EA020031B1 - Противовирусные соединения - Google Patents

Противовирусные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA020031B1
EA020031B1 EA201170401A EA201170401A EA020031B1 EA 020031 B1 EA020031 B1 EA 020031B1 EA 201170401 A EA201170401 A EA 201170401A EA 201170401 A EA201170401 A EA 201170401A EA 020031 B1 EA020031 B1 EA 020031B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bis
diyl
mmol
mixture
pyrrolidine
Prior art date
Application number
EA201170401A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170401A1 (ru
EA201170401A8 (ru
Inventor
Джон Т. Рандолф
Дэвид А. Дегой
Уоррен М. Кати
Чарльз У. Хатчинс
Памела Л. Доннер
Аллан К. Крюгер
Кристофер Э. Моттер
Лисса Т. Нельсон
Сачин В. Пател
Марк А. Матуленко
Райан Дж. Кедди
Тамми К. Джинкерсон
Дуглас К. Хатчинсон
Чарльз А. Флентге
Рольф Вагнер
Кларенс Дж. Маринг
Майкл Д. Тьюфано
Дэвид А. Бетебеннер
Тодд В. Рокуэй
Дачунь Лю
Джон К. Пратт
Кэти Саррис
Кевин Р. Воллер
Сэйбл Х. Уэгоу
Джин К. Калифано
Вэнькэ Ли
Мэри Э. Беллиззи
Дэниел Д. Каспи
Йи Гао
Original Assignee
Эббви Бахамаз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43066241&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020031(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эббви Бахамаз Лтд. filed Critical Эббви Бахамаз Лтд.
Publication of EA201170401A1 publication Critical patent/EA201170401A1/ru
Publication of EA201170401A8 publication Critical patent/EA201170401A8/ru
Publication of EA020031B1 publication Critical patent/EA020031B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Abstract

Описаны соединения, эффективные для ингибирования репликации вируса гепатита С ("HCV"). Это изобретение относится к способам получения таких соединений, к композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения инфекции HCV.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным для ингибирования репликации вируса гепатита С (НСУ). Также настоящее изобретение относится к композициям, содержащим эти соединения, и к способам применения этих соединений для лечения инфекции НСУ.
Уровень техники
НСУ представляет собой РНК-вирус, относящийся к роду НерасМтик семейства ИауМпбае. Оболочечный вирион НСУ содержит геном в виде положительной цепи РНК, кодирующий все известные вирусспецифические белки в одной непрерывной открытой рамке считывания. Открытая рамка считывания содержит приблизительно 9500 нуклеотидов и кодирует один крупный полибелок приблизительно из 3000 аминокислот. Полибелок содержит коровый белок, белки оболочки Е1 и Е2, связанный с мембраной белок р7 и неструктурные белки N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β. Инфекция НСУ ассоциирована с прогрессирующей патологией печени, включая цирроз и печеночно-клеточную карциному. Хронический гепатит С можно лечить пегинтерфероном-α в комбинации с рибавирином. Остаются существенные ограничения с точки зрения эффективности и переносимости, поскольку многие потребители страдают от побочных эффектов, и устранение вируса из организма часто является недостаточным. Таким образом, существует необходимость в новых лекарственных средствах для лечения инфекции НСУ.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1-оксобутан-2,1 -диил)дикарбамата, диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1-оксобутан-2,1 -диил)дикарбамата, диметил (28.2'8)-1.1'-((28.2'8)-2.2'-(4.4'-((2В.5В)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2.5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1-диил)дикарбамата и к их фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения и соли могут ингибировать репликацию НСУ и, таким образом, они пригодны для лечения инфекции НСУ. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим соединения или соли по настоящему изобретению. Композиции также могут включать дополнительные лекарственные средства, такие как ингибиторы хеликазы НСУ, ингибиторы полимеразы НСУ, ингибиторы протеазы НСУ, ингибиторы Ν85Α НСУ, ингибиторы СЭ81, ингибиторы циклофилина или ингибиторы участка внутренней посадки рибосомы (ΙΒΕ8).
Другие признаки, задачи и преимущества настоящего изобретения представлены в подробном описании, которое следует далее. Однако следует понимать, что подробное описание, хотя и указывает на предпочтительные варианты осуществления изобретения, приведено только в качестве иллюстрации, а не для ограничения. Различные изменения и модификации в объеме изобретения станут понятными специалистам в данной области из подробного описания.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к соединениям диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат, диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен) бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат, диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)2,2'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и к их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения по изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода, известные в качестве хиральных центров. Под по существу не содержит подразумевают, что по меньшей мере 80% соединения в композиции представляет собой указанный стереоизомер; предпочтительно по меньшей мере 90% соединения в композиции представляет собой указанный стереоизомер; и более предпочтительно по меньшей мере 95, 96, 97, 98 или 99% соединения в композиции представляет собой указанный стереоизомер. Когда стереохимия хирального атома углерода не указана в химической структуре соединения, подразумевают, что химическая структура охватывает соединения, содержащие любой стереоизомер хирального центра.
Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению можно получать с использованием множества способов, известных в данной области. Эти способы включают, но не ограничиваются ими, стереоспецифический синтез, хроматографическое разделение диастереомеров, хроматографическое раз
- 1 020031 деление энантиомеров, преобразование энантиомеров в энантиомерной смеси в диастереомеры с последующим хроматографическим разделением диастереомеров и регенерацией отдельных энантиомеров и ферментативным разделением.
Стереоспецифический синтез, как правило, вовлекает применение соответствующих оптически чистых (энантиомерно чистых) или по существу оптически чистых материалов и реакций синтеза, которые не вызывают рацемизации или инверсии стереохимии хиральных центров. Смеси стереоизомеров соединений, включая рацемические смеси, образовавшиеся в реакции синтеза, можно разделять, например, способами хроматографии, как понятно специалистам в данной области. Хроматографическое разделение энантиомеров можно проводить с использованием хиральных хроматографических смол, многие из которых являются коммерчески доступными. В неограничивающем примере, рацемат помещают в раствор и загружают в колонку, содержащую хиральную стационарную фазу. Затем энантиомеры можно разделять способом ВЭЖХ.
Разделение энантиомеров также можно проводить путем преобразования энантиомеров в смеси в диастереомеры путем реакции с хиральными вспомогательными реагентами. Полученные диастереомеры можно разделять колоночной хроматографией или кристаллизацией/перекристаллизацией. Этот способ пригоден, когда соединения, подлежащие разделению, содержат карбоксильную, амино или гидроксильную группы, которые образуют соль или ковалентную связь с хиральным вспомогательным реагентом. Неограничивающие примеры пригодных хиральных вспомогательных реагентов включают хирально чистые аминокислоты, органические карбоновые кислоты или органосульфоновые кислоты. После разделения диастереомеров хроматографией отдельные энантиомеры можно получать повторно. Часто хиральный вспомогательный реагент можно извлекать и использовать снова.
Для разделения производных энантиомеров в энантиомерной смеси могут быть пригодны ферменты, такие как эстеразы, фосфатазы или липазы. Например, сложноэфирное производное карбоксильной группы в соединениях, подлежащих разделению, можно обрабатывать ферментом, который селективно гидролизует один из энантиомеров в смеси. Затем полученную энантиомерно чистую кислоту можно отделять от негидролизованного сложного эфира.
Альтернативно соли энантиомеров в смеси можно получать с использованием любого пригодного способа, известного в данной области, включая обработку карбоновой кислоты пригодным оптически чистым основанием, таким как алкалоиды или фенэтиламин, с последующим осаждением или кристаллизацией/перекристаллизацией энантиомерно чистых солей. Способы, пригодные для разрешения/разделения смесей стереоизомеров, включая рацемические смеси, могут быть найдены в ΕΝΑΝΤΙΟΜΕΚ8, КАСЕМАТЕ8, ΑΝΏ ΗΕ8Ο1.υΤΙΟ\8 (1аедие5 е! а1., 1981, ,ΙοΙιιι №йеу аиб 8ои5, Хем Уогк, ΝΥ).
Соединение по этому изобретению может обладать одной или несколькими ненасыщенными углерод-углеродными двойными связями. Подразумевают, что в объем указанного соединения, если нет иных указаний, входят все изомеры по двойной связи, такие как цис-Щ) и транс-(Е)-изомеры, и их смеси. Кроме того, когда соединение существует в различных таутомерных формах, указанное соединение не ограничивается каким-либо конкретным таутомером, а скорее предполагается, что оно охватывает все таутомерные формы.
Определенные соединения по изобретению могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделены. Торсионная асимметрия вследствие ограниченного вращения вокруг асимметричной одинарной связи, например, вследствие пространственного препятствия или напряжения кольца, может позволить разделение различных конформеров. Изобретение относится к каждому конформационному изомеру этих соединений и их смесей.
Соединения по настоящему изобретению описаны в настоящем документе с использованием стандартной номенклатуры. Для приведенного соединения, имеющего асимметричный центр, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все стереоизомеры соединения и их смеси, если нет иных указаний. Неограничивающие примеры стереоизомеров включают энантиомеры, диастереомеры и цистранс-изомеры. Когда приведенное соединение существует в различных таутомерных формах, подразумевают, что соединение охватывает все таутомерные формы.
Термин фармацевтически приемлемый используют в качестве прилагательного для обозначения того, что существительное, к которому оно относится, пригодно для применения в качестве фармацевтического продукта или в качестве части фармацевтического продукта.
Соединения по настоящему изобретению можно получить согласно следующим ниже примерам.
Соединения в примерах были названы с использованием либо СЕетЭгам версии 9.0. Промежуточные соединения были названы с использованием СйетЭгам. если нет иных указаний на то, что они были названы с использованием ΑΟΌ ν12.
Определенные соединения в примерах ниже очищали с использованием ВЭЖХ с обращенной фазой. Очистку проводили с использованием обращенно-фазовой колонки либо С18, либо С8. Соединения элюировали с использованием градиента приблизительно 10-100% ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТХУ; приблизительно 60-100% метанола в 10 мМ водном растворе ацетата аммония; или приблизительно 10-95% метанола в 10 мМ водном растворе ацетата аммония. Для очистки, проводимой с помощью ТХУ, продукт, полученный таким образом, может быть в форме соли ТХУ. Соединения могут быть оха
- 2 020031 растеризованы как соль ТХУ или как свободное основание после нейтрализации, экстракции и выделения.
Определенные соединения в примерах ниже очищали с использованием нормально-фазовой хроматографии на силикагеле, включая традиционную флэш-хроматографию или автоматизированную систему очистки (например, 1ксо СотЫ-Иакй, Ληαίοφχ 1и1еШДакй) с использованием предварительно упакованных колонок с силикагелем (силикагель 55 или 35 мкм, колонки 1ксо до1б).
Типичные растворители для хроматографии с силикагелем включают: этилацетат в гексане, диэтиловый эфир в гексане, ТНЕ в гексане, этилацетат в метиленхлориде, метанол в метиленхлориде, метанол в метиленхлориде с ΝΗ4ΟΗ, ацетон в гексане и метиленхлорид в гексане.
Пример 1.
Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3,3-диметил-1-оксобутан-2,1 диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 1А.
1.4- бис(4 -Нитро фенил)бутан-1,4-дио н
Безводный хлорид цинка(11) (2,73 г, 20,00 ммоль) перемешивали в сухом бензоле (15 мл) при одновременном добавлении диэтиламина (1,558 мл, 15,00 ммоль) и трет-бутанола (1,435 мл, 15,00 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин с получением мутного раствора. К этой смеси добавляли 2-бром-1-(4-нитрофенил)этанон (2,44 г, 10,00 ммоль) и 1-(4нитрофенил)этанон (2,477 г, 15,00 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Полученный осадок растирали с дихлорметаном с получением оранжевого твердого вещества, которое собирали фильтрацией и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, выход 61%).
Пример 1В.
1.4- бис(4-Нитрофенил)бутан-1,4-диол
К раствору продукта примера 1А (1,0 г, 3,05 ммоль) в безводном ТНЕ (30 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (0,357 г, 9,44 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Охлажденную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с дихлорметаном с получением желтовато-коричневого твердого вещества, которое собирали фильтрацией и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г, выход 81%).
Пример 1С.
1.4- бис(4-Нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат
К раствору продукта примера 1В (0,80 г, 2,407 ммоль) в сухом СН2С12 (25 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,007 мл, 7,22 ммоль) с последующим капельным добавлением метансульфонилхлорида (0,469 мл, 6,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и в течение этого времени исходный материал медленно переходил в раствор. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч при 0°С начинал образовываться осадок. Добавляли насыщенный водный ΝΗ4Ο1 (4 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь промывали водой (2x10 мл) и органический слой обрабатывали гексаном (10 мл) с получением оранжевого твердого вещества, которое собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, выход 64%).
Пример 1Ό.
1-(4 -Фторфенил) -2,5-бис(4 -нитро фенил)пирролидин
Продукт примера 1С (0,6 г, 1,228 ммоль) и 4-фторанилин (2,0 мл, 20,82 ммоль) объединяли и перемешивали при 50°С в течение ночи. Полученную смесь распределяли между 0,2 н. НС1 (50 мл) и этилацетатом (3x50 мл) и объединенные органические слои сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме.
Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей, состоящего из 0-40% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соедине
- 3 020031 ния в качестве цис- и транс-изомеров (0,5 г, выход 100%).
Пример 1Е.
4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин
К раствору продукта примера 1Ό (0,501 г, 1,23 ммоль) в этаноле (5 мл) и ТНЕ (5,00 мл) добавляли железный порошок (0,412 г, 7,38 ммоль) и раствор хлорида аммония (0,197 г, 3,69 ммоль) в воде (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 45 мин. Смесь охлаждали, фильтровали через целит, промывали этанолом и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей, состоящего из 0-100% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в качестве цис- и транс-изомеров (0,135 г, 32%).
Пример 1Е.
(28,2'8)-трет-Бутил-2,2'-(4,4'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат
К смеси продукта примера 1Е (0,13 г, 0,374 ммоль), (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновой кислоты (0,201 г, 0,935 ммоль) и НАТи (0,356 г, 0,935 ммоль) в ΌΜ8Θ (3 мл) добавляли основание Хунига (0,196 мл, 1,123 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей, состоящим из 5-100% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 100%).
Пример 1С.
(28,2'8)-Х,Х'-(4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид
К продукту примера 1Е (0,28 г, 0,377 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) добавляли ТХУ (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и концентрировали в вакууме. Осадок распределяли между 3:1 СН2С12:2-РгОН и насыщенным водным раствором ЫаНСОз. Органический слой сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,195 г, выход 95%).
Пример 1Н.
Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3,3-диметил-1-оксобутан-2,1 диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат
К смеси продукта примера 10 (0,03 г, 0,055 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3диметилбутановой кислоты (0,0262 г, 0,138 ммоль) и НАТИ (0,0526 г, 0,138 ммоль) в ЭМ8О (0,5 мл) добавляли основание Хунига (0,029 мл, 0,166 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь выливали в воду (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x2 мл) и объединенные органические слои концентрировали и подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ. Транс-замещенный изомер пирролидина был первым элюируемым из 2 стереоизомеров, давая указанное в заголовке соединение в качестве смеси диастереомеров 1:1 (0,014 г, выход 29%).
Ή ЯМР (соль ТХУ) (400 МГц, ЭМ8О-Э..) δ м.д. 0,93-1,01 (м, 1=4,99 Гц, 18Н), 1,62-1,68 (м, 2Н), 1,81-1,93 (м, 6Н), 1,94-2,04 (м, 2Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,73-3,81 (м, 2Н), 4,18-4,24 (м, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,81, 5,42 Гц, 2Н), 5,16 (д, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,05, 4,39 Гц, 2Н), 6,78 (т, 1=8,89 Гц, 2Н) , 7,09 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,12 (д, 4Н), 7,50 (д, 1=8,02 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Сои1 в присутствии 5% ЕВ8. Анализ с репликоном 1Ь-Сои1 описан ниже.
Пример 10.
Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
- 4 020031
К смеси продукта примера 1С (0,030 г, 0,055 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (0,024 г, 0,14 ммоль) и НАТИ (0,052 г, 0,14 ммоль) в ΌΜ8Ο (0,3 мл) добавляли основание Хунига (0,024 мл, 0,166 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой концентрировали и подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ. Транс-замещенный изомер пирролидина был первым элюируемым из 2 стереоизомеров, давая указанное в заголовке соединение в качестве 1:1 смеси диастереомеров (9 мг, 16%).
Ή ЯМР (соль ТХУ) (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6) δ м.д. 0,85-0,96 (м, 12Н), 1,64 (д, 1=5,75 Гц, 2Н), 1,82-1,92 (м, 6Н), 1,95-2,06 (м, 2Н), 2,08-2,20 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 3,74-3,86 (м, 1=5,86 Гц, 2Н), 4,02 (т, 1=8,35 Гц, 2Н) , 4,42 (дд, 1=7,92, 4,88 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,16, 4,39 Гц, 2Н) , 6,77 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,12 (дд, 1=8,51, 1,68 Гц, 4Н), 7,31 (дд, 1=8,24, 3,36 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=7,26 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ГВ8.
Пример 11.
Диметил-(28,2'§)-1,1'-((2§,2'8)-2,2'-(4,4'-((2§,5В)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат г
К смеси продукта примера 1С (0,030 г, 0,055 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (0,024 г, 0,14 ммоль) и НАТИ (0,052 г, 0,14 ммоль) в ΌΜ8Ο (0,3 мл) добавляли основание Хунига (0,024 мл, 0,166 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой концентрировали и подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ. Цис-замещенный изомер пирролидина было вторым из 2 элюируемых стереоизомеров, давая указанное в заголовке соединение (11 мг, 20%).
Ή ЯМР (соль ТХУ) (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 9,35 (с, 2Н), 8,26 (с, 2Н), 7,77-7,83 (м, 4Н), 7,68-7,73 (м, 4Н), 7,01 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 6,61-6,71 (м, 2Н), 6,23 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 4,87-4,97 (м, 2Н), 4,67-4,78 (м, 2Н), 4,42-4,52 (м, 2Н), 3,99-4,09 (м, 2Н), 3,87-3,97 (м, 2Н), 3,84 (с, 6Н), 1,22 (дд, 1=6,78, 2,11 Гц, 6Н), 1,15 (дд, 1=6,72, 2,06 Гц, 6Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ГВ8.
Пример 12.
Диметил-(2§,2'§)-1,1'-((2§,2'§)-2,2'-(4,4'-((28,5§)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1-оксобутан-2,1 диил)дикарбамат г
Продукт примера 10 разделяли хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫта1рак АЭ-Н, элюируя смесью 1:1 гексан:(2:1 2-РгОН:Е1ОН). Указанное в заголовке соединение элюировали в качестве первого из 2 стереоизомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,84-0,97 (м, 12Н), 1,64 (д, 1=5,64 Гц, 2Н), 1,88 (с, 6Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,66 (м, 2Н), 3,76-3,85 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,51 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 1=8,02, 4,88 Гц, 2Н), 5,15 (д, 1=6,51 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,16, 4,39 Гц, 2Н), 6,78 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ГВ8.
- 5 020031
Пример 34.
Диметил-(28,2'§)-1,1'-((2§,2'8)-2,2'-(4,4'-((2§,5§)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат и диметил-(28,2'§)-1,1'-((2§,2'§)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-
2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 34А.
1-(4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин
Продукт примера 1С (3,67 г, 7,51 ммоль) и 4-трет-бутиланилин (11,86 мл, 75 ммоль) в ΌΜΕ (40 мл) перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, обрабатывали 1 Μ НС1, перемешивали в течение 10 мин и фильтровали для удаления твердых веществ. Органический слой фильтрата промывали два раза рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане (5-30%) с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали в минимальном объеме смеси 1:9 этилацетат/гексан с получением светло-желтого твердого вещества в качестве смеси транс- и цис-изомеров (1,21 г, 36%).
Пример 34В.
4,4'-((28,58)-1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин и 4,4'-((2В,5В)-1-(4-третбутилфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин
К раствору продукта примера 34А (1,1 г, 2,47 ммоль) в этаноле (20 мл) и ТНР (20 мл) добавляли ΡΐΟ2 (0,22 г, 0,97 ммоль) в 50-мл колбе высокого давления и перемешивали при давлении водорода 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане (20-60%). Указанное в заголовке соединение элюировали в качестве первого из 2 стереоизомеров (транс-изомер, 0,51 г, 54%).
Пример 34С.
(28,2'§)-трет-Бутил-2,2'-(4,4'-((28,5§)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат и (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'((2В,5В)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат
К смеси продукта примера 34В (250 мг, 0,648 ммоль), (Б)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновой кислоты (307 мг, 1,427 ммоль) и НАТи (542 мг, 1,427 ммоль) в ΌΜ8Ο (10 мл) добавляли основание Хунига (0,453 мл, 2,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане (10-50%) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 99%).
Пример 34Ό.
(2§,2'§)-Л,Х'-(4,4'-((2§,5§)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид и (28,2'8)-Х,Х'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид
К продукту примера 34С (498 мг, 0,638 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли ТХУ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Осадок распределяли между смесью 3:1 СНС13:изопропиловый спирт и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Водный слой вновь экстрагировали смесью 3:1 СНС13:изопропиловый спирт. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (345 мг, 93%).
Пример 34Е.
Диметил-(28,2'§)-1,1'-((2§,2'8)-2,2'-(4,4'-((2§,5§)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат и диметил-(28,2'§)-1,1'-((2§,2'8)-2,2'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-
2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1
- 6 020031 оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 34Б (29,0 мг, 0,050 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (19,27 мг, 0,110 ммоль), ЕБАС (21,09 мг, 0,110 ммоль), НОВТ (16,85 мг, 0,110 ммоль) и Νметилморфолин (0,027 мл, 0,250 ммоль) объединяли в БМЕ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане (50-80%), с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали со смесью этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 29%).
Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-Б6) δ м.д. 0,85-0,95 (м, 12Н), 1,11 (с, 9Н), 1,59-1,65 (м, 2Н), 1,79-2,04 (м, 8Н), 2,10-2,18 (м, 2Н), 2,41-2,46 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), 3,76-3,86 (м, 2Н), 4,00 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 4,39-4,46 (м, 2Н), 5,15 (д, 1=7,00 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=7,37 Гц, 4Н), 7,30 (д, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,24 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н); (Е81 + ) т/ζ 895 (М+Н)+. Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Сои1 в присутствии 5% ЕВ8.
Пример 35.
Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат
Продукт примера 34Е очищали хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫта1рак АБ-Н, элюируя смесью 2:1 гексан:(2:1 изопропиловый спирт: Е1ОН). Указанное в заголовке соединение было первым из двух элюируемых 2 диастереомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-Б6) δ м.д. 0,88 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,11 (с, 9Н), 1,63 (д, 1=5,42 Гц, 2Н), 1,80-2,04 (м, 8Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,59-3,66 (м, 2Н), 3,77-3,84 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 1=7,86, 4,83 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6, 18 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах репликона НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ЕВ8.
Пример 36.
Диметил-(28,2'8)-1,Г-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К.)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат
Продукт примера 34Е очищали хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫта1рак АБ-Н, элюируя смесью 2:1 гексан:(2:1 изопропиловый спирт: Е1ОН). Указанное в заголовке соединение было из двух элюируемых диастереомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-Б6) δ м.д. 0,87 (д, 1=6,51 Гц, 6Н), 0,92 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,11 (с, 9Н), 1,63 (д, 1=5,53 Гц, 2Н), 1,82-2,04 (м, 8Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,41-2,47 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,67 (м, 2Н), 3,75-3,84 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=7,26 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,92, 4,88 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6, 18 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ЕВ8.
Пример 37.
Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат
- 7 020031
Пример 37А.
(8)-2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноат
К смеси (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (19,66 г, 112 ммоль) и Νгидроксисукцинимида (13,29 г, 116 ммоль) добавляли этилацетат (250 мл) и смесь охлаждали до 0-5°С. Добавляли диизопропилкарбодиимид (13,88 г, 110 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 05°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Твердые вещества (побочный продукт диизопропилмочевины) фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением масла. К маслу добавляли изопропиловый спирт (200 мл) и смесь нагревали до приблизительно 50°С с получением гомогенного раствора. При охлаждении образовывались кристаллические твердые вещества. Твердые вещества фильтровали и промывали изопропиловым спиртом (3x20 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23,2 г, выход 77%).
Пример 37В.
(8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
К смеси Ь-пролина (4,44 г, 38,6 ммоль), воды (20 мл), ацетонитрила (20 мл) и ΌΙΕΑ (9,5 г, 73,5 ммоль) добавляли раствор продукта примера 37А (10 г, 36,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрировали в вакууме для удаления ацетонитрила. К полученному прозрачному водному раствору добавляли 6 н. НС1 (9 мл) до рН ~2. Раствор переносили в делительную воронку и добавляли 25% ΝαΟ1 (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (75 мл), а затем вновь этилацетатом (6x20 мл), и объединенные экстракты промывали 25% ΝαΟ1 (2x10 мл). Растворитель выпаривали с получением густого масла. Добавляли гептан и растворитель выпаривали с получением пены, которую сушили в высоком вакууме. Добавляли диэтиловый эфир и растворитель выпаривали с получением пены, которую сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10,67 г) в виде белого твердого вещества.
Соединение примера 37В также можно получать следующим способом.
Во флакон помещали Ь-валин (35 г, 299 ммоль), 1 н. раствор гидроксида натрия (526 мл, 526 ммоль) и карбонат натрия (17,42 г, 164 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин для растворения твердых веществ, а затем охлаждали до 15°С. К реакционной смеси медленно добавляли метилхлорформиат (29,6 г, 314 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 15°С и рН доводили до ~5,0 раствором концентрированной НС1. Добавляли 100 мл 2метилтетрагидрофурана (2-МеТНР) и доведение рН продолжали до достижения рН ~2,0. Добавляли 150 мл 2-МеТНР и смесь перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 100 мл 2-МеТНР. Объединенный органический слой сушили над безводным №ь8О4 и фильтровали, и осадок с №ь8О4 промывали 50 мл 2-МеТНР. Раствор продукта концентрировали до ~100 мл, дважды очищали 120 мл 1РАс. Медленно добавляли 250 мл гептана, а затем объем смеси концентрировали до 300 мл. Смесь нагревали до 45°С и добавляли 160 мл гептана. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 2 ч, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и промывали смесью 2-МеТНР/гептан (1:7, 80 мл). Влажный осадок сушили при 55°С в течение 24 ч с получением 47,1 г продукта Мос-Ь-Уа1-ОН в виде белого твердого вещества (90%).
Мос-Ь-Уа1-ОН (150 г, 856 ммоль), гидрат НОВ! (138 г, 899 ммоль) и ЭМР (1500 мл) помещали в колбу. Смесь перемешивали в течение 15 мин с получением прозрачного раствора. Добавляли гидрохлорид ЕЭС (172 г, 899 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Смесь охлаждали до 13°С и добавляли гидрохлорид бензилового эфира (Ь)-пролина (207 г, 856 ммоль). Затем добавляли триэтиламин (109 г, 1079 ммоль) в течение 30 мин.
Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15°С и добавляли 1500 мл 6,7% NаНСОз в течение 1,5 ч, с последующим добавлением 1200 мл воды в течение 60 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтровали и промывали смесью вода/ЭМР (1:2, 250 мл) и затем водой (1500 мл). Влажный осадок сушили при 55 °С в течение 24 ч с получением 282 г продукта в виде белого твердого вещества (90%).
Полученные твердые вещества (40 г) и 5% Ρά/оксид алюминия помещали в реактор Рагг, а затем добавляли ТНР (160 мл). Реактор закрывали и продували азотом (6x20 фунт/кв. дюйм (138 кПа)), а затем продували водородом (6x30 фунтов на кв. дюйм (207 кПа)). Давление в реакторе повышали до 30 фунт/кв. дюйм с помощью водорода и его встряхивали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин. Полученную взвесь фильтровали через фильтр ОР/Р и концентрировали до приблизительно 135 г раствора. Добавляли гептан (120 мл), и раствор перемешивали до образования твердых веществ. После дополнительных 2-3 ч по каплям добавляли дополнительный гептан (240 мл), взвесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч, затем фильтровали. Твердые вещества сушили с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 37С.
(1В,4В)-1,4-бис(4-нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат
Продукт примера 32 (5,01 г, 13,39 ммоль) объединяли с 2-метилтетрагидрофураном (70 мл) и охла
- 8 020031 ждали до -5°С, и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,81 г, 52,7 ммоль) в течение 30 с. Отдельно приготавливали раствор метансульфонового ангидрида (6,01 г, 34,5 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (30 мл) и добавляли к взвеси диола в течение 3 мин, поддерживая внутреннюю температуру от -15°С до 25°С. После перемешивания в течение 5 мин при -15°С, охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси позволяли медленно нагреться до 23°С, и ее перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции неочищенную взвесь переносили непосредственно на следующую стадию.
Пример 37Ό.
(28,58)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин
К раствору неочищенного продукта примера 37С (7,35 г, 13,39 ммоль) добавляли 4-третбутиланилин (13,4 г, 90 ммоль) при 23°С в течение 1 мин. Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 2 ч. После завершения нагревания реакционную смесь охлаждали до 23°С и разбавляли 2метилтетрагидрофураном (100 мл) и 1 М НС1 (150 мл). После разделения фаз органическую фазу обрабатывали 1 М НС1 (140 мл), 2-метилтетрагидрофураном (50 мл) и 25 мас.% водной №1С1 (100 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 25 мас.% водным раствором №С1 (50 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме до приблизительно 20 мл. Для индукции кристаллизации добавляли гептан (30 мл) и дополнительный 2-метилтетрагидрофуран. Взвесь далее концентрировали и медленно добавляли дополнительный гептан (40 мл), и взвесь фильтровали, промывая смесью 2метилтетрагидрофуран:гептан (1:4, 20 мл). Твердые вещества суспендировали в МеОН (46 мл) в течение 3 ч, фильтровали и влажное твердое вещество промывали дополнительным МеОН (18 мл). Твердое вещество сушили при 45°С в вакуумной печи в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения (3,08 г, 51% 2-стадийный выход).
Пример 37Е.
4,4'-((28,5§)-1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин
В 160-мл сосуд Рагг для гидрогенизации с мешалкой добавляли продукт примера 37Ό (2 г, 4,49 ммоль), а затем 60 мл ТНЕ и никель Ренея Стасе 2800 (1 г, 50 мас.% (сухая масса)) в потоке азота. Реактор собирали и продували азотом (8x20 фунт/кв. дюйм (138 кПа)), а затем продували водородом (8x30 фунт/кв. дюйм (207 кПа)). Затем реактор помещали под давление водорода 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа) и начинали встряхивание (700 об./мин) и продолжали в течение всего 16 ч при комнатной температуре. Взвесь фильтровали вакуумной фильтрацией с использованием стекловолоконного фильтра СЕ/Е \УНа1тап. Упаривание фильтрата с получением взвеси с последующим добавлением гептана и фильтрацией дали неочищенное указанное в заголовке соединение, которое сушили и использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 37Е.
Диметил-(28,2'§)-1,1'-((2§,2'§)-2,2'-(4,4'-((2§,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1 -фенилен)бис(азандиил)бис(оксометилен))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат
К раствору продукта примера 37Е (1,64 г, 4,25 ммоль) в ΌΜΓ (20 мл), продукта примера 37В (2,89 г, 10,63 ммоль) и НАТи (4,04 г, 10,63 ммоль) в ΌΜΓ (150 мл) добавляли триэтиламин (1,07 г, 10,63 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. В реакционную смесь добавляли 20 мл воды и полученный белый осадок фильтровали, и твердое вещество промывали водой (3x5 мл). Твердое вещество сушили продуванием в течение 1 ч. Неочищенный материал наносили на колонку с силикагелем и элюировали градиентом, начиная со смеси этилацетат/гептан (3/7) и заканчивая чистым этилацетатом. Желаемые фракции объединяли и растворитель отгоняли с получением очень светлого желтого твердого вещества, которое сушили при 45°С в вакуумной печи с продуванием азотом в течение 15 ч с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, выход 61%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,88 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,11 (с, 9Н), 1,63 (д, 1=5,42 Гц, 2Н), 1,80-2,04 (м, 8Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,59-3,66 (м, 2Н), 3,77-3,84 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 1=7,86, 4,83 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н).
Альтернативно продукт примера 37Е (11,7 г, 85 мас.%, 25,8 ммоль) и продукт примера 37В (15,45 г, 56,7 ммоль) суспендировали в ЕЮАс (117 мл), добавляли диизопропилэтиламин (18,67 г, 144 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. В отдельной колбе циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р®) (46,0 г, 50 мас.% в ЕЮАс, 72,2 ммоль) растворяли в ЕЮАс (58,5 мл) и помещали в капельную воронку. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор Т3Р в течение 3-4 ч и перемешивали до завершения реакции. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и промывали 1 М НС1/7,5 мас.% №1С1 (100 мл), затем промывали 5% №1НСО3 (100 мл), затем промывали 5% раствором №1С1 (100 мл). Раствор концентрировали до приблизительно 60 мл, добавляли ЕЮН (300 мл) и раствор концентрировали до 84 г раствора.
Часть раствора продукта (29 г) в ЕЮН нагревали до 40°С и добавляли 134 г 40 мас.% ЕЮН в Н2О. Добавляли взвесь затравки в 58 мас./мас.% ЕЮН/Н2О, позволяли ей перемешиваться при 40°С в течение
- 9 020031 нескольких часов, затем охлаждали до 0°С. Затем суспензию фильтровали и промывали 58 мас./мас.% Е1ОН/Н2О. Продукт сушили при 40-60°С в вакууме, а затем регидратировали, помещая в вакуумную печь лоток с водой с получением указанного в заголовке соединения. Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1ЬСоп1 в присутствии 5% ЕВ8.
Пример 38.
Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3,3-диметил-1-оксобутан-2,1 диил)дикарбамат
Пример 38А.
(18,48)-1,4-бис (4-нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 37С, заменив продукт примера 32 продуктом примера 33.
Пример 38В.
(2В,5В)-1-(4-Фторфенил)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 37Ό, заменив 4трет-бутиланилин 4-фторанилином.
Пример 38С.
4,4'-((2В,5В)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин
К раствору продукта примера 38В (2,34 г, 5,74 ммоль) в смеси 1:1 этанол:ТНЕ (60 мл) в 250-мл колбе высокого давления из нержавеющей стали добавляли Р1О2 (0,47 г, 2,06 ммоль) и полученную смесь помещали под давление Н2 (30 фунт./кв. дюйм (207 кПа)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей, состоящего из 0-65% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,736 г, 37%).
Пример 38Ό.
(28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат
К раствору продукта примера 38С (3,54 г, 10,19 ммоль), (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин2-карбоновой кислоты (5,48 г, 25,5 ммоль) и НАТи (9,69 г, 25,5 ммоль) в безводном ΝΜΡ (50 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,29 мл, 30,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30-45 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл). Осажденный продукт фильтровали и промывали водой (3x100 мл), раствором бикарбоната натрия (50 мл) и водой (50 мл). Продукт сушили при 40°С в течение 15 ч. Этот материал (8,5 г) пропускали через слой силикагеля и элюировали этилацетатом с получением белого твердого продукта (7,9 г, 99%).
Пример 38Е.
(28,2'8)-Н№-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин2-карбоксамид
К раствору продукта примера 38Ό (7,9 г, 10,65 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 5 Μ раствор НС1 в изопропиловом спирте (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали с помощью го1атар в вакууме, и неочищенный материал отбирали в дихлорметан, содержащий 20% метанол (200 мл). Раствор промывали 5% раствором гидроксида аммония (90 мл), рассолом (50 мл) и сушили над Мд8О4. Раствор фильтровали и концентрировали с получением 6,5 г неочищенного продукта. Этот материал перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гептан (8/2) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, выход 87%).
Пример 38Е.
Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3,3-диметил-1-оксобутан-2,1 диил)дикарбамат
К раствору продукта примера 38Е (4,14 г, 7,64 ммоль), (8)-2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляной кислоты (3,62 г, 19,11 ммоль) и ЕЭАС (3,66 г, 19,11 ммоль) в безводном ΌΜΕ (80 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,96 г, 22,93 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь переливали в 400 мл воды, и полученный белый осадок фильтровали и промывали водой (3x50 мл), бикарбонатом натрия (50 мл), водой (50 мл), и сушили при 45°С в вакуумной печи при продувании азотом в течение 15 ч с получением 7,0 г неочищенного продукта. Неочищен
- 10 020031 ный материал наносили на колонку с силикагелем (150 г диоксида кремния) и элюировали градиентом, начиная со смеси этилацетат/гептан (7/3) и заканчивая этилацетатом. Желаемые фракции объединяли, и растворитель отгоняли с получением очень светлого желтого масла, которое растирали с МТВЕ/гептаном (1:9) в течение 1 ч. Полученное таким образом белое твердое вещество фильтровали и сушили в вакуумной печи при продувании азотом с получением 6,1 г продукта. 5,5 г твердого вещества растворяли в 16 мл метанола, и этот раствор добавляли в воду (220 мл) в 500-мл колбе. Взвесь перемешивали в течение 30 мин, и твердое вещество собирали фильтрацией и сушили при 45°С при продувании азотом в течение 15 ч с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6) δ м.д. 0,96 (с, 18Н), 1,64 (д, 1=5,53 Гц, 2Н), 1,78-1,93 (м, 6Н), 1,94-2,06 (м, 2Н), 2,09-2,21 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,72-3,83 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,92, 5,42 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,29 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,16, 4,39 Гц, 2Н), 6,77 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,50 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ЕВ8.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям каждого соединения в примерах.
При тестировании с использованием НСУ анализа с репликоном 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ЕВ8 каждое из указанных выше соединений продемонстрировало значение ЕС50 менее чем 1 нМ.
При тестировании с использованием анализа с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ЕВ8 каждая из указанных выше смесей показала значение ЕС50 менее чем 1 нМ. Смесь 12 продемонстрировала значение ЕС50 приблизительно от 1 до 10 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ЕВ8.
Активность каждого соединения против НСУ можно определять путем измерения активности репортерного гена люциферазы в репликоне в присутствии 5% ЕВ8. Репортерный ген люциферазы помещен под транскрипционный контроль полиовируса ΙΚΕ8 вместо НСУ ΙΚΕ8, и для поддержания репликации репликона используют клетки НиН-7.
Ингибиторную активность соединений по настоящему изобретению можно оценивать с использованием множества анализов, известных в данной области. Например, для охарактеризации соединения в клеточной культуре можно использовать две стабильных клеточных линии с субгеномным репликоном: одна из которых происходит из генотипа 1а-Н77, а другая происходит из генотипа 1Ь-Соп1, полученные от ИшуегаНу о£ Техак Меб1еа1 ВгапеН. Саке81оп, ТХ ог Λραΐΐι. ЕЬС, 81. Ьошк, МО, соответственно. Конструкции репликона могут представлять собой бицистронные субгеномные репликоны. Конструкция репликона генотипа 1а содержит кодирующую область Х83-Л85В, происходящую из штамма Н77 НСУ (1аН77). Также репликон имеет репортер люциферазы светляка и селективный маркер неомицинфосфотрансферазы Фео). Эти две кодирующих области, разделенные протеазой ЕМЭУ2а, содержат первый цистрон бицистронной конструкции репликона и второй цистрон, содержащий кодирующую область Х83-Ы85В с дополнительными адаптационными мутациями Е1202С, К1691К, К2040К. и 82204Ι. Конструкция репликона 1Ь-Соп1 идентична репликону 1а-Н77, за исключением того, что 5'-ЦТК. НСУ, 3'-ЦТК. и кодирующая область Х83-Л85В происходят из штамма 1Ь-Соп1 и адаптивные мутации представляют собой К1609Е, К1846Т и У3005С. Кроме того, конструкция репликона 1Ь-Соп1 содержит ΙΒΕ8 полиовируса между ΙΚΕ8 НСУ и геном люциферазы. Клеточные линии репликона можно поддерживать в модифицированной способом Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ), содержащей 10% (об./об.) эмбриональную телячью сыворотку (ЕВ8), 100 МЕ/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина Дпуйтодеп) и 200 мг/мл С418 ДпуИтодеп).
Ингибиторные эффекты соединений по изобретению на репликацию НСУ можно определять путем измерения активности репортерного гена люциферазы. Например, содержащие репликон клетки можно высевать в 96-луночные планшеты с плотностью 5000 клеток на лунку в 100 мкл ΌΜΕΜ, содержащей 5% ЕВ8. На следующие сутки соединения можно разбавлять в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Θ) с получением 200х маточного раствора в серии разведений в восемь с половиной раз. Затем серии разведений можно далее разбавлять в 100 раз в среде, содержащей 5% ЕВ8. В планшеты с культивированной в течение ночи клеточной культурой, уже содержащие 100 мкл ΌΜΕΜ с 5% ЕВ8, добавляют среду с ингибитором. В анализах по измерению ингибиторной активности в присутствии плазмы человека, среду из планшетов с культивированной в течение ночи клеточной культурой можно заменять ΌΜΕΜ, содержащей 40% плазму человека и 5% ЕВ8. Клетки можно инкубировать в течение трех суток в инкубаторах для культивирования тканей, после чего в каждую лунку можно добавлять 30 мкл буфера для пассивного лизиса (Рготеда), а затем планшеты инкубируют в течение 15 мин при качании для лизиса клеток. В каждую лунку можно добавлять раствор люциферина (100 мкл, Рготеда) и можно измерять активность люциферазы с помощью люминометра У1е1от ΙΙ (Регкш^тег). Процентное ингибирование репликации РНК НСУ можно вычислять для каждой концентрации соединения и величину ЕС50 можно вычислять с использованием нелинейной регрессионной кривой, аппроксимированной к 4-параметрическому логистическому уравнению и программному обеспечению СтарйРаб Рпкт 4. С использованием описанных выше
- 11 020031 анализов или сходных клеточных анализов с репликоном типичные соединения по настоящему изобретению продемонстрировали значительную ингибиторную активность против репликации НСУ.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать одно или несколько соединений по изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение относится кфармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемые соли. В качестве неограничивающих примеров, фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой цвиттерионы или они могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль сохраняет биологическую эффективность свободной кислоты или основания соединения без излишней токсичности, раздражений или аллергического ответа, имеет приемлемое соотношение польза/риск, является эффективной для предполагаемого применения и не является биологически или иным образом нежелательной.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, как правило, включает фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Неограничивающие примеры пригодных фармацевтически приемлемых носителей/эксципиентов включают сахара (например, лактозу, глюкозу или сахарозу), крахмалы (например, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), целлюлозу или ее производные (например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу или ацетат целлюлозы), масла (например, арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло или соевое масло), гликоли (например, пропиленгликоль), буферные средства (например, гидроксид магния или гидроксид алюминия), агар, альгиновую кислоту, порошковый трагакант, солод, желатин, тальк, масло какао, не содержащую пирогенов воду, изотонический физиологический раствор, раствор Рингера, этанол или фосфатно-буферные растворы. Также в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению могут быть включены смазывающие вещества, красители, обеспечивающие высвобождение средства, покрывающие средства, подсластители, вкусовые добавки или отдушки, консерванты или антиоксиданты.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно изготавливать, исходя из их путей введения, с использованием способов, хорошо известных в данной области. Например, стерильный инъецируемый препарат можно получать в качестве стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Суппозитории для ректального введения можно получать смешиванием лекарственных средств с пригодным не вызывающим раздражение эксципиентом, таким как масло какао или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидких при ректальной температуре, и, таким образом, они плавятся в прямой кишке и высвобождают лекарственные средства. Твердые дозированные формы для перорального введения могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки или гранулы. В таких твердых дозированных формах активные соединения можно смешивать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. В дополнение к инертным разбавителям твердые дозированные формы также могут содержать другие вещества, такие как смазывающие вещества. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные средства. Кроме того, таблетки и пилюли можно получать с желудочнорезистентными покрытиями. Жидкие дозированные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области. Жидкие дозированные формы также могут содержать смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие средства, подсластители, вкусовые добавки или отдушки. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосом, как описано в патенте США Νο. 6703403. Изготовление лекарственных средств, которые применимы для настоящего изобретения, главным образом, рассмотрено, например, в Нооует, Ло1т Ε., ΚΕΜΙΝΟΤΘΝ'δ РНАКМАСЕиИСАЬ 8С1ЕХСЕ8 (Маск РиЫМшщ Со., ЕакФи, РА: 1975), и Еасйшаи, Ь., еде., РНЛРМЛСЕЕТ1СЛР ΌΘ8ΑΟΕ ΕΘΚΜ8 (Магсе1 Сескег. \ем Уогк, Ν.Υ., 1980).
Любое соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать для изготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления соединение по изобретению изготавливают в твердой дисперсии, где соединение по изобретению может быть молекулярно диспергировано в аморфной матрице, которая содержит фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер. Матрица также может содержать фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Пригодная технология диспергирования твердого вещества для изготовления соединения по изобретению включает, но не ограничивается ими, экструзию из расплава, распылительную сушку, соосаждение, лиофилизацию или другие способы выпаривания растворителя, причем предпочтительными являются экструзия из расплава и распылительная сушка. В одном примере соединение по изобретению изготавливают в виде твердой дисперсии, содержащей коповидон и витамин Е ТРС8. В другом примере соединение по изобретению изготавливают в твердой дисперии, содержащей коповидон и 8раи 20.
- 12 020031
Твердая дисперсия, описанная в настоящем документе, может содержать по меньшей мере 30% по массе фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких гидрофильных полимеров. Предпочтительно твердая дисперсия содержит по меньшей мере 40% по массе фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких гидрофильных полимеров. Более предпочтительно твердая дисперсия содержит по меньшей мере 50% (включая, например, по меньшей мере 60, 70, 80 или 90%) по массе фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких полимеров. Твердая дисперсия, описанная в настоящем документе, также может содержать по меньшей мере 1% по массе фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или комбинации таких поверхностно-активных веществ. Предпочтительно твердая дисперсия содержит по меньшей мере 2% по массе фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или комбинации таких поверхностно-активных веществ. Более предпочтительно твердая дисперсия содержит от 4 до 20% по массе поверхностно-активного вещества (веществ), например, от 5 до 10% по массе поверхностно-активного вещества (веществ). Кроме того, твердая дисперсия, описанная в настоящем документе, может содержать по меньшей мере 1% по массе соединения по изобретению, предпочтительно по меньшей мере 5%, включая, например, по меньшей мере 10%. В одном примере твердая дисперсия содержит 5% соединения по изобретению, выбранного из соединений примеров или его соли, которое молекулярно диспергировано в аморфной матрице, содержащей 7% витамина Е-ТРС8 и 88% коповидона; твердую дисперсию также можно смешивать с другими эксципиентами, такими как маннит/аэросил (99:1), и весовое соотношение твердой дисперсии относительно других эксципиентов может находиться в диапазоне от 5:1 до 1:5, причем 1:1 является предпочтительным. В другом примере твердая дисперсия содержит 5% соединения по изобретению или его соли, которое молекулярно диспергировано в аморфной матрице, содержащей 5% 8раи 20 и 90% коповидон; твердую дисперсию также можно смешивать с другими эксципиентами, такими как маннит/аэросил (99:1), и весовое соотношение твердой дисперсии относительно других эксципиентов может находиться в диапазоне от 5:1 до 1:5, причем 1:1 является предпочтительным.
Также в твердую дисперсию могут быть включены или примешаны различные добавки. Например, при прессовании твердой дисперсии в таблетки можно использовать по меньшей мере одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, связующих веществ, смазывающих веществ, наполнителей, дезинтегрирующих средств, пластификаторов, красителей или стабилизаторов. Эти добавки можно смешивать с растертой или измельченной твердой дисперсией перед прессованием. Дезинтегрирующие средства обеспечивают быструю дезинтеграцию прессованного средства в желудке и поддерживают высвободившиеся гранулы отдельно друг от друга. Неограничивающими примерами пригодных дезинтегрирующих средств являются поперечно-сшитые полимеры, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия или кроскармеллоза натрия. Неограничивающими примерами пригодных наполнителей (также называемых заполнителями) являются моногидрат лактозы, гидрофосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза (например, Луюе11), силикаты, в частности диоксид кремния, оксид магния, тальк, картофельный или кукурузный крахмал, изомальт или поливиниловый спирт. Неограничивающие примеры пригодных регуляторов текучести включают в высокой степени диспергированный диоксид кремния (например, коллоидный диоксид кремния, такой как Легокй) и животные или растительные жиры или воски. Неограничивающие примеры пригодных смазывающих веществ включают полиэтиленгликоль (например, имеющий молекулярную массу от 1000 до 6000), стеарат магния и кальция, стеарилфумарат натрия и т.п. Неограничивающие примеры стабилизаторов включают антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов или стабилизатор против микробной атаки.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений по настоящему изобретению (или их солей) для ингибирования репликации НСУ. Способы включают контактирование клеток, инфицированных вирусом НСУ, с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства), тем самым ингибируя репликацию вируса НСУ в клетках. Как используют в настоящем документе, ингибирование означает значительное снижение или устранение активности, подвергаемой ингибированию (например, репликации вируса). Во многих случаях типичные соединения по настоящему изобретению могут снижать репликацию вируса НСУ (например, в анализе с репликоном НСУ, как описано выше) по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95% или более.
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать один или несколько подтипов НСУ. Примеры подтипов НСУ, для которых пригодно настоящее изобретение, включают, но не ограничиваются ими, генотипы 1, 2, 3, 4, 5 и 6, НСУ, включая генотипы 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 2с, 3а или 4а НСУ. В одном варианте осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используют для ингибирования репликации НСУ генотипа 1а. В другом варианте осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используют для ингибирования репликации НСУ генотипа 1Ь. В другом варианте осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используют для ингибирования репликации как генотипа 1а, так и генотипа 1Ь НСУ.
Соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) можно вводить в
- 13 020031 качестве единственного активного фармацевтического средства или в комбинации с другим желательным лекарственным средством, таким как другие средства против НСУ, средства против ВИЧ, средства против НВУ, средства против гепатита А, средства против гепатита Ό, средства против гепатита Е, средства против гепатита С или другие противовирусные лекарственные средства. Соединение по настоящему изобретению (или его соль) можно вводить пациенту в одной дозе или в разделенных дозах. Типичная суточная дозировка может находиться в диапазоне, но не ограничиваясь этим, от 0,1 до 200 мг/кг массы тела, например, от 0,25 до 100 мг/кг массы тела. Композиции с однократной дозой могут содержать эти количества или их доли для обеспечения суточной дозы. Предпочтительно каждая дозировка содержит достаточное количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным в отношении снижения вирусной нагрузки НСУ в крови или печени пациента. Количество активного ингредиента для получения единичной дозированной формы может варьировать в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть изотопно заменены. Предпочтительные изотопные замены включают замены стабильными или нерадиоактивными изотопами, такими как дейтерий, 13С, 15Ν или 18О. Включение тяжелого атома, такого как замена водорода дейтерием, может привести к изотопному эффекту, который может изменить фармакокинетику лекарственного средства. В одном примере по меньшей мере 5 мол.% (например, по меньшей мере 10 мол.%) водорода в соединении по настоящему изобретению заменено дейтерием. В другом примере по меньшей мере 25 мол.% водорода в соединении по настоящему изобретению заменено дейтерием. В следующем примере по меньшей мере 50, 60, 70, 80 или 90 мол.% водорода в соединении по настоящему изобретению заменено дейтерием. Распространенность дейтерия в природе составляет приблизительно 0,015%. Замены или обогащения дейтерием можно достигать, не ограничиваясь ими, либо путем обмены протонами с дейтерием, либо путем синтеза молекулы с обогащенными исходными материалами или с исходными материалами с заменой. Также для изотопной замены можно использовать другие способы, известные в данной области.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из диметил (28,2'§)-1,1'-((2§,2'8)-2,2'-(4,4'-((2§,5§)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1-оксобутан-2,1 диил)дикарбамата, диметил (28,2'§)-1,1'-((2§,2'8)-2,2'-(4,4'-((2§,5§)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис (4,1 -фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамата, диметил (28,2'§)-1,1'-((2§,2'8)-2,2'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис (4,1 -фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамата.
  2. 2. Соединение диметил (28,2'§)-1,1'-((2§,2'8)-2,2'-(4,4'-((2§,5§)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Соединение диметил (28,2'§)-1,1'-((2§,2'8)-2,2'-(4,4'-((2§,5§)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Соединение диметил (28,2'§)-1,1'-((2§,2'8)-2,2'-(4,4'-((2В,5В)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азанедиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170401A 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения EA020031B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18629109P 2009-06-11 2009-06-11
US24283609P 2009-09-16 2009-09-16
US24359609P 2009-09-18 2009-09-18
PCT/US2010/038077 WO2010144646A2 (en) 2009-06-11 2010-06-10 Anti-viral compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201170401A1 EA201170401A1 (ru) 2011-10-31
EA201170401A8 EA201170401A8 (ru) 2014-03-31
EA020031B1 true EA020031B1 (ru) 2014-08-29

Family

ID=43066241

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170401A EA020031B1 (ru) 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения
EA201300495A EA023570B1 (ru) 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения
EA201400115A EA026848B1 (ru) 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300495A EA023570B1 (ru) 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения
EA201400115A EA026848B1 (ru) 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения

Country Status (40)

Country Link
US (5) US8691938B2 (ru)
EP (5) EP2628481B1 (ru)
JP (6) JP5530514B2 (ru)
KR (2) KR101452916B1 (ru)
CN (4) CN103819459B (ru)
AR (3) AR077060A1 (ru)
AU (1) AU2010258769C1 (ru)
BR (1) BRPI1004894B8 (ru)
CA (1) CA2737601C (ru)
CL (2) CL2011000689A1 (ru)
CO (1) CO6440538A2 (ru)
CY (2) CY1114356T1 (ru)
DK (3) DK2628481T3 (ru)
DO (2) DOP2011000087A (ru)
EA (3) EA020031B1 (ru)
EC (3) ECSP11010937A (ru)
ES (4) ES2565536T3 (ru)
HK (4) HK1152620A1 (ru)
HR (3) HRP20130671T1 (ru)
HU (2) HUE028825T2 (ru)
IL (4) IL211792A (ru)
LT (1) LTC2368890I2 (ru)
LU (1) LU92668I2 (ru)
MX (2) MX2011005673A (ru)
MY (1) MY186633A (ru)
NL (1) NL300731I2 (ru)
NO (1) NO2015012I1 (ru)
NZ (1) NZ591973A (ru)
PE (2) PE20141083A1 (ru)
PH (1) PH12015500289A1 (ru)
PL (3) PL2628481T3 (ru)
PT (2) PT2455376E (ru)
RS (3) RS54790B1 (ru)
SG (2) SG10201702522UA (ru)
SI (2) SI2628481T1 (ru)
TW (4) TWI486159B (ru)
UA (1) UA118080C2 (ru)
UY (2) UY32699A (ru)
WO (1) WO2010144646A2 (ru)
ZA (3) ZA201102425B (ru)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
CN102264737A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110237636A1 (en) * 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102459165B (zh) 2009-04-15 2015-09-02 Abbvie公司 抗病毒化合物
TW202042807A (zh) 2009-05-13 2020-12-01 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN103819459B (zh) * 2009-06-11 2017-05-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗病毒化合物
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) * 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CA2767887A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP3006441A1 (en) 2009-09-04 2016-04-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Ns5a inhibitors
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010330862B2 (en) 2009-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
CN102791687B (zh) * 2009-12-18 2015-02-11 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
KR20120107529A (ko) 2010-01-25 2012-10-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
BR112012022311A2 (pt) 2010-03-04 2016-08-23 Enanta Pharm Inc agentes farmacêuticos de combinação como inibidores da replicação de hcv.
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
AU2014200725B2 (en) * 2010-06-10 2016-05-12 Abbvie Ireland Unlimited Company Solid compositions
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EP2585467B1 (en) 2010-06-24 2016-03-02 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and -triazines as antiviral agents
WO2012021704A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
AU2016238925B2 (en) * 2010-10-13 2018-12-20 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
AU2014203655B2 (en) * 2010-10-13 2016-07-07 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
SI2692346T1 (sl) * 2010-10-13 2016-03-31 Abbvie Bahamas Limited Antivirusni derivati 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirolidina
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
EP2651920A4 (en) * 2010-12-15 2014-12-17 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
CA2819894A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) * 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012158861A2 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives
US20150105548A1 (en) * 2011-05-26 2015-04-16 Abbvie Inc Anti-viral compounds
WO2012162578A2 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
AU2012308295B2 (en) 2011-09-16 2017-10-26 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2572328B1 (es) 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para su uso en el tratamiento del vhc
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
AU2013201758B2 (en) * 2011-10-21 2014-11-27 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
DE202012012954U1 (de) 2011-10-21 2014-08-12 Abbvie Inc. Eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV
ES2529144B1 (es) * 2011-10-21 2015-10-26 Abbvie Inc. Combinación de aad para uso en el tratamiento del vhc
AU2015100283B4 (en) * 2011-10-21 2015-06-18 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
AU2015200715A1 (en) * 2011-10-21 2015-03-05 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
EP2602248A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
WO2013096681A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
WO2013101552A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
CN104010631B (zh) * 2011-12-29 2016-08-17 艾伯维公司 包含hcv抑制剂的固体组合物
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) * 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN106986869A (zh) 2012-04-17 2017-07-28 吉利德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法
JP2015522022A (ja) 2012-06-27 2015-08-03 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖの処置に使用するためのａｂｔ−４５０およびリトナビルおよび例えばａｂｔ−０７２および／またはａｂｔ−３３３の併用処置
US20140080886A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-20 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
WO2014047046A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Abbvie Inc. Methods for treating hepatitis c
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RS56735B1 (sr) * 2013-03-14 2018-03-30 Abbvie Inc Kombinacija direktno delujućih antivirusnih sredstava i ribavirina za lečenje pacijenata sa hcv
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CA2916912A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
WO2015009744A1 (en) 2013-07-17 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of hcv
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
DK3043803T3 (da) 2013-09-11 2022-08-01 Univ Emory Nukleotid- og nucleosidsammensætninger og deres anvendelse
US20150141351A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Solid Pharmaceutical Compositions
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
US20150209403A1 (en) 2014-01-28 2015-07-30 Abbvie Inc. Dose Adjustment
AU2015240519B2 (en) 2014-04-04 2019-08-15 X-Rx, Inc. Substituted spirocyclic inhibitors of autotaxin
CN104030959B (zh) * 2014-06-24 2016-08-24 苏州东南药业股份有限公司 一种氘代的丙型肝炎病毒抑制剂
WO2016040588A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Abbvie Inc. Treatment of hcv by administering four different anti-hcv compounds with food
CN104402776B (zh) * 2014-12-05 2017-06-13 中国石油天然气股份有限公司 一种二元醇磺酸酯化合物及其制备方法与应用
WO2016134057A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134050A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
WO2016134053A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134051A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134056A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134054A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
EA201890160A1 (ru) * 2015-06-26 2018-06-29 Эббви Инк. Твердые фармацевтические композиции для лечения вируса гепатита с
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2017040766A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
CN105294828B (zh) * 2015-11-11 2018-09-04 苏州明锐医药科技有限公司 奥贝他韦的制备方法
WO2017088730A1 (zh) * 2015-11-23 2017-06-01 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物
PL3433234T3 (pl) 2016-03-22 2022-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Allosteryczne modulatory nikotynowych receptorów acetylocholiny
MX2018013178A (es) 2016-04-28 2019-06-24 Abbvie Inc Polimorfos cristalinos de ombitasvir.
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
RU2659388C1 (ru) 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
MX2019011173A (es) * 2017-03-22 2020-01-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Compuesto que contiene silicio para la resistencia a la infeccion por el virus de la hepatitis c.
CN108727345B (zh) * 2017-04-25 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种咪唑环中间体的制备方法
GB201706806D0 (en) * 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN107474105B (zh) * 2017-08-01 2021-08-31 安徽拜善晟制药有限公司 一种原料药奥比他韦的制备方法
CN107987083A (zh) * 2017-11-24 2018-05-04 江苏亚盛医药开发有限公司 用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
CN111670189A (zh) 2018-01-31 2020-09-15 爱尔兰詹森科学公司 对rsv具有活性的环烷基取代的吡唑并嘧啶
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EA202092439A1 (ru) 2018-04-23 2021-03-05 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Гетероароматические соединения, обладающие активностью против rsv
JP7105359B2 (ja) 2018-07-13 2022-07-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2021236475A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 Asinex Corporation Compounds that inhibit asparagine synthetase and their methods of use
CN115594591A (zh) * 2021-06-28 2023-01-13 凯特立斯（深圳）科技有限公司（Cn） 一种催化不对称氢化制备哌仑他韦中间体的方法
CN114656389B (zh) * 2022-04-27 2023-12-15 河南大学 一种1-苯基吡咯烷的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021927A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Family Cites Families (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE75755C (de) 1894-06-14 DAHL & COMP, in Barmen Verfahren zur Darstellung von aromatisch substituirten Amidodinaphtylmethanen.
US3225061A (en) * 1962-10-17 1965-12-21 Nat Distillers Chem Corp Derivatives of 2,5-diarylpyrrole
JPS62195307A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Kumiai Chem Ind Co Ltd 農園芸用殺菌剤
US5830867A (en) 1993-05-24 1998-11-03 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory peptides for stimulating the myelopoietic system
US5683999A (en) * 1995-03-17 1997-11-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic urea HIV protease inhibitors
SI9500173B (sl) 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
JPH09255949A (ja) * 1996-03-21 1997-09-30 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子
US5935982A (en) 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
IL139827A0 (en) 1998-05-22 2002-02-10 Avanir Pharmaceuticals BENZIMIDAZOLE ANALOGS AS DOWN-REGULATORS OF IgE
KR100336090B1 (ko) 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
US6387885B1 (en) 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
JP3968933B2 (ja) * 1998-12-25 2007-08-29 コニカミノルタホールディングス株式会社 エレクトロルミネッセンス素子
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
WO2001046196A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
HUP0400456A3 (en) 2000-04-05 2005-09-28 Schering Corp Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties and pharmaceutical compositions containing them
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
JP5140225B2 (ja) 2000-08-14 2013-02-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
US6388093B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Sun Chemical Corporation Syntheses for preparing 1,4-diketopyrrolo [3,4-c]pyrroles
KR100900304B1 (ko) 2001-06-11 2009-06-02 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비 바이러스 감염용 항바이러스제로서의 티오펜 유도체
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
RU2286343C2 (ru) 2001-08-10 2006-10-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы
AU2003216274A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors
JP3925265B2 (ja) * 2002-03-25 2007-06-06 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及びそれを用いた表示装置
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
CA2487489C (en) 2002-06-14 2010-11-23 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
KR100482276B1 (ko) * 2002-08-12 2005-04-13 한국과학기술연구원 피롤계 화합물, 그 중합체 및 이들을 이용한 ｅｌ 소자
WO2004014852A2 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2004082525A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Sinexus, Inc. Sinus delivery of sustained release therapeutics
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
ZA200603863B (en) 2003-10-27 2007-11-28 Vertex Pharma Combination for HCV treatment
TWI368507B (en) * 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
BRPI0401908A (pt) 2004-06-04 2006-01-17 Univ Rio De Janeiro Compostos inibidores de serina protease, processo de obtenção e uso para tratamento de flaviviroses
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP5014129B2 (ja) 2004-07-27 2012-08-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イミダゾ［４，５−ｄ］ピリミジン、それらの使用および調製方法
AU2005272619A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (SIP) receptor activity
TW200633718A (en) * 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
BRPI0607094A2 (pt) 2005-02-01 2009-08-04 Wyeth Corp composto da fórmula i; uso do composto para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado à atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessita; uso do composto para modular a atividade de bace; e composição farmacêutica
KR20070102751A (ko) 2005-02-14 2007-10-19 와이어쓰 β-세크레타제 억제제로서의 아졸릴아실구아니딘
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US20060293320A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Genelabs Technologies, Inc. Heteroaryl derivatives for treating viruses
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
JP2009501217A (ja) 2005-07-15 2009-01-15 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
CA2633541A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
KR20080080170A (ko) 2005-12-12 2008-09-02 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｎ-(5원 헤테로방향족 고리)-아미도 항바이러스 화합물
WO2007076035A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007073405A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
RU2441869C2 (ru) 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
NZ572836A (en) 2006-05-16 2011-12-22 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
JP2007320925A (ja) * 2006-06-02 2007-12-13 Mitsubishi Chemicals Corp トリアリールアミン系化合物並びにそれを用いた電子写真感光体及び画像形成装置
MX2008015662A (es) 2006-06-08 2009-01-12 Lilly Co Eli Nuevos receptores antagonistas de la hormona concentradora de melanina (mch).
JP5065384B2 (ja) 2006-06-16 2012-10-31 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物剤として有用なエテニルカルボキサミド誘導体
WO2008014238A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US7659270B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW200831084A (en) 2006-11-21 2008-08-01 Genelabs Tech Inc Anti-viral compounds
EP2099778A2 (en) 2006-11-21 2009-09-16 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
WO2008074450A2 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Nicox S.A. Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
NZ580313A (en) 2007-04-12 2011-11-25 Joyant Pharmaceuticals Inc Smac mimetic dimers and trimers useful as anti-cancer agents
CN110724124A (zh) * 2007-05-17 2020-01-24 株式会社半导体能源研究所 三唑衍生物
US20090004140A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Yao-Ling Qiu 4-substituted pyrrolidine as anti-infectives
MX2010001400A (es) 2007-08-03 2010-04-22 Schering Corp Metodo para tratar enfermedades mediadas cxcr3 usando piperazinas heterociclicas sustituidas.
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
US8093243B2 (en) 2008-02-12 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101998952B (zh) 2008-02-12 2014-10-08 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
JP5312486B2 (ja) 2008-02-13 2013-10-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2257279B1 (en) 2008-02-28 2016-08-17 AbbVie Inc. Preparation of tablets
JP2009246097A (ja) * 2008-03-31 2009-10-22 Konica Minolta Holdings Inc 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
WO2009136290A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2009143361A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
US20110171171A1 (en) 2008-06-27 2011-07-14 Aegera Therapeutics, Inc. Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
NZ590550A (en) 2008-08-02 2013-05-31 Genentech Inc Inhibitors of Apoptosis (IAP) for treating cancer
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20120009141A1 (en) 2008-08-07 2012-01-12 Pharmascience Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8946289B2 (en) 2008-11-19 2015-02-03 Duke University Manassatin compounds and methods of making and using the same
JP2010126571A (ja) 2008-11-26 2010-06-10 Toyo Ink Mfg Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
US8729077B2 (en) 2008-11-28 2014-05-20 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
SG171891A1 (en) 2008-12-03 2011-07-28 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hcv ns5a
PT2373172E (pt) * 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
CA2753313A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
BRPI1007836A2 (pt) 2009-02-27 2015-09-01 Enanta Phamaceuticals Inc Inibidores do vírus c da hepatite
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
UA108351C2 (uk) 2009-03-27 2015-04-27 Інгібітори реплікації вірусу гепатиту c
WO2010111534A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis c
EP2410841A4 (en) 2009-03-27 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS
US20110237636A1 (en) 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
EP2417137A1 (en) 2009-04-08 2012-02-15 Basf Se Pyrrolopyrrole derivatives, their manufacture and use as semiconductors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102459165B (zh) 2009-04-15 2015-09-02 Abbvie公司 抗病毒化合物
JP2012524761A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 テイボテク・フアーマシユーチカルズ ジアリールエーテル類
WO2010132538A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
TW202042807A (zh) 2009-05-13 2020-12-01 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010138791A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
EP2435421A1 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CN103819459B (zh) 2009-06-11 2017-05-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗病毒化合物
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
CA2767887A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN102471324B (zh) 2009-08-07 2014-12-17 泰博特克药品公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的双苯并咪唑衍生物
US20120172368A1 (en) 2009-09-03 2012-07-05 Koen Vandyck Bis-Benzimidazole Derivatives
EP3006441A1 (en) 2009-09-04 2016-04-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Ns5a inhibitors
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CA2782024A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
WO2011068941A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 National Health Research Institutes Proline derivatives
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010330862B2 (en) 2009-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
CN102791687B (zh) 2009-12-18 2015-02-11 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
JP2013515068A (ja) 2009-12-22 2013-05-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス性疾患の治療のための縮合三環式化合物およびその使用方法
JP2013515746A (ja) 2009-12-24 2013-05-09 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
KR20120107529A (ko) 2010-01-25 2012-10-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
JP2013518062A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
BR112012022311A2 (pt) 2010-03-04 2016-08-23 Enanta Pharm Inc agentes farmacêuticos de combinação como inibidores da replicação de hcv.
EA201290882A1 (ru) 2010-03-09 2013-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Конденсированные трициклические силильные соединения и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2575475A4 (en) 2010-05-28 2013-11-27 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
TW201201801A (en) 2010-06-09 2012-01-16 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of HCV NS5A protein
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
MX2013002927A (es) 2010-09-24 2013-05-30 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
CN102420414A (zh) * 2010-09-27 2012-04-18 通领科技集团有限公司 高灵敏度泄漏电流检测断路器
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012050848A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012041227A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds for treating hepatitis c viral infection
CA2811662A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
MX2013003634A (es) 2010-09-29 2013-05-20 Merck Sharp & Dohme Derivados policiclicos heterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales.
CA2814534A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Theravance, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus
CA2817840A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021927A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP6559736B2 (ja) 2019-08-14
UY32699A (es) 2010-12-31
EA201400115A1 (ru) 2014-08-29
CN102333772B (zh) 2013-12-11
NL300731I1 (ru) 2016-01-07
TWI402070B (zh) 2013-07-21
ES2414934T9 (es) 2013-11-28
ZA201203503B (en) 2014-01-29
TWI486159B (zh) 2015-06-01
ECSP11010937A (es) 2011-05-31
JP2017171680A (ja) 2017-09-28
US20110092415A1 (en) 2011-04-21
KR20120117620A (ko) 2012-10-24
CA2737601A1 (en) 2010-12-16
TWI469780B (zh) 2015-01-21
KR20140037974A (ko) 2014-03-27
MX2011005673A (es) 2011-06-20
EA023570B1 (ru) 2016-06-30
MX339989B (es) 2016-06-21
WO2010144646A2 (en) 2010-12-16
EP2337781B1 (en) 2014-07-23
IL211792A (en) 2014-09-30
AU2010258769C1 (en) 2016-04-28
EA201170401A1 (ru) 2011-10-31
JP5530514B2 (ja) 2014-06-25
LTC2368890I2 (lt) 2017-03-10
AR092505A2 (es) 2015-04-22
US20110207699A1 (en) 2011-08-25
ECSP17064986A (es) 2017-10-31
CL2011000689A1 (es) 2011-11-11
BRPI1004894B8 (pt) 2021-05-25
DK2628481T3 (en) 2016-06-06
CN102333772A (zh) 2012-01-25
CA2737601C (en) 2014-10-21
JP2012529534A (ja) 2012-11-22
LU92668I2 (fr) 2016-03-31
MY186633A (en) 2021-07-31
NO2015012I1 (no) 2015-05-04
EP2628481A1 (en) 2013-08-21
HRP20130671T1 (en) 2013-10-11
HK1161245A1 (en) 2012-08-24
CN103172620B (zh) 2014-10-29
NO2015012I2 (no) 2015-04-22
SG10201702522UA (en) 2017-05-30
TW201102063A (en) 2011-01-16
US20140315792A1 (en) 2014-10-23
HK1152620A1 (en) 2012-02-17
JP6159830B2 (ja) 2017-07-05
EP2455376B1 (en) 2014-11-26
PE20141083A1 (es) 2014-10-03
CL2013002299A1 (es) 2013-11-08
US20150218194A1 (en) 2015-08-06
RS53856B1 (en) 2015-08-31
IL229248A (en) 2014-06-30
PT2455376E (pt) 2015-03-04
JP5922699B2 (ja) 2016-05-24
PT2368890E (pt) 2013-07-17
CN103819537A (zh) 2014-05-28
HK1186415A1 (zh) 2014-03-14
PH12015500289B1 (en) 2015-09-07
BRPI1004894B1 (pt) 2021-03-23
US9006387B2 (en) 2015-04-14
PL2455376T3 (pl) 2015-06-30
CO6440538A2 (es) 2012-05-15
EP2337781A2 (en) 2011-06-29
CY1114356T1 (el) 2016-04-13
EP2853531A2 (en) 2015-04-01
US20100317568A1 (en) 2010-12-16
AR094816A2 (es) 2015-08-26
EP2368890B1 (en) 2013-04-17
DOP2013000185A (es) 2013-09-30
HK1170739A1 (en) 2013-03-08
PL2368890T3 (pl) 2013-10-31
TW201334778A (zh) 2013-09-01
IL211792A0 (en) 2011-06-30
IL229248A0 (en) 2013-12-31
HUS1500019I1 (hu) 2015-05-28
EA201300495A1 (ru) 2013-09-30
PH12015500289A1 (en) 2015-09-07
EP2628481B1 (en) 2016-02-24
KR101677481B1 (ko) 2016-11-18
UY34983A (es) 2014-01-31
HRP20160408T1 (hr) 2016-05-20
ES2414934T3 (es) 2013-07-23
BRPI1004894A8 (pt) 2021-03-16
SI2455376T1 (sl) 2015-03-31
DK2455376T3 (en) 2015-03-02
ES2526908T3 (es) 2015-01-16
EA201170401A8 (ru) 2014-03-31
IL233857A0 (en) 2014-09-30
ES2511440T3 (es) 2014-10-22
BRPI1004894A2 (pt) 2018-05-15
ZA201102425B (en) 2012-09-26
CY2015012I2 (el) 2016-04-13
SG171708A1 (en) 2011-07-28
NZ591973A (en) 2013-03-28
US8691938B2 (en) 2014-04-08
UA118080C2 (uk) 2018-11-26
CN103172620A (zh) 2013-06-26
EP2368890A1 (en) 2011-09-28
ES2565536T3 (es) 2016-04-05
IL234781A (en) 2016-07-31
WO2010144646A3 (en) 2011-03-17
DOP2011000087A (es) 2018-02-28
AU2010258769B2 (en) 2012-08-23
CN103819459B (zh) 2017-05-17
SI2628481T1 (sl) 2016-08-31
AU2010258769A1 (en) 2010-12-16
CN103819459A (zh) 2014-05-28
JP2019194254A (ja) 2019-11-07
CY2015012I1 (el) 2016-04-13
HRP20150017T1 (hr) 2015-04-24
TW201347759A (zh) 2013-12-01
HUE028825T2 (en) 2017-01-30
ECSP13010937A (es) 2013-10-31
AR077060A1 (es) 2011-07-27
EP2853531A3 (en) 2015-08-12
EP2455376A1 (en) 2012-05-23
NL300731I2 (ru) 2016-01-07
TW201519891A (zh) 2015-06-01
DK2368890T3 (da) 2013-07-22
KR101452916B1 (ko) 2014-10-24
JP2014144973A (ja) 2014-08-14
PL2628481T3 (pl) 2016-08-31
EP2368890B9 (en) 2013-10-30
IL233857A (en) 2016-05-31
PE20110679A1 (es) 2011-10-20
RS52854B (en) 2013-12-31
JP2014065710A (ja) 2014-04-17
ZA201203502B (en) 2013-01-30
US8921514B2 (en) 2014-12-30
JP5911838B2 (ja) 2016-04-27
JP2016128456A (ja) 2016-07-14
RS54790B1 (sr) 2016-10-31
EA026848B1 (ru) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020031B1 (ru) Противовирусные соединения
RU2528231C2 (ru) Диариловые эфиры
CA2935811C (en) 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
RU2247126C2 (ru) Макроциклические пептиды, обладающие активностью в отношении вируса гепатита c
JP4964950B2 (ja) 大環状オキシミルｃ型肝炎プロテアーゼインヒビター
TWI471324B (zh) 抗病毒化合物
TWI487702B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
JP5639155B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスインヒビターとしての大環状化合物
US9526769B2 (en) Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
JP5815746B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
EP1893573A1 (en) Inhibitors of hcv replication
TW200838529A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
WO2004014313A2 (en) Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
JP6105632B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスの複製を抑制するための大環状化合物
EA020580B1 (ru) Макроциклические ингибиторы сериновых протеаз гепатита с
EA015827B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
WO2007146695A1 (en) Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
JP2014534206A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
KR20170024115A (ko) 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 유도체
CA2858814A1 (en) Hcv ns3 protease inhibitors
JP2012528160A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
CN107207476B (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
JP5128126B2 (ja) 置換ジケトピペラジンオキシトシンアンタゴニストとしてのその使用
JP2021523160A (ja) ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の治療におけるその使用
WO2018102256A1 (en) Pyrrolidinone compounds

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): TM