CN103172620A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

描述了有效抑制丙型肝炎病毒(″HCV″)的复制的化合物。本发明还涉及制备这样的化合物的方法，含有这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物来治疗HCV感染的方法。

Description

抗病毒化合物
本申请是基于申请日为2010年6月10日、申请号为201080003465.2、发明名称为“抗病毒化合物”的申请所提交的分案申请。
本申请要求以下申请的权益并且将其全部内容引入作为参考：2009年6月11日申请的美国临时申请No.61/186,291，2009年9月16日申请的美国临时申请No.61/242,836，和2009年9月18日申请的美国临时申请No.61/243,596。
技术领域
本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒(″HCV″)的复制的化合物。本发明还涉及包括这些化合物的组合物和使用这些化合物来治疗HCV感染的方法。
背景技术
HCV是一种RNA病毒，其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正股RNA基因组，其在单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒-特异的蛋白质。开放读码框包括大约9500个核苷酸并且编码单个约3000个氨基酸的巨大多蛋白。多蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白E1和E2，膜结合蛋白P7，和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。慢性丙型肝炎可以用与利巴韦林组合的聚乙二醇干扰素-α治疗。由于许多使用者遭受副作用，效力和可容许性的显著限制仍然存在，病毒从身体中消除常常是不充分的。因此，需要新药来治疗HCV感染。
发明内容
本发明特征在于式I，IA，IB，IC和ID的化合物和其可药用盐。这些化合物和盐可以抑制HCV的复制并且因此可用于治疗HCV感染。
本发明特征还在于包括本发明的化合物或盐的组合物。组合物还可能包括另外的治疗剂，如HCV解旋酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV蛋白酶抑制剂，HCV NS5A抑制剂，CD81抑制剂，亲环素抑制剂，或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
本发明进一步特征在于使用本发明的化合物或盐来抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与本发明的化合物或盐接触，由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。
另外，本发明特征在于使用本发明的化合物或盐或包括其的组合物来治疗HCV感染的方法。该方法包括将本发明的化合物或盐或包括其的药物组合物给予需要其的患者，由此降低HCV病毒在患者中的血液或组织水平。
本发明特征还在于本发明的化合物或盐用于制造用于治疗HCV感染的药物的用途。
此外，本发明特征在于制备本发明的化合物或盐的方法。
在以下详细说明中，本发明的其它特征、目标和优点是可见的。然而，应当理解详细说明，虽然表明本发明的优选的实施方案，仅仅作为示例给出，而非进行限制。由详细说明在本发明的范围内的各种变化和改变对本领域技术人员将变为可知。
详细说明
本发明特征在于具有式I的化合物，和其可药用盐，
Figure BDA00002884208500021
其中：
X是C3-C12碳环或3-至12-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；
L1和L2各自独立地选自化学键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；
L3是化学键或-LS-K-LS′-，其中K选自化学键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB′)-，-N(RB)SO2N(RB′)-，或-N(RB)S(O)N(RB′)-；
A和B各自独立地是C3-C12碳环或3-至12-元杂环，并且各自独立地任选被一个或多个RA取代；
D是C3-C12碳环或3-至12-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；或D是氢或RA；
Y选自-T′-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-T′-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-LK-T-RD，或-LK-E；
R1和R2各自独立地是RC，并且R5是RB；或R1是RC，并且R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R3，R4，R6，和R7各自独立地是RC；或R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元碳环或杂环；
Z选自-T′-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-T′-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-LK-T-RD，或-LK-E；
R8和R9各自独立地是RC，和R12是RB；或R8是RC，R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R10，R11，R13，和R14各自独立地是RC；或R10和R13各自独立地是RC，R11和R14，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元碳环或杂环；
T和T′各自独立地在每一次出现时选自化学键，-LS-，-LS-M-LS′-，或-LS-M-LS′-M′-LS″-，其中M和M′各自独立地在每一次出现时选自化学键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB′)-，-N(RB)SO2N(RB′)-，-N(RB)S(O)N(RB′)-，C3-C12碳环或3-至12-元杂环，并且其中所述C3-C12碳环和3-至12-元杂环各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个RA取代；
LK独立地在每一次出现时选自化学键，-LS-N(RB)C(O)-LS′-或-LS-C(O)N(RB)-LS′-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；或C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
E独立地在每一次出现时选自C3-C12碳环或3-至12-元杂环，并且在每一次出现时独立地任选被一个或多个RA取代；
RD各自独立地在每一次出现时选自氢或RA；
RA独立地在每一次出现时选自卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基，或-LS-RE，其中两个相邻RA，与它们所连接的原子和在它们所连接的原子之间的任何原子一起，可能任选地形成碳环或杂环；
RB和RB′各自独立地在每一次出现时选自氢；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基或3元-6元碳环或杂环；或3元-6元碳环或杂环；其中在RB或RB′中的每个3元-6元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RC独立地在每一次出现时选自氢，卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基或3元-6元碳环或杂环；或3元-6元碳环或杂环；其中在RC中的每个3元-6元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RE独立地在每一次出现时选自-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-OC(O)RS，-C(O)ORS，-N(RSRS′)，-S(O)RS，-SO2RS，-C(O)N(RSRS′)，-N(RS)C(O)RS′，-N(RS)C(O)N(RS′RS″)，-N(RS)SO2RS′，-SO2N(RSRS′)，-N(RS)SO2N(RS′RS″)，-N(RS)S(O)N(RS′RS″)，-OS(O)-RS，-OS(O)2-RS，-S(O)2ORS，-S(O)ORS，-OC(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS′，-OC(O)N(RSRS′)，-N(RS)S(O)-RS′，-S(O)N(RSRS′)或-C(O)N(RS)C(O)-RS′；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RL独立地在每一次出现时选自卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基，-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-OC(O)RS，-C(O)ORS，-N(RSRS′)，-S(O)RS，-SO2RS，-C(O)N(RSRS′)或-N(RS)C(O)RS′；或C3-C6碳环3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；其中两个相邻RL，与它们所连接的原子和在它们所连接的原子之间的任何原子一起，可能任选地形成碳环或杂环；
LS，LS′和LS″各自独立地在每一次出现时选自化学键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；和
RS，RS′和RS″各自独立地在每一次出现时选自氢；C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基或3元-6元碳环或杂环；或3元-6元碳环或杂环；其中在RS，RS′或RS′中的每个3元-6元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
A和B优选独立地选自C5-C6碳环(例如苯基)，5-至6-元杂环(例如吡啶基或噻唑基)，或8-至12-元双环如
Figure BDA00002884208500061
Figure BDA00002884208500062
其中Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，Z2独立地在每一次出现时选自N或CH，Z3独立地在每一次出现时选自N或CH，Z4独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，并且W1，W2，W3，W4，W5和W6各自独立地在每一次出现时选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选地，A选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，
Figure BDA00002884208500063
并且任选地被一个或多个RA取代；B选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，
Figure BDA00002884208500065
并且任选地被一个或多个RA取代；其中Z1，Z2，Z3，Z4，W1，W2，W3，W4，W5，W6是如上所定义的。优选地，Z3是N和Z4是NH。例如，A可以选自苯基(例如
Figure BDA00002884208500066
)，吡啶基(例如
Figure BDA00002884208500067
)，噻唑基(例如
Figure BDA00002884208500068
)，
Figure BDA00002884208500071
(例如
Figure BDA00002884208500072
)，或
Figure BDA00002884208500073
(例如
Figure BDA00002884208500074
或
Figure BDA00002884208500075
)，并且任选地被一个或多个RA取代；和B可以选自苯基(例如)，吡啶基(例如
Figure BDA00002884208500077
)，噻唑基(例如
Figure BDA00002884208500078
)，
Figure BDA00002884208500079
(例如
Figure BDA000028842085000710
)，或
Figure BDA000028842085000711
(例如
Figure BDA000028842085000713
)，并且任选地被一个或多个RA取代。高度优选地，A和B都是苯基(例如A和B都是
Figure BDA000028842085000714
)。还高度优选地，A是
Figure BDA000028842085000715
并且B是
Figure BDA000028842085000716
或A是并且B是或A是并且B是
Figure BDA000028842085000720
或A是
Figure BDA000028842085000721
并且B是
Figure BDA000028842085000722
或A是
Figure BDA000028842085000723
并且B是
Figure BDA000028842085000724
其中每个A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环，并且任选地被一个或多个RA取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个选自RL的取代基取代。更优选地，D是C5-C6碳环(例如苯基)，5-至6-元杂环(例如吡啶基，嘧啶基，噻唑基)，或6-至12-元双环(例如茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选地，D是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM是如上所定义的。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500081
其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。一个或多个RN还可能优选地是卤代如F。
D还优选地是吡啶基，嘧啶基，或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选地D是吡啶基，嘧啶基，或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500082
其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。一个或多个RN还可能优选地是卤代如F。D还优选地是茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，或吲唑基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地D是茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，或苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500092
并且任选地被一个或多个RM取代。
优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是化学键或C1-C6亚烷基，并且RE是-N(RSRS′)，-O-RS，-C(O)RS，-C(O)ORS，-C(O)N(RSRS′)，-N(RS)C(O)RS′，-N(RS)C(O)ORS′，-N(RS)SO2RS′，-SO2RS，-SRS，或-P(O)(ORS)2，其中RS和RS′可以，例如，每个独立地在每一次出现时选自(1)氢或(2)任选在每一次出现时被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS′)。更优选地，RM是卤素(例如氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基，或羧基。例如RM是CF3，-C(CF3)2-OH，-C(CH3)2-CN，-C(CH3)2-CH2OH，或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选地，RM是-LS-RE，其中LS是化学键和RE是-N(RSRS′)，-O-RS，-N(RS)C(O)ORS′，-N(RS)SO2RS′，-SO2RS，或-SRS。例如，在LS是化学键的情况下，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如SCF3)。还优选地，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)和RE是-O-RS，-C(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS′，或-P(O)(ORS)2。例如RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS′(例如-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选地RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS′)。例如RM是环烷基(例如环丙基，2，2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如吗啉-4-基，1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧基羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3，5-二甲基哌啶-1-基，4，4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如叔丁基，CF3)。
X优选地是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环，并且任选地被一个或多个RA取代。X还可能是任选地被一个或多个RA取代的C5-C6碳环或5-至6-元杂环，其中在X上的两个相邻RA，与它们所连接的环原子一起，任选地形成5-至6-元碳环或杂环。还优选地，X是
Figure BDA00002884208500111
其中X3是C(H)或优选地N并且直接连接到-L3-D；X4是C2-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其每个任选地包含一或两个选自O、S或N的杂原子；和X任选地被一个或多个RA取代，并且在X上的两个相邻RA，与它们所连接的环原子一起，可能任选地形成5-至6-元碳环或杂环。另外，X可以是
Figure BDA00002884208500112
其中X3是C并且直接连接到-L3-D，X4是C2-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其每个任选地包含一或两个选自O、S或N的杂原子，并且X任选地被一个或多个RA取代，并且在X上的两个相邻RA，与它们所连接的环原子一起，任选地形成5-至6-元碳环或杂环。
例如，X可以是
Figure BDA00002884208500121
Figure BDA00002884208500122
其中X1独立地在每一次出现时选自CH2，O，S或NH，X2独立地在每一次出现时选自CH或N，X3是N并且直接连接到-L3-D，并且X3′是C并且直接连接到-L3-D；X任选地被一个或多个RA取代，并且在X上的两个相邻RA，与它们所连接的环原子一起，任选地形成5-至6-元碳环或杂环。对于另一实例，X是
Figure BDA00002884208500123
Figure BDA00002884208500125
其中X1独立地在每一次出现时选自CH2，O，S或NH，X2独立地在每一次出现时选自CH或N，X3是N并且直接连接到-L3-D，并且X3′是C并且直接连接到-L3-D；其中X任选地被一个或多个RA取代，并且在X上的两个相邻RA，与它们所连接的环原子一起，任选地形成5-至6-元碳环或杂环。
高度优选地，X是其中X3是C(H)或N并且直接连接到-L3-D，X3′是C并且直接连接到-L3-D，其中X任选地被一个或多个RA取代，并且在X上的两个相邻RA，与它们所连接的环原子一起，任选地形成5-至6-元碳环或杂环。更优选地，X3是N。
X的非限制性实例包括：
Figure BDA00002884208500141
Figure BDA00002884208500151
其中″→″表示共价连接到-L3-D。每个X可以任选被一个或多个RA取代，并且在X上的两个相邻RA，与它们所连接的环原子一起，任选地形成5-至6-元碳环或杂环。
优选的X的非限制性实例包括以下吡咯烷环，其每个任选被一个或多个RA取代：
Figure BDA00002884208500152
如所示，在上述吡咯烷环的2-和5-位的相对立体化学可以是顺式或反式。相对于在吡咯烷环上的任何其它位置的任何取代基来说，在吡咯烷的3-或4-位的任选的取代基RA的立体化学可以变化。取决于特定的连接到吡咯烷的取代基，在任何碳的立体化学可以是(R)或(S)。
优选的X的非限制性实例还包括以下吡咯，三唑或硫代吗啉环，其每个任选被一个或多个RA取代：
如所示，在硫代吗啉环的3-和5-位的相对立体化学可以是顺式或反式。取决于特定的连接到硫代吗啉的取代基，在任何碳的立体化学可以是(R)或(S)。
L1和L2优选地独立地是化学键或C1-C6亚烷基，L3优选地选自化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选地，L1，L2和L3各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-)，各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选地，L1，L2和L3是化学键。
Y优选地选自-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD，-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-C(O)N(RB)C(R1R2)N(R5)-T-RD，-C(O)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-N(RB)C(O)-LS-E，或-C(O)N(RB)-LS-E。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure BDA00002884208500162
并且任选地被一个或多个RA(例如一个或多个氯或溴)取代。E优选地是7-至12-元双环(如
Figure BDA00002884208500163
其中U独立地在每一次出现时选自-(CH2)-或-(NH)-；V和Z20各自独立地选自C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其中至少一个碳原子可以独立地任选地替换为O，S或N)，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，R1是RC，R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500171
Figure BDA00002884208500172
Figure BDA00002884208500173
)，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代；和R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500174
)，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。
Y还可能选自-M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-M′-RD，-M-C(R1R2)N(R5)-LY′-M′-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-M′-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-LY′-M′-RD，-M-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-M′-RD，-M-C(R3R4)C(R6R7)-LY′-M′-RD，-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-M′-RD，或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY′-M′-RD，其中M优选地是化学键，-C(O)N(RB)-或-N(RB)C(O)-，M′优选地是化学键，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，N(RB)C(O)N(RB′)-，-N(RB)S(O)-或-N(RB)S(O)2-，和LY′优选地是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个RL取代。LY′，例如，是C1-C6亚烷基如但不限于，
Figure BDA00002884208500181
和任选的RL是取代基如但不限于苯基，-SMe，或甲氧基。在基团LY′中的碳处的任何立体化学可以是(R)或者(S)。更优选地，R1是RC，和R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500182
)，其任选被一个或多个RA(例如一个或多个羟基)取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500183
Figure BDA00002884208500184
)，其任选地被一个或多个RA取代。
还优选地，Y选自-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD，
-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD，
-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-RD，
-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-N(RBRB′)-RD，
-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-O-RD，
-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-RD，
-N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD，
-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD，
-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-RD，
-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-N(RBRB′)-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-O-RD，
-LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY′-RD，-LS-C(R1R2)N(R5)-RD，
-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD，
-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD，
-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-RD，
-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-N(RBRB′)-RD，
-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-O-RD，
-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-RD，-N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD，
-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD，
-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD，
-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-RD，
-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-N(RBRB′)-RD，
-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-O-RD，
-LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY′-RD，或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD，其中LY′优选地是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个RL取代。R1可以是RC，R2和R5，与它们所连接的原子一起，可形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500201
)，其任选被一个或多个RA取代；和R3和R6可以每个独立地是RC，和R4和R7，与它们所连接的原子一起，可形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500202
)，其任选地被一个或多个RA取代。
高度优选地，Y选自
-N(RB″)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB″)C(O)-LS-RE或
-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB″)C(O)-LS-RE，或Y是
-G-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB″)C(O)-LS-RE，
其中LY是任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，和RB″各自独立地是RB。RB″和R1各自优选地是氢或C1-C6烷基，和R2和R5，与它们所连接的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500211
)，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。优选地，LY是被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，如C3-C6碳环3-至6-元杂环，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。高度优选地，LY是C1-C6亚烷基如但不限于，(在基团LY中的碳处的立体化学可以是(R)或(S))，LY任选地被一个或多个RL(例如一个或多个苯基或甲氧基)取代，G优选地是
Figure BDA00002884208500213
RB″是氢；-C(R1R2)N(R5)-是
Figure BDA00002884208500214
LS是化学键；和RE是甲氧基。
优选的Y的非限制性实例包括：
Figure BDA00002884208500215
Figure BDA00002884208500221
其中T和RD是如本文中所定义的。T，例如，可以是-LS-M-LS′-M′-LS″-，其中LS是化学键；M是C(O)；LS′是C1-C6亚烷基如但不限于，
Figure BDA00002884208500223
其中LS′任选被一个或多个RL取代；RL是取代基，如但不限于苯基或甲氧基；M′是-NHC(O)-或-NMeC(O)-；LS″是化学键。在基团LS′中的碳处的任何立体化学可以是(R)或(S)。RD，例如是甲氧基。T-RD包括但不局限于：
Figure BDA00002884208500224
Figure BDA00002884208500232
T-RD也可包括某些立体化学构型；因此T-RD包括但不局限于：
Figure BDA00002884208500233
Figure BDA00002884208500234
优选的Y的非限制性实例还包括：
Figure BDA00002884208500235
Z优选地选自-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD，-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，
-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，
-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，
-C(O)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD，
-C(O)N(RB)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-N(RB)C(O)-LS-E，
或-C(O)N(RB)-LS-E。G是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure BDA00002884208500242
并且任选地被一个或多个RA(例如一个或多个氯或溴)取代。E优选地是8-至12-元双环(如
Figure BDA00002884208500244
其中U独立地在每一次出现时选自-(CH2)-或-(NH)-；V和Z20各自独立地选自C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，其中至少一个碳原子独立地任选地替换为O，S或N)，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，R8是RC，R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500251
Figure BDA00002884208500252
))，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代；和R10和R13各自独立地是RC，R11和R14，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500253
)，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。
Z还可能选自-M-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-M′-RD，
-M-C(R8R9)N(R12)-LY′-M′-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-M′-RD，
-LS-C(R8R9)N(R12)-LY′-M′-RD，
-M-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-M′-RD，
-M-C(R10R11)C(R13R14)-LY′-M′-RD，
-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-M′-RD，或
-LS-C(R10R11)C(R13R14)-LY′-M′-RD，其中M优选地是化学键，C(O)N(RB)-或-N(RB)C(O)-，M′优选地是化学键，C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，N(RB)C(O)N(RB′)-，-N(RB)S(O)-或-N(RB)S(O)2-，和LY′优选地是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个RL取代。LY′例如是C1-C6亚烷基，如但不限于，
Figure BDA00002884208500261
Figure BDA00002884208500262
任选的RL是取代基，如但不限于苯基，-SMe，或甲氧基。在基团LY′中的碳处的任何立体化学可以是(R)或者(S)。更优选地，R8是RC，R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500263
)，其任选被一个或多个RA(例如一个或多个羟基)取代；和R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500271
)，其任选地被一个或多个RA取代。
还优选地，Z选自-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD，
-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD，
-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-RD，
-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-N(RBRB′)-RD，
-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-O-RD，
-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-RD，-N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD，
-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD，
-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD，
-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-RD，
-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-N(RBRB′)-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-O-RD，
-LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY′-RD，-LS-C(R8R9)N(R12)-RD，
-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD，
-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD，
-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-RD，
-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-N(RBRB′)-RD，
-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-O-RD，
-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-RD，
-N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-RD，
-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD，
-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD，
-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-RD，
-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-N(RBRB′)-RD，
-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-O-RD，
-LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY′-RD，或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-RD，其中LY′优选地是C1-C6亚烷基，其任选被一个或多个RL取代。R8可以是RC，R9和R12，与它们所连接的原子一起，可形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500281
)，其任选被一个或多个RA取代；R10和R13可以每个独立地是RC，R11和R14，与它们所连接的原子一起，可形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500282
Figure BDA00002884208500283
)，其任选地被一个或多个RA取代。
高度优选地，Z选自
-N(RB″)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB″)C(O)-LS-RE或
-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB″)C(O)-LS-RE，
或Z是-G-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB″)C(O)-LS-RE，
其中LY是任选被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，RB″各自独立地是RB。RB″和R8各自优选地是氢或C1-C6烷基，R9和R12，与它们所连接的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500291
)，其任选被一个或多个RA(如但不限于羟基，卤代(例如氟)，C1-C6烷基(例如甲基)，或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。优选地，LY是被一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基，如C3-C6碳环3-至6-元杂环，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。高度优选地，LY是C1-C6亚烷基如但不限于，
Figure BDA00002884208500292
(在基团LY中的碳处的立体化学可以是(R)或(S))；LY任选地被一个或多个RL(例如一个或多个苯基或者甲氧基)取代；G优选地是
Figure BDA00002884208500293
RB″是氢；-C(R8R9)N(R12)-是
Figure BDA00002884208500301
LS是化学键；和RE是甲氧基。
优选的Z的非限制性实例包括：
Figure BDA00002884208500303
其中T和RD是如本文中所定义的。T例如可以是-LS-M-LS′-M′-LS″-，其中LS是化学键；M是C(O)；LS′是C1-C6亚烷基，如但不限于，
Figure BDA00002884208500305
其中LS′任选被一个或多个RL取代；任选的RL是取代基，如但不限于苯基或甲氧基；M′是-NHC(O)-或-NMeC(O)-；LS″是化学键。在基团LS′中的碳处的任何立体化学可以是(R)或(S)。RD例如是甲氧基。T-RD包括但不限于：
Figure BDA00002884208500311
Figure BDA00002884208500312
Figure BDA00002884208500313
T-RD也可包括某些立体化学构型；因此T-RD包括但不限于：
Figure BDA00002884208500314
Figure BDA00002884208500315
优选的Z的非限制性实例还包括：
Figure BDA00002884208500316
Figure BDA00002884208500321
T可以在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS′-，-C(O)O-LS′-，-C(O)-LS′-N(RB)C(O)-LS″-，-C(O)-LS′-N(RB)C(O)O-LS″-，-N(RB)C(O)-LS′-N(RB)C(O)-LS″-，-N(RB)C(O)-LS′-N(RB)C(O)O-LS″-，或-N(RB)C(O)-LS′-N(RB)-LS″-。优选地，T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS′-M′-LS″-或-N(RB)C(O)-LS′-M′-LS″-。更优选地，T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LS′-N(RB)C(O)-LS″-或-C(O)-LS′-N(RB)C(O)O-LS″-。
T还可能是，例如，-LS-M-LS′-M′-LS″-，其中LS是化学键；M是C(O)；LS′是C1-C6亚烷基(例如
Figure BDA00002884208500322
)，其中LS′任选被RT取代；任选的RT是选自以下的取代基：-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C1-C6烷基-OH，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，3-至6-元杂环(例如四氢呋喃基)，或C3-C6碳环基(carbocyclyl)(例如苯基，环己基)；M′是-NHC(O)-，-N(Et)C(O)-或-N(Me)C(O)-；和LS″是化学键。RD优选地是氢，-C1-C6烷基(例如甲基)，-O-C1-C6烷基(例如甲氧基，叔丁氧基)，甲氧基甲基，或-N(C1-C6烷基)2(例如-NMe2)。
T-RD可以是，在没有限制的情况下，
Figure BDA00002884208500331
Figure BDA00002884208500332
Figure BDA00002884208500333
其中，在基团T-RD中的碳处的立体化学可以是(R)或者(S)。
T还可能是，在没有限制的情况下，-LS-M-LS′-，其中LS是化学键；M是C(O)；LS′是C1-C6亚烷基(例如
Figure BDA00002884208500341
)，其中LS′任选被RT取代；任选的RT是选自以下的取代基：-C1-C6烷基，-C1-C6烷基-OH，-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，或C3-C6碳环基(carbocyclyl)(例如苯基，环己基)。RD，例如是-OH；-OC(O)Me；-NH(C1-C6烷基)(例如-NHMe，-NHEt)；-N(C1-C6烷基)2(例如-NMe2，-NEt2)；任选被一个或多个卤素，氧代取代的3-至10-元杂环基(例如吡咯烷基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，吗啉基，哌啶基)；任选被-OH取代的C3-C10碳环(例如环戊基)；任选被-OH取代的-C1-C6烷基(例如异丙基，3-戊基)；或NHRT，其中RT是3-至6-元杂环基(例如噻唑基，嘧啶基)。T-RD包括但不限于：
Figure BDA00002884208500342
其中，在基团T-RD中的碳处的立体化学可以是(R)或者(S)。
对于式I的每个化合物，LK还可能独立地在每一次出现时选自化学键；-LS′-N(RB)C(O)-LS-；-LS′-C(O)N(RB)-LS-；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基，C2-C6亚炔基，C3-C10碳环或3-至10-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，RT，-O-RS，-S-RS，-N(RSRS′)，-OC(O)RS，-C(O)ORS，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基，其中LS和LS′是如上所定义的。
对于式I以及如下所述的通式IA，IB，IC和ID，包括以下描述的每个实施方案，RA优选地是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS，-LA-S-RS，-LA-C(O)RS，-LA-OC(O)RS，-LA-C(O)ORS，-LA-N(RSRS′)，-LA-S(O)RS，-LA-SO2RS，-LA-C(O)N(RSRS′)，-LA-N(RS)C(O)RS′，-LA-N(RS)C(O)N(RS′RS″)，-LA-N(RS)SO2RS′，-LA-SO2N(RSRS′)，-LA-N(RS)SO2N(RS′RS″)，-LA-N(RS)S(O)N(RS′RS″)，-LA-OS(O)-RS，-LA-OS(O)2-RS，-LA-S(O)2ORS，-LA-S(O)ORS，-LA-OC(O)ORS，-LA-N(RS)C(O)ORS′，-LA-OC(O)N(RSRS′)，-LA-N(RS)S(O)-RS′，-LA-S(O)N(RSRS′)或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS′，其中LA是化学键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基。
LS，LS′和LS″优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以是相同的或不同的。同样，L1和L2，或Y和Z，或Y-A-和Z-B-，或-A-L1-和-B-L2-，可以是相同的或不同的。在有些情况下，Y-A-L1-等同于Z-B-L2-。在一些其它情况中，Y-A-L1-不同于Z-B-L2-。
在一种实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如苯基，如
Figure BDA00002884208500361
)，各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是5或6元碳环或杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500362
其中X3是N并且直接连接到-L3-D)和任选被一个或多个RA取代。X的特定的实例是如上文描述的。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。优选地，D是
Figure BDA00002884208500363
其中RM和RN是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基，并且L3是化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1，L2，和L3是化学键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD，或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，或
-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure BDA00002884208500371
)，其任选地被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure BDA00002884208500372
)，其任选地被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如)，其任选地被一个或多个RA取代；和R10和R13各自独立地是RC，R11和R14，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如)，其任选地被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-。LY′各自独立地是LS′，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY′-LS″-，-C(O)-LY′-O-LS″-，-C(O)-LY′-N(RB)-LS″-，或-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-LS″-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个独立地是，或Y和Z两者独立地是，其中RD的非限制性实例包括(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或(2)C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；和LY′的非限制性实例包括任选被卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，或3元-6元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基，所述3元-6元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在另一实施方案中，A是
Figure BDA00002884208500391
并且任选地被一个或多个RA取代；B是
Figure BDA00002884208500392
并且任选地被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。X是5或6元碳环或杂环或6-至12-元双环(例如其中X3是N并且直接连接到-L3-D)和任选被一个或多个RA取代。X的特定的实例是如上文描述的。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。优选地，D是
Figure BDA00002884208500394
其中RM和RN是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基，并且L3是化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1，L2，和L3是化学键。Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如)，其任选地被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如)，其任选地被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12，与它们所连接到的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如)，其任选地被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure BDA00002884208500404
)，其任选地被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-。LY′各自独立地是LS′，优选地，独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY′-LS″-，-C(O)-LY′-O-LS″-，-C(O)-LY′-N(RB)-LS″-，或-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-LS″-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个独立地是，或Y和Z两者独立地是，其中RD的非限制性实例包括(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或(2)C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；LY′的非限制性实例包括任选被卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，或3元-6元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基，所述3元-6元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在又一个实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如A和B各自独立地是苯基，如
Figure BDA00002884208500411
)，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是5或6元碳环或杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500421
其中X3是N并且直接连接到-L3-D)和任选被一个或多个RA取代。X的特定的实例是如上文描述的。D可以是例如，C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。优选地，D是
Figure BDA00002884208500422
其中RM和RN是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基，并且L3是化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1，L2，和L3是化学键。Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。G独立地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure BDA00002884208500423
和独立地任选被一个或多个RA取代。R1是RC，R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure BDA00002884208500424
)，其任选地被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如)，其任选地被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure BDA00002884208500432
)，其任选地被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，和R11和R14，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure BDA00002884208500433
)，其任选地被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-。LY′各自独立地是LS′，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY′-LS″-，-C(O)-LY′-O-LS″-，-C(O)-LY′-N(RB)-LS″-，或-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-LS″-。在一些情况中，Y和Z中的至少一个独立是，或Y和Z两者独立地是，其中RD的非限制性实例包括(1)-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或(2)C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；LY′的非限制性实例包括任选被卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，膦酰氧基，-O-C1-C6烷基，-O-C2-C6烯基，-O-C2-C6炔基，或3元-6元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基，所述3元-6元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
在又一实施方案中，A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如A和B各自独立地是苯基，如
Figure BDA00002884208500441
)，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。X是5或6元碳环或杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500442
其中X3是N并且直接连接到-L3-D)和任选被一个或多个RA取代。X的特定的实例是如上文描述的。D可以是例如，C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。优选地，D是
Figure BDA00002884208500451
其中RM和RN是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基，并且L3是化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1，L2，和L3是化学键。Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD；或Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，和Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD或-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如)，其任选地被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure BDA00002884208500453
)，其任选地被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure BDA00002884208500454
)，其任选地被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如)，其任选地被一个或多个RA取代。G独立地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如
Figure BDA00002884208500462
和独立地任选被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-。LY′各自独立地是LS′，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY′-LS″-，-C(O)-LY′-O-LS″-，-C(O)-LY′-N(RB)-LS″-，或-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-LS″-。在一些情况中，Y是如上所述的
Figure BDA00002884208500463
和Z是如上所述的
Figure BDA00002884208500464
Figure BDA00002884208500465
在一些其它情况中，Y是如上所述的
Figure BDA00002884208500466
和Z是如上所述的
Figure BDA00002884208500471
在又一实施方案中，A是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure BDA00002884208500472
)，B是
Figure BDA00002884208500473
(例如
Figure BDA00002884208500475
)；或A是
Figure BDA00002884208500476
Figure BDA00002884208500477
(例如
Figure BDA00002884208500478
)，和B是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure BDA00002884208500479
)。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。X是5或6元碳环或杂环或6-至12-元双环(例如其中X3是N并且直接连接到-L3-D)和任选被一个或多个RA取代。X的特定的实例是如上文描述的。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。优选地，D是
Figure BDA000028842085004711
其中RM和RN是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基，并且L3是化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1，L2，和L3是化学键。当A是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure BDA00002884208500481
)时，Y是-N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，-G-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。当B是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure BDA00002884208500482
)时，Y是-LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD或-LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD，Z是-N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD，-N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD，-G-C(R8R9)N(R12)-T-RD或-G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD。R1是RC，R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如)，其任选地被一个或多个RA取代；R3和R6各自独立地是RC，并且R4和R7，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure BDA00002884208500484
)，其任选地被一个或多个RA取代。R8是RC，R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元杂环(例如
Figure BDA00002884208500485
)，其任选地被一个或多个RA取代；R10和R13各自独立地是RC，R11和R14，与它们所连接的原子一起，形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure BDA00002884208500491
)，其任选地被一个或多个RA取代。G独立地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，如和独立地任选被一个或多个RA取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-。LY′各自独立地是LS′，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。T还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY′-LS″-，-C(O)-LY′-O-LS″-，-C(O)-LY′-N(RB)-LS″-，或-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-LS″-。在一些情况中，当A是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure BDA00002884208500493
)时，Y是如上所述的
Figure BDA00002884208500494
Figure BDA00002884208500495
Z是如上所述的
Figure BDA00002884208500496
在一些其它情况中，当B是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure BDA00002884208500497
)时，Y是如上所述的
Figure BDA00002884208500498
Z是如上所述的
在另一方面中，本发明特征在于式IA的化合物和其可药用盐。
其中：
RNB各自独立地选自RB；
RC′各自独立地选自RC；
RD′各自独立地选自RD；
R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
A，B，D，X，L1，L2，L3，T，RA，RB，RC，和RD是如式I中所述的。
在这方面中，A和B优选地独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。更优选地，A和B中的至少一个是苯基(例如
Figure BDA00002884208500503
)，并且任选地被一个或多个RA取代。高度优选地，A和B每一个均独立地是苯基(例如
Figure BDA00002884208500504
)，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或8-至12-元双环，并且任选地被一个或多个RA取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个RL取代。更优选地，D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选地，D是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM是如上所定义的。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500511
其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。一个或多个RN还可能优选地是卤代，如F。
D还优选地是吡啶基，嘧啶基，或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选地D是吡啶基，嘧啶基，或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选地，D是其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。一个或多个RN还可能优选地是卤代，如F。D还优选地是茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，或吲唑基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地D是茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，或苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500521
Figure BDA00002884208500522
并且任选地被一个或多个RM取代。
优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是化学键或C1-C6亚烷基，并且RE是-N(RSRS′)，-O-RS，-C(O)RS，-C(O)ORS，-C(O)N(RSRS′)，-N(RS)C(O)RS′，-N(RS)C(O)ORS′，-N(RS)SO2RS′，-SO2RS，-SRS，或-P(O)(ORS)2，其中RS和RS′可以例如每个独立地在每一次出现时选自(1)氢或(2)任选在每一次出现时被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS′)。更优选地，RM是卤素(例如氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基，或羧基。例如RM是CF3，-C(CF3)2-OH，-C(CH3)2-CN，-C(CH3)2-CH2OH，或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选地，RM是-LS-RE，其中LS是化学键和RE是-N(RSRS′)，-O-RS，-N(RS)C(O)ORS′，-N(RS)SO2RS′，-SO2RS，或-SRS。例如，在LS是化学键的情况下，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如SCF3)。还优选地，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)和RE是-O-RS，-C(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS′，或-P(O)(ORS)2。例如RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS′(例如-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选地RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS′)。例如RM是环烷基(例如环丙基，2，2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如吗啉-4-基，1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧基羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3，5-二甲基哌啶-1-基，4，4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如叔丁基，CF3)。
X优选地是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500541
其中X3是N并且直接连接到-L3-D)，并且任选地被一个或多个RA取代。X的非限制性实例是如上文描述的。
L1和L2优选地独立地是化学键或C1-C6亚烷基，L3优选地选自化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选地，L1，L2和L3各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-)，各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选地，L1，L2和L3是化学键。
R2和R5，与它们所连接的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500542
)，其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12，与它们所连接的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500551
)，其任选被一个或多个RA取代。
-T-RD′可能，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-，-C(O)O-LY′-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′，-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，或-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)-LS″-RD′，其中LY′各自独立地是LS′，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-M′-LS″-RD′或-N(RB)C(O)-LY′-M′-LS″-RD′。更优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′。高度优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD′，其中LY′优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RNB和RC′优选地是氢，并且RD′优选地独立地在每一次出现时选自RE。更优选地，RD′独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选地是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS，-LA-S-RS，-LA-C(O)RS，-LA-OC(O)RS，-LA-C(O)ORS，-LA-N(RSRS′)，-LA-S(O)RS，-LA-SO2RS，-LA-C(O)N(RSRS′)，-LA-N(RS)C(O)RS′，-LA-N(RS)C(O)N(RS′RS″)，-LA-N(RS)SO2RS′，-LA-SO2N(RSRS′)，-LA-N(RS)SO2N(RS′RS″)，-LA-N(RS)S(O)N(RS′RS″)，-LA-OS(O)-RS，-LA-OS(O)2-RS，-LA-S(O)2ORS，-LA-S(O)ORS，-LA-OC(O)ORS，-LA-N(RS)C(O)ORS′，-LA-OC(O)N(RSRS′)，-LA-N(RS)S(O)-RS′，-LA-S(O)N(RSRS′)或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS′，其中LA是化学键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基。
LS，LS′和LS″优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以是相同的或不同的。同样，L1和L2可以是相同的或不同的。
在这方面的一个实施方案中，A，B，和D各自独立地是苯基，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。优选地，D是
Figure BDA00002884208500571
其中RM和RN是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基，并且L3是化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1，L2，和L3是化学键。-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，其中LY′是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代，和LS″优选地是化学键。-T-RD′还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY′-LS″-RD′，-C(O)-LY′-O-LS″-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)-LS″-RD′，或-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-LS″-RD′。
在又一方面中，本发明特征在于式IB的化合物和其可药用盐：
Figure BDA00002884208500572
其中：
RC′各自独立地选自RC；
RD′各自独立地选自RD；
R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
A，B，D，X，L1，L2，L3，T，RA，RC，和RD是如式I中所述的。
在这方面中，A和B优选地独立地选自8-至12-元双环，如
Figure BDA00002884208500581
其中Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，Z2独立地在每一次出现时选自N或CH，Z3独立地在每一次出现时选自N或CH，Z4独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2，并且W1，W2，W3，W4，W5和W6各自独立地在每一次出现时选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个RA取代。
更优选地，A选自
Figure BDA00002884208500582
并且任选地被一个或多个RA取代；B选自
Figure BDA00002884208500583
并且任选地被一个或多个RA取代，其中Z1，Z2，Z3，Z4，W1，W2，W3，W4，W5，W6是如上所定义的。优选地，Z3是N和Z4是NH。例如，A可以选自
Figure BDA00002884208500584
(例如
Figure BDA00002884208500585
)或
Figure BDA00002884208500586
(例如
Figure BDA00002884208500587
Figure BDA00002884208500591
)，并且任选地被一个或多个RA取代；B可以选自(例如
Figure BDA00002884208500593
)或
Figure BDA00002884208500594
(例如
Figure BDA00002884208500595
Figure BDA00002884208500596
)，并且任选地被一个或多个RA取代。
还优选地，A是
Figure BDA00002884208500597
(例如
Figure BDA00002884208500598
)，和B是
Figure BDA00002884208500599
(例如
Figure BDA000028842085005910
)，其中A′和B′独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环，A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环，并且任选地被一个或多个RA取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个选自RL的取代基取代。更优选地，D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选地，D是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM是如上所定义的。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500601
其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。一个或多个RN还可能优选地是卤代，如F。
D还优选地是吡啶基，嘧啶基，或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选地D是吡啶基，嘧啶基，或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500602
其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。一个或多个RN还可能优选地是卤代如F。D还优选地是茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，或吲唑基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地D是茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，或苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500603
Figure BDA00002884208500604
并且任选地被一个或多个RM取代。
优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是化学键或C1-C6亚烷基，并且RE是-N(RSRS′)，-O-RS，-C(O)RS，-C(O)ORS，-C(O)N(RSRS′)，-N(RS)C(O)RS′，-N(RS)C(O)ORS′，-N(RS)SO2RS′，-SO2RS，-SRS，或-P(O)(ORS)2，其中RS和RS′可以例如每个独立地在每一次出现时选自(1)氢或(2)任选在每一次出现时被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS′)。更优选地，RM是卤素(例如氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基，或羧基。例如RM是CF3，-C(CF3)2-OH，-C(CH3)2-CN，-C(CH3)2-CH2OH，或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选地，RM是-LS-RE，其中LS是化学键和RE是-N(RSRS′)，-O-RS，-N(RS)C(O)ORS′，-N(RS)SO2RS′，-SO2RS，或-SRS。例如，在LS是化学键的情况下，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如SCF3)。还优选地，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)和RE是-O-RS，-C(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS′，或-P(O)(ORS)2。例如RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS′(例如-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选地RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS′)。例如RM是环烷基(例如环丙基，2，2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如吗啉-4-基，1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧基羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3，5-二甲基哌啶-1-基，4，4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如叔丁基，CF3)。
X优选地是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500621
其中X3是N并且直接连接到-L3-D)，并且任选地被一个或多个RA取代。X的非限制性实例是如上文描述的。
L1和L2优选地独立地是化学键或C1-C6亚烷基，L3优选地选自化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选地，L1，L2和L3各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-)，各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选地，L1，L2和L3是化学键。
R2和R5，与它们所连接的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如)，其任选地被一个或多个RA取代。R9和R12，与它们所连接的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500632
)，其任选地被一个或多个RA取代。
-T-RD′可能，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-RD′，-C(O)O-LY′-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′，-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，或-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)-LS″-RD′，其中LY′各自独立地是LS′，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-M′-LS″-RD′或-N(RB)C(O)-LY′-M′-LS″-RD′。更优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′。高度优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD′，其中LY′优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RC′优选地是氢，并且RD′优选地独立地在每一次出现时选自RE。更优选地，RD′独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选地是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS，-LA-S-RS，-LA-C(O)RS，-LA-OC(O)RS，-LA-C(O)ORS，-LA-N(RSRS′)，-LA-S(O)RS，-LA-SO2RS，-LA-C(O)N(RSRS′)，-LA-N(RS)C(O)RS′，-LA-N(RS)C(O)N(RS′RS″)，-LA-N(RS)SO2RS′，-LA-SO2N(RSRS′)，-LA-N(RS)SO2N(RS′RS″)，-LA-N(RS)S(O)N(RS′RS″)，-LA-OS(O)-RS，-LA-OS(O)2-RS，-LA-S(O)2ORS，-LA-S(O)ORS，-LA-OC(O)ORS，-LA-N(RS)C(O)ORS′，-LA-OC(O)N(RSRS′)，-LA-N(RS)S(O)-RS′，-LA-S(O)N(RSRS′)或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS′，其中LA是化学键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基。
LS，LS′和LS″优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以是相同的或不同的。同样，L1和L2可以是相同的或不同的。
在这方面的一个实施方案中，A是
Figure BDA00002884208500651
并且任选地被一个或多个RA取代；B是
Figure BDA00002884208500652
并且任选地被一个或多个RA取代；和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。优选地，D是
Figure BDA00002884208500653
其中RM和RN是如上所定义的。Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基，并且L3是化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1，L2，和L3是化学键。-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，其中LY′是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代，和LS″优选地是化学键。-T-RD′还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY′-LS″-RD′，-C(O)-LY′-O-LS″-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)-LS″-RD′，或-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-LS″-RD′。
在又一个方面中，本发明进一步特征在于式IC的化合物和其可药用盐。
Figure BDA00002884208500661
其中：
RNB是RB；
RC′各自独立地选自RC；
RD′各自独立地选自RD；
R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
A，B，D，X，L1，L2，L3，T，RA，RB，RC，和RD是如式I中所述的。
在这方面中，A优选地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；B优选地是8-至12-元双环(如
Figure BDA00002884208500671
Figure BDA00002884208500672
)，并且任选地被一个或多个RA取代。Z1是O，S，NH或CH2；Z2是N或CH；Z3是N或CH；Z4是O，S，NH或CH2；和W1，W2，W3，W4，W5和W6各自独立地选自CH或N。
更优选地，A是苯基(例如
Figure BDA00002884208500673
)，并且任选地被一个或多个RA取代；B是
Figure BDA00002884208500674
并且任选地被一个或多个RA取代，其中Z1，Z2，Z3，Z4，W1，W2，W3，W4，W5，W6是如上所定义的。优选地，Z3是N和Z4是NH。例如，B可以是
Figure BDA00002884208500675
(例如
Figure BDA00002884208500676
)或
Figure BDA00002884208500677
(例如)，并且任选地被一个或多个RA取代。
还优选地，A是C5-C6碳环(例如苯基如
Figure BDA00002884208500679
)或5-至6-元杂环；B是
Figure BDA000028842085006710
(例如
Figure BDA000028842085006711
)，其中B′选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环。A和B独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环，并且任选地被一个或多个RA取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个选自RL的取代基取代。更优选地，D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选地，D是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM是如上所定义的。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500681
其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。一个或多个RN还可能优选地是卤代如F。
D还优选地是吡啶基，嘧啶基，或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选地D是吡啶基，嘧啶基，或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500682
其中RM是如上所定义的，并且每个RN独立地选自RD并且优选地是氢。一个或多个RN还可能优选地是卤代如F。D还优选地是茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，或吲唑基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地D是茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，或苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500691
Figure BDA00002884208500692
并且任选地被一个或多个RM取代。
优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是化学键或C1-C6亚烷基，并且RE是-N(RSRS′)，-O-RS，-C(O)RS，-C(O)ORS，-C(O)N(RSRS′)，-N(RS)C(O)RS′，-N(RS)C(O)ORS′，-N(RS)SO2RS′，-SO2RS，-SRS，或-P(O)(ORS)2，其中RS和RS′可以例如每个独立地在每一次出现时选自(1)氢或(2)任选在每一次出现时被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS′)。更优选地，RM是卤素(例如氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基，或羧基。例如RM是CF3，-C(CF3)2-OH，-C(CH3)2-CN，-C(CH3)2-CH2OH，或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选地，RM是-LS-RE，其中LS是化学键和RE是-N(RSRS′)，-O-RS，-N(RS)C(O)ORS′，-N(RS)SO2RS′，-SO2RS，或-SRS。例如，在LS是化学键的情况下，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如SCF3)。还优选地，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)和RE是-O-RS，-C(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS′，或-P(O)(ORS)2。例如RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS′(例如-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选地RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS′)。例如RM是环烷基(例如环丙基，2，2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如吗啉-4-基，1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧基羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3，5-二甲基哌啶-1-基，4，4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如叔丁基，CF3)。
X优选地是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500711
其中X3是N并且直接连接到-L3-D)，并且任选地被一个或多个RA取代。X的非限制性实例是如上文描述的。
L1和L2优选地独立地是化学键或C1-C6亚烷基，L3优选地选自化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选地，L1，L2和L3各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-)，和各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选地，L1，L2和L3是化学键。L1和L2可以是相同的或不同的。
R2和R5，与它们所连接的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500712
)，其任选地被一个或多个RA取代。R9和R12，与它们所连接的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure BDA00002884208500713
)，其任选地被一个或多个RA取代。
-T-RD′可能，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-RD′，-C(O)O-LY′-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′，-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，或-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)-LS″-RD′，其中LY′各自独立地是LS′，优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-M′-LS″-RD′或-N(RB)C(O)-LY′-M′-LS″-RD′。更优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′。高度优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD′，其中LY′优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RNB和RC′优选地是氢，RD′优选地独立地在每一次出现时选自RE。更优选地，RD′独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选地是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS，-LA-S-RS，-LA-C(O)RS，-LA-OC(O)RS，-LA-C(O)ORS，-LA-N(RSRS′)，-LA-S(O)RS，-LA-SO2RS，-LA-C(O)N(RSRS′)，-LA-N(RS)C(O)RS′，-LA-N(RS)C(O)N(RS′RS″)，-LA-N(RS)SO2RS′，-LA-SO2N(RSRS′)，-LA-N(RS)SO2N(RS′RS″)，-LA-N(RS)S(O)N(RS′RS″)，-LA-OS(O)-RS，-LA-OS(O)2-RS，-LA-S(O)2ORS，-LA-S(O)ORS，-LA-OC(O)ORS，-LA-N(RS)C(O)ORS′，-LA-OC(O)N(RSRS′)，-LA-N(RS)S(O)-RS′，-LA-S(O)N(RSRS′)或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS′，其中LA是化学键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基。
LS，LS′和LS″优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
在这方面的一个实施方案中，A是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代；B是并且任选地被一个或多个RA取代，其中Z1是O，S，NH或CH2；Z2是N或CH。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基)，并且任选地被一个或多个RA取代。优选地，D是
Figure BDA00002884208500741
其中RM和RN是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基，并且L3是化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1，L2，和L3是化学键。-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，其中LY′是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS″优选地是化学键。-T-RD′还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY′-LS″-RD′，-C(O)-LY′-O-LS″-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)-LS″-RD′，或-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-LS″-RD′。
在又一个方面中，本发明特征在于式ID的化合物和其可药用盐。
Figure BDA00002884208500742
其中：
G1和G2各自独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环，各自独立地任选被一个或多个RA取代；
RC′各自独立地选自RC；
RD′各自独立地选自RD；
R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
A，B，D，X，L1，L2，L3，T，RA，RC，和RD是如式I中所述的。
在这方面中，A和B优选地独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。更优选地，A和B中的至少一个是苯基(例如，
Figure BDA00002884208500751
)，并且任选地被一个或多个RA取代。高度优选地，A和B每一个均独立地是苯基(例如
Figure BDA00002884208500752
)，和各自独立地任选被一个或多个RA取代。
D优选地选自C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或8-至12-元双环，并且任选地被一个或多个RA取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且任选地被一个或多个RL取代。更优选地，D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环，并且被一个或多个RM取代，其中RM是卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基，或-LS-RE。还优选地，D是苯基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是苯基，并且被一个或多个RM取代，其中RM是如上所定义的。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500753
其中RM是如上所定义的，每一个RN独立地选自RD和优选地是氢。一个或多个RN还可能优选地是卤代如F。
D还优选地是吡啶基，嘧啶基，或噻唑基，任选被一个或多个RA取代。更优选地D是吡啶基，嘧啶基，或噻唑基，并且被一个或多个RM取代。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500761
其中RM是如上所定义的，每一个RN独立地选自RD和优选地是氢。一个或多个RN还可能优选地是卤代如F。D还优选地是茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，或吲唑基，并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地D是茚满基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并[d]噻唑基，吲唑基，或苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，并且被一个或多个RM取代。高度优选地，D是
Figure BDA00002884208500762
Figure BDA00002884208500763
并且任选地被一个或多个RM取代。
优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基。
还优选地，RM是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，或氰基；或RM是-LS-RE，其中LS是化学键或C1-C6亚烷基，并且RE是-N(RSRS′)，-O-RS，-C(O)RS，-C(O)ORS，-C(O)N(RSRS′)，-N(RS)C(O)RS′，-N(RS)C(O)ORS′，-N(RS)SO2RS′，-SO2RS，-SRS，或-P(O)(ORS)2，其中RS和RS′可以例如每个独立地在每一次出现时选自(1)氢或(2)任选在每一次出现时被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基；或RM是C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS′)。更优选地，RM是卤素(例如氟，氯，溴，碘)，羟基，巯基，氨基，羧基，或C1-C6烷基(例如甲基，异丙基，叔丁基)，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，氰基，或羧基。例如RM是CF3，-C(CF3)2-OH，-C(CH3)2-CN，-C(CH3)2-CH2OH，或-C(CH3)2-CH2NH2。还优选地，RM是-LS-RE，其中LS是化学键和RE是-N(RSRS′)，-O-RS，-N(RS)C(O)ORS′，-N(RS)SO2RS′，-SO2RS，或-SRS。例如，在LS是化学键的情况下，RE是-N(C1-C6烷基)2(例如-NMe2)；-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)2(例如-N(CH2CH2OMe)2)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基)(例如-N(CH3)(CH2CH2OMe))；-O-C1-C6烷基(例如-O-Me，-O-Et，-O-异丙基，-O-叔丁基，-O-正己基)；-O-C1-C6卤代烷基(例如-OCF3，-OCH2CF3)；-O-C1-C6亚烷基-哌啶(例如-O-CH2CH2-1-哌啶基)；-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基(例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2)，-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基(例如-N(CH3)SO2CH3)；-SO2C1-C6烷基(例如-SO2Me)；-SO2C1-C6卤代烷基(例如-SO2CF3)；或-S-C1-C6卤代烷基(例如SCF3)。还优选地，RM是-LS-RE，其中LS是C1-C6亚烷基(例如-CH2-，-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2-)和RE是-O-RS，-C(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS′，或-P(O)(ORS)2。例如RM是-C1-C6亚烷基-O-RS(例如-C(CH3)2-CH2-OMe)；-C1-C6亚烷基-C(O)ORS(例如-C(CH3)2-C(O)OMe)；-C1-C6亚烷基-N(RS)C(O)ORS′(例如-C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3)；或-C1-C6亚烷基-P(O)(ORS)2(例如-CH2-P(O)(OEt)2)。还更优选地RM是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，-C(O)ORS，或-N(RSRS′)。例如RM是环烷基(例如环丙基，2，2-二氯-1-甲基环丙-1-基，环己基)，苯基，杂环基(例如吗啉-4-基，1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-甲氧基羰基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-甲基哌啶-1-基，3，5-二甲基哌啶-1-基，4，4-二氟哌啶-1-基，四氢吡喃-4-基，吡啶基，吡啶-3-基，6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选地，RM是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基或羧基(例如叔丁基，CF3)。
X优选地是C5-C6碳环，5-至6-元杂环，或6-至12-元双环(例如，其中X3是N和直接连接到-L3-D)，并且任选地被一个或多个RA取代。X的非限制性实例是如上文描述的。
L1和L2优选地独立地是化学键或C1-C6亚烷基，L3优选地选自化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。更优选地，L1，L2和L3各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-)，和各自独立地任选被一个或多个RL取代。高度优选地，L1，L2和L3是化学键。
R2和R5，与它们所连接的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如，
Figure BDA00002884208500791
)，其任选被一个或多个RA取代。
R9和R12，与它们所连接的原子一起，优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如，
Figure BDA00002884208500792
)，其任选被一个或多个RA取代。
G1和G2优选地各自独立地选自
Figure BDA00002884208500793
Figure BDA00002884208500794
和各自独立地任选被一个或多个RA(例如一个或多个氯或溴)取代。更优选地，G1是
Figure BDA00002884208500795
(包括其任何互变异构体)，G2是
Figure BDA00002884208500796
(包括其任何互变异构体)，每一个G1和G2独立地任选被一个或多个RA(例如一个或多个氯或溴)取代。
-T-RD′可能，在没有限制的情况下，独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-，-C(O)O-LY′-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′，-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，或-N(RB)C(O)-LY′-N(RB)-LS″-RD′，其中LY′各自独立地是LS′，优选地，各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-M′-LS″-RD′或-N(RB)C(O)-LY′-M′-LS″-RD′。更优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′。高度优选地，-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-RD′，其中LY′优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
RC′优选地是氢，RD′优选地独立地在每一次出现时选自RE。更优选地，RD′独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C3-C6碳环或3-至6-元杂环；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
RA优选地是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；或-LA-O-RS，-LA-S-RS，-LA-C(O)RS，-LA-OC(O)RS，-LA-C(O)ORS，-LA-N(RSRS′)，-LA-S(O)RS，-LA-SO2RS，-LA-C(O)N(RSRS′)，-LA-N(RS)C(O)RS′，-LA-N(RS)C(O)N(RS′RS″)，-LA-N(RS)SO2RS′，-LA-SO2N(RSRS′)，-LA-N(RS)SO2N(RS′RS″)，-LA-N(RS)S(O)N(RS′RS″)，-LA-OS(O)-RS，-LA-OS(O)2-RS，-LA-S(O)2ORS，-LA-S(O)ORS，-LA-OC(O)ORS，-LA-N(RS)C(O)ORS′，-LA-OC(O)N(RSRS′)，-LA-N(RS)S(O)-RS′，-LA-S(O)N(RSRS′)或-LA-C(O)N(RS)C(O)-RS′，其中LA是化学键，C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
更优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
高度优选地，RA是卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基。
LS，LS′和LS″优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
A和B可以是相同的或不同的。同样，L1和L2可以是相同的或不同的。
在这方面的一个实施方案中，A，B，和D各自独立地是苯基，和各自独立地任选被一个或多个RA取代；G1是
Figure BDA00002884208500811
G2是
Figure BDA00002884208500812
每一个G1和G2独立地任选被一个或多个RA(例如一个或多个氯或溴)取代。优选地，D是其中RM和RN是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基，并且L3是化学键，C1-C6亚烷基或-C(O)-，并且L1，L2，和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代。优选地，L1，L2，和L3是化学键。-T-RD′独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY′-N(RB)C(O)-LS″-RD′或-C(O)-LY′-N(RB)C(O)O-LS″-RD′，其中LY′是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自RL的取代基取代，LS″优选地是化学键。-T-RD′还可能，在没有限制的情况下，选自-C(O)-LY′-LS″-RD′，-C(O)-LY′-O-LS″-RD′，-C(O)-LY′-N(RB)-LS″-RD′，或-C(O)-LY′-N(RB)S(O)2-LS″-RD′。
本发明特征还在于如本文中所述的式I，IA，IB，IC和ID的化合物(包括本文中所述的每一个实施方案)或其盐，区别是D是C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其被J取代并且任选被一个或多个RA取代，其中J是C3-C12碳环或3-至12-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代，或J是-SF5。优选地，D是C5-C6碳环，5-至6-元杂环或6-至12-元双环并且任选地被一个或多个RA取代，和J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代。更优选地，D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代，和J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代。高度优选地，D是被J取代并且任选被一个或多个RA取代的苯基，其中J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选地被一个或多个RA取代。优选的RA是如上所述的。在一种实施方案中，D是
Figure BDA00002884208500831
其中每个RN独立地选自RD和优选地是氢，J是如上所定义的和优选地是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，后者任选被一个或多个RA取代。在另一实施方案中，D是J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选被一个或多个RA取代。
此外，本发明特征在于如本文中所述的式I，IA，IB，IC和ID的化合物(包括每个本文中所述的实施方案，以及其中D是被J取代并且任选被一个或多个RA取代的C3-C12碳环或3-至12-元杂环，如上文中所描述的)或其盐，区别在于X任选被一个或多个RA′取代。X的具体的实例是如上所述的，如
Figure BDA00002884208500833
其中X3是N并且直接连接到-L3-D。每个RA′独立地是RA；或C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，其每个包含0、1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子并且任选被一个或多个RL取代。RA是如上所定义的。在一种实施方案中，每个RA′独立地是RA；或C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，其每个包含0、1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子并且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基。在另一实施方案中，每个RA′独立地选自RA；或C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，其每个包含0、1、2、3、4或5个O并且任选被一个或多个RL取代。在进一步的实施方案中，每个RA′独立地选自C1-C10烷基，C2-C10烯基或C2-C10炔基，其每个包含0、1、2或3个O并且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基。
在本发明的另一个方面中，每个RA′独立地是RA或-(RX-RY)N-(RX-RY′)，其中N是0、1、2、3、4；每个RX独立地是O、S或N(RB)；每个RY独立地是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；RY′独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基。RA和RB是如上所定义的。在一种实施方案中，每个RX是O。例如，每个RA′选自-(O-C1-C6亚烷基)N-(O-C1-C6烷基)，其中N优选地是0、1、2或3。
此外，本发明特征在于如本文中所述的式I，IA，IB，IC和ID的化合物(包括每个本文中所述的实施方案，以及其中D是被J取代并且任选被一个或多个RA取代的C3-C12碳环或3-至12-元杂环，如上文中所描述的，或其中X是任选被一个或多个RA’取代的，如上文中所描述的)，其中：
RE独立地在每一次出现时选自-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-OC(O)RS，-C(O)ORS，-N(RSRS′)，-S(O)RS，-SO2RS，-C(O)N(RSRS′)，-N(RS)C(O)RS′，-N(RS)C(O)N(RS′RS″)，-N(RS)SO2RS′，-SO2N(RSRS′)，-N(RS)SO2N(RS′RS″)，-N(RS)S(O)N(RS′RS″)，-OS(O)-RS，-OS(O)2-RS，-S(O)2ORS，-S(O)ORS，-OC(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS′，-OC(O)N(RSRS′)，-N(RS)S(O)-RS′，-S(O)N(RSRS′)，-P(O)(ORS)2，或-C(O)N(RS)C(O)-RS′；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基，C2-C6卤代炔基，C(O)ORS，或-N(RSRS′)；和
RS，RS′和RS″各自独立地在每一次出现时选自氢；C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，-O-C1-C6烷基，-O-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基，或3元-6元碳环或杂环；或3元-6元碳环或杂环；其中RS，RS′或RS′中的每个3元-6元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
本发明的化合物可以以盐的形式使用。取决于特定的化合物，由于盐的物理性能中的一个或多个，如在一定条件下的提高的药用稳定性或者在水或油中的期望的溶解性，化合物的盐可以是有利的。在有些情况下，对于化合物的分离或提纯来说，化合物的盐可能是有用的。
在盐被意欲给予患者的情况下，盐优选地是药学可接受的。可药用盐包括但不局限于酸加成盐，碱加成盐，和碱金属盐。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机或有机酸制备。合适的无机酸的实例包括但不限于盐酸，氢溴酸，氢碘酸(hydroionic)，硝酸，碳酸，硫酸，和磷酸。合适的有机酸的实例包括但不限于脂族，环脂族，芳族，芳脂族，杂环基，羧酸，和磺酸类型的有机酸。合适的有机酸的具体实例包括乙酸盐，三氟乙酸盐，甲酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，羟乙酸盐，葡糖酸盐，二葡萄糖酸盐(digluconate)，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，葡糖醛酸盐，马来酸盐，富马酸盐，丙酮酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，邻氨基苯甲酸，甲磺酸盐，硬脂酸盐，水杨酸盐，对羟基苯甲酸盐，苯乙酸盐，苦杏仁酸盐，双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，泛酸盐，甲苯磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，sufanilate，环己基氨基磺酸盐，褐藻酸(algenic acid)，b-羟丁酸，粘酸盐，半乳糖醛酸盐，己二酸盐，藻酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，十二烷基硫酸盐，glycoheptanoate，甘油磷酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐，己酸盐，烟酸盐，2萘磺酸盐，草酸盐，palmoate，果胶酯酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，和十一酸盐。
药用可接受的碱加成盐包括但不限于金属盐和有机盐。合适的金属盐的非限制性实例包括碱金属(第IA族)盐，碱土金属(第IIA族)盐，和其它药用可接受的金属盐。这样的盐可以，在没有限制的情况下，由铝，钙，锂，镁，钾，钠，或锌制备。合适的有机盐的非限制性实例可以由叔胺和季胺，如氨丁三醇，二乙胺，N，N′-二苯甲基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-甲基葡糖胺(glucamine))，和普鲁卡因制备。含碱性氮的基团可以用试剂如烷基卤(例如甲基、乙基、丙基、丁基、癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物/溴化物/碘化物)，硫酸二烷酯(例如硫酸二甲、二乙、二丁和二戊酯)，芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等季铵化。
本发明的化合物或盐可以以溶剂化物的形式存在，如与水(即水合物)，或与有机溶剂(例如分别与甲醇、乙醇或乙腈形成甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物)。
本发明的化合物或盐也可以前药的形式使用。一些前药是源自于本发明的化合物上的酸性基团的脂族或芳族酯。其它的是本发明的化合物上的羟基或氨基的脂族或芳族酯。羟基的磷酸酯前药是优选的前药。
本发明的化合物可以包含被称为手性中心的被不对称取代的碳原子。这些化合物可以，在没有限制的情况下，以单个立体异构体(例如单个对映体或单个非对映体)，立体异构体的混合物(例如对映体或非对映体的混合物)，或外消旋混合物的形式存在。在本文中作为单个立体异构体被识别的化合物意图描述以基本上没有其它立体异构体(例如基本上没有其它对映体或非对映体)的形式存在的化合物。″基本上没有″是指组合物中至少80％的化合物是所描述的立体异构体；优选地，组合物中至少90％的化合物是所描述的立体异构体；更优选地，组合物中至少95％、96％、97％、98％或99％的化合物是所描述的立体异构体。在手性碳的立体化学没有在化合物的化学结构中规定的情况下，该化学结构意图包括含手性中心的任一立体异构体的化合物。
本发明的化合物的单独的立体异构体可以使用各种本领域已知的方法来制备。这些方法包括但不限于立体有择合成，非对映体的色谱分离，对映体的色谱拆分，对映体混合物中的对映体转化为非对映体、随后非对映体的色谱分离和单独对映体的再生，以及酶拆分。
立体有择合成典型地包括使用合适的光学纯(对映体纯)或基本上光学纯的材料和合成反应，其没有引起在手性中心处立体化学的消旋或转化。源于合成反应的化合物的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物，可以被分离，例如，通过如本领域技术人员所理解的色谱技术。对映体的色谱拆分可以通过使用手性色谱树脂来实现，所述手性色谱树脂中的许多是市售可得的。在非限制性的实例中，外消旋物被置于溶液中并且装载到含手性固定相的柱上。然后可以通过HPLC分离对映体。
对映体的拆分也可以通过与手性助剂的反应通过将混合物中的对映体转化为非对映体来实现。所得的非对映体可以通过柱色谱法或结晶/重结晶来分离。当待分离的化合物包含将与手性助剂形成盐或共价键的羧基，氨基或羟基时，这种技术是有用的。合适的手性助剂的非限制性实例包括手性纯的氨基酸，有机羧酸或有机磺酸。一旦通过色谱法分离非对映体，单独的对映体可以被再生。往往，手性助剂可以被回收并被再次使用。
酶，如酯酶，磷酸酯酶或脂酶，可用于拆分对映体混合物中的对映体的衍生物。例如，待分离的化合物中的羧基的酯衍生物可用仅仅选择性地水解混合物中的对映体中的一种的酶来处理。所得的对映体纯的酸然后可以与未水解的酯分离。
或者，可以使用任何合适的本领域已知的方法制备混合物中的对映体的盐，包括用合适的光学纯的碱如生物碱或苯乙胺处理羧酸，随后进行对映体纯的盐的沉淀或结晶/重结晶。适用于拆分/分离立体异构体的混合物，包括外消旋混合物，的方法可见于以下文献中：Enantiomers，Racemates，and Resolutions(Jacques et al.，1981，John Wiley and Sons，New York，NY)。
本发明的化合物可具有一个或多个不饱和的碳-碳双键。全部双键异构体，如顺式(Z)和反式(E)异构体，和其混合物意欲被包括在所述化合物的范围内，除非另作说明。另外，在化合物以各种互变异构形式存在的情况下，所述化合物不局限于任何一种特定的互变异构体，而是意欲包括全部互变异构形式。
本发明的某些化合物可以以不同的可以是可分离的稳定构象形式存在。由于围绕不对称的单键的限制性旋转(例如由于位阻或环应力)造成的扭转不对称性，可以使不同的构象体的分离。本发明包括这些化合物的每一个构象异构体和其混合物。
本发明的某些化合物也可以以两性离子形式存在并且本发明包括这些化合物的每种两性离子形式和其混合物。
使用标准命名法，在本文中一般性地描述了本发明的化合物。对于具有不对称中心的所述化合物来说，应当理解的是化合物的全部立体异构体和其混合物被包括在本发明中，除非另作说明。立体异构体的非限制性实例包括对映体，非对映体和顺-反异构体。在所述化合物以各种互变异构形式存在的情况下，意欲化合物包括全部互变异构形式。使用包括变量(例如A、B、D、X、L1、L2、L3、Y、Z、T、RA或RB)的通式，在本文中描述了某些化合物。除非另作说明，在这样的通式中的每一个变量独立于任何其它变量进行定义，并且在式中出现多于一次的任何变量独立地在每一次出现时进行定义。如果部分被称作“独立地”选自某组的话，每个部分独立于另一个进行选择。每个部分因此可以与另一个或另外多个部分相同或不同。
烃基部分中的碳原子数目可以由前缀″Cx-Cy″表明，其中x是所述部分中碳原子的最小数目，y是所述部分中碳原子的最大数目。因此，例如，″C1-C6烷基″是指含1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明的是，C3-C6环烷基是指含3-6个碳环原子的饱和烃基环。连接到多组分取代基的前缀仅仅适用于直接在该前缀后面的第一个组分。为举例说明，术语“碳环基烷基”包含两个组分：碳环基和烷基。因此，例如，C3-C6碳环基C1-C6烷基是指通过C1-C6烷基连接到母体分子部分的C3-C6碳环基。
除非另作说明，当在所述化学结构中连接元素连接两个其它元素时，连接元素的最左边所描述的元素在所述结构中键合到左侧元素，而连接元素的最右边所描述的元素在所述结构中键合到右侧元素。为举例说明，如果化学结构是-LS-M-LS′-和M是-N(RB)S(O)-，那么化学结构是-LS-N(RB)S(O)-LS′。
如果在所述结构中的连接元素是化学键，那么在连接元素的左侧的元素直接通过共价键连接到在连接元素右侧的元素。例如，如果化学结构描述为-LS-M-LS′-并且M选为化学键，那么化学结构将是-LS-LS′。如果在所述结构中的两个或更多个相邻的连接元素是化学键，那么在这些连接元素的左侧的元素直接通过共价键连接到在这些连接元素右侧的元素。例如，如果化学结构描述为-LS-M-LS′-M′-LS″-并且M和Ls’选为化学键，那么化学结构将是-LS-M′-LS″-。同样，如果化学结构描述为-LS-M-LS′-M′-LS″-并且M、LS′和M′为化学键，那么化学结构将是-LS-LS″-。
当使用化学式来描述部分时，破折号表示具有游离价的部分的一部分。
如果部分被称作″任选被取代的″，该部分可以是被取代的或未被取代的。如果部分被称作任选被至多特定数目的非氢基团取代，该部分可以是未被取代的，或者被至多该特定数目的非氢基团或者被至多最大数目的在所述部分上的可取代位置取代，两者取小者。因此，例如，如果部分被称作任选被至多3个非氢基团取代的杂环，那么具有小于3个可取代位置的任何杂环将任选被至多仅仅与杂环具有可取代的位置一样多的非氢基团取代。为举例说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代的位置)将任选被至多一个非氢基团取代。为进一步举例说明，如果氨基氮被称作任选被至多两个非氢基团取代，那么伯氨基氮将任选被至多两个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选被至多仅仅一个非氢基团取代。
术语″烯基″是指包含一个或多个双键的直链或支链的烃基链。相对于在双键碳上被取代的基团来说，每个碳-碳双键可以在烯基部分中具有顺式或者反式几何结构。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基(乙烯基)，2-丙烯基，3-丙烯基，1，4-戊二烯基，1，4-丁二烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，和3-丁烯基。
术语″亚烯基″是指二价不饱和烃基链，其可能是线性或分枝的并且其具有至少一个碳-碳双键。亚烯基基团的非限制性实例包括-C(H)＝C(H)-，-C(H)＝C(H)-CH2-，-C(H)＝C(H)-CH2-CH2-，-CH2-C(H)＝C(H)-CH2-，-C(H)＝C(H)-CH(CH3)-，和-CH2-C(H)＝C(H)-CH(CH2CH3)-。
术语″烷基″是指直链或支链饱和烃基链。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
术语″亚烷基″表示二价饱和烃基链，其可能是线性或分枝的。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语″炔基″是指包含一个或多个三键的直链或支链的烃基链。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语″亚炔基″是指二价不饱和烃基团，其可能是线性或分枝的并且其具有至少一个碳-碳三键。代表性的亚炔基基团包括，例如，-C≡C-，-C≡C-CH2-，-C≡C-CH2-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-，-C≡C-CH(CH3)-，和-CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-。
术语″碳环″或″碳环的″或″碳环基″是指包含零个杂原子环原子的饱和(例如″环烷基″)，部分饱和(例如″环烯基″或″环炔基″)或完全不饱和(例如″芳基″)环系。″环原子″或″环成员″是键合在一起而形成一个或多个环的原子。碳环基可以是，在没有限制的情况下，单个环，两个稠环，或桥接环或螺环。被取代的碳环基可以具有顺式或者反式几何结构。碳环基基团的代表性实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环戊烯基，环戊二烯基，环己二烯基，金刚烷基，十氢-萘基，八氢-茚基，环己烯基，苯基，萘基，茚满基，1，2，3，4-四氢-萘基，茚基，异茚基，萘烷基，和降蒎烷基。碳环基团可以通过任何可取代的碳环原子连接到母体分子部分。在碳环基团是在所述化学结构中连接两个其它元素的二价部分(如式I中的A)的情况下，碳环基团可以通过任何两个可取代的环原子连接到两个其它元素上。同样，在碳环基团是在所述化学结构中连接3个其它元素的三价部分(如式I中的X)的情况下，碳环基团可以分别地通过任何3个可取代的环原子连接到3个其它元素上。
术语″碳环基烷基″是指通过亚烷基连接到母体分子部分的碳环基基团。例如，C3-C6碳环基C1-C6烷基是指通过C1-C6亚烷基连接到母体分子部分的C3-C6碳环基基团。
术语″环烯基″是指具有零个杂原子环成员的非芳族，部分不饱和的碳环基部分。环烯基基团的代表性实例包括但不限于环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，和八氢萘基。
术语″环烷基″是指包含零个杂原子环成员的饱和的碳环基基团。环烷基的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，萘烷基和降蒎烷基。
前缀″卤代″表示前缀所连接到的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，″C1-C6卤代烷基″是指C1-C6烷基取代基，其中一个或多个氢原子被替换为独立选择的卤素基团。C1-C6卤代烷基的非限制性实例包括氯甲基，1-溴甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，和1，1，1-三氟乙基。应当理解的是如果取代基被多于一个卤素基团取代的话，那些卤素基团可以是相同或不同的(除非另有说明)。
术语″杂环″或″杂环的″或″杂环基″是指饱和的(例如″杂环的烷基″)，部分不饱和的(例如″杂环的烯基″或″杂环的炔基″)或完全不饱和的(例如″杂芳基″)环系，其中环原子中的至少一个是杂原子(即，氮，氧或硫)，而其余的环原子独立地选自碳，氮，氧和硫。杂环可以是，在没有限制的情况下，单个环，两个稠环，或桥接环或螺环。杂环基团可以通过基团中的任何可取代的碳或氮原子连接到母体分子部分。在杂环基团是在所述化学结构中连接两个其它元素的二价部分(如式I中的A)的情况下，杂环基团可以通过任何两个可取代的环原子连接到两个其它元素上。同样，在杂环基团是在所述化学结构中连接3个其它元素的三价部分(如式I中的X)的情况下，杂环基团可以分别地通过任何3个可取代的环原子连接到3个其它元素上。
杂环基可以是，在没有限制的情况下，含单个环的单环。单环的非限制性实例包括呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，吡咯基，异吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，异咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)，氧杂硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)，唑基，异
Figure BDA00002884208500912
唑基，噻唑基，异噻唑基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑基，氧杂噻唑基(oxathiazolyl)，
Figure BDA00002884208500913
二唑基(包括1，2，3-
Figure BDA00002884208500914
二唑基，1，2，4-二唑基(亦称″azoximyl″)，1，2，5-
Figure BDA00002884208500916
二唑基(亦称″呋咱基″)，和1，3，4-
Figure BDA00002884208500917
二唑基)，氧杂三唑基(包括1，2，3，4-氧杂三唑基和1，2，3，5-氧杂三唑基)，二
Figure BDA00002884208500921
唑基(包括1，2，3-二
Figure BDA00002884208500922
唑基，1，2，4-二
Figure BDA00002884208500923
唑基，1，3，2-二
Figure BDA00002884208500924
唑基，和1，3，4-二
Figure BDA00002884208500925
唑基)，氧杂硫杂环戊烷基，吡喃基(包括1，2-吡喃基和1，4-吡喃基)，二氢吡喃基，吡啶基，哌啶基，二嗪基(包括哒嗪基(亦称″1，2-二嗪基″)，嘧啶基(亦称″1，3-二嗪基″)，和吡嗪基(亦称″1，4-二嗪基″))，哌嗪基，三嗪基(包括s-三嗪基(亦称″1，3，5-三嗪基″)，as-三嗪基(亦称1，2，4-三嗪基)，和v-三嗪基(亦称″1，2，3-三嗪基)，
Figure BDA00002884208500926
嗪基(包括1，2，3-
Figure BDA00002884208500927
嗪基，1，3，2-嗪基，1，3，6-嗪基(亦称″pentoxazolyl″)，1，2，6-
Figure BDA000028842085009210
嗪基，和1，4-
Figure BDA000028842085009211
嗪基)，异嗪基(包括o-异
Figure BDA000028842085009213
嗪基和p-异嗪基)，
Figure BDA000028842085009215
唑烷基，异
Figure BDA000028842085009216
唑烷基，氧杂噻嗪基(包括1，2，5-氧杂噻嗪基或1，2，6-氧杂噻嗪基)，
Figure BDA000028842085009217
二嗪基(包括1，4，2-
Figure BDA000028842085009218
二嗪基和1，3，5，2-
Figure BDA000028842085009219
二嗪基)，吗啉基，氮杂
Figure BDA000028842085009220
基，氧杂
Figure BDA000028842085009221
基，硫杂
Figure BDA000028842085009222
基，硫代吗啉基，和二氮杂基。
杂环基也可是，在没有限制的情况下，含两个稠环的双环，例如，萘啶基(包括[1，8]萘啶基，和[1，6]萘啶基)，噻唑并嘧啶基，噻吩并嘧啶基，嘧啶并嘧啶基，吡啶并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，中氮茚基，4-氮茚基，吡喃吡咯基，4H-喹嗪基，嘌呤基，吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基，吡啶并[3，2-b]-吡啶基，和吡啶并[4，3-b]-吡啶基)，吡啶并嘧啶，和蝶啶基。稠合环杂环的其它非限制性实例包括苯并稠合的杂环基，如吲哚基，异吲哚基，假吲哚基(亦称″假吲哚基″)，异吲唑基(亦称″苯并吡唑基″或吲唑基)，苯并氮杂苯基(包括喹啉基(亦称″1-苯并吖嗪基″)和异喹啉基(亦称″2-苯并吖嗪基″))，苯并咪唑基，酞嗪基，喹喔啉基，苯并二氮杂苯基(包括噌啉基(亦称″1，2-苯并二氮杂苯基″)和喹唑啉基(亦称″1，3-苯并二氮杂苯基″))，苯并吡喃基(包括″色烯基″和″异色烯基″)，苯并噻喃基(亦称″硫代色烯基″)，苯并
Figure BDA000028842085009224
唑基，吲
Figure BDA000028842085009225
嗪基(indoxazinyl)(亦称″苯并异唑基″)，anthranilyl，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二氧杂环己基，苯开
Figure BDA000028842085009227
二唑基，苯并呋喃基(亦称″香豆酮基″)，异苯并呋喃基，苯并噻吩基(亦称″苯并噻吩基″，″硫茚基(thionaphthenyl)″，和″苯并硫代呋喃基″)，异苯并噻吩基(亦称″异苯并噻吩基″，″异硫茚基″，和″异苯并硫代呋喃基″)，苯并噻唑基，4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基，苯并噻二唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并
Figure BDA000028842085009228
嗪基(包括1，3，2-苯并
Figure BDA000028842085009229
嗪基，1，4，2-苯并
Figure BDA000028842085009230
嗪基，2，3，1-苯并
Figure BDA000028842085009231
嗪基，和3，1，4-苯并
Figure BDA000028842085009232
嗪基)，苯并异
Figure BDA000028842085009233
嗪基(包括1，2-苯并异
Figure BDA000028842085009234
嗪基和1，4-苯并异
Figure BDA000028842085009235
嗪基)，和四氢异喹啉基。
杂环基也可是，在没有限制的情况下，螺环系，例如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基。
杂环基可以包括一个或多个硫原子作为环成员；在一些情况中，硫原子被氧化为SO或SO2。杂环基中的氮杂原子可以或未必被季铵化，并且可以或未必被氧化为N-氧化物。另外，氮杂原子可以或未必被N-保护。
化学式中的
Figure BDA00002884208500931
是指单键或双键。
作形容词使用术语″药用可接受的(可药用的)″是指所修饰的名词适于用作药物产品或作为药物产品的一部分。
术语″治疗有效量″是指每一个活性物质的总量，其足以显示出有意义的患者益处，例如病毒负载的降低。
术语″前药″是指本发明的化合物的衍生物，其具有化学或代谢可分裂的基团并且通过溶剂分解(solvolysis)或者在生理条件下变成体内药用活性的本发明的化合物。化合物的前药可以以常规方式通过化合物的官能团(如氨基、羟基或羧基)的反应来形成。前药常常提供溶解度、组织相容性、或在哺乳动物中延迟释放的优点(参见，Bungard，H.，DESIGN OFPRODRUGS，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam1985)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如，通过母体酸化合物与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺的反应制备的酰胺。前药的实例包括但不限于在本发明的化合物中的乙酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐或其它醇或胺官能团的酰化衍生物。
术语″溶剂化物″是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机或无机的)的物理缔合。这种物理缔合常常包括氢键合。在某些情况中，溶剂化物将能够分离，例如，当一种或多种溶剂分子并入晶体固体的晶格中时。″溶剂化物″包括溶液相的和可分离的溶剂化物。示范性的溶剂化物包括但不限于水合物，乙醇化物，和甲醇化物。
术语″N-保护基″或″N-保护的″是指能够保护氨基不进行不期望的反应的那些基团。通常使用的N-保护基描述于以下文献中：Greene andWuts，PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS(3rd ed.，John Wiley &Sons，NY(1999)。N-保护基的非限制性实例包括酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，邻苯二甲酰基，o-硝基苯氧基乙酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，或4-硝基苯甲酰基；磺酰基，如苯磺酰基或p-甲苯磺酰基；硫基基团，如苯基硫基(苯基-S-)或三苯基甲基硫基(三苯甲基-S-)；亚磺酰基团，如p-甲基苯基亚硫酰基(p-甲基苯基-S(O)-)或叔丁基亚硫酰基(叔Bu-S(O)-)；形成氨基甲酸根的基团，如苄基氧基羰基，p-氯苄基氧基羰基，p-甲氧基苄基氧基羰基，p-硝基苄基氧基羰基，2-硝基苄基氧基羰基，p-溴苄基氧基羰基，3，4-二甲氧基苄基氧基羰基，3，5-二甲氧基苄基氧基羰基，2，4-二甲氧基苄基氧基羰基，4-甲氧基苄基氧基羰基，2-硝基-4，5-二甲氧基苄基氧基羰基，3，4，5-三甲氧基苄基氧基羰基，1-(p-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基，二甲基-3，5-二甲氧基苄基氧基羰基，二苯甲基氧基羰基，叔丁基氧基羰基，二异丙基甲氧基羰基，异丙氧基羰基，乙氧基羰基，甲氧基羰基，烯丙基氧基羰基，2，2，2-三氯-乙氧基-羰基，苯氧基羰基，4-硝基-苯氧基羰基，环戊基氧基羰基，金刚烷基氧基羰基，环己基氧基羰基，或苯基硫代羰基；烷基，如苄基，p-甲氧基苄基，三苯基甲基，或苄基氧基甲基；p-甲氧苯基；和甲硅烷基基团，如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基包括甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，苯磺酰基，苄基，叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
本发明的化合物可以使用各种方法来制备。作为非限制性的实例，本发明的化合物可以由以下的化合物开始根据方案I制备：式II(例如n＝0-8)，式V(X4可以是例如O或NRA，其中RA是如上文所描述的并且优选地是H或如上所定义的RE，如C1-C6烷基，3-至12-元碳环或杂环，-C(O)RS，-C(O)ORS，-C(O)N(RSRS′)，-SO2N(RSRS′)，-S(O)2ORS，-S(O)ORS，-S(O)N(RSRS′)，或合适的保护基，如Boc或Fmoc)，或式VIII(E可以是例如3至7元的碳环或杂环并且任选被一个或多个RA取代)，其中A，B，D，Y，Z和RA是如上所述的。使用如下所述的方法，1，4-二酮II，V，和VIII可以被还原为1，4-二醇，并且所得的外消旋的，对映体富集的，或内消旋的1，4-二醇可以通过如下所述的方法，被转化为二甲磺酸酯III，VI，或IX，或者二(三氟甲磺酸)酯，二甲苯磺酸酯，或二卤化物。在如下所述的条件下，该二甲磺酸酯III，VI，和IX，二(三氟甲磺酸)酯，二甲苯磺酸酯，或二卤化物可以与胺(包括但不限于，苯胺，3，5-二氟苯胺，3，4-二氟苯胺，4-氟苯胺，3-氟苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-氯苯胺，杂芳基胺，烷基胺，环烷基胺，被取代的苄胺，或烯丙胺)反应，而得到本发明的化合物。如本领域技术人员根据本发明理解的，L1和L2可以容易地被引入式II，V和VIII。同样，如本领域技术人员理解的，可以使用D-L3-NH2代替D-NH2。
Figure BDA00002884208500951
方案I
作为另外的非限制性实例，如方案II所示，由式II和式III的化合物开始，可以制备本发明的化合物。在合适的路易斯酸如ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下，使用已知的方法(参见Nevar，et al.，Synthesis：1259-1262(2000)，如α-溴酮如式II与甲基酮如式III的反应，可以制备1，4-二酮如式IV。在NaBH4，LiAlH4，或DIBAL的作用下，1，4-二酮IV可以被还原为1，4-二醇如V。或者，1，4-二酮如式IV的对映选择性还原，可以类似于所报道的方法(参见Chong，et al.，Tetrahedron：Asymmetry6：409-418(1995)，Li，et al.，Tetrahedron63：8046-8053(2007)，Aldous，et al.，Tetrahedron：Asymmetry11：2455-2462(2000)，Masui，et al.，Synlett：273-274(1997)，Jing，et al.，Adv.Synth.Catal.347：1193-1197(2005)，Sato，et al.，Synthesis：1434-1438(2004))来实现，如用(-)或(+)-二异松蒎基(pinocamheyl)氯硼烷(DIP-氯化物)，用甲硼烷和
Figure BDA00002884208500961
唑硼烷催化剂的还原，或者在合适的钌(II)催化剂，如[RuCl2{(R)-BINAP}{(R，R)-DPEN}](BINAP＝2，2′-双(二芳基膦基)-1，1′-联萘；DPEN＝1，2-二苯基乙二胺)的存在下借助于非对称加氢。所得的外消旋的，对映体富集的，或内消旋的1，4-二醇V可以与甲磺酰氯反应，而得到二甲磺酸酯式VI。或者，式V可以，在对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酸酐的作用下转化为二(三氟甲磺酸)酯或二甲苯磺酸酯，或者在PPh3的作用下在CCl4或CBr4的存在下，或者在SOCl2，POCl3，或PBr3的作用下，转化为二卤化物如二溴化物或二氯化物。在有或者没有助溶剂如DMF的情况下在室温至100℃下，二甲磺酸酯，二(三氟甲磺酸)酯，二甲苯磺酸酯，或二卤化物可以与胺如4-氟苯胺(如方案II中的示例所示的)反应，而得到吡咯烷如式VII。除4-氟苯胺外，备选的胺可以与二甲磺酸酯式VI反应，包括但不限于苯胺，3，5-二氟苯胺，3，4-二氟苯胺，3-氟苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-氯苯胺，杂芳基胺，烷基胺，环烷基胺，被取代的苄胺，或烯丙胺。在NH4Cl，HCl，或乙酸的存在下使用Fe，或者通过在溶剂如乙醇或THF中用氢化物还原剂，如氢硼化钠处理(在添加或者没有添加过渡金属盐，如BiCl3，SbCl3，NiCl2，Cu2Cl2，或CoCl2的情况下)，二硝基式VII可以还原成二氨基式VIII。或者，通过在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下加氢，式VII可以被还原成产物式VIII。在肽耦合试剂，如EDAC/HOBT，PyBOP，HATU，或DEBPT的存在下，在溶剂如THF，DMF，二氯甲烷，或DMSO中，在添加或者没有添加胺碱如Hunig碱，吡啶，2，6-二甲基吡啶，或三乙胺的情况下，二胺式VIII可以与被适当保护的脯氨酸(显示了Boc，不过可以替换为Cbz，Troc，或Fmoc)反应，而得到式IX。通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理，可以实现Boc保护基的除去而得到X。通过使用上面描述的标准肽耦合试剂和条件用所选择的酸耦合式X，可以制备本发明的化合物。备选地，在肽耦合试剂如EDAC/HOBT，PyBOP，HATU，T3P，或DEBPT的存在下，在溶剂如THF，DMF，二氯甲烷，或DMSO中，在添加或者没有添加胺碱如Hunig碱，吡啶，2，6-二甲基吡啶，或三乙胺的情况下，二胺VIII可以与N-取代的脯氨酸反应而直接地得到本发明的化合物(式XI)。在方案II中的每式中的
Figure BDA00002884208500971
可以被替换为
Figure BDA00002884208500972
其中D是以上限定的，这样的化合物可以容易地根据方案II中描述的方法制备(包括直接地从化合物VIII制备化合物XI)。
Figure BDA00002884208500981
方案II
作为另外的非限制性实例，如方案III所示，由式II和式III的化合物开始，可以制备本发明的化合物，其中A，B，D，Y，和Z是如上所述的，这使用了类似于以上为方案II中制备IV所描述的那些条件。类似地，使用以上为方案II描述的方法，所得的1，4-二酮IV可以还原成1，4-二醇V。通过上面描述的方法，所得的外消旋的，对映体富集的，或内消旋的1，4-二醇V可以转化为二甲磺酸酯VI，或者转化为二(三氟甲磺酸)酯，二甲苯磺酸酯，或二卤化物。在上面描述的条件下，二甲磺酸酯VI，二(三氟甲磺酸)酯，二甲苯磺酸酯，或二卤化物可以与胺反应，包括但不限于苯胺，3，5-二氟苯胺，3，4-二氟苯胺，4-氟苯胺，3-氟苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-氯苯胺，杂芳基胺，烷基胺，环烷基胺，被取代的苄胺，或烯丙胺，而得到本发明的化合物。或者，化合物如VIII，其中R是基团如烯丙基，4-甲氧基苄基，或2，4-二甲氧基苄基，可以用可用于除去R基团的试剂(对于R＝烯丙基来说，铑催化剂如Rh(PH3P)3Cl，对于R＝4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基来说，用酸如TFA或HCl处理，对于R＝被取代的苄基来说，用Pd催化剂氢解)处理，而形成化合物如IX。使用Buchwald-Hartwig反应，在钯催化剂(如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和膦配体(如三苯膦或Xantphos)和碱(如双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，叔丁醇钾，或K3PO4)的存在下，胺IX可以与芳基卤或三氟甲基磺酸酯如X(举例说明了碘化物)反应而得到本发明的化合物。或者，在氢化物还原剂，如氢硼化钠或氰基硼氢化钠的存在下(在添加或者没有添加酸，如乙酸的情况下)，在溶剂如乙醇，甲苯，THF，或二氯甲烷中，通过还原胺化，本发明的化合物可以通过IX与醛或酮的反应而获得。或者，在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下，通过利用加氢，可以进行还原胺化。或者，胺IX可以与亲电子试剂，如烷基卤反应，或者与芳基亲电体(适当地缺电子芳基和杂芳基卤化物和三氟甲基磺酸酯)反应，通过亲核性芳香取代反应而得到本发明的化合物。
Figure BDA00002884208501001
方案III
作为进一步的非限制性实例，如方案IV所示由式II和式III的化合物开始，可以制备本发明的化合物，其中式II和式III中的X5表示卤素(例如Cl，Br，或F)或硝基。使用以上为方案II的制备IV描述的已知的方法可以制备1，4-二酮如IV。在NaBH4，LiAlH4，或DIBAL的作用下，1，4-二酮IV可以被还原为1，4-二醇如V。或者，通过以上为方案II的制备V描述的方法可以实现1，4-二酮如IV的对映选择性还原。所得的外消旋的，对映体富集的，或内消旋的1，4-二醇V可以与甲磺酰氯反应，而得到二甲磺酸酯VI。或者，通过上面为方案II描述的方法，V可以转化为二(三氟甲磺酸)酯或二甲苯磺酸酯。二甲磺酸酯，二(三氟甲磺酸)酯，二甲苯磺酸酯，或二卤化物可以与胺反应，包括但不限于苯胺，3，5-二氟苯胺，3，4-二氟苯胺，4-氟苯胺，3-氟苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-氯苯胺，杂芳基胺，烷基胺，环烷基胺，被取代的苄胺，或烯丙胺，而得到VII。当式VII中的X5是硝基时，在NH4Cl，HCl，或乙酸的存在下使用Fe，或者借助于氢化物还原剂，如氢硼化钠(在添加或者没有添加过渡金属盐，如BiCl3，SbCl3，NiCl2，Cu2Cl2，或CoCl2的情况下)，在溶剂如乙醇或THF中，硝基可以被还原成四氨基产物IX。或者，在合适的催化剂，如钯或铂催化剂或Raney镍的存在下通过加氢，VII(X5＝硝基)可以被还原成产物IX。或者，化合物VII，其中X5＝卤素，可以与氨(R＝H)或带有合适的保护基的胺(R＝被取代的苄基如4-甲氧基苄基或2，4二甲氧基苄基或R＝烯丙基)反应。所得的产物VIII可以用可用于除去R保护基的试剂(对于R＝烯丙基来说，铑催化剂如Rh(PH3P)3Cl，对于R＝4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基来说，用酸如TFA或HCl处理，对于R＝被取代的苄基来说，用Pd催化剂氢解)处理而得到产物IX。在肽耦合试剂，如EDAC/HOBT，PyBOP，HATU，或DEBPT的存在下，在溶剂如THF，DMF，二氯甲烷，或DMSO中，在添加或者没有添加胺碱，如Hunig碱，吡啶，2，6-二甲基吡啶，或三乙胺的情况下，式IX可以与被适当保护的脯氨酸(显示了Boc，不过可以替换为Cbz，Troc，或Fmoc)反应，而得到以酰胺产物的混合物的形式的X。通过在乙酸中加热X(50-100℃)，可以实现转化为苯并咪唑化合物XI。或者，通过IX与醛的反应，随后用氧化剂，如Cu(OAc)2或MnO2处理，可以制备XI(参见Penning，et al.，Bioorg.Med.Chem.16：6965-6975(2008)。在由XI除去Boc保护基(通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理来实现)后，通过使用上面为方案II描述的标准肽耦合试剂和条件用所选的酸耦合所得的二胺XII，可以制备本发明的化合物。在方案IV中的每式中的
Figure BDA00002884208501021
可以被替换为
Figure BDA00002884208501022
其中D是以上限定的，这样的化合物可以容易地根据方案IV中描述的方法制备。
Figure BDA00002884208501031
方案IV
或者，如方案V所示，方案IV中的IX可以由式II的化合物制备。来自方案II的化合物VIII可以用酰化剂如乙酰氯或乙酸酐处理而得到化合物II(方案V)。使用已知的方法，如在酸如硫酸的存在下用硝酸或硝酸钾处理或者用NO2BF4处理，可以实现化合物II的硝化而得到III。乙酰胺保护基的除去可以通过下述方式来实现：在DMAP的存在下用Boc酸酐处理而得到IV，随后依次用氢氧化物(如NaOH，KOH，或LiOH)处理IV而除去乙酰基并用强酸如TFA或HCl处理而除去Boc保护基。使用以上为方案IV描述的方法，V中的硝基可以被还原成氨基。在方案V中的每式中的
Figure BDA00002884208501041
可以被替换为
Figure BDA00002884208501042
其中D是以上限定的，这样的化合物可以容易地根据方案V中描述的方法制备。
Figure BDA00002884208501043
方案V
作为又一非限制性实例，如方案VI所示，由式II的化合物开始，可以制备本发明的化合物，其中A，B，D，Y，和Z是如上所述的。式II的1，4-二酮化合物(如方案III中所述制备)可以在酸催化条件，如乙酸，TFA，甲酸或HCl下与胺反应，包括但不限于苯胺，3，5-二氟苯胺，3，4-二氟苯胺，4-氟苯胺，3-氟苯胺，4-三氟甲基苯胺，4-氯苯胺，杂芳基胺，烷基胺，环烷基胺，被取代的苄胺，或烯丙胺，而得到本发明的化合物。
Figure BDA00002884208501051
方案VI
作为进一步的非限制性实例，如方案VII所示，由式II的化合物可以制备本发明的化合物。式II的化合物，其中Rx是卤素，如溴，氯，或碘，或三氟甲基磺酸酯或九氟丁基磺酸酯可以转化为硼酸或酯如式III，其中R是氢，甲基，乙基，或环状频哪醇酯。例如，通过在催化剂如三(二亚苄基(benzylidine)丙酮)钯(0)，和配体如三叔丁基膦的存在下，在溶剂如四氢呋喃，二氧六环，或甲苯中在周围环境至约130℃的温度下用频哪醇-甲硼烷处理，式II的化合物可以转化为III的化合物。或者，在催化剂如Combiphos-Pd6(CombiPhos Catalysts，Inc.(NJ，USA)，二氯[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，或乙酸钯的存在下在配体，例如2-双环已基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)，和碱如乙酸钾的存在下，在溶剂如甲苯，二氧六环，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在约60-约130℃的温度下，化合物II可以与双(频哪醇(pinacolato))二硼反应而得到化合物III。或者，式II的化合物可以与有机锂试剂如n-BuLi，sec-BuLi，或t-BuLi反应，随后与硼酸三甲酯或硼酸三乙酯反应，而得到式III的化合物。
在Suzuki反应条件下，方案VII中的式III的化合物可以与式IV的化合物耦合，其中RY是卤素，如溴，氯或碘，而得到式V的化合物。这样的条件包括，例如，使用钯催化剂，例如三(二亚苄基(benzylidine)丙酮)钯(0)，乙酸钯，双(三苯膦)氯化钯(II)，四(三苯膦)钯，或二氯[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物；碱，例如碳酸钾，磷酸钾，叔丁醇钾，碳酸钠，碳酸铯，或氟化铯；和溶剂，例如甲苯，乙醇，水，或四氢呋喃，或其混合物，在约40至约130℃的温度范围内加热。
通过用酸，如TFA，HCl，或甲酸处理，可以实现从V除去Boc保护基。通过使用标准肽耦合试剂，如EDAC/HOBT，PyBOP，HATU，或DEBPT，在溶剂如THF，DMF，二氯甲烷，或DMSO中，在添加或者没有添加胺碱如Hunig碱，吡啶，2，6-二甲基吡啶，或三乙胺的情况下，用所选的酸耦合所得的氨基化合物，可以制备本发明的化合物如VI。每一个RZ独立地是-LY′-M′-RD(例如，-LY-N(RB″)C(O)-LS-RE)，D，L3，R1，R2，R5，LY，RB″，LS，RE，LY′，M′和RD是如上所定义的。
Figure BDA00002884208501061
方案VII
作为另外的非限制性实例，根据方案VIII，从式II的化合物开始，最初以氧化方式分裂二醇，接着是随后的丙酮化物的酸水解，可以制备本发明的化合物。这个二醛中间体然后用芳基硼酸酯(aryl boronate)或芳基硼酸(化合物IV，其中A和Y是如前描述的，或化合物VII)和苯胺III(其中W是RM或J，RM和J是如上所定义的)处理，导致分别形成式V或式VIII。通过用强碱如氢化钠，丁基锂，或氢化钾使羟基去除质子化，随后用RS-卤素烷基化，式V可以被衍生。或者，式VIII可以用强碱(例如氢化钠)去除质子化，用RS-卤素烷基化，随后进行酚保护基的酸水解。在中和剂如碳酸钾的存在下在极性非质子溶剂如DMF中用九氟丁基磺酰氟使酚磺酰化，随后加热，得到式IX的化合物。通过在X-phos和钯催化剂，如Pd2(dba)3和碱如乙酸钾的存在下在有机溶剂如二氧六环中，用双(频哪醇(pinacolato))二硼加热式IX，生成式X的硼酸酯。通过在钯催化剂如PdCl2(dppf)的存在下，在碱如碳酸钠的存在下，在甲苯和乙醇的混合物中加热适当被取代的杂芳基卤，式X被进一步衍生为最终产物。RS是如上所定义的。在方案VIII中的每式中的
Figure BDA00002884208501071
可以被替换为
Figure BDA00002884208501072
其中D是以上限定的，这样的化合物可以容易地根据方案VIII中描述的方法制备。
方案VIII
作为另外的非限制性实例，从式II和式III的化合物开始，根据方案IX可以制备本发明的化合物。在有机碱，如二异丙基乙胺的存在下使用试剂如氯甲酸异丁酯，DCC，EDAC，或HATU，式III羧酸被活化而耦合。在活化后，式II的双苯胺被添加到反应中，其中分离中间体酰胺，其在乙酸中加热，优选地在60℃，而得到式IV的化合物。在碱存在下在非质子溶剂如THF中，式IV的苯并咪唑用SEM-Cl处理，得到两个被保护的苯并咪唑区域异构体(regioisomer)V。通过在钯催化剂如PdCl2(dppf)，X-Phos，和碱如乙酸钾的存在下，在有机溶剂如二氧六环中，用双(频哪醇(pinacolato))二硼加热式V，生成硼酸酯VI。加热产生两种苯并咪唑区域异构体(regioisomer)VI。以氧化方式分裂二醇VII，接着是随后的丙酮化物的酸水解。这个二醛中间体然后用芳基硼酸酯(arylboronate)VI和苯胺VIII(其中W是RM或J，RM和J是如上所定义的)处理，结果形成式IX的3苯并咪唑区域异构体(regioisomer)。通过用强碱如氢化钠，丁基锂，或氢化钾使羟基去除质子化，随后用RS-卤素烷基化，随后吡咯烷和苯并咪唑保护基的酸水解，优选地通过在醇溶剂如甲醇中用无机酸如盐酸处理，生成式X。在有机碱，如二异丙基乙胺的存在下使用试剂如氯甲酸异丁酯，DCC，EDAC或HATU，羧酸RZ-COOH被活化而耦合。在活化后，式X被添加到反应，其中分离式XI。在方案IX中的每式中的
Figure BDA00002884208501091
可以被替换为
Figure BDA00002884208501092
其中D是以上限定的，这样的化合物可以容易地根据方案IX中描述的方法制备。
Figure BDA00002884208501101
方案IX
可以根据方案X的方法制备通式(8)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述的。使用以上方案II中描述的路易斯酸介导的条件，溴烷基酮(1)可以与芳基烷基酮(2)反应，而得到二芳基二酮(3)。通过在碱如乙酸钾，催化剂如PdCl2(dppf)-CH2Cl2存在下，在溶剂如DMSO，二甲氧基乙烷或二氧六环中，与双(频哪醇(pinacolato))二硼烷反应，其中在60-100℃加热，二酮(3)可以转化为双硼酸酯(4)。通过以类似的方式使用方案VII中描述的Suzuki条件的Suzuki反应，双硼酸酯(4)可以转化为中间体(5)。通过在方案VI中描述的类似的条件下与胺D-NH2反应，中间体(5)可以转化为(6)。例如，在酸如但不限于TFA的存在下，在溶剂如但不限于甲苯中，加热至110℃的情况下，(5)与D-NH2的反应可以得到通式结构(6)的中间体。以类似的方式使用方案VII中描述的方法，化合物(6)可以转化为通式(7)并随后(8)的化合物。
Figure BDA00002884208501111
方案X
使用方案XI中描述的路线，还可以制备中间体(6)。以类似的方式使用方案VI和X中描述的条件，中间体(3)可以与胺D-NH2反应而得到中间体(9)，类似地使用上述方案X中描述的条件，其可以转化为(10)；使用方案VII中描述的Suzuki反应条件，(10)又可以转化为化合物(6)。
Figure BDA00002884208501112
方案XI
可以根据方案XII的方法制备通式(15)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述的。使用如方案VI所述的一般条件，如通过合适的硝基苯基二酮与胺D-NH2反应，其中在乙酸中加热至约70℃的温度，根据用于将(3)转化为(9)的工序，可以制备化合物(11)。使用方案II中描述的还原条件，化合物(11)可以转化为(12)。通过以类似的方式使用以上方案II中描述的方法，化合物(12)可以依次转化为通式(13)，(14)和(15)的化合物。
Figure BDA00002884208501121
方案XII
可以根据方案XIII的方法制备通式(19)的化合物，其中D是如上所述的。借助于叔丁基-2-甲氨酰吡咯烷-1-甲酸酯，使用Buchwald反应，通式(16)的化合物可以转化为通式(17)的化合物。这个Buchwald反应可以在碱(例如碳酸铯)，钯催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))，膦配体(例如4，5-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-9，9-二甲基呫吨)存在下，在溶剂如二氧六环中在加热至约80-120℃的情况下进行。以类似的方式使用在方案IV中一般地描述的条件，中间体(17)可以被还原成(18)和环化成(19)。如方案IV中举例说明的，化合物(19)可以进一步反应而得到本发明的化合物。
Figure BDA00002884208501131
方案XIII
可以根据方案XIV的方法制备通式(23)的本发明的化合物，其中D是如上所述的。使用如一般性地在方案XIII中描述的Buchwald反应，化合物(16)可以与化合物(20)反应而得到化合物(21)。以类似的方式使用在上述方案中一般性地描述的条件，化合物(21)可以被还原成化合物(22)和环化至(23)。
Figure BDA00002884208501132
方案XIV
可以根据方案XV的方法制备通式(29)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述的。通过与三甲基甲硅烷基乙炔，钯催化剂(例如双(三苯膦)氯化钯(II))，铜催化剂(例如碘化铜(I))，和碱(例如三乙胺)反应，式(24)的化合物可以转化为式(25)的化合物(Sonogashira反应)，其中胺碱还可用作溶剂。通过在溶剂如THF中与氟化物源(例如氟化四丁铵)反应，化合物(25)可以被脱甲硅烷基化为化合物(26)。通过与正丁基锂形成双阴离子(26)和随后与Weinreb酰胺(例如N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸-N′-甲氧基-N′甲基酰胺)反应，化合物(26)可以转化为化合物(27)。在合适的溶剂如THF或二甲氧基乙烷中可以进行这个反应。通过在溶剂如乙醇中与肼反应，化合物(27)可以转化为化合物(28)。使用一般性地在上述方案中描述的方法，化合物(28)可以转化为化合物(29)。
方案XV
可以根据方案XVI的方法制备通式(34)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述。通过在压力(大约60psi)下在钯催化剂(例如PdCl2(dppf))的存在下，在甲醇作为溶剂中，在加热至约100℃的情况下，(24)与CO(g)反应，化合物(24)可以转化为化合物(30)。通过在溶剂如甲醇中在加热至约60-80℃的情况下，与肼反应，化合物(30)可以转化为化合物(31)。通过在碱(例如，碳酸钾)存在下，在溶剂如丁醇中，在微波反应器中辐照加热至约150℃的情况下，与N-Boc-2-氰基-吡咯烷反应，化合物(31)可以转化为化合物(32)。以类似的方式使用在上述方案中一般性地描述的条件，化合物(32)可以去保护成化合物(33)并酰化成(34)。
Figure BDA00002884208501151
方案XVI
可以根据方案XVII的方法制备通式(38)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述。通过在溶剂如DMF中，在用微波辐射加热至约160℃的情况下，与CuCN反应，式(24)的化合物可以转化为化合物(35)。通过在无水甲醇中在0℃在升温至室温的情况下，与HCl(g)反应，化合物(35)可以转化为化合物(36)。通过在无水甲醇中在0℃在升温至室温的情况下，与NH3(g)反应，化合物(36)可以转化为化合物(37)。通过在THF中在碱(例如碳酸钾)存在下，与(41)反应，化合物(37)可以转化为化合物(38)。
Figure BDA00002884208501152
方案XVII
使用方案XVIII的方法可以制备式(41)的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD。通过在THF中在0℃，(39)与氯甲酸异丁酯、随后与重氮甲烷的反应，化合物(39)可以转化为化合物(40)。通过在乙酸中与HBr反应，化合物(40)可以转化为化合物(41)。
Figure BDA00002884208501161
方案XVIII
可以根据方案XIX的方法制备通式(48)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述。以类似的方式使用以上方案II中描述的路易斯酸介导的条件，化合物(42)可以与化合物(43)反应而得到化合物(44)。以类似的方式使用方案II的条件，化合物(44)可以依次转化为二醇(45)，甲磺酸酯(46)和环状中间体(47)。通过在Buchwald条件如方案XIV和在方案XIII中描述的那些条件下，与(20)反应，化合物(47)可以转化为化合物(48)。
Figure BDA00002884208501162
方案XIX
可以根据方案XX的方法制备通式(55)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述的。在溶剂如THF，二氧六环，或二甲氧基乙烷中，在50-100℃加热的情况下，meso-2，5-二溴己二酸二乙酯(49)可以与胺D-NH2反应而得到化合物(50)。通过在用于溶剂的醇(例如甲醇，乙醇)和水混合物中，用碱(例如NaOH，KOH)碱水解，化合物(50)可以转化为(51)。通过首先与草酰氯反应，和在0℃用重氮甲烷处理中间体酰基氯，化合物(51)可以转化为(52)。通过与HBr水溶液反应，化合物(52)可以转化为(53)。通过在乙醇或相似的溶剂中与硫脲反应，化合物(53)可以转化为化合物(54)。以类似的方式使用以上方案II中描述的条件，化合物(54)可以转化为化合物(55)。
Figure BDA00002884208501171
方案XX
可以根据方案XXI的方法制备通式(60)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述的。在吡啶中在加热至约135℃的情况下，化合物(56)可以与化合物(57)反应而形成化合物(58)。通过胺D-NH2与POCl3的反应、随后添加(58)并且在大约200℃在1，2-二氯苯中加热，化合物(58)可以转化为化合物(59)。以类似的方式使用以上方案VII中描述的条件，化合物(59)可以转化为化合物(60)。
Figure BDA00002884208501181
方案XXI
可以根据方案XXII的方法制备通式(66)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述的。在二氯甲烷中在0℃，通式(61)的化合物可以与三溴化硼反应而得到化合物(62)，其可以使用氧化铂(II)经受加氢条件，而得到化合物(63)。使用上面描述的标准耦合条件可以进行化合物(63)和脯氨酸衍生物(64)之间的耦合而得到化合物(65)，其可以在THF中在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的作用下转化为(66)。
Figure BDA00002884208501191
方案XXII
可以根据方案XXIII的方法制备通式(74)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述的。通过在乙醇中使用氯化锡(II)还原硝基，化合物(67)可以转化为(68)。通过与Boc-脯氨酸肽耦合，随后在乙酸中在80℃加热所得的酰胺，可以由(68)制备化合物(69)。在二氯甲烷中，化合物(69)可以与SEM-Cl和二异丙基乙胺反应而得到(70)，其可以使用钯催化剂如PXPd使用碱如氟化铯在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在100℃与(71)耦合而得到(72)。通过在THF和水的混合物中与
Figure BDA00002884208501192
反应，随后在乙酸乙酯中使用3％Pt/碳加氢并随后使用氢硼化钠/甲醇进行还原，化合物(72)可以转化为(73)。在二氯甲烷中在-10℃，化合物(73)可以与甲磺酰氯和三乙胺反应，随后添加胺(H2N-D)而得到中间体，其通过在1，4-二氧六环中使用4N HCl脱保护并随后使用上面描述的肽耦合工序与R20CO2H耦合可以转化为(74)。
方案XXIII
可以根据方案XXIV的方法制备通式(81)的本发明的化合物，其中R20是-LS′-M′-LS″-RD和D是如上所述的。在乙醇中使用SnCl2，化合物(75)可以转化为(76)。使用上面描述的肽耦合工序，耦合(76)与(64)而得到酰胺，其可以在乙酸中在100℃加热而得到(77)。在二氯甲烷中，化合物(77)可以与SEM-Cl和二异丙基乙胺反应而得到(78)，其可以如上所述与(71)反应而得到(79)。在THF和水的混合物中使用
Figure BDA00002884208501202
随后在乙酸乙酯中使用Pt/碳加氢并使用氢硼化钠/甲醇进行还原，化合物(79)可以转化为(80)。通过在小于0℃的温度下用甲磺酰氯和三乙胺进行甲磺酰化，随后与伯胺H2N-D反应并且使用4N HCl/1，4-二氧六环进行脱保护，化合物(80)可以转化为化合物(81)。
Figure BDA00002884208501211
方案XXIV
在上述方案中，某些胺，D-NH2，由式(84)表示，并且可以根据方案XXV中所示的一般方法来制备，其中RN是如上所定义的(例如卤素，烷基，卤代烷基)，RM是-N(RSRS′)(例如-NEt2)，杂环基(例如吡咯烷-1-基，哌啶-1-基等)，或-ORS(例如-O-叔丁基，-O-异丙基等)。在磷酸氢二钾的存在下在溶剂如DMSO中，任选地在加热的情况下，氟硝基苯(82)可以与合适的胺反应而得到中间体(83)，其中RM是-N(RSRS′)(例如-NEt2)或杂环基(例如吡咯烷-1-基，哌啶-1-基等)。氟硝基苯(82)还可以与碱金属醇盐(例如叔丁醇钾)反应而得到中间体(83)，其中RM是-ORS(例如-O-叔丁基，-O-异丙基等)。使用众所周知的硝基还原条件，中间体(83)可以转化为(84)。例如，使用钯/碳通过催化氢化，(83)可以转化为(84)。或者，在作为溶剂的THF/甲醇/水中通过与铁/氯化铵反应，(83)可以转化为(84)。进行硝基还原的其它条件包括上述方案中所述的那些条件和一般地为本领域技术人员所知道的那些条件。
Figure BDA00002884208501221
方案XXV
在上述方案中，显示了化合物，其中芳族环(例如苯基)以特定的区域化学(regiochemistry)(例如对位)被基团取代。在上述方案中，具有对位取代的原材料或中间体提供了具有对位取代的最终产物。本领域技术人员理解的是具有不同的区域化学(regiochemistry)(例如间位)的原材料或中间体在上述方案中的取代将提供具有不同的区域化学(regiochemistry)的最终产物。例如，用间位取代的原材料或中间体替代上述方案中的对位取代的原材料或中间体将导致间位取代的产物。
如果本文中所述的部分(例如-NH2或-OH)不与合成方法相适合的话，该部分可以被合适的保护基保护，该合适的保护基对于方法中所用的反应条件是稳定的。在反应工序中在合适的点可以除去保护基团而得到所期望的中间体或目标化合物。用于使部分保护或去保护的合适的保护基和方法是本领域众所周知的，其的实例可见于上文所述的Greene和Wuts的文献中。每一单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同，这取决于所使用的特定反应物和所使用的反应物中存在的取代基。溶剂，温度及其他反应条件可以容易地由本领域技术人员基于本发明进行选择。
根据以上所述的方案以及在以下实施例中描述的工序，如本领域技术人员理解的，可以类似地制备其它本发明的化合物。应当理解的是以上所述的实施方案和方案及其下实施例仅仅作为举例说明给出，而不是限制。从本说明书来看，在本发明的范围内的各种变化和改变对本领域技术人员将变为可知。
以下实施例化合物是使用ChemDraw9.0版本或者ACD12版本(ACD v12)来命名的。实施例1-50的最终的化合物是使用ChemDraw命名的，除非另外指明是使用ACD v12命名的。实施例50后的最终的化合物是使用ACD v12命名的。中间体是使用ChemDraw命名的，除非另外指明是使用ACD v12命名的。
以下实施例中的某些化合物是使用反相HPLC提纯的。使用C18或C8反相柱，进行提纯。使用约10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液；约60-100％甲醇/10mM乙酸铵水溶液；或约10-95％甲醇/10mM乙酸铵水溶液的梯度，洗脱化合物。对于用TFA进行的提纯来说，这样获得的产物可以是TFA盐的形式。化合物可以表征为TFA盐或者在中和、萃取和分离后表征为游离碱。
以下实施例中的某些化合物是使用正常相硅胶色谱法提纯的，包括传统的快速色谱法或自动化提纯系统(例如Isco Combi-Flash，AnalogixIntelliflash)，使用预填装的硅胶柱(55或35μm硅胶，Isco Gold柱)。
硅胶色谱法的典型的溶剂包括：乙酸乙酯/己烷，二乙醚/己烷，THF/己烷，乙酸乙酯/二氯甲烷，甲醇/二氯甲烷，具有NH4OH的甲醇/二氯甲烷，丙酮/己烷，和二氯甲烷/己烷。
实施例1
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例1A
1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二酮
在无水(dry)苯(15ml)中搅拌无水氯化锌(II)(2.73g，20.00mmol)，同时添加二乙胺(1.558ml，15.00mmol)和叔丁醇(1.435ml，15.00mmol)，并且在室温下搅拌所得的混合物90分钟而得到混浊溶液。向该混合物中添加2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(2.44g，10.00mmol)和1-(4-硝基苯基)乙酮(2.477g，15.00mmol)，并且在室温下搅拌所得的混合物过夜。将混合物倒入水(50ml)中并且用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。所得的残余物用二氯甲烷研磨而得到橙色固体，其通过过滤收集并且干燥而得到标题化合物(2.0gm，61％收率)。
实施例1B
1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇
在0℃向实施例1A的产物(1.0g，3.05mmol)于无水THF(30ml)的溶液中添加硼氢化钠(0.357g，9.44mmol)。在50℃搅拌所得的混合物过夜。将冷却的混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。所得的固体用二氯甲烷研磨，得到棕褐色固体，其通过过滤收集并且干燥而得到标题化合物(0.82gm，81％收率)。
实施例1C
二甲烷磺酸1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基酯
在0℃向实施例1B的产物(0.80g，2.407mmol)于无水CH2Cl2(25ml)的溶液中添加三乙胺(1.007ml，7.22mmol)，随后滴加甲磺酰氯(0.469ml，6.02mmol)。在0℃搅拌所得的混合物30分钟，在此期间原材料慢慢地溶解。在0℃搅拌另外的1小时后，沉淀开始形成。添加NH4Cl饱和水溶液(4ml)，并且在室温下继续搅拌20分钟。将混合物用水洗涤(2×10ml)，并且有机层用己烷(10ml)处理而得到橙色固体，其通过过滤收集而得到标题化合物(0.75gm，64％收率)。
实施例1D
1-(4-氟苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷
将实施例1C的产物(0.6gm，1.228mmol)和4-氟苯胺(2.0ml，20.82mmol)合并和在50℃搅拌过夜。所得的混合物在0.2N HCl(50ml)和乙酸乙酯(3×50ml)之间分配，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-40％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合物，为顺反异构体的混合物(0.5gm，100％收率)。
实施例1E
4，4′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
向实施例1D的产物(0.501g，1.23mmol)于乙醇(5ml)和THF(5.00ml)的溶液中添加铁粉(0.412g，7.38mmol)和氯化铵(0.197g，3.69mmol)于水(1.0ml)的溶液。在80℃搅拌所得的混合物45分钟。混合物被冷却，用硅藻土过滤，用乙醇洗涤，并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-100％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合物，为顺反异构体的混合物(0.135gm，32％)。
实施例1F
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
向实施例1E的产物(0.13gm，0.374mmol)，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.201gm，0.935mmol)和HATU(0.356gm，0.935mmol)于DMSO(3ml)中的混合物中添加Hunig碱(0.196ml，1.123mmol)，在室温搅拌反应混合物90分钟。将混合物倒入水中并且通过乙酸乙酯萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物，其在硅胶上通过柱色谱法提纯，用5-100％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱而得到标题化合物(0.28gm，100％)。
实施例1G
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
向实施例1F的产物(0.28gm，0.377mmol)于CH2Cl2(2.0ml)中添加TFA(2.0ml)。在室温下搅拌反应混合物45分钟和在真空中浓缩。将残余物分配到3∶1CH2Cl2∶2-PrOH和饱和NaHCO3水溶液中。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩而得到标题化合物(0.195gm，95％收率)。
实施例1H
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例1G的产物(0.03gm，0.055mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(0.0262gm，0.138mmol)和HATU(0.0526gm，0.138mmol)于DMSO(0.5ml)的混合物中添加Hunig碱(0.029ml，0.166mmol)，和在室温下搅拌所得的混合物90分钟。将混合物倒入水(2ml)中，通过乙酸乙酯(2×2mL)萃取，并且合并的有机层被浓缩和在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度进行HPLC提纯。反式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第一个，得到标题化合物，为非对应异构体的1∶1混合物(0.014gm，29％收率)：
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMsO-D6)δppm0.93-1.01(m，J＝4.99Hz，18H)1.62-1.68(m，2H)1.81-1.93(m，6H)1.94-2.04(m，2H)2.09-2.20(m，2H)3.54(s，6H)3.59-3.69(m，2H)3.73-3.81(m，2H)4.18-4.24(m，2H)4.43(dd，J＝7.81，5.42Hz，2H)5.16(d，2H)6.20(dd，J＝9.05，4.39Hz，2H)6.78(t，J＝8.89Hz，2H)7.09(d，J＝8.89Hz，2H)7.12(d，4H)7.50(d，J＝8.02Hz，4H)9.99(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。在下文中描述1b-Con1复制子分析。
实施例2
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501271
向实施例1G的产物(0.03gm，0.055mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(0.0262gm，0.138mmol)和HATU(0.0526gm，0.138mmol)于DMSO(0.5ml)的混合物中添加Hunig碱(0.029ml，0.166mmol)，在室温下搅拌所得的混合物90分钟。将混合物倒入水(2ml)中和通过乙酸乙酯(2×2mL)萃取，并且合并的有机层被浓缩和在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度进行HPLC提纯。顺式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第二个，得到标题化合物(0.018gm，37％收率)：
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.93-1.01(m，J＝3.04Hz，18H)1.75-1.94(m，6H)1.94-2.05(m，2H)2.11-2.22(m，2H)2.31-2.35(m，1H)3.54(s，6H)3.61-3.70(m，2H)3.74-3.83(m，2H)4.22(d，J＝8.78Hz，2H)4.46(dd，J＝8.02，5.42Hz，2H)4.65(t，2H)6.34(dd，2H)6.86(t，J＝8.89Hz，2H)7.08(d，2H)7.43(d，J＝7.81Hz，4H)7.60(d，J＝8.57Hz，4H)10.05(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例3
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501272
在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷∶(2∶1IPA∶EtOH)的1∶1混合物洗脱通过手性色谱提纯实施例1H的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第一个
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.97(s，18H)1.61-1.67(m，J＝5.64Hz，2H)1.79-1.92(m，6H)1.93-2.04(m，J＝5.86Hz，2H)2.07-2.20(m，J＝6.51Hz，2H)3.54(s，6H)3.59-3.69(m，2H)3.71-3.83(m，2H)4.21(d，J＝8.89Hz，2H)4.43(dd，J＝7.97，5.37Hz，2H)5.15(d，J＝6.51Hz，2H)6.20(dd，2H)6.78(t，J＝8.95Hz，2H)7.13(d，J＝8.57Hz，4H)7.50(d，J＝8.57Hz，4H)9.99(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例4
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501281
在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷∶(2∶1IPA∶EtOH)的1∶1混合物洗脱通过手性色谱分离实施例1H的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第二个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.96(s，18H)1.64(d，J＝5.53Hz，2H)1.78-1.93(m，6H)1.94-2.06(m，2H)2.09-2.21(m，2H)3.54(s，6H)3.59-3.69(m，2H)3.72-3.83(m，2H)4.20(d，J＝8.89Hz，2H)4.43(dd，J＝7.92，5.42Hz，2H)5.16(d，J＝6.29Hz，2H)6.20(dd，J＝9.16，4.39Hz，2H)6.77(t，J＝8.95Hz，2H)7.12(d，J＝8.57Hz，4H)7.50(d，J＝8.57Hz，4H)9.99(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例5
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例5A
4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺和4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
在硅胶上通过柱色谱法，用0-100％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱，提纯实施例1E的产物。标题化合物以两个立体异构体中的第一个的形式洗脱并且以反式非对应异构体的外消旋混合物的形式获得。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.57(d，J＝5.64Hz，2H)2.36-2.42(m，2H)4.86-4.91(m，4H)4.96(d，J＝6.61Hz，2H)6.17-6.25(m，2H)6.47(d，J＝8.35Hz，4H)6.74(t，2H)6.82(d，J＝8.35Hz，4H).
实施例5B
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯和(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
实施例5A的产物(50mg，0.144mmol)经受实施例1F中所述的条件而得到标题化合物，为非对应异构体的1∶1混合物(105mg，98％)：
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.34(d，18H)1.66(d，J＝5.10Hz，2H)1.74-1.89(m，6H)2.07-2.23(m，2H)4.15-4.25(m，2H)5.18(d，J＝3.47Hz，2H)6.18-6.25(m，2H)6.78(t，J＝8.95Hz，2H)7.14(d，J＝8.24Hz，4H)7.51(t，J＝8.29Hz，4H)9.92(d，2H).
实施例5C
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺和(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
实施例5B的产物经受实施例1G中所述的条件而得到标题化合物，为非对应异构体的1∶1混合物。
实施例5D
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯和(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例5C的产物(0.102g，0.188mmol)，(S)-2-(甲氧羰基氨基)丁酸(0.064g，0.395mmol)和HATU(0.150g，0.395mmol)于DMSO(2ml)的混合物中添加Hunig碱(0.099ml，0.565mmol)，并且在室温下搅拌反应45分钟。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，并且有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-4％MeOH/二氯甲烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物，为立体异构体的1∶1混合物(0.158gm，94％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.86-0.96(m，6H)1.53(d，J＝4.34Hz，2H)1.59-1.73(m，2H)1.80-1.96(m，J＝6.29Hz，4H)1.96-2.06(m，2H)2.08-2.20(m，2H)3.52(s，6H)3.67-3.79(m，2H)4.12-4.23(m，2H)4.42(dd，J＝8.13，4.66Hz，2H)5.16(d，J＝6.40Hz，2H)6.20(dd，J＝9.22，4.45Hz，2H)6.77(t，J＝8.89Hz，2H)7.12(d，J＝7.59Hz，4H)7.30(dd，J＝7.59，3.25Hz，2H)7.50(d，J＝8.24Hz，4H)8.16(s，2H)9.95(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出约0.1至约1nM的EC50值。
实施例6
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501311
向实施例5C的产物(0.1g，0.185mmol)，(S)-3-羟基-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.074g，0.388mmol)和HATU(0.147g，0.388mmol)于DMSO(2ml)的混合物中添加Hunig碱(0.097ml，0.554mmol)，在室温下搅拌反应混合物45分钟。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，并且有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-4％MeOH/二氯甲烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物，为立体异构体的1∶1混合物(0.162gm，97％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.15(d，J＝10.19Hz，12H)1.64(d，J＝5.64Hz，2H)1.87-1.98(m，6H)2.09-2.22(m，2H)3.55(s，6H)3.58-3.66(m，2H)3.66-3.74(m，2H)3.83-3.92(m，2H)4.37(s，2H)4.44-4.50(m，2H)5.07(s，2H)5.11(s，2H)5.17(d，J＝6.18Hz，2H)6.15-6.28(m，2H)6.78(t，J＝8.89Hz，2H)7.13(d，J＝8.13Hz，4H)7.51(d，J＝7.81Hz，4H)8.11-8.23(m，2H)9.67(d，J＝9.11Hz，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例7
(2S，2′S，3R，3′R)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S，3R，3′R)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501321
向实施例5C的产物(0.025gm，0.046mmol)，(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(0.01941gm，0.102mmol)和HATU(0.0439gm，0.115mmol)于DMSO(0.2ml)的混合物中添加Hunig碱(0.024ml，0.138mmol)。在室温搅拌该混合物2小时，然后倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，并且在硅胶上使用0-5％MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.040gm，93％收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.09-1.31(m，6H)1.64(d，J＝5.10Hz，2H)1.83-1.93(m，J＝12.42，12.42Hz，4H)1.93-2.03(m，2H)2.11-2.19(m，2H)3.10-3.18(m，J＝6.94Hz，2H)3.24(d，J＝4.99Hz，6H)3.42-3.49(m，J＝10.84，6.72Hz，2H)3.53(s，6H)3.58-3.70(m，2H)3.79-3.89(m，2H)4.26(t，J＝7.10Hz，2H)4.41(dd，J＝7.97，4.93Hz，2H)5.16(d，J＝6.29Hz，2H)6.20(dd，J＝9.11，4.34Hz，2H)6.78(t，J＝8.95Hz，2H)7.12(d，4H)7.33(dd，J＝7.70，3.47Hz，2H)7.50(d，J＝8.13Hz，4H)9.95(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出约0.1至约1nM的EC50值。
实施例8
(2S，2′S，3R，3′R)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501331
在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷∶(1∶1IPA∶EtOH)的1∶3混合物洗脱通过手性色谱提纯实施例7的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第一个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.13(d，J＝6.18Hz，6H)1.64(d，J＝5.64Hz，2H)1.82-1.93(m，4H)1.95-2.04(m，2H)2.10-2.19(m，2H)3.25(s，6H)3.44-3.48(m，2H)3.53(s，6H)3.62-3.71(m，2H)3.79-3.87(m，2H)4.26(t，J＝7.75Hz，2H)4.41(dd，J＝7.92，4.99Hz，2H)5.16(d，J＝6.51Hz，2H)6.20(dd，J＝9.16，4.39Hz，2H)6.78(t，J＝8.89Hz，2H)7.13(d，J＝8.57Hz，4H)7.34(d，J＝7.92Hz，2H)7.50(d，J＝8.57Hz，4H)9.95(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例9
(2S，2′S，3R，3′R)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷∶(1∶1IPA∶EtOH)的1∶3混合物洗脱通过手性色谱提纯实施例7的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第二个
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.12(d，J＝6.18Hz，6H)1.64(d，J＝5.64Hz，2H)1.82-1.93(m，4H)1.95-2.06(m，2H)2.10-2.21(m，2H)3.24(s，6H)3.42-3.48(m，2H)3.53(s，6H)3.61-3.73(m，2H)3.78-3.88(m，2H)4.26(t，J＝7.75Hz，2H)4.41(dd，J＝7.92，4.99Hz，2H)5.16(d，J＝6.18Hz，2H)6.20(dd，2H)6.78(t，J＝8.89Hz，2H)7.13(d，J＝8.46Hz，4H)7.33(d，J＝7.81Hz，2H)7.49(d，J＝8.46Hz，4H)9.95(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出约0.1至约1nM的EC50值。
实施例10
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501341
向实施例1G的产物(0.030g，0.055mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.024g，0.14mmol)和HATU(0.052g，0.14mmol)于DMSO(0.3ml)的混合物中添加Hunig碱(0.024ml，0.166mmol)，在室温下搅拌所得的混合物90分钟。在水和乙酸乙酯之间分配混合物，并且有机层被浓缩并且在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度进行HPLC提纯。反式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第一个，得到标题化合物，为非对应异构体的1∶1混合物(9mg，16％)：
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.85-0.96(m，12H)1.64(d，J＝5.75Hz，2H)1.82-1.92(m，6H)1.95-2.06(m，2H)2.08-2.20(m，2H)3.52(s，6H)3.57-3.68(m，2H)3.74-3.86(m，J＝5.86Hz，2H)4.02(t，J＝8.35Hz，2H)4.42(dd，J＝7.92，4.88Hz，2H)5.16(d，J＝6.18Hz，2H)6.20(dd，J＝9.16，4.39Hz，2H)6.77(t，J＝8.89Hz，2H)7.12(dd，J＝8.51，1.68Hz，4H)7.31(dd，J＝8.24，3.36Hz，2H)7.50(d，J＝7.26Hz，4H)9.99(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例11
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501351
向实施例1G的产物(0.030g，0.055mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.024g，0.14mmol)和HATU(0.052g，0.14mmol)于DMSO(0.3ml)的混合物中添加Hunig碱(0.024ml，0.166mmol)，在室温下搅拌所得的混合物90分钟。在水和乙酸乙酯之间分配混合物，并且有机层被浓缩并且在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度进行HPLC提纯。顺式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第二个，得到标题化合物(11mg，20％)：
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm9.35(s，2H)8.26(s，2H)7.77-7.83(m，4H)7.68-7.73(m，4H)7.01(t，J＝8.95Hz，2H)6.61-6.71(m，2H)6.23(d，J＝8.35Hz，2H)4.87-4.97(m，2H)4.67-4.78(m，2H)4.42-4.52(m，2H)3.99-4.09(m，2H)3.87-3.97(m，2H)3.84(s，6H)1.22(dd，J＝6.78，2.11Hz，6H)1.15(dd，J＝6.72，2.06Hz，6H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例12
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷∶(2∶12-PrOH∶EtOH)的1∶1混合物洗脱通过手性色谱分离实施例10的产物。标题化合物被洗脱，为两个立体异构体中的第一个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.84-0.97(m，12H)1.64(d，J＝5.64Hz，2H)1.88(s，6H)1.95-2.05(m，2H)2.08-2.19(m，2H)3.52(s，6H)3.58-3.66(m，2H)3.76-3.85(m，2H)4.02(t，J＝8.51Hz，2H)4.42(dd，J＝8.02，4.88Hz，2H)5.15(d，J＝6.51Hz，2H)6.20(dd，J＝9.16，4.39Hz，2H)6.78(t，J＝8.89Hz，2H)7.13(d，J＝8.46Hz，4H)7.31(d，J＝8.35Hz，2H)7.50(d，J＝8.46Hz，4H)9.99(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例13
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷∶(2∶12-PrOH∶EtOH)的1∶1混合物洗脱通过手性色谱分离实施例10的产物。标题化合物被洗脱，为两个立体异构体中的第二个。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.82-0.97(m，12H)1.65(d，2H)1.80-2.05(m，8H)2.08-2.20(m，2H)3.52(s，6H)3.57-3.68(m，2H)3.76-3.87(m，2H)4.01(t，2H)4.42(dd，2H)5.16(d，J＝6.40Hz，2H)6.20(dd，J＝9.22，4.45Hz，2H)6.77(t，J＝8.95Hz，2H)7.12(d，J＝8.57Hz，4H)7.30(d，J＝8.35Hz，2H)7.50(d，J＝8.46Hz，4H)9.98(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例14
(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(2-氧代-1-((R)-四氢呋喃-3-基)乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(2-氧代-1-((R)-四氢呋喃-3-基)乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例5C的产物(0.013g，0.024mmol)，HATU(0.02275gm，0.060mmol)，和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酸(0.0107gm，0.053mmol)于DMSO(0.200ml)的混合物中添加Hunig碱(0.013ml，0.072mmol)。在室温下搅拌反应2小时，倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，并且在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度提纯粗制材料而得到标题化合物(6.9mg，28％收率)：
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm1.61-1.77(m，4H)1.80-1.94(m，6H)1.93-2.06(m，2H)2.08-2.21(m，2H)3.44(dd，J＝8.46，6.29Hz，2H)3.53(s，6H)3.56-3.68(m，8H)3.68-3.77(m，2H)3.80-3.90(m，2H)4.23(t，J＝8.84Hz，2H)4.43(dd，J＝8.02，4.77Hz，2H)5.16(d，J＝6.29Hz，2H)6.20(dd，J＝9.11，4.45Hz，2H)6.77(t，J＝8.95Hz，2H)7.13(d，J＝8.57Hz，4H)7.50(d，J＝8.57Hz，4H)7.60(d，J＝7.92Hz，2H)9.98(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出约0.1至约1nM的EC50值。
实施例15
(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(2-氧代-1-((R)-四氢呋喃-3-基)乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501381
在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷∶(1∶12-PrOH∶EtOH)的2∶3混合物洗脱通过手性色谱分离实施例14的产物。标题化合物被洗脱，为两个立体异构体中的第一个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.59-1.78(m，4H)1.79-1.94(m，6H)1.94-2.05(m，2H)2.09-2.23(m，J＝5.10Hz，2H)3.44(dd，J＝8.35，6.40Hz，2H)3.53(s，6H)3.57-3.73(m，8H)3.71-3.80(m，2H)3.81-3.89(m，2H)4.23(t，J＝8.78Hz，2H)4.43(dd，J＝7.97，4.83Hz，2H)5.16(d，J＝6.07Hz，2H)6.16-6.24(m，2H)6.78(t，J＝8.89Hz，2H)7.13(d，J＝8.57Hz，4H)7.50(d，J＝8.46Hz，4H)7.60(d，J＝8.02Hz，2H)9.98(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例16
(1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(2-氧代-1-((R)-四氢呋喃-3-基)乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501391
在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷∶(1∶12-PrOH∶EtOH)的2∶3混合物洗脱通过手性色谱分离实施例14的产物。标题化合物被洗脱，为两个立体异构体中的第二个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.61-1.77(m，4H)1.80-1.94(m，6H)1.93-2.06(m，2H)2.08-2.21(m，2H)3.44(dd，J＝8.46，6.29Hz，2H)3.53(s，6H)3.56-3.68(m，8H)3.68-3.77(m，2H)3.80-3.90(m，2H)4.23(t，J＝8.84Hz，2H)4.43(dd，J＝8.02，4.77Hz，2H)5.16(d，J＝6.29Hz，2H)6.20(dd，J＝9.11，4.45Hz，2H)6.77(t，J＝8.95Hz，2H)7.13(d，J＝8.57Hz，4H)7.50(d，J＝8.57Hz，4H)7.60(d，J＝7.92Hz，2H)9.98(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出约0.1至约1nM的EC50值。
实施例17
(R，2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1-((R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺)和
(R，2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1-((R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺)
Figure BDA00002884208501392
向(R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸TFA盐(0.0455mg，0.137mmol)，实施例1G的产物(0.030gm，0.055mmol)，和HATU(0.0526gm，0.138mmol)于DMSO(0.300ml)的混合物中添加Hunig碱(0.029.0ml，0.166mmol)，并且在室温搅拌所得的混合物2小时。在水和乙酸乙酯之间分配混合物，有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度，对粗产物进行HPLC提纯(8.3mg，11％)：
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm1.20-1.42(m，4H)1.61-2.02(m，16H)2.62-2.81(m，4H)3.01-3.23(m，J＝9.32Hz，4H)3.87-3.98(m，2H)4.40-4.47(m，J＝8.24Hz，2H)5.14-5.24(m，2H)5.50(d，J＝8.78Hz，2H)6.23(dd，J＝8.89，4.34Hz，2H)6.75-6.84(m，2H)7.16(d，J＝7.81Hz，4H)7.48-7.59(m，12H)7.62(d，J＝3.69Hz，4H)9.89(s，2H)10.17(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出约0.1至约1nM的EC50值。
实施例18
(R，2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2S，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1-((R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺)
Figure BDA00002884208501401
向(R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸TFA盐(0.0455mg，0.137mmol)，实施例1G的产物(0.030gm，0.055mmol)，和HATU(0.0526gm，0.138mmol)于DMSO(0.300ml)的混合物中添加Hunig碱(0.029.0ml，0.166mmol)，并且在室温搅拌所得的混合物2小时。在水和乙酸乙酯之间分配混合物，有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度，对粗产物进行HPLC提纯(8.7mg，12％)：
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm1.22-1.43(m，4H)1.62-2.03(m，J＝80.02Hz，16H)2.08-2.18(m，2H)2.62-2.85(m，4H)3.04-3.24(m，4H)3.88-3.99(m，2H)4.41-4.52(m，2H)4.64-4.72(m，2H)5.52(d，J＝8.24Hz，2H)6.36(dd，J＝9.05，4.50Hz，2H)6.88(t，J＝8.89Hz，2H)7.41-7.68(m，18H)9.89(s，2H)10.23(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例19
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例19A
1-(4-氟苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)-1H-吡咯
向实施例1A的产物(1.5g，4.57mmol)于乙酸(22.85ml)的浆液中添加4-氟苯胺(4.33ml，45.7mmol)。加热混合物至70℃24小时。冷却到室温后，用水和乙醚稀释混合物，并强力搅拌，过滤和干燥而得到1.67g(91％)的标题化合物。
实施例19B
4，4′-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双苯胺
向实施例19A(1.017g，2.496mmol)于乙醇(15ml)和THF(15ml)的溶液中添加铁粉(0.836g，14.98mmol)，随后加入氯化铵(0.401g，7.49mmol)和水(3.75ml)。使反应混合物回流45分钟。浆液通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤，合并的滤液被浓缩并且残余物通过柱色谱法(30％-50％EtOAc∶己烷的梯度洗脱)提纯而得到1.09g(77％)的标题化合物。
实施例19C
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
在室温向实施例19B(1.09g，3.17mmol)于DMF(15.87ml)溶液中添加HATU(2.66g，6.98mmol)，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(1.503g，6.98mmol)，和Hunig碱(2.218ml，12.70mmol)。继续搅拌过夜。在所添加的水和EtOAc之间分配混合物。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残余物通过柱色谱法(20％-50％EtOAc/己烷的梯度洗脱)提纯。MS(ESI；M+H)m/z＝738。
实施例19D
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
向实施例19C的产物(100mg，0.136mmol)于CH2Cl2(2.0ml)中添加TFA(1.0ml)，搅拌反应1小时。混合物被浓缩，在水和25％IPA-CHCl3之间分配残余物并且用NaHCO3中和。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩而得到标题化合物，为白色固体，直接使用其而无需进一步提纯。MS(DCI；M+H)m/z＝538。
实施例19E
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在室温向实施例19D的产物(0.073g，0.136mmol)于CH2Cl2(10ml)的混合物中添加Hunig碱(0.070ml，0.407mmol)。然后向其中添加(S)-2-甲氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(0.054g，0.285mmol)，随后添加HATU(0.114g，0.299mmol)。搅拌混合物2小时，然后用饱和NaHCO3洗涤并且有机相被浓缩，残余物通过柱色谱法(0％-3％MeOH-CH2Cl2的1％梯度洗脱)提纯，而得到期望的化合物，为淡棕褐色固体。MS(ESI；M+H)m/z＝881；
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.96(s，18H)，1.81-1.89(m，4H)，1.95-2.00(m，2H)，2.11-2.16(m，2H)，3.53(s，6H)，3.61-3.65(m，2H)，3.75-3.79(m，2H)，4.20(d，J＝8.85Hz，2H)，4.39-4.42(m，2H)，6.39(s，2H)，6.96(d，J＝8.69Hz，4H)，7.07-7.10(m，4H)，7.17(dd，J＝8.70，8.70Hz，2H)，7.41(d，J＝8.70Hz，4H)，10.01(br s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例20
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-苯基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-苯基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例20A
2，5-双(4-硝基苯基)-1-苯基吡咯烷
在室温搅拌实施例1C的产物(50mg，0.102mmol)和苯胺(0.2ml，2.19mmol)的混合物48小时。在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配混合物，并且有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-50％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物。获得标题化合物，为黄色固体(19mg，48％)。
实施例20B
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(1-苯基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
实施例20A的产物(19mg，0.049mmol)经受实施例1E中所述的条件。粗产物经受实施例1F中所述的条件而得到标题化合物(33mg，93％)。
实施例20C
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-苯基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-苯基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例20B的产物(30mg，0.041mmol)经受实施例1G中所述的条件，粗产物经受实施例1H中所述的条件。在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度，对粗产物进行HPLC提纯。反式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第一个，得到标题化合物，为非对应异构体的1∶1混合物(7mg，19％)：
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.95(d，J＝5.31Hz，18H)1.59-1.67(m，2H)1.79-1.91(m，4H)1.91-2.02(m，2H)2.08-2.17(m，2H)3.52(s，6H)3.58-3.68(m，2H)3.71-3.82(m，2H)4.19(d，J＝9.00Hz，2H)4.42(dd，2H)5.17(d，J＝5.64Hz，2H)6.24(d，J＝8.35Hz，2H)6.39(t，J＝7.37Hz，2H)6.90(t，J＝7.92Hz，2H)7.07(d，2H)7.11(d，4H)7.48(d，J＝8.24Hz，4H)9.98(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例21
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5R)-1-苯基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501441
实施例20B的产物(30mg，0.041mmol)经受实施例1G中所述的条件，粗产物经受实施例1H中所述的条件。在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度，对粗产物进行HPLC提纯。顺式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第二个，得到标题化合物(8.5mg，24％)：
1HNMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.96(d，J＝3.25Hz，18H)1.74-1.91(m，6H)1.93-2.03(m，2H)2.10-2.20(m，2H)3.53(s，6H)3.58-3.69(m，2H)3.72-3.83(m，2H)4.20(d，J＝8.89Hz，2H)4.45(dd，J＝7.97，5.37Hz，2H)4.68(t，J＝5.20Hz，2H)6.37(d，J＝8.24Hz，2H)6.56(t，J＝7.26Hz，2H)6.98(t，J＝7.92Hz，2H)7.07(d，2H)7.42(d，J＝8.02Hz，4H)7.58(d，J＝8.57Hz，4H)10.03(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例22
(1R，1′R)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(2-氧代-1-苯乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(1R，1′R)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(2-氧代-1-苯乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501451
用(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸代替(S)-2-(甲氧羰基氨基)丁酸，实施例5C的产物(25mg，0.046mmol)经受实施例5D中所述的条件，得到标题化合物，为非对应异构体的1∶1混合物(42mg，48％)：
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm9.83(s，2H)7.67(d，J＝7.81Hz，2H)7.51-7.57(m，4H)7.29-7.44(m，8H)7.15(d，J＝8.46Hz，4H)6.74-6.83(m，2H)6.17-6.28(m，J＝9.00，4.34Hz，2H)5.48(d，J＝7.81Hz，2H)5.12-5.24(m，1H)4.33-4.43(m，J＝8.13Hz，2H)3.75-3.87(m，2H)3.54(s，6H)1.73-2.05(m，8H)1.62-1.70(m，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例23
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501461
实施例23A
4，4′-((2S，5S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺和4，4′-((2R，5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
用4-(三氟甲基)苯胺代替4-氟苯胺，实施例1C的产物(0.74g，1.5mmol)经受实施例1D中所述的条件。这样获得的产物经受实施例1E中所述的条件而得到标题化合物，为反式取代的吡咯烷立体异构体的外消旋混合物(0.10g，17％)。
实施例23B
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺和(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
实施例23A的产物(0.95g，0.24mmol)经受实施例1F中所述的条件而得到固体(0.166g，88％)，其被溶解在4M HCl/1，4-二氧六环(2ml)中，并且在室温搅拌所得的混合物30分钟。所得的混合物被浓缩，在真空中干燥，得到标题化合物的HCl盐，为立体异构体的1∶1混合物。
实施例23C
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例23B的产物(58mg，0.083mmol)经受实施例1H中所述的条件而得到标题化合物，为无色固体(30mg，39％)：
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm10.03(s，2H)7.52(d，J＝8.46Hz，4H)7.25(d，J＝8.89Hz，2H)7.14(d，J＝7.48Hz，4H)7.06-7.11(m，2H)6.36(d，J＝8.35Hz，2H)5.23-5.33(m，2H)4.39-4.48(m，2H)4.21(d，J＝8.46Hz，2H)3.71-3.82(m，2H)3.58-3.69(m，2H)3.54(s，6H)2.08-2.21(m，2H)1.93-2.06(m，2H)1.76-1.94(m，4H)1.61-1.73(m，2H)0.96(m，18H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例24
(2S，2′S，3S，3′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S，3S，3′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501481
用(2S，3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(15.4mg，0.081mmol)代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸，实施例1G的产物(20mg，0.037mmol)经受实施例1H中所述的条件。在硅胶色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)之后，获得标题化合物，为非对应异构体的1∶1混合物(13.5mg，41％)：
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm9.99(s，2H)7.50(dd，J＝8.46，1.52Hz，4H)7.36(dd，J＝8.35，3.04Hz，2H)7.13(dd，J＝8.62，1.79Hz，4H)6.78(t，J＝8.89Hz，2H)6.20(dd，J＝9.16，4.39Hz，2H)5.16(d，J＝6.29Hz，2H)4.43(dd，J＝7.92，4.77Hz，2H)4.02-4.13(m，2H)3.77-3.89(m，2H)3.57-3.67(m，2H)3.52(s，6H)2.08-2.21(m，J＝14.96Hz，2H)1.94-2.05(m，2H)1.81-1.93(m，J＝5.42Hz，4H)1.60-1.79(m，4H)1.42-1.57(m，2H)1.04-1.18(m，2H)0.89(t，J＝6.51Hz，6H)0.76-0.85(m，6H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例25
(2S，2′S，3R，3′R)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S，3R，3′R)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
用(2S，3R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(19.2mg，0.102mmol)代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸，实施例1G的产物(25mg，0.046mmol)经受实施例1H中所述的条件。在硅胶色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)之后，获得标题化合物，为非对应异构体的1∶1混合物(20.5mg，50％)：
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm9.96(s，2H)7.49(d，J＝8.35Hz，4H)7.14(t，J＝7.43Hz，4H)6.77(t，J＝8.89Hz，2H)6.20(dd，J＝9.11，4.45Hz，2H)5.16(d，J＝6.40Hz，2H)4.38-4.48(m，2H)4.18-4.28(m，2H)3.69-3.82(m，2H)3.55-3.64(m，2H)3.52(s，6H)2.09-2.20(m，2H)1.95-2.05(m，2H)1.72-1.95(m，6H)1.58-1.70(m，J＝5.64Hz，2H)1.40-1.55(m，2H)1.06-1.18(m，2H)0.79-0.91(m，12H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例26
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501501
实施例26A
(S)-叔丁基2-甲酰吡咯烷-1-甲酸酯
向用氮气吹扫的烘干的500毫升3颈烧瓶中添加草酰氯(5.32ml，60.8mmol)和无水二氯甲烷(125ml)，并且将溶液冷却至-78℃。在20分钟内由恒压滴液漏斗滴加无水DMSO(7.30ml，103mmol)于无水二氯甲烷(25ml)的溶液。在20分钟内由恒压滴液漏斗滴加(S)-叔丁基2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(9.41g，46.8mmol)于无水二氯甲烷(50ml)的溶液，然后在-78℃搅拌反应混合物30分钟。在5分钟内经由注射器滴加三乙胺(32.6ml，234mmol)并且在冰-水浴中搅拌粘稠白色混合物30分钟。用10％(w/v)柠檬酸水溶液(30ml)猝灭反应，与Et2O(550ml)和10％(w/v)柠檬酸水溶液一起将反应物倒入分液漏斗，分离各层，并且用水和盐水洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，和浓缩而得到黄色油(9.4g)，其在接下来的反应中直接使用。
实施例26B
(S)-叔丁基2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
实施例26A的产物(20g，100mmol)被溶解在甲醇(50.2ml)中并且添加氢氧化铵(50.2ml)。向该溶液中在10分钟内滴加乙二醛(40％，在水中；24.08ml，211mmol)。在室温下搅拌反应过夜。在减压下浓缩反应物，用50ml的水稀释，并且然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并且浓缩至棕褐色固体。固体用醚处理并且浓缩。固体然后用2∶1二乙醚∶己烷(150mL)研磨，得到17g的固体，其在接下来的反应中直接使用。
实施例26C
(S)-叔丁基2-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
将N-溴琥珀酰亚胺(108mmol)添加到实施例26B的产物(12.05g，50.8mmol)于二氯甲烷(200mL)的冷(0℃)溶液。在冰浴中搅拌2小时并且然后浓缩，溶于乙酸乙酯(250ml)，用水(3×150ml)，盐水(1×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩成非常深色的残余物，追加二氯甲烷/己烷(1∶1)而得到棕色固体(～19g)。用醚(～100ml)研磨固体，过滤来分离棕褐色固体(13.23g，65％收率)。
实施例26D
(S)-叔丁基2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯或(S)-叔丁基2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
在装备有冷凝器和玻璃塞的1L圆底烧瓶中将实施例26C的产物(6.25g，15.82mmol)溶解在二氧六环(200mL)和水(200mL)中，添加亚硫酸钠(22.38g，174mmol)于水(200mL)的溶液，并且在回流下用加热套加热16小时。反应物是红琥珀色的均匀溶液。冷却反应物至室温，通过旋转蒸发除去二氧六环和一些水，用二氯甲烷萃取，用盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩，用2∶1己烷/二氯甲烷(100ml)共同蒸发而得到米色泡沫(4.38g)。将泡沫溶解在二氯甲烷(2ml)中，添加己烷(2ml)，将溶液施加到柱，通过硅胶快速色谱法用30％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱提纯，得到标题化合物，为白色固体(3.48g)。
实施例26E
1，4-双(4-溴苯基)丁烷-1，4-二酮
向氯化锌(II)(19.62g，144mmol)于苯(108ml)的溶液中添加二乙胺(11.16ml，108mmol)和2-甲基丙-2-醇(10.32ml，108mmol)，并且在室温搅拌该混合物2小时。在一次加料(portion)中添加2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(20.0g，(72mmol)和1-(4-溴苯基)乙酮(21.48g，108mmol)，并且搅拌该混合物过夜(18小时)。用5％H2SO4(500ml)猝灭并且强力搅拌而诱发产物沉淀，其通过真空过滤收集并依次用苯，水，甲醇，然后二氯甲烷洗涤。产物在真空条件下干燥而得到标题化合物，为白色固体(11.15g，39.1％收率)。
实施例26F
2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯
向实施例26E的产物(4.00g，10.10mmol)于甲苯(40ml)的溶液中添加4-叔丁基苯胺(1.81g，12.12mmol)，随后添加TFA(2.30g，20.20mmol)。加热混合物至110℃2小时。将混合物冷却至室温并且添加水和乙醚。搅拌15分钟，过滤，用水和乙醚洗涤并且干燥，而得到标题化合物，为白色固体(4.61g；90％收率)。
实施例26G
1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡咯
在室温下向实施例26F的产物(2.32g，4.56mmol)于DMSO(26ml)的溶液中添加双(频哪醇(pinacolato))二硼烷(2.54g，10.02mmol)，乙酸钾(5.00g，36.4mmol)和PdCl2(dppf)(744mg，0.91mmol)。使混合物脱气并且加热到85℃。在4小时后，将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并且用水随后用盐水洗涤。有机相被干燥(Na2SO4)并且浓缩。在20％乙酸乙酯∶己烷中吸收残余物并且通过硅胶的短塞(short plug)过滤(用20％乙酸乙酯∶己烷洗脱)和浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.62g；59％收率)。
实施例26H
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
在140℃下，对实施例26D的产物(664mg，2.10mmol)，实施例26G的产物(1.48g，2.45mmol)，2M碳酸钠(1400uL，2.80mmol)，和Pd(dppf)Cl2(51.2mg，0.070mmol)于DME(2800uL)的混合物进行微波辐射20分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。在硅胶上用30-70％乙酸乙酯∶己烷洗脱提纯产物，得到标题化合物(140mg；24％收率)。
实施例26I
(2S，2′S)-4，4′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
在室温下向实施例26H的产物(135mg，0.164mmol)于二氯甲烷(2ml)的溶液中添加TFA(0.60ml)。在3小时后，除去溶剂，残余物在水和25％异丙醇∶CHCl3之间分配；用NaHCO3中和。有机相被干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。在接下来的反应中直接使用残余物(98mg；96％收率)。
实施例26J
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在室温下向实施例26I的产物(98mg，0.158mmol)于DMF(2ml)的溶液中添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(61mg，0.347mmol)，EDAC(66mg，0.347mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(53mg，0.347mmol)。在3小时后，随乙酸乙酯和水，将混合物转移到分液漏斗。有机相被浓缩并且残余物通过色谱法提纯(0％-4％甲醇∶二氯甲烷的1％梯度洗脱)，而得到期望材料，为浅黄色固体(70mg；30％收率)。
1HNMR(MeOH-d4；400MHz)：δ7.55-7.30(m，6H)，7.25-6.96(m，8H)，6.45(s，2H)，5.12(dd，J＝5.43，5.43Hz，2H)，4.20(d，J＝7.26Hz，2H)，4.02-3.90(m，2H)，3.85-3.80(m，2H)，3.64(s，6H)，2.36-1.93(m，10H)，1.31(s，9H)，0.97-0.86(m，12H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例27
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501531
实施例27A
(2S，3R，4R，5S)-2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3，4-二醇
3，4-O-异亚丙基-D-甘露糖醇(2.24g，10.08mmol)于2∶1甲醇-二氯甲烷(45ml)的溶液用碘代苯双乙酸盐(diacetate)(7.95g，24.19mmol)处理，随后在室温下搅拌5小时。通过旋转蒸发浓缩混合物并且将残余物溶解在0.1M硫酸水溶液(20.6ml)中，随后在室温下搅拌18小时。通过添加固体碳酸氢钠调节混合物至pH6。混合物然后顺序地用4-氟苯胺(1.96ml，20.16mmol)，4-溴苯基硼酸(3.64g，18.14mmol)，和无水乙醇(40ml)处理。然后在回流下在油浴(110℃)中加热混合物20小时。将深棕褐色混合物冷却至室温，在真空中浓缩。在乙酸乙酯(100ml)中吸收残余物，用水(50ml)，0.33M磷酸三钾水溶液(2×50ml)，和盐水(50ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩滤液至深红褐色油。将油溶解在二氯甲烷-己烷中，在真空中浓缩，在真空中干燥而得到深棕褐色泡沫。用10％至15％乙酸乙酯/二氯甲烷的分步梯度洗脱，通过硅胶快速色谱法提纯，得到纯产物，为黄色固体(1.216g，24％)。
实施例27B
(2S，3R，4R，5S)-2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷
在氮气气氛下将实施例27A的产物(237mg，0.467mmol)溶解在THF(3ml)和DMF(1ml)的混合物中，并且冷却至0℃。按部分地添加60％氢化钠在矿物油中的分散体(56.1mg，1.402mmol)，并且在0℃搅拌混合物15分钟。然后添加纯的碘甲烷(65微升，1.028mmol)，移去冷却浴，并且在室温下搅拌反应物14.5小时。在乙酸乙酯(50ml)中稀释反应物，用饱和氯化铵水溶液(25ml)，水(2×25ml)，和盐水(25ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法，用30％己烷/二氯甲烷洗脱，提纯黄色残余物，得到标题化合物，为白色泡沫(206mg，82％)。
实施例27C
(2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
向氮气吹扫的烧瓶添装实施例27B的产物(204mg，0.381mmol)，联硼酸频那醇酯(bis(pinacalato)diboron)(242mg，0.953mmol)，乙酸钾(112mg，1.143mmol)，和无水二氧六环(2ml)。用氮气鼓泡混合物30分钟，添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(31.1mg，0.038mmol)，再次用氮气鼓泡混合物5分钟，在油浴中在85℃加热6小时。通过硅藻土545的小型床真空过滤反应物，充分用5％甲醇/二氯甲烷洗涤所收集的固体，在真空中浓缩滤液，向残余物中追加二氯甲烷/己烷，得到棕褐色固体。用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱通过硅胶快速色谱法提纯，得到标题化合物，为赭色固体(238mg，99％)。
实施例27D
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
氮气吹扫的5-mL微波管填装有实施例27C的产物(237mg，0.377mmol)，实施例26D的产物(298mg，0.941mmol)，和无水乙醇(1.5ml)和甲苯(1.5ml)的混合物。进行超声处理(sonicated)，获得混浊的橙色混合物，添加1M碳酸钠水溶液(0.941ml，0.941mmol)，和用氮气鼓泡20分钟。添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30.8mg，0.038mmol)，再次用氮气鼓泡混合物5分钟，用铝钳口瓶盖(crimp cap)密封反应试管，在搅拌下在100℃在微波反应器中加热1小时。将反应物冷却至室温，在乙酸乙酯(75ml)中稀释，用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩滤液至暗黄色固体。用4％甲醇/二氯甲烷洗脱通过硅胶快速色谱法提纯，得到标题化合物，为黄色固体(221mg，69％)。
实施例27E
(S)-4，4′-(4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
实施例27D的产物(147.5mg，0.174mmol)于无水二氯甲烷(2ml)的溶液在氮气下用TFA(1mL)处理并且在室温下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂并且追加1∶10二氯甲烷-己烷(3×50ml)，得到浅黄色固体(193mg)。将固体TFA盐溶解在无水甲醇(15ml)中，用干燥Amberlite IRA-400(OH)树脂(1.66g，先用去离子水(3×25ml)和甲醇(3×25ml)洗涤10g的湿树脂(Supelco)，然后在真空中干燥)处理，并且在室温下搅拌2小时。然后真空过滤混合物，用甲醇充分洗涤所收集的树脂，通过旋转蒸发浓缩滤液，向残余物中追加1∶10二氯甲烷-己烷，得到标题化合物，浅黄色固体(94mg，0.145mmol，83％)。
实施例27F
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在烘干的圆底烧瓶中，在氮气下将实施例27E的产物(92mg，0.142mmol)溶解在DMF(1ml)和DMSO(1ml)的混合物中并且将溶液冷却至0℃。顺序地添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(53.5mg，0.305mmol)，EDAC(61.1mg，0.312mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(47.8mg，0.312mmol)，和N-甲基吗啉(47微升，0.426mmol)。移去冷却浴并且在室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应物，用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)，水(2×25ml)，和盐水(25ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩滤液。用5％甲醇/二氯甲烷洗脱通过硅胶快速色谱法提纯，得到标题化合物，为浅黄色固体(78mg，56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.86(dd，J＝17.67，6.72Hz，12H)，0.97-1.37(m，3H)，1.41-2.29(m，11H)，3.53(s，6H)，3.69-3.86(m，4H)，4.04(q，J＝8.02Hz，2H)，4.12-4.23(m，2H)，5.07(d，J＝3.80Hz，2H)，5.35-5.48(m，2H)，6.31(dd，J＝9.16，4.39Hz，2H)，6.74(t，J＝8.89Hz，2H)，7.12-7.71(m，12H)，11.53-12.31(m，2H)；MS(ESI+)m/z963(M+H)+.
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例28
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例28A
1，4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二酮
在室温下在氮气气氛下在苯(151ml)中合并氯化锌(27.4g，201mmol)，二乙胺(15.6ml，151mmol)和叔丁醇(14.4ml，151mmol)，并且搅拌2小时。添加1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(30.1g，151mmol)和2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(28g，101mmol)。强力搅拌该混合物20小时，通过过滤收集固体产物并且用苯、水、甲醇和二氯甲烷冲洗。固体在真空烘箱中干燥。
实施例28B
1，4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇
在室温下，实施例28A的产物(5.75g，14.48mmol)被溶解在乙醇(150mL)中并且在5分钟内分批用硼氢化钠(1.21g，31.9mmol)处理。在70℃加热溶液1小时并且然后冷却至室温，用水猝灭，萃取到乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥而得到4.81g(83％)的灰白色固体。
实施例28C
二甲烷磺酸1，4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二基酯
在室温下实施例28B的产物(4.81g，11.99mmol)和三乙胺(5.85ml，42.0mmol)被溶解在二氯甲烷(80ml)中并且在10分钟内用甲磺酰氯(2.34ml，30.0mmol)滴加处理。搅拌所得的溶液2小时，然后浓缩至干燥并且直接用于下一步。
实施例28D
1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷
在DMF(30ml)中打浆实施例28C的产物(6.6g，11.84mmol)并且添加4-叔丁基苯胺(18.7ml，118mmol)，在55℃加热溶液2小时，然后冷却并且倒入水中，萃取到二氯甲烷中。有机物被浓缩并且用0-5％乙酸乙酯/己烷洗脱，在硅胶120g柱上通过色谱法提纯残余物而得到4.41g(72％)的稠油。
实施例28E
4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺)
将实施例28D的产物(4.41g，8.57mmol)纯粹地与对甲氧基苄胺(8.93ml，68.6mmol)合并，在145℃加热1小时。用二氯甲烷稀释混合物并且过滤。滤液用0.5M HCl，然后用NaHCO3溶液，然后用盐水洗涤，浓缩和用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱在硅胶(80g柱)上通过色谱法提纯，而得到4.13g(67％)的橙色泡沫状固体。
实施例28F
4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(N1-(4-甲氧基苄基)苯-1，2-二胺)
实施例28E的产物(2g，2.79mmol)被溶解在THF(15ml)，乙醇(15ml)，和乙酸乙酯(5ml)的混合物中，然后通过THF浆液添加氧化铂(0.254g，1.12mmol)。排空烧瓶并且用氮气吹扫两次，然后排空并且通向氢气气球。在室温搅拌该混合物20小时，然后通过硅藻土过滤，浓缩，用0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱在硅胶(80g柱)上通过色谱法提纯，而得到第一峰的反式产物0.508g(28％)。
实施例28G
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(5，5′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5，1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸酯
在室温下实施例28F的产物(0.422g，0.643mmol)和二异丙基乙胺(0.674ml，3.86mmol)被溶解在DMSO(6ml)中并且用S-Boc-脯氨酸(0.319g，1.48mmol)，随后用HATU(0.514g，1.35mmol)处理。溶液在室温下搅拌1小时，然后用水稀释，并且固体产物被滤出，用0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱在硅胶(40g柱)上通过色谱法提纯，而得到0.565g(84％)的黄色固体。
实施例28H
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(5，5′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-氨基-5，1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸酯
在室温下实施例28G的产物(0.565g，0.538mmol)被溶解在二氯甲烷(5ml)和水(0.25ml)中，在2分钟内分批用DDQ(0.244g，1.076mmol)处理。混合物用碳酸氢钠溶液稀释，萃取到二氯甲烷中，浓缩，用0-15％甲醇/二氯甲烷洗脱在硅胶(40g柱)上通过色谱法提纯，而得到0.355g(81％)的黄色固体。
实施例28I
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(5，5′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
实施例28H的产物被溶解在纯乙酸(3ml)中并且在72℃加热2小时。溶液被浓缩并且然后倒入水中，用碳酸氢钠调节pH至约7-8。产物萃取入二氯甲烷中，浓缩和用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱在硅胶(40g柱)上通过色谱法提纯，而得到0.185g(55％)的浅黄色固体。
实施例28J
(S)-5，5′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
在室温下实施例28I的产物(0.204g，0.264mmol)被溶解在THF(2ml)中，用4M盐酸/二氧六环(2ml)处理。浓缩混合物至干燥并且直接用于下一步。
实施例28K
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在室温下实施例28J的产物(0.150g，0.261mmol)和二异丙基乙胺(0.365ml，2.09mmol)被溶解在DMSO(3ml)中，并且用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.105g，0.601mmol)，随后用HATU(0.204g，0.536mmol)处理。溶液在室温下搅拌1小时，然后用水稀释并且固体产物被滤出，用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱在硅胶(12g柱)上通过色谱法提纯，而得到0.143g(60％)的黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.75-0.92(m，12H)1.07(s，9H)1.64-1.76(m，2H)1.85-2.04(m，6H)2.12-2.26(m，4H)2.43(dd，J＝7.75，4.07Hz，2H)3.53(s，6H)3.76-3.87(m，4H)4.04(dd，J＝11.49，6.51Hz，2H)5.12(t，J＝7.59Hz，2H)5.35(d，J＝3.25Hz，2H)6.25(d，J＝8.46Hz，2H)6.85-6.96(m，2H)7.07(t，J＝7.97Hz，2H)7.19(s，1H)7.28(d，J＝8.35Hz，3H)7.38(dd，J＝8.19，1.90Hz，1H)7.46(d，J＝8.13Hz，1H)11.97-12.09(m，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例29
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例29A
2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷
纯粹地合并实施例28C的产物(2.9g，5.2mmol)和4-氟苯胺(5.0ml，52.0mmol)，在45℃加热20小时，然后冷却和倒入水中并且萃取到二氯甲烷中。有机物被浓缩，用0-5％乙酸乙酯/己烷洗脱在硅胶(120g柱)上通过色谱法提纯残余物而得到0.59g(24％)的稠油。
实施例29B
4，4′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺)
实施例29A的产物(0.88g，1.86mmol)与4-甲氧基苄胺(3.64ml，28.0mmol)合并，在微波反应器中在145℃加热1小时。用二氯甲烷稀释混合物并且过滤。浓缩滤液和用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱在硅胶(330g柱)上通过色谱法提纯而得到0.79g(62％)的橙色泡沫固体。
实施例29C
4，4′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基苯胺)
在室温下实施例29B的产物(0.78g，1.15mmol)被溶解在二氯甲烷(10ml)中，用TFA(1.8ml，23.0mmol)处理3小时。残余物被浓缩，在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。有机物被浓缩和用二氯甲烷洗脱在硅胶(40g柱)上通过色谱法提纯而得到0.218g(43％)的反式异构体。
实施例29D
4，4′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯-1，2-二胺
实施例29C的产物(0.218g，0.50mmol)被溶解在DMF(5ml)中，然后通过THF浆液添加氧化铂(0.226g，0.99mmol)。排空烧瓶并且用氮气吹扫两次，然后排空并且通向氢气气球。在室温搅拌该混合物20小时。溶液直接用于下一步而不提纯。
实施例29E
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(5，5′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-氨基-5，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
实施例29D的产物的粗制DMF溶液用二异丙基乙胺(0.296ml，1.70mmol)和S-Boc-脯氨酸(0.192g，0.89mmol)，随后用HATU(0.322g，0.85mmol)处理。溶液在室温下搅拌1.5小时，然后用水稀释并且固体产物被滤出，用0-3％甲醇/二氯甲烷洗脱在硅胶(12g柱)上通过色谱法提纯而得到0.235g(72％)的黄色固体。
实施例29F
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(5，5′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
实施例29E的产物被溶解在纯乙酸(2ml)中，在60℃加热1小时。溶液被浓缩并且然后倒入水中并且用碳酸氢钠调节pH至约7-8。产物萃取入二氯甲烷中，浓缩，用0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱在硅胶(12g柱)上通过色谱法提纯而得到0.124g(55％)的浅黄色固体。
实施例29G
(S)-5，5′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
在室温下实施例29F的产物(0.120g，0.163mmol)被溶解在二氯甲烷(2ml)中，用TFA(1mL)处理。浓缩混合物至干燥，溶于25％异丙醇/二氯甲烷并且用碳酸氢钠溶液洗涤。所得的固体被滤出和干燥，并且有机物被浓缩和干燥而得到标题化合物(0.062g，72％收率)的灰白色固体。
实施例29H
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在室温下实施例29G的产物(0.062g，0.116mmol)和二异丙基乙胺(0.101ml，0.58mmol)被溶解在DMSO(2mL)中，并且用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.051g，0.289mmol)，随后用HATU(0.092g，0.243mmol)处理。溶液在室温下搅拌1小时，然后用水稀释并且固体产物被滤出，用0-7％甲醇/二氯甲烷洗脱在硅胶(12g柱)上通过色谱法提纯而得到0.021g(21％)的黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.90(m，12H)1.70(s，2H)1.87-2.03(m，6H)2.13-2.26(m，4H)2.54-2.62(m，2H)3.54(s，6H)3.82(s，4H)4.03-4.11(m，2H)5.09-5.18(m，2H)5.32-5.42(m，2H)6.28(dd，J＝8.89，4.34Hz，2H)6.70-6.80(m，2H)7.01-7.10(m，2H)7.20(d，J＝9.32Hz，1H)7.27-7.34(m，3H)7.38(dd，J＝8.13，2.71Hz，1H)7.45(d，J＝8.02Hz，1H)12.03(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例30
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在Chirapak IA柱上，用己烷/EtOH/MeOH/1，2-二氯乙烷/二乙胺的混合物(25/25/25/25/0.1)洗脱，通过手性色谱提纯实施例29H的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.75-0.89(m，12H)1.64-1.73(m，2H)1.85-2.03(m，6H)2.12-2.24(m，4H)2.81-2.90(m，2H)3.52(s，6H)3.76-3.87(m，4H)4.01-4.09(m，2H)5.08-5.16(m，2H)5.34(q，J＝6.65Hz，2H)6.26(dd，J＝9.05，4.50Hz，2H)6.67-6.78(m，2H)7.03(t，J＝8.02Hz，2H)7.20(s，1H)7.24-7.32(m，3H)7.36(d，J＝8.13Hz，1H)7.44(d，J＝7.92Hz，1H)12.01-12.07(m，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例31
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501632
在Chirapak IA柱上，用己烷/EtOH/MeOH/1，2-二氯乙烷/二乙胺的混合物(25/25/25/25/0.1)洗脱，通过手性色谱提纯实施例29H的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.74-0.93(m，12H)1.69(t，J＝9.65Hz，2H)1.82-2.06(m，6H)2.09-2.26(m，4H)3.04-3.23(m，2H)3.52(s，6H)3.73-3.90(m，4H)4.06(t，J＝8.46Hz，2H)5.05-5.21(m，2H)5.29-5.44(m，2H)6.21-6.32(m，2H)6.67-6.86(m，2H)7.05(t，J＝8.78Hz，2H)7.18(s，1H)7.23-7.33(m，3H)7.37(d，J＝8.13Hz，1H)7.45(d，J＝8.02Hz，1H)12.04(d，J＝14.96Hz，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例32
(1R，4R)-1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇
Figure BDA00002884208501641
在23℃向(S)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(2.71g，10.70mmol)中添加THF(80ml)。在30秒内非常稀的悬浮液用硼酸三甲酯(1.44g，13.86mmol)处理，在23℃混合所得的溶液1小时。溶液被冷却至16-19℃，和在3-5分钟内经由注射器滴加N，N-二乙苯胺硼烷(21.45g，132mmol)(小心：猛烈的H2析出)，同时内部温度被维持在16-19℃。在15min后，H2析出已经停止。向单独的容器中，添加实施例1A的产物(22.04g，95wt％，63.8mmol)，随后添加THF(80ml)，而形成橙色浆液。在冷却浆液至11℃后，在3-5分钟内通过套管将硼烷溶液转移到二酮浆液中。在这期间，浆液的内部温度升高到16℃。添加完成后，反应被维持在20-27℃达另外的2.5小时。在反应完成后，将混合物冷却至5℃，并且在5-10min内滴加甲醇(16.7g，521mmol)，保持内部温度＜20℃(注意：猛烈的H2析出)。在温升已经停止(大约10min)后，将温度调节到23℃，混合反应物直到固体已经完全溶解。添加乙酸乙酯(300ml)和1M HCl(120ml)，分配各相。有机相然后依次用1M HCl(2×120ml)，H2O(65ml)，和10％NaCl水溶液(65ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。在浓缩期间产物结晶。浆液被升温至50℃，在15min内添加庚烷(250ml)。然后在23℃使浆液混合30分钟并且过滤。湿滤饼用3∶1庚烷∶乙酸乙酯(75ml)洗涤，在45℃干燥橙色结晶固体24小时，而得到标题化合物(15.35g，99.3％ee，61％收率)，其被11％的内消旋异构体污染(相对于dl异构体)。
实施例33
(1S，4S)-1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇
Figure BDA00002884208501651
用(R)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇代替(S)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇，实施例1A的产物(30g，95wt％，91.4mmol)经受实施例32中所述的条件，而得到标题化合物(20.14g，＞99.55ee，61％收率)，其被9.7％的内消旋异构体污染(相对于dl异构体)。
实施例34
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501652
实施例34A
1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷
在50℃在氮气下，在DMF(40ml)中搅拌实施例1C的产物(3.67g，7.51mmol)和4-叔丁基苯胺(11.86ml，75mmol)4小时。所得的混合物被稀释到乙酸乙酯中，用1M HCl处理，搅拌10分钟和过滤而除去固体。用盐水洗涤滤液有机层两次，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(5％至30％)洗脱，通过色谱法提纯残余物而得到固体。固体在最少量的1∶9乙酸乙酯/己烷中研磨而得到浅黄色固体，为反式和顺式异构体的混合物(1.21g，36％)。
实施例34B
4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
和
4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
在50mL耐压瓶中向实施例34A的产物(1.1g，2.47mmol)于乙醇(20ml)和THF(20ml)的溶液中添加PtO2(0.22g，0.97mmol)，在30psi氢气下在室温下搅拌1小时。使混合物通过尼龙膜过滤并且蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(20％至60％)洗脱，通过色谱法提纯残余物。标题化合物作为两个立体异构体中的第一个被洗脱(反式异构体，0.51g，54％)。
实施例34C
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
和
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
向实施例34B的产物(250mg，0.648mmol)，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(307mg，1.427mmol)和HATU(542mg，1.427mmol)于DMSO(10ml)的混合物中添加Hunig碱(0.453ml，2.59mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(10％至50％)洗脱，通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(500mg，99％)。
实施例34D
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺和(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
向实施例34C的产物(498mg，0.638mmol)于二氯甲烷(4ml)中添加TFA(6ml)。在室温下搅拌反应混合物1小时和在真空中浓缩。在3∶1CHCl3∶异丙醇和饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。水层再次通过3∶1CHCl3∶异丙醇萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩而得到标题化合物(345mg，93％)。
实施例34E
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在DMF(2ml)中合并实施例34D的产物(29.0mg，0.050mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(19.27mg，0.110mmol)，EDAC(21.09mg，0.110mmol)，HOBt(16.85mg，0.110mmol)和N-甲基吗啉(0.027ml，0.250mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(50％至80％)洗脱，通过色谱法提纯残余物而得到固体。固体用乙酸乙酯/己烷研磨而得到标题化合物(13mg，29％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.85-0.95(m，12H)1.11(s，9H)1.59-1.65(m，2H)1.79-2.04(m，8H)2.10-2.18(m，2H)2.41-2.46(m，2H)3.52(s，6H)3.57-3.67(m，2H)3.76-3.86(m，2H)4.00(t，J＝7.56Hz，2H)4.39-4.46(m，2H)5.15(d，J＝7.00Hz，2H)6.17(d，J＝7.70Hz，2H)6.94(d，J＝8.78Hz，2H)7.13(d，J＝7.37Hz，4H)7.30(d，J＝8.20Hz，2H)7.50(d，J＝8.24Hz，4H)9.98(s，2H)；(ESI+)m/z895(M+H)+.
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例35
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501681
在Chiralpak AD-H半制备柱上，用己烷∶(2∶1异丙醇∶EtOH)的2∶1混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例34E的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第一个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.88(d，J＝6.61Hz，6H)0.93(d，J＝6.72Hz，6H)1.11(s，9H)1.63(d，J＝5.42Hz，2H)1.80-2.04(m，8H)2.09-2.19(m，2H)2.44-2.47(m，2H)3.52(s，6H)3.59-3.66(m，2H)3.77-3.84(m，2H)4.02(t，J＝8.40Hz，2H)4.42(dd，J＝7.86，4.83Hz，2H)5.14(d，J＝6.18Hz，2H)6.17(d，J＝8.67Hz，2H)6.94(d，J＝8.78Hz，2H)7.13(d，J＝8.46Hz，4H)7.31(d，J＝8.35Hz，2H)7.50(d，J＝8.35Hz，4H)9.98(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例36
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H半制备柱上，用己烷∶(2∶1异丙醇∶EtOH)的2∶1混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例34E的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第二个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.87(d，J＝6.51Hz，6H)0.92(d，J＝6.72Hz，6H)1.11(s，9H)1.63(d，J＝5.53Hz，2H)1.82-2.04(m，8H)2.09-2.18(m，2H)2.41-2.47(m，2H)3.52(s，6H)3.58-3.67(m，2H)3.75-3.84(m，2H)4.02(t，J＝7.26Hz，2H)4.43(dd，J＝7.92，4.88Hz，2H)5.14(d，J＝6.18Hz，2H)6.17(d，J＝8.78Hz，2H)6.94(d，J＝8.67Hz，2H)7.12(d，J＝8.46Hz，4H)7.31(d，J＝8.35Hz，2H)7.49(d，J＝8.46Hz，4H)9.98(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例37
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501691
实施例37A
(S)-2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯
向(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(19.66g，112mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(13.29g，116mmol)的混合物中添加乙酸乙酯(250ml)，将混合物冷却至0-5℃。添加二异丙基碳二亚胺(13.88g，110mmol)，在0-5℃搅拌反应混合物约1小时。将反应混合物升温至室温。过滤固体(二异丙基脲副产物)，用乙酸乙酯冲洗。在真空中浓缩该滤液至油。将异丙醇(200mL)添加到油中，加热混合物至约50℃，获得均匀溶液。冷却后，形成结晶固体。固体被过滤并且用异丙醇(3×20ml)洗涤和干燥，而得到标题化合物，为白色固体(23.2g，77％收率)。
实施例37B
(S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸
在10分钟内向L-脯氨酸(4.44g，38.6mmol)，水(20ml)，乙腈(20ml)和DIEA(9.5g，73.5mmol)的混合物中添加实施例37A的产物(10g，36.7mmol)于乙腈(20ml)的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。溶液在真空条件下浓缩而除去乙腈。向所得的澄清水溶液中添加6N HCl(9ml)直到pH～2。将溶液转移到分液漏斗并且添加25％NaCl(10ml)，用乙酸乙酯(75ml)萃取混合物，然后再次用乙酸乙酯(6×20ml)萃取，合并的提取物用25％NaCl(2×10ml)洗涤。蒸发溶剂，而得到稠油。添加庚烷和蒸发溶剂，而得到泡沫，其在高真空下干燥。添加二乙醚和蒸发溶剂，而得到泡沫，其在高真空下干燥而得到标题化合物(10.67g)，为白色固体。
还可以根据以下工序制备实施例37B的化合物：
向烧瓶中装入L-缬氨酸(35g，299mmol)，1N氢氧化钠溶液(526ml，526mmol)和碳酸钠(17.42g，164mmol)。搅拌该混合物15分钟来溶解固体，然后冷却至15℃。慢慢地添加氯甲酸甲酯(29.6g，314mmol)至反应混合物。然后在室温搅拌混合物30分钟。将混合物冷却至15℃和用浓HCl溶液将pH调节到～5.0。添加100ml的2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)，继续调节pH直到pH达到～2.0。添加150ml的2-MeTHF和搅拌该混合物15分钟。分离各层，水层用100ml的2-MeTHF萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥和过滤，将Na2SO4滤饼用50ml的2-MeTHF洗涤。产物溶液被浓缩至～100ml，追加120ml的IPAc两次。慢慢地装入250mL的庚烷，然后浓缩混合物的体积至300mL。加热混合物至45℃，装入160ml的庚烷。在2小时内将混合物冷却至室温，搅拌30分钟，过滤并且用2-MeTHF/庚烷混合物(1∶7，80ml)洗涤。在55℃干燥湿滤饼24小时而得到47.1g的Moc-L-Val-OH产物，为白色固体(90％)。
Moc-L-Val-OH(150g，856mmol)，HOBt水合物(138g，899mmol)和DMF(1500ml)被装入烧瓶。搅拌该混合物15分钟而得到澄清溶液。装入EDC盐酸盐(172g，899mmol)并且混合20分钟。将混合物冷却至13℃，装入(L)-脯氨酸苄基酯盐酸盐(207g，856mmol)。然后在30分钟内装入三乙胺(109g，1079mmol)。在室温混合所得的悬浮液1.5小时。将反应混合物冷却至15℃，在1.5小时内装入1500ml的6.7％NaHCO3，随后在60分钟内添加1200ml的水。在室温搅拌该混合物30分钟，过滤并且用水/DMF混合物(1∶2，250ml)洗涤，然后用水(1500ml)洗涤。在55℃干燥湿滤饼24小时而得到282g的产物，为白色固体(90％)。
所得的固体(40g)和5％Pd/氧化铝被装入Parr反应器，随后装入THF(160ml)。密封反应器，用氮气吹扫(6×20psig)，随后氢气吹扫(6×30psig)。用氢气将反应器加压到30psig并且在室温下搅拌大约15小时。使所得的浆液通过GF/F过滤器过滤，浓缩至大约135g溶液。添加庚烷(120ml)，搅拌溶液直到固体形成。在添加2-3小时后滴加另外的庚烷(240ml)，搅拌浆液大约1小时，然后过滤。固体被干燥，得到标题化合物。
实施例37C
(1R，4R)-1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲烷磺酸酯
将实施例32的产物(5.01g，13.39mmol)与2-甲基四氢呋喃(70ml)合并，冷却至-5℃，在30秒内添加N，N-二异丙基乙胺(6.81g，52.7mmol)。分别地，制备甲磺酸酐(6.01g，34.5mmol)于2-甲基四氢呋喃(30ml)溶液并且在3分钟内添加到二醇浆液中，保持内部温度在-15℃和-25℃之间。在-15℃混合5分钟后，移去冷却浴并且使反应慢慢地升温至23℃，混合30分钟。在反应完成后，粗制的浆液直接用于下一步。
实施例37D
(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷
在23℃在1分钟内向实施例37C的粗产物溶液(7.35g，13.39mmol)中添加4-叔丁基苯胺(13.4g，90mmol)。加热反应物至65℃2小时。在完成后，将反应混合物冷却至23℃，用2-甲基四氢呋喃(100ml)和1M HCl(150mL)稀释。在分配各相后，有机相用1M HCl(140ml)，2-甲基四氢呋喃(50ml)，和25wt％NaCl水溶液(100ml)处理，分配各相。将有机相用25wt％NaCl水溶液(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩至大约20mL。添加庚烷(30ml)和另外的2-甲基四氢呋喃以便诱发结晶。浆液被进一步浓缩，慢慢地添加另外的庚烷(40ml)和过滤浆液，用2-甲基四氢呋喃∶庚烷(1∶4，20ml)洗涤。将固体悬浮在MeOH(46ml)中3小时，过滤，湿固体用另外的MeOH(18ml)洗涤。在45℃在真空烘箱中干燥固体16小时，而得到标题化合物(3.08g，51％两步收率)。
实施例37E
4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
在氮气流下向160mLParr搅拌器加氢容器中添加实施例37D的产物(2g，4.49mmol)，随后加入60ml的THF，和Raney Nickel Grace2800(1g，50wt％(干基))。组装反应器和用氮气(8×20psig)吹扫随后用氢气(8×30psig)吹扫。然后，用氢气加压反应器至30psig，在室温下开始搅拌(700rpm)并且持续总共16小时。使用GF/F Whatman玻璃纤维过滤器通过真空过滤过滤浆液。蒸发滤液，得到浆液，随后添加庚烷，过滤得到粗制的标题化合物，其被干燥，直接用于下一步。
实施例37F
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例37E的产物(1.64g，4.25mmol)于DMF(20ml)，实施例37B的产物(2.89g，10.63mmol)，和HATU(4.04g，10.63mmol)于DMF(150mL)的溶液中添加三乙胺(1.07g，10.63mmol)，在室温搅拌该溶液90分钟。向反应混合物中倒入20ml的水，和过滤所获得的白色沉淀物，固体用水(3×5ml)洗涤。吹干固体1小时。粗制材料装载在硅胶柱上，用以乙酸乙酯/庚烷(3/7)开始和以纯乙酸乙酯结束的梯度洗脱。合并期望的级分并且蒸馏出溶剂而得到非常浅的黄色固体，其在45℃在真空烘箱中干燥(用氮气吹扫15小时)，得到标题化合物(2.3g，61％收率)。
1H NMR(400MHz.DMSO-D6)δppm0.88(d，J＝6.61Hz，6H)0.93(d，J＝6.72Hz，6H)1.11(s，9H)1.63(d，J＝5.42Hz，2H)1.80-2.04(m，8H)2.09-2.19(m，2H)2.44-2.47(m，2H)3.52(s，6H)3.59-3.66(m，2H)3.77-3.84(m，2H)4.02(t，J＝8.40Hz，2H)4.42(dd，J＝7.86，4.83Hz，2H)5.14(d，J＝6.18Hz，2H)6.17(d，J＝8.67Hz，2H)6.94(d，J＝8.78Hz，2H)7.13(d，J＝8.46Hz，4H)7.31(d，J＝8.35Hz，2H)7.50(d，J＝8.35Hz，4H)9.98(s，2H).
备选地，将实施例37E的产物(11.7g，85wt％，25.8mmol)和实施例37B的产物(15.45g，56.7mmol)悬浮在EtOAc(117ml)中，添加二异丙基乙胺(18.67g，144mmol)，溶液被冷却至0℃。在单独的烧瓶中，将1-丙烷膦酸环酐
Figure BDA00002884208501721
(46.0g，50wt％，在EtOAc中，72.2mmol)溶解在EtOAc(58.5ml)中，装入滴液漏斗。在3-4小时内将T3P溶液滴加到该反应混合物并且搅拌直到反应完成。将反应升温至室温，和用1MHCl/7.5wt％NaCl(100ml)洗涤，然后用5％NaHCO3(100ml)洗涤，然后用5％NaCl溶液(100ml)洗涤。溶液被浓缩至大约60ml，添加EtOH(300ml)，溶液被浓缩至84g溶液。
加热一部分产物(29g)的EtOH溶液至40℃，添加134g40w％EtOH/H2O。添加晶种于58wt/wt％EtOH/H2O的浆液，在40℃对其搅拌数小时，然后冷却至0℃。然后过滤浆液，用58wt/wt％EtOH/H2O洗涤。在40-60℃在真空条件下干燥产物，然后通过将水盘放在真空烘箱中进行再水合而得到标题化合物。在HCV 1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例38
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501731
实施例38A
(1S，4S)-1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲烷磺酸酯
用实施例33的产物代替实施例32的产物，使用实施例37C的方法制备标题化合物。
实施例38B
(2R，5R)-1-(4-氟苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷
用4-氟苯胺代替4-叔丁基苯胺，使用实施例37D的方法制备标题化合物。
实施例38C
4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
在250mL不锈钢耐压瓶中，向实施例38B的产物(2.34g，5.74mmol)于1∶1乙醇∶THF(60ml)的溶液中添加PtO2(0.47g，2.06mmol)，所得的混合物被置于H2压力(30psi)下，在室温搅拌90分钟。使混合物通过尼龙膜过滤并且在真空中浓缩该滤液。在硅胶上使用0-65％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物，得到固体状标题化合物(0.736g，37％)。
实施例38D
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
向实施例38C的产物(3.54g，10.19mmol)，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(5.48g，25.5mmol)和HATU(9.69g，25.5mmol)于无水NMP(50ml)的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(5.29ml，30.6mmol)，在室温搅拌反应混合物30-45分钟。用水(500ml)稀释反应混合物。过滤沉淀产物并且用水(3×100ml)、碳酸氢钠溶液(50ml)和水(50ml)洗涤。产物在40℃干燥15小时。使这种材料(8.5g)通过硅胶垫，用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体产物(7.9g，99％)。
实施例38E
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
向实施例38D的产物(7.9g，10.65mmol)于二氯甲烷(50ml)的溶液中，添加5M HCl于异丙醇的溶液(50ml)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。通过旋转蒸发在真空条件下蒸发溶剂，粗制材料在含20％甲醇的二氯甲烷(200ml)中被吸收。将溶液用5％氢氧化铵溶液(90ml)，盐水(50ml)洗涤并且用MgSO4干燥。过滤溶液，并且浓缩而得到6.5g的粗产物。这种材料用乙酸乙酯/庚烷(8/2)再结晶，得到标题化合物(5.0g，87％收率)。
实施例38F
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例38E的产物(4.14g，7.64mmol)，(S)-2-甲氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(3.62g，19.11mmol)和EDAC(3.66g，19.11mmol)于无水DMF(80ml)的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(2.96g，22.93mmol)，并且在室温搅拌该溶液4小时。将反应混合物倒入400ml的水中，过滤所获得的白色沉淀物并且用水(3×50ml)，碳酸氢钠(50ml)，水(50ml)洗涤，在45℃在真空烘箱中用氮气吹扫干燥15小时，得到7.0g的粗产物。粗制材料被装载在硅胶柱(150g二氧化硅)上并且用以乙酸乙酯/庚烷(7/3)开始并且以乙酸乙酯结束的梯度洗脱。合并期望的级分并且蒸馏出溶剂而得到非常浅黄色的油，将其与MTBE/庚烷(1∶9)研磨1小时。过滤这样获得的白色固体并且在真空烘箱中用氮气吹扫干燥，得到6.1g的产物。固体5.5g被溶解在16ml的甲醇中并且在500ml烧瓶中将该溶液添加到水(220ml)中。搅拌浆液30分钟，并且通过过滤收集固体，在45℃用氮气吹扫干燥15小时而得到标题化合物(5.4g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.96(s，18H)1.64(d，J＝5.53Hz，2H)1.78-1.93(m，6H)1.94-2.06(m，2H)2.09-2.21(m，2H)3.54(s，6H)3.59-3.69(m，2H)3.72-3.83(m，2H)4.20(d，J＝8.89Hz，2H)4.43(dd，J＝7.92，5.42Hz，2H)5.16(d，J＝6.29Hz，2H)6.20(dd，J＝9.16，4.39Hz，2H)6.77(t，J＝8.95Hz，2H)7.12(d，J＝8.57Hz，4H)7.50(d，J＝8.57Hz，4H)9.99(s，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例39
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2S，5S)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD v12)
和
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2R，5R)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD v12)
Figure BDA00002884208501751
实施例39A
1-(4-溴苯基)-4-(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二酮
添加苯(108ml)至无水氯化锌(II)(19.62g，144mmol)，随后添加二乙胺(11.16ml，108mmol)和2-甲基丙-2-醇(10.32ml，108mmol)并且在室温下搅拌2小时。一起添加2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(20g，72.0mmol)和1-(4-硝基苯基)乙酮(17.83g，108mmol)并且搅拌混合物18小时。添加5％硫酸水溶液(50ml)并且有力地搅拌，然后产物通过过滤收集，用苯，水，甲醇，二氯甲烷冲洗并且在真空条件下干燥，而得到产物(15.0g，58％收率，无色粉末)。
实施例39B
1-(4-溴苯基)-4-(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇
将实施例39A的产物(3.64g，10.05mmol)溶解在乙醇(67ml)中，并且分批添加硼氢化钠(0.837g，22.11mmol)。在室温下搅拌1小时后，使混合物通过硅藻土(Celite)过滤，并且用甲醇和乙酸乙酯洗涤，滤液被浓缩成固体。该固体被溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用1N HCl水溶液(200mL)，然后用盐水萃取，并且有机层被干燥和浓缩成无色的油(3.68g，100％)，其在接下来的反应中直接使用。
实施例39C
二甲烷磺酸1-(4-溴苯基)-4-(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基酯
将实施例39B的产物(3.68g，10.05mmol)溶解在二氯甲烷(167ml)中，将溶液在冰浴中冷却，随后滴加三乙胺(4.20ml，30.1mmol)和甲磺酰氯(1.96ml，25.1mmol)。在搅拌15分钟后，溶液被浓缩至固体(5.25g，100％)，其在接下来的反应中直接使用。
实施例39D
2-(4-溴苯基)-1-(4-氟苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷
将实施例39C的产物(5.25g，10.05mmol)溶解在DMF(31ml)中，并且然后添加4-氟苯胺(9.65ml，101mmol)，在50℃加热溶液18小时。将溶液冷却至室温，添加1N HCl水溶液(100ml)，然后用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，然后合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥和浓缩成琥珀色油，向其中添加甲醇(10ml)并且在3小时后，得到黄色固体(1.05g，24％)，为标题化合物，是反式吡咯烷异构体的1/1混合物。
实施例39E
1-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
将实施例39D的产物(1.05g，2.38mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(0.725g，2.86mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.194g，0.238mmol)，和乙酸钾(0.35g，3.57mmol)溶解在二氧六环(20ml)中，然后鼓泡氮气通过溶液10分钟，然后在100℃加热1.5小时。将溶液冷却至室温，然后通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯(20ml)洗涤。滤液被干燥，浓缩，用10-50％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱，在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化合物(1.09g，94％)，为黄色固体，反式立体异构体的1/1混合物。
实施例39F
(2S)-叔丁基2-(4-(4-(1-(4-氟苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
将实施例39E的产物(1.05g，2.15mmol)，实施例26D的产物(0.748g，2.365mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.176g，0.215mmol)溶解在甲苯(10ml)，乙醇(10ml)和1N碳酸氢钠水溶液(2.58ml，2.58mmol)的混合物中，鼓泡氮气通过溶液10分钟，然后在90℃加热3小时。将溶液冷却至室温，添加水(20ml)，然后用二氯甲烷(50ml)萃取，然后干燥，浓缩，用0-100％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化合物(0.28g，72％)，为黄色固体和反式立体异构体的1/1混合物。
实施例39G
(2S)-叔丁基2-(4-(4-(5-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
将实施例39F的产物(300mg，0.502mmol)溶解在乙醇(5ml)和THF(5ml)中，然后添加氧化铂(IV)(22.8mg，0.1mmol)和氢气气球并且在室温下搅拌溶液2.5小时。使溶液通过硅藻土过滤并且用甲醇(10ml)洗涤，然后浓缩而得到标题化合物(285mg，100％)，为无色半固体和立体异构体的1/1混合物。
实施例39H
(2S)-叔丁基2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸酯
将实施例39G的产物(285mg，0.502mmol)，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(162mg，0.753mmol)，HATU(305mg，0.803mmol)和Hunig碱(0.263ml，1.506mmol)溶解在DMSO(5ml)中，在室温下搅拌1小时。添加二氯甲烷(50ml)，随后用水(2×50ml)萃取，有机萃取物被干燥，浓缩，残余物溶于甲醇(10ml)中，随后添加碳酸钾(400mg，2.89mmol)，在室温下搅拌亮黄色溶液30分钟。然后过滤溶液并且滤液浓缩成油，将其溶解在95/5二氯甲烷/甲醇混合物(50ml)中，用水(20ml)萃取。干燥有机萃取物并且浓缩而得到标题产物(350mg，91％)，为浅黄色固体和立体异构体的1/1混合物。
实施例39I
(2S)-N-(4-(1-(4-氟苯基)-5-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
将实施例39H的产物(350mg，0.458mmol)溶解在4M盐酸/二氧六环溶液(6ml)中并且在室温下搅拌溶液30分钟，然后在高真空下浓缩混合物成固体(大约310mg)，为盐酸盐，其在接下来的反应中直接使用。
实施例39J
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2S，5S)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD v12)
和
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2R，5R)-1-(4-氟苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD v12)
向实施例39I的产物(300mg，0.45mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(173mg，0.99mmol)，和HATU(428mg，1.125mmol)于DMSO(5ml)的混合物中添加Hunig碱(0.786ml，4.5mmol)，在室温下搅拌反应物1小时。添加二氯甲烷(50ml)，随后用水(2×25ml)萃取，有机萃取物被干燥，浓缩，残余物溶于甲醇(15ml)中，随后添加碳酸钾(300mg，2.17mmol)，在室温下搅拌20分钟。然后过滤溶液并且滤液浓缩成油，将其溶解在95/5二氯甲烷/甲醇混合物(50ml)中，用水(20ml)萃取。有机萃取物被干燥和浓缩，用0-25％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化合物(0.13g，33％)，为无色固体，是非对应异构体的1/1混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm11.64(s，1H)，9.94(s，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(m，3H)，7.33(d，J＝1.7Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.08(m，4H)，6.72(m，2H)，6.17(m，2H)，5.15(m，2H)，5.01(m，1H)，4.38(m，1H)，4.0(m，2H)，3.75(m，2H)，3.56(m，1H)，3.48(s，3H)，3.47(s，3H)，2.06(m，2H)，1.87(m，8H)，1.63(m，2H)，0.82(m，12H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例40
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD v12)
和
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD v12)
Figure BDA00002884208501791
实施例40A
2-(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷
根据实施例39D中的工序，使实施例39C的产物(10.86g，20.79mmol)，DMF(65ml)和4-叔丁基苯胺(26.5ml，166mmol)反应，而得到标题化合物(5.0g，50％，黄色固体)，是顺式和反式吡咯烷立体异构体的混合物。
实施例40B
1-(4-叔丁基苯基)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
根据实施例39E中的工序，使实施例40A的产物(2.0g，4.17mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.27g，5.01mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.681g，0.834mmol)，和乙酸钾(0.614g，6.26mmol)在二氧六环(35ml)中反应，而得到标题化合物(1.5g，68％，黄色固体)，是立体异构体的混合物。
实施例40C
(2S)-叔丁基2-(4-(4-(1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
根据实施例39F中的工序，使实施例40B的产物(0.7g，1.33mmol)，(S)-叔丁基2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.462g，1.463mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.109g，0.133mmol)在甲苯(6ml)，乙醇(6ml)和1N碳酸氢钠水溶液(1.6ml，1.6mmol)的混合物中反应，而得到标题化合物(0.66g，78％，黄色固体)，为立体异构体的混合物。
实施例40D
(2S)-叔丁基2-(4-(4-(5-(4-氨基苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
实施例40C的产物(1.37g，2.153mmol)，在乙醇(10ml)和THF(10ml)中，然后添加氧化铂(IV)(196mg，0.862mmol)和氢气气球，在室温下搅拌溶液48小时。反应然后根据实施例39G中的工序进行处理，而得到标题化合物(1.3g，100％)，为立体异构体的混合物。
实施例40E
(2R)-叔丁基2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)苯基氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸酯
根据实施例39H中的工序，使实施例40D的产物(1.3g，2.146mmol)，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(1.386g，6.44mmol)，HATU(1.305g，3.43mmol)和Hunig碱(1.124ml，6.44mmol)在DMSO(20ml)中反应，而得到标题化合物(1.01g，59％)，为立体异构体的混合物。
实施例40F
(2R)-N-(4-(1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
根据实施例39I中的工序，使实施例40E的产物(610mg，0.76mmol)，在2M盐酸/二氧六环溶液(10ml)中反应，而得到标题化合物(495mg)，为盐酸盐和立体异构体的混合物。
实施例40G
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD v12)
和
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD v12)
根据实施例39J中的工序，使实施例40F的产物(372mg，0.617mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(324mg，1.851mmol)，HATU(821mg，2.16mmol)/DMSO(6ml)和Hunig碱(1.078ml，6.17mmol)反应，然后反应物用乙腈和水(0.1％TFA)稀释，用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯，得到标题化合物(68mg，12％收率，白色固体)，为非对应异构体的1/1混合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.80-0.96(m，12H)，1.10(s，9H)，1.65(d，J＝6.07Hz，2H)，1.82-2.04(m，8H)，2.07-2.20(m，3H)，3.52(s，3H)，3.53(s，3H)，3.58-3.66(m，2H)，3.73-3.85(m，3H)，3.99-4.08(m，2H)，4.43(dd，J＝7.97，4.93Hz，1H)，5.06(dd，J＝6.99，2.87Hz，1H)，5.17(d，J＝6.40Hz，2H)，6.20(d，J＝8.89Hz，2H)，6.93(d，J＝8.89Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.51，2.87Hz，4H)，7.30(t，J＝9.11Hz，2H)，7.37(d，J＝1.84Hz，1H)，7.50(d，J＝8.02Hz，2H)，7.61(d，J＝8.13Hz，2H)，9.98(s，1H)，11.68(s，1H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例41
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD v12)
Figure BDA00002884208501821
根据实施例39J中的工序，使实施例40F的产物(493mg，0.818mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(430mg，2.454mmol)，HATU(1088mg，2.86mmol)/DMSO(8.2ml)和Hunig碱(1.5ml，8.59mmol)反应，然后残余物用乙腈和水(0.1％TFA)稀释，用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯而得到标题化合物(80mg，11％收率，白色固体)。
1HNMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.89-1.04(m，12H)，1.20(s，9H)，1.86-2.12(m，10H)，2.15-2.27(m，3H)，2.43-2.49(m，2H)，3.60(s，3H)，3.61(s，3H)，3.66-3.74(m，1H)，3.81-3.93(m，2H)，4.06-4.15(m，2H)，4.52(dd，J＝7.86，4.61Hz，1H)，4.74(d，J＝5.20Hz，2H)，5.14(dd，J＝6.99，3.31Hz，1H)，6.40(d，J＝8.78Hz，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.47(d，J＝1.73Hz，1H)，7.51(d，J＝7.81Hz，4H)，7.65(d，J＝8.46Hz，2H)，7.77(d，J＝8.24Hz，2H)，10.10(s，1H)，11.76(s，1H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例42
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501831
实施例42A
1，4-双(4-溴苯基)丁烷-1，4-二醇
实施例26E的产物(3.42g，8.63mmol)经受实施例39B中所述的条件，得到标题产物(3.45g，100％收率，无色的油)。
实施例42B
二甲烷磺酸1，4-双(4-溴苯基)丁烷-1，4-二基酯
实施例42A的产物(3.45g，8.63mmol)经受实施例39C中所述的条件，得到标题产物(4.8g，100％)。
实施例42C
2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷
用4-叔丁基苯胺(11.91ml，74.8mmol)代替4-氟苯胺，实施例42B的产物(5.2g，9.35mmol)经受实施例39D中所述的条件，得到标题产物(3.89g，81％)，为异构体的混合物。
实施例42D
1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
将实施例42C的产物(3.88g，7.56mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(6.72g，26.5mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.617g，0.756mmol)，和乙酸钾(3.34g，34.0mmol)溶解在二甲氧基乙烷(70ml)中，鼓泡氮气通过溶液10分钟，然后在85℃加热1小时。将溶液冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯(20ml)洗涤，滤液被干燥，然后浓缩，用0-10％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物，随后用二乙醚研磨所得的固体而得到标题化合物(1.14g，25％)，为反式立体异构体的1/1混合物。
实施例42E
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
将实施例42D的产物(0.915g，1.506mmol)，实施例26D的产物(1.429g，4.52mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(0.123g，0.151mmol)溶解在甲苯(7ml)，乙醇(7ml)和2N碳酸氢钠水溶液(2.64ml，5.28mmol)的混合物中，鼓泡氮气通过溶液10分钟，然后在100℃加热3小时。将溶液冷却至室温，添加水(20ml)，然后用二氯甲烷(50ml)萃取，然后干燥，浓缩，用0-80％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱，在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化合物(0.93g，75％)，为反式立体异构体的1/1混合物。
实施例42F
(S)-4，4′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)盐酸盐
根据实施例39I中的工序，使实施例42E的产物(1.11g，1.344mmol)，在4M盐酸/二氧六环溶液(5ml)中反应，而得到标题化合物(1.12g)，为盐酸盐和立体异构体的混合物。
实施例42G
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例42F的产物(1.04g，1.662mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.728g，4.15mmol)，和HATU(1.295g，3.41mmol)于DMSO(20ml)的混合物中添加Hunig碱(2.322ml，13.29mmol)，在室温下搅拌反应物1小时。添加水(20ml)而形成固体，其被溶于二氯甲烷，用0-5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱在硅胶上通过柱色谱法提纯而得到固体，该固体用乙腈和水(0.1％TFA)稀释，进一步用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯而得到标题化合物(92mg，6％收率，白色固体)，为非对应异构体的1/1混合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.92(m，12H)，1.09(s，9H)，1.63-1.74(m，2H)，1.85-2.00(m，6H)，2.05-2.16(m，2H)，3.44-3.50(m，4H)，3.52(s，6H)，3.70-3.82(m，4H)，4.02-4.09(m，2H)，5.04(dd，J＝6.67，3.20Hz，2H)，5.19(t，J＝6.18Hz，2H)，6.21(d，J＝8.57Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.16，1.63Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.19，2.22Hz，4H)，7.20-7.30(m，2H)，7.36(d，J＝1.19Hz，2H)，7.61(d，J＝8.13Hz，4H)，11.67(d，J＝4.01Hz，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例43
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501851
在Chirapak IB柱上用己烷/THF/MeOH(80/10/10)的混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例42G的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第一个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.92(m，12H)，1.09(s，9H)，1.63-1.74(m，2H)，1.85-2.00(m，6H)，2.05-2.16(m，2H)，3.44-3.50(m，4H)，3.52(s，6H)，3.70-3.82(m，4H)，4.02-4.09(m，2H)，5.04(dd，J＝6.67，3.20Hz，2H)，5.19(t，J＝6.18Hz，2H)，6.21(d，J＝8.57Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.16，1.63Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.19，2.22Hz，4H)，7.20-7.30(m，2H)，7.36(d，J＝1.19Hz，2H)，7.61(d，J＝8.13Hz，4H)，11.67(d，J＝4.01Hz，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例44
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501861
在Chirapak IB柱上用己烷/THF/MeOH(80/10/10)的混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例42G的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第二个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.92(m，12H)，1.09(s，9H)，1.63-1.74(m，2H)，1.85-2.00(m，6H)，2.05-2.16(m，2H)，3.44-3.50(m，4H)，3.52(s，6H)，3.70-3.82(m，4H)，4.02-4.09(m，2H)，5.04(dd，J＝6.67，3.20Hz，2H)，5.19(t，J＝6.18Hz，2H)，6.21(d，J＝8.57Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.16，1.63Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.19，2.22Hz，4H)，7.20-7.30(m，2H)，7.36(d，J＝1.19Hz，2H)，7.61(d，J＝8.13Hz，4H)，11.67(d，J＝4.01Hz，2H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例45
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501871
实施例45A
2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷
实施例42B的产物(5.2g，9.35mmol)经受实施例39D中所述的条件，得到标题产物(6.41g，48％)，为顺反异构体的混合物。
实施例45B
1-(4-氟苯基)-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
实施例45A的产物(2.17g，4.57mmol)经受实施例42D中所述的条件，用0-15％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱，在硅胶上通过柱色谱法提纯而得到标题化合物(1.65g，64％)，为顺式和反式立体异构体的混合物。
实施例45C
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
实施例45B的产物(1.0g，1.756mmol)经受实施例42E中所述的条件，得到标题产物(1.0g，72％)，顺反异构体的混合物。
实施例45D
(S)-4，4′-(4，4′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
将实施例45C的产物(150mg，0.19mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)和TFA(1mL)中，在室温下搅拌溶液1小时，然后在高真空下浓缩混合物而得到固体，其用乙腈和水(0.1％TFA)稀释，用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯而得到标题化合物(62mg，55％收率)，为顺式异构体之前洗脱的反式非对应异构体的1/1混合物。
实施例45E
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例45D的产物(47mg，0.08mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(29mg，0.168mmol)，和HATU(61mg，0.16mmol)于DMSO(0.8ml)的混合物中添加Hunig碱(0.035ml，0.2mmol)，根据实施例39J中的工序使之反应，然后残余物用乙腈和水(0.1％TFA)稀释，用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯而得到标题化合物(54mg，75％收率，白色固体)，为非对应异构体的1/1混合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm11.62-12.13(m，2H)，7.59-7.71(m，J＝8.13Hz，3H)，7.46-7.57(m，J＝8.24Hz，1H)，7.38(d，J＝1.84Hz，2H)，7.10-7.32(m，6H)，6.72-6.83(m，2H)，6.19-6.31(m，2H)，5.17-5.28(m，2H)，5.02-5.11(m，J＝6.72Hz，2H)，4.05(t，J＝8.40Hz，2H)，3.71-3.85(m，4H)，3.53(s，6H)，2.05-2.21(m，4H)，1.94(s，6H)，1.64-1.78(m，2H)，0.77-0.95(m，12H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例46
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501881
在Chirapak IB柱上用己烷/THF/MeOH(85/7.5/7.5)的混合物洗脱通过手性色谱提纯实施例45E的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm11.62-12.13(m，2H)，7.59-7.71(m，J＝8.13Hz，3H)，7.46-7.57(m，J＝8.24Hz，1H)，7.38(d，J＝1.84Hz，2H)，7.10-7.32(m，6H)，6.72-6.83(m，2H)，6.19-6.31(m，2H)，5.17-5.28(m，2H)，5.02-5.11(m，J＝6.72Hz，2H)，4.05(t，J＝8.40Hz，2H)，3.71-3.85(m，4H)，3.53(s，6H)，2.05-2.21(m，4H)，1.94(s，6H)，1.64-1.78(m，2H)，0.77-0.95(m，12H).
在HCV 1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例47
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501891
在Chirapak IB柱上用己烷/THF/MeOH(85/7.5/7.5)的混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例45E的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm11.62-12.13(m，2H)，7.59-7.71(m，J＝8.13Hz，3H)，7.46-7.57(m，J＝8.24Hz，1H)，7.38(d，J＝1.84Hz，2H)，7.10-7.32(m，6H)，6.72-6.83(m，2H)，6.19-6.31(m，2H)，5.17-5.28(m，2H)，5.02-5.11(m，J＝6.72Hz，2H)，4.05(t，J＝8.40Hz，2H)，3.71-3.85(m，4H)，3.53(s，6H)，2.05-2.21(m，4H)，1.94(s，6H)，1.64-1.78(m，2H)，0.77-0.95(m，12H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例48
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501901
实施例48A
(2S，3R，4R，5S)-2，5-双(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-3，4-二醇
向(1R，1′R)-1，1′-((4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基)二乙烷-1，2-二醇(200mg，0.90mmol)/甲醇(6ml)和二氯甲烷(3ml)的溶液中添加碘代苯双乙酸盐(diacetate)(696mg，2.16mmol)，在室温搅拌该溶液5小时。浓缩溶液和向残余物中添加0.1M H2SO4(4ml)，在室温下继续搅拌18小时。用固体NaHCO3将pH调节到～6，添加4-叔丁基苯胺(287μL，1.80mmol)随后添加4-苄氧基苯基硼酸(369mg，1.62mmol)和六氟异丙醇(4ml)，在60℃搅拌2小时。浓缩溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，用H2O，0.33M K3PO4，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩而得到粗产物，在硅胶上用0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱通过色谱法将其提纯而得到标题化合物(249mg，46％)。
实施例48B
(2S，3R，4R，5S)-2，5-双(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷
在0℃分批向实施例48A的产物(200mg，0.33mmol)于THF(2.1ml)和DMF(0.7ml)的溶液中添加氢化钠(60％，在矿物油中)(40.0mg，1.0mmol)，在0℃持续搅拌20分钟。添加碘甲烷(0.046ml，0.734mmol)和在室温下持续搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl，H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩而得到粗产物，在硅胶上用0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱通过色谱法将其提纯而得到标题化合物(170mg，80％)。
实施例48C
4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)二苯酚
向实施例48B的产物(168mg，0.268mmol)于乙酸乙酯(3ml)的溶液中添加10％钯/碳(17mg)，排空烧瓶和回填以H2气体。在H2气体的气球下搅拌溶液20小时，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯和甲醇洗涤。浓缩滤液和用醚共沸残余物而得到标题化合物(120mg，100％)，为白色固体。
实施例48D
4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基)双(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯)
向实施例48C的产物(117mg，0.261mmol)于DMF(1.3ml)的溶液中添加K2CO3(81mg，0.588mmol)和1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟(0.101ml，0.575mmol)，在100℃搅拌溶液1小时。冷却的溶液用乙酸乙酯稀释，用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩而得到油，在硅胶上用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱通过色谱法将其提纯而得到标题化合物(195mg，73.7％收率)。
实施例48E
(2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
向压力管中添加实施例48D的产物(193mg，0.191mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(102mg，0.401mmol)，双环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(X-Phos)(14.55mg，0.031mmol)，乙酸钾(112mg，1.145mmol)，和二氧六环(1.5ml)，用N2气体使溶液脱气30分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.99mg，7.63μmol)并且继续脱气另外的10min。密封试管并且在搅拌下在100℃加热过夜。冷却的溶液用乙酸乙酯稀释，用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，滤液用3-(巯基丙基)硅胶处理1小时。溶液被过滤和除去溶剂而得到黄色固体，在硅胶上用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱通过色谱法将其提纯而得到标题化合物(99mg，78％收率)，为白色固体。
实施例48F
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
在密封管中合并实施例48E的产物(97mg，0.145mmol)，实施例26D的产物(115mg，0.363mmol)，1MNa2CO3(0.363ml，0.363mmol)，EtOH(1.0ml)和甲苯(1.0ml)，溶液用N2气体脱气30分钟。添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(10.63mg，0.015mmol)并且继续脱气另外的10min。密封试管并且在100℃加热3小时。冷却的溶液用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并且残余物用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩该滤液并且用0-2％甲醇/二氯甲烷洗脱使用12g硅胶柱在硅胶上进行色谱分离提纯所得的材料，而得到标题化合物(85mg，66.1％收率)。
实施例48G
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例48F的产物(83mg，0.094mmol)于二氯甲烷(1.0ml)的溶液中添加TFA(1.0ml，12.98mmol)，在室温搅拌该溶液1小时。浓缩溶剂并且用二氯甲烷共沸残余物2次。将残余物放置在真空条件下1小时而除去最终的痕量的TFA。向该残余物(64.2mg，0.094mmol)中添加DMSO(500uL)，随后添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(41.1mg，0.234mmol)，HATU(89mg，0.234mmol)和Hunig碱(82uL，0.469mmol)。检查pH并且添加另外的Hunig碱来调节pH至～9。在室温下继续搅拌1小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩而得到粗制的残余物。在60分钟内用0-4％甲醇/二氯甲烷洗脱在硅胶上通过色谱分离进行提纯而得到标题化合物(7.5mg，8.01％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.86(s，12H)1.13(s，9H)1.86-2.02(m，2H)2.02-2.12(m，2H)2.12-2.25(m，2H)2.25-2.41(m，1H)2.90-3.17(m，2H)3.43(s，6H)3.53-3.65(m，2H)3.70(s，6H)3.74-3.89(m，2H)4.16-4.26(m，2H)4.26-4.37(m，1H)5.18-5.26(m，2H)5.26-5.32(m，2H)5.33-5.41(m，2H)6.28(d，J＝8.78Hz，2H)6.89-6.99(m，2H)7.16(s，2H)7.20(s，2H)7.22(s，2H)7.26(s，4H)7.30-7.48(br s，1H)7.58-7.82(br s，2H)10.08-10.42(br s，1H).
在HCV 1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
实施例49
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例49A
(S)-叔丁基2-(2-氨基-5-溴苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯
2-氨基-4-溴苯胺(6.0g，32.1mmol)，Boc-Pro-OH(6.90g，32.1mmol)和HATU(13.42g，35.3mmol)于无水DMSO(160ml)的溶液用二异丙基乙胺(14.0ml，10.4g，80mmol)处理，随后在室温下搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯稀释并且用水(3×)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩得到棕色固体，其直接用于下一步。
实施例49B
(S)-叔丁基2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
在60℃加热实施例49A的化合物于冰(glatial)醋酸(75ml)的溶液3小时。混合物被冷却，用甲苯稀释和在真空中浓缩。通过与甲苯共沸(2×)除去其余的醋酸，用25-75％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱在360g硅胶筒上色谱分离残余物。这些工序得到产物(10.0g，85％)，为淡米色硬质泡沫。
实施例49C
(S)-叔丁基2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
实施例49B的化合物(2.25g，6.14mmol)于无水THF(25ml)的溶液用氢化钠(60％在油中的295mg，177mg，7.37mmol)处理，随后在室温下搅拌1小时。然后用SEM-Chloride(SEM-氯化物)(1.20ml，1.13g，6.76mmol)处理溶液，随后在室温下搅拌18小时。通过添加水猝灭混合物，混合物用乙酸乙酯稀释。混合物用水和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)和在真空中浓缩得到油，其在100g硅胶筒上用20-75％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到产物(2.24g，73％)，重油状，在放置数天后其固化。两种区域异构(regioisomeric)SEM衍生物的这种混合物未被分离以备下一步使用。
实施例49D
(S)-叔丁基2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
在可再密封的压力管中，通过氮气鼓泡使实施例49C的化合物(2.24g，4.51mmol)，联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.26g，4.96mmol)，和乙酸钾(1.33g，13.53mmol)于无水二氧六环(23ml)的溶液进行脱气30分钟。溶液用1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(111mg，0.14mmol)处理，随后脱气另外的5分钟。压力管被密封，在90℃加热4小时。混合物被冷却，用乙酸乙酯稀释，随后用水和饱和氯化钠溶液萃取。溶液被干燥(Na2SO4)并且用3-巯基丙基)硅胶搅拌1小时。在过滤和在真空中浓缩后，褐色油在100g硅胶筒上用15-70％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到产物(1.99g，81％)，为白色硬质泡沫。
实施例49E
(S)-叔丁基2-(6-((2S，3R，4R，5S)-5-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二羟基吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
在室温搅拌2，3-O-异亚丙基-D-甘露糖醇(144mg，0.65mmol)和碘代苯双乙酸盐(iodobenzenediacetate)(501mg，1.56mmol)于2∶1甲醇-二氯甲烷(3ml)的溶液5小时。在真空中浓缩该混合物至白浆并且然后悬浮在0.1M硫酸溶液(1.0ml)中，随后在室温下搅拌18小时。通过添加固体碳酸氢钠，溶液被调节到pH6，随后添加4-叔丁基苯胺(206μL，193mg，1.30mmol)，实施例49D的产物(634mg，1.17mmol)和六氟异丙醇(2.6ml)。溶液然后在70℃加热5小时。溶液被冷却，在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.33M磷酸三钾溶液和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩得到棕色油，其在50g硅胶筒上用15-85％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到回收的硼酸酯(boronate)(208mg)，为粘的棕色油。该柱然后用0-20％甲醇/二氯甲烷再洗脱，得到产物(159mg，23％)，为棕色固体。
实施例49F
(S)-叔丁基2-(6-((2S，3R，4R，5S)-5-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
实施例49E的产物(154mg，0.14mol)于无水THF的溶液用氢化钠(60％在油中的13mg，8mg，0.33mmol)处理，随后在室温下搅拌30分钟。用甲基碘(19μL，43mg，0.30mmol)处理混合物，随后在室温下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，通过添加水猝灭。混合物用水和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩得到棕色油，其在25g硅胶筒上用0-15％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到产物(121mg，77％)，为米色泡沫。
实施例49G
(S)-5，5′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
实施例49F的化合物(111mg，0.10mmol)于乙醇(1ml)的溶液用4N盐酸溶液(2.0ml)处理，随后在60℃加热18小时。溶液被冷却和在真空中用乙醇-甲苯混合物(2×)浓缩，得到四盐酸盐，为浅黄色固体。这种材料被溶解在甲醇(3ml)中，与Amberlyte IRA400(OH-形式，1.4mequiv/g，577mg，0.81mequiv)搅拌1小时。过滤除去树脂并且在真空中浓缩该滤液，得到产物(29mg，45％)，为淡琥珀色玻璃。
实施例49H
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例49G的化合物(29mg，0.046mmol)，HOBt水合物(18mg，0.114mmol)，EDAC(22mg，0.114mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(20mg，0.114mmol)于无水DMF(0.5ml)的溶液在0℃用N-甲基吗啉(15μL，14mg，0.137mmol)处理，随后在0℃搅拌30分钟，升温至室温2小时。混合物用乙酸乙酯稀释并且用水(3×)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩得到油，将其溶解在甲醇中，用少量的碳酸钾处理。在搅拌1小时后，过滤混合物并且在真空中浓缩，得到黄色油，其在25g硅胶筒上用0-15％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离而得到产物(14mg，32％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(m，4H)，7.30(m，4H)，7.07(t，J＝9.1Hz，2H)，6.87(m，2H)，6.31(d，J＝8.9Hz，1H)，5.54(m，2H)，5.14(dd，J＝7.6，4.6Hz，2H)，4.14(m，2H)，3.77(m，4H)，3.51(m，6H)，3.28(m，6H)，2.15(m，4H)，1.04(s，9H)，0.86(m，12H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出约0.1至约1nM的EC50值。
实施例50
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-(4-(五氟硫代)苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208501961
实施例50A
2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-(五氟硫代)苯基)-1H-吡咯
标题化合物是由实施例26E的产物，使用实施例26F的方法，用4-氨基苯基五氟化硫代替4-叔丁基苯胺制备的，而得到期望的化合物。
实施例50B
1-(4-(五氟硫代)苯基)-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡咯
标题化合物是使用实施例26G的方法，用实施例50A的产物代替实施例26F的产物制备的，而得到期望的化合物。
实施例50C
2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-(4-(五氟硫代)苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是使用实施例26H的方法，用实施例50B的产物代替实施例26G的产物制备的，而得到期望的化合物。
实施例50D
4，4′-(4，4′-(1-(4-(五氟硫代)苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
标题化合物是使用实施例26I的方法，用实施例50C的产物代替实施例26H的产物制备的，而得到期望的化合物。
实施例50E
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-(4-(五氟硫代)苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
标题化合物是使用实施例26J的方法，用实施例50D的产物代替实施例26I的产物制备的，而得到期望的化合物。
1HNMR(DMSO-d6；400MHz)：δ11.75(br s，2H)，7.88(m，2H)，7.56(app d，J＝8.35Hz，4H)，7.45(br s，2H)，7.27(m，4H)，6.96(app d，J＝8.35Hz，4H)，6.50(s，2H)，5.04(m，2H)，4.03(m，2H)，3.78(m，4H)，3.53(s，6H)，2.11-1.85(m，10H)，0.86(d，J＝6.72Hz，6H)，0.82(d，J＝6.72Hz，6H).
在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下，标题化合物显示出小于约0.1nM的EC50值。
Figure BDA00002884208501971
实施例51
([1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例19D(150mg)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸使用实施例19E的方法处理(用DMF代替作为溶剂)，而得到标题化合物，使用梯度硅胶色谱法(30-70％EtOAc/己烷)将其提纯(70mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.76(s，2H)，7.16(d，J＝8.7，4H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，6.92(t，J＝8.7，2H)，6.83(dd，J＝5.0，8.9，2H)，6.71(d，J＝8.7，4H)，6.14(s，2H)，4.15(dd，J＝5.1，7.9，2H)，3.77(t，J＝8.5，2H)，3.59-3.50(m，2H)，3.40-3.31(m，2H)，3.27(s，6H)，1.95-1.82(m，2H)，1.79-1.52(m，8H)，0.67(d，J＝6.8，6H)，0.62(d，J＝6.7，6H).MS(ESI；M+H)m/z＝853.
实施例52
([1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
使用4-氟-2-甲基苯胺和实施例19A，19B，19C，19D，和51的方法，处理实施例1A(使用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸)，而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.98(s，2H)，7.44-7.36(m，5H)，7.09-6.96(m，8H)，6.42(s，2H)，4.39(dd，J＝5.5，8.1，2H)，4.19(d，J＝8.7，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.65-3.56(m，2H)，3.52(s，6H)，2.20-2.06(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.90-1.76(m，4H)，1.63(s，3H)，0.94(s，18H).MS(ESI；M+H)m/z＝895.
Figure BDA00002884208501982
实施例53
({(2S，5S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例53A
({(2S，5S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
({(2R，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
向实施例23B的产物(84mg，0.142mmol)于DMSO(1.5ml)的溶液中添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(62.2mg，0.355mmol)，HATU(135mg，0.355mmol)，和Hunig碱(0.074ml，0.426mmol)，在室温搅拌所得的混合物90分钟并且然后在H2O(1ml)和EtOAc(2×2mL)之间分配。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。滤出干燥剂，在硅胶上使用1-3％MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物，为1∶1混合物。
实施例53B
({(2S，5S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H柱上使用1∶1己烷∶(1∶1EtOH∶2-PrOH)分离实施例53A的产物。标题化合物是洗脱的第一个组分。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.88(d，J＝6.61Hz，6H)，0.93(d，J＝6.61Hz，6H)，1.63-1.72(m，2H)，1.78-2.06(m，8H)，2.06-2.20(m，2H)，3.52(s，6H)，3.56-3.67(m，2H)，3.73-3.86(m，2H)，4.03(t，J＝8.51Hz，2H)，4.42(dd，J＝7.92，4.88Hz，2H)，5.27(d，J＝6.61Hz，2H)，6.36(d，J＝8.67Hz，2H)，7.14(d，J＝8.57Hz，4H)，7.25(d，J＝8.89Hz，2H)，7.31(d，J＝8.35Hz，2H)，7.52(d，J＝8.57Hz，4H)，10.01(s，2H)；MS(ESI)m/z906.3(M+H)+.
Figure BDA00002884208501991
实施例54
({(2R，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H柱上使用1∶1己烷∶(1∶1EtOH∶2-PrOH)分离实施例53A的产物。标题化合物是洗脱的第二个组分。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.87(d，J＝6.61Hz，6H)，0.92(d，J＝6.72Hz，6H)，1.64-1.74(m，2H)，1.78-2.06(m，8H)，2.06-2.22(m，2H)，3.52(s，6H)，3.56-3.67(m，2H)，3.75-3.86(m，2H)，3.97-4.08(m，2H)，4.37-4.48(m，2H)，5.28(d，J＝6.51Hz，2H)，6.36(d，J＝8.78Hz，2H)，7.14(d，J＝8.57Hz，4H)，7.25(d，J＝8.89Hz，2H)，7.30(d，J＝8.24Hz，2H)，7.52(d，J＝8.57Hz，4H)，10.01(s，2H)；MS(ESI)m/z906.3(M+H)+.
Figure BDA00002884208502001
实施例55
([(2R，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例55A
1，4-双(3-硝基苯基)丁烷-1，4-二酮
在氮气下在无水苯(50ml)中搅拌无水氯化锌(II)(5.42g，39.7mmol)，同时添加二乙胺(3.10ml，29.8mmol)和叔丁醇(2.85ml，29.8mmol)。在室温下搅拌所得的混合物90分钟而得到混浊溶液。向其中添加1-(3-硝基苯基)乙酮(4.97g，29.8mmol)，随后添加2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(5.00g，19.87mmol)，在室温下搅拌所得的混合物过夜。随后通过滗析除去大部分的苯。然后在分液漏斗中用5％硫酸(25ml)处理所得的混合物和放掉水相。将有机相用水(2×25ml)洗涤。第三次洗涤产生乳液。将漏斗的内容物注入大量水(750ml)中，向其中添加氯化钠并且快速地搅拌水包油型混合物。分批添加甲醇(75ml)来试图分散油并且促进产物的固化。在接近48小时的搅拌后，产物固化并且通过真空过滤收集。水洗滤饼，首先在空气中干燥并且然后在真空烘箱中在55℃干燥，而得到标题化合物(5.85g，90％收率)，为浅黄色固体，其直接用于下一步。
实施例55B
1，4-双(3-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇
将硼氢化钠(0.6173g，17.74mmol)添加到实施例55A(2.71g，8.26mmol)于乙醇(150mL)的悬浮液，在环境温度搅拌3小时。用水(～50ml)使反应猝灭，浓缩成浆，在1∶1MeOH∶THF中吸收其。使该悬浮液通过硅藻土塞过滤并且浓缩。在甲苯中吸收残余物，在搅拌下加热而形成白浆，其然后进行超声处理和刮研直到形成可过滤的固体。将其过滤，用甲苯冲洗，在真空条件下干燥，得到2.84g(100％)的标题化合物，为米色固体。MS(DCI)m/z350(M+NH4)+。
实施例55C
二甲烷磺酸1，4-双(3-硝基苯基)丁烷-1，4-二基酯
将甲磺酰氯(0.3ml，3.87mmol)滴加到实施例55B(0.5089g，1.531mmol)和三乙胺(0.65ml，4.66mmol)于THF(10ml)的冷(0℃)溶液中。反应从冰浴取出，在环境温度搅拌30分钟。在真空条件下除去溶剂，而得到固体状的标题化合物，其不提纯而直接使用。
实施例55D
1-(4-氟苯基)-2，5-双(3-硝基苯基)吡咯烷
将实施例55C(0.733g，1.5mmol)与4-氟苯胺(1.5ml，15.63mmol)和DMF(3ml)混合。在50℃搅拌反应物24小时。在EtOAc和水之间分配反应混合物。有机部分用水(2×)，盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-50％EtOAc/己烷)提纯。将材料溶解在EtOAc中并且用1M HCl(2×)(除去剩余的苯胺)，水(1×)，NaHCO3饱和水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，得到标题化合物，为反式和顺式异构体的混合物(0.45g，73％)。
实施例55E
3，3′-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
在N2下，Pd/C(0.0527g，0.050mmol)/THF(2ml)的悬浮液被添加到实施例55D(0.45g，1.105mmol)于THF(7ml)/EtOH(7ml)的溶液。烧瓶用H2冲洗并且在1大气压H2下搅拌20小时。使反应物通过硅藻土塞过滤，用～100mL(1∶1EtOH∶THF)冲洗，在真空条件下除去溶剂。使用该材料而不提纯。MS(DCI)m/z348(M+H)+。
实施例55F
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(3，3′-((2S，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(3，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
将二异丙基乙胺(0.8ml，4.58mmol)添加到实施例55E(0.382g，1.1mmol)，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.5950g，2.76mmol)和HATU(0.9196g，2.419mmol)于二氯甲烷(12ml)的混合物中。在室温搅拌反应物1小时，用二氯甲烷稀释，用水(2×)，盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩而得到棕色残余物。在醚中吸收残余物，超声处理和过滤，得到标题化合物，为棕褐色固体。反式异构体保留在醚溶液中并且在实施例83中进一步描述。LC/MS Rt2.27m/z742(M+H)+。
实施例55G
(2S，2′S)-N，N′-(3，3′-((2S，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(3，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
TFA(3ml，38.9mmol)被添加到实施例55F(0.4033g，0.544mmol)于二氯甲烷(10ml)的溶液中。在90分钟后，将反应物浓缩。残余物顺序地溶于以下溶剂中并且在真空中由以下溶剂中浓缩：二氯甲烷(2×)，甲醇(2×)，和醚(1×)。在二氯甲烷中吸收该半固体并且用NaHCO3饱和水溶液(2×)、水(1×)、盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，得到标题化合物。LC/MS Rt1.31m/z542(M+H)+。
实施例55H
([(2R，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
将二异丙基乙胺(0.5ml，2.86mmol)添加到实施例55G，(S)-2-甲氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(0.2600g，1.374mmol)和HATU(0.4527g，1.191mmol)于二氯甲烷(15ml)的混合物中。在环境温度搅拌反应物18小时。反应物用二氯甲烷稀释，用水(2×)，盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，通过快速色谱法(硅胶，0-30％EtOAc/二氯甲烷)提纯，得到0.14g(30％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(s，9H)，0.98(s，9H)，2.06-1.71(m，8H)，2.25-2.07(m，2H)，2.42(t，J＝7.1，2H)，3.54(d，J＝3.2，6H)，3.72-3.59(m，2H)，3.86-3.72(m，2H)，4.22(d，J＝8.9，2H)，4.51-4.37(m，2H)，4.69(t，J＝11.9，2H)，6.42-6.28(m，2H)，6.96-6.83(m，2H)，7.08(t，J＝8.5，2H)，7.39-7.18(m，4H)，7.76-7.54(m，4H)，10.03(d，J＝9.8，2H).MS(ESI)m/z884(M+H)+，882(M-H)+.
Figure BDA00002884208502031
实施例56
([1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
使用4-氯苯胺和实施例19A，19B，19C，19D，和51的方法，处理实施例1A，而得到标题化合物(72mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，2H)，7.45-7.36(m，6H)，7.31(d，J＝8.3，2H)，7.04(d，J＝8.4，2H)，6.96(d，J＝8.6，4H)，6.39(s，2H)，4.44-4.37(m，2H)，4.06-3.99(m，2H)，3.85-3.74(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.52(s，6H)，2.20-2.06(m，2H)，2.04-1.79(m，8H)，0.92(d，J＝6.7，6H)，0.88(d，J＝6.7，6H).MS(ESI；M+H)m/z＝869.
实施例57
([1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
使用实施例19A，19B，19C，19D，和19E的方法处理实施例55A，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99-0.84(m，12H)，2.05-1.76(m，8H)，2.22-2.05(m，2H)，3.53(s，6H)，3.70-3.56(m，2H)，3.88-3.71(m，2H)，4.11-3.93(m，2H)，4.42(dd，J＝4.9，7.9，2H)，6.40(s，2H)，6.54(d，J＝7.9，2H)，7.18-6.98(m，6H)，7.34(dd，J＝8.3，15.4，4H)，7.55(s，2H)，9.96(d，J＝11.2，2H).MS(ESI)m/z852(M+H)+.
Figure BDA00002884208502041
实施例58
({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例58A
2，5-双(4-硝基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯
向实施例1A的产物(1.00g，3.05mmol)于乙酸(30ml)的浆液中添加4-(三氟甲基)苯胺(1.9ml，15mmol)。在微波辐照下加热混合物至170℃15分钟。冷却的混合物用水和二乙醚稀释，强力搅拌15分钟并且然后过滤。在硅胶上用0-30％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱，通过色谱法提纯粗产物。含产物的级分被合并，在减压下浓缩，并且然后用二乙醚研磨而得到标题化合物(110mg，8％收率)。
实施例58B
({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
使用实施例19B，19C，19D，和51的方法处理实施例58A，而得到标题化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，2H)，7.71(d，J＝8.6，2H)，7.42(d，J＝8.7，4H)，7.31(d，J＝8.2，2H)，7.22(d，J＝8.3，2H)，6.95(d，J＝8.6，4H)，6.43(s，2H)，4.39(dd，J＝5.2，8.1，2H)，4.03(d，J＝8.3，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.52(s，6H)，2.18-2.08(m，2H)，2.01-1.79(m，8H)，0.92(d，J＝6.7，6H)，0.87(d，J＝6.6，6H).MS(ESI；M+H)m/z＝903.
Figure BDA00002884208502051
实施例59
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-苯基吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
Figure BDA00002884208502052
实施例59A
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-苯基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
使用实施例39D，42D，和42E的方法处理实施例42B和苯胺，而得到标题化合物，为立体异构体的混合物。MS(ESI)m/z770(M+H)+。
实施例59B
4，4′-{[(2R，5S)-1-苯基吡咯烷-2，5-二基]二苯-4，1-二基}双{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑}(ACD v12)
向实施例59A的产物(30mg，0.039mmol)添加二甲氧基乙烷(1.5ml)和4N盐酸/二氧六环(3ml)溶液，所得的溶液在室温下搅拌1.5小时。然后在真空条件下除去溶剂，所得的残余物用乙腈和水(0.1％TFA)稀释，用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯，得到9.8mg(44％)的标题化合物和8.5mg的反式非对应异构体的混合物(MS(ESI)m/z570(M+H)+)，其进一步如实施例89所述处理。对于标题化合物：MS(ESI)m/z570(M+H)+。
实施例59C
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-苯基吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向实施例59B的产物(9.8mg，0.012mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(5.4mg，0.031mmol)和HATU(10.3mg，0.027mmol)在DMSO(1ml)中添加Hunig碱(0.017ml，0.098mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，有机层用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相色谱法(C18)，用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱提纯粗产物，得到4.5mg(41％)的标题化合物。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm14.50(bs，2H)，7.99(s，2H)，7.78(m，4H)，7.65(m，4H)，7.32(m，2H)，7.02(t，J＝8.0Hz，2H)，6.63(t，J＝7.4Hz，1H)，6.40(d，J＝8.2Hz，2H)，5.11(t，J＝6.9Hz，2H)，4.83(m，2H)，4.10(t，J＝7.7Hz，2H)，3.82(m，6H)，3.48(s，6H)，2.40(m，2H)，2.08(m，2H)，2.00(m，6H)，1.85(m，2H)，0.85(m，2H)，0.80(m，12H)；MS(ESI)m/z884(M+H)+.
Figure BDA00002884208502061
实施例60
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例60A
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在DMF(2ml)中合并实施例34D的产物(29.0mg，0.05mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(20.81mg，0.110mmol)，EDC(21.09mg，0.110mmol)，HOBT(16.85mg，0.110mmol)和N-甲基吗啉(0.027ml，0.250mmol)。在室温搅拌该混合物3小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(50％至80％)洗脱，通过色谱法提纯残余物，而得到标题化合物(32mg，69％)，为反式非对应异构体的混合物。
实施例60B
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H半制备柱上，用己烷∶(2∶1IPA∶EtOH)的3∶1混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例60A的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第一个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.97(s，18H)1.11(s，9H)1.60-1.65(m，2H)1.79-1.91(m，4H)1.94-2.03(m，2H)2.10-2.18(m，2H)2.44-2.50(m，2H)3.54(s，6H)3.59-3.67(m，2H)3.71-3.82(m，2H)4.21(d，J＝8.89Hz，2H)4.43(dd，J＝7.92，5.42Hz，2H)5.14(d，J＝6.40Hz，2H)6.18(d，J＝8.89Hz，2H)6.94(d，J＝8.78Hz，2H)7.08(d，J＝8.78Hz，2H)7.13(d，J＝8.57Hz，4H)7.50(d，J＝8.46Hz，4H)9.99(s，2H)；MS(ESI+)m/z923(M+H)+.
Figure BDA00002884208502071
实施例61
([(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H半制备柱上，用己烷∶(2∶1IPA∶EtOH)的3∶1混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例60A的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第二个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.96(s，18H)1.11(s，9H)1.60-1.66(m，2H)1.78-1.92(m，4H)1.94-2.04(m，2H)2.08-2.19(m，2H)2.42-2.50(m，2H)3.54(s，6H)3.59-3.67(m，2H)3.74-3.81(m，2H)4.20(d，J＝8.89Hz，2H)4.43(dd，J＝7.97，5.37Hz，2H)5.15(d，J＝6.29Hz，2H)6.17(d，J＝8.89Hz，2H)6.94(d，J＝8.89Hz，2H)7.07(d，J＝8.89Hz，2H)7.13(d，J＝8.46Hz，4H)7.50(d，J＝8.57Hz，4H)9.99(s，2H)；MS(ESI+)m/z923(M+H)+.
Figure BDA00002884208502081
实施例62
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5S)-1-(4-氟苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例62A
4，4′-{[(2R，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]二苯-4，1-二基}双{2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑}(ACD v12)
于CH2Cl2(1ml)，用TFA(1mL)处理实施例45C的产物(0.15g，0.190mmol)，在室温搅拌所得的混合物1小时并且然后在真空中浓缩。在C18二氧化硅上使用10-100％CH3CN/0.1％TFA水溶液的溶剂梯度，通过柱色谱法提纯粗产物。期望的顺-吡咯烷异构体是洗脱的两个组分中的第二个。含纯顺式异构体的级分被收集，在真空中浓缩。在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2∶2-PrOH的3∶1混合物之间分配残余物(3×)。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物(32mg，28％)。
实施例62B
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5S)-1-(4-氟苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸代替(S)-2-(甲氧羰基氨基)丁酸，对实施例62A的产物(32mg，54mmol)进行实施例5D中描述的方法，而得到标题化合物(34mg，69％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.93(m，12H)，1.78-2.24(m，12H)，2.37-2.46(m，2H)，3.54(s，6H)，3.68-3.87(m，4H)，4.66-4.79(m，2H)，5.02-5.13(m，2H)，6.39(dd，J＝9.16，4.50Hz，2H)，6.81-6.92(m，2H)，7.23-7.34(m，2H)，7.39-7.80(m，12H)，11.67-12.12(m，2H)；MS(ESI)m/z902.7(M+H)+.
Figure BDA00002884208502091
实施例63
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例63A
(2R，5S)-2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷
在DMF(50ml)中合并实施例42B的产物(11.13g，20.0mmol)和4-(三氟甲基)苯胺(Aldrich，32.2g，200mmol)，在50℃在氮气下搅拌16小时，冷却并且浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl处理，搅拌10分钟，过滤而除去固体。滤液的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-1％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物而得到标题化合物(1.0g，10％)，为第二个洗脱的立体异构体。MS(ESI+)m/z526(M+H)+。
实施例63B
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用实施例42D，42E，42F，和42G中描述的方法处理实施例63A的产物(1.0g，1.90mmol)，得到标题化合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.95(m，12H)1.83-2.18(m，14H)3.54(s，6H)3.79(d，J＝6.18Hz，3H)3.97-4.15(m，3H)4.87(d，J＝4.88Hz，2H)5.02-5.14(m，2H)6.54(d，J＝8.67Hz，2H)7.15-7.80(m，14H)11.56-12.30(m，2H)；MS(ESI+)m/z953(M+H)+.
实施例64
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例64A
(2S，2′R)-2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑)双三氟乙酸盐
使用实施例42D，42E，和42F的方法处理实施例42C而得到顺式/反式吡咯烷异构体的混合物。立体异构体的混合物被溶解在10mL的80％(0.1％TFA/水)∶20％CH3CN中，施加到13g C18二氧化硅柱。在25分钟内用0.1％TFA(水溶液)∶CH3CN；80/20至50∶50的梯度洗脱柱，得到标题化合物的顺式立体异构体，为浅黄色固体，是三氟乙酸盐，88.6mg，58％。
实施例64B
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
将实施例64A的产物溶解在1mL DMF中，滴加到于0.5mL DMF中含(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.41g，0.232mmol)，HOBt(0.036g，0.232mmol)，EDAC(0.045g，0.232mmol)和4-甲基吗啉(0.138g，0.150ml，1.364mmol)的冷却(0-5℃)溶液。测量溶液的pH值并且发现其是8。在冰浴中搅拌反应总共3.5小时。用50mL EtOAc稀释反应混合物并且用10％NaHCO3，10％NaCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和在真空中除去溶剂，留下略带粉红色的油。将油溶解在5mL CH2Cl2中并且施加到12g硅胶柱。在25分钟内用CH2Cl2/MeOH，99/1至94/6的梯度洗脱柱得到标题化合物，为白色固体，12.5mg，11％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.85(s，12H)1.13(s，9H)1.95(s，6H)2.15(s，4H)2.50(s，3H)3.43(s，1H)3.54(s，5H)3.80(s，4H)4.05(s，2H)4.70(s，2H)5.07(s，1H)6.36(d，J＝8.78Hz，2H)7.01(s，2H)7.28(s，2H)7.47(s，6H)7.70(s，4H)11.71(s，2H)12.09(s，2H)ESI+：940.8
实施例65
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例65A
(2S，2′R)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-苯基-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
使用实施例19A，26G，和26H的方法处理实施例26E和苯胺，而得到标题化合物(150mg)。
实施例65B
(S)-4，4′-(4，4′-(1-苯基-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
向实施例65A的产物(186mg，0.243mmol)于二氧六环(5ml)的悬浮液添加HCl/二氧六环(5ml，20mmol)。搅拌该混合物30分钟并且然后在减压下浓缩，而得到标题化合物，为盐酸盐。
实施例65C
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-苯基-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在冰浴中冷却由N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(90mg，0.47mmol)，1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(72mg，0.47mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(82mg，0.47mmol)和4-甲基吗啉(0.28ml，2.6mmol)于DMF(1.6ml)中构成的溶液。向该混合物滴加实施例65B的产物(150mg，0.23mmol)于DMF(0.5ml)中的溶液。将另外的4-甲基吗啉添加到混合物直到pH被调节到8。搅拌反应物3.5小时并且然后除去冰浴，搅拌反应另外的16小时。然后将水添加到反应混合物，所得的沉淀物通过过滤回收。残余物用大量的水洗涤，随后用二乙醚洗涤。在硅胶上用0-5％甲醇/CH2Cl2的溶剂梯度洗脱通过色谱法提纯粗产物，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12-11.64(m，2H)，7.57-7.45(m，4H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.29(m，3H)，7.29-7.05(m，4H)，7.04-6.91(m，4H)，6.54-6.43(m，2H)，5.06-4.96(m，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.84-3.67(m，4H)，3.52(s，6H)，2.17-1.80(m，10H)，0.91-0.76(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝881.
Figure BDA00002884208502121
实施例66
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例66A
(2R，5R)-2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷
和
(2S，5S)-2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷
在DMF(50ml)中合并实施例42B的产物(11.13g，20.0mmol)和4-(三氟甲基)苯胺(32.2g，200mmol)。在50℃在氮气下搅拌该混合物过夜。反应混合物被蒸发，残余物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl处理，搅拌10分钟，过滤而除去固体。将滤液的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(0-1％)洗脱通过色谱法提纯残余物。标题化合物(500mg，5％)作为两个立体异构体中的第一个被洗脱并且以反式非对应异构体的混合物的形式获得。
实施例66B
(2R，5R)-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷
和
(2S，5S)-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷
在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中合并实施例66A的产物(500mg，0.952mmol)，联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(725mg，2.86mmol)，乙酸钾(374mg，3.81mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(66.8mg，0.095mmol)。用氮气吹扫混合物15分钟，在85℃搅拌2小时。在乙酸乙酯和1M HCl之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用己烷至乙酸乙酯/己烷(10％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到固体，其用二氯甲烷/己烷(1∶3)研磨而得到标题化合物(370mg，63％)。
实施例66C
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
和
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
在THF(4.5ml)/水(1.5ml)中合并实施例66B的产物(257mg，0.415mmol)，实施例26D的产物(341mg，1.079mmol)，磷酸三钾(352mg，1.660mmol)和1，1′-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(27.0mg，0.041mmol)。用氮气吹扫混合物15分钟，在70℃搅拌6小时。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(1％至3％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到固体状标题化合物(286mg，82％)。
实施例66D
(S)-4，4′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
和
(S)-4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
向实施例66C的产物(385mg，0.459mmol)/二氧六环(6ml)中添加4M盐酸/二氧六环(10ml，40.0mmol)，在室温下搅拌反应1小时。在高真空下蒸发溶剂，而得到标题化合物(约360mg)，为盐酸盐。
实施例66E
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
和
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R，5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
在DMF(10ml)中合并实施例66D的产物(360mg，0.459mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(161mg，0.919mmol)，4-甲基吗啉(0.404ml，3.68mmol)，N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(194mg，1.011mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(155mg，1.011mmol)。在室温搅拌该混合物20小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水(两次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(1％至6％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到固体状标题化合物(223mg，51％)。
实施例66F
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
在Chiralpak IB柱上用己烷/THF/甲醇(8/1/1)的混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例66E的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第一个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.90(m，12H)1.71-1.77(m，2H)1.86-2.02(m，6H)2.09-2.18(m，4H)2.51-2.54(m，2H)3.53(s，6H)3.74-3.84(m，4H)4.04(t，J＝8.35Hz，2H)5.06(dd，J＝6.83，3.14Hz，2H)5.28-5.41(m，2H)6.41(d，J＝8.67Hz，2H)7.12-7.33(m，8H)7.36-7.72(m，6H)11.62-12.13(m，2H)；MS(ESI+)m/z953(M+H)+.
Figure BDA00002884208502151
实施例67
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R，5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
在Chiralpak IB柱上用己烷/THF/甲醇(8/1/1)的混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例66E的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第二个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.79-0.91(m，12H)1.71-1.77(m，2H)1.88-2.01(m，6H)2.08-2.17(m，4H)2.51-2.54(m，2H)3.53(s，6H)3.74-3.82(m，4H)4.05(t，J＝8.40Hz，2H)5.00-5.13(m，2H)5.29-5.40(m，2H)6.40(d，J＝8.57Hz，2H)7.12-7.31(m，8H)7.36-7.72(m，6H)11.52-12.15(m，2H)；MS(ESI+)m/z953(M+H)+.
Figure BDA00002884208502161
实施例68
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5S)-1-(4-环丙基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例68A
2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷
在DMF(20ml)中合并实施例42B的产物(3.14g，5.64mmol)和4-环丙基苯胺(6.01g，45.2mmol)。在50℃在氮气下搅拌该混合物3小时。在1MHCl和乙酸乙酯之间分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(0.5％至1％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(2.12g，76％)，为立体异构体的混合物，是粘性的固体。
实施例68B
1-(4-环丙基苯基)-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
在1，2-二甲氧基乙烷(40ml)中合并实施例68A的产物(2.12g，4.26mmol)，联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)biboron)(3.25g，12.79mmol)，乙酸钾(1.674g，17.05mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.299g，0.426mmol)。用氮气吹扫混合物15分钟，在85℃搅拌2小时。在乙酸乙酯和1M HCl之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用己烷至乙酸乙酯/己烷(10％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到固体，其用二乙醚/己烷(1/3)研磨而得到标题化合物(1.05，42％)，为立体异构体的混合物，是白色固体。
实施例68C
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-(1-(4-环丙基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
在乙醇(5ml)/甲苯(5ml)的混合溶剂中合并实施例68B的产物(1.04g，1.759mmol)，实施例26D的产物(1.446g，4.57mmol)，PdCl2(dppf)(0.129g，0.176mmol)和1.0M碳酸钠(4.57ml，4.57mmol)。用氮气吹扫混合物15分钟，在80℃搅拌2小时。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠，盐水之间分配反应混合物，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(1％至3％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(1.28g，90％)，为固体状的立体异构体的混合物。
实施例68D
(S)-4，4′-(4，4′-((2R，5S)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
实施例68C的产物(1.27g，1.568mmol)被溶解在二氯甲烷(12ml)中。将混合物冷却至0℃并且慢慢地添加三氟乙酸(8ml，104mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌1小时。蒸发溶剂，在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(1％至10％)洗脱通过色谱法提纯残余物。标题化合物(310mg，32％)作为两个立体异构体中的第二个被洗脱。
实施例68E
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5S)-1-(4-环丙基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在DMF(10ml)中合并实施例68D的产物(90mg，0.148mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(51.7mg，0.295mmol)，4-甲基吗啉(0.130ml，1.181mmol)，N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(62.2mg，0.325mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(49.7mg，0.325mmol)。在室温搅拌该混合物2小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水(两次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(1％至4％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到固体状标题化合物(40mg，29％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.39-0.47(m，2H)0.71-0.78(m，2H)0.82-0.92(m，12H)1.65-1.72(m，1H)1.82-2.03(m，8H)2.09-2.17(m，4H)2.40-2.45(m，2H)3.54(s，6H)3.75-3.83(m，4H)4.02-4.09(m，2H)4.64-4.75(m，2H)5.03-5.11(m，2H)6.32(d，J＝8.67Hz，2H)6.73(d，J＝8.35Hz，2H)7.29(d，J＝8.02Hz，2H)7.37-7.81(m，10H)11.47-12.17(m，2H)；MS(ESI+)m/z924.7(M+H)+.
Figure BDA00002884208502181
实施例69
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
Figure BDA00002884208502182
实施例69A
(1R，4R)-1，4-双(4-溴苯基)丁烷-1，4-二醇
在23℃向(S)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(3.81g，15.04mmol)添加THF(140ml)。稀浆液用硼酸三甲酯(2.189ml，19.63mmol)处理而形成澄清溶液。在搅拌1.5小时后，溶液被冷却至10-15℃，在5-10min内通过注射器添加N，N-二乙苯胺硼烷(33.1ml，186mmol)。观察到轻微放热和H2放出。向单独的容器中，装入实施例26E(35.045g，88mmol)，随后装入THF(140ml)，形成浆液。将浆液冷却至10℃。在大约5分钟内通过套管将冷却的硼烷溶液转移到二酮浆液，保持内部温度＜25℃。在转移完成后，浆液被保持在15℃5分钟，然后温度维持在23℃3小时。在反应完成后，溶液被冷却至5℃，慢慢地添加甲醇(31.6ml，780mmol)来保持温度＜20℃(注意：氢气猛烈析出)。混合雾状溶液另外的1小时以便确保完全猝灭。雾状溶液用EtOAc(500ml)和1M HCl(220ml)稀释。分配各相，依次用1M HCl(2×220ml)，H2O(110ml)，和25％NaCl水溶液(110ml)洗涤有机相。在真空中浓缩有机层，然后溶于EtOAc，过滤，浓缩，由EtOAc/己烷结晶，得到标题化合物(16.92g；100％ee；47％分离的收率)。
实施例69B
(2S，5S)-2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷
在0℃向实施例69A的产物(0.60g，1.500mmol)于无水CH2Cl2(15ml)的混合物中添加Et3N(0.627ml，4.50mmol)，在0℃搅拌所得的混合物10分钟直到获得均匀溶液。向冷却溶液中滴加甲磺酰氯(0.292ml，3.75mmol)，在0℃搅拌所得的混合物1.5小时直到反应完全，如通过TLC(1∶1EtOAc∶己烷)测定。在真空中除去溶剂而得到固体，其在真空中干燥。固体被溶解在无水DMF(5ml)中，添加4-叔丁基苯胺(2.39ml，15mmol)。在40℃搅拌所得的混合物4小时，然后在1N HCl水溶液(30ml)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，在真空中除去溶剂，在硅胶上使用0-20％EtOAc/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物。获得标题化合物，为无色固体(0.71g，92％)。1H NMR表明这种物料是反∶顺吡咯烷异构体的87∶13混合物。
实施例69C
(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
实施例69B的产物(0.71g，1.38mmol)经受实施例42D中所述的条件而得到标题化合物，为无色固体(0.56g，66％)。
实施例69D
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
实施例69C的产物(0.55g，0.91mmol)经受实施例42E中所述的条件而得到标题化合物(0.27g，36％)。
实施例69E
(S)-4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
在室温搅拌实施例69D的产物(0.27g，0.33mmol)于CH2Cl2∶TFA的1∶1混合物(4ml)的溶液40min，然后在真空中浓缩。在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2∶2-PrOH的3∶1混合物之间分配残余物(2×)，并且合并的有机层用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为无定形固体(0.18g，87％)。
实施例69F
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向实施例69E的产物(0.10g，0.16mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(76mg，0.40mmol)于无水DMSO(1.6ml)的混合物中添加HATU(152mg，0.40mmol)和Hunig碱(84微升，0.48mmol)。在室温搅拌所得的混合物90分钟，然后在H2O(5ml)和EtOAc(2×5ml)之间分配。合并的有机层在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH(1ml)中。向该溶液中添加固体K2CO3(1-2mg)，在室温搅拌所得的混合物30分钟。过滤混合物并且在真空中浓缩，在硅胶上使用0-5％MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.12g，78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.94(s，18H)，1.10(s，9H)，1.63-1.77(m，2H)，1.84-2.25(m，10H)，3.55(s，6H)，3.66-3.87(m，2H)，4.16-4.28(m，2H)，5.03-5.12(m，2H)，5.15-5.28(m，2H)，6.22(d，J＝8.46Hz，2H)，6.93(d，J＝8.67Hz，2H)，7.07(d，2H)，7.15(d，J＝8.13Hz，4H)，7.23(d，1H)，7.38(d，J＝1.41Hz，2H)，7.52(d，1H)，7.62(d，J＝8.02Hz，4H)，11.66-12.10(m，2H).MS(ESI)m/z969.1(M+H)+.
Figure BDA00002884208502201
实施例70
([(2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例70A
4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二羟基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基)二氨基甲酸叔丁酯
将3，4-O-异亚丙基-D-甘露糖醇(444mg，2.0mmol)于2∶1甲醇-二氯甲烷(8ml)的溶液用碘代苯双乙酸盐(diacetate)(1.54g，4.79mmol)处理，随后在室温搅拌5小时。在真空中浓缩该混合物而除去有机溶剂，将残余物悬浮在0.1M硫酸溶液(4ml)中，随后在室温搅拌18小时。通过添加固体碳酸氢钠调节混合物到pH6。混合物然后顺序地用4-氟苯胺(383微升，444mg，4.00mmol)，4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(853mg，3.60mmol)和六氟异丙醇(8ml)处理。混合物在50℃保温2小时。溶液被冷却，在真空中浓缩。混合物被溶解在乙酸乙酯中，用水、0.33M磷酸三钾溶液，和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩得到棕色固体，其在100g硅胶筒上用5-70％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到标题化合物(770mg，67％)，为几乎白色的固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.3Hz，4H)，7.11(d，J＝8.4Hz，4H)，6.67(t，J＝8.8Hz，2H)，6.51(s，2H)，6.22(dd，J＝9.1，4.3Hz，2H)，5.15(d，J＝6.3Hz，2H)，4.26(d，J＝5.7Hz，2H)，1.51(s，18H).MS+ESI m/z(相对丰度)580(100，M+H)，602(15，M+Na)，1159(18，2M+H).
实施例70B
(2S，3R，4R，5S)-2，5-双(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3，4-二基双乙酸酯
将实施例70A的化合物(314mg，0.54mmol)，三乙胺(227微升，164mg，1.65mmol)，和DMAP(13mg，0.11mmol)于1∶1乙酸乙酯-四氢呋喃(2.8ml)的溶液用乙酸酐(128μL，138mg，1.35mmol)处理，随后在室温搅拌1小时。用水处理混合物，随后在室温搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物(330mg，92％)，为奶油色固体，对于进一步使用来说足够纯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.4Hz，4H)，7.07(d，J＝8.5Hz，4H)，6.66(t，J＝8.8Hz，2H)，6.47(s，2H)，6.25(dd，J＝9.2，4.3Hz，2H)，5.53(dd，J＝5.5，1.9Hz，2H)，5.46(d，J＝7.2Hz，2H)，1.83(s，6H)，1.51(s，18H).MS+ESI m/z(相对丰度)664(100，M+H).
实施例70C
(2S，3R，4R，5S)-2，5-双(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3，4-二基双乙酸酯二盐酸盐
将4N氯化氢于二氧六环(8ml)的溶液用实施例70B的化合物(136mg，0.21mmol)处理，随后在室温搅拌2小时。(在此期间，单脱保护产物开始沉淀，添加大约4mL的二氯甲烷通过溶解单盐酸盐来加速反应)。将混合物添加到过量的醚(ether)中，产物通过过滤收集并且用醚洗涤。在真空烘箱中在50℃干燥18小时后，这些工序得到标题化合物(92mg，84％)，为灰白色粉末。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(m，8H)，6.81(t，J＝8.9Hz，2H)，6.33(m，2H)，5.63(m，2H)，5.51(dd，J＝5.5，1.9Hz，2H)，1.79(s，6H).
实施例70D
(2S，3R，4R，5S)-2，5-双(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3，4-二醇
在25-mL圆底烧瓶中，将实施例70C(160.5mg，0.299mmol)溶解在MeOH(3ml)中，添加碳酸钾(165mg，1.197mmol)，在25℃搅拌1.5小时。滤出固体，用MeOH洗涤，通过旋转蒸发浓缩滤液至干燥。通过快速色谱法(硅胶，Alltech Extract-Clean10g柱，8％MeOH/CH2Cl2)提纯，得到标题化合物，为黄色固体(85mg，75％)。
1H NMR(400MHz.DMSO-D6)δppm4.10-4.19(m，2H)，4.73(d，J＝2.71Hz，2H)，4.80-4.88(m，2H)，4.84(s，4H)，6.21(dd，J＝9.22，4.55Hz，2H)，6.45(d，J＝8.35Hz，4H)，6.72(t，J＝8.95Hz，2H)，6.77(d，J＝8.24Hz，4H)；MS(DCI+)380(M+H)+.
实施例70E
4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
在烘干的25-mL圆底烧瓶中，在氮气下将实施例70D的产物(83.6mg，0.220mmol)溶解在无水THF(3ml)中，在冰水浴中冷却至0℃，添加60wt％NaH在矿物油中的分散物(18.51mg，0.463mmol)，在0℃搅拌15分钟。然后通过微量注射器添加碘甲烷(0.028ml，0.441mmol)，在0℃搅拌1小时，然后在25℃搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂，在真空中干燥残余物。通过快速色谱法(硅胶，Alltech Extract-Clean10g柱，1％至2％MeOH/CH2Cl2的梯度)提纯，得到标题化合物，为黄色固体(59mg，66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.25(s，6H)，3.92-4.17(m，2H)，4.91(s，4H)，5.07-5.24(m，2H)，6.28(dd，J＝9.16，4.50Hz，2H)，6.47(d，J＝8.46Hz，4H)，6.73(t，J＝8.95Hz，2H)，6.86(d，J＝8.35Hz，4H)；MS(DCI+)m/z408(M+H)+.
实施例70F
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-((2S，3R，3R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
在10-mL圆底烧瓶中，在氮气下将实施例70E的产物(57mg，0.140mmol)溶解在无水DMSO(1.2ml)中，添加(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(76mg，0.350mmol)，HATU(137mg，0.350mmol)，和二异丙基乙胺(0.073ml，0.420mmol)，在25℃搅拌亮黄色溶液1小时。用EtOAc(50ml)稀释反应物，用H2O(3×25ml)和盐水(15ml)洗涤，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩至黄色残余物。通过快速色谱法(硅胶，Alltech Extract-Clean10g柱，3％MeOH/CH2Cl2)提纯，得到标题化合物，为黄色固体(118mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.29(s，11H)，1.39(s，7H)，1.72-1.95(m，6H)，2.08-2.25(m，2H)，3.29(s，6H)，3.35-3.49(m，3H)，4.12(d，J＝0.87Hz，2H)，4.15-4.29(m，2H)，5.30-5.45(m，2H)，6.28(dd，J＝9.22，4.45Hz，2H)，6.75(t，J＝8.89Hz，2H)，7.19(d，J＝8.35Hz，4H)，7.50(t，J＝8.89Hz，4H)，9.70-10.14(m，2H)；MS(APCI+)m/z802(M+H)+.
实施例70G
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双((4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
在氮气下在无水CH2Cl2(1ml)中溶解实施例70F的产物(112mg，0.140mmol)，添加TFA(1mL)，在25℃搅拌30分钟。通过旋转蒸发除去溶剂，再溶于1∶5v/v CH2Cl2/己烷中，在真空中浓缩。在EtOAc(50ml)中吸收残余物，用饱和NaHCO3水溶液(2×15ml)洗涤，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(72mg，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.57-1.69(m，4H)，1.70-1.85(m，2H)，1.96-2.10(m，2H)，2.82-2.95(m，4H)，3.28(s，6H)，3.66(dd，J＝8.84，5.58Hz，2H)，4.07-4.17(m，2H)，5.30-5.49(m，2H)，6.28(dd，J＝9.16，4.39Hz，2H)，6.75(t，J＝8.89Hz，2H)，7.18(d，J＝8.57Hz，4H)，7.56(d，J＝8.57Hz，4H)，9.90(s，2H)；MS(ESI+)m/z602(M+H)+.
实施例70H
([(2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在氮气下在无水DMF(1.2ml)中溶解实施例70G的产物(69.3mg，0.115mmol)，冷却至0℃，然后顺序地添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(50.4mg，0.288mmol)，HOBT一水合物(44.1mg，0.288mmol)，EDAC(56.3mg，0.288mmol)，和N-甲基吗啉(0.038ml，0.346mmol)。移去冷却浴，在25℃搅拌13小时。用EtOAc(50ml)稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液(25ml)，H2O(2×25ml)，和盐水(25ml)洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩。通过快速色谱法(硅胶，2.5厘米×15厘米，6％MeOH/CH2Cl2)提纯，得到标题化合物，为白色固体(48mg，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.88(d，J＝6.61Hz，6H)，0.93(d，J＝6.72Hz，6H)，1.80-2.05(m，8H)，2.08-2.22(m，2H)，3.28(s，6H)，3.52(s，6H)，3.56-3.69(m，2H)，3.77-3.88(m，2H)，4.03(t，J＝8.51Hz，2H)，4.07-4.16(m，2H)，4.43(dd，J＝7.97，4.83Hz，2H)，5.29-5.44(m，2H)，6.27(dd，J＝9.22，4.45Hz，2H)，6.75(t，J＝8.89Hz，2H)，7.17(d，J＝8.46Hz，4H)，7.31(d，J＝8.46Hz，2H)，7.49(d，J＝8.57Hz，4H)，9.99(s，2H)；MS(ESI+)m/z408(M+H)+.
实施例71
([(2S，3R，4R，5S)-1-(4-氟苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在氮气下在无水DMF(1ml)中溶解实施例70D的产物(58.5mg，0.097mmol)，冷却至0℃，然后顺序地添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(46.0mg，0.243mmol)，HOBT一水合物(37.2mg，0.243mmol)，EDAC(47.5mg，0.243mmol)，和4-甲基吗啉(0.032ml，0.292mmol)。移去冷却浴并且在25℃搅拌过夜16小时。用EtOAc(50ml)稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液(25ml)，H2O(2×25ml)，和盐水(25ml)洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩。通过快速色谱法(硅胶，2.5厘米×15厘米，4％MeOH/CH2Cl2)提纯，得到标题化合物，为奶油色固体(66mg，72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.96(s，18H)，1.79-1.94(m，4H)，1.94-2.06(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，3.28(s，6H)，3.54(s，6H)，3.58-3.70(m，2H)，3.71-3.86(m，2H)，4.06-4.15(m，2H)，4.21(d，J＝8.89Hz，2H)，4.44(dd，J＝7.92，5.31Hz，2H)，5.31-5.39(m，2H)，6.27(dd，J＝9.22，4.45Hz，2H)，6.75(t，J＝8.89Hz，2H)，7.08(d，J＝8.78Hz，2H)，7.17(d，J＝8.57Hz，4H)，7.49(d，J＝8.57Hz，4H)，9.99(s，2H)；MS(ESI+)m/z945(M+H)+.
实施例72
([1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例72A
4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双苯胺
使用在实施例26F和19B中一般性描述的方法处理实施例1A，得到标题化合物。MS(ESI；M+H)m/z＝382。
实施例72B
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸酯
向实施例72A的产物(0.310g，0.813mmol)于DMF(5ml)的溶液中添加(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.385g，1.79mmol)1-羟基苯并三唑水合物(0.274g；1.79mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.343g，1.79mmol)，搅拌混合物过夜。将混合物倒入水中，CH2Cl2萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩而得到粗产物，其通过用醚研磨提纯而得到325mg(51％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.25(s，24H)1.83(s，6H)2.15(s，2H)3.45(m，4H)4.18(s，2H)6.40(s，2H)6.98(s，6H)7.37(s，6H)9.98(s，2H).
实施例72C
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
在室温向实施例72B的产物(0.325g，0.419mmol)于CH2Cl2(5ml)的溶液中添加TFA(1.0ml)，继续搅拌5小时。将反应物浓缩，残余物在水和25％异丙醇-CHCl3之间分配。有机相被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，而得到标题化合物，在接下来的反应中直接使用。MS(DCI；M+H)m/z＝576。
实施例72D
([1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
使用描述于实施例72B中的方法处理实施例72C的产物和由(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸的产物。通过硅胶色谱法(从0％至4％MeOH∶CH2Cl2的1％梯度洗脱)提纯粗制的残余物而得到129mg(35％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.89(s，12H)1.25(s，9H)1.89(s，6H)1.98(s，2H)2.13(s，2H)3.52(s，6H)3.61(s，2H)3.80(s，2H)4.00(s，2H)4.39(s，2H)6.38(s，2H)6.95(s，6H)7.34(s，8H)9.96(s，2H).
Figure BDA00002884208502271
实施例73
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[4-(甲磺酰)苯基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用实施例26F，26G，26H，65B，和65C的方法处理实施例26E和4-(甲磺酰)苯胺，而得到标题化合物(78mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17-11.67(m，2H)，7.92-7.82(m，2H)，7.62-7.49(m，4H)，7.48-7.40(m，2H)，7.39-7.15(m，4H)，7.08-6.92(m，4H)，6.59-6.47(m，2H)，5.08-4.99(m，2H)，4.08-3.98(m，2H)，3.84-3.69(m，4H)，3.53(s，6H)，3.24(d，J＝1.9，3H)，2.20-1.81(m，10H)，0.91-0.77(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝959.
Figure BDA00002884208502272
实施例74
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4-环己基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例74A
2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-环己基苯基)-1H-吡咯
使用描述于实施例26F中的方法处理实施例26E的产物和4-环己基苯胺(Alfa)而得到1.23g(91％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，苯-D6)δ1.09(s，5H)1.60(s，5H)2.14(s，1H)6.52(s，2H)6.67(s，4H)6.84(s，4H)7.11(s，4H).
实施例74B
1-(4-环己基苯基)-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡咯
使用描述于实施例26G中的方法处理实施例74A的产物而得到1.58g(60％)的标题化合物。MS(ESI；M+H)m/z＝630。
实施例74C
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(5，5′-(4，4′-(1-(4-环己基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
实施例74B的产物(0.400g，0.635mmol)和实施例26D的产物(0.442g，1.40mmol)于甲苯(3ml)和乙醇(3ml)的溶液用1M碳酸钠(2ml)处理，随后用1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.052g，0.064mmol)处理，使混合物脱气(3×真空/吹扫N2)，然后加热到90℃4小时。将反应物浓缩，残余物在25％异丙醇-CHCl3之间分配。有机相被干燥(Na2SO4)，浓缩，残余物在醚中吸收，超声波处理，过滤，干燥，得到499mg(93％)的标题化合物。MS(ESI；M+H)m/z＝848。
实施例74D
(S)-5，5′-(4，4′-(1-(4-环己基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
使用描述于实施例19D中的方法处理实施例74C的产物，得到标题化合物。MS(ESI；M+H)m/z＝648。
实施例74E
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4-环己基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向实施例74D的产物(0.190g，0.293mmol)于DMF(5ml)的溶液中添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.113g，0.645mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.099g；0.645mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.124g，0.645mmol)，搅拌混合物3小时。将混合物倒入水中，CH2Cl2萃取。有机层被浓缩，残余物通过色谱法(0％至4％MeOH-CH2Cl2的梯度洗脱)提纯而得到100mg(35％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.84(d，J＝6.62Hz，6H)0.87(d，J＝6.72Hz，6H)1.20(m，2H)1.35(m，4H)1.78(m，4H)1.92(m，6H)2.10(m，4H)3.52(s，6H)3.76(m，4H)4.02(m，2H)5.03(m，2H)6.47(m，2H)6.99(m，6H)7.18(m，3H)7.27(m，2H)7.41(m，2H)7.51(m，4H)11.74(s，2H).
Figure BDA00002884208502291
实施例75
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4-环己基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用描述于实施例74E中的方法处理实施例74D的产物和(S)-2-甲氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(Org.Process Res.Develop.2008，12，69)而得到165mg(57％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.86-0.96(m，18H)1.23(m，2H)1.36(m，4H)1.78(m，4H)1.88-2.00(m，4H)2.10(m，4H)3.54(s，6H)3.77(m，4H)4.21(m，2H)5.05(m，2H)6.46(s，2H)6.96-7.03(m，6H)7.19(m，2H)7.38-7.55(m，7H)7.70(d，J＝8.35Hz，1H)7.97(d，J＝8.46Hz，1H)11.76(s，2H).
Figure BDA00002884208502292
实施例76
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺
实施例76A
2-(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯
将TFA(0.6ml，7.79mmol)添加到实施例39A的产物(1.2335g，3.41mmol)和4-叔丁基苯胺(0.8ml，5.07mmol)于甲苯(30ml)的混合物中，在110℃加热17小时。冷却的反应混合物被倒入醚/水中并且搅拌直到形成良好的固体。过滤混合物，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，苯-D6)δ1.02(s，9H)，6.48(d，J＝3.8，1H)，6.52(d，J＝3.8，1H)，6.63(d，J＝8.5，2H)，6.80(d，J＝8.5，2H)，6.84(d，J＝8.9，2H)，6.89(d，J＝8.5，2H)，7.10(d，J＝8.5，2H)，7.70(d，J＝8.9，2H).
实施例76B
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺
顺序地使用实施例19B，55F，39E(反应温度＝85℃)，39F，55G，和26J(反应溶剂＝二氯甲烷)的方法处理实施例76A，而得到标题化合物(0.14g)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δ.0.94(ddd，J＝21.1，19.5，6.7，12H)，1.30(s，10H)，2.36-1.92(m，10H)，3.63(s，6H)，3.76-3.67(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，4.02-3.89(m，2H)，4.19(d，J＝7.9，2H)，4.50(dd，J＝8.1，5.3，1H)，5.11(dd，J＝7.6，5.5，1H)，6.39(d，J＝3.7，1H)，6.43(d，J＝3.6，1H)，7.01(dt，J＝28.2，8.3，6H)，7.20(s，1H)，7.40(ddd，J＝19.1，11.9，5.7，6H).MS(ESI)m/z913(M+H)+.
实施例77
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1-[4-(五氟-λ～6～-硫烷基)苯基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺
顺序地使用实施例76A，19B，55F，39E(反应温度＝85℃)，39F，55G，和26J(反应溶剂＝DMF)的方法处理实施例39A和4-氨基苯基五氟化硫，而得到标题化合物(0.36g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.86(ddd，J＝6.9，15.8，21.6，12H)，2.04-1.76(m，7H)，2.24-2.04(m，3H)，3.53(d，J＝3.0，6H)，3.61(dd，J＝6.7，16.0，1H)，3.88-3.67(m，3H)，4.03(dd，J＝8.3，14.1，2H)，4.40(dd，J＝5.0，8.0，1H)，5.12-4.92(m，1H)，6.49(ddd，J＝3.6，14.2，18.1，2H)，7.09-6.84(m，4H)，7.38-7.12(m，4H)，7.50-7.38(m，3H)，7.58(dd，J＝8.3，16.7，2H)，7.89(t，J＝8.7，2H)，10.01(d，J＝20.9，1H)，12.16-11.66(m，1H).MS(ESI)m/z983(M+H)+，981(M-H)+.
Figure BDA00002884208502312
实施例78
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例26E，26F，26G，74C，19D，和74E的方法处理2，4′-二溴苯乙酮和3′-溴苯乙酮，而得到标题化合物(232mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.81-0.91(m，12H)1.25(s，9H)1.93(m，4H)2.11(m，4H)3.53(s，6H)3.78(m，4H)4.04(m，2H)5.03(m，2H)6.49(m，2H)6.90-7.08(m，5H)7.11-7.21(m，1H)7.27-7.55(m，9H)7.71(d，J＝8.35Hz，1H)7.94-8.01(m，2H)11.72(br s，2H).
Figure BDA00002884208502321
实施例79
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，3S，4S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例79A
1，2∶3，4∶5，6-三-O-异亚丙基-L-甘露糖醇
在30分钟内在0℃用硼氢化锂(2.1g，97mmol)处理L-甘露糖酸γ-内酯(9.87g，55.4mmol)于甲醇(150mL)的溶液。在完成添加后，使混合物升温至室温达30分钟。混合物然后小心地用氯化氢于二氧六环(4N，2mL)的溶液处理。溶液然后在真空中浓缩，首先在旋转蒸发器上，随后在高真空(0.3mmHg)下浓缩，同时用热风器升温而除去最后的痕量的甲醇。获得的固体然后悬浮在丙酮(50ml)中并且用2，2-二甲氧基丙烷(41ml，34.6g，332mmol)和氯化氢于二氧六环(4N，42ml，166mmol)的溶液处理，随后在室温搅拌18小时。在真空中浓缩该混合物至大约20％的原始体积，将非均质的混合物添加到饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，随后搅拌48小时。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，空气干燥。白色固体被溶解在乙醇(200proof，175ml)中，通过硅藻土过滤而除去颗粒物质。溶液被冷却至-78℃来进行结晶。通过过滤收集固体，母液被浓缩至大约一半体积，并且再冷却至-78℃。通过过滤收集第二批晶体并且用乙醇洗涤。在真空烘箱中在50℃干燥3小时后，这些工序得到标题化合物(9.88g，59％)，为松散的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(dt，J＝6.0，3.0Hz，2H)，4.08(dd，J＝8.3，6.4Hz，2H)，3.99(m，2H)，3.95(m，2H)，1.43(s，6H)，1.39(s，6H)，1.36(s，6H).MS(+ESI)m/z(相对丰度)303(100，M+H)，320(43，M+NH4).
实施例79B
3，4-O-异亚丙基-L-甘露糖醇
在置于旋转蒸发器上的1L圆底烧瓶中将实施例79A的化合物(9.88g，32.7mmol)悬浮在60％(v/v)乙酸/水(150mL)中并且在热浴中在45℃旋转1.5小时。热浴温度降低至40℃并且将真空泵的管线连接到旋转蒸发器。在大约1mmHg压力下浓缩混合物至湿固体。这种材料用二氯甲烷(100ml)稀释，在室温搅拌10分钟。使溶液滤过硅藻土，在真空中浓缩滤液。将残余物溶解在甲苯中，在真空中浓缩(2×)而除去剩余的乙酸。白色固体然后用醚(60ml)研磨，通过过滤收集。在真空烘箱中干燥18小时后，这些工序得到标题化合物(2.46g，34％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.07(d，J＝4.5Hz，2H)，4.45(t，J＝5.7Hz，2H)，3.86(dd，J＝4.9，1.5Hz，2H)，3.54(ddd，J＝10.9，5.5，3.1Hz，2H)，3.48(d，J＝4.6Hz，2H)，3.37(m，2H)，1.28(s，6H).
实施例79C
(2R，3S，4S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-吡咯烷-3，4-二醇
向实施例79B(1.0g，4.5mmol)于CH3OH(12.0ml)和CH2Cl2(6.0ml)的溶液中添加碘代苯双乙酸盐(diacetate)(3.48g，10.8mmol)，在室温搅拌该溶液5小时。在真空中除去溶剂，向残余物中添加0.1M H25O4(4ml)，在室温搅拌该溶液18小时。用固体NaHCO3将pH调节到～6，添加4-叔丁基苯胺(1.43ml，9.0mmol)，随后添加4-(4-甲氧基苄氧基)苯基硼酸(2.09g，8.1mmol)和六氟异丙醇(8ml)。在50℃加热溶液2小时，冷却和在真空中除去溶剂，留下水层，其包含相当多的固体材料。混合物用H2O稀释，添加0.33M K3PO4，大力搅拌该混合物。所得的白色固体通过过滤收集，在真空烘箱中干燥而得到标题化合物(1.49g，2.26mmol，50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10(s，9H)3.75(s，6H)4.21(s，2H)4.95(s，2H)5.02(d，J＝6.9Hz，2H)5.75(s，2H)6.20(d，J＝8.9Hz，2H)6.85-6.97(m，10H)7.05(d，J＝8.6Hz，4H)7.37(d，J＝8.7Hz，4H).
实施例79D
(2R，3S，4S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基-2，5-双-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)吡咯烷
在0℃按份地向实施例79C(1.49g，2.26mmol)于THF(17ml)和DMF(5.7ml)的溶液中添加NaH，60％/矿物油(0.27g，6.77mmol)，在0℃搅拌该混合物20分钟。添加碘甲烷(0.31ml，4.97mmol)，在室温下搅拌反应混合物18小时，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl，H2O，和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中除去溶剂而得到油状产物。该油用极少的醚稀释，油开始固化，分离标题化合物，为无色固体(1.55g，2.25mmol，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.16(s，6H)3.44(s，6H)3.82(s，6H)4.12-4.17(m，2H)4.94(s，4H)5.22(dd，J＝5.2，1.63Hz，2H)6.29(d，J＝8.9Hz，2H)6.88-7.00(m，10H)7.12(d，J＝8.6Hz，4H)7.34(d，J＝8.6Hz，4H).MS(ESI)m/z688(M+H)+.
实施例79E
4，4′-((2R，3S，4S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)二苯酚
向实施例79D(1.55g，2.25mmol)于CH2Cl2(9ml)的溶液中添加三氟乙酸(9ml，117mmol)，在室温下继续搅拌1小时。除去溶剂和粗制的残余物被溶解在1∶1EtOAc/饱和NaHCO3中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中除去溶剂而得到标题化合物(1.0g，2.23mmol，99％)。MS(ESI)m/z448(M+H)+。
实施例79F
4，4′-((2R，3S，4S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基)双(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯)
向实施例79E(1.0g，2.23mmol)于DMF(12ml)的溶液中添加K2CO3(0.695g，5.0mmol)和1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟(0.86ml，4.9mmol)，在100℃搅拌溶液1小时。冷却的溶液用EtOAc稀释，用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中除去溶剂而得到粗产物，将其在硅胶上用0-20％EtOAc/己烷洗脱通过快速色谱法提纯而得到标题化合物(1.63g，1.61mmol，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.17(s，9H)3.42(s，6H)4.10(dd，J＝5.3，1.90Hz，2H)5.30(dd，J＝5.2，1.9Hz，2H)6.19(d，J＝8.8Hz，2H)6.99-7.03(m，2H)7.21-7.29(m，8H).MS(ESI)m/z1012(M+H)+.
实施例79G
(2R，3S，4S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
向压力管中合并实施例79F(216mg，0.21mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(114mg，0.45mmol)，双环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(16.3mg，0.034mmol)，乙酸钾(126mg，1.28mmol)和二氧六环(2ml)，用N2气体使混合物脱气30分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.8mg，8.54mmol)，继续脱气10分钟。密封试管并且在100℃加热30分钟。冷却的溶液用EtOAc稀释，用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理1小时，过滤并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物(143mg，100％)。
实施例79H
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-((2R，3S，4S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基)双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
向压力管中合并实施例79G(140mg，0.21mmol)，(S)-叔丁基-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(实施例26D)(166mg，0.524mmol)，1MNa2CO3(0.524ml，0.524mmol)，EtOH(1ml)，和甲苯(1ml)，用N2气体使混合物脱气30分钟。添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(15.3mg，0.021mmol)，继续脱气10分钟。密封试管并且在100℃加热3小时，然后在室温下搅拌16小时。溶液用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中除去溶剂。在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷洗脱通过快速色谱法提纯而得到标题化合物(119mg，0.135mmol，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.13(s，9H)1.49(s，18H)1.88-2.02(m，2H)2.06-2.22(m，4H)2.99(s，2H)3.33-3.48(m，4H)3.43(s，6H)4.23(s，2H)4.96(d，J＝5.3Hz，2H)5.29(d，J＝6.9Hz，2H)6.29(d，J＝8.9Hz，2H)6.94(d，J＝8.4Hz，2H)7.13-7.29(m，8H).MS(ESI)m/z886(M+H)+.
实施例79I
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，3S，4S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二甲氧基-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向实施例79H(30mg，0.034mmol)于CH2Cl2(1ml)的溶液中添加三氟乙酸(1ml)，在室温搅拌该溶液1小时。在真空中除去溶剂并随后溶于DMSO(0.5ml)。添加N，N-二异丙基乙胺直到pH9-10，然后添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(14.8mg，0.085mmol)，随后添加HATU(32mg，0.085mmol)，在室温搅拌该溶液1小时。溶液用EtOAc稀释，用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物溶解在CH3OH(2ml)中，添加固体K2CO3并且在室温下搅拌30分钟。滤出固体，在真空中浓缩该滤液，残余物在硅胶上用0-5％CH3OH/CH2Cl2洗脱通过快速色谱法提纯而得到标题化合物(21.6mg，0.022mmol，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.85(s，12H)1.13(s，9H)1.82-2.03(m，2H)2.02-2.24(m，4H)2.32(br s，2H)3.04(br s，2H)3.43(s，6H)3.53-3.65(m，2H)3.70(s，6H)3.75-3.90(m，2H)4.22(s，2H)4.31(d，J＝15.7Hz，2H)5.16-5.33(m，4H)5.37(d，J＝9.1Hz，2H)6.29(d，J＝8.9Hz，2H)6.94(s，2H)7.16(s，2H)7.22(d，J＝8.0Hz，4H)7.31-7.52(m，2H)7.60-7.87(m，2H)10.26(s，1H)10.64(s，1H).MS(ESI)m/z1000(M+H)+.
Figure BDA00002884208502361
实施例80
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例76A，39E，39F，55G(25％异丙醇/氯仿用于萃取)，和26J(反应溶剂＝二氯甲烷)的方法处理实施例26E和N，N-二甲基对苯二胺，而得到标题化合物(5.6mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94-0.75(m，12H)，2.04-1.78(m，6H)，2.21-2.03(m，4H)，2.89(s，6H)，3.38(s，1H)，3.53(s，6H)，3.84-3.68(m，3H)，4.10-3.96(m，2H)，5.04(dd，J＝2.9，6.7，2H)，6.53-6.37(m，2H)，6.70-6.54(m，2H)，7.12-6.85(m，6H)，7.33-7.12(m，2H)，7.46-7.34(m，2H)，7.60-7.46(m，4H)，12.11-11.64(m，2H).MS(ESI)m/z923(M+H)+.
Figure BDA00002884208502371
实施例81
([(2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基[(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2，1-二基][(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基[(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2，1-二基][(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例81A
(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
向(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(3.9g，29.7mmol)于THF(26.7ml)和水(13.3ml)的溶液中添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(7.14g，32.7mmol)和氢氧化钠(2.0N，22.9ml，45.8mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。然后向混合物添加10％柠檬酸(50ml)，随后添加EtOAc，用水和盐水萃取。有机萃取物被干燥，过滤并且浓缩，得到5.31g(77％)的标题化合物。MS(ESI)m/z232(M+H)+。
实施例81B
(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-甲酸
向实施例81A(5.31，22.96mmol)和咪唑(7.82g，115mmol)于二氯甲烷(106ml)和DMF(21.3ml)的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.61g，50.5mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。然后向混合物添加水(425ml)，溶液用EtOAc萃取，有机萃取物浓缩至残余物，其被溶于25％EtOAc和75％己烷，然后用盐水萃取，有机萃取物浓缩至固体。所得的固体被溶解在甲醇(65ml)和水(85ml)中，然后添加氢氧化锂一水合物(1.93g，46mmol)，在室温下搅拌溶液2小时。然后，添加水(106ml)和1N盐酸水溶液直到达到pH2。混合物然后用25％EtOAc和75％己烷的混合物萃取，有机萃取物被干燥，过滤并且浓缩至无色固体。MS(ESI)m/z346(M+H)+。
实施例81C
(3S，3′S，5S，5′S)-叔丁基5，5′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-甲酸酯)
和
(3S，3′S，5S，5′S)-叔丁基5，5′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-甲酸酯)
使用描述于实施例1F中的方法处理实施例81B的产物(149mg，0.432mmol)和实施例5A的产物(50mg，0.144mmol)，得到74mg(51％)的标题化合物，为非对应异构体的1∶1混合物。MS(ESI)m/z1002(M+H)+。
实施例81D
(2S，2′S，4S，4′S)-N，N′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺)
和
(2S，2′S，4S，4′S)-N，N′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺)
实施例81C的产物(74mg，0.074mmol)被溶解在三氟乙酸(4ml)，水(0.2ml)和二氯甲烷(0.2ml)中，在室温下搅拌混合物3小时。然后浓缩混合物至油，将其溶解在75％CHCl3和25％异丙醇中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机萃取物被分离，干燥，过滤并且浓缩至无色固体。MS(ESI)m/z574(M+H)+。
实施例81E
([(2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基[(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2，1-二基][(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基[(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2，1-二基][(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
于DMSO(3ml)中，向实施例81D的产物(40mg，0.072mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(34.1mg，0.18mmol)和HATU(60.2mg，0.158mmol)中添加Hunig碱(0.063ml，0.36mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，有机层用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-10％MeOH/二氯甲烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物，为立体异构体的1∶1混合物(21mg，32％收率)：
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm9.94(s，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，4H)，7.07(m，6H)6.74(t，J＝8.9Hz，2H)，6.15(dd，J＝9.1，4.4Hz，2H)，5.26(dd，J＝6.1，3.3Hz，2H)，5.11(d，J＝5.5Hz，2H)，4.33(t，J＝7.8Hz，2H)，4.19(m，2H)，4.07(m，2H)，3.93(m，2H)，3.48(s，6H)，2.34(m，2H)，1.66(m，2H)，1.59(m，2H)，1.20(m，2H)，0.91(m，18H).
实施例82
([(2S，5S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
顺序地使用实施例1D，1E，1F，1G，和1H的方法处理实施例1C和3-氟苯胺，而得到标题化合物。在4，4′-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺的阶段，将反式非对应异构体与顺式非对应异构体分离。标题化合物的数据。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-d6)δppm0.96(d，J＝2.17Hz，18H)，1.75-1.92(m，7H)，1.93-2.05(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.31-2.44(m，2H)，3.43-3.51(m，4H)，3.53(s，6H)，3.59-3.73(m，6H)，3.73-3.82(m，2H)，4.21(d，J＝8.89Hz，2H)，4.46(dd，J＝7.92，5.31Hz，2H)，4.70(t，J＝4.66Hz，2H)，6.07(d，J＝12.90Hz，1H)，6.19(dd，J＝8.35，1.63Hz，1H)，6.37(dt，J＝8.35，2.06Hz，1H)，6.97-7.05(m，2H)，7.08(d，J＝8.67Hz，2H)，7.41(d，J＝7.26Hz，4H)，7.60(d，J＝8.57Hz，4H)，10.07(s，2H).MS(ESI)m/z885(M+H)+.
Figure BDA00002884208502401
实施例83
([(2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例83A
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(3，3′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(3，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
和
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(3，3′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(3，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
使用快速色谱法(硅胶，0-30％EtOAc/二氯甲烷)提纯来自实施例55F的后处理(work up)的醚级分，得到标题化合物，为反式非对应异构体的混合物。MS(ESI)m/z742(M+H)+。
实施例83B
([(2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
使用描述于实施例55G和55H中的方法处理实施例83A的产物，得到标题化合物(0.18g，27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.97(d.J＝4.5，18H)，1.73-1.60(m，2H)，1.92-1.75(m，5H)，2.05-1.92(m，3H)，2.23-2.05(m，2H)，3.54(d，J＝1.5，6H)，3.71-3.59(m，2H)，3.85-3.71(m，2H)，4.21(d，J＝8.9，2H)，4.50-4.37(m，2H)，5.14(d，J＝5.7，2H)，6.30-6.19(m，2H)，6.85-6.75(m，2H)，6.88(d，J＝7.7，2H)，7.09(d，J＝8.7，2H)，7.23(t，J＝7.9，2H)，7.40-7.30(m，2H)，7.58(d，J＝8.1，2H)，10.07-9.96(m，2H).MS(ESI)m/z884(M+H)+，882(M-H)+.
Figure BDA00002884208502411
实施例84
([(2S，5S)-1-(4-甲基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-甲基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
用4-甲基苯胺代替4-叔丁基苯胺，使用为合成实施例34A、34B、34C、34D和34E而描述的工序制备标题化合物。
1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm0.85-0.90(m，6H)，0.90-0.95(m，6H)，1.61-1.65(m，2H)，1.82-2.01(m，8H)，2.03(s，3H)，2.09-2.16(m，2H)，3.52(s，6H)，3.58-3.66(m，2H)，3.77-3.84(m，2H)，4.02(t，2H)，4.40-4.45(m，2H)，5.14(d，J＝6.6Hz，2H)，6.13-6.18(m，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-7.14(m，4H)，7.29-7.34(m，2H)，7.46-7.51(m，4H)，9.98(s，2H)；MS m/z852.3(M+H)+.
Figure BDA00002884208502421
实施例85
([(2S，5S)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例85A
1-(4-氯苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷
将实施例1B的产物(0.50g，1.51mmol)悬浮在CH2Cl2(15ml)中。在0℃添加三乙胺(0.626ml，4.51mmol)，搅拌所得的混合物30分钟，添加甲磺酰氯(0.293ml，3.76mmol)。在室温搅拌该混合物1小时并且然后在真空中浓缩而得到浅黄色固体。固体被溶解在DMF(6ml)中，添加4-氯苯胺(1.92g，15.05mmol)，在50℃搅拌所得的混合物过夜。在EtOAc和1N HCl水溶液之间分配混合物，有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-12％EtOAc/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.226g，35％)。
实施例85B
4，4′-(反-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
向实施例85A的产物(0.214g，0.505mmol)于EtOH(2.52ml)和THF(2.52ml)的溶液中添加氧化铂(IV)(0.115g，0.505mmol)，在室温在1大气压H2下搅拌所得的混合物过夜。使混合物通过硅藻土(Celite)过滤，在真空中浓缩该滤液。在硅胶上使用0-12％EtOAc/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物和一些脱氯产物(4，4′-(反-1-苯基吡咯烷-2，5-二基)双苯胺)的混合物。
实施例85C
([(2S，5S)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例85B的产物的混合物进行实施例34C、34D和34E中所述的工序而得到不含脱氯产物的标题化合物。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.84-0.89(m，6H)，0.89-0.94(m，6H)，1.61-1.66(m，2H)，1.80-2.03(m，8H)，2.06-2.18(m，2H)，3.51(s，6H)，3.56-3.65(m，2H)，3.74-3.84(m，2H)，4.01(t，J＝8.4Hz，2H)，4.36-4.44(m，2H)，5.16(d，J＝6.3Hz，2H)，6.21(d，J＝8.9Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08-7.13(m，4H)，7.26-7.31(m，2H)，7.46-7.51(m，4H)，9.99(s，2H).MSm/z872.3(M+H)+.
实施例86
([(2S，5S)-1-(4-溴苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-溴苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例86A
1-(4-溴苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷
将实施例1C的产物(0.7g，1.433mmol)和4-溴苯胺(2.54g，14.33mmol)悬浮在DMF(6ml)中，在50℃搅拌过夜。所得的混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分配。将有机相用1N HCl(2×50ml)洗涤，随后盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上使用2-50％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合物，为立体异构体的混合物(74.4mg，11％收率)。
实施例86B
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
使用实施例1E、1F和1G的方法处理实施例86A，而得到标题化合物，为立体异构体的混合物。
实施例86C
([1-(4-溴苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在二甲基甲酰胺(1.4ml)中在室温下在氮气气氛下，实施例86B的产物(78.0mg，0.129mmol)与EDAC(67.0mg，0.347mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(49.0mg，0.323mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(61.0mg，0.346mmol)合并。向该溶液中添加二异丙基乙胺(0.113ml，0.645mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，随后在乙酸乙酯(20ml)和水(5ml)之间分配。将有机相用水(3×5ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和蒸干。粗产物通过反相(C18)HPLC进行色谱分离，得到标题化合物，为(反式)非对应异构体的1∶1混合物(0.045g，38％收率)，是米色固体。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.72-1.03(m，12H)1.65(s，2H)1.79-2.19(m，11H)3.52(s，6H)3.58-3.67(m，2H)3.75-3.86(m，2H)3.95-4.09(m，2H)4.43(dd，J＝7.92，4.88Hz，2H)5.08-5.25(m，2H)6.19(d，J＝8.89Hz，2H)7.06(d，J＝8.89Hz，2H)7.12(d，J＝7.16Hz，4H)7.31(dd，J＝8.29，3.96Hz，2H)7.51(dd，J＝8.46，1.52Hz，4H)10.00(s，2H).MS ESI(+)m/z916.6(M+H)+.
Figure BDA00002884208502451
实施例87
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S，5S)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例29G的产物(0.045g，0.084mmol)，(S)-2-甲氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(0.037g，0.193mmol)，4-甲基吗啉(0.037ml，0.336mmol)，1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(0.028g，0.185mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.035g，0.185mmol)在2mLDMF中合并并且搅拌2小时。在EtOAc和水之间分配反应混合物。有机层用盐水3×20mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。在4g Isco Gold二氧化硅筒上用1.5-8％MeOH/二氯甲烷洗脱对粗制材料进行快速色谱分离。第二反相C-18制备色谱，用9∶1水/乙腈--＞100％乙腈洗脱，得到标题化合物(29mg，28％；反式非对应异构体的混合物)，为淡棕褐色粉末。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-d6)δ0.84-0.95(m，18H)1.21-1.46(m，4H)1.75-2.27(m，8H)3.56(s，6H)3.86(t，J＝5.26Hz，4H)4.22(dd，J＝8.57，4.45Hz，2H)5.15-5.24(m，2H)5.53(d，J＝4.88Hz，2H)6.30(dd，J＝9.11，4.34Hz，2H)6.75-6.83(m，2H)7.29(d，J＝8.57Hz，2H)7.35(d，J＝8.46Hz，2H)7.48(d，J＝7.92Hz，2H)7.69(d，J＝7.37Hz，2H).MS(ESI+)m/z879(M+H)+.
Figure BDA00002884208502461
实施例88
([(2S，5S)-1-(4-甲氧苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-甲氧苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
用4-甲氧基苯胺代替4-叔丁基苯胺，使用为合成实施例34A、34B、34C、34D和34E描述的工序制备标题化合物。
1HNMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.85-0.90(m，6H)，0.90-0.95(m，6H)，1.60-1.66(m，2H)，1.81-2.04(m，8H)，2.08-2.19(m，2H)，3.52(s，9H)，3.57-3.66(m，2H)，3.77-3.85(m，2H)，4.02(t，2H)，4.39-4.46(m，2H)，5.12(d，J＝6.3Hz，2H)，6.18(d，J＝9.0Hz，2H)，6.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09-7.15(m，4H)，7.28-7.34(m，2H)，7.46-7.52(m，4H)，9.97(s，2H)；MS m/z868.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208502471
实施例89
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-苯基吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-苯基吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
于DMSO(1ml)，向实施例59B中获得的反式非对应异构体(8.5mg，0.0107mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(4.67mg，0.027mmol)和HATU(8.9mg，0.023mmol)中添加Hunig碱(0.015ml，0.085mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，有机层用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相色谱法(C18)，用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱提纯粗产物，得到5.0mg(53％)的标题化合物，为反式非对应异构体的混合物。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm14.45(bs，2H)，7.97(s，2H)，7.66(m，4H)，7.38(m，4H)，7.31(d，J＝7.4Hz，2H)，6.92(t，J＝7.6Hz，2H)，6.43(m，1H)，6.28(d，J＝8.1Hz，2H)，5.37(m，2H)，5.09(t，J＝6.7Hz，2H)，4.09(t，J＝7.7Hz，2H)，3.81(m，6H)，3.53(s，6H)，2.40(m，2H)，2.08(m，2H)，2.02(m，6H)，1.85(m，2H)，0.85(m，2H)，0.80(m，12H)；MS(ESI)m/z884(M+H)+.
Figure BDA00002884208502472
实施例90
([(2S，5S)-1-(联苯-4-基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(联苯-4-基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
溶于THF(1ml)和水(0.3ml)溶液的实施例86C的产物(24.9mg，0.027mmol)在微波管中与苯基硼酸(6.90mg，0.054mmol)，磷酸三钾(13.37mg，0.063mmol)和1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(1.42mg，2.17微摩)合并。密封试管并且在室温下鼓泡氮气5分钟。随后除去全部气体管线并且反应容器浸于50℃油浴中加热2.5小时。试管的内容物在乙酸乙酯(5ml)和盐水(1ml)之间分配。将有机相用盐水(2×1ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。以下述方式洗脱：5％EtOAc-己烷并且进行到(75％EtOAc-己烷)+3％甲醇，通过硅胶色谱法提纯粗产物而得到标题化合物，为(反式)非对应异构体的1∶1混合物(18.6mg，75％收率)，是米色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.76-0.99(m，12H)1.67(s，2H)1.77-2.19(m，11H)3.52(s，6H)3.58-3.65(m，2H)3.74-3.86(m，2H)3.96-4.08(m，2H)4.44(d，J＝4.99Hz，2H)5.25(s，2H)6.35(d，J＝8.02Hz，2H)7.17(d，J＝7.26Hz，5H)7.24-7.34(m，6H)7.45(d，J＝7.92Hz，2H)7.52(d，J＝7.81Hz，4H)10.00(s，2H).MS ESI(+)m/z915.1(M+H)+，m/z972.3(M+CH3CN+NH4)+.
Figure BDA00002884208502481
实施例91
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2S，5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例91A
(2S，2′S)-2，2′(6，6′-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-6，2-二基))二吡咯烷
Figure BDA00002884208502491
氯化物
使用实施例28D-28J的方法处理实施例28C和4-三氟甲基苯胺，而得到标题化合物，为顺式和反式立体异构体的混合物。
实施例91B
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2S，5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在室温下实施例91A的产物(顺反异构体的1∶1混合物)，0.018g，0.027mmol)，HOBt(0.013g，0.082mmol)，EDAC(0.016g，0.082mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.014g，0.082mmol)在20mL圆底烧瓶中合并并且溶于1mL DMF，添加4-甲基吗啉(0.015ml，0.137mmol)，在室温搅拌所得的透明的略棕色溶液2小时。通过LC-MS分析反应混合物并且确定完成。用50mL EtOAc稀释反应混合物，用10％NaHCO3和10％NaCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和在真空中除去溶剂，留下标题化合物，为浅棕色固体。在Phenomenex Luna C8(2)5um100埃AXIA柱(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯材料。以50ml/min的流速，使用乙腈(A)和0.1％三氟乙酸/水(B)的梯度(0-0.5min10％A，0.5-7.0min线性梯度10-95％A，7.0-10.0min95％A，10.0-12.0min线性梯度95-10％A)。收集产物级分并且在真空中蒸干，留下标题化合物，为棕褐色固体，(11mg，44％)，是非对映体的反式异构体的混合物。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.67-0.94(m，12H)1.95(m，18H)3.79-3.89(m，6H)4.10(s，2H)5.19(s，1H)5.64(s，2H)6.45(s，2H)7.28(s，4H)7.47(s，4H)7.69(s，4H)，12.1(b，2H)ESI+(m/z)：900.6，ESI-(m/z)：898.8.
Figure BDA00002884208502501
实施例92
([(2S，5S)-1-(4-羟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-羟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在-78℃向实施例88的产物(0.050g，0.058mmol)于CH2Cl2(1ml)的溶液中添加1.0M三溴化硼于CH2Cl2的溶液(0.29ml，0.29mmol)。在-78℃搅拌所得的暗红色溶液4小时，并且然后升温至室温并且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。在硅胶上使用0-7.5％MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(5.5mg，12％)，为反式非对应异构体的混合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.86-0.90(m，6H)，0.90-0.95(m，6H)，1.58-1.63(m，2H)，1.82-2.04(m，8H)，2.08-2.19(m，2H)，3.52(s，6H)，3.58-3.66(m，2H)，3.77-3.84(m，2H)，4.02(t，J＝8.5Hz，2H)，4.40-4.46(m，2H)，5.08(d，J＝6.3Hz，2H)，6.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08-7.13(m，4H)，7.29-7.34(m，2H)，7.45-7.51(m，4H)，8.27(d，J＝1.2Hz，1H)，9.96(s，2H)；MS m/z854.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208502511
实施例93
({(2S，5S)-1-[4-(丙-2-基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
({(2R，5R)-1-[4-(丙-2-基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
使用为合成实施例34A、34B、34C、34D和34E描述的工序，用4-异丙基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制备标题化合物，为反式非对应异构体的混合物。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.85-0.90(m，J＝5.8，5.8Hz，6H)，0.90-0.96(m，6H)，1.02-1.06(m，6H)，1.60-1.65(m，2H)，1.81-2.04(m，8H)，2.08-2.19(m，2H)，2.56-2.65(m，1H)，，3.52(s，6H)，3.58-3.66(m，2H)，3.76-3.85(m，2H)，4.02(t，J＝8.3Hz，2H)，4.40-4.45(m，2H)，5.14(d，J＝6.5Hz，2H)，6.15-6.20(m，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09-7.16(m，4H)，7.29-7.34(m，2H)，7.47-7.52(m，4H)，9.97(s，2H)；MS m/z880.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208502512
实施例94
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S，5S)-1-(4-氟苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5R)-1-(4-氟苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，实施例45D的产物(28mg，0.048mmol)经受实施例45E中所述的条件，而得到标题化合物(18mg，41％)，为非对应异构体的混合物。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.86(s，9H)，0.87(s，9H)，1.70-1.81(m，2H)，1.94-2.25(m，6H)，2.34-2.44(m，2H)，3.55(s，6H)，3.72-3.95(m，4H)，4.19(d，J＝8.7Hz，2H)，5.09(t，J＝7.2Hz，2H)，5.35(d，J＝6.1Hz，2H)，6.26(dd，J＝9.1，4.4Hz，2H)，6.81(t，J＝8.9Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝7.2Hz，4H)，7.68(dd，J＝7.8，5.4Hz，4H)，7.97(s，2H)，14.46(br s，2H)；MS m/z930.8(M+H)+.
实施例95
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S，5S)-1-(4-环丙基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5R)-1-(4-环丙基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例95A
(S)-4，4′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
和
(S)-4，4′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
实施例68C的产物(1.27g，1.568mmol)被溶解在二氯甲烷(12ml)中。将混合物冷却至0℃，慢慢地添加三氟乙酸(8ml，104mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌1小时。蒸发溶剂，并且在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(1％至10％)洗脱通过色谱法提纯残余物。标题化合物以2个立体异构体中的第一个的形式洗脱并且以反式非对应异构体的混合物的形式获得(510mg，53％)。
实施例95B
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S，5S)-1-(4-环丙基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5R)-1-(4-环丙基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在DMF(10ml)中合并实施例95A的产物(150mg，0.246mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(86mg，0.492mmol)，4-甲基吗啉(0.216ml，1.968mmol)，N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(104mg，0.541mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(83mg，0.541mmol)。在室温搅拌该混合物2小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水(两次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(1％至4％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(78mg，34％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.35-0.41(m，2H)0.65-0.72(m，2H)0.81-0.92(m，12H)1.58-1.64(m，1H)1.66-1.72(m，2H)1.86-2.03(m，6H)2.07-2.17(m，4H)2.24-2.30(m，2H)3.53(s，6H)3.74-3.82(m，4H)4.04(t，J＝7.86Hz，2H)5.06(dd，J＝6.72，2.93Hz，2H)5.14-5.26(m，2H)6.19(d，J＝8.67Hz，2H)6.64(d，J＝8.24Hz，2H)7.10-7.30(m，6H)7.34-7.69(m，6H)11.64-12.11(m，2H)；MS(ESI+)m/z924.8(M+H)+.
Figure BDA00002884208502541
实施例96
([(2R，5R)-1-(4-环丙基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
顺序地使用实施例34A、34B、34C、66D和66E的方法处理实施例38A和4-环丙基苯胺，而得到标题化合物(62mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.36-0.46(m，2H)0.63-0.77(m，2H)0.87(d，J＝6.61Hz，6H)0.92(d，J＝6.72Hz，6H)1.52-2.46(m，15H)3.52(s，6H)3.57-3.66(m，2H)3.75-3.85(m，2H)4.02(t，J＝8.46Hz，2H)4.42(dd，J＝8.02，4.88Hz，2H)5.14(d，J＝6.40Hz，2H)6.14(d，J＝8.78Hz，2H)6.65(d，J＝8.67Hz，2H)7.10(d，J＝8.57Hz，4H)7.30(d，J＝8.35Hz，2H)7.48(d，J＝8.57Hz，4H)9.97(s，2H).MS(APCI)m/z878(M+H)+.
Figure BDA00002884208502542
实施例97
{(2S)-1-[(2S，4S)-2-{5-[(2S，5S)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[(2S，4S)-4-羟基-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S，4S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[(2S，4S)-4-羟基-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例97A
(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-甲酸
在环境温度在二氯甲烷(106ml)和二甲基甲酰胺(22ml)中合并(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5.31g，22.96mmol)和咪唑(7.82g，115mmol)，按份添加叔丁基氯二甲基甲硅烷(7.61g，50.5mmol)来处理。搅拌该混合物18小时，然后用水稀释并且萃取到乙酸乙酯中并且浓缩，得到标题化合物。
实施例97B
用实施例97A代替步骤29E中的S-Boc-脯氨酸如实施例29E、29F、29G和29H处理实施例29D的产物(0.906g，2.62mmol)而得到标题化合物(0.012g，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.69-0.85(m，12H)1.27-1.39(m，1H)1.53(dt，J＝21.31，6.64Hz，1H)1.71(s，4H)1.80-1.90(m，2H)2.02(d，J＝7.70Hz，2H)2.54-2.62(m，2H)3.53(s，6H)3.68(t，J＝10.63Hz，2H)3.93-4.00(m，2H)4.39(s，2H)5.13(s，2H)5.38(s，2H)6.19-6.38(m，4H)6.74(d，J＝2.60Hz，2H)7.08(s，2H)7.21-7.36(m，4H)7.40-7.51(m，2H)12.21-12.38(m，2H)；MS TFA+m/z882.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208502561
实施例98
({(2R，5R)-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例98A
4-(4-((2R，5R)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吗啉
使用NMP为溶剂，使用描述于实施例1D中的方法处理实施例38A的产物和4-吗啉代苯胺，得到标题化合物。MS(ESI)m/z475(M+H)+。
实施例98B
4，4′-((2R，5R)-1-(4-吗啉代苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
在50mL耐压瓶中将实施例98A的产物于四氢呋喃(20ml)添加到Ra-Ni(水湿的，A-7000，0.8g，12.63mmol)，并且在30psi的氢气下在环境温度搅拌2小时。使混合物通过尼龙膜过滤并且浓缩，得到标题化合物(0.31g，44％)。MS(DCI)m/z415(M+H)+。
实施例98C
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-吗啉代苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
顺序地使用实施例55F、55G和26J(借助于(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸)的方法处理实施例98B的产物，得到标题化合物(0.13g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.93(d，J＝20.5，17H)，1.92-1.79(m，4H)，2.05-1.93(m，3H)，2.21-2.08(m，2H)，2.43(t，J＝6.1，3H)，2.84-2.75(m，4H)，3.54(s，6H)，3.68-3.58(m，6H)，3.83-3.70(m，2H)，4.20(d，J＝8.9，2H)，4.43(dd，J＝7.9，5.3，2H)，5.12(d，J＝6.3，2H)，6.17(d，J＝9.1，2H)，6.60(d，J＝9.1，2H)，7.07(d，J＝8.8，2H)，7.11(d，J＝8.5，4H)，7.48(d，J＝8.5，4H)，9.98(s，2H).杂质1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.63(d，J＝5.6，2H)，3.17(d，J＝5.3，3H)，4.09(q，J＝5.3，1H).MS(ESI)m/z952(M+H+).
Figure BDA00002884208502571
实施例99
([(2S，5S)-1-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例99A
5-(4-(2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺
实施例86A的产物(25.7mg，0.055mmol)在微波管中与6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸(17.49mg，0.105mmol)、磷酸三钾(24.70mg，0.116mol)和1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2.504mg，3.84微摩)合并。密封试管并且经由注射器添加THF(2ml)和水(0.6ml)的溶剂混合物。在室温下用氮气鼓泡反应混合物3分钟，在此时间期间溶液变黑色。色谱分析表明反应完成。微波管的内容物在盐水(3ml)和乙酸乙酯(3ml)之间分配。排水并且有机相用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。从2直至20％乙酸乙酯/己烷在硅胶上通过色谱法提纯粗产物，而得到标题化合物(26.8mg，96％收率)，为橙色固体，是立体异构体的混合物。MS ESI(+)m/z510.4(M+H)+。
实施例99B
4，4′-(1-(4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
在圆底烧瓶中将实施例99A的产物(26.8mg，0.053mmol)溶解在THF(526微升)中，向其中随后添加乙醇(526微升)，得到黄色沉淀物。向该悬浮液中添加氧化铂(IV)(3.16mg，0.014mmol)。烧瓶用隔板覆盖并且内容物真空脱气三次。通过气球引入氢气并且使混合物在室温下搅拌2.5小时。经由砂和硅藻土插塞，真空过滤反应混合物，将其用THF和甲醇冲洗直到滤液是u.v.(-)。在真空中浓缩该滤液，以定量收率得到标题化合物，为白色固体，是立体异构体的混合物。MS ESI(+)，m/z450.7(M+H)+。
实施例99C
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(1-(4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
如实施例1F所述，略微改动，实施例99B的产物(23.83mg，0.053mmol)与(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(27.8mg，0.129mmol)反应。通过在乙酸乙酯(10ml)和水(3ml)之间分配反应混合物回收粗产物。将有机相用水(3×3ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上使用2-100％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度色谱分离，得到标题化合物(32.6mg，73％收率)，为米色固体，是立体异构体的混合物。
实施例99D
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-(1-(4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
如实施例1G所述，实施例99C的产物(32.6mg，0.039mmol)与三氟乙酸(0.071ml，0.927mmol)反应，而得到标题化合物(22.5mg，90％收率)，为米色固体，是立体异构体的混合物。
实施例99E
([(2S，5S)-1-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
如实施例86C所述，实施例99D的产物(22.5mg，0.035mmol)与(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(19.41mg，0.111mmol)反应。在硅胶上色谱分离(10％乙酸乙酯/90％己烷至100％乙酸乙酯/4％甲醇)，得到标题化合物(14.5mg，43.3％收率)，为橙黄色固体，静置时颜色稍微变深，是反式非对应异构体的1∶1混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.77-0.99(m，12H)1.67(s，2H)1.76-2.24(m，11H)2.98(s，6H)3.52(s，6H)3.58-3.65(m，2H)3.76-3.90(m，J＝9.54Hz，2H)3.95-4.11(m，2H)4.36-4.47(m，2H)5.19-5.27(m，2H)6.30(s，2H)6.58(d，J＝9.00Hz，1H)7.17(t，J＝8.08Hz，4H)7.30(d，J＝8.02Hz，3H)7.52(d，J＝7.37Hz，4H)7.57-7.63(m，1H)7.63-7.68(m，1H)7.91(s，1H)8.18-8.22(m，1H)10.00(s，2H).MS ESI(+)m/z959.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208502591
实施例100
({(2R，5R)-1-[4-(甲磺酰)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
顺序地使用实施例98A、98B、55F、55G和26J(借助于(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸；反应溶剂＝二氯甲烷)的方法处理实施例38A和4-(甲磺酰)苯胺，而得到标题化合物(55mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.96(d，J＝5.1，18H)，1.24(s，1H)，1.69(d，J＝5.7，2H)，2.04-1.74(m，7H)，2.22-2.07(m，2H)，2.98(s，3H)，3.54(s，6H)，3.70-3.58(m，2H)，3.83-3.70(m，2H)，4.20(d，J＝8.9，2H)，4.43(dd，J＝7.8，5.4，2H)，5.32(d，J＝6.1，2H)，6.39(d，J＝9.0，2H)，7.08(d，J＝8.8，2H)，7.15(d，J＝8.6，4H)，7.43(d，J＝9.0，2H)，7.53(d，J＝8.6，4H)，10.03(s，2H).MS(ESI) m/z966(M+Na)+，943(M-H)+.
Figure BDA00002884208502601
实施例101
([(2S，5S)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
顺序地使用实施例99A、99B、1F、1G和86C的方法处理实施例86A和4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉，而得到标题化合物，为反式非对应异构体的1∶1混合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-1.00(m，12H)1.67(s，2H)1.75-2.20(m，11H)3.36-3.41(m，4H)3.52(s，6H)3.57-3.65(m，2H)3.65-3.72(m，4H)3.79(s，2H)4.02(s，2H)4.36-4.48(m，2H)5.24(s，2H)6.32(d，J＝7.70Hz，2H)6.78(d，J＝9.00Hz，1H)7.12-7.18(m，4H)7.21(d，J＝8.78Hz，2H)7.31(d，J＝8.35Hz，2H)7.52(d，J＝7.48Hz，4H)7.63-7.69(m，1H)8.22-8.27(m，1H)10.00(s，2H).MS ESI(+)m/z1000.6(M+H)+.
Figure BDA00002884208502602
实施例102
({(2S，5S)-1-[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
({(2R，5R)-1-[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
顺序地使用实施例99A、99B、1F、1G和86C的方法处理实施例86A和吡啶-3-基硼酸，而得到标题化合物，为反式非对应异构体的1∶1混合物(35.8mg)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.71-1.05(m，11H)1.68(s，2H)1.87(s，8H)2.06-2.21(m，2H)3.52(s，6H)3.56-3.67(m，2H)3.80(s，2H)4.02(d，J＝1.73Hz，2H)4.43(dd，J＝7.97，4.93Hz，2H)5.26(d，J＝6.29Hz，2H)6.37(d，J＝7.92Hz，2H)7.17(dd，J＝8.57，1.95Hz，4H)7.28-7.36(m，5H)7.52(d，J＝7.81Hz，4H)7.82-7.87(m，1H)8.36(dd，J＝4.72，1.36Hz，1H)8.69(s，1H)10.00(s，2H).MS ESI(+)m/z915.6(M+H)+
Figure BDA00002884208502611
实施例103
[(2S，3S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-D-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
和
[(2S，3S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-D-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例201A的产物(0.122g，0.639mmol)和HOBt(0.098g，0.639mmol)被合并并且溶于2mL DMF，然后在冰浴中在0-5℃之间冷却。向该溶液中添加EDAC(0.123g，0.639mmol)，随后添加4-甲基吗啉(0.211ml，1.917mmol)并且搅拌该混合物5分钟，然后滴加实施例42F的产物(0.2g，0.320mmol)于DMF(2ml)的混合物，DMF洗涤(1ml)。用另外的4-甲基吗啉(0.1ml，0.96mmol)调节溶液的pH值并且在冰浴中搅拌该混合物总共90分钟。在90分钟通过LC-MS分析反应混合物并且确定反应完成。用100mL EtOAc稀释反应混合物并且用25mL水洗涤。分离各层并且用另外的100mL EtOAc萃取水层。合并的有机萃取物用10％NaHCO3和10％NaCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂，留下紫色油。该油被溶解在10mL CH2Cl2中并且施加到12g硅胶柱。在25分钟内，该柱用CH2Cl2/MeOH(99/1至95/5)的梯度洗脱。分离标题化合物，为浅黄色固体，60mg，19％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.86(m，2H)1.00-1.18(m，15H)1.27(m，2H)1.70(m，s H)1.99(m，2H)2.15(m，4H)3.18(d，J＝10.08Hz，6H)3.54(s，6H)3.81(m，4H)4.27(m，2H)5.06(m，2H)5.21(d，2H)6.21(d，2H)6.94(d，2H)7.17(d，2H)7.29(d，2H)7.38(d，J＝1.73Hz，2H)7.51(d，2H)7.62(d，J＝8.02Hz，2H)11.68(s，2H)，12.01(m，2H)；ESI+：972.6
Figure BDA00002884208502621
实施例105
{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例105A
1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吡咯烷
向用氮气吹扫的烘干微波管(M号，5ml)中添加实施例42C的产物(340mg，0.662mmol)，双(三苯膦)二氯化钯(II)(18.60mg，0.026mmol)，THF(2ml)和三乙胺(2ml)。在室温下搅拌5分钟，然后添加碘化铜(I)(2.52mg，0.013mmol)，搅拌黄色混合物2分钟，然后鼓入氮气15分钟。添加三甲基甲硅烷基乙炔(0.374ml，2.65mmol)，用铝钳口瓶盖密封试管，在油浴中在70℃加热20小时。冷却反应至室温，添加新鲜的双(三苯膦)二氯化钯(II)(18.60mg，0.026mmol)和碘化铜(I)(2.52mg，0.013mmol)，添加另外的三甲基甲硅烷基乙炔(0.374ml，2.65mmol)，在80℃继续加热24小时。冷却反应至室温，用Et2O(50ml)稀释，用H2O(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩至淡棕褐色泡沫(470mg)。通过快速色谱法(硅胶，2.5厘米×10厘米，2％Et2O/己烷)提纯，得到标题产物，为黄色泡沫(324mg，89％)，是立体异构体的混合物。MS(ESI+)m/z548(M+H)+。
实施例105B
1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-乙炔基苯基)吡咯烷
在氮气下将实施例105A的产物(322mg，0.588mmol)溶解在无水THF(5ml)中，添加1M TBAF/THF(1.322ml，1.322mmol)，并且在25℃搅拌30分钟。添加后反应立刻颜色变深并且在整个反应中保持棕色颜色。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶解在Et2O(50ml)中，用H2O(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩至淡棕褐色泡沫(289mg)。通过快速色谱法(硅胶，3.8厘米×14厘米，20％CH2Cl2/己烷)提纯至标题化合物，为浅黄色泡沫(176mg，74％)，是立体异构体的混合物。MS(ESI+)m/z404(M+H)+。
实施例105C
(S)-3，3′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1-(4，1-亚苯基))双(1-(N-Boc-(S)-吡咯烷-2-基)丙-2-炔-1-酮
在火焰-干燥的10-mL圆底烧瓶中，在氮气下将实施例105B的产物(94.3mg，0.234mmol)溶解在无水THF(2ml)中并且冷却至-78℃，通过气密注射器慢慢地以滴加方式添加1.6M n-BuLi/己烷(0.365ml，0.584mmol)，并且在-78℃搅拌黄绿色溶液1小时。在单独的用氮气吹扫的火焰-干燥的10-mL圆底烧瓶中，制备N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸N′-甲氧基-N′-甲基酰胺(166mg，0.631mmol)于无水THF(1ml)的溶液，并且冷却至-78℃。通过装备有16G针的气密注射器将双阴离子混合物滴加到Weinreb酰胺溶液并且在-78℃搅拌30分钟，用冰-水浴替代干冰-丙酮浴，并且在0℃搅拌1小时。除去冷却浴并且在室温下搅拌1小时，混浊的黄色混合物变为暗黄色溶液。用饱和NH4Cl水溶液(10ml)猝灭反应，用Et2O(2×25ml)萃取，用H2O(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤合并的醚萃取物，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩至黄色油(214mg)。通过快速色谱法(硅胶，Alltech Extract-Clean10g柱，5％至7％EtOAc/CH2Cl2的梯度)提纯，得到标题化合物，为黄色固体(77mg，41％)，是立体异构体的混合物。MS(ESI+)m/z798(M+H)+，1595(2M+H)+。
实施例105D
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(3，3′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-吡唑-5，3-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
在氮气下将实施例105C的产物(75mg，0.094mmol)溶解在无水EtOH(1ml)中，添加肼水合物(0.023ml，0.235mmol)，并且在室温下搅拌黄色溶液1小时。通过旋转蒸发除去溶剂，用甲苯(2×5ml)使黄色油共沸，再溶在1∶5v/v CH2Cl2/己烷中，浓缩，并且在真空中干燥浅黄色固体。通过快速色谱法(硅胶，2.5厘米×15厘米，4％MeOH/CH2Cl2)提纯，得到标题化合物，为白色固体(59mg，76％)，是立体异构体的混合物。MS(ESI+)m/z826(M+H)+，848(M+Na)+。
实施例105E
(S)-3，3′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(5-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑
在氮气下将实施例105D的产物(57.5mg，0.070mmol)溶解在无水CH2Cl2(2ml)中，添加TFA(1ml，12.98mmol)，并且在25℃搅拌30分钟。通过旋转蒸发除去溶剂，在1∶5v/v CH2Cl2/己烷中吸收残余物，浓缩至黄色残余物，并且在真空中干燥(83mg)。在氮气下TFA盐被溶解在无水MeOH(7mL)中，用预洗涤的(H2O和MeOH)和干燥Amberlite IRA-400(OH)树脂(750mg，基于～1.4mequiv/g干燥树脂，～15equivs的OH-)处理，并且在25℃搅拌2小时。在Büchner漏斗中真空过滤并且用MeOH充分洗涤树脂。通过旋转蒸发浓缩滤液，残余物在1∶5v/v CH2Cl2/己烷中吸收，并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为浅黄色固体(41mg，94％)，是立体异构体的混合物。MS(ESI+)m/z626(M+H)+，1251(2M+H)+。
实施例105F
{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在用氮气吹扫的烘干的10-mL圆底烧瓶中，将实施例105E的产物(39.7mg，0.063mmol)溶解在无水DMF(1ml)中，冷却至0℃。顺序地添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(23.89mg，0.136mmol)，HOBt水合物(21.37mg，0.140mmol)，EDAC(27.3mg，0.140mmol)，和N-甲基吗啉(0.021ml，0.190mmol)。移去冷却浴，在25℃搅拌暗黄色溶液1小时。用EtOAc(50ml)稀释反应，用H2O(3×25ml)和盐水(25ml)洗涤，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩至淡桃色固体(63mg)。将粗制材料溶解在CH2Cl2中，通过快速色谱法(硅胶，2.5厘米×10厘米，5％MeOH/CH2Cl2)提纯，得到1∶1.25反∶顺产物混合物(34mg，94％纯度)。将残余物溶解在1∶1v/v DMSO/MeOH(2ml)中，用以20mL/min的90∶100.1％TFA于H2O/AcCN至100％AcCN的30分钟梯度洗脱，通过RP-C18HPLC(Waters Prep LC，具有Nova Pak HR C186μm40×100mm Prep Pak筒的40mm Module)提纯。包含反式非对应异构体的混合物的级分通过旋转蒸发浓缩，残余物在1∶5v/v CH2Cl2/己烷中吸收，蒸发(5次)，在真空中干燥，得到标题化合物，为米色固体(12mg，16％)。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.76-0.94(m，12H)，1.10(s，9H)，1.13-1.31(m，3H)，1.71(d，J＝5.42Hz，2H)，1.82-2.17(m，9H)，3.53(s，6H)，3.70-3.85(m，4H)，4.05(t，J＝8.08Hz，2H)，5.09-5.19(m，2H)，5.26(d，J＝5.96Hz，2H)，6.22(d，J＝8.78Hz，2H)，6.39(d，J＝1.30Hz，2H)，6.94(d，J＝8.67Hz，2H)，7.20-7.31(m，6H)，7.62(d，J＝7.92Hz，4H)；MS(ESI+)m/z940(M+H)+.
实施例106
{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
由制备HPLC分离实施例105F获得标题化合物(顺式)，为黄色固体(16mg，21％)。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.77-0.93(m，12H)，1.14(s，9H)，1.17-1.31(m，2H)，1.80-2.18(m，11H)，3.35(d，J＝8.02Hz，1H)，3.54(s，6H)，3.72-3.85(m，4H)，4.06(t，J＝8.29Hz，2H)，4.71-4.79(m，2H)，5.13-5.20(m，2H)，6.35(d，J＝8.78Hz，2H)，6.43(s，2H)，7.03(d，J＝8.78Hz，2H)，7.28(d，J＝8.35Hz，2H)，7.55(d，J＝8.24Hz，4H)，7.71(d，J＝7.59Hz，4H)；MS(ESI+)m/z940(M+H)+.
Figure BDA00002884208502662
实施例107
{(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在用氮气吹扫的烘干的5-mL圆底烧瓶中，将实施例105E的产物(5.1mg，8.15μmol)溶解在无水DMF(400微升)中，冷却至0℃。顺序地添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(3.07mg，0.018mmol)，HOBt水合物(2.75mg，0.018mmol)，EDAC(3.51mg，0.018mmol)，和N-甲基吗啉(2.69微升，0.024mmo1)。移去冷却浴，在25℃搅拌暗黄色溶液18小时。在EtOAc(50ml)中稀释反应物，用H2O(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，用无水MgSO4干燥有机物，过滤，通过旋转蒸发浓缩至黄色固体(9.6mg)。溶于1∶1v/v MeOH/DMSO(1.5ml)，用以20mL/min的90∶100.1％TFA于H2O/AcCN至100％AcCN的30分钟梯度洗脱，通过RP-C18HPLC(WatersPrep LC，具有Nova Pak HR C186μm40×100mm Prep Pak筒的40mmModule)提纯。通过旋转蒸发浓缩纯级分，与甲苯(25ml)共沸，在1∶5v/vCH2CI2/己烷中吸收残余物，蒸发(3次)，然后在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(2.5mg，25％)。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.76-0.92(m，12H)，1.27(s，9H)，1.80-2.15(m，10H)，3.53(s，6H)，3.69-3.84(m，4H)，4.05(t，J＝8.24Hz，2H)，5.08-5.16(m，2H)，6.39(s，2H)，6.53(s，2H)，7.06(dd，J＝8.29，2.87Hz，6H)，7.26(d，J＝8.35Hz，2H)，7.37(d，J＝8.46Hz，2H)，7.44-7.55(m，4H)，12.92(s，2H)；MS(ESI+)m/z936(M+H)+.
Figure BDA00002884208502671
实施例108
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2S，5R)-5-(4-{[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]氨基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
和
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2R，5S)-5-(4-{[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]氨基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
实施例108A
4-(5-(4-(2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)吗啉
在用氮气吹扫和用橡胶隔板密封的微波试管(L号，20m1)中，将实施例86A的产物(160mg，0.342mmol)和4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]吗啉(153mg，0.512mmol)溶解在THF(6m1)中，添加磷酸钾(176mg，0.803mmol)于水(2ml)的溶液，用氮气鼓泡反应溶液5分钟。添加1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(12.02mg，0.018mmol)，在25℃搅拌15分钟。在这个过程期间，反应迅速地颜色变深至棕色。用EtOAc(50ml)稀释反应物，用盐水(10ml)洗涤，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2中，通过快速色谱法(硅胶，Alltech Extract-Clean10g柱，20％EtOAc/CH2Cl2)提纯，得到固体状标题化合物(176mg，93％)，为立体异构体的混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.82-1.94(m，2H)，2.53-2.62(m，2H)，3.37-3.47(m，4H)，3.64-3.74(m，4H)，5.03(t，J＝5.37Hz，2H)，6.40(d，J＝8.89Hz，2H)，6.82(d，J＝9.00Hz，1H)，7.34(d，J＝8.78Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.84，2.55Hz，1H)，7.83(d，J＝8.78Hz，4H)，8.28(d，J＝8.78Hz，4H)，8.29-8.31(m，1H)；MS(ESI+)m/z552(M+H)+.
实施例108B
4，4′-(1-(4-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
向100-mL圆底烧瓶中装入实施例108A的产物(174.7mg，0.317mmol)，部分溶于THF(12.50ml)和无水EtOH(2.50ml)，低真空(onhouse vacuum)排空，用氮气填充烧瓶，然后添加氧化铂(IV)(14.38mg，0.063mmol)，低真空(on house vacuum)排空烧瓶，用来自气球的氢气填充，重复排空/填充循环3次，在氢气(1大气压)下大力搅拌非匀质的反应混合物。在2小时后，向反应中装入另外的氧化铂(IV)(14.38mg，0.063mmol)，继续在25℃在氢气下大力搅拌。在5小时后，添加另外的氧化铂(IV)(14.38mg，0.063mmol)。反应混合物然后真空通过Büchner漏斗中的Celite545床过滤，过滤垫用CHCl3(100ml)和热CHCl3(2×50ml)洗涤，滤液通过旋转蒸发浓缩而得到标题化合物，为黄色固体(101mg，65％)，是立体异构体的混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.71-1.87(m，2H)，2.24-2.31(m，1H)，3.37-3.45(m，4H)，3.64-3.74(m，4H)，4.57(t，J＝4.99Hz，2H)，4.95(s，4H)，6.42-6.53(m，3H)，6.57(d，J＝8.35Hz，4H)，6.76-6.89(m，2H)，7.15(d，J＝8.35Hz，4H)，7.26(d，J＝8.78Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.84，2.44Hz，1H)，8.29(d，J＝2.39Hz，1H)；MS(ESI+)m/z492(M+H)+.
Figure BDA00002884208502691
实施例108C
(2S)-1-(4-(5-(4-氨基苯基)-1-(4-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
在用氮气吹扫的烘干的5-mL圆底烧瓶中，将实施例108B的产物(70mg，0.142mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(26.2mg，0.150mmol)溶解在无水DMSO(1.5ml)中，添加HATU(58.6mg，0.150mmol)和二异丙基乙胺(0.050ml，0.285mmol)，在25℃搅拌暗黄色溶液15分钟。用MeOH(1.5ml)稀释反应，用95∶50.1％TFA于H2O/AcCN至25∶75 0.1％TFA于H2O/AcCN的30分钟梯度，然后至100％AcCN10分钟以20mL/min洗脱，通过RP-C18HPLC(Waters Prep LC，具有Nova Pak HRC186μm40×100mm Prep Pak筒的40mm Module)提纯。通过旋转蒸发(水浴35°)浓缩纯级分至小体积，在20％iPrOH/CHCl3(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(15ml)之间分配，分离各层，用无水MgSO4干燥有机萃取物，过滤，通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(48mg，52％)。1H NMR显示该材料是～3∶1反∶顺混合物；MS(ESI+)m/z649(M+H)+，1297(2M+H)+。
实施例108D
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2S，5R)-5-(4-{[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]氨基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺-ACD v12
和
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2R，5S)-5-(4-{[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]氨基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺ACD v12
在用氮气吹扫的烘干的5-mL圆底烧瓶中，将实施例108C的3∶1反式/顺式混合物(44mg，0.068mmol)和实施例37B的产物(20.31mg，0.075mmol)溶解在无水DMSO(1m1)中，添加HATU(29.2mg，0.075mmol)和二异丙基乙胺(0.024ml，0.136mmol)，在25℃搅拌黄色溶液30分钟。用MeOH(1ml)稀释反应，用95∶50.1％TFA于H2O/AcCN至25∶750.1％TFA于H2O/AcCN的30分钟梯度，然后至100％AcCN10分钟以20mL/min洗脱，通过RP-C18HPLC(Waters Prep LC，具有Nova Pak HRC186μm40×100mm Prep Pak筒的40mm Module)提纯。较早洗脱的化合物(18.8mg，31％)通过1H NMR确定为反式非对应异构体。在后的洗脱峰的级分通过旋转蒸发(水浴35℃)浓缩至小体积，在20％iPrOH/CHCl3(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(15ml)之间分配，分离各层，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩，得到2∶3反∶顺混合物，为灰白色固体(10mg)。混合物被溶解在1∶1v/v MeOH/DMSO(1.5ml)中，用90∶1010mM NH4OAc∶MeOH至100％MeOH的梯度洗脱，通过RP-C18HPLC(Phenomenex Luna C8(2)5μm100埃AXIA柱(30mm×75mm))提纯，而得到标题顺式化合物，为淡米色固体(2mg，3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.85-0.98(m，12H)，1.77-2.06(m，7H)，2.09-2.21(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，3.37-3.42(m，4H)，3.51(s，3H)，3.53(s，3H)，3.59-3.70(m，6H)，3.75-3.86(m，1H)，3.95(t，J＝8.13Hz，1H)，4.02(t，J＝8.57Hz，1H)，4.44(dd，J＝8.19，4.72Hz，1H)，4.73(s，2H)，6.43(d，J＝8.89Hz，2H)，6.80(d，J＝8.89Hz，1H)，7.27(d，J＝8.78Hz，2H)，7.29-7.38(m，2H)，7.44(dd，J＝8.57，2.71Hz，4H)，7.54-7.64(m，4H)，7.67(dd，J＝8.89，2.49Hz，1H)，8.27(d，J＝2.49Hz，1H)，10.04(s，2H)；MS(ESI+)m/z903(M+H)+，920(M+NH4)+，961(M+AcCN+NH4)+.
Figure BDA00002884208502711
实施例109
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例109A
2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮
方法A：
向装备有磁性搅拌棒的烧瓶中和在N2的气氛下添加4′-氯-3′-硝基苯乙酮(10.0g，50.1mmol)和THF(100ml)。在15分钟内向这个搅拌的混合物中按份地添加苯基三甲基三溴化铵(19.78g，52.6mmol)。然后，在通过LCMS的每小时监控的情况下，搅拌所得的混合物。在3小时后，然后过滤混合物并且所得的固体用EtOAc洗涤。然后浓缩有机溶液，添加H2O和10％NaHCO3水溶液并且用EtOAc(2×300ml)洗涤。合并的有机层然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。残余物材料然后通过结晶进行提纯(手材料溶解在100mL EtOAc中，慢慢地添加己烷直到混浊-静置数小时)，得到9.81g(70％)的2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮，为米色固体产物。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm5.00(s，2H)7.98(d，J＝8.54Hz，1H)8.24(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)8.61(d，J＝1.98Hz，1H)。
方法B：
在500mL圆底烧瓶中于苯(75ml)添加1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(11.98g，60mmol)而得到白色悬浮液。在5分钟内滴加溴(9.59g，60.0mmol)而得到深红色溶液。搅拌1小时而得到黄色溶液，将其在真空中浓缩至黄色固体。用9∶1己烷/乙酸乙酯重结晶而得到2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮，为黄色针状物。
实施例109B
1，4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二酮
将氯化锌(II)(14.68g，108mmol)添加到甲苯(81ml)，然后添加二乙胺(8.35ml，81mmol)和叔丁醇(7.73ml，81mmol)，并且在室温搅拌所得的非均质的溶液约2小时。然后，在一次加料中，将实施例109A(15.0g，53.9mmol)和4′-氯-3′-硝基苯乙酮(16.13g，81mmol)添加到溶液，在室温搅拌所得的混合物42小时。然后用5％硫酸水溶液(500ml)猝灭反应，强力搅拌来诱发固体形成。真空过滤所得的固体，然后依次用甲苯，水，和甲醇洗涤。然后固体被添加到热乙酸乙酯溶液，搅拌所得的非均质的溶液30分钟并且收集固体，在真空烘箱中干燥过夜而得到16.6g(78％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，J＝1.9Hz，2H)，8.27(dd，J＝8.4，1.9Hz，2H)，7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，3.48(s，4H)。
实施例109C
(1S，4S)-1，4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇
在环境温度在干燥烧瓶中在氮气下，(R)-(+)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(1.08g，4.28mmol)被溶解在70ml的THF中并且滴加硼酸三甲酯(650uL，5.54mmol)。搅拌所得的溶液1小时。在冷浴中冷却溶液至～10℃并且在一定程度的鼓泡下滴加N，N-二乙苯胺硼烷(9.18ml，51.6mmol)。在15min后，将该溶液转移到滴液漏斗并且滴加到悬浮在200ml的THF中的1，4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二酮(实施例109B)(10.0g，25.2mmol)中，冷却至～10℃。观察鼓泡。在添加后，在环境温度搅拌混合物4小时。在冰浴中冷却混合物和滴加30mL MeOH直到鼓泡停止，然后在环境温度搅拌混合物30分钟。过滤混合物而除去痕量的不溶性未反应的SM。浓缩滤液，倒入1M HCl，萃取到乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥；浓缩而得到标题化合物(9.9g，99％)，为黄色蜡状固体。手性HPLC e.e＞99.9％(RR二醇是不可检测的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝1.9Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.4，1.9Hz，2H)，4.65(m，2H)，1.62(m，4H)。
实施例109D
用4-叔丁基苯胺代替步骤113A工序中的4-环己基苯胺，如实施例113A，113B，113C，和113D处理实施例109C的产物而得到0.212g(22％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.74-0.92(m，12H)1.07(s，9H)1.69(d，J＝4.01Hz，2H)1.86-2.05(m，6H)2.13-2.24(m，4H)2.54(d，J＝2.60Hz，2H)3.51-3.56(m，6H)3.81(s，4H)4.05(t，J＝8.13Hz，2H)5.09-5.18(m，2H)5.35(d，J＝3.47Hz，2H)6.25(d，J＝8.78Hz，2H)6.86-6.96(m，2H)7.07(t，J＝7.81Hz，2H)7.20(s，1H)7.26-7.32(m，3H)7.38(d，J＝8.24Hz，1H)7.46(d，J＝8.24Hz，1H)11.98-12.08(m，2H)；MS TFA+m/z889.
实施例110
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
用己烷/甲醇/四氢呋喃(3∶1∶1)的混合物洗脱，在Chirapak IA柱上通过手性色谱提纯实施例28K的产物而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.91(m，12H)1.07(s，9H)1.64-1.73(m，2H)1.89-2.00(m，6H)2.12-2.23(m，4H)3.14-3.24(m，2H)3.52(s，6H)3.76-3.85(m，4H)4.05(td，J＝8.38，2.33Hz，2H)5.07-5.16(m，2H)5.30-5.39(m，2H)6.23(d，J＝8.78Hz，2H)6.90(ddd，J＝8.95，4.72，4.55Hz，2H)7.06(t，J＝9.22Hz，2H)7.17(s，1H)7.23-7.31(m，3H)7.37(d，J＝8.13Hz，1H)7.44(d，J＝8.24Hz，1H)12.02(d，J＝23.42Hz，2H)；MS ESI+m/z888(M+H)+.
Figure BDA00002884208502732
实施例111
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(3S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3，2-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
Figure BDA00002884208502741
实施例111A
(3S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸
在环境温度在二甲基甲酰胺(40ml)中合并(3S)-乙基2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸酯(1.25g，7.39mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.42g，8.13mmol)，二异丙基乙胺(6.45ml，36.9mmol)，和HATU(2.95g，7.76mmol)，搅拌2小时。溶液用水稀释，过滤和干燥产物。在水(15ml)和乙醇(15ml)中吸收干燥的酯(1.0g，3.06mmol)并且在环境温度用氢氧化钠(0.5g，12.5mmol)处理17小时。将溶液用醚洗涤，然后水性材料用浓HCl中和至pH7，产物萃取到乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥，浓缩而得到标题化合物，为蜡状固体。
实施例111B
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(3S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3，2-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在环境温度在二甲基甲酰胺(2ml)中合并实施例37E的产物(0.05g，0.13mmol)，实施例111A的产物(0.097g，0.324mmol)，二异丙基乙胺(0.113ml，0.648mmol)，和HATU(0.104g，0.272mmol)，搅拌34小时。溶液被倒入盐水，萃取到乙酸乙酯中，浓缩，用0-6％甲醇/二氯甲烷洗脱，通过combi-flash12g二氧化硅柱提纯，而得到固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.91(d，J＝6.72Hz，6H)0.98(d，J＝6.72Hz，6H)1.11(s，9H)1.32(d，J＝8.89Hz，2H)1.36-1.46(m，2H)1.59-1.74(m，6H)1.76-1.84(m，2H)1.90(td，J＝13.88，6.94Hz，2H)2.01-2.09(m，2H)2.40-2.47(m，2H)2.60(d，J＝1.19Hz，2H)3.52(s，6H)3.94(s，2H)4.04-4.15(m，2H)4.46(s，2H)5.15(d，J＝6.51Hz，2H)6.17(d，J＝8.78Hz，2H)6.94(d，J＝8.78Hz，2H)7.13(d，J＝8.57Hz，4H)7.22(d，J＝8.46Hz，2H)7.49(d，J＝8.57Hz，4H)9.95(s，2H)
Figure BDA00002884208502751
实施例112
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)(甲基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}甲基氨基甲酸甲酯
用(S)-2-(甲氧羰基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸代替步骤42G中的(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，如实施例42B-42G处理实施例126H的产物，而得到0.07g(40％)的标题化合物，为白色固体。
1HNMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.76(d，J＝6.61Hz，6H)0.83(d，J＝6.51Hz，6H)1.09(s，9H)1.63-1.75(m，2H)1.86-2.00(m，4H)2.03-2.21(m，6H)2.77(s，6H)3.10-3.22(m，4H)3.63(s，6H)3.74-3.84(m，2H)4.98-5.07(m，2H)5.16-5.23(m，2H)6.21(d，J＝8.78Hz，2H)6.88-6.96(m，2H)7.15(d，J＝8.24Hz，4H)7.22(d，J＝8.35Hz，1H)7.36(d，J＝1.52Hz，2H)7.51(d，J＝8.24Hz，1H)7.61(d，J＝8.13Hz，4H)11.70(s，2H)；MS ESI+m/z968.7(M+H)+；MSESI+m/z968.7(M+H)+.
Figure BDA00002884208502752
实施例113
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(4-环己基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例113A
(2R，5R)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-环己基苯基)吡咯烷
实施例109C的产物(2.0g，4.99mmol)和三乙胺(1.51ml，14.96mmol)被溶解在二氯甲烷(50ml)中，在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(0.855ml，10.97mmol)/二氯甲烷(2ml)，在环境温度搅拌所得的混合物2小时。溶液被浓缩至干燥，溶于二甲基甲酰胺(8ml)。添加4-环己基苯胺(5.24g，29.9mmol)，在65℃加热溶液2小时，然后倒入1M HCl，萃取到二氯甲烷中，浓缩，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，通过combi-flash80g二氧化硅柱提纯，而得到1.38g(51％)的标题化合物。
Figure BDA00002884208502761
实施例113B
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-环己基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基-4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
在二氧六环(18m1)中合并实施例113A的产物(1.29g，2.39mmo1)，(S)-叔丁基2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸酯(1.53g，7.16mmol)，碳酸铯(2.33g，7.16mmol)，4，5-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-9，9-二甲基呫吨(0.33g，0.573mmol)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.328g，0.358mmol)，使氮气鼓泡通过溶液15分钟，然后烧瓶盖上回流冷凝器，在100℃加热溶液8小时。在通过硅藻土过滤和浓缩后，用0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，通过combi-flash80g二氧化硅柱提纯残余物，而得到1.71g(80％)的标题化合物。
Figure BDA00002884208502762
实施例113C
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-环己基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-氨基-4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
在环境温度实施例113B的产物(1.71g，1.91mmol)被溶解在四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)中，用氧化铂(IV)(0.11g，0.48mmol)处理。排空烧瓶并且通向氢气气球，搅拌18小时，然后通过硅藻土过滤，浓缩而得到标题化合物。
实施例113D
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(4-环己基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例28I，28J，和28K的方法处理实施例113C，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.76-0.91(m，12H)1.03-1.29(m，6H)1.55-1.74(m，7H)1.84-2.06(m，6H)2.11-2.25(m，6H)3.53(s，6H)3.81(s，4H)4.02-4.13(m，2H)5.08-5.18(m，2H)5.32-5.38(m，2H)6.24(d，J＝8.57Hz，2H)6.68-6.77(m，2H)7.06(t，J＝7.54Hz，2H)7.19(s，1H)7.26-7.32(m，3H)7.37(d，J＝8.24Hz，1H)7.45(d，J＝8.35Hz，1H)11.98-12.05(m，2H)；MS ESI+m/z914.5.
Figure BDA00002884208502771
实施例114
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺代替实施例113A的工序中的4-环己基苯胺和用Raney镍/四氢呋喃代替实施例113C的工序中的氧化铂(IV)/四氢呋喃和乙醇，如实施例113A-113D处理实施例109C的产物(1.0g，2.49mmol)，而得到0.028g(50％)的固体状标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.77-0.90(m，12H)1.65-1.72(m，2H)1.85-2.04(m，8H)2.13(s，3H)2.15-2.23(m，4H)2.32(s，2H)2.77(s，6H)3.54(s，6H)3.82(d，J＝4.66Hz，4H)4.02-4.08(m，2H)5.09-5.18(m，2H)5.28-5.37(m，2H)6.23(d，J＝8.78Hz，2H)6.54(ddd，J＝9.00，4.66，4.55Hz，2H)7.02-7.08(m，2H)7.19(s，1H)7.26-7.31(m，3H)7.36(d，J＝8.13Hz，1H)7.44(d，J＝8.35Hz，1H)12.01(s，2H)；MS ESI+m/z556(M+H)+.
Figure BDA00002884208502781
实施例115
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例115A
(2R，5R)-1-烯丙基-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷
如实施例113A处理实施例109C的产物(5.0g，12.46mmol)和烯丙胺而得到1.5g(39％)的稠油状标题化合物。
实施例115B
(2R，5R)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷
实施例115A的产物(2.0g，4.74mmol)溶于乙腈(40ml)和水(4ml)，用三(三苯膦)氯化铑(I)(0.219g，0.237mmol)处理。在100℃加热混合物，使氮气鼓泡通过溶液3小时。在5％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配混合物，然后有机物被浓缩，用二氯甲烷洗脱通过combiflash80g二氧化硅柱提纯产物而得到1.33g(74％)的标题化合物。
实施例115C
2-((2R，5R)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑
在二氧六环(8ml)中合并实施例115B的产物(0.335g，0.877mmol)，2-溴苯并[d]噻唑(0.281g，1.32mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)0.08g(0.088mmol)，BINAP(0.055g，0.088mmol)，和叔丁醇钠(0.126g，1.32mmol)，使氮气鼓泡通过溶液10分钟。密封试管并且在100℃加热18小时。在盐水和二氯甲烷之间分配反应混合物，有机物被浓缩，用1∶1己烷∶二氯甲烷，随后用100％二氯甲烷洗脱，通过combi-flash24g二氧化硅柱提纯，而得到0.165g(37％)的标题化合物。
实施例115D
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
如实施例113B，113C，和113D处理实施例115C的产物而得到0.040g(38％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.74-0.88(m，12H)1.76-1.84(m，2H)1.85-1.94(m，3H)1.95-2.07(m，4H)2.14-2.26(m，4H)2.61-2.71(m，2H)3.53(s，6H)3.76-3.85(m，4H)4.05(t，J＝8.51Hz，2H)5.10-5.18(m，2H)6.90(t，J＝7.54Hz，2H)7.07-7.16(m，3H)7.22-7.35(m，4H)7.40(d，J＝8.13Hz，2H)7.47(d，J＝8.35Hz，1H)7.52-7.59(m，1H)12.07(s，2H)；MS ESI+m/z889.
Figure BDA00002884208502791
实施例116
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-(4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例116A
(S)-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
向(S)-叔丁基2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸酯(29.8g，139mmol)中添加4N HCl于二氧六环的溶液(209ml，836mmol)，在室温下搅拌所得的混合物18小时。然后浓缩混合物，用二乙醚研磨，然后真空过滤和在真空条件下干燥而得到21.6g(104％)的标题产物，为无色固体。
实施例116B
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸
向溶于二氧六环(277ml)的(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(57g，487mmol)中添加2N氢氧化钠水溶液(803ml，1606mmol)，随后在1小时内滴加氯甲酸甲酯(75ml，973mmol)，这引起溶液的升温发生。在添加后，在60℃加热混合物22小时，然后冷却和用二氯甲烷(400ml)萃取。所得的水层在冰浴中冷却，然后滴加12N盐酸直到pH是2。在0℃搅拌所得的混合物2小时，然后所得的固体被真空过滤和在真空烘箱中干燥而得到80g(94％)的标题化合物，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(bs，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，3.84(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，3.54(s，3H)，2.03(m，1H)，0.86(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例116C
(S)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
实施例116A的产物(21.6g，144mmol)，实施例116B的产物(29.1g，166mmol)，1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(27.6g，180mmol)，N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(34.6g，180mmol)和4-甲基吗啉(63.5ml，578mmol)溶于二氯甲烷(960ml)，在室温下搅拌18小时。所得的溶液然后浓缩至残余物，然后添加水，溶液用25％异丙醇/氯仿溶液(2×2000ml)萃取，有机层用盐水洗涤，然后有机萃取物用MgSO4干燥，然后浓缩至黄色油，将其用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱通过柱色谱法提纯而得到25g(64％)的标题化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(m，2H)，6.81(s，1H)，4.24(dd，J＝8.1，4.4Hz，1H)，4.00(t，J＝8.4Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.55(m，1H)，3.50(s，3H)，2.02(m，1H)，1.97(m，2H)，1.80(m，2H)，0.92(d，J＝6.7Hz，3H)，0.86(d，J＝8.6Hz，3H).
实施例116D
2-((2R，5R)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑
使用实施例113A的方法处理实施例109C的产物(0.80g，1.489mmol)和4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺而得到0.375g(50％)的标题化合物。
Figure BDA00002884208502812
实施例116E
([(2R，5R)-1-(4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-2，5-二基]双{(2-硝基苯-4，1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯(ACD v12))
用实施例116C的产物代替(S)-叔丁基2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸酯，如实施例113B处理实施例116D的产物(0.375g，0.722mmol)，而得到0.59g(83％)的标题化合物。
实施例116F
([(2R，5R)-1-(4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-2，5-二基]双{(2-氨基苯-4，1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯(ACD v12))
实施例116E的产物(0.59g，0.596mmol)溶于四氢呋喃(15ml)，用Raney镍浆液/水(0.25ml)处理。排空烧瓶，通向氢气气球，在环境温度搅拌1小时。溶液通过二氧化硅柱(silica plug)过滤，浓缩至干燥而得到标题化合物。
实施例116G
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-(4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例116F的产物(0.55g，0.592mmol)溶于甲苯(6ml)，用乙酸(0.34ml，5.92mmol)处理，加热到65℃4小时。溶液浓缩至干燥，用0-6％甲醇/二氯甲烷洗脱通过combi-flash12g二氧化硅柱提纯，而得到0.245g(48％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.92(m，12H)1.53-1.61(m，4H)1.67-1.75(m，2H)1.88-2.07(m，6H)2.15-2.27(m，6H)2.41-2.47(m，2H)2.59(d，J＝1.63Hz，2H)3.54(s，6H)3.79-3.87(m，4H)4.07(t，J＝8.57Hz，2H)5.12-5.20(m，2H)5.38-5.46(m，2H)7.05(dd，J＝12.79，9.00Hz，2H)7.22-7.33(m，4H)7.39(d，J＝8.46Hz，1H)7.46(d，J＝8.46Hz，1H)12.06(d，J＝6.83Hz，2H)；MS ESI+m/z893.5.
Figure BDA00002884208502821
实施例117
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3，4-二乙氧基-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例79C，79D，79E，79F，79G，79H，和79I的方法处理3.4-O-异亚丙基-D-甘露糖醇，而得到标题化合物，其中碘乙烷用于O-烷基化步骤(实施例79D的方法)代替碘甲烷。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.86(t，J＝7.4Hz，12H)1.04(t，J＝7.0Hz，6H)1.13(s，9H)1.85-2.03(m，4H)2.03-2.13(m，2H)2.13-2.24(m，2H)2.24-2.40(m，2H)3.03(m，2H)3.54-3.89(m，9H)3.69(d，J＝1.7Hz，6H)4.25(d，J＝5.3Hz，2H)4.31(br s，2H)5.19-5.29(m，4H)5.36(br s，2H)6.28(d，J＝8.8Hz，2H)6.90-6.98(m，4H)7.12-7.23(m，6H).MS(ESI)m/z1029(M+H)+.
Figure BDA00002884208502831
实施例118
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例118A
5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶
在室温下向2-氯-5-硝基吡啶(10g，63.1mmol)于EtOH(100ml)的浆液中添加吡咯烷(15.72ml，189mmol)，在70℃加热混合物18小时。在真空中浓缩冷却的溶液，残余物在CH2Cl2和1M NaOH之间分配。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和在真空中除去溶剂而得到标题化合物(9.52g，78％)。MS(ESI)m/z194(M+H)+。
实施例118B
6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺
实施例118A的材料(9.52g，49.3mmol)溶于THF(50ml)和DMF(40ml)，添加到含Raney镍2800的耐压瓶，在30psi在H2气体下搅拌水浆液(45％)(9.52g，162mmol)2小时。溶液通过尼龙膜过滤，用CH3OH洗涤，滤液在真空中浓缩而得到标题化合物(7.78g，97％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.81-1.91(m，4H)3.17-3.29(m，4H)4.30(s，2H)6.25(d，J＝8.7，1H)，6.90(dd，J＝2.8，8.7，1H)，7.55(d，J＝2.6，1H)。MS(ESI)m/z164(M+H)+。
实施例118C
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(5，5′-((2R，5R)-1-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基)二吡咯烷-1-甲酸酯
顺序地使用实施例113A，113B，116F，和28I的方法处理实施例118B和实施例109C，而得到标题化合物。
实施例118D
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向实施例118C(741mg，0.94mmol)于二氧六环(4ml)的溶液中添加4M HCl/二氧六环(4.0ml)，在室温搅拌该溶液30分钟。在真空中除去溶剂，将残余物溶解在DMF(9.4ml)中。添加N，N-二异丙基乙胺(0.99ml，5.65mmol)，随后添加(S)-2-(甲氧羰基-氨基)-3-甲基丁酸(379mg，2.16mmol)，HOBt(331mg，2.16mmol)，和EDC(415mg，2.16mmol)，在室温下搅拌18小时。倒入EtOAc，用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在真空中除去溶剂而得到粗产物，在硅胶上用0-6％CH3OH/CH2Cl2洗脱通过快速色谱法将其提纯而得到标题化合物(165mg，0.183mmol，19％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.95(m，12H)1.66-2.27(m，12H)3.09(br s，5H)3.53(s，6H)3.81(br s，4H)4.06(t，J＝8.4Hz，2H)5.13(br s，2H)5.33(br s，2H)6.12(br s，1H)6.64(br s，1H)7.00-7.47(m，10H)12.02(s，2H).MS(ESI)m/z903(M+H)+.
Figure BDA00002884208502851
实施例119
4-{4-[(2R，5R)-2，5-双(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-基]-2-氟苯基}哌嗪(piperazine)-1-甲酸甲酯
实施例119A
1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪
向哌嗪(7.78g，90mmol)于DMSO(40ml)的温溶液中滴加1，2-二氟-4-硝基苯(2.0ml，18.07mmol)。在70℃搅拌溶液2小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物(4.05g，17.98mmol，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.03-3.09(m，4H)3.26-3.29(m，4H)6.91(t，J＝8.8Hz，1H)7.91(dd，J＝13.1，2.6Hz，1H)7.96-8.01(m，1H).MS(ESI)m/z226(M+H)+.
实施例119B
4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
在0℃向实施例119A(4.0g，17.76mmol)于二氧六环(40ml)的溶液中添加2M NaOH(29.3ml，58.6mmol)，随后滴加氯甲酸甲酯(2.75ml，35.5mmol)。溶液被升温至室温并且搅拌2小时。用EtOAc稀释，添加1N HCl直到全部固体已经溶解，分离各相，用1N HCl，H2O，盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤和在真空中除去溶剂而得到标题化合物(4.69g，16.56mmol，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.20-3.31(m，4H)3.62-3.71(m，4H)3.75(s，3H)6.92(t，J＝8.8Hz，1H)7.93(dd，J＝12.9，2.6Hz，1H)7.98-8.02(m，1H).MS(ESI)m/z284(M+H)+.
实施例119C
4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
向实施例119B(3.0g，10.59mmol)于EtOAc(40ml)的溶液中添加10％钯/碳(300mg)，在H2气体的气球下搅拌溶液1.54小时。溶液通过硅藻土过滤，催化剂用EtOAc洗涤，滤液在真空中浓缩而得到标题化合物(2.68g，10.59mmol，100％)。
实施例119D
4-{4-[(2R，5R)-2，5-双(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-基]-2-氟苯基}哌嗪-1-甲酸甲酯
顺序地使用实施例113A-113C，26I，和118D的方法处理实施例119C和实施例109C，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.75-0.93(m，12H)1.69(br s，2H)1.82-2.07(m，7H)2.10-2.28(m，4H)2.61-2.73(m，5H)3.54(s，6H)3.56(s，3H)3.82(br s，4H)3.99-4.11(m，2H)5.09-5.19(m，2H)5.29-5.41(m，2H)6.01-6.13(m，2H)6.61-6.72(m，1H)7.06(s，2H)7.20(s，1H)7.29(d，J＝9.1Hz，3H)7.38(d，J＝8.1Hz，1H)7.46(d，1H)12.04(s，2H).MS(ESI)m/z993(M+H)+.
实施例120
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例120A
4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉
吗啉(4.72ml，4.72g，54.2mmol)和磷酸氢二钾(9.44g，54.2mmol)于DMSO(27ml)的悬浮液用3，4-二氟硝基苯(3.0ml，4.31g，27.1mmol)处理，在60℃加热18小时。溶液被冷却，用乙酸乙酯稀释，用水(3×)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩得到标题化合物(6.32g，约100％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(ddd，J＝9.0，2.6，0.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝13.1，2.6Hz，1H)，6.92(t，J＝8.8Hz，1H)，3.88(m，4H)，3.29(dd，J＝5.5，4.0Hz，4H).MS+DCI m/z(相对丰度)227(10，M+H)，244(100，M+NH4).
实施例120B
3-氟-4-吗啉代苯胺
用10％钯/碳(300mg)处理实施例120A的化合物(2.26g，10.00mmol)于乙酸乙酯(35ml)的溶液，随后在一个大气压压力下氢化6小时。使混合物通过硅藻土(Celite)过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
实施例120C
4-(4-((2R，5R)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)吗啉
在0℃用甲磺酰氯(1.17ml，1.71g，14.96mmol)处理实施例109C的化合物(2.00g，4.99mmol)和三乙胺(4.17ml，3.03g，29.9mmol)于无水二氯甲烷(25ml)的溶液，随后在0℃搅拌30分钟。溶液升温至室温并且然后在真空中浓缩。残余物与实施例120B的化合物和N，N-二甲苯胺(1.26ml，1.21g，9.98mmol)合并，溶于无水DMF(14ml)，随后在50℃加热2小时。溶液被冷却，用乙酸乙酯稀释，随后用水(3×)和1N盐酸溶液(2×)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩得到橙色油，将其在340g硅胶筒上用10-80％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到标题化合物(1.39g，50％)，为橙色硬质泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.58(m，9H)，7.31(dd，J＝8.3，2.1Hz，2H)，6.69(s，1H)，5.99(m，2H)，5.20(d，J＝7.1Hz，2H)，3.79(m，4H)，2.92(m，6H)，2.54(m，2H)，1.88(m，2H).
实施例120D
(2R，2′R)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(3-氟-4-吗啉代苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基-4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在微波试管中，通过氮气喷射使实施例120C(1.39g，2.48mmol)，实施例116C的化合物(2.02g，7.43mmol)，Xantphos(129mg，0.22mmol)和碳酸铯(2.42g，7.43mmol)于二氧六环(14ml)的悬浮液脱气30分钟。用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(68mg，0.074mmol)处理混合物，随后脱气另外的5分钟。密封微波管并且在100℃加热混合物2小时。混合物被冷却，用乙酸乙酯稀释，用水(3×)和饱和氯化钠溶液萃取。溶液被干燥(Na2SO4)并且与3-(巯基丙基)硅胶一起搅拌过夜。过滤和在真空中浓缩得到固体，将其在340g硅胶筒上用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离。这些工序得到标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.80-0.90(m，12H)1.74(br s，2H)1.82-2.03(m，10H)2.08-2.20(m，2H)2.71-2.81(m，4H)3.52(s，6H)3.62(m，4H)3.76(s，2H)4.02(m，2H)4.50(d，J＝4.4Hz，2H)5.39(s，2H)6.04-6.19(m，2H)6.72-6.81(m，1H)7.32(d，J＝8.4Hz，2H)7.47-7.60(m，4H)7.80(d，J＝1.5Hz，2H)10.41(s，2H).MS(ESI)m/z1031(M+H)+.
实施例120E
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(3-氟-4-吗啉代苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-氨基-4，1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1二基)双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例120D(640mg，0.621mmol)于EtOH(4ml)和THF(4ml)的溶液中添加PtO2(35mg)，在H2气体的气球下搅拌溶液16小时。使溶液通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。在真空中浓缩该滤液而得到标题化合物(322mg，0.332mmol，53％)。
实施例120F
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向实施例120E(320mg，0.33mmol)于甲苯(1.5ml)的溶液中添加冰醋酸(0.057ml，0.99mmol)，在50℃搅拌溶液3小时。在真空中浓缩冷却的溶液，与甲苯共沸2次。在硅胶上用0-4％CH3OH/CH2Cl2洗脱通过快速色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(100mg，0.107mmol，32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.72-0.92(m，12H)1.69(br s，2H)1.81-2.10(m，8H)2.11-2.28(m，4H)2.64-2.78(m，4H)3.54(s，6H)3.59(s，4H)3.73-3.92(m，4H)4.06(s，2H)5.02-5.21(m，2H)5.36(s，2H)6.03-6.14(m，2H)6.60-6.73(m，1H)7.00-7.15(m，2H)7.15-7.37(m，4H)7.36-7.61(m，2H)12.06(br s，2H).MS(ESI)m/z935(M+H)+.
Figure BDA00002884208502891
实施例121
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-3，4-双[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例79C，79D(1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷作为烷基化剂与添加的碘化钠)，79E-79G，79H(18小时反应时间)，66D，和66E的方法处理3.4-O-异亚丙基-D-甘露糖醇，而得到标题化合物(46mg)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝7.9Hz，4H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(s，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(s，4H)，6.90(m，2H)，6.27(d，J＝8.6Hz，2H)，5.37(s，2H)，5.07(d，J＝3.6Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.06(m，2H)，3.78(d，J＝6.0Hz，2H)，3.66(d，J＝4.2Hz，4H)，3.53(s，6H)，3.17(s，6H)，2.10(m，4H)，1.93(m，4H)，1.07(s，9H)，0.86(m，12H).MS(+ESI)m/z(相对丰度)1177(100，M+H)，1199(5，M+Na).
Figure BDA00002884208502901
实施例122
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-3，4-双(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例79C，79D(1-溴-3-甲氧基丙烷作为烷基化剂与添加的碘化钠)，79E-79H，66D，和66E的方法处理3.4-O-异亚丙基-D-甘露糖醇，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(s，4H)，7.52(m，2H)，7.37(m，2H)，7.30(m，4H)，7.18(d，J＝7.1Hz，4H)，6.91(m，2H)，6.24(m，2H)，5.40(m，2H)，5.06(m，2H)，4.31(m，2H)，4.11(m，2H)，3.78(s，4H)，3.66(m，4H)，3.56(m，10H)，3.14(m，14H)，2.14(m，6H)，1.94(d，J＝3.5Hz，8H)，1.43(m，6H)，1.07(s，10H)，0.89(d，J＝6.1Hz，6H)，0.84(d，J＝5.9Hz，6H).
实施例123
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S，3R，4R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-3，4-双(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例79C，79D(1-溴-2-甲氧基乙烷作为烷基化剂与添加的碘化钠)，79E，79F，79G，和79H的方法处理3.4-O-异亚丙基-D-甘露糖醇，其中在应用实施例79H的方法中实施例126G代替(S)-叔丁基-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯，而得到标题化合物(43mg)，为淡米色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝8.0Hz，4H)，7.47(m，2H)，7.37(m，2H)，7.27(m，4H)，7.19(s，4H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.26(d，J＝8.7Hz，2H)，5.37(s，2H)，5.06(d，J＝3.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.03(m，2H)，3.79(s，4H)，3.66(m，6H)，3.53(s，6H)，3.25(m，6H)，3.12(s，6H)，2.13(m，4H)，1.94(m，6H)，1.07(s，9H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H).MS+ESI m/z(相对丰度)1088(100，M+H).
Figure BDA00002884208502911
实施例124
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例113A，113B，116F，28I(在50℃进行反应4小时)，66D，和66E的方法处理实施例109C和实施例154B，而得到标题化合物(120mg)，为淡米色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.31(d，J＝6.4Hz，3H)，7.21(s，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，2H)，6.64(m，1H)，6.49(m，1H)，5.36(d，J＝6.2Hz，2H)，5.13(s，2H)，4.04(m，2H)，3.77(m，3H)，3.55(m，9H)，3.04(s，4H)，2.19(s，3H)，1.95(m，5H)，1.73(s，3H)，0.82(m，12H).MS+ESIm/z(相对丰度)918(100，M+H).
Figure BDA00002884208502921
实施例125
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例76A，39E，39F，55G，和26J(反应溶剂＝二氯甲烷)的方法处理实施例26E和5-氨基茚满，而得到标题化合物(0.1446g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.91-0.79(m，12H)，2.18-1.87(m，12H)，2.74(t，J＝6.7，2H)，2.86(t，J＝6.8，2H)，3.53(s，6H)，3.84-3.68(m，4H)，4.10-3.98(m，2H)，5.03(dd，J＝6.8，2.9，2H)，6.54-6.40(m，2H)，7.10-6.86(m，5H)，7.22-7.13(m，2H)，7.33-7.22(m，2H)，7.45-7.35(m，2H)，7.53(dd，J＝13.7，8.5，4H)，11.70(s，1H)，12.07-11.96(m，1H).MS(ESI)m/z.920(M+H)+，918(M-H)+.
实施例126
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R，5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-[4-(五氟-λ～6～-硫烷基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例126A
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸
将(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(10.0g，85.0mmol)，NaOH(3.41g，85.0mmol)和NaHCO3(4.7g，44.4mmol)于H2O(85ml)的混合物冷却至0℃。将溶于Et2O(40ml)的氯甲酸甲酯(7.3ml，94.0mmol)的混合物慢慢地添加至水性混合物，搅拌20小时，达到环境温度。用(浓)HCl调节混合物至pH2.0。混合物用CH2Cl2(3×100ml)萃取并随后干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到7.5g(50％)的标题化合物。MS(ESI)m/z176(M+H)+。
实施例126B
(S)-叔丁基2-甲酰吡咯烷-1-甲酸酯
将草酰氯(14.1ml，161mmol)于CH2Cl2(331ml)的混合物冷却至-75℃。在30分钟内慢慢地添加二甲基亚砜(19.4ml，273mmol)/CH2Cl2(70ml)，随后在-75℃搅拌另外的15分钟。在-75℃在1小时内慢慢地添加(S)-叔丁基2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(25.0g，124mmol)/CH2Cl2(132ml)，随后进一步搅拌15分钟。然后，仍然在-75℃，在30分钟内添加Et3N(87ml，621mmol)，随后搅拌另外的15分钟。然后在0℃搅拌混合物90分钟。在0℃用10％柠檬酸水溶液猝灭混合物。混合物用10％柠檬酸水溶液稀释和分配。有机物用H2O(5×150ml)和盐水洗涤。有机物然后被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到24.7g(100％)的标题化合物。MS(ESI)m/z200(M+H)+。
实施例126C
(S)-叔丁基2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
在0℃搅拌实施例126B(24.7g，124.0mmol)和NH4OH(62.0ml，497mmol)于甲醇(62ml)的混合物，随后在10分钟内慢慢地添加乙二醛水合物(29.9ml，262mmol)。在环境温度搅拌混合物16小时。浓缩混合物，用H2O稀释，用EtOAc(3×200ml)萃取。有机物然后被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过用tBuOMe研磨进行提纯，得到15.5g(53％)的标题化合物。MS(ESI)m/z238(M+H)+。
实施例126D
(S)-叔丁基2-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
在0℃搅拌实施例126C(15.5g，65.4mmol)于CH2Cl2(260ml)的混合物，随后在10分钟内分批添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(24.5，137.0mmol)。0℃搅拌混合物90分钟。混合物被浓缩，用EtOAc(600ml)稀释，用H2O(3×200ml)和盐水洗涤。有机物然后被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过用Et2O研磨提纯，得到24.9g(96％)的标题化合物。MS(ESI)m/z396(M+H)+。
实施例126E
(S)-叔丁基2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
向实施例126D(12.5g，31.5mmol)于二氧六环(400ml)和H2O(400ml)的混合物添加Na2SO3(43.7g，347mmol)于H2O(400ml)的溶液，并且加热至回流21小时。浓缩混合物至一半体积并且用CH2Cl2(3×200ml)萃取。有机物然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过研磨(CH2Cl2，tBuOMe，和己烷)提纯得到5.2g(52％)的标题化合物。MS(ESI)m/z317(M+H)+。
实施例126F
(S)-5-溴-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑盐酸盐
搅拌实施例126E(5.0g，15.8mmol)于4M HCl/二氧六环(40ml)的混合物1小时。浓缩混合物，得到3.99g(100％)的标题化合物。MS(ESI)m/z217(M+H)+。
实施例126G
(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
搅拌实施例126F(3.99g，15.8mmol)，实施例126A(2.77g，15.8mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.63g，19.0mmol)，1-羟基-苯并三唑水合物(2.90g，19.0mmol)和N-甲基吗啉(12.2ml，111.0mmol)于DMF(150mL)的混合物过夜。混合物用H2O稀释并且用EtOAc(3×300ml)萃取。有机物用H2O和盐水洗涤。有机物然后被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，75％EtOAc/己烷)提纯得到5.2g(88％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.79(dd，J＝6.67，3.63Hz，6H)，1.84-1.96(m，3H)，2.02-2.14(m，2H)，3.51(s，3H)，3.66-3.80(m，2H)，3.96-4.03(m，1H)，4.91-4.99(m，1H)，7.06(d，J＝1.52Hz，1H)，7.26(d，J＝8.46Hz，1H)，12.01(s，1H).MS(ESI)m/z373(M+H)+.
实施例126H
(1S，4S)-1，4-双(4-溴苯基)丁烷-1，4-二醇
使用实施例69A和(R)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇)的方法制备(1S，4S)-1，4-双(4-溴苯基)丁烷-1，4-二醇。
实施例126I
(2R，5R)-2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-五氟化硫苯基)吡咯烷
在冰/盐浴中将甲磺酸酐(2.95ml，23.02mmol)于2-MeTHF(15ml)的溶液冷却至～0℃。在40分钟内向该冷溶液中滴加实施例126H(4.0524g，10.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.5ml，31.8mmol)于2-MeTHF(40ml)的溶液。将反应慢慢地升温至20℃。在这时候添加4-氨基苯基五氟化硫(7.1238g，32.5mmol)并且使混合物升温至38℃17小时。冷却反应并且在EtOAc和水之间分配。有机级分用水(2×)、盐水(1×)洗涤和浓缩。通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)提纯得到标题化合物(1.95g，33％)。LC/MSRt2.38m/z584(M+H)+。
实施例126J
(2R，5R)-1-(4-五氟化硫苯基)-2，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
使用描述于实施例39E中的方法处理实施例126I的产物，得到标题化合物(1.67g，74％)。MS(ESI)m/z678(M+H)+。
实施例126K
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R，5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-[4-(五氟-λ～6～-硫烷基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用描述于实施例39F中的方法处理实施例126J的产物和实施例126G，得到标题化合物(0.75g，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(dd，J＝6.7，15.8，12H)，2.26-1.66(m，14H)，3.53(s，6H)，3.87-3.63(m，4H)，4.14-3.91(m，2H)，5.06(dd，J＝3.0，6.7，2H)，5.34(s，2H)，6.34(d，J＝9.1，2H)，7.17(d，J＝8.2，4H)，7.26(dd，J＝8.4，17.3，2H)，7.75-7.34(m，8H)，12.22-11.46(m，2H).MS(ESI)m/z1010(M+H)+，1008(M-H)+.
实施例127
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[4-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用实施例76A，39E，39F，55G，和26J(反应溶剂＝二氯甲烷)的方法处理实施例26E和4-(1-氮杂环庚烷基)苯胺，而得到标题化合物(6.1mg)。MS(ESI)m/z977(M+H)+。
Figure BDA00002884208502962
实施例128
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R，5R)-1-(4-环己基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例126I，126J，和126K的方法处理实施例126H和4-环己基苯胺，而得到标题化合物(0.14g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.85(dd，J＝16.6，6.9，12H)，1.32-1.06(m，8H)，1.65(dd，J＝19.1，6.2，7H)，2.27-1.82(m，13H)，3.53(s，6H)，3.78(d，J＝6.8，2H)，4.10-3.95(m，2H)，5.06(dd，J＝6.9，3.1，2H)，5.19(t，J＝6.7，2H)，6.21(d，J＝8.7，2H)，6.76(dd，J＝8.6，3.7，2H)，7.19-7.08(m，4H)，7.34-7.19(m，2H)，7.37(d，J＝1.8，1H)，7.50(t，J＝11.3，1H)，7.65-7.57(m，3H)，11.68(s，1H)，12.10-11.93(m，1H).MS(ESI)m/z966(M+H)+.
Figure BDA00002884208502971
实施例129
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-氯-5-{4-[(2R，5R)-5-(4-{4-氯-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-(4-环己基苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
N-氯琥珀酰亚胺(0.046g，0.342mmol)被添加到实施例128的产物(0.1435g，0.149mmol)于二氯甲烷(7ml)的溶液中，在环境温度搅拌17小时。反应用二氯甲烷稀释并且用NaHCO3饱和水溶液(2×)洗涤，浓缩。通过快速色谱法(硅胶，MeOH/二氯甲烷)然后通过制备HPLC提纯残余物，得到标题化合物(20.4mg，13％)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δ0.94-0.73(m，12H)，1.39-0.99(m，8H)，1.75-1.41(m，6H)，2.27-1.77(m，12H)，3.53(s，6H)，3.86-3.66(m，3H)，4.08-3.96(m，2H)，5.11-4.89(m，2H)，5.30-5.12(m，1H)，5.55-5.33(m，1H)，6.21(d，J＝8.7，1H)，6.88-6.67(m，2H)，6.94(dd，J＝4.3，8.4，1H)，7.42-7.02(m，6H)，7.56-7.42(m，3H)，7.61(t，J＝8.5，1H)，11.68(d，J＝10.7，1H)，12.49-12.26(m，1H).MS(ESI)m/z1034(M+H)+.
Figure BDA00002884208502981
实施例130
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R，5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例126I，39E，39F，39I，和26J(反应溶剂＝二氯甲烷)的方法处理实施例126H和4-吗啉代苯胺，而得到标题化合物(0.16g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ0.86(dd，J＝12.2，6.6，12H)，1.77-1.55(m，2H)，2.03-1.77(m，6H)，2.21-2.03(m，4H)，2.45-2.39(m，1H)，2.58-2.54(m，1H)，2.82-2.74(m，4H)，3.53(s，6H)，3.67-3.57(m，4H)，3.77(d，J＝6.1，3H)，4.04(t，J＝8.3，2H)，5.06(dd，J＝6.7，3.0，2H)，5.18(t，J＝5.0，2H)，6.22(d，J＝9.0，2H)，6.58(dd，J＝9.0，1.9，2H)，7.14(d，J＝8.4，4H)，7.32-7.17(m，3H)，7.37(d，J＝1.8，2H)，7.55-7.41(m，1H)，7.63(t，J＝10.0，4H)，11.68(s，1H)，12.15-11.90(m，1H).MS(ESI)m/z969(M+H)+.
Figure BDA00002884208502991
实施例131
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-氯-5-(4-{(2R，5R)-5-(4-{4-氯-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-[4-(五氟-λ～6～-硫烷基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用描述于实施例129中的方法处理实施例126K的产物。通过反相HPLC提纯单和二氯化的产物的混合物，得到标题化合物(90.9mg，19％)。
1H NMR(游离碱)(500MHz，DMSO-D6)δ0.84(dd，J＝6.8，16.1，12H)，2.23-1.70(m，13H)，3.53(s，6H)，3.85-3.66(m，4H)，4.02(ddd，J＝4.8，10.8，16.1，3H)，5.05-4.91(m，2H)，5.43(d，J＝5.8，2H)，6.36(d，J＝9.1，2H)，7.28(d，J＝8.4，2H)，7.34(d，J＝8.3，4H)，7.46(d，J＝9.4，2H)，7.72-7.58(m，4H)，12.43(s，2H).MS(ESI)m/z1078(M+H)+.
Figure BDA00002884208502992
实施例132
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-氯-5-(4-{(2R，5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-[4-(五氟-λ～6～-硫烷基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用描述于实施例129中的方法处理实施例126K的产物。通过反相HPLC提纯单和二氯化的产物的混合物，得到标题化合物(33.3mg，7％)。
1H NMR(游离碱)(500MHz，DMSO-D6)δ0.94-0.76(m，12H)，2.24-1.63(m，13H)，3.53(d，J＝1.2，6H)，3.86-3.68(m，4H)，4.10-3.98(m，2H)，5.02-4.93(m，1H)，5.06(dd，J＝3.2，7.1，1H)，5.48-5.30(m，2H)，6.35(d，J＝9.1，2H)，7.21-7.10(m，2H)，7.36-7.21(m，4H)，7.58-7.38(m，4H)，7.73-7.59(m，4H)，12.50-11.65(m，2H).MS(ESI)m/z1044(M+H)+，1042(M-H)+.
Figure BDA00002884208503001
实施例133
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R，5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例126I，39E，39F，39I，和26J(反应溶剂＝二氯甲烷)的方法处理实施例126H和6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺，而得到标题化合物(91.4mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.85(dt，J＝7.1，14.3，12H)，1.24(s，2H)，1.44(s，6H)，1.70(d，J＝5.2，2H)，2.04-1.82(m，6H)，2.23-2.04(m，4H)，3.21-3.03(m，4H)，3.53(s，6H)，3.87-3.67(m，4H)，4.12-3.96(m，2H)，5.06(dd，J＝3.2，7.0，2H)，5.20(t，J＝6.8，2H)，6.49(dd，J＝3.1，9.1，1H)，6.60(dd，J＝2.9，9.2，1H)，7.20-7.10(m，4H)，7.33-7.20(m，3H)，7.38(d，J＝1.8，2H)，7.51(t，J＝10.4，1H)，7.64(dd，J＝8.1，15.7，3H)，11.69(s，1.4H)，12.06(t，J＝32.1，0.6H).
Figure BDA00002884208503011
实施例134
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例113A，113B，116F(在30psi在室温下在SS耐压瓶中进行Ra-Ni还原120分钟)，28I(在50℃进行反应4小时)，39I，和26J(反应溶剂＝二氯甲烷)的方法，处理实施例109C和6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺，而得到标题化合物(71mg)。
1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.89(ddd，J＝6.5，20.7，26.0，12H)，1.62-1.43(m，6H)，2.48-1.80(m，13H)，2.72-2.60(m，2H)，3.10-2.97(m，4H)，3.64(s，6H)，3.93-3.78(m，2H)，4.09-3.94(m，2H)，4.22(d，J＝7.3，2H)，5.21(dd，J＝5.2，7.6，1H)，5.44-5.30(m，2H)，6.50(d，J＝9.1，1H)，6.83-6.71(m，1H)，7.59-7.15(m，7H).MS(ESI)m/z916(M+H)+，914(M-H)+.
Figure BDA00002884208503012
实施例135
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例135A
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基吡啶
在环境温度向2-氯-5-硝基吡啶(5g，31.5mmol)和4，4-二氟哌啶盐酸盐(4.97g)于乙醇(40ml)的浆液中添加N，N-二异丙基乙胺(12.00ml，69.4mmol)，混合物被加热到70℃18小时。将反应物浓缩，在CH2Cl2和1M NaOH之间分配。有机相被浓缩，通过色谱法(用2％MeOH-CH2Cl2然后3％MeOH-CH2Cl2洗脱)提纯，而得到标题化合物，为黄色油。MS(DCI)m/z261(M+NH4)+。
实施例135B
6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-胺
在250mLSS耐压瓶中将实施例135A的产物(4.56g，18.75mmol)和溶剂THF(20ml)/DMF添加到Ra-Ni2800，水浆液(4.56g，78mmol)，在30psi和环境温度搅拌2小时。使混合物通过尼龙膜过滤，并且用MeOH洗涤。浓缩滤液，在真空条件下干燥，得到标题化合物(3.40g，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.03-1.88(m，4H)，3.49-3.38(m，4H)，4.61(s，2H)，6.73(d，J＝8.8，1H)，6.93(dd，J＝2.9，8.8，1H)，7.61(d，J＝2.6，1H).MS(ESI)m/z214(M+H+).
实施例135C
5-(2，5-双(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶
将TFA(0.046ml，0.596mmol)添加到实施例138B的产物(0.2114g，0.298mmol)和实施例135B的产物(0.095g，0.447mmol)于甲苯(2.98ml)的混合物中。在110℃加热混合物18小时。反应被冷却和添加另外的TFA(0.023ml，0.298mmol)，搅拌另外的一小时。在减压下除去溶剂，与甲苯共沸，得到标题化合物。
实施例135D
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用描述于实施例26J中的方法处理实施例135C的产物，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.94-0.73(m，12H)，2.03-1.82(m，10H)，2.20-2.04(m，4H)，3.53(s，6H)，3.64(s，4H)，3.86-3.69(m，4H)，4.04(dd，2H)，5.04(dd，J＝3.0，7.0，2H)，6.53-6.39(m，2H)，6.93-6.79(m，1H)，7.06(d，J＝8.4，3H)，7.13(dd，J＝10.9，19.3，1H)，7.30-7.21(m，2H)，7.39-7.30(m，1H)，7.42(d，J＝1.7，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.66-7.49(m，4H)，7.85(dd，J＝2.7，9.7，1H)，12.16-11.64(m，2H).MS(ESI)m/z1000(M+H)+，998(M-H)+.
Figure BDA00002884208503031
实施例136
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例136A
2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯
向实施例26E的产物(0.60g，1.52mmol)和4-(三氟甲基磺酰基)苯胺(0.51g，2.27mmol)于甲苯(12ml)的浆液中添加氯化钛(IV)于甲苯的1N溶液(1.6ml，1.6mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，并随后加热回流3小时。冷却的混合物被过滤并且将固体残余物悬浮在水和二乙醚的混合物中。固体用水和醚稀释并且强力搅拌15分钟。过滤混合物并且然后充分地用二乙醚洗涤而得到标题化合物，为粗制混合物，其在随后的反应中使用而无需进一步提纯(0.60g，68％收率粗制品)。
实施例136B
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例26G，26H，65B，和65C的方法处理实施例136A，而得到标题化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.20-11.68(m，2H)，8.17-8.04(m，2H)，7.63-7.42(m，8H)，7.31-7.15(m，2H)，7.02-6.90(m，4H)，6.64-6.53(m，2H)，5.08-4.97(m，2H)，4.05-3.97(m，2H)，3.83-3.69(m，4H)，3.53(s，6H)，2.18-1.79(m，10H)，0.90-0.78(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝1013.
Figure BDA00002884208503041
实施例137
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(2-氰基丙-2-基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例26F，26G，26H，65B，和65C的方法处理实施例26E和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈，而得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.15-11.68(m，0H)，7.58-7.44(m，0H)，7.44-7.36(m，0H)，7.30-7.12(m，0H)，7.07-6.91(m，0H)，6.55-6.42(m，0H)，5.06-4.96(m，0H)，4.02(t，J＝8.3，0H)，3.81-3.67(m，0H)，3.52(s，0H)，2.15-1.82(m，0H)，1.65(s，0H)，0.90-0.74(m，1H).MS(ESI；M+H)m/z＝948.
Figure BDA00002884208503051
实施例138
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(3-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例138A
1，4-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丁烷-1，4-二酮
在室温下向实施例26E的产物(2.00g，5.05mmol)，双(频哪醇(pinacolato))二硼烷(3.85g，15.15mmol)，乙酸钾(1.982g，20.20mmol)于二甲氧基乙烷(50ml)的溶液中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.412g，0.505mmol)，使混合物脱气(用N2吹扫)。加热混合物而回流1小时。使冷却的混合物通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。滤液用水，盐水洗涤和干燥(Na2SO4)。在过滤和除去溶剂后，通过色谱法(80g柱；0％至40％乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱)提纯残余物，而得到标题化合物(2.22g；90％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3；400MHz)：δ8.02(AA′XX′，J＝8.24Hz，4H)，7.91(AA′XX′，J＝8.13Hz，4H)，3.47(s，4H)，1.36(s，24H)。
Figure BDA00002884208503052
实施例138B
(2S，2′S)-2，2’-[(1，4-二氧代丁烷-1，4-二基)双(苯-4，1-二基-1H-咪唑-5，2-二基)]二吡咯烷-1-甲酸二叔丁酯
使实施例138A的产物(2.22g，4.53mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.37g，0.45mmol)，1M碳酸钠(18ml，18mmol)和实施例26D的产物(4.30g，13.6mmol)于乙醇(23ml)/甲苯(23ml)的溶液脱气(吹扫N2)，在油浴中在90℃加热过夜。冷却的混合物被浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相被浓缩并且残余物通过色谱法(30％至100％乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱)提纯，而得到标题化合物(1.90g，59％)，为淡棕褐色固体。
1HNMR(DMSO-d6；400MHz)：δ12.06(m，2H)，8.04-7.96(m，4H)，7.89-7.78(m，4H)，7.69(m，2H)，4.85-4.75(m，2H)，3.53(m，2H)，3.35(m，4H)，2.24-1.87(m，10H)，1.39(br s，8H)，1.14(br s，10H).MS(ESI；M+H)m/z＝709.
实施例138C
(S)-4，4′-(4，4′-(1-(3-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
向实施例138B的产物(180mg，0.25mmol)和3-叔丁基苯胺(57mg，0.38mmol)于甲苯(2.0ml)的溶液中添加三氟乙酸(39微升0.50mmol)。加热混合物至110℃过夜。向冷却的混合物中添加三氟乙酸(0.4ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩混合物。在25％异丙醇/CHCl3和饱和碳酸氢钠溶液之间分配残余物。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例138D
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(3-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在冰浴中冷却由N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(109mg，0.57mmol)，1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(87mg，0.57mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(100mg，0.57mmol)和4-甲基吗啉(0.14ml，1.0mmol)于DMF(2.6ml)构成的溶液。向该混合物中添加实施例138C的产物(161mg，0.26mmol)。将另外的4-甲基吗啉添加到混合物直到pH被调节到8。搅拌反应3.5小时并且然后除去冰浴，搅拌反应另外的16小时。然后将水添加到反应混合物，所得的沉淀物通过过滤回收。残余物用大量的水随后用二乙醚洗涤。在硅胶上用0-5％甲醇/CH2Cl2的溶剂梯度洗脱通过色谱法提纯粗产物，而得到标题化合物(15mg，6％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.04-11.65(m，2H)，7.57-7.45(m，4H)，7.43-7.35(m，2H)，7.33-7.08(m，5H)，7.05-6.91(m，4H)，6.79(t，J＝7.5，1H)，6.53-6.40(m，2H)，5.05-4.99(m，2H)，4.02(t，J＝8.3，2H)，3.82-3.68(m，4H)，3.56-3.47(m，6H)，2.18-1.79(m，10H)，1.09(s，9H)，0.89-0.75(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝937.
Figure BDA00002884208503071
实施例139
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(4-环丙基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例139A
(S)-4，4′-(4，4′-(1-(4-环丙基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)四(2，2，2-三氟乙酸盐)
向实施例138B的产物(0.30g0.43mmol)和4-环丙基苯胺(85mg，0.64mmol)于甲苯(3.4ml)的溶液中添加三氟乙酸(65微升0.85mmol)。加热混合物至110℃过夜。向冷却的混合物中添加三氟乙酸(1.0ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩混合物，并且然后用二乙醚研磨，而得到标题化合物(0.42g，28％收率)。
实施例139B
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(4-环丙基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
用实施例139A的产物代替实施例138C的产物，使用实施例138D的方法制备标题化合物而得到标题化合物(150mg，40％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.09-11.63(m，2H)，7.56-7.46(m，4H)，7.44-7.35(m，2H)，7.30-7.11(m，2H)，7.07-6.88(m，8H)，6.54-6.39(m，2H)，5.07-4.97(m，2H)，4.03(t，J＝8.3，2H)，3.83-3.66(m，4H)，3.52(s，6H)，2.18-1.79(m，10H)，1.26-1.19(m，1H)，0.98-0.90(m，2H)，0.90-0.74(m，12H)，0.69-0.60(m，2H).MS(ESI；M+H)m/z＝921.
实施例140
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-溴-4-(4-{1-(4-环丙基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
向实施例139的产物(47mg，0.051mmol)于CH2Cl2(0.5ml)的悬浮液添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(9.1mg，0.05lmmol)于CH2Cl2(0.5ml)的混合物。在室温下搅拌该混合物过夜，然后在减压下浓缩和用二乙醚研磨而得到溴化的化合物的混合物，其进行用10-100％CH3CN/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度洗脱的反相HPLC提纯，得到标题化合物(8mg，13％收率)。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δ14.32(s，1H)，12.44(s，1H)，7.97(s，1H)，7.62-7.48(m，4H)，7.31(d，J＝8.4，1H)，7.24(d，J＝8.5，1H)，7.18-7.08(m，4H)，7.09-7.00(m，4H)，6.61(d，J＝3.7，1H)，6.57(d，J＝3.7，1H)，5.07(t，J＝7.0，1H)，4.98-4.91(m，1H)，4.08(t，J＝7.9，1H)，4.02(t，J＝8.3，1H)，3.90-3.67(m，4H)，3.52(s，3H)，3.51(s，3H)，2.18-1.83(m，10H)，1.22(s，1H)，1.01-0.93(m，2H)，0.89-0.72(m，12H)，0.70-0.62(m，2H).MS(ESI；M+H)m/z＝1000.
Figure BDA00002884208503091
实施例141
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-溴-4-{4-[5-(4-{5-溴-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
标题化合物作为实施例140中的另外的产物形成。产物的混合物进行用10-100％CH3CN/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度洗脱的反相HPLC提纯，得到标题化合物(15mg，23％收率)。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δ12.43(s，2H)，7.54(dd，4H)，7.25(d，J＝8.4，2H)，7.15-7.08(m，4H)，7.08-7.00(m，4H)，6.55(s，2H)，4.99-4.89(m，2H)，4.02(t，J＝8.3，2H)，3.82-3.68(m，4H)，3.51(s，6H)，2.22-2.03(m，4H)，2.00-1.81(m，6H)，1.27-1.19(m，1H)，1.02-0.92(m，2H)，0.90-0.77(m，12H)，0.70-0.61(m，2H).MS(ESI；M+H)m/z＝1078.
Figure BDA00002884208503092
实施例142
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-(4-三苯甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例142A
(S)-4，4′-(4，4′-(1-(4-三苯甲基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)四(2，2，2-三氟乙酸盐)
用4-三苯甲基苯胺代替4-环丙基苯胺，使用实施例139A的方法制备标题化合物而得到标题化合物。
实施例142B
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-溴-4-{4-[5-(4-{5-溴-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
用实施例142A的产物代替实施例138C的产物，使用实施例138D的方法制备标题化合物而得到标题化合物(71mg，43％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.15-11.69(m，2H)，7.61-7.48(m，4H)，7.46-7.37(m，2H)，7.35-7.15(m，11H)，7.10-6.91(m，14H)，6.55-6.44(m，2H)，5.11-5.00(m，2H)，4.03(t，J＝8.5，2H)，3.86-3.70(m，4H)，3.52(s，6H)，2.21-1.83(m，10H)，0.92-0.76(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝1123.
Figure BDA00002884208503101
实施例143
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-溴-4-{4-[4-溴-5-(4-{5-溴-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-(4-环己基苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在-78℃向实施例74的产物(100mg，0.10mmol)于CH2Cl2(1.0ml)的悬浮液添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(59mg，0.33mmol)于CH2Cl2(1.0ml)的混合物。搅拌该混合物3小时，升温至室温然后在减压下浓缩，用二乙醚研磨，而得到标题化合物(103mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.47(s，1H)，11.02(s，1H)，7.54(d，J＝26.1，4H)，7.29-6.98(m，10H)，6.71(s，1H)，5.01-4.90(m，2H)，4.02(t，J＝8.1，2H)，3.86-3.67(m，4H)，3.52(s，6H)，2.18-1.58(m，16H)，1.35-1.20(m，5H)，0.90-0.76(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝1200.
实施例144
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例144A
5-硝基-2-(哌啶-1-基)吡啶
在室温下向2-氯-5-硝基吡啶(100g，632mmol)于乙醇(2000ml)的浆液中添加哌啶(206ml，2.08mol)，混合物被加热到60℃30分钟。冷却的混合物被浓缩，残余物在CH2Cl2中吸收，然后用饱和NaHCO3和盐水洗涤。混合物被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，而得到标题化合物，为黄色固体(130.4g，99％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.94(d，J＝2.9，1H)，8.17(dd，J＝9.6，2.9，1H)，6.93(d，J＝9.6，1H)，3.79-3.73(m，4H)，1.69-1.64(m，2H)，1.61-1.51(m，4H).
实施例144B
6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
向实施例144A的产物(130.4g，629mmol)和重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(165g，755mmol)于乙醇(750ml)的溶液中添加PtO2(5.4g，24mmol)。在40psi用H2加压混合物并且在室温下搅拌过夜。为确保完全反应，添加另外的PtO2(3.2g，14mmol)，加热加压的混合物至50℃1小时。混合物然后被过滤，在减压下浓缩并且吸收到硅胶上，放置在3000ml烧结玻璃漏斗中的4至5″的二氧化硅塞上。材料用15％二乙醚/CH2Cl2洗脱并且在减压下浓缩滤液，残余物用沸腾己烷研磨。当浓缩滤液时回收另外的产物，其然后在硅胶上用10％二乙醚/CH2Cl2洗脱进行色谱分离。收集合适的级分并且浓缩，然后用沸腾己烷研磨。合并两批淡紫色固体，得到标题化合物(100g，57％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.02(bs，1H)，8.11(s，1H)，7.63-7.54(m，1H)，6.74(d，J＝9.1，1H)，3.42-3.37(m，4H)，1.57-1.49(m，6H)，1.45(9，1H).
实施例144C
6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺二盐酸盐
将实施例144B的产物(1.00g，3.62mmol)慢慢地添加到4M盐酸(10ml，40mmol)，在室温下搅拌。在搅拌过夜后，添加醚并且过滤固体。在真空烘箱中干燥至白色固体(0.817g；84％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.77(s，6H)，3.65(s，4H)，7.41(d，J＝9.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.7，9.8Hz，1H)。
实施例144D
5-(2，5-双(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-2-(哌啶-1-基)吡啶
向实施例138B的产物(0.20g，0.28mmol)和实施例144C的产物(0.11g，0.42mmol)于甲苯(2.8ml)的溶液中添加TFA(22微升，0.28mmol)。在110℃搅拌该混合物3小时。向冷却的混合物中添加TFA(0.5ml)并且在室温搅拌该混合物1小时。然后在减压下除去溶剂并且用二乙醚研磨，干燥，而得到0.31g的期望化合物，为TFA盐。
1HNMR(DMSO-d6；400MHz)：δ9.78(br s，2H)，7.84(d，J＝2.71Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.67(AA’XX’，J＝8.34Hz，4H)，7.35(dd，J＝9.11，2.71Hz，1H)，7.18(AA’XX’，J＝8.46Hz，4H)，6.79(d，J＝9.11Hz，1H)，6.53(s，2H)，4.79(app t，J＝7.81Hz，2H)，3.4-3.2(m，4H)，2.44-2.36(m，2H)，2.25-1.98(m，6H)，1.65-1.45(m，6H).
实施例144E
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
向N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.17g，0.89mmol)，1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(0.14g，0.89mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.16g，0.89mmol)于DMF(1.0ml)的溶液中添加4-甲基吗啉(0.3ml，2.7mmol)。在室温搅拌该混合物15分钟并随后被添加到实施例144D的产物(0.31g，0.25mmol)和4-甲基吗啉(0.2ml，1.8mmol)于DMF(0.7ml)的溶液中。在搅拌4小时后，将水添加到该混合物，通过过滤收集固体，然后用水和二乙醚洗涤。在硅胶上用60％THF/己烷洗脱提纯残余物而得到100mg的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.17-11.70(m，2H)，7.84-7.76(m，1H)，7.64-7.50(m，4H)，7.49-7.40(m，2H)，7.31-7.02(m，7H)，6.76-6.69(m，1H)，6.52-6.41(m，2H)，5.09-5.01(m，2H)，4.04(t，J＝8.3，2H)，3.83-3.71(m，4H)，3.53(s，6H)，3.50-3.44(m，4H)，2.18-2.04(m，4H)，2.03-1.86(m，6H)，1.61-1.46(m，6H)，0.90-0.79(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝965.
Figure BDA00002884208503131
实施例145
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和4-(三氟甲基硫代)苯胺，而得到标题化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.18-11.65(m，2H)，7.73-7.63(m，2H)，7.60-7.48(m，4H)，7.45-7.39(m，2H)，7.31-7.15(m，4H)，7.06-6.92(m，4H)，6.58-6.46(m，2H)，5.08-5.00(m，2H)，4.03(t，J＝8.4，2H)，3.85-3.69(m，4H)，3.53(s，6H)，2.23-1.79(m，10H)，0.93-0.77(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝981.
Figure BDA00002884208503141
实施例146
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和2-甲基苯并[d]噻唑-5-胺二盐酸盐，而得到标题化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.04-11.63(m，2H)，8.02-6.85(m，15H)，6.58-6.45(m，2H)，5.07-4.96(m，2H)，4.02(t，J＝8.4，2H)，3.86-3.67(m，4H)，3.53(s，6H)，2.75(s，3H)，2.21-1.78(m，10H)，0.93-0.76(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝952.
Figure BDA00002884208503151
实施例147
(4-{2，5-双[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基}苄基)膦酸二乙酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和4-氨基苄基膦酸二乙酯，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.19-11.63(m，2H)，7.56-7.44(m，4H)，7.42-7.34(m，2H)，7.32-7.10(m，4H)，7.10-6.91(m，6H)，6.53-6.40(m，2H)，5.10-4.98(m，2H)，4.03(t，J＝8.4，2H)，3.91-3.67(m，8H)，3.53(s，6H)，3.23(d，J＝21.8，2H)，2.22-1.80(m，10H)，1.15-1.04(m，6H)，0.92-0.77(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝1031.
Figure BDA00002884208503152
实施例148
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(1H-吲唑-6-基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和1H-吲唑-6-胺，而得到标题化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ13.08-12.99(m，1H)，12.05-11.62(m，2H)，8.13-8.04(m，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.54-7.42(m，4H)，7.41-7.34(m，2H)，7.31-7.09(m，3H)，7.05-6.77(m，5H)，6.58-6.47(m，2H)，5.06-4.97(m，2H)，4.02(t，J＝8.4，2H)，3.83-3.66(m，4H)，3.53(s，6H)，2.20-1.78(m，10H)，0.89-0.76(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝921.
Figure BDA00002884208503161
实施例149
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和3-氟-4-(哌啶-1-基)苯胺，而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.15-11.69(m，2H)，7.62-7.49(m，4H)，7.48-7.39(m，2H)，7.32-7.15(m，2H)，7.12-6.77(m，7H)，6.52-6.42(m，2H)，5.08-4.99(m，2H)，4.04(t，J＝8.4，2H)，3.84-3.70(m，4H)，3.53(s，6H)，3.01-2.89(m，4H)，2.19-1.82(m，10H)，1.68-1.43(m，6H)，0.92-0.75(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝982.
Figure BDA00002884208503162
实施例150
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(己氧基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和4-(己氧基)苯胺，而得到标题化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.12-11.67(m，2H)，7.59-7.48(m，4H)，7.45-7.39(m，2H)，7.30-7.13(m，2H)，7.08-6.96(m，6H)，6.90-6.83(m，2H)，6.52-6.42(m，2H)，5.07-5.01(m，2H)，4.04(t，J＝8.5，2H)，3.92(t，J＝6.4，2H)，3.83-3.70(m，4H)，3.53(s，6H)，2.19-1.83(m，10H)，1.73-1.63(m，2H)，1.45-1.21(m，6H)，0.92-0.77(m，15H).MS(ESI；M+H)m/z＝981.
Figure BDA00002884208503171
实施例151
(4-{3-叔丁基-2，5-双[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基}苄基)膦酸二乙酯
标题化合物作为实施例147的另外的产物形成。在硅胶上用0-5％甲醇/CH2Cl2的溶剂梯度洗脱通过色谱法提纯产物的混合物，而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.68(d，J＝13.5，2H)，7.55-7.39(m，5H)，7.37-7.23(m，3H)，7.21-6.90(m，8H)，6.43(s，1H)，5.07-4.99(m，2H)，4.06-3.97(m，2H)，3.83-3.58(m，8H)，3.53(s，6H)，3.07(d，J＝21.5，2H)，2.20-1.81(m，10H)，1.15(s，9H)，0.98(t，J＝7.0，6H)，0.90-0.78(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝1087.
Figure BDA00002884208503181
实施例152
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(2，2-二氯-1-甲基环丙基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和4-(2，2-二氯-1-甲基环丙基)苯胺，而得到标题化合物(36mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.18-11.68(m，2H)，7.55-7.42(m，4H)，7.41-7.22(m，6H)，7.17-6.90(m，6H)，6.57-6.44(m，2H)，5.08-5.00(m，2H)，4.03(t，J＝8.3，2H)，3.86-3.69(m，4H)，3.53(s，6H)，2.22(t，J＝8.5，1H)，2.18-1.81(m，10H)，1.79-1.72(m，1H)，1.65(s，3H)，0.92-0.77(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝1003.
Figure BDA00002884208503182
实施例153
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和2-(4-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇，而得到标题化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.08-11.71(m，2H)，8.80(s，1H)，8.01-7.37(m，8H)，7.33-7.13(m，4H)，7.06-6.89(m，4H)，6.57-6.47(m，2H)，5.03(d，J＝6.8，2H)，4.03(t，J＝8.4，2H)，3.77(d，J＝6.2，4H)，3.53(s，6H)，2.21-1.80(m，10H)，0.92-0.76(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝1047.
Figure BDA00002884208503191
实施例154
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例154A
4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉
用吗啉代替哌啶，使用实施例144A的方法制备标题化合物，得到标题化合物。
实施例154B
6-吗啉代吡啶-3-胺
在500mlSS耐压瓶中，向实施例154A的产物(12.5，59.5mmol)于THF(150mL)的溶液中添加Ra-Ni2800，水浆液(12.5g，212mmol)。混合物被加压(H2，30psi)，在室温下搅拌2小时。过滤混合物并且然后在减压下浓缩，而得到标题化合物。
实施例154C
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和实施例154B，而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.16-11.69(m，2H)，7.89-7.80(m，1H)，7.63-7.50(m，4H)，7.50-7.40(m，2H)，7.39-7.02(m，7H)，6.80-6.71(m，1H)，6.52-6.41(m，2H)，5.10-5.00(m，2H)，4.04(t，J＝8.7，2H)，3.85-3.72(m，4H)，3.69-3.59(m，4H)，3.53(s，6H)，3.45-3.37(m，4H)，2.20-1.82(m，10H)，0.94-0.77(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝967.
Figure BDA00002884208503201
实施例155
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例155A
N，N-双(2-甲氧基乙基)-5-硝基吡啶-2-胺
用双(2-甲氧基乙基)胺代替哌啶，使用实施例144A的方法制备标题化合物而得到标题化合物。
实施例155B
N2，N2-双(2-甲氧基乙基)吡啶-2，5-二胺
使用实施例154B的方法处理实施例155A，得到标题化合物。
实施例155C
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和实施例155B，而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.17-11.67(m，2H)，7.86-7.77(m，1H)，7.63-7.49(m，4H)，7.49-7.38(m，2H)，7.34-7.20(m，3H)，7.20-7.03(m，4H)，6.64-6.56(m，1H)，6.52-6.40(m，2H)，5.09-5.00(m，2H)，4.04(t，J＝8.2，2H)，3.84-3.69(m，4H)，3.65-3.57(m，4H)，3.53(s，6H)，3.47-3.40(m，4H)，3.21(s，6H)，2.20-1.84(m，10H)，0.84(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝1013.
Figure BDA00002884208503211
实施例156
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(2-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和2-叔丁基苯胺，而得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.07-11.64(m，2H)，7.61-7.11(m，12H)，7.06-6.93(m，4H)，6.65-6.49(m，2H)，5.08-4.97(m，2H)，4.04(t，J＝7.2，2H)，3.82-3.69(m，4H)，3.53(s，6H)，2.17-1.83(m，10H)，0.92-0.77(m，21H).MS(ESI；M+H)m/z＝937.
Figure BDA00002884208503212
实施例157
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用实施例139A和138D的方法处理实施例138B和4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺，而得到标题化合物(156mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.06-11.65(m，2H)，7.59-7.46(m，4H)，7.44-7.36(m，2H)，7.30-7.13(m，2H)，7.09-6.96(m，4H)，6.90(p，4H)，6.53-6.39(m，2H)，5.08-4.98(m，2H)，4.04(t，J＝8.4，2H)，3.90(s，4H)，3.86-3.71(m，4H)，3.53(s，6H)，3.29-3.20(m，4H)，2.19-1.83(m，10H)，1.73-1.64(m，4H)，0.93-0.77(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝1022.
实施例158
([1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基甲烷二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例158A
4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苄腈
在160℃在微波中加热实施例42C(2.0g，3.9mmol)和氰化铜(I)(1.047g，11.69mmol)于DMF(19ml)的溶液7小时。然后混合物被倒入水(700ml)中并且然后浓缩，添加氢氧化铵(40ml)，用EtOAc萃取溶液。有机萃取物被干燥，过滤，浓缩，残余物通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)提纯，得到1.23g(78％)的标题化合物。MS(ESI)m/z406(M+H)+。
实施例158B
4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基)二甲胺
向实施例158A(0.63g，1.554mmol)于THF(21ml)的溶液中添加氢化锂铝(0.236g，6.21mmol)，然后在室温下搅拌20分钟，在70℃搅拌1小时。混合物然后在冰浴中冷却，添加饱和氯化铵水溶液，随后用EtOAc萃取，有机层用Rochelle溶液萃取。然后干燥有机溶液，过滤并且浓缩而得到标题化合物。MS(ESI)m/z414(M+H)+。
实施例158C
([1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基甲烷二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
向实施例158B的产物(45mg，0.109mmol)，实施例37B的产物(62.2mg，0.228mmol)和HATU(91mg，0.239mmol)于DMSO(3ml)中添加Hunig碱(0.095ml，0.544mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时。在水和二氯甲烷之间分配反应混合物，并且有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)提纯得到55mg(55％)的标题化合物，为立体异构体的混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm8.11(m，2H)，7.08(s，2H)，6.95(m，8H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，5.97(d，J＝8.7Hz，2H)，5.01(m，2H)，4.15(m，4H)，4.05(m，4H)，3.80(m，2H)，3.31(s，6H)，2.40(m，2H)，1.90(m，2H)，1.85(m，4H)，1.80(m，4H)，0.95(s，9H)，0.70(m，2H)，0.65(m，12H)；MS(ESI)m/z923(M+H)+.
实施例159
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S，5R)-4-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)硫代吗啉-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例159A
2，2’-硫基双(1-(4-溴苯基)乙酮)
2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(27.8g，100mmol)溶液被溶解在丙酮中，该溶液在冰浴中冷却，然后在45分钟内滴加溶于水(100ml)的硫化钠九水合物(12.01g，50mmol)。在室温下搅拌所得的溶液另外的2小时，收集反应中形成的固体并随后用水、然后用乙醇洗涤，在真空烘箱中干燥而得到18.5g(43％)的标题化合物。
实施例159B
2，2’-硫基双(1-(4-溴苯基)乙醇)
向实施例159A(5.0g，11.68mmol)于乙醇(78ml)的溶液中按份添加硼氢化钠(0.972g，25.7mmol)并且在室温搅拌该混合物20分钟。然后浓缩溶液，然后添加1N盐酸水溶液(100ml)，用EtOAc萃取。有机萃取物被干燥，过滤并且浓缩至5.05g(100％)的无色固体，为标题化合物。
实施例159C
N，N′-(2，2’-硫基双(1-(4-溴苯基)乙烷-2，1-二基))双(4-叔丁基苯胺)
向实施例159B(5.05g，11.68mmol)于THF(145ml)和二氯甲烷(145ml)的溶液中添加三乙胺(4.86ml，35.1mmol)，在冰浴中冷却混合物。向该溶液中滴加甲磺酰氯(2.276ml，29.2mmol)，随后在0℃搅拌另外的30分钟，随后在室温下浓缩至残余物。所得的残余物被溶解在DMF(39ml)中，随后添加4-叔丁基苯胺(18.62ml，117mmol)，在50℃加热混合物5小时。然后添加1N水性盐酸，随后用EtOAc萃取。有机萃取物被干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-30％EtOAc/己烷)提纯，得到2.67g(42％)的标题化合物。
实施例159D
3，5-双(4-溴苯基)-4-(4-叔丁基苯基)硫代吗啉
向实施例159C(350mg，0.504mmol)于甲苯(5ml)的溶液中添加硅胶(1.0g)(其已经通过在180℃在真空烘箱中加热3小时脱水)，和三氟甲磺酸(0.045ml，0.504mmol)，并且在100℃加热3小时。在冷却至环境温度后，添加二氯甲烷并且过滤除去硅胶，溶液用半饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机萃取物被干燥，过滤并且浓缩，得到220mg(80％)的标题化合物，为异构体的混合物。MS(ESI)m/z546(M+H)+。
实施例159E
4-(4-叔丁基苯基)-3，5-双(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)硫代吗啉
使用描述于实施例42D中的方法处理实施例159D的产物(200mg，0.367mmol)而得到105mg(45％)的标题化合物，为异构体的混合物。MS(ESI)m/z640(M+H)+。
实施例159F
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-(4-(4-叔丁基苯基)硫代吗啉-3，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
使用描述于实施例42E中的方法处理实施例159E的产物(190mg，0.297mmol)和实施例26D的产物(282mg，0.891mmol)而得到110mg(43％)的标题化合物，为异构体的混合物。MS(ESI)m/z859(M+H)+。
实施例159G
4-(4-叔丁基苯基)-3，5-双(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)硫代吗啉
向实施例159F的产物(110mg，0.128mmol)中添加二甲氧基乙烷(5ml)和4N盐酸/二氧六环溶液(5ml)，在室温下搅拌所得的溶液1小时。然后在真空条件下除去溶剂，所得的残余物用乙腈和水(0.1％TFA)稀释，用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯，得到12mg(14％)的标题化合物，为立体异构体的混合物。MS(ESI)m/z658(M+H)+。
实施例159H
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S，5R)-4-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)硫代吗啉-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向实施例159G的产物(10mg，0.015mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(5.86mg，0.033mmol)和HATU(12.71mg，0.033mmol)于DMSO(0.5ml)中添加Hunig碱(0.013ml，0.076mmol)，在室温下搅拌反应混合物1.5小时。在水和二氯甲烷之间分配反应混合物，并且有机层用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物再溶在甲醇(5ml)中，然后添加碳酸钾(50mg)，然后在室温下搅拌20分钟，通过过滤除去固体，浓缩滤液，通过色谱法(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到7mg(47％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm11.65(m，2H)，7.47(m，2H)，7.32(m，4H)，7.23(m，4H)，6.85(m，4H)，5.02(m，2H)，4.38(m，2H)，4.02(m，2H)，3.75(m，4H)，3.52(s，6H)，3.10(m，2H)，2.66(m，2H)，2.08(m，4H)，1.91(m，4H)，0.97(s，9H)，0.82(m，12H)；MS(ESI)m/z973(M+H)+.
实施例160
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S，5S)-4-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)硫代吗啉-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3R，5R)-4-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)硫代吗啉-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例159E的产物(100mg，0.156mmol)，实施例126G的产物(146mg，0.391mmol)，和[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(25.5mg，0.031mmol)于甲苯(3ml)，乙醇(3ml)和1N碳酸氢钠水溶液(0.469ml，4.69mmol)的混合物中，鼓泡氮气通过溶液10分钟，然后在80℃加热18小时。将溶液冷却至室温，添加水(20ml)，然后用二氯甲烷(50ml)萃取，然后干燥，浓缩，残余物用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)洗脱，通过反相色谱法(C18)提纯，得到8.5mg(6％)的标题化合物，为立体异构体的混合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm11.70(bs，2H)，7.64(m，4H)，7.45(m，2H)，7.37(m，4H)，7.28(m，2H)，7.01(m，2H)，6.46(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(m，2H)，5.07(m，2H)，4.03(m，2H)，3.52(s，6H)，3.10(m，2H)，2.12(m，4H)，1.91(m，4H)，1.12(s，9H)，0.86(m，12H)；MS(ESI)m/z973(M+H)+.
Figure BDA00002884208503271
实施例161
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1，1-二氧化硫代吗啉-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
Figure BDA00002884208503272
实施例161A
3，5-双(4-溴苯基)-4-(4-叔丁基苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物(ACDv12)
向实施例159D(850mg，1.56mmol)于丙酮(15ml)，水(5ml)和THF(5ml)的混合物的溶液中添加四氧化锇(2.5％，在叔丁醇中，0.587ml，0.047mmol)溶液，在室温搅拌该混合物1.5小时。溶液然后用水稀释，用EtOAc萃取，有机萃取物被干燥，过滤并且浓缩，得到900mg(100％)的标题化合物。MS(ESI)m/z578(M+H)+。
实施例161B
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1，1-二氧化硫代吗啉-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例42D，42E，159G，和159H的方法处理实施例161A，而得到标题化合物，为反式立体异构体的混合物。
1H NMR(400MHz，)MSO-D6)δppm11.73(bs，2H)，7.64(m，4H)，7.55(m，2H)，7.44(m，4H)，7.24(m，2H)，7.04m，2H)，6.60(m，2H)，5.48(m，2H)，5.06(m，2H)，4.04(m，2H)，3.78(m，6H)，3.52(s，6H)，2.11m，4H)，1.92(m，6H)，1.13(s，9H)，0.92(m，12H)；MS(ESI)m/z1005(M+H)+.
Figure BDA00002884208503281
实施例162
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5R)-1-(4-环丙基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在Chiralpak IB柱上用己烷/THF/甲醇(85/10/5)的混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例95B的产物。标题化合物是洗脱的两种非对应异构体中的第一个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.33-0.43(m，2H)0.65-0.72(m，2H)0.79-0.91(m，12H)1.56-1.64(m，1H)1.66-1.72(m，2H)1.84-2.03(m，6H)2.06-2.19(m，4H)3.53(s，6H)3.73-3.84(m，4H)4.04(t，J＝8.35Hz，2H)5.06(dd，J＝6.89，3.09Hz，2H)5.14-5.23(m，2H)6.19(d，J＝8.67Hz，2H)6.60-6.67(m，2H)7.09-7.31(m，6H)7.34-7.68(m，6H)11.62-12.11(m，2H)；MS(ESI+)m/z924.6(M+H).
Figure BDA00002884208503291
实施例163
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(4-环丙基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例113A(在室温下进行环化反应过夜)，113B，113C，28I(在50℃进行反应3小时)，28J，和66E的方法处理实施例109C和4-环丙基苯胺，而得到标题化合物(122mg)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.32-0.39(m，2H)0.63-0.69(m，2H)0.77-0.90(m，12H)1.53-1.61(m，1H)1.66-1.74(m，2H)1.86-2.04(m，8H)2.14-2.23(m，4H)3.54(s，6H)3.78-3.87(m，4H)4.00-4.07(m，2H)5.10-5.18(m，2H)5.31-5.39(m，2H)6.22(d，J＝8.67Hz，2H)6.57-6.65(m，2H)7.00-7.07(m，2H)7.16-7.32(m，4H)7.36(d，J＝8.13Hz，1H)7.44(d，J＝8.24Hz，1H)11.97-12.27(m，2H)；MS(ESI+)m/z872.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208503292
实施例164
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例113A(在室温下进行环化反应过夜)，113B，113C，28I(在50℃进行反应2小时)，28J，和28K的方法处理实施例109C和4-吗啉代苯胺，而得到标题化合物(100mg)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.76-0.91(m，12H)1.66-1.72(m，2H)1.87-2.03(m，8H)2.15-2.22(m，4H)2.72-2.78(m，4H)3.53(s，6H)3.57-3.62(m，4H)3.78-3.86(m，4H)4.00-4.12(m，2H)5.09-5.18(m，2H)5.30-5.37(m，2H)6.25(d，J＝8.78Hz，2H)6.52-6.59(m，2H)7.05(t，J＝7.54Hz，2H)7.18-7.32(m，4H)7.36(d，J＝8.13Hz，1H)7.44(d，J＝8.24Hz，1H)11.91-12.28(m，2H)；MS(ESI+)m/z917.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208503301
实施例165
([(2R，5R)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{(2-氨基苯-4，1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例165A
(2R，5R)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(4-碘苯基)吡咯烷
使用实施例113A的方法处理实施例109C(3.34g，6.0mmol)和4-碘代苯胺(7.88g，36.0mmol)，其中在室温下使反应进行4天，而得到标题化合物(2.01g，57％)，为黄色固体。
实施例165B
4-(5-(4-((2R，5R)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)吗啉
在THF(18ml)/水(6ml)中合并165A的产物(1.869g，3.2mmol)，4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(0.929g，3.20mmol)，磷酸钾(1.359g，6.40mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.029g，0.032mmol)和1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(phosphaadamante)(0.028g，0.096mmol)。用氮气吹扫混合物15分钟，在室温下搅拌24小时。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(20％至40％)洗脱，通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(1.01g，51％)，为固体。
实施例165C
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基-4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在二氧六环(15ml)中合并实施例165B的产物(683mg，1.10mmol)，实施例116C的产物(895mg，3.30mmol)，碳酸铯(1004mg，3.08mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(60.4mg，0.066mmol)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(115mg，0.198mmol)。用氮气吹扫混合物15分钟并且在100℃搅拌3小时。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配混合物。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(1％至3％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(631mg，53％)，为固体。
实施例165D
([(2R，5R)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{(2-氨基苯-4，1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在THF(40ml)中合并实施例165C的产物(628mg，0.576mmol)和Ra-Ni2800(628mg)。在30psi，混合物被加氢4小时。过滤混合物并且滤液被蒸发。在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(2％至5％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(590g，99％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.88(d，J＝6.61Hz，6H)0.91(d，J＝6.72Hz，6H)1.62-1.69(m，2H)1.82-2.04(m，8H)2.10-2.20(m，2H)2.52-2.56(m，2H)3.37-3.41(m，4H)3.52(s，6H)3.56-3.62(m，2H)3.65-3.70(m，4H)3.78-3.85(m，2H)3.98-4.07(m，2H)4.36-4.44(m，2H)4.87(s，4H)5.06(d，J＝6.32Hz，2H)6.36(d，J＝8.78Hz，2H)6.42(d，J＝8.02Hz，2H)6.57(d，J＝1.19Hz，2H)6.78(d，J＝8.89Hz，1H)6.96(d，J＝8.02Hz，2H)7.23(d，J＝8.78Hz，2H)7.36(d，J＝8.24Hz，2H)7.68(dd，J＝8.78，2.49Hz，1H)8.27(d，J＝2.49Hz，1H)9.24(s，2H)；MS(ESI+)m/z1030.6(M+H)+.
实施例166
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在甲苯(10ml)中合并实施例165D的产物(520g，0.505mmol)和乙酸(0.087ml，1.514mmol)。在50℃搅拌该混合物4小时。蒸发溶剂，并且在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(2％至5％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(309mg，62％)，为固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.73-0.90(m，12H)1.70-1.76(m，2H)1.84-2.05(m，8H)2.14-2.21(m，2H)2.55-2.60(m，2H)3.34-3.39(m，4H)3.53(s，6H)3.62-3.69(m，4H)3.75-3.87(m，4H)4.02-4.08(m，2H)5.06-5.17(m，2H)5.40-5.47(m，2H)6.40(d，J＝8.67Hz，2H)6.75(d，J＝8.89Hz，1H)7.02-7.20(m，4H)7.25(s，1H)7.28(d，J＝8.46Hz，2H)7.34(s，1H)7.39(d，J＝8.13Hz，1H)7.47(d，J＝8.24Hz，1H)7.60(d，J＝8.60Hz，1H)8.21(s，1H)11.96-12.11(m，2H)；MS(ESI+)m/z994.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208503322
实施例167
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例26F，26G，74C，19D，和74E的方法处理实施例26E和4-哌啶子基苯胺(Maybridge)，而得到标题化合物(106mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.83(d，J＝6.73Hz，6H)0.87(d，J＝6.73Hz，6H)1.50-1.62(m，6H)1.90-2.15(m，10H)3.13(m，4H)3.53(s，6H)3.77(m，4H)4.04(m，2H)5.04(m，2H)6.47(m，2H)6.80-7.35(m，10H)7.42(m，2H)7.53(m，4H)11.73(s，2H).
Figure BDA00002884208503331
实施例168
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-[4-(三环[3.3.1.1～3，7～]癸-1-基)苯基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例26F，26G，74C，19D，和74E的方法处理实施例26E和4-(1-金刚烷基)苯胺盐酸盐(Enamine)，而得到标题化合物(320mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.91(m，12H)1.75-2.35(m，25H)3.64(s，6H)3.84(m，2H)4.00(m，2H)4.20(m，2H)5.12(m，2H)6.48(s，2H)7.02(m，6H)7.31(m，4H)7.46(m，6H)7.72(d，J＝8.13Hz，1H)7.82(d，J＝8.24Hz，1H).
实施例169
[(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例26F，26G，74C，19D，和74E的方法处理实施例26E和4-吗啉代苯胺(Aldrich)，而得到标题化合物(133mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.83(d，J＝6.83Hz，6H)0.87(d，J＝6.61Hz，6H)1.88-2.17(m，10H)3.11(m，4H)3.53(s，6H)3.70-3.80(m，8H)3.97-4.08(m，2H)5.04(m，2H)6.41-6.51(m，2H)6.84-7.35(m，10H)6.93-7.02(m，6H)11.71-12.03(m，2H).
实施例170
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-溴-4-{4-[(2S，5S)-5-(4-{5-溴-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在室温向实施例44(0.100g，0.106mmol)于CH2Cl2(5ml)的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.019ml，0.223mmol)。在15min后，反应用饱和NaHCO3洗涤并且浓缩。残余物通过色谱法(从0％至4％MeOH-CH2Cl2的1％梯度洗脱；12g柱)提纯而得到60mg(51％)的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.8(d，J＝6.61Hz，6H)0.87(d，J＝6.56Hz，6H)1.11(s，9H)1.72-1.75(m，2H)1.87-1.98(m，7H)2.10-2.15(m，5H)3.53(s，6H)3.70-3.75(m，4H)4.00＝4.06(m，2H)4.96-5.00(m，2H)5.27-5.35(m，2H)6.24(d，J＝8.78Hz，2H)6.97(d，J＝8.78Hz，2H)7.24-7.35(m，6H)7.60-7.65(m，4H)12.41(m，2H).
Figure BDA00002884208503351
实施例171
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例171A
4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯甲酸二甲酯
在100℃实施例42C(0.5g，0.974mmol)，Et3N(0.407ml，2.92mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(71.3mg，0.097mmol)于甲醇(20ml)的混合物经受一氧化碳气体(60psi)的气氛24小时。使混合物通过硅藻土(Celite)过滤，并且浓缩。通过色谱法(硅胶，25％EtOAc/己烷)提纯得到396mg(86％)的标题化合物。MS(ESI)m/z472(M+H)+。
实施例171B
4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯甲酰肼(dibenzohydrazide)
使实施例171A(350mg，0.742mmol)和肼(0.140微升，4.45mmol)于甲醇(10ml)的混合物回流72小时。浓缩混合物，得到350mg的标题化合物，为立体异构体的混合物。MS(ESI)m/z472(M+H)+。
实施例171C
(2S，2′S)-叔丁基2，2’-(5，5′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(4H-1，2，4-三唑-5，3-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
在微波中加热实施例171B(105mg，0.223mmol)，(S)-1-N-Boc-2-氰基-吡咯烷(175mg，0.891mmol)，和K2CO3(9.23mg，0.067mmol)于正丁醇(0.5ml)的混合物至150℃90分钟。用EtOAc稀释混合物并且然后用H2O和盐水洗涤。有机物然后被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，90％EtOAc/己烷)提纯得到59mg(32％)的标题化合物，为立体异构体的混合物。MS(ESI)m/z829(M+H)+。
实施例171D
(S)-5，5′-(4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(3-((S)-吡咯烷-2-基)-4H-1，2，4-三唑)五盐酸盐
搅拌实施例171C(59mg，0.071mmol)于4M HCl/二氧六环(2ml)的混合物1小时。浓缩混合物，得到58mg(100％)的标题化合物，为立体异构体的混合物。MS(ESI)m/z628(M+H)+。
实施例171E
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
搅拌实施例171D(58mg，0.071mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(25mg，0.142mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg，0.157mmol)，1-羟基-苯并三唑水合物(24mg，0.157mmol)和N-甲基吗啉(78微升，0.712mmol)于DMF(1ml)的混合物过夜。混合物用EtOAc稀释。有机物然后用H2O和盐水洗涤。有机物然后被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。化合物在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度进行HPLC提纯，得到实施例171的标题化合物(24mg，70％)，其首先洗脱(反式异构体)和实施例172的标题化合物，其第二洗脱(顺式异构体)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-d6)δppm0.27(d，J＝6.72Hz，2H)，0.71(dd，J＝6.61，2.49Hz，2H)，0.78-0.95(m，9H)，1.03(d，J＝6.07Hz，12H)，1.09(s，9H)，1.22(s，2H)，1.65-1.77(m，3H)，1.82-2.30(m，10H)，3.52(s，6H)，3.57-3.66(m，1H)，3.71-3.92(m，3H)，4.00-4.16(m，2H)，5.07-5.15(m，1H)，5.25-5.34(m，2H)，5.65(d，J＝4.88Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.73，3.20Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.78，2.82Hz，2H)，7.16-7.46(m，6H)，7.83-7.92(m，4H)，14.01(s，1H)；MS(ESI)m/z943(M+H)+.
Figure BDA00002884208503371
实施例172
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
标题化合物，实施例172，是实施例171E的工序中所述的第二洗脱的化合物。该工序得到21mg(61％)的标题化合物(顺式异构体)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-d6)δppm0.27(d，J＝6.29Hz，2H)，0.71(d，J＝6.61Hz，2H)，0.81-0.96(m，9H)，1.03(d，J＝6.07Hz，12H)，1.12(s，9H)，1.22(s，2H)，1.82-2.30(m，12H)，3.52(s，6H)，3.72-3.91(m，4H)，4.03-4.17(m，2H)，4.33(d，J＝4.23Hz，1H)，4.73-4.83(m，2H)，5.09-5.18(m，2H)，6.33(d，J＝8.78Hz，2H)，7.03(dd，J＝8.78，3.04Hz，2H)，7.29(d，J＝7.70Hz，1H)，7.57-7.69(m，4H)，7.92-8.01(m，4H)，13.84(s，2H)；MS(ESI)m/z943(M+H)+.
Figure BDA00002884208503381
实施例173
{(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-2-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-2-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例173A
4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苄腈
在微波中加热实施例42C(1.0g，1.948mmol)和CuCN(523mg，5.84mmol)于二甲基甲酰胺(9.5ml)的混合物至160℃4.5小时。将混合物倒入二甲胺/H2O混合物(1/10)，用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机层用H2O和盐水洗涤。有机物然后被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，20％EtOAc/己烷)提纯得到395mg(50％)的标题化合物。MS(ESI)m/z406(M+H)+。
实施例173B
4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯甲亚胺酸二甲酯(dibenzimidate)
在0℃实施例173A(0.5g，1.233mmol)于无水MeOH(12ml)的混合物鼓泡过量的HCl(g)45分钟。然后在环境温度搅拌混合物24小时，然后浓缩而得到标题化合物。
实施例173C
4，4′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯甲亚氨基酰胺(dibenzimidamide)
在0℃实施例173B(0.579g，1.233mmol)于无水MeOH(12ml)的混合物鼓泡过量的NH3(g)45分钟。然后在环境温度搅拌混合物24小时，然后浓缩和通过色谱法(C18反相柱，使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度)进行提纯，得到标题化合物，为反式异构体的混合物；抛弃顺式异构体。
MS(ESI)m/z440(M+H)+。
实施例173D
(S)-1-((S)-2-(2-重氮乙酰)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
在0℃向实施例37B(100mg，0.367mmol)和Et3N(154微升，1.102mmol)于四氢呋喃(4ml)的混合物中添加氯甲酸异丁酯(50微升，0.386mmol)。然后在0℃搅拌混合物30分钟，随后添加过量重氮甲烷/Et2O。在3小时内，使混合物慢慢地到达环境温度。然后浓缩混合物，用EtOAc稀释。有机物然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机物被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法(硅胶，100％EtOAc)提纯，得到82mg(75％)的标题化合物。MS(ESI)m/z297(M+H)+。
实施例173E
(S)-1-((S)-2-(2-溴乙酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
在环境温度向实施例173D(70mg，0.236mmol)于HOAc(0.6ml)的混合物中添加48％HBr(80微升，0.709mmol)。在环境温度搅拌混合物1小时。将混合物倒入冰/H2O中，用CH2Cl2(3×75ml)萃取。有机物被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到63mg(76％)的标题化合物。MS(ESI)m/z350(M+H)+。
实施例173F
{(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-2-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-2-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使实施例173E(59.6mg，0.171mmol)，实施例173C(25mg，0.057mmol)和K2CO3(65mg，0.470mmol)于四氢呋喃(1ml)的混合物回流4小时。混合物用CH2Cl2稀释并且用H2O和盐水洗涤。有机物然后被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。化合物在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度进行HPLC提纯，得到4.5mg(6.7％)标题化合物实施例173(反式异构体)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-d6)δppm0.78-0.89(m，12H)，1.09(s，9H)，1.68-1.74(m，4H)，1.88-2.04(m，8H)，3.52(s，6H)，3.70-3.78(m，4H)，4.04(t，J＝8.19Hz，2H)，5.07(t，J＝4.61Hz，2H)，5.26(s，2H)，6.21(d，J＝8.46Hz，2H)，6.82(s，2H)，6.93(d，J＝8.67Hz，2H)，7.22(d，J＝8.89Hz，2H)，7.26(d，J＝8.13Hz，4H)，7.78(d，J＝8.13Hz，4H)，7.82(d，J＝7.70Hz，2H)，12.11-12.20(m，2H).MS(ESI)m/z941(M+H)+.
Figure BDA00002884208503401
实施例174
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例113A(二氯甲烷用作溶剂，在室温下进行环化过夜)，165C，113C，和166的方法处理实施例109C和6-甲氧基吡啶-3-胺，而得到标题化合物，将其通过HPLC在半制备C18反相柱上使用10-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度提纯，得到27mg的标题化合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-d6)δppm0.76-0.86(m，12H)，1.69-1.76(m，2H)，1.84-2.04(m，4H)，2.13-2.22(m，4H)，2.52-2.60(m，2H)，3.52(s，6H)，3.55(s，3H)，3.76-3.85(m，4H)，4.05(t，J＝8.40Hz，2H)，5.08-5.16(m，2H)，5.31-5.41(m，2H)，6.36-6.45(m，2H)，6.74(dd，J＝9.00，3.04Hz，2H)，7.05(t，J＝8.57Hz，2H)，7.15-7.24(m，J＝17.02Hz，3H)，7.28(d，J＝8.46Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.37(d，J＝8.13Hz，1H)，7.45(d，J＝8.13Hz，1H)，12.03(s，2H)；MS(ESI)m/z864(M+H)+.
Figure BDA00002884208503411
实施例175
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例175A
N，N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺
加热2-氯-5-硝基吡啶(5.0g，31.5mmol)以及二甲胺(10.66g，95mmol)于乙醇(40ml)的40％溶液的混合物至75℃1小时。将混合物冷却至周围温度，用CH2Cl2稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(3×100ml)和盐水洗涤。有机物被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到5.27g(100％)的标题化合物。MS(ESI)m/z168(M+H)+。
实施例175B
N2，N2二甲基吡啶-2，5-二胺
在环境温度实施例175A(5.27g，31.5mmol)和Raney镍(5.27g，90mmol)于四氢呋喃(60ml)的混合物经受氢气的气氛(30psi)2小时。混合物被过滤并且浓缩，得到4.3g(100％)的标题化合物。MS(ESI)m/z138(M+H)+。
实施例175C
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例174中所称或所述的方法处理实施例175B，而得到标题化合物(8.5mg)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-d6)δppm0.75-0.86(m，12H)，1.71(d，J＝4.99Hz，2H)，1.86-2.05(m，6H)，2.12-2.23(m，3H)，2.55(s，2H)，2.70(s，6H)，3.16(s，2H)，3.52(s，6H)，3.81(s，3H)，4.05(t，J＝8.35Hz，2H)，5.09-5.18(m，2H)，5.33(d，J＝5.53Hz，2H)，6.33(d，J＝9.00Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.05，2.98Hz，1H)，7.04(d，J＝7.70Hz，2H)，7.19-7.31(m，4H)，7.34-7.48(m，2H)，12.02(s，2H)；MS(ESI)m/z877(M+H)+.
实施例176
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(6-叔丁基吡啶-3-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
使用实施例174中所称或所述的方法处理6-叔丁基吡啶-3-胺，而得到标题化合物(62.5mg)的标题化合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-d6)δppm0.74-0.88(m，12H)，1.08(s，9H)，1.68-1.77(m，2H)，1.83-2.04(m，7H)，2.12-2.23(m，4H)，2.53-2.61(m，2H)，3.16(d，J＝5.20Hz，2H)，3.52(s，6H)，3.76-3.85(m，4H)，4.00-4.11(m，3H)，5.08-5.16(m，2H)，5.37-5.46(m，2H)，6.54-6.61(m，1H)，6.88-6.96(m，2H)，7.08(t，J＝9.00Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.39(d，J＝8.13Hz，1H)，7.47(d，J＝8.24Hz，1H)，7.60(d，J＝3.25Hz，1H)，12.04(d，J＝27.76Hz，2H)；MS(ESI)m/z890(M+H)+.
Figure BDA00002884208503431
实施例177
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2S，5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例177A
5-((2S，5S)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)吡啶
使用描述于实施例182A中的方法处理(1R，4R)-1，4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇(使用(S)-(+)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇和实施例109C的方法制备的)(0.60g，1.5mmol)而得到标题化合物(0.41g，50％)。
实施例177B
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基-4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例177A的产物(0.20g，0.369mmol)与实施例116C的产物(0.30g，1.11mmol)，碳酸铯(0.336g，1.03mmol)，Xantphos(38mg，0.066mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(20.3mg，0.022mmol)合并。添加无水1，4-二氧六环(3.7ml)，混合物用N2气体鼓泡15分钟。在密封管中在100℃搅拌所得的混合物2小时。将混合物冷却至环境温度，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/CH2Cl2)提纯两次得到标题化合物(235mg，60％)。
实施例177C
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-氨基-4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
向实施例177B的产物(237mg，0.234mmol)于乙醇(1.2ml)和四氢呋喃(1.2ml)的溶液中添加氧化铂(IV)(13.29mg，0.059mmol)。混合物被置于氢气气氛下约1小时。混合物被过滤(硅藻土)，用甲醇洗涤并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/CH2Cl2)提纯得到标题化合物(186mg，84％)。
实施例177D
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2S，5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向实施例177C的产物(113mg，0.119mmol)于甲苯(1.2ml)的溶液中添加乙酸(34微升，0.593mmol)和3A分子筛。加热混合物至60℃2小时。将反应冷却至环境温度并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。使用10-90％CH3CN/水(0.1％TFA)的溶剂梯度通过反相HPLC(C18)提纯粗产物。收集含期望的产物的级分，在真空中浓缩，在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配残余物。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物(9mg，8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.85(m，7H)，0.87(dd，J＝6.7，3.0Hz，6H)，1.23(s，1H)，1.43(s，6H)，1.72(s，2H)，1.97(s，5H)，2.18(s，3H)，3.09(s，4H)，3.30(s，2H)，3.53(d，J＝1.5Hz，6H)，3.81(s，4H)，4.07(s，2H)，5.13(s，2H)，5.33(s，2H)，6.48(d，J＝4.4Hz，1H)，6.59-6.64(m，1H)，7.05(s，2H)，7.22(s，1H)，7.25-7.34(m，4H)，7.37(s，1H)，7.44(s，1H)，12.06(s，2H)；MS(ESI)m/z916(M+H)+.
Figure BDA00002884208503451
实施例178
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
顺序地使用实施例182A，177B，177C，和177D的方法处理实施例109C和5-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.79-0.89(m，15H)，1.61(s，4H)，1.97(s，6H)，2.19(s，5H)，3.50-3.58(m，7H)，3.82(s，4H)，3.99-4.10(m，2H)，5.15(s，2H)，6.89-6.98(m，2H)，7.19(s，1H)，7.26-7.34(m，4H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，11.94(d，J＝12.9Hz，2H).MS m/z901(M+H)+.
Figure BDA00002884208503452
实施例179
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2S，5S)1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
和
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
实施例179A
1-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二酮
向氯化锌(39.1g，287mmol)于苯(215ml)的混合物中添加二乙胺(22.24ml，215mmol)和2-甲基丙-2-醇(20.57ml，215mmol)。在室温搅拌所得的混合物2小时，在一次加料中添加2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(35.0g，143mmol)和1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(42.9g，215mmol)。在室温搅拌所得的混合物过夜。添加5％H2SO4水溶液(50ml)，强力搅拌来诱发沉淀。通过过滤收集所得的固体，依次用苯，水，甲醇，和CH2Cl2洗涤。在真空中干燥固体而得到标题化合物。
实施例179B
1-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇
分若干部分在1小时内向实施例179A的产物(10.0g，27.6mmol)于EtOH(220ml)的溶液中添加硼氢化钠(2.190g，57.9mmol)。在室温搅拌所得的混合物1小时，通过硅藻土过滤，在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用1N HCl水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物(9.29g，92％)。
实施例179C
1-(4-叔丁基苯基)-2-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷
在0℃向实施例179B的产物(9.29g，25.3mmol)于无水CH2Cl2(200mL)的溶液中添加三乙胺(10.53ml，76mmol)，随后滴加甲磺酰氯(4.93ml，63.3mmol)。在0℃搅拌所得的混合物2小时，然后在真空中浓缩。所得的固体被溶解在无水DMF(70ml)中，添加4-叔丁基苯胺(40.4ml，253mmo1)，在50℃搅拌所得的混合物1小时。将所得的混合物冷却至室温，倒入冰冷的1N HCl水溶液(500ml)而得到黄色沉淀物。通过过滤收集沉淀物，干燥而得到标题化合物(13.2g)。
实施例179D
4-(1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺
合并实施例179C的产物(13.2g，27.5mmol)和4-甲氧基苄胺(18ml，139mmol)，在145℃搅拌1.5小时。混合物被冷却至室温，添加CH2Cl2。滤出所得的沉淀物，依次用1N HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-25％EtOAc/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(5.0g，31％)。
实施例179E
4-(5-(4-氨基苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)-N1-(4-甲氧基苄基)苯-1，2-二胺
向实施例179D的产物(2.74g，4.72mmol)于EtOH(25ml)和THF(25ml)的溶液中添加氧化铂(IV)(0.5g，2.2mmol)。在室温在1大气压H2下搅拌所得的混合物过夜。使混合物通过硅藻土(Celite)过滤，用甲醇洗涤，在真空中浓缩该滤液。在硅胶上使用0-45％EtOAc/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(1.74g，71％)。
实施例179F
(2S)-叔丁基2-(4-(5-(3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-(4-甲氧基苄基氨基)苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸酯
向实施例179E的产物(1.74g，3.33mmol)，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(1.793g，8.33mmol)和HATU(3.17g，8.33mmol)于DMSO(33ml)的混合物中添加Hunig碱(1.746ml，10.00mmol)。在室温搅拌所得的混合物1小时，在H2O和CH2Cl2之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-25％EtOAc/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(2.1g，69％)。
实施例179G
(2S)-叔丁基2-(4-(5-(4-氨基-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸酯
向实施例179F的产物(1.06g，1.16mmol)于CH2Cl2(40ml)和H2O(2ml)的溶液中分若干部分添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(0.316g，1.393mmol)。在室温搅拌该混合物20分钟并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-25％EtOAc/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.53g，57％)。
实施例179H
(2S)-叔丁基2-(4-(5-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸酯
在65℃搅拌实施例179G的产物(0.526g，0.662mmol)于乙酸(4.73ml，83mmol)的溶液1小时。所得的混合物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-2.5％MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.23g，45％)。
实施例179I
(S)-N-(4-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
和
(S)-N-(4-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
向实施例179H的产物(0.302g，0.389mmol)于CH2Cl2(3ml)的溶液中添加TFA(2.5ml)，在室温搅拌所得的混合物1.5小时。在真空中浓缩该混合物，使用10-100％乙腈/H2O(0.1％TFA)的溶剂梯度通过反相HPLC(C18)提纯粗产物。反-吡咯烷异构体先于顺-吡咯烷异构体洗脱。在真空中浓缩含反式异构体的级分，在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。有机层用Na28O4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物(83mg，37％)。
实施例179J
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2S，5S)1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
和
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
向实施例179I的产物(83mg，0.144mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(63mg，0.361mmol)，和HATU(0.137g，0.361mmol)于DMSO(1.5ml)的混合物中添加Hunig碱(0.101ml，0.578mmol)，在室温搅拌所得的混合物1小时。在CH2Cl2和H2O之间分配混合物。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-3.5％MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(80mg，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.74-0.99(m，12H)，1.09(s，9H)，1.59-1.73(m，2H)，1.81-2.05(m，6H)，2.07-2.24(m，2H)，3.50-3.56(m，6H)，3.58-3.67(m，1H)，3.76-3.85(m，2H)，3.99-4.10(m，2H)，4.43(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，5.08-5.16(m，1H)，5.16-5.25(m，1H)，5.26-5.37(m，1H)，6.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88-6.97(m，2.5H)，7.00-7.08(m，1H)，7.11-7.20(m，J＝5.7Hz，2.5H)，7.21-7.34(m，2H)，7.37(dd，J＝8.2，2.0Hz，0.5H)，7.45(d，J＝8.3Hz，0.5H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，9.98(s，1H)，12.01(m，1H)；MS m/z891.6(M+H)+.
Figure BDA00002884208503491
实施例180
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{5-氯-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-5-氯-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向实施例43的产物(114mg，0.121mmol)于CH2Cl2(1.2ml)的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(54mg，0.41mmol)，在室温搅拌所得的混合物9小时。混合物通过CH2Cl2稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。使用40％-100％乙腈/水(0.1％TFA)的溶剂梯度，粗产物经受反相HPLC(C18)。收集含期望的产物的级分，在真空中浓缩。在制备TLC板上，用3％MeOH/CH2Cl2洗脱，提纯残余物而得到标题化合物(3.5mg，3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.80-0.92(m，12H)，1.11(s，9H)，1.72(d，J＝5.0Hz，2H)，1.87-2.04(m，6H)，2.05-2.23(m，2H)，3.53(s，6H)，3.72-3.82(m，2H)，4.04(t，J＝8.4Hz，2H)，4.98(dd，J＝6.8，3.5Hz，2H)，5.29(dd，J＝3.5，2.5Hz，2H)，6.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，4H)，7.61(d，J＝8.1Hz，4H)，12.41(s，2H)；MS m/z1009.1(M+H)+.
Figure BDA00002884208503501
实施例181
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基-2-氯苯基)-5-(4-{5-氯-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-5-氯-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例43的产物(114mg，0.121mmol)经受实施例180中所述的工序而得到标题化合物(4.7mg，4％)。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.78-0.89(m，12H)，1.05(s，9H)，1.85-1.97(m，10H)，2.04-2.18(m，4H)，3.52(s，6H)，3.69-3.81(m，4H)，4.03(t，J＝8.3Hz，2H)，4.95(dd，J＝7.0，4.0Hz，2H)，5.53(d，J＝7.5Hz，2H)，6.91-6.95(m，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.41(m，4H)，7.49(d，J＝7.6Hz，4H)，12.34(s，2H)；MS m/z1045.1(M+H)+.
Figure BDA00002884208503502
实施例182
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例182A
5-((2S，5S)-2，5-双(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)吡啶
在0℃向实施例69A的产物(0.50g，1.25mmol)于无水CH2Cl2(12ml)的悬浮液添加Et3N(0.52ml，3.75mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.243ml，3.12mmol)。搅拌所得的混合物和0℃90分钟并且然后蒸干。固体被溶解在无水DMF(10ml)中，添加实施例144C(1108mg，6.25mmol)。在40℃搅拌所得的混合物过夜，在0.2N HCl水溶液和EtOAc之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用EtOAc和己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(107mg，16％)。
实施例182B
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例182A的产物经受实施例42D，42E，42F，和42G中所述的工序而得到标题化合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.80-0.94(m，12H)，1.24(s，4H)，1.44(s，6H)，1.89-2.04(m，6H)，2.07-2.20(m，4H)，3.12(s，4H)，3.53(s，6H)，3.77(d，J＝6.7Hz，2H)，4.05(t，J＝8.4Hz，2H)，5.06(dd，J＝6.7，3.0Hz，2H)，5.19(d，J＝6.4Hz，2H)，6.45-6.53(m，1H)，6.56-6.63(m，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，4H)，7.21-7.32(m，4H)，7.38(d，J＝1.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，4H)，11.69(s，2H)；MS m/z＝968.8(M+H)+.
Figure BDA00002884208503511
实施例183
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例183A
5-((2S，5S)-2，5-双(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶
用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺代替实施例144C，实施例69A的产物(1.0g，2.5mmol)经受实施例182A中所述的工序，而得到标题化合物(0.13g，10％)。
实施例183B
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯烷-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例183A的产物经受实施例42D，42E，42F，和42G中所述的工序而得到标题化合物。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.75-0.91(m，12H)，1.84(d，J＝5.6Hz，2H)，1.96-2.10(m，6H)，2.11-2.20(m，J＝10.8，5.5Hz，2H)，3.54(s，6H)，3.76-3.91(m，4H)，4.10(t，J＝7.9Hz，2H)，5.11(t，J＝6.8Hz，2H)，5.56(d，J＝5.1Hz，2H)，6.74(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，4H)，7.44-7.48(m，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，4H)，7.76(d，J＝2.5Hz，1H)，7.97(s，2H)，14.50(s，2H)；MS m/z953.6(M+H)+.
Figure BDA00002884208503521
实施例184
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑(benzimdazol)-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例184A
2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-胺
向2-氯-5-硝基嘧啶(1.5g，9.40mmol)于EtOH(15ml)的悬浮液添加哌啶(2.79ml，28.2mmol)，使所得的混合物回流2小时。在真空中浓缩冷却的混合物，在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到固体(1.65g，84％)。固体置于250mL不锈钢耐压瓶中并且溶于THF(20ml)。添加Raney-Ni2800/水浆液(1.650g，28.1mmol)，在H2气体下在30psi的压力在室温搅拌该混合物2小时。使混合物通过尼龙膜过滤，在真空中浓缩而得到标题化合物(1.4g，99％)。
实施例184B
5-((2R，5R)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶
用实施例184A代替实施例144C，实施例109C的产物(1.09g，2.72mmol)经受实施例182A中所述的条件，而得到标题化合物(0.59g，40％)。
实施例184C
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-[2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑(benzimdazol)-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例184B的产物经受实施例177B，177C，和177D中所述的工序而得到标题化合物。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.71-0.91(m，12H)，1.24(s，2H)，1.32-1.41(m，4H)，1.44-1.52(m，2H)，1.82(d，J＝5.1Hz，2H)，1.92-2.26(m，12H)，3.86(s，6H)，4.12(t，J＝8.0Hz，2H)，5.20(dd，J＝8.0，5.2Hz，2H)，5.54(d，J＝6.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，7.51(s，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)；MS m/z917.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208503531
实施例185
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R，5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例185A
2，5-双(4-溴苯基)-1-(4-碘苯基)吡咯烷
用4-碘代苯胺(Aldrich，4.38g，19.99mmol)于DMF(6.25ml)处理实施例42B的产物(1.39g，2.499mmol)，在40-50℃加热两小时，冷却并且稀释到EtOAc中。EtOAc层用1M HCl洗涤3×50mL，用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。在ISCO40g二氧化硅筒上用0-20％EtOAc/己烷洗脱通过快速色谱法提纯得到标题化合物，为棕褐色泡沫，是立体异构体的混合物(0.96g，66％)。MS(ESI)m/z584(M+H)+。
实施例185B
4-(5-(4-(2，5-双(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)吗啉
在THF(1.2ml)/水(0.4ml)中合并实施例185A的产物(0.1g，0.171mmol)，4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(0.050g，0.171mmol)，磷酸钾(0.028ml，0.343mmo1)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.570mg，1.715μmol)和1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(phosphaadamante)(1.504mg，5.14μmol)。混合物用氮气吹扫15分钟，稀释到EtOAc中，用1M碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。在Isco12g二氧化硅筒上用20-70％EtOAc/己烷洗脱通过快速色谱法提纯得到标题化合物，为米色粉末(91mg，86％)。％)。MS(ESI)m/z620(M+H)+。
实施例185C
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S，5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R，5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
如实施例42D，42E，42F，和42G中所述处理实施例185B的产物，得到标题化合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.94(m，12H)1.71-2.47(m，16H)3.36-3.42(m，4H)3.53(s，6H)3.63-3.71(m，4H)3.74-3.84(m，3H)4.00-4.08(m，1H)4.79(d，J＝4.23Hz，1H)5.02-5.11(m，2H)5.24-5.32(m，1H)6.37(d，J＝8.89Hz，1H)6.49(d，J＝8.78Hz，1H)6.79(dd，J＝14.91，8.95Hz，1H)7.12-7.78(m，15H)8.23-8.31(m，1H)11.64-12.11(m，2H).MS(ESI)m/z1046(M+H)+.
Figure BDA00002884208503551
实施例186
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S，5S)-1-(4-环丙基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在Chiralpak IB柱上用己烷/THF/甲醇(85/10/5)的混合物洗脱，通过手性色谱提纯实施例95B的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的第二个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.35-0.42(m，2H)0.65-0.73(m，2H)0.80-0.92(m，12H)1.58-1.65(m，1H)1.67-1.71(m，2H)1.87-2.02(m，6H)2.07-2.17(m，4H)3.53(s，6H)3.70-3.85(m，4H)4.05(t，J＝8.35Hz，2H)5.06(dd，J＝6.72，2.82Hz，2H)5.16-5.25(m，2H)6.19(d，J＝8.67Hz，，2H)6.64(d，J＝8.57Hz，2H)7.09-7.32(m，6H)7.36-7.69(m，6H)11.60-12.09(m，2H)；MS(ESI+)m/z924.6(M+H).
Figure BDA00002884208503561
实施例187
([(2R，5R)-1-{3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{(2-氨基苯-4，1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例187A
(2R，5R)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)-1-(3-碘苯基)吡咯烷
实施例109C的甲磺酸盐(4.17g，7.48mmol)于DMF(15ml)用3-碘代苯胺(Aldrich，7.2ml，59.8mmol)处理，在环境温度搅拌48小时并且稀释到EtOAc中。EtOAc层用1M HCl洗涤3×50mL，用水，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。在Isco300g二氧化硅筒上用10-30％EtOAc/己烷洗脱，通过快速色谱法提纯得到标题化合物，为亮黄色泡沫(2.6g，60％)。MS(ESI)m/z584(M+H)+。
实施例187B
4-(5-(3-((2R，5R)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)吡啶-2-基)吗啉
在THF(18ml)/水(6ml)中合并实施例187A的产物(1.4g，2.396mmol)，4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(0.695g，2.396mmol)，磷酸钾(1.017g，4.79mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.022g，0.024mmol)和1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(phosphaadamante)(0.021g，0.072mmol)。混合物用氮气吹扫15分钟，搅拌6小时，稀释到EtOAc中，用1M碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。在Isco120g二氧化硅筒上用20-60％EtOAc/己烷洗脱，通过快速色谱法提纯得到标题化合物，为黄色玻璃(1.1g，74％)。MS(ESI)m/z620(M+H)+。
实施例187C
([(2R，5R)-1-{3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{(2-氨基苯-4，1-二基)氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
使用实施例165C和165D中的方法处理实施例187B的产物(0.5g，0.806mmol)，得到标题化合物(400mg，45％两步)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89(dd，J＝11.82，6.61Hz，12H)1.35-2.22(m，14H)3.36-3.46(m，8H)3.52(s，6H)3.56-3.86(m，4H)3.97-4.43(m，4H)4.85(s，4H)5.09(s，2H)6.25(d，J＝7.26Hz，1H)6.42-6.51(m，3H)6.58(s，2H)6.66(d，J＝7.59Hz，1H)6.81(d，J＝8.78Hz，1H)6.95-7.02(m，3H)7.36(d，J＝8.35Hz，2H)7.51(dd，J＝8.73，2.33Hz，1H)8.12(d，J＝2.06Hz，1H)9.23(s，2H).MS(ESI)m/z1031(M+H)+.
Figure BDA00002884208503571
实施例188
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-{3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在50℃实施例187C的产物(0.4g，0.388mmol)用乙酸(0.089ml，1.553mmol)于甲苯(7.77ml)处理4小时，冷却并且浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用10％碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。在Isco Gold12g二氧化硅筒上用1-6％MeOH/二氯甲烷洗脱通过快速色谱法提纯得到标题化合物(183mg，45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.71-0.90(m，12H)1.62-2.28(m，14H)3.37-3.43(m，4H)3.53(s，6H)3.64-3.68(m，4H)3.80(s，4H)4.05(t，J＝8.35Hz，2H)5.08-5.19(m，2H)5.48(s，2H)6.29(d，J＝8.02Hz，1H)6.54-6.64(m，2H)6.76(d，J＝8.89Hz，1H)6.93(d，J＝4.66Hz，1H)7.11(d，J＝8.13Hz，2H)7.23-7.30(m，3H)7.34-7.40(m，2H)7.46(s，2H)8.05(s，1H)12.01(s，2H).MS(ESI)m/z995(M+H)+.
Figure BDA00002884208503581
实施例189
[(2S，3R)-1-{(2S)-2-[(4-{(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]羰基}氨基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例189A
(S)-叔丁基2-(4-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)吡咯烷-2-基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸酯
向实施例213的产物(33mg，0.052mmol)于无水DMSO(0.5ml)的溶液中添加(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(13.3mg，0.062mmol)，HATU(23.5mg，0.062mmol)和Hunig碱(18微升，0.10mmol)。在室温搅拌所得的混合物90分钟并且然后在H2O和EtOAc之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。在硅胶上使用0-10％MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(33mg，76％)。
实施例189B
[(2S，3R)-1-{(2S)-2-[(4-{(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]羰基}氨基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
在室温搅拌实施例189A的产物(30mg，0.036mmol)于CH2Cl2∶TFA的1∶1混合物(0.4ml)的溶液45分钟。在真空中浓缩该混合物，并且在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc(2×)之间分配残余物。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到固体。用(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸代替(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸，该固体经受实施例189A中所述的工序(27mg)，而得到标题化合物(17mg，52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.85-0.97(m，6H)，1.08-1.19(m，12H)，1.60-1.66(m，2H)，1.80-2.05(m，8H)，2.08-2.20(m，2H)，3.25(s，3H)，3.42-3.50(m，2H)，3.52(s，3H)，3.53(s，3H)，3.58-3.72(m，2H)，3.76-3.87(m，2H)，3.98-4.06(m，1H)，4.26(t，J＝7.81Hz，1H)，4.38-4.46(m，2H)，5.15(d，J＝6.40Hz，2H)，6.17(d，J＝8.78Hz，2H)，6.94(d，J＝8.89Hz，2H)，7.13(d，J＝8.24Hz，4H)，7.32(t，J＝8.84Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.57，2.06Hz，4H)，9.96(d，J＝15.51Hz，2H).MS(ESI)m/z910.6(M+H)+.
实施例190
([1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基羰基肼-2，1-二基羰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸)二甲酯
向实施例171B的产物(50mg，0.106mmol)和实施例37B的产物(72mg，0.27mmol)于无水DMSO(1ml)的溶液中添加HATU(100mg，0.27mmol)和Hunig碱(56微升，0.32mmol)。在室温搅拌所得的混合物90分钟，并且然后在H2O和EtOAc(2×)之间分配。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。在硅胶上使用0-10％MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(68mg，65％)，为顺式和反式立体异构体的混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.81-0.98(m，12H)，1.08-1.17(m，9H)，1.64-1.77(m，2H)，1.78-2.06(m，8H)，2.07-2.22(m，2H)，3.50-3.55(m，6H)，3.58-3.69(m，2H)，3.70-3.83(m，2H)，3.96-4.08(m，2H)，4.38-4.49(m，J＝8.13Hz，2H)，4.76-4.87(m，0.7H)，5.28-5.40(m，1.3H)，6.14-6.33(m，2H)，6.92-7.08(m，2H)，7.27-7.38(m，J＝8.02Hz，5H)，7.62(d，J＝8.35Hz，1H)，7.79-7.96(m，4H)，9.87-9.98(m，2H)，10.31-10.44(m，2H)；MS(ESI)m/z981.1(M+H)+.
Figure BDA00002884208503601
实施例191
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例191A
1-(4-溴苯基)-4-(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二酮
氯化锌(2.73g，20mmol)用无水苯(10ml)处理，随后用二乙胺(1.55ml，15mmol)和叔丁醇(1.4ml，15mmol)处理，并且在室温搅拌所得的浆液1.75小时直到全部固体已经溶解。向混浊的悬浮液中添加4′-氯-3′-硝基苯乙酮，随后添加2，4′-二溴苯乙酮，并且在室温搅拌所得的浅黄色浆液68小时。在搅拌下所得的稠白色浆液用25mL5％硫酸水溶液处理并且过滤所得的浆液。固体用水(50ml)、MeOH(50ml)和CH2Cl2(50ml)洗涤，然后在真空中在室温下干燥1小时，在55℃干燥5小时，得到标题化合物，为白色固体，3.4g，86％。
实施例191B
1-(4-溴苯基)-4-(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇
实施例191A的产物(4.62g，11.65mmol)与EtOH(100ml)混合并且所得的浆液按份地在五分钟内用固体NaBH4(0.97g，25.6mmol)处理。搅拌所得的发泡浆液并且在回流下加热1小时。通过LC-MS确认反应完成。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩成油状残余物。将残余物溶解在CH2Cl2中并且施加到80g硅胶柱。在32分钟内，该柱用己烷/丙酮90/10至20/80的梯度洗脱。收集含产物的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体，3.14g，67％。
实施例191C
二甲烷磺酸1-(4-溴苯基)-4-(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二基酯
实施例191B的产物(3.14g，7.84mmol)被溶解在70mL CH2Cl2中，并且在冰-丙酮浴中冷却到-10℃。将三乙胺(3.82ml，27.4mmol)滴加到冷溶液中，随后在10分钟内滴加甲磺酰氯(1.53ml，19.59mmol)/20mL CH2Cl2。在冰冷条件下搅拌所得的澄清溶液90分钟。通过LC-MS分析确认反应完成，在真空中除去溶剂，留下浅黄色固体，为标题化合物，(4.36g，100％)，其在接下来的反应中直接使用。
实施例191D
2-(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷
实施例191C中获得的浅黄色固体(4.36g，7.84mmol)用DMF(15ml)处理，随后滴加4-叔丁基苯胺(12.47ml，78mmol)，然后在52℃放置在油浴中并且搅拌总共12小时。在真空中浓缩反应混合物至油状的残余物。混合物用100mL EtOAc稀释并且用50mL0.5M HCl洗涤。水层用100mLEtOAc反萃。合并的有机萃取物用10％NaHCO3，10％NaCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂，留下淡红色油。该油被溶解在CH2Cl2(10ml)中并且施加到80g硅胶柱。在32分钟内，该柱用己烷/丙酮90/10至30/70的梯度洗脱。分离标题化合物，为顺和反-吡咯烷异构体的1∶1混合物，3.13g，75％。
实施例191E
4-(5-(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-硝基苯胺
实施例191D的产物(1.1g，2.14mmol)用2，4-二甲氧基苄基胺(3.22ml，21.41mmol)处理，在140℃(油浴)加热所得的浆液1小时。在真空中浓缩所得的均匀的红色反应混合物，留下红色油。该油用30mL CH2Cl2稀释，过滤固体并且将滤液施加到120g硅胶柱。在25分钟内，该柱用CH2Cl2洗脱。收集各级分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为橙色泡沫状固体，是立体异构体的混合物(1.18g)。
实施例191F
4-(5-(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)-N1-(2，4-二甲氧基苄基)苯-1，2-二胺
实施例191E的产物(1.18g，1.831mmol)被溶解在THF(10ml)∶EtOH(10ml)∶EtOAc(10ml)的混合物中，用PtO2(42mg)处理并且排空10分钟，随后通过气球引入H2(g)。在室温下搅拌反应混合物过夜。次日，反应混合物被过滤并且在真空中除去溶剂，留下深绿色泡沫状的固体。该固体被溶解在10mL CH2Cl2中，施加到40g硅胶柱并且在20分钟内用己烷/EtOAc；90/10至30/70的梯度洗脱。分离标题化合物，为白色泡沫状的固体，是异构体的混合物0.54g，48％。
实施例191G
(2S)-1-((2S)-2-(5-(5-(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)-2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
(S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸(0.339g，1.245mmol)和HOBt(0.191g，1.245mmol)被溶解在DMF(4ml)中，在冰浴中冷却并且用EDAC(0.245g，1.245mmol)和N-甲基吗啉(NMM)(0.55ml，4.98mmol)处理。在冰浴中搅拌所得的溶液5分钟，用实施例191F的产物/DMF(4ml)滴加处理，并且在冰浴中搅拌所得的深色的混合物1小时，然后在室温下搅拌18小时。次日，用EtOAc(50ml)稀释反应混合物并且将有机层用10％NaHCO3和10％NaCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂，留下油状的残余物，为标题化合物，是异构体的混合物(0.65g)。ESI+(m/z)：868.2。
实施例191H
(2S)-1-((2S)-2-(2-氨基-5-(5-(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)苯氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
实施例191G的产物(0.65g，0.748mmol)被溶解在CH2Cl2(10ml)中，然后添加浓三氟乙酸(2ml，26mmol))，搅拌反应混合物10分钟。在真空中除去溶剂并且从CH2Cl2(两次)和从甲苯(一次)中再蒸发残余物。将残余物溶解在EtOAc(100ml)中，用10％NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂，留下棕色泡沫状的材料，为标题化合物，是异构体的混合物(0.5g)。
实施例191I
(2S)-1-((2S)-2-(6-(5-(4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
实施例191H的产物(0.5g，0.696mmol)用乙酸(5ml，87mmol)处理，在油浴中在75℃加热70分钟。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，留下油状的残余物。将残余物溶解在EtOAc(100ml)中，用10％NaHCO3(20ml)和10％NaCl(20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和在真空中除去溶剂，留下棕色泡沫状的固体。将残余物溶解在10mL CH2Cl2中并且施加到12g硅胶柱。在15分钟内，该柱用CH2Cl2/MeOH，99/1-95/5的梯度洗脱，分离产物，为棕褐色固体，是异构体的混合物(0.31g)。ESI(m/z)+：702.3。
实施例191J
(2S)-1-((2S)-2-(6-(1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
实施例191I的产物(0.31g，0.442mmol)，联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(0.34g，1.327mmol)和乙酸钾(0.17g，1.77mmol)被合并并且溶于甲苯(5ml)中，添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(32mg，0.044mmol)，用N2鼓泡反应混合物5分钟，密封，在95℃放置在油浴中2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(100ml)稀释，用水(20ml)和10％NaCl(20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，留下棕色油。该油被溶解在CH2Cl2(10ml)中，施加到12g硅胶柱，在18分钟内该柱用己烷∶EtOAc，50∶50至0∶100的梯度洗脱。分离标题化合物，为白色固体，是异构体的混合物(0.23g)。
实施例191K
(2S)-叔丁基2-(5-(4-(1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯。
实施例191J的产物(0.23g，0.308mmol)和实施例26D的产物(0.195g，0.615mmol)在20mL微波管中合并并且溶于甲苯(1.5ml)/乙醇(1.5ml)。向该溶液中添加1M碳酸钠水溶液0.92ml，0.92mmol)，随后添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷络合物(23mg，0.036mmol)，所得的混合物用N2鼓泡10分钟，密封和在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50ml)稀释。分离含水的碳酸酯层，将有机层用水(20ml)和10％NaCl(20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和在真空中除去溶剂，留下泡沫状的固体。固体被溶解在10mL CH2Cl2中，施加到12g硅胶柱。在20分钟内，该柱用CH2Cl2/MeOH，99/1-95/5的梯度洗脱。获得标题化合物，为棕褐色固体，是异构体的混合物(0.11g)。
实施例191L
(2S)-2-(5-(4-(1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)氯化吡咯烷
实施例191K的产物(0.11g，0.28mmol)被溶解在二氧六环(2ml)中，然后添加4N HCl/二氧六环(1ml)。在室温下搅拌所得的固体物质30分钟。在真空中除去溶剂，留下棕褐色固体，为标题化合物，是异构体的混合物(0.092g)，其在真空条件下存储过夜。
实施例191M
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在25mL RB烧瓶中合并实施例191L的产物(0.092g，0.116mmol)，(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.020g，0.116mmol)和HOBt(000.018g，0.116mmol)并且将其溶于DMF(1ml)。反应混合物置于冰浴中并且用EDAC(0.022g，0.116mmol)和N-甲基吗啉(0.12ml，1.091mmol处理。在冰浴中搅拌浅黄色反应混合物1小时，然后在室温下搅拌9小时。用EtOAc(100ml)稀释反应混合物，用水(20ml)和10％NaCl(20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和在真空中除去溶剂，留下油状的残余物。将残余物溶解在5mL CH2Cl2中并且施加到12g硅胶柱。在22分钟内，该柱用CH2Cl2/MeOH，99/1-95/5的梯度洗脱。从由该柱洗脱的第一级分中分离标题化合物，是由反式吡咯烷异构体的混合物构成的白色固体，21mg，19％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.71-0.95(m，12H)1.11(s，9H)1.99(m，6H)2.13(m，4H)3.53(s，6H)3.81(m，4H)4.04(m，4H)5.06(m，2H)5.11-5.15(m，1H)5.18-5.26(m，1H)5.32(m，1H)6.25(m，2H)6.86-6.96(m，1H)7.05(m，2H)7.33(m，6H)7.61(m，2H)11.53(s，1H)11.68(s，1H)12.00(m，2H)；ESI+：914.5.
Figure BDA00002884208503651
实施例192
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
从由实施例191M中所述的柱洗脱的迟级分中分离标题化合物，为白色固体，是顺式吡咯烷异构体的混合物，18mg，17％。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-d6)δppm0.71-0.95(m，12H)1.11(s，9H)1.99(m，6H)2.13(m，4H)3.53(s，6H)3.81(m，4H)4.04(m，4H)4.72(m，1H)，4.83(m，1H)5.11-5.15(m，1H)5.18-5.26(m，1H)5.32(m，1H)6.25(m，2H)6.86-6.96(m，1H)7.05(m，2H)7.33(m，6H)7.61(m，2H)11.53(s，1H)11.68(s，1H)12.00(m，2H)；ESI+：914.5.
实施例193
([(2S，5S)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基亚氨基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基亚氨基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
顺序地使用实施例99A，99B，和1F的方法处理实施例86A和4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(38.2mg，0.218mmol)代替(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸)。反相(C18)HPLC得到标题化合物，为白色固体，是反式非对应异构体的1∶1混合物(40.4mg，50.6％收率)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.89(d，J＝6.72Hz，12H)1.67(d，J＝5.64Hz，2H)1.92-2.04(m，2H)3.37-3.41(m，4H)3.53(d，J＝2.06Hz，6H)3.67(d，J＝5.10Hz，4H)3.94(t，J＝8.08Hz，2H)5.25(s，2H)6.33(d，J＝8.67Hz，2H)6.78(d，J＝8.89Hz，1H)7.14-7.23(m，6H)7.32(d，J＝8.67Hz，2H)7.54(d，J＝7.92Hz，4H)7.66(dd，J＝8.84，2.55Hz，1H)8.26(d，J＝2.49Hz，1H)10.01(s，2H).MS ESI(+)m/z806.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208503671
实施例194
({(2S，5S)-1-[4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸)二甲酯
实施例194A
2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯
在室温下在氮气下向装备机械搅拌的500ml Morton烧瓶中添加2-(4-硝基苯基)乙酸乙酯(10.0g，55.2mmol)，无水二甲基甲酰胺(200mL)18-冠-6(2.189g，8.28mmol)和甲基碘(23.13ml，370mmol)。烧瓶在冰浴中冷却，按份地添加氢化钠，是60％矿物油分散体的形式(7.73g，193mmol)以便保持内部温度等于或低于+10℃。该添加需要53分钟。在添加完成后，使反应混合物慢慢地升温至室温并且搅拌过夜。随后在冰浴中冷却，接着强烈搅拌下滴加水(200mL)。在水(1200ml)和乙醚(200mL)之间分配混合物。用乙醚(3×每次200ml)萃取水相，水洗(3×150ml)合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以几乎定量的收率得到标题化合物，足够纯来用于分离。
实施例194B
2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙-1-醇
在10.5分钟内，在室温下在氮气下通过套管向实施例194A的产物(12.32g，55.2mmol)于无水THF(300ml)的溶液中滴加1MBH3/THF(200mL)。在添加完成后，烧瓶安装冷凝器，并且在氮气下加热混合物而在油浴中回流10小时，然后冷却至室温。通过小心滴加甲醇(60ml)使反应猝灭。所得的混合物被浓缩至油，其然后溶于乙酸乙酯(150mL)，用1N HCl处理并且使其在室温下搅拌1小时。将所得的有机相用盐水(4×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在甲苯(25ml)中吸收残余物，再浓缩。将油状固体悬浮在己烷(50ml)中，通过真空过滤收集。滤饼用己烷(50ml)洗涤，然后在真空条件下干燥而得到标题化合物(9.55g，89％收率)，为浅橙色固体。MS(DCI+)m/z213.1(M+NH4)+。
实施例194C
2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙-1-醇
实施例194B的产物(0.321g，1.644mmol)被溶解在THF(10ml)和乙醇(2ml)的混合物中。向其中添加氧化铂(IV)(0.030g，0.131mmol)。烧瓶用隔板覆盖并且内容物真空脱气三次。通过气球引入氢气，在室温下搅拌混合物。在两等份中添加另外的38.2mg(0.167mmol)的催化剂，然后色谱分析确认原材料被消耗。在氢气下搅拌过夜后，使混合物通过砂/硅藻土塞过滤，随后乙酸乙酯冲洗。浓缩滤液至干燥并且在胺改性硅胶上用乙酸乙酯-己烷(从8％乙酸乙酯开始并且增加到66％乙酸乙酯)洗脱通过色谱法提纯残余物，而得到标题化合物(0.3645g，68％收率)，为澄清油。MS(DCI+)m/z183.1(M+NH4)+。
实施例194D
2-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇
在DMF(3ml)中合并实施例194C的产物(0.595g，3.60mmol)与如实施例37C所述制备的(1R，4R)-1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲烷磺酸酯(0.259g，0.530mmol)，然后在氮气下在油浴中在50℃加热过夜。在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配反应混合物。有机相被水洗(3×25ml)，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩至油。用乙酸乙酯-己烷洗脱在硅胶上色谱分离，得到标题化合物(0.0835g，34.1％收率)，为橙色半固体。
实施例194E
2-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-氨基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)-2-甲基丙-1-醇
如实施例99B所述，使实施例194D的产物(83.5mg，0.181mmol)反应，而以定量收率得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(DCI+)m/z402.3(M+H)+。
实施例194F
({(2S，5S)-1-[4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸)二甲酯
如实施例37F所述，实施例194E的产物(73.0mg，0.181mmol)与实施例37B的产物(104.0mg，0.380mmol)反应。在通过反相(C18)HPLC提纯后分离标题化合物，为米色固体(97.4mg，59％收率)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.79-0.96(m，12H)1.03(s，6H)1.61(s，2H)1.76-2.04(m，8H)2.04-2.17(m，2H)3.20(dd，J＝5.42，1.84Hz，2H)3.51(s，6H)3.60(dd，2H)3.78(s，2H)4.01(t，J＝8.46Hz，2H)4.35-4.49(m，3H)5.14(s，2H)6.16(d，J＝8.78Hz，2H)6.89(d，J＝8.78Hz，2H)7.12(d，J＝8.57Hz，4H)7.29(d，J＝8.35Hz，2H)7.48(d，J＝8.46Hz，4H)9.97(s，2H).MSESI(+)，m/z910.7(M+H)+.
Figure BDA00002884208503691
实施例195
[(1S，2R)-2-甲氧基-1-({(2S)-2-[4-(4-{5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-咪唑-4-基)苯基]-1-(6-哌啶-1-基吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}羰基)丙基]氨基甲酸甲酯
用(2S，3S)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸，使用实施例144E的方法制备标题化合物，而得到标题化合物(280mg，37％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.12-11.70(m，2H)，7.85-7.76(m，1H)，7.63-7.49(m，4H)，7.49-7.39(m，2H)，7.34-7.03(m，7H)，6.77-6.69(m，1H)，6.54-6.41(m，2H)，5.08-4.99(m，2H)，4.27(t，J＝7.6，2H)，3.86-3.75(m，4H)，3.54(s，6H)，3.50-3.43(m，4H)，3.17(s，6H)，2.19-1.88(m，10H)，1.61-1.44(m，6H)，1.12-0.99(m，6H).MS(ESI；M+H)m/z＝997.
Figure BDA00002884208503701
实施例196
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2S，5S)-5-(4-{[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]氨基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
和
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2R，5R)-5-(4-{[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]氨基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
Figure BDA00002884208503702
实施例196A
(2S)-1-(4-(5-(4-氨基苯基)-1-(4-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
在用氮气吹扫的烘干的5-mL圆底烧瓶中，将4，4′-(1-(4-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺(30mg，0.061mmol；使用实施例99A和99B的方法，由实施例86A和4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉制备的)，和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(11.22mg，0.064mmol)溶解在无水DMSO(1ml)中，添加HATU(26.3mg，0.067mmol)和二异丙基乙胺(0.021ml，0.122mmol)，在25℃搅拌黄色溶液30分钟。用MeOH(1ml)稀释反应，以20mL/min用95∶50.1％TFA于H2O/AcCN至25∶750.1％TFA于H2O/AcCN的30分钟梯度，然后至100％AcCN10分钟洗脱通过RP-C18HPLC(Waters Prep LC，具有Nova Pak HR C186μm40×100mm Prep Pak筒的40mm Module)提纯。通过旋转蒸发(水浴35°)浓缩纯级分至小体积，在20％iPrOH/CHCl3(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(15ml)之间分配，分离各层，用无水MgSO4干燥有机萃取物，过滤，通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(14.6mg，37％)，是立体异构体的混合物。MS(ESI+)m/z649(M+H)+，707(M+AcCN+NH4)+，1297(2M+H)+。
实施例196B
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2S，5S)-5-(4-{[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]氨基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
和
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2R，5R)-5-(4-{[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]氨基}苯基)-1-{4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
在氮气-吹扫的5-mL圆底烧瓶中，将实施例196A的产物(14mg，0.022mmol)溶解在无水DMSO(1ml)中，添加实施例37B的产物(6.46mg，0.024mmol)，HATU(9.30mg，0.024mmol)，和二异丙基乙胺(7.54μL，0.043mmol)。在25℃搅拌1小时，用MeOH(1ml)稀释反应，通过RP-C18HPLC(Waters Prep LC，具有Nova Pak HR C186μm40×100mm Prep Pak筒的40mm Module)以20mL/min用95∶50.1％TFA于H2O/AcCN至25∶750.1％TFA于H2O/AcCN的30分钟梯度，然后至100％AcCN10分钟洗脱进行提纯。通过旋转蒸发(水浴35℃)浓缩纯级分至近乎干燥，在1∶5v/v CH2Cl2/己烷中吸收残余物，蒸发(3次)，在真空中干燥残余物而得到黄色固体(11mg)。TFA盐被溶解在20％iPrOH/CHCl3(30ml)中，充分地用饱和NaHCO3水溶液(5ml)洗涤，用20％iPrOH/CHCl3(20ml)萃取水相，用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物，为白色固体(7mg，35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.83-0.96(m，12H)，1.60-1.71(m，2H)，1.81-2.21(m，7H)，3.36-3.43(m，4H)，3.49-3.56(m，6H)，3.58-3.65(m，1H)，3.65-3.70(m，4H)，3.75-3.85(m，1H)，3.94(t，J＝8.08Hz，1H)，4.02(t，J＝8.19Hz，1H)，4.42(dd，J＝7.86，4.93Hz，1H)，5.24(d，J＝5.31Hz，2H)，6.32(d，J＝8.35Hz，2H)，6.78(d，J＝9.00Hz，1H)，7.13-7.19(m，4H)，7.21(d，J＝8.78Hz，2H)，7.26-7.35(m，2H)，7.48-7.56(m，4H)，7.66(dd，J＝7.86，1.14Hz，1H)，8.25(d，J＝2.17Hz，1H)，10.00(d，J＝3.47Hz，2H)；MS(ESI+)m/z903(M+H)+.
Figure BDA00002884208503721
实施例197
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
和
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
如实施例1H处理实施例42F的产物(0.228g，0.364mmol)而得到0.035g(10％)的固体状的标题化合物，是反式异构体的混合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.91(d，J＝7.59Hz，18H)1.08(s，9H)1.63-1.73(m，2H)1.83-2.24(m，12H)3.54(s，6H)3.70-3.80(m，2H)4.21(d，J＝7.92Hz，2H)5.06(dd，J＝6.99，3.52Hz，2H)5.15-5.25(m，2H)6.21(d，J＝8.67Hz，2H)6.92(dd，J＝8.73，2.44Hz，2H)7.05(d，J＝8.78Hz，2H)7.14(dd，J＝8.24，3.47Hz，4H)7.37(s，2H)7.61(d，J＝8.02Hz，4H)11.69(s，2H)；MS ESI+m/z968.8(M+H)+.
实施例198
[(2S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-{4-[({1-[(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-4-(甲基硫烷基)丁酰基]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苯基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-4-(甲基硫烷基)-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例198A
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-4-(甲基硫代)丁酸
在0℃向(S)-2-氨基-4-(甲基硫代)丁酸(1.0g，6.7mmol)于二氧六环的溶液中添加NaOH(11.06g，22.12mmol)，随后滴加氯甲酸甲酯(1.04ml，13.4mmol)，在搅拌下在2小时内溶液被升温至室温。溶液用EtOAc稀释，用1N HCl，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在真空中除去溶剂而得到标题化合物(1.3g，6.27mmol，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.95-2.07(m，1H)2.07-2.13(m，3H)2.14-2.28(m，1H)2.59(t，J＝7.4Hz，2H)3.71(s，3H)4.52(br s，1H)5.33(br s，1H)。
实施例198B
(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基)二吡咯烷-2-甲酰胺
使用实施例34A，34B，34C，和34D的方法处理实施例38A和4-三氟甲基苯胺，得到标题化合物。
实施例198C
[(2S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-{4-[({1-[(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-4-(甲基硫烷基)丁酰基]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苯基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-4-(甲基硫烷基)-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
使用实施例1H的方法处理实施例198B和实施例198A，而得到标题化合物，在硅胶上用10-80％EtOAc/CH2Cl2(29mg)洗脱通过快速色谱法将其提纯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.78(d，J＝6.1Hz，2H)1.83-2.00(m，6H)2.02(s，6H)2.04-2.26(m，4H)2.43-2.61(m，8H)3.47-3.83(m，4H)3.69(s，6H)4.75(dd，J＝8.0，2.0Hz，4H)5.15(d，J＝6.7Hz，2H)5.43(d，2H)6.32(d，J＝8.7Hz，2H)7.09(d，J＝8.5Hz，4H)7.18(d，J＝8.8Hz，2H)7.42(d，J＝8.6Hz，4H)9.05(s，2H).MS(ESI)m/z971(M+H)+.
实施例199
[(2S，3S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-(4-{[(1-{(2S，3S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基戊酰基}吡咯烷-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代戊-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例199A
(2S，3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸
在0℃向(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸(1.0g，7.62mmol)于二氧六环(10ml)的溶液中添加NaOH(12.58g，25.2mmol)，随后滴加氯甲酸甲酯(1.18ml，15.25mmol)。在搅拌下在2小时内溶液被升温至室温，用EtOAc稀释，用1N HCl，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在真空中除去溶剂而得到标题化合物(1.4g，7.4mmol，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.27-1.39(m，1H)1.38-1.53(m，2H)1.58-1.72(m，3H)1.82-1.94(m，2H)2.04(d，J＝3.8Hz，2H)3.70(s，3H)4.94(br s，1H)。
实施例199B
[(2S，3S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-(4-{[(1-{(2S，3S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基戊酰基}吡咯烷-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代戊-2-基]氨基甲酸甲酯
向实施例198B(60mg，0.101mmol)于DMSO(0.5ml)的溶液中添加实施例199A(48mg，0.254mmol)，随后添加HATU(96mg，0.254mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.089ml，0.507mmol)，在室温搅拌该溶液1小时。用EtOAc稀释，用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在真空中除去溶剂而得到粗产物，在硅胶上用10-80％EtOAc/CH2Cl2洗脱通过快速色谱法将其提纯而得到标题化合物(11mg，0.012mmol，12％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm0.78-1.00(m，12H)1.69-1.81(m，4H)1.81-1.94(m，2H)1.99-2.10(m，2H)2.09-2.24(m，2H)2.50(br s，2H)2.53-2.61(m，2H)3.63(br s，2H)3.68(s，6H)3.75-3.87(m，2H)4.34(t，J＝8.5Hz，2H)4.79(d，J＝6.3Hz，2H)5.14(d，J＝6.6Hz，2H)5.28(d，J＝9.3Hz，2H)6.32(d，J＝8.7Hz，2H)7.08(d，J＝8.4Hz，4H)7.18(d，J＝8.8Hz，2H)7.41(d，J＝8.5Hz，4H)9.23(s，2H).MS(ESI)m/z935(M+H)+.
Figure BDA00002884208503751
实施例200
[(2S，3R)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-(4-{[(1-{(2S，3R)-3-甲氧基-2-[(甲氧羰基)氨基]丁酰基}吡咯烷-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例200A
(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸
用氯甲酸甲酯(900微升，1.10g，11.61mmol)滴加处理O-甲基-L-苏氨酸(1.01g，7.59mmol)于饱和碳酸氢盐溶液(93ml)的溶液，随后在室温搅拌24小时。甲基叔丁基醚萃取混合物并且冷却至0℃。通过添加浓盐酸溶液，调节混合物至pH1-2。用乙酸乙酯(3×)萃取混合物，合并的提取物用饱和氯化钠溶液萃取并且干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩溶液，得到标题化合物(1.31g，90％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.44(d，J＝8.7Hz，1H)，4.39(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.2，2.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.36(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(+ESI)m/z(相对丰度)192(60，M+H)，209(100，M+NH4)。
实施例200B
[(2S，3R)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-(4-{[(1-{(2S，3R)-3-甲氧基-2-[(甲氧羰基)氨基]丁酰基}吡咯烷-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
以和实施例199B同样的方式处理实施例198B(60mg，0.101mmol)和实施例200A(48.5mg，0.254mmol)而得到标题化合物(10.5mg，0.011mmol，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.19(s，3H)1.21(s，3H)1.78(d，J＝6.1Hz，2H)1.94-2.16(m，6H)2.40-2.57(m，4H)3.36(s，6H)3.66-3.84(m，6H)3.69(s，6H)4.64-4.72(m，2H)4.81(d，J＝8.1Hz，2H)5.14(d，J＝6.7Hz，2H)5.64(d，J＝7.9Hz，2H)6.31(d，J＝8.8Hz，2H)7.08(d，J＝8.6Hz，4H)7.18(d，J＝8.8Hz，2H)7.43(d，J＝8.6Hz，4H)8.85(s，2H).MS(ESI)m/z939(M+H)+.
Figure BDA00002884208503761
实施例201
[(2S，3S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-(4-{[(1-{(2S，3S)-3-甲氧基-2-[(甲氧羰基)氨基]丁酰基}吡咯烷-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例201A
(2S，3S)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸
用氯甲酸甲酯(453微升，553mg，5.85mmol)滴加处理allo-O-甲基-L-苏氨酸(519mg，3.90mmol)于饱和碳酸氢钠溶液(47.6ml)的溶液，随后在室温搅拌18小时。用醚萃取混合物，将水相冷却至0℃并且通过添加浓盐酸溶液酸化至pH2-3。用乙酸乙酯(3×)萃取混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液萃取并且干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩得到标题化合物(640mg，86％)，为无色的油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.48(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52(d，J＝4.7Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.39(s，3H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例201B
[(2S，3S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-(4-{[(1-{(2S，3S)-3-甲氧基-2-[(甲氧羰基)氨基]丁酰基}吡咯烷-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
以和实施例199B同样的方式处理实施例198B(40mg，0.068mmol)和实施例201A(32.3mg，0.169mmol)而得到标题化合物(22mg，0.023mmol，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.24(s，3H)1.25(s，3H)1.78(d，J＝6.2Hz，2H)1.87-1.99(m，2H)1.99-2.16(m，4H)2.45-2.58(m，4H)3.20(s，6H)3.46-3.56(m，2H)3.65-3.83(m，6H)3.69(s，6H)4.51-4.59(m，2H)4.78(d，J＝6.7Hz，2H)5.14(d，J＝6.7Hz，2H)5.39(d，J＝9.3Hz，2H)6.30(d，J＝8.7Hz，2H)7.08(d，J＝8.5Hz，4H)7.16(d，J＝8.8Hz，2H)7.40(d，J＝8.5Hz，4H)8.94(s，2H).MS(ESI)m/z939(M+H)+.
实施例202
[(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-2-苯基乙酰}吡咯烷-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-苯乙基]氨基甲酸甲酯
实施例202A
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸
在0℃向(S)-2-氨基-2-苯乙酸(0.5g，3.31mmol)于二氧六环的溶液中添加NaOH(5.46g，10.92mmol)，随后滴加氯甲酸甲酯(0.51ml，6.62mmol)，在搅拌下在1小时内溶液被升温至室温。用EtOAc稀释，用1N HCl，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物(0.35g，1.673mmol，51％)。
实施例202B
[(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-2-苯基乙酰}吡咯烷-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-苯乙基]氨基甲酸甲酯
以和实施例199B同样的方式处理实施例198B(40mg，0.068mmol)和实施例202A(35mg，0.169mmol)而得到标题化合物(7.5mg，7.7μmol，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.76-2.05(m，8H)2.43-2.58(m，4H)3.18-3.29(m，2H)3.57-3.65(m，2H)3.67(s，6H)4.82-4.86(m，2H)5.18(d，J＝6.9Hz，2H)5.48(d，J＝7.7Hz，2H)5.99(d，J＝7.7Hz，2H)6.35(d，J＝8.8Hz，2H)7.11(d，J＝8.5Hz，4H)7.21(d，J＝8.7Hz，2H)7.27-7.32(m，4H)7.32-7.43(m，10H)8.92(s，2H).MS(ESI)m/z975(M+H)+.
Figure BDA00002884208503781
实施例203
[(2S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-3-甲氧基-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
实施例203A
(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-3-甲基丁酸
用重碳酸二叔丁基酯(764mg，3.50mmol)处理(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(252mg，1.89mmol)于饱和碳酸氢钠溶液(6.3ml)和四氢呋喃(6.3ml)的溶液，随后在室温搅拌24小时。在真空中浓缩该混合物而除去四氢呋喃，混合物用己烷萃取。将水相冷却至0℃并且通过添加1M棕檬酸溶液酸化至pH3。混合物用乙酸乙酯萃取并且干燥(Na2SO4)合并的有机层。在真空中浓缩得到胶粘固体，其包含除期望的产物外的其它杂质。这种物质被溶解在乙酸乙酯中并且混合物通过微孔过滤器过滤而除去不溶的物质。在真空中浓缩该滤液并且在室温放置一周后，最终固化而得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.08(s，1H)，1.45(s，9H)，1.29(s，3H)，1.25(s，3H)。MS(-ESI)m/z(相对丰度)232(100，M-H)。
实施例203B
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-甲基丁酸
在0℃向实施例203A(363mg，1.56mmol)于THF(7ml)的溶液中添加NaH(373mg，9.34mmol)，继续搅拌15分钟。添加碘甲烷(0.78ml，12.45mmol)并且使溶液升温至室温，搅拌18小时。溶液用H2O猝灭，用EtOAc稀释，用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且除去溶剂而得到标题化合物(165mg，0.67mmol，43％)。MS(ESI)m/z248(M+H)+。
实施例203C
(S)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸
向实施例203B(163mg，0.66mmol)于CH2Cl2(2ml)的溶液中添加三氟乙酸(2ml)并且在室温搅拌该溶液1小时。在真空中除去溶剂并且将残余物悬浮在饱和NaHCO3中，用EtOAc萃取，合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物溶解在二氧六环(1ml)中并且添加1M NaOH(1.1ml，2.175mmol)，随后滴加氯甲酸甲酯(0.102ml，1.3mmol)。在室温搅拌该溶液16小时，用EtOAc稀释，用1N HCl，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物(96mg，0.468mmol，71％)。
实施例203D
[(2S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(4-{(2R，5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-3-甲氧基-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
以和实施例199B同样的方式处理实施例198B(80.7mg，0.136mmol)和实施例203C(70mg，0.341mmol)而得到标题化合物(62mg，0.064mmol，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.25(s，3H)1.33(s，3H)1.39(s，2H)1.74-1.82(m，2H)1.89(s，2H)1.93-2.16(m，5H)2.38-2.59(m，4H)3.16-3.27(m，2H)3.24(s，3H)3.43-3.56(m，2H)3.69(s，3H)3.71-3.78(m，2H)3.80(s，3H)3.84-3.94(m，1H)4.61(s，1H)4.70-4.81(m，2H)5.15(d，J＝6.3Hz，2H)5.58(s，1H)6.32(d，J＝8.7Hz，2H)7.05-7.13(m，4H)7.19(d，J＝8.7Hz，2H)7.33-7.50(m，4H)8.71(s，1H)8.92(s，1H).MS(ESI)m/z967(M+H)+.
Figure BDA00002884208503801
实施例204
([(2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例204A
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(3，3′-((2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(3，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
和
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(3，3′-((2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(3，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
浓缩来自实施例55F的后处理(work up)的醚级分，通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc)提纯，得到标题化合物，为反式非对应异构体的混合物(0.20g，10％)。MS(ESI)m/z742(M+H)+。
实施例204B
([(2S，5S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
使用描述于实施例19D和19E(使用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸)中的方法处理实施例204A的产物，得到标题化合物(60.5mg，22％)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δ0.99-0.81(m，12H)，1.67(dd，J＝3.4，5.0，3H)，2.06-1.79(m，8H)，2.20-2.06(m，5H)，3.52(d，J＝2.3，6H)，3.63(q，J＝7.1，1H)，3.88-3.75(m，1H)，4.08-3.96(m，2H)，4.41(dt，J＝12.8，25.2，2H)，5.11(d，J＝28.1，2H)，6.24(dd，J＝6.0，10.9，2H)，6.80(td，J＝4.2，8.9，2H)，6.88(dd，J＝5.5，6.4，2H)，7.22(ddd，J＝5.3，10.4，20.8，2H)，7.32(d，J＝8.3，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.57(d，J＝7.8，2H)，10.00(d，J＝7.8，2H).MS(ESI)m/z856(M+H)+.
实施例205
({(2R，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例205A
(1S，4S)-1，4-双(3-硝基苯基)丁烷-1，4-二醇
使用描述于实施例33中的方法处理实施例55A的产物，得到标题化合物(1.74g，84％)。MS(DCI)m/z350(M+NH4)+。
实施例205B
(2R，5R)-2，5-双(3-硝基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷
使用描述于实施例55C和55D中的方法处理实施例205A的产物和4-氨基苯并三氟化物(aminobenzotrifluoride)，得到标题化合物(0.27g，19％)。MS(ESI)m/z858(M+H)+。
实施例205C
3，3′-((2R，5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双苯胺
使用描述于实施例55E中的方法处理实施例205B的产物。通过快速色谱法(硅胶，甲醇/二氯甲烷)分离标题化合物。MS(ESI)m/z398(M+H)+，396(M-H)+。
实施例205D
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(3，3′-((2R，5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(3，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
用二氯甲烷代替DMF，使用描述于实施例19C中的方法处理实施例205C的产物，得到标题化合物(0.36g，77％)。MS(ESI)m/z792(M+H+)。
实施例205E
({(2R，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
使用描述于实施例19D和19E(使用(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸和用HOBt和EDC代替HATU)中的方法处理实施例205D的产物，得到标题化合物(13.5mg，3％)。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，METHANOL-D4)δ1.08-0.89(m，12H)，1.88-1.73(m，2H)，2.32-1.93(m，10H)，2.62(t，J＝6.9，2H)，3.64(s，6H)，3.77-3.67(m，2H)，4.00-3.90(m，2H)，4.20(d，J＝8.0，2H)，4.56-4.45(m，2H)，5.26(d，J＝6.5，2H)，6.42(d，J＝8.8，2H)，6.98(d，J＝7.6，2H)，7.17(d，J＝7.4，2H)，7.27(t，J＝7.8，2H)，7.52-7.37(m，4H).MS(ESI)m/z906(M+H)+，904(M-H)+.
Figure BDA00002884208503831
实施例206
({(2R，5S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-3，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
提纯实施例205E来分离实施例206的产物(12.5mg，3％)。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δ0.90(dt，J＝6.2，10.3，12H)，2.23-1.73(m，12H)，2.47-2.39(m，6H)，3.52(d，J＝3.3，4H)，3.89-3.73(m，2H)，4.03(t，J＝8.4，2H)，4.44(dd，J＝4.9，7.8，2H)，4.83(t，J＝5.5，2H)，6.50(d，J＝8.7，2H)，7.36-7.15(m，6H)，7.39(d，J＝8.7，2H)，7.73-7.57(m，4H)，10.04(d，J＝10.0，2H).MS(ESI)m/z906(M+H)+，904(M-H)+.
Figure BDA00002884208503832
实施例207
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{吡啶-5，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{吡啶-5，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
实施例207A
1，4-双(6-氯吡啶-3-基)丁烷-1，4-二酮
在苯(12ml)中合并氯化锌(3.04g，22.82mmol)，叔丁醇(1.576ml，16.71mmol)和二乙胺(1.731ml，16.71mmol)。在室温搅拌所得的浆液2小时直到全部固体溶解。向这种浆液添加1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(2.60g，16.71mmol；参考文献：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1998，8，3087-3092)，随后添加2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(2.61g，11.14mmol；参考文献：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1998，8，3087-3092)。在室温搅拌所得的透明的黄色溶液88小时。用5％H2SO4(10ml)处理粘稠的反应混合物，搅拌30分钟，过滤和干燥而得到标题化合物(2.91g，85％)，为固体。
实施例207B
1，4-双(6-氯吡啶-3-基)丁烷-1，4-二醇
在0℃在乙醇(94ml)中合并实施例207A的产物(2.90g，9.38mmol)和硼氢化钠(0.745g，19.70mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌6小时。蒸发溶剂，并且在乙酸乙酯和1M HCl之间分配残余物。将有机层用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发而得到标题化合物(2.62g，89％)。
实施例207C
二甲烷磺酸1，4-双(6-氯吡啶-3-基)丁烷-1，4-二基酯
在二氯甲烷(50ml)中合并实施例207B的产物(2.23g，7.12mmol)和三乙胺(2.98ml，21.36mmol)。将混合物冷却至-20℃和添加甲磺酰氯(1.383ml，17.80mmol)。在室温搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂而得到标题产物(大约3.34g)，其被直接用于下一反应。
实施例207D
5，5′-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-氯吡啶)
在DMF(20ml)中合并实施例207C的产物(3.34g，7.12mmol)和4-叔丁基苯胺(6.38g，42.7mmol)。在室温搅拌该混合物24小时。在乙酸乙酯和1M HCl之间分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(5％至30％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(2.95g，97％)，为黄色固体，是立体异构体的混合物。
实施例207E
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{吡啶-5，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{吡啶-5，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在二氧六环(4ml)中合并实施例207D的产物(0.171g，0.40mmol)，实施例116C的产物(0.326g，1.200mmol)，碳酸铯(0.365g，1.120mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.022g，0.024mmol)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(0.042g，0.072mmol)。用氮气吹扫混合物15分钟并且在100℃搅拌3小时。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(1％至4％)洗脱通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(5mg，1％)，是反式非对应异构体的混合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm0.88(t，J＝6.41Hz，6H)0.92(t，J＝7.32Hz，6H)1.12(s，9H)1.68-1.75(m，2H)1.81-1.99(m，8H)2.07-2.18(m，2H)2.50-2.53(m，2H)3.52(s，6H)3.57-3.64(m，2H)3.78-3.86(m，2H)3.98-4.03(m，2H)4.55-4.63(m，2H)5.27(d，J＝6.26Hz，2H)6.18-6.27(m，2H)6.99(dd，J＝8.77，1.60Hz，2H)7.28-7.37(m，2H)7.59(dd，J＝8.62，2.06Hz，2H)7.96(d，J＝8.39Hz，2H)8.12-8.20(m，2H)10.53(s，2H)；MS(ESI+)m/z896.6(M+H)+.
Figure BDA00002884208503851
实施例208
([(2S，5S)-1-苯基吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
和
([(2R，5R)-1-苯基吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
由实施例85C作为另外的产物分离标题化合物。
1HNMR(TFA盐)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.83-0.88(m，6H)，0.88-0.94(m，6H)，1.60-1.65(m，2H)，1.79-2.02(m，8H)，2.06-2.18(m，2H)，3.51(s，6H)，3.55-3.64(m，2H)，3.75-3.83(m，2H)，4.01(t，J＝8.3Hz，2H)，4.38-4.43(m，2H)，5.16(d，J＝6.4Hz，2H)，6.23(d，J＝8.3Hz，2H)，6.39(t，J＝7.3Hz，1H)，6.90(t，J＝7.9Hz，2H)，7.09-7.14(m，4H)，7.25-7.31(m，2H)，7.45-7.50(m，4H)，9.97(s，2H)；MS m/z838.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208503861
实施例209
({(2S，5S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H半制备柱上，用40％2-PrOH∶EtOH(1∶1)/60％己烷洗脱，通过手性色谱分离实施例23C的产物。标题化合物是洗脱的两个组分中的第一个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.97(s，18H)，1.61-1.73(m，2H)，1.75-1.93(m，4H)，1.94-2.06(m，2H)，2.08-2.21(m，2H)，3.54(s，6H)，3.57-3.70(m，2H)，3.70-3.83(m，2H)，4.21(d，J＝8.89Hz，2H)，4.38-4.48(m，2H)，5.27(d，J＝6.51Hz，2H)，6.37(d，J＝8.78Hz，2H)，7.08(d，J＝8.89Hz，2H)，7.15(d，J＝8.57Hz，4H)，7.25(d，J＝8.89Hz，2H)，7.52(d，J＝8.57Hz，4H)，10.02(s，2H)；MS(ESI)m/z951.6(M+H)+.
Figure BDA00002884208503862
实施例210
({(2R，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2，5-二基}双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H半制备柱上，用40％2-PrOH∶EtOH(1∶1)/60％己烷洗脱，通过手性色谱分离实施例23C的产物。标题化合物是洗脱的两个组分中的第二个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.96(s，18H)，1.64-1.75(m，2H)，1.76-1.93(m，4H)，1.94-2.06(m，2H)，2.07-2.21(m，2H)，3.54(s，6H)，3.58-3.70(m，2H)，3.70-3.86(m，2H)，4.20(d，J＝8.89Hz，2H)，4.38-4.47(m，2H)，5.28(d，J＝6.18Hz，2H)，6.36(d，J＝8.89Hz，2H)，7.07(d，J＝8.89Hz，2H)，7.14(d，J＝8.57Hz，4H)，7.25(d，J＝8.78Hz，2H)，7.52(d，J＝8.57Hz，4H)，10.03(s，2H)；MS(ESI)m/z951.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208503871
实施例211
([(2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S，3R)-3-甲基-1-氧代戊烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H半制备柱上，用50％2-PrOH∶EtOH(1∶1)/50％己烷洗脱，通过手性色谱分离实施例25的产物。标题化合物是洗脱的两个组分中的第二个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.76-0.92(m，12H)，1.05-1.19(m，2H)，1.37-1.54(m，2H)，1.57-1.70(m，2H)，1.69-1.96(m，6H)，1.94-2.07(m，2H)，2.07-2.22(m，2H)，3.53(s，6H)，3.55-3.64(m，2H)，3.69-3.83(m，2H)，4.17-4.28(m，2H)，4.42(dd，J＝7.81，5.20Hz，2H)，5.16(d，J＝6.29Hz，2H)，6.20(dd，J＝9.22，4.45Hz，2H)，6.77(t，J＝8.95Hz，2H)，7.13(d，J＝8.46Hz，4H)，7.49(d，J＝8.46Hz，2H)，9.97(s，2H)；MS(ESI)m/z884.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208503881
实施例212
([(2R，5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代戊烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
在Chiralpak AD-H半制备柱上，用50％2-PrOH∶EtOH(1∶1)/50％己烷洗脱，通过手性色谱分离实施例24的产物。标题化合物是洗脱的两个组分中的第二个。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.80(t，J＝7.37Hz，6H)，0.88(d，J＝6.72Hz，6H)，1.02-1.18(m，2H)，1.41-1.59(m，2H)，1.59-1.75(m，4H)，1.80-1.95(m，4H)，1.95-2.06(m，2H)，2.08-2.23(m，2H)，3.52(s，6H)，3.56-3.67(m，2H)，3.74-3.89(m，2H)，4.07(t，J＝8.95Hz，2H)，4.39-4.47(m，2H)，5.16(d，J＝6.18Hz，2H)，6.20(dd，J＝9.22，4.45Hz，2H)，6.78(t，J＝8.95Hz，2H)，7.13(d，J＝8.46Hz，4H)，7.35(d，J＝8.46Hz，2H)，7.50(d，J＝8.57Hz，4H)，9.99(s，2H)；MS(ESI)m/z884.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208503882
实施例213
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{4-[(2S，5S)-5-(4-氨基苯基)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2-基]苯基}-L-脯氨酰胺
向实施例37B的产物(17.7mg，0.065mmol)和实施例37E的产物(50mg，0.130mmol)于无水DMSO(1.3ml)的溶液中添加HATU(27.1mg，0.071mmol)和Hunig碱(0.015ml，0.084mmol)。在室温搅拌所得的混合物30分钟，并且然后在H2O(5ml)和EtOAc(3×5ml)之间分配。合并的有机层用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂。在硅胶上使用0-5％MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(20mg，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.88(d，J＝6.72Hz，3H)，0.93(d，J＝6.72Hz，3H)，1.11(s，9H)，1.52-1.66(m，2H)，1.79-2.06(m，4H)，2.06-2.20(m，1H)，2.34-2.47(m，2H)，3.52(s，3H)，3.56-3.67(m，1H)，3.74-3.87(m，1H)，4.02(t，J＝8.51Hz，1H)，4.42(dd，J＝8.08，4.83Hz，1H)，4.83-4.94(m，2H)，5.02(d，J＝7.16Hz，0.5H)，5.08(d，J＝7.59Hz，0.5H)，6.18(d，J＝8.78Hz，2H)，6.48(d，J＝8.35Hz，2H)，6.84(d，J＝8.35Hz，2H)，6.93(d，J＝8.89Hz，2H)，7.11(d，J＝8.57Hz，2H)，7.31(d，J＝8.35Hz，1H)，7.48(d，J＝8.57Hz，2H)，9.97(s，1H)；MS(ESI)m/z640.3(M+H)+.
Figure BDA00002884208503891
实施例214
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(噻唑-4，2-二基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(噻唑-4，2-二基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
实施例214A
1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二甲酸二乙酯
在回流下搅拌meso-2，5-二溴己二酸二乙酯(2.0g，5.55mmol)和4-叔丁基苯胺(3.32g，22.22mmol)于二甲氧基乙烷(12ml)的溶液10小时。冷却的混合物在EtOAc(100ml)和1N HCl水溶液(2×100ml)之间分配，用Na2SO4干燥有机层。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂。在硅胶上使用0-20％EtOAc/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到油状标题化合物(1.95g，quant.)。1H NMR表明顺∶反吡咯烷异构体的3∶2混合物。
实施例214B
1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二甲酸
向实施例214A的产物(1.95g，5.61mmol)于MeOH(50ml)的溶液中添加NaOH(0.95g，23.8mmol)于H2O(10ml)的溶液。在室温搅拌所得的混合物过夜。在真空中浓缩该混合物至大约10mL并且倒入1N HCl(50ml)中。混合物用CH2Cl2(3×50ml)萃取并且用Na2SO4干燥合并的有机层。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为浅橙色固体(1.42g，87％)，是立体异构体的混合物。
实施例214C
反-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二甲酸
使用10-60％乙腈/H2O(0.1％TFA)的溶剂梯度，实施例214B的产物经受C18硅胶上的柱色谱。标题化合物是洗脱的两个主要组分中的第一个。
实施例214D
1，1′-(反-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-重氮乙酮)
在0℃向实施例214C的产物(0.963g，3.31mmol)于无水CH2Cl2(20ml)的溶液中添加草酰氯(1.157ml，13.22mmol)，随后添加2-3滴DMF，并且在室温搅拌所得的混合物30分钟直到没有观察到进一步起泡。通过用干燥N2蒸发浓缩冷却的混合物，并且将残余物溶解在无水CH2Cl2(10ml)中。向0℃溶液中添加重氮甲烷于Et2O的溶液(～0.6M，20ml)，在0℃搅拌所得的混合物1小时。在真空中浓缩该混合物，并且在硅胶上使用0-100％EtOAc/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.54g，48％)。
实施例214E
4，4′-(反-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)二噻唑-2-胺
用48％溴化氢水溶液(0.500ml，4.42mmol)滴加处理实施例214D的产物(0.50g，1.47mmol)于Et2O(10ml)的溶液。在室温搅拌所得的混合物30分钟。添加水(1ml)，并且混合物用Et2O(3×10ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOH(15ml)中。向所得的溶液中添加硫脲(0.45g，5.89mmol)，在室温搅拌所得的混合物1小时并且然后浓缩至大约1mL。添加水(10ml)，并且使用饱和NaHCO3水溶液中和pH。通过过滤收集所得的固体，在真空中干燥而得到标题化合物(0.455g，77％)。
实施例214F
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(反-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(噻唑-4，2-二基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸酯
在室温搅拌实施例214E的产物(0.2g，0.501mmol)，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.431g，2.002mmol)，和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(1.151g，6.01mmol)于DMF(4ml)和吡啶(4ml)的混合物过夜。在1N HCl水溶液和EtOAc(3×)之间分配混合物，并且合并的有机层用Na2SO4干燥。滤出干燥剂，并且在真空中除去溶剂。在硅胶上使用0-100％EtOAc/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.28g，71％)，为反式非对应异构体的混合物。
实施例214G
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(噻唑-4，2-二基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
和
(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(噻唑-4，2-二基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在2N HCl/二氧六环(0.4ml)中搅拌实施例214F的产物的溶液1小时并且然后在真空中浓缩。残余物经受实施例10中所述的工序而得到标题化合物，为反式非对应异构体的混合物。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δppm0.80-0.97(m，14H)，1.12-1.16(m，9H)，1.69-2.06(m，8H)，2.08-2.22(m，2H)，3.51-3.57(m，6H)，3.57-3.68(m，2H)，3.77-3.91(m，2H)，3.95-4.06(m，2H)，4.47-4.59(m，J＝7.16Hz，1H)，5.08-5.17(m，2H)，6.31(t，J＝8.24Hz，2H)，6.70(d，J＝21.04Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.67，6.40Hz，2H)，7.35(d，J＝8.35Hz，2H)，12.24(s，2H).
Figure BDA00002884208503911
实施例215
([3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
向实施例51的产物(455mg，0.534mmol)于CH2Cl2(2.7ml)的悬浮液添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(95mg，0.534mmol)于CH2Cl2(2.7ml)的混合物。在室温下搅拌该混合物过夜，然后在减压下浓缩，用二乙醚研磨而得到化合物的混合物，其经受用60-100％MeOH/10mM乙酸铵的梯度洗脱的反相HPLC提纯，得到标题化合物(84mg，17％收率)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δ10.06(s，1H)，10.02(s，1H)，7.46(d，J＝8.7，2H)，7.41(d，J＝8.7，2H)，7.30(d，J＝7.7，2H)，7.15-7.03(m，6H)，6.98(d，J＝8.7，2H)，6.53(s，1H)，4.45-4.33(m，2H)，4.01(t，J＝7.7，2H)，3.85-3.73(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.51(s，6H)，2.20-2.05(m，2H)，2.03-1.77(m，8H)，0.97-0.79(m，12H).MS(ESI；M+H)m/z＝933.
Figure BDA00002884208503921
实施例216
([3，4-二溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二基]双{苯-4，1-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
标题化合物作为实施例215中的另外的产物形成。产物的混合物经受用60-100％MeOH/10mM乙酸铵的梯度洗脱的反相HPLC提纯，得到标题化合物(125mg，23％收率)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δ10.08(bs，2H)，7.47(d，J＝8.7，4H)，7.33-7.27(m，2H)，7.13-7.01(m，8H)，4.43-4.35(m，2H)，4.01(t，J＝8.4，2H)，3.84-3.74(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.51(s，6H)，2.21-2.05(m，2H)，2.05-1.78(m，8H)，0.91(d，J＝6.7，6H)，0.86(d，J＝6.6，6H).MS(ESI；M+H)m/z＝1011.
实施例217
标题化合物作为实施例215中的副产物形成。产物的混合物经受用60-100％MeOH/10mM乙酸铵的梯度洗脱的反相HPLC提纯，得到标题化合物(61mg，12％收率)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，DMSO-D6)δ10.00(s，2H)，7.41(d，J＝8.7，2H)，7.38(d，J＝8.9，2H)，7.29(d，J＝6.6，2H)，7.14(d，J＝7.3，1H)，7.11-7.05(m，3H)，7.01-6.93(m，2H)，6.89(t，J＝8.7，2H)，4.37(dd，J＝4.9，7.4，2H)，4.00(t，J＝8.4，2H)，3.84-3.74(m，2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.51(s，6H)，2.19-2.05(m，2H)，2.03-1.78(m，8H)，1.23(s，9H)，0.91(dd，J＝2.1，6.6，6H)，0.86(d，J＝6.4，6H).MS(ESI；M+H)m/z＝989.
Figure BDA00002884208503932
实施例218
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例218A
4-溴-N′-(4-溴苯甲酰基)苯甲酰肼
在氮气下将等摩尔量的4-溴苯甲酰肼(bromobenzohydrazide)(1.097g，5mmol)和4-溴苯甲酰氯(1.120g，5mmol)溶解在无水吡啶(25ml)中并且在回流下(油浴135℃)加热6小时。冷却反应至室温，将混合物倒入无水EtOH(100ml)，并且在冷冻机中冷却过夜而得到白色晶体。通过真空过滤收集的固体，用无水EtOH(2×5ml)洗涤固体，并且在真空中干燥，得到标题化合物，为白色固体(953mg，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.75(d，J＝8.57Hz，4H)，7.86(d，J＝8.46Hz，4H)，10.63(s，2H)；MS(ESI-)m/z395/397/399(M-H)-具有两个溴。
实施例218B
3，5-双(4-溴苯基)-4-(4-叔丁基苯基)-4H-1，2，4-三唑
在装备有隔板和用氮气吹扫的烘干的10-mL圆底烧瓶中，4-叔丁基苯胺(450mg，3.01mmol)被溶解在无水1，2-二氯苯(1.5ml)中并且溶液被冷却至0℃。由气密注射器慢慢地滴加三氯氧化磷(0.047ml，0.502mmol)于无水1，2-二氯苯(0.5ml)的溶液。在添加完成后，移去冷却浴并且在室温下搅拌1小时而原位形成磷酰三胺(反应逐渐变混浊)。然后添加实施例218A的产物(200mg，0.502mmol)，用回流冷凝器代替隔板，并且在油浴中在200℃加热反应物4小时。冷却浅棕色溶液至室温，然后放置在冷冻机中3天并且通过真空过滤收集灰白色固体(20mg，4-溴-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺副产物)。滤液用己烷(～50ml)处理并且在冷冻机中冷却混浊溶液30分钟。通过真空过滤收集灰白色固体(73mg)并且通过旋转蒸发将滤液浓缩成产物于1，2-二氯苯的溶液。后者通过快速色谱法(硅胶，3.8厘米×15厘米床，CH2Cl2，20％EtOAc/CH2Cl2，和30％EtOAc/CH2Cl2的梯度)提纯，得到标题化合物，为松散的白色固体(154mg，60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(s，9H)，7.06(d，J＝8.46Hz，2H)，7.29(d，J＝8.57Hz，4H)，7.43(d，J＝8.57Hz，4H)，7.46(d，J＝8.57Hz，2H)；MS(ESI+)m/z510/512/514(M+H)+具有两个溴。
实施例218C
4-(4-叔丁基苯基)-3，5-双((4(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑
向用氮气吹扫的烘干的25-mL圆底烧瓶中装入实施例218B的产物(144.2mg，0.282mmol)，联硼酸频那醇酯(bis(pinacalato)diboron)(215mg，0.846mmol)，乙酸钾(90mg，0.917mmol)，和无水二氧六环(1.5ml)。用氮气鼓泡混合物30分钟，添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(23.03mg，0.028mmol)，用氮气再鼓泡5分钟，用玻璃塞代替橡胶隔板，在油浴(85℃)中加热2小时。冷却反应至室温，通过硅藻土545的小型床真空过滤，充分用CH2Cl2洗涤催化剂，通过旋转蒸发浓缩滤液至暗褐色油。通过快速色谱法(硅胶，AlltechExtract-Clean10g柱，1∶1EtOAc/CH2Cl2)提纯，得到深米色固体(230mg)。用洗脱通过快速色谱法(硅胶，Alltech Extract-Clean10g柱，3％MeOH/CH2Cl2)重提纯，得到标题化合物，为米色固体(171mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.27(s，9H)，1.33(s，24H)，7.06(d，J＝8.46Hz，2H)，7.38-7.47(m，6H)，7.71(d，J＝7.92Hz，4H)；MS(ESI+)m/z606(M+H)+，1211(2M+H)+.
实施例218D
(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(4，4′-(4-(4-叔丁基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
向氮气-吹扫的微波管(M号，5ml)中装入实施例218C的产物(171mg，0.282mmol)，实施例26D的产物(223mg，0.706mmol)，和无水EtOH(1.5ml)和甲苯(1.5ml)的混合物，然后添加1M碳酸钠水溶液(0.706ml，0.706mmol)，用氮气鼓泡混合物20分钟。添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(23.07mg，0.028mmol)，再次用氮气鼓泡5分钟，用铝钳口瓶盖密封试管，在搅拌下在100℃在微波反应器(Personal Chemistry Emrys Creator)中加热1小时。冷却反应至室温，在EtOAc(75ml)中稀释反应，用H2O(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩至黄色固体(330mg)。通过快速色谱法(硅胶，3.8厘米×15厘米，4％，6％，8％，和10％MeOH/CH2Cl2的梯度)提纯，得到标题化合物，为浅黄色固体(135mg，58％)。MS(ESI+)m/z824(M+H)+。
实施例218E
4-(4-叔丁基苯基)-3，5-双(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑
在氮气下将实施例218D的产物(131.5mg，0.160mmol)溶解在无水CH2Cl2(2ml)中，添加三氟乙酸(1ml，12.85mmol)，在25℃搅拌30分钟。通过旋转蒸发除去溶剂，在20％iPrOH/CHCl3(50ml)中吸收残余物，用饱和NaHCO3水溶液(10ml)洗涤，用20％iPrOH/CHCl3(2×25ml)萃取水相，用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，和通过旋转蒸发浓缩。在1∶5v/v CH2Cl2/己烷中吸收残余物，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡棕褐色固体(114mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.30(s，9H)，1.66-1.94(m，6H)，1.98-2.12(m，2H)，2.80-3.07(m，4H)，3.70-3.86(m，1H)，4.12-4.22(m，2H)，4.34(d，J＝4.01Hz，1H)，7.34(t，J＝8.08Hz，6H)，7.47-7.57(m，4H)，7.68(d，J＝8.35Hz，4H)，11.90(s，2H)；MS(ESI+)624(M+H)+；(ESI-)m/z622(M-H)-.
实施例218F
({(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-叔丁基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
在用氮气吹扫的烘干的5-mL圆底烧瓶中，在无水DMF(1ml)中溶解实施例218E的产物(50mg，0.080mmol)，冷却至0℃。顺序地添加(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(29.5mg，0.168mmol)，HOBt水合物(27.6mg，0.180mmol)，EDAC(35.3mg，0.180mmol)，和N-甲基吗啉(0.035ml，0.321mmol)。在25℃搅拌溶液15小时。在EtOAc(50ml)中稀释反应，用饱和NaHCO3水溶液(25ml)，H2O(3×25ml)，和盐水(25ml)洗涤，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，和通过旋转蒸发浓缩至灰白色固体(72mg)。通过快速色谱法(硅胶，Alltech Extract-Clean10g柱，6％至8％MeOH/CH2Cl2的梯度)提纯，得到标题化合物，为灰白色固体(49mg，65％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.82(d，J＝6.72Hz，6H)，0.86(d，J＝6.72Hz，6H)，1.29(s，9H)，1.79-2.01(m，5H)，2.03-2.22(m，4H)，3.53(s，6H)，3.70-3.86(m，4H)，4.04(t，J＝8.35Hz，2H)，5.04(dd，J＝6.67，3.20Hz，2H)，7.23-7.43(m，8H)，7.48-7.60(m，4H)，7.61-7.73(m，4H)，11.77-12.21(m，2H)；MS(ESI+)m/z939(M+H)+.
Figure BDA00002884208503971
实施例219
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-环己基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
实施例219A
3，5-双(4-溴苯基)-4-(4-环己基苯基)-4H-1，2，4-三唑
在装备有隔板和用氮气吹扫的烘干的10-mL圆底烧瓶中，4-环己基苯胺(545mg，3.01mmol)被溶解在无水1，2-二氯苯(1.5ml)中并且溶液被冷却至0℃。由气密注射器慢慢地滴加三氯氧化磷(78mg，0.502mmol)于无水1，2-二氯苯(0.5ml)的溶液。反应变为不可搅拌的固体凝胶；除去冷却浴，添加另外的1，2-二氯苯(0.5ml)，超声波处理混合物，在室温下搅拌稠悬浮液1小时而原位形成磷酰三胺。添加实施例218A的产物(200mg，0.502mmol)，用回流冷凝器代替隔板，在200℃在氮气下在油浴中加热反应4小时。当回流时，反应快速变为均匀的金色溶液。冷却溶液至室温，通过快速色谱法(硅胶，3.8厘米×15厘米，CH2Cl2至20％EtOAc/CH2Cl2至40％EtOAc/CH2Cl2的梯度)提纯，得到标题化合物，为松散的白色固体(201mg，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.19-1.33(m，1H)1.35-1.50(m，4H)1.78(d，J＝14.42Hz，1H)1.84-1.98(m，4H)2.51-2.65(m，1H)7.04(d，J＝8.35Hz，2H)7.28(d，J＝8.57Hz，6H)7.43(d，J＝8.57Hz，4H)；MS(ESI+)m/z536/538540(M+H)+，1072/1074/1076(2M+H)+具有两个溴。
实施例219B
4-(4-环己基苯基)-3，5-双(4(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaboralan)-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑
向用氮气吹扫的烘干的10-mL圆底烧瓶装入实施例219A的产物(100mg，0.186mmol)，联硼酸频那醇酯(bis(pinacalato)diboron)(142mg，0.558mmol)，乙酸钾(59.4mg，0.605mmol)，和无水二氧六环(3ml)。用氮气鼓泡粘稠白色混合物30分钟，添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(15.20mg，0.019mmol)，用氮气再鼓泡5分钟，用玻璃塞代替橡胶隔板，在油浴中加热(85℃)。当加热时反应变为均质并且随时间颜色变深至红褐色。TLC(SiO2，50％EtOAc/CH2Cl2)。在2小时后，冷却反应至室温，添加另外的联硼酸频那醇酯(bis(pinacalato)diboron)(71mg，～1.5当量)和乙酸钾(30mg，～1.75当量)，在85℃加热1小时。冷却棕色反应至室温，通过硅藻土545的小型床真空过滤，用CH2Cl2充分地洗涤收集的固体，通过旋转蒸发浓缩滤液至棕色泡沫。用30％EtOAc/CH2Cl2洗脱通过硅胶快速色谱法(Alltech Extract-Clean柱，10g床)提纯，得到产物，为浅棕色油(190mg)。用3％MeOH/CH2Cl2洗脱通过硅胶快速色谱法(Alltech Extract-Clean柱，10g床)重提纯，得到标题化合物，为淡米色泡沫(122mg，100％)。MS(ESI+)m/z632(M+H)+，1263(2M+H)+。
实施例219C
{(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-环己基苯基)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
向氮气-吹扫的微波管(M号，5ml)中装入实施例219B的产物(118mg，0.187mmol)，实施例126G的产物(174mg，0.467mmol)，和无水EtOH(1ml)和甲苯(1ml)的混合物，然后添加1M碳酸钠水溶液(0.467ml，0.467mmol)，用氮气鼓泡混合物20分钟。添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(15.26mg，0.019mmol)，再次用氮气鼓泡5分钟，用铝钳口瓶盖密封试管，在搅拌下在100℃在微波反应器(Personal Chemistry Emrys Creator)中加热1小时。冷却反应至室温，在EtOAc(50ml)中稀释反应，用H2O(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，通过旋转蒸发浓缩至固体。通过快速色谱法(硅胶，梯级梯度5％至8％至10％MeOH/CH2Cl2)提纯，得到产物，为棕褐色固体(72mg)，其是～85％纯的(两种主要的杂质)。在1.5mL1∶1v/v MeOH/DMSO中溶解不纯的产物，以20mL/min用95∶50.1％TFA于H2O/AcCN至25∶750.1％TFA于H2O/AcCN的30分钟梯度，然后10分钟至100％AcCN洗脱，通过RP-C18HPLC(Waters Prep LC，具有Nova Pak HR C186μm40×100mm Prep Pak筒的40mm Module)提纯。通过旋转蒸发(水浴35℃)浓缩纯级分至小体积，在20％iPrOH/CHCl3(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(15ml)之间分配，分离各层，用无水MgSO4干燥有机萃取物，过滤，和通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物，为白色固体(34.5mg，19％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.83(d，J＝6.72Hz，6H)0.86(d，J＝6.72Hz，6H)1.29-1.47(m，5H)1.65-2.01(m，12H)2.04-2.21(m，4H)3.53(s，6H)3.72-3.84(m，4H)4.04(t，J＝8.40Hz，2H)5.04(dd，J＝6.89，3.20Hz，2H)7.23-7.40(m，10H)7.51-7.72(m，6H)11.84(s，2H)；MS(ESI+)m/z965(M+H)+.
根据上述方案和实施例中举例说明的方法和条件以类似的方式制备实施例220-308。
Figure BDA00002884208503991
实施例220
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.88(d，J＝13.55Hz，18H)，1.07(s，9H)，1.62-1.78(m，2H)，1.91-2.09(m，4H)，2.10-2.26(m，4H)，2.54-2.62(m，2H)，3.55(s，6H)，3.74-3.90(m，4H)，4.23(dd，J＝8.78，4.55Hz，2H)，5.09-5.23(m，2H)，5.31-5.43(m，2H)，6.26(d，J＝8.89Hz，2H)，6.84-6.97(m，2H)，7.06(dd，J＝8.29，2.55Hz，2H)，7.12(t，J＝9.43Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.30(s，1H)，7.38(d，J＝8.24Hz，1H)7.45(d，J＝8.24Hz，1H)，12.02(s，2H)；MS(ESI+)m/z916(M+H)+.
Figure BDA00002884208504001
实施例221
([(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{1H-苯并咪唑-5，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2R)-1-氧代-2-苯丙烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.03-1.10(m，9H)，1.49-1.58(m，2H)，1.67(d，J＝16.70Hz，6H)，1.70-1.95(m，4H)，2.04(s，3H)，2.35-2.43(m，1H)，2.97-3.11(m，2H)，3.22-3.29(m，1H)，3.50(s，6H)，3.61-3.91(m，1H)，5.08-5.22(m，2H)，5.29-5.49(m，2H)，6.21-6.39(m，2H)，6.84-6.99(m，2H)，7.07-7.50(m，17H)，7.53(d，J＝8.24Hz，1H)，7.61(s，2H)，12.10(two s，2H)；MS(ESI+)m/z984(M+H)+.
Figure BDA00002884208504002
实施例222
(2R，2′R)-1，1′-{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-5，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双(2-氨基-2-苯基丙-1-酮)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10(s，9H)，1.55-1.66(m，3H)，1.68-1.82(m，4H)，1.83-2.02(m，5H)，1.93(s，6H)，2.12-2.31(m，3H)，2.57(d，J＝3.90Hz，2H)，5.26-5.36(m，2H)，5.41-5.57(m，2H)，6.30(d，J＝8.78Hz，2H)，6.93(d，J＝8.78Hz，2H)，7.17-7.31(m，2H)，7.38(s，2H)，7.47-7.66(m，13H)，8.43(s，6H)；MS(ESI+)m/z868(M+H)+.
实施例223
{(2S，3R)-1-[(2S，4S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-{(2S，4S)-4-羟基-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.96(d，J＝5.96Hz，6H)，1.09(s，9H)，1.74(d，J＝5.64Hz，2H)，2.06-2.15(m，3H)，2.96-3.03(m，1H)，3.10(s，6H)，3.55(s，6H)，3.72(dd，J＝9.65，2.39Hz，3H)，3.94(dd，J＝10.25，4.72Hz，2H)，4.23-4.33(m，2H)，4.38(t，J＝7.10Hz，1H)，4.44-4.53(m，2H)，5.26(dd，J＝8.46，4.23Hz，2H)，5.49(d，J＝5.53Hz，2H)，6.25(d，J＝8.78Hz，2H)，6.94(d，J＝8.78Hz，2H)，7.22(d，J＝8.46Hz，2H)，7.37(d，J＝7.59Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.69(d，J＝7.92Hz，2H)；MS(ESI+)m/z952(M+H)+.
Figure BDA00002884208504012
实施例224
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.74-0.93(m，12H)1.04(s，6H)1.69(d，J＝4.34Hz，2H)1.85-1.94(m，2H)1.95-2.03(m，6H)2.13-2.25(m，2H)2.53-2.63(m，4H)3.11(s，3H)3.53(s，6H)3.81(s，4H)4.05-4.15(m，2H)5.09-5.19(m，2H)5.32-5.41(m，2H)6.25(d，J＝8.78Hz，2H)6.87(ddd，J＝8.89，4.77，4.55Hz，2H)7.07(t，J＝7.37Hz，2H)7.20(s，1H)7.25-7.33(m，3H)7.38(d，J＝8.24Hz，1H)7.46(d，J＝8.46Hz，1H)12.00-12.09(m，2H)；MS ESI+918.
Figure BDA00002884208504021
实施例225
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.76-0.91(m，12H)1.01(d，J＝2.60Hz，6H)1.64-1.72(m，2H)1.91(dd，J＝14.42，6.83Hz，2H)1.95-2.05(m，4H)2.14-2.23(m，4H)2.54-2.60(m，2H)3.53(s，6H)3.76-3.87(m，4H)4.11(q，J＝4.77Hz，4H)4.42(s，1H)5.09-5.17(m，2H)5.31-5.40(m，2H)6.25(d，J＝8.78Hz，2H)6.83-6.92(m，2H)7.07(t，J＝7.21Hz，2H)7.20(s，1H)7.26-7.32(m，3H)7.38(d，J＝8.13Hz，1H)7.46(d，J＝8.35Hz，1H)11.99-12.06(m，2H)；MS ESI+m/z904.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208504022
实施例226
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.73-0.91(m，12H)1.79-1.95(m，4H)1.96-2.06(m，4H)2.15-2.27(m，2H)2.69-2.76(m，2H)3.43-3.50(m，2H)3.53(s，6H)3.78-3.88(m，4H)4.01-4.10(m，2H)5.11-5.18(m，2H)5.32-5.41(m，2H)6.43(s，1H)7.09-7.18(m，2H)7.27(dd，J＝8.24，2.39Hz，2H)7.35(s，1H)7.41-7.46(m，2H)7.51(d，J＝8.35Hz，1H)7.57-7.62(m，2H)7.64-7.70(m，2H)12.12(s，2H)；MS ESI+m/z983.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208504031
实施例227
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基-2，6-二甲基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.77-0.89(m，12H)1.02(s，9H)1.84-2.05(m，10H)2.13-2.19(m，4H)2.24-2.30(m，6H)3.53(s，6H)3.80(s，4H)4.04(t，J＝8.08Hz，2H)5.07-5.14(m，2H)5.25(s，2H)6.61(dd，J＝5.10，2.71Hz，2H)7.06(dd，J＝11.87，8.51Hz，2H)7.20-7.37(m，6H)11.89(s，1H)11.99(s，1H)；MS ESI+m/z916.6(M+H)+.
Figure BDA00002884208504041
实施例228
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-(4-苯基环己基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.78-0.93(m，12H)1.15-1.44(m，4H)1.46-1.59(m，2H)1.67-1.78(m，2H)1.84-1.96(m，4H)1.98-2.10(m，4H)2.14-2.27(m，4H)2.67-2.75(m，2H)3.07-3.21(m，1H)3.45-3.52(m，1H)3.54(s，6H)3.78-3.91(m，4H)4.03-4.13(m，2H)4.64-4.73(m，2H)5.17(d，J＝4.88Hz，2H)7.00-7.06(m，2H)7.09(t，J＝7.32Hz，2H)7.14-7.24(m，3H)7.30(d，J＝8.46Hz，2H)7.38(d，J＝8.02Hz，1H)7.43-7.50(m，3H)12.00(s，2H)；MSESLD+m/z914.
Figure BDA00002884208504042
实施例229
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.73-0.94(m，12H)1.41-1.60(m，6H)1.65-1.75(m，2H)1.86-1.94(m，2H)1.95-2.05(m，4H)2.14-2.24(m，4H)2.37-2.46(m，2H)3.53(s，6H)3.77-3.86(m，7H)4.02-4.10(m，2H)5.09-5.17(m，2H)5.32-5.39(m，2H)6.26(d，J＝8.67Hz，2H)6.72-6.81(m，2H)7.06(t，J＝7.64Hz，2H)7.20(s，1H)7.26-7.31(m，3H)7.37(d，J＝8.13Hz，1H)7.45(d，J＝8.13Hz，1H)12.00-12.05(m，2H)；MS ESLD+m/z917(M+H)+.
Figure BDA00002884208504051
实施例230
{(2S)-1-[(2S，4S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S，4S)-4-羟基-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)d ppm0.67-0.91(m，12H)1.07(s，9H)1.69(d，J＝3.97Hz，2H)1.78-1.89(m，2H)2.01(d，J＝13.12Hz，2H)2.37-2.44(m，2H)3.53(s，6H)3.67(d，J＝10.07Hz，2H)3.95-4.07(m，4H)4.38(s，2H)5.12(s，2H)5.37(s，2H)6.25(d，J＝8.54Hz，2H)6.34(s，2H)6.86-6.94(m，2H)7.09(d，J＝7.93Hz，2H)7.22-7.33(m，4H)7.39-7.51(m，2H)12.27(d，J＝21.05Hz，2H)；MS ESLD+m/z920.
Figure BDA00002884208504052
实施例231
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.78-0.91(m，12H)1.64-1.72(m，2H)1.86-2.04(m，6H)2.14-2.24(m，4H)3.29(s，2H)3.54(s，6H)3.82(s，4H)4.05-4.11(m，2H)5.10-5.18(m，2H)5.29-5.36(m，2H)5.66(d，J＝2.93Hz，1H)5.70-5.75(m，2H)5.99(d，J＝2.28Hz，1H)6.45-6.51(m，1H)7.02-7.09(m，2H)7.21(s，1H)7.28(s，1H)7.31(d，J＝6.40Hz，2H)7.37(d，J＝8.13Hz，1H)7.45(d，J＝8.24Hz，1H)12.03(s，2H)；MS TFA+m/z876.8(M+H)+.
Figure BDA00002884208504061
实施例232
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-(4-{[(4S)-2-氧-1，3-唑烷-4-基]甲基}苯基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.77-0.92(m，12H)1.63-1.74(m，2H)1.86-2.04(m，6H)2.13-2.26(m，4H)2.55-2.65(m，2H)3.25-3.33(m，2H)3.54(s，6H)3.75-3.87(m，6H)4.05-4.17(m，3H)5.09-5.19(m，2H)5.36(d，J＝5.10Hz，2H)6.27(d，J＝8.57Hz，2H)6.71-6.79(m，2H)7.05(t，J＝9.60Hz，2H)7.20(s，1H)7.27-7.33(m，3H)7.37(d，J＝8.24Hz，1H)7.45(d，J＝8.13Hz，1H)7.63(s，1H)12.03(s，2H)；MS ESI+m/z931.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208504063
实施例233
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(丙-2-基氧基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.76-0.89(m，12H)1.07(t，J＝5.42Hz，6H)1.68(d，J＝3.47Hz，2H)1.85-2.05(m，6H)2.14-2.25(m，4H)2.58(d，J＝4.77Hz，2H)3.53(s，6H)3.81(s，4H)4.05(t，J＝8.40Hz，2H)4.13-4.25(m，1H)5.08-5.20(m，2H)5.32(d，J＝5.31Hz，2H)6.23(d，J＝9.00Hz，2H)6.45-6.55(m，2H)7.05(t，J＝8.19Hz，2H)7.20(s，1H)7.26-7.33(m，3H)7.37(d，J＝8.24Hz，1H)7.44(d，J＝8.35Hz，1H)12.02(d，J＝4.55Hz，2H)；MS ESI+m/z890.4(M+H)+.
实施例234
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[2-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.75-0.85(m，12H)1.77-1.83(m，2H)1.87-1.93(m，2H)1.95-2.06(m，4H)2.14-2.25(m，6H)3.53(s，6H)3.77-3.86(m，4H)4.03-4.10(m，2H)5.12-5.18(m，2H)5.28-5.35(m，2H)7.06-7.16(m，5H)7.28(dd，J＝8.29，2.01Hz，2H)7.33(s，1H)7.40-7.45(m，2H)7.47-7.55(m，3H)12.10(s，2H)；MS ESI+m/z933.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208504081
实施例235
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.74-0.87(m，12H)1.67-1.76(m，2H)1.86-1.92(m，2H)1.96-2.06(m，4H)2.15-2.23(m，6H)3.53(s，6H)3.77-3.88(m，4H)4.05(t，J＝8.84Hz，2H)5.12(t，J＝7.05Hz，2H)5.37-5.46(m，2H)6.34(d，J＝9.11Hz，2H)6.89(q，J＝7.30Hz，2H)7.02-7.11(m，2H)7.21(s，1H)7.26-7.33(m，3H)7.39(d，J＝8.35Hz，1H)7.47(d，J＝8.13Hz，1H)12.06(d，J＝17.02Hz，2H)；MS ESI+m/z916.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208504082
实施例236
{(2S)-1-[(2S，4S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S，4S)-4-甲氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.75-0.88(m，12H)1.07(s，9H)1.67-1.76(m，2H)1.88-2.00(m，4H)2.06-2.16(m，2H)3.12-3.21(m，2H)3.25(d，J＝4.23Hz，6H)3.54(s，6H)3.59-3.69(m，2H)4.02-4.13(m，4H)4.16-4.28(m，2H)5.11(td，J＝9.38，6.51Hz，2H)5.35(t，J＝5.37Hz，2H)6.23-6.28(m，2H)6.90(d，J＝8.89Hz，2H)7.06(d，J＝10.19Hz，2H)7.22(d，J＝3.25Hz，1H)7.25-7.32(m，3H)7.38(d，J＝8.35Hz，1H)7.45(d，J＝8.24Hz，1H)11.79(d，J＝18.32Hz，2H)；MS ESI+m/z948.5(M+H)+.
Figure BDA00002884208504091
实施例237
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[2，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.74-0.90(m，12H)1.74-1.83(m，2H)1.86-1.93(m，2H)1.94-2.05(m，4H)2.13-2.25(m，4H)3.44-3.48(m，2H)3.53(s，6H)3.77-3.88(m，4H)4.06(t，J＝4.23Hz，2H)5.10-5.16(m，2H)5.63-5.74(m，2H)6.60-6.73(m，1H)7.04-7.20(m，4H)7.24-7.31(m，3H)7.38(d，J＝8.46Hz，1H)7.46(d，J＝8.13Hz，1H)12.08(d，J＝27.11Hz，2H)；MS ESI+m/z936.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208504092
实施例238
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.75-0.90(m，12H)1.71-1.79(m，2H)1.87-1.95(m，2H)1.97-2.04(m，4H)2.13-2.25(m，6H)3.53(s，6H)3.77-3.86(m，4H)4.04-4.11(m，2H)5.11-5.18(m，2H)5.46-5.56(m，2H)6.24(dd，J＝8.24，2.39Hz，2H)7.04-7.11(m，2H)7.19-7.25(m，2H)7.28(dd，J＝8.46，3.69Hz，2H)7.32(s，1H)7.41(d，J＝8.13Hz，1H)7.49(d，J＝8.24Hz，1H)12.09(dd，J＝15.72，2.17Hz，2H)；MS ESI+m/z918.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208504101
实施例239
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-氰基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.76-0.90(m，12H)1.70-1.79(m，2H)1.90(dd，J＝12.25，6.40Hz，2H)1.95-2.02(m，4H)2.15-2.24(m，6H)3.54(s，6H)3.78-3.85(m，4H)4.06(t，J＝8.29Hz，2H)5.10-5.16(m，2H)5.46-5.55(m，2H)6.42(d，J＝8.67Hz，2H)7.05(dd，J＝12.90，8.57Hz，2H)7.22(s，1H)7.25-7.34(m，5H)7.40(d，J＝8.24Hz，1H)7.47(d，J＝8.24Hz，1H)12.09(s，2H)；MS ESI+m/z857.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208504111
实施例240
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[4-(2-氰基丙-2-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.75-0.91(m，12H)1.47(s，6H)1.67-1.76(m，2H)1.85-1.95(m，2H)1.96-2.03(m，4H)2.15-2.24(m，6H)3.53(s，6H)3.77-3.85(m，4H)4.05(t，J＝8.46Hz，2H)5.10-5.17(m，2H)5.37-5.45(m，2H)6.34(d，J＝8.89Hz，2H)6.97-7.04(m，2H)7.07(t，J＝8.35Hz，2H)7.21(s，1H)7.28(d，J＝10.52Hz，3H)7.39(d，J＝8.13Hz，1H)7.47(d，J＝8.24Hz，1H)12.05(d，J＝13.01Hz，2H)；MS ESI+m/z899.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208504112
实施例241
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-氰基-3-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.74-0.92(m，12H)1.74(t，J＝9.00Hz，2H)1.87-1.94(m，2H)1.96-2.06(m，4H)2.15-2.25(m，4H)2.55-2.63(m，2H)3.54(s，6H)3.82(s，4H)4.06(t，J＝8.40Hz，2H)5.14(d，J＝2.28Hz，2H)5.55(dd，J＝16.26，6.07Hz，2H)6.18-6.33(m，2H)7.01-7.15(m，2H)7.23(s，1H)7.25-7.35(m，4H)7.42(d，J＝7.70Hz，1H)7.49(d，J＝8.46Hz，1H)12.10(s，2H)；MS ESI+m/z875.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208504121
实施例242
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.75-0.91(m，12H)1.69-1.77(m，2H)1.91(dd，J＝14.26，6.67Hz，2H)1.96-2.07(m，4H)2.14-2.24(m，4H)2.54-2.60(m，2H)3.53(s，6H)3.78-3.86(m，4H)4.06(t，J＝8.40Hz，2H)5.10-5.17(m，2H)5.36-5.44(m，2H)6.05(dd，J＝9.11，2.17Hz，1H)6.29(d，J＝2.60Hz，1H)6.89-6.95(m，1H)7.06(t，J＝8.51Hz，2H)7.22(s，1H)7.26-7.33(m，3H)7.39(d，J＝8.35Hz，1H)7.47(d，J＝7.59Hz，1H)12.03-12.09(m，2H)；MS ESI+m/z912.8(M+H)+.
Figure BDA00002884208504122
实施例243
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[4-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.74-0.92(m，12H)1.01(d，J＝5.20Hz，6H)1.65-1.76(m，2H)1.86-1.93(m，2H)1.98(d，J＝4.01Hz，4H)2.13-2.25(m，4H)2.41(s，2H)2.53-2.61(m，2H)3.53(s，6H)3.81(s，4H)4.05(t，J＝8.35Hz，2H)5.08-5.17(m，2H)5.32-5.41(m，2H)6.27(d，J＝8.89Hz，2H)6.81-6.92(m，2H)7.07(t，J＝7.97Hz，2H)7.20(s，1H)7.25-7.32(m，3H)7.38(d，J＝8.13Hz，1H)7.46(d，J＝8.13Hz，1H)12.02(d，J＝19.63Hz，2H)；MS ESI+m/z903.4(M+H)+.
Figure BDA00002884208504131
实施例244
(2-{4-[(2R，5R)-2-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-1-基]苯基}-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm0.75-0.91(m，12H)1.00(d，J＝6.07Hz，6H)1.64-1.75(m，2H)1.83-1.94(m，2H)1.96-2.05(m，4H)2.14-2.23(m，4H)2.89-3.00(m，2H)3.17(d，J＝5.20Hz，2H)3.42(s，3H)3.53(s，6H)3.77-3.87(m，4H)3.99-4.07(m，2H)5.08-5.20(m，2H)5.32-5.42(m，2H)6.27(d，J＝8.46Hz，2H)6.72-6.80(m，1H)6.83-6.93(m，2H)7.07(t，J＝8.62Hz，2H)7.20(s，1H)7.26-7.33(m，3H)7.38(d，J＝8.13Hz，1H)7.45(d，J＝8.57Hz，1H)12.03(d，J＝12.36Hz，2H)
MS ESI+m/z961.4(M+H)+
Figure BDA00002884208504141
实施例245
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS(ESI)m/z934(M+H)+。
实施例246
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[4-(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)-3-氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS(ESI)m/z984(M+H)+。
实施例247
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[3-氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS(ESI)m/z948(M+H)+。
实施例248
{(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(三环[3.3.1.1～3，7～]癸-1-基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
+ESI m/z(相对丰度)967(100，M+H)。
Figure BDA00002884208504161
实施例249
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[4-(氮杂环庚烷-1-基)-3-氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
+ESI m/z(相对丰度)948(100，M+H)。
实施例250
{(2S，3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS(ESI)m/z920(M+H)+。
Figure BDA00002884208504171
实施例251
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS(ESI)m/z890(M+H)+。
Figure BDA00002884208504172
实施例252
[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(3-{5-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
MS(ESI；M+H)m/z＝964.5。
Figure BDA00002884208504181
实施例253
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2S，5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS(ESI；M+H)m/z＝919.4。
Figure BDA00002884208504182
实施例254
{(2S，3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS(ESI；M+H)m/z＝920.5。
Figure BDA00002884208504191
实施例255
[(2S)-1-(2-{5-[(2R，5R)-5-[2-(1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯
MS(ESI；M+H)m/z＝959.6。
Figure BDA00002884208504192
实施例256
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
(ESI+)m/z949.5(M+H)+。
Figure BDA00002884208504201
实施例257
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1-[4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
(ESI+)m/z983.5(M+H)+。
Figure BDA00002884208504202
实施例258
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[3-氰基-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+)m/z940.4(M+H)+。
实施例259
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+m/z878(M+H)+。
Figure BDA00002884208504212
实施例260
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-{6-[甲基(甲磺酰)氨基]吡啶-3-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+m/z940(M+H)+。
Figure BDA00002884208504221
实施例261
{5-[(2R，5R)-2，5-双(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}甲基氨基甲酸2-甲基丙酯
ESI+m/z963(M+H)+。
Figure BDA00002884208504222
实施例262
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[4-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+m/z962(M+H)+。
Figure BDA00002884208504231
实施例263
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[4-(二乙基氨基)-3-氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+m/z922(M+H)+。
实施例264
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(6-环己基吡啶-3-基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
LC/MS：m/z916.4TFA方法。
Figure BDA00002884208504241
实施例265
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+(m/z)：919.4(m+H)。
Figure BDA00002884208504242
实施例266
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-吲哚-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-吲哚-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
m/z＝886.5(LC/MS)。
Figure BDA00002884208504243
实施例267
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-叔丁氧基-3-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
(ESI；M+H)m/z＝922.4。
实施例268
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[3-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
(ESI；M+H)m/z＝908.5。
Figure BDA00002884208504252
实施例269
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(3-氟-4-羟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
(ESI；M+H)m/z＝866.3。
Figure BDA00002884208504261
实施例270
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
(ESI；M+H)m/z＝880。
Figure BDA00002884208504262
实施例271
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[3，5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.73-0.90(m，12H)1.32-2.28(m，20H)2.76(s，4H)3.54(s，6H)3.82(s，4H)3.99-4.12(m，2H)5.10-5.20(m，2H)5.36(d，J＝7.59Hz，2H)5.83-5.95(m，2H)7.01-7.14(m，2H)7.20(s，1H)7.26-7.33(m，3H)7.41(d，J＝8.24Hz，1H)7.49(d，J＝8.24Hz，1H)12.01-12.31(m，2H)；MS(ESI；M+H)m/z＝951.5.
实施例272
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{1，3-噻唑-4，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
ESI m/z908.4(M+H)。
Figure BDA00002884208504272
实施例273
([(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{1，3-噻唑-4，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
ESI m/z908.4(M+H)。
Figure BDA00002884208504273
实施例274
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{1，3-噻唑-4，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
ESI m/z936.5(M+H)。
Figure BDA00002884208504281
实施例275
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{1，3-噻唑-4，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S，3R)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
ESI m/z940.5(M+H)。
Figure BDA00002884208504282
实施例276
([(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{1，3-噻唑-4，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S，3R)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
ESI m/z940.5(M+H)。
Figure BDA00002884208504283
实施例277
([(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{1，3-噻唑-4，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代戊烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
ESI m/z936.5(M+H)。
Figure BDA00002884208504291
实施例278
([(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双{1，3-噻唑-4，2-二基氨基甲酰基(2S)吡咯烷-2，1-二基[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代戊烷-1，2-二基]})双氨基甲酸二甲酯
ESI m/z936.5(M+H)。
Figure BDA00002884208504292
实施例279
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}吡咯烷-2-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
LCMS m/z890(M+H)。
Figure BDA00002884208504293
实施例280
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1，3-苯并
Figure BDA00002884208504294
唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1，3-苯并
Figure BDA00002884208504295
唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+：(M+H)：890.5。
Figure BDA00002884208504301
实施例281
N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-{5-[1-(4-叔丁基苯基)-5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-6-基)吡咯烷-2-基]-2-甲氧基苯基}-L-脯氨酰胺
ESI+：(M+H)：921.5。
Figure BDA00002884208504302
实施例282
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-叔丁基-2-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+：(M+H)：906.4。
Figure BDA00002884208504311
实施例283
{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双[(1-羟基环庚基)甲酮]
MS(ESI)正离子854(M+H)+。
Figure BDA00002884208504312
实施例284
(1S，4R，1′S，4′R)-1，1′-{[(2R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基羰基]}双(7，7-二甲基双环[2.2.1]庚-2-酮)
MS(ESI)正离子902(M+H)+。
Figure BDA00002884208504313
实施例285
1，1′-{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双(2，2-二苯基丙-1-酮)
MS(ESI)正离子(M+H)+。没有观察到，但
MS(APCI)正离子990(M+H)+观察到。
Figure BDA00002884208504321
实施例286
(2S，2′S)-1，1′-{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双(3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙-1-酮)
MS(ESI)正离子1006(M+H)+。
Figure BDA00002884208504322
实施例287
{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双[(1-苯基环戊基)甲酮]
MS(ESI)正离子918.6(M+H)+。
Figure BDA00002884208504323
实施例288
1，1′-{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双(2-环戊基-2-苯基乙酮)
MS(ESI)正离子946(M+H)+。
实施例289
1，1′-{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双(2-环己基-2-苯基乙酮)
MS(ESI)正离子974(M+H)+。
实施例290
(2R，2′R)-1，1′-{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双(3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙-1-酮)
MS(ESI)正离子1006(M+H)+。
实施例291
{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双[(2，2，3，3-四甲基环丙基)甲酮]
MS(ESI)正离子822(M+H)+。
Figure BDA00002884208504342
实施例292
1，1′-{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双(3-甲基-2-苯基丁-1-酮)
MS(ESI)正离子893(M+NH4-H2O)+。
实施例293
{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双{[(1R，3R)-2，2-二甲基-3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)环丙基]甲酮}
MS(ESI)正离子874(M+H)+。
Figure BDA00002884208504351
实施例294
{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双[(2，2-二氯-1-甲基环丙基)甲酮]
MS(ESI)正离子874(M+H)+。
Figure BDA00002884208504352
实施例295
(2R，2′R)-1，1′-{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双(2-羟基-2-苯基丁-1-酮)
MS(ESI)正离子(M+H)+。
Figure BDA00002884208504353
实施例296
{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双{[1-(三氟甲基)环丙基]甲酮}
MS(ESI)正离子846(M+H)+。
实施例297
{[(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基]双[1H-苯并咪唑-6，2-二基(2S)吡咯烷-2，1-二基]}双[(1-苯基环丙基)甲酮]
MS(ESI)正离子862.5(M+H)+。
实施例298
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
(ESI+)m/z898.4(M+H)+。
Figure BDA00002884208504363
实施例299
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(3，5-二氟-4-甲氧苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
(ESI+)m/z898.4(M+H)+。
Figure BDA00002884208504371
实施例300
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS+ESI m/z(相对丰度)962(100，M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(d，J＝8.2，1H)，7.44(d，J＝8.1，1H)，7.35(d，J＝8.1，3H)，7.26(s，1H)，7.14(m，2H)，6.75(s，1H)，6.12(m，2H)，5.40(s，2H)，5.19(s，2H)，4.12(t，J＝8.4，2H)，3.88(s，4H)，3.60(s，6H)，2.70(m，5H)，2.24(s，4H)，1.99(m，7H)，1.75(s，2H)，1.46(s，3H)，1.39(s，8H)，0.89(m，20H).
Figure BDA00002884208504372
实施例301
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[1-(4-叔丁基苯基)-5-{4-氟-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS(ESI)m/z924(M+H)+。
Figure BDA00002884208504381
实施例302
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-(4-环丙基-3-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS(ESI)m/z891(M+H)+。
Figure BDA00002884208504382
实施例303
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-1-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
MS(ESI)m/z950(M+H)+，948(M-H)+。
Figure BDA00002884208504391
实施例304
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[3-氟-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.76-0.89(m，12H)0.95(d，J＝6.72Hz，3H)1.62-1.72(m，2H)1.83-2.06(m，9H)2.09-2.24(m，6H)2.52-2.61(m，2H)2.91-3.15(m，4H)3.52(s，6H)3.74-3.86(m，4H)4.05(t，J＝8.35Hz，2H)5.08-5.17(m，2H)5.26-5.38(m，2H)5.97-6.10(m，2H)6.35-6.45(m，1H)7.01-7.08(m，2H)7.19(s，1H)7.25-7.32(m，3H)7.36(d，J＝8.24Hz，1H)7.44(d，J＝7.92Hz，1H)12.01(s，2H).
Figure BDA00002884208504392
实施例305
{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[2，3-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+(m/z)：951.5；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.74-0.90(m，12H)1.35-1.41(m，2H)1.44-1.51(m，4H)1.73-1.83(m，2H)1.86-2.02(m，6H)2.14-2.23(m，4H)2.59-2.72(m，6H)3.53(s，6H)3.77-3.84(m，4H)3.97-4.10(m，2H)5.06-5.18(m，2H)5.46-5.56(m，2H)6.36-6.47(m，2H)7.03-7.11(m，2H)7.23-7.45(m，6H)11.95-12.10(m，2H)
Figure BDA00002884208504401
实施例306
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+(m/z)：894.4。
Figure BDA00002884208504402
实施例307
{(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R，5R)-1-[4-(叔丁氨基)-3-氟苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
ESI+(m/z)：922；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.75-0.90(m，12H)0.97(s，9H)1.61-1.71(m，2H)1.83-2.04(m，6H)2.12-2.23(m，4H)3.52(s，6H)3.76-3.86(m，4H)4.01-4.08(m，2H)5.09-5.17(m，2H)5.27-5.37(m，2H)5.98-6.07(m，2H)6.56-6.66(m，1H)7.06(t，J＝7.92Hz，2H)7.19(s，1H)7.27(d，J＝9.00Hz，3H)7.38(d，J＝8.24Hz，1H)7.46(d，J＝8.13Hz，1H)12.00(s，1H)12.08(s，1H)
Figure BDA00002884208504411
实施例308
5-{(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[1-(乙氧羰基)-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基]吡咯烷-2-基}-2-{1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-1-甲酸乙酯
和
5-{(2R，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-5-[1-(乙氧羰基)-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-6-基]吡咯烷-2-基}-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-1-甲酸乙酯
ESI+(m/z)：1032.5；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.70-1.04(m，12H)1.08(s，9H)1.33-1.46(m，6H)1.65-1.77(m，2H)1.81-2.13(m，8H)2.20-2.28(m，2H)2.55-2.62(m，2H)3.53(d，J＝4.23Hz，6H)3.80-3.92(m，4H)4.04-4.13(m，2H)4.41-4.59(m，4H)5.38-5.49(m，2H)5.66-5.76(m，2H)6.17-6.33(m，2H)6.82-7.00(m，3H)7.18-7.56(m，5H)7.75-7.91(m，2H)
实施例52、53、54、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、74、75、76、77、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、93、94、95、96、97、99、101、102、103、109、110、111、112、113、117、121、122、123、125、126、127、128、129、130、131、132、135、136、137、138、139、140、141、144、145、146、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、159、160、161、162、163、166、167、168、169、170、171、173、176、178、179、180、181、183、184、185、186、188、189、191、192、194、195、197、198、199、200、201、202、203、205、207、208、209、210、211、212、214、215、216、217、218、219、220、221、224、226、227、228、229、230、231、233、234、235、236、237、238、240、241、242、245、247、248、250、251、252、254、256、257、258、262、263、264、266、267、268、270、271、272、273、274、275、276、277、278、282、294、295、296、297、298、299、300、301、302、305和306的标题化合物在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下显示出小于约0.1nM的EC50值。实施例51、55、56、57、70、71、72、73、78、98、100、108、114、115、116、119、120、133、134、142、143、147、164、172、174、182、196、204、206、222、223、225、239、244、249、253、259、261、265、281、287、288、292、303、304、307和308的标题化合物在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下显示出约0.1至约1nM的EC50值。实施例92、105、106、107、118、124、158、165、175、177、187、190、193、213、232、243、246、255、260、269、279、280、283、284、285、286、289、290、291和293的标题化合物在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下显示出约1至约100nM的EC50值。
本发明还预期了实施例1-308中的每一个化合物的可药用盐，以及下文所述的每一个化合物的可药用盐。
同样根据上述工序制备了以下化合物：
Figure BDA00002884208504421
Figure BDA00002884208504451
Figure BDA00002884208504461
Figure BDA00002884208504471
当在5％FBS的存在下使用HCV1b-Con1复制子分析测试时，以上化合物中的每一个显示出小于1nM的EC50值。
另外，根据类似于上述那些的工序制备了以下立体异构体的混合物，其中每一个立体异构体混合物中的每一个化合物可以容易地使用如本领域技术人员所理解的手性色谱或其他适合的方法分离，因此，本发明特征还在于这些立体异构体混合物中的每一个化合物：
Figure BDA00002884208504482
混合物1
Figure BDA00002884208504491
混合物2
Figure BDA00002884208504492
混合物3
Figure BDA00002884208504493
混合物4
Figure BDA00002884208504501
混合物5
Figure BDA00002884208504502
混合物6
Figure BDA00002884208504503
混合物7
Figure BDA00002884208504511
混合物8
Figure BDA00002884208504512
混合物9
Figure BDA00002884208504513
混合物10
Figure BDA00002884208504521
混合物11
Figure BDA00002884208504522
混合物12
Figure BDA00002884208504523
混合物13
Figure BDA00002884208504531
混合物14
Figure BDA00002884208504532
混合物15
Figure BDA00002884208504541
混合物16
Figure BDA00002884208504542
混合物17
混合物18
混合物19
Figure BDA00002884208504561
混合物20
混合物21
Figure BDA00002884208504571
混合物22
Figure BDA00002884208504572
混合物23
Figure BDA00002884208504581
混合物24
当在5％FBS的存在下使用HCV 1b-Con1复制子分析测试时，以上混合物中的每一个(除混合物12外)显示出小于1nM的EC50值。混合物12在HCV1b-Con1复制子分析中在5％FBS的存在下显示出约1-10nM的EC50值。
同样，式I的以下化合物或其可药用盐可以同样根据上述方案和工序进行制备，
Figure BDA00002884208504582
其中A选自表1a，B选自表1b，D选自表2，Y和Z各自独立地选自表3，和
Figure BDA00002884208504583
选自表4，A，B，D和X各自独立地任选被一个或多个RA取代，并且其中L1，L2，L3和RA是如上所述的。优选地，L1，L2和L3是化学键。
表1a.A
Figure BDA00002884208504591
表1b.B
Figure BDA00002884208504601
表2.D
Figure BDA00002884208504611
表3.Y和Z
表3.Y和Z(续)
Figure BDA00002884208504631
表3.Y和Z(续)
表4.
Figure BDA00002884208504642
Figure BDA00002884208504651
式I的化合物的其它实例提供于表5中。
表5
Figure BDA00002884208504661
Figure BDA00002884208504671
Figure BDA00002884208504701
每一个化合物的抗HCV活性可以通过测量复制子中的荧光素酶报道基因在5％FBS的存在下的活性来确定。荧光素酶报道基因被置于代替HCV IRES的脊髓灰质炎病毒IRES的翻译控制下，并且使用HuH-7细胞来支持该复制子的复制。
使用各种本领域已知的试验，可以评估本发明的化合物的抑制活性。例如，可以使用两种稳定的次基因组复制子细胞系用于细胞培养中的化合物表征：一种源自于基因型1a-H77，另一个源自于基因型1b-Con1，分别获自University of Texas Medical Branch，Galveston，TX或Apath，LLC，St.Louis，MO。复制子构造可以是双顺反子次基因组复制子。基因型1a复制子构造包含源自于HCV的H77株的NS3-NS5B编码区(1a-H77)。复制子还具有荧火虫荧光素酶报道者和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择性标记。通过FMDV 2a蛋白酶分离的这两个编码区包括双顺反子复制子构造中的第一个顺反子，而第二个顺反子包含NS3-NS5B编码区，添加了适应性突变E1202G，K1691R，K2040R和S2204I。1b-Con1复制子构造同于1a-H77复制子，区别在于HCV5′UTR，3′UTR，和NS3-NS5B编码区源自于1b-Con1株，以及适应性突变是K1609E，K1846T和Y3005C。另外，1b-Con1复制子构造包含HCV IRES和荧光素酶基因之间的脊髓灰质炎病毒IRES。复制子细胞系可以被保持在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中，后者包含10％(v/v)胎牛血清(FBS)，100IU/ml青霉素，100mg/ml链霉素(Invitrogen)，和200mg/mlG418(Invitrogen)。
通过测量荧光素酶报道基因的活性，可以确定本发明化合物对HCV复制的抑制效果。例如，含复制子的细胞可以以5000细胞/孔的密度在100μL的含5％FBS的DMEM中接种到96孔板中。第二日，化合物可以被稀释在二甲基亚砜(DMSO)中而在一系列八份对开稀释物中形成200x储备液。稀释系列然后可以进一步在含5％FBS的介质中被稀释100倍。具有抑制剂的介质被添加到过夜细胞培养板中，后者已经包含100μL的具有5％FBS的DMEM。在人血浆的存在下测量抑制活性的试验中，来自过夜细胞培养板的介质可以被替换为含40％人血浆和5％FBS的DMEM。细胞可以在组织培养恒温箱中被培养3天，在该时间后，可以将30μL的被动裂解缓冲液(Passive Lysis buffer)(Promega)添加到每个孔，并且然后培养该板15分钟，同时摇动而使细胞溶解。荧光素溶液(100μL，Promega)可以被添加到每个孔，并且荧光素酶活性可以用Victor II光度计(Perkin-Elmer)测量。可以为每一个化合物浓度计算HCV RNA复制的抑制百分率并且使用拟合至4-参数logistic方程(logistic equation)的非线性回归曲线和GraphPad Prism4软件，可以计算EC50值。使用以上所述的试验或类似的细胞型复制子试验，本发明代表性的化合物显著地显示出对HCV复制的抑制活性。
本发明的特征还在于药物组合物，其包括本发明的化合物。本发明的药物组合物可以包括一种或多种本发明的化合物，其每个具有式I(或IA，IB，IC或ID)。
另外，本发明的特征在于药物组合物，其包括本发明的化合物的可药用盐，溶剂化物，或前药。在没有限制的情况下，可药用盐可以是两性离子的或者源自于药学可接受的无机或有机酸或碱。优选地，可药用盐在没有不适当的毒性、刺激性或变态反应的情况下保持了化合物的游离酸或碱的生物有效性，具有合理的利益/风险比，对于预期使用来说是有效的，并且不是生物学或其他方面不期望的。
本发明进一步特征在于药物组合物，其包括本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前药)和另外的治疗剂。作为举例而非限制，这些其它治疗剂可以选自抗病毒药(例如抗HIV药，抗HBV药，或其它抗HCV药剂如HCV蛋白酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV解旋酶抑制剂，IRES抑制剂或NS5A抑制剂)，杀菌剂，抗真菌剂，免疫调节剂，抗癌药或化疗药，抗炎药，反义RNA，siRNA，抗体，或用于治疗肝硬化或肝炎的药剂。这些其它治疗剂的具体实例包括但不局限于利巴韦林，α-干扰素，β-干扰素，聚乙二醇化干扰素-α，聚乙二醇化干扰素-λ，利巴韦林，viramidine，R-5158，硝唑尼特，金刚烷胺，Debio-025，NIM-811，R7128，R1626，R4048，T-1106，PSI-7851(Pharmasset)(核苷聚合酶抑制剂)，PSI-938(Pharmasset)(核苷聚合酶抑制剂)，PF-00868554，ANA-598，IDX184(核苷聚合酶抑制剂)，IDX102，IDX375(非核苷聚合酶抑制剂)，GS-9190(非核苷聚合酶抑制剂)，VCH-759，VCH-916，MK-3281，BCX-4678，MK-3281，VBY708，ANA598，GL59728，GL60667，BMS-790052(NS5A抑制剂)，BMS-791325(蛋白酶抑制剂)，BMS-650032，BMS-824393，GS-9132，ACH-1095(蛋白酶抑制剂)，AP-H005，A-831(Arrow Therapeutics)(NS5A抑制剂)，A-689(ArrowTherapeutics)(NS5A抑制剂)，INX08189(Inhibitex)(聚合酶抑制剂)，AZD2836，telaprevir(蛋白酶抑制剂)，boceprevir(蛋白酶抑制剂)，ITMN-191(Intermune/Roche)，BI-201335(蛋白酶抑制剂)，VBY-376，VX-500(Vertex)(蛋白酶抑制剂)，PHX-B，ACH-1625，IDX136，IDX316，VX-813(Vertex)(蛋白酶抑制剂)，SCH900518(Schering-Plough)，TMC-435(Tibotec)(蛋白酶抑制剂)，ITMN-191(Intermune，Roche)(蛋白酶抑制剂)，MK-7009(Merck)(蛋白酶抑制剂)，IDX-PI(Novartis)，BI-201335(Boehringer Ingelheim)，R7128(Roche)(核苷聚合酶抑制剂)，MK-3281(Merck)，MK-0608(Merck)(核苷聚合酶抑制剂)，PF-868554(Pfizer)(非核苷聚合酶抑制剂)，PF-4878691(Pfizer)，IDX-184(Novartis)，IDX-375(Pharmasset)，PPI-461(Presidio)(NS5A抑制剂)，BILB-1941(Boehringer Ingelheim)，GS-9190(Gilead)，BMS-790052(BMS)，Albuferon(Novartis)，ABT-450(Abbott/Enanta)(蛋白酶抑制剂)，ABT-333(Abbott)(非核苷聚合酶抑制剂)，ABT-072(Abbott)(非核苷聚合酶抑制剂)，利托那韦，其它细胞色素P450单氧酶抑制剂，或其任何组合。
在一种实施方案中，本发明的药物组合物包括一种或多种本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前药)，和一种或多种其它抗病毒药。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包括一种或多种本发明的化合物(或其盐、溶剂化物或前药)，和一种或多种其它抗HCV药剂。例如，本发明的药物组合物可以包括具有式I，IA，IB，IC，或ID的本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)，和选自HCV聚合酶抑制剂(包括核苷或非核苷类型的聚合酶抑制剂)，HCV蛋白酶抑制剂，HCV解旋酶抑制剂，CD81抑制剂，亲环素抑制剂，IRES抑制剂，或NS5A抑制剂的药剂。
在又一实施方案中，本发明的药物组合物包括一种或多种本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)，和一种或多种其它抗病毒药，如抗HBV、抗HIV药，或抗A型肝炎、抗D型肝炎、抗E型肝炎或抗G型肝炎药。抗HBV药的非限制性实例包括阿德福韦，拉米夫定，和替诺福韦。抗HIV药物的非限制性实例包括利托那韦，洛匹那韦，茚地那韦，奈非那韦，沙奎那韦，安普那韦，atazanavir，替拉那韦，TMC-114，fosamprenavir，齐多夫定，拉米夫定，去羟肌苷，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨，阿巴卡韦，依法韦仑(efavirenz)，奈韦拉平，delavirdine，TMC-125，L-870812，S-1360，恩夫韦地，T-1249，或其它HIV蛋白酶，逆转录酶，整合酶或融合抑制剂。如本领域技术人员理解的，任何其它令人期望的抗病毒药还可以包括在本发明的药物组合物中。
在优选实施方案中，本发明的药物组合物包括本发明的化合物(例如式I，IA，IB，IC，或ID的化合物，或优选选自实施例1-308的化合物，或其盐，溶剂化物或前药)，和HCV蛋白酶抑制剂。在另一优选的实施方案中，本发明的药物组合物包括本发明的化合物(例如式I，IA，IB，IC，或ID的化合物，或优选选自实施例1-308的化合物，或其盐，溶剂化物或前药)，和HCV聚合酶抑制剂(例如非核苷聚合酶抑制剂，或优选核苷聚合酶抑制剂)。在又一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包括(1)本发明的化合物(例如式I，IA，IB，IC，或ID的化合物，或优选选自实施例1-308的化合物，或其盐，溶剂化物或前药)，(2)HCV蛋白酶抑制剂，和(3)HCV聚合酶抑制剂(例如非核苷聚合酶抑制剂，或优选核苷聚合酶抑制剂)。蛋白酶和聚合酶抑制剂的非限制性实例如上所述。
本发明的药物组合物典型地包括可药用的载体或赋形剂。合适的可药用的载体/赋形剂的非限制性实例包括糖(例如乳糖，葡萄糖或蔗糖)，淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)，纤维素或它的衍生物(例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素或乙酸纤维素)，油(例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油或大豆油)，二醇(例如丙二醇)，缓冲剂(例如氢氧化镁或氢氧化铝)，琼脂，海藻酸，粉末黄蓍胶，麦芽，明胶，滑石，可可脂，无热原的水，等渗盐水，林格溶液，乙醇，或磷酸盐缓冲液。润滑剂，着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，矫味剂或香料，防腐剂，或抗氧化剂也可以包含在本发明的药物组合物中。
使用本领域众所周知的方法，本发明的药物组合物可以基于它们的给药途径来配制。例如，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂，可以以无菌注射的水性或油性(oleagenous)悬浮液制备无菌注射制剂。直肠给药的栓剂可以通过混合药物与合适的无刺激性的赋形剂如可可脂或聚乙二醇来制备，这些赋形剂在常温下是固体但是在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化并释放药物。口服用的固体剂型可以是胶囊，片剂，丸剂，粉末或颗粒。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖乳糖或淀粉混合。固体剂型也可包括除惰性稀释剂外的其它物质，如润滑剂。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣来制备。口服用的液体剂型可以包括可药用的乳液，溶液，悬浮液，糖浆或酏剂，其包含在本领域中通常使用的惰性稀释剂。液体剂型也可包括润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，或香料。本发明的药物组合物也可以以脂质体的形式给予，如美国专利6,703,403中所描述的。适用于本发明的药物的制剂一般性地在例如以下文献中进行了论述：Hoover，John E.，REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Publishing Co.，Easton，PA：1975)，和Lachman，L.，eds.，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS(Marcel Decker，NewYork，N.Y.，1980)。
本文中所述的任何化合物，或其可药用盐，可用于制备本发明的药物组合物。
在优选实施方案中，本发明的化合物(例如式I，IA，IB，IC，或ID的化合物，或优选选自实施例1-308的化合物，或其盐，溶剂化物或前药)被配制在固体分散体中，其中本发明的化合物可以分子分散在无定形基体中，后者包括可药用的亲水聚合物。基质还可包含可药用的表面活性剂。用于配制本发明的化合物的合适的固体分散技术包括但不限于熔体-挤出，喷雾-干燥，共同沉淀，冷冻干燥，或其它溶剂蒸发技术，其中熔体-挤出和喷雾-干燥是优选的。在一个实例中，本发明的化合物被配制在固体分散体中，后者包括共聚维酮和维生素E TPGS。在另一实例中，本发明的化合物被配制在固体分散体中，后者包括共聚维酮和Span20。
本文中所述的固体分散体可以包含至少30wt％的可药用亲水聚合物或这样的亲水聚合物的组合。优选地，固体分散体包含至少40wt％的可药用亲水聚合物或这样的亲水聚合物的组合。更优选地，固体分散体包含至少50％(包括，例如，至少60％，70％，80％或90％)按重量计算的可药用的亲水聚合物或这样的聚合物的组合。本文中所述的固体分散体还可包含至少1wt％的可药用的表面活性剂或这样的表面活性剂的组合。优选地，固体分散体包含至少2wt％的可药用的表面活性剂或这样的表面活性剂的组合。更优选地，固体分散体包含4wt％至20wt％的表面活性剂，如5wt％至10wt％的表面活性剂。另外，本文中所述的固体分散体可以包含至少1wt％的本发明的化合物，优选至少5％，包括例如至少10％。在一个实例中，固体分散体包括5％的本发明的化合物(例如式I，IA，IB，IC，或ID的化合物，或优选选自实施例1-308的化合物，或其盐，溶剂化物或前药)，其被分子分散在无定形基体中，后者包括7％维生素E-TPGS和88％共聚维酮；固体分散体还可以与其它赋形剂如甘露糖醇/汽相二氧化硅(aerosil)(99∶1)混合，并且固体分散体与其它赋形剂的重量比可以为5∶1至1∶5，其中1∶1是优选的。在另一实例中，固体分散体包括5％的本发明的化合物(例如式I，IA，IB，IC，或ID的化合物，或优选选自实施例1-308的化合物，或其盐，溶剂化物或前药)，其被分子分散在无定形基体中，后者包括5％Span20和90％共聚维酮；固体分散体还可以与其它赋形剂如甘露糖醇/汽相二氧化硅(aerosil)(99∶1)混合，固体分散体还可以与其它赋形剂如甘露糖醇/汽相二氧化硅(aerosil)(99∶1)混合，并且固体分散体与其它赋形剂的重量比可以为5∶1至1∶5，其中1∶1是优选的。
各种添加剂也可以被包括在固体分散体中或者与固体分散体混合。例如，在压缩固体分散体至片剂中可以使用至少一种选自流动调节剂，粘合剂，润滑剂，填充剂，崩解剂，增塑剂，着色剂，或稳定剂的添加剂。这些添加剂可以与研磨或磨细的固体分散体混合，然后压缩。崩解剂促进了压片在胃中快速分解并且保持所释放的颗粒彼此分离。合适的崩解剂的非限制性实例是交联聚合物如交联聚乙烯基吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠。合适的填充剂(还称为填料)的非限制性实例是乳糖一水合物，磷酸氢钙，微晶纤维素(例如Avicell)，硅酸盐，特别是二氧化硅，氧化镁，滑石，马铃薯或玉米淀粉，异麦芽糖醇(isomalt)，或聚乙烯醇。合适的流动调节剂的非限制性实例包括高度分散的二氧化硅(例如胶态氧化硅如汽相二氧化硅)，和动物或植物脂肪或蜡。合适的润滑剂的非限制性实例包括聚乙二醇(例如分子量为1000至6000)，硬脂酸镁和钙，十八烷基富马酸钠等。稳定剂的非限制性实例包括抗氧化剂，光稳定剂，自由基清除剂，或抵抗微生物攻击的稳定剂。
本发明进一步特征在于使用本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)来抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与有效量的本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)接触，由此抑制在细胞中HCV病毒的复制。如本文中使用的，″抑制″是指显著地降低或消除被抑制的活性(例如病毒的复制)。在很多情况下，代表性的本发明化合物可以降低HCV病毒的复制(例如，在如上所述的HCV复制子试验中)达至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％或更大。
本发明的化合物可以抑制一种或多种HCV亚型。易受本发明的HCV亚型的实例包括但不限于HCV基因型1、2、3、4、5和6，包括HCV基因型1a，1b，2a，2b，2c，3a或4a。在一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)用于抑制HCV基因型1a的复制。在另一实施方案中，一种或多种本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)用于抑制HCV基因型1b的复制。在又一实施方案中，一种或多种本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)用于抑制HCV基因型1a和1b的复制。
本发明的特征还在于使用本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)来治疗HCV感染的方法。该方法典型地包括给予HCV患者治疗有效量的本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)，或包括其的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。如本文中使用的，术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制病症或状况的发展，或者预防该病症或状况，或该术语适用于的病症或状况的一种或多种症状。术语“治疗”是指治疗的动作。在一个实施方案中，该方法包括给予HCV患者治疗有效量的两种或更多种本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)，或包括其的药物组合物，由此降低患者的血液或肝中的HCV病毒水平。
本发明的化合物(或其盐，溶剂化物或前药)可以作为唯一的活性药剂给予，或者与另外的期望药物如其它抗HCV药，抗HIV药，抗HBV药，抗A型肝炎药，抗D型肝炎药，抗E型肝炎药，抗G型肝炎药，或其它抗病毒药物组合给予。本文中所述的任何化合物，或其可药用盐，可用于本发明的方法。在一个实施方案中，本发明的特征在于治疗HCV感染的方法，其中所述方法包括给予HCV患者本发明的化合物(例如式I，IA，IB，IC，或ID的化合物，或优选选自实施例1-308的化合物，或其盐，溶剂化物或前药)，干扰素和利巴韦林。干扰素优选地是α-干扰素，更优选地是聚乙二醇化干扰素-α如PEGASYS(聚乙二醇干扰素α-2a)。
本发明的化合物(或其盐，溶剂或前药)可以以单个剂量或分开的剂量给予患者。典型的日剂量可以为，在没有限制的情况下，0.1至200mg/kg体重，如0.25至100mg/kg体重。单个剂量组合物可以包含这些量或其约数以便构成日剂量。优选地，每一个剂量包含足够量的本发明的化合物，其有效地降低在患者的血液或肝中的HCV病毒负载。制成单个剂型的活性成分或被组合的活性成分的量可以变化，这取决于待治疗的主体和给药的特定方式。应当理解的是，对于任何特定的患者，具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状态，性别，饮食，给药时间/次数，给药途径，排泄速率，药物组合，和经历治疗的特定疾病的严重性。
本发明进一步特征在于使用本发明的药物组合物来治疗HCV感染的方法。该方法典型地包括给予HCV患者本发明的药物组合物，由此降低在患者的血液或肝中的HCV病毒水平。任何本文中所述的药物组合物可被用于本发明的方法。
另外，本发明特征在于本发明的化合物或盐用于制造用于治疗HCV感染的药物的用途。本文中所述的任何化合物，或其可药用盐，可用于制备本发明的药物。
本发明的化合物还可以进行同位素取代。优选的同位素取代包括用稳定的或非放射性同位素如氘，13C，15N或18O的取代。加入重原子，如用氘代替氢，可能引起同位素效应，其可能改变药物的药物动力学。在一个实例中，在本发明的化合物中的至少5mol％(例如至少10mol％)的氢被氘取代。在另一实例中，在本发明的化合物中的至少25mol％的氢被氘取代。在进一步的实例中，在本发明的化合物中的至少50，60，70，80或90mol％的氢被氘取代。氘的自然丰度为约0.015％。氘取代或富集，在没有限制的情况下，可以通过用氘交换质子或者通过用富集的或被取代的原材料合成分子来实现。其它本领域已知的方法也可以用于同位素的取代。
本发明的上述描述提供了示例和说明，但不意欲是详尽的或者将本发明限制到所公开的精确内容。改变和变化，根据上述教导是可能的或者可以由本发明的实施来获得。因此，要注意的是本发明的范围由权利要求和其等同方案来定义。

Claims (20)

1.式IB的化合物，或其可药用盐，
Figure FDA00002884208400011
其中：
X是3-至12-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；
L1和L2各自独立地选自化学键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；
L3是化学键或-LS-K-LS’-，其中K选自化学键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB’)-，-N(RB)SO2N(RB’)-，或-N(RB)S(O)N(RB’)-；
A是
Figure FDA00002884208400012
并且任选地被一个或多个RA取代；
B是
Figure FDA00002884208400013
并且任选地被一个或多个RA取代；
Z1独立地在每一次出现时选自O，S，NH或CH2；
Z2独立地在每一次出现时选自N或CH；
D是C3-C12碳环或3-至12-元杂环，其被J取代，并且任选地被一个或多个RA取代，其中J是C3-C12碳环或3-至12-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代，或者J是SF5；
RC’各自独立地选自RC；
RD’各自独立地选自RD；
R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；并且
R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成任选地被一个或多个RA取代的3-至12-元杂环；
T各自独立地在每一次出现时选自化学键，-LS-，-LS-M-LS’-，或-LS-M-LS’-M’-LS”-，其中M和M′各自独立地在每一次出现时选自化学键，-O-，-S-，-N(RB)-，-C(O)-，-S(O)2-，-S(O)-，-OS(O)-，-OS(O)2-，-S(O)2O-，-S(O)O-，-C(O)O-，-OC(O)-，-OC(O)O-，-C(O)N(RB)-，-N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)O-，-OC(O)N(RB)-，-N(RB)S(O)-，-N(RB)S(O)2-，-S(O)N(RB)-，-S(O)2N(RB)-，-C(O)N(RB)C(O)-，-N(RB)C(O)N(RB’)-，-N(RB)SO2N(RB’)-，-N(RB)S(O)N(RB’)-，C3-C12碳环或3-至12-元杂环，并且其中所述C3-C12碳环和3-至12-元杂环各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个RA取代；
RD各自独立地在每一次出现时选自氢或RA；
RA独立地在每一次出现时选自卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，氰基，或-LS-RE；
RB和RB′各自独立地在每一次出现时选自氢；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，甲酰基，氰基或3元-6元碳环或杂环；或3元-6元碳环或杂环；其中在RB或RB′中的每个3元-6元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
Rc独立地在每一次出现时选自氢，卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，甲酰基，氰基或3元-6元碳环或杂环；或3元-6元碳环或杂环；其中在RC中的每个3元-6元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RE独立地在每一次出现时选自-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-OC(O)RS，-C(O)ORS，-N(RSRS’)，-S(O)RS，-SO2RS，-C(O)N(RSRS’)，-N(RS)C(O)RS’，-N(RS)C(O)N(RS’RS”)，-N(RS)SO2RS’，-SO2N(RSRS’)，-N(RS)SO2N(RS’RS”)，-N(RS)S(O)N(RS’RS”)，-OS(O)-RS，-OS(O)2-RS，-S(O)2ORS，-S(O)ORS，-OC(O)ORS，-N(RS)C(O)ORS’，-OC(O)N(RSRS’)，-N(RS)S(O)-RS’，-S(O)N(RSRS’)或-C(O)N(RS)C(O)-RS’；或C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，甲酰基或氰基；或C3-C6碳环或3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
RL独立地在每一次出现时选自卤素，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，氰基，-O-RS，-S-RS，-C(O)RS，-OC(O)RS，-C(O)ORS，-N(RSRS’)，-S(O)RS，-SO2RS，-C(O)N(RSRS’)或-N(RS)C(O)RS’；或C3-C6碳环3-至6-元杂环，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
LS，LS′和LS″各自独立地在每一次出现时选自化学键；或C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个RL取代；和
RS，RS′和RS″各自独立地在每一次出现时选自氢；C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，甲酰基，氰基或3元-6元碳环或杂环；或3元-6元碳环或杂环；其中RS，RS′或RS′中的每个3元-6元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，羟基，巯基，氨基，羧基，硝基，氧代，膦酰氧基，磷酰基，硫代，甲酰基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
2.权利要求1的化合物或盐，其中：
D是C5-C6碳环或者5-至6-元杂环，其被J取代，并且任选地被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代。
3.权利要求1的化合物或盐，其中D是
Figure FDA00002884208400041
并且，每个RN独立地选自RD。
4.权利要求1的化合物或盐，其中：
X是
Figure FDA00002884208400042
并且任选被一个或多个RA取代；
其中，X3是N并且直接与-L3-D连接，L1、L2和L3是化学键。
5.权利要求1的化合物或盐，其中：
A是
Figure FDA00002884208400043
并且任选被一个或多个RA取代；并且
B是
Figure FDA00002884208400044
并且任选被一个或多个RA取代。
6.权利要求5的化合物或盐，其中D是C5-C6碳环或者5-至6-元杂环，其被J取代，并且任选地被一个或多个RA取代，J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代。
7.权利要求5的化合物或盐，其中D是
Figure FDA00002884208400051
并且，每个RN独立地选自RD。
8.权利要求5的化合物或盐，其中：
X是并且任选被一个或多个RA取代；
其中，X3是N并且直接与-L3-D连接，L1、L2和L3是化学键。
9.权利要求1的化合物或盐，其中：
-T-RD’各自独立地选自-C(O)-LY’-RD’，-C(O)O-LY’-RD’，
-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS”-RD’，-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS”-RD’，
-N(RB)C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS”-RD’，
-N(RB)C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS”-RD’，或者
-N(RB)C(O)-LY’-N(RB)-LS”-RD’，并且LY’各自独立地是LS’。
10.权利要求1的化合物或盐，其中：
D是C5-C6碳环或者5-至6-元杂环，其被J取代，并且任选地被一个或多个RA取代；
L1、L2和L3是化学键；
-T-RD’独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS”-RD’或者-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS”-RD’，
其中LY’是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个选自RL的取代基取代。
11.权利要求1的化合物或盐，其中：
A是
Figure FDA00002884208400061
并且任选被一个或多个RA取代；
B是
Figure FDA00002884208400062
并且任选被一个或多个RA取代；
D是C5-C6碳环或者5-至6-元杂环，其被J取代，并且任选地被一个或多个RA取代；
J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；
X是
Figure FDA00002884208400063
并且任选被一个或多个RA取代，其中，X3是N并且直接与-L3-D连接；
L1、L2和L3是化学键；
-T-RD’各自独立地选自-C(O)-LY’-RD’，-C(O)O-LY’-RD’、
-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS”-RD’、-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS”-RD’、
-N(RB)C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS”-RD’、
-N(RB)C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS”-RD’、或者
-N(RB)C(O)-LY’-N(RB)-LS”-RD’，并且LY’各自独立地是LS’。
12.权利要求11的化合物或盐，其中：
-T-RD’每个独立地选自-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-RD’或者
-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-RD’；
和R2和R5，与它们所连接的原子一起，形成其任选被一个或多个RA取代；和R9和R12，与它们所连接的原子一起，形成
Figure FDA00002884208400065
其任选被一个或多个RA取代。
13.权利要求12的化合物或盐，其中D是
Figure FDA00002884208400071
并且，每个RN独立地选自RD，J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代。
14.权利要求1的化合物或盐，其中：
所述化合物是[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯。
15.权利要求1的化合物或盐，其中：
所述化合物是{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-[3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯。
16.一种药物组合物，其含有根据权利要求1的化合物或盐。
17.权利要求1的化合物或盐，其中：
D是C5-C6碳环或者5-至6-元杂环，其被J取代，并且任选地被一个或多个RA取代；
J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，并且任选地被一个或多个RA取代；
L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基；并且
L3是化学键、C1-C6亚烷基或-C(O)-；
其中，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个RL取代；
T独立地在每一次出现时选自-C(O)-LY’-N(RB)C(O)-LS”-或者-C(O)-LY’-N(RB)C(O)O-LS”-，其中LY’是C1-C6亚烷基，并且任选地被一个或多个选自RL的取代基取代。
18.权利要求17的化合物或盐，其中，L1、L2和L3是化学键。
19.权利要求17的化合物或盐，其中D是
并且，每个RN独立地选自RD。
20.权利要求17的化合物或盐，其中，
L1、L2和L3是化学键；
D是
Figure FDA00002884208400082
并且，每个RN独立地选自RD。
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