EA023570B1 - Противовирусные соединения - Google Patents

Противовирусные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA023570B1
EA023570B1 EA201300495A EA201300495A EA023570B1 EA 023570 B1 EA023570 B1 EA 023570B1 EA 201300495 A EA201300495 A EA 201300495A EA 201300495 A EA201300495 A EA 201300495A EA 023570 B1 EA023570 B1 EA 023570B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bis
mmol
diyl
pyrrolidine
mixture
Prior art date
Application number
EA201300495A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300495A1 (ru
Inventor
Джон Т. Рандолф
Дэвид А. Дегой
Уоррен М. Кати
Чарльз У. Хатчинс
Памела Л. Доннер
Аллан К. Крюгер
Кристофер Э. Моттер
Лисса Т. Нельсон
Сачин В. Пател
Марк А. Матуленко
Райан Дж. Кедди
Тамми К. Джинкерсон
Дуглас К. Хатчинсон
Чарльз А. Флентге
Рольф Вагнер
Кларенс Дж. Маринг
Майкл Д. Тьюфано
Дэвид А. Бетебеннер
Тодд В. Рокуэй
Дачунь Лю
Джон К. Пратт
Кэти Саррис
Кевин Р. Воллер
Сэйбл Х. Уэгоу
Джин К. Калифано
Вэнькэ Ли
Мэри Э. Беллиззи
Дэниел Д. Каспи
Йи Гао
Original Assignee
Эббви Бахамаз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43066241&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023570(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эббви Бахамаз Лтд. filed Critical Эббви Бахамаз Лтд.
Publication of EA201300495A1 publication Critical patent/EA201300495A1/ru
Publication of EA023570B1 publication Critical patent/EA023570B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (Ib)где А представляет собойВ представляет собойэффективные для ингибирования репликации вируса гепатита С ("HCV"). Это изобретение относится к способам получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным для ингибирования репликации вируса гепатита С (НСУ). Также настоящее изобретение относится к композициям, содержащим эти соединения, и к способам применения этих соединений для лечения инфекции НСУ.
Уровень техники
НСУ представляет собой РНК-вирус, относящийся к роду Нерашуйиз семейства Паущитбае. Оболочечный вирион НСУ содержит геном в виде положительной цепи РНК, кодирующий все известные вирус-специфические белки в одной непрерывной открытой рамке считывания. Открытая рамка считывания содержит приблизительно 9500 нуклеотидов и кодирует один крупный полибелок приблизительно из 3000 аминокислот. Полибелок содержит коровый белок, белки оболочки Е1 и Е2, связанный с мембраной белок р7 и неструктурные белки N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Ά и Ν85Β. Инфекция НСУ ассоциирована с прогрессирующей патологией печени, включая цирроз и печеночно-клеточную карциному. Хронический гепатит С можно лечить пегинтерфероном-альфа в комбинации с рибавирином. Остаются существенные ограничения с точки зрения эффективности и переносимости, поскольку многие потребители страдают от побочных эффектов, и устранение вируса из организма часто является недостаточным. Таким образом, существует необходимость в новых лекарственных средствах для лечения инфекции НСУ.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формул I, ΙΑ, ΙΒ, 1С и Ιο и к их фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения и соли могут ингибировать репликацию НСУ, и, таким образом, они пригодны для лечения инфекции НСУ. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим соединения или соли по настоящему изобретению. Композиции также могут включать дополнительные лекарственные средства, такие как ингибиторы хеликазы НСУ, ингибиторы полимеразы НСУ, ингибиторы протеазы НСУ, ингибиторы Ν85Α НСУ, ингибиторы С’1)81, ингибиторы циклофилина или ингибиторы участка внутренней посадки рибосомы (ΙΚΕ8).
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений или солей по настоящему изобретению для ингибирования репликации НСУ. Способы включают контактирование клеток, инфицированных вирусом НСУ, с соединением или солью по настоящему изобретению, тем самым ингибируя репликацию вируса НСУ в клетках.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений или солей по настоящему изобретению или содержащих их композиций для лечения инфекции НСУ. Способы включают введение соединения или соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом, тем самым снижая уровень вируса НСУ в крови или ткани пациента.
Также настоящее изобретение относится к применению соединений или солей по настоящему изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения инфекции НСУ. Более того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений или солей по изобретению.
Другие признаки, задачи и преимущества настоящего изобретения представлены в подробном описании, которое следует далее. Однако следует понимать, что подробное описание, хотя и указывает на предпочтительные варианты осуществления изобретения, приведено только в качестве иллюстрации, а не для ограничения. Различные изменения и модификации в объеме изобретения станут понятными специалистам в данной области из подробного описания.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы ΙΒ и к их фармацевтически приемлемым солям
1в где X представляет пирролидин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкокси или С1-С6алкоксиС1-С6алкила;
А представляет собой
- 1 023570
В представляет собой
где каждый А и В необязательно замещены карбокси С1-С6алкилом или галогеном;
Ζγ представляет собой ΝΗ;
Ζ2 представляет собой N;
I) представляет собой фенил, необязательно замещенный одним тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, гидрокси, галогена, галоген С1-С6алкокси, галоген С1-С6алкилС1-С6алкила, нитрильной группы, С1-С6алкилнитрильной группы, гидроксиС1-С6алкила, тетрагидропиран-4-ила, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, С1-С6алкокси(С1-С6алкокси)С1-С6алкила, аминоС1-С6алкила, нитроС1-С6алкила, С1-С6алкилациламида, адамантила, 3-6-членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, необязательно замещенных галогеном;
пиридин, замещенный С1-С6алкокси, С1-С6алкилом, аминоС1-С6алкилом, сульфоамидной группы, ацетамид, 3-6-членным гетероциклом, содержащим один или двагетероатома, выбранных из N и О;
тиазол, необязательно конденсированный с 6-членным карбоциклом и замещенный фенилом, который необязательно замещен галогеном;
6-членный циклоалкил, замещенный фенилом;
фенил, конденсированный с 5-членным гетероциклом, содержащим два атома О в кольце, который замещен одним или двумя атомами галогена;
бензотиазол;
Ь1, Ь2 и Ь3 представляют собой связь;
-Т-КО' в каждом случае его присутствия независимо выбран из -С(О)-Ьу», замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из фенила, С3-С8 циклоалкила, гидроксила, С1-С6алкила, галогена; -С(О)-Еу^(Кв)С(О)-Е8-КО'- или -С(О)-1 .γ'-Ν(Κι;)6’(Ο)Ο-1.8-К|)', где Ьу представляет собой С1-С6алкилен и необязательно замещен одним Кв;
КС' в каждом случае его присутствия представляет собой водород;
КО' представляет собой водород;
К2 и К5, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный гидрокси, С1-С6алкокси;
К9 и К12, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный гидрокси, С1-С6алкокси;
Кв в каждом случае его присутствия выбран из водорода;
Ь8 представляет собой С1-С6алкилен и
Кв представляет собой галоген, -О-С1-С6алкил, -С(О)-С1-С6алкил.
Например, А представляет собой и В представляет собой
где каждый А и В независимо необязательно замещен одним или несколькими карбоксиС1С6алкилом или галогеном.
Наиболее предпочтительно Ώ представляет собой
или
- 2 023570
где Км является таким, как определено выше, и каждый ΚΝ независимо выбран из Ко и предпочтительно представляет собой водород. Один или несколько ΚΝ также предпочтительно могут представлять собой галоген, такой как Р.
Ό также предпочтительно представляет собой пиридинил или тиазолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями.
Неограничивающие примеры предпочтительного X включают следующие пирролидиновые кольца, каждое из которых необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из Ср С6алкокси или С1-С6алкоксиС1-С6алкила:
Как показано, относительная стереохимия во 2 и 5 положениях указанного выше пирролидинового кольца может быть либо цис-, либо транс-. Стереохимия необязательных заместителей в 3 или 4 положениях пирролидина может варьировать относительно любого заместителя в любом другом положении на кольце пирролидина. В зависимости от конкретных заместителей, связанных с пирролидином, стереохимия в любом атоме углерода может представлять собой либо (К) или (δ).
Т и Ки являются такими, как определено в настоящем документе. Т, например, может представлять собой -Ь8-М-Ь8-М'-Ь8»-, где Р8 представляет собой связь; М представляет собой С(О); представляет собой С1-С6алкилен, такой как, но не ограничиваясь ими,
где Ь8' необязательно замещен одним Кь; Кь представляет собой заместитель, такой как, но не ограничиваясь ими, фенил или метокси; М' представляет собой -ΝΙ 1С(О)- или -\’\1еС(О)-; и Ь8 представляет собой связь. Стереохимия по любым атомам углерода в группе может быть либо (К), либо (8). Т-Ко включает, но не ограничивается ими
Т-Ко также может включать некоторые стереохимические конфигурации; таким образом, Т-Ко включает, но не ограничивается ими
- 3 023570
Т-Ко может представлять собой, но на ограничиваться ими
где стереохимия по атому углерода в группе Т-Ко может быть либо (К), либо (δ). Т включает, но не ограничивается ими
где стереохимия по атому углерода в группе Т-Ко может быть либо (К), либо (δ). А и В могут быть одинаковыми или могут отличаться.
Предпочтительно А представляет, например, и В представляет собой, например,
и А и В независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями. Предпочтительно I) представляет собой фенил и замещен одним или несколькими заместителями, такими, как определено выше.
О также предпочтительно представляет собой пиридинил или тиазолил, необязательно замещенный
- 4 023570 одним или несколькими заместителями. Наиболее предпочтительно I) представляет собой
и необязательно замещен одним или несколькими заместителями.
Предпочтительно -Т-Ко· в каждом случае его присутствия независимо выбран из -С(О)-ЬуΝ(Κ.β)0(Ο)-Ε8-Κ.Ο' или -С(О)-Ьу^ (КВ)С(О)О-Ь8-КО'. Наиболее предпочтительно -Т-Ко· в каждом случае его присутствия независимо выбран из -С(О)-Ьу^(КВ)С(О)-КП' или -С(О)-Ьу^(КВ)С(О)О-КП', где каждый Ι.γ предпочтительно независимо представляет собой СуС6алкилен (например, -СН2-) и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Кв.
Соединения по настоящему изобретению можно применять в форме солей. В зависимости от конкретного соединения, соль соединения может быть преимущественной вследствие одного или нескольких физических свойств солей, таких как повышенная фармацевтическая стабильность в определенных условиях или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения может быть пригодна для выделения или очистки соединения.
Когда соль предназначена для введения пациенту, соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли и соли щелочных металлов.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получать из неорганических или органических кислот. Примеры пригодных неорганических кислот включают, но не ограничиваются ими, хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Примеры пригодных органических кислот включают, но не ограничиваются ими, классы алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклильных, карбоновых и сульфоновых органических кислот. Конкретные примеры пригодных органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, виннокаменную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгеновую кислоту, Ьгидроксимасляную кислоту, галактарат, галактоуронат, адипат, альгинат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают, но не ограничиваются ими, соли металлов и органические соли. Неограничивающие примеры пригодных солей металлов включают соли щелочных металлов (группы 1а), соли щелочно-земельных металлов (группы 11а) и другие фармацевтически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены, но не ограничиваясь этим, из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия или цинка. Неограничивающие примеры пригодных органических солей можно получать из третичных аминов и четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими веществами, как алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил-, бутил-, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды/бромиды/йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил и диамилсульфаты), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие.
Соединения или соли по настоящему изобретению могут существовать в форме сольватов, таких как с водой (т.е. гидраты) или с органическими растворителями (например, с метанолом, этанолом или ацетонитрилом с образованием, соответственно, метанолата, этанолата или ацетонитрилата).
Соединения или соли по настоящему изобретению также можно использовать в форме пролекарств.
Соединения по изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода, известные в качестве хиральных центров. Эти соединения могут существовать, но не ограничиваясь этим, в качестве единичных стереоизомеров (например, единичного энантиомера или единичного диастереомера), смесей стереоизомеров (например, смесь энантиомеров или диастереомеров) или рацемических смесей. Подразумевают, что соединения, представленные в настоящем документе в качестве единичных стереоизомеров, относятся к соединениям, которые присутствуют в форме, которая, по существу, не содержит других стереоизомеров (например, по существу, не содержит других энантиомеров или диастереомеров). Под по существу, не содержит подразумевают, что по меньшей мере 80% соединения в композиции представляет собой указанный стереоизомер; предпочтительно по меньшей мере 90% соединения в композиции представляет собой указанный стереоизомер и более предпочтительно по меньшей мере
- 5 023570
95, 96, 97, 98 или 99% соединения в композиции представляет собой указанный стереоизомер. Когда стереохимия хирального атома углерода не указана в химической структуре соединения, подразумевают, что химическая структура охватывает соединения, содержащие любой стереоизомер хирального центра.
Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению можно получать с использованием множества способов, известных в данной области. Эти способы включают, но не ограничиваются ими, стереоспецифический синтез, хроматографическое разделение диастереомеров, хроматографическое разделение энантиомеров, преобразование энантиомеров в энантиомерной смеси в диастереомеры с последующим хроматографическим разделением диастереомеров и регенерацией отдельных энантиомеров и ферментативным разделением.
Стереоспецифический синтез, как правило, вовлекает применение соответствующих оптически чистых (энантиомерно чистых) или по существу оптически чистых материалов и реакций синтеза, которые не вызывают рацемизации или инверсии стереохимии хиральных центров. Смеси стереоизомеров соединений, включая рацемические смеси, образовавшиеся в реакции синтеза, можно разделять, например, способами хроматографии, как понятно специалистам в данной области. Хроматографическое разделение энантиомеров можно проводить с использованием хиральных хроматографических смол, многие из которых являются коммерчески доступными. В неограничивающем примере рацемат помещают в раствор и загружают в колонку, содержащую хиральную стационарную фазу. Затем энантиомеры можно разделять способом ВЭЖХ.
Разделение энантиомеров также можно проводить путем преобразования энантиомеров в смеси в диастереомеры путем реакции с хиральными вспомогательными реагентами. Полученные диастереомеры можно разделять колоночной хроматографией или кристаллизацией/перекристаллизацией. Этот способ пригоден, когда соединения, подлежащие разделению, содержат карбоксильную, амино или гидроксильную группы, которые образуют соль или ковалентную связь с хиральным вспомогательным реагентом. Неограничивающие примеры пригодных хиральных вспомогательных реагентов включают хирально чистые аминокислоты, органические карбоновые кислоты или органосульфоновые кислоты. После разделения диастереомеров хроматографией отдельные энантиомеры можно получать повторно. Часто хиральный вспомогательный реагент можно извлекать и использовать снова.
Для разделения производных энантиомеров в энантиомерной смеси могут быть пригодны ферменты, такие как эстеразы, фосфатазы или липазы. Например, сложноэфирное производное карбоксильной группы в соединениях, подлежащих разделению, можно обрабатывать ферментом, который селективно гидролизует один из энантиомеров в смеси. Затем полученную энантиомерно чистую кислоту можно отделять от негидролизованного сложного эфира.
Альтернативно соли энантиомеров в смеси можно получать с использованием любого пригодного способа, известного в данной области, включая обработку карбоновой кислоты пригодным оптически чистым основанием, таким как алкалоиды или фенэтиламин, с последующим осаждением или кристаллизацией/перекристаллизацией энантиомерно чистых солей. Способы, пригодные для разрешения/разделения смесей стереоизомеров, включая рацемические смеси, могут быть найдены в ΕΝΑΝΤΙΟΜΕΚ8, КАСЕМАТЕ8, ΑΝΏ ΗΚδΟΙΛ,ΊΊΟΧδ (касциез ек а1., 1981, .Ιοίιιι \\Ч1еу аий 8ои5, \ем Уотк, ΝΥ).
Соединение по этому изобретению может обладать одной или несколькими ненасыщенными углерод-углеродными двойными связями. Подразумевают, что в объем указанного соединения, если нет иных указаний, входят все изомеры по двойной связи, такие как цис-(2)- и транс-(Е)-изомеры и их смеси. Кроме того, когда соединение существует в различных таутомерных формах, указанное соединение не ограничивается каким-либо конкретным таутомером, а скорее предполагается, что оно охватывает все таутомерные формы.
Определенные соединения по изобретению могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделены. Торсионная асимметрия вследствие ограниченного вращения вокруг асимметричной одинарной связи, например, вследствие пространственного препятствия или напряжения кольца, может позволить разделение различных конформеров. Изобретение относится к каждому конформационному изомеру этих соединений и их смесей.
Определенные соединения по изобретению также могут существовать в цвиттерионной форме, и изобретение охватывает каждую цвиттерионную форму этих соединений и их смесей.
Соединения по настоящему изобретению, главным образом, описаны в настоящем документе с использованием стандартной номенклатуры. Для приведенного соединения, имеющего асимметричный центр(ы), следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все стереоизомеры соединения и их смеси, если нет иных указаний. Неограничивающие примеры стереоизомеров включают энантиомеры, диастереомеры и цис-транс-изомеры. Когда приведенное соединение существует в различных таутомерных формах, подразумевают, что соединение охватывает все таутомерные формы. Определенные соединения описаны в настоящем документе с использованием общих формул, которые включают переменные (например, А, В, Ώ, X, Ь1, Ь2, Ь3, Υ, Ζ, Т, КА или Кв). Если нет иных указаний, каждая переменная в такой формуле определена независимо от любой другой переменной, и любая переменная, которая встречается в формуле более одного раза, определяется независимо в каждом случае. Если группы описаны, как независимо выбранные из группы, каждую группу выбирают независимо от другой группы. Таким обра- 6 023570 зом, каждая группа может быть идентична другой группе или группам, или она может отличаться от нее.
СгОилкил относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстрируя далее С3-С6циклоалкил означает насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода в кольце. Приставка, присоединенная к многокомпонентному заместителю, относится только к первому компоненту, который непосредственно следует за приставкой. Если нет иных указаний, когда связывающий элемент связывает два других элемента в представленной химической структуре, крайний слева из описанных компонентов связывающего элемента связан с левым элементом на представленной структуре, и самый правый из описанных компонентов связывающего элемента связан с правым элементом в представленной структуре. Для иллюстрации, если химическая структура представляет собой -Ьд-М-Ьд'- и М представляет собой -Ν(ΚΒ)8(Ο)-, тогда химическая структура представляет собой -Ь8-М(Кв)8(О)-Ь8'-.
Если связывающий элемент на представленной структуре представляет собой связь, тогда элемент, находящийся слева относительно связывающего элемента, присоединен непосредственно к элементу, находящемуся справа от связывающего элемента через ковалентную связь. Например, если химическая структура изображена как -Ь8-М-Ьд- и М выбран в качестве связи, тогда химическая структура представляет собой -Ь8-Ь8'-. Если два или более соседних связывающих элемента на представленной структуре представляют собой связь, тогда элемент, находящийся слева от этих связывающих элементов, связан непосредственно с элементом, находящимся справа от этих связующих элементов, через ковалентную связь. Например, если химическая структура изображена как -Ь8-М-Ь8'-М'-Ь8- и в качестве М и Ь8. выбрана связь, тогда химическая структура представляет собой -Ь8-М'-Ь8-. Аналогично, если химическая структура представлена в качестве -Ь8М-Ь8'-М' -Ь8- и М, Ь8' и М' представляют собой связь, тогда химическая структура представляет собой -Ь8-Ь8-.
Когда для описания группы используют химическую формулу, черта(ы) указывает на часть группы, которая имеет свободную валентность(и). Если группа описана как являющаяся необязательно замещенной, группа может быть либо замещенной, либо незамещенной. Если группа описана, как являющаяся необязательно замещенной вплоть до конкретного количества неводородных радикалов, то группа может быть либо незамещенной, либо замещенной вплоть до этого конкретного количества неводородных радикалов или вплоть до максимального количества поддающихся замещению положений на группе, в зависимости от того, что является меньшим. Таким образом, например, если группа описана как гетероцикл, необязательно замещенный посредством вплоть до трех неводородных радикалов, тогда любой гетероцикл с менее чем тремя поддающимися замещению положениями является необязательно замещенным вплоть до только того количества неводородных радикалов, сколько гетероцикл имеет поддающихся замещению положений. Для иллюстрации, тетразолил (который имеет только одно поддающееся замещению положение) будет необязательно замещен посредством вплоть до одного неводородного радикала. Для дальнейшей иллюстрации, если азот аминогруппы описан как являющийся необязательно замещенным посредством вплоть до двух неводородных радикалов, тогда первичный азот аминогруппы будет необязательно замещен посредством вплоть до двух неводородных радикалов, в то время как вторичный азот аминогруппы будет необязательно замещен посредством вплоть до только одного неводородного радикала.
Термин алкенил означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или несколько двойных связей. Каждая углерод-углеродная двойная связь может иметь либо цис-, либо транс-геометрию в алкенильной группе относительно групп, замещенных по углеродам двойной связи. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.
Термин алкенилен относится к двухвалентной ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть линейной или разветвленной и которая имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Неограничивающие примеры алкениленовых групп включают -С(Н)=С(Н)-, -С(Н)=С(Н)СН2-, -С(Н)=С(Н)-СН2-СН2-, -СН2-С(Н)=С(Н)-СН2-, -С(Н)=С(Н)-СН(СНз)- и -СН2-С(Н)=С(Н)СН(СН2СН3)-.
Термин алкил означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил.
Термин алкилен означает двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, которая может быть линейной или разветвленной. Типичные примеры алкилена включают, но не ограничиваются ими, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН(СН3)СН2-.
Термин алкинил означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или несколько тройных связей. Неограничивающие примеры алкинила включают этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 3-пропинил, децинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил.
Термин алкинилен относится к двухвалентной ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и которая имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные алкиниленовые группы включают, в качестве примера, -С^С-, -С'АС-СН2-.
- 7 023570
-С С-СН;-СН;-. -СН;-С С-СН;-. -С С-СН(СН;)- и -СН2-С С-СН (СН2СН2)-.
Термин карбоцикл, или карбоциклический, или карбоциклил относится к насыщенной (например, циклоалкильной), частично насыщенной (например, циклоалкенильной или циклоалкинильной) или полностью ненасыщенной (например, арильной) кольцевой системе, содержащей ноль гетероатомов в атомах кольца. Кольцевые атомы или члены кольца представляют собой атомы, связанные с образованием кольца или колец. Карбоциклил может представлять собой, но не ограничиваясь ими, одинарное кольцо, два конденсированных кольца, или кольца с мостиком или спиро-кольца. Замещенный карбоциклил может иметь либо цис-, либо транс-геометрию. Типичные примеры карбоциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексадиенил, адамантил, декагидронафталенил, октагидроинденил, циклогексенил, фенил, нафтил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инденил, изоинденил, декалинил и норпинанил. Карбоциклильная группа может быть связана с основной молекулярной группой через любой поддающийся замещению углеродный атом кольца. Когда карбоциклильная группа представляет собой двухвалентную группу, связывающую два элемента на представленной химической структуре (таких как А в формуле I), карбоциклильная группа может быть связана с двумя другими элементами через любые два поддающихся замещению атома кольца. Аналогично, когда карбоциклильная группа представляет собой трехваленную группу, связывающую три других элемента на представленной химической структуре (такие как X в формуле I), карбоциклильная группа может быть связана с тремя другими элементами через любые три поддающихся замещению атома кольца соответственно.
Термин карбоциклилалкил относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной молекулярной группе через алкиленовую группу. Например, С3-СбкарбоциклилС1-С6алкил относится к С3С6карбоциклильной группе, присоединенной к основной молекулярной группе через С1-С6алкилен.
Термин циклоалкенил относится к неароматической, частично ненасыщенной карбоциклильной группе, имеющей ноль гетероатомных членов в кольце. Типичные примеры циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и октагидронафталенил.
Термин циклоалкил относится к насыщенной карбоциклильной группе, содержащей ноль гетероатомных членов кольца.
Неограничивающие примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, декалинил и норпиналил.
Приставка галоген указывает на то, что заместитель, к которому присоединена эта приставка, замещен одним или несколькими независимо выбранными радикалами галогена. Например, С1С6галогеналкил означает С1-С6алкильный заместитель, где один или несколько атомов водорода заменены независимо выбранными радикалами галогенов. Неограничивающие примеры С1-С6галогеналкила включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Должно быть понятно, что если заместитель замещен более чем одним радикалом галогена, эти радикалы галогенов могут быть идентичными или могут отличаться (если нет иных указаний).
Термин гетероцикл, или гетероцикло, или гетероциклил относится к насыщенной (например, гетероциклоалкильной), частично ненасыщенной (например, гетероциклоалкенильной или гетероциклоалкинильной) или полностью ненасыщенной (например, гетероарильной) кольцевой системе, где по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой гетероатом (т.е. азот, кислород или серу), а остальные атомы кольца независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, азота, кислорода и серы. Гетероцикл может представлять собой, но неограничиваясь ими, одинарное кольцо, два конденсированных кольца, или кольца с мостиком или спиро-кольца. Гетероциклильная группа может быть связана с основной группой через любой поддающийся замещению атом(ы) углерода или азота в группе. Когда гетероциклильная группа является двухвалентной группой, которая связывает другие два элемента на представленной химической структуре (такие как А в формуле I), гетероциклильная группа может быть присоединена к двум другим элементам через любые два поддающихся замещению атома кольца. Аналогично, когда гетероциклильная группа представляет собой трехвалентную группу, которая связывает три других элемента на представленной химической структуре (такие как X в формуле I), гетероциклическая группа может быть присоединена к трем другим элементам через любые три поддающихся замещению атома кольца соответственно.
Гетероциклил может представлять собой, но не ограничиваясь ими, моноцикл, который содержит одно кольцо. Неограничивающие примеры моноциклов включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил(также известный как азоксимил), 1,2,5-оксадиазолил (также известный как фуразанил) и 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (включая 1,2,3,4-оксатриазолил и 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил и 1,3,4-диоксазолил), оксатиола- 8 023570 нил, пиранил (включая 1,2-пиранил и 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил (также известный как 1,2-диазинил), пиримидинил (также известный как 1,3диазинил) и пиразинил (также известный как 1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (включая 8триазинил (также известный как 1,3,5-триазинил), а8-триазинил (также известный как 1,2,4-триазинил) и ν-триазинил (также известный как 1,2,3-триазинил), оксазинил (включая 1,2,3-оксазинил, 1,3,2оксазинил, 1,3,6-оксазинил (также известный как пентоксазолил), 1,2,6-оксазинил и 1,4-оксазинил), изоксазинил (включая о-изоксазинил и п-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил), оксадиазинил (включая 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, тиоморфолинил и диазепинил.
Г етероциклил также может представлять собой, но не ограничиваясь ими, бицикл, содержащий два конденсированных кольца, например, такой как нафтиридинил (включая [1,8]нафтиридинил и [1,6]нафтиридинил), тиазолпиримидинил, тиенопиримидинил, пиримидопиримидинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолизинил, пириндинил, пиранопирролил, 4Н-хинолизинил, пуринил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-Ь]пиридинил., пиридо[3,2-Ь]пиридинил и пиридо[4,3Ь]пиридинил), пиридопиримидин и птеридинил. Другие неограничивающие примеры гетероциклов с конденсированными кольцами включают бензоконденсированные гетероциклилы, такие как индолил, изоиндолил, индоленинил (также известный как псевдоиндолил), изоиндазолил (также известный, как бензпиразолил или индазолил), бензазинил (включая хинолинил (также известный как 1-бензазинил) и изохинолинил (также известный как 2-бензазинил)), бензимидазолил, фталазинил, хиноксалинил, бензодиазинил (включая циннолинил (также известный как 1,2-бензодиазинил) и хиназолинил (также известный как 1,3-бензодиазинил)), бензопиранил (включая хроменил и изохроменил), бензотиопиранил (также известный как тиохроменил), бензоксазолил, индоксазинил (также известный как бензизоксазолил), антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил (также известный как кумаронил), изобензофуранил, бензотиенил (также известный как бензотиофенил, тионафтенил и бензотиофуранил), изобензотиенил (также известный как изобензотиофенил, изотионафтенил и изобензотиофуранил), бензотиазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[б]тиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил (включая 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил и 3,1,4-бензоксазинил), бензизоксазинил (включая 1,2бензизоксазинил и 1,4-бензизоксазинил) и тетрагидроизохинолинил.
Гетероциклил также может представлять собой, но не ограничиваясь ими, спиро-колыдевую систему, например, такую как 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]деканил.
Гетероциклил может содержать один или несколько атомов серы в качестве членов кольца; и в некоторых случаях атом(ы) серы окислен до 80 или §О2. Г етероатом(ы) азота в гетероциклиле может быть или может не быть кватернизованным, он может быть окислен до Ν-оксида или может быть не окислен. Кроме того, гетероатом(ы) азота могут быть или могут не быть Ν-защищенными.
в химической формуле относится к одинарной или двойной связи.
Термин фармацевтически приемлемый используют в качестве прилагательного для обозначения того, что существительное, к которому оно относится, пригодно для применения в качестве фармацевтического продукта или в качестве части фармацевтического продукта.
Термин терапевтически эффективное количество относится к общему количеству каждого активного вещества, которое является достаточным, чтобы показать существенную пользу у пациента, например снижение вирусной нагрузки.
Термин пролекарство относится к производным соединений по изобретению, которые имеют химически или метаболически отщепляемые группы и становятся путем сольволиза или в физиологических условиях соединениями по изобретению, которые являются фармацевтически активными ίη νίνο. Пролекарство соединения может быть получено общепринятым способом путем реакции с функциональной группой соединения (такой как амино-, гидрокси- или карбоксигруппа). Пролекарства часто обеспечивают преимущества растворимости, совместимости с тканями или замедленного высвобождения у млекопитающих (см., Випдагб, Η., ΌΕ8ΙΟΝ ОР ΡΚ0ΌΚυ0§, рр. 7-9, 21-24, ЕЕсуюг. АпъЮгбат 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные практикующим специалистам в данной области, например, такие как сложные эфиры, полученные реакцией исходного кислотного соединения с пригодным спиртом, или амиды, полученные реакцией исходного кислотного соединения с подходящим амином. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетат, формиат, бензоат или другие ацетилированные производные функциональных групп спиртов или аминов в соединениях по изобретению.
Термин сольват относится к физической ассоциации соединения по изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя как органического, так и неорганического. Эта физическая ассоциация часто включает образование водородных связей. В определенных примерах сольват способен к выделению, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват охватывает как находящиеся в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Иллюстративные сольваты включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты и метанолаты.
- 9 023570
Термин Ν-защитная группа или Ν-защищенный относится к группам, способным защищать аминогруппу от нежелательных реакций. Часто используемые Ν-защитные группы описаны в Огеепе апб \\иН. РКОТЕСТШО ΟΚΘϋΡδ ΙΝ СНЕМ1СА1. δΥΝΤΗΕδΥδ (3гб еб., 1оЬп \Пеу & δοηδ, ΝΥ (1999). Неограничивающие примеры Ν-защитных групп включают ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил или 4-нитробензоил; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил или п-толуолсульфонил; сульфенильные группы, такие как фенилсульфенил (фенил-δ-) или трифенилметилсульфенил (тритил-δ-); сульфинильные группы, такие как п-метилфенилсульфинил (п-метилфенилАО)-) или трет-бутилсульфинил (Ι-Βιι-δ(Ο)-); образующие карбамат группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1 -(п-бифенилил)-1 -метилэтоксикарбонил, диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил или фенилтиокарбонил; алкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, трифенилметил или бензилоксиметил; п-метоксифенил; и силильные группы, такие как триметилсилил. Предпочтительные Ν-защитные группы включают формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Вое) и бензилоксикарбонил ΑΒζ).
Соединения по настоящему изобретению можно получать с использованием множества способов. В качестве неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению можно получать согласно схеме I, начиная с соединений формулы II (например, η=0-8), формулы V (Х4 может представлять собой, например, О или ΝΚΑ, где КА является таким, как описано в настоящем документе выше, и предпочтительно представляет собой Н или КЕ, как определено выше, как, например, С1-С6алкил, 3-12-членный карбоцикл или гетероцикл, -С(О)К^ -С(О)ОК^ -^Θ)Ν(ΚδΚδ') , δΘ2Ν(ΚδΚδ) -δ(Θ)2ΘΚδ, -δ(Θ)ΘΚδ, -δ(Ο)Ν(ΚδΚδ) или пригодную защитную группу, такую как Вое или Ршое), или формулы VIII (Е может представлять собой, например, 3-7-членный карбоцикл или гетероцикл и необязательно замещен одним или несколькими КА), где А, В, О, Υ, Ζ и КА являются такими, как описано выше. 1,4-дикетоны II, V и VIII можно восстанавливать до 1,4-диолов с использованием способов, описанных ниже, и полученные рацемические энантиомерно обогащенные или мезо-1,4-диолы можно превращать в димезилаты III, VI или IX или альтернативно в дитрифлаты, дитозилаты или дигалогениды способами, описанными ниже. Димезилаты III, VI и IX, дитрифлаты, дитозилаты или дигалогениды можно подвергать реакции с амином, включая, но не ограничиваясь ими, анилин, 3,5-дифторанилин, 3,4-дифторанилин, 4-фторанилин, 3фторанилин, 4-трифторметиланилин, 4-хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин, в условиях, описанных ниже, с получением соединений по изобретению. Ει и ϋ можно легко вносить в формулы II, V и VIII, как будет понятно специалистам в данной области ввиду настоящего изобретения. Аналогично, вместо Ώ-ΝΗ2 можно использовать 1)-1.3ΝΗ2, как понятно специалистам в данной области.
В качестве другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению можно получать, начиная с соединений формулы II и формулы III, как показано на схеме II. 1,4-Дикетоны, как например, формулы IV, можно получать с использованием известных способов (см. Хесаг, е1 а1., δуηίЬе5Ϊ5: 1259-1262 (2000)), таких как реакция α-бромкетонов, таких как соединение формулы II, с метилкето- 10 023570 нами, такими как соединение формулы III, в присутствии пригодной кислоты Льюиса, такой как ΖηΟ2 или Τι(ΟιΡγ)4. 1,4-Дикетоны IV можно восстанавливать до 1,4-диолов, таких как V, под действием ΝαΒΗ4, ЫЛ1Н4 или ИГВАЦ. Альтернативно по аналогии с описанными способами можно проводить энантиоселективное восстановление 1,4-дикетонов, таких как соединение формулы IV (см. С1юпд. е! а1., Те!тайебгоп: АкуттеОу 6:409-418 (1995), Ы, е! а1., Те!тайебгоп 63:8046-8053 (2007), АШоик, е! а1., Те!га1ебгоп: АкуттеОу 11:2455-2462 (2000), Макш, е! а1., 8уп1е!!: 273-274 (1997), Лпд, е! а1., Αάν. 8уп!1. Са!а1. 347:1193-1197 (2005), 8а!о, е! а1., 8уп!йе515: 1434-1438 (2004)), такое как восстановление посредством (-) или (+)-диизопинокамфеилхлорборана (□[Р-хлорид), боргидридом и оксазаборолидиновым катализатором, или путем асимметричной гидрогенизации в присутствии пригодного катализатора на основе рутения(П), такого как [КиС12{(К)-ВШАР}{(К,К)-ПРЕ^] (ВШАР=2,2'-бис(диарилфосфино)-1,1'-бинафтил; ИРЕ№1,2-дифенилэтилендиамин). Полученные рацемические энантиомерно обогащенные или мезо-1,4диолы V можно подвергать реакции с метансульфонилхлоридом с получением димезилата формулы VI. Альтернативно соединение формулы V можно превращать в дитрифлат или дитозилат под действием птолуолсульфонилхлорида или трифторметансульфонового ангидрида, или в дигалогенид, такой как дибромид или дихлорид, под действием РР13 в присутствии СС14 или СВг4, или под действием 8ОС12, РОС13 или РВг3. Димезилат, дитрифлат, дитозилат или дигалогенид может реагировать с амином, таким как 4фторанилин (как для иллюстрации показано на схеме II), с сорастворителем, таким как ΌΜΡ, или без него, при температуре от комнатной температуры до 100°С, с получением пирролидинов, таких как соединение формулы VII. В дополнение к 4-фторанилину с димезилатом формулы VI можно подвергать реакции альтернативные амины, включая, но не ограничиваясь ими, анилин, 3,5-дифторанилин, 3,4дифторанилин, 3-фторанилин, 4-трифторметиланилин, 4-хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин.
Динитросоединение формулы VII можно восстанавливать до диаминосоединения формулы VIII с использованием Ре в присутствии ΝΗ4Ο, НС1 или уксусной кислоты или путем обработки гидридным восстановителем, таким как боргидрид натрия (с добавлением соли переходного металла, такой как В1С13, 8ЬС13, ΝίΟ12, Си2С12 или СоС12, или без нее), в растворителе, таком как этанол или ТНР. Альтернативно соединение формулы VII можно восстанавливать до продукта формулы VIII посредством гидрогенизации в присутствии пригодного катализатора, такого как палладиевый или платиновый катализатор или никель Ренея. Диамин формулы VIII можно подвергать реакции с пригодным образом защищенной пролиновой кислотой (показан Вос, хотя вместо него могут быть СЬ/, Тгос или Ртос) в присутствии реагента для присоединения пептида, такого как ЕЭАС/НОВТ, РуВОР, НАТИ или ΌΕΒΡΤ, в растворителе, таком как ТНР, ΌΜΕ, дихлорметан или ЭМ8О, с добавлением аминового основания, такого как основание Хунига, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, или без него, с получением соединения формулы IX. Удаление защитных групп Вос с получением X можно проводить путем обработки кислотой, такой как ТХУ, НС1 или муравьиная кислота. Соединения по настоящему изобретению можно получать путем присоединения к соединению формулы X выбранной кислоты с использованием стандартных реагентов для связывания пептидов и условий, описанных выше. Альтернативно диамин VIII можно подвергать реакции с Ν-замещеннным пролином в присутствии реагента для связывания пептидов, такого как ЕЭАС/НОВТ, РуВОР, НАТИ, Т3Р или ΌΕΒΡΤ, в растворителе, таком как ТНР, ΌΜΡ, дихлорметан или ЭМ8О, с добавлением аминового основания, такого как основание Хунига, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, или без него, прямо получая соединения по настоящему изобретению (формулы XI).
φ в каждой формуле на схеме II может быть заменен на ' где Ό является таким, как определено выше, и такие соединения можно легко получать способом, описанным на схеме II (включая получение соединения XI непосредственно из соединения VIII).
- 11 023570
В качестве другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению можно получать, начиная с соединений формулы II и формулы III, как показано на схеме III, где А, В, I), Υ и Ζ являются такими, как описано выше, с использованием условий, сходных с условиями, описанными выше для получения IV на схеме II. Аналогично, полученный 1,4-дикетон IV можно восстанавливать до
1.4- диолов V с использованием способов, описанных выше для схемы II. Полученные рацемические энантиомерно обогащенные или мезо-1,4-диолы V можно превращать в димезилат VI или альтернативно в дитрифлат, дитозилат или дигалогенид способами, описанными выше. Димезилат VI, дитрифлат, дитозилат или дигалогенид можно подвергать реакции с амином, включая, но не ограничиваясь ими, анилин,
3.5- дифторанилин, 3,4-дифторанилин, 4-фторанилин, 3-фторанилин, 4-трифторметиланилин, 4хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин, в условиях, описанных выше, с получением соединений по изобретению. Альтернативно соединения, такие как VIII, где К представляет собой группу, такую как аллил, 4-метоксибензил или 2,4диметоксибензил, можно обрабатывать реагентами, пригодными для удаления группы К (родиевый катализатор, такой как КЪ(Рй3Р)3С1 для К=аллил; обработка кислотой, такой как ΤΧΥ или НС1, для К=4метоксибензил или 2,4-диметоксибензил; гидрогенолиз Рб-катализатором для К=замещенный бензил) с получением соединений, таких как IX. Амин IX можно подвергать реакции с арилгалогенидом или трифлатом, таким как X (для иллюстрации показан йодид), с использованием реакции Бухвальда-Хартвига в присутствии палладиевого катализатора (такого как Рб(ОАс)2 или Рб2(бЪа)3) и фосфинового лиганда (такого как трифенилфосфин или Хап!Рйоз) и основания (такого как бис(триметилсилил)амид натрия, третбутоксид калия или К3РО4) с получением соединений по настоящему изобретению. Альтернативно соединения по настоящему изобретению можно получать путем реакции IX с альдегидом или кетоном путем восстановительного аминирования в присутствии гидридного восстановителя, такого как борогидрид натрия или цианоборгидрид натрия (с добавлением кислоты, такой как уксусная кислота, или без нее), в растворителе, таком как этанол, толуол, ТНР или дихлорметан. Альтернативно можно проводить восстановительное аминирование с использованием гидрогенизации в присутствии пригодного катализатора, такого как палладиевый или платиновый катализатор или никель Ренея. Альтернативно амин IX можно подвергать реакции с электрофильными реагентами, такими как алкилгалогениды, или с арильными злектрофилами (пригодными являются электронодефицитные арил- и гетероарилгалогениды и трифлаты) путем реакций нуклеофильного ароматического замещения с получением соединений по настоящему изобретению.
- 12 023570
В качестве следующего неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению можно получать, начиная с соединений формулы II и формулы III, как показано на схеме 1У, где Х5 в формуле II и формуле III представляет собой галоген (например, С1, Вг или Р) или нитрогруппу. 1,4Дикетоны, такие как ^, можно получать с использованием известных способов, описанных выше для получения для схемы II. 1,4-Дикетоны ГУ можно восстанавливать до 1,4-диолов, таких как У, под действием ΝαΒ^, Ь1А1Н4 или ЭШАВ Альтернативно можно проводить энантиоселективное восстановление
1.4- дикетона, такого как ^, способами, описанными выше для получения У для схемы II. Полученные рацемические энантиомерно обогащенные или мезо-1,4-диолы У можно подвергать реакции с метансульфонилхлоридом с получением димезилата УР Альтернативно У можно превращать в дитрифлат или дитозилат способами, описанными выше для схемы II. Димезилат, дитрифлат, дитозилат или дигалогенид можно подвергать реакции с амином, включая, но не ограничиваясь ими, анилин, 3,5-дифторанилин,
3.4- дифторанилин, 4-фторанилин, 3-фторанилин, 4-трифторметиланилин, 4-хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин, с получением УII. Когда Х5 в формуле УП представляет собой нитро, нитрогруппы можно восстанавливать до тетрааминопродукта IX с использованием Ре в присутствии ННдО, НС1 или уксусной кислоты или с помощью гидридного восстановителя, такого как борогидрид натрия (с добавлением соли переходного металла, такой как В1С13, 8ЬС13, №С12, Си2С12 или СоС12, или без него), в растворителе, таком как этанол или ТНР. Альтернативно УП (Х5=нитро) можно восстанавливать до продукта IX путем гидрогенизации в присутствии пригодного катализатора, такого как палладиевый или платиновый катализатор или никель Ренея. Альтернативно соединения УП, где Х5=галоген, можно подвергать реакции с аммиаком (К=Н) или аминсодержащей пригодной защитной группой (К=замещенный бензил, такой как 4-метоксибензил или 2,4диметоксибензил или К=аллил). Полученные продукты УШ можно обрабатывать реагентом, пригодным для удаления защитной группы К (родиевый катализатор, такой как КР(РН3Р)3С1 для К=аллил; обработка кислотой, такой как ТХУ или НС1 для К=4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил; гидрогенолиз с Рбкатализатором для К=замещенный бензил), с получением продукта IX. Соединение формулы IX можно подвергать реакции с пригодным образом защищенной пролиновой кислотой (показан Вос, хотя он может быть заменен СЙ7, Тгос или Ртос) в присутствии реагента для связывания пептидов, такого как ЕЭАС/НОВТ, РуВОР, НАТи или ЭЕВРТ, в растворителе, таком как ТНР, ΌΜΡ, дихлорметан или ΌΜ8Ο, с добавлением аминового основания, такого как основание Хунига, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, или без него, с получением X в качестве смеси амидных продуктов. Превращение в соединение бензимидазола XI можно проводить путем нагревания X в уксусной кислоте (50-100°С). Альтернативно XI можно получать путем реакции IX с альдегидом, с последующей обработкой окислителем, таким как Си(ОАс)2 или МпО2 (см. Репшпд, е! а1., Вюогд. Меб. СНет. 16:6965-6975 (2008)). После удаления защитных групп Вос из XI (проводимого с помощью кислоты, такой как ТХУ, НС1 или муравьиная кислота), соединения по настоящему изобретению можно получать путем связывания полученного, диамина XII с выбранной кислотой с использованием стандартных реагентов для связывания пептидов и условий, описанных выше для схемы II.
Р
в каждой формуле схемы может быть заменен на ' где Ό является таким, как определено выше, и такие соединения можно легко получать способом, описанным в схеме РУ.
- 13 023570
Альтернативно IX на схеме IV можно получать из соединения формулы II, как показано на схеме V. Соединение VIII со схемы II можно обрабатывать ацилирующим агентом, таким как ацетилхлорид или уксусный ангидрид, с получением соединения II (схема V). Нитрирование соединения II с получением III можно проводить с использованием известных способов, таких как обработка азотной кислотой или нитратом калия в присутствии кислоты, такой как серная кислота, или обработка ΝΟ2ΒΡ4. Удаление защитной группы ацетамида можно проводить путем обработки ангидридом Вое в присутствии ΌΜΆΡ с получением IV, с последующей последовательной обработкой IV гидроксидом (таким как ΝαΟΙ I, КОН или Ι,ίΟΙI) для удаления ацетильной группы и сильной кислотой, такой как ТХУ или НС1, для удаления защитной группы Вое. Нитрогруппы в V могут быть восстановлены до аминогрупп с использованием способов, описанных выше для схемы IV.
Р
' в каждой формуле в схеме V может быть заменен на ' где Ό является таким, как определено выше, и такие соединения можно легко получать способом, описанным для схемы V.
- 14 023570
В другом неограничивающем примере соединения по настоящему изобретению можно получать, начиная с соединений формулы II, как показано на схеме VI, где А, В, Ό, Υ и Ζ являются такими, как описано выше. Соединение 1,4-дикетона формулы II (полученное, как описано на схеме III), можно подвергать реакции с амином, включая, но не ограничиваясь ими, анилин, 3,5-дифторанилин, 3,4дифторанилин, 4-фторанилин, 3-фторанилин, 4-трифторметиланилин, 4-хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин, в условиях, катализируемых кислотой, такой как уксусная кислота, ТХУ, муравьиная кислота или НС1, с получением соединений по изобретению.
В качестве следующего неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению можно получать из соединения формулы II, как показано на схеме VII. Соединение формулы II, где Кх представляет собой галоген, такой как бром, хлор или йод, или трифлат или нонафлат, можно превращать в бороновую кислоту или сложный эфир, такой как соединение формулы III, где К представляет собой водород, метил, этил или циклический пинаколовый сложный эфир. Например, соединение формулы II можно превращать в соединение III путем обработки пинаколбораном в присутствии катализатора, например, такого как трис(дибензилиденацетон)палладий(0), и лиганда, например, такого как тритрет-бутилфосфин, в растворителях, например, таких как тетрагидрофуран, диоксан или толуол, при температурах в диапазоне от температуры окружающей среды до приблизительно 130°С. Альтернативно соединение II можно подвергать реакции с бис(пинаколато)дибором в присутствии катализатора, например, такого как СошЫрйо5-Рб6 (СошЫРйоз Са1а1у§18, Шс. (N1, ϋδΆ), аддукт дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном, или ацетат палладия в присутствии лиганда, например, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХРйоз), и основания, например, такого как ацетат калия, в растворителях, например, таких как толуол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид, при температурах от приблизительно 60 до приблизительно 130°С с получением соединения III. Альтернативно соединение формулы II можно подвергать реакции с литийорганическим реагентом, таким как н-ВиЬц втор-ВиН или трет-ВиН, с последующей реакцией с триметилборатом или триэтилборатом, с получением соединения формулы III.
Соединение формулы III на схеме VII можно присоединять к соединению формулы IV, где ΚΥ представляет собой галоген, такой как бром, хлор или йод, в условиях реакции Сузуки с получением соединения формулы V. Такие условия включают, например, применение палладиевого катализатора, например, такого как три(дибензилиденацетон)палладий(0), ацетат палладия, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий или аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном; основания, например, такого как карбонат калия, фосфат калия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия, карбонат цезия или фторид цезия; и растворителя, например, такого как толуол, этанол, вода или тетрагидрофуран, или их смеси, нагретые до диапазона температур от приблизительно 40 до приблизительно 130°С.
Удаление защитных групп Вос из V можно проводить посредством обработки кислотой, такой как ТХУ, НС1 или муравьиная кислота. Соединения по настоящему изобретению, такие как VI, можно полу- 15 023570 чать путем присоединения к полученным аминосоединениям выбранной кислоты с использованием стандартных реагентов для связывания пептидов, таких как ЕЭАС/НОВТ, РуВОР, НАТИ или ΏΕΒΡΤ, в растворителе, таком как ТНБ, ΏΜΡ, дихлорметан или ΏΜ8Ο, с добавлением аминового основания, такого как основание Хунига, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, или без него. Каждый Κζ независимо представляет собой -Бу-М'-Ко (например, -БУ-Х(КВ)С(О)-Б8-КЕ), и О, Б3, К.ь К2, К5, Бу, КВ», Б8, КЕ, Бт, М' и Ко являются такими, как определено выше.
В качестве другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению можно получать по схеме VIII, начиная с соединения формулы II, сначала расщепляя диол путем окислительного расщепления с последующим гидролизом ацетонида кислотой. Затем это диальдегидное промежуточное соединение обрабатывают арилборонатом или арилбороновой кислотой (соединение IV, где А и Υ являются такими, как описано выше, или соединение VII) и анилином III (где представляет собой КМ или I, и КМ и I являются такими, как определено выше), что приводит к образованию соединений формулы V или формулы VIII соответственно. Соединение формулы V можно преобразовывать в производное путем депротонирования гидроксильных групп сильным основанием, таким как гидрид натрия, бутиллитий или гидрид калия, с последующим алкилированием К8-галогеном. Альтернативно соединение формулы VIII можно депротонировать сильным основанием (например, гидридом натрия), а также алкилировать К8-галогеном, с последующим гидролизом кислотой фенолзащитных групп. Сульфонилирование фенолов нонафторбутилсульфонилфторидом в присутствии нейтрализующего вещества, такого как карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ΏΜΡ, с последующим нагреванием дает соединение формулы IX. Боронат формулы X получают нагреванием соединения формулы IX с бис(пинаколато)дибором в присутствии Х-рйоз и палладиевого катализатора, такого как Рй2(йЬа)3 и основания, такого как ацетат калия, в органическом растворителе, таком как диоксан. Соединение формулы X далее преобразовывают в производное до конечного продукта путем нагревания с пригодным образом замещенным гетероарилгалогенидом в присутствии палладиевого катализатора, такого как Р0С12(йррГ), в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в смеси толуола и этанола. К8 является таким, как определено выше.
в каждой формуле на схеме VIII может быть заменен на ' где Ώ является таким, как определено выше, и такие соединения можно легко получать способом, описанным на схеме VIII.
- 16 023570
Схема VIII
В качестве другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению можно получать согласно схеме IX, начиная с соединений формулы II и формулы III. Карбоновую кислоту формулы III активируют для присоединения с использованием реагентов, таких как изобутилхлорформиат, РСС, ЕРАС или НАТи, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин. После активации к реакционной смеси добавляют дианилин формулы II, выделяя промежуточный амид, который нагревают в уксусной кислоте, предпочтительно при 60°С, с получением соединения формулы IV. Бензимидазол формулы IV обрабатывают 8ЕМ-С1 в присутствии основания в апротонном растворителе, таком как ТНЕ, с получением двух защищенных бензимидазольных региоизомеров V. Боронатные сложные эфиры VI получают нагреванием соединения формулы V с бис(пинаколато)дибором в присутствии палладиевого катализатора, такого как ΡΠΠ2(^ρρί), Х-РЬоз, и основания, такого как ацетат калия, в органическом растворителе, таком как диоксан. Нагревание дает оба бензимидазольных региоизомера VI. Диол VII отщепляют окислительным отщеплением с последующим кислотным гидролизом ацетонида. Затем это диальдегидное промежуточное соединение обрабатывают арилборонатом VI и анилином VIII (где Ш представляет собой КМ или I, и КМ и I являются такими, как определено выше), что приводит к образованию 3 бензимидазольных региоизомеров формулы IX. Соединение формулы X получают депротонированием гидроксильных групп сильным основанием, таким как гидрид натрия, бутиллитий или гидрид калия, с последующим алкилированием Кз-галогеном, с последующим кислотным гидролизом пирродилин- и бензимидазолзащитных групп, предпочтительно путем обработки минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в спиртовом растворителе, таком как метанол. Карбоновую кислоту К2-СООН активируют для присоединения с использованием таких реагентов, как изобутилхлорформиат, РСС, ЕРАС или НАТи, в присутствии органического основания, такого диизопропилэтиламин. После активации к реакционной смеси добавляют соединение формулы X, выделяя соединение формулы XI.
\ν
АЧ х-х на каждой формуле в схеме IX может быть заменена на ' ' где Р является таким, как определено выше, и такие соединения можно легко получать способом, описанным в схеме IX.
- 17 023570
Соединения по изобретению общей формулы (8), где К20 представляет собой -Ь8'-М' -Ь8-Ко и Ό является таким, как описано выше, можно получать способам согласно схеме X. Бромалкилкетон (1) можно подвергать реакции с арилалкилкетоном (2) с использованием условий, обуславливаемых кислотой Льюиса, описанных выше на схеме II, с получением диарилдикетона (3). Дикетон (3) можно превращать в бисборонат (4) реакцией с бис(пинаколато)дибором в присутствии основания, такого как ацетат калия, катализатора, такого как РбС12(брр1)-СН2С12, в растворителе, таком как ΌΜ3Θ, диметоксиэтан или диоксан, с нагреванием до температуры между 60-100°С. Бисборонат (4) можно превращать в промежуточное соединение (5) реакцией Сузуки с использованием аналогичным образом условий Сузуки, описанных в схеме VII. Промежуточное соединение (5) можно превращать в (6) путем реакции с амином Ό-ΝΗ2 в условиях, аналогичных условиям, описанным на схеме VI. Например, реакция (5) с Ό-ΝΗ2 в присутствии кислоты, такой как, но не ограничиваясь ими, ТХУ, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, толуол, и с нагреванием вплоть до 110°С может, обеспечить промежуточные соединения общей структуры (6). Соединения (6) можно превращать в соединения общей формулы (7) а затем (8) с использованием способов, аналогичных способам, описанным на схеме VII.
Промежуточные соединения (6) также можно получать с использованием способа, представленного на схеме XI.
Промежуточное соединение (3) можно подвергать реакции с амином Ό-ΝΗ2 с использованием условий, аналогичных условиям, описанным на схемах VI и X, с получением промежуточных соединений (9), которые можно превращать в (10) с использованием условий, аналогичных условиям, описанным на схеме X; и (10), в свою очередь, можно превращать в соединения (6) с использованием условий реакции Сузуки, описанных на схеме VII.
- 18 023570
Соединения по изобретению общей формулы (15), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8-КО и Ώ является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XII.
Соединения (11) можно получать способами превращения (3) в (9) с использованием основных условий, как описано на схеме VI, например, путем реакции подходящего нитрофенилдикетона с амином Ώ-ΝΉ2 при нагревании в уксусной кислоте до температуры приблизительно 70°С. Соединения (11) можно превращать в (12) с использованием восстанавливающих условий, описанных на схеме II. Соединения (12) можно последовательно превращать в соединения общей формулы (13), (14) и (15) с использованием способов, аналогичных способам, описанным выше на схеме II.
Соединения общей формулы (19), где Ώ является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XIII. Соединения общей формулы (16) можно превращать в соединения общей формулы (17) с использованием реакции Бухвальда с трет-бутил-2-карбамоилпирролидин-1карбоксилатом. Эту реакцию Бухвальда можно проводить в присутствии основания (например, карбоната цезия), палладиевого катализатора (например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)), фосфинового лиганда (например, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена) в растворителе, таком как диоксан, при нагревании приблизительно до 80-120°С. Промежуточное соединение (17) можно восстанавливать до (18) и замыкать в кольцо с получением (19) с использованием условий, аналогичных условиям, описанным, главным образом, на схеме IV. Соединения (19) можно далее подвергать реакции, как проиллюстрировано на схеме IV, с получением соединений по изобретению.
Соединения по изобретению общей формулы (23), где Ώ является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XIV. Соединения (16) можно подвергать реакции с соединением (20) с использованием реакции Бухвальда, как описано, главным образом, на схеме XIII, с получением соединений (21). Соединения (21) можно восстанавливать до соединений (22) и замыкать в цикл с получением (23) с использованием условий, аналогичных условиям описанным, главным образом, на предыдущих схемах.
- 19 023570
Соединения по изобретению общей формулы (29), где К20 представляет собой -В8'-М'-Ь8-КО и Г) является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XV.
Соединения формулы (24) можно превращать в соединения формулы (25) (реакция Соногашира) посредством реакции с триметилсилилацетиленом, палладиевым катализатором (например, хлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(П)), медным катализатором (например, йодидом меди(1)) и основанием (например, триэтиламином), где аминовое основание также можно использовать в качестве растворителя. Соединения (25) можно десилилировать до соединений (26) реакцией с источником фторида (например, фторидом тетрабутиламмония) в растворителе, таком как ТНР. Соединения (26) можно превращать в соединения (27) путем образования дианиона (26) с н-бутиллитием и последующей реакцией с амидом Вайнреба (например, Ы-(трет-бутоксикарбонил)-Е-пролин-К'-метокси-Ы'-метиламидом). Эту реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как ТНР или диметоксиэтан. Соединения (27) можно превращать в соединения (28) путем реакции с гидразином в растворителе, таком как этанол. Соединения (28) можно превращать в соединения (29) с использованием способов, описанных, главным образом, на представленных выше схемах.
Соединения по изобретению общей формулы (34), где К20 представляет собой -Ь8'-М' -Ь8-Ко и Г) является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XVI. Соединения (24) можно превращать в соединения (30) реакцией (24) с СО (газ) под давлением (приблизительно 60 фунт/кв.дюйм (414 кПа)) в присутствии палладиевого катализатора (например, ΡάΟ12(άρρί)) в метаноле в качестве растворителя и при нагревании до приблизительно 100°С. Соединения (30) можно превращать в соединения (31) путем реакции с гидразином в растворителе, таком как метанол, при нагревании до приблизительно 60-80°С. Соединения (31) можно превращать в соединения (32) путем реакции с Ы-Вое-2цианопирролидином в присутствии основания (например, карбоната калия) в растворителе, таком как бутанол, и при нагревании до приблизительно 150°С при облучении в микроволновом реакторе. Из соединений (32) можно удалять защитную группу с получением соединений (33) и их можно ацилировать до (34) с использованием условий, аналогичных условиям, описанным, главным образом, на представленных выше схемах.
- 20 023570
Соединения по изобретению общей формулы (38), где К20 представляет собой -Е8'-М'-Ь8-КО и Ό является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XVII. Соединения формулы (24) можно превращать в соединения (35) реакцией с ΟυϋΝ в растворителе, таком как ΌΜΡ, и при нагревании приблизительно до 160°С при микроволновом облучении. Соединения (35) можно превращать в соединения (36) реакцией с НС1 (газ) в безводном метаноле при 0°С при нагревании до комнатной температуры. Соединения (36) можно превращать в соединения (37) реакцией с ΝΗ3 (газ) в безводном метаноле при 0°С при нагревании до комнатной температуры. Соединения (37) можно превращать в соединения (38) реакцией с (41) в ТНР в присутствии основания (например, карбоната калия).
ванием способов согласно схеме XVIII. Соединения (39) можно превращать в соединения (40) путем последовательной реакции (39) с изобутилхлорформиатом в ТНР при 0°С, а затем с диазометаном. Соединения (40) можно превращать в соединения (41) реакцией с НВг в уксусной кислоте.
Соединения по изобретению общей формулы (48), где К20 представляет собой -Р8'-М'-Р8-КО и Ό является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XIX. Соединение (42) можно подвергать реакции с соединением (43) с использованием условий, аналогичных условиям, обуславливаемым кислотой Льюиса, которые описаны выше на схеме II, с получением соединения (44). Соединение (44) можно последовательно превращать в диол (45), мезилат (46) и циклическое промежуточное соединение (47) с использованием условий, аналогичных условиям со схемы II. Соединения (47) можно превращать в соединения (48) реакцией (20) в условиях Бухвальда, таких как условия, указанные на схеме XIV и описанные на схеме XIII.
- 21 023570
Соединения по изобретению общей формулы (55), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8-КО и Ό является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XX. Диэтилмезо-2,5дибромадипат (49) можно подвергать реакции с амином Ό-ΝΗ2 в растворителе, таком как ТНР, диоксан или диметоксиэтан, при нагревании 50-100°С с получением соединений (50). Соединения (50) можно превращать в (51) щелочным гидролизом с основанием (например, ΝαΟΗ, КОН) в спирте (например, метаноле, этаноле) и водной смесью растворителя. Соединения (51) можно превращать в (52) сначала реакцией с оксалилхлоридом, а затем обработкой промежуточного кислотного хлорида диазометаном при 0°С. Соединения (52) можно превращать в (53) реакцией с водным раствором НВг. Соединения (53) можно превращать в соединения (54) реакцией с тиомочевиной в этаноле или подобном растворителе. Соединения (54) можно превращать в соединения (55) с использованием, аналогичным образом, условий, описанных выше на схеме II.
Соединения по изобретению общей формулы (60), где К20 представляет собой -Р8'-М'-Ь8-КО и Ό является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XXI. Соединение (56) можно подвергать реакции с соединением (57) в пиридине при нагревании до приблизительно 135°С с получением соединения (58). Соединение (58) можно превращать в соединения (59) реакцией амина ΌΝ^ с РОС13 с последующим добавлением (58) и нагреванием до приблизительно 200°С в 1,2дихлорбензоле. Соединения (59) можно превращать в соединения (60) с использованием условий, аналогичных условиям, описанным выше на схеме VII.
Соединения по изобретению общей формулы (66), где К20 представляет собой -Р8'-М'-Ь8-КО и Ό
- 22 023570 является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XXII. Соединения общей формулы (61) можно подвергать реакции с бортрибромидом в дихлорметане при 0°С с получением соединений (62), которые можно подвергать условиям гидрогенизации с использованием оксида платины(П) с получением соединений (63). Реакцию сочетания между соединениями (63) и производными пролина (64) можно проводить с использованием стандартных условий, описанных выше, с получением соединений (65), которые можно превращать в (66) под действием диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в ТНР.
Соединения по изобретению общей формулы (74), где К20 представляет собой -Р8'-М'-Р8-КО и I) является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XXIII. Соединение (67) можно превращать в (68) восстановлением нитрогруппы с использованием хлорида олова(П) в этаноле. Соединение (69) можно получать из (68) путем связывания с пептидом с Вос-пролином, с последующим нагреванием полученного амида в уксусной кислоте при 80°С. Соединение (69) можно подвергать реакции с 8ЕМ-С1 и диизопропилэтиламином в дихлорметане с получением (70), к которому можно присоединять (71) с использованием палладиевого катализатора, такого как ΡXΡά, с использованием основания, такого как фторид цезия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при 100°С с получением (72). Соединение (72) можно превращать в (73) реакцией с 8е1есШиог® в смеси ТНР и воды, с последующей гидрогенизацией с использованием 3% Ρί на активированном угле в этилацетате, а затем восстановлением с использованием боргидрида натрия в метаноле. Соединение (73) можно подвергать реакции с метансульфонилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане при -10°С, с последующим добавлением амина (^N-0) с получением промежуточного соединения, которое можно превращать в (74) удалением защитной группы с использованием 4н. НС1 в 1,4-диоксане, с последующим связыванием с К20СО2Н с использованием способов связывания пептидов, описанных выше.
- 23 023570
Соединения по изобретению общей формулы (81), где К20 представляет собой -Е8'-М'-Ь8-КО и Ό является таким, как описано выше, можно получать способами согласно схеме XXIV. Соединение (75) можно превращать в (76) с использованием ЗпС12 в этаноле. Реакцию сочетания (76) с (64) проводят с использованием способов связывания пептидов, описанных выше, с получением амида, который можно нагревать в уксусной кислоте при 100°С с получением (77). Соединение (77) можно подвергать реакции с ЗЕМ-С1 и диизопропилэтиламином в дихлорметане с получением (78), которое можно подвергать реакции с (71), как описано выше, с получением (79). Соединение (79) можно превращать в (80) с использованием Зе1ее1йиог® в смеси ТНР и воды, с последующей гидрогенизацией с Р1 на активированном угле в этилацетате и восстановлением боргидридом натрия в метаноле. Соединение (80) можно превращать в соединения (81) мезилированием с метансульфонилхлоридом и триэтиламином при температурах менее 0°С, с последующей реакцией с первичным амином Η2Ν-Ό и удалением защитной группы с использованием 4н. НС1 в 1,4-диоксане.
Некоторые амины, Ό-ΝΗ2, в указанных выше схемах представлены формулой (84), и их можно по- 24 023570 лучать общим способом, представленным на схеме XXV, где ΚΝ является таким, как определено выше (например, галогеном, алкилом, галогеналкилом), и КМ представляет собой -Ν(Κ8Κ8') (например, -ΝΕί2), гетероциклил (например, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил и т.д.) или -ОК8 (например, -О-трет-бутил, -О-изопропил, и т.д.). Фторнитробензолы (82) можно подвергать реакции с соответствующим амином в присутствии двухосновного фосфата калия в растворителе, таком как 1)М8О. необязательно при нагревании, с получением промежуточных соединений (83), где КМ представляет собой -Ν(Κ8Κ8') (например, -ΝΕί2) или гетероциклил (например, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил и т.д.).
Фторнитробензолы (82) также можно подвергать реакции с алкоксидами щелочных металлов (например, трет-бутоксидом калия) с получением промежуточных соединений (83), где КМ представляет собой -ОК8 (например, -О-трет-бутил, -О-изопропил и т.д.). Промежуточные соединения (83) можно превращать в (84) с использованием хорошо известных условий нитровосстановления. Например, (83) можно превращать в (84) каталитической гидрогенизацией с использованием палладия на активированном угле. Альтернативно (83) можно превращать в (84) реакцией с хлоридом железа/аммония в ТНР/метаноле/воде в качестве растворителя. Другие условия для проведения нитровосстановления включают условия, описанные на указанных выше схемах, и условия, общеизвестные специалистам в данной области.
На указанных выше схемах показаны соединения, где ароматическое кольцо (например, фенил) замещено группами с конкретной региохимией (например, пара-). На указанных выше схемах исходный материал или промежуточное соединение с пара-замещением дает конечный продукт с паразамещением. Специалисту в данной области понятно, что замена на указанных выше схемах исходного материала или промежуточного соединения исходным материалом или. промежуточным соединением с отличающейся региохимией (например, мета-) даст конечный продукт с отличающееся региохимией. Например, замена пара-замещенного исходного материала или промежуточного соединения на указанных выше схемах мета-замещенным исходным материалом или промежуточным соединением приведет к мета-замещенному продукту.
Если группа, описанная в настоящем документе (например, -ΝΗ2 или -ОН), не совместима со способами синтеза, группу можно защищать подходящей защитной группой, которая является стабильной в условиях реакции, используемых в способах. Защитную группу можно удалять в пригодной точке последовательности реакций с получением желаемого промежуточного соединения или конечного соединения. Пригодные защитные группы и способы внесения защитных групп и удаления защитных групп хорошо известны в данной области, и их примеры могут быть найдены в Огеепе апС ΧΥιιΕ, выше. Оптимальные условия реакции и время реакции для каждой конкретной стадии могут варьировать в зависимости от конкретных используемых реагентов и заместителей, присутствующих в используемых реактантах. Растворители, температуры и другие условия реакции может легко выбирать специалист в данной области на основе настоящего изобретения.
Другие соединения по изобретению можно получать сходным образом согласно описанным выше схемам, а также способам, описанным в представленных ниже примерах, как понятно специалистам в данной области. Следует понимать, что описанные выше варианты осуществления и схемы и представленные ниже примеры приведены в качестве иллюстрации, а не для ограничения. Различные изменения и модификации в объеме настоящего изобретения станут очевидными специалистам в данной области из настоящего описания.
Соединения в примерах ниже были названы с использованием либо СНетОгахх' версии 9.0, либо АСЭ версии 12 (АСЭ ν12).
Конечные соединения примеров 1-50 были названы с использованием СНетОгаху, если нет иных указаний на то, что они были названы с использованием АСЭ ν12. Конечные соединения после примера 50 были названы с использованием АСЭ ν12. Промежуточные соединения были названы с использованием СНетОгахх', если нет иных указаний на то, что они были названы с использованием АСЭ ν12.
Определенные соединения в примерах ниже очищали с использованием ВЭЖХ с обращенной фазой. Очистку проводили с использованием обращенно-фазовой колонки либо С18, либо С8. Соединения элюировали с использованием градиента приблизительно 10-100% ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТХУ; приблизительно 60-100% метанола в 10 мМ водном растворе ацетата аммония; или приблизительно 10-95% метанола в 10 мМ водном растворе ацетата аммония. Для очистки, проводимой с помощью ТХУ, продукт, полученный таким образом, может быть в форме соли ТХУ. Соединения могут быть охарактеризованы как соль ТХУ или как свободное основание после нейтрализации, экстракции и выделения.
- 25 023570
Определенные соединения в примерах ниже очищали с использованием нормально-фазовой хроматографии на силикагеле, включая традиционную флэш-хроматографию или автоматизированную систему очистки (например, Пео СотЫ-Г1азЬ, Апа1од1х ЫеШйазЬ) с использованием предварительно упакованных колонок с силикагелем (силикагель 55 или 35 мкм, колонки Пео доЫ).
Типичные растворители для хроматографии с силикагелем включают этилацетат в гексане, диэтиловый эфир в гексане, ТНГ в гексане, этилацетат в метиленхлориде, метанол в метиленхлориде, метанол в метиленхлориде с ΝΗ4ΟΗ, ацетон в гексане и метиленхлорид в гексане.
Пример 1. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3,3-диметил-1 оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1 '-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3диметил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 1А. 1,4-бис(4-Нитрофенил)бутан-1,4-дион.
Безводный хлорид цинка(П) (2,73 г, 20,00 ммоль) перемешивали в сухом бензоле (15 мл) при одновременном добавлении диэтиламина (1,558 мл, 15,00 ммоль) и трет-бутанола (1,435 мл, 15,00 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин с получением мутного раствора. К этой смеси добавляли 2-бром-1-(4-нитрофенил)этанон (2,44 г, 10,00 ммоль) и 1-(4нитрофенил)этанон (2,477 г, 15,00 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок растирали с дихлорметаном с получением оранжевого твердого вещества, которое собирали фильтрацией и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, выход 61%).
Пример 1В. 1,4-бис(4-Нитрофенил)бутан-1,4-диол.
К раствору продукта примера 1А (1,0 г, 3,05 ммоль) в безводном ТНГ (30 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (0,357 г, 9,44 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Охлажденную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с дихлорметаном с получением желтовато-коричневого твердого вещества, которое собирали фильтрацией и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г, выход 81%).
Пример 1С. 1,4-бис(4-Нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат.
К раствору продукта примера 1В (0,80 г, 2,407 ммоль) в сухом СН2С12 (25 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,007 мл, 7,22 ммоль) с последующим капельным добавлением метансульфонилхлорида (0,469 мл, 6,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и в течение этого времени исходный материал медленно переходил в раствор. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч при 0°С начинал образовываться осадок. Добавляли насыщенный водный ΝΠ4Ο (4 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь промывали водой (2x10 мл) и органический слой обрабатывали гексаном (10 мл) с получением оранжевого твердого вещества, которое собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, выход 64%).
Пример 1Ό. 1-(4-Фторфенил)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин.
Продукт примера 1С (0,6 г, 1,228 ммоль) и 4-фторанилин (2,0 мл, 20,82 ммоль) объединяли и перемешивали при 50°С в течение ночи. Полученную смесь распределяли между 0,2н. НС1 (50 мл) и этилацетатом (3x50 мл) и объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей, состоящего из 0-40% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в качестве цис- и транс-изомеров (0,5 г, выход 100%).
Пример 1Е. 4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
К раствору продукта примера 1Ό (0,501 г, 1,23 ммоль) в этаноле (5 мл) и ТНГ (5,00 мл) добавляли железный порошок (0,412 г, 7,38 ммоль) и раствор хлорида аммония (0,197 г, 3,69 ммоль) в воде (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 45 мин. Смесь охлаждали, фильтровали через целит, промывали этанолом и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографи- 26 023570 ей на силикагеле с использованием градиента растворителей, состоящего из 0-100% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в качестве цис- и транс-изомеров (0,135 г, 32%).
Пример 1Р. (28,2'8)-трет-Бутил-2,2'-(4,4'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен)) бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
К смеси продукта примера 1Е (0,13 г, 0,374 ммоль), (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновой кислоты (0,201 г, 0,935 ммоль) и НЛТИ (0,356 г, 0,935 ммоль) в ΌΜ8Ο (3 мл) добавляли основание Хунига (0,196 мл, 1,123 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над №ь8О.'|. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей, состоящим из 5-100% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 100%).
Пример 1С. (28,2'8)-Н№-(4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид.
К продукту примера 1Р (0,28 г, 0,377 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) добавляли ТХУ (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и концентрировали в вакууме. Осадок распределяли между 3:1 СН2С12:2-РгОН и насыщенным водным раствором NаНСΟз. Органический слой сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,195 г, выход 95%).
Пример 1Н. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5Р)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3диметил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
К смеси продукта примера 10 (0,03 г, 0,055 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3диметилбутановой кислоты (0,0262 г, 0,138 ммоль) и НАТи (0,0526 г, 0,138 ммоль) в ЭМ8О (0,5 мл) добавляли основание Хунига (0,029 мл, 0,166 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь выливали в воду (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x2 мл) и объединенные органические слои концентрировали и подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ. Транс-замещенный изомер пирролидина был первым элюируемым из 2 стереоизомеров, давая указанное в заголовке соединение в качестве смеси диастереомеров 1:1 (0,014 г, выход 29%).
Ή ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,93-1,01 (м, 1=4,99 Гц, 18Н), 1,62-1,68 (м, 2Н), 1,81-1,93 (м, 6Н), 1,94-2,04 (м, 2Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,73-3,81 (м, 2Н), 4,18-4,24 (м, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,81, 5,42 Гц, 2Н), 5,16 (д, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,05, 4,39 Гц, 2Н), 6,78 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,12 (д, 4Н), 7,50 (д, 1=8,02 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н . Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Сои1 в присутствии 5% РВ8. Анализ с репликоном 1Ь-Сои1 описан ниже.
Пример 2. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
К смеси продукта примера 10 (0,03 г, 0,055 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3диметилбутановой кислоты (0,0262 г, 0,138 ммоль) и НАТИ (0,0526 г, 0,138 ммоль) в ЭМ8О (0,5 мл) добавляли основание Хунига (0,029 мл, 0,166 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь выливали в воду (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x2 мл) и объединенные органические слои концентрировали и подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ. цис-Замещенный изомер пирролидина был вторым из элюируемых 2 стереоизомеров, давая указанное в заголовке соединение (0,018 г, выход 37%).
Ή ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,93-1,01 (м, 1=3,04 Гц, 18Н), 1,75-1,94 (м, 6Н), 1,94-2,05 (м, 2Н), 2,11-2,22 (м, 2Н), 2,31-2,35 (м, 1Н), 3,54 (с, 6Н) , 3,61-3,70 (м, 2Н), 3,74-3,83 (м, 2Н),
4,22 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 4,46 (дд, 1=8,02, 5,42 Гц, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 6,34 (дд, 2Н), 6,86 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 7,43 (д, 1=7,81 Гц, 4Н), 7,60 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 10,05 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
- 27 023570
Пример 3. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил) бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 1Н очищали хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак ΑΌ-Н, элюируя смесью 1:1 гексан:(2:1 ΙΡΑ:ΕΐΟΗ). Указанное в заголовке соединение было первым элюируемым из 2 стереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,97 (с, 18Н), 1,61-1,67 (м, 1=5,64 Гц, 2Н), 1,79-1,92 (м, 6Н), 1,93-2,04 (м, 1=5,86 Гц, 2Н), 2,07-2,20 (м, 1=6,51 Гц, 2Н), 3,54 (с, 6н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,71-3,83 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,97, 5,37 Гц, 2н), 5,15 (д, 1=6,51 Гц, 2Н) , 6,20 (дд, 2Н), 6,78 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,50 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1ЬСоп1 в присутствии 5% ΓΒ8.
Пример 4. Диметил-(28,2'8)-1,1 '-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 1Н разделяли хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак ΑΌ-Н, элюируя смесью 1:1 гексан:(2:1 ΙΡΑ:ΕΐΟΗ). Указанное в заголовке соединение было вторым из 2 элюируемых стереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-О6) δ м.д. 0,96 (с, 18Н), 1,64 (д, 1=5,53 Гц, 2Н), 1,78-1,93 (м, 6Н), 1,942,06 (м, 2Н), 2,09-2,21 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,72-3,83 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,92, 5,42 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,29 Гц, 2н), 6,20 (дд, 1=9,16, 4,39 Гц, 2Н), 6,77 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,50 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ΓΒ8.
Пример 5. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат
Пример 5А. 4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин и 4,4'-((2К,5К)-1-(4фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
Продукт примера 1Ε очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей из 0-100% этилацетата в гексане. Указанное в заголовке соединение элюировали в качестве первого из 2 стереоизомеров и его получали в качестве рацемической смеси транс-диастереомеров.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-О6) δ м.д. 1,57 (д, 1=5,64 Гц, 2Н), 2,36-2,42 (м, 2Н), 4,86-4,91 (м, 4Н), 4,96 (д, 1=6,61 Гц, 2Н), 6,17-6,25 (м, 2Н), 6,47 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 6,74 (т, 2Н) , 6,82 (д, 1=8,35 Гц, 4Н).
Пример 5В. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1- 28 023570 фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат и (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1 -карбоксилат.
Продукт примера 5А (50 мг, 0,144 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 1Р, с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси 1:1 диастереомеров (105 мг, 98%):
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ο6) δ м.д. 1,34 (д, 18Н), 1,66 (д, 1=5,10 Гц, 2Н), 1,74-1,89 (м, 6Н), 2,072,23 (м, 2Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 5,18 (д, 1=3,47 Гц, 2Н), 6,18-6,25 (м, 2Н), 6,78 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,24 Гц, 4Н), 7,51 (т, 1=8,29 Гц, 4Н), 9,92 (д, 2Н).
Пример 5С. (25,2'5)-Х№-(4,4'-((25,55)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид и (25,2'5)-У,№-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид.
Продукт примера 5В подвергали условиям, описанным в примере 1О, с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси 1:1 диастереомеров.
Пример 5Ό. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис (4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат.
К смеси продукта примера 5С (0,102 г, 0,188 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты (0,064 г, 0,395 ммоль) и НАТИ (0,150 г, 0,395 ммоль) в ΌΜ80 (2 мл) добавляли основание Хунига (0,099 мл, 0,565 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 0-4% МеОН в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси 1:1 стереоизомеров (0,158 г, выход 94%):
Ίί ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,86-0,96 (м, 6Н), 1,53 (д, 1=4,34 Гц, 2Н), 1,59-1,73 (м, 2Н), 1,80-1,96 (м, 1=6,29 Гц, 4Н), 1,96-2,06 (м, 2Н), 2,08-2,20 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,67-3,79 (м, 2Н), 4,12-4,23 (м, 2Н), 4,42 (дд, 1=8,13, 4,66 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,40 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,22, 4,45 Гц, 2Н), 6,77 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=7,59 Гц, 4Н), 7,30 (дд, 1=7,59, 3,25 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,24 Гц, 4Н), 8,16 (с, 2Н), 9,95 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 6. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -гидрокси-3 метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1диил))бис(3 -гидрокси-3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
К смеси продукта примера 5С (0,1 г, 0,185 ммоль), (8)-3-гидрокси-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты(0,074 г, 0,388 ммоль) и НАТИ (0,147 г, 0,388 ммоль) в ЭМ8О (2 мл) добавляли основание Хунига (0,097 мл, 0,554 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 0-4% МеОН в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси 1:1 стереоизомеров (0,162 г, выход 97%):
Ίί ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О) δ м.д. 1,15 (д, 1=10,19 Гц, 12Н), 1,64 (д, 1=5,64 Гц, 2Н), 1,87-1,98 (м, 6Н), 2,09-2,22 (м, 2Н), 3,55 (с, 6Н), 3,58-3,66(м, 2Н), 3,66-3,74 (м, 2Н), 3,83-3,92 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,444,50 (м, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,17 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,15-6,28 (м, 2Н), 6,78 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,13 Гц, 4Н), 7,51 (д, 1=7,81 Гц, 4Н), 8,11-8,23 (м, 2Н), 9,67 (д, 1=9,11 Гц, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с
- 29 023570 репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ§.
Пример 7. Диметил-(2§,2'§,3К,3'К)-1,1'-((2§,2'§)-2,2'-(4,4'-((2§,5§)-1- (4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метокси-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(2§,2'§,3К,3'К)-1,1-((2§,2'§)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1диил))бис(3-метокси-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
К смеси продукта примера 5С (0,025 г, 0,046 ммоль), (2§,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты (0,01941 г, 0,102 ммоль) и НАТи (0,0439 г, 0,115 ммоль) в ΌΜ§0 (0,2 мл) добавляли основание Хунига (0,024 мл, 0,138 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Να2§04, фильтровали и концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 0-5% МеОН в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,040 г, выход 93%):
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ§0-Ό6) δ м.д. 1,09-1,31 (м, 6Н), 1,64 (д, 6=5,10 Гц, 2Н), 1,83-1,93 (м, 1=12,42, 12,42 Гц, 4Н), 1,93-2,03 (м, 2Н), 2,11-2,19 (м, 2Н), 3,10-3,18 (м, >6,94 Гц, 2Н), 3,24 (д, >4,99 Гц, 6Н), 3,42-3,49 (м, 1=10,84, 6,72 Гц, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,58-3,70 (м, 2Н), 3,79-3,89 (м, 2Н), 4,26 (т, 1=7,10 Гц, 2Н), 4,41 (дд, 6=7,97, 4,93 Гц, 2Н), 5,16 (д, 6=6,29 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 6=9,11, 4,34 Гц, 2Н), 6,78 (т, 6=8,95 Гц, 2Н), 7,12 (д, 4Н), 7,33 (дд, 6=7,70, 3,47 Гц, 2Н), 7,50 (д, 6=8,13 Гц, 4Н), 9,95 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ§.
Пример 8. Диметил-(2§,2'§,3К,3'К)-1,1'-((2§,2'§)-2,2'-(4,4'-((2§, 5§)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метокси-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 7 очищали хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак ΑΌ-Н, элюируя 1:3 смесью гексан:(1:1 ΙΡΑ:Εΐ0Η). Указанное в заголовке соединение было первым из 2 элюируемых стереоизомеров.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜ§0-Ό6) δ м.д. 1,13 (д, 6=6,18 Гц, 6Н), 1,64 (д, 6=5,64 Гц, 2Н), 1,82-1,93 (м, 4Н), 1,95-2,04 (м, 2Н), 2,10-2,19 (м, 2Н), 3,25 (с, 6Н), 3,44-3,48 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,62-3,71 (м, 2Н), 3,793,87 (м, 2Н), 4,26 (т, 6=7,75 Гц, 2Н), 4,41 (дд, 6=7,92, 4,99 Гц, 2Н), 5,16 (д, 6=6,51 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 6=9,16, 4,39 Гц, 2Н), 6,78 (т, 6=8,89 Гц, 2Н), 7,13 (д, 6=8,57 Гц, 4Н), 7,34 (д, 6=7,92 Гц, 2Н), 7,50 (д, 6=8,57 Гц, 4Н), 9,95 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС5о менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ§.
Пример 9. Диметил-(2§,2'§,3К,3'К)-1,1'-((2§,2'§)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метокси-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат
- 30 023570
Продукт примера 7 очищали хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак ΛΏ-Н, элюируя смесью 1:3 гексан:(1:1 !ΡΆ:ΕΐΟΗ). Указанное в заголовке соединение было вторым из 2 элюируемых стереоизомеров.
1Н ЯМР (4 00 МГц, ΏΜ8Ο-Ο) δ м.д. 1,12 (д, 1=6,18 Гц, 6Н), 1,64 (д, 1=5,64 Гц, 2Н), 1,82-1,93 (м, 4Н), 1,95-2,06 (м, 2Н), 2,10-2,21 (м, 2Н), 3,24 (с, 6Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,61-3,73 (м, 2Н), 3,78-3,88 (м, 2Н), 4,26 (т, 1=7,75 Гц, 2Н) 4,41 (дд, 1=7,92, 4,99 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 2Н), 6,78 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,33 (д, 1=7,81 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 9,95 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 нМ в анализах с репликоном ИСХ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ЕВ8.
Пример 10. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2’8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1 '-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
К смеси продукта примера Ю (0,030 г, 0,055 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (0,024 г, 0,14 ммоль) и НАТИ (0,0 52 г, 0,14 ммоль) в ΏΜ8Ο (0,3 мл) добавляли основание Хунига (0,024 мл, 0,166 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой концентрировали и подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ. транс-Замещенный изомер пирролидина был первым элюируемым из 2 стереоизомеров, давая указанное в заголовке соединение в качестве 1:1 смеси диастереомеров (9 мг, 16%):
'Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ΏΜ8Ο-Ο6) δ м.д. 0,85-0,96 (м, 12Н), 1,64 (д, 1=5,75 Гц, 2Н), 1,821,92 (м, 6Н), 1,95-2,06 (м, 2Н), 2,08-2,20 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 3,74-3,86 (м, 1=5,86 Гц, 2Н), 4,02 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 1=7,92, 4,88 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,16, 4,39 Гц, 2Н), 6,77 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,12 (дд, 1=8,51, 1,68 Гц, 4Н), 7,31 (дд, 1=8,24, 3,36 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=7,26 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ЕВ8.
Пример 11. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
К смеси продукта примера Ю (0,030 г, 0,055 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (0,024 г, 0,14 ммоль) и НАТИ (0,052 г, 0,14 ммоль) в ΏΜ8Ο (0,3 мл) добавляли основание Хунига (0,024 мл, 0,166 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь распределяли между водой и зтилацетатом и органический слой концентрировали и подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ. Цис-замещенный изомер
- 31 023570 пирролидина было вторым из 2 элюируемых стереоизомеров, давая указанное в заголовке соединение (11 мг, 20%):
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 9,35 (с, 2Н), 8,26 (с, 2Н), 7,77-7,83 (м, 4Н), 7,687,73 (м, 4Н), 7,01 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 6,61-6,71 (м, 2Н), 6,23 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 4,87-4,97 (м, 2Н), 4,67-4,78 (м, 2Н), 4,42-4,52 (м, 2Н), 3,99-4,09 (м, 2Н), 3,87-3,97 (м, 2Н), 3,84 (с, 6Н), 1,22 (дд, 1=6,78, 2,11 Гц, 6Н), 1,15 (дд, 1=6,72, 2,06 Гц, 6Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном Ηϋν 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 12. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3-метил-1 оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 10 разделяли хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак ΑΌ-Н, элюируя смесью 1:1 гексан:(2:1 2-ΡτΟΗ:ΕίΟΗ). Указанное в заголовке соединение элюировали в качестве первого из 2 стереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,84-0,97 (м, 12Н), 1,64 (д, 1=5,64 Гц, 2Н), 1,88 (с, 6Н), 1,952,05 (м, 2Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,66 (м, 2Н), 3,76-3,85 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,51 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 1=8,02, 4,88 Гц, 2Н), 5,15 (д, 1=6,51 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,16, 4,39 Гц, 2н), 6,78 (т, 1=8,89 Гц, 2н), 7,13 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 13. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2Е,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 10 разделяли хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак ΆΌ-Н, элюируя смесью 1:1 гексан:(2:1 2-ΡτΟΗ:ΕίΟΗ). Указанное в заголовке соединение элюировали в качестве второго из 2 стереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,82-0,97 (м, 12Н), 1,65 (д, 2Н), 1,80-2,05 (м, 8Н), 2,08-2,20 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 3,76-3,87 (м, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 4,42 (дд, 2Н), 5,16 (д, 1=6,40 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,22, 4,45 Гц, 2Н), 6,77 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,30 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 14. Диметил-(18,1'8)-2,2'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(2-оксо-1 -((Е)тетрагидрофуран-3-ил)этан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(18,18)-2,2'-((28,2'8)-2, 2'-(4,4'-((2Е,5Е)-1-(4фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1диил))бис(2-оксо-1-((Е)-тетрагидрофуран-3-ил)этан-2,1-диил)дикарбамат
К смеси продукта примера 5С (0,013 г, 0,024 ммоль), НАТи (0,02275 г, 0,060 ммоль) и (8)-2(метоксикарбониламино)-2-((Е)-тетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты (0,0107 г, 0,053 ммоль) в ΌΜ8Ο (0,200 мл) добавляли основание Хунига (0,013 мл, 0,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме, и неочищенный материал очищали на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из
- 32 023570
10-100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ с получением указанного в заголовке соединения (6,9 мг, выход 28%):
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ОМ8О-06) δ м.д. 1,61-1,77 (м, 4Н), 1,80-1,94 (м, 6Н), 1,93-2,06 (м, 2Н), 2,08-2,21 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1=8,46, 6,29 Гц, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,56-3,68 (М, 8Н), 3,68-3,77 (м, 2Н), 3,803,90 (м, 2Н), 4,23 5 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=8,02, 4,77 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,29 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,11, 4,45 Гц, 2Н), 6,77 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,50 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,60 (д, 1=7,92 Гц, 2Н), 9,98 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 15. Диметил-(18,1'8)-2,2'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(2-оксо-1 -((К)тетрагидрофуран-3-ил)этан-2,1-диил)дикарбамат
Продукт примера 14 разделяли хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак АО-Н, элюируя смесью 2:3 гексан:(1:1 2-РгОН:Е!ОН). Указанное в заголовке соединение элюировали в качестве первого из 2 стереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ м.д. 1,59-1,78 (м, 4Н), 1,79-1,94 (м, 6Н), 1,94-2,05 (м, 2Н), 2,09-2,23 (м, 1=5,10 Гц, 2Н), 3,44 (дд, 1=8,35, 6,40 Гц, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,57-3,73 (м, 8Н), 3,71-3,80 (м, 2Н), 3,81-3,89 (м, 2Н), 4,23 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,97, 4,83 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,07 Гц, 2Н), 6,16-6,24 (м, 2Н), 6,78 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,50 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,60 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 9,98 (с, 2Н).
Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 16. Диметил-(18,18)-2,2'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(2-оксо-1 -((К)тетрагидрофуран-3-ил)этан-2,1-диил)дикарбамат
Продукт примера 14 разделяли хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак АО-Н, элюируя смесью 2:3 гексан:(1:1 2-РгОН:Е!ОН). Указанное в заголовке соединение элюировали в качестве второго из 2 стереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ м.д. 1,61-1,77 (м, 4Н), 1,80-1,94 (м, 6Н), 1,93-2,06 (м, 2Н), 2,08-2,21 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1=8,46, 6,29 Гц, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,56-3,68 (м, 8Н), 3,68-3,77 (м, 2Н), 3,80-3,90 (м, 2Н),
4,23 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=8,02, 4,77 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,29 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,11, 4,45 Гц, 2Н), 6,77 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,50 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,60 (д, 1=7,92 Гц, 2Н), 9,98 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 17. (К,28,2'8)-Н№-(4,4'-((28,58)-1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен)) бис(1-((К)-2-фенил-2-(пиперидин-1-ил)ацетил)пирролидин-2-карбоксамид) и (Κ,28,2'8)-Ν,Ν'-(4,4'((2К, 5К)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис( 1 -((К)-2-фенил-2-(пиперидин-1 ил)ацетил)пирролидин-2-карбоксамид)
К смеси соли (К)-2-фенил-2-(пиперидин-1-ил)уксусной кислоты с ТХУ (0,0455 мг, 0,137 ммоль), продукта примера 1С (0,030 г, 0,055 ммоль) и НАТИ (0,0526 г, 0,138 ммоль) в ЭМ80 (0,300 мл) добавляли основание Хунига (0,029,0 мл, 0,166 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между водой и этилацетатом, органический слой сушили над
- 33 023570 №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ (8,3 мг, 11%):
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 1,20-1,42 (м, 4Н), 1,61-2,02 (м, 16Н), 2,62-2,81 (м, 4Н), 3,01-3,23 (м, 1=9,32 Гц, 4Н), 3,87-3,98 (м, 2Н), 4,40-4,47 (м, 1=8,24 Гц, 2Н), 5,14-5,24 (м, 2Н), 5,50 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,23 (дд, 1=8,89, 4,34 Гц, 2Н), 6,75-6,84 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=7,81 Гц, 4Н), 7,48-7,59 (м, 12Н), 7,62 (д, 1=3,69 Гц, 4Н), 9,89 (с, 2Н), 10,17 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 18. (К,28,2'8)-Н№-(4,4'-((28,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен)) бис( 1 -((К)-2-фенил-2-(пиперидин-1 -ил)ацетил)пирролидин-2-карбоксамид)
К смеси соли (К)-2-фенил-2-(пиперидин-1-ил)уксусной кислоты с ТХУ (0,0455 мг, 0,137 ммоль), продукта примера 1С (0,030 г, 0,055 ммоль) и НАТИ (0,0526 г, 0,138 ммоль) в ОМ8О (0,300 мл) добавляли основание Хунига (0,029,0 мл, 0,166 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между водой и этилацетатом, органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ (8,7 мг, 12%):
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 1,22-1,43 (м, 4Н), 1,62-2,03 (м, 1=80,02 Гц, 16Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,62-2,85 (м, 4Н), 3,04-3,24 (м, 4Н), 3,88-3,99 (м, 2Н), 4,41-4,52 (м, 2Н), 4,64-4,72 (м, 2Н), 5,52 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 6,36 (дд, 1=9,05, 4,50 Гц, 2Н), 6,88 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,41-7,68 (м, 18Н), 9,89 (с, 2Н), 10,23 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 19. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2’8)-2,2'-(4,4'-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3,3 -диметил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат
Пример 19А. 1-(4-Фторфенил)-2,5-бис(4-нитрофенил)-1Н-пиррол.
К взвеси продукта примера 1А (1,5 г, 4,57 ммоль) в уксусной кислоте (22,85 мл) добавляли 4фторанилин (4,33 мл, 45,7 ммоль). Смесь нагревали до 70°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и простым эфиром и энергично перемешивали, фильтровали и сушили с получением 1,67 г (91%) указанного в заголовке соединения.
Пример 19В. 4,4'-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)дианилин.
К раствору примера 19А (1,017 г, 2,496 ммоль) в этаноле (15 мл) и ТНР (15 мл) добавляли железный порошок (0,836 г, 14,98 ммоль), а затем хлорид аммония (0,401 г, 7,49 ммоль) и воду (3,75 мл) . Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин. Взвесь фильтровали через целит, промывали этанолом, объединенный фильтрат концентрировали и осадок очищали колоночной хроматографией (элюирование градиентом от 30 до 50% ЕЮАс:гексан) с получением 1,09 г (77%) указанного в заголовке соединения.
Пример 19С. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1-фенилен)) бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
К раствору примера 19В (1,09 г, 3,17 ммоль) в ОМР (15,87 мл) при комнатной температуре добавляли НАТИ (2,66 г, 6,98 ммоль), (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (1,503 г, 6,98 ммоль) и основание Хунига (2,218 мл, 12,70 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи. Смесь распределяли между добавленными водой и ЕЮАс. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией (элюирование градиентом от 20 до 50% ЕЮАс/гексан). МС (Е8Ц М+Н), т//=738.
Пример 19Ό. (28,2'8)-Н№-(4,4'-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид.
- 34 023570
К продукту примера 19С (100 мг, 0,136 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) добавляли ТХУ (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали, осадок распределяли между водой и 25% РА-СНСР и нейтрализовывали №НСО3. Органический слой сушили над Να2δΘ4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, используемого без дальнейшей очистки. МС (ΌΡΡ М+Н), ηι/ζ=538.
Пример 19Е. Диметил-ДО,2Ъ)-1,1'-(ДО,2Ъ)-2,2'-(4,4'-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат.
К смеси продукта примера 19Ό (0,073 г, 0,136 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре добавляли основание Хунига (0,070 мл, 0,407 ммоль). Затем к ней добавляли (δ)-2метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (0,054 г, 0,285 ммоль), а затем НАТи (0,114 г, 0,299 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем промывали насыщенным №НСО3 и органическую фазу концентрировали, осадок очищали колоночной хроматографией (1% элюирование градиентом от 0 до 3% МеОН-СН2С12) с получением желаемого соединения в качестве светлого желто-коричневого твердого вещества. МС (Εδϋ М+Н) , ш^=881;
!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-Ό6) δ м.д. 0,96 (с, 18Н), 1,81-1,89 (м, 4Н), 1,95-2,00 (м, 2Н), 2,11-2,16 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,61-3,65 (м, 2Н), 3,75-3,79 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=8,85 Гц, 2Н), 4,39-4,42 (м, 2Н), 6,39 (с, 2Н), 6,96 (д, 1=8,69 Гц, 4Н), 7,07-7,10 (м, 4Н), 7,17 (дд, 1=8,70, 8,70 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,70 Гц, 4Н), 10,01 (ушир. с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ΡΒδ.
Пример 20. Диметил-А,2Ъ)-1,Г-(ДО,2Ъ)-2,2'-(4,4'-(ДО^)-1-фенилпирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат и диметил-ДО,2Я)-1,Г-(ДО,2Я)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-фенилпирролидин-2,5-диил) бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3,3-диметил-1 оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 20А. 2,5-бис(4-нитрофенил)-1-фенилпирролидин.
Смесь продукта примера 1С (50 мг, 0,102 ммоль) и анилина (0,2 мл, 2,19 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь распределяли между 1н. водной НС1 и этилацетатом и органический слой сушили над Να3δΘ4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 050% этилацетата в гексане. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (19 мг, 48%).
Пример 20В. ДО,2Я)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(1-фенилпирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис (азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 20А (19 мг, 0,049 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 1Е. Неочищенный продукт подвергали условиям, описанным в примере 1Р, с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 93%).
Пример 20С. Диметил-ДО,2Ъ)-1,Р-(ДО,2Ъ)-2,2'-(4,4'-(ДО^)-1-фенилпирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат и диметил-ДО,2Я)-Ц’-(ДО,2Ъ)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-фенилпирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2, 1 -диил))бис(3,3-диметил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат.
Продукт примера 20В (30 мг, 0,041 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 1О, и неочищенный продукт подвергали условиям, описанным в примере 1Н. Неочищенный продукт подвергали очистке ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ. Транс-замещенный изомер пирролидина был первым из 2 элюируемых стереоизомеров, давая указанное в заголовке соединение в качестве смеси 1: 1 диастереомеров (7 мг, 19%):
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ΌΜδΘ-Ό6) δ м. д. 0,95 (д, 1=5,31 Гц, 18Н), 1,59-1,67 (м, 2Н), 1,791,91 (м, 4Н), 1,91-2,02 (м, 2Н), 2,08-2,17 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,68 (м, 2Н), 3,71-3,82 (м, 2Н), 4,19 (д, 1=9,00 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 2Н), 5,17 (д, 1=5,64 Гц, 2Н), 6,24 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 6,39 (т, 1=7,37 Гц, 2Н), 6,90
- 35 023570 (т, 1=7,92 Гц, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,11 (д, 4Н), 7,48 (д, 1=8,24 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НС'У 1Ъ-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 21. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,5К)-1-фенилпирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3,3-диметил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат
Продукт примера 20В (30 мг, 0,041 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 1О, и неочищенный продукт подвергали условиям, описанным в примере 1Н. Неочищенный продукт подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водной ТХУ. цис-Замещенный изомер пирролидина был вторым из 2 элюируемых стереоизомеров, давая указанное в заголовке соединение (8,5 мг, 24%):
'Н ЯМР (Соль ТХу) (400 МГц, ОМ8О-О6) δ м.д. 0,96 (д, 1=3,25 Гц, 18Н), 1,74-1,91 (м, 6Н), 1,932,03 (м, 2Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,58-3,69 (м, 2Н), 3,72-3,83 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,45 (дд, 1=7,97, 5,37 Гц, 2Н), 4,68 (т, 1=5,20 Гц, 2Н), 6,37 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 6,56 (т, 1=7,26 Гц, 2Н), 6,98 (т, 1=7,92 Гц, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,42 (д, 1=8,02 Гц, 4Н), 7,58 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 10,03 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ъ-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 22. Диметил-(1К,1'К)-2,2'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(2-оксо-1фенилэтан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(1К,1'К)-2,2'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(2оксо-1 -фенилэтан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 5С (25 мг, 0,046 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 5Ώ, заменив (8)-2-(метоксикарбониламино)бутановую кислоту (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислотой, с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси 1:1 диастереомеров (42 мг, 48%):
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-О6) δ м.д. 9,83 (с, 2Н), 7,67 (д, 1=7,81 Гц, 2Н), 7,51-7,57 (м, 4Н), 7,29-7,44 (м, 8Н), 7,15 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 6,74-6,83 (м, 2Н), 6,17-6,28 (м, 1=9,00, 4,34 Гц, 2Н), 5,48 (д, 1=7,81 Гц, 2Н), 5,12-5,24 (м, 1Н), 4,33-4,43 (м, 1=8,13 Гц, 2Н), 3,75-3,87 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 1,73-2,05 (м, 8Н), 1,62-1,70 (м, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСV 1Ъ-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 23. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3диметил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28, 2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3,3-диметил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
- 36 023570
Пример 23А. 4,4'-((28,58)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин и 4,4'((2К,5К)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
Продукт примера 1С (0,74 г, 1,5 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 1Ό, заменив 4фторанилин 4-(трифторметил)анилином. Полученный таким образом продукт подвергали условиям, описанным в примере 1Е, с получением указанного в заголовке соединения в качестве рацемической смеси транс-замещенных стереоизомеров пирролидина (0,10 г, 17%).
Пример 23В. (28,2'8)-К,К'-(4,4'-((28,58)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид и (28,2'8)-К,К'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид.
Продукт примера 23А (0,95 г, 0,24 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 1Р, с получением твердого вещества (0,166 г, 88%), которое растворяли в 4 М НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) , и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением соли указанного в заголовке соединения с НС1 в качестве смеси 1:1 стереоизомеров.
Пример 23С. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3диметил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
Продукт примера 23В (58 мг, 0,083 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 1Н, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (30 мг, 39%):
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 10,03 (с, 2Н), 7,52 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,25 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=7,48 Гц, 4Н), 7,06-7,11 (м, 2Н), 6,36 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,23-5,33 (м, 2Н), 4,39-4,48 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,71-3,82 (м, 2Н), 3,58-3,69 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 2,08-2,21 (м, 2Н), 1,93-2,06 (м, 2Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 1,61-1,73 (м, 2Н), 0,96 (м, 18Н)). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Сои1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 24. Диметил-(28,2'8,38,3'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксопентан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8,38,3'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4,-((2К,5К)-1-(4фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1диил))бис(3-метил-1-оксопентан-2,1-диил)дикарбамат
- 37 023570
Продукт примера Ю (20 мг, 0,037 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 1Н, заменив (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановую кислоту (28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3метилпентановой кислотой (15,4 мг, 0,081 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в качестве смеси 1:1 диастереомеров (13,5 мг, 41%) после хроматографии на силикагеле (0-5% ΜеΟΗ/СΗ2С12):
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6) δ м.д. 9,99 (с, 2Н), 7,50 (дд, 1=8,46, 1,52 Гц, 4Н), 7,36 (дд, 1=8,35, 3,04 Гц, 2Н), 7,13 (дд, 1=8,62, 1,79 Гц, 4Н), 6,78 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,16, 4,39 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,29 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,92, 4,77 Гц, 2Н), 4,02-4,13 (м, 2Н), 3,77-3,89 (м, 2Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 2,08-2,21 (м, 1=14,96 Гц, 2Н), 1,94-2,05 (м, 2Н), 1,81-1,93 (м, 1=5,42 Гц, 4Н), 1,60-1,79 (м, 4Н), 1,42-1,57 (м, 2Н), 1,04-1,18 (м, 2Н), 0,89 (т, 1=6,51 Гц, 6Н), 0,76-0,85 (м, 6Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 25. Диметил-(28,2'8,3К,3'К)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксопентан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8,3К,3'К)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1диил))бис(3-метил-1 -оксопентан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера Ю (25 мг, 0,046 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 1Н, заменив (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановую кислоту (28,3К)-2-(метоксикарбониламино)-3метилпентановой кислотой (19,2 мг, 0,102 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в качестве смеси 1:1 диастереомеров (20,5 мг, 50%) после хроматографии на силикагеле (0-5% МеОН/СИ2С12):
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ΌΜ8Θ-Ό6) δ м.д. 9,96 (с, 2Н), 7,49 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 7,14 (т, 1=7,43 Гц, 4Н), 6,77 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,11, 4,45 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,40 Гц, 2Н), 4,38-4,48 (м, 2Н), 4,18-4,28 (м, 2Н), 3,69-3,82 (м, 2Н), 3,55-3,64 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 1,72-1,95 (м, 6Н), 1,58-1,70 (м, 1=5,64 Гц, 2Н), 1,40-1,55 (м, 2Н), 1,06-1,18 (м, 2Н), 0,79-0,91 (м, 12Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 26. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан2,1-диил)дикарбамат
- 38 023570
Пример 26А. (8)-трет-бутил-2-формилпирролидин-1-карбоксилат.
В высушенную в печи 500-мл колбу с 3 горлышками, которую продули азотом, добавляли оксалилхлорид (5,32 мл, 60,8 ммоль) и безводный дихлорметан (125 мл) и раствор охлаждали до -78°С. Через капельную воронку под постоянным давлением по каплям добавляли раствор безводного ЭМ8О (7,30 мл, 103 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) в течение 20 мин. Через капельную воронку под постоянным давлением по каплям добавляли раствор (8)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксилата (9,41 г, 46,8 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), а затем реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. По каплям добавляли триэтиламин (32,6 мл, 234 ммоль) с помощью шприца в течение 5 мин и белую густую смесь перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин. Реакцию гасили 10% (масс./об.) водным раствором лимонной кислоты (30 мл), реакционную смесь выливали в делительную воронку с Е12О (550 мл) и 10% (мас./об.) водным раствором лимонной кислоты, слои разделяли и органическую фазу промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Nа28О4, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (9,4 г), которое использовали непосредственно в следующей реакции.
Пример 26В. (8)-трет-бутил-2-(1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 26А (20 г, 100 ммоль) растворяли в метаноле (50,2 мл) и добавляли гидроксид аммония (50,2 мл). К этому раствору по каплям добавляли глиоксаль (40% в воде; 24,08 мл, 211 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 50 мл воды, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали с получением желто-коричневого твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали простым эфиром и концентрировали. Затем твердое вещество растирали со смесью 2:1 диэтиловый эфир:гексан (150 мл) с получением 17 г твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей реакции.
Пример 26С. (8)-трет-бутил-2-(4,5-дибром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
К холодному (0°С) раствору продукта примера 26В (12,05 г, 50,8 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (108 ммоль). Смеси позволяли перемешаться на ледяной бане в течение 2 ч, а затем концентрировали, растворяли в этилацетате (250 мл), промывали водой (3x150 мл), рассолом (1x100 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали до получения очень темного осадка, очищали смесью дихлорметан/гексан (1:1) с получением коричневого твердого вещества (~19 г). Твердое вещество растирали с простым эфиром (~100 мл), фильтровали, выделяя желто-коричневое твердое вещество (13,23 г, выход 65%).
Пример 26Э. (8)-трет-бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат или (8)-третбутил-2-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 26С (6,25 г, 15,82 ммоль) растворяли в диоксане (200 мл) и воде (200 мл) в 1 л колбе с круглым дном, оборудованной конденсатором и стеклянной пробкой, добавляли раствор сульфита натрия (22,38 г, 174 ммоль) в воде (200 мл) и нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником с помощью колбонагревателя в течение 16 ч. Реакционная смесь представляла собой красновато-янтарный однородный раствор. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, диоксан и часть воды удаляли ротационным выпариванием, смесь экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием, упаривая вместе со смесью 2:1 гексан/дихлорметан (100 мл) с получением бежевой пены (4,38 г). Пену растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли гексан (2 мл), раствор наносили на колонку и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 30% до 80% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,48 г).
Пример 26Е. 1,4-бис(4-Бромфенил)бутан-1,4-дион.
К раствору хлорида цинка(П) (19,62 г, 144 ммоль) в бензоле (108 мл) добавляли диэтиламин (11,16 мл, 108 ммоль) и 2-метилпропан-2-ол (10,32 мл, 108 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2-бром-1-(4-бромфенил)этанон (20,0 г, 72 ммоль) и 1-(4бромфенил)этанон (21,48 г, 108 ммоль) одной порцией и смесь перемешивали в течение ночи (18 ч). Реакцию гасили 5% Н28О4 (500 мл) и энергично перемешивали для обеспечения осаждения продукта, который собирали вакуумной фильтрацией и промывали последовательно бензолом, водой, метанолом, затем
- 39 023570 дихлорметаном. Продукт сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,15 г, выход 39,1%).
Пример 26Р. 2,5-бис(4-Бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол.
К раствору продукта примера 26Е (4,00 г, 10,10 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли 4-третбутиланилин (1,81 г, 12,12 ммоль), а затем ТХУ (2,30 г, 20,20 ммоль). Смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и диэтиловый эфир. Смесь перемешивали в течение 15 мин, фильтровали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,61 г; выход 90%).
Пример 260. 1-(4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиррол.
К раствору продукта примера 26Р (2,32 г, 4,56 ммоль) в ΌΜ5Ο (2 6 мл) при комнатной температуре добавляли бис(пинаколато)дибор (2,54 г, 10,02 ммоль), ацетат калия (5,00 г, 36,4 ммоль) и РйС12(йрр1) (744 мг, 0,91 ммоль). Смесь дегазировали и нагревали до 85°С. Через 4 ч смесь охлаждали до комнатой температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали водой, а затем рассолом. Органическую фазу сушили (^^Ο^ и концентрировали. Осадок отбирали в 20% этилацетат:гексан и фильтровали через короткий слой силикагеля (элюирование смесью 20% этилацетат:гексан) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,62 г; выход 59%).
Пример 26Н. (25,2'5)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Смесь продукта примера 26Ό (664 мг, 2,10 ммоль), продукта примера 260 (1,48 г, 2,45 ммоль), 2 Μ карбоната натрия (1400 мкл, 2,80 ммоль) и Рй (ЦррР) С12 (51,2 мг, 0,070 ммоль) в ΌΜΕ (2800 мкл) подвергали микроволновому облучению при 140°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и рассолом и сушили над Nа2δΟ4. Продукт очищали на силикагеле и элюировали смесью 30-7 0% этилацетат:гексан с получением указанного в заголовке соединения (140 мг; выход 24%) .
Пример 26I (25,2'5)-4,4'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(2(пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол)
К раствору продукта примера 26Н (135 мг, 0,164 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляли ТХУ (0,60 мл) . Через 3 ч растворитель удаляли, и осадок распределяли между водой и смесью 25% изопропиловый спирт:СНС13 и нейтрализовывали NаНСΟ3. Органическую фазу сушили (Nа2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Осадок использовали непосредственно в следующей реакции (98 мг; выход 96%).
Пример 261. Диметил-(25,2'5)-1,Г-((25,2'5)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(1 Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан2,1-диил)дикарбамат.
К раствору продукта примера 261 (98 мг, 0,158 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) при комнатной температуре добавляли (5)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (61 мг, 0,347 ммоль), ЕЭАС (66 мг, 0,347 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (53 мг, 0,347 ммоль). Через 3 ч смесь переносили в делительную воронку с этилацетатом и водой. Органическую фазу концентрировали и осадок очищали хроматографией (1% элюирование градиентом от 0 до 4% смеси метанол :дихлорметан) с получением требуемого материла в виде светло-желтого твердого вещества (70 мг; выход 30%).
1Н ЯМР (ΜθΟ^^; 400 МГц): δ 7,55-7,30 (м, 6Н), 7,25-6,96 (м, 8Н), 6,45 (с, 2Н), 5,12 (дд, 1=5,43, 5,43 Гц, 2Н , 4,20 (д, 1=7,26 Гц, 2Н), 4,02-3,90 (м, 2Н), 3,85-3,80 (м, 2Н), 3,64 (с, 6Н), 2,36-1,93 (м, 10Н), 1,31 (с, 9Н), 0,97-0,86 (м, 12Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НОУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ5.
Пример 27. Диметил-(25,2'5)-1,1'-((25,2'5)-2,2’-(4,4'-(4,4'-((25,3К,4К,55)-1-(4-фторфенил)-3,4диметоксипирролидин-2,5 -диил)бис(4,1 -фенилен))бис(1 Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1 диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 27А. (25,3К,4К,55)-2,5-бис(4-бромфенил)-1-(4-фторфенил)пирролидин-3,4-диол.
Раствор 3,4-о-изопропнлиден-В-манннта (2,24 г, 10,08 ммоль) в смеси 2:1 метанол :дихлорметан (45 мл) обрабатывали диацетатом йодобензола (7,95 г, 2 4,19 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали ротационным выпариванием и осадок растворяли в 0,1 Μ водном растворе серной кислоты (20,6 мл) с последующим перемешиванием при
- 40 023570 комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь доводили до рН 6 добавлением твердого бикарбоната натрия. Затем смесь последовательно обрабатывали 4-фторанилином (1,96 мл, 20,16 ммоль), 4бромфенилбороновой кислотой (3,64 г, 18,14 ммоль) и абсолютным этанолом (40 мл). Затем смесь нагревали на масляной бане (110°С) при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Темнокоричневую смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Осадок отбирали в этилацетат (100 мл), промывали водой (50 мл), 0,33 М водным раствором трехосновного фосфата калия (2x50 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали ротационным выпариванием до темного красно-коричневого масла. Масло растворяли в смеси дихлорметан-гексан, концентрировали в вакууме и сушили в вакууме с получением темно-коричневой пены. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием ступенчатым градиентом смесью 10%-15% этилацетат/дихлорметан привела к чистому продукту в виде желтого твердого вещества (1,216 г, 24%).
Пример 27В. (28,3К,4К,58)-2,5-бис(4-бромфенил)-1-(4-фторфенил)-3,4-диметоксипирролидин.
Продукт примера 27А (237 мг, 0,467 ммоль) растворяли в смеси ТНР (3 мл) и ИМР (1 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (56,1 мг, 1,402 ммоль) порционно и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем добавляли чистый йодметан (65 мкл, 1,028 ммоль), охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 ч.
Реакционную смесь разбавляли в этилацетате (50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (25 мл), водой (2x25 мл) и рассолом (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали ротационным выпариванием. Желтый осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30% гексан/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (206 мг, 82%).
Пример 27С. (28,3К,4К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4-диметокси-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин.
В колбу, которую продули азотом, помещали продукт примера 27В (204 мг, 0,381 ммоль), бис(пинаколато)дибор (242 мг, 0,953 ммоль), ацетат калия (112 мг, 1,143 ммоль) и безводный диоксан (2 мл) . Смесь продували азотом в течение 30 мин, добавляли комплекс дихлорида 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) и дихлорметана (31,1 мг, 0,038 ммоль), смесь снова продували азотом в течение 5 мин и нагревали на масляной бане при 85°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали в вакууме через небольшой слой целита 545, собранные твердые вещества тщательно промывали смесью 5% метанол/дихлорметан и фильтрат концентрировали в вакууме, очищая осадок смесью дихлорметан/гексан с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Очистка флэшхроматографией на силикагеле с элюированием смесью 5% этилацетат/дихлорметан привела к указанному в заголовке соединению в виде оранжево-розового твердого вещества (238 мг, 99%).
Пример 27Ό. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4-(4,4,-((28,3К,4К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
В 5-мл пробирку для обработки микроволновым излучением, которую продували азотом, помещали продукт примера 27С (237 мг, 0,377 ммоль), продукт примера 26Ό (298 мг, 0,941 ммоль) и смесь абсолютного этанола (1,5 мл) и толуола (1,5 мл). Смесь облучали ультразвуком с получением мутной оранжевой смеси, добавляли 1 М водный раствор карбоната натрия (0,941 мл, 0,941 ммоль) и продували азотом в течение 20 мин. Добавляли комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) и дихлорметана (30,8 мг, 0,038 ммоль), смесь вновь продували азотом в течение 5 мин, реакционную пробирку закрывали алюминиевой завинчивающейся крышкой и нагревали в микроволновом реакторе при перемешивании при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (75 мл), промывали водой (2x25 мл) и рассолом (25 мл), органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали ротационным выпариванием с получением темно-желтого твердого вещества. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 4% метанол/дихлорметан привела к указанному в заголовке соединению в виде желтого твердого вещества (221 мг, 69%).
Пример 27Е. (8)-4,4'-(4,4'-((28,3К,4К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил) бис(4,1-фенилен))бис(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол).
Раствор продукта примера 27Ό (147,5 мг, 0,174 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота обрабатывали ТХУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и очищали смесью 1:10 дихлорметан:гексан (3x50 мл) с получением светложелтого твердого вещества (193 мг) . Твердую соль ТХУ растворяли в безводном метаноле (15 мл), обрабатывали сухой смолой ЛтЬсгШс IΚΑ-400(ΟΗ), (1,66 г, 10 г влажной смолы (8ире1со), предварительно промытой деионизированной водой (3x25 мл) и метанолом (3x25 мл), а затем высушенной в вакууме) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали в вакууме, собранную смолу тщательно промывали метанолом, фильтрат концентрировали ротационным выпариванием и осадок очищали смесью 1:10 дихлорметан:гексан с получением указанного в заголовке соединения в ви- 41 023570 де светло-желтого твердого вещества (94 мг, 0,145 ммоль, 83%).
Пример 27Г. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((28,3К,4К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4диметоксипирролидин-2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис( 1 Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1 диил))бис(3-метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
В высушенной в печи круглодонной колбе растворяли продукт 27Е (92 мг, 0,142 ммоль) в смеси 1)МГ (1 мл) и ΏΜ8Ο (1 мл) в атмосфере азота и раствор охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли (8)-2- (метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (53,5 мг, 0,305 ммоль), Е1)АС (61,1 мг, 0,312 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (47,8 мг, 0,312 ммоль) и Ν-метилморфолин (47 мкл, 0,426 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл), водой (2x25 мл) и рассолом (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали ротационным выпариванием. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 5% метанол/дихлорметан привела к указанному в заголовке соединению в виде светло-желтого твердого вещества (78 мг, 56%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-Π6) δ м.д. 0,86 (дд, 1=17,67, 6,72 Гц, 12Н) , 0,97-1,37 (м, 3Н), 1,41-2,29 (м, 11Н), 3,53 (с, 6Н), 3,69-3,86 (м, 4Н), 4,04 (кв, 1=8,02 Гц, 2Н), 4,12-4,23 (м, 2Н), 5,07 (д, 1=3,80 Гц, 2Н), 5,35-5,48 (м, 2Н), 6,31 (дд, 1=9,16, 4,39 Гц, 2Н), 6,74 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,12-7,71 (м, 12Н), 11,53-12,31 (м, 2Н); МС (Ε8Σ+) т/ζ 963 (М+Н)+. Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ГВ8.
Пример 28. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-((2Е,5Е)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис( 1 Н-бензо [б]имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин2,5-диил)бис(1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат
Пример 28А. 1,4-бис(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-дион.
Хлорид цинка (27,4 г, 201 ммоль), диэтиламин (15,6 мл, 151 ммоль) и трет-бутанол (14,4 мл, 151 ммоль) объединяли в бензоле (151 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 1-(4-хлор-3-нитрофенил)этанон (30,1 г, 151 ммоль) и 2-бром-1-(4-хлор-3нитрофенил)этанон (28 г, 101 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение 20 ч и твердый продукт собирали фильтрацией и промывали бензолом, водой, метанолом и дихлорметаном. Твердое вещество сушили в вакуумной печи.
Пример 28В. 1,4-бис(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диол.
Продукт примера 28А (5,75 г, 14,48 ммоль) растворяли в этаноле (150 мл) при комнатной температуре и обрабатывали боргидридом натрия (1,21 г, 31,9 ммоль) порционно в течение 5 мин. Раствор нагревали при 70°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния с получением 4,81 г (83%) не совсем белого твердого вещества.
Пример 28С. 1,4-бис(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат.
Продукт примера 28В (4,81 г, 11,99 ммоль) и триэтиламин (5,85 мл, 42,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре и по каплям обрабатывали метансульфонилхлоридом (2,34 мл, 30,0 ммоль) в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч, а затем концентрировали до сухого состояния и использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 281). 1-(4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин.
Продукт примера 28С (6,6 г, 11,84 ммоль) суспендировали в 1)Μ1 (30 мл) и добавляли 4-третбутиланилин (18,7 мл, 118 ммоль) и раствор нагревали при 55°С в течение 2 ч, а затем охлаждали и вы- 42 023570 ливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества концентрировали и осадок очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 120д. элюируя смесью 0-5% этилацетат/гексан с получением 4,41 г (72%) густого масла.
Пример 28Е. 4,4'-(1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(>(4-метоксибензил)-2-нитроанилин).
Продукт примера 28Ό (4,41 г, 8,57 ммоль) объединяли в чистом виде с п-метоксибензиламином (8,93 мл, 68,6 ммоль) и нагревали при 145°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат промывали 0,5 Μ НС1, затем раствором NаΗСОз, а затем рассолом, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 80д. элюируя смесью 0-50% этилацетат/гексан с получением 4,13 г (67%) оранжевого пенистого твердого вещества.
Пример 28Р. 4,4'-(1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(М-(4-метоксибензил)бензол-1,2диамин).
Продукт примера 28Е (2 г, 2,79 ммоль) растворяли в смеси ТНР (15 мл), этанола (15 мл) и этилацетата (5 мл), затем добавляли оксид платины (0,254 г, 1,12 ммоль) в виде взвеси в ТНР. Колбу вакуумировали, а затем дважды продували азотом, затем вновь вакуумировали и подсоединяли к баллону с водородом.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем фильтровали через целит, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 80д. элюируя смесью 0-40% этилацетат/дихлорметан с получением 0,508 г (28%) транспродукта в виде первого пика.
Пример 280. (2§,2'§)-трет-бутил-2,2'-(5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-(4метоксибензиламино)-5,1-фенилен)бис(азандиил)бис(оксометилен))дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 28Р (0,422 г, 0,643 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,674 мл, 3,86 ммоль) растворяли в ΌΜ§0 (6 мл) при комнатной температуре и обрабатывали §-Вос-пролином (0,319 г, 1,48 ммоль), а затем НАТи (0,514 г, 1,35 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляли водой и твердый продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 40д. элюируя 0-50% этилацетатом в дихлорметане с получением 0,565 г (84%) желтого твердого вещества.
Пример 28Н. (2§,2'§)-трет-бутил-2,2'-(5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2амино-5,1-фенилен)бис(азандиил)бис(оксометилен))дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 280 (0,565 г, 0,538 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и воде (0,25 мл) при комнатной температуре и обрабатывали ΌΌΟ (0,244 г, 1,076 ммоль) порционно в течение 2 мин. Смесь разбавляли раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 40д. элюируя смесью 0-15% метанол/дихлорметан с получением 0,355 г (81%) желтого твердого вещества.
Пример 28Ι. (2§,2'§)-трет-бутил-2,2'-(5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(1Нбензо [б] имидазол-5,2-диил))дипирролидин-1 -карбоксилат.
Продукт примера 28Н растворяли в чистой уксусной кислоте (3 мл) и нагревали при 72°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали, а затем выливали в воду и рН доводили до ~7-8 бикарбонатом натрия. Продукт экстрагировали в дихлорметан, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 4 0§, элюируя смесью 0-5% метанол/дихлорметан с получением 0,185 г (55%) светло-желтого твердого вещества.
Пример 281. (§)-5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((§)-пирролидин-2-ил)-1Нбензо [б] имидазол).
Продукт примера 28Ι (0,204 г, 0,264 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл) при комнатной температуре и обрабатывали 4 Μ хлористо-водородной кислотой в диоксане (2 мл). Смесь концентрировали до сухого состояния и использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 28К. Диметил-(2§,2'§)-1,1'-((2§,2'§)-2,2'-(5,5'-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин2,5-диил)бис(1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат и диметил-(2§,2'§)-1,1'-((2§,2'§)-2,2'-(5,5'-((2§,5§)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин2,5-диил)бис(1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат.
Продукт примера 286 (0,150 г, 0,261 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,365 мл, 2,09 ммоль) растворяли в ΌΜ§0 (3 мл) при комнатной температуре и обрабатывали (§)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислотой (0,105 г, 0,601 ммоль), а затем НАТи (0,204 г, 0,536 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляли водой, и твердый продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 12д. элюируя 0-8% метанолом в дихлорметане с получением 0,143 г (60%) желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ§0-Ό6) δ м.д. 0,75-0,92 (м, 12Н), 1,07 (с, 9Н), 1,64-1,76 (м, 2Н), 1,85-2,04 (м, 6Н), 2,12-2,26 (м, 4Н), 2,43 (дд, 6=7,75, 4,07 Гц, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,76-3,87 (м, 4Н), 4,04 (дд, 6=11,49, 6,51 Гц, 2Н), 5,12 (т, 6=7,59 Гц, 2Н), 5,35 (д, 6=3,25 Гц, 2Н), 6,25 (д, 6=8,46 Гц, 2Н), 6,85-6,96 (м, 2Н), 7,07 (т, 6=7,97 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,28 (д, 6=8,35 Гц, 3Н), 7,38 (дд, 6=8,19, 1,90 Гц, 1Н), 7,46 (д, 6=8,13 Гц, 1Н), 11,97-12,09 (м, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем
- 43 023570 приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ъ-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 29. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2, 2 ' -(5, 5'-((28,58)-1- (4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1диил)дикарбамат
Пример 29А. 2,5-бис(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-(4-фторфенил)пирролидин.
Продукт примера 28С (2,9 г, 5,2 ммоль) и 4-фторанилин (5,0 мл, 52,0 ммоль) объединяли в чистом виде и нагревали при 45°С в течение 20 ч, а затем охлаждали и выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества концентрировали, осадок очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 120д, элюируя смесью 0-5% этилацетат/гексан с получением 0,59 г (24%) густого масла.
Пример 29В. 4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(^(4-метоксибензил)-2-нитроанилин).
Продукт примера 29А (0,88 г, 1,86 ммоль) объединяли с 4-метоксибензиламином (3,64 мл, 28,0 ммоль) и нагревали при 145 °С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 330д, элюируя смесью 0-60% этилацетат/гексан с получением 0,79 г (62%) оранжевого вспененного твердого вещества.
Пример 29С. 4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-нитроанилин).
Продукт примера 29В (0,78 г, 1,15 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре и обрабатывали ТХУ (1,8 мл, 23,0 ммоль) в течение 3 ч. Осадок концентрировали и распределяли между дихлорметаном и раствором бикарбоната натрия. Органические вещества концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 40д, элюируя дихлорметаном с получением 0,218 г (43%) транс-изомера.
Пример 29Ώ. 4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дибензол-1, 2-диамин.
Продукт примера 29С (0,218 г, 0,50 ммоль) растворяли в ЭМР (5 мл), затем добавляли взвесь оксида платины (0,226 г, 0,99 ммоль) в ТНР. Флакон вакуумировали и дважды продували азотом, затем вакуумировали и подсоединяли к баллону с водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор использовали на следующей стадии без очистки.
Пример 29Е. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(5,5'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-амино-5,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
Неочищенный раствор продукта примера 29Ώ в ЭМР обрабатывали диизопропилэтиламином (0,296 мл, 1,70 ммоль) и 8-Вос-пролином (0,192 г, 0,89 ммоль), а затем НАТИ (0,322 г, 0,85 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем разбавляли водой и твердый продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 12д, элюируя 0-3% метанолом в дихлорметане с получением 0,235 г (72%) желтого твердого вещества.
Пример 29Р. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(5,5'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(1Н-бензо[б] имидазол-5,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 29Е растворяли в уксусной кислоте (2 мл) в чистом виде и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали, затем выливали в воду и рН доводили до ~7-8 бикарбонатом натрия. Продукт экстрагировали в дихлорметане, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 12д, злюируя 0-20% этилацетатом в дихлорметане с получением 0,124 г (55%) светложелтого твердого вещества.
Пример 290. (8)-5,5'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Нбензо[б]имидазол).
Продукт примера 29Р (0,120 г, 0,163 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре и обрабатывали ТХУ (1 мл). Смесь концентрировали до сухого состояния, растворяли в смеси 25% изопропиловый спирт/дихлорметан и промывали раствором бикарбоната натрия. Полученные твердые вещества отфильтровывали и сушили, и органические вещества концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,062 г, выход 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
- 44 023570
Пример 29Н. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(1Н-бензо[б] имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3-метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(1Н-бензо[б] имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3-метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат.
Продукт примера 290 (0,062 г, 0,116 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,101 мл, 0,58 ммоль) растворяли в ΏΜ8Ο (2 мл) при комнатной температуре и обрабатывали (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислотой (0,051 г, 0,289 ммоль), а затем ΗΆΤϋ (0,0 92 г, 0,243 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляли водой, и твердый продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле с колонкой 12д, элюируя 0-7% метанолом в дихлорметане с получением 0,021 г (21%) желтого твердого вещества.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-Ο6) δ м.д. 0,78-0,90 (м, 12Н), 1,70 (с, 2Н), 1,87-2,03 (м, 6Н), 2,13-2,26 (м, 4Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,03-4,11 (м, 2Н), 5,09-5,18 (м, 2Н), 5,32-5,42 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1=8,89, 4,34 Гц, 2Н), 6,70-6,80 (м, 2Н), 7,01-7,10 (м, 2Н), 7,20 (д, 1=9,32 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (м, 3н), 7,38 (дд, 1=8,13, 2,71 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 12,03 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ИСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 30. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(1Н-бензо[б] имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3-метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат
Продукт примера 29Н очищали хиральной хроматографией на колонке СЫгарак ΣΆ, элюируя смесью гексан/ЕίΟΗ/ΜеΟΗ/1,2-дихлорэтан/диэтиламин (25/25/25/25/0,1).
Ίί ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-Ο) δ м.д. 0,75-0,89 (м, 12Н), 1,64-1,73 (м, 2Н), 1,85-2,03 (м, 6Н), 2,12-2,24 (м, 4Н), 2,81-2,90 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,76-3,87 (м, 4Н), 4,01-4,09 (м, 2Н), 5,08-5,16 (м, 2Н), 5,34 (кв, 1=6,65 Гц, 2Н), 6,26 (дд, 1=9,05, 4,50 Гц, 2Н), 6,67-6,78 (м, 2Η), 7,03 (т, 1=8,02 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,247,32 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 12,01-12,07 (м, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ΗΟΥ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 31. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(1Н-бензо[б] имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3-метил-1 -оксобутан-2,1 диил)дикарбамат
Продукт примера 2 9Н очищали хиральной хроматографией на колонке СЫгарак ΣΆ, элюируя смесью гексан/ЕίΟΗ/ΜеΟΗ/1,2-дихлорэтан/диэтиламин (25/25/25/25/0,1).
Ίί ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-Ο) δ м.д. 0,74-0,93 (м, 12Н), 1,69 (т, 1=9,65 Гц, 2Н), 1,82-2,06 (м, 6Н), 2,09-2,26 (м, 4Н), 3,04-3,23 (м, 2н), 3,52 (с, 6Н), 3,73-3,90 (м, 4Н), 4,06 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,05-5,21 (м, 2Н), 5,29-5,44 (м, 2Н), 6,21-6,32 (м, 2Н), 6,67-6,86 (м, 2Н), 7,05 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,23-7,33 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 12,04 (д, 1=14,96 Гц, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 01 нМ в анализах с репликоном ΗΟΥ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 32. (1К,4К)-1,4-бис(4-нитрофенил)бутан-1,4-диол
К (8)-(-)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанолу (2,71 г, 10,70 ммоль) добавляли ΤΗΡ (80 мл) при 23°С. Очень жидкую суспензию обрабатывали триметилборатом (1,44 г, 13,86 ммоль) в течение 30 с и полученный раствор перемешивали при 23°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до 16-19°С и по каплям добавляли Ν,Ν-диэтиланилинборан (21,45 г, 132 ммоль) через шприц в течение 3-5 мин (внимание: энер- 45 023570 гичное выделение Н2), при поддержании внутренней температуры 16-19°С. Через 15 мин выделение Н2 прекращалось. В отдельную емкость добавляли продукт примера 1А (22,04 г, 95 мас.%, 63,8 ммоль), а затем ТНР (80 мл), с получением оранжевой взвеси. После охлаждения взвеси до 11°С во взвесь диона через канюлю переносили раствор борана в течение 3-5 мин. За это время внутренняя температура взвеси возрастала до 16°С. После завершения добавления реакционную смесь поддерживали при 20-27°С в течение дополнительных 2,5 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до 5°С и по каплям добавляли метанол (16,7 г, 521 ммоль) в течение 5-10 мм, при поддержании внутренней температуры <20°С (внимание: энергичное выделение Н2). После прекращения экзотермического эффекта (приблизительно 10 мин) температуру доводили до 23°С и реакционную смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ. Добавляли этилацетат (300 мл) и 1 М НС1 (120 мл) и фазы разделяли. Затем органическую фазу последовательно промывали 1 М НС1 (2x120 мл), Н2О (65 мл) и 10% водным раствором №С1 (65 мл). Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. В процессе концентрирования происходила кристаллизация продукта. Взвесь нагревали до 50°С и добавляли гептан (250 мл) в течение 15 мин. Затем взвеси позволяли перемешаться при 23°С в течение 30 мин и ее фильтровали. Влажный осадок промывали смесью 3:1 гептан:этилацетат (75 мл), и оранжевые кристаллические твердые вещества сушили при 45°С в течение 24 ч с получением указанного в заголовке соединения (15,35 г, 99,3% ее, выход 61%), которое содержало 11% примесей мезо-изомера (против изомера б1).
Пример 33. (18,48)-1,4-бис(4-нитрофенил)бутан-1,4-диол
Продукт примера 1А (30 г, 95 мас.%, 91,4 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 32, заменив (8)-(-)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанол (К)-(-)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанолом, с получением указанного в заголовке соединения (20,14 г, >99,55 ее, выход 61%), которое содержало 9,7% примесей мезоизомера (против изомера б1).
Пример 34. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 34А. 1-(4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин.
Продукт примера 1С (3,67 г, 7,51 ммоль) и 4-трет-бутиланилин (11,86 мл, 75 ммоль) в ОМР (40 мл) перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, обрабатывали 1 М НС1, перемешивали в течение 10 мин и фильтровали для удаления твердых веществ. Органический слой фильтрата промывали два раза рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане (5%-30%) с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали в минимальном объеме смеси 1:9 этилацетат/гексан с получением светло-желтого твердого вещества в качестве смеси транс- и цис-изомеров (1,21 г, 36%).
Пример 34В. 4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин и 4,4'-((2К, 5К)-1(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
К раствору продукта примера 34А (1,1 г, 2,47 ммоль) в этаноле (20 мл) и ТНР (20 мл) добавляли РЮ2 (0,22 г, 0,97 ммоль) в 50-мл колбе высокого давления и перемешивали при давлении водорода 30 фунт/кв.дюйм (207 кПа) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане (20%-60%). Указанное в заголовке соединение элюировали в качестве первого из 2 стереоизомеров (транс-изомер, 0,51 г, 54%).
Пример 34С. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат и (28,2'8)-третбутил-2,2'-(4,4'-((2К, 5К)-1 -(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1 -фенилен))бис(азандиил)
- 46 023570 бис(оксометилен)дипирролидин-1 -карбоксилат.
К смеси продукта примера 34В (250 мг, 0,648 ммоль), (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновой кислоты (307 мг, 1,427 ммоль) и НАТи (542 мг, 1,427 ммоль) в ΌΜ8Ο (10 мл) добавляли основание Хунига (0,453 мл, 2,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане (10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 99%).
Пример 34Ό. (28,2'8)-Ц,№-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид и (28,2'8)-Ц,№-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин2,5-диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид.
К продукту примера 34С (498 мг, 0,638 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли ТХУ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Осадок распределяли между смесью 3:1 СНС13:изопропиловый спирт и насыщенным водным раствором №НСО3. Водный слой вновь экстрагировали смесью 3:1 СНС13:изопропиловый спирт. Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (345 мг, 93%).
Пример 34Е. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2’8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил) пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
Продукт примера 34Ό (29,0 мг, 0,050 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (19,27 мг, 0,110 ммоль), ЕЭАС (21,09 мг, 0,110 ммоль), НОВТ (16,85 мг, 0,110 ммоль) и Νметилморфолин (0,027 мл, 0,250 ммоль) объединяли в ΌΜΡ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане (50%-80%), с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали со смесью этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 29%).
Ίί ЯМР (400 МГц, ВМ8О-Э6) δ м.д. 0,85-0,95 (м, 12Н), 1,11 (с, 9Н), 1,59-1,65 (м, 2Н), 1,79-2,04 (м, 8Н), 2,10-2,18 (м, 2Н), 2,41-2,46 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), 3,76-3,86 (м, 2Н), 4,00 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 4,39-4,46 (м, 2Н), 5,15 (д, 1=7,00 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=7,37 Гц, 4Н), 7,30 (д, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,24 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н); (Ε8Ι+) т/ζ 895 (М+Н)+. Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 35. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 34Е очищали хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак АЭ-Н, элюируя смесью 2:1 гексан:(2:1 изопропиловый спирт: ЕЮН). Указанное в заголовке соединение было первым из двух элюируемых 2 диастереомеров.
Ίί ЯМР (400 МГц, ВМ8О-Э6) δ м.д. 0,88 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,11 (с, 9Н), 1,63 (д, 1=5,42 Гц, 2Н), 1,80-2,04 (м, 8Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,59-3,66 (м, 2Н), 3,77-3,84 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 1=7,86, 4,83 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6, 18 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах репликона ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 36. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4’-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат
- 47 023570
Продукт примера 34Е очищали хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫта1рак ΆΏ-Н, элюируя смесью 2:1 гексан:(2:1 изопропиловый спирт: ЕЮН). Указанное в заголовке соединение было из двух элюируемых диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-Ο6) δ м.д. 0,87 (д, 1=6,51 Гц, 6Н), 0,92 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,11 (с, 9Н), 1,63 (д, 1=5,53 Гц, 2Н), 1,82-2,04 (м, 8Н), 2,09-2,18 (м, 2Н), 2,41-2,47 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,67 (м, 2Н), 3,75-3,84 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=7,26 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,92, 4,88 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 2н), 7,49 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 37. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 37А. (8)-2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноат.
К смеси (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (19,66 г, 112 ммоль) и Νгидроксисукцинимида (13,29 г, 116 ммоль) добавляли этилацетат (250 мл) и смесь охлаждали до 0-5°С. Добавляли диизопропилкарбодиимид (13,88 г, 110 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 05°С в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Твердые вещества (побочный продукт диизопропилмочевины) фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением масла. К маслу добавляли изопропиловый спирт (200 мл) и смесь нагревали до приблизительно 50°С с получением гомогенного раствора. При охлаждении образовывались кристаллические твердые вещества. Твердые вещества фильтровали и промывали изопропиловым спиртом (3x20 мл), и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23,2 г, выход 77%).
Пример 37В. (8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
К смеси Ь-пролина (4,44 г, 38,6 ммоль), воды (20 мл), ацетонитрила (20 мл) и ОША (9,5 г, 73,5 ммоль) добавляли раствор продукта примера 37А (10 г, 36,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрировали в вакууме для удаления ацетонитрила. К полученному прозрачному водному раствору добавляли 6н. НС1 (9 мл) до рН ~2. Раствор переносили в делительную воронку и добавляли 25% \аС’1 (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (75 мл), а затем вновь этилацетатом (6x20 мл) и объединенные экстракты промывали 25% \аС’1 (2x10 мл). Растворитель выпаривали с получением густого масла. Добавляли гептан и растворитель выпаривали с получением пены, которую сушили в высоком вакууме. Добавляли диэтиловый эфир и растворитель выпаривали с получением пены, которую сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10,67 г) в виде белого твердого вещества.
Соединение примера 37В также можно получать следующим способом.
Во флакон помещали Ь-валин (35 г, 299 ммоль), 1н. раствор гидроксида натрия (526 мл, 526 ммоль) и карбонат натрия (17,42 г, 164 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин для растворения твердых веществ, а затем охлаждали до 15°С. К реакционной смеси медленно добавляли метилхлорформиат (29,6 г, 314 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 15°С и рН доводили до ~5,0 раствором концентрированной НС1. Добавляли 100 мл 2метилтетрагидрофурана (2-МеТНР) и доведение рН продолжали до достижения рН ~2,0. Добавляли 150 мл 2-МеТНР и смесь перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 100 мл 2-МеТНР. Объединенный органический слой сушили над безводным Να28Ο4 и фильтровали, и осадок с Να28Ο4 промывали 50 мл 2-МеТНР. Раствор продукта концентрировали до ~100 мл, дважды очищали 120 мл ГРАс. Медленно добавляли 250 мл гептана, а затем объем смеси концентрировали до 300 мл. Смесь нагревали до 45°С и добавляли 160 мл гептана. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 2 ч, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и промывали смесью 2-МеТНР/гептан (1:7, 80 мл). Влажный осадок сушили при 55°С в течение 24 ч с получением 47,1 г продукта Мое-Р-Уа1ЮН в виде белого твердого вещества (90%).
- 48 023570
Мос-Ь-¥а1-ОН (150 г, 856 ммоль), гидрат НОВ! (138 г, 899 ммоль) и ЭМР (1500 мл) помещали в колбу. Смесь перемешивали в течение 15 мин с получением прозрачного раствора. Добавляли гидрохлорид ЕЭС (172 г, 899 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Смесь охлаждали до 13°С и добавляли гидрохлорид бензилового эфира (Ь)-пролина (207 г, 856 ммоль). Затем добавляли триэтиламин (109 г, 1079 ммоль) в течение 30 мин. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15°С и добавляли 1500 мл 6,7% NаНСΟз в течение 1,5 ч, с последующим добавлением 1200 мл воды в течение 60 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтровали и промывали смесью вода/ЭМР (1:2, 250 мл) и затем водой (1500 мл). Влажный осадок сушили при 55°С в течение 24 ч с получением 282 г продукта в виде белого твердого вещества (90%).
Полученные твердые вещества (40 г) и 5% Рй/оксид алюминия помещали в реактор Рагг, а затем добавляли ТНР (160 мл). Реактор закрывали и продували азотом (6x20 фунт/кв.дюйм (138 кПа)), а затем продували водородом (6x30 фунтов на кв.дюйм (207 кПа)). Давление в реакторе повышали до 30 фунт/кв.дюйм с помощью водорода и его встряхивали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин. Полученную взвесь фильтровали через фильтр 0Р/Р и концентрировали до приблизительно 135 г раствора. Добавляли гептан (120 мл) и раствор перемешивали до образования твердых веществ. После дополнительных 2-3 ч по каплям добавляли дополнительный гептан (240 мл), взвесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч, затем фильтровали. Твердые вещества сушили с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 37С. (1К,4К)-1,4-бис(4-нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат.
Продукт примера 32 (5,01 г, 13,39 ммоль) объединяли с 2-метилтетрагидрофураном (70 мл) и охлаждали до -5°С, и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,81 г, 52,7 ммоль) в течение 30 с. Отдельно приготавливали раствор метансульфонового ангидрида (6,01 г, 34,5 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (30 мл) и добавляли к взвеси диола в течение 3 мин, поддерживая внутреннюю температуру от -15 до -25°С. После перемешивания в течение 5 мин при -15°С охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси позволяли медленно нагреться до 23°С и ее перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции неочищенную взвесь переносили непосредственно на следующую стадию.
Пример 37Ό. (28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин.
К раствору неочищенного продукта примера 37С (7,35 г, 13,39 ммоль) добавляли 4-третбутиланилин (13,4 г, 90 ммоль) при 23°С в течение 1 мин. Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 2 ч. После завершения нагревания реакционную смесь охлаждали до 23°С и разбавляли 2метилтетрагидрофураном (100 мл) и 1 М НС1 (150 мл). После разделения фаз органическую фазу обрабатывали 1 М НС1 (140 мл), 2-метилтетрагидрофураном (50 мл) и 25 мас.% водной №С1 (100 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 25 мас.% водным раствором №С1 (50 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме до приблизительно 20 мл. Для индукции кристаллизации добавляли гептан (30 мл) и дополнительный 2-метилтетрагидрофуран. Взвесь далее концентрировали и медленно добавляли дополнительный гептан (40 мл), и взвесь фильтровали, промывая смесью 2метилтетрагидрофуран:гептан (1:4, 20 мл). Твердые вещества суспендировали в МеОН (46 мл) в течение 3 ч, фильтровали и влажное твердое вещество промывали дополнительным МеОН (18 мл). Твердое вещество сушили при 45°С в вакуумной печи в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения (3,08 г, 51% 2-стадийный выход).
Пример 37Е. 4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
В 160 мл сосуд Рагг для гидрогенизации с мешалкой добавляли продукт примера 37Ό (2 г, 4,49 ммоль ), а затем 60 мл ТНР и никель Ренея Огасе 2800 (1 г, 50 мас.% (сухая масса)) в потоке азота. Реактор собирали и продували азотом (8x20 фунт/кв.дюйм (138 кПа)), а затем продували водородом (8x30 фунт/кв.дюйм (207 кПа)). Затем реактор помещали под давление водорода 30 фунт/кв. дюйм (207 кПа) и начинали встряхивание (700 об/мин) и продолжали в течение всего 16 ч при комнатной температуре. Взвесь фильтровали вакуумной фильтрацией с использованием стекловолоконного фильтра ОР/Р \¥1ш1тап.
Упаривание фильтрата с получением взвеси с последующим добавлением гептана и фильтрацией дали неочищенное указанное в заголовке соединение, которое сушили и использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 37Р. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен)бис(азандиил)бис(оксометилен))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
К раствору продукта примера 37Е (1,64 г, 4,25 ммоль) в ЭМР (20 мл), продукта примера 37В (2,89 г, 10,63 ммоль) и НАТИ (4,04 г, 10,63 ммоль) в ЭМР (150 мл) добавляли триэтиламин (1,07 г, 10,63 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. В реакционную смесь добавляли 20 мл воды и полученный белый осадок фильтровали, и твердое вещество промывали водой (3x5 мл). Твердое вещество сушили продуванием в течение 1 ч. Неочищенный материал наносили на колонку с силикагелем и элюировали градиентом, начиная со смеси этилацетат/гептан (3/7) и заканчивая чистым
- 49 023570 этилацетатом. Желаемые фракции объединяли и растворитель отгоняли с получением очень светлого желтого твердого вещества, которое сушили при 45°С в вакуумной печи с продуванием азотом в течение 15 ч с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, выход 61%).
'Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-Э6) δ м.д. 0,88 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,11 (с, 9Н), 1,63 (д, 1=5,42 Гц, 2Н), 1,80-2,04 (м, 8Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,59-3,66 (м, 2Н), 3,77-3,84 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 1=7,86, 4,83 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н).
Альтернативно продукт примера 37Е (11,7 г, 85 мас.%, 25,8 ммоль) и продукт примера 37В (15,45 г, 56,7 ммоль) суспендировали в Е!ОАс (117 мл), добавляли диизопропилэтиламин (18,67 г, 144 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. В отдельной колбе циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р®) (46,0 г, 50 мас.% в Е!ОАс, 72,2 ммоль) растворяли в Е!ОАс (58,5 мл) и помещали в капельную воронку. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор Т3Р в течение 3-4 ч и перемешивали до завершения реакции. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и промывали 1 М НС1/7,5 мас.% №С1 (100 мл), затем промывали 5% NаΗСΟ3 (100 мл), затем промывали 5% раствором №С1 (100 мл). Раствор концентрировали до приблизительно 60 мл, добавляли Е!ОН (300 мл) и раствор концентрировали до 84 г раствора.
Часть раствора продукта (29 г) в Е!ОН нагревали до 40°С и добавляли 134 г 40 мас.% Е!ОН в Н2О. Добавляли взвесь затравки в 58 мас./мас.% Е!ОН/Н2О, позволяли ей перемешиваться при 40°С в течение нескольких часов, затем охлаждали до 0°С. Затем суспензию фильтровали и промывали 58 мас./мас.% Е!ОН/Н2О. Продукт сушили при 40-60°С в вакууме, а затем регидратировали, помещая в вакуумную печь лоток с водой с получением указанного в заголовке соединения. Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1ЬСоп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 38. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 38А. (18,48)-1,4-бис(4-нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 37С, заменив продукт примера 32 продуктом примера 33.
Пример 38В. (2К,5К)-1-(4-фторфенил)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 37Э, заменив 4трет-бутиланилин 4-фторанилином.
Пример 38С. 4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
К раствору продукта примера 38В (2,34 г, 5,74 ммоль) в смеси 1:1 этанол:ТНР (60 мл) в 250 мл колбе высокого давления из нержавеющей стали добавляли Р!О2 (0,47 г, 2,06 ммоль) и полученную смесь помещали под давление Н2 (30 фунт./кв.дюйм (207 кПа)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей, состоящего из 0-65% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,736 г, 37%).
Пример 38Ώ. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
К раствору продукта примера 38С (3,54 г, 10,19 ммоль), (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин2-карбоновой кислоты (5,48 г, 25,5 ммоль) и НАТИ (9,69 г, 25,5 ммоль) в безводном NΜР (50 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,29 мл, 30,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30-45 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл). Осажденный продукт фильтровали и промывали водой (3x100 мл), раствором бикарбоната натрия (50 мл) и водой (50 мл). Продукт сушили при 40°С в течение 15 ч. Этот материал (8,5 г) пропускали через слой силикагеля и элюировали этилацетатом с получением белого твердого продукта (7,9 г, 99%).
Пример 38Е. (28,2'8)-^№-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен)) дипирролидин-2-карбоксамид.
К раствору продукта примера 38Э (7,9 г, 10,65 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 5 М раствор НС1 в изопропиловом спирте (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали с помощью го!а\'ар в вакууме и неочищенный материал отбирали в дихлорметан, содержащий 20% метанол (200 мл). Раствор промывали 5% раствором гидро- 50 023570 ксида аммония (90 мл), рассолом (50 мл) и сушили над МдЗОд. Раствор фильтровали и концентрировали с получением 6,5 г неочищенного продукта. Этот материал перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гептан (8/2) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, выход 87%).
Пример 38Р. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3,3-диметил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
К раствору продукта примера 38Е (4,14 г, 7,64 ммоль), (8)-2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляной кислоты (3,62 г, 19,11 ммоль) и БОАС (3,66 г, 19,11 ммоль) в безводном 1)МР (80 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,96 г, 22,93 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь переливали в 400 мл воды и полученный белый осадок фильтровали и промывали водой (3x50 мл), бикарбонатом натрия (50 мл), водой (50 мл) и сушили при 45°С в вакуумной печи при продувании азотом в течение 15 ч с получением 7,0 г неочищенного продукта. Неочищенный материал наносили на колонку с силикагелем (150 г диоксида кремния) и элюировали градиентом, начиная со смеси этилацетат/гептан (7/3) и заканчивая этилацетатом. Желаемые фракции объединяли и растворитель отгоняли с получением очень светлого желтого масла, которое растирали с МТВЕ/гептаном (1:9) в течение 1 ч. Полученное таким образом белое твердое вещество фильтровали и сушили в вакуумной печи при продувании азотом с получением 6,1 г продукта. 5,5 г твердого вещества растворяли в 16 мл метанола и этот раствор добавляли в воду (220 мл) в 500-мл колбе. Взвесь перемешивали в течение 30 мин и твердое вещество собирали фильтрацией и сушили при 45°С при продувании азотом в течение 15 ч с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-О6) δ м.д. 0,96 (с, 18Н), 1,64 (д, 1=5,53 Гц, 2Н), 1,78-1,93 (м, 6Н), 1,942,06 (м, 2Н), 2,09-2,21 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,72-3,83 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,92, 5,42 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,29 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,16, 4,39 Гц, 2Н), 6,77 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,50 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 39. №(метоксикарбонил)-Б-валил-Ы-(4-{(28,58)-1-(4-фторфенил)-5-[4-(2-{(28)-1-[№ (метоксикарбонил)-Б-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-Бпролинамид (АС1) ν12) и №(метоксикарбонил)-Б-валил-Ы-(4-{(2К,5К)-1-(4-фторфенил)-5-[4-(2-{(28)-1[№(метоксикарбонил)-Ы-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-Гпролинамид (АС1) ν12)
Пример 39А. 1-(4-Бромфенил)-4-(4-нитрофенил)бутан-1,4-дион.
К безводному хлориду цинка(П) (19,62 г, 144 ммоль) добавляли бензол (108 мл), а затем диэтиламин (11,16 мл, 108 ммоль) и 2-метилпропан-2-ол (10,32 мл, 108 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2-бром-1-(4-бромфенил)этанон (20 г, 72,0 ммоль) и 1-(4нитрофенил)этанон (17,83 г, 108 ммоль) вместе и смесь перемешивали в течение 18 ч. Добавляли 5% водный раствор серной кислоты (50 мл) и энергично перемешивали, затем продукт собирали фильтрацией, промывали бензолом, водой, метанолом, дихлорметаном и сушили в вакууме с получением продукта (15,0 г, выход 58%, бесцветный порошок).
Пример 39В. 1-(4-бромфенил)-4-(4-нитрофенил)бутан-1,4-диол.
Продукт примера 39А (3,64 г, 10,05 ммоль) растворяли в этаноле (67 мл) и порционно добавляли боргидрид натрия (0,837 г, 22,11 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь фильтровали через целит и промывали метанолом и этилацетатом и фильтрат концентрировали до твердого состояния. Твердое вещество растворяли в зтилацетате (200 мл) и экстрагировали 1н. водной НС1 (200 мл), затем рассолом и органический слой сушили и концентрировали с получением бесцветного масла (3,68 г, 100%), которое использовали непосредственно в следующей реакции.
Пример 39С. 1-(4-Бромфенил)-4-(4-нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат.
- 51 023570
Продукт примера 39В (3,68 г, 10,05 ммоль) растворяли в дихлорметане (167 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане с последующим капельным добавлением триэтиламина (4,20 мл, 30,1 ммоль) и метансульфонилхлорида (1,96 мл, 25,1 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин раствор концентрировали до получения твердого вещества (5,25 г, 100%), которое использовали непосредственно в следующей реакции.
Пример 39Ό. 2-(4-Бромфенил)-1-(4-фторфенил)-5-(4-нитрофенил)пирролидин.
Продукт примера 39С (5,25 г, 10,05 ммоль) растворяли в ЭМР (31 мл), а затем добавляли 4фторанилин (9,65 мл, 101 ммоль) и раствор нагревали при 50°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1н. водный раствор НС1 (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (2x200 мл), затем объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили и концентрировали до масла янтарного цвета, в которое добавляли метанол (10 мл), и через 3 ч получали желтое твердое вещество (1,05 г, 24%) в виде указанного в заголовке соединения в качестве смеси 1/1 изомеров транс-пирролидина.
Пример 39Е. 1-(4-Фторфенил)-2-(4-нитрофенил)-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пирролидин.
Продукт примера 39Ό (1,05 г, 2,38 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,725 г, 2,86 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,194 г, 0,238 ммоль) и ацетат калия (0,35 г, 3,57 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл), а затем раствор барботировали газообразным азотом в течение 10 мин, а затем нагревали его при 100°С в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через целит и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат сушили, концентрировали и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей из 10-50% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г, 94%) в виде желтого твердого вещества и смеси 1/1 транс-стереоизомеров.
Пример 39Р. (28)-трет-бутил-2-(4-(4-(1-(4-фторфенил)-5-(4-нитрофенил)пирролидин-2-ил)фенил)1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -карбоксилат.
Продукт примера 39Е (1,05 г, 2,15 ммоль), продукт примера 26Ό (0,748 г, 2,365 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,176 г, 0,215 ммоль) растворяли в смеси толуола (10 мл), этанола (10 мл) и 1н. водного раствора бикарбоната натрия (2,58 мл, 2,58 ммоль) и раствор барботировали газообразным азотом в течение 10 мин, затем нагревали при 90°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл), затем сушили, концентрировали и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей из 0-100% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 72%) в виде желтого твердого вещества и смеси 1/1 транс-стереоизомеров.
Пример 390. (28)-трет-бутил-2-(4-(4-(5-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил)фенил)1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 39Р (300 мг, 0,502 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и ТНР (5 мл), затем добавляли оксид платиныЧУ) (22,8 мг, 0,1 ммоль), а затем подсоединяли водородный баллон и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Раствор фильтровали через целит и промывали метанолом (10 мл), затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, 100%) в качестве бесцветного полутвердого вещества и смеси 1/1 стереоизомеров.
Пример 39Н. (28)-трет-бутил-2-(4-(5-(4-(2-((8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)фенил)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил)фенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 390 (285 мг, 0,502 ммоль), (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновую кислоту (162 мг, 0,753 ммоль), НАТИ (305 мг, 0,803 ммоль) и основание Хунига (0,263 мл, 1,506 ммоль) растворяли в ЭМ8О (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан (50 мл) с последующей экстракцией водой (2x50 мл), органический экстракт сушили, концентрировали и осадок растворяли в метаноле (10 мл), а затем добавляли карбонат калия (400 мг, 2,89 ммоль) и светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением масла, которое растворяли в смеси 95/5 дихлорметан/метанол (50 мл) и экстрагировали водой (20 мл). Органический экстракт сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (350 мг, 91%) в виде светло-желтого твердого вещества и смеси 1/1 стереоизомеров.
Пример 39Р (28)-^(4-(1-(4-фторфенил)-5-(4-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил) пирролидин-2-ил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид, соль хлористо-водородной кислоты.
Продукт примера 39Н (350 мг, 0,458 ммоль) растворяли в 4 М растворе хлористо-водородной кислоты в диоксане (6 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем смесь концентрировали в высоком вакууме до твердого вещества (приблизительно 310 мг) в виде соли хлористо-водородной кислоты, которую использовали непосредственно для следующей реакции.
Пример 391. ^(метоксикарбонил)-Ь-валил-^(4-{(28,58)-1-(4-фторфенил)-5-[4-(2-{(28)-1-^(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ьпролинамид (АСЭ ν12) и ^(метоксикарбонил)-Ь-валил-^(4-{(2К,5К.)-1-(4-фторфенил)-5-[4-(2-{(28)-1- 52 023570 ^-(метоксикарбонил)-Е-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ьпролинамид (АСЭ ν12).
К смеси продукта примера 391 (300 мг, 0,45 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (173 мг, 0,99 ммоль) и НАТИ (428 мг, 1,125 ммоль) в ΏΜ8Ο (5 мл) добавляли основание Хунига (0,786 мл, 4,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан (50 мл) с последующей экстракцией водой (2x25 мл), органический экстракт сушили, концентрировали и осадок растворяли в метаноле (15 мл) с последующим добавлением карбоната калия (300 мг, 2,17 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением масла, которое растворяли в смеси 95/5 дихлорметан/метанол (50 мл) и экстрагировали водой (20 мл). Органический экстракт сушили и концентрировали и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей 0-25% метанол в дихлорметане с получением указанных в заголовке соединений (0,13 г, 33%) в виде бесцветного твердого вещества и в качестве смеси 1/1 диастереомеров.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΠΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 11,64 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,47 (м, 3Н), 7,33 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,08 (м, 4Н), 6,72 (м, 2Н), 6,17 (м, 2Н), 5,15 (м, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 2,06 (м, 2Н), 1,87 (м, 8Н), 1,63 (м, 2Н), 0,82 (м, 12Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах репликона НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 40. ^(метоксикарбонил)-Г-валил-^(4-{(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-(2-{(28)-1-^(метоксикарбонил)-Г-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-Ьпролинамид (АСЭ ν12) и ^(метоксикарбонил)-Ь-валил-^ (4-{(2Е, 5Е)-1- (4-трет-бутилфенил) -5- [4- (2{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-Г-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]пирролидин-2ил}фенил)-Ь-пролинамид (АСЭ ν12)
Пример 40А. 2-(4-Бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-нитрофенил)пирролидин.
Продукт примера 39С (10,8 6 г, 20,79 ммоль), ЭМР (65 мл) и 4-трет-бутиланилин (26,5 мл, 166 ммоль) подвергали реакции способом по примеру 39Э с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 50%, желтое твердое вещество) в качестве смеси цис- и транс-стереоизомеров пирролидина.
Пример 40В. 1-(4-трет-Бутилфенил)-2-(4-нитрофенил)-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин.
Продукт примера 40А (2,0 г, 4,17 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,27 г, 5,01 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (0,681 г, 0,834 ммоль) и ацетат калия (0,614 г, 6,26 ммоль) в диоксане (35 мл) подвергали реакции способом по примеру 39Е с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 68%, желтое твердое вещество) в качестве смеси стереоизомеров.
Пример 40С. (28)-трет-бутил-2-(4-(4-(1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-нитрофенил)пирролидин-2ил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -карбоксилат.
Продукт примера 40В (0,7 г, 1,33 ммоль), (8)-трет-бутил-2-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин1-карбоксилат (0,462 г, 1,463 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (0,109 г, 0,133 ммоль) в смеси толуола (6 мл), этанола (6 мл) и 1н. водного раствора бикарбоната натрия, (1,6 мл, 1,6 ммоль) подвергали реакции способом по примеру 39Р с получением указанного в заголовке соединения (0,66 г, 78%, желтое твердое вещество) в качестве смеси стереоизомеров.
Пример 40Э. (28)-трет-бутил-2-(4-(4-(5-(4-аминофенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2ил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -карбоксилат.
Продукт примера 40С (1,37 г, 2,153 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и ТНР (10 мл), затем добавляли оксид платины(ГУ) (196 мг, 0,862 ммоль) и к нему подсоединяли водородный баллон, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали способом согласно примеру 390 с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 100%) в качестве смеси стереоизомеров.
Пример 40Е. (2Е)-трет-бутил-2-(4-(5-(4-(2-((8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-4-ил)фенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2-ил)фенилкарбамоил)пирролидин-1- 53 023570 карбоксилат.
Продукт примера 40Э (1,3 г, 2,146 ммоль), ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (1,386 г, 6,44 ммоль), НАТО (1,305 г, 3,43 ммоль) и основание Хунига (1,124 мл, 6,44 ммоль) в ΌΜδΘ (20 мл) подвергали реакции способом по примеру 39Н с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г, 59%) в качестве смеси стереоизомеров.
Пример 40Ρ. (2К)-N-(4-(1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-(2-((δ)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)фенил)пирролидин-2-ил)фенил)пирролидин-2-карбоксамида, соль хлористо-водородной кислоты.
Продукт примера 40Е (610 мг, 0,76 ммоль) в 2 М растворе хлористо-водородной кислоты в диоксане (10 мл) подвергали реакции способом по примеру 391 с получением указанного в заголовке соединения (4 95 мг) в качестве соли хлористо-водородной кислоты и смеси стереоизомеров.
Пример 40О. N-(метоксикарбонил)-^-валил-N-(4-{(2δ,5δ)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-(2-{(2δ)-1-[Nметоксикарбонил)-Р-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-Рпролинамид (АСЭ ν12) и N-(метоксикарбонил)-^-валил-N-(4-{(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-(2{(2δ)-1-[N-(метоксикарбонил)-^-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]пирролидин-2ил}фенил)-Р-пролинамид (АСЭ ν12).
Продукт примера 40Р (372 мг, 0,617 ммоль), ^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (324 мг, 1,851 ммоль), НАТи (821 мг, 2,16 ммоль) в ^ΜδΘ (6 мл) и основание Хунига (1,078 мл, 6,17 ммоль) подвергали реакции способом по примеру 391, затем реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом и водой (0,1% ТХУ) и очищали обращенно-фазовой хроматографией (С18), элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (0,1% ТХУ) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, выход 12%, белое твердое вещество) в качестве смеси 1/1 диастереомеров.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ м.д. 0,80-0,96 (м, 12Н), 1,10 (с, 9Н), 1,65 (д, 1=6,07 Гц, 2Н), 1,82-2,04 (м, 8Н), 2,07-2,20 (м, 3Н), 3,52 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 3,58-3,66 (м, 2Н), 3,73-3,85 (м, 3Н), 3,99-4,08 (м, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,97, 4,93 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 1=6,99, 2,87 Гц, 1Н), 5,17 (д, 1=6,40 Гц, 2Н), 6,20 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,14 (дд, 1=8,51, 2,87 Гц, 4Н), 7,30 (т, 1=9,11 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=1,84 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,13 Гц, 2Н), 9,98 (с, 1Н), 11,68 (с, 1Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ΡΒδ.
Пример 41. N-(метоксикарбонил)-^-валил-N-(4-{(2δ,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-(2-{(2δ)-1-[N(метоксикарбонил)-Р-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-Рпролинамид (АСЭ ν12)
К продукту примера 40Ρ (493 мг, 0,818 ммоль), ^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (430 мг, 2,454 ммоль), НАТи (1088 мг, 2,86 ммоль) в ^ΜδΘ (8,2 мл) и основание Хунига (1,5 мл, 8,59 ммоль) подвергали реакции способом по примеру 3 91, затем осадок разбавляли ацетонитрилом и водой (0,1% ТХУ) и очищали обращенно-фазовой хроматографией (С18), элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (0,1% ТХУ) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 11%, белое твердое вещество).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ^ΜδΘ-^) δ м.д. 0,89-1,04 (м, 12Н), 1,20 (с, 9Н), 1,86-2,12 (м, 10Н), 2,15-2,27 (м, 3Н), 2,43-2,49 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 3,66-3,74 (м, 1Н), 3,81-3,93 (м, 2Н), 4,06-4,15 (м, 2Н), 4,52 (дд, 1=7,86, 4,61 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=5,20 Гц, 2Н), 5,14 (дд, 1=6,99, 3,31 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,06-7,11 (м, 2Н), 7,32-7,41 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,81 Гц, 4Н), 7,65 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 10,10 (с, 1Н), 11,76 (с, 1Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1ЬСоп1 в присутствии 5% ΡΒδ.
Пример 42. Диметил-ДО,2Я)-1,Р-(^,2Я)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(ДО^)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-^,2Я)-1,Р-(^,2Я)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-третбутилфенил) пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат
- 54 023570
Пример 42А. 1,4-бис(4-Бромфенил)бутан-1,4-диол.
Продукт примера 26Е (3,42 г, 8,63 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 39В, с получением указанного в заголовке продукта (3,45 г, выход 100%, бесцветное масло).
Пример 42В. 1,4-бис(4-Бромфенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат.
Продукт примера 42А (3,45 г, 8,63 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 39С, с получением указанного в заголовке продукта (4,8 г, 100%).
Пример 42С. 2,5-бис(4-Бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин.
Продукт примера 42В (5,2 г, 9,35 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 39Ό, заменив 4-фторанилин 4-трет-бутиланилином (11,91 мл, 74,8 ммоль) с получением указанного в заголовке продукта (3,89 г, 81%) в качестве смеси изомеров.
Пример 42Ό. 1-(4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) пирролидин.
Продукт примера 42С (3,88 г, 7,56 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (6,72 г, 26,5 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,617 г, 0,756 ммоль) и ацетат калия (3,34 г, 34,0 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (70 мл) и раствор барботировали газообразным азотом в течение 10 мин, затем нагревали при 85°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через целит и промывали этилацетатом (20 мл), фильтрат сушили, затем концентрировали, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей из 0-10% этилацетата в гексане с последующим растиранием полученного твердого вещества с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г, 25%) в качестве смеси 1/1 транс-стереоизомеров.
Пример 42Е. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукты примера 42Ό (0,915 г, 1,506 ммоль), продукт примера 26Ό (1,429 г, 4,52 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,123 г, 0,151 ммоль) растворяли в смеси толуола (7 мл), этанола (7 мл) и 2н. водного раствора бикарбоната натрия (2,64 мл, 5,28 ммоль) и раствор барботировали газообразным азотом в течение 10 мин, затем нагревали при 100°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл), затем сушили, концентрировали и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей из 0-80% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,93 г, 75%) в качестве смеси 1/1 транс-стереоизомеров.
Пример 42Р. (8)-4,4'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(2-((8)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол), соль хлористо-водородной кислоты.
Продукт примера 42Е (1,11 г, 1,344 ммоль) в 4 М растворе хлористо-водородной кислоты в диоксане (5 мл) подвергали реакции согласно способу по примеру 391 с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г) в качестве соли хлористо-водородной кислоты и смеси стереоизомеров.
Пример 420. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-третбутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
К смеси продуктов примера 42Р (1,04 г, 1,662 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (0,728 г, 4,15 ммоль) и НАТИ (1,295 г, 3,41 ммоль) в ОМ8О (20 мл) добавляли основание Хунига (2,322 мл, 13,2 9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (20 мл) с получением твердого вещества, которое растворяли в дихлорметане и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей из 0-5% метанола в дихлорметане с получением твердого вещества, которое разбавляли ацетонитрилом и водой (0,1% ТХУ) и далее очищали обращенно-фазовой хроматографией (С18), элюируя 10-100% ацето- 55 023570 нитрилом в воде (0,1% ТХУ) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, выход 6%, белое твердое вещество) в качестве смеси 1/1 диастереомеров.
'Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ЭМ8О-Э6) δ м.д. 0,78-0,92 (м, 12Н), 1,09 (с, 9Н), 1,631,74 (м, 2Н), 1,85-2,00 (м, 6Н), 2,05-2,16 (м, 2Н), 3,44-3,50 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,70-3,82 (м, 4Н), 4,02-4,09 (м, 2Н), 5,04 (дд, 1=6,67, 3,20 Гц, 2Н), 5,19 (т, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,21 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 6,91 (дд, 1=7,16, 1,63 Гц, 2Н), 7,14 (дд, 1=8,19, 2,22 Гц, 4Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=1,19 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,13 Гц, 4Н), 11,67 (д, 1=4,01 Гц, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ъ-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 43. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 420 очищали хиральной хроматографией на колонке СЫгарак Ю, элюируя смесью гексан/ТНР/МеОН (80/10/10). Указанное в заголовке соединение было первым из 2 элюируемых диастереомеров.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Э6) δ м.д. 0,78-0,92 (м, 12Н), 1,09 (с, 9Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 1,85-2,00 (м, 6Н), 2,05-2,16 (м, 2Н), 3,44-3,50 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,70-3,82 (м, 4Н), 4,02-4,09 (м, 2Н), 5,04 (дд, 1=6,67, 3,20 Гц, 2Н), 5,19 (т, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,21 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 6,91 (дд, 1=7,16, 1,63 Гц, 2Н), 7,14 (дд, 1=8,19, 2,22 Гц, 4Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=1,19 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,13 Гц, 4Н), 11,67 (д, 1=4,01 Гц, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ПСУ 1Ъ-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 44. Диметил-(28,2'8)-1,1 '-((28,2' 8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((28,58)-1 -(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 420 очищали хиральной хроматографией на колонке СЫгарак Ю, элюируя смесью гексан/ТНР/МеОН (80/10/10). Указанное в заголовке соединение было вторым из 2 элюируемых диастереомеров.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Э6) δ м.д. 0,78-0,92 (м, 12Н), 1,09 (с, 9Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 1,85-2,00 (м, 6Н), 2,05-2,16 (м, 2Н), 3,44-3,50 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,70-3,82 (м, 4Н), 4,02-4,09 (м, 2Н), 5,04 (дд, 1=6,67, 3,20 Гц, 2Н), 5,19 (т, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,21 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 6,91 (дд, 1=7,16, 1,63 Гц, 2Н), 7,14 (дд, 1=8,19, 2,22 Гц, 4Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=1,19 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,13 Гц, 4Н), 11,67 (д, 1=4,01 Гц, 2Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСV 1Ъ-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 45. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4,-(4,4'-((28,58)-1- (4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан2,1 -диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1 '-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2К,5К)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 45А. 2,5-бис(4-Бромфенил)-1-(4-фторфенил)пирролидин.
Продукт примера 42В (5,2 г, 9,35 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 39Ώ, с получением указанного в заголовке продукта (6,41 г, 48%) в качестве цис- и транс-изомеров.
- 56 023570
Пример 45В. 1-(4-Фторфенил)-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин.
Продукт примера 45А (2,17 г, 4,57 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 42Ώ, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей 0-15% этилацетат в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, 64%) в качестве смеси цис- и трансстереоизомеров.
Пример 45С. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4-(4,4-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 45В (1,0 г, 1,756 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 42Е, с получением указанного в заголовке продукта (1,0 г, 72%) в качестве цис- и транс-изомеров.
Пример 45Ώ. (8)-4,4'-(4,4'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(2-((8)пирролидин-2 -ил) -1 Н-имидазол).
Продукт примера 45С (150 мг, 0,19 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) и ТХУ (1 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем смесь концентрировали в высоком вакууме с получением твердого вещества, которое разбавляли ацетонитрилом и водой (0,1% ТХУ) и очищали обращенно-фазовой хроматографией (С18), элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (0,1% ТХУ), с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, выход 55%) в качестве смеси 1/1 трансдиастереомеров, которые элюировались перед цис-изомером.
Пример 45Е. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис( 1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5 -диил)бис(4,1 -фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
К смеси продукта примера 45Ώ (47 мг, 0,08 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (29 мг, 0,168 ммоль) и НАТИ (61 мг, 0,16 ммоль) в ^Μ8Ο (0,8 мл) добавляли основание Хунига (0,035 мл, 0,2 ммоль) и ее подвергали реакции способом по примеру 391, затем осадок разбавляли ацетонитрилом и водой (0,1% ТХУ) и очищали обращенно-фазовой хроматографией (С18), элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (0,1% ТХУ), с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, выход 7 5%, белое твердое вещество) в качестве смеси 1/1 диастереомеров.
'Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ м.д. 11,62-12,13 (м, 2Н), 7,59-7,71 (м, 1=8,13 Гц, 3Н), 7,46-7,57 (м, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=1,84 Гц, 2Н), 7,10-7,32 (м, 6Н), 6,72-6,83 (м, 2Н), 6,19-6,31 (м, 2Н), 5,17-5,28 (м, 2Н), 5,02-5,11 (м, 1=6,72 Гц, 2Н), 4,05 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 3,71-3,85 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,05-2,21 (м, 4Н), 1,94 (с, 6Н), 1,64-1,78 20 (м, 2Н), 0,77-0,95 (м, 12Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 46. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4’-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис( 1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 45Е очищали хиральной хроматографией на колонке СЫгарак Ш, элюируя смесью гексан/ТНР/ΜеΟН (85/75/7,5).
'Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ м.д. 11,62-12,13 (м, 2Н), 7,59-7,71 (м, 1=8,13 Гц, 3Н), 7,46-7,57 (м, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=1,84 Гц, 2Н), 7,10-7,32 (м, 6Н), 6,72-6,83 (м, 2Н), 6,19-6,31 (м, 2Н), 5,17-5,28 (м, 2Н), 5,02-5,11 (м, 1=6,72 Гц, 2Н),.4,05 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 3,71-3,85 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,05-2,21 (м, 4Н), 1,94 (с, 6Н), 1,64-1,78 (м, 2Н), 0,77-0,95 (м, 12Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 47. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис( 1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан2,1 -диил)дикарбамат
Продукт примера 45Е очищали хиральной хроматографией на колонке СЫгарак !В, элюируя сме- 57 023570 сью гексан/ΤНГ/ΜеΟН (85/7,5/7,5).
Ίί ЯМР (400 МГц, ΒΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 11,62-12,13 (м, 2Н), 7,59-7,71 (м, 1=8,13 Гц, 3Н), 7,46-7,57 (м, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=1,84 Гц, 2Н), 7,10-7,32 (м, 6Н), 6,72-6,83 (м, 2Н), 6,19-6,31 (м, 2Н), 5,17-5,28 (м, 2Н), 5,02-5,11 (м, 1=6,72 Гц, 2Н), 4,05 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 3,71-3,85 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,05-2,21 (м, 4Н), 1,94 (с, 6Н), 1,64-1,78 (м, 2Н), 0,77-0,95 (м, 12Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ГВ8.
Пример 48. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2’-(4,4'-(4,4'-((28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4диметоксипирролидин-2,5 -диил)бис(4,1 -фенилен))бис( 1 Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1 диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 48А. (28,3К,4К,58)-2,5-бис(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-3,4диол.
К раствору (1К,1'К)-1,1'-((4К,5К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)диэтан-1,2-диола (200 мг, 0,90 ммоль) в метаноле (6 мл) и дихлорметане (3 мл) добавляли диацетат йодбензола (696 мг, 2,16 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор концентрировали и к осадку добавляли 0,1 Μ Н28Ο4 (4 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. рН доводили до ~6 твердым NаНСΟз, и добавляли 4-трет-бутиланилин (287 мкл, 1,80 ммоль), а затем 4бензилоксифенилбороновую кислоту (369 мг, 1,62 ммоль) и гексафторизопропиловый спирт (4 мл) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали и осадок растворяли в этилацетате, промывали 42Ο, 0,33М Κ3ΡΟ4, рассолом, сушили (№28Ο4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-20% этилацетат/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения (249 мг, 46%).
Пример 48В. (28,3К,4К,58)-2,5-бис(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметоксипирролидин.
К раствору продукта примера 48А (200 мг, 0,33 ммоль) в ТНГ (2,1 мл) и ΏΜΓ (0,7 мл) при 0°С порционно добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (40,0 мг, 1,0 ммоль) и перемешивание продолжали при 0°С в течение 20 мин. Добавляли йодметан (0,046 мл, 0,734 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным Ν^Ο, Н2О, рассолом, сушили (Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-20% этилацетат/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 80%).
Пример 48С. 4,4'-((28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил)дифенол.
К раствору продукта примера 48В (168 мг, 0,268 ммоль) в этилацетате (3 мл) добавляли 10% палладий на активированном угле (17 мг) и флакон вакуумировали и обратно заполняли газообразным Н2. Раствор перемешивали под действием газообразного Н2 из баллона в течение 20 ч, фильтровали через целит и промывали этилацетатом и метанолом. Фильтрат концентрировали и осадок подергали азеотропной перегонке с простым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.
Пример 48Ώ. 4,4'-((28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен)бис( 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1 -сульфонат).
К раствору продукта примера 48С (117 мг, 0,261 ммоль) в ΩΜΡ (1,3 мл) добавляли Ι<.2€.Ό3 (81 мг, 0,588 ммоль) и 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторид (0,101 мл, 0,575 ммоль) и раствор перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Охлажденный раствор разбавляли этилацетатом, промывали 42Ο, рассолом, сушили (Nа28Ο4), фильтровали и концентрировали с получением масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-20% этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (195 мг, выход 73,7%).
Пример 48Е. (28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметокси-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин.
В пробирку высокого давления добавляли продукт примера 48Ώ (193 мг, 0,191 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (102 мг, 0,401 ммоль), дициклогексил(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфин ^-Ρ^δ) (14,55 мг, 0,031 ммоль), ацетат калия (112 мг, 1,145 ммоль) и диоксан (1,5 мл) и раствор дегазировали газообразным Ν2 в течение 30 мин. Добавляли трис(дибензилиденацетон)палладий(0) (6,99 мг, 7,63 мкмоль) и дегазирование продолжали в течение до- 58 023570 полнительных 10 мин. Пробирку закрывали и нагревали при перемешивании при 100°С в течение ночи. Охлажденный раствор разбавляли этилацетатом, промывали Η2Ο, рассолом, сушили (№28Ο4), фильтровали и фильтрат обрабатывали 3-(меркаптопропил)силикагелем в течение 1 ч. Раствор фильтровали и растворитель удаляли с получением желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-20% этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества.
Пример 48Р. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(4,4-((28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
В закрытой пробирке объединяли продукт примера 48Е (97 мг, 0,145 ммоль), продукт примера 261) (115 мг, 0,363 ммоль), 1 М Ш-СОБ, (0,363 мл, 0,363 ммоль), Ε1ΟΗ (1,0 мл) и толуол (1,0 мл) и раствор дегазировали газообразным Ν2 в течение 30 мин. Добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П) и дихлорметана (10,63 мг, 0,015 ммоль) и дегазирование продолжали в течение дополнительных 10 мин. Пробирку закрывали и нагревали при 100°С в течение 3 ч. Охлажденный раствор разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и осадок промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный материал очищали хроматографией на силикагеле с использованием колонки с силикагелем 12д, элюируя смесью 0-2% метанол/дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, выход 66,1%).
Пример 480. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
К раствору продукта примера 48Р (83 мг, 0,094 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли ТХУ (1,0 мл, 12,98 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель концентрировали и осадок 2 раза подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном. Осадок помещали в вакуум на 1 ч, удаляя конечные следовые количества ТХУ. К этому осадку (64,2 мг, 0,094 ммоль) добавляли ΌΜ8Ο (500 мкл), а затем (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (41,1 мг, 0,234 ммоль), ΗΑΤυ (89 мг, 0,234 ммоль) и основание Хунига (82 мкл, 0,4 69 ммоль). рН проверяли и добавляли дополнительное количество основания Хунига для доведения рН до ~9. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали Н2О, рассолом, сушили (№28Ο4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного осадка. Его очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-4% метанол/дихлорметан в течение 60 мин, с получением указанного в заголовке соединения (7,5 мг, выход 8,01%).
1Η ЯМР (400 МГц, 6X6 δ м.д. 0,86 (с, 12Н), 1,13 (с, 9Н), 1,86-2,02 (м, 2Н), 2,02-2,12 (м, 2Н), 2,122,25 (м, 2Н), 2,25-2,41 (м, 1Н), 2,90-3,17 (м, 2Н), 3,43 (с, 6Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,70 (с, 6Н), 3,74-3,89 (м, 2Н), 4,16-4,26 (м, 2Н), 4,26-4,37 (м, 1Н), 5,18-5,26 (м, 2Н), 5,26-5,32 (м, 2Н), 5,33-5,41 (м, 2Н), 6,28 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,89-6,99 (м, 2Н), 7,16 (с, 2Н), 7,20 (с, 2Н), 7,22 5 (с, 2Н), 7,26 (с, 4Н), 7,30-7,48 (шир.с, 1Н), 7,58-7,82 (шир.с, 2Н), 10,08-10,42 (шир.с, 1Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 49. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-((28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4диметоксипирролидин-2,5-диил)бис(1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 49А. (8)-трет-бутил-2-(2-амино-5-бромфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат.
Раствор 2-амино-4-броманилина (6,0 г, 32,1 ммоль), Вос-Рго-ОН (6,90 г, 32,1 ммоль) и ΗΑΤυ (13,42 г, 35,3 ммоль) в сухом ΌΜ8Ο (160 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (14,0 мл, 10,4 г, 80 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой (3х) и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивание (Νίΐ28Ο,4) и концентрирование в вакууме привело к коричневому твердому веществу, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 49В. (8)-трет-бутил-2-(5-бром-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат. Раствор соединения примера 49А в ледяной уксусной кислоте (75 мл) нагревали при 60°С в течение
ч. Смесь охлаждали и разбавляли толуолом и концентрировали в вакууме. Оставшуюся уксусную кислоту удаляли азеотропной перегонкой с толуолом (2х) и осадок подвергали хроматографии на кассете с
- 59 023570 силикагелем 360д, элюируя смесью 25-75% этилацетата в дихлорметане. Эти процедуры привели к продукту (10,0 г, 85%) в виде светло-бежевой неупругой пены.
Пример 49С. (8)-трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-2ил)пирролидин-1 -карбоксилат.
Раствор соединения примера 49В (2,25 г, 6,14 ммоль) в сухом ТНР (25 мл) обрабатывали гидридом натрия (295 мг 60% в масле, 177 мг, 7,37 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем раствор обрабатывали 8ЕМ-хлоридом (1,20 мл, 1,13 г, 6,76 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасили добавлением воды и разбавляли этилацетатом. Смесь экстрагировали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивание (№28О4) и концентрирование в вакууме привели к маслу, которое подвергали хроматографии на кассете с силикагелем 100д, элюируя 20-75% этилацетатом в гексане. Эти продукты привели к продукту (2,24 г, 73%) в качестве тяжелого масла, которое застывало после стояния в течение нескольких дней. Эту смесь обоих региоизомерных производных 8ЕМ не разделяли для применения на следующей стадии.
Пример 49Ό. (8)-трет-бутил-2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
В многократно герметизируемой пробирке высокого давления раствор соединения примера 49С (2,24 г, 4,51 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,26 г, 4,96 ммоль) и ацетата калия (1,33 г, 13,53 ммоль) в сухом диоксане (23 мл) дегазировали путем продувания азотом в течение 30 мин. Раствор обрабатывали комплексом хлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (111 мг, 0,14 ммоль) с последующим дегазированием в течение следующих 5 мин. Пробирку высокого давления закрывали и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом с последующей экстракцией водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Раствор сушили (№28О4) и перемешивали в течение 1 ч с 3-меркаптопропил)силикагелем. После фильтрации и концентрирования в вакууме коричневое масло подвергали хроматографии на кассете с силикагелем 100д, элюируя 15-70% этилацетатом в дихлорметане. Эти процедуры привели к продукту (1,99 г, 81%) в виде белой неупругой пены.
Пример 49Е. (8)-трет-бутил-2-(6-((28,3К,4К,58)-5-(2-((8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-ил)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-дигидроксипирролидин-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат.
Раствор 2,3-О-изопропилиден-О-маннита (144 мг, 0,65 ммоль) и йодбензолдиацетата (501 мг, 1,56 ммоль) в смеси 2:1 метанол-дихлорметан (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением белой пасты, а затем суспендировали в 0,1 М растворе серной кислоты (1,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор доводили до рН 6 добавлением твердого бикарбоната натрия с последующим добавлением 4трет-бутиланилина (206 мкл, 193 мг, 1,30 ммоль), продукта примера 49Ό (634 мг, 1,17 ммоль) и гексафторизопропилового спирта (2,6 мл). Затем раствор нагревали до 70°С в течение 5 ч. Раствор охлаждали- и концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в этилацетате и экстрагировали 0,33 М трехосновным раствором фосфата калия и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивание (№28О4) и концентрирование в вакууме привело к коричневому маслу, которое подвергали хроматографии на кассете с силикагелем 50д, элюируя 15-85% этилацетатом в дихлорметане. Эти процедуры привели к получению бороната (208 мг) в виде вязкого коричневого масла. Затем колонку повторно элюировали 0-20% метанолом в дихлорметане с получением продукта (159 мг, 23%) в виде коричневого твердого вещества.
Пример 49Р. (8)-трет-бутил-2-(6-((28,3К,4К,58)-5-(2-((8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-ил)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат.
Раствор продукта примера 49Е (154 мг, 0,14 моль) в сухом ТНР обрабатывали гидридом натрия (13 мг 60% в масле, 8 мг, 0,33 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь обрабатывали метилйодидом (19 мкл, 43 мг, 0,30 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и гасили добавлением воды. Смесь экстрагировали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивание (№28О4) и концентрирование в вакууме привело к коричневому маслу, которое повергали хроматографии на кассете с силикагелем 25д, элюируя 0-15% метанолом в дихлорметане. Эти процедуры привели к продукту (121 мг, 77%) в виде бежевой пены.
Пример 490. (8)-5,5'-((28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5диил)бис(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[4]имидазол).
Раствор соединения примера 49Р (111 мг, 0,10 ммоль) в этаноле (1 мл) обрабатывали 4н. раствором хлористо-водородной кислоты (2,0 мл) с последующим нагреванием при 60°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали и концентрировали в вакууме со смесями этанол-толуол (2х) с получением тетрагидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества. Этот материал растворяли в метаноле (3 мл) и перемешивали с АтЬег1у!е ГОА 400 (ОН-форма, 1,4 мэкв./г, 577 мг, 0,81 мэкв.) в течение 1 ч. Смолу удаляли фильт- 60 023570 рацией и фильтрат концентрировали в вакууме с получением продукта (29 мг, 45%) в виде стекла светлоянтарного цвета.
Пример 49Н. Диметил-(23,2'8)-1,1'-((23,2'8.)-2, 2'-(5,5'-((28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4диметоксипирролидин-2,5-диил)бис(1Н-бензо[й]имидазол-5,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
Раствор соединения примера 490 (29 мг, 0,046 ммоль), гидрата НОВ! (18 мг, 0,114 ммоль), БОАС (22 мг, 0,114 ммоль) и (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (20 мг, 0,114 ммоль) в сухом БМР (0,5 мл) при 0°С обрабатывали Ν-метилморфолином (15 мкл, 14 мг, 0,137 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 30 мин и нагреванием до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой (3х) и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивание (№28О4) и концентрирование в вакууме привели к маслу, которое растворяли в метаноле и обрабатывали небольшим количеством карбоната калия. После перемешивания в течение 1 ч смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое подвергали хроматографии на кассете с 25 г силикагеля, элюируя 0-15% метанолом в дихлорметане, с получением продукта (14 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 7,39 (м, 4Н), 7,30 (м, 4Н), 7,07 (т, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,87 (м, 2Н), 6,31 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,54 (м, 2Н), 5,14 (дд, 1=7,6, 4,6 Гц, 2Н), 4,14 (м, 2Н), 3,77 (м, 4Н), 3,51 (м, 6Н), 3,28 (м, 6Н), 2,15 (м, 4Н), 1,04 (с, 9Н), 0,86 (м, 12Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 5 0. Диметил-(28,2'8)-1,1 '-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-( 1 -(4-(пентафтортио)фенил)-1 Н-пиррол2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Пример 50А. 2,5-бис(4-Бромфенил)-1-(4-(пентафтортио)фенил)-1Н-пиррол.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта примера 26Е с использованием способов примера 26Р, заменив 4-трет-бутиланилин пентафторидом 4-аминофенилсеры, с получением желаемого соединения.
Пример 50В. 1-(4-(Пентафтортио)фенил)-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиррол.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 260, заменив продукт примера 26Р продуктом примера 50А, с получением желаемого соединения.
Пример 50С. трет-Бутил-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-(пентафтортио)фенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 26Н, заменив продуктом примера 260 продукт примера 50В, с получением желаемого соединения.
Пример 50Ώ. 4,4'-(4,4'-(1-(4-(Пентафтортио)фенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(2(пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол).
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 26! заменив продукт примера 26Н продуктом примера 50С, с получением желаемого соединения.
Пример 50Е. Диметил-(28,2'8)-1,1 '-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(4,4'-( 1 -(4-(пентафтортио)фенил)-1 Н-пиррол2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 261, заменив продукт примера 26I продуктом примера 50Ώ, с получением желаемого соединения.
1Н ЯМР (БМ8О-й6; 400 МГц): δ 11,75 (шир.с, 2Н), 7,88 (м, 2Н), 7,56 (видимый д, 1=8,35 Гц, 4Н), 7,45 (шир.с, 2Н), 7,27 (м, 4Н), 6,96 (видимый д, 1=8,35 Гц, 4Н), 6,50 (с, 2Н), 5,04 (м, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,78 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,11-1,85 (м, 10Н), 0,86 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 0,82 (д, 1=6,72 Гц, 6Н). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном ΗСV 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
Пример 51. Диметил-([ 1 -(4-фторфенил) -1 Н-пиррол-2,5 -диил] бис{ бензол-4,1 -диилкарбамоил(28)
- 61 023570 пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Соединение примера 19Ό (150 мг) и (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту обрабатывали с использованием способа примера 19Е (с заменой на ИМР в качестве растворителя) с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали с использованием градиентной хроматографии на силикагеле (30-70% ΕίΟΑс в гексане) (70 мг).
Ίί ЯМР (500 МГц, ИМ8О-О6) δ 9,76 (с, 2Н), 7,16 (д, 1=8,7, 4Н), 7,06 (д, 1=8,4, 2Н), 6,92 (т, 1=8,7, 2Н), 6,83 (дд, 1=5,0, 8,9, 2Н), 6,71 (д, 1=8,7, 4Н), 6,14 (с, 2Н), 4,15 (дд, 1=5,1, 7,9, 2Н), 3,77 (т, 1=8,5, 2Н), 3,59-3,50 (м, 2Н), 3,40-3,31 (м, 2Н), 3,27 (с, 6Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,79-1,52 (м, 8Н), 0,67 (д, 1=6,8, 6Н), 0,62 (д, 1=6,7, 6Н), МС (Ε8Ι; М+Н), тА=853.
Пример 52. Диметил-([1-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3,3-диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Соединение примера 1А обрабатывали с использованием 4-фтор-2-метиланилина и способов примеров 19А, 19В, 19С, 19Ό и 51 (использовали (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановую кислоту) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-06) δ 9,98 (с, 2Н), 7,44-7,36 (м, 5Н), 7,09-6,96 (м, 8Н), 6,42 (с, 2Н), 4,39 (дд, 1=5,5, 8,1, 2Н), 4,19 (д, 1=8,7, 2Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,65-3,56 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 2,20-2,06 (м, 2Н), 1,97-1,91 (м, 2Н), 1,90-1,76 (м, 4Н), 1,63 (с, 3Н), 0,94 (с, 18Н), МС (Ε8Ι; М+Н), тА=895.
Пример 53. Диметил-({(28,58)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол-4,1диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан- 1,2-диил] })бискарбамат.
Пример 53А. Диметил({(28,58)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол-4,1диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил ({(2К,5К)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
К раствору продукта примера 23В (84 мг, 0,142 ммоль) в БМ8О (1,5 мл) добавляли (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (62,2 мг, 0,355 ммоль), ΗΑТυ (135 мг, 0,355 ммоль) и основание Хунига (0,074 мл, 0,426 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем разделяли между Н2О (1 мл) и ΕίΟΑс (2x2 мл). Объединенные органические слои сушили над №2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Осушающее вещество отфильтровывали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 1-3% МеОН в СН2С12 с получением указанных в заголовке соединений в качестве смеси 1:1.
Пример 53В. Диметил-({(28,58)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол-4,1диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан- 1,2-диил] })бискарбамат.
Продукт примера 53А разделяли на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н с использованием смеси 1: 1 гексан:(1: 1 Р|ОН:2-РгОН). Указанное в заголовке соединение было первым элюируемым компонентом.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-06) δ м.д. 0,88 (д, 1=6, 61 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 1,63-1,72 (м, 2Н), 1,78-2,06 (м, 8Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,56-3,67 (м, 2Н), 3,73-3,86 (м, 2Н), 4,03 (т, 1=8,51 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 1=7,92, 4,88 Гц, 2Н), 5,27 (д, 1=6,61 Гц, 2Н), 6,36 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,25 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 10,01 (с, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ 906,3 (М+Н)+.
Пример 54. Диметил-({(2К,5К)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол-4,1диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан- 1,2-диил] })бискарбамат.
- 62 023570
Продукт примера 53А разделяли на колонке СЫга1рак АЭ-Н с использованием смеси 1:1 гексан:(1:1 ЕЮН:2-РЮН). Указанное в заголовке соединение было вторым элюируемым компонентом.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,87 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,92 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,64-1,74 (м, 2Н), 1,78-2,06 (м, 8Н), 2,06-2,22 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,56-3,67 (м, 2Н), 3,75-3,86 (м, 2Н), 3,97-4,08 (м, 2Н), 4,37-4,48 (м, 2Н), 5,28 (д, 1=6,51 Гц, 2Н), 6,36 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,25 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 10,01 (с, 2Н); МС (Е8Т) т/ζ 906,3 (М+Н)+.
Пример 55. Диметил-([(2К,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-3,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3,3-диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Пример 55А. 1,4-бис(3-Нитрофенил)бутан-1,4-дион.
Безводный хлорид цинка(П) (5,42 г, 39,7 ммоль) перемешивали в сухом бензоле (50 мл) в атмосфере азота при одновременном добавлении диэтиламина (3,10 мл, 29,8 ммоль) и трет-бутанола (2,85 мл, 29,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин с получением мутного раствора. К ней добавляли 1-(3-нитрофенил)этанон (4,97 г, 29,8 ммоль), а затем 2-бром-1-(3нитрофенил)этанон (5,00 г, 19,87 ммоль) и полученной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем большую часть бензола удаляли сливанием. Затем полученную смесь обрабатывали 5% серной кислотой (25 мл) в делительной воронке и водную фазу откачивали. Органическую фазу промывали водой (2x25 мл). Третье промывание привело к эмульсии. Содержимое воронки сливали в большой объем воды (750 мл), в которую добавляли хлорид натрия, и смесь масла в воде быстро перемешивали. Порционно добавляли метанол (75 мл) для проверки и диспергирования масла и обеспечения застывания продукта. После перемешивания в течение практически сорока восьми часов продукт застывал, и его собирали вакуумной фильтрацией. Осадок на фильтре промывали водой, сушили сначала на воздухе, а затем в вакуумной печи при 55°С с получением указанного в заголовке соединения (5,85 г, выход 90%) в качестве светло-желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 55В. 1,4-бис(3-Нитрофенил)бутан-1,4-диол.
Боргидрид натрия (0,6173 г, 17,74 ммоль) добавляли к суспензии соединения примера 55А (2,71 г, 8,26 ммоль) в этаноле (150 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакцию гасили водой (~50 мл) и реакционную смесь концентрировали до пасты, которую отбирали в 1:1 ΜеΟН:ТНΡ. Эту суспензию фильтровали через слой целлита и концентрировали. Осадок отбирали в толуол и нагревали при перемешивании с получением белой пасты, которую затем обрабатывали ультразвуком и соскребали до тех пор, пока не получали поддающееся фильтрации твердое вещество. Его фильтровали, промывали толуолом и сушили в вакууме с получением 2,84 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ОСГ) т/ζ 350 (Μ+Ν^)+.
Пример 55С. 1,4-бис(3-Нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат.
В холодный (0°С) раствор примера 55В (0,5089 г, 1,531 ммоль ) и триэтиламина (0,65 мл, 4,66 ммоль ) в ТНР (10 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,3 мл, 3,87 ммоль). Реакционную смесь снимали с ледяной бани и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в качестве твердого вещества, которое использовали без очистки. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое использовали без очистки.
Пример 55Ό. 1-(4-Фторфенил)-2,5-бис(3-нитрофенил)пирролидин.
Соединение примера 55С (0,733 г, 1,5 ммоль) смешивали с 4-фторанилином (1,5 мл, 15,63 ммоль) и ΌΜΡ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Органическую часть промывали водой (2х), рассолом (1 х), сушили (Μ§δΟ4), концентрировали. Затем проводили очистку флэш-хроматографией (силикагель, 0-50% ЕЮАс/гексан). Материал растворяли в ЕЮАс и промывали 1 Μ НС1 (2х) для удаления остаточного анилина, водой (1 х), насыщенным водным раствором №НСС3 (1х) и рассолом (1х), сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси транс- и цис-изомеров (0,45 г, 73%).
Пример 55Е. 3,3'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
Суспензию Рб/С (0,0527 г, 0,050 ммоль) в ТНР (2 мл) добавляли к раствору соединения примера 55Ό (0,45 г, 1,105 ммоль) в ТНР (7 мл)/ЕЮН (7 мл) в атмосфере Ν2. Колбу промывали Н2 и перемешивали под давлением Н2 1 атм. (101 кПа) в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали ~100 мл (1:1 ЕЮН:ТНР) и растворитель удаляли в вакууме. Материал использовали без очи- 63 023570 стки. МС (ПС!) т/ζ 348 (М+Н)+.
Пример 55Р. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(3,3'-((28,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(3,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
К смеси соединения примера 55Е (0,382 г, 1,1 ммоль), (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновой кислоты (0,5950 г, 2,76 ммоль) и НАТи (0,9196 г, 2,419 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,8 мл, 4,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли дихлорметаном, промывали водой (2х), рассолом (1 х), сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением коричневого осадка. Осадок отбирали в простой эфир, обрабатывали ультразвуком и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в качестве твердого вещества янтарного цвета. Транс-изомеры оставались в растворе простого эфира и описаны далее в примере 83. 1.СЛ18 Κί 2,27 т/ζ 742 (М+Н)+.
Пример 55О. (28,2'8)-У№-(3,3'-((28,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(3,1-фенилен)) дипирролидин-2-карбоксамид.
К раствору соединения примера 55Р (0,4033 г, 0,544 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ТХУ (3 мл, 38,9 ммоль). Через 90 мин реакционную смесь концентрировали. Осадок последовательно растворяли и концентрировали в вакууме из следующих растворителей: дихлорметан (2х), метанол (2х) и простой эфир (1 х). Это полутвердое вещество отбирали в дихлорметан и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз (2х), водой (1х), рассолом (1х), сушили (Мд8О4) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения. ЬС/М8 Κί 1,31 т/ζ 542 (М+Н)'.
Пример 55Н. Диметил-([(2К,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-3,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3,3-диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
К смеси соединения примера 55О (8)-2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляной кислоты (0,2600 г, 1,374 ммоль) и НАТи (0,4 527 г, 1,191 ммоль) в дихлорметане(15 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой (2х), рассолом (1 х), сушили (Мд8О4), концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-30% ЕкОАс/дихлорметан) с получением 0,14 г (30%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Й6) δ 0,96 (с, 9Н), 0,98 (с, 9Н), 2,06-1,71 (м, 8Н), 2,25-2,07 (м, 2Н), 2,42 (т, 1=7,1, 2Н), 3,54 (д, 1=3,2, 6Н), 3,72-3,59 (м, 2Н), 3,86-3,72 (м, 2Н), 4,22 (д, 1=8,9, 2Н), 4,51-4,37 (м, 2Н), 4,69 (т, 1=11,9, 2Н), 6,42-6,28 (м, 2Н), 6,96-6,83 (м, 2Н), 7,08 (т, 1=8,5, 2Н), 7,39-7,18 (м, 4Н), 7,76-7,54 (м, 4Н), 10,03 (д, 1=9,8, 2Н), МС (Ε8Ι) т/ζ 884 (М+Н)+, 882 (М-Н)+.
С1
Пример 5 6. Диметил-( [ 1 -(4-хлорфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил] бис { бензол-4,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат.
Соединение примера 1А обрабатывали с использованием 4-хлоранилина и способов примеров 19А, 19В, 19С, 19Ώ и 51 с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Й6) δ 10,00 (с, 2Н), 7,45-7,36 (м, 6Н), 7,31 (д, 1=8,3, 2Н), 7,04 (д, 1=8,4, 2Н), 6,96 (д, 1=8,6, 4Н), 6,39 (с, 2Н), 4,44-4,37 (м, 2Н), 4,06-3,99 (м, 2Н), 3,85-3,74 (м,2Н), 3,67-3,56 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 2,20-2,06 (м, 2Н), 2,04-1,79 (м, 8Н), 0,92 (д, 1=6,7, 6Н), 0,88 (д, 1=6,7, 6Н), МС (Ε8Ι; М+Н), тА=869.
Пример 57. Диметил-([1-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил]бис{бензол-3,1-диилкарбамоил (28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Соединение примера 55А обрабатывали с использованием способов примеров 19А, 19В, 19С, 19Ώ и 19Е с получением указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (4 00 МГц, ОМ8О-Й6) δ 0,99-0,84 (м, 12Н), 2,05-1,76 (м, 8Н), 2,22-2,05 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,70-3,56 (м, 2Н), 3,88-3,71 (м, 2Н), 4,11-3,93 (м, 2Н), 4,42 (дд, 1=4,9, 7,9, 2Н), 6,40 (с, 2Н), 6,54 (д, 1=7,9, 2Н), 7,18-6,98 (м, 6Н), 7,34 (дд, 1=8,3, 15,4, 4Н), 7,55 (с, 2Н), 9,96 (д, 1=11,2, 2Н), МС (Ε8Ι) т/ζ 852 (М+Н)+.
- 64 023570
Диметил-({ 1 -[4-(трифторметил)фенил] -1 Н-пиррол-2,5 -диил}бис { бензол-4,1 -диилкарбамоил(2 §) пирролидин-2,1 -диил[(2§)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Пример 58А. 2,5-бис(4-Нитрофенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиррол.
К взвеси продукта примера 1А (1,00 г, 3,05 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли 4(трифторметил)анилин (1,9 мл, 15 ммоль). Смесь нагревали до 170°С в течение 15 мин при микроволновом облучении. Охлажденную смесь разбавляли водой и диэтиловым эфиром и энергично перемешивали в течение 15 мин, а затем фильтровали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей из 0-30% этилацетата в гексане. Продукт, содержащий фракции, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а затем растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, выход 8%).
Пример 58В. Диметил-({1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2,5-диил}бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(2§)пирролидин-2,1 -диил[(2§)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат.
Соединение примера 58А обрабатывали с использованием способов примеров 19В, 19С, 19Ό и 51 с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ§0-66) δ 10,01 (с, 2Н), 7,71 (д, 1=8,6, 2Н), 7,42 (д, 1=8,7, 4Н), 7,31 (д, 1=8,2, 2Н), 7,22 (д, 1=8,3, 2Н), 6,95 (д, 1=8,6, 4Н), 6,43 (с, 2Н), 4,39 (дд, 1=5,2, 8,1, 2Н), 4,03 (д, 1=8,3, 2Н), 3,853,75 (м, 2Н), 3,66-3,56 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 2,18-2,08 (м, 2Н), 2,01-1,79 (м, 8Н), 0,92 (д, 1=6,7, 6Н), 0,87 (д, 1=6,6, 6Н), МС (Ε§Ι; М+Н), т//=903.
Метил- { (2§)-1-[(2§)-2-(4-{4-[(2К, 5§)-5-(4-{2-[(2§)-1-{ (2§)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил } фенил)-1 -фенилпирролидин-2-ил]фенил }-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат
(2§,2'§)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-фенилпирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Нимидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Соединение примера 42В и анилин обрабатывали с использованием способов примеров 39Ό, 42Ό и 42Е с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси стереоизомеров. МС (Ε§Ι) т/ζ 770 (М+Н)+.
Пример 59В. 4,4'-{ [(2К, 5§)-1 -фенилпирролидин-2,5 -диил]дибензол-4,1 -диил }бис {2-[(2§)-пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол} (АСЭ ν12).
К продукту примера 59А (30 мг, 0,039 ммоль) добавляли диметоксиэтан (1,5 мл) и раствор 4н. хлористо-водородной кислоты в диоксане (3 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме и полученный осадок разбавляли с ацетонитрилом и водой (0,1% ТХУ) и очищали обращенно-фазовой хроматографией (С18), элюируя 10100% ацетонитрилом в воде (0,1% ТХУ), с получением 9,8 мг (44%) указанного в заголовке соединения и 8,5 мг смеси транс-диастереомеров (Μ§ (Ε§Ι) т/ζ 570 (М+Н)+), которые обрабатывали далее, как описано в примере 89. Для указанного в заголовке соединения МС (Ε§Ι) т/ζ 570 (М+Н)+.
Пример 59С. Метил- {(2 §)-1-[(2§)-2-(4- {4-[(2К, 5§)-5-(4-{2-[(2§)-1-{ (2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил(фенил)-1-фенилпирролидин-2-ил]фенил}-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат.
К продукту примера 59В (9,8 мг, 0,012 ммоль), (§)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислоте (5,4 мг, 0,031 ммоль) и НАТи (10,3 мг, 0,027 ммоль) в ΌΜ§0 (1 мл) добавляли основание Хунига (0,017 мл, 0,098 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в
- 65 023570 течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращеннофазовой хроматографией (С18), элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (0,1% ТХУ), с получением 4,5 мг (41%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (соль ТХУ) (400 МГц, ОМ8О-06) δ м.д. 14,50 (шир.с, 2Н), 7,99 (с, 2Н), 7,78 (м, 4Н), 7,65 (м, 4Н), 7,32 (м, 2Н), 7,02 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,63 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 5,11 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,83 (м, 2Н), 4,10 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,82 (м, 6Н), 3,48 (с, 6Н), 2,40 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 2,00 (м, 6Н), 1,85 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 0,80 (м, 12Н); МС (Е8Т) т/ζ 884 (М+Н)+.
<4
Пример 60
Диметил-([(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3,3-диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Пример 60А. Диметил-([(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3,3-диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3,3-диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Продукт примера 34Ώ (29,0 мг, 0,05 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановую кислоту (20,81 мг, 0,110 ммоль), ЕЭС (21,09 мг, 0,110 ммоль), НОВТ (16,85 мг, 0,110 ммоль) и Νметилморфолин (0,027 мл, 0,250 ммоль) объединяли в ЭМР (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 50 до 80%), с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 69%) в качестве смеси транс-диастереомеров.
Пример 60В. Диметил-([(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3,3-диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Продукт примера 60А очищали хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫгаГ рак АО-Н, элюируя смесью 3:1 гексан:(2:1 ГРА:Е1ОН). Указанное в заголовке соединение было первым из 2 элюируемых диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ м. д. 0,97 (с, 18Н), 1,11 (с, 9Н), 1,60-1,65 (м, 2Н), 1,79-1,91 (м, 4Н), 1,94-2,03 (м, 2Н), 2,10-2,18 (м, 2Н), 2,44-2,50 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,59-3,67 (м, 2Н), 3,71-3,82 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,92, 5,42 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6,40 Гц, 2Н), 6,18 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,50 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н); МС (Е8!+) т/ζ 923.
Диметил-([(2К,5К)-1 -(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5 -диил] бис {бензол-4,1 -диилкарбамоил(28) пирролидин-2,1 -диил[(28)-3,3-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Продукт примера 60А очищали хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЙ1га1рак АО-Н, элюируя смесью 3:1 гексан:(2:1 ГРА:ЕЮН). Указанное в заголовке соединение было вторым из 2 элюируемых диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-0) δ м.д. 0,96 (с, 18Н), 1,11 (с, 9Н), 1,60-1,66 (м, 2Н), 1,78-1,92 (м, 4Н), 1,94-2,04 (м, 2Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 2,42-2,50 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,59-3,67 (м, 2н), 3,74-3,81 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,97, 5,37 Гц, 2Н), 5,15 (д, 1=6,29 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,50 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н); МС (Е8!+) т/ζ 923.
- 66 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2К,58)-1-(4-фторфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил} -1Нимидазол-2 -ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 62А. 4,4'-{[(2К,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]дибензол-4,1-диил}бис{2-[(28)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол} (АСО ν12).
Продукт примера 45С (0,15 г, 0,190 ммоль) в СН2С12 (1 мл) обрабатывали ТХУ (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния С18 с использованием градиента растворителей 10-100% СНзСN в 0,1% водном растворе ТХУ. Желаемый изомер циспирролидина был вторым из 2 элюируемых компонентов. Фракции, содержавшие чистый цис-изомер, объединяли и концентрировали в вакууме. Осадок распределяли между насыщенным водным раствором №НСО3 и смесью 3:1 СН2С12:2-РгОН (3х). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 28%).
Пример 62В. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2К,58)-1-(4-фторфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил]пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2ил] фенил} -1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 62А (32 мг, 54 ммоль) подвергали способу, описанному в примере 5Ώ, заменив (8)-2-(метоксикарбониламино)бутановую кислоту на (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 69%).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,78-0,93 (м, 12Н), 1,78-2,24 (м, 12Н), 2,37-2,46 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,68-3,87 (м, 4Н), 4,66-4,79 (м, 2Н), 5,02-5,13 (м, 2Н), 6,39 (дд, 1=9,16, 4,50 Гц, 2Н), 6,81-6,92 (м, 2Н), 7,23-7,34 (м, 2Н), 7,39-7,80 (м, 12Н), 11,67-12,12 (м, 2Н); МС (Е8Т) т/ζ 902,7 (М+Н)+.
Пример 63
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{(2К,58)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2ил} фенил)-1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Пример 63А. (2К,58)-2,5-бис(4-бромфенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин.
Продукт примера 42В (11,13 г, 20,0 ммоль) и 4-(трифторметил)анилин (АШпсЬ, 32,2 г, 200 ммоль) объединяли в ОМР (50 мл), перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 16 ч, охлаждали и концентрировали. Осадок разбавляли этилацетатом, обрабатывали 1М НС1, перемешивали в течение 10 мин и фильтровали для удаления твердых веществ. Органический слой фильтрата промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией (силикагель, 01% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 10%) в качестве второго элюируемого стереоизомера. МС (Е8Н) т/ζ 526 (М+Н)+.
Пример 63В. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{(2К,58)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил}-3-метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Продукт примера 63А (1,0 г, 1,90 ммоль) обрабатывали с использованием способов, описанных в примере 42Ώ, 42Е, 42Р и 420 с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 0,80-0,95 (м, 12Н), 1,83-2,18 (м, 14Н), 3,54 (с, 6Н), 3,79 (д, 1=6,18 Гц, 3Н), 03,97-4,15 (м, 3Н), 4,87 (д, 1=4,88 Гц, 2Н), 5,02-5,14 (м, 2Н), 6,54 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,15-7,80 (м, 14Н), 11,56-12,30 (м, 2Н); МС (Е8Т+) т/ζ 953 (М+Н)+.
- 67 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2Е,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил]пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 64А. (28,2'Е)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен)) бис(1Н-имидазол), соль с бис-трифторацетатом.
Соединение примера 42С обрабатывали с использованием способов примеров 42ϋ, 42Е и 42Р с получением смеси цис/транс-изомеров пирролидина. Смесь стереоизомеров растворяли в 10 мл смеси 80% (0,1% ТХУ/вода):20% ΟΕΈΝ и наносили на колонку С18 с диоксидом кремния 13д. Колонку элюировали градиентом 0,1% ТХУ(водный раствор):СН3СЦ от 80/20 до 50:50, в течение 25 мин с получением цис-стереоизомера соли трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества, 88,6 мг, 58%.
Пример 64В. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3 -метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил]фенил)пирролидин-2ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 64А растворяли в 1 мл ЭМР и по каплям добавляли к охлажденному раствору (05°С), содержащему (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,41 г, 0,232 ммоль), НΟВί (0,036 г, 0,232 ммоль), ЕЭАС (0,045 г, 0,232 ммоль) и 4-метилморфолин (0,138 г, 0,150 мл, 1,364 ммоль) в 0,5 мл ЭМР. Значение рН раствора измеряли и определили, что оно равно 8. Реакционную смесь перемешивали в течение всего 3,5 ч на ледяной бане. Реакционную смесь разбавляли 50 мл ЕЮАе и промывали 10% У]НС(к 10% №С1, сушили над безводным Να28Ο4 (твердый), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, оставляя розоватое масло. Масло растворяли в 5 мл СН2С12 и наносили на колонку с силикагелем 12д. Колонку элюировали градиентом СН2С12/МеΟН, от 99/1 до 94/6, в течение 25 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 12,5 мг, 11%.
1Н ЯМР (400 МГц, Ю\18С)-Ю6) δ м.д. 0,85 (с, 12Н), 1,13 (с, 9Н), 1,95 (с, 6Н), 2,15 (с, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 3,43 (с, 1Н), 3,54 (с, 5Н), 3,80 (с, 4Н), 4,05 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 5,07 (с, 1Н), 6,36 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,01 (с, 2Н), 7,28 (с, 2Н), 7,47 (с, 6Н), 7,70 (с, 4Н), 11,71 (с, 2Н), 12,09 (с, 2Н), Е8Г+: 940,8.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил} фенил)-1 -фенил-1 Н-пиррол-2-ил]фенил} -1 Н-имидазол-2ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 65А. (28,2'Е)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-фенил-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1-фенилен)) бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Соединение примера 26Е и анилин обрабатывали с использованием способов примеров 19А, 260 и 26Н с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).
Пример 65В. (8)-4,4'-(4,4'-(1 -фенил-1 Н-пиррол-2,5 -диил)бис(4,1 -фенилен))бис(2-((8)-пирролидин-2ил)-1Н-имидазол).
К суспензии продукта примера 65А (186 мг, 0,243 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли НС1/диоксан (5 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде соли хлористо-водородной кислоты.
Пример 65С. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил} фенил)-1 -фенил-1 Н-пиррол-2-ил]фенил} -1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Раствор, состоящий из гидрохлорида №-((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина (90 мг, 0,47 ммоль), гидрата 1Н-бензо[4][1,2,3]триазол-1-ола (72 мг, 0,47 ммоль), (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (82 мг, 0,4 7 ммоль) и 4-метилморфолина (0,28 мл,
- 68 023570
2,6 ммоль) в ЭМР (1,6 мл), охлаждали на ледяной бане. К этой смеси по каплям добавляли раствор продукта примера 65В (150 мг, 0,23 ммоль) в ЭМР (0,5 мл). К смеси добавляли дополнительное количество 4-метилморфолина до тех пор, пока значение рН не доходило до 8. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, а затем ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и полученный осадок выделяли фильтрацией. Осадок промывали большими количествами воды, а затем диэтиловым эфиром. Неочищенный продукт, очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей, состоящим из 0-5% метанола в СН2С12, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66) δ 12,12-11,64 (м, 2Н), 7,57-7,45 (м, 4Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,36-7,29 (м, 3Н), 7,29-7,05 (м,4Н), 7,04-6,91 (м, 4Н), 6,54-6,43 (м, 2Н), 5,06-4,96 (м, 2Н), 4,06-3,96 (м, 2Н), 3,84-3,67 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 2,17-1,80 (м, 10Н), 0,91-0,76 (м, 12Н), МС (^8^ М+Н), т/г=881.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{(28,58)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Пример 66А. (2К,5К)-2,5-бис(4-бромфенил)-1-(4-( трифторметил)фенил)пирролидин и (28,58)-2,5бис(4-бромфенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин.
Продукт примера 42В (11,13 г, 20,0 ммоль) и 4-(трифторметил)анилин (32,2 г, 200 ммоль) объединяли в ОМР (50 мл). Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и осадок разбавляли этилацетатом, обрабатывали 1 М НС1, перемешивали в течение 10 мин и фильтровали, удаляя твердые вещества. Органический слой фильтрата промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (0-1%). Указанные в заголовке соединения (500 мг, 5%) элюировали в качестве первого из 2 стереоизомеров и получали в виде смеси транс-диастереомеров.
Пример 66В. (2К,5К)-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1-(4(трифторметил)фенил)пирролидин и (28,58)-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1-(4-( трифторметил)фенил)пирролидин.
Продукты примера 66А (500 мг, 0,952 ммоль), бис(пинаколато)дибор (725 мг, 2,86 ммоль), ацетат калия (374 мг, 3,81 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (66,8 мг, 0,095 ммоль) объединяли в 1,2-диметоксиэтане (10 мл). Смесь продували азотом в течение 15 мин и перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1М НС1. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя от гексана до смеси этилацетат/гексан (10%), с получением твердого вещества, которое растирали со смесью дихлорметан/гексан (1:3) с получением указанных в заголовке соединений (370 мг, 63%).
Пример 66С. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат и (28,2'8)-трет-бутил2,2'-(4,4'-(4,4'-((28,58)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Нимидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукты примера 66В (257 мг, 0,415 ммоль); продукт примера 26Ό (341 мг, 1,079 ммоль), трехосновный фосфат калия (352 мг, 1,660 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфин)ферроценпалладия (27,0 мг, 0,041 ммоль) объединяли в смеси ТНР (4,5 мл)/вода (1,5 мл). Смесь продували азотом в течение 15 мин и перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (1%-3%), с получением указанных в заголовке соединений (28 6 мг, 82%) в виде твердых веществ.
Пример 66Ό. (8)-4,4'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(2-((8)-пирролидин-2-ил.)-1Н-имидазол) и (8)-4,4'-(4,4'-((28,58)-1-(4-(трифторметил)фенил) пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол).
К продуктам примера 66С (385 мг, 0,459 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли 4 М хлористоводородную кислоту в диоксане (10 мл, 40,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в высоком вакууме с получением указанных в заголовке соединений (приблизительно 360 мг) в виде солей хлористо-водородной кислоты.
- 69 023570
Пример 66Е. Метил-[^)-1-{^)-2-[4-(4-{^^)-5-(4-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-ил} фенил)-1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат и метил[^)-1-{^)-2-[4-(4-{(2К,5К)-5-(4-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-1Нимидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Продукт примера 66Ώ (360 мг, 0,459 ммоль), ^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (161 мг, 0,919 ммоль), 4-метилморфолин (0,404 мл, 3,68 ммоль), гидрохлорид Ν1((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (194 мг, 1,011 ммоль) и гидрат 1Н-бензо[б] [1,2,3]триазол-1-ола (155 мг, 1,011 ммоль) объединяли в 1)МР (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (1%-6%), с получением указанных в заголовке соединений (223 мг, 51%) в виде твердых веществ.
Пример 66Р. Метил-[^)-1-{^)-2-[4-(4-{^^)-5-(4-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-ил} фенил)-1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Продукт примера 66Е очищали хиральной хроматографией на колонке СЫга1рак РВ, элюируя смесью гексан/ТНР/метанол (8/1/1). Указанное в заголовке соединение было первым из 2 элюируемых диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ м.д. 0,78-0,90 (м, 12Н), 1,71-1,77 (м, 2Н), 1,86-2,02 (м, 6Н), 2,09-2,18 (м, 4Н), 2,51-2,54 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,74-3,84 (м, 4Н), 4,04 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,06 (дд, 1=6,83, 3,14 Гц, 2Н), 5,28-5,41 (м, 2Н), 6,41 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,12-7,33 (м, 8Н), 7,36-7,72 (м, 6Н), 11,62-12,13 (м, 2Н); МС (ΕδΗ) т/ζ 953 (М+Н)+.
Метил-[^)-1-{^)-2-[4-(4-{(2К,5К)-5-(4-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2ил} фенил)-1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Продукт примера 66Е очищали хиральной хроматографией на колонке СЫга1рак ГВ, элюируя смесью гексан/ТНР/метанол (8/1/1). Указанное в заголовке соединение было вторым из 2 элюируемых диастереомеров.
1Н ЯМР (4 00 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ м.д. 0,79-0,91 (м, 12Н), 1,71-1,77 (м, 2Н), 1,88-2,01 (м, 6Н), 2,082,17 (м, 4Н), 2,51-2,54 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,74-3,82 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,00-5,13 (м, 2Н), 5,29-5,40 (м, 2Н), 6,40 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 7,12-7,31 (м, 8Н), 7,36-7,72 (м, 6Н), 11,52-12,15 (м, 2Н); МС (ΕδΗ) т/ζ 953 (М+Н)+.
Метил-{^)-1-[^)-2-(4-{4-[(2К^)-1-(4-циклопропилфенил)-5-(4-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил]пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 68А. 2,5-бис(4-Бромфенил)-1-(4-циклопропилфенил)пирролидин.
Продукт примера 42В (3,14 г, 5,64 ммоль) и 4-циклопропиланилин (6,01 г, 45,2 ммоль) объединяли в 1)МР (20 мл). Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между 1 М НС1 и этилацетатом. Органический слой промывали рассолом три раза, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (0,5%-1%), с получением указанного в заголовке соединения (2,12 г, 76%) в качестве смеси стереоизомеров в виде клейкого твердого вещества.
Пример 68В. 1-(4-Циклопропилфенил)-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- 70 023570 ил)фенил)пирролидин.
Продукт примера 68А (2,12 г, 4,26 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,25 г, 12,79 ммоль), ацетат калия (1,674 г, 17,05 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,299 г, 0,426 ммоль) объединяли в 1,2-диметоксиэтане (40 мл). Смесь продували азотом в течение 15 мин и перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1 М НС1. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя посредством от гексана до смеси этилацетат/гексан (10%), с получением твердого вещества, которое растирали со смесью диэтиловый эфир/гексан (1/3) с получением указанного в заголовке соединения (1,05, 42%) в качестве смеси стереоизомеров в виде белого твердого вещества.
Пример 68С. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-циклопропилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис (4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 68В (1,04 г, 1,759 ммоль), продукт примера 26Ώ (1,446 г, 4,57 ммоль), РйС12(йрр1) (0,129 г, 0,176 ммоль) и 1,0 М карбонат натрия (4,57 мл, 4,57 ммоль) объединяли в смешанном растворителе из этанола (5 мл)/толуола (5 мл). Смесь продували азотом в течение 15 мин и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором натрия бикарбоната, промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (1%-3%), с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г, 90%) в качестве смеси стереоизомеров в качестве твердых веществ.
Пример 68Ώ. (8)-4,4'-(4,4'-((2К,58)-1-(4-циклопропилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен)) бис(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол).
Продукт примера 68С (1,27 г, 1,568 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл). Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли трифторуксусную кислоту (8 мл, 104 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (1%-10%). Указанное в заголовке соединение (310 мг, 32%) элюировали в качестве второго из 2 стереоизомеров.
Пример 68Е. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2К,58)-1-(4-циклопропилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил]пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2ил] фенил} -1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 68Ώ (90 мг, 0,148 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (51,7 мг, 0,295 ммоль), 4-метилморфолин (0,130 мл, 1,181 ммоль), гидрохлорид Ш-((этилимино) метилен)-Х3,№-диметилпропан-1,3-диамина (62,2 мг, 0,325 ммоль) и гидрат 1Н-бензо[й][1,2,3]триазол1-ола (49,7 мг, 0,325 ммоль) объединяли в ЭМР (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатомом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (1%-4%), с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 29%) в качестве твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ м.д. 0,39-0,47 (м, 2Н), 0,71-0,78 (м, 2Н), 0,82-0,92 (м, 12Н), 1,65-1,72 (м, 1Н), 1,82-2,03 (м, 8Н), 2,09-2,17 (м, 4Н), 2,40-2,45 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,75-3,83 (м, 4Н), 4,02-4,09 (м, 2Н), 4,64-4,75 (м, 2Н), 5,03-5,11 (м, 2Н), 6,32 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,73 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 7,37-7,81 (м, 10Н), 11,47-12,17 (м, 2Н); МС (Е8Н) т/ζ 924,7 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2ил] фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
(1 К,4К)-1,4-бис(4-бромфенил)бутан-1,4-диол.
К (8)-(-)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанолу (3,81 г, 15,04 ммоль) добавляли ТНР (140 мл) при 23°С. Жидкую взвесь обрабатывали триметилборатом (2,189 мл, 19,63 ммоль) до получения прозрачного
- 71 023570 раствора. После перемешивания в течение 1,5 ч раствор охлаждали до 10-15°С и добавляли Ν,Νдиэтиланилинборан (33,1 мл, 186 ммоль) в течение 5-10 мин через шприц. Наблюдали слабую экзотермическую реакцию и выделение Н2.
В отдельную емкость помещали соединение примера 26Е (35,045 г, 88 ммоль), а затем ТНГ (140 мл), с получением взвеси. Взвесь охлаждали до 10°С. Охлажденный раствор борана переносили через канюлю во взвесь диона в течение приблизительно 5 мин, поддерживая внутреннюю температуру <25°С. После завершения перенесения взвесь поддерживали при 15°С в течение 5 мин, а затем температуру поддерживали при 23°С в течение 3 ч. После завершения реакции раствор охлаждали до 5°С и медленно добавляли метанол (31,6 мл, 780 ммоль) для поддержания температуры <20°С (внимание: энергичное выделение водорода). Мутный раствор дополнительно перемешивали в течение 1 ч для обеспечения полного гашения. Мутный раствор разбавляли ЕЮАс (500 мл) и 1 Μ НС1 (220 мл). Фазы распределяли и органическую фазу последовательно промывали 1 Μ НС1 (2x220 мл), НЮ (110 мл) и 25% водным раствором №С1 (110 мл). Органический слой концентрировали в вакууме, затем растворяли в ЕЮАс, фильтровали, концентрировали и кристаллизовали из смеси ЕЮАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (16,92 г; 100% ее; выход выделенного вещества 47%).
Пример 69В. (28,58)-2,5-бис(4-бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин.
К смеси продукта примера 69А (0,60 г, 1,500 ммоль) в безводном СН2С12 (15 мл) при 0°С добавляли ΕΐзN (0,627 мл, 4,50 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин до получения гомогенного раствора. К охлажденному раствору по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,292 мл, 3,75 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч до завершения реакции при определении посредством ТЬС (1:1 ЕЮАс:гексан). Растворитель удаляли в вакууме с получением твердого вещества, которое сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в безводном ΌΜΡ (5 мл) и добавляли 4-трет-бутиланилин (2,39 мл, 15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч, а затем распределяли между 1н. водным раствором НС1 (30 мл) и ЕЮАс (30 мл). Органический слой промывали НЮ и сушили над №28Ο4. Осушающее вещество отфильтровывали, растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-20% ЕЮАс в гексане. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,71 г, 92%).
1Н-ЯМР показал, что этот материал представлял собой смесь 87:13 транс:цис-изомеров пирролидина.
Пример 69С. (28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пирролидин.
Продукт примера 69В (0,71 г, 1,38 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 42Ό, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,56 г, 66%).
Пример 69Ό. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил) пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 69С (0,55 г, 0,91 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 42Е, с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 36%).
Пример 69Е. (8)-4,4'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен)) бис(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол).
Раствор продукта примера 69Ό (0,27 г, 0,33 ммоль) в смеси 1:1 СН2С12:ТХУ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, а затем концентрировали в вакууме. Осадок разделяли между насыщенным водным раствором NаНСΟз и смесью 3:1 СН2С12:2-РЮН (2x1 и объединенные органические слои сушили над №28Ο4. Осушающее вещество отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества (0,18 г, 87%).
Пример 69Г. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2-ил] фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
К смеси продукта примера 69Е (0,10 г, 0,16 ммоль) и (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3диметилбутановой кислоты (76 мг, 0,40 ммоль) в безводном ΌΜ8Ο (1,6 мл) добавляли НАТИ (152 мг, 0,40 ммоль) и основание Хунига (84 мкл, 0,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем распределяли между НЮ (5 мл) и ЕЮАс (2x5 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и осадок растворяли в МеОН (1 мл). К раствору добавляли твердый Κ2СΟз (1-2 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-5% МеОН в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 78%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,94 (с, 18Н), 1,10 (с, 9Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 1,84-2,25 (м, 10Н), 3,55 (с, 6Н), 3,66-3,87 (м, 2Н), 4,16-4,28 (м, 2Н), 5,03-5,12 (м, 2Н), 5,15-5,28 (м, 2Н), 6,22 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,15 (д, 1=8,13 Гц, 4Н), 7,23 (д, 1Н), 7,38 (д, 1=1,41 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1Н), 7,62 (д, 1=8,02 Гц, 4Н), 11,66-12,10 (м, 2Н), МС (ЕЗЦ т/ζ 969,1 (М+Н)+.
- 72 023570
Диметил-([(28,3К,4К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Пример 70А. трет-Бутил-4,4'-((28,3К,4К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4-дигидроксипирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен)дикарбамат.
Раствор 3,4-О-изопропилиден-Э-маннита (444 мг, 2,0 ммоль) в смеси 2:1 метанол-дихлорметан (8 мл) обрабатывали диацетатом йодобензола (1,54 г, 4,79 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме для удаления органических растворителей, и осадок суспендировали в 0,1 М растворе серной кислоты (4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь доводили до рН 6 добавлением твердого бикарбоната натрия. Затем смесь последовательно обрабатывали 4-фторанилином (383 мкл, 444 мг, 4,00 ммоль), 4-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислотой (853 мг, 3,60 ммоль) и гексафторизопропиловым спиртом (8 мл). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали и концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в этилацетате и экстрагировали водой, 0,33 М раствором трехосновного фосфата калия и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивание (Ма2БО4) и концентрирование в вакууме привело к коричневому твердому веществу, которое подвергали хроматографии на кассете с силикагелем 100д, элюируя 5-70% этилацетатом в дихлорметане. Эти процедуры привели к указанному в заголовке соединению (770 мг, 67%) в виде почти белого твердого вещества 'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,35 (д, 1=8,3 Гц, 4Н), 7,11 (д, 1=8,4 Гц, 4Н), 6,67 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,51 (с, 2Н), 6,22 (дд, 1=9,1, 4,3 Гц, 2Н), 5,15 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,26 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 1,51 (с, 18Н), МС +Ε8Σ т/ζ (относительный избыток) 580 (100, М+Н), 602 (15, М+Ν), 1159 (18, 2М+Н).
Пример 70В. (28,3К,4К,58)-2,5-бис(4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил)-1-(4-фторфенил)пирролидин-3,4-диилдиацетат.
Раствор соединения примера 70А (314 мг, 0,54 ммоль), триэтиламина (227 мкл, 164 мг, 1,65 ммоль) и ОМАР (13 мг, 0,11 ммоль) в смеси 1:1 этилацетат-тетрагидрофуран (2,8 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (128 мкл, 138 мг, 1,35 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь обрабатывали водой, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивание (№28О4) и концентрирование в вакууме привели к указанному в заголовке соединению (330 мг, 92%) в виде кремового твердого вещества, достаточно чистого для дальнейшего применения.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 4Н), 7,07 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 6,66 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,47 (с, 2Н), 6,25 (дд, 1=9,2, 4,3 Гц, 2Н), 5,53 (дд, 1=5,5, 1,9 Гц, 2Н), 5,46 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,83 (с, 6Н), 1,51 (с, 18Н), МС+ΕδΣ т/ζ (относительный избыток) 664 (100, М+Н).
Пример 70С. Дигидрохлорид (28,3К,4К,58)-2,5-бис(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пирролидин3,4-диилдиацетата.
Раствор 4н. хлористо-водородной кислоты в диоксане (8 мл) обрабатывали соединением примера 70В (136 мг, 0,21 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. (В это время продукт с одной удаленной защитной группой начинал выпадать в осадок, и для ускорения реакции путем растворения моногидрохлорида добавляли приблизительно 4 мл дихлорметана). Смесь добавляли к избытку простого эфира и продукт собирали фильтрацией и промывали простым эфиром. После высушивания в вакуумной печи при 50°С в течение 18 ч эти процедуры привели к указанному в заголовке соединению (92 мг, 84%) в виде не совсем белого порошка.
'Н ЯМР (400 МГц, НМ8О-а6) δ 7,28 (м, 8Н), 6,81 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,33 (м, 2Н), 5,63 (м, 2Н), 5,51 (дд, 1=5,5, 1,9 Гц, 2Н), 1,79 (с, 6Н).
Пример 70Ώ. (28,3К,4К,58)-2,5-бис(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пирролидин-3,4-диол.
В 25-мл круглодонной колбе растворяли соединение примера 70С (160,5 мг, 0,299 ммоль) в МеОН (3 мл), добавляли карбонат калия (165 мг, 1,197 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч. Твердые вещества отфильтровывали, промывали МеОН и фильтрат концентрировали ротационным выпариванием до сухого состояния. Затем его очищали флэш-хроматографией (силикагель, колонка АШееН Ех1гае1-С1еап 10д, 8% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (85 мг, 75%).
'Н ЯМР (400 МГц, НМ8О-Н6) δ м.д. 4,10-4,19 (м, 2Н), 4,73 (д, 1=2,71 Гц, 2Н), 4,80-4,88 (м, 2Н), 4,84 (с, 4Н), 6,21 (дд, 1=9,22, 4,55 Гц, 2Н), 6,45 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 6,72 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 6,77 (д, 1=8,24 Гц,
- 73 023570
4Н); МС (ОСТ+) 380 (М+Н)+.
Пример 70Е. 4,4'-((28,3К,4К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил)дианилин.
В высушенной в печи 25-мл круглодонной колбе растворяли продукт примера 70Ό (83,6 мг, 0,220 ммоль) в безводном ТНР (3 мл) в атмосфере азота, охлаждали до 0°С на ледяной водной бане, добавляли 60 мас.% дисперсию NаН в минеральном масле (18,51 мг, 0,463 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем добавляли йодметан (0,028 мл, 0,441 ммоль) через микрошприц и перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при 25°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли ротационным выпариванием и осадок сушили в вакууме. Его очищали флэш-хроматографией (силикагель, колонка А111есй Ех!гас1-С1еап 10д, градиент от 1% до 2% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (59 мг, 66%).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 3,25 (с, 6Н), 3,92-4,17 (м, 2Н), 4,91 (с, 4Н), 5,07-5,24 (м, 2Н),
6.28 (дд, 1=9,16, 4,50 Гц, 2Н), 6,47 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 6,73 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,35 Гц, 4Н); МС (ОСТ+) т/ζ 408 (М+Н)+.
Пример 70Р. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-((28,3К,3К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
В 10-мл круглодонной колбе растворяли продукт примера 70Е (57 мг, 0,140 ммоль) в безводном ЭМ8О (1,2 мл) в атмосфере азота, добавляли (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (76 мг, 0,350 ммоль ), НАТИ (137 мг, 0,350 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,073 мл, 0,420 ммоль) и ярко-желтый раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали Н2О (3x25 мл) и рассолом (15 мл), органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением желтого осадка. Его очищали флэш-хроматографией (силикагель, колонка А1Иесй Ех!гас1-С1еап 10д, 3% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (118 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Э6) δ м.д. 1,29 (с, 11Н), 1,39 (с, 7Н), 1,72-1,95 (м, 6Н), 2,08-2,25 (м, 2Н),
3.29 (с, 6Н), 3,35-3,49 (м, 3Н), 4,12 (д, 1=0,87 Гц, 2Н), 4,15-4,29 (м, 2Н), 5,30-5,45 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1=9,22, 4,45 Гц, 2Н), 6,75 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 7,50 (т, 1=8,89 Гц, 4Н), 9,70-10,14 (м, 2Н); МС (АРСН) т/ζ 802 (М+Н)+.
Пример 700. (28,2'8)-Н,№-(4,4'-((28,3К,4К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5диил)бис((4,1 -фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид.
Продукт примера 70Р (112 мг, 0,140 ммоль) растворяли в безводном СН2С12 (1 мл) в атмосфере азота, добавляли ТХУ (1 мл) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли ротационным выпариванием, затем проводили перерастворение в 1:5 об./об. смеси СН2С12/гексан и концентрировали в вакууме. Осадок отбирали в ЕЮАс (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз (2x15 мл), органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (72 мг, 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 1,57-1,69 (м, 4Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 1,96-2,10 (м, 2Н), 2,82-2,95 (м, 4Н), 3,28 (с, 6Н), 3,66 (дд, 1=8,84, 5,58 Гц, 2Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 5,30-5,49 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1=9,16, 4,39 Гц, 2Н), 6,75 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,56 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 9,90 (с, 2Н); МС (Е8Н·) т/ζ 602 (М+Н)+.
Пример 70Н. Диметил-([(28,3К,4К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил] бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Продукт примера 700 (69,3 мг, 0,115 ммоль) растворяли в безводном ОМЕ (1,2 мл) в атмосфере азота, охлаждали до 0°С, затем последовательно добавляли (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановую кислоту (50,4 мг, 0,288 ммоль), моногидрат НОВТ (44,1 мг, 0,288 ммоль), ЕЭЛС (56,3 мг, 0,288 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,038 мл, 0,346 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 25°С в течение 13 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз (25 мл), Н2О (2x25 мл) и рассолом (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием. Затем проводили очистку флэш-хроматографией (силикагель, 2,5 см х 15 см, 6% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (48 мг, 85%).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,88 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,80-2,05 (м, 8Н), 2,08-2,22 (м, 2Н), 3,28 (с, 6Н), 3,52 (с, 6Н), 3,56-3,69 (м, 2Н), 3,77-3,88 (м, 2Н), 4,03 (т, 1=8,51 Гц, 2Н), 4,07-4,16 (м, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,97, 4,83 Гц, 2Н), 5,29-5,44 (м, 2Н), 6,27 (дд, 1=9,22, 4,45 Гц, 2Н), 6,75 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,31 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н); МС (Е8Т+) т/ζ 408 (М+Н)+.
- 74 023570
Диметил-([(28,3К,4К,58)-1-(4-фторфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3,З-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Продукт примера 70Ώ (58,5 мг, 0,097 ммоль ) растворяли в безводном ΏΜΡ (1 мл) в атмосфере азота, охлаждали до 0°С, последовательно добавляли (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановую кислоту (46,0 мг, 0,243 ммоль), моногидрат НΟВί (37,2 мг, 0,243 ммоль), НОАС (47,5 мг, 0,243 ммоль) и 4-метилморфолин (0,032 мл, 0,292 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и перемешивали в течение ночи при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (25 мл), Н2О (2x25 мл) и рассолом (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием. Проводили очистку флэшхроматографией (силикагель, 2,5 см х 15 см, 4% ΜеΟН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (66 мг, 72%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-Ώ6) δ м.д. 0,96 (с, 18Н), 1,79-1,94 (м, 4Н), 1,94-2,06 (м, 2Н), 2,10-2,22 (м, 2Н), 3,28 (с, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,58-3,70 (м, 2Н), 3,71-3,86 (м, 2Н), 4,06-4,15 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,44 (дд, 1=7,92, 5,31 Гц, 2Н), 5,31-5,39 (м, 2Н), 6,27 (дд, 1=9,22, 4,45 Гц, 2Н), 6,75 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,49 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н); МС (Е5Т+) т/ζ 945 (М+Н)+.
Диметил-([1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Пример 72А. 4,4'-(1-(4-трет-Бутилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)дианилин.
Соединение примера 1А обрабатывали с использованием способов, описанных, в основном, в примерах 26Р и 19В с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е8ф Μ+Н), т/г=382.
Пример 72В. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1фенилен)бис(азандиил)бис(оксометилен))дипирролидин-1-карбоксилат.
К раствору продукта примера 72А (0,310 г, 0,813 ммоль) в ΟΜΗ (5 мл) добавляли (8)-1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,385 г, 1,79 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,274 г; 1,79 ммоль) и гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,343 г, 1,79 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали СН2С12. Органический экстракт сушили (^^Ο^, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали растиранием с простым эфиром с получением 325 мг (51%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 1,25 (с, 24Н), 1,83 (с, 6Н), 2,15 (с, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 6,40 (с, 2Н), 6,98 (с, 6Н), 7,37 (с, 6Н), 9,98 (с, 2Н).
Пример 72С. (28,2'8)-^№-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид.
К раствору продукта примера 72В (0,325 г, 0,419 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре добавляли ТХУ (1,0 мл) и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок распределяли между водой и смесью 25% изопропиловый спирт-СНС13. Органическую фазу сушили (^^Ο^, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно в следующей реакции. МС (ОСИ М+Н), т/г=576.
Пример 72Ώ. Диметил-([1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил (28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Продукт примера 72С и продукт (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 72В. Неочищенный осадок очищали хроматографией на силикагеле (элюирование 1% градиентом от 0 до 4% ΜеΟН/СН2С12) с получением 129 мг (35%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,89 (с, 12Н), 1,25 (с, 9Н), 1,89 (с, 6Н), 1,98 (с, 2Н), 2,13 (с, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,61 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 6,38 (с, 2Н), 6,95 (с, 6Н), 7,34 (с, 8Н), 9,96 (с, 2Н).
- 75 023570
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил }фенил)-1 - [4-(метилсульфонил)фенил] -1 Н-пиррол-2-ил }фенил)-1 Нимидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение примера 26Е и 4-(метилсульфонил)анилин обрабатывали с использованием способов примеров 26Г, 26О, 26Н, 65В и 65С с получением указанного в заголовке соединения (78 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-аб) δ 12,17-11,67 (м, 2Н), 7,92-7,82 (м, 2Н), 7,62-7,49 (м, 4Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,39-7,15 (м, 4Н), 7,08-6,92 (м, 4Н), 6,59-6,47 (м, 2Н), 5,08-4,99 (м, 2Н), 4,08-3,98 (м, 2Н), 3,84-3,69 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,24 (д, 1=1,9, 3Н), 2,20-1,81 (м, 10Н), 0,91-0,77 (м, 12Н), МС (Ε8Ι; М+Н), т^=959.
Пример 74. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[1-(4-циклогексилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3 -метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5 -ил } фенил)-1 Н-пиррол-2ил]фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Пример 74А. 2,5-бис(4-Бромфенил)-1-(4-циклогексилфенил)-1Н-пиррол.
Продукт примера 26Е и 4-циклогексиланилин (А1Ра) обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 26Р, с получением 1,23 г (91%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, бензол-С6) δ 1,09 (с, 5Н), 1,60 (с, 5Н), 2,14 (с, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 6,67 (с, 4Н), 6,84 (с, 4Н), 7,11 (с, 4Н).
Пример 74В. 1 -(4-Циклогексилфенил)-2,5-бис(4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиррол.
Продукт примера 74А обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 26О, с получением 1,58 г (60%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Ι; М+Н), т/7=630.
Пример 74С. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(5,5'-(4,4'-(1-(4-циклогексилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис (4,1 -фенилен))бис( 1 Н-имидазол-5,2-диил))дипирролидин-1 -карбоксилат.
Раствор продукта примера 74В (0,400 г, 0,635 ммоль) и продукта примера 26Ό (0,442 г, 1,40 ммоль) в толуоле (3 мл) и этаноле (3 мл) обрабатывали 1 М карбонатом натрия (2 мл), а затем комплексом 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П)дихлорида и дихлорметана (0,052 г, 0,064 ммоль), смесь дегазировали (3х вакуум/продувание Ν2), а затем нагревали до 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок разделяли между смесью 25% изопропиловый спирт-СНС13. Органическую фазу сушили (Па28О4) концентрировали и осадок отбирали в простой эфир, обрабатывали ультразвуком, фильтровали и сушили с получением 499 мг (93%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Ι; М+Н), т/7=848.
Пример 74Ό. (8)-5,5'-(4,4'-(1-(4-циклогексилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(2((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол).
Продукт примера 74С обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 19Ό, с получением указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Ι; М+Н), т/7=648.
Пример 74Е. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[1-(4-циклогексилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3-метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5-ил } фенил)-1 Н-пиррол-2ил]фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
К раствору продукта примера 74Ό (0,190 г, 0,293 ммоль) в ЮМТ (5 мл) добавляли (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,113 г, 0,645 ммоль), гидрат 1гидроксибензотриазола (0,099 г; 0,645 ммоль) и гидрохлорид Н-(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (0,124 г, 0,645 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали СН2С12. Органический слой концентрировали и осадок очищали хроматографией (элюирование градиентом от 0 до 4% МеОН-СН2С12) с получением 100 мг (35%) указанного в заголовке соединения.
- 76 023570 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46) δ 0,84 (д, 1=6,62 Гц, 6Н), 0,87 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,20 (м, 2Н), 1,35 (м, 4Н), 1,78 (м, 4Н), 1,92 (м, 6Н), 2,10 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,76 (м, 4Н), 4,02 (м, 2Н), 5,03 (м, 2Н), 6,47 (м, 2Н), 6,99 (м, 6Н), 7,18 (м, 3Н), 7,27 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,51 (м, 4Н), 11,74 (с, 2Н).
Пример 75. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[1-(4-циклогексилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1Нпиррол-2-ил] фенил} -1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 74Ό и (8)-2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (Огд. Ргосезз Кек. ^еνе1ор. 2008, 12, 69) обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 74Е, с получением 165 мг (57%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ 0,86-0,96 (м, 18Н), 1,23 (м, 2Н), 1,36 (м, 4Н), 1,78 (м, 4Н), 1,88-2,00 (м, 4Н), 2,10 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,77 (м, 4Н), 4,21 (м, 2Н), 5,05 (м, 2Н), 6,46 (с, 2Н), 6,96-7,03 (м, 6Н), 7,19 (м, 2Н), 7,38-7,55 (м, 7н), 7,70 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 11,76 (с, 2Н).
^(метоксикарбонил)-1-валил-^(4-{1-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-(2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-1валил]пирролидин-2-ил }-1 Н-имидазол-5-ил)фенил] -1 Н-пиррол-2-ил }фенил)-1 -пролинамид.
Пример 76А. 2-(4-бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол.
К смеси продукта примера 3 9А (1,2335 г, 3,41 ммоль) и 4-трет-бутиланилина (0,8 мл, 5,07 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли ТХУ (0,6 мл, 7,79 ммоль) и нагревали при 110°С в течение 17 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в смесь простой эфир/вода и перемешивали до образования достаточного количества твердого вещества. Смесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, бензол-06) δ 1,02 (с, 9Н), 6,48 (д, 1=3,8, 1Н), 6,52 (д, 1=3,8, 1Н), 6,63 (д, 1=8,5, 2Н), 6,80 (д, 1=8,5, 2Н), 6,84 (д, 1=8,9, 2Н), 6,89 (д, 1=8,5, 2Н), 7,10 (д, 1=8,5, 2Н), 7,70 (д, 1=8,9, 2Н).
Пример 76В. ^(метоксикарбонил)-1-валил-№(4-{1-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-(2-{(28)-1-^(метоксикарбонил)-1 -валил] пирролидин-2-ил}-1 Н-имидазол-5 -ил)фенил] -1 Н-пиррол-2-ил } фенил)-1 пролинамид.
Соединение примера 76А обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 19В, 55Р, 39Е (температура реакционной смеси=85°С), 39Р, 550 и 261 (растворитель реакционной смеси=дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-О4) δ 0,94 (ддд, 1=21,1, 19,5, 6,7, 12Н), 1,30 (с, 10Н), 2,36-1,92 (м, 10Н), 3,63 (с, 6Н), 3,76-3,67 (м, 1Н), 3,89-3,78 (м, 1Н), 4,02-3,89 (м, 2Н), 4,19 (д, 1=7,9, 2Н), 4,50 (дд, 1=8,1, 5,3, 1Н), 5,11 (дд, 1=7,6, 5,5, 1Н), 6,39 (д, 1=3,7, 1Н), 6,43 (д, 1=3,6, 1Н), 7,01 (дт, 1=28,2, 8,3, 6Н), 7,20 (с, 1Н), 7,40 (ддд, 1=19,1, 11,9, 5,7, 6Н), МС (Е8^ т/ζ 913 (М+Н)+.
^(метоксикарбонил)-1-валил-^(4-{5-[4-(2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-1-валил]пирролидин-2ил}-1 Н-имидазол-5-ил)фенил]-1 -[4-(пентафтор-лямбда~6—сульфанил)фенил] -1 Н-пиррол-2-ил } фенил)-1 пролинамид.
Соединение примера 39А и 4-аминофенилсерапентафторид обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 76А, 19В, 55Р, 39Е (температура реакции=85°С), 39Р, 550 и 261 (растворитель реакционной СМесп=ОМР) с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г).
- 77 023570 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06) δ 0,86 (ддд, 1=6,9, 15,8, 21,6, 12Н), 2,04-1,76 (м, 7Н), 2,24-2,04 (м, 3Н), 3,53 (д, 1=3,0, 6Н), 3,61 (дд, 1=6,7, 16,0, 1Н), 3,88-3,67 (м, 3Н), 4,03 (дд, 1=8,3, 14,1, 2Н), 4,40 (дд, 1=5,0, 8,0, 1Н), 5,12-4,92 (м, 1Н), 6,49 (ддд, 1=3,6, 14,2, 18,1, 2Н), 7,09-6,84 (м, 4Н), 7,38-7,12 (М, 4Н), 7,50-7,38 (м, 3Н), 7,58 (дд, 1=8,3, 16,7, 2Н), 7,89 (Т, 1=8,7, 2Н), 10,01 (д, 1=20,9, 1Н), 12,16-11,66 (М, 1Н), МС (Ε8Σ) т/ζ 983 (М+Н)+, 981 (М-Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{3-[1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5 -ил } фенил)-1 Н-пиррол-2-ил]фенил }-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
2,4'-Дибромацетофенон и 3'-бромацетофенон обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 26Е, 26Р, 260, 74С, 19Ό и 74Е с получением указанного в заголовке соединения (232 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06) δ 0,81-0,91 (м, 12Н), 1,25 (с, 9Н), 1,93 (м, 4Н), 2,11 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,78 (м, 4Н), 4,04 (м, 2Н), 5,03 (м, 2Н), 6,49 (м, 2Н), 6,90-7,08 (м, 5Н), 7,11-7,21 (м, 1Н), 7,27-7,55 (м, 9Н), 7,71 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,94-8,01 (м, 2Н), 11,72 (шир.с, 2Н).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2К,38,48,5К)-1-(4-трет-бутилфенил) -3,4-диметокси-5-(4-{2-[(28)-1{ (28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Пример 79А. 1,2:3,4:5,6-три-О-изопропилиден-1-маннит.
Раствор γ-лактона Г-манноновой кислоты (9,87 г, 55,4 ммоль) в метаноле (150 мл) при 0°С обрабатывали боргидридом лития (2,1 г, 97 ммоль) в течение 30 мин. После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Затем смесь осторожно обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 Н, 2 мл). Затем раствор концентрировали в вакууме, сначала на роторном испарителе, а затем в высоком вакууме (0,3 мм Нд) при нагревании с помощью струйной воздушной сушилки для удаления последних следовых количеств метанола. Затем полученное твердое вещество суспендировали в ацетоне (50 мл) и обрабатывали 2,2-диметоксипропаном (41 мл, 34,6 г, 332 ммоль) и раствором хлористо-водороной кислоты в диоксане (4 Н, 42 мл, 166 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме до приблизительно 20% от исходного объема и неоднородную смесь добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия (200 мл) с последующим перемешиванием в течение 48 ч. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой и сушили воздухом. Белое твердое вещество растворяли в этаноле (чистота 200, 175 мл) и фильтровали через целит для удаления материала в виде частиц. Раствор охлаждали до -78°С для обеспечения кристаллизации. Твердое вещество собирали фильтрацией и маточные растворы концентрировали до приблизительно половины объема и повторно охлаждали до -78°С. Второй сбор кристаллов проводили путем фильтрации и их промывали этанолом. После высушивания в вакуумной печи при 50°С в течение 3 ч эти процедуры привели к указанному в заголовке соединению (9,88 г, 59%) в виде рыхлого белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,19 (дт, 1=6,0, 3,0 Гц, 2Н), 4,08 (дд, 1=8,3, 6,4 Гц, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,39 (с, 6Н), 1,36 (с, 6Н), МС (+Ε8Σ) т/ζ (относительный избыток) 303 (100, М+Н), 320 (43, М+КН4).
Пример 79В. 3,4-О-Изопропилиден-1-маннит.
- 78 023570
Соединение примера 79А (9,88 г, 32,7 ммоль) суспендировали в 60% (об./об.) растворе уксусной кислоты в воде (150 мл) в 1-л круглодонной колбе и колбу помещали на ротационный выпариватель и вращали на нагревающей бане при 45°С в течение 1,5 ч. Температуру нагревающей бани снижали до 40°С и трубку, идущую к вакуумному насосу, присоединяли к ротационному выпаривателю. Смесь концентрировали при давлении приблизительно 1 мм рт.ст. до получения влажного твердого вещества. Этот материал разбавляли дихлорметаном (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в толуоле и концентрировали в вакууме (2х) для удаления остаточной уксусной кислоты. Затем белое твердое вещество растирали с простым эфиром (60 мл) и собирали фильтрацией. После высушивания в вакуумной печи в течение 18 ч эти процедуры привели к указанному в заголовке соединению (2,46 г, 34%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 5,07 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,45 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,86 (дд, 1=4,9, 1,5 Гц, 2Н), 3,54 (ддд, 1=10,9, 5,5, 3,1 Гц, 2Н), 3,48 (д, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 1,28 (с, 6Н).
Пример 79С. (2К,38,48,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-2,5-бис(4-(4-метоксибензилокси)фенил)пирролидин-3,4-диол.
К раствору примера 79В (1,0 г, 4,5 ммоль) в СН3ОН (12,0 мл) и СЩСГ (6,0 мл) добавляли диацетат йодбензола (3,48 г, 10,8 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и к осадку добавляли 0,1 Μ Η28Ο4 (4 мл), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. рН доводили до ~6 твердым NаΗСΟ3 и добавляли 4-третбутиланилин (1,43 мл, 9,0 ммоль), а затем 4-(4-метоксибензилокси)фенилбороновую кислоту (2,09 г, 8,1 ммоль) и гексафторизопропиловый спирт (8 мл). Раствор нагревали при 50°С в течение 2 ч, охлаждали и растворитель удаляли в вакууме, оставляя водный слой, который содержал совсем немного твердого материала. Смесь разбавляли Н2О и добавляли 0,33 Μ Κ3ΡΟ4 и энергично перемешивали. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (1,49 г, 2,26 ммоль, 50%).
1Η ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 1,10 (с, 9Н), 3,75 (с, 6Н), 4,21 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 5,02 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,75 (с, 2Н), 6,20 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,85-6,97 (м, 10Н), 7,05 (д, 1=8,6 Гц, 4Н), 7,37 (д, 1=8,7 Гц, 4Н).
Пример 79Ό. (2К,38,48,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметокси-2,5-бис(4-(4-метоксибензилокси) фенил)пирролидин.
К раствору соединения примера 79С (1,49 г, 2,26 ммоль) в ΤΗΡ (17 мл) и ΌΜΡ (5,7 мл) при 0°С порционно добавляли 60% NаΗ в минеральном масле (0,27 г, 6,77 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Добавляли йодметан (0,31 мл, 4,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли ЕЮАс. промывали насыщенным ΝΗ.·Γ'1. Η2Ο и рассолом, сушили (№28С4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением маслянистого продукта. Масло разбавляли минимальным количеством простого эфира, и масло начинало застывать, указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного твердого вещества (1,55 г, 2,25 ммоль, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,16 (с, 6Н), 3,44 (с,, 6Н), 3,82 (с, 6Н), 4,12-4,17 (м, 2Н), 4,94 (с, 4Н), 5,22 (дд, 1=5,2, 1,63 Гц, 2Н), 6,29 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,88-7,00 (м, 10Н), 7,12 (д, 1=8,6 Гц, 4Н), 7,34 (д, 1=8,6 Гц, 4Н), МС (Е8Г) т/ζ 688 (М+Н)+.
Пример 79Е. 4,4'-((2К,38,48,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил)дифенол.
К раствору соединения примера 79Ό (1,55 г, 2,25 ммоль) в СЩС12 (9 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (9 мл, 117 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли и неочищенный осадок растворяли в смеси 1:1 ЕЮАс/насыщенный NаΗСΟ3. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (№28С4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 2,23 ммоль, 99%). МС (Е8^ т/ζ 448 (М+Н)+.
Пример 79Р. 4,4'-((2К,38,48,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен)бис(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонат).
К раствору примера 79Е (1,0 г, 2,23 ммоль) в ΌΜΡ (12 мл) добавляли К2СС3 (0,695 г, 5,0 ммоль) и 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторид (0,86 мл, 4,9 ммоль) и раствор перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Охлажденный раствор разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, рассолом, сушили (№28С4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-20% ЕЮАс/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г, 1,61 ммоль, 72%).
1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,17 (с, 9Н), 3,42 (с, 6Н), 4,10 (дд, 1=5,3, 1,90 Гц, 2Н), 5,30 (дд, 1=5,2, 1,9 Гц, 2Н), 6,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,99-7,03 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, 8Н), МС (Ε8Σ) т/ζ 1012 (М+Н)+.
Пример 790. (2К,38,48,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметокси-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин.
В пробирке высокого давления объединяли соединение примера 79Р (216 мг, 0,21 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (114 мг, 0,45 ммоль), дициклогексил(2',4',6'- 79 023570 триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (16,3 мг, 0,034 ммоль), ацетат калия (126 мг, 1,28 ммоль) и диоксан (2 мл) и смесь дегазировали газообразным Ν2 в течение 30 мин. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (7,8 мг, 8,54 ммоль) и дегазирование продолжали в течение 10 мин. Пробирку закрывали и нагревали при 100°С в течение 30 мин. Охлажденный раствор разбавляли ΕΐОΑс, промывали Н20, рассолом, сушили (Να2§04), фильтровали и фильтрат обрабатывали силикагелем, функционализированным 3-меркаптопропилом, в течение 1 ч, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, 100%).
Пример 79Н. (2§,2'§)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2К,3§,4§,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диметоксипирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен)бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
В пробирке высокого давления объединяли соединение примера 790 (140 мг, 0,21 ммоль), (§)-третбутил-2-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (пример 26Ό) (166 мг, 0,524 ммоль), 1 Μ №2С03 (0,524 мл, 0,524 ммоль), ΕΐОΗ (1 мл) и толуол (1 мл) и смесь дегазировали газообразным Ν2 в течение 30 мин. Добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П) и дихлорметана (15,3 мг, 0,021 ммоль) и дегазирование продолжали в течение 10 мин. Пробирку закрывали и нагревали при 100°С в течение 3 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор разбавляли ΕΐОΑс, фильтровали через целит и фильтрат промывали рассолом, сушили (Να2§04), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Проводили очистку флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-100% ΕΐОΑс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, 0,135 ммоль, 64%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,13 (с, 9Н), 1,49 (с, 18Н), 1,88-2,02 (м, 2Н), 2,06-2,22 (м, 4Н), 2,99 (с, 2Н), 3,33-3,48 (м, 4Н), 3,43 (с, 6Н), 4,23 (с, 2Н), 4,96 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 5,29 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 6,29 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,13-7,29 (м, 8Н), МС (Ε§Ι) т/ζ 886 (М+Н)+.
Пример 79Ι. Метил-{(2§)-1-[(2§)-2-(4-{4-[(2К,3§,4§,5К)-1-(4-трет-бутилфенил) -3,4-диметокси-5-(4{2-[(2§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4ил } фенил)пирролидин-2-ил]фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
К раствору примера 79Н (30 мг, 0,034 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а затем растворяли в ΌΜ§0 (0,5 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин до рН 9-10, затем добавляли (§)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (14,8 мг, 0,085 ммоль), а затем НАТи (32 мг, 0,085 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляли ΕΐОΑс, промывали Н20, рассолом, сушили (Να2§04), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Осадок растворяли СН3ОН (2 мл), добавляли твердый К2СО3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, и осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-5% СН30Н/СН2С12, с получением указанного в заголовке соединения (21,6 мг, 0,022 ммоль, 63%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 0,85 (с, 12Н), 1,13 (с, 9Н), 1,82-2,03 (м, 2Н), 2,02-2,24 (м, 4Н), 2,32 (шир.с, 2Н), 3,04 (шир.с, 2Н), 3,43 (с, 6Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,70 (с, 6Н), 3,75-3,90 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,31 (д, 1=15,7 Гц, 2Н), 5,16-5,33 (м, 4Н), 5,37 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,29 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,94 (с, 2Н), 7,16 (с, 2Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 4Н), 7,31-7,52 (м, 2Н), 7,60-7,87 (м, 2Н), 10,26 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), МС (Ε§Ι) т/ζ 1000 (М+Н)+.
Метил-[(2§)-1-{(2§)-2-[5-(4-{1-[4-(диметиламино)фенил]-5-(4-{2-[(2§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3-метилбутаноил]пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1Н-пиррол-2-ил}фенил)-1Нимидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил}-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение примера 26Е и Ν,Ν-диметил-п-фенилендиамин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 76А, 39Е, 39Р, 550 (для экстракции использовали 25% изопропилспирт/хлороформ) и 261 (растворитель реакционной смеси=дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (5,6 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ§0-66) δ 0,94-0,75 (м, 12Н), 2,04-1,78 (м, 6Н), 2,21-2,03 (м, 4Н), 2,89 (с, 6Н), 3,38 (с, 1Н), 3,53 (с, 6Н), 3,84-3,68 (м, 3Н), 4,10-3,96 (м, 2Н), 5,04 (дд, 1=2,9, 6,7, 2Н), 6,53-6,37 (м, 2Н), 6,70-6,54 (м, 2Н), 7,12-6,85 (м, 6Н), 7,33-7,12 (м, 2Н), 7,46-7,34 (м, 2Н), 7,60-7,46 (м, 4Н), 12,11-11,64 (м, 2Н), МС (Ε§Ι) т/ζ 923 (М+Н)+.
- 80 023570
Диметил-([(28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил[(28,48)-4гидроксипирролидин-2,1 -диил] [(28)-3,3-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат и диметил([(2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил[(28,48)-4-гидроксипирролидин-2,1 -диил] -[(28)-3,3-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Пример 81А. (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота.
К раствору (28,48)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (3,9 г, 29,7 ммоль ) в ТНР (26,7 мл) и воде (13,3 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (7,14 г, 32,7 ммоль) и гидроксид натрия (2,0 Н, 22,9 мл, 45,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем в смесь добавляли 10% лимонную кислоту (50 мл), а затем ΕίΟΑс и проводили экстракцию водой и рассолом. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали с получением 5,31 г (77%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Ι) т/ζ 232 (М+Н)+.
Пример 81В. (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2карбоновая кислота.
К раствору соединения примера 81А (5,31, 22,96 ммоль) и имидазола (7,82 г, 115 ммоль) в дихлорметане (106 мл) и ЭМР (21,3 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (7,61 г, 50,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем в смесь добавляли воду (425 мл) и раствор экстрагировали ΕίΟΑс и органический экстракт концентрировали до получения осадка, который растворяли в смеси 25% ΕίΟΑс и 75% гексана, а затем экстрагировали рассолом, и органический экстракт концентрировали до твердого состояния. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле (65 мл) и воде (85 мл), затем добавляли моногидрат гидроксида лития (1,93 г, 46 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого добавляли воду (106 мл) и 1 н. водный раствор хлористо-водородной кислоты до достижения рН 2. Затем смесь экстрагировали смесью 25% ΕίΟΑс и 75% гексана, органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного твердого вещества. МС (Ε8Ι) т/ζ 346 (М+Н)+.
Пример 81С. (38,3'8,58,5'8)-трет-бутил-5,5'-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил) бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-1карбоксилат) и (38,3'8,58,5'8)-трет-бутил-5,5'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил) бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-1карбоксилат).
Продукт примера 81В (149 мг, 0,432 ммоль) и продукт примера 5А (50 мг, 0,144 ммоль) обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 1Р, с получением 74 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде смеси 1:1 диастереомеров. МС (Ε8Ι) т/ζ 1002 (М+Н)+.
Пример 81Ώ. (28,2'8,48,4'8)-Н№-(4,4'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид) и (28,2'8,48,4'8)-Ν,Ν'-(4,4'-((2Κ,5Κ)-1-(4фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид).
Продукт примера 81С (74 мг, 0,074 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (4 мл), воде (0,2 мл) и дихлорметане (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого смесь концентрировали с получением масла, которое растворяли в 75% СНС13 и 25% изопропиловом спирте, затем экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический экстракт отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного твердого вещества. МС (Ε8Ι) т/ζ 574 (М+н)+.
Пример 81Ε. Диметил-([(28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил[(28,48)-4-гидроксипирролидин-2,1 -диил] [(28)-3,3 -диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил[(28,48)-4гидроксипирролидин-2,1 -диил] [(28)-3,3-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
К продукту примера 81Ώ (40 мг, 0,072 ммоль) добавляли (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3диметилбутановую кислоту (34,1 мг, 0,18 ммоль) и ΗΑТυ (60,2 мг, 0,158 ммоль) в ЭМ80 (3 мл), добавляли основание Хунига (0,063 мл, 0,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-10% МеОН в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси 1:1 стереоизомеров (21 мг, выход 32%).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ80-06) δ м.д. 9,94 (с, 2Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 4Н), 7,07 (м, 6Н), 6,74 (т, 1=8,9
- 81 023570
Гц, 2Н), 6,15 (дд, 1=9,1, 4,4 Гц, 2Н), 5,26 (дд, 1=6,1, 3,3 Гц, 2Н), 5,11 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,33 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,48 (с, 6Н), 2,34 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,20 (м, 2Н), 0,91 (м, 18Н).
Диметил-([(28,58)-1-(3-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3,3-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1 -(3 фторфенил)пирролидин-2,5 -диил] бис {бензол-4,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3,3диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Соединение примера 1С и 3-фторанилин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 1ϋ, 1Е, 1, 10 и 1Н с получением указанных в заголовке соединений. Транс-диастереомеры отделяли от цис-диастереомера на стадии 4,4'-(1-(3-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилина. Данные для указанных в заголовке соединений.
Ίί ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ЭМ8О-06) δ м.д. 0,96 (д, 1=2,17 Гц, 18Н), 1,75-1,92 (м, 7Н), 1,93-2,05 (м, 2Н), 2,10-2,21 (м, 2Н), 2,31-2,44 (м, 2Н), 3,43-3,51 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,59-3,73 (м, 6Н), 3,73-3,82 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,46 (дд, 1=7,92, 5,31 Гц, 2Н), 4,70 (т, 1=4,66 Гц, 2Н), 6,07 (д, 1=12,90 Гц, 1Н), 6,19 (дд, 1=8,35, 1,63 Гц, 1Н), 6,37 (дт, 1=8,35, 2,06 Гц, 1Н), 6,97-7,05 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=7,26 Гц, 4Н), 7,60 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 10,07 (с, 2Н), МС (Е8!) т/ζ 885 (М+Н)+.
Пример 83. Диметил-([(28,5 8)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5 -диил] бис {бензол-3,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3,3-диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил([(2К,5К)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5 -диил] бис {бензол-3,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 диил[(28)-3,3-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Пример 83А. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(3,3'-((28, 58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(3,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат и (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(3,3'((2К,5К)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5 -диил)бис(3,1 -фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
Фракцию простого эфира из примера 55Р очищали с использованием флэш-хроматографии (силикагель, 0-30% ЕЮАс/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси трансдиастереомеров. МС (Е8Г т/ζ 742 (М+Н)+.
Пример 83В. Диметил-([(28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-3,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3,3-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат и диметил([(2К,5К)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5 -диил] бис {бензол-3,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 диил[(28)-3,3-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Продукт примера 83А обрабатывали с использованием способов, описанных в примерах 550 и 55Н, с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06) δ 0,97 (д, 1=4,5, 18Н), 1,73-1,60 (м, 2Н), 1,92-1,75 (м, 5Н), 2,05-1,92 (м, 3Н), 2,23-2,05 (м, 2Н), 3,54 (д, 1=1,5, 6Н), 3,71-3,59 (м, 2Н), 3,85-3,71 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,9, 2Н), 4,50-4,37 (м, 2Н), 5,14 (д, 1=5,7, 2Н), 6,30-6,19 (м, 2Н), 6,85-6,75 (м, 2Н), 6,88 (д, 1=7,7, 2Н), 7,09 (д, 1=8,7, 2Н), 7,23 (т, 1=7,9, 2Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=8,1, 2Н), 10,07-9,96 (м, 2Н), МС (ΒδΣ) т/ζ 884 (М+Н)+, 882 (МН)+.
- 82 023570
Диметил-([(28,58)-1-(4-метилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1-(4-метилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов, описанных для синтеза соединений примеров 34А, 34В, 34С, 34Ώ и 34Е, заменив 4-трет-бутиланилин на 4-метиланилин.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Э6) δ м.д. 0,85-0,90 (м, 6Н), 0,90-0,95 (м, 6Н), 1,61-1,65 (м, 2Н), 1,82-2,01 (м, 8Н), 2,03 (с, 3Н), 2,09-2,16 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,66 (м, 2Н), 3,77-3,84 (м, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,404,45 (м, 2Н), 5,14 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,13-6,18 (м, 2Н), 6,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,08-7,14 (м, 4Н), 7,29-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,51 (м, 4Н), 9,98 (с, 2Н); МС т/ζ 852,3 (М+Н)+.
С1
Пример 85
Диметил-([(28,58)-1-(4-хлорфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1-(4-хлорфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Пример 85А. 1-(4-Хлорфенил)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин.
Продукт примера 1В (0,50 г, 1,51 ммоль) суспендировали в СН2С12 (15 мл). Добавляли триэтиламин (0,626 мл, 4,51 ммоль) при 0°С, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли метансульфонилхлорид (0,293 мл, 3,76 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ЭМР (6 мл), добавляли 4-хлоранилин (1,92 г, 15,05 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь распределяли между ЕЮАс и 1 н. водным раствором НС1 и органический слой сушили над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей смеси 012% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,226 г, 35%).
Пример 85В. 4,4'-(транс-1-(4-Хлорфенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
К раствору продукта примера 85А (0,214 г, 0,505 ммоль) в ЕЮН (2,52 мл) и ТНР (2,52 мл) добавляли оксид платиныОУ) (0,115 г, 0,505 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре при 1 атм (101 кПа) Н2 в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-12% ЕЮАс в гексане с получением смеси указанного в заголовке соединения и немного дехлорированного продукта (4,4'-(транс-1-фенилпирролидин-2,5-диил)дианилин).
Пример 85С. Диметил-([(28,58)-1-(4-хлорфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1(4-хлорфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3метил-1 -оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат.
Смесь продукта примера 85В подвергали способам, описанным в примерах 34С, 34Ώ и 34Е, с получением указанных в заголовке соединений, не содержащих дехлорированного продукта.
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ВМ8ОГО6) δ м.д. 0,84-0,89 (м, 6Н), 0,89-0,94 (м, 6Н), 1,61-1,66 (м, 2Н), 1,80-2,03 (м, 8Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 3,51 (с, 6Н), 3,56-3,65 (м, 2Н), 3,74-3,84 (м, 2Н), 4,01 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,36-4,44 (м, 2Н), 5,16 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,21 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,08-7,13 (м, 4Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,46-7,51 (м, 4Н), 9,99 (с, 2Н), МС т/ζ 872,3 (М+Н)+.
- 83 023570
Диметил-([(28,58)-1-(4-бромфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат и диметил-([(2Е,5Е)-1 -(4-бромфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Пример 86А. 1-(4-Бромфенил)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин.
Продукт примера 1С (0,7 г, 1,433 ммоль) и 4-броманилин (2,54 г, 14,33 ммоль) суспендировали в □МР (6 мл) и перемешивали при 50°С в течение ночи. Полученную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали 1 н. НС1 (2x50 мл), затем промывали рассолом, а затем сушили над М§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей, состоящего из 2-50% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси стереоизомеров (74,4 мг, выход 11%).
Пример 86В. (28,2'8)-НХ-(4,4'-(1-(4-бромфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид.
Соединение примера 86А обрабатывали с использованием способов примеров 1Е, 1Р и 10 с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси стереоизомеров.
Пример 86С. Диметил-([1-(4-бромфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1 -диилкарбамоил(28) пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Продукт примера 86В (78,0 мг, 0,129 ммоль) объединяли с Е1)ЛС (67,0 мг, 0,347 ммоль), гидратом
1-гидроксибензотриазола (49,0 мг, 0,323 ммоль) и (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (61,0 мг, 0,346 ммоль) в диметилформамиде (1,4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (0,113 мл, 0,645 ммоль). Смеси позволяли перемешаться в течение ночи при комнатной температуре, а затем ее распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (5 мл). Органическую фазу промывали водой (3x5 мл), затем сушили над МуМ)), фильтровали и упаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт подвергали обращенно-фазовой хроматографии ВЭЖХ (С18), получая указанное в заголовке соединение как смесь 1:1 (транс)-диастереомеров (0,045 г, выход 38%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ^МδΟ-^6) δ м.д. 0,72-1,03 (м, 12Н), 1,65 (с, 2Н), 1,792,19 (м, 11Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,67 (м, 2Н), 3,75-3,86 (м, 2Н), 3,95-4,09 (м, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,92, 4,88 Гц, 2Н), 5,08-5,25 (м, 2Н), 6,19 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=7,16 Гц, 4Н), 7,31 (дд, 1=8,29, 3,96 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=8,46, 1,52 Гц, 4Н), 10,00 (с, 2Н), МС Е8Г(+) т /@916,6.
Пример 87. Метил{(28)-1-[(28)-2-{5-[(28,58)-1-(4-фторфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил]-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1 -[(28)-2{5-[(2Е,5К)-1-(4-фторфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3,3диметил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 290 (0,045 г, 0,084 ммоль), (8)-2-метоксикарбониламино-3,3-диметилмасляную кислоту (0,037 г, 0,193 ммоль), 4-метилморфолин (0,037 мл, 0,336 ммоль), гидрат 1Нбензо[4][1,2,3]триазол-1-ола (0,028 г, 0,185 ммоль) и гидрохлорид №-((этилимино)метилен)-У3,№диметилпропан-1,3-диамина (0,035 г, 0,185 ммоль) объединяли в 2 мл 1)МР и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАе и водой. Органический слой промывали 3x20 мл рассолом, сушили (ΝίυδΟι), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал подвергали флэшхроматографии на кассете с диоксидом кремния 4д Пео 0оМ, элюируя 1,5-8% МеОН в метиленхлориде. Вторая обращенно-фазовая препаративная хроматография на С-18 с элюированием смесью 9:1 вода/ацетонитрил 100% ацетонитрил привела к указанным в заголовке соединениям (29 мг, 28%; смесь транс-диастереомеров) в виде светлого желто-коричневого порошка.
- 84 023570 'Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 0,84-0,95 (м, 18Н), 1,21-1,46 (м, 4Н), 1,75-2,27 (м, 8Н), 3,56 (с, 6Н), 3,86 (т, 1=5,26 Гц, 4Н), 4,22 (дд, 1=8,57, 4,45 Гц, 2Н), 5,15-5,24 (м, 2Н), 5,53 (д, 1=4,88 Гц, 2н), 6,30 (дд, 1=9,11, 4,34 Гц, 2Н), 6,75-6,83 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=7,92 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=7,37 Гц, 2Н), МС (е8!+) т/ζ 879 (М+Н)+.
Диметил-([(28,58)-1-(4-метоксифенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28) пирролидин-2,1 -диил[(2 8)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил-([(2К, 5К)-1 -(4метоксифенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3метил-1 -оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов, описанных для синтеза соединений примеров 34А, 34В, 34С, 34Ό и 34Е, заменив 4-трет-бутиланилин на 4-метоксианилин.
'Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ м.д. 0,85-0,90 (м, 6Н), 0,90-0,95 (м, 6Н), 1,60-1,66 (м, 2Н), 1,81-2,04 (м, 8Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 3,52 (с, 9Н), 3,57-3,66 (м, 2Н), 3,77-3,85 (м, 2Н), 4,02 (т, 2н), 4,394,46 (м, 2Н), 5,12 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,18 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,09-7,15 (м, 4н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,52 (м, 4н), 9,97 (с, 2Н); МС т/ζ 868,5 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(28,58)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-фенилпирролидин-2-ил]фенил}-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат и метил-{(28)-1 -[(2 8)-2-(4-{4[(2К,5К)-5-(4-{2-1(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амиио]-3-метилбутаиоил}пирролидии-2-ил]-1Нимидазол-4-ил}фенил)-1-фенилпирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил1-оксобутан-2-ил}карбамат.
К транс-диастереомерам, полученным по примеру 59В (8,5 мг, 0,0107 ммоль), (8)-2(метоксикарбоииламиио)-3-метилбутаиовой кислоте (4,67 мг, 0,027 ммоль) и НАТИ (8,9 мг, 0,023 ммоль) в ^Μ8Ο (1 мл) добавляли основание Хунига (0,015 мл, 0,085 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, и органический слой сушили над Μд8Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (С18), элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (0,1% ТХУ), с получением 5,0 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде смеси трансдиастереомеров.
'Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ м.д. 14,45 (шир.с, 2Н), 7,97 (с, 2Н), 7,66 (м, 4Н), 7,38 (м, 4Н), 7,31 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 6,92 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,43 (м, 1Н), 6,28 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,37 (м, 2Н), 5,09 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,81 (м, 6Н), 3,53 (с, 6н), 2,40 (м, 2н), 2,08 (м, 2Н), 2,02 (м, 6Н), 1,85 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 0,80 (м, 12Н); МС (Е8!) т/ζ 884 (М+Н)+.
Диметил-([(28,58)-1-(бифеиил-4-ил)пирролидии-2,5-диил]бис{беизол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидии-2,1 -диил[(2 8)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил-([(2К, 5К)-1 -(бифенил-4ил)пирролидии-2,5 -диил]бис { бензол-4,1 -диилкарбамоил(28)пирролидии-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат.
Продукт примера 86С (24,9 мг, 0,027 ммоль), растворенный в растворе ТНР (1 мл) и воды (0,3 мл), объединяли в пробирке для обработки микроволновым излучением с фенилбороновой кислотой (6,90 мг, 0,054 ммоль), трехосновным фосфатом калия (13,37 мг, 0,063 ммоль) и дихлоридом 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия (1,42 мг, 2,17 мкмоль). Пробирку закрывали и барботировали азотом при комнатной температуре в течение пяти минут. Все газовые линии последовательно удаляли, и реак- 85 023570 ционную емкость погружали в масляную баню при 50°С и нагревали в течение двух с половиной часов. Содержимое пробирки распределяли между зтилацетатом (5 мл) и рассолом (1 мл).
Органическую фазу промывали рассолом (2x1 мл), затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% ЕЮАе-гексан и постепенно переходя к смеси (75% ЕЮАе-гексан) + 3% метанол, с получением указанного в заголовке соединения (18,6 мг, выход 75%) в качестве смеси 1:1 (транс)-диастереомеров в виде кремового твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,76-0,99 (м, 12Н), 1,67 (с, 2Н), 1,77-2,19 (м, 11Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,65 (м, 2Н), 3,74-3,86 (м, 2Н), 3,96-4,08 (м, 2Н), 4,44 (д, 1=4,99 Гц, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,35 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=7,26 Гц, 5Н), 7,24-7,34 (м, 6н), 7,45 (д, 1=7,92 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=7,81 Гц, 4Н), 10,00 (с, 2Н), МС Е8Т(+) т/ζ© 915,1 (М+Н)+, т/ζ© 972,3 (М+СН^+ЫН^.
Р
Пример 91
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{(28,58)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5-ил }-1- [4-(трифторметил)фенил] пирролидин-2-ил }-1Нбензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1-[(28)-2-(5{(2К,5К)-5-[2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амиио]-3-метилбутаноил}пирролидии-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил }-1 -[4-(трифторметил)феиил] пирролидин^-ил }-1 Н-беизимидазол-2-ил)пирролидии-1 ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Пример 91А. Хлорид (28,2'8)-2,2' (6,6'-(1-(4-(трифторметил)феиил)пирролидии-2,5-диил)бис(1Нбеизо[ά]имидазол-б,2-диил))дипирролидииия.
Соединение примера 28С и 4-трифторметиланилин обрабатывали с использованием способов примеров 28Ό-281 с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси цис- и трансстереоизомеров.
Пример 91В. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{(28,58)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил)амиио]-3метилбутаноил } пирролидин-З-ил] -1 Н-бензимидазол^-ил }-1- [4-(трифторметил)феиил]пирролидии-2ил}-1 Н-беизимидазол-2-ил)пирролидии-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат и метил- {(28)-1-[(28)2-(5-{(2Κ,5Κ)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил)амиио]-3-метилбутаиоил}пирролидии-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил }-1 -[4-(трифторметил)феиил] пирролидии-2-ил }-1 Н-беизимидазол-2-ил)пирролидии-1 ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Продукт примера 91А (смесь 1:1 цис- и транс-изомеров), 0,018 г, 0,027 ммоль), НОВ! (0,013 г, 0,082 ммоль), ЕОАС (0,016 г, 0,082 ммоль) и (8)-2-(метоксикарбоииламиио)-3-метилбутаиовую кислоту (0,014 г, 0,082 ммоль) объединяли в 20-мл круглодонной колбе и растворяли в 1 мл ОМР при комнатной температуре, добавляли 4-метилморфолин (0,015 мл, 0,137 ммоль) и полученный прозрачный слегка коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь анализировали посредством БС-М8 и определили, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляли 50 мл ЕЮАс, промывали 10% ЫаНСО3 и 10% ЫаС1, сушили над безводным Ыа28О4 (твердый), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества. Материал очищали препаративной ВЭЖХ на колонке РНепотепех Бипа С8(2) 5 ит 100А АXIΑ (30 мм х 75 мм). Использовали градиент ацетонитрила (А) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (В), при скорости потока 50 мл/мин (0-0,5 мин 10% А, 0,5-7,0 мин, линейный градиент 10-95% А, 7,0-10,0 мин 95% А, 10,0-12,0 мин, линейный градиент 95-10% А). Фракции продукта собирали и упаривали до сухого состояния в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтокоричневого твердого вещества (11 мг, 44%) и смеси диастереомерных транс-изомеров.
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,67-0,94 (м, 12Н), 1,95 (м, 18Н), 3,79-3,89 (м, 6Н), 4,10 (с, 2Н), 5,19 (с, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 6,45 (с, 2Н), 7,28 (с, 4Н), 7,47 (с, 4Н), 7,69 (с, 4Н), 12,1 (ш, 2Н), Е8П(т^): 900,6, Е8Б(т^): 898,8.
- 86 023570
Диметил-([(28,58)-1-(4-гидроксифенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил (28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1 -(4гидроксифенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
К раствору продукта примера 88 (0,050 г, 0,058 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при -78°С добавляли 1,0 Μ раствор бортрибромида в СН2С12 (0,29 мл, 0,29 ммоль). Полученный темно-красный раствор перемешивали при -78°С в течение 4 ч, а затем нагревали до комнатной температуры и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-7,5% МеОН в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (5,5 мг, 12%) в виде смеси транс-диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-Ό6) δ м.д. 0,86-0,90 (м, 6Н), 0,90-0,95 (м, 6Н), 1,58-1,63 (м, 2Н), 1,82-2,04 (м, 8Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,66 (м, 2Н), 3,77-3,84 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,40-4,46 (м, 2Н), 5,08 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,08 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,38 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,08-7,13 (м, 4Н), 7,29-7,34 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 4Н), 8,27 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,96 (с, 2Н); МС т/ζ 854,4 (М+Н)+.
Диметил-({(28,58)-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол-4,1-диилкарбамоил (28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат и диметил-( {(2К,5К)-1-[4(пропан-2-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали в виде смеси транс-диастереомеров с использованием способов, описанных для синтеза соединений примеров 34А, 34В, 34С, 34Ό и 34Е, заменив 4-третбутиланилин на 4-изопропиланилин.
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ΌΜ3Ο-Ό6) δ м.д. 0,85-0,90 (м, 1=5,8, 5,8 Гц, 6Н), 0,90-0,96 (м, 6Н), 1,02-1,06 (м, 6Н), 1,60-1,65 (м, 2Н), 1,81-2,04 (м, 8Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 2,56-2,65 (м, 1Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,66 (м, 2Н), 3,76-3,85 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,40-4,45 (м, 2Н), 5,14 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,156,20 (м, 2Н), 6,79 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,09-7,16 (м, 4Н), 7,29-7,34 (м, 2н), 7,47-7,52 (м, 4Н), 9,97 (с, 2Н); МС га/ζ 880,5 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(28,58)-1-(4-фторфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3,3-диметилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4[(2К,5К)-1-(4-фторфенил)-5-(4-[2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Продукт примера 45Ό (28 мг, 0,048 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 45Е, заменив (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту на (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3диметилбутановую кислоту с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 41%) в виде смеси диастереомеров.
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ΌΜ3Ο-Ό6) δ м.д. 0,86 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 1,70-1,81 (м, 2Н), 1,942,25 (м, 6Н), 2,34-2,44 (м, 2Н), 3,55 (с, 6Н), 3,72-3,95 (м, 4Н), 4,19 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,09 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,35 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,26 (дд, 1=9,1, 4,4 Гц, 2н), 6,81 (т, 1=8,9 Гц, 2н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,37 (д,
- 87 023570
1=7,2 Гц, 4Н), 7,68 (дд, 1=7,8, 5,4 Гц, 4Н), 7,97 (с, 2Н), 14,46 (шир.с, 2Н); МС т/ζ 930,8 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(28,58)-1-(4-циклопропилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3-метилбутаноил] пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил] фенил)пирролидин-2ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1[(28)-2-(4-{4-[(2К,5К)-1-(4-циклопропилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2ил)пирррлидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 95А. (8)-4,4'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-циклопропилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен))бис(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол) и (8)-4,4'-(4,4'-((28,58)-1-(4-циклопропилфенил) пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол).
Продукт примера 68С (1,27 г, 1,568 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл). Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли трифторуксусную кислоту (8 мл, 104 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 1 до 10%). Указанное в заголовке соединение элюировали в качестве первого из 2 стереоизомеров и получали в виде смеси транс-диастереомеров (510 мг, 53%).
Пример 95В. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(28,58)-1-(4-циклопропилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1[(28)-2-(4-{4-[(2К,5К)-1-(4-циклопропилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 95А (150 мг, 0,246 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (86 мг, 0,492 ммоль), 4-метилморфолин (0,216 мл, 1,968 ммоль), гидрохлорид Ν1((этилимино)метилен)-ЫЗ,№-диметилпропан-1,3-диамина (104 мг, 0,541 ммоль) и гидрат 1Н-бензо[С] [1,2,3] триазол-1-ола (83 мг, 0,541 ммоль) объединяли в ОМГ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатомом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 1 до 4%), с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 34%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д.0,35-0, 41 (м, 2Н), 0,65-0,72 (м, 2Н), 0,81-0,92 (м, 12Н), 1,58-1,64 (м, 1Н), 1,66-1,72 (м, 2Н), 1,86-2,03 (м, 6Н), 2,07-2,17 (м, 4Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,74-3,82 (м, 4Н), 4,04 (т, 1=7,86 Гц, 2Н), 5,06 (дд, 1=6,72, 2,93 Гц, 2Н), 5,14-5,26 (м, 2Н), 6,19 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 7,10-7,30 (м, 6Н), 7,34-7,69 (м, 6Н), 11,64-12,11 (м, 2Н); МС (Ε8Ι+) т/ζ 924,8 (М+Н)+.
Диметил-([(2К,5К)-1-(4-циклопропилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил (28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Пример 38А и 4-циклопропиланилин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 34А, 34В, 34С, 66Ώ и 66Е с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 0,36-0,46 (м, 2Н), 0,63-0,77 (м, 2Н), 0,87 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,92 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,52-2,46 (м, 15Н), 3,52 (с, 6Н), 3,57-3,66 (м, 2Н), 3,75-3,85 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 4,42 (дд, 1=8,02, 4,88 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6,40 Гц, 2Н), 6,14 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,65 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,30 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 9,97 (с, 2Н), МС (АРСГ) т/ζ 878 (М+Н)+.
- 88 023570
Пример 97
Метил-{(28)-1-[(28,48)-2-{5-[(28,58)-1-(4-фторфенил)-5-{2-[(28,48)-4-гидрокси-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил} -4-гидроксипирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат и метил{(28)-1-[(28,48)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-фторфенил)-5-{2-[(28,48)-4-гидрокси-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино] -3 -метилбутаноил } пирролидин-2 -ил] -1Н- бензимидазол-5 -ил} пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол2-ил} -4-гидроксипирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил} карбамат
Пример 97А (28.48) -1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2-карбоновая кислота.
(28.48) -1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (5,31 г, 22,96 ммоль) и имидазол (7,82 г, 115 ммоль) объединяли в дихлорметане (106 мл) и диметилформамиде (22 мл) при температуре окружающей среды и обрабатывали порционным добавлением третбутилхлордиметилсилана (7,61 г, 50,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 97В. Продукт примера 29Ό (0,906 г, 2,62 ммоль) обрабатывали как в примерах 29Е, 29Р, 290 и 29Н, заменив 8-Вос-пролин на стадии 29Е на соединение 97А с получением указанных в заголовке соединений (0,012 г, 13%).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,69-0,85 (м, 12Н), 1,27-1,39 (м, 1Н), 1,53 (дт, 1=21,31, 6,64 Гц, 1Н), 1,71 (с, 4Н), 1,80-1,90 (м, 2Н), 2,02 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,68 (т, 1=10,63 Гц, 2Н), 3,93-4,00 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,19-6,38 (м, 4Н), 6,74 (д, 1=2,60 Гц, 2Н), 7,08 (с, 2Н), 7,21-7,36 (м, 4Н), 7,40-7,51 (м, 2н), 12,21-12,38 (м, 2Н) ; МС ТРА+ т/ζ 882,5 (М+Н)+.
Диметил-({(2К,5К)-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил} бис{бензол-4,1 -диилкарбамоил(2 8)пирролидин-2,1 -диил[(2 8)-3,3-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Пример 98А. 4-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин-1-ил)фенил)морфолин.
Продукт примера 38А и 4-морфолиноанилин обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 1Ό, с использованием ЫМР в качестве растворителя с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е81) т/ζ 475 (М+Н)+.
Пример 98В. 4,4'-((2К,5К)-1-(4-морфолинофенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
Продукт примера 98А в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли к Ка-Νΐ (смоченный водой, А-7000, 0,8 г, 12,63 ммоль) в 50-мл сосуде для реакций под давлением и перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды при 30 фунт./кв.дюйм (207 кПа) водорода. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 44%). МС (ОСТ) т/ζ 415 (М+Н)+.
Пример 98С. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-морфолинофенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 98В обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 55Р, 550 и 261 (с (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислотой) с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г).
- 89 023570 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ 0,93 (д, 1=20,5, 17Н), 1,92-1,79 (м, 4Н), 2,05-1,93 (м, 3Н), 2,21-2,08 (м, 2Н), 2,43 (т, 1=6,1, 3Н), 2,84-2,75 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,68-3,58 (м, 6н), 3,83-3,70 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=8,9, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,9, 5,3, 2Н), 5,12 (д, 1=6,3, 2Н), 6,17 (д, 1=9,1, 2Н), 6,60 (д, 1=9,1, 2Н), 7,07 (д, 1=8,8, 2Н), 7,11 (д, 1=8,5, 4Н), 7,48 (д, 1=8,5, 4Н), 9,98 (с, 2Н). Для примесей 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ο6) δ 1,63 (д, 1=5,6, 2Н), 3,17 (д, 1=5,3, 3Н), 4,09 (кв, 1=5,3, 1Н), МС (Е8^ т/ζ 952 (М+Н+).
Диметил-([(28,58)-1-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2,5-диил]бис{бензол4,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Пример 99А. 5-(4-(2,5-бис(4-Нитрофенил)пирролидин-1-ил)фенил)-Ы/ Х-диметилпиридин-2-амин.
Продукт примера 86А (25,7 мг, 0,055 ммоль) объединяли в пробирке для обработки микроволновым излучением с 6-(диметиламино)пиридин-3-илбороновой кислотой (17,49 мг, 0,105 ммоль), трехосновным фосфатом калия (24,70 мг, 0,116 моль) и дихлоридом 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (2,504 мг, 3,84 мкмоль). Пробирку закрывали и добавляли смесь растворителей из ТНГ (2 мл) и воды (0,6 мл) через шприц. Реакционную смесь продували азотом при комнатной температуре в течение трех минут и в течение этого времени раствор становился черным. Хроматографический анализ показал, что реакция завершилась. Содержимое пробирки для обработки микроволновым излучением распределяли между рассолом (3 мл) и этилацетатом (3 мл). Воду отбирали и органическую фазу сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле от 2 вплоть до 20% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения (26,8 мг, выход 96%) в виде оранжевого твердого вещества в качестве смеси стереоизомеров. МС Е8^+) т/ζ @ 510,4 (М+Н)+.
Пример 99В. 4,4'-(1-(4-(6-(Диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
Продукт примера 99А (26,8 мг, 0,053 ммоль) растворяли в ТНГ (526 мкл) в круглодонной колбе, в которую затем добавляли этанол (526 мкл), с получением желтого осадка. К этой суспензии добавляли оксид платины(ГУ) (3,16 мг, 0,014 ммоль). Колбу закрывали мембраной и содержимое вакуумировали три раза. Подавали водород через баллон и смеси позволяли перемешаться при комнатной температуре в течение двух с половиной часов. Реакционную смесь фильтровали в вакууме через слой песка и целита и промывали ТНГ и метанолом до тех пор, пока фильтрат не становился и.у.(-). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом в виде белого твердого вещества в качестве смеси стереоизомеров. МС Ε8I (+), т/ζ @ 450,7 (М+Н)+.
Пример 99С. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(1-(4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 99В (23,83 мг, 0,053 ммоль) подвергали реакции с (8)-1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (27,8 мг, 0,12 9 ммоль), как описано в примере 1Г, с небольшой модификацией. Неочищенный продукт выделяли распределением реакционной смеси между этилацетатом (10 мл) и водой (3 мл). Органическую фазу промывали водой (3x3 мл), сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием градиента растворителей из 2-100% этилацетата в гексане привела к указанному в заголовке соединению (32,6 мг, выход 73%) в виде кремового твердого вещества в качестве смеси стереоизомеров.
Пример 99Ό. (28,2'8)-ХгХ'-(4,4'-(1-(4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид.
Продукт примера 99С (32,6 мг, 0,039 ммоль) подвергали реакции с трифторуксусной кислотой (0,071 мл, 0,927 ммоль), как описано в примере 1О, с получением указанного в заголовке соединения (22,5 мг, выход 90%) в виде кремового твердого вещества в качестве смеси стереоизомеров.
Пример 99Е. Диметил-([(28,58)-1-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2,5диил]бис{ бензол-4,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]}) бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1-{4-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2,5диил]бис{ бензол-4,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]}) бискарбамат.
Продукт примера 99Ό (22,5 мг, 0,035 ммоль) подвергали реакции с (8)-2-(метоксикарбониламино)- 90 023570
3-метилбутановой кислотой (19,41 мг, 0,111 ммоль), как описано в примере 86С. Хроматография на силикагеле (от 10% этилацетат/90% гексан до 100% этилацетат/4% метанол) привела к указанному в заголовке соединению (14,5 мг, выход 43,3%) в виде оранжево-желтого твердого вещества, которое несколько темнело при стоянии, в виде смеси 1:1 транс-диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ м.д. 0,77-0,99 (м, 12Н), 1,67 (с, 2Н), 1,76-2,24 (м, 11Н), 2,98 (с, 6Н), 3,52 (с, 6Н), 3,58-3,65 (м, 2Н), 3,76-3,90 (м, 1=9,54 Гц, 2Н), 3,95-4,11 (м, 2Н), 4,36-4,47 (м, 2Н), 5,19-5,27 (м, 2Н), 6,30 (с, 2Н), 6,58 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=8,08 Гц, 4Н), 7,30 (д, 1=8,02 Гц, 3Н), 7,52 (д, 1=7,37 Гц, 4Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,63-7,68 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,18-8,22 (м, 1Н), 10,00 (с, 2Н), МС Е8Ц+) т/ζ @ 959,4 (М+Н)+.
Диметил-({(2К,5К)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(2δ)пирролидин-2,1 -дии ι[(2δ)-3,3 -диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Соединение примера 38А и 4-(метилсульфонил)анилин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 98А, 98В, 55Р, 55О и 261 (с ^)-2-(метоксикарбониламино)-3,3диметилбутановой кислотой, растворитель реакционной смеси=дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (55 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ 0,96 (д, 1=5,1, 18Н), 1,24 (с, 1Н), 1,69 (д, 1=5,7, 2Н), 2,04-1,74 (м, 7Н), 2,22-2,07 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,54 (с, 6Н), 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,83-3,70 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=8,9, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,8, 5,4, 2Н), 5,32 (д, 1=6,1, 2Н), 6,39 (д, 1=9,0, 2Н), 7,08 (д, 1=8,8, 2Н), 7,15 (д, 1=8,6, 4Н), 7,43 (д, 1=9,0, 2Н), 7,53 (д, 1=8,6, 4Н), 10,03 (с, 2Н), МС (ΕδΓ) т/ζ 966 (М+Ж)+, 943 (М-Н)+.
Диметил-([(2δ,5δ)-1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2,5-диил]бис{бензол4,1 -диилкарбамоил(2δ)пирролидин-2,1 ^ΗΗπ[(2δ)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1дннлкарбамонл(2δ)пнрролнднн-2,1-дннл[(2δ)-3-метнл-1-оксобутан-1,2-дннл]})бнскарбамат.
Соединение примера 86А и 4-(5-(4,4,5,5-тетраметнл-1,3,2-дноксаборолан-2-нл)пнрнднн-2ил)морфолин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 99А, 99В, 1Р, 1О и 86С с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси 1:1 транс-диастереомеров.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ м.д. 0,78-1,00 (м, 12Н), 1,67 (с, 2Н), 1,752,20 (м, 11Н), 3,36-3,41 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,57-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,72 (м, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,36-4,48 (м, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 6,32 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 4Н), 7,21 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=7,48 Гц, 4Н), 7,63-7,69 (м, 1Н), 8,22-8,27 (м, 1Н), 10,00 (с, 2Н), МС Е!^ (+) т/ζ @ 1000,6 (М+Н)+.
Днметнл-({(2δ,5δ)-1-[4-(пнрнднн-3-нл)феннл]пнрролнднн-2,5-дннл}бнс{бензол-4,1-дннлкарбамонл(2δ)пнрролнднн-2,1-дннл[(2δ)-3-метнл-1-оксобутан-1,2-дннл]})бнскарбамат и диметил-({(2К,5К)-1[4-(пнрнднн-3-нл)феннл]пнрролнднн-2,5-дннл}бнс{бензол-4,1-дннлкарбамонл(2δ)пнрролнднн-2,1дннл[(2δ)-3-метнл-1-оксобутан-1,2-дннл]})бнскарбамат.
Соединение примера 86А и пнрнднн-3-нлбороновую кислоту обрабатывали с использованием по- 91 023570 следовательно способов примеров 99А, 99В, 1Р, 1О и 86С с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси 1:1 транс-диастереомеров (35,8 мг).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,71-1,05 (м, 11Н), 1,68 (с, 2Н), 1,87 (с, 8Н), 2,06-2,21 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,56-3,67 (м, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 4,02 (д, 1=1,73 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 1=7,97, 4,93 Гц, 2Н), 5,26 (д, 1=6,29 Гц, 2Н), 6,37 (д, 1=7,92 Гц, 2Н), 7,17 (дд, 1=8,57, 1,95 Гц, 4Н), 7,28-7,36 (м, 5Н), 7,52 (д, 1=7,81 Гц, 4Н), 7,82-7,87 (м, 1Н), 8,36 (дд, 1=4,72, 1,36 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 10,00 (с, 2Н), МС Е8Ц+) т/ζ @ 915,6 (М+Н)+.
Метил-[(28,38)-1-{(28)-2-[5-(4-{(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-(2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-П-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-1Нимидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-1-оксобутан-2-ил]карбамат и метил-[(28,38)-1-{(28)-2-[5-(4{(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-(2-{(28)-1-[№(метоксикарбонил)-О-метил-О-треонил]пирролидин2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3метокси-1 -оксобутан-2-ил] карбамат.
Продукт примера 201А (0,122 г, 0,639 ммоль) и НОВ! (0,098 г, 0,639 ммоль) объединяли и растворяли в 2 мл ОУП', затем охлаждали на ледяной бане при 0-5°С. К этому раствору добавляли ЕОАС (0,123 г, 0,639 ммоль), а затем 4-метилморфолин (0,211 мл, 1,917 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин, затем по каплям добавляли смесь продуктов примера 42Р (0,2 г, 0,320 ммоль) в ОМР (2 мл) с промыванием ОМР (1 мл). Значение рН раствора доводили дополнительным 4-метилморфолином (0,1 мл, 0,96 ммоль) и смесь перемешивали в течение всего 90 мин на ледяной бане. Реакционную смесь анализировали посредством ЬС-М8 при 90 мин и определяли, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли 100 мл ЕЮАс и промывали 25 мл воды. Слои распределяли и водный слой экстрагировали другими 100 мл ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали 10% \а11СО3 и 10% №С1, сушили над безводным Νа28О.|(к), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением фиолетового масла. Масло растворяли в 10 мл СН2С12 и наносили на колонку с силикагелем 12д. Колонку элюировали градиентом СН2С12/МеОН, от 99/1 до 95/5 в течение 25 мин. Указанные в заголовке соединения выделяли в виде светло-желтого твердого вещества, 60 мг, 19%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-О6) δ м.д. 0,86 (м, 2Н), 1,00-1,18 (м, 15Н), 1,27 (м, 2Н), 1,70 (м, с Н), 1,99 (м, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 3,18 (д, 1=10,08 Гц, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,81 (м, 4Н), 4,27 (м, 2Н), 5,06 (м, 2Н), 5,21 (д, 2Н), 6,21 (д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 7,17 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 7,38 (д, 1=1,73 Гц, 2Н), 7,51 (д, 2Н), 7,62 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 11,68 (с, 2Н), 12,01 (м, 2Н); Е8Н: 972,6.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(3-{4-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-пиразол-3 -ил}фенил)пирролидин-2-ил] фенил} -1Нпиразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1-[(28)-2-(3-{4[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-1ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 105А. 1- (4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис(4-((триметилсилил)этинил)фенил)пирролидин.
В высушенную в печи пробирку для обработки микроволновым излучением (размер М, 5 мл), которую продули азотом, добавляли продукт примера 42С (340 мг, 0,662 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (18,60 мг, 0,026 ммоль), ТНР (2 мл) и триэтиламин (2 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли йодид \1еди(Т) (2,52 мг, 0,013 ммоль), желтую смесь перемешивали в течение 2 мин, затем барботировали азотом в течение 15 мин. Добавляли триметилсилилацетилен (0,374 мл, 2,65 ммоль), пробирку закрывали алюминиевой завинчи- 92 023570 вающейся крышкой и нагревали на масляной бане при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли свежий дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (18,60 мг, 0,026 ммоль) и йодид медиД) (2,52 мг, 0,013 ммоль), добавляли дополнительный триметилсилилацетилен (0,374 мл, 2,65 ммоль), и нагревание продолжали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е!2О (50 мл), промывали Н2О (2x25 мл) и рассолом (25 мл), органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением светлой желто-коричневой пены (470 мг). Ее очищали флэш-хроматографией (силикагель, 2,5 см ж 10 см, 2% Е!2О/гексан) с получением указанного в заголовке продукта в виде желтой пены (324 мг, 89%) в качестве смеси стереоизомеров. МС (Ε8Σ+) т/ζ 548 (М+Н)+.
Пример 105В. 1-(4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис(4-этинилфенил)пирролидин.
Продукт примера 105А (322 мг, 0,588 ммоль) растворяли в безводном ТНР (5 мл) в атмосфере азота, добавляли 1М ТВАР в ТНР (1,322 мл, 1,322 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Реакционная смесь темнела сразу после добавления и оставалась коричневой на протяжении реакции. Растворитель удаляли ротационным выпариванием, осадок растворяли в Е!2О (50 мл), промывали Н2О (2x25 мл) и рассолом (25 мл), органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением светлой желто-коричневой пены (289 мг). Ее очищали флэшхроматографией (силикагель, 3,8 см ж 14 см, 20% СН2С12/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой пены (176 мг, 74%) в качестве смеси стереоизомеров. МС (Ε8Σ+) т/ζ 404 (М+Н)+.
Пример 105С. (8)-3,3'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(1-(4,1-фенилен))бис(1^-Вос-(8)-пирролидин-2-ил)проп-2-ин-1-ОН.
В высушенной пламенем 10-мл круглодонной колбе растворяли продукт примера 105В (94,3 мг, 0,234 ммоль) в безводном ТНР (2 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -78°С, медленно по каплям добавляли 1,6 М н-ВиЫ в гексане (0,365 мл, 0,584 ммоль) через газонепроницаемый шприц и зеленоватожелтый раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С. В отдельной высушенной пламенем 10-мл круглодонной колбе, которую продували азотом, приготавливали раствор ^(трет-бутоксикарбонил)-Ьпролин-№-метокси-№-метиламида (166 мг, 0,631 ммоль) в безводном ТНР (1 мл) и охлаждали до -78°С. К раствору амида Вейнреба по каплям добавляли дианионную смесь через газонепроницаемый шприц, оборудованный иглой 160, и перемешивали при -78°С в течение 30 мин, заменяли сухой ледяной ацетон ледяной водной баней и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, мутная желтая смесь превращалась в темножелтый раствор. Реакционную смесь гасили насыщенным водным ИН4С1 (10 мл), экстрагировали Е!2О (2x25 мл), промывали объединенными простыми эфирными экстрактами с Н2О (2x25 мл) и рассолом (25 мл), органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением желтого масла (214 мг). Его очищали флэш-хроматографией (силикагель, колонка А1ИесН Ех!гас1-С1еап 10д, градиент от 5% до 7% Е!ОАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (77 мг, 41%) в качестве смеси стереоизомеров. МС (Ε8Σ+) т/ζ 798 (М+Н)+, 1595 (2М+Н)+.
Пример 105Ό. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(3,3'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(4,1 -фенилен))бис(1Н-пиразол-5,3-диил))дипирролидин-1 -карбоксилат.
Продукт примера 105С (75 мг, 0,094 ммоль) растворяли в безводном абсолютном Е!ОН (1 мл) в атмосфере азота, добавляли гидрат гидразина (0,023 мл, 0,235 ммоль) и желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Растворитель удаляли ротационным выпариванием, желтое масло подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2x5 мл), перерастворяли в 1:5 об./об. смеси СН2С12/гексан, концентрировали, и светложелтое твердое вещество сушили в вакууме. Его очищали флэш-хроматографией (силикагель, 2,5 см ж 15 см, 4% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (59 мг, 76%) в качестве смеси стереоизомеров. МС (Ε8Σ+) т/ζ 826 (М+Н)+, 848 (М+№)+.
Пример 105Е. (8)-3,3'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(5((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-пиразол.
Продукт примера 105Ό (57,5 мг, 0,070 ммоль) растворяли в безводном СН2С12 (2 мл) в атмосфере азота, добавляли ТХУ (1 мл, 12,98 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли ротационным выпариванием, осадок отбирали в 1:5 об./об. смеси СН2С12/гексан, концентрировали с получением желтого осадка и сушили в вакууме (83 мг) . Соль ТХУ растворяли в безводном МеОН (7 мл) в атмосфере азота, обрабатывали предварительно промытой смесью (Н2О и МеОН), и сушили смолой АтЬегШе ΣΚА-400 (ОН), (750 мг, ~15 экв. ОН-, исходя из ~1,4 мэкв/г сухой смолы) и перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем проводили вакуумную фильтрацию в воронке Бюхнера и смолу тщательно промывали МеОН. Фильтрат концентрировали ротационным выпариванием, осадок отбирали в 1:5 об./об. смеси СН2С12/гексан и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твёрдого вещества (41 мг, 94%) в качестве смеси стереоизомеров. МС (Ε8Σ+) т/ζ 626 (М+Н)+, 1251 (2М+Н)+.
- 93 023570
Пример 105Р. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(3-{4-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил) -5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1 Н-пиразол-3 -ил}фенил)пирролидин-2ил] фенил} -1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат и метил- {(28)-1[(28)-2-(3-{4-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-пиразол-5ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
В высушенной в печи 10-мл круглодонной колбе, которую продували азотом, продукт примера 105Е (39,7 мг, 0,063 ммоль) растворяли в безводном ЭМР (1 мл) и охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (23,89 мг, 0,136 ммоль), гидрат НОΒί (21,37 мг, 0,140 ммоль), ЕЭЛС (27,3 мг, 0,140 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,021 мл, 0,190 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и темно-желтый раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали Н2О (3x25 мл) и рассолом (25 мл), органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением светло-персикового твердого вещества (63 мг). Неочищенный материал растворяли в СН2С12 и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 2,5 см x 10 см, 5% МеОН/СН2С12) с получением 1:1,25 смеси транс:цис-продукта (34 мг, чистота 94%). Осадок растворяли в 1:1 об./об. смеси ЭМ8О/МеОН (2 мл) и очищали ОФ-С18 ВЭЖХ (Ша!егз Ргер ЬС, 40 тт Мойи1е с кассетой Νον-'а Рак НК С18 6μ 40x100 тт Ргер Рак), элюируя 30-мин градиентом от 90:10 0,1% ТХУ в Н^М-^Ν до 100% АсСN при 20 мл/мин. Фракции, содержащие смесь транс-диастереомеров, концентрировали ротационным выпариванием, осадок отбирали в смесь 1:5 об./об. СН2С12/гексан и упаривали (5 раз), и сушили в вакууме с получением указанных в заголовке соединений в виде кремового твердого вещества (12 мг, 16%).
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,76-0,94 (м, 12Н), 1,10 (с, 9Н), 1,13-1,31 (м, 3Н), 1,71 (д, 1=5,42 Гц, 2Н), 1,82-2,17 (м, 9Н), 3,53 (с, 6Н), 3,70-3,85 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,08 Гц, 2Н), 5,09-5,19 (м, 2Н), 5,26 (д, 1=5,96 Гц, 2Н), 6,22 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,39 (д, 1=1,30 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,20-7,31 (м, 6Н), 7,62 (д, 1=7,92 Гц, 4Н); МС (Е8Т+) т/ζ 940 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(3-{4-[(2К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-пиразол-3 -ил} фенил)пирролидин-2-ил] фенил}-1 Н-пиразол-5-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
При разделении препаративной ВЭЖХ соединения примера 105Р получали указанное в заголовке соединение (цис) в виде желтого твердого вещества (16 мг, 21%).
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,77-0,93 (м, 12Н), 1,14 (с, 9Н), 1,17-1,31 (м, 2Н), 1,80-2,18 (м, 11Н), 3,35 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 3,54 (с, 6Н), 3,72-3,85 (м, 4Н), 4,06 (т, 1=8,29 Гц, 2Н), 4,71-4,79 (м, 2Н), 5,13-5,20 (м, 2Н), 6,35 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,43 (с, 2Н), 7,03 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,24 Гц, 4Н), 7,71 (д, 1=7,59 Гц, 4н); МС (Е8Т+) т/ζ 940 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(3-{4-[1 -(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3 -метилбутаноил]пирролидин-2-ил] -1 Н-пиразол-3-ил} фенил)-1 Н-пиррол-2-ил] фенил} -1Нпиразол-5-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
В высушенной в печи 5-мл круглодонной колбе, которую продували азотом, растворяли продукт примера примера 105Е (5,1 мг, 8,15 мкмоль) в безводном ЭМР (400 мкл) и охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (3,07 мг, 0,018 ммоль), гидрат НОΒί (2,75 мг, 0,018 ммоль), ЕЭЛС (3,51 мг, 0,018 ммоль) и Ν-метилморфолин (2,69 мкл, 0,024 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и темно-желтый раствор перемешивали при 25°С в течение 18 ч.
Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали Н2О (2x10 мл) и рассолом (10 мл), орга- 94 023570 нические вещества сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением желтого твердого вещества (9,6 мг) . Его растворяли в смеси 1:1 об./об. МеОН/ЭМ8О (1,5 мл) и очищали посредством КР-С18 ВЭЖХ (^а!егз Ргер ЬС, 40 тт Моби1е с кассетой Ш+а Рак НК С18 6μ 40x100 тт Ргер Рак), элюируя 30-мин градиентом от 90:10 0,1% ТХУ в Н2Ο/ΆсСN до 100% ΆсСN при 20 мл/мин. Очищенные фракции концентрировали ротационным выпариванием, подвергали азеотропной перегонке с толуолом (25 мл), осадок отбирали в смесь 1:5 об./об. СН2С12/гексан и выпаривали (3 раза), затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (2,5 мг, 25%).
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ЭМБО-Эб) δ м.д. 0,76-0,92 (м, 12Н), 1,27 (с, 9Н), 1,80-2,15 (м, 10Н), 3,53 (с,.6Н), 3,69-3,84 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 5,08-5,16 (м, 2Н), 6,39 (с, 2Н), 6,53 (с, 2Н), 7,06 (дд, 1=8,29, 2,87 Гц, 6Н), 7,26 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,44-7,55 (м, 4н), 12,92 (с, 2Н); МС (Е8Н) т/ζ 936 (М+Н)+.
Пример 108 ^(метоксикарбонил)-Е-валил-^{4-[(28,5К)-5-(4-{^-(метоксикарбонил)-1-валил]амино}фенил)-1{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2-ил]фенил}-1-пролинамид и ^(метоксикарбонил)-1-валил-^{4-[(2К,58)-5-(4-{^-(метоксикарбонил)-1-валил]амино}фенил)-1-{4-[6-(морфолин4-ил)пиридин-3 -ил] фенил} пирролидин-2-ил] фенил }-1 -пролинамид.
Пример 108А. 4-(5-(4-(2,5-бис(4-Нитрофенил)пирролидин-1-ил)фенил)пиридин-2-ил)морфолин.
В пробирке для обработки микроволновым излучением (размер Ь, 20 мл), которую продули азотом и закрыли резиновой мембраной, растворяли продукт примера 86А (160 мг, 0,342 ммоль) и 4-[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолин (153 мг, 0,512 ммоль) в ТНР (6 мл), добавляли раствор фосфата калия (176 мг, 0,803 ммоль) в воде (2 мл) и реакционный раствор продували азотом в течение 5 мин. Добавляли дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (12,02 мг, 0,018 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Во время этого процесса реакционная смесь быстро темнела до коричневого цвета. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали рассолом (10 мл), органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием. Осадок растворяли в СН2С12 и очищали флэш-хроматографией (силикагель, колонка АШесН Ех1гас1-С1еап 10д, 20% ЕЮАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в качестве твердого вещества (176 мг, 93%) в качестве смеси стереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-П6) δ м.д. 1,82-1,94 (м, 2Н), 2,53-2,62 (м, 2Н), 3,37-3,47 (м, 4Н), 3,64-3,74 (м, 4Н), 5,03 (т, 1=5,37 Гц, 2Н), 6,40 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,69 (дд, 1=8,84, 2,55 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,78 Гц, 4Н), 8,28 (д, 1=8,78 Гц, 4Н), 8,29-8,31 (м, 1Н); МС (Е8Н) т/ζ 552 (М+Н)+.
Пример 108В. 4,4'-(1-(4-(6-Морфолинопиридин-3-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
В 100-мл круглодонную колбу помещали продукт примера 108А (174,7 мг, 0,317 ммоль), частично растворенный в ТНР (12,50 мл) и абсолютном ЕЮН (2,50 мл), вакуумировали на централизованной вакуумной системе и колбу заполняли азотом, затем добавляли оксид платиныЦУ) (14,38 мг, 0,063 ммоль), колбу вакуумировали на централизоанной вакуумной системе и заполняли водородом из баллона, цикл вакуумирования/заполнения повторяли 3 раза и гетерогенную реакционную смесь перемешивали энергично в атмосфере водорода (1 атм.). Через 2 ч в реакционную смесь добавляли дополнительный оксид платиныЦУ) (14,38 мг, 0,063 ммоль) и продолжали энергично перемешивать в атмосфере водорода при 25°С. Через 5 ч добавляли дополнительный оксид платиныЦУ) (14,38 мг, 0,063 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации через слой целлита 545 в воронке Бюхнера, фильтрующую прокладку промывали СНС13 (100 мл) и горячим СНС13 (2x50 мл) и фильтрат концентрировали ротационным выпариванием с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (101 мг, 65%) в качестве смеси стереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-П6) δ м.д. 1,71-1,87 (м, 2Н), 2,24-2,31 (м, 1Н), 3,37-3,45 (м, 4Н), 3,64-3,74 (м, 4Н), 4,57 (т, 1=4,99 Гц, 2Н), 4,95 (с, 4Н), 6,42-6,53 (м, 3н), 6,57 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 6,76-6,89 (м, 2Н), 7,15 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 7,26 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,68 (дд, 1=8,84, 2,44 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=2,39 Гц, 1Н); МС ^8^) т/ζ 492.
- 95 023570
Метил-(2§)-1-(4-(5-(4-аминофенил)-1-(4-(6-морфолинопиридин-3-ил)фенил)пирролидин-2ил)фениламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат.
В высушенной в печи 5-мл круглодонной колбе, которую продули азотом, растворяли продукт примера 108В (70 мг, 0,142 ммоль) и (δ)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (26,2 мг, 0,150 ммоль) в безводном ΏΜδ0 (1,5 мл), добавляли НАТи (58,6 мг, 0,150 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,050 мл, 0,285 ммоль), и темно-желтый раствор перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли МеОН (1,5 мл) и очищали ОФ-С18 ВЭЖХ (\\'а1ег8 Ргер ЬС, 40 тт Μο6π1ο с кассетой Νονα Рак НК С18 6μ 40x100 тт Ргер Рак), элюируя 30-мин градиентом от 95:5 0,1% ТХУ в Н20/АсСН до 25:75 0,1% ТХУ в Н20/АсСН затем 10 мин до 100% ΑсСN при 20 мл/мин. Очищенные фракции концентрировали ротационным выпариванием (водяная баня 35°) до малого объема, распределяли между 20% 1Рг0Н/СНС13 (50 мл) и насыщенным водным раствором \а11С03 (15 мл), слои распределяли, органический экстракт сушили над безводным Μβδ04, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (48 мг, 52%).
1Н-ЯМР показал, что материал представляет собой смесь ~3:1 транс:цис; МС (Ε§Ι+) т/ζ 649 (М+Н)+, 1297 (2М+Н)+.
Пример 108Ώ. №(метоксикарбонил)-Е-валил-Н-{4-[(2§,5К)-5-(4-{^-(метоксикарбонил)-1валил]амино}фенил)-1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2-ил]фенил}-Е-пролинамид-АСО ν12 и №(метоксикарбонил)-1-валил-Н-{4-[(2К,5§)-5-(4-{^-(метоксикарбонил)-1валил]амино}фенил)-1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2-ил]фенил}-1пролинамид АСО ν12.
В высушенной в печи 5-мл круглодонной колбе, которую продули азотом, растворяли смесь 3:1 транс/цис соединения примера 108С (44 мг, 0,068 ммоль) и продукт примера 37В (20,31 мг, 0,075 ммоль) в безводном ΏΜδ0 (1 мл), добавляли НАТи (29,2 мг, 0,075 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,024 мл, 0,136 ммоль) и желтый раствор перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли МеОН (1 мл) и очищали КР-С18 ВЭЖХ (\\'а1ег8 Ргер ЬС, 40 тт УкнЫе с кассетой Nονа Рак НК С18 6μ 40x100 тт Ргер Рак), элюируя 30-мин градиентом от 95:5 0,1% ТХУ в Η2О/ΑсСN до 25:75 0,1% ТХУ в Н20/АсСН затем 10 мин до 100% ΑсСN при 20 мл/мин. С помощью 1Н-ЯМР было определено, что скорейшее элюируемое соединение (18,8 мг, 31%) представляло собой транс-диастереомеры. Фракции последнего элюируемого пика концентрировали ротационным выпариванием (водяная баня 35°С) до малого объема, распределяли между 20% 1Рг0Н/СНС13 (50 мл) и насыщенным водным \а11С03 (15 мл), слои разделяли, органическую фазу сушили над безводным Μβδ04, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением смеси 2:3 транс:цис в виде не совсем белого твердого вещества (10 мг). Смесь растворяли в смеси 1:1 об./об. ΜеОΗ/^ΜδО (1,5 мл) и очищали КР-С18 ВЭЖХ (колонка Р1е1ютепе\ кипа С8(2) 5μ 100 А АХ1 А (30 мм х 75 мм)), элюируя градиентом от 90:10 10 мМ NΗ4ОΑс: МеОН до 100% МеОН, с получением указанных в заголовке цис-соединений в качестве светло-бежевого твердого вещества (2 мг, 3%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδ0-Ώ6) δ м.д. 0,85-0,98 (м, 12Н), 1,77-2,06 (м, 7Н), 2,09-2,21 (м, 1Н), 2,36-2,45 (м, 1Н), 3,37-3,42 (м, 4Н), 3,51 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 3,59-3,70 (м, 6Н), 3,75-3,86 (м, 1Н), 3,95 (т, 1=8,13 Гц, 1Н), 4,02 (т, 1=8,57 Гц, 1Н), 4,44 (дд, 1=8,19, 4,72 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 6,43 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=8,89 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 7,44 (дд, 1=8,57, 2,71 Гц, 4Н), 7,54-7,64 (м, 4Н), 7,67 (дд, 1=8,89, 2,49 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=2,49 Гц, 1Н), 10,04 (с, 2Н) ; МС (Ε§Ι + ) т/ζ 903 (М+Н)+, 920 (Μ+ΝΠ0+, 961 (Μ+ΑсСN+NΗ4)+.
Пример 109
Метил-^ЗАП^З^-^-^КАКАП^-трет-бутилфенил^-^-^ЗАП^З^-^метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н- 96 023570 бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 109А. 2-Бром-1-(4-хлор-3-нитрофенил)этанон.
Способ А.
В колбу, оборудованную магнитной мешалкой, находящуюся в атмосфере Ν2, добавляли 4'-хлор-3'нитроацетофенон (10,0 г, 50,1 ммоль) и ТНР (100 мл). К этой перемешиваемой смеси порционно добавляли трибромид фенилтриметиламмония (19,78 г, 52,6 ммоль) в течение 15 мин. Затем полученную смесь перемешивали при мониторинге посредством ЬСМ8 каждый час. Через 3 ч смесь фильтровали и полученные твердые вещества промывали ΕΐΟΑ^ Затем органический раствор концентрировали, добавляли Н20 и 10% водный раствор NаΗСΟз и промывали ΕΐΟΑс (2x300 мл). Затем объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали. Затем осадок подвергали очистке путем кристаллизации (материал растворяли в 100 мл ΕΐΟΑс и медленно добавляли гексан до помутнения, оставляя стоять на несколько часов) с получением 9,81 г (70%) 2-бром-1-(4-хлор-3нитрофенил)этанона в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ80-06) δ м.д. 5,00 (с, 2Н), 7,98 (д, 1=8,54 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,54, 2,14 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=1,98 Гц, 1Н).
Способ В.
В 500-мл круглодонную колбу добавляли 1-(4-хлор-3-нитрофенил) этанон (11,98 г, 60 ммоль) в бензоле (75 мл) с получением белой суспензии, по каплям добавляли бром (9,59 г, 60,0 ммоль) в течение 5 мин с получением темно-красного раствора. Его перемешивали в течение 1 ч с получением желтого раствора, который концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Его перекристаллизовывали из смеси 9:1 гексан/этилацетат с получением 2-бром-1-(4-хлор-3-нитрофенил) этанона в виде желтых игл.
Пример 109В. 1,4-бис(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-дион.
К толуолу (81 мл) добавляли хлорид цинка(П) (14,68 г, 108 ммоль), затем добавляли диэтиламин (8,35 мл, 81 ммоль) и трет-бутанол (7,73 мл, 81 ммоль) и полученный гетерогенный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч. После этого в раствор порционно добавляли соединение примера 109А (15,0 г, 53,9 ммоль) и 4'-хлор-3'-нитроацетофенон (16,13 г, 81 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч. Затем реакционную смесь гасили 5% водным раствором серной кислоты (500 мл) и ее энергично перемешивали для индукции образования твердого вещества. Полученное твердое вещество фильтровали в вакууме, затем последовательно промывали толуолом, водой и метанолом. Затем твердое вещество добавляли к раствору горячего этилацетата и полученный гетерогенный раствор перемешивали в течение 30 мин, а затем твердое вещество собирали и сушили в течение ночи в вакуумной печи с получением 16,6 г (78%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-06) δ 8,61 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 8,27 (дд, 1=8,4, 1,9 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,48 (с, 4Н).
Пример 109С. (18,48)-1,4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диол (К)-(+)-а а-дифенил-2пирролидинметанол (1,08 г, 4,2 8 ммоль) растворяли в 70 мл ТНР при температуре окружающей среды в сухой колбе в атмосфере азота и по каплям добавляли триметилборат (650 мкл, 5,54 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Раствор охлаждали на ледяной бане до ~10°С и по каплям добавляли Ν,Ν-диэтиланилинборан (9,18 мл, 51,6 ммоль) при небольшом барботировании. Через 15 мин этот раствор переносили в капельную воронку и по каплям добавляли к 1,4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)бутан1,4-диону (пример 109В) (10,0 г, 25,2 ммоль), суспендированному в 200 мл ТНР и охлажденному до -10°С. Наблюдали пузырение. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли 30 мл МеОН до прекращения пузырения, затем смеси позволяли перемешаться при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь фильтровали для устранения следовых количеств нерастворимого не вступившего в реакцию 8М. Фильтрат концентрировали, выливали в 1 М НС1 и экстрагировали этилацетате, сушили над сульфатом натрия; концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9,9 г, 99%) в виде желтого восковидного твердого вещества. Хиральная ВЭЖХ е.е. >99,9% (КК-диол не выявлялся).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 7,94 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (дд, 1=8,4, 1,9 Гц, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 1,62 (м, 4Н).
Пример 109Ό. Продукт примера 109С обрабатывали как в примере 113А, 113В, 113С и 113Ό, заменив 4-циклогексиланилин на 4-трет-бутиланилин на стадии 113А способа с получением 0,212 г (22%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ80-06) δ м.д. 0,74-0,92 (м, 12Н), 1,07 (с, 9Н), 1,69 (д, 1=4,01 Гц, 2Н), 1,862,05 (м, 6Н), 2,13-2,24 (м, 4Н), 2,54 (д, 1=2,60 Гц, 2Н), 3,51-3,56 (м, 6Н), 3,81 (с, 4Н), 4,05 (т, 1=8,13 Гц, 2Н), 5,09-5,18 (м, 2Н), 5,35 (д, 1=3,47 Гц, 2Н), 6,25 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,86-6,96 (м, 2Н), 7,07 (т, 1=7,81 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 11,98-12,08 (м, 2Н); МС ТРΑ+ т/ζ 889.
- 97 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол2-ил]пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Продукт примера 28К очищали хиральной хроматографией на колонке СЫгарак ΣΑ, элюируя смесью гексан/метанол/тетрагидрофуран (3:1:1), с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,78-0,91 (м, 12Н), 1,07 (с, 9Н), 1,64-1,73 (м, 2Н), 1,89-2,00 (м, 6Η), 2,12-2,23 (м, 4Н), 3,14-3,24 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,76-3,85 (м, 4Н), 4,05 (тд, 1=8,38, 2,33 Гц, 2Н), 5,07-5,16 (м, 2Н), 5,30-5,39 (м, 2Н), 6,23 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,90 (ддд, 1=8,95, 4,72, 4,55 Гц, 2Н), 7,06 (т, 1=9,22 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,23-7,31 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,02 (д, 1=23,42 Гц, 2Н); МС Е8Т+ т/ζ 888 (М+Н)+.
Диметил-([(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(38)2-азабицикло[2,2,1]гептан-3,2-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат
Пример 111А (38)-2-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3-карбоновая кислота.
(38)-этил-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3-карбоксилат (1,25 г, 7,39 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (1,42 г, 8,13 ммоль), диизопропилэтиламин (6,45 мл, 36,9 ммоль) и ΗΑΤυ (2,95 г, 7,7 6 ммоль) объединяли в диметилформамиде (40 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Раствор разбавляли водой и продукт фильтровали и сушили. Высушенный сложный эфир (1,0 г, 3,06 ммоль) отбирали в воду (15 мл) и этанол (15 мл) и обрабатывали гидроксидом натрия (0,5 г, 12,5 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Раствор промывали простым эфиром, затем водой и нейтрализовывали концентрированной 11С1 до рН 7 и продукт экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде восковидного твердого вещества.
Пример 111В. Диметил-([(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1диилкарбамоил(38)-2-азабицикло[2,2,1 ]гептан-3,2-диил[(28)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Продукт примера 37Е (0,05 г, 0,13 ммоль), продукт примера 111А (0,097 г, 0,324 ммоль), диизопропилэтиламин (0,113 мл, 0,64 8 ммоль) и ΗΑΤυ (0,104 г, 0,272 ммоль) объединяли в диметилформамиде (2 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Раствор выливали в рассол, экстрагировали в этилацетат, концентрировали и очищали на колонке с диоксидом кремния СотЫ-йазЬ 12д, элюируя 0-6% метанолом в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения в качестве твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,91 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 0,98 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,11 (с, 9Н), 1,32 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 1,36-1,46 (м, 2Н), 1,59-1,74 (м, 6Н), 1,76-1,84 (м, 2н), 1,90 (тд, 1=13,88, 6,94 Гц, 2Н), 2,01-2,09 (м, 2Н), 2,40-2,47 (м, 2Н), 2,60 (д, 1=1,19 Гц, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,94 (с, 2Н), 4,04-4,15 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 5,15 (д, 1=6,51 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,22 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), (с, 2Н).
- 98 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)(метил)амино]-3 -метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил } фенил)пирролидин-2ил] фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } метилкарбамат.
Продукт примера 126Н обрабатывали, как в примере 42В-42О, заменив на стадии 420 (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту на (8)-2-(метоксикарбонил(метил)амино)-3метилбутановую кислоту, с получением 0,07 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ^М8Ο-^6) δ м.д. 0,76 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,83 (д, 1=6,51 Гц, 6Н), 1,09 (с, 9Н), 1,63-1,75 (м, 2Н), 1,86-2,00 (м, 4Н), 2,03-2,21 (м, 6Н), 2,77 (с, 6Н), 3,10-3,22 (м, 4Н), 3,63 (с, 6Н), 3,74-3,84 (м, 2Н), 4,98-5,07 (м, 2Н), 5,16-5,23 (м, 2Н), 6,21 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,88-6,96 (м, 2Н), 7,15 (д, 1=8,24 Гц, 4Н), 7,22 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=1,52 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,13 Гц, 4Н), 11,70 (с, 2н); МС Е8Г+ т/ζ 968,7 (М+Н)+; МС Е8Г+ т/ζ 968,7 (М+Н)+.
Пример 113
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-циклогексилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3 -метилбутаноил }пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5-ил } пирролидин-2-ил] -1 -Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 113А. (2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-1-(4-циклогексилфенил)пирролидин.
Продукт примера 109С (2,0 г, 4,99 ммоль) и триэтиламин (1,51 мл, 14,96 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,855 мл, 10,97 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Раствор концентрировали до сухого состояния и растворяли в диметилформамиде (8 мл). Добавляли 4-циклогексиланилин (5,24 г, 29,9 ммоль) и раствор нагревали при 65°С в течение 2 ч, затем выливали в 1 М НС1 и экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и очищали на колонке СотЫ-йазЬ с диоксидом кремния 80д, элюируя 0-20% смесью этилацетата в гексане, с получением 1,38 г (51%) указанного в заголовке соединения.
(28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-циклогексилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-нитро4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 113А (1,29 г, 2,39 ммоль), (8)-трет-бутил-2-карбамоилпирролидин-1-карбоксилат (1,53 г, 7,16 ммоль), карбонат цезия (2,33 г, 7,16 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,33 г, 0,573 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,328 г, 0,358 ммоль) объединяли в диоксане (18 мл) и азот барботировали через раствор в течение 15 мин, затем колбу накрывали обратным холодильником и раствор нагревали при 100°С в течение 8 ч. После фильтрации через целит и концентрирования осадок очищали на колонке СотЫ-йазЬ с диоксидом кремния 80д, элюируя 0-20% этилацетатом в дихлорметане с получением 1,71 г (80%) указанного в заголовке соединения.
- 99 023570
(28,2'8)-трет-Бутил-2,2'-(4,4'-((2Κ,5Κ)-1-(4-циклогексилфеиил)пирролидии-2,5-диил)бис(2-амиио4,1 -феиилеи))бис(азаидиил)бис(оксометилеи)дипирролидии-1 -карбоксилат.
Продукт примера 113В (1,71 г, 1,91 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и этаноле (10 мл) при температуре окружающей среды и обрабатывали оксидом платины^У) (0,11 г, 0,4 8 ммоль). Колбу вакуумировали и подсоединяли к баллону с водородом и перемешивали в течение 18 часов, а затем фильтровали через целит и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 113Ώ. Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-(4-циклогексилфеиил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбоиил)амиио]-3-метилбутаиоил}пирролидии-2-ил]-1Н-беизимидазол-5-ил}пирролидии-2ил]-1Н-беизимидазол-2-ил}-пирролидии-1-ил]-3-метил-1-оксобутаи-2-ил}карбамат.
Соединение примера 113С обрабатывали с использованием способов примеров 28! 281 и 28К с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ м.д. 0,76-0,91 (м, 12Н), 1,03-1,29 (м, 6Н), 1,55-1,74 (м, 7Н), 1,84-2,06 (м, 6Н), 2,11-2,25 (м, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 3,81 (с, 4Н), 4,02-4,13 (м, 2Н), 5,08-5,18 (м, 2Н), 5,32-5,38 (м, 2Н), 6,24 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 6,68-6,77 (м, 2Н), 7,06 (т, 1=7,54 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 11,98-12,05 (м, 2Н); МС Е8Н т/ζ 914,5.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(2Κ,5Κ)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил)амиио]-3-метилбутаиоил}пирролидии-2-ил]-1Н-беизимидазол-5-ил}-1-[4-(4-метилпиперазии-1-ил)феиил]пирролидии-2ил} -1 Н-беизимидазол-2-ил)пирролидии-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Продукт примера 109С (10 г, 249 ммоль) обрабатывали как в примерах 113А-113О, заменив 4циклогексилаиилии на 4-(4-метилпиперазии-1-ил)аиилии в способе примера 113А и заменив оксид платииыГУ) в тетрагидрофуране и этаноле на никель Ренея в тетрагидрофуране в способе примера 113С с получением 0,028 г (50%) указанного в заголовке соединения в качестве твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ м.д. 0,77-0,90 (м, 12Н), 1,65-1,72 (м, 2Н), 1,85-2,04 (м, 8Н), 2,13 (с, 3Н), 2,15-2,23 (м, 4Н), 2,32 (с, 2Н), 2,77 (с, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (д, 1=4,66 Гц, 4Н), 4,02-4,08 (м, 2Н), 5,095,18 (м, 2Н), 5,28-5,37 (м, 2Н), 6,23 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,54 (ддд, 1=9,00, 4,66, 4,55 Гц, 2Н), 7,02-7,08 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 12,01 (с, 2Н); МС Е8Н т/ζ 556 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2Κ,5Κ)-1-(1,3-беизотиазол-2-ил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил)амиио]-3-метилбутаиоил}пирролидии-2-ил]-1Н-беизимидазол-5-ил}пирролидии-2-ил]-1Нбеизимидазол-2-ил}пирролидии-1-ил]-3-метил-1-оксобутаи-2-ил}карбамат.
Пример 115А. (2Κ,5Κ)-1-аллил-2,5-бис(4-хлор-3-иитрофеиил)пирролидии.
Продукт примера 109С (5,0 г, 12,46 ммоль) и аллиламин обрабатывали, как в примере 113А, с получением 1,5 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде густого масла.
Пример 115В. (2Κ,5Κ)-2,5-бис(4-хлор-3-иитрофеиил)пирролидии.
Продукт примера 115А (2,0 г, 4,74 ммоль) растворяли в ацетонитриле (40 мл) и воде (4 мл) и обрабатывали хлоридом трис(трифеиилфосфии)родия(I) (0,219 г, 0,237 ммоль). Смесь нагревали при 100°С и
- 100 023570 через раствор барботировали азот в течение 3 ч. Смесь распределяли между 5% раствором бикарбоната натрия и этилацетатом, затем органические вещества концентрировали и продукт очищали на колонке СотЫйазй с диоксидом кремния 80д, элюируя дихлорметаном, с получением 1,33 г (74%) указанного в заголовке соединения.
Пример 115С. 2-((2К,5К)-2,5-бнс(4-хлор-3-ннтрофеннл)пнрролнднн-1-нл)бензо[ά]тназол.
Продукт примера 115В (0,335 г, 0,877 ммоль), 2-бромбензо[й]тиазол (0,281 г, 1,32 ммоль), трнс(днбензнлнденацетон)днпалладнй(0) (0,08 г, 0,088 ммоль), ВШАР (0,055 г, 0,088 ммоль) и третбутоксид натрия (0,126 г, 1,32 ммоль) объединяли в диоксане (8 мл), азот барботировали через раствор в течение 10 мин. Пробирку закрывали и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между рассолом и дихлорметаном и органические вещества концентрировали и очищали на колонке СотЫ-йазй с диоксидом кремния 24д, элюируя смесью 1:1 гексан:дихлорметан, а затем 100% дихлорметаном, с получением 0,165 г (37%) указанного в заголовке соединения.
Пример 115Ό. Метнл-{(2δ)-1-[(2δ)-2-{6-[(2К,5К)-1-(1,3-бензотназол-2-нл)-5-{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2[(метокснкарбоннл)амнно]-3-метнлбутанонл}пнрролнднн-2-нл]-1Н-бензнмндазол-5-нл}пнрролнднн-2ил] -Ш-бензимидазол^-ил) пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Продукт примера 115С обрабатывали, как в примерах 113В, 113С и 113Ό, с получением 0,040 г (38%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)МГО-1)6) δ м.д. 0,74-0,88 (м, 12Н), 1,76-1,84 (м, 2Н), 1,85-1,94 (м, 3Н), 1,95-2,07 (м, 4Н), 2,14-2,26 (м, 4Н), 2,61-2,71 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,76-3,85 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,51 Гц, 2Н), 5,105,18 (м, 2Н), 6,90 (т, 1=7,54 Гц, 2Н), 7,07-7,16 (м, 3Н), 7,22-7,35 (м, 4Н), 7,40 (д, 1=8,13 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,52-7,59 (м, 1Н), 12,07 (с, 2Н); МС ΕδΠ т/ζ 889.
Метнл-{(2δ)-1-[(2δ)-2-{6-[(2К,5К)-5-{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метокснкарбоннл)амнно]-3-метнлбутанонл}пнрролнднн-2-нл]-1Н-бензнмндазол-5-нл}-1-(4,5,6,7-тетрагндро-1,3-бензотназол-2нл)пнрролнднн-2-нл]-1Н-бензнмндазол-2-нл}пнрролнднн-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 116А. (δ)-пнрролнднн-2-карбоксамнд, соль хлористо-водородной кислоты.
К (δ)-трет-бутнл-2-карбамонлпнрролнднн-1-карбокснлату (29,8 г, 139 ммоль) добавляли раствор 4н. НС1 в диоксане (209 мл, 8 36 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь концентрировали и растирали с диэтиловым эфиром, затем подвергали вакуумной фильтрации и сушили в вакууме с получением 21,6 г (104%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 116В. К (δ)-2-амнно-3-метнлбутановой кислоте (57 г, 487 ммоль), растворенной в диоксане (277 мл), добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (803 мл, 1606 ммоль) с последующим капельным добавлением метилхлорформиата (75 мл, 973 ммоль) в течение 1 ч, который вызывал нагревание раствора. После добавления смесь нагревали при 60 °С в течение 22 ч, затем охлаждали и экстрагировали дихлорметаном (400 мл). Полученный водный слой охлаждали на ледяной бане, затем по каплям добавляли 12н. хлористо-водородную кислоту до тех пор, пока значение рН не достигало 2. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем полученное твердое вещество фильтровали в вакууме и сушили в вакуумной печи с получением 80 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-ά6) δ 12,50 (шир.с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=8,6, 6,0 Гц, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,03 (м, 1Н), 0,86 (т, 1=7,0 Гц, 6Н).
Пример 116С
Метил-(Я)-1 -((δ)-2-карбамонлпнрролнднн-1 -ил)-3 -метил-1 -оксобутан-2-илкарбамат.
Продукт примера 116А (21,6 г, 144 ммоль), продукт примера 116В (29,1 г, 166 ммоль), гидрат 1Нбензо[ά][1,2,3]трназол-1-ола (27,6 г, 180 ммоль), гидрохлорид N1-((этнлнмнно)метнлен)-N3,N3днметнлпропан-1,3-днамнна (34,6 г, 180 ммоль) и 4-метилморфолин (63,5 мл, 578 ммоль) растворяли в
- 101 023570 дихлорметане (960 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем полученный раствор концентрировали до получения осадка, затем добавляли воду, и раствор экстрагировали 25% раствором изопропанола в хлороформ (2x2000 мл), органический слой промывали рассолом, затем органический экстракт сушили над Мд8О4, затем концентрировали с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом из 0-10% метанола в дихлорметане, с получением 25 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06) δ 7,28 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 4,24 (дд, 1=8,1, 4,4 Гц, 1Н), 4,00 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,02 (м, 1Н), 1,97 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 0,92 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,86 (д, 1=8,6 Гц, 3Н).
Пример 116Ό. 2-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[й]тиазол.
Продукт примера 109С (0,80 г, 1,489 ммоль) и 4,5,6,7-тетрагидробензо[й]тиазол-2-амин обрабатывали с использованием способа примера 113А с получением 0,375 г (50%) указанного в заголовке соединения.
Диметил-([(2К,5К)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-ил)пирролидин-2,5-диил]бис{(2нитробензол-4,1-диил)карбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2диил]})бискарбамат (АСЭ ν12)).
Продукт примера 116Ό (0,375 г, 0,722 ммоль) обрабатывали как в примере 113В, заменив (8)-третбутил-2-карбамоилпирролидин-1-карбоксилат на продукт примера 116С, с получением 0,59 г (83%) указанного в заголовке соединения.
Диметил-([(2К,5К)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-ил)пирролидин-2,5-диил]бис{(2аминобензол-4,1 -диил)карбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(2 8)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2диил]})бискарбамат (АСЭ ν12)).
Продукт примера 116Е (0,59 г, 0,596 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и обрабатывали взвесью никеля Ренея в воде (0,25 мл). Колбу вакуумировали и подсоединяли к баллону с водородом и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор фильтровали через слой диоксида кремния и концентрировали до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1160. Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2ил)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 116Р (0,55 г, 0,592 ммоль) растворяли в толуоле (6 мл) и обрабатывали уксусной кислотой (0,34 мл, 5,92 ммоль) и нагревали до 65°С в течение 4 ч. Раствор концентрировали до сухого состояния и очищали на колонке СотЫ-йазГ с диоксидом кремния 12д, элюируя 0-6% метанолом в дихлорметане, с получением 0,245 г (48%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-П6) δ м.д. 0,78-0,92 (м, 12Н), 1,53-1,61 (м, 4Н), 1,67-1,75 (м, 2Н), 1,88-2,07 (м, 6Н), 2,15-2,27 (м, 6Н), 2,41-2,47 (м, 2Н), 2,59 (д, 1=1,63 Гц, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,79-3,87 (м, 4Н), 4,07 (т, 1=8,57 Гц, 2Н), 5,12-5,20 (м, 2Н), 5,38-5,46 (м, 2Н), 7,05 (дд, 1=12,79, 9,00 Гц, 2н), 7,22-7,33 (м, 4н), 7,39 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,46 Гц, 1н), 12,06 (д, 1=6,83 Гц, 2Н); МС Е8!+ т/ζ 893,5.
- 102 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-3,4-диэтокси-5-(4-{2-[(28)-1{ (28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил } фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
3,4-Ο-изопропилиден-^-маннит обрабатывали с использованием способов примеров 79С, 79Ό, 79Е, 79Р, 790, 79Н и 79Σ с получением указанного в заголовке соединения, где на стадии Ο-алкилирования (способ примера 79Ό) вместо йодметана использовали йодэтан.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 0,86 (т, 1=7,4 Гц, 12Н), 1,04 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,13 (с, 9Н), 1,85-2,03 (м, 4Н), 2,03-2,13 (м, 2Н), 2,13-2,24 (м, 2Н), 2,24-2,40 (м, 2н), 3,03 (м, 2н), 3,54-3,89 (м, 9н), 3,69 (д, 1=1,7 Гц, 6Н), 4,25 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,31 (шир.с, 2Н), 5,19-5,29 (м, 4Н), 5,36 (шир.с, 2Н), 6,28 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,90-6,98 (м, 4Н), 7,12-7,23 (м, 6Н), МС (Е8Т) т/ζ 1029 (М+н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]пирролидин-2ил}-1 Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин- 1-ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Пример 118А. 5-Нитро-2-(пирролидин-1-ил)пиридин.
К взвеси 2-хлор-5-нитропиридина (10 г, 63,1 ммоль) в ЕЮН (100 мл) при комнатной температуре.добавляли пирролидин (15,72 мл, 18 9 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрировали в вакууме и осадок распределяли между СН2С12 и 1 Μ №ΟΗ. Органический слой сушили (№28Ο4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9,52 г, 78%). МС (Е8Х) т/ζ 194 (М+Н)+.
Пример 118В. 6-(Пирролидин-1-ил)пиридин-3-амин.
Материал примера 118А (9,52 г, 49,3 ммоль) растворяли в ТНР (50 мл) и ОПР (40 мл) и добавляли в сосуд высокого давления, содержащий никель Ренея 28 00, водная взвесь (45%) (9,52 г, 162 ммоль), перемешивали в течение 2 ч при 30 фунт./кв.дюйм (207 кПа) в атмосфере газообразного Н2. Раствор фильтровали через нейлоновую мембрану, промывали СН3ОН и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,78 г, 97%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 1,81-1,91 (м, 4Н), 3,17-3,29 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 6,25 (д, 1=8,7, 1Н), 6,90 (дд, 1=2,8, 8,7, 1Н), 7,55 (д, 1=2,6, 1Н), МС (Е8р т/ζ 164 (М+Н)+.
Пример 118С. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(5,5'-((2К,5К)-1-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-2,5-диил)бис(1Н-бензо[й]имидазол-5,2-диил)дипирролидин-1-карбоксилат.
Соединение примера 118В и соединение примера 109С обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 113А, 113В, 116Р и 28Σ с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 118Ό. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5-ил }-1 -[6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] пирролидин-2-ил }-1 Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
К раствору примера 118С (741 мг, 0,94 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 4 Μ НС1 в диоксане (4,0 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и осадок растворяли в ΏΜΕ (9,4 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,99 мл, 5,65 ммоль), а затем (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (379 мг, 2,16 ммоль), НОВТ (331 мг, 2,16 ммоль) и ЕЭС (415 мг, 2,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в ЕЮАс, промывали Η2Ο, рассолом, сушили (№28Ο4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-6% СНЮН/СНзСС с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 0,183 ммоль, 19%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 0,73-0,95 (м, 12Н), 1,66-2,27 (м, 12Н), 3,09 (шир.с, 5Н), 3,53 (с, 6Н),
3,81 (шир.с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,13 (шир.с, 2Н), 5,33 (шир.с, 2Н), 6,12 (шир.с, 1н), 6,64 (шир.с,
- 103 023570
1Н), 7,00-7,47 (м, 10Н), 12,02 (с, 2Н), МС (Е8Т) т/ζ 903 (М+Н)+.
Пример 119
Метил-4-{4-[(2Κ,5Κ)-2,5-БИС(2-{(28)-1-[N-(метоксикарбоиил)-1-валил]пирролидии-2-ил}-1Нбеизимидазол-5-ил)пирролидии-1-ил]-2-фторфеиил}пиперазии-1-карбоксилат.
Пример 119А. 1-(2-Фтор-4-иитрофеиил)пиперазии.
К теплому раствору пиперазина (7,78 г, 90 ммоль) в ЭМ8О (40 мл) по каплям добавляли 1,2дифтер^-нитробензол (2,0 мл, 18,07 ммоль). Раствор перемешивали при 70°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,05 г, 17,98 ммоль, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 3,03-3,09 (м, 4Н), 3,26-3,29 (м, 4Н), 6,91 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=13,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,96-8,01 (м, 1Н), МС (ЕЗр т/ζ 226 (М+Н)+.
Пример 119В. Метил 4- (2-фтор-4-иитрофеиил)пиперазии-1-карбоксилат.
К раствору соединения примера 119А (4,0 г, 17,76 ммоль) в диоксане (40 мл) при 0°С добавляли 2 М ЫаОН (29,3 мл, 58,6 ммоль) с последующим капельным добавлением метилхлорформиата (2,75 мл, 35,5 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Его разбавляли ЕЮАс и добавляли 1н. НС1 до полного растворения твердых веществ, фазы разделяли и органическую фазу промывали 1н НС1, Н2О, рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,69 г, 16,56 ммоль, 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 3,20-3,31 (м, 4Н), 3,62-3,71 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 6,92 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=12,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,98-8,02 (м, 1Н), МС (Е8!) т/ζ 284 (М+Н)+.
Пример 119С. Метил-4-(4-амино-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору примера 119В (3,0 г, 10,59 ммоль) в ЕЮАс (40 мл) добавляли 10% палладия на активированном угле (300 мг) и раствор перемешивали в атмосфере газообразного Н2 из баллона в течение 1,5 ч. Раствор фильтровали через целит, катализатор промывали ЕЮАс и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,68 г, 10,59 ммоль, 100%).
Пример 119Ό. Метил-4-{4-[(2Κ,5Κ)-2,5-бис(2-{(28)-1-[N-(метоксикарбоиил)-1-валил]пирролидии-2ил}-1 Н-беизимидазол-5-ил)пирролидии-1 -ил] -2-фторфенил } пиперазин-1 -карбоксилат.
Соединение примера 119С и соединение примера 109С обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 113А-113С, 26Σ и 118Ό с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-О6) δ м.д. 0,75-0,93 (м, 12Н), 1,69 (шир.с, 2Н), 1,82-2,07 (м, 7Н), 2,10-2,28 (м, 4Н), 2,61-2,73 (м, 5Н), 3,54 (с, 6Н), 3,56 (с, 3Н), 3,82 (шир.с, 4Н), 3,99-4,11 (м, 2Н), 5,09-5,19 (м, 2Н), 5,29-5,41 (м, 2Н), 6,01-6,13 (м, 2Н), 6,61-6,72 (м, 1Н), 7,06 (с, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=9,1 Гц, 3Н), 7,38 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 12,04 (с, 2Н). М8 (Е8Т) т/ζ 993 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-[З-фтор-4-(морфолии-4-ил)феиил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбоиил)амиио]-3-метилбутаиоил}пирролидии-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5-ил } пирролидии-2ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил } пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Пример 120А. 4-(2-Фтор-4-иитрофеиил)морфолии.
Суспензию морфолина (4,72 мл, 4,72 г, 54,2 ммоль) и двухосновного фосфата калия (9,44 г, 54,2 ммоль) в ЭМ8О (27 мл) обрабатывали 3,4-дифториитробеизолом (3,0 мл, 4,31 г, 27,1 ммоль) и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали и разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой (3х) и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивание (Ыа28О4) и концентрирование в вакууме привели
- 104 023570 к указанному в заголовке соединению (6,32 г, приблизительно 100%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,00 (ддд, 1=9,0, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=13,1, 2,6 Гц, 1Н), 6,92 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,88 (м, 4Н), 3,29 (дд, 1=5,5, 4,0 Гц, 4Н), МС +ΌΟ т/ζ (относительный избыток) 227 (10, М+Н), 244 (100, М+ПН4).
Пример 120В. 3-Фтор-4-морфолиноанилин.
Раствор соединения примера 120А (2,26 г, 10,00 ммоль) в этилацетате (35 мл) обрабатывали 10% палладием на активированном угле (300 мг) с последующей гидрогенизацией под давлением одна атмосфера (101 кПа) в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 120С. 4-(4-((2К,5К]-2,5-бис(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2-фторфенил)морфолин.
Раствор соединения примера 109С (2,00 г, 4,99 ммоль) и триэтиламина (4,17 мл, 3,03 г, 29,9 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) при 0°С обрабатывали метансульфонилхлоридом (1,17 мл, 1,71 г, 14,96 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 30 мин. Раствор нагревали до комнатной температуры, а затем концентрировали в вакууме. Осадок объединяли с соединением примера 120В и Ν,Ν-диметиланилином (1,26 мл, 1,21 г, 9,98 ммоль) и растворяли в сухом ЭМГ (14 мл), а затем нагревали при 50°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали и разбавляли этилацетатом с последующей экстракцией водой (3х) и 1н. раствором хлористо-водородной кислоты (2х) и насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивание (№28О4) и концентрирование в вакууме привело к оранжевому маслу, которое подвергали хроматографии на кассете с силикагелем 340§, элюируя 10-80% этилацетатом в гексане. Эти процедуры привели к указанному в заголовке соединению (1,39 г, 50%) в виде оранжевой неупругой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,92 (м, 2Н), 7,58 (м, 9Н), 7,31 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,99 (м, 2Н), 5,20 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,79 (м, 4Н), 2,92 (м, 6Н), 2,54 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н).
Пример 120Ό. Диметил-(2К,2'К)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3-фтор-4-морфолинофенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-нитро-4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
В пробирке для обработки микроволновым излучением суспензию соединения примера 120С (1,39 г, 2,48 ммоль), соединения примера 116С (2,02 г, 7,43 ммоль), ХайРЬоз (129 мг, 0,22 ммоль) и карбоната цезия (2,42 г, 7,43 ммоль) в диоксане (14 мл) дегазировали путем продувания азотом в течение 30 мин. Смесь обрабатывали трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (68 мг, 0,074 ммоль), а затем дегазировали в течение других 5 мин. Пробирку для обработки микроволновым излучением закрывали и смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой (3х) и насыщенным раствором хлорида натрия. Раствор сушили (№28О4) и перемешивали в течение ночи с 3-(меркаптопропил)силикагелем. Фильтрация и концентрирование в вакууме привели к твердому веществу, которое подвергали хроматографии на кассете с силикагелем 340§, элюируя 0-10% метанолом в дихлорметане. Эти процедуры привели к указанному в заголовке соединению в качестве оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Й6) δ м.д. 0,80-0,90 (м, 12Н), 1,74 (шир.с, 2Н), 1,82-2,03 (м, 10Н), 2,082,20 (м, 2Н), 2,71-2,81 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,62 (м, 4Н), 3,76 (с, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 4,50 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 6,04-6,19 (м, 2Н), 6,72-6,81 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,60 (м, 4Н), 7,80 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 10,41 (с, 2Н), МС (Ε8Ι) т/ζ 1031 (М+Н)+.
Пример 120Ε. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3-фтор-4-морфолинофенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-амино-4,1-фенилен)бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1диил)бис(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
К раствору соединения примера 120Ό (640 мг, 0,621 ммоль) в ΕίΟΗ (4 мл) и ТНГ (4 мл) добавляли РкО2 (35 мг) и раствор перемешивали в атмосфере газообразного Н2 из баллона в течение 16 ч. Раствор фильтровали через целит и промывали ΕίΟΑс. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (322 мг, 0,332 ммоль, 53%).
Пример 120Г. Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-5-{2-[(28)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
К раствору соединения примера 120Е (320 мг, 0,33 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (0,057 мл, 0,99 ммоль) и раствор перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Охлажденный раствор концентрировали в вакууме и 2 раза подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-4% СН3ОН/СН2С12, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,107 ммоль, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Э6) δ м.д. 0,720,92 (м, 12Н), 1,69 (шир.с, 2Н), 1,81-2,10 (м, 8Н), 2,11-2,28 (м, 4Н), 2,64-2,78 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,59 (с, 4Н), 3,73-3,92 (м, 4Н), 4,06 (с, 2Н), 5,02-5,21 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 6,03-6,14 (м, 2Н), 6,60-6,73 (м, 1Н), 7,007,15 (м, 2Н), 7,15-7,37 (м, 4Н), 7,36-7,61 (м, 2Н), 12,06 (шир.с, 2Н), МС (Ε8Ι) т/ζ 935 (М+Н)+.
- 105 023570
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{(28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-3,4-бис[2-(2метоксиэтокси)этокси]пирролидин-2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1оксобутан-2-ил]карбамат.
3,4-Ο-изопропилиден-^-маннит обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 79С, 79Ώ (1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан в качестве алкилирующего вещества с добавлением йодида натрия), 79Е-79О, 79Н (время реакции 18 ч), 661) и 66Е с получением указанного в заголовке соединения (46 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-06) δ 7,60 (д, 1=7,9 Гц, 4Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 7,29 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (с, 4Н), 6,90 (м, 2Н), 6,27 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 5,07 (д, 1=3,6 Гц, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 3,78 (д, 1=6,0 Гц, 2н), 3,66 (д, 1=4,2 Гц, 4н), 3,53 (с, 6н), 3,17 (с, 6Н), 2,10 (м, 4н), 1,93 (м,4Н), 1,07 (с, 9Н), 0,86 (м, 12Н), МС (+Е8^ т/ζ (относительный избыток) 1177 (100, М+Н), 1199 (5, Μ+Ж).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-3,4-бис(3метоксипропокси)пирролидин-2-ил]фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
3,4-Ο-изопропилиден-^-маннит обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 79С, 79Ώ (1-бром-3-метоксипропан в качестве алкилирующего вещества с добавлением йодида натрия), 79Е-79Н, 661) и 66Е с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-06) δ 7,60 (с, 4Н), 7,52 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,30 (м, 4Н), 7,18 (д, 1=7,1 Гц, 4Н), 6,91 (м, 2Н), 6,24 (м, 2Н), 5,40 (м, 2Н), 5,06 (м, 2Н), 4,31 (м, 2Н), 4,11 (м, 2Н), 3,78 (с, 4Н), 3,66 (м, 4Н), 3,56 (м, 10Н), 3,14 (м, 14Н), 2,14 (м, 6Н), 1,94 (д, 1=3,5 Гц, 8Н), 1,43 (м, 6Н), 1,07 (с, 10Н), 0,89 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 0,84 (д, 1=5,9 Гц, 6Н).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(28,3К,4К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-3,4-бис(2метоксиэтокси)пирролидин-2-ил] фенил }-1Н -имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 - метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
3,4-Ο-изопропилиден-^-маннит обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 79С, 791) (1-бром-2-метоксиэтан в качестве алкилирующего вещества с добавлением йодида натрия), 79Е, 79Г, 790 и 79Н, где при проведении способа примера 79Н соединение примера (8)-трет-бутил-2-(4бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат заменяли соединением 1260, с получением указанного в заголовке соединения (43 мг) в виде светло-бежевого твердого вещества.
- 106 023570 1Н ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-а6) δ 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 4Н), 7,47 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,27 (м, 4Н), 7,19 (с, 4Н), 6,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,26 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,37 (с, 2н), 5,06 (д, 1=3,7 Гц, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,03 (м, 2н), 3,79 (с, 4Н), 3,66 (м, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 3,25 (м, 6Н), 3,12 (с, 6Н), 2,13 (м, 4н), 1,94 (м, 6н), 1,07 (с, 9Н), 0,89 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 0,84 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), МС +Е8I т/ζ (относительный избыток) 1088 (100, М+Н).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}-1-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]пирролидин-2ил}-1 Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Соединение примера 109С и соединение примера 154В обрабатывали с использованием способов примеров 113А, 113В, 116Р, 28I (реакцию проводили при 50°С в течение 4 ч), 66Ό и 66Е с получением указанного в заголовке соединения (120 мг) в виде светло-бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Й6) δ 12,03 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 7,21 (с, 1Н), 7,06 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,64 (м, 1н), 6,49 (м, 1Н), 5,36 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,77 (м, 3Н), 3,55 (м, 9Н), 3,04 (с, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 1,95 (м, 5Н), 1,73 (с, 3Н), 0,82 (м, 12Н), МС +Е8I т/ζ (относительный избыток) 918 (100, М+Н).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1Н-пиррол-2ил]фенил}-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Соединение примера 26Е и 5-аминоиндан обрабатывали с использованием способов примеров 76А, 39Е, 39Р, 550 и 261 (растворитель реакционной смеси=дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,1446 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Э6) δ 0,91-0,79 (м, 12Н), 2,18-1,87 (м, 12Н), 2,74 (т, 1=6,7, 2Н), 2,86 (т, 1=6,8, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,84-3,68 (м, 4Н), 4,10-3,98 (м, 2Н), 5,03 (дд, 1=6,8, 2,9, 2Н), 6,54-6,40 (м, 2Н), 7,106,86 (м, 5Н), 7,22-7,13 (м, 2Н), 7,33-7,22 (м, 2Н), 7,45-7,35 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=13,7, 8,5, 4Н), 11,70 (с, 1Н), 12,07-11,96 (м, 1Н), МС (Е8Т) т/ζ 920 (М+Н)+, 918 (М-Н)+.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{(2К,5К)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидии-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1-[4-(пентафтор-Х-6-сульфанил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Пример 126А. (8)-2-(метоксикарбоииламиио)-3-метилбутаиовая кислота.
Смесь (8)-2-амиио-3-метилбутаиовой кислоты (10,0 г, 85,0 ммоль), NаОН (3,41 г, 85,0 ммоль) и NаНСО3 (4,7 г, 44,4 ммоль) в Н2О (85 мл) охлаждали до 0°С. К водной смеси медленно добавляли смесь метилхлорформиата (7,3 мл, 94,0 ммоль), растворенную в Е12О (40 мл) и перемешивали в течение 20 ч, достигая температуры окружающей среды. Смесь доводили до рН 2,0 посредством НС1 (коицеитриро- 107 023570 ванной). Смесь экстрагировали СН2С12 (3x100 мл), а затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением 7,5 г (50%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Σ) т/ζ 176 (М+Н)+.
Пример 126В. (8)-трет-бутил-2-формилпирролидин-1-карбоксилат.
Смесь оксалилхлорида (14,1 мл, 161 ммоль) в СН2С12 (331 мл) охлаждали до -75°С. Медленно добавляли диметилсульфоксид (19,4 мл, 273 ммоль) в СН2С12 (70 мл) в течение 30 мин, а затем перемешивали при -75°С в течение дополнительных 15 мин. При -75°С медленно добавляли (8)-трет-бутил-2(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (25,0 г, 124 ммоль) в СН2С12 (132 мл) в течение одного часа, а затем дополнительно перемешивали в течение 15 мин. Затем все еще при -75°С добавляли Ε!3Ν (87 мл, 621 ммоль) в течение 30 мин, а затем перемешивали в течение других 15 мин. Затем смеси позволяли перемешаться при 0°С в течение 90 мин. Смесь гасили 10% водным раствором лимонной кислоты при 0°С. Смесь разбавляли 10% водной лимонной кислотой и распределяли. Органическую фазу промывали Н2О (5x150 мл) и рассолом. Затем органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением 24,7 г (100%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Σ) т/ζ 200 (М+Н)+.
Пример 126С. (8)-трет-бутил-2-(1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
Смесь соединения примера 126В (24,7 г, 124,0 ммоль) и ЯН4ОН (62,0 мл, 497 ммоль) в метаноле (62 мл) перемешивали при 0°С, а затем добавляли гидрат глиоксаля (29,9 мл, 262 ммоль) в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮЛс (3x200 мл). Затем органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка растиранием с !ВиОМе привела к 15,5 г (53%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Σ) т/ζ 238 (М+Н)+.
Пример 126Ό. (8)-трет-бутил-2-(4,5-дибром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
Смесь соединения примера 126С (15,5 г, 65,4 ммоль) в СН2С12 (260 мл) перемешивали при 0°С, а затем порционно добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (24,5, 137,0 ммоль) в течение 10 мин. Смесь перемешивали 0°С в течение 90 мин. Смесь концентрировали, разбавляли Е!ОАс (600 мл) и промывали Н2О (3x200 мл) и рассолом. Затем органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка растиранием с ЕьО привела к 24,9 г (96%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Σ) т/ζ 396 (М+Н)+.
Пример 126Е. (8)-трет-бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
В смесь примера 126Ό (12,5 г, 31,5 ммоль) в диоксане (400 мл) и Н2О (400 мл) добавляли раствор №'Ь8О3, (43,7 г, 347 ммоль) в Н2О (400 мл) и нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 21 ч. Смесь концентрировали до половины объема и экстрагировали СН2С12 (3x200 мл). Затем органическую фазу промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка растиранием (СН2С12, !ВиОМе и гексан) привела к 5,2 г (52%) указанного в заголовке соединения. МС (Е80 т/ζ 317 (М+Н)+.
Пример 126Р. Гидрохлорид (8)-5-бром-2-(пирролидин-2-ил)-1Н-имидазола.
Смеси соединения примера 126Е (5,0 г, 15,8 ммоль) в 4 М НС1/диоксан (40 мл) позволяли перемешаться в течение одного часа. Смесь концентрировали с получением 3,99 г (100%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Σ) т/ζ 217 (М+Н)+.
Пример 1260. Метил-(8)-1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат.
Смеси соединения примера 126Р (3,99 г, 15,8 ммоль), соединения примера 126А (2,77 г, 15,8 ммоль), гидрохлорида ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (3,63 г, 19,0 ммоль), гидрата 1гидроксибензотриазола (2,90 г, 19,0 ммоль) и Ν-метилморфолина (12,2 мл, 111,0 ммоль) в ЭМР (150 мл) позволяли перемешиваться в течение ночи. Смесь разбавляли Н2О и экстрагировали Е!ОАс (3x300 мл). Органическую фазу промывали Н2О и рассолом. Затем органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 75% Е!ОАс в гексане) привела к 5,2 г (88%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,79 (дд, 46,67, 3,63 Гц, 6Н), 1,84-1,96 (м, 3Н), 2,02-2,14 (м, 2Н), 3,51 (с, 3Н), 3,66-3,80 (м, 2Н), 3,96-4,03 (м, 1Н), 4,91-4,99 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,26 (д, 48,46 Гц, 1Н), 12,01 (с, 1Н), МС (Е8й т/ζ 373 (М+Н)+.
Пример 126Н. (18,48)-1,4-бис(4-бромфенил)бутан-1,4-диол.
(18,48)-1,4-бис(4-бромфенил)бутан-1,4-диол получали с использованием способа примера 69А и (К)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанола.
- 108 023570
(2К,5К)-2,5-бис(4-бромфенил)-1-(4-серопентафторидфенил)пирролидин.
Раствор метансульфонового ангидрида (2,95 мл, 23,02 ммоль) в 2-Ме ТНР (15 мл) охлаждали на бане лед/соль до ~0°С. К этому холодному раствору по каплям добавляли раствор соединения примера 126Н (4,0524 г, 10,13 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,5 мл, 31,8 ммоль) в 2-Ме ТНР (40 мл) в течение 40 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до 20°С. Одновременно добавляли 4аминофенилпентафторид серы (7,1238 г, 32,5 ммоль) и смесь нагревали до 38°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между Е!ОАс и водой. Органическую фракцию промывали водой (2х), рассолом (1х) и концентрировали. Очитка флэш-хроматографией (силикагель, Е!ОАс/гексан) привела к указанному в заголовке соединению (1,95 г, 33%). БС/М8 К! 2,38 т/ζ 584 (М+Н)+.
Пример 1261. (2К,5К)-1-(4-серопентафторидфенил)-2,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин.
Продукт примера 126I обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 39Е, с получением указанного в заголовке соединения (1,67 г, 74%). МС (Е8^ т/ζ 678 (М+Н)+.
Пример 126К. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{(2К,5К)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1-[4-(пентафтор-Х-6-сульфанил)фенил] пирролидин-2-ил } фенил)-1 Н-имидазол-2-ил] пирролидин- 1-ил}-3 -метил-1 -оксобутан-2ил]карбамат.
Продукт примера 1261 и примера 1260 обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 39Р, с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, 30%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 0,85 (дд, 1=6,7, 15,8, 12Н), 2,26-1,66 (м, 14Н), 3,53 (с, 6Н), 3,87-3,63 (м, 4Н), 4,14-3,91 (м, 2Н), 5,06 (дд, 1=3,0, 6,7, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 6,34 (д, 1=9,1, 2Н), 7,17 (д, 1=8,2, 4Н), 7,26 (дд, 1=8,4, 17,3, 2Н), 7,75-7,34 (м, 8Н), 12,22-11,46 (м, 2Н), МС (Е8р т/ζ 1010 (М+н)+.
Пример 127. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{1-[4-(азепан-1-ил)фенил]-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1Н-пиррол-2ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение примера 26Е и 4-(1-азепанил)анилин обрабатывали с использованием способов примеров 76А, 39Е, 39Р, 550 и 261 (растворитель реакционной смеси=дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (6,1 мг). МС (Е8^ т/ζ 977 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(2К,5К)-1-(4-циклогексилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Соединение примера 126Н и 4-циклогексиланилин обрабатывали с использованием способов примеров 1261, 1261 и 126К с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 0,85 (дд, 1=16,6, 6,9, 12Н), 1,32-1,06 (м, 8Н), 1,65 (дд, 1=19,1, 6,2,
7Н), 2,27-1,82 (м, 13Н), 3,53 (с, 6Н), 3,78 (д, 1=6,8, 2Н), 4,10-3,95 (м, 2Н), 5,06 (дд, 1=6,9, 3,1, 2Н), 5,19 (т,
- 109 023570
1=6,7, 2Н), 6,21 (д, 1=8,7, 2Н), 6,76 (дд, 1=8,6, 3,7, 2Н), 7,19-7,08 (м, 4Н), 7,34-7,19 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=1,8, 1Н), 7,50 (т, 1=11,3, 1н), 7,65-7,57 (м, 3Н), 11,68 (с, 1Н), 12,10-11,93 (м, 1Н), МС (Е8Г) т/ζ 966 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-хлор-5-{4-[(2Е,5Е)-5-(4-{4-хлор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5 -ил} фенил)-1 -(4-циклогексилфенил)пирролидин-2-ил] фенил} -1 Н-имидазол-2-ил) пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
К раствору продукта примера 128 (0,1435 г, 0,149 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли Νхлорсукцинимид (0,04 6 г, 0,342 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором КаНС'О; (2х) и концентрировали. Осадок очищали флэш-хроматографией (силикагель, МеОН/дихлорметан), затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20,4 мг, 13%).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 0,94-0,73 (м, 12Н), 1,39-0,99 (м, 8Н), 1,751,41 (м, 6Н), 2,27-1,77 (м, 12Н), 3,53 (с, 6Н), 3,86-3,66 (м, 3Н), 4,08-3,96 (м, 2Н), 5,11-4,89 (м, 2Н), 5,305,12 (м, 1Н), 5,55-5,33 (м, 1Н), 6,21 (д, 1=8,7, 1Н), 6,88-6,67 (м, 2Н), 6,94 (дд, 1=4,3, 8,4, 1Н), 7,42-7,02 (м, 6Н), 7,56-7,42 (м, 3Н), 7,61 (т, 1=8,5, 1Н), 11,68 (д, 1=10,7, 1Н), 12,49-12,26 (м, 1Н), МС (Е8Г) т/ζ 1034 (М+Н)+.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{(2Е,5Е)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]пирролидин-2ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение примера 126Н и 4-морфолиноанилин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 1261, 39Е, 39Р, 391 и 261 (растворитель реакционной смеси=дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 0,86 (дд, 1=12,2, 6,6, 12Н), 1,77-1,55 (м, 2Н), 2,03-1,77 (м, 6Н), 2,212,03 (м, 4Н), 2,45-2,39 (м, 1Н), 2,58-2,54 (м, 1Н), 2,82-2,74 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,67-3,57 (м, 4Н), 3,77 (д, 1=6,1, 3Н), 4,04 (т, 1=8,3, 2Н), 5,06 (дд, 1=6,7, 3,0, 2Н), 5,18 (т, 1=5,0, 2Н), 6,22 (д, 1=9,0, 2Н), 6,58 (дд, 1=9,0, 1,9, 2Н), 7,14 (д, 1=8,4, 4Н), 7,32-7,17 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=1,8, 2Н), 7,55-7,41 (м, 1н), 7,63 (т, 1=10,0,
4Н), 11,68 (с, 1Н), 12,15-11,90 (м, 1Н), МС (Е8Г) т/ζ 969 (М+Н)+.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-хлор-5-(4-{(2Е,5Е)-5-(4-{4-хлор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5 -ил} фенил)-1 - [4-(пентафтор-Х6-сульфанил)фенил] пирролидин-2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2ил]карбамат.
Продукт примера 126К обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 129. Смесь моно- и дихлорированных продуктов очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (90,9 мг, 19%).
1Н ЯМР (свободное основание) (500 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 0,84 (дд, 1=6,8, 16,1, 12Н), 2,23-1,70 (м, 13Н),
- 110 023570
3,53 (с, 6Н), 3,85-3,66 (м, 4Η), 4,02 (ддд, 1=4,8, 10,8, 16,1, 3Н), 5,05-4,91 (м, 2Н), 5,43 (д, 1=5,8, 2Η), 6,36 (д, 1=9,1, 2Η), 7,28 (д, 1=8,4, 2Η), 7,34 (д, 1=8,3, 4Н), 7,46 (д, 1=9,4, 2Н), 7,72-7,58 (м, 4Н), 12,43 (с, 2Н), МС (Е8Т) т/ζ 1078 (М+Н)+.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-хлор-5-(4-{(2К,5К)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1-[4-(пентафтор-Х6-сульфанил)фенил]пирролидин-2-ил } фенил)-1 Н-имидазол-2-ил] пирролидин-1 -ил } -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат.
Продукт примера 126К обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 129. Смесь моно- и дихлорированных продуктов очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (33,3 мг, 7%).
Ή ЯМР (свободное основание) (500 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,94-0,76 (м, 12Н), 2,24-1,63 (м, 13Н), 3,53 (д, 1=1,2, 6Η), 3,86-3,68 (м, 4Н), 4,10-3,98 (м, 2Н), 5,02-4,93 (м, 1Н), 5,06 (дд, 1=3,2, 7,1, 1Н), 5,48-5,30 (м, 2Н), 6,35 (д, 1=9,1, 2Η), 7,21-7,10 (м, 2Н), 7,36-7,21 (м, 4Н), 7,58-7,38 (м, 4Н), 7,73-7,59 (м, 4Н), 12,5011,65 (м, 2Н), МС (Е8Т) т/ζ 1044 (М+Н)+, 1042 (М-Н)+.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{(2К,5К)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1 Н-имидазол-5-ил}фенил)- 1-[6-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3-ил]пирролидин-2-ил} фенил)-1 Н-имидазол-2-ил] пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат.
Соединение примера 126Н и 6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 126Σ, 39Е, 39Р, 39Σ и 26Σ (растворитель реакционной смеси=дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (91,4 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,85 (дт, 1=7,1, 14,3, 12Н), 1,24 (с, 2Н), 1,44 (с, 6Н), 1,70 (д, 1=5,2, 2Н), 2,04-1,82 (м, 6Н), 2,23-2,04 (м, 4Н), 3,21-3,03 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,87-3,67 (м, 4Н), 4,12-3,96 (м, 2Н), 5,06 (дд, 1=3,2, 7,0, 2Н), 5,20 (т, 1=6,8, 2Н), 6,49 (дд, 1=3,1, 9,1, 1Н), 6,60 (дд, 1=2,9, 9,2, 1Н), 7,20-7,10 (м, 4Н), 7,33-7,20 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=1,8, 2Η), 7,51 (т, 1=10,4, 1Η), 7,64 (дд, 1=8,1, 15,7, 3Н), 11,69 (с, 1,4Н), 12,06 (т, 1=32,1, 0,6Η).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1 Н-бензимидазол-6-ил}-1 -[6-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3-ил] пирролидин-2ил}-1 Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Соединение примера 109С и 6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 113А, 113В, 116Р (восстановление Ка-Νί проводили в сосуде высокого давления 88 в течение 120 мин при 30 фунт./кв. дюйм (207 кПа) при комнатной температуре), 28Σ (реакцию проводили при 50°С в течение 4 ч), 39Σ и 26Σ (растворитель реакционной смеси=дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (71 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-П4) δ 0,89 (ддд, 1=6,5, 20,7, 26,0, 12Н), 1,62-1,43 (м, 6Н), 2,48-1,80 (м, 13Н), 2,72-2,60 (м, 2Н), 3,10-2,97 (м, 4Н), 3,64 (с, 6Н), 3,93-3,78 (м, 2Н), 4,09-3,94 (м, 2Н), 4,22 (д, 1=7,3, 2Η), 5,21 (дд, 1=5,2, 7,6, 1Н), 5,44-5,30 (м, 2Н), 6,50 (д, 1=9,1, 1Н), 6,83-6,71 (м, 1Н), 7,59-7,15 (м, 7Н), МС
- 111 023570 (Е8^ т/ζ 916 (М+Н)+, 914 (М-Н)+.
Пример 135. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{1-[6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-(4-{2[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5ил}фенил)-1Н-пиррол-2-ил} фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3-метил-1-оксобутан-2ил]карбамат.
Пример 135А. 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиридин.
К взвеси 2-хлор-5-нитропиридина (5 г, 31,5 ммоль) и гидрохлорида 4,4-дифторпиперидина (4,97 г) в этаноле (40 мкл) при температуре окружающей среды добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (12,00 мл, 69,4 ммоль) и смесь нагревали до 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, распределяли между СН2С12 и 1 М \аО11. Органическую фазу концентрировали и очищали хроматографией (элюирование 2% МеОН-СН2С12, затем 3% МеОН-СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС (ОС[) т/ζ 261 (М+NН4)+.
Пример 135В. 6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-амин.
Продукт примера 135А (4,56 г, 18,75 ммоль) и растворитель ТНР (20 мл)/ЭМР добавляли к Ка-Νΐ 2800, взвесь в воде (4,56 г, 78 ммоль), в 250-мл 88-емкости высокого давления и перемешивали в течение 2 ч при 30 фунт./кв.дюйм (207 кПа) и температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г, 85%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 2,03-1,88 (м, 4Н), 3,49-3,38 (м, 4Н), 4,61 (с, 2Н), 6,73 (д, 1=8,8, 1Н), 6,93 (дд, 1=2,9, 8,8, 1Н), 7,61 (д, 1=2,6, 1Н), МС (Е8^ т/ζ 214 (М+Н+) .
Пример 135С. 5-(2,5-бис(4-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-1Н-пиррол-1-ил)-2(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин.
К смеси продукта примера 138В (0,2114 г, 0,298 ммоль) и продукта примера 135В (0,095 г, 0,447 ммоль) в толуоле (2,98 мл) добавляли ТХУ (0,046 мл, 0,596 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли дополнительную ТХУ (0,023 мл, 0,298 ммоль), и перемешивали в течение еще одного часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 135Ώ. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{1-[6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-(4-{2[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил]пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5ил}фенил)-1Н-пиррол-2-ил} фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3-метил-1-оксобутан-2ил]карбамат.
Продукт примера 135С обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 261, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 0,94-0,73 (м, 12Н), 2,03-1,82 (м, 10Н), 2,20-2,04 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,64 (с, 4Н), 3,86-3,69 (м, 4Н), 4,04 (дд, 2Н), 5,04 (дд, 1=3,0, 7,0, 2Н), 6,53-6,39 (м, 2Н), 6,93-6,79 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=8,4, 3Н), 7,13 (дд, 1=10,9, 19,3, 1Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 7,39-7,30 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=1,7, 1Н), 7,487,43 (м, 1Н), 7,66-7,49 (м, 4Н), 7,85 (дд, 1=2,7, 9,7, 1Н), 12,16-11,64 (м, 2Н), МС (Е8^ т/ζ 1000 (М+Н)+, 998 (М-Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-{4-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1Н-пиррол-2ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 136А. 2,5-бис(4-бромфенил)-1-(4-(трифторметилсульфонил)фенил)-1Н-пиррол.
К взвеси продукта примера 26Е (0,60 г, 1,52 ммоль) и 4-(трифторметилсульфонил)анилина (0,51 г,
- 112 023570
2,27 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли 1 н. раствор хлорида титана(1У) (1,6 мл, 1,6 ммоль) в толуоле. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденную смесь фильтровали и твердый осадок суспендировали в смеси воды и диэтилового эфира. Твердое, вещество разбавляли водой и простым эфиром и энергично перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали, а затем тщательно промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенной смеси, которую использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки (0,60 г, выход неочищенного вещества 68%).
Пример 136В. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил } фенил)-1 -{4-[(трифторметил)сульфонил] фенил}1 Н-пиррол-2-ил]фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Соединение примера 136А обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 260, 26Н, 65В и 65С с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66) δ 12,20-11,68 (м, 2Н), 8,17-8,04 (м, 2Н), 7,63-7,42 (м, 8Н), 7,31-7,15 (м, 2Н), 7,02-6,90 (м, 4Н), 6,64-6,53 (м, 2Н), 5,08-4,97 (м, 2Н), 4,05-3,97 (м, 2Н), 3,83-3,69 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,18-1,79 (м, 10Н), 0,90-0,78 (м, 12Н), МС (Е81; М+Н), т^=1013.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{1-[4-(2-цианопропан-2-ил)фенил]-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил }пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил } фенил)-1 Н-пиррол-2ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение примера 26Е и 2-(4-аминофенил)-2-метилпропаннитрил обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 26Р, 260, 26Н, 65В и 65С с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66) δ 12,15-11,68 (м, ОН), 7,58-7,44 (м, ОН), 7,44-7,36 (м, ОН), 7,30-7,12 (м, ОН), 7,07-6,91 (м, ОН), 6,55-6,42 (м, ОН), 5,06-4,96 (м, ОН), 4,02 (т, 1=8,3, ОН), 3,81-3,67 (м, ОН), 3,52 (с, ОН), 2,15-1,82 (м, ОН), 1,65 (с, ОН), 0,90-0,74 (м, 1н), МС (Е81; М+Н), т^=948.
Пример 138. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[1-(3-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил }пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил]фенил)-1 Н-пиррол-2ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 138А. 1,4-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан-1,4-дион.
К раствору продукта примера 26Е (2,00 г, 5,05 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,85 г, 15,15 ммоль), ацетата калия (1,982 г, 20,20 ммоль) в диметоксиэтане (50 мл) при комнатной температуре добавляли аддукт РбС12 (брр1)-СН2С12 (0,412 г, 0,505 ммоль) и смесь дегазировали (продували Ν2). Смесь нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, рассолом и сушили (№28О4). После фильтрации и удаления растворителя осадок очищали хроматографией (колонка 80д; элюирование градиентом от 0% до 40% этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,22 г; 90%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СОС13; 400 МГц): δ 8,02 (АА'ХХ', 1=8,24 Гц, 4Н), 7,91 (АА'ХХ', 1=8,13 Гц, 4Н), 3,47 (с, 4Н), 1,36 (с, 24Н).
- 113 023570
дн-трет-Бутил-(2δ,2'δ)-2,2'-[(1,4-дноксобутан-1,4-днил)бнс(бензол-4,1-днил-1Н-нмидазол-5,2днил)]днпирролиднн-1 -карбоксилат.
Раствор продукта примера 138А (2,22 г, 4,53 ммоль), аддукт РбС12 (брр1)-СН2С12 (0,37 г, 0,45 ммоль), 1 М карбонат натрия (18 мл, 18 ммоль ) и продукт примера 26Ώ (4,30 г, 13,6 ммоль ) в смеси этанол (23 мл)/толуол (23 мл) дегазировали (продували Ν2) и нагревали на масляной бане при 90°С в течение ночи. Охлажденную смесь концентрировали и осадок распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу концентрировали и осадок очищали хроматографией (элюирование градиентом от 30% до 100% смеси этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г, 59%) в виде светлого желто-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (^ΜδΘ-ά6; 400 МГц): δ 12,06 (м, 2Н), 8,04-7,96 (м, 4Н), 7,89-7,78 (м, 4Н), 7,69 (м, 2Н), 4,854,75 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,35 (м, 4Н), 2,24-1,87 (м, 10Н), 1,39 (шир.с, 8Н), 1,14 (шир.с, 10Н), МС (Εδ^ М+Н), тА=709.
Пример 138С. (δ)-4,4'-(4,4'-( 1 -(3 -трет-бутилфенил)-1 Н-пиррол-2,5 -днил)бнс(4,1 -фенилен))бис(2(^-пирролидин^-илДШ-имидазол).
К раствору продукта примера 138В (180 мг, 0,25 ммоль) и 3-трет-бутиланилнна (57 мг, 0,38 ммоль) в толуоле (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (39 мкл, 0,50 ммоль). Смесь нагревали до 110°С в течение ночи. К охлажденной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,4 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок распределяли между 25% изопропиловым спиртом в СНС13 и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и сушили над ΝΗ2δΘ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 138Ώ. Метил-{^)-1-[ДО)-2-(4-{4-[1-(3-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[^)-1-{^)-2[(метоксикарбонил)амнно]-3-метилбутаноил}пнрролидин-2-ил]-1Н-нмидазол-4-ил}фенил)-1Н-пиррол-2ил]фенил}-1Н-нмидазол-2-ил)пирролиднн-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Раствор, состоящий из гидрохлорида N1-((этилимнно)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-днамнна (109 мг, 0,57 ммоль), гидрата 1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-1-ола (87 мг, 0,57 ммоль), (δ)-2(метоксикарбониламнно)-3-метилбутановой кислоты (10 0 мг, 0,57 ммоль) и 4-метилморфолина (0,14 мл, 1,0 ммоль) в ОМР (2,6 мл) охлаждали на ледяной бане. К этой смеси добавляли продукт примера 138С (161 мг, 0,26 ммоль). К смеси добавляли дополнительный 4-метилморфолин до тех пор, пока значение рН не достигало 8. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, а затем ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Затем в реакционную смесь добавляли воду и полученный осадок выделяли фильтрацией. Осадок промывали большими количествами воды, а затем диэтиловым эфиром. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей из 0-5% метанола в СН2С12, с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, выход 6%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) δ 12,04-11,65 (м, 2Н), 7,57-7,45 (м, 4Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,33-7,08 (м, 5Н), 7,05-6,91 (м, 4Н), 6,79 (т, 1=7,5, 1Н), 6,53-6,40 (м, 2Н), 5,05-4,99 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,3, 2Н), 3,82-3,68 (м, 4Н), 3,56-3,47 (м, 6Н), 2,18-1,79 (м, 10Н), 1,09 (с, 9Н), 0,89-0,75 (м, 12Н), МС (Εδ! М+Н), тА=937.
\1ечил-!(^)-1-[(^)-2-(4-!4-[1-(4-цикло11ро11илфе'11ил)-5-(4-!2-[(^)-1-!(^)-2-[(\1е'токсикарбо11ил) амино]-3-метилбутаноил}пнрролиднн-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1Н-пиррол-2-ил]фенил}-1Нимидазол^-илЛирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 139А. (δ)-4,4'-(4,4'-(1 А-ццклопропилфенил)-1 Н-пиррол-2,5-днил)бнс(4,1 -фенилен))бис(2- 114 023570 ((§)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол)тетракис(2,2,2-трифторацетат).
К раствору продукта примера 138В (0,30 г 0,43 ммоль) и 4-циклопропиланилина (85 мг, 0,64 ммоль) в толуоле (3,4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (65 мкл, 0,85 ммоль). Смесь нагревали до 110°С в течение ночи. К охлажденной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, выход 28%).
Пример 139В. Метил-{(2§)-1-[(2§)-2-(4-{4-[1-(4-циклопропилфенил)-5- (4-{2-[(2§)-1-{(2§)-2[(метоксикарбонил) амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1Н-пиррол-2ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 138Ώ, заменив продукт примера 138С на продукт примера 139А, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, выход 40%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ§0-Ώ6) δ 12,09-11,63 (м, 2Н), 7,56-7,46 (м, 4Н), 7,44-7,35 (м, 2Н), 7,30-7,11 (м, 2Н), 7,07-6,88 (м, 8Н), 6,54-6,39 (м, 2Н), 5,07-4,97 (м, 2Н), 4,03 (т, 1=8,3, 2Н), 3,83-3,66 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 2,18-1,79 (м, 10Н), 1,26-1,19 (м, 1Н), 0,98-0,90 (м, 2Н), 0,90-0,74 (м, 12Н), 0,69-0,60 (м, 2Н), МС (Ε§Ι; М+Н), μ/ζ=921.
Метил-[(2§)-1-{(2§)-2-[5-бром-4-(4-{1-(4-циклопропилфенил)-5-[4-(2-{(2§)-1-^-(метоксикарбонил)-1-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]-1Н-пиррол-2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2ил]пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат.
К суспензии продукта примера 139 (47 мг, 0,051 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) добавляли смесь 1бромпирролидин-2,5-диона (9,1 мг, 0,051 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали при пониженном давлении и растирали с диэтиловым эфиром с получением смеси бромированных соединений, которые подвергали очистке обращеннофазовой ВЭЖХ, элюируя градиентом из 10-100% СΗзСN в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, выход 13%).
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ΏΜ§0-Ώ6) δ 14,32 (с, 1Н), 12,44 (с,1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,62-7,48 (м, 4Н), 7,31 (д, 1=8,4, 1Н), 7,24(д, 1=8,5, 1Н), 7,18-7,08 (м, 4Н), 7,09-7,00 (м, 4Н), 6,61 (д, 1=3,7, 1Н), 6,57 (д, 1=3,7, 1Н), 5,07 (т, 1=7,0, 1Н), 4,98-4,91(м, 1Н), 4,08 (т, 1=7,9, 1Н), 4,02 (т, 1=8,3, 1Н), 3,90-3,67(м, 4Н), 3,52 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 2,18-1,83 (м, 10Н), 1,22(с, 1Н), 1,01-0,93 (м, 2Н), 0,89-0,72 (м, 12Н), 0,70-0,62 (м,2Н), МС (Ε§Ι; М+Н), т/ζ = 1000.
Метил-{(2§)-1-[(2§)-2-(5-бром-4-{4-[5-(4-{5-бром-2-[(2§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-(4-циклопропилфенил)-1Н-пиррол-2ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали в качестве дополнительного продукта примера 140. Смесь продуктов подвергали очистке обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя градиентом из 10-100% СΗзСN в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, выход 23%).
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ΏΜ§0-66) δ 12,43 (с, 2Н), 7,54 (дд, 4Н), 7,25 (д, 1=8,4, 2Н), 7,15-7,08 (м, 4Н), 7,08-7,00 (м, 4Н), 6,55 (с, 2Н), 4,99-4,89 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,3, 2Н), 3,82-3,68 (м, 4Н), 3,51 (с, 6Н),
- 115 023570
2,22-2,03 (м, 4Н), 2,00-1,81 (м, 6Н), 1,27-1,19 (м, 1Н), 1,02-0,92 (м, 2Н), 0,90-0,77 (м, 12Н), 0,70-0,61 (м,
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил} фенил)-1 -(4-тритилфенил)-1 Н-пиррол-2-ил] фенил} -1 Н-имидазол-2ил)пирролидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 142А. (8)-4, 4'-(4,4'-(1-(4-тритилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)бис(4, 1-фенилен))бис(2-((8)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол)тетракис(2,2,2-трифторацетат).
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 139А, заменив 4циклопропиланилин на 4-тритиланилин, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 142В. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-бром-4-{4-[5-(4-{5-бром-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-(4-циклопропилфенил)-1Нпиррол-2-ил]фенил} -1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 138Ό, заменив продукт примера 138С на продукт примера 142А, с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, выход 43%).
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ80-б6) δ 12,15-11,69 (м, 2Н), 7,61-7,48 (м, 4Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,35-7,15 (м, 11Н), 7,10-6,91 (м, 14Н), 6,55-6,44 (м, 2Н), 5,11-5,00 (м, 2Н), 4,03 (т, 1=8,5, 2Н), 3,86-3,70 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 2,21-1,83 (м, 10Н), 0,92-0,76 (м, 12Н), МС (Ε8Ι; М+Н), ш^=1123.
Пример 143. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-бром-4-{4-[4-бром-5-(4-{5-бром-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-(4-циклогексилфенил)-1Н-пиррол-2-ил]фенил}-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
К суспензии продукта примера 7 4 (100 мг, 0,10 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) при -78°С добавляли смесь 1-бромпирролидин-2,5-диона (59 мг, 0,33 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч, нагревая до комнатной температуры, затем концентрировали при пониженном давлении и растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, выход 83%).
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ80-б6) δ 12,47 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=26,1, 4Н), 7,29-6,98 (м, 10Н), 6,71 (с, 1Н), 5,01-4,90 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,1, 2Н), 3,86-3,67 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 2,18-1,58 (м, 16Н), 1,351,20 (м, 5Н), 0,90-0,76 (м, 12Н), МС (Ε8Ι; М+Н), т/ζ = 1200.
- 116 023570
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил}фенил)-1 -[6-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -1 Н-пиррол-2ил } фенил)-1 Н-имидазол-2-ил] пирролидин- 1-ил}-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат.
Пример 144А. 5-Нитро-2-(пиперидин-1-ил)пиридин.
К взвеси 2-хлор-5-нитропиридина (100 г, 632 ммоль) в этаноле (2000 мл) при комнатной температуре добавляли пиперидин (206 мл, 2,08 моль) и смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин. Охлажденную смесь концентрировали и осадок отбирали в СН2С12, затем промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и рассолом. Смесь сушили (№28Ο4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (130,4 г, выход 99%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-06) δ 8,94 (д, 1=2,9, 1Н), 8,17 (дд, 1=9,6, 2,9, 1Н), 6,93 (д, 1=9,6, 1Н), 3,793,73 (м, 4Н), 1,69-1,64 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 4Н).
Пример 144В. трет-Бутил-6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-илкарбамат.
К раствору продукта примера 144А (130,4 г, 629 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (165 г, 755 ммоль) в этаноле (750 мл) добавляли РЮ2 (5,4 г, 24 ммоль). Над смесью повышали давление Н2 до 40 фунт./кв. дюйм (27 6 кПа) и ее перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Для обеспечения завершения реакции добавляли дополнительный РЮ2 (3,2 г, 14 ммоль) и находящуюся по давлением смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, абсорбировали на силикагель и помещали сверху 4-5-дюймового (10-12 см) слоя диоксида кремния в 3000-мл воронке из спеченного стекла. Материал элюировали 15% диэтиловым эфиром в СН2С12 и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок растирали с кипящим гексаном. При концентрировании фильтрата получали дополнительный продукт, который затем подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 10% диэтиловым эфиром в СН2С12. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, а затем растирали с кипящим гексаном. Две партии светло-лиловых твердых веществ объединяли с получением указанного в заголовке соединения (100 г, выход 57%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο) δ 9,02 (шир.с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,63-7,54 (м, 1Н), 6,74 (д, 1=9,1,1Н), 3,423,37 (м, 4Н), 1,57-1,49 (м, 6Н), 1,45 (9, 1Н).
Пример 144С. Дигидрохлорид 6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амина.
Продукт примера 144В (1,00 г, 3,62 ммоль) медленно добавляли к 4 Μ хлористо-водородной кислоте (10 мл, 40 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи добавляли простой эфир, и твердое вещество фильтровали. Его сушили в вакуумной печи с получением белого твердого вещества (0,817 г; 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) 8 1,77 (с, 6Н), 3,65 (с, 4Н), 7,41 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=2,7, 9,8 Гц, 1Н).
Пример 144Ώ. 5-(2,5-бис(4-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-1Н-пиррол-1-ил)-2(пиперидин-1-ил)пиридин.
К раствору продукта примера 138В (0,20 г, 0,28 ммоль) и продукта примера 144С (0,11 г, 0,42 ммоль) в толуоле (2,8 мл) добавляли ТХУ (22 мкл, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. К охлажденной смеси добавляли ТХУ (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и растирали с диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,31 г требуемого соединения в качестве соли ТХУ.
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6; 400 МГц): δ 9,78 (шир.с, 2Н), 7,84 (д, 1=2,71 Гц, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,67 (АА'ХХ', 1=8,34 Гц, 4Н), 7,35 (дд, 1=9,11, 2,71 Гц, 1Н), 7,18 (АА'ХХ', 1=8,46 Гц, 4н), 6,79 (д, 1=9,11 Гц, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 4,79 (видимый т, 1=7,81 Гц, 2Н), 3,4-3,2 (м, 4Н), 2,44-2,36 (м, 2н), 2,25-1,98 (м, 6н), 1,65-1,45 (м, 6Н).
Пример 144Е. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил }фенил)-1 -[6-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -1Нпиррол-2-ил}фенил)-1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил}-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
К раствору гидрохлорида №-((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина (0,17 г, 0,89 ммоль), гидрата 1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-ола (0,14 г, 0,89 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (0,16 г, 0,89 ммоль) в 1)\1Р (1,0 мл) добавляли 4 метилморфолин (0,3 мл, 2,7 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем добавляли к рас- 117 023570 твору продукта примера 144Ό (0,31 г, 0,25 ммоль) и 4-метилморфолина (0,2 мл, 1,8 ммоль) в 1)МГ (0,7 мл). После перемешивания в течение 4 ч к этой смеси добавляли воду, и твердое вещество собирали фильтрацией, а затем промывали водой и диэтиловым эфиром. Осадок очищали на силикагеле, элюируя смесью 60% ТНР/гексан, с получением 100 мг указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο) δ 12,17-11,70 (м, 2Н), 7,84-7,76 (м, 1Н), 7,64-7,50 (м, 4Н), 7,49-7,40 (м, 2Н), 7,31-7,02 (м, 7Н), 6,76-6,69 (м, 1Н), 6,52-6,41 (м, 2Н), 5,09-5,01 (м, 2Н), 4,04 (т, 1=8,3, 2Н), 3,83-3,71 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,50-3,44 (м, 4Н), 2,18-2,04 (м, 4Н), 2,03-1,86 (м, 6Н), 1,61-1,46 (м, 6Н), 0,90-0,79 (м, 12Н), МС (Е8^ М+Н), т/2=965.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил)амиио]-3-метилбутаиоил} пирролидин^-ил] -1Н-имидазол-4-ил} фенил)-1 - {4-[(трифторметил)сульфаиил]феиил} -1Н-пиррол-2ил]феиил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидии-1 -ил]-3-метил-1-оксобутаи-2-ил}карбамат.
Соединение примера 138В и 4-(трифторметилтио)аиилии обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ό с получением указанного в заголовке соединения (19 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 12,18-11,65 (м, 2Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,60-7,48 (м, 4Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,31-7,15 (м, 4Н), 7,06-6,92 (м, 4Н), 6,58-6,46 (м, 2Н), 5,08-5,00 (м, 2Н), 4,03 (т, 1=8,4, 2Н), 3,85-3,69 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,23-1,79 (м, 10Н), 0,93-0,77 (м, 12Н), МС (Е8^ М+Н), т/г=981.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил)амиио]-3-метилбутаиоил} пирролидин^-ил] -1Н-имидазол-4-ил} фенил)-1 -(2-метил-1,3-бензотиазол-5 -ил^Ш-пиррол^-пл^енил}1Н-имидазол-2-ил)пирролидии-1-ил]-3-метил-1-оксобутаи-2-ил}карбамат.
Соединение примера 138В и дигидрохлорид 2-метплбеизо[ά]тпазол-5-ампиа обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ό с получением указанного в заголовке соединения (19 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ 12,04-11,63 (м, 2Н), 8,02-6,85 (м, 15Н), 6,58-6,45 (м, 2Н), 5,07-4,96 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,4, 2Н), 3,86-3,67 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,75 (с, 3Н), 2,21-1,78 (м, 10Н), 0,93-0,76 (м, 12Н), МС (Е8^ М+Н), т^=952.
Дпэтпл-(4-{2,5-бпс-[4-(2-{(28)-1-[N-(метокспкарбоипл)-1-валпл]ппрролпдпи-2-ил}-1Н-пмпдазол-4ил)фенил]-1Н-пиррол-1-ил}бензил)фосфонат.
Соединение примера 138В и диэтил-4-аминобензилфосфонат обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ό с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 12,19-11,63 (м, 2Н), 7,56-7,44 (м, 4Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,32-7,10 (м, 4Н), 7,10-6,91 (м, 6Н), 6,53-6,40 (м, 2Н), 5,10-4,98 (м, 2Н), 4,03 (т, 1=8,4, 2Н), 3,91-3,67 (м, 8Н), 3,53 (с, 6Н), 3,23 (д, 1=21,8, 2Н), 2,22-1,80 (м, 10Н), 1,15-1,04 (м, 6н), 0,92-0,77 (м, 12Н), МС (Е8^ М+Н), т/г=1031.
- 118 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[1-(1Н-иидазол-6-ил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил)амино]-3 -метилбутаноил } н^ролид^^-ил] -1 Н-имидазол-4-ил }фенил)-1 Н-пиррол-2-ил] фенил }-1Нимидазол-2-ил)пирролидии-1-ил]-3-метил-1-оксобутаи-2-ил}карбамат.
Соединение примера 138В и 1Н-иидазол-6-амии обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ό с получением указанного в заголовке соединения (24 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-аб) δ 13,08-12,99 (м, 1Н), 12,05-11,62 (м,2Н), 8,13-8,04 (м, 1Н), 7,74-7,66 (м, 1Н), 7,54-7,42 (м, 4Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,31-7,09 (м, 3Н), 7,05-6,77 (м, 5Н), 6,58-6,47 (м, 2Н), 5,06-4,97 (м, 2Н), 4,02 (т, 1=8,4, 2н), 3,83-3,66 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,20-1,78 (м, 10Н), 0,89-0,76 (м, 12Н), МС (е8Т;М+н), т/7=921.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{1-[3-фтор-4-(пиперидии-1-ил)феиил]-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбоиил)амиио] -3-метилбутаноил } пирролидии-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил } фенил)-1 Н-пиррол-2ил } фенил)-1 Н-имидазол-2-ил] пирролидин- 1-ил}-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат.
Соединение примера 138В и 3-фтор-4-(пиперидии-1-ил)аиилии обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ό с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Э6) δ 12,15-11,69 (м, 2Н), 7,62-7,49 (м, 4Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 7,32-7,15 (м, 2Н), 7,12-6,77 (м, 7Н), 6,52-6,42 (м, 2Н), 5,08-4,99 (м, 2Н), 4,04 (т, 1=8,4, 2Н), 3,84-3,70 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,01-2,89 (м, 4Н), 2,19-1,82 (м, 10Н), 1,68-1,43 (м, 6Н), 0,92-0,75 (м, 12Н), МС (Е8Т; М+Н), т^=982.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{1-[4-(гексилокси)феиил]-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил) амино]-3 -метилбутаноил }пирролидии-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил }фенил)- 1Н-пиррол-2-ил }фенил)-1Нимидазол-2-ил]пирролидии-1-ил}-3-метил-1-оксобутаи-2-ил]карбамат.
Соединение примера 138В и 4-(гексилокси)аиилии обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ό с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06) δ 12,12-11,67 (м, 2Н), 7,59-7,48 (м, 4Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,30-7,13 (м, 2Н), 7,08-6,96 (м, 6Н), 6,90-6,83 (м, 2н), 6,52-6,42 (м, 2Н), 5,07-5,01 (м, 2н), 4,04 (т, 1=8,5, 2Н), 3,92 (т, 1=6,4, 2Н), 3,83-3,70 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,19-1,83 (м, 10н), 1,73-1,63 (м, 2Н), 1,45-1,21 (м, 6Н), 0,92-0,77 (м, 15Н), МС (Е8Т; М+Н), т/2=981.
- 119 023570
Диэтил-(4-{3-трет-бутил-2,5-бис[4-(2-{(28)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-1-валил]пирролидин-2-ил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]-1Н-пиррол-1-ил}бензил)фосфонат.
Указанное в заголовке соединение образовывалось в качестве дополнительного продукта примера 147. Смесь продуктов очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителей из 05% метанола в СН2С12, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-06) δ 11,68 (д, 1=13,5, 2Н), 7,55-7,39 (м, 5Н), 7,37-7,23 (м, 3Н), 7,21-6,90 (м, 8Н), 6,43 (с, 1Н), 5,07-4,99 (м, 2Н), 4,06-3,97 (м, 2Н), 3,83-3,58 (м, 8Н), 3,53 (с, 6н), 3,07 (д, 1=21,5, 2Н), 2,20-1,81 (м, 10Н), 1,15 (с, 9Н), 0,98 (т, 1=7,0, 6н), 0,90-0,78 (м, 12Н), МС (Е8Ц М+Н), тА=1087.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{1-[4-(2,2-дихлор-1-метилциклопропил)фенил]-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1Н-пиррол-2ил }фенил)-1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин- 1-ил}-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил] карбамат.
Соединение примера 138В и 4-(2,2-дихлор-1-метилциклопропил)анилин обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ό с получением указанного в заголовке соединения (36 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ 12,18-11,68 (м, 2Н), 7,55-7,42 (м, 4Н), 7,41-7,22 (м, 6Н), 7,17-6,90 (м, 6Н), 6,57-6,44 (м, 2Н), 5,08-5,00 (м, 2Н), 4,03 (т, 1=8,3, 2Н), 3,86-3,69 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,22 (т, 1=8,5, 1Н), 2,18-1,81 (м, 10Н), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,65 (с, 3н), 0,92-0,77 (м, 12Н), МС (Е8Ц М+Н), тА=1003.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{ 1-[4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил]-5-(4-{2[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)-1Н-пиррол-2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2ил]карбамат.
Соединение примера 138В и 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ό с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ 12,08-11,71 (м, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 8,01-7,37 (м, 8Н), 7,33-7,13 (м, 4Н), 7,06-6,89 (м, 4Н), 6,57-6,47 (м, 2Н), 5,03 (д, 1=6,8, 2Н), 4,03 (т, 1=8,4, 2Н), 3,77 (д, 1=6,2, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,21-1,80 (м, 10Н), 0,92-0,76 (м, 12Н), МС (Е8Ц М+Н), т^=1047.
- 120 023570
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил} фенил)-1-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил] -1 Н-пиррол-2ил} фенил)-1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Пример 154А. 4-(5-Нитропиридин-2-ил)морфолин.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 144А, заменив пиперидин морфолином, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 154В. 6-Морфолинопиридин-3-амин.
К раствору продукта примера 154А (12,5, 59,5 ммоль) в ТНР (150 мл) добавляли Ка-Νί 2800, водная взвесь (12,5 г, 212 ммоль) в 500-мл 88-сосуде высокого давления. Смесь подвергали действию повышенного давления (Н2, 30 фунт./кв. дюйм (207 кПа)) и ее перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 154С. Метил-[(28)-1- {(28)-2-[4-(4-{5-(4- {2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил} фенил)-1-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил]-1 Нпиррол-2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение примера 138В и соединение примера 154В обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ώ с получением указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ 12,16-11,69 (м, 2Н), 7,89-7,80 (м, 1Н), 7,63-7,50 (м, 4Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 7,39-7,02 (м, 7Н), 6,80-6,71 (м, 1Н), 6,52-6,41 (м, 2н), 5,10-5,00 (м, 2н), 4,04 (т, 1=8,7, 2Н), 3,853,72 (м, 4Н), 3,69-3,59 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,45-3,37 (м, 4н), 2,20-1,82 (м, 10Н), 0,94-0,77 (м, 12Н), МС (Е81; М+Н), т ζ 967.
Метил- {(28)-1-[(28)-2-(4- {4-[1 -{6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил} -5-(4- {2-[(28)-1- {(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1Н-пиррол-2ил]фенил} -1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Пример 155А. ^№бис(2-метоксиэтил)-5-нитропиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа примера 144А, заменив пиперидин бис(2-метоксиэтил)амином с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 155В. N2,N2-бис(2-метоксиэтил)пиридин-2,5-диамин.
Соединение примера 155А обрабатывали с использованием способа примера 154В с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 155С. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4- {4-[1- {6-[бис(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3 -ил} -5-(4- {2[(28)-1 - {(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4ил} фенил)-1 Н-пиррол-2-ил] фенил} -1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Соединение примера 138В и соединение примера 155В обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ώ с получением указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-С16) δ 12,17-11,67 (м, 2Н), 7,86-7,77 (м, 1Н), 7,63-7,49 (м, 4Н), 7,49-7,38 (м, 2Н), 7,34-7,20 (м, 3Н), 7,20-7,03 (м, 4Н), 6,64-6,56 (м, 1н), 6,52-6,40 (м, 2Н), 5,09-5,00 (м, 2Н), 4,04 (т, 1=8,2, 2Н), 3,84-3,69 (м, 4Н), 3,65-3,57 (м, 4Н), 3,53 (с, 6н), 3,47-3,40 (м, 4Н), 3,21 (с, 6Н), 2,20-1,84 (м, 10Н), 0,84 (м, 12Н), МС (Е81; М+Н), Μ/ζ=1013.
- 121 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[1-(2-трет-бутилфеиил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил) амино]-3 -метилбутаиоил}пирролидии-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил } фенил)-1 Н-пиррол^-кл^енил }-1Нимидазол-2-ил)пирролидии-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Соединение примера 138В и 2-трет-бутилаиилии обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ό с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Й6) δ 12,07-11,64 (м, 2Н), 7,61-7,11 (м, 12Н), 7,06-6,93 (м, 4Н), 6,65-6,49 (м, 2Н), 5,08-4,97 (м, 2Н), 4,04 (т, 1=7,2, 2Н), 3,82-3,69 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,17-1,83 (м, 10н), 0,92-0,77 (м, 21Н), МС (Е81; М+Н), тА=937.
Пример 157
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{1-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)феиил]-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)2-[(метоксикарбоиил)амиио]-3 -метилбутаноил } пирролидии-2-ил]-1 Н-имидазолА-пл^енил)-1 Н-пиррол2-ил ^енил)-1 Н-пмпдазол-2-пл]ппрролпдпи-1 -ил}-3 -метил-1 -оксобутаи-2-пл]карбамат.
Соединение примера 138В и 4-(1,4-дпокса-8-азасппро[4,5]декаи-8-пл)аиплпи обрабатывали с использованием способов примеров 139А и 138Ό с получением указанного в заголовке соединения (156 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Й6) δ 12,06-11,65 (м, 2Н), 7,59-7,46 (м, 4Н), 7,44-7,36 (м, 2Н), 7,30-7,13 (м, 2Н), 7,09-6,96 (м, 4Н), 6,90 (р, 4Н), 6,53-6,39 (м, 2Н), 5,08-4,98 (м, 2Н), 4,04 (т, 1=8,4, 2Н), 3,90 (с, 4Н), 3,86-3,71 (м, 4Н), 3,53 (с, 6н), 3,29-3,20 (м, 4Н), 2,19-1,83 (м, 10Н), 1,73-1,64 (м, 4н), 0,93-0,77 (м, 12Н), МС (Е81; М+Н), тА=1022.
Дпметпл-([1-(4-трет-бутплфеипл)ппрролпдпи-2,5-дппл]бпс{беизол-4,1-дпплметаидпплкарбамопл (28)ппрролпдпи-2,1 -дппл[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-дппл]})бпскарбамат.
Пример 158А. 4,4'-(1-(4-трет-бутплфеипл)ппрролпдпи-2,5-дппл)дпбеизоиптрпл.
Раствор соединения примера 42С (2,0 г, 3,9 ммоль) и цианида меди(1) (1,047 г, 11,69 ммоль) в ЭМР (19 мл) нагревали под действием микроволнового излучения в течение 7 ч при 160°С. После этого смесь выливали в воду (700. мл), а затем добавляли концентрированный гидроксид аммония (40 мл) и раствор экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили, фильтровали, концентрировали и осадок очищали флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан) с получением 1,23 г (78%) указанного в заголовке соединения. МС (Е81) т/ζ 406 (М+Н)+.
Пример 158В. 4,4'-(1-(4-трет-Бутплфеипл)ппрролпдпи-2,5-дппл)бпс(4,1-феиплеи)дпметаиампи.
К раствору примера 158А (0,63 г, 1,554 ммоль) в ТНР (21 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,236 г, 6,21 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и при 70°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией ЕЮАс и органический слой экстрагировали раствором Рошелля. Затем органический раствор сушили, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соеди- 122 023570 нения. МС (Ε8Ι) т/ζ 414 (М+Н)+.
Пример 158С. Диметил-([1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилметандиилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат.
К продукту примера 158В (45 мг, 0,109 ммоль), продукту примера 37В (62,2 мг, 0,228 ммоль) и НАТи (91 мг, 0,239 ммоль) в ЭМ8О (3 мл) добавляли основание Хунига (0,095 мл, 0,544 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном, и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, 0-10% метанол/дихлорметан) привела к 55 мг (55%) указанного в заголовке соединения в качестве смеси стереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 8,11 (м, 2Н), 7,08 (с, 2Н), 6,95 (м, 8Н), 6,74 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,97 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,01 (м, 2Н), 4,15 (м, 4Н), 4,05 (м, 4Н), 3,80 (м, 2Н), 3,31 (с, 6Н), 2,40 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,85 (м, 4Н), 1,80 (м, 4Н), 0,95 (с, 9Н), 0,70 (м, 2Н), 0,65 (м, 12Н); МС (Ε8Ι) т/ζ 923 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(38,5К)-4-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3 -метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил }фенил)тиоморфолин-3 ил]фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Пример 159А. 2,2'-Тиобис(1-(4-бромфенил)этанон.
Раствор 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона (27,8 г, 100 ммоль) растворяли в ацетоне, раствор охлаждали на ледяной бане, затем по каплям добавляли нонагидрат сульфида натрия (12,01 г, 50 ммоль) в воде (100 мл) в течение 45 мин. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре, твердое вещество, образовавшееся в процессе реакции, собирали, а затем промывали водой, затем этанолом и сушили в вакуумной печи с получением 18,5 г (43%) указанного в заголовке соединения.
Пример 159В. 2,2'-Тиобис(1-(4-бромфенил)этанол).
К раствору соединения примера 159А (5,0 г, 11,68 ммоль) в этаноле (78 мл) порционно добавляли боргидрид натрия (0,972 г, 25,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После этого раствор концентрировали, затем добавляли 1 н. водный раствор хлористо-водородной кислоты (100 мл) и экстрагировали ΕίΟΑс. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали с получением 5,05 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 159С. N,N'-(2,2'-тиобис(1-(4-бромфенил)этан-2,1-диил))бис(4-трет-бутиланилин).
К раствору соединения примера 159В (5,05 г, 11,68 ммоль) в ТНГ (145 мл) и дихлорметане (145 мл) добавляли триэтиламин (4,86 мл, 35,1 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане. К этому раствору по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,276 мл, 29,2 ммоль), затем перемешивали при 0°С в течение дополнительных 30 мин, а затем концентрировали при комнатной температуре до получения осадка. Полученный осадок растворяли в ЭМГ (39 мл), затем добавляли 4-трет-бутиланилин (18,62 мл, 117 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. После этого добавляли 1н. водный раствор хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией ΕίΟΑс. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, 0-30% ΕίΟΑс/гексан) привела к 2,67 г (42%) указанного в заголовке соединения.
Пример 159Ό. 3,5-бис(4-Бромфенил)-4-(4-трет-бутилфенил)тиоморфолин.
К раствору соединения примера 159С (350 мг, 0,504 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли силикагель (1,0 г), дегидратированный путем нагревания при 180°С в вакуумной печи в течение 3 ч, и трифторметансульфоновую кислоту (0,045 мл, 0,504 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли дихлорметан и силикагель удаляли фильтрацией и раствор экстрагировали полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия.
Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали с получением 220 мг (80%) указанного в заголовке соединения в качестве смеси изомеров. МС (Ε8Ι) т/ζ 546 (М+Н)+.
Пример 159Е. 4-(4-трет-Бутилфенил)-3,5-бис(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)тиоморфолин.
Продукт примера 159Ό (200 мг, 0,367 ммоль) обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 42Ό, с получением 105 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров. МС (Ε8Ι) т/ζ 640 (М+Н)+.
- 123 023570
Пример 159Р. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(4,4'-(4-(4-трет-бутилфенил)тиоморфолин-3,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 159Е (190 мг, 0,297 ммоль) и продукт примера 26Ώ (282 мг, 0,891 ммоль) обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 42Е, с получением 110 мг (43%) указанного в заголовке соединения в качестве смеси изомеров. МС (Ε8Σ) т/ζ 859 (М+Н)+.
Пример 1590. 4-(4-трет-Бутилфенил)-3,5-бис(4-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил) тиоморфолин.
К продукту примера 159Р (110 мг, 0,128 ммоль) добавляли диметоксиэтан (5 мл) и 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (5 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме и полученный осадок разбавляли ацетонитрилом и водой (0,1% ТХУ) и очищали обращенно-фазовой хроматографией (С18), элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (0,1% ТХУ), с получением 12 мг (14%) указанного в заголовке соединения в качестве смеси стереоизомеров. МС (Ε8Σ) т/ζ 658 (М+Н)+.
Пример 159Н. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(38,5К)-4-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиоморфолин3 -ил] фенил} -1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
К продукту примера 1590 (10 мг, 0,015 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоте (5,86 мг, 0,033 ммоль) и НАТИ (12,71 мг, 0,033 ммоль) в ЭМ8О (0,5 мл) добавляли основание Хунига (0,013 мл, 0,076 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч.
Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт перерастворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли карбонат калия (50 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, твердые вещества удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали и очищали хроматографией (силикагель, 0-10% метанол/дихлорметан) с получением 7 мг (47%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ м.д. 11,65 (м, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,32 (м, 4Н), 7,23 (м, 4Н), 6,85 (м, 4Н), 5,02 (м, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 3,75 (м, 4Н), 3,52 (с, 6н), 3,10 (м, 2н), 2,66 (м, 2н), 2,08 (м, 4Н), 1,91 (м, 4Н), 0,97 (с, 9Н), 0,82 (м, 12Н); МС т/ζ 973 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(38,58)-4-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиоморфолин-3-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1-[(28)-2(4-{4-[(3К,5К-4-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)тиоморфолин-3-ил]фенил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 159Е (100 мг, 0,156 ммоль), продукт примера 1260 (14 6 мг, 0,391 ммоль) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и дихлорметана (25,5 мг, 0,031 ммоль) растворяли в смеси толуола (3 мл), этанол (3 мл) и 1н. водного раствора бикарбоната натрия (0,469 мл, 4,69 ммоль), и раствор барботировали газообразным азотом в течение 10 мин, затем нагревали при 80°С в течение 18 ч.
Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл), затем сушили, концентрировали, и осадок очищали обращенно-фазовой хроматографией (С18), элюируя 10-100% ацетонитрилом в воде (0,1% ТХУ), с получением 8,5 мг (6%) указанного в заголовке соединения в виде смеси стереоизомеров.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ОМ8О-06) δ м.д. 11,70 (шир.с, 2Н), 7,64 (м, 4Н), 7,45 (м, 2Н), 7,37 (м, 4Н), 7,28 (м, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 6,46 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,38 (м, 2Н), 5,07 (м, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,10 (м, 2Н), 2,12 (м, 4Н), 1,91 (м, 4Н), 1,12 (с, 9Н), 0,86 (м, 12Н); МС т/ζ 973 (М+Н)+.
- 124 023570
Пример 161
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[4-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил}фенил)-1,1 -диоксидоморфолин-3 ил]фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] 3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат
1,1-Диоксид 3,5-бис(4-бромфенил)-4-(4-трет-бутилфенил) тиоморфолина (АС1) ν12).
К раствору соединения примера 159Ό (850 мг, 1,56 ммоль) в смеси ацетона (15 мл), воды (5 мл) и ТНР (5 мл) добавляли раствор тетроксида осмия (2,5% в трет-бутаноле, 0,587 мл, 0,047 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем раствор разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали с получением 900 мг (100%) указанного в заголовке соединения. МС (Е81) т/ζ 578 (М+Н)+.
Пример 161В. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[4-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-3 -ил]фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Соединение примера 161А обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 42Ό, 42Е, 1590 и 159Н с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси трансстереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 11,73 (шир.с, 2Н), 7,64 (м, 4Н), 7,55 (м, 2Н), 7,44 (м, 4Н), 7,24 (м, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 6,60 (м, 2Н), 5,48 (м, 2Н), 5,06 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,78 (м, 6Н), 3,52 (с, 6Н), 2,11 (м, 4Н), 1,92 (м, 6Н), 1,13 (с, 9н), 0,92 (м, 12Н); МС (Е81) т/ζ 1005 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2К,5К)-1-(4-циклопропилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил]фенил)пирролидин-2ил]фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Продукт примера 95В очищали хиральной хроматографией на колонке СЫга1рак 1В, элюируя смесью гексан/ТНР/метанол (85/10/5). Указанное в заголовке соединение было первым из 2 элюируемых диастереомеров.
1Н ЯМР (4 00 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,33-0,43 (м, 2Н), 0,65-0,72 (м, 2Н), 0,79-0,91 (м, 12Н), 1,561,64 (м, 1Н), 1,66-1,72 (м, 2Н), 1,84-2,03 (м, 6Н), 2,06-2,19 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,73-3,84 (м, 4Н), 4,04 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,06 (дд, 1=6,89, 3,09 Гц, 2Н), 5,14-5,23 (м, 2Н), 6,19 (д, 1=8,67 Гц, 2н), 6,60-6,67 (м, 2Н), 7,09-7,31 (м, 6Н), 7,34-7,68 (м, 6Н), 11,62-12,11 (м, 2Н); МС (Е81+) т/ζ 924,6 (М+Н).
- 125 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-(4-циклопропилфеиил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил)амиио] -3 -метилбутаноил }пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол^-ил }пирролидин-2-ил] -1Нбеизимидазол-2-ил}пирролидии-1-ил]-3-метил-1-оксобутаи-2-ил}карбамат.
Соединение примера 109С и 4-циклопропилаиилии обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 113А (реакцию циклизации проводили при комнатной температуре в течение ночи), 113В, 113С, 28Σ (реакцию проводили при 50°С в течение 3 ч), 281 и 66Е с получением указанного в заголовке соединения (122 мг) в качестве твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,32-0,39 (м, 2Н), 0,63-0,69 (м, 2Н), 0,77-0,90 (м, 12Н), 1,53-1,61 (м, 1Н), 1,66-1,74 (м, 2Н), 1,86-2,04 (м, 8Н), 2,14-2,23 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,78-3,87 (м, 4Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 5,10-5,18 (м, 2Н), 5,31-5,39 (м, 2Н), 6,22 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,57-6,65 (м, 2Н), 7,00-7,07 (м, 2Н), 7,167,32 (м, 4Н), 7,36 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 11,97-12,27 (м, 2Н); МС (е8П) т/ζ 872,5 (М+Н)+.
Пример 164. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{(2Κ,5Κ)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбоиил)амиио]-3метилбутаноил } пирролидии-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5-ил }-1- ^-(морфолин^-пл^енил] пирролидии-2ил}-1 Н-беизпмпдазол-2-пл)ппрролпдпи- 1-ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Соединение примера 109С и 4-морфолиноанилин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 113А (реакцию циклизации проводили при комнатной температуре в течение ночи), 113В, 113С, 281 (реакцию проводили при 50°С в течение 2 ч), 281 и 28К с получением указанного в заголовке соединения (100 мг) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,76-0,91 (м, 12Н), 1,66-1,72 (м, 2Н), 1,87-2,03 (м, 8Н), 2,15-2,22 (м, 4Н), 2,72-2,78 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,57-3,62 (м, 4Н), 3,78-3,86 (м, 4Н), 4,00-4,12 (м, 2Н), 5,09-5,18 (м, 2Н), 5,30-5,37 (м, 2Н), 6,25 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,52-6,59 (м, 2Н), 7,05 (т, 1=7,54 Гц, 2Н), 7,18-7,32 (м, 4Н), 7,36 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 11,91-12,28 (м, 2Н); МС (Ε8Σ+) т/ζ 917,5 (М+Н)+.
Дпметпл-([(2Κ,5Κ)-1-{4-[6-(морфолпи-4-пл)ппрпдпи-3-пл]феипл}ппрролпдпи-2,5-дппл]бпс{(2ампиобеизол-4,1 -дппл)карбамопл(28)ппрролпдпи-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]}) бискарбамат.
Пример 165А. (2Κ,5Κ)-2,5-бпс(4-хлор-3-иптрофеипл)-1-(4-йодфеипл)ппрролпдпи.
Соединение примера 109С (3,34 г, 6,0 ммоль) и 4-йодаиплпи (7,88 г, 36,0 ммоль) обрабатывали с использованием способа примера 113А, причем реакции позволяли протекать в течение 4 суток при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г, 57%) в виде желтого твердого вещества.
- 126 023570
Пример 165В. 4-(5-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)фенил)пиридин-2ил)морфолин.
Продукт 165А (1,869 г, 3,2 ммоль), 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)морфолин (0,929 г, 3,20 ммоль), фосфат калия (1,359 г, 6,40 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,029 г, 0,032 ммоль) и 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6фосфоадамант (0,028 г, 0,096 ммоль) объединяли в смеси ТНГ (18 мл)/вода (6 мл). Смесь продували азотом в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, злюируя смесью этилацетат/гексан (20%-40%) с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г, 51%) в качестве твердого вещества.
Пример 165С. Диметил-(28,2'8)-1,1,-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-(6-морфолинопиридин-3ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-нитро-4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
Продукт примера 165В (683 мг, 1,10 ммоль), продукт примера 116С (895 мг, 3,30 ммоль), карбонат цезия (1004 мг, 3,08 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (60,4 мг, 0,066 ммоль) и (9,9диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (115 мг, 0,198 ммоль) объединяли в диоксане (15 мл). Смесь продували азотом в течение 15 мин и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, злюируя смесью метанол/дихлорметан (1%-3%), с получением указанного в заголовке соединения (631 мг, 53%) в качестве твердого вещества.
Пример 165Ό. Диметил-([(2К,5К)-1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2,5диил]бис{(2-аминобензол-4,1-диил)карбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2диил]} )бискарбамат.
Продукт примера 165С (628 мг, 0,576 ммоль) и Ка-Νί 2800 (628 мг) объединяли в ТНГ (40 мл). Смесь гидрогенизировали при 30 фунт./кв. дюйм в течение 4 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (2%-5%), с получением указанного в заголовке соединения (590 г, 99%) в качестве твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,88 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,91 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,62-1,69 (м, 2Н), 1,82-2,04 (м, 8Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 2,52-2,56 (м, 2Н), 3,37-3,41 (м, 4Н), 3,52 (с, 6н), 3,56-3,62 (м, 2Н), 3,65-3,70 (м, 4Н), 3,78-3,85 (м, 2Н), 3,98-4,07 (м, 2Н), 4,36-4,44 (м, 2Н), 4,87 (с, 4Н), 5,06 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 6,36 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,42 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=1,19 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=8,89 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 7,68 (дд, 1=8,78, 2,49 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=2,49 Гц, 1Н), 9,24 (с, 2Н); МС (Е8Н) т/ζ 1030,6 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил } пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Продукт примера 165Ό (520 г, 0,505 ммоль) и уксусную кислоту (0,087 мл, 1,514 ммоль) объединяли в толуоле (10 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (2%-5%), с получением указанного в заголовке соединения (309 мг, 62%) в качестве твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,73-0,90 (м, 12Н), 1,70-1,76 (м, 2Н), 1,84-2,05 (м, 8Н), 2,14-2,21 (м, 2Н), 2,55-2,60 (м, 2Н), 3,34-3,39 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,62-3,69 (м, 4Н), 3,75-3,87 (м, 4Н), 4,02-4,08 (м, 2Н), 5,06-5,17 (м, 2Н), 5,40-5,47 (м, 2Н), 6,40 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,75 (д, 1=8,89 Гц, 1Н), 7,02-7,20 (м, 4Н), 7,25 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 11,96-12,11 (м, 2Н); Μ8 (Е8Н) т/ζ 994,5 (М+Н)+.
- 127 023570
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5-ил }фенил)-1 - [4-(пиперидин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиррол-2-ил}фенил)- 1Нимидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение примера 26Е и 4-пиперидиноанилин (МауЬпйде) обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 26Р, 260, 74С, 191) и 74Е с получением указанного в заголовке соединения (106 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 0,83 (д, 1=6,73 Гц, 6Н), 0,87 (д, 1=6,73 Гц, 6Н), 1,50-1,62 (м, 6Н), 1,90-2,15 (м, 10Н), 3,13 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77 (м, 4Н), 4,04 (м, 2Н), 5,04 (м, 2Н), 6,47 (м, 2Н), 6,80-7,35 (м, 10Н), 7,42 (м, 2Н), 7,53 (м, 4н), 11,73 (с, 2Н).
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1-[4-(трицикло[3,3,1,1~3,7~]дец-1-ил)фенил]-1Н-пиррол-2ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение 26Е и гидрохлорид 4-(1-адамантанил)анилина (Епатте) обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 26Р, 260, 74С, 191) и 74Е с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 0,91 (м, 12Н), 1,75-2,35 (м, 25Н), 3,64 (с, 6Н), 3,84 (м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 5,12 (м, 2Н), 6,48 (с, 2Н), 7,02 (м, 6н), 7,31 (м, 4Н), 7,46 (м, 6Н), 7,72 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,24 Гц, 1Н).
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5-ил }фенил)-1 - [4-(морфолин-4-ил)фенил] -1 Н-пиррол-2-ил}фенил)- 1Нимидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение примера 26Е и 4-морфолиноанилин (АШпеН), обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 26Р, 260, 74С, 19Ώ, и 74Е с получением указанного в заголовке соединения (133 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 0,83 (д, 1=6,83 Гц, 6Н), 0,87 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 1,88-2,17 (м, 10Н), 3,11 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,70-3,80 (м, 8Н), 3,97-4,08 (м, 2Н), 5,04 (м, 2Н), 6,41-6,51 (м, 2Н), 6,84-7,35 (м, 10Н), 6,93-7,02 (м, 6Н), 11,71-12,03 (м, 2н).
- 128 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-бром-4-{4-[(28,58)-5-(4-{5-бром-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
К раствору соединения примера 44 (0,100 г, 0,106 ммоль) в СИ2С12 (5 мл) при комнатной температуре добавляли Ν-бромсукцинимид (0,019 мл, 0,223 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и концентрировали. Осадок очищали хроматографией (1% элюирование градиентом от 0% до 4% иМеОН-СЩСЦ; колонка 12д) с получением 60 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-46) δ 0,8 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,87 (д, 1=6,56 Гц, 6Н), 1,11 (с, 9Н), 1,72-1,75 (м, 2Н), 1,87-1,98 (м, 7Н), 2,10-2,15 (м, 5Н), 3,53 (с, 6Н), 3,70-3,75 (м, 4Н), 4,00=4,06 (м, 2Н), 4,96-5,00 (м, 2Н), 5,27-5,35 (м, 2Н), 6,24 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,24-7,35 (м, 6Н), 7,60-7,65 (м, 4Н), 12,41 (м, 2Н).
Пример 171. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил) -5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-4Н-1,2, 4-триазол-3-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-4Н1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 171А. Диметил-4,4'-( 1 -(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5 -диил)дибензоат.
Смесь соединения примера 42С (0,5 г, 0,974 ммоль), Εΐ3Ν (0,407 мл, 2,92 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (71,3 мг, 0,097 ммоль) в метаноле (20 мл) подвергали воздействию атмосферы газообразного монооксида углерода (60 фунт./кв. дюйм (414 кПа)) в течение 24 ч при 100°С. Смесь фильтровали через целит и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 25% ЕΐΟΑс в гексане) привела к 396 мг (86%) указанного в заголовке соединения. МС (Е80 т/ζ 472 (М+Н)+.
Пример 171В. 4,4'-( 1 -(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)дибензогидразид.
Смесь соединения примера 171А (350 мг, 0,742 ммоль) и гидразина (0,140 мкл, 4,45 ммоль) в метаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч. Смесь концентрировали с получением 350 мг указанного в заголовке соединения в качестве смеси стереоизомеров. МС (Е80 т/ζ 472 (М+Н)+.
Пример 171С. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(5,5'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис (4,1-фенилен))бис(4Н-1, 2,4-триазол-5,3-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Смесь соединения примера 171В (105 мг, 0,223 ммоль), (8)-1-Ы-Вос-2-циано-пирролидина (175 мг, 0,891 ммоль) и Κ^Ο3 (9,23 мг, 0,067 ммоль) в н-бутаноле (0,5 мл) нагревали до 150°С в течение 90 мин под действием микроволнового излучения. Смесь разбавляли ΕΐΟΑ^ а затем промывали Н2О и рассолом. Органическую фазу сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 90% ЕΐΟΑс в гексане) привела к 59 мг (32%) указанного в заголовке соединения в качестве смеси стереоизомеров. МС (Е80 т/ζ 829 (М+Н)+.
Пример 171Ό. (8)-5,5'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1-фенилен))бис(3((8)-пирролидин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол)пентагидрохлорид.
Смеси соединения примера 171С (59 мг, 0,071 ммоль) в 4 Μ ΗΟ/диоксан (2 мл) позволяли перемешаться в течение одного часа. Смесь концентрировали с получением 58 мг (100%) указанного в заголовке соединения в качестве смеси стереоизомеров. МС (Е80 т/ζ 628 (М+Н)+.
Пример 171Е. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)пирро- 129 023570 лидин-2-ил]фенил } -4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат и метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-4Н1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Смеси соединения примера 171Ό (58 мг, 0,071 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (25 мг, 0,142 ммоль), гидрохлорида ^(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (30 мг, 0,157 ммоль), гидрата 1-гидроксибензотриазола (24 мг, 0,157 ммоль) и Νметилморфолина (78 мкл, 0,712 ммоль) в ОМЕ (1 мл) позволяли перемешаться в течение ночи. Смесь разбавляли Ι4Ο.Ά'. Затем органическую фазу промывали Н20 и рассолом. Затем органическую фазу сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали. Соединение подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТХУ с получением обоих указанных в заголовке соединений примера 171 (24 мг, 70%), которые элюировались первыми (транс-изомеры), и указанного в заголовке соединения примера 172, которое элюировалось вторым (цис-изомер).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ОМ8О-4) δ м.д. 0,27 (д, 1=6,72 Гц, 2Н), 0,71 (дд, 1=6,61, 2,49 Гц, 2Н), 0,78-0,95 (м, 9Н), 1,03 (д, 1=6,07 Гц, 12Н), 1,09 (с, 9Н), 1,22 (с, 2Н), 1,65-1,77 (м, 3Н), 1,822,30 (м, 10Н), 3,52 (с, 6н), 3,57-3,66 (м, 1Н), 3,71-3,92 (м, 3Н), 4,00-4,16 (м, 2Н), 5,07-5,15 (м, 1н), 5,255,34 (м, 2Н), 5,65 (д, 1=4,88 Гц, 1Н), 6,21 (дд, 1=8,73, 3,20 Гц, 2Н), 6,94 (дд, 1=8,78, 2,82 Гц, 2Н), 7,16-7,46 (м, 6Н), 7,83-7,92 (м, 4Н), 14,01 (с, 1Н); МС (Ε8Ι) т/ζ 943 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(2К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{5-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)пирролидин-2ил]фенил}-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Указанное в заголовке соединение, соединение примера 172, было вторым из элюируемых соединений, описанных в способах примера 171Е. Этот способ привел к 21 мг (61%) указанного в заголовке соединения (цис-изомер).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ПМ80-06) δ м.д. 0,27 (д, 1=6,29 Гц, 2Н), 0,71 (д, 1=6,61 Гц, 2Н), 0,81-0,96 (м, 9Н), 1,03 (д, 1=6,07 Гц, 12Н), 1,12 (с, 9Н), 1,22 (с, 2Н), 1,82-2,30 (м, 12Н), 3,52 (с, 6Н), 3,72-3,91 (М, 4Н), 4,03-4,17 (м, 2Н), 4,33 (д, 1=4,23 Гц, 1Н), 4,73-4,83 (м, 2Н), 5,09-5,18 (м, 2н), 6,33 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,03 (дд, 1=8,78, 3,04 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,57-7,69 (м, 4Н), 7,92-8,01 (м, 4Н), 13,84 (с, 2Н); МС (Ε8Ι) т/ζ 943 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(2-{4-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{4-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-2-ил } фенил)пирролидин-2-ил] фенил }-1Нимидазол-4-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат и метил- {(28)-1-[(28)-2-(2- { 4[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{4-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-2-ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1 Н-имидазол-4-ил)пирролидин-1 -ил]3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 173А. 4,4'-(1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)дибензонитрил.
Смесь соединения примера 42С (1,0 г, 1,94 8 ммоль) и СиСN (52 3 мг, 5,8 4 ммоль) в диметилформамиде (9,5 мл) нагревали до 160°С в течение 4,5 ч под действием микроволнового излучения. Смесь выливали в смесь диметиламин/Н20 (1/10) и экстрагировали ΕίΟΑ' (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали Н20 и рассолом. Затем органические вещества сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 20% ΕίΟΑ' в гексане) привела к 395 мг (50%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Ι) т/ζ 406 (М+Н)+.
- 130 023570
Пример 173В. Дпметпл-4,4'-(1-(4-трет-бутплфеипл)ппрролпдпи-2,5-дппл)дпбеизпмпдат.
Смесь соединения примера 173А (0,5 г, 1,233 ммоль) в безводном МеОН (12 мл) при 0°С барботировали избыточным количеством НС1 (газ) в течение 45 мин. Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 173С. 4,4'-(1-(4-трет-Бутплфеипл)ппрролпдпи-2,5-дппл)дпбеизпмпдампд.
Смесь соединения примера 173В (0,579 г, 1,233 ммоль) в безводном МеОН (12 мл) при 0°С барботировали избыточным количеством Ν43 (газ) в течение 45 мин. Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч, а затем концентрировали и подвергали очистке посредством хроматографии (обращенно-фазовая колонка С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТХУ) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси трансизомеров; цис-изомер удаляли. МС (Е8^ т/ζ 440 (М+Н)+.
Пример 173Ώ. Метпл-(8)-1-((8)-2-(2-дпазоацетпл)ппрролпдпи-1-пл)-3-метпл-1-оксобутаи-2илкарбамат.
К смеси соединения примера 37В (100 мг, 0,367 ммоль) и Εΐ3Ν (154 мкл, 1,102 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при 0°С добавляли изобутилхлорформиат (50 мкл, 0,386 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли избыток диазометана в Εΐ2Ο. Смеси позволяли медленно достигнуть температуры окружающей, среды в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали и разбавляли ЕЮАс. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и рассолом. Органические вещества сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагель, 100% ЕЮАс) привела к 82 мг (75%) указанного в заголовке соединения. МС (Е8^ т/ζ 297 (м+н)+.
Пример 173Е. Метпл-(8)-1-((8)-2-(2-бромацетпл)ппрролпдпи-1-пл)-3-метпл-1 -оксобутан-2-илкарбамат.
К смеси соединения примера 173Ώ (70 мг, 0,236 ммоль) в НОАс (0,6 мл) при температуре окружающей среды добавляли 48% НВг (80 мкл, 0,709 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь выливали на лед/НЮ и экстрагировали СН2С12 (3x75 мл). Органические вещества сушили (Nа28Ο4), фильтровали и концентрировали с получением 63 мг (76%) указанного в заголовке соединения. МС (Е8^ т/ζ 350 (М+Н)+.
Пример 173Р. Метил- {(28)-1-[(28)-2-(2- {4-[(28,58)-1-(4-трет-бутплфеипл)-5-(4- {4-[(28)-1- {(28)-2[(метокспкарбоипл)ампио]-3 -метплбутаиопл}ппрролпдпи-2-пл 1-1 Н-имидазол^-ил] феипл)ппрролпдпи-2пл]феипл}-1Н-пмпдазол-4-пл)ппрролпдпи-1-пл]-3-метпл-1-оксобутаи-2-пл}карбамат и метил-{(28)-1[(28)-2-(2-{4-[(2Κ,5Κ-1-(4-трет-бутплфеипл)-5-(4-{4-[(28)-1-{(28)-2-[(метокспкарбоипл)ампио]-3метплбутаиопл} ппрролпдпи-2-пл] -1 Н-пмпдазол-2-пл]феипл)ппрролпдпи-2-пл] фенил}-1 Н-имидазол-4пл)ппрролпдпи-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Смесь соединения примера 173Е (59,6 мг, 0,171 ммоль), соединения примера 173С (25 мг, 0,057 ммоль) и Κ2ίΌ3 (65 мг, 0,470 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь разбавляли СН2С12 и промывали Н2О и рассолом. Затем органический слой сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали. Соединение подвергали очистке посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТХУ с получением 4,5 мг (6,7%) указанного в заголовке соединения примера 173 (транс-изомеры).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ м.д. 0,78-0,89 (м, 12Н), 1,09 (с, 9Н), 1,68-1,74 (м, 4Н), 1,88-2,04 (м, 8Н), 3,52 (с, 6Н), 3,70-3,78 (м, 4Н), 4,04 (т, 1=8,19 Гц, 2Н), 5,07 (т, 1=4,61 Гц, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,21 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,82 (с, 2Н), 6,93 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,13 Гц, 4Н), 7,78 (д, 1=8,13 Гц, 4Н), 7,82 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 12,11-12,20 (м, 2Н), МС (ЕЗр т/ζ 941 (М+Н)+.
Метпл-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2Κ,5Κ)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метокспкарбоипл)ампио]-3-метплбутаноил} ппрролпдпи-2-пл] -1Н-беизпмпдазол-6-пл} -1 -(6-метокспппрпдпи-3 -пл)ппрролпдпи-2-пл] -1Нбеизпмпдазол-2-пл}ппрролпдпи-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан^-ил} карбамат.
Соединение примера 109С и 6-метокспппрпдпи-3-ампи обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 113А (в качестве растворителя использовали дихлорметан и циклизацию про- 131 023570 водили при комнатной температуре в течение ночи), 165С, 113С и 166 с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали посредством ВЭЖХ на полупрепаративной обращенно-фазовой колонке С18 с использованием градиента из 10-100% ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТХУ с получением 27 мг указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ΏΜδ0-Ώ6) δ м.д. 0,76-0,86 (м, 12Н), 1,69-1,76 (м, 2Н), 1,84-2,04 (м, 4Н), 2,13-2,22 (м, 4Н), 2,52-2,60 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,55 (с, 3Н), 3,76-3,85 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,08-5,16 (м, 2Н), 5,31-5,41 (м, 2Н), 6,36-6,45 (м, 2Н), 6,74 (дд, 1=9,00, 3,04 Гц, 2Н), 7,05 (т, 1=8,57 Гц, 2Н), 7,15-7,24 (м, 1=17,02 Гц, 3Н), 7,28 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,03 (с, 2Н); МС (Ε§Ι) т/ζ 864 (М+Н)+.
Метил-{(2δ)-1-[(2δ)-2-{6-[(2К,5К)-1-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 175А. ^^диметил-5-нитропиридин-2-амин.
Смесь 2-хлор-5-нитропиридина (5,0 г, 31,5 ммоль ) и 40% раствора диметиламина (10 66 г, 95 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали до 75°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавлляи СН2С12 и промывали насыщенным водным №НС03 (3x100 мл) и рассолом. Органический слой сушили (Μβδ04), фильтровали и концентрировали с получением 5,27 г (100%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε§Ι) т/ζ 168 (М+Н)+.
Пример 175В. Ν2, \2-димсм'идпиридин-2,5-диамин.
Смесь соединения примера 175А (5,27 г, 31,5 ммоль) и никеля Ренея (5,27 г, 90 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) подвергали воздействию атмосферного давления (30 фунт./кв. дюйм (207 кПа)) газообразного водорода в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали и концентрировали с получением 4,3 г (100%) указанного в заголовке соединения. МС (Ε§Ι) т/ζ 138 (М+Н)+.
Пример 175С. Метил-{(2δ)-1-[(2δ)-2-{6-[(2К,5К)-1-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-{2-[(2δ)-1{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Соединение примера 175В обрабатывали с использованием способов, указанных или описанных в примере 174, с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ м.д. 0,75-0,86 (м, 12Н), 1,71 (д, 1=4,99 Гц, 2Н), 1,86-2,05 (м, 6Н), 2,12-2,23 (м, 3Н), 2,55 (с, 2Н), 2,70 (с, 6Н), 3,16 (с, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,81 (с, 3Н), 4,05 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,09-5,18 (м, 2Н), 5,33 (д, 1=5,53 Гц, 2Н), 6,33 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=9,05, 2,98 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 7,19-7,31 (м, 4Н), 7,34-7,48 (м, 2Н), 12,02 (с, 2Н); МС (Ε§Ι) т/ζ 877 (М+Н)+.
Метил-{(2δ)-1-[(2δ)-2-{6-[(2К,5К)-1-(6-трет-бутилпиридин-3-ил)-5-{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
6-трет-Бутилпиридин-3-амин обрабатывали с использованием способов, указанных или описанных в примере 174, с получением указанного в заголовке соединения (62,5 мг).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ^ΜδО-^6) δ м.д. 0,74-0,88 (м, 12Н), 1,08 (с, 9Н), 1,681,77 (м, 2Н), 1,83-2,04 (м, 7Н), 2,12-2,23 (м, 4Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 3,16 (д, 1=5,20 Гц, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,76-3,85 (м, 4Н), 4,00-4,11 (м, 3Н), 5,08-5,16 (м, 2Н), 5,37-5,46 (м, 2Н), 6,54-6,61 (м, 1Н), 6,88-6,96 (м, 2Н), 7,08 (т, 1=9,00 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,25-7,31 (м, 3Н), 7,39 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,24 Гц, 1Н),
- 132 023570
7,60 (д, 1=3,25 Гц, 1Н), 12,04 (д, 1=27,76 Гц, 2Н); МС (Е80 т/ζ 890 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(28,58)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-6-ил]-1-[6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил] пирролидин-2-ил}1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 177А. 5-((28,58)-2,5-бис(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2-(пиперидин-1-ил)пиридин.
(1К,4К)-1,4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диол (полученный с использованием (8)-(+)-α,αдифенил-2-пирролидинметанола и способа примера 109С) (0,60 г, 1,5 ммоль) обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 182А, с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г, 50%).
Пример 177В. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3ил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-нитро-4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
Продукт примера 177А (0,20 г, 0,369 ммоль) объединяли с продуктом примера 116С (0,30 г, 1,11 ммоль), карбонатом цезия (0,336 г, 1,03 ммоль), Хап1рйо§ (38 мг, 0,066 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием (20,3 мг, 0,022 ммоль). Добавляли безводный 1,4-диоксан (3,7 мл) и смесь барботировали газообразным Ν2 в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивали в закрытой пробирке при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали рассолом, сушили (Ж8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией два раза (силикагель, 0-10% МеОН/СН2С12) привела к указанному в заголовке соединению (235 мг, 60%).
Пример 177С. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3ил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-амино-4,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)бис(пирролидин-2,1диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
К раствору продукта примера 177В (237 мг, 0,234 ммоль) в этаноле (1,2 мл) и тетрагидрофуране (1,2 мл) добавляли оксид платины(IV) (13,29 мг, 0,059 ммоль). Смесь помещали в атмосферу водорода приблизительно на 1 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, 0-10% МеОН/СН2С12) привела к указанному в заголовке соединению (186 мг, 84%).
Пример 177Ώ. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(28,58)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}-1-[6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]пирролидин-2-ил} -1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
К раствору продукта примера 177С (113 мг, 0,119 ммоль) в толуоле (1,2 мл) добавляли уксусную кислоту (34 мкл, 0,593 ммоль) и молекулярные сита 3А. Смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором ЖНСО3, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (С18) с использованием градиента растворителей из 10-90% СН3СN в воде (0,1% ТХУ). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме,и осадок распределяли между насыщенным водным раствором №НСО3 и СН2С12. Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 8%).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Э6) δ м.д. 0,78-0,85 (М, 7Н), 0,87 (дд, 1=6,7, 3,0 Гц, 6Н), 1,23 (с, 1Н), 1,43 (с, 6Н), 1,72 (с, 2Н), 1,97 (с, 5Н), 2,18 (с, 3Н), 3,09 (с, 4Н), 3,30 (с, 2Н), 3,53 (д, 1=1,5 Гц, 6Н), 3,81 (с, 4Н), 4,07 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,48 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 6,59-6,64 (м, 1Н), 7,05 (с, 2Н), 7,22 (с, 1н), 7,25-7,34 (м, 4Н), 7,37 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 12,06 (с, 2Н); МС (Е80 т/ζ 916 (М+Н)+.
- 133 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пирролидин-2-ил}1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Соединение примера 109С и 5-амино-2-(трифторметил)пиридин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 182А, 177В, 177С и 177Ώ с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-Ώ6) δ м.д. 0,79-0,89 (м, 15Н), 1,61 (с, 4Н), 1,97 (с, 6Н), 2,19 (с, 5Н), 3,503,58 (м, 7Н), 3,82 (с, 4Н), 3,99-4,10 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,89-6,98 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,26-7,34 (м, 4Н), 7,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 11,94 (д, 1=12,9 Гц, 2Н), МС т/ζ 901 (М+Н)+.
М. 'г
Пример 179 ^(метоксикарбонил)-1-валил-^{4-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-1-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]фенил}-1-пролинамид и Ν(метоксикарбонил)-Е-валил-^{4-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2-{(28)-1-^-(метокснкарбонил)-1валил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]фенил}-1-пролинамид.
Пример 179А. 1-(4-Хлор-3-ннтрофенил)-4-(4-ннΊрофенил)бутан-1,4-днон.
К смеси хлорида цинка (39,1 г, 287 ммоль) в бензоле (215 мл) добавляли диэтиламин (22,24 мл, 215 ммоль) и 2-метилпропан-2-ол (20,57 мл, 215 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли 2-бром-1-(4-ннтрофенил)этанон (35,0 г, 143 ммоль) и 1-(4-хлор-3нитрофенил)этанон (42,9 г, 215 ммоль) одной порцией. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5% водный раствор Η28Ο4 (50 мл) и энергично перемешивали для индукции осаждения. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали последовательно бензолом, водой, метанолом и СН2С12. Твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 179В. 1-(4-Хлор-3-ннтрофенил)-4-(4-ннтрофенил)бутан-1,4-днол.
К раствору продукта примера 179А (10,0 г, 27,6 ммоль) в ЕЮН (220 мл) добавляли боргидрид натрия (2,190 г, 57,9 ммоль) несколькими порциями в течение 1 ч. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в ЕЮАс и промывали 1н. водным раствором НС1. Органический слой сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9,29 г, 92%).
Пример 179С. 1-(4-трет-Бутилфенил)-2-(4-хлор-3-нитрофенил)-5-(4-нитрофенил)пирролидин.
К раствору продукта примера 179В (9,29 г, 25,3 ммоль) в безводном СН2С12 (200 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (10,53 мл, 76 ммоль), с последующим капельным добавлением метансульфонилхлорида (4,93 мл, 63,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в безводном 1)\1Р (70 мл), добавляли 4-третбутиланилин (40,4 мл, 253 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяной 1н. водный раствор НС1 (500 мл) с получением желтого осадка. Осадок собирали фильтрацией и сушили с получением указанного в заголовке соединения (13,2 г).
Пример 179Ώ. 4-(1-(4-трет-Бутилфенил)-5-(4-нитрофенил)пирролидин-2-ил)-^(4-метоксибензил)2-нитроанилин.
Продукт примера 179С (13,2 г, 27,5 ммоль) и 4-метоксибензиламин (18 мл, 139 ммоль) объединяли и перемешивали при 145°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли СН2С12. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат промывали последовательно 1н. водным рас- 134 023570 твором НС1 и насыщенным водным раствором ШНСОз. Органический слой сушили над ΝΗ2δΘ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-25% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 31%).
Пример 179Е. 4-(5-(4-Аминофенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2-ил)-М1-(4-метоксибензил) бензол-1,2-диамин.
К раствору продукта примера 179Ό (2,74 г, 4,72 ммоль) в ЕЮН (25 мл) и ТНР (25 мл) добавляли оксид платины(1У) (0,5 г, 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением Н2 1 атм (101 кПа) в течение ночи. Смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-45% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г, 71%).
Пример 179Р. (2δ)-трет-бутил-2-(4-(5-(3-((δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)пнрролидин-2-карбоксамидо)-4-(4-метоксибензиламино)фенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2-ил)фенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат.
К смеси продукта примера 179Е (1,74 г, 3,33 ммоль), ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновой кислоты (1,793 г, 8,33 ммоль) и НАТИ (3,17 г, 8,33 ммоль) в ^ΜδО (33 мл) добавляли основание Хунига (1,746 мл, 10,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и распределяли между Н2О и СН2С12. Органический слой сушили над ΝΗ2δΘ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-25% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 69%).
Пример 1790. (2δ)-трет-бутил-2-(4-(5-(4-амино-3-((δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролндин-2карбоксамидо)фенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2-ил)фенилкарбамоил)пирролидин-1карбоксилат.
К раствору продукта примера 179Р (1,06 г, 1,16 ммоль) в СН2С12 (40 мл) и Н2О (2 мл) добавляли 2,3дихлор-5,6-дицнано-1,4-бензохннон (ΌΌ0) (0,316 г, 1,393 ммоль) несколькими порциями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и промывали насыщенным водным раствором ШНСОз. Органический слой сушили над ΝΗ2δΘ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-25% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, 57%).
Пример 179Н. ^)-трет-бутил-2-(4-(5-(2-(^)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1Нбензо[б]имидазол-5-ил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2-ил)фенилкарбамоил)пирролидин-1карбоксилат.
Раствор продукта примера 1790 (0,526 г, 0,662 ммоль) в уксусной кислоте (4,73 мл, 83 ммоль) перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Полученную смесь распределяли между СН2С12 и насыщенным водным раствором NаΗСОз. Органический слой сушили над №2δΘ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-2,5% МеОН в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, 45%).
Пример 1791. (δ)-N-(4-((2δ,5δ)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2-((δ)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид и (δ)-N-(4-((2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2-(^)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)фенил)пирролидин-2карбоксамид.
К раствору продукта примера 179Н (0,302 г, 0,389 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляли ТХУ (2,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18) с использованием градиента растворителей из 10-100% ацетонитрила в Н2О (0,1% ТХУ). Транс-изомер пирролидина элюировался до цис-изомера пирролидина. Фракции, содержавшие транс-изомер, концентрировали в вакууме, и осадок распределяли между СН2С12 и насыщенным водным раствором NаΗСОз. Органический слой сушили над Νπ2δΘ4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, 37%).
Пример 1791. N-(метоксикарбонил)-^-валил-N-{4-[(2δ,5δ)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2-{(2δ)-1-[N(метоксикарбонил)-1 -валил]пнрролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил] фенил}-1 пролинамид и N-(метоксикарбонил)-^-валил-N-{4-[(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2-{(2δ)-1-[N(метоксикарбонил)-1 -валил]пнрролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил] фенил}-1 пролинамид.
К смеси продукта примера 1791 (83 мг, 0,144 ммоль), ^)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (63 мг, 0,361 ммоль) и НАТИ (0,137 г, 0,361 ммоль) в ^ΜδО (1,5 мл) добавляли основание Хунига (0,101 мл, 0,578 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь распределяли между СН2С12 и Н2О. Органический слой сушили над №2δΘ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографи- 135 023570 ей на силикагеле с использованием градиента растворителей из 0-3,5% МеОН в СН2С12 с получением указанных в заголовке соединений (80 мг, 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-О6) δ м.д. 0,74-0,99 (м, 12Н), 1,09 (с, 9Н), 1,59-1,73 (м, 2Н), 1,81-2,05 (м, 6Н), 2,07-2,24 (м, 2Н), 3,50-3,56 (м, 6Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 3,76-3,85 (м, 2Н), 3,99-4,10 (м, 2Н), 4,43 (дд, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 5,08-5,16 (м, 1н), 5,16-5,25 (м, 1Н), 5,26-5,37 (м, 1Н), 6,21 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,88-6,97 (м, 2,5Н), 7,00-7,08 (м, 1Н), 7,11-7,20 (м, 1=5,7 Гц, 2,5Н), 7,21-7,34 (м, 2Н), 7,37 (дд, 1=8,2, 2,0 Гц, 0,5Н), 7,45 (д, 1=8,3 Гц, 0,5Н), 7,50 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 9,98 (с, 1Н), 12,01 (м, 1Н); МС т/ζ 891,6 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{5-хлор-2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)пирролидин-2ил] фенил }-5 -хлор-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
К раствору продукта примера 43 (114 мг, 0,121 ммоль) в СН2С12 (1,2 мл) добавляли Νхлорсукцинимид (54 г, 0,41 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Смесь разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз. Органический слой сушили над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18) с использованием градиента растворителей из 40%-100% ацетонитрила в воде (0,1% ТХУ). Фракции, содержавшие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на планшете для препаративной ТЬС, элюируя 3% МеОН в СН2С12, с получением указанного в заголовке соединения (3,5 мг, 3%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-О6) δ м.д. 0,80-0,92 (м, 12Н), 1,11 (с, 9Н), 1,72 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 1,87-2,04 (м, 6Н), 2,05-2,23 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,72-3,82 (м, 2н), 4,04 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,98 (дд, 1=6,8, .3,5 Гц, 2Н), 5,29 (дд, 1=3,5, 2,5 Гц, 2Н), 6,23 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,2 Гц, 4Н), 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 4Н), 12,41 (с, 2Н); МС т/ζ 1009,1 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2- (4-{4-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутил-2-хлорфенил)-5-(4-{5-хлор-2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил]фенил)пирролидин-2ил }фенил]-5-хлор-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 43 (114 мг, 0,121 ммоль) подвергали способу, описанном в примере 180, с получением указанного в заголовке соединения (4,7 мг, 4%).
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ОМ8О-О6) δ м.д. 0,78-0,89 (м, 12Н), 1,05 (с, 9Н), 1,85-1,97 (м, 10Н), 2,04-2,18 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,69-3,81 (м, 4Н), 4,03 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,95 (дд, 1=7,0, 4,0 Гц, 2Н), 5,53 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,91-6,95 (м, 1Н), 6,96-7,02 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,30-7,41 (м, 4Н), 7,49 (д, 1=7,6 Гц, 4Н), 12,34 (с, 2Н); МС т/ζ 1045,1 (М+Н)+.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{(28,58)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-[6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]пирролидин-2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Пример 182А. 5-((28,58)-2,5-бис(4-бромфенил)пирролидин-1 -ил)-2-(пиперидин-1 -ил)пиридин.
- 136 023570
К суспензии продукта примера 69А (0,50 г, 1,25 ммоль) в безводном СН2С12 (12 мл) при 0°С добавляли Εί3Ν (0,52 мл, 3,75 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,243 мл, 3,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мм, а затем упаривали до сухого состояния. Твердое вещество растворяли в безводном Г)МГ (10 мл) и добавляли соединение примера 144С (1108 мг, 6,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи и распределяли между 0,2 н. водным раствором НС1 и ΕίΟΑс. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей ΕίΟΑс и гексана с получением указанного в заголовке соединения (107 мг, 16%).
Пример 182В. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{(28,58)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил} фенил)-1 - [6-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] пирролидин-2-ил} фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Продукт примера 182А подвергали способам, описанным в примерах 42Ό, 42Е, 42Г и 42С, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ВМ8О-О6) δ м.д. 0,80-0,94 (м, 12Н), 1,24 (с, 4Н), 1,44 (с, 6Н), 1,89-2,04 (м, 6Н), 2,07-2,20 (м, 4Н), 3,12 (с, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,05 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,06 (дд, 1=6,7, 3,0 Гц, 2Н), 5,19 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 6,45-6,53 (м, 1Н), 6,56-6,63 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,2 Гц, 4Н), 7,21-7,32 (м, 4Н), 7,38 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,0 Гц, 4Н), 11,69 (с, 2Н); МС тА=968,8 (М+Н)+.
Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{(28,58)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-имидазол-4-ил} фенил)- 1-[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]пирролидин2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Пример 183А. 5-((28,58)-2,5-бис(4-бромфенил)пирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиридин.
Продукт примера 69А (1,0 г, 2,5 ммоль) подвергали способу, описанному в примере 182А, заменив соединение примера 144С на 6-(трифторметил)пиридин-3-амин, с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 10%).
Пример 183В. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(4-{(28,58)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3ил]пирролидин-2-ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Продукт примера 183А подвергали способам, описанным в примерах 42Ό, 42Е, 42Г и 42С, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ВМ8О-О6) δ м.д. 0,75-0,91 (м, 12Н), 1,84 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,96-2,10 (м, 6Н), 2,11-2,20 (м, 1=10,8, 5,5 Гц, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,76-3,91 (м, 4Н), 4,10 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 5,11 (т, 1=6, 8 Гц, 2Н), 5,56 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 6,74 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=7,8 Гц, 4Н), 7,44-7,48 (м, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,2 Гц, 4Н), 7,76 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 14,50 (с, 2Н); МС т/ζ 953,6 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}-1-[2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]пирролидин-2-ил}1 Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 184А. 2-(Пиперидин-1-ил)пиримидин-5-амин.
К суспензии 2-хлор-5-нитропиримидина (1,5 г, 9,40 ммоль) в ΕίΟΗ (15 мл) добавляли пиперидин (2,79 мл, 28,2 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме и осадок распределяли между СН2С12 и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением твердого веществ (1,65 г, 84%). Твердое вещество помещали в 250-мл сосуд высокого давления из нержавеющей стали и растворяли в ТНГ (20 мл). Добавляли Νΐ Ренея 2800, взвесь в воде (1,650 г, 28,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере газообразно- 137 023570 го Н2 под давлением 30 фунт./кв. дюйм (207 кПа). Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 99%).
Пример 184В. 5-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2-(пиперидин-1ил)пиримидин.
Продукт примера 109С (1,09 г, 2,72 ммоль) подвергали условиям, описанным в примере 182А, заменив соединение примера 144С на соединение примера 184А, с получением указанного в заголовке соединения (0,59 г, 40%).
Пример 184С. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-6-ил }-1- [2-(пиперидин-1 -ил)пиримидин-5ил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 184В подвергали способам, описанным в примерах 177В, 177С и 177Ώ, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ПМ8О-Э6) δ м.д. 0,71-0,91 (м, 12Н), 1,24 (с, 2Н), 1,32-1,41 (м, 4Н), 1,44-1,52 (м, 2Н), 1,82 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 1,92-2,26 (м, 12Н), 3,86 (с, 6Н), 4,12 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 5,20 (дд, 1=8,0, 5,2 Гц, 2Н), 5,54 (д, 1=6,2 Гц, 2н), 7,33 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,51 (с, 2Н), 7,577,61 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); МС т/ζ 917,5 (М+Н)+
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(28,58)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5-ил } фенил)-1 - {4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил } пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(2К,5К)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2-ил]фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
Пример 185А. 2,5-бис(4-Бромфенил)-1-(4-йодфенил)пирролидин.
Продукт примера 42В (1,39 г, 2,499 ммоль) в ОМЕ (6,25 мл) обрабатывали 4-йоданилином (АЮпсН, 4,38 г, 19,99 ммоль), нагревали при 40-50°С в течение двух часов, охлаждали и разбавляли ЕЮАс. Слой ЕЮАс промывали 3x50 мл 1 М НС1, водой, рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на кассете 18СО с диоксидом кремния 40д с элюированием 0-20% ЕЮАс в гексане привела к указанному в заголовке соединению в виде желто-коричневой пены в качестве смеси стереоизомеров (0,96 г, 66%). МС (Е81) т/ζ 584 (М+Н)+.
Пример 185В. 4-(5-(4-(2,5-бис(4-Бромфенил)пирролидин-1-ил)фенил)пиридин-2-ил)морфолин.
Продукт примера 185А (0,1 г, 0,171 ммоль), 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил)морфолин (0,050 г, 0,171 ммоль), фосфат калия (0,028 мл, 0,343 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,570 мг, 1,715 мколь) и 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8триокса-6-фосфоадамант (1,504 мг, 5,14 мкмоль) объединяли в смеси ТНР (1,2 мл)/вода (0,4 мл). Смесь продували азотом в течение 15 мин, разбавляли ЕЮАс, промывали 1 М бикарбонатом натрия, рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на кассете 1зсо с диоксидом кремния 12д с элюированием 20-70% ЕЮАс в гексане привела к указанному в заголовке соединению в виде кремового порошка (91 мг, 86%). МС (Е81) т/ζ 620 (М+Н)+.
Пример 185С. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(28,58)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3 -метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5-ил }фенил)-1 - {4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 ил]фенил}пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат и метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(2К,5К)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил] фенил}пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
Продукт примера 185В обрабатывали, как описано в примерах 421), 42Е, 42Р и 420, с получением указанных в заголовке соединений.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ПМ8О-06) δ 0,77-0,94 (м, 12Н), 1,71-2,47 (м, 16Н), 3,363,42 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,63-3,71 (м, 4Н), 3,74-3,84 (м, 3Н), 4,00-4,08 (м, 1н), 4,79 (д, 1=4,23 Гц, 1Н),
5,02-5,11 (м, 2Н), 5,24-5,32 (м, 1Н), 6,37 (д, 1=8,89 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=14,91, 8,95
Гц, 1Н), 7,12-7,78 (м, 15Н), 8,23-8,31 (м, 1Н), 11,64-12,11 (м, 2Н), МС (Е81) т/ζ 1046 (М+н)+.
- 138 023570
Метпл-{(2δ)-1-[(2δ)-2-(4-{4-[(2δ,5δ)-1-(4-цпклопропплфеипл)-5-(4-{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метокспкарбоипл)ампио] -3 -метплбутаиопл} ппрролпдпи-2-пл] -1 Н-пмпдазол-4-пл}феипл)ппрролпдпи-2-пл]феипл} 1 Н-пмпдазол-2-пл)ппрролпдпи-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Продукт примера 95В очищали хиральной хроматографией на колонке СЫга1рак ГВ, элюируя смесью гексан/ТНР/метанол (85/10/5). Указанное в заголовке соединение было вторым из 2 элюируемых диастереомеров.
'Н ЯМР (4 00 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,35-0,42 (м, 2Н), 0,65-0,73 (м, 2Н), 0,80-0,92 (м, 12Н), 1,581,65 (м, 1Н), 1,67-1,71 (м, 2Н), 1,87-2,02 (м, 6Н), 2,07-2,17 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,70-3,85 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,06 (дд, 1=6,72, 2,82 Гц, 2Н), 5,16-5,25 (м, 2Н), 6,19 (д, 1=8,67 Гц,, 2Н), 6,64 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 7,09-7,32 (м, 6Н), 7,36-7,69 (м, 6Н), 11,60-12,09 (м, 2Н); МС (Е8Т+) т/ζ 924,6 (М+Н).
Пример 187
Дпметпл-([(2Κ,5Κ)-1-{3-[6-(морфолпи-4-пл)ппрпдпи-3-пл] феипл}ппрролпдпи-2,5-дппл]бпс{(2ампиобеизол-4,1 -дппл)карбамопл(2δ)ппрролпдпи-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Пример 187А. (2К, 5К)-2,5-бис(4-хлор-3 -нитро^^нил)-! -(3 -йодфеипл)ппрролпдпи.
Мезилат соединения примера 109С (4,17 г, 7,48 ммоль) в ЭМГ (15 мл) обрабатывали 3йодаиплпиом (АЫпсН, 7,2 мл, 59,8 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч и разбавляли ЕЮАс. Слой ЕЮАс промывали 3x50 мл 1 М НС1, водой, рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на кассете Гсо с диоксидом кремния 300д с элюированием 10-30% ЕЮАс в гексане привела к указанному в заголовке соединению в качестве светло-желтой пены (2,6 г, 60%). МС (Ε8Σ) т/ζ 584 (М+Н)+.
Пример 187В. 4-(5-(3-((2Κ,5Κ)-2,5-бпс(4-хлор-3-иптрофеипл)ппрролпдпи-1-пл)феипл)ппрпдпи-2ил)морфолин.
Продукт примера 187А (1,4 г, 2,396 ммоль), 4-(5-(4,4,5,5-тетраметпл-1,3,2-дпоксаборолаи-2ил)пиридин-2-ил)морфолин (0,695 г, 2,396 ммоль), фосфат калия (1,017 г, 4,79 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,022 г, 0,024 ммоль) и 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8триокса-6-фосфоадамант (0,021 г, 0,072 ммоль) объединяли в смеси ТНР (18 мл)/вода (6 мл). Смесь продували азотом в течение 15 мин, перемешивали в течение 6 ч, разбавляли ЕЮАс, промывали 1 М бикарбонатом натрия, рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэшхроматографией на кассете Гсо с диоксидом кремния 120д с элюированием 20-60% ЕЮАс в гексане привела к указанному в заголовке соединению в виде желтого стекла (1,1 г, 74%). МС (Ε8Σ) т/ζ 620 (М+Н)+.
Пример 187С. Дпметпл-([(2Κ,5Κ)-1-{3-[6-(морфолпи-4-пл)ппрпдпи-3-пл] феипл}ппрролпдпи-2,5диил] бпс{(2-ампиобеизол-4,1 -дппл)карбамопл(2δ)ппрролпдпи-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2диил] })бискарбамат.
Продукт примера 187В (0,5 г, 0,806 ммоль), обрабатывали с использованием способов примеров 165С и 165Ώ с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 45%, две стадии).
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6) δ 0,89 (дд, 1=11,82, 6,61 Гц, 12Н), 1,35-2,22 (м, 14Н), 3,36-3,46 (м, 8Н), 3,52 (с, 6Н), 3,56-3,86 (м, 4Н), 3,97-4,43 (м, 4Н), 4,85 (с, 4Н), 5,09 (с, 2Н), 6,25 (д, 1=7,26 Гц, 1Н), 6,42-6,51 (м, 3Н), 6,58 (с, 2Н), 6,66 (д, 1=7,59 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,78 Гц, 1н), 6,95-7,02 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=8,73, 2,33 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=2,06 Гц, 1Н), 9,23 (с, 2Н), МС (Е8Т) т/ζ 1031 (М+Н)+.
- 139 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-{3-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Продукт примера 187С (0,4 г, 0,388 ммоль) обрабатывали уксусной кислотой (0,08 9 мл, 1,553 ммоль) в толуоле (7,77 мл) при 50°С в течение 4 ч, охлаждали и концентрировали. Осадок растворяли в ЕЮАс, промывали 10% бикарбонатом натрия, рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на кассете Всо ОоЫ с диоксидом кремния 12д с элюированием 16% МеОН в дихлорметане привела к указанному в заголовке соединению (183 мг, 45%).
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-06) δ 0,71-0,90 (м, 12Н), 1,62-2,28 (м, 14Н), 3,37-3,43 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,64-3,68 (м, 4Н), 3,80 (с, 4Н), 4,05 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,08-5,19 (м, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 6,29 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 6,54-6,64 (м, 2Н), 6,76 (д, 1=8,89 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=4,66 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,13 Гц, 2Н), 7,23-7,30 (м, 3Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 12,01 (с, 2Н), МС (Е81) т/ζ 995 (М+Н)+.
Метил-[(28,3К)-1-{(28)-2-[(4-{(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-({[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]карбонил}амино)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)карбамоил]пирролидин-1 -ил}-3-метокси-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Пример 189А. (8)-трет-бутил-2-(4-((28,5 8)-1 -(4-трет-бутилфенил)-5-(4-((8)-1 -((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-ил)фенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору продукта примера 213 (33 мг, 0,052 ммоль) в безводном ОМ8О (0,5 мл) добавляли (8)-1(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (13,3 мг, 0,062 ммоль), НАТИ (23,5 мг, 0,062 ммоль) и основание Хунига (18 мкл, 0,10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем распределяли между Н2О и ЕЮАс. Органический слой сушили над №28О2, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 0-10% МеОН в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 76%).
Пример 189В. Метил-[(28,3К)-1-{(28)-2-[(4-{(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-[4-({ [ (28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]карбонил}амино)фенил]пирролидин-2ил} фенил)карбамоил]пирролидин-1 -ил} -3-метокси-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Раствор продукта примера 189А (30 мг, 0,036 ммоль) в смеси 1:1 СН2С12:ТХУ (0,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь концентрировали в вакууме, и осадок распределяли между насыщенным водным раствором №11С(О и ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над №28О2, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали способу, описанному в примере 189А (27 мг), заменив (8)-1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту на (28,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино) бутановую кислоту, с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 52%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Э6) δ м.д. 0,85-0,97 (м, 6Н), 1,08-1,19 (м, 12Н), 1,60-1,66 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, 8Н), 2,08-2,20 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 3,52 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 3,58-3,72 (м, 2Н), 3,763,87 (м, 2Н), 3,98-4,06 (м, 1Н), 4,26 (т, 1=7,81 Гц, 1Н), 4,38-4,46 (м, 2Н), 5,15 (д, 1=6,40 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,24 Гц, 4Н), 7,32 (т, 1=8,84 Гц,2Н), 7,49 (дд, 1=8,57, 2,06 Гц, 4Н), 9,96 (д, 1=15,51 Гц, 2Н), МС (Е81) т/ζ 910,6 (М+Н)+.
- 140 023570
Диметил-([1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбонилгидразин-2,1диилкарбонил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат).
К раствору продукта примера 171В (50 мг, 0,106 ммоль) и продукта примера 37В (72 мг, 0,27 ммоль) в безводном ^М8Ο (1 мл) добавляли НАТи (100 мг, 0,27 ммоль) и основание Хунига (56 мл, 0,32 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и затем распределяли между Η2Ο и ЕЮАе (2х). Объединенные органические слои сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 0-10% МеОН в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 65%) в виде смеси цис- и транс-стереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ^М8Ο-^6) δ м.д. 0,81-0,98 (м, 12Н), 1,08-1,17 (м, 9Н), 1,64-1,77 (м, 2Н), 1,78-2,06 (м, 8Н), 2,07-2,22 (м, 2Н), 3,50-3,55 (м, 6Н), 3,58-3,69 (м, 2Н), 3,70-3,83 (м, 2Н), 3,96-4,08 (м, 2Н), 4,384,49 (м, 1=8,13 Гц, 2Н), 4,76-4,87 (м, 0,7Н), 5,28-5,40 (м, 1,3Н), 6,14-6,33 (м, 2Н), 6,92-7,08 (м, 2Н), 7,277,38 (м, 1=8,02 Гц, 5Н), 7,62 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,79-7,96 (м, 4Н), 9,87-9,98 (м, 2Н), 10,31-10,44 (м, 2Н); МС (Е8Г) т/ζ 981,1 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]фенил}-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4[(2Е,5Е)-1- (4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил]пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 191А. 1-(4-Бромфенил)-4-(4-хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-дион.
Хлорид цинка (2,73 г, 20 ммоль) обрабатывали безводным бензолом (10 мл), а затем диэтиламином (1,55 мл, 15 ммоль) и трет-бутанолом (1,4 мл, 15 ммоль) и полученную взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,7 5 ч до растворения всех твердых веществ. В мутную суспензию добавляли 4'-хлор-3'-нитроацетофенон, а затем 2,4'-дибромацетофенон и полученную светло-желтую взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 68 часов. Полученную густую белую взвесь обрабатывали 2 5 мл 5% водного раствора серной кислоты при перемешивании и полученную суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали водой (50 мл), МеОН (50 мл)и СН2С12 (50 мл), затем сушили в вакууме при комнатной температуре в течение 1 ч и при 55°С в течение 5 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 3,4 г, 8 6%.
Пример 191В. 1-(4-Бромфенил)-4-(4-хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диол.
Продукт примера 191А (4,62 г, 11,65 ммоль) смешивали с ЕЮН (100 мл) и полученную взвесь обрабатывали порционно твердым \аВ1 Р (0,97 г, 25,6 ммоль) в течение пяти минут. Полученную вспененную взвесь перемешивали и нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч. С помощью ЬС-М8 определяли завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением маслянистого осадка. Осадок растворяли в СН2С12 и наносили на колонку с силикагелем 80д. Колонку элюировали градиентом гексан/ацетон, от 90/10 до 20/80, в течение 32 мин. Фракции, содержавшие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 3,14 г, 67%.
Пример 191С. 1 -(4-Бромфенил)-4-(4-хлор-3 -нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонат.
Продукт примера 191В (3,14 г, 7,84 ммоль) растворяли в 70 мл СН2С12 и охлаждали на бане из ледяного ацетона до -10°С. В холодный раствор по каплям добавляли триэтиламин (3,82 мл, 27,4 ммоль), а затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,53 мл, 19,59 ммоль) в 20 мл СН2С12 в течение 10 мин. Полученный прозрачный раствор перемешивали на холоде в течение 90 мин. С помощью анализа
- 141 023570
ЬС-М8 определяли завершение реакции и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,36 г, 100%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей реакции.
Пример 191Ό. 2-(4-Бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин.
Светло-желтое твердое вещество, полученное согласно примеру 191С, (4,36 г, 7,84 ммоль) обрабатывали ЭМР (15 мл) с последующим капельным добавлением 4-трет-бутиланилина (12,47 мл, 78 ммоль), затем помещали на масляную баню при 52°С и перемешивали в течение всего 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением маслянистого осадка. Смесь разбавляли 100 мл Е!ОАс и промывали 50 мл 0,5 М НС1. Водный слой обратно экстрагировали 100 мл Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывали 10% NаНСΟз, 10% №С1, сушили над безводным №28О4(§), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением красноватого масла. Масло растворяли в СН2С12 (10 мл) и наносили на колонку с силикагелем 80д. Колонку элюировали градиентом гексан/ацетон, от 90/10 до 30/70, в течение 32 мин. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смеси 1:1 цис- и трансизомеров пирролидина, 3,13 г, 75%.
Пример 191Е. 4-(5-(4-Бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2-ил)^-(2,4-диметоксибензил)-2-нитроанилин.
Продукт примера 191Ό (1,1 г, 2,14 ммоль) обрабатывали 2,4-диметоксибензиламином (3,22 мл, 21,41 ммоль) и полученную взвесь нагревали при 140°С (масляная баня) в течение 1 ч.
Полученную гомогенную красную реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением красного масла. Масло разбавляли 30 мл СН2С12, твердое вещество фильтровали и фильтрат наносили на колонку с силикагелем 120д. Колонку элюировали СН2С12 в течение 25 мин. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения как смесь стереоизомеров в виде оранжевого вспененного твердого вещества (1,18 г).
Пример 191Р. 4-(5-(4-Бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2-ил)-М-(2,4-диметоксибензил)бензол-1,2-диамин.
Продукт примера 191Е (1,18 г, 1,831 ммоль) растворяли в смеси ТНР(10 мл):Е!ОН(10 мл):Е!ОАс (10 мл), обрабатывали Р!О2 (42 мг) и вакуумировали в течение 10 мин, а затем подавали Н2 (газ) через баллон. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующие сутки реакционную смесь фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением темно-зеленого вспененного твердого вещества. Твердое вещество растворяли в 10 мл СН2С1, наносили на колонку с силикагелем 40д и элюировали градиентом гексан/ЕЮАс; от 90/10 до 30/70, в течение 20 мин. Указанное в заголовке соединение выделяли как смесь изомеров в виде белого вспененного твердого вещества, 0,54 г, 48%.
Пример 1910. Метил-(28)-1-((28)-2- (5-(5-(4-бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил) пирролидин-2-ил)2-(2,4-диметоксибензиламино)фенилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат.
(8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,339 г, 1,245 ммоль) и НОВ! (0,191 г, 1,245 ммоль) растворяли в ЭМР (4 мл), охлаждали на ледяной бане и обрабатывали ЕЭАС (0,245 г, 1,245 ммоль) и Ν-метилморфолином (ЫММ) (0,55 мл, 4,98 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 5 минут на ледяной бане, по каплям обрабатывали продуктом примера 191Р в ОМЕ (4 мл) и полученную темную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. На следующие сутки реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (50 мл), и органический слой промывали 10% NаНСΟз и 10% №С1, сушили над безводным №28О4(§), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединение в качестве смеси изомеров в виде маслянистого осадка (0,65 г). Ε8Σ+ (т/ζ): 868,2.
Пример 191Н. Метил-(28)-1-((28)-2-(2-амино-5-(5-(4-бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2-ил)фенилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат.
Продукт примера 1910 (0,65 г, 0,748 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл), затем добавляли концентрированную трифторуксусную кислоту (2 мл, 26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Растворитель удаляли в вакууме и осадок повторно упаривали два раза из СН2С12 и один раз из толуола. Осадок растворяли в Е!ОАс (100 мл), промывали 10% NаНСΟз, сушили над безводным №28О4(§), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г) в качестве смеси изомеров в виде коричневого вспененного материала.
Пример 19П. Метил-(28)-1-((28)-2-(6-(5-(4-бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2-ил)1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил)-3 -метил-1-оксобутан-2-илкарбамат.
Продукт примера 191Н (0,5 г, 0,696 ммоль) обрабатывали уксусной кислотой (5 мл, 87 ммоль) и нагревали на масляной бане при 75°С в течение 70 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением маслянистого осадка. Осадок растворяли в Е!ОАс (100 мл), промывали 10% NаНСΟз (20 мл) и 10% №С1 (20 мл), сушили над безводным №28О4(§), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого вспененного твердого вещества. Осадок растворяли в 10 мл СН2С12 и наносили на колонку с силикагелем 12д. Колонку элюировали градиентом СН2С12/МеОН, от 99/1 до 95/5, в течение 15 мин, и продукт выделяли в виде желто-коричневого твердого вещества как смесь изомеров (0,31 г). Ε8Σ(т/ζ)+: 702,3.
- 142 023570
Пример 1911. Метил-(2§)-1-((2§)-2-(6-(1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1оксобутан-2-илкарбамат.
Продукт примера 191Ι (0,31 г, 0,442 ммоль), бис(пинаколато)дибор (0,34 г, 1,327 ммоль) и ацетат калия (0,17 г, 1,77 ммоль) объединяли и растворяли в толуоле (5 мл), добавляли комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П) и дихлорметана (32 мг, 0,044 ммоль) и реакционную смесь барботировали Ν2 в течение 5 мин, закрывали и помещали на масляную баню при 95°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ΕΐОΑс (100 мл), промывали водой (20 мл) и 10% №С1 (20 мл), сушили над безводным №2§04(в), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла. Масло растворяли в СН2С12 (10 мл), наносили на колонку с силикагелем 12д и колонку элюировали градиентом гексан:ΕΐОΑс, от 50:50 до 0:100, в течение 18 мин. Указанное в заголовке соединение выделяли как смесь изомеров в виде белого твердого вещества (0,23 г).
Пример 191К (2§)-трет-бутил-2-(5-(4-(1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2-((§)-1-((§)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)пирролидин-2-ил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1 -карбоксилат.
Продукт примера 1911 (0,23 г, 0,308 ммоль) и продукт примера 26Ό (0,195 г, 0,615 ммоль) объединяли в 20-мл пробирке для обработки микроволновым излучением и растворяли в смеси толуол (1,5 мл)/этанол (1,5 мл). К этому раствору добавляли 1 Μ водный раствор карбоната натрия (0,92 мл, 0,92 ммоль), а затем комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П) и дихлорметана (23 мг, 0,036 ммоль) и полученную смесь барботировали Ν2 в течение 10 мин, закрывали и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ΕΐОΑс (50 мл). Слой водного раствора карбоната разделяли и органический слой промывали водой (20 мл) и 10% №С1 (20 мл), сушили над безводным №2§04(в), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением вспененного твердого вещества. Твердое вещество растворяли в 10 мл СН2С12 и наносили на колонку с силикагелем 12д. Колонку элюировали градиентом из СΗ2С12/ΜеОΗ, от 99/1 до 95/5 в течение 20 мин. Указанное в заголовке соединение получали в виде желто-коричневой смеси изомеров (0,11 г).
Пример 191Ь. Хлорид (2§)-2-(5-(4-(1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2-((§)-1-((§)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)пирролидин-2-ил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пирролидиния.
Продукт примера 191К (0,11 г, 0,28 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл), затем добавляли смесь 4н. НС1/диоксан (1 мл). Полученную твердую массу перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,092 г) как смесь изомеров в виде желто-коричневого твердого вещества, которое хранили в вакууме в течение ночи.
Пример 191М. Метил-{(2§)-1-[(2§)-2-(5-{4-[(2§,5§)-1-(4-трет-бутилфенил) -5-{2-[(2§)-1-{(2§)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(2§)-1[(2§)-2-(5-{4-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(2§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 191Ь (0,092 г, 0,116 ммоль), (§)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,020 г, 0,116 ммоль) и Н0В1 (000,018 г, 0,116 ммоль) объединяли в 25-мл КВ-колбе и растворяли в ΌΜΡ (1 мл). Реакционную смесь помещали на ледяную баню и обрабатывали БЭАС (0,022 г, 0,116 ммоль ) и Ν-метилморфолином (0,12 мл, 1,091 ммоль. Светло-желтую реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Реакционную смесь разбавляли ΕΐОΑс (100 мл), промывали водой (20 мл) и 10% №С1 (20 мл), сушили над безводным №2§04(в), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением маслянистого осадка. Осадок растворяли в 5 мл СН2С12 и наносили на колонку с силикагелем 12д. Колонку элюировали градиентом СΗ2С12/ΜеОΗ, от 99/1 до 95/5 в течение 22 мин. Указанное в заголовке соединение выделяли из первой фракции, элюированной с колонки, в виде белого твердого вещества, состоящего из смеси трансизомеров пирролидина, 21 мг, 19%.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ§0-66) δ м.д. 0,71-0,95 (м, 12Н), 1,11 (с, 9Н), 1,99 (м, 6Н), 2,13 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,81 (м, 4Н), 4,04 (м, 4Н), 5,06 (м, 2Н), 5,11-5,15 (м, 1Н), 5,18-5,26 (м, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 6,25 (м, 2Н), 6,86-6,96 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 7,33 (м, 6Н), 7,61 (м, 2Н), 11,53 (с, 1Н), 11,68 (с, 1Н), 12,00 (м, 2Н); Ε§Ι+: 914,5.
- 143 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{4-[(2К,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3 -метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-6-ил } пирролидин-2-ил] фенил }-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат и метил- {(28)-1-[(28)-2-(5-{4[(28,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил]пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил] фенил }-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Указанное в заголовке соединение выделяли из поздней фракции, элюируемой с колонки, как описано в примере 191М, в качестве смеси цис-изомеров пирролидина в виде белого твердого вещества, 18 мг, 17%.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 0,71-0,95 (м, 12Н), 1,11 (с, 9Н), 1,99 (м, 6Н), 2,13 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,81 (м, 4Н), 4,04 (м, 4Н), 4,72 (м, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 5,11-5,15 (м, 1Н), 5,185,26 (м, 1Н), 5.32 (м, 1Н), 6,25 (м, 2н), 6,86-6,96 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 7.33 (м, 6Н), 7,61 (м, 2Н), 11,53 (с, 1Н), 11,68 (с, 1Н), 12,00 (м, 2Н); Е8Н: 914,5.
Диметил-([(28,58)-1-{4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-Зил] фенил}пирролидин-2,5-диил]бис{бензол4,1-диилимино[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1-{4-[6(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилимино[(28)-3-метил-1оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Соединение примера 86А и 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)морфолин обрабатывали с использованием последовательно способов примеров 99А, 99В и 1Р (заменив (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту на (8)-2-(метоксикарбониламино)3-метилбутановую кислоту (38,2 мг, 0,218 ммоль)). Обращенно-фазовая ВЭЖХ (С18) привела к указанному в заголовке соединению в качестве смеси 1:1 транс-диастереомеров в виде белого твердого вещества (40,4 мг, выход 50,6%).
1Η ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό) δ м.д. 0,89 (д, 1=6,72 Гц, 12Н), 1,67 (д, 1=5,64 Гц, 2Н), 1,92-2,04 (м, 2Н), 3,37-3,41 (м, 4Н), 3,53 (д, 1=2,06 Гц, 6Н), 3,67 (д, 1=5,10 Гц, 4Н), 3,94 (т, 1=8,08 Гц, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,33 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=8,89 Гц, 1Н), 7,14-7,23 (м, 6Н), 7,32 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=7,92 Гц, 4Н), 7,66 (дд, 1=8,84, 2,55 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=2,49 Гц, 1Н), 10,01 (с, 2Н), МС Е8Ц+) т/ζ @ 806,5 (М+Н)+.
Диметил-({(28,58)-1-[4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол4,1 -диилкарбамоил (28) пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1-оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат).
Пример 194А. Этил-2-метил-2-(4-нитрофенил)пропаноат.
В 500-мл колбу Иог!^, оборудованную механической мешалкой, добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота этил-2-(4-нитрофенил)ацетат (10,0 г, 55,2 ммоль), безводный диметилформамид (200 мл), 18-сгошп-6 (2,189 г, 8,28 ммоль) и метилйодид (23,13 мл, 370 ммоль). Колбу охлаждали на ледяной бане и добавляли гидрид натрия , в качестве 60% дисперсии в минеральном масле (7,73 г, 193 ммоль) порционно, так чтобы внутренняя температура поддерживалась на уровне +10°С или ниже. До- 144 023570 бавление потребовало пятьдесят три минуты. После завершения добавления реакционной смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. После охлаждения на ледяной бане по каплям добавляли воду (200 мл) при энергичном перемешивании. Смесь распределяли между водой (1200 мл) и этиловым эфиром (200 мл). Водную фазу экстрагировали этиловым эфиром (3x200 мл в каждом случае), и объединенные органические фракции промывали (3x150 мл), сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения практически в количественном выходе, достаточно чистого для применения в выделенном виде.
Пример 194В. 2-Метил-2-(4-нитрофенил)пропан-1-ол.
К раствору продукта примера 194А (12,32 г, 55,2 ммоль) в безводном ТНГ (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота через канюлю по каплям добавляли 1 Μ ВН3 в ТНГ (200 мл) в течение десяти с половиной минут. После завершения добавления колбу оборудовали конденсатором, и смесь нагревали в атмосфере азота до температуры кипячения с обратным холодильником на масляной бане в течение десяти часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили осторожным капельным добавлением метанола (60 мл). Полученную смесь концентрировали до получения масла, которое затем растворяли в этилацетате (150 мл) и обрабатывали 1н. НС1 и позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение одного часа. Полученную органическую фазу промывали рассолом (4x50 мл), сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали. Осадок отбирали в толуол (25 мл) и повторно концентрировали. Маслянистое твердое вещество суспендировали в гексане (50 мл) и собирали вакуумной фильтрацией. Осадок на фильтре промывали гексаном (50 мл), затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9,55 г, выход 89%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. МС (Όί'.Ί+) т/ζ @ 213,1 (Μ+Ν^^.
Пример 194С. 2-(4-Аминофенил)-2-метилпропан-1-ол.
Продукт примера 194В (0,321 г, 1,644 ммоль) растворяли в смеси ТНГ (10 мл) и этанола (2 мл). К этому раствору добавляли оксид платиныДУ) (0,030 г, 0,131 ммоль). Колбу закрывали мембраной, и содержимое дегазировали в вакууме три раза. Подавали водород через баллон и смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли дополнительные 38,2 мг (0,167 ммоль) катализатора в двух аликвотах, пока хроматографический анализ не показал, что исходный материал израсходован. После перемешивания в течение ночи в атмосфере водорода смесь фильтровали через слой песка/целлита с последующим промыванием этилацетатом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния, и осадок очищали хроматографией на модифицированном амином силикагеле, элюируя смесью этилацетат-гексан, начиная с 8% и доходя до 66% этилацетата, с получением указанного в заголовке соединения (0,3645 г, выход 68%) в виде прозрачного масла. МС (ОС!+) т/ζ @ 183,1 (Μ+ΝΉ4)+.
Пример 194Ό. 2-(4-((28,58)-2,5-бис(4-нитрофенил)пирролидин-1 -ил)фенил)-2-метилпропан-1 -ол.
Продукт примера 194С (0,595 г, 3,60 ммоль) объединяли в ΌΜΡ (3 мл) с (1К,4К)-1,4-бис(4нитрофенил)бутан-1,4-диилдиметансульфонатом (0,259 г, 0,530 ммоль), полученным, как описано в примере 37С, затем нагревали в течение ночи в атмосфере азота на масляной бане при 50°С. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) . Органическую фазу промывали водой (3x25 мл), сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали с получением масла. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат-гексан привела к указанному в заголовке соединению (0,0835 г, выход 34,1%) в виде оранжевого полутвердого вещества.
Пример 194Е. 2-(4-((28,58)-2,5-бис(4-аминофенил)пирролидин-1-ил)фенил)-2-метилпропан-1-ол.
Продукт примера 194Ό (83,5 мг, 0,181 ммоль) подвергали реакции, как описано в примере 99В, с получением указанного в заголовке соединения в количественном выходе в виде светло-желтого твердого вещества. МС (Όί'.Ί+) т/ζ @ 402,3 (М+Н)+.
Пример 194Г. Диметил-({(28,58)-1-[4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил]пирролидин-2,5диил}бис{бензол-4,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2диил] })бискарбамат).
Продукт примера 194Е (73,0 мг, 0,181 ммоль) подвергали реакции с продуктом примера 37В (104,0 мг, 0,380 ммоль), как описано в примере 37Г. Указанное в заголовке соединение выделяли после очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18) в виде не совсем белого твердого вещества (97,4 мг, выход 59%).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,79-0,96 (м, 12Н), 1,03 (с, 6Н), 1,61 (с, 2Н), 1,76-2,04 (м, 8Н), 2,04-2,17 (м, 2Н), 3,20 (дд, 1=5,42, 1,84 Гц, 2Н), 3,51 (с, 6Н), 3,60 (дд, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4,01 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 4,35-4,49 (м, 3Н), 5,14 (с, 2Н), 6,16 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,89 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,29 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 9,97 (с, 2Н), МС Ε8I (+), т/ζ @ 910,7 (М+Н)+.
- 145 023570
Метил-[( 18,2К)-2-метокси-1 -({(28)-2-[4-(4-{5-[4-(2-{(28)- 1-[Ν-(метоксикарбонил)-О-метил-Ьтреонил]пирролидин-2-ил}-1 Н-имидазол-4-ил)фенил] -1 -(6-пиперидин-1 -илпиридин-3-ил)-1 Н-пиррол-2ил}фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}карбонил)пропил]карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способов примера 144Е, заменив (8)2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту на (28,38)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино) бутановую кислоту, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, выход 37%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 12,12-11,70 (м, 2Н), 7,85-7,76 (м, 1Н), 7,63-7,49 (м, 4Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), 7,34-7,03 (м, 7Н), 6,77-6,69 (м, 1Н), 6,54-6,41 (м, 2Н), 5,08-4,99 (м, 2Н), 4,27 (т, 1=7,6, 2Н), 3,86-3,75 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,50-3,43 (м, 4Н), 3,17 (с, 6Н), 2,19-1,88 (м, 10Н), 1,61-1,44 (м, 6Н), 1,12-0,99 (м, 6Н), МС (Е81; М+н), тА=997.
\-(метоксикарбонил)-1 -валил-Ν -{4-[(28,58)-5 -(4- {[Ν-(метоксикарбонил)-1 -валил] амино }фенил)-1 { 4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил] фенил } пирролидин-2-ил]фенил}-1 -пролинамид и Ν-(метоксикарбонил)- 1 -валил-Ν-{4-[(2К, 5К)-5-(4-{[Ν-(метоксикарбонил)-1 -валил]амино}фенил)-1-{4-[6-(морфолин-4ил)пиридин-3 -ил]фенил}пирролидин-2-ил]фенил}-1 -пролинамид
Метил-(28)-1 -(4-(5-(4-аминофенил)-1 -(4-(6-морфолинопиридин-3 -ил)фенил)пирролидин-2ил)фениламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат.
В высушенной в печи 5-мл круглодонной колбе, которую продули азотом, растворяли 4,4'-(1-(4-(6морфолинопиридин-3-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин (30 мг, 0,061 ммоль; получали из соединения примера 86А и 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина с использованием способов примеров 99А и 99В) и (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (11,22 мг, 0,064 ммоль) в безводном ОМ8О (1 мл), добавляли НАТи (26,3 мг, 0,067 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,021 мл, 0,122 ммоль) и желтый раствор перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли МеОН (1 мл) и очищали ОФ-С18-ВЭЖХ (АаЮгк Ргер РС, 40 тт Моби1е с кассетой ^уа Рак НК С18 6μ 40x100 тт Ргер Рак), элюируя 30-мин градиентом от 95:5 0,1% ТХУ в Η2Ο/ΑсСN до 25:75 0,1% ТХУ в ЩО/АсСН затем 10 мин до 100% ΑсСN при 20 мл/мин. Очищенные фракции концентрировали ротационным выпариванием (водяная баня 35°С) до малого объема, распределяли между 20% 1РгОН/СНС1з (50 мл) и насыщенным водным раствором \аНСО3 (15 мл), слои разделяли, органический экстракт сушили безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (14,6 мг, 37%) в качестве смеси стереоизомеров. МС (Е81+) т/ζ 649 (М+Н)+, 707 (Μ+ΑсСN+NΗ4)+, 1297 (2М+Н)+.
Пример 196В. N-(метоксикарбонил)-1-валил-N-{4-[(28,58)-5-(4-{[N-(метоксикарбонил)-1-валил] амино }фенил)-1-{ 4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил]фенил}пирролидин-2-ил]фенил}-1 -пролинамид и
- 146 023570
N-(метоксикарбонил)-1-валил-N-{4-[(2Κ,5Κ)-5-(4-{[N-(метоксикарбонил)-1-валил]амино}фенил)-1-{4-[6(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил] фенил}пирролидин-2-ил]фенил }-1 -пролинамид.
В 5-мл круглодонной колбе, которую продули азотом, растворяли продукт примера 196А (14 мг, 0,022 ммоль) в безводном ЭМ8О (1 мл), добавляли продукт примера 37В (6,46 мг, 0,024 ммоль), НАТи (9,30 мг, 0,024 ммоль) и диизопропилэтиламин (7,54 мкл, 0,043 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, разбавляли МеОН (1 мл) и очищали ОФ-С18-ВЭЖХ (Шакегз Ргер ЬС, 40 тт Мойи1е с кассетой Хоха Рак НК С18 6μ 40х100 тт Ргер Рак), элюируя 30-мин градиентом от 95:5 0,1% ТХУ в Η2Ο/ΑсСN до 25:75 0,1% ТХУ в Η2Ο/ΑсСN, затем 10 мин до 100% ΑсСN при 20 мл/мин. Очищенные фракции концентрировали ротационным выпариванием (водяная баня 35°С) практически до сухого состояния, осадок отбирали в 1:5 об./об. СН2С12/гексан и упаривали (3 раза), и осадок сушили в вакууме с получением желтого твердого вещества (11 мг) . Соль ТХУ растворяли в 20% 1РгОН/СНС13 (30 мл), тщательно промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (5 мл), водную фазу экстрагировали 20% 1РгОН/СНС13 (20 мл), объединенные органические экстракты сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением указанных в заголовке соединений в виде белого твердого вещества (7 мг, 35%).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,83-0,96 (м, 12Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,81-2,21 (м, 7Н), 3,36-3,43 (м, 4Н), 3,49-3,56 (м, 6Н), 3,58-3,65 (м, 1н), 3,65-3,70 (м, 4Н), 3,75-3,85 (м, 1н), 3,94 (т, >8,08 Гц, 1Н), 4,02 (т, 1=8,19 Гц, 1Н), 4,42 (дд, >7,86, 4,93 Гц, 1Н), 5,24 (д, 1=5,31 Гц, 2н), 6,32 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 6,78 (д, >9,00 Гц, 1Н), 7,13-7,19 (м, 4Н), 7,21 (д, >8,78 Гц, 2н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,48-7,56 (м, 4Н), 7,66 (дд, >7,86, 1,14 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=2,17 Гц, 1Н), 10,00 (д, >3,47 Гц, 2Н); МС (Ε8Ι+) т/ζ 903 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил } пирролидин-2-ил]-1 Н-имидазол-4-ил }фенил)пирролидин-2-ил]фенил } 1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил}карбамат и метил-{(28)-1-[(28)-2-(4{4-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил } фенил)пирролидин-2-ил] фенил }-1 Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт примера 42Г (0,228 г, 0,364 ммоль) обрабатывали, как в примере 1Н, с получением 0,035 г (10%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества в качестве смеси транс-изомеров.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ПМ8О-О6) δ м.д. 0,91 (д, >7,59 Гц, 18Н), 1,08 (с, 9Н), 1,63-1,73 (м, 2Н), 1,83-2,24 (м, 12Н), 3,54 (с, 6Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 4,21 (д, >7,92 Гц, 2н), 5,06 (дд, >6,99, 3,52 Гц, 2Н), 5,15-5,25 (м, 2н), 6,21 (д, >8,67 Гц, 2Н), 6,92 (дд, >8,73, 2,44 Гц, 2Н), 7,05 (д, >8,78 Гц, 2Н), 7,14 (дд, >8,24, 3,47 Гц, 4Н), 7,37 (с, 2Н), 7,61 (д, >8,02 Гц, 4Н), 11,69 (с, 2Н); МС Ε8Ι + т/ζ 968,8 (М+Н)+.
Пример 198. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[(4-{(2К,5К)-5-{4-[({1-[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-4(метилсульфанил)бутаноил]пирролидин-2-ил}карбонил)амино]фенил}-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)карбамоил]пирролидин-1-ил}-4-(метилсульфанил)-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Пример 198А. (8)-2-(метоксикарбониламино)-4-(метилтио)бутановая кислота.
К раствору (8)-2-амино-4-(метилтио)бутановой кислоты (1,0 г, 6,7 ммоль) в диоксане при 0°С добавляли NаΟΗ (11,06 г, 22,12 ммоль) с последующим добавлением по каплям метилхлорформиата (1,04 мл, 13,4 ммоль) и раствор нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч. Раствор разбавляли ΕίΟΑс, промывали 1н. НС1, рассолом, сушили (Nа28Ο4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 6,27 ммоль, 94%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,95-2,07 (м, 1Н), 2,07-2,13 (м, 3Н), 2,14-2,28 (м, 1Н), 2,59 (т, >7,4 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 4,52 (шир.с, 1Н), 5,33 (шир.с, 1Н).
Пример 198В. (28,2'8)-N,N'-(4,4'-((2Κ,5Κ)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(4,1фенилен)дипирролидин-2-карбоксамид.
- 147 023570
Соединение примера 38А и 4-трифторметиланилин обрабатывали с использованием способов примеров 34А, 34В, 34С и 34Ώ с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 198С. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[(4-{(2К,5К)-5-{4-[({ 1-[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-4(метилсульфанил)бутаноил] пирролидин-2-ил}карбонил)амино]фенил} -1- [4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)карбамоил]пирролидин-1-ил}-4-(метилсульфанил)-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение примера 198В и соединение примера 198А обрабатывали с использованием способа примера 1Н с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10-80% ΕίΟΑс/СΗ2С12 (29 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,78 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,83-2,00 (м, 6Н), 2,02 (с, 6Н), 2,04-2,26 (м, 4Н), 2,43-2,61 (м, 8Н), 3,47-3,83 (м, 4Н), 3,69 (с, 6Н), 4,75 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 4Н), 5,15 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 5,43 (д, 2Н), 6,32 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 7,18 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,6 Гц, 4Н), 9,05 (с, 2Н), МС (Ε8Ι) т/ζ 971 (М+Н)+.
Метил-[(28,38)-1-{(28)-2-[(4-{(2К,5К)-5-(4-{[(1-{(28,38)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}пирролидин-2-ил)карбонил]амино}фенил)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2ил}фенил)карбамоил] пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксопентан-2-ил]карбамат.
Пример 199А. (28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановая кислота.
К раствору (28,38)-2-амино-3-метилпентановой кислоты (1,0 г, 7,62 ммоль) в диоксане (10 мл) при 0°С добавляли \а011 (12,58 г, 25,2 ммоль) с последующим добавлением по каплям метилхлорформиата (1,18 мл, 15,25 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч, разбавляли ΕίΟΑ', промывали 1н. НС1, рассолом, сушили (№2804), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 7,4 ммоль, 97%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,27-1,39 (м, 1Н) 1,38-1,53 (м, 2Н), 1,58-1,72 (м, 3Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 2,04 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 4,94 (шир.с, 1Н).
Пример 199В. Метил-[(28,38)-1-{(28)-2-[(4-{(2К,5К)-5-(4-{[(1-{(28,38)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилпентаноил}пирролидин-2-ил)карбонил] амино }фенил)- 1-[4-(трифторметил)фенил] пирролидин-2-ил}фенил)карбамоил] пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксопентан-2-ил]карбамат.
К раствору соединения примера 198В (60 мг, 0,101 ммоль) в ОМ8О (0,5 мл) добавляли соединение примера 199А (48 мг, 0,254 ммоль), а затем ΗΑТυ (96 мг, 0,254 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,089 мл, 0,507 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли ΕίΟΑ', промывали Н2О, рассолом, сушили (№2804), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10-8 0% ΕίΟΑс/СΗ2С12 с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 0,012 ммоль, 12%).
1Н ЯМР (400 Гц, СЭС^) δ м.д. 0,78-1,00 (м, 12Н), 1,69-1,81 (м, 4Н), 1,81-1,94 (м, 2Н), 1,99-2,10 (м, 2Н), 2,09-2,24 (м, 2Н), 2,50 (шир.с, 2Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 3,63 (шир.с, 2Н), 3,68 (с, 6Н), 3,75-3,87 (м, 2Н), 4,34 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,79 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 5,28 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 6,32 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 4Н), 7,18 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 9,23 (с, 2Н), МС (Ε8Ι) т/ζ 935 (М+Н)+.
Метил-[(28,3К)-3-метокси-1-{(28)-2-[(4-{(2К,5К)-5-(4-{[(1-{(28,3К)-3-метокси-2-[(метоксикарбонил)амино] бутаноил}пирролидин-2-ил)карбонил] амино }фенил)-1 - [4-(трифторметил)фенил] пирролидин2-ил}фенил)карбамоил] пирролидин-1 -ил} -1 -оксобутан-2-ил] карбамат.
Пример 200А. (28,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановая кислота.
Раствор О-метил-1-треонин (1,01 г, 7,59 ммоль) в насыщенном растворе бикарбоната (93 мл) по каплям обрабатывали метилхлорформиатом (900 мкл, 1,10 г, 11,61 ммоль), а затем перемешивали при ком- 148 023570 натной температуре в течение 24 ч. Смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром и охлаждали до 0°С. Смесь доводили до рН 1-2 добавлением раствора концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты экстрагировали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Nа28Ο4). Раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 5,44 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,39 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 4,00 (дд, 1=6,2, 2,4 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 1,21 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), МС (+Е8^ т/ζ (относительный избыток) 192 (60, М+Н), 209 (100, М+КНД.
Пример 200В. Метпл-[(28,3Κ)-3-метоксп-1-{(28)-2-[(4-{(2Κ,5Κ)-5-(4-{[(1-{(28,3Κ)-3-метоксп-2[(метокспкарбоипл)ампио]бутаиопл}ппрролпдпи-2-пл)карбоипл]ампио}феипл)-1-[4-(трпфторметпл)феипл]ппрролпдпи-2-пл}феипл)карбамопл]ппрролпдпи-1-пл}-1-оксобутаи-2-пл]карбамат.
Соединение примера 198В (60 мг, 0,101 ммоль) и соединение примера 200А (48,5 мг, 0,254 ммоль) обрабатывали аналогично примеру 199В с получением указанного в заголовке соединения (10,5 мг, 0,011 ммоль, 11%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ м.д. 1,19 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,78 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,94-2,16 (м, 6Н), 2,40-2,57 (м, 4Н), 3,36 (с, 6Н), 3,66-3,84 (м, 6Н), 3,69 (с, 6Н), 4,64-4,72 (м, 2Н), 4,81 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 5,64 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,31 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,6 Гц, 4Н), 7,18 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,6 Гц, 4Н), 8,85 (с, 2Н), МС (Е8^ т/ζ 939 (М+Н)+.
Пример 201. Метпл-[(28,38)-3-метоксп-1-{(28)-2-[(4-{(2Κ,5Κ)-5-(4-{[(1-{(28,38)-3-метоксп-2[(метокспкарбоипл)ампио]бутаиопл}ппрролпдпи-2-пл)карбоипл]ампио}феипл)-1-[4-(трпфторметпл)феипл]ппрролпдпи-2-пл}феипл)карбамопл]ппрролпдпи-1-пл}-1-оксобутаи-2-пл]карбамат.
Пример 201А. (28,38)-3-метоксп-2-(метокспкарбоиплампио)бутаиовая кислота.
Раствор алло-О-метил-Ь-треонина (519 мг, 3,90 ммоль) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (47,6 мл) по каплям обрабатывали метилхлорформиатом (453 мкл, 553 мг, 5,85 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь экстрагировали простым эфиром, и водную фазу охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 2-3 добавлением раствора концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои экстрагировали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Nа28Ο4). Концентрирование в вакууме привело к указанному в заголовке соединению (640 мг, 86%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 5,48 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,52 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 201В. Метил-[(28,38)-3-метоксп-1-{(28)-2-[(4-{(2Κ,5Κ)-5-(4-{[(1-{(28,38)-3-метоксп-2[(метокспкарбоиил)ампио]бутаиоил}ппрролпдпи-2-ил)карбоиил]ампио}феиил)-1-[4-(трпфторметил)феиил]ппрролпдпи-2-ил}феиил)карбамоил]ппрролпдпи-1-ил}-1-оксобутаи-2-ил]карбамат.
Соединение примера 198В (40 мг, 0,068 ммоль) и соединение примера 201А (32,3 мг, 0,169 ммоль) обрабатывали аналогично соединению примера 199В с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 0,023 ммоль, 35%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ м.д. 1,24 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,78 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,87-1,99 (м, 2Н), 1,99-2,16 (м, 4Н), 2,45-2,58 (м, 4Н), 3,20 (с, 6Н), 3,46-3,56 (м, 2Н), 3,65-3,83 (м, 6Н), 3,69 (с, 6Н), 4,51-4,59 (м, 2Н), 4,78 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 5,39 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 6,30 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 7,16 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 8,94 (с, 2Н), МС (Е8^ т/ζ 939 (М+Н)+.
Метпл-[(18)-2-{(28)-2-[(4-{(2Κ,5Κ)-5-(4-{[(1-{(28)-2-[(метокспкарбоипл)ампио]-2-феиплацетил } ппрролпдпи-2-пл)карбоиил] амино } фенил)-1 -^-(трифторметил^енил] ппрролпдпи-2-ил}феиил)карбамоил]ппрролпдпи-1-ил}-2-оксо-1-феиилэтил]карбамат.
Пример 202А. (8)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусная кислота.
К раствору (8)-2-ампио-2-феиилуксусиой кислоты (0,5 г, 3,31 ммоль) в диоксане при 0°С добавляли
- 149 023570 №О11 (5,46 г, 10,92 ммоль) с последующим капельным добавлением метилхлорформиата (0,51 мл, 6,62 ммоль) и раствор нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Его разбавляли ЕЮАс, промывли 1н. НС1, рассолом, сушили (№28О4 ), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 1,673 ммоль, 51%).
Пример 202В. Метил-[(18)-2-{(28)-2-[(4-{(2К,5К)-5-(4-{[(1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2фенилацетил}пирролидин-2-ил)карбонил] амино} фенил)-1 -[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2ил}фенил)карбамоил]пирролидин-1 -ил}-2-оксо-1 -фенилэтил]карбамат.
Соединение примера 198В (40 мг, 0,068 ммоль) и соединение примера 202А (35 мг, 0,169 ммоль) обрабатывали аналогично соединению примера 199В с получением указанного в заголовке соединения (7,5 мг, 7,7 мкмоль, 11%).
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ м.д. 1,76-2,05 (м, 8Н), 2,43-2,58 (м, 4Н), 3,18-3,29 (м, 2Н), 3,57-3,65 (м, 2Н), 3,67 (с, 6Н), 4,82-4,86 (м, 2Н), 5,18 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,48 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 5,99 (д, 1=7,7 Гц, 2н),
6,35 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,27-7,32 (м, 4Н), 7,32-7,43 (м, 10Н), 8,92 (с, 2Н), МС (Е8г) т/ζ 975 (М+Н)+.
Метил-[(2 8)-3 -метокси-1-{(28)-2-[(4-{ (2К,5К)-5 -(4-{[(1-{(2 8)-3 -метокси-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил} гшрролидин-2 -ил)кар бонил] амино} фенил)-1-[4 -(трифторметил)фенил] пирролидин-2-ил}фенил)карбамоил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Пример 203А. (8)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидрокси-3-метилбутановая кислота.
Раствор (8)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (252 мг, 1,89 ммоль) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (6,3 мл) и тетрагидрофуране (6,3 мл) обрабатывали ди-третбутилдикарбонатом (764 мг, 3,50 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана и экстрагировали гексаном. Водную фазу охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 3 добавлением 1 М раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили (№28О4). Концентрирование в вакууме привело к клейкому твердому веществу, содержавшему примеси в дополнение к требуемому продукту. Этот материал растворяли в этилацетате и смесь фильтровали через ультратонкий фильтр для удаления нерастворенного материала. Фильтрат концентрировали в вакууме и после стояния при комнатной температуре в течение недели, в конечном итоге, застывал, давая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 4,08 (с, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,29 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), МС (Е8^ т/ζ (относительный избыток) 232 (100, М-Н).
Пример 203В. (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метокси-3-метилбутановая кислота.
К раствору соединения примера 203А (363 мг, 1,56 ммоль) в ТНР (7 мл) при 0°С добавляли МП (373 мг, 9,34 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Добавляли йодметан (0,78 мл, 12,45 ммоль) и раствору позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешаться в течение 18 ч. Раствор гасили Н2О, разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, рассолом, сушили (Ж28О4), фильтровали и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 0,67 ммоль, 43%). МС (Е8Г) т/ζ 248 (М+Н)+.
Пример 203С. (8)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота.
К раствору соединения примера 203В (163 мг, 0,66 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и осадок суспендировали в насыщенном растворе №11СО3, экстрагировали ЕЮАс, органические экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (Ж28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Осадок растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли 1 М №О11 (1,1 мл, 2,175 ммоль), а затем по каплям добавляли метилхлорформиат (0,102 мл, 1,3 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли ЕЮАс, промывали 1н. НС1, рассолом, сушили (Ж28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 0,468 ммоль, 71%).
Пример 203Ό. Метил-[(28)-3-метокси-1-{(28)-2-[(4-{(2К,5К)-5-(4-{[(1-{(28)-3-метокси-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)карбонил]амино}фенил)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-ил}фенил)карбамоил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
Соединение примера 198В (80,7 мг, 0,136 ммоль) и соединение примера 203С (70 мг, 0,341 ммоль) обрабатывали аналогично соединению примера 199В с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 0,064 ммоль, 47%).
- 150 023570 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1,25 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,39 (с, 2Н), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,89 (с, 2Н),
1,93-2,16 (м, 5Н), 2,38-2,59 (м, 4Н), 3,16-3,27 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,43-3,56 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,71-3,78 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,84-3,94 (м, 1Н) 4,61 (с, 1Н), 4,70-4,81 (м, 2Н), 5,15 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 5,58 (с, 1Н)
6,32 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,05-7,13 (м, 4Н), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,33-7,50 (м, 4Н), 8,71 (с, 1Н) 8,92 (с, 1Н),
МС (Е8Т) т/ζ 967 (М+Н)+.
Диметил-([(28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-3,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-3,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Пример 204А. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(3,3'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(3,1фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат и (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(3,3'((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(3,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
Фракцию простого эфира примера 55Р концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси трансдиастереомеров (0,20 г, 10%). МС (Е8^ т/ζ 742 (М+Н)+.
Пример 204В. Диметил-([(28,58)-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил] бис { бензол-3,1 диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил([(2К,5К)-1- (4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-3,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Продукт примера 204А обрабатывали с использованием способа, описанного в примерах 191) и 19Е (использовали (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту), с получением указанных в заголовке соединений (60,5 мг, 22%).
1Н ЯМР(свободное основание) (400 МГц, ПМ8О-46) δ 0,99-0,81 (м, 12Н), 1,67 (дд, 1=3,4, 5,0, 3Н), 2,06-1,79 (м, 8Н), 2,20-2,06 (м, 5Н), 3,52 (д, 1=2,3, 6Н), 3,63 (кв, 1=7,1, 1Н), 3,88-3,75 (м, 1Н), 4,08-3,96 (м, 2Н), 4,41 (дт, 1=12,8, 25,2, 2Н), 5,11 (д, 1=28,1, 2Н), 6,24 (дд, 1=6,0, 10,9, 2Н), 6,80 (тд, 1=4,2, 8,9, 2Н), 6,88 (дд, 1=5,5, 6,4, 2н), 7,22 (ддд, 1=5,3, 10,4, 20,8, 2Н), 7,32 (д, 1=8,3, 2н), 7,43-7,34 (м, 2н), 7,57 (д, 1=7,8, 2Н), 10,00 (д, 1=7,8, 2Н), МС (Е8Т) т/ζ 856 (М+Н)+.
Диметил-({(2К,5К)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол-3,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28) -3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Пример 205А. (18,48)-1,4-бис(3-нитрофенил)бутан-1, 4-диол.
Продукт примера 55А обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 33, с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г, 84%). МС (ОС^ т/ζ 350 (М+ЫН4)+.
Пример 205В. (2К,5К)-2,5-бис(3-нитрофенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин.
Продукт примера 205А и 4-аминобензотрифторид обрабатывали с использованием способа, описанного в примерах 55С и 55Ώ, с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 19%). МС (Е8^ т/ζ 858 (М+Н)+.
Пример 205С. 3,3'-((2К,5К)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5-диил)дианилин.
Продукт примера 205В обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 55Е. Ука- 151 023570 занное в заголовке соединение выделяли флэш-хроматографией (силикагель, метанол/дихлорметан). МС (Е81) т/ζ 398 (М+Н)+, 396 (М-Н)+.
Пример 205Ό. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(3,3'-((2К,5К)-1-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(3,1-фенилен))бис(азандиил)бис(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт примера 205С обрабатывали с использованием способа, описанного в примере 19С, заменив ΌΜΤ дихлорметаном, с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, 77%). МС (Е8Х) т/ζ 792 (М+Н+).
Пример 205Е. Диметил-({(2К,5К)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2, 5-диил}бис{бензол3,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Продукт примера 205Ό обрабатывали с использованием способа, описанного в примерах 19Ό и 19Е (использовали (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту и НАТИ заменили на ΗΘΒί и ЕБС), с получением указанного в заголовке соединения (13,5 мг, 3%).
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, метанол-04) δ 1,08-0,89 (м, 12Н), 1,88-1,73 (м, 2Н), 2,32-1,93 (м, 10Н), 2,62 (т, 1=6,9, 2Н), 3,64 (с, 6Н), 3,77-3,67 (м, 2Н), 4,00-3,90 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=8,0, 2Н), 4,56-4,45 (м, 2Н), 5,26 (д, 1=6,5, 2Н), 6,42 (д, 1=8,8, 2Н), 6,98 (д, 1=7,6, 2Н), 7,17 (д, 1=7,4, 2Н), 7,27 (т, 1=7,8, 2Н), 7,527,37 (м, 4Н), МС (Е8Т) т/ζ 906 (М+Н)+, 904 (М-Н)+.
Диметил-( {(2К, 58)-1- [4-(трифторметил)фенил] пирролидин-2,5 -диил }бис{ бензол-3,1 -диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Продукт примера 206 выделяли очисткой соединения примера 205Е (12,5 мг, 3%).
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,90 (дт, 1=6,2, 10,3, 12Н), 2,23-1,73 (м, 12Н), 2,47-2,39 (м, 6Н), 3,52 (д, 1=3,3, 4Н), 3,89-3,73 (м, 2Н), 4,03 (т, 1=8,4, 2Н), 4,44 (дд, 1=4,9, 7,8, 2Н), 4,83 (т, 1=5,5, 2Н), 6,50 (д, 1=8,7, 2Н), 7,36-7,15 (м, 6н), 7,39 (д, 1=8,7, 2н), 7,73-7,57 (м, 4Н), 10,04 (д, 1=10,0, 2Н), МС (Е8Т) т/ζ 906 (М+Н)+, 904 (М-Н)+.
Диметил-([(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{пиридин-5,2-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1 -(4трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил] бис { пиридин-5,2-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Пример 207А. 1,4-бис(6-Хлорпиридин-3-ил)бутан-1,4-дион.
Хлорид цинка (3,04 г, 22,82 ммоль), трет-бутиловый спирт (1,576 мл, 16,71 ммоль) и диэтиламин (1,731 мл, 16,71 ммоль) объединяли в бензоле (12 мл). Полученную взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч до растворения всех твердых веществ. К этой взвеси добавляли 1-(6хлорпиридин-3-ил)этанон (2,60 г, 16,71 ммоль; ссылка: Вюогдашс & ΜοίΠαικι! Сйеш1§1гу ЬеОегз, 1998, 8, 3087-3092), а затем 2-бром-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанон (2,61 г, 11,14 ммоль; ссылка: Вюогдашс & ΜеЛста1 Сйеш^δί^у ЬеО:ег8, 1998, 8, 3087-3092). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 88 ч. Густую реакционную смесь обрабатывали 5% Η28Ο4 (10 мл), перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,91 г, 85%) в качестве твердого вещества.
Пример 207В. 1,4-бис(6-Хлорпиридин-3-ил)бутан-1,4-диол.
Продукт примера 207А (2,90 г, 9,38 ммоль) и боргидрид натрия (0,745 г, 19,70 ммоль) объединяли в этаноле (94 мл) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Растворитель выпаривали и осадок распределяли между этилацетатом и 1 Μ НС1. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного
- 152 023570 в заголовке соединения (2,62 г, 89%).
Пример 207С. 1,4-бнс(6-Хлорпнрнднн-3-нл)бутан-1,4-дннлднметансульфонат.
Продукт примера 207В (2,23 г, 7,12 ммоль) и триэтиламин (2,98 мл, 21,36 ммоль) объединяли в дихлорметане (50 мл). Смесь охлаждали до -20°С и добавляли метансульфонилхлорид (1,383 мл, 17,80 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке продукта (приблизительно 3,34 г), который использовали непосредственно для следующей реакции.
Пример 207Ώ. 5,5'-(1-(4-трет-Бутнлфеннл)пнрролнднн-2,5-дннл)бнс(2-хлорпнрнднн).
Продукт примера 207С (3,34 г, 7,12 ммоль) и 4-трет-бутнланнлнн (6,38 г, 42,7 ммоль) объединяли в □МР (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1 М НС1. Органический слой промывали рассолом два раза, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 5 до 30%) с получением указанного в заголовке соединения (2,95 г, 97%) в виде желтого твердого вещества в качестве смеси стереоизомеров.
Пример 207Е. Диметил-([(2δ,5δ)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{пиридин-5,2диилкарбамоил(2δ)пирролидин-2,1 -диил[(2δ)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат и диметил([(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{пиридин-5,2-диилкарбамоил(2δ)пирролидин2,1 -диил[(2δ)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Продукт примера 207Ώ (0,171 г, 0,40 ммоль), продукт примера 116С (0,326 г, 1,200 ммоль), карбонат цезия (0,365 г, 1,120 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,022 г, 0,024 ммоль) и (9,9диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (0,042 г, 0,072 ммоль) объединяли в диоксане (4 мл). Смесь продували азотом в течение 15 мин и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 1 до 4%), с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 1%) в виде смеси транс-диастереомеров.
1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ м.д. 0,88 (т, 1=6,41 Гц,- 6Н), 0,92 (т, 1=7,32 Гц, 6Н), 1,12 (с, 9Н),
1,68-1,75 (м, 2Н), 1,81-1,99 (м, 8Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,50-2,53 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,57-3,64 (м, 2Н), 3,78-3,86 (м, 2Н), 3,98-4,03 (м, 2Н), 4,55-4,63 (м, 2Н), 5,27 (д, 1=6,26 Гц, 2Н), 6,18-6,27 (м, 2Н), 6,99 (дд, 1=8,77, 1,60 Гц, 2Н), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1=8,62, 2,06 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=8,39 Гц, 2Н), 8,12-8,20 (м, 2Н), 10,53 (с, 2Н); МС (Е8Т+) т/ζ 896,6 (М+Н)+.
Диметил-([(2δ,5δ)-1-фенилпирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(2δ)пирролидин2,1 -диил[(2δ)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат и диметил-([(2К,5К)-1-фенилпирролидин-2,5диил] бис { бензол-4,1 -диилкарбамоил(2δ)пирролидин-2,1 -диил[(2δ)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]}) бискарбамат.
Указанное в заголовке соединение выделяли из соединений примера 85С в качестве дополнительного продукта.
1Н ЯМР (Соль ТХУ) (400 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ м.д. 0,83-0,88 (м, 6Н), 0,88-0,94 (м, 6Н), 1,60-1,65 (м, 2Н), 1,79-2,02 (м, 8Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 3,51 (с, 6Н), 3,55-3,64 (м, 2Н), 3,75-3,83 (м, 2Н), 4,01 (т, 1=8,3 Гц, 2н), 4,38-4,43 (м, 2Н), 5,16 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 6,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,39 (т, 1=7, 3 Гц, 1Н), 6,90 (т, 1=7,9 Гц, 2н), 7,09-7,14 (м, 4н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,45-7,50 (м, 4Н), 9,97 (с, 2Н); МС т/ζ 838,4 (М+н)+.
Диметил-({(2δ,5δ)-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(2δ)пирролидин-2,1-диил-[(2δ)-3,3-диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Продукт примера 23С разделяли хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак АО-Н, элюируя смесью 40% 2-РгОН:Е1ОН (1:1)/60% гексан. Указанное в заголовке соединение было первым из 2 элюируемых компонентов.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ м.д. 0,97 (с, 18Н), 1,61-1,73 (м, 2Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 1,94-2,06 (м, 2Н), 2,08-2,21 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,57-3,70 (м, 2Н), 3,70-3,83 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,38-4,48
- 153 023570 (м, 2Н), 5,27 (д, 1=6,51 Гц, 2Н), 6,37 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,25 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 10,02 (с, 2Н); МС (е81) т/ζ 951,6 (М+Н)+.
Диметил-^^К^КН-^-Сгрифторметил^енил^ирролидин^^-диил^и^бензол^Д-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[ (28) -3,3-диметил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Продукт примера 23С разделяли хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак ΛΏ-Н, элюируя смесью 4 0% 2-РгОН:ЕЮН (1:1)/60% гексан. Указанное в заголовке соединение было вторым из 2 элюируемых компонентов.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Э6) δ м.д. 0,96 (с, 18Н), 1,64-1,75 (м, 2Н), 1,76-1,93 (м, 4Н), 1,94-2,06 (м, 2Н), 2,07-2,21 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,58-3,70 (м, 2Н), 3,70-3,86 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 4,38-4,47 (м, 2Н), 5,28 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 6,36 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,25 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 10,03 (с, 2н); МС (Е81) т/ζ 951,4 (М+Н)+.
Пример 211. Диметил-([(2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4Д-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28,3К)-3-метил-1-оксопентан-1,2-диил]})бискарбамат.
Продукт примера 25 разделяли хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак АЭ-Н, элюируя смесью 50% 2-РгОН:ЕЮН (1:1)/50% гексан. Указанное в заголовке соединение было вторым из 2 элюируемых компонентов.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Э) δ м.д. 0,76-0,92 (м, 12Н), 1,05-1,19 (м, 2Н), 1,37-1,54 (м, 2Н), 1,57-1,70 (м, 2Н), 1,69-1,96 (м, 6Н), 1,94-2,07 (м, 2Н), 2,07-2,22 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,55-3,64 (м, 2Н), 3,69-3,83 (м, 2Н), 4,17-4,28 (м, 2Н), 4,42 (дд, 1=7,81, 5,20 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=6,29 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,22, 4,45 Гц, 2Н), 6,77 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,49 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 9,97 (с, 2Н); МС (Е81) т/ζ 884,4 (М+Н)+.
Диметил-([(2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диплкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28,3 8)-3-метил-1 -оксопентан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Продукт примера 24 разделяли хиральной хроматографией на полупрепаративной колонке СЫга1рак АЭ-Н, элюируя смесью 50% 2-РгОН:ЕЮН (1:1)/50% гексан. Указанное в заголовке соединение было вторым из 2 элюируемых компонентов.
1Н ЯМР (4 00 МГц, ПМ8О-Э6) δ м.д. 0,80 (т, 1=7,37 Гц, 6Н), 0,88 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,02-1,18 (м, 2Н), 1,41-1,59 (м, 2Н), 1,59-1,75 (м, 4Н), 1,80-1,95 (м, 4Н), 1,95-2,06 (м, 2Н), 2,08-2,23 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,56-3,67 (м, 2Н), 3,74-3,89 (м, 2Н), 4,07 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 4,39-4,47 (м, 2Н), 5,16 (д, 1=6, 18 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=9,22, 4,45 Гц, 2Н), 6,78 (т, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 7,35 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 9,99 (с, 2Н); МС (Е81) т/ζ 884,4 (м+Н)+.
N-(метоксикарбонил)-1-валпл-N-{4-[(28,58)-5-(4-аминофенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин2-ил]фенил}-1-пролинамид.
- 154 023570
К раствору продукта примера 37В (17,7 мг, 0,065 ммоль) и продукту примера 37Е (50 мг, 0,130 ммоль) в безводном ОМ8О (1,3 мл) добавляли НАТи (27,1 мг, 0,071 ммоль) и основание Хунига (0,015 мл, 0,084 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем разделяли между Н2О (5 мл) и ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Ж28О4. Осушающее вещество отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 0-5% МеОН в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 24%).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Э6) δ м.д. 0,88 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 0,93 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 1,11 (с, 9Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,79-2,06 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 2,34-2,47 (м, 2Н), 3,52 (с, 3Н), 3,56-3,67 (м, 1н), 3,74-3,87 (м, 1Н), 4,02 (т, 1=8,51 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=8,08, 4,83 Гц, 1Н), 4,83-4,94 (м, 2Н), 5,02 (д, 1=7,16 Гц, 0,5Н), 5,08 (д, 1=7,59 Гц, 0,5Н), 6,18 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,48 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 9,97 (с, 1Н); МС (Е81) т/ζ 640,3 (М+Н)+.
Пример 214
Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис (тиазол-4,2-диил)бис(азандиил)бис(оксометилен))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1-оксобутан2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил) пирролидин-2,5-диил)бис(тиазол-4,2-диил)бис(азандиил)бис(оксометилен))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
Пример 214А. Диэтил-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-дикарбоксилат.
Раствор диэтил-мезо-2,5-дибромадипата (2,0 г, 5,55 ммоль) и 4-трет-бутиланилина (3,32 г, 22,22 ммоль) в диметоксиэтане (12 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. Охлажденную смесь распределяли между ЕЮАс (100 мл) и 1н. водным раствором НС1 (2x100 мл) и органический слой сушили над Ж28О4. Осушающее вещество отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 0-20% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (1,95 г, количественный выход). 1Н-ЯМР показал смесь 3:2 цис:транс-изомеров пирролидина.
Пример 214В. 1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-дикарбоновая кислота.
К раствору продукта примера 214А (1,95 г, 5,61 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли раствор ЖОН (0,95 г, 23,8 ммоль) в Н2О (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме до приблизительно 10 мл и выливали в 1 н. НС1 (50 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (3x50 мл), и объединенные органические слои сушили над Ж28О4. Осушающее вещество отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества (1,42 г, 87%) в качестве смеси стереоизомеров.
Пример 214С. транс-1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-дикарбоновая кислота.
Продукт примера 214В подвергали хроматографии на колонке С18 с силикагелем с использованием градиента растворителей из 10-60% ацетонитрила в Н2О (0,1% ТХУ). Указанное в заголовке соединение было первым из 2 основных элюируемых компонентов.
Пример 2140. 1,Т-(транс-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-диазоэтанон).
К раствору продукта примера 214С (0,963 г, 3,31 ммоль) в сухом СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (1,157 мл, 13,22 ммоль), а затем 2-3 капли ОМР, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин до тех пор, пока не прекращалось образование пузырей. Охлажденную смесь концентрировали упариванием с сухим Ν2 и осадок растворяли в сухом СН2С12 (10 мл). К раствору при 0°С добавляли раствор диазометана в Е12О (~0,6 М, 20 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 0-100% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г, 48%).
Пример 214Е. 4,4'-(транс-1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)дитиазол-2-амин.
Раствор продукта примера 214Ώ (0,50 г, 1,47 ммоль) в НьО (10 мл) по каплям обрабатывали 48% водным раствором гидробромида (0,500 мл, 4,42 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (1 мл) и смесь экстрагировали Е12О (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Ж28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в ЕЮН (15 мл). К полученному раствору добавляли тиомочевину (0,45 г, 5,89 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали до при- 155 023570 близительно 1 мл. Добавляли воду (10 мл), и рН нейтрализовывали с использованием насыщенного водного раствора \а11СО3. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,455 г, 77%).
Пример 214Р. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(транс-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)бис (тиазол-4,2-диил)бис(азандиил)бис(оксометилен))дипирролидин-1-карбоксилат.
Смесь продукта примера 214Е (0,2 г, 0,501 ммоль), (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновой кислоты (0,431 г, 2,002 ммоль) и гидрохлорида N1-((этилимино)метилен)-N3,N3диметилпропан-1,3-диамина (1,151 г, 6,01 ммоль) в ОМР (4 мл) и пиридина (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между 1н. водным раствором НС1 и Е!ОАс (3х) и объединенные органические слои сушили над \а38О3. Осушающее вещество отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей из 0-100% Е!ОАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 71%) в качестве смеси транс-диастереомеров.
Пример 2140. Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин2,5-диил)бис(тиазол-4,2-диил)бис(азандиил)бис(оксометилен))бис(пирролидин-2,1-диил))бис(3-метил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил) пирролидин-2,5-диил)бис(тиазол-4,2-диил)бис(азандиил)бис(оксометилен))бис(пирролидин-2,1диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
Раствор продукта примера 214Р перемешивали в 2н. НС1 в диоксане (0,4 мл) в течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме. Осадок подвергали способу, описанному в примере 10, с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси транс-диастереомеров.
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ПМ8О-Э6) δ м.д. 0,80-0,97 (м, 14Н), 1,12-1,16 (м, 9Н),
1,69-2,06 (м, 8Н), 2,08-2,22 (м, 2Н), 3,51-3,57 (м, 6Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 3,77-3,91 (м, 2Н), 3,95-4,06 (м, 2Н), 4,47-4,59 (м, 1=7,16 Гц, 1Н), 5,08-5,17 (м, 2Н), 6,31 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 6,70 (д, 1=21,04 Гц, 2Н), 7,02 (дд, 1=8,67, 6,40 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 12,24 (с, 2Н).
Диметил-([3-бром-1-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан- 1,2-диил]})бискарбамат.
К суспензии продукта примера 51 (455 мг, 0,534 ммоль) в СН2С12 (2,7 мл) добавляли смесь 1бромпирролидин-2,5-диона (95 мг, 0,534 ммоль) в СН2С12 (2,7 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали при пониженном давлении и растирали с диэтиловым эфиром с получением смеси соединений, которую подвергали очистке посредством обращеннофазовой ВЭЖХ, элюируя градиентом из 60-100% МеОН в 10 мМ ацетате аммония, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг, выход 17%).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 10,06 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,7, 2Н), 7,41 (д, 1=8,7, 2Н), 7,30 (д, 1=7,7, 2Н), 7,15-7,03 (м, 6Н), 6,98 (д, 1=8,7, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 4,45-4,33 (м, 2н), 4,01 (т, 1=7,7, 2Н), 3,85-3,73 (м, 2Н), 3,66-3,54 (м, 2Н), 3,51 (с, 6Н), 2,20-2,05 (м, 2Н), 2,03-1,77 (м, 8н), 0,97-0,79 (м, 12Н), МС (Е81; М+Н), ш^=933.
Диметил-([3,4-дибром-1-(4-фторфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил]бис{бензол-4,1-диилкарбамоил(28) пирролидин-2,1 -диил[(28)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Указанное в заголовке соединение образовывалось в качестве дополнительного продукта в способе примера 215. Смесь продуктов подвергали очистке обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя градиентом из 60-100% МеОН в 10 мМ ацетате аммония, с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, выход 23%).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 10,08 (шир.с, 2Н), 7,47 (д, 1=8,7, 4Н), 7,337,27 (м, 2Н), 7,13-7,01 (м, 8Н), 4,43-4,35 (м, 2Н), 4,01 (т, 1=8,4, 2Н), 3,84-3,74 (м, 2Н), 3,65-3,55 (м, 2Н), 3,51 (с, 6Н), 2,21-2,05 (м, 2Н), 2,05-1,78 (м, 8Н), 0,91 (д, 1=6,7, 6Н), 0,86 (д, 1=6, 6, 6Н), МС (Е81; М+н), т/2=1011.
- 156 023570
Указанное в заголовке соединение образовывалось в качестве побочного продукта в способе примера 215. Смесь продуктов подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя градиентом из 60-100% МеОН в 10 мМ ацетате аммония, с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, выход 12%).
1Н ЯМР (свободное основание) (400 МГц, ПМ8О-О6) δ 10,00 (с, 2Н), 7,41 (д, 1=8,7, 2Н), 7,38 (д, 1=8,9, 2Н), 7,29 (д, 1=6,6, 2Н), 7,14 (д, 1=7,3, 1Н), 7,11-7,05 (м, 3Н), 7,01-6,93 (м, 2н), 6,89 (т, 1=8,7, 2Н), 4,37 (дд, 1=4,9, 7,4, 2Н), 4,00 (т, 1=8,4, 2Н), 3,84-3,74 (м, 2Н), 3,64-3,55 (м, 2Н), 3,51 (с, 6Н), 2,19-2,05 (м, 2Н), 2,03-1,78 (м, 8Н), 1,23 (с, 9Н), 0,91 (дд, 1=2,1, 6,6, 6Н), 0,86 (д, 1=6,4, 6Н), МС (Ε8Ι; М+Н), тА=989.
Пример 218. Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[4-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 218А. 4-Бром-N'-(4-бромбензоил)бензоилгидразид.
Эквимолярные количества 4-бромбензогидразида (1,097 г, 5 ммоль) и 4-бромбензоилхлорида (1,120 г, 5 ммоль) растворяли в безводном пиридине (25 мл) в атмосфере азота и нагревали при кипячении с обратным холодильником (масляная баня 135°С) в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь выливали в абсолютный ΕΐΟΗ (100 мл) и охлаждали в морозильной камере в течение ночи с получением белых кристаллов. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией, промывали их абсолютным ΕΐΟΗ (2х5 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (953 мг, 48%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-О) δ м.д. 7,75 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,86 (д, 1=8,46 Гц, 4Н), 10,63 (с, 2Н); МС (Ε8Ι-) т/ζ 395/397/399 (М-Н)- с двумя атомами брома.
Пример 218В. 3,5-бис(4-Бромфенил)-4-(4-трет-бутилфенил)-4Н-1,2,4-триазол.
В высушенной в печи 10-мл круглодонной колбе, оборудованной мембраной и подвергнутой продуванию азотом, 4-трет-бутиланилин (450 мг, 3,01 ммоль) растворяли в безводном 1,2-дихлорбензоле (1,5 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Медленно по каплям добавляли раствор оксихлорида фосфора (0,047 мл, 0,502 ммоль) в безводном 1,2-дихлорбензоле (0,5 мл) из газонепроницаемого шприца. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с получением фосфорилтриамида ίη зйи (реакционная смесь постепенно становилась мутной). Затем добавляли продукт примера 218А (200 мг, 0,502 ммоль), мембрану заменяли обратным холодильником и реакционную смесь нагревали на масляной бане при 200°С в течение 4 ч. Светло-коричневый раствор охлаждали до комнатной температуры, затем помещали в морозильную камеру на 3 суток и не совсем белое твердое вещество (20 мг, побочный продукт 4-бром-N-(4-трет-бутилфенил) бензамида) собирали вакуумной фильтрацией. Фильтрат обрабатывали гексаном (~50 мл) и мутный раствор охлаждали в морозильной камере в течение 30 мин. Не совсем белое твердое вещество (73 мг) собирали вакуумной фильтрацией и фильтрат концентрировали ротационным выпариванием до раствора продукта в 1,2дихлорбензоле. Последний очищали флэш-хроматографией (силикагель, слой 3,8 см х 15 см, градиент СН2С12, 20% ΕΐΟΑс/СΗ2С12 и 30% ΕΐΟΑс/СΗ2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде рыхлого белого твердого вещества (154 мг, 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,36 (с, 9Н), 7,06 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,43 (д, 1=8,57 Гц, 4Н), 7,46 (д, 1=8,57 Гц, 2Н) ; МС (Ε8Ι + ) т/ζ 510/512/514 (М+Н)+ с двумя атомами брома.
Пример 218С. 4-(4-трет-Бутилфенил)-3,5-бис((4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-4Н-1,2,4-триазол.
В высушенную в печи 25-мл круглодонную колбу, которую продули азотом, помещали продукт примера 218В (144,2 мг, 0,282 ммоль), бис(пинаколато)дибор (215 мг, 0,846 ммоль), ацетат калия (90 мг, 0,917 ммоль) и безводный диоксан (1,5 мл). Смесь продували азотом в течение 30 мин, добавляли комплекс 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П)дихлорида и дихлорметана (23,03 мг, 0,028
- 157 023570 ммоль), повторно продували азотом в течение 5 мин, резиновую перегородку заменяли стеклянной пробкой и нагревали на масляной бане (85°С) в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали в вакууме через небольшой слой целлита 545, катализатор тщательно промывали СН2С12 и фильтрат концентрировали ротационным выпариванием с получением темно-коричневого масла. Его очищали флэш-хроматографией (силикагель, колонка АШесЬ Ех1гас1-С1еап 10д, 1:1 ЕЮАс/СН2С12) с получением темно-бежевого твердого вещества (230 мг). Его повторно очищали флэшхроматографией (силикагель, колонка АШесЬ Ех1гас1-С1еап 10д, 3% МеСН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (171 мг, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 1,27 (с, 9Н), 1,33 (с, 24Н), 7,06 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,38-7,47 (м, 6Н), 7,71 (д, 1=7,92 Гц, 4Н); МС (Е81+) т/ζ 606 (М+Н)+, 1211 (2М+Н)+.
Пример 218Ό. (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(4,4'-(4-(4-трет-бутилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3,5диил)бис(4,1-фенилен))бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
В пробирку для обработки микроволновым излучением (размер М, 5 мл), которую продували азотом, помещали продукт примера 218С (171 мг, 0,282 ммоль), продукт 26Ό (223 мг, 0,706 ммоль) и смесь абсолютного ЕЮН (1,5 мл) и толуола (1,5 мл), затем добавляли 1 М водный раствор карбоната натрия (0,706 мл, 0,706 ммоль) и смесь продували азотом в течение 20 мин. Добавляли комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11)дихлорида и дихлорметана (23,07 мг, 0,028 ммоль), снова продували азотом в течение 5 мин, пробирку закрывали алюминиевой завинчивающейся крышкой и нагревали в микроволновом реакторе (Регзопа1 СЬет1з1гу Етгуз Сгеа1ог) при перемешивании при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс (75 мл), промывали Η2Ο (2x25 мл) и рассолом (25 мл), органическую фазу сушили над безводным М§8С4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением желтого твердого вещества (330 мг).
Его очищали флэш-хроматографией (силикагель, 3,8 см x 15 см, градиент из 4%, 6%, 8% и 10% МеСН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (135 мг, 58%). МС (Е81+) т/ζ 824 (М+Н)+.
Пример 218Е. 4-(4-трет-Бутилфенил)-3,5-бис(4-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)4Н-1,2,4-триазол.
Продукт примера 218Ό (131,5 мг, 0,160 ммоль) растворяли в безводном СН2С12 (2 мл) в атмосфере азота, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 12,85 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли ротационным выпариванием, осадок отбирали в 20% 1РЮН/СНС1з (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (10 мл), водную фазу экстрагировали 20% ίΡιΌΗ/СНСЬ (2x25 мл), объединенные органические экстракты сушили над безводным М§8С4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием. Осадок отбирали в 1:5 об./об. СН2С12/гексан и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого желтокоричневого твердого вещества (114 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8^П6) δ м.д. 1,30 (с, 9Н), 1,66-1,94 (м, 6Н), 1,98-2,12 (м, 2Н), 2,80-3,07 (м, 4Н), 3,70-3,86 (м, 1Н), 4,12-4,22 (м, 2Н), 4,34 (д, 1=4,01 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=8,08 Гц, 6Н), 7,47-7,57 (м, 4Н), 7,68 (д, 1=8,35 Гц, 4Н), 11,90 (с, 2Н) ; МС (Е81 + ) 624 (М+Н)+; (Е81-) т/ζ 622 (М-Н)-.
Пример 218Р. (Метил-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[4-(4-трет-бутилфенил)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-имидазол-4-ил} фенил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил] фенил} -1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2 -ил} карбамат.
В высушенной в печи 5-мл круглодонной колбе, которую продували азотом, продукт примера 218Е (50 мг, 0,080 ммоль), растворяли в безводном ОМЕ (1 мл) и охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (29,5 мг, 0,168 ммоль), гидрат ΗΌВΐ (27,6 мг, 0,180 ммоль), ЕЭЛС (35,3 мг, 0,180 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,035 мл, 0,321 ммоль). Раствор перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NаΗСΌ3 (25 мл), Η2Ο (3x25 мл) и рассолом (25 мл), органическую фазу сушили над безводным М^^, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением не совсем белого твердого вещества (72 мг). Его очищали флэш-хроматографией (силикагель, колонка АШесЬ Ех1гас1-С1еап 10д, градиент от 6% до 8% МеΌΗ/СΗ2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (49 мг, 65%).
1Н ЯМР (4 00 МГц, ПМ8^П) δ м.д. 0,82 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 0,86 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,29 (с, 9Н), 1,792,01 (м, 5Н), 2,03-2,22 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,70-3,86 (м, 4Н), 4,04 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,04 (дд, 1=6,67, 3,20 Гц, 2Н), 7,23-7,43 (м, 8Н), 7,48-7,60 (м, 4Н), 7,61-7,73 (м, 4Н), 11,77-12,21 (м, 2Н) ; МС (Е81 + ) т/ζ 939 (М+Н)+.
- 158 023570
Метпл-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[4-(4-цпклогексплфеипл)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метокспкарбоипл) ампио]-3-метплбутаиопл}ппрролидпи-2-пл]-1Н-пмпдазол-4-ил}феипл)-4Н-1,2,4-трпазол-3-пл]феипл}1Н-пмидазол-2-ил)ппрролпдпи-1-пл]-3-метпл-1-оксобутаи-2-пл}карбамат.
Пример 219А. 3,5-бпс(4-Бромфеипл)-4-(4-цпклогексплфеипл)-4Н-1,2,4-трпазол.
В высушенной в печи 10-мл круглодонной колбе, оборудованной мембраной и подвергнутой продуванию азотом, 4-цпклогексплаиплпи (545 мг, 3,01 ммоль) растворяли в безводном 1,2-дихлорбензоле (1,5 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Медленно по каплям добавляли раствор оксихлорида фосфора (78 мг, 0,502 ммоль) в безводном 1,2-дихлорбензоле (0,5 мл) из газонепроницаемого шприца. Реакционная смесь превращалась в неподдающийся перемешиванию твердый гель; охлаждающую баню удаляли, добавляли дополнительный 1,2-дихлорбензол (0,5 мл), смесь обрабатывали ультразвуком и густую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с получением фосфорилтриамида ш л1и. Добавляли продукт примера 218А (200 мг, 0,502 ммоль), мембрану заменяли обратным холодильником и реакционную смесь нагревали на масляной бане при 200°С в течение 4 ч в атмосфере азота. При кипячении с обратным холодильником реакционная смесь быстро превращалась в гомогенный раствор золотого цвета. Раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 3,8 см х 15 см, градиент от СН2С12 до 20% ЕЮАс/СН2С12 до 40% ЕЮАс/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде рыхлого белого твердого . вещества (201 мг, 74%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,19-1,33 (м, 1Н), 1,35-1,50 (м, 4Н), 1,78 (д, 1=14,42 Гц, 1Н), 1,841,98 (м, 4Н), 2,51-2,65 (м, 1Н), 7,04 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,57 Гц, 6Н), 7,43 (д, 1=8,57 Гц, 4Н); МС (Ε8I + ) т/ζ 536/538540 (М+Н)+, 1072/1074/1076 (2М+Н)+ с двумя атомами брома.
Пример 219В. 4-(4-Цпклогексилфеиил)-3,5-бпс(4(4,4,5,5-тетраметпл-1,3,2-дпоксаборалаи-2ил)фенил)-4Н-1,2,4-триазол.
В высушенную в печи 10-мл круглодонную колбу, которую продули азотом, помещали продукт примера 219А (100 мг, 0,186 ммоль), бпс(ппиаколато)дпбор (142 мг, 0,558 ммоль), ацетат калия (59,4 мг, 0,605 ммоль) и безводный диоксан (3 мл). Густую белую смесь продували азотом в течение 30 мин, добавляли комплекс 1,1'-бпс(дпфеиплфосфпио)ферроцеипалладпя(II)дпхлорпд и дихлорметана (15,20 мг, 0,019 ммоль), повторно продували азотом в течение 5 мин, резиновую мембрану заменяли стеклянной пробкой и смесь нагревали на масляной бане (85°С). При нагревании реакционная смесь становилась однородной и темнела с течением времени до красно-коричневого цвета. ТБС (8Ю2, 50% ЕЮАс/СН2С12). Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатой температуры, добавляли дополнительный бпс(ппиаколато)дпбор (71 мг, ~1,5 экв.) и ацетат калия (30 мг, ~1,75 экв.) и нагревали в течение 1 ч при 85°С. Коричневую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали в вакууме через небольшой слой целлита 545, собранные твердые вещества тщательно промывали СН2С12 и фильтрат концентрировали ротационным выпариванием до коричневой пены. Ее очищали флэшхроматографией на силикагеле (колонка АШесЬ Ех!гас!-С1еап, слой 10д), элюируя 30% ЕЮАс/СН2С12 с получением продукта в виде светло-коричневого масла (190 мг). Его повторно очищали флэшхроматографией на силикагеле (колонка АШесЬ Ех!гас!-С1еап, слой 10д), элюируя 3% МеОН/СН2С12, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-бежевой пены (122 мг, 100%). МС (Е8Н) т/ζ 632 (М+Н)+, 1263 (2М+Н)+.
Пример 219С. Метпл-{(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[4-(4-цпклогексплфеипл)-5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метокспкарбоиил)ампио]-3-метплбутаиопл}ппрролпдпи-2-пл]-1Н-пмидазол-4-пл}феипл)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил]фенил} -1 Н-пмпдазол-2-пл)ппрролидпи-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
В пробирку для обработки микроволновым излучением (размер М, 5 мл), которую продули азотом, помещали продукт примера 219В (118 мг, 0,187 ммоль), продукт примера 126Θ (174 мг, 0,467 ммоль) и смесь абсолютного Е!ОН (1 мл) и толуола (1 мл), затем добавляли 1 М водный раствор карбоната натрия (0,467 мл, 0,467 ммоль) и смесь продували азотом в течение 20 мин. Добавляли комплекс дихлорида 1,1'бпс(дпфеиплфосфпио)ферроцеипалладпя(II) и дихлорметана(15,2 6 мг, 0,019 ммоль), смесь вновь продували азотом в течение 5 мин, пробирку закрывали алюминиевой завинчивающейся крышкой и нагревали в микроволновом реакторе (Рег§опа1 СЬеш1§1гу Ешгу§ Сгеа!ог) при перемешивании при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ее в ЕЮАс (50 мл), промывали Н2О (2x25 мл) и рассолом (25 мл), органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением твердого вещества. Его очищали флэш- 159 023570 хроматографией (силикагель, ступенчатый градиент от 5 до 8% до 10% МеОН/СН2С12) с получением продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (72 мг), которое было ~85% чистым (2 основных типа примесей). Продукт с примесями растворяли в 1,5 мл 1:1 об./об. МеОН/БМ8О и очищали посредством 0Ф-С18-ВЭЖХ (ПаШч Ргер ЬС, 40 тт Моби1е с кассетой Ш\л Рак НК С18 6μ 40x100 тт Ргер Рак), элюируя 30-мин градиентом от 95:5 0,1% ТХУ в Н2Ο/ЛсСN до 25:75 0,1% ТХУ в Н2О/АсС^ затем 10 мин до 100% ЛсСN при 20 мл/мин. Очищенные фракции концентрировали ротационным выпариванием (водяная баня 35°С) до малого объема, разделяли между 20% 1РгОН/СНС13 (50 мл) и насыщенным водным раствором №НС(О (15 мл), слои разделяли, органический экстракт сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали ротационным выпариванием с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (34,5 мг, 19%).
'Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-О6) δ м.д. 0,83 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 0,86 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,29-1,47 (м, 5Н), 1,65-2,01 (м, 12Н), 2,04-2,21 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,72-3,84 (м, 4Н), 4,04 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,04 (дд, 1=6,89, 3,20 Гц, 2Н), 7,23-7,40 (м, 10Н), 7,51-7,72 (м, 6Н), 11,84 (с, 2Н); МС ^+) т/ζ 965 (М+Н)+.
Соединения примеров 220-308 получали аналогичным образом согласно способам и условиям, проиллюстрированным в представленных выше схемах и примерах.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил) амино] -3,3 -диметилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Нбензимидазол-2 -ил} пирролидин-1 -ил] -3, 3 - диметил-1 -оксобутан-2 -ил} кар бамат.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 0,88 (д, 1=13,55 Гц, 18Н), 1,07 (с, 9Н), 1,62-1,78 (м, 2Н), 1,912,09 (м, 4Н), 2,10-2,26 (м, 4Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 3,55 (с, 6Н), 3,74-3,90 (м, 4Н), 4,23 (дд, 1=8,78, 4,55 Гц, 2Н), 5,09-5,23 (м, 2Н), 5,31-5,43 (м, 2Н), 6,26 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,84-6,97 (м, 2Н), 7,06 (дд, 1=8,29, 2,55 Гц, 2Н), 7,12 (т, 1=9,43 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,02 (с, 2Н); МС (Ε8Σ+) т/ζ 916 (М+н)+.
Диметил-([(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{1Н-бензимидазол-5,2-диил(28) пирролидин-2,1-диил[(2К)-1-оксо-2-фенилпропан-1,2-диил]})бискарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-О6) δ м.д. 1,03-1,10 (м, 9Н), 1,49-1,58 (м, 2Н), 1,67 (д, 1=16,70 Гц, 6Н),
1,70-1,95 (м, 4Н), 2,04 (с, 3Н), 2,35-2,43 (м, 1Н), 2,97-3,11 (м, 2Н), 3,22-3,29 (м, 1Н), 3,50 (с, 6Н), 3,61-3,91 (м, 1Н), 5,08-5,22 (м, 2Н), 5,29-5,49 (м, 2Н), 6,21-6,39 (м, 2Н), 6,84-6,99 (м, 2Н), 7,07-7,50 (м, 17Н), 7,53 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 12,10 (2с, 2Н); МС ^+) т/ζ 984 (М+Н)+.
(2К,2'К)-1,1'-{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Н-бензимидазол-5,2диил(28)пирролидин-2,1-диил]}бис(2-амино-2-фенилпропан-1-он).
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-О6) δ м.д. 1,10 (с, 9Н), 1,55-1,66 (м, 3Н), 1,68-1,82 (м, 4Н), 1,83-2,02 (м, 5Н), 1,93 (с, 6Н), 2,12-2,31 (м, 3Н), 2,57 (д, 1=3,90 Гц, 2Н), 5,26-5,36 (м, 2Н), 5,41-5,57 (м, 2Н), 6,30 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,17-7,31 (м, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 7,47-7,66 (м, 13Н), 8,43 (с, 6Н); МС
- 160 023570 (Е8Σ+) т/ζ 868 (М+Н)+.
Метил-{(28,3К)-1-[(28,48)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2-{(28,48)-4-гидрокси-1-Щ(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}-4-гидроксипирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,96 (д, 1=5,96 Гц, 6Н), 1,09 (с, 9Н), 1,74 (д, 1=5,64 Гц, 2Н), 2,06-2,15 (м, 3Н), 2,96-3,03 (м, 1Н), 3,10 (с, 6Н), 3,55 (с, 6Н), 3,72 (дд, 1=9,65, 2,39 Гц, 3Н), 3,94 (дд, 1=10,25, 4,72 Гц, 2Н), 4,23-4,33 (м, 2Н), 4,38 (т, 1=7,10 Гц, 1Н), 4,44-4,53 (м, 2Н), 5,26 (дд, 1=8,46, 4,23 Гц, 2Н), 5,49 (д, 1=5,53 Гц, 2Н), 6,25 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,78 Гц, 2н), 7,22 (д, 1=8,46 Гц, 2н), 7,37 (д, 1=7,59 Гц, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 7,69 (д, 1=7,92 Гц, 2Н); МС (Е8Ь) т/ζ 952 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1 Н-бензимидазол-5 -ил} -1-[4-(1 -метокси-2-метилпропан-2-ил)фенил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
1Η ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,74-0,93 (м, 12Н), 1,04 (с, 6Н), 1,69 (д, 1=4,34 Гц, 2Н), 1,851,94 (м, 2Н), 1,95-2,03 (м, 6Н), 2,13-2,25 (м, 2Н), 2,53-2,63 (м, 4Н), 3,11 (с, 3Н), 3,53 (с, 6Н), 3,81 (с, 4Н), 4,05-4,15 (м, 2Н), 5,09-5,19 (м, 2Н), 5,32-5,41 (м, 2Н), 6,25 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,87 (ддд, 1=8,89, 4,77, 4,55 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=7,37 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,25-7,33 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 12,00-12,09 (м, 2Н); МС Е8Σ+ 918.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,76-0,91 (м, 12Н), 1,01 (д, 1=2,60 Гц, 6Н), 1,64-1,72 (м, 2Н), 1,91 (дд, 1=14,42, 6,83 Гц, 2Н), 1,95-2,05 (м, 4Н), 2,14-2,23 (м, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,76-3,87 (м, 4Н), 4,11 (кв, 1=4,77 Гц, 4Н), 4,42 (с, 1Н), 5,09-5,17 (м, 2Н), 5,31-5,40 (м, 2Н), 6,25 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,83-6,92 (м, 2Н), 7,07 (т, 1=7,21 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 11,99-12,06 (м, 2Н); МС Е8Σ+ т/ζ 904,5 (М+Н)+.
- 161 023570
Пример 226. Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-{2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5ил } пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил } пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,73-0,91 (м, 12Н), 1,79-1,95 (м, 4Н), 1,96-2,06 (м, 4Н), 2,152,27 (м, 2Н), 2,69-2,76 (м, 2Н), 3,43-3,50 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,78-3,88 (м, 4Н), 4,01-4,10 (м, 2Н), 5,11-5,18 (м, 2Н), 5,32-5,41 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 7,27 (дд, 1=8,24, 2,39 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,417,46 (м, 2Н), 7,51 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,57-7,62 (м, 2Н), 7,64-7,70 (м, 2н), 12,12 (с, 2Н) ; МС Е8П т/ζ 983,4 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутил-2,6-диметилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3 -метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,77-0,89 (м, 12Н), 1,02 (с, 9Н), 1,84-2,05 (м, 10Н), 2,13-2,19 (м, 4Н), 2,24-2,30 (м, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 3,80 (с, 4Н), 4,04 (т, 1=8,08 Гц, 2Н), 5,07-5,14 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,61 (дд, 1=5,10, 2,71 Гц, 2Н), 7,06 (дд, 1=11,87, 8,51 Гц, 2Н), 7,20-7,37 (м, 6Н), 11,89 (с, 1Н), 11,99 (с, 1Н); МС Е8Нт^ 916,6 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-(4-фенилциклогексил)пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,78-0,93 (м, 12Н), 1,15-1,44 (м, 4Н), 1,46-1,59 (м, 2Н), 1,671,78 (м, 2Н), 1,84-1,96 (м, 4Н), 1,98-2,10 (м, 4Н), 2,14-2,27 (м, 4Н), 2,67-2,75 (м, 2Н), 3,07-3,21 (м, 1Н), 3,45-3,52 (м, 1Н), 3,54 (с, 6Н), 3,78-3,91 (м, 4Н), 4,03-4,13 (м, 2Н), 4,64-4,73 (м, 2Н), 5,17 (д, 1=4,88 Гц, 2Н), 7,00-7,06 (м, 2Н), 7,09 (т, 1=7,32 Гц, 2Н), 7,14-7,24 (м, 3н), 7,30 (д, 1=8,46 Гц, 2н), 7,38 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 7,43-7,50 (м, 3Н), 12,00 (с, 2Н); МС Е8ЬВ+ т/ζ 914.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил]пирролидин-2-ил}1 Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,73-0,94 (м, 12Н), 1,41-1,60 (м, 6Н), 1,65-1,75 (м, 2Н), 1,861,94 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 4Н), 2,14-2,24 (м, 4Н), 2,37-2,46 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77-3,86 (м, 7Н), 4,02-4,10 (м, 2Н), 5,09-5,17 (м, 2н), 5,32-5,39 (м, 2Н), 6,26 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,72-6,81 (м, 2Н), 7,06 (т, 1=7,64 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,00-12,05 (м, 2Н); МС Е8ЬБ+ т/ζ 917 (М+Н)+.
- 162 023570
Метил-{(28)-1 - [(28,48)-2- {6-[(2К,5К)-1 -(4-трет-бутилфенил)-5- {2- [(28,48)-4-гидрокси-1 -{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил]пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил}-4-гидроксипирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
'Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ м.д. 0,67-0,91 (м, 12Н), 1,07 (с, 9Н), 1,69 (д, 1=3,97 Гц, 2Н), 1,781,89 (м, 2Н), 2,01 (д, 1=13,12 Гц, 2Н), 2,37-2,44 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,67 (д, 1=10,07 Гц, 2Н), 3,95-4,07 (м, 4Н), 4,38 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 6,25 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 6,34 (с, 2Н), 6,86-6,94 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=7,93 Гц, 2Н), 7,22-7,33 (м, 4Н), 7,39-7,51 (м, 2Н), 12,27 (д, 1=21,05 Гц, 2Н); МС Е8ЬВ+ т/ζ 920.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил]-1 Н-бензимидазол-5-ил} пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил] пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
'Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ м.д. 0,78-0,91 (м, 12Н), 1,64-1,72 (м, 2Н), 1,86-2,04 (м, 6Н), 2,142,24 (м, 4Н), 3,29 (с, 2н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,05-4,11 (м, 2Н), 5,10-5,18 (м, 2Н), 5,29-5,36 (м, 2Н), 5,66 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 5,70-5,75 (м, 2Н), 5,99 (д, 1=2,28 Гц, 1Н), 6,45-6,51 (м, 1Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=6, 40 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,13 Гц, 1н), 7,45 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,03 (с, 2Н); МС ТРА+ т/ζ 876,8 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-(4-{[(48)-2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил]метил} фенил)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
'Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-^6) δ м.д. 0,77-0,92 (м, 12Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 1,86-2,04 (м, 6Н), 2,132,26 (м, 4Н), 2,55-2,65 (м, 2Н), 3,25-3,33 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,75-3,87 (м, 6Н), 4,05-4,17 (м, 3Н), 5,09-5,19 (м, 2Н), 5,36 (д, 1=5,10 Гц, 2Н), 6,27 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 6,71-6,79 (м, 2Н), 7,05 (т, 1=9,60 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,27-7,33 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 12,03 (с, 2Н) ; МС Е8I + т/ζ 931,5 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбута- 163 023570 ноил} пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил} - 1-[4-(пропан-2-илокси)фенил]пирролидин-2-ил} -1Нбензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
2Н ЯМР (400 МГц, ΠΜ§0-Ώ6) δ м.д. 0,76-0,89 (м, 12Н), 1,07 (т, 1=5,42 Гц, 6Н), 1,68 (д, 1=3,47 Гц, 2Н), 1,85-2,05 (м, 6Н), 2,14-2,25 (м, 4Н), 2,58 (д, 1=4,77 Гц, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,81 (с, 4Н), 4,05 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 4,13-4,25 (м, 1Н), 5,08-5,20 (м, 2Н), 5,32 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 6,23 (д, 1=9,00 Гц, 2Н), 6,45-6,55 (м, 2Н), 7,05 (т, 1=8,19 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,24 Гц, 1н), 7,44 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 12,02 (д, 1=4,55 Гц, 2Н); МС Ε§Ι+ т/ζ 890,4 (М+Н)+.
Метил-{(2§)-1-[(2§)-2-{5-[(2К,5К)-1-[2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил]-5-{2-[(2§)-1-{(2§)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
2Н ЯМР (400 МГц, ΠΜ§0-Ώ6) δ м.д. 0,75-0,85 (м, 12Н), 1,77-1,83 (м, 2Н), 1,87-1,93 (м, 2Н), 1,95-2,06 (м, 4Н), 2,14-2,25 (м, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77-3,86 (м, 4Н), 4,03-4,10 (м, 2Н), 5,12-5,18 (м, 2Н), 5,28-5,35 (м, 2Н), 7,06-7,16 (м, 5Н), 7,28 (дд, 1=8,29, 2,01 Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,47-7,55 (м, 3Н), 12,10 (с, 2Н); МС Ε§Ι+ т/ζ 933,4 (М+Н)+.
Метил-{(2§)-1-[(2§)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[(2§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[4-(трифторметокси)фенил]пирролидин-2-ил}-1Нбензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ΠΜ§0-Ώ6) δ м.д. 0,74-0,87 (м, 12Н), 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,86-1,92 (м, 2Н), 1,96-2,06 (м, 4Н), 2,15-2,23 (м, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77-3,88 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 5,12 (т, 1=7,05 Гц, 2Н), 5,37-5,46 (м, 2Н), 6,34 (д, 1=9,11 Гц, 2Н), 6,89 (кв, 1=7,30 Гц, 2Н), 7,02-7,11 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,39 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,06 (д, 1=17,02 Гц, 2Н); МС Ε§Ι+ т/ζ 916,4 (м+н)+.
Метил-{(2§)-1-[(2§,4§)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(2§,4§)-4-метокси-1-{(2§)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил} -4-метоксипирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
2Н ЯМР (400 МГц, ΠΜ§0-Ώ6) δ м.д. 0,75-0,88 (м, 12Н), 1,07 (с, 9Н), 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,88-2,00 (м, 4Н), 2,06-2,16 (м, 2Н), 3,12-3,21 (м, 2Н), 3,25 (д, 1=4,23 Гц, 6н), 3,54 (с, 6Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 4,02-4,13 (м, 4Н), 4,16-4,28 (м, 2Н), 5,11 (тд, 1=9,38, 6,51 Гц, 2Н), 5,35 (т, 1=5,37 Гц, 2Н), 6,23-6,28 (м, 2Н), 6,90 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=10,19 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=3,25 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 11,79 (д, 1=18,32 Гц, 2Н); МС Ε§Ι+ т/ζ 948,5 (М+Н)+.
- 164 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[2,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил]-1 Н-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-06) δ м.д. 0,74-0,90 (м, 12Н), 1,74-1,83 (м, 2Н), 1,86-1,93 (м, 2Н), 1,94-2,05 (м, 4Н), 2,13-2,25 (м, 4Н), 3,44-3,48 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77-3,88 (м, 4Н), 4,06 (т, 1=4,23 Гц, 2Н), 5,105,16 (м, 2Н), 5,63-5,74 (м, 2Н), 6,60-6,73 (м, 1Н), 7,04-7,20 (м, 4Н), 7,24-7,31 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,08 (д, 1=27,11 Гц, 2Н); МС Ε8Ι+ т/ζ 936,4 (М+Н)+.
Пример 238. Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-5-{2-[(28)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-06) δ м.д. 0,75-0,90 (м, 12Н), 1,71-1,79 (м, 2Н), 1,87-1,95 (м, 2Н), 1,97-2,04 (м, 4Н), 2,13-2,25 (м, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77-3,86 (м, 4Н), 4,04-4,11 (м, 2Н), 5,11-5,18 (м, 2Н), 5,46-5,56 (м, 2Н), 6,24 (дд, 1=8,24, 2,39 Гц, 2Н), 7,04-7,11 (м, 2Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,28 (дд, 1=8,46, 3,69 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,09 (дд, 1=15,72, 2,17 Гц, 2Н); МС Ε8Ι+ т/ζ 918,4 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(4-цианофенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-П6) δ м.д. 0,76-0,90 (м, 12Н), 1,70-1,79 (м, 2Н), 1,90 (дд, 1=12,25, 6,40 Гц, 2Н), 1,95-2,02 (м, 4Н), 2,15-2,24 (м, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,78-3,85 (м, 4Н), 4,06 (т, 1=8,29 Гц, 2Н), 5,10-5,16 (м, 2Н), 5,46-5,55 (м, 2Н), 6,42 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,05 (дд, 1=12,90, 8,57 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,25-7,34 (м,
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(2-цианопропан-2-ил)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2- 165 023570 [(метоксикарбонил)амино]- 3 -метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5-ил} пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-В6) δ м.д. 0,75-0,91 (м, 12Н), 1,47 (с, 6Н), 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 1,96-2,03 (м, 4Н), 2,15-2,24 (м, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77-3,85 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,10-5,17 (м, 2Н), 5,37-5,45 (м, 2Н), 6,34 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,07 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=10,52 Гц, 3Н), 7,39 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,05 (д, 1=13,01 Гц, 2Н); МС Е8Н т/ζ 899,4 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1 - [(28)-2-{6- [(2К,5К)-1 -(4-циано-3-фторфенил)-5-{2-[(28)-1 -{(28)-2- [(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил]-1 Н-бензимидазол-5-ил} пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-В6) δ м.д. 0,74-0,92 (м, 12Н), 1,74 (т, 1=9,00 Гц, 2Н), 1,87-1,94 (м, 2Н), 1,96-2,06 (м, 4Н), 2,15-2,25 (м, 4Н), 2,55-2,63 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=2,28 Гц, 2Н), 5,55 (дд, 1=16,26, 6,07 Гц, 2Н), 6,18-6,33 (м, 2Н), 7,01-7,15 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,257,35 (м, 4Н), 7,42 (д, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 12,10 (с, 2Н); МС Е8Н т/ζ 875,4 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]- 3 -метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5-ил} пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-В6) δ м.д. 0,75-0,91 (м, 12Н), 1,69-1,77 (м, 2Н), 1,91 (дд, 1=14,26, 6,67 Гц, 2Н), 1,96-2,07 (м, 4Н), 2,14-2,24 (м, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,78-3,86 (м, 4Н), 4,06 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,10-5,17 (м, 2Н), 5,36-5,44 (м, 2Н), 6,05 (дд, 1=9,11, 2,17 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=2,60 Гц, 1Н), 6,896,95 (м, 1Н), 7,06 (т, 1=8,51 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,39 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=7,59 Гц, 1Н), 12,03-12,09 (м, 2Н); МС Е8Н т/ζ 912,8 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1 - [(28)-2-{6- [(2К,5К)-1 - [4-( 1 -амино-2-метилпропан-2-ил)фенил]-5-{2- [(28)-1 -{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]- 3 -метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5-ил} пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-О6) δ м.д. 0,74-0,92 (м, 12Н), 1,01 (д, 1=5,20 Гц, 6Н), 1,65-1,76 (м, 2Н), 1,86-1,93 (м, 2Н), 1,98 (д, 1=4,01 Гц, 4Н), 2,13-2,25 (м, 4Н), 2,41 (с, 2Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,81 (с, 4Н), 4,05 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,08-5,17 (м, 2Н), 5,32-5,41 (м, 2Н), 6,27 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,81-6,92 (м, 2Н), 7,07 (т, 1=7,97 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,25-7,32 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,02 (д, 1=19,63 Гц, 2Н); МС Е8Н т/ζ 903,4 (М+Н)+.
- 166 023570
Метил-(2-{4-[(2К,5К)-2-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-1 -ил] фенил}-2-метилпропил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,75-0,91 (м, 12Н), 1,00 (д, 1=6,07 Гц, 6Н), 1,64-1,75 (м, 2Н), 1,83-1,94 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 4Н), 2,14-2,23 (м, 4Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 3,17 (д, 1=5,20 Гц, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77-3,87 (м, 4Н), 3,99-4,07 (м, 2Н), 5,08-5,20 (м, 2Н), 5,32-5,42 (м, 2Н), 6,27 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,72-6,80 (м, 1Н), 6,83-6,93 (м, 2Н), 7,07 (т, 1=8,62 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,57 Гц, 1Н), 12,03 (д,>12,36 Гц, 2н), МС Е81+ т/ζ 961,4 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3-фтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Μ8 (Е81) т/ζ 934 (М+Н)+.
Метил- {(28)-1-[(28)-2-{5- [(2К,5К)--диоксидотиоморфолин-4-ил)-3-фторфенил] -5-{2-[(28)1-{ (28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Μ8 (Е81) т/ζ 984 (М+Н)+.
Пример 247. Метил-{(2 8)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1 -[3-фтор-4-(4-метилпиперидин-1 -ил)фенил]-5-{2[(28)-1-{ (28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Μ8 (Е81) т/ζ 948 (М+Н)+.
- 167 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(6-{(5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5-ил} -1- [4-(трицикло [3.3.1.1.3,7] дец-1 -ил)фенил] пирролидин2-ил}-1 Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
+Ε8Ι т/ζ (относительный избыток) 967 (100, М+Н).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(азепан-1-ил)-3-фторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил] -1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
+Ε8Ι т/ζ (относительный избыток) 948 (100, М+Н).
Метил-{(28,3Κ)-1-[(28)-2-{6-[(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2-{(28)-1-[N-(метоксикарбонил)-Ометил-1-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-6-ил)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил} пирролидин-1 -ил]-3-метокси-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
М8^) т/ζ 920 (М+Н)+.
Метил-{(28)- 1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1 -(4-циклопропил-2-фторфенил)-5-{2-[(28)-1 -{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил] -1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
М8 (Ε8Ι) т/ζ 890 (М+Н)+.
- 168 023570
Пример 252. Метил-[(28)-1-{(28)-2-[4-(3-{5-(3-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-имидазол-4-ил} фенил)-1 -[6-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3-ил] -1Нпиррол-2-ил}фенил)-1 Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3-метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
М8 (Е81; М+Н), шА=964,5.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(28,58)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-6 -ил }-1-{4- [(2-метоксиэтил)(метил)амино] фенил } пирролидин2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
М8 (Е81; М+Н), шА=919,4.
Метил- {(28,3К)-1-[(28)-2- {6-[(28,5 8)-1 -(4-трет-бутилфенил)-5-(2-{(28)- ^^-(метоксикарбонилУОметил-1-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-6-ил)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
М8 (Е81; М+Н), шА=920,5.
Пример 255. Метил-[(28)-1-(2-{5-[(2К,5К)-5-[2-(1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил } пирролидин-2-ил)-1 Н-бензимидазол- 5 -ил] -1-{4- [2-(пиперидин-Хил)этокси] фенил } пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
М8 (Е81; М+Н), шА=959,6.
- 169 023570
Пример 256. Метнл-{(2δ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-[3-хлор-4-(пнпернднн-1-нл)феннл]-5-{2-[(2δ)-1{(2δ)-2-[(метокснкарбоннл)амнно]-3-метнлбутанонл}пнрролнднн-2-нл]-1Н-бензнмндазол-5-нл}пнрролидин^-ил] -1 Н-бензнмндазол-2-нл}пнрролнднн-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
(Е8Т+) т/ζ 949,5 (М+Н)+.
Пример 257. Метнл-{(2δ)-1-[(2δ)-2-(5-{(2Κ,5Κ)-5-{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метокснкарбоннл)амнно]-3метнлбутанонл}пнрролнднн-2-нл] -1 Н-бензимидазол^-ил }-1 - ^-(пиперидин-1 -ил)-3 -(трифторметил) фенил] пнрролнднн-2-нл }-1 Н-бензнмндазол-2-нл)пнрролнднн-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
(Е8Т+) т/ζ 983,5 (М+Н)+.
Метнл-{(2δ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-[3-цнано-4-(пнпернднн-1-нл)феннл]-5-{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2[(метокснкарбоннл)амнно]-3-метнлбутанонл]пнрролнднн-2-нл]-1Н-бензнмндазол-5-нл}пнрролнднн-2ил] -1 Н-бензимидазол^-ил } пирролидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
ΕδI+ т/ζ 940,4 (М+Н)+.
Метнл-{(2δ)-1-[(2δ)-2-{6-[(2Κ,5Κ)-1-(6-этокснпнрнднн-3-нл)-5-{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метокснкарбони^амино] -3 -метилбутаноил } пирролидин^-ил] -1 Н-бензнмндазол-6-нл } пирролидин^-ил] -1Нбензимидазол^-ил } пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил } карбамат.
ΕδI+ т/ζ 878 (М+Н)+.
- 170 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил} пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил} -1 -{6-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3ил} пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Е81+ т/ζ 940 (М+Н)+.
2-Метилпропил-{5-[(2К,5К)-2,5-бис(2-{(28)-1-[Ж(метоксикарбонил)-1-валил]пирролидин-2-ил}1Н-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}метилкарбамат.
Е81+ т/ζ 963 (М+Н)+.
Пример 262. Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-5{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6ил} пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Е81+т^ 962 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(диэтиламино)-3-фторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Е81+т^ 922 (М+Н)+.
- 171 023570
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(6-циклогексилпиридин-3-ил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин- 1-ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
ЬС/М8: т/ζ 916,4, способ с ТХУ.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[3-фтор-4-(пирролидин-1-ил)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин- 1-ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ε8Ι+ (т/ζ): 919,4 (М+Н).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-индол-6-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-индол-2ил}пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
т/г= 886,5 (ЬС/М8).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутокси-3-фторфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин- 1-ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
(Ε8Ι; М+Н), ιη/ζ=922,4.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[3-фтор-4-(пропан-2-илокси)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2- 172 023570 [(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
(Е81; М+Н), тА=908,5.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3 -метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-6-ил } пирролидин-2-ил] -1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
(Е81; М+Н), т ζ 866,3.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил } пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-6-ил } пирролидин-2 -ил] -1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
(Е81; М+Н), т ζ 880.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Э6) δ м.д. 0,73-0,90 (м, 12Н), 1,32-2,28 (м, 20Н), 2,76 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 3,99-4,12 (м, 2Н), 5,10-5,20 (м, 2Н), 5,36 (д, 1=7,59 Гц, 2Н), 5,83-5,95 (м, 2Н), 7,01-7,14 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,01-12,31 (м, 2Н); МС (Е81; М+Н), тА=951,5.
Диметил-([(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{1,3-тиазол-4,2-диилкарбамоил (28)пирролидин-2,1 -диил[(28)-3-метил-1 -оксобутан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Е81 т/ζ 908,4 (М+Н).
Пример 273. Диметил-([(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{1,3-тиазол-4,2диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Е81 т/ζ 908,4 (М+Н).
- 173 023570
Диметил-([(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{1,3-тиазол-4,2-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3,3-диметил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Е8Т т/ζ 936,5 (М+Н).
Диметил-([(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{1,3-тиазол-4,2-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28,3К)-3-метокси-1 -оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Е8Т т/ζ 940,5 (М+н).
Диметил-([(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{1,3-тиазол-4,2-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28,3К)-3-метокси-1 -оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Е8Т т/ζ 940,5 (М+н).
Диметил-([(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{1,3-тиазол-4,2-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28,3 8)-3-метил-1 -оксопентан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Е8Т т/ζ 936,5 (М+н).
Диметил-([(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{1,3-тиазол-4,2-диилкарбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(28,3 8)-3-метил-1 -оксопентан-1,2-диил]} )бискарбамат.
Е8Т т/ζ 936,5 (М+н).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил}пирролидин-2-ил]-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
ЬСМ8 т/ζ 890 (М+Н).
- 174 023570
Пример 280. Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1,3-бензоксазол-6-ил}пирролидин-2-ил]1,3-бензоксазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Е8П: (М+Н): 890,5.
^(метоксикарбонил)-1 -валил-^{5-[1-(4-трет-бутилфенил)-5-(2- {(28)- 1-^-(метоксикарбонил)-1 валил]пирролидин-2-ил} -1 Н-бензимидазол-6-ил)пирролидин-2-ил]-2-метоксифенил} -1 -пролинамид.
Е8П: (М+Н): 921,5.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутил-2-фторфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил]-3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Е8П: (М+Н): 906,4.
{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Н-бензимидазол-6,2-диил(28)пирролидин-2,1 -диил]} бис[( 1 -гидроксициклогептил)метанон].
М8 (Е8^, положительный ион, 854 (М+Н)+.
(18,4К,1'8,4'К)-1,1'-{[(2К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Н-бензимидазол-6,2диил(28)пирролидин-2,1 -диилкарбонил]}бис(7,7-диметилбицикло[2.2.1 ]гептан-2-он).
М8 (Е8^, положительный ион, 902 (М+Н)+.
- 175 023570
1,1'-{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Н-бензимидазол-6,2-диил(28)пирролидин-2,1 -диил]} бис(2,2-дифенилпропан-1 -он).
М8 (Е81), положительный ион (М+Н)' не наблюдали, но в МС (АРС1) наблюдали положительный ион 990 (М+Н)+.
(28,2'8)-1,1'-{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Н-бензимидазол-6,2диил(28)пирролидин-2,1-диил]}бис(3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропан-1-он).
М8 (Е81), положительный ион, 1006 (М+Н)+.
{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Н-бензимидазол-6,2-диил(28)пирролидин-2,1 -диил]} бис[(1 -фенилциклопентил)метанон].
М8 (Е81), положительный ион, 918,6 (М+Н)+.
1,1'-{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Н-бензимидазол-6,2-диил(28)пирролидин-2,1-диил]}бис(2-циклопентил-2-фенилэтанон).
М8 (Е81), положительный ион, 946 (М+Н)+.
1,1'-{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Н-бензимидазол-6,2-диил(28)пирролидин-2,1-диил]}бис(2-циклогексил-2-фенилэтанон).
- 176 023570
М8 (Е8^, положительный ион, 974 (М+Н)+.
Пример 290 (2Κ,2'Κ)-1,1'-{[(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутплфеипл)ппрролпдпи-2,5-дппл]бпс[1Н-беизпмпдазол-6,2дпил(28)пирролпдпи-2,1 -диил]} бис(3,3,3 -трпфтор-2-метоксп-2-феиплпропаи- 1-он).
М8 (Е8^, положительный ион, 1006 (М+Н)+.
{[(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутплфеипл)ппрролидпи-2,5-дпил]бпс[1Н-беизпмпдазол-6,2-дпил(28)пирролпдпи-2,1-дппл]}бпс[(2,2,3,3-тетраметплцпклопропил)метаиои].
М8 (Е8^, положительный ион, 822 (М+Н)+.
1,1'-{[(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутплфеипл)ппрролпдпи-2,5-дппл]бпс[1Н-беизпмпдазол-6,2-дппл (28)ппрролпдпи-2,1-дппл]}бпс(3-метил-2-феиплбутаи-1-ои).
М8 (Е8^, положительный ион, 893 (М-\11.ΓΙ Ι2Ο)'.
{[(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутплфеипл)ппрролидпи-2,5-дпил]бпс[1Н-беизпмпдазол-6,2-дпил(28)пирролпдпи-2,1 -дппл]}бпс{[(1Κ,3Κ)-2,2-дпметпл-3 -(2-метилпроп-1 -еи-1-пл)цпклопроппл]метаиои}.
М8 (Е8^, положительный ион, 874 (М+Н)+.
{[(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутплфеипл)ппрролидпи-2,5-дпил]бпс[1Н-беизпмпдазол-6,2-дпил(28)пирролпдпи-2,1 -диил|} бис|(2,2-ди\дор-1 -метилциклопроппл)метаиои].
М8 (Е8^, положительный ион, 874 (М+Н)+.
- 177 023570
Пример 295. (2К,2'К)-1,1'-{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Н-бензимидазол-6,2-диил(28)пирролидин-2,1 -диил]} бис(2-гидрокси-2-фенилбутан-1 -он).
Μ8 (Е8^, положительный ион, (М+Н)+.
{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Η-бензимидазол-6,2-диил(28)пирролидин-2,1-диил] }бис{[1-(трифторметил)циклопропил]метанон}.
Μ8 (Е8^, положительный ион, 846 (М+Н)+.
{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис[1Н-бензимидазол-6,2-диил(28)пирролидин-2,1-диил] }бис[(1-фенилциклопропил)метанон].
Μ8 (Е8Г), положительный ион, 862,5 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(дифторметокси)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
(Е8Н) т/ζ 898,4 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2- 178 023570 ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат. (Е8^) т/ζ 898,4 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-5-{2-[(28)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
МС+ Ε8Г т/ζ (относительный избыток) 962 (100, М+Н);
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 7,52 (д, 1=8,2, 1Н), 7,44 (д, 1=8,1, 1Н), 7,35 (д, 1=8,1, 3Н), 7,26 (с, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,12 (м, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,12 (т, 1=8,4, 2Н), 3,88 (с, 4Н), 3,60
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[1-(4-трет-бутилфенил)-5-{4-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил} пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]-4-фтор-1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Μ8 (Е8Й т/ζ 924 (М+Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-циклопропил-3-фторфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Μ8 (Е8Й т/ζ 891 (М+Н)+.
- 179
Пример 303. Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}-1-{4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Μ8 (Е81) т/ζ 950 (М+Н)+, 948 (М-Н)+.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[3-фтор-4-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,76-0,89 (м, 12Н), 0,95 (д, 1=6,72 Гц, 3Н), 1,62-1,72 (м, 2Н), 1,83-2,06 (м, 9Н), 2,09-2,24 (м, 6Н), 2,52-2,61 (м, 2Н), 2,91-3,15 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,74-3,86 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,08-5,17 (м, 2Н), 5,26-5,38 (м, 2Н), 5,97-6,10 (м, 2Н), 6,35-6,45 (м, 1Н), 7,01-7,08 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,25-7,32 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 12,01 (с, 2Н).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[2,3-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Е81+ ш/2=951,5;
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-Ό6) δ м.д. 0,74-0,90 (м, 12Н), 1,35-1,41 (м, 2Н), 1,44-1,51 (м, 4Н), 1,73-1,83 (м, 2Н), 1,86-2,02 (м, 6Н), 2,14-2,23 (м, 4Н), 2,59-2,72 (м, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77-3,84 (м, 4Н), 3,97-4,10 (м, 2Н), 5,06-5,18 (м, 2Н), 5,46-5,56 (м, 2Н), 6,36-6,47 (м, 2Н), 7,03-7,11 (м, 2Н), 7,23-7,45 (м, 6Н), 11,95-12,10 (м, 2Н).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(4-этокси-3-фторфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1 Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил] -1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Е81+ (т/ζ): 894,4.
- 180 023570
Метнл-{(2δ)-1-[(2δ)-2-{6-[(2Κ,5Κ)-1-[4-(трет-бутнламнно)-3-фторфеннл]-5-{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2[(метокснкарбоннл)амнно]-3-метнлбутанонл}пнрролнднн-2-нл]-1Н-бензнмндазол-6-нл}пнрролнднн-2ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
ΕδI+ (т/ζ): 922;
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ м.д. 0,75-0,90 (м, 12Н), 0,97 (с, 9Н), 1,61-1,71 (м, 2Н), 1,83-2,04 (м, 6Н), 2,12-2,23 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,76-3,86 (м, 4Н), 4,01-4,08 (м, 2Н), 5,09-5,17 (м, 2Н), 5,27-5,37 (м, 2Н), 5,98-6,07 (м, 2Н), 6,56-6,66 (м, 1Н), 7,06 (т, 1=7,92 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=9,00 Гц, 3Н), 7,38 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,00 (с, 1Н), 12,08 (с, 1Н).
Этнл-5-{(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутнлфеннл)-5-[1-(этокснкарбоннл)-2-{(2δ)-1-[N-(метокснкарбоннл)-1валнл]пнрролнднн-2-нл}-1Н-бензнмндазол-5-нл]пнрролнднн-2-нл}-2-{1-[N-(метокснкарбоннл)-1валнл]пнрролнднн-2-нл} -1Н-бензимидазол-1 -карбоксилат и этил-5-{ (2К,5К)-1 -(4-трет-бутилфенил)-5-[ 1 (этокснкарбоннл)-2-{(2δ)-1-[N-(метокснкарбоннл)-1-валнл]пнрролнднн-2-нл}-1Н-бензнмндазол-6нл]пнрролнднн-2-нл}-2-{(2δ)-1-[N-(метокснкарбоннл)-1-валнл]пнрролнднн-2-нл}-1Н-бензнмндазол-1карбоксилат.
ΕδI+ (т/ζ): 1032,5;
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-^6) δ м.д. 0,70-1,04 (м, 12Н), 1,08 (с, 9Н), 1,33-1,46 (м, 6Н), 1,65-1,77 (м, 2Н), 1,81-2,13 (м, 8Н), 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,55-2,62 (м, 2Н), 3,53 (д, 1=4,23 Гц, 6Н), 3,80-3,92 (м, 4Н), 4,044,13 (м, 2Н), 4,41-4,59 (м, 4Н), 5,38-5,49 (м, 2Н), 5,66-5,76 (м, 2Н), 6,17-6,33 (м, 2Н), 6,82-7,00 (м, 3Н), 7,18-7,56 (м, 5Н), 7,75-7,91 (м, 2Н).
Указанные в заголовке соединения примеров 52, 53, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 101, 102, 103, 109, 110, 111, 112, 113, 117, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141,
144, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169,
170, 171, 173, 176, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 185, 186, 188, 189, 191, 192, 194, 195, 197, 198, 199, 200,
201, 202, 203, 205, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 224, 226, 227, 228,
229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 240, 241, 242, 245, 247, 248, 250, 251, 252, 254, 256, 257, 258,
262, 263, 264, 266, 267, 268, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 282, 294, 295, 296, 297, 298, 299,
300, 301, 302, 305 и 306 продемонстрировали значение ЕС50 менее чем приблизительно 0,1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ъ-Соп1 в присутствии 5% ΡΒδ. Указанные в заголовке соединения примеров 51, 55, 56, 57, 70, 71, 72, 73, 78, 98, 100, 108, 114, 115, 116, 119, 120, 133, 134, 142, 143, 147, 164, 172, 174, 182, 196, 204, 206, 222, 223, 225, 239, 244, 249, 253, 259, 261, 265, 281, 287, 288, 292, 303, 304, 307 и 308 продемонстрировали значение ЕС50 от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ъ-Соп1 в присутствии 5% ΡΒδ. Указанные в заголовке соединения примеров 92, 105, 106, 107, 118, 124, 158, 165, 175, 177, 187, 190, 193, 213, 232, 243, 246, 255, 260, 269, 279, 280, 283, 284, 285, 286, 289, 290, 291 и 293 продемонстрировали значение ЕС50 от приблизительно 1 до приблизительно 100 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ъ-Соп1 в присутствии 5% ΡΒδ.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям каждого соединения в примерах 1-308, а также к фармацевтически приемлемым солям каждого из соединений, представленных ниже.
Следующие соединения были получены сходным образом со способами, описанными выше.
- 181 023570
- 182 023570
183 023570
- 184 023570
- 185 023570
При тестировании с использованием НСУ анализа с репликоном 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8, каждое из указанных выше соединений продемонстрировало значение ЕС50 менее чем 1 нМ.
Кроме того, получали следующие смеси стереоизомеров способами, сходными со способами, описанными выше, где каждое соединение в каждой смеси стереоизомеров можно легко выделять с использованием хиральной хроматографии или других пригодных способов, как понятно специалистам в данной области, и, таким образом, настоящее изобретение также относится к каждому соединению в этих смесях стереоизомеров
- 186 023570
- 187 023570
- 188 023570
- 189 023570
- 190 023570
- 191 023570
- 192 023570
При тестировании с использованием анализа с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ГВ8, каждая из указанных выше смесей (за исключением смеси 12) показала значение ЕС50 менее чем 1 нМ. Смесь 12 продемонстрировала значение ЕС50 приблизительно от 1 до 10 нМ в анализах с репликоном НСУ 1Ь-Соп1 в присутствии 5% ГВ8.
Аналогично, следующие соединения формулы Ι или их фармацевтически приемлемые соли можно получать сходным образом согласно схемам и способам, описанным выше, ϋ
1-з γ/Α-ι-χ-ι_2-Β^2 I , где А выбран из табл. 1а, В выбран из табл. 1Ь, Ό выбран из табл. 2, каждый из Υ и Ζ независимо выбран
Ц из табл. 3, и 1-1 Х 1-2 выбран из табл. 4, и каждый из А, В, Ό и X независимо необязательно замещен одним или несколькими КА, и где Ь1, Ь2, Ь3 и КА являются такими, как описано выше. Предпочтительно Ь1, Ь2 и Ь3 представляют собой связь.
- 193 023570
Таблица 1а. А
- 194 023570
Таблица 1Ь. В
Таблица 2. Ό р
ю Ф р Ф Ф ф
ю Ю> Ф Ф ф
, Ν=Ν ΙΛ7 ю ф ф
ю Ф |~О О Γ-Ν чО
ю ю ю> Юн фн
•О ф нОн ф ф
Ф 1-0 Ф ф ф
Ф Ф ф уО 'о
к к о ф ι4Ο
ιθ °рз ι-ΤΟ ф Р ιθ©ρ Р
- 195 023570
Таблица 3. Υ и Ζ
- 196 023570
I
Таблица 4. Ιι_ χ_
- 197 023570
Другие примеры соединений формулы I представлены в табл. 5.
Таблица 5
- 198 023570
- 199 023570
Активность каждого соединения против НСУ можно определять путем измерения активности репортерного гена люциферазы в репликоне в присутствии 5% РВ8. Репортерный ген люциферазы помещен под транскрипционный контроль полиовируса 1КЕ8 вместо НСУ 1КЕ8, и для поддержания репликации репликона используют клетки НиН-7.
Ингибиторную активность соединений по настоящему изобретению можно оценивать с использованием множества анализов, известных в данной области. Например, для охарактеризации соединения в клеточной культуре можно использовать две стабильных клеточных линии с субгеномным репликоном: одна из которых происходит из генотипа 1а-Н77, а другая происходит из генотипа 1Ь-Соп1, полученные от Ишуегзку о£ Техаз МеЛса1 ВгапсН, 0а1уез1оп, ТХ ог АраШ, ЬЬС, 81. Ьошз, МО, соответственно. Конструкции репликона могут представлять собой бицистронные субгеномные репликоны. Конструкция репликона генотипа 1а содержит кодирующую область Ν83-Ν85Β, происходящую из штамма Н77 НСУ (1аН77). Также репликон имеет репортер люциферазы светляка и селективный маркер неомицинфосфотрансферазы Пео). Эти две кодирующих области, разделенные протеазой РМИУ2а, содержат первый цистрон бицистронной конструкции репликона и второй цистрон, содержащий кодирующую область Ν83-Ν85Β с дополнительными адаптационными мутациями Е12020, К1691К, К2040К и 822041. Конструкция репликона 1Ь-Соп1 идентична репликону 1а-Н77 за исключением того, что 5'-ИТК НСУ, 3'-ИТК и кодирующая область Ν83-Ν85Β происходят из штамма 1Ь-Соп1 и адаптивные мутации представляют собой К1609Е, К1846Т и У3005С. Кроме того, конструкция репликона 1Ь-Соп1 содержит 1КЕ8 полиовируса между 1КЕ8 НСУ и геном люциферазы. Клеточные линии репликона можно поддерживать в модифицированной способом Дульбекко среде Игла (ИМЕМ), содержащей 10% (об./об.) эмбриональную телячью сыворотку (РВ8), 100 МЕ/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина (1пукго§еп) и 200 мг/мл 0418 (1пуИго§еп).
Ингибиторные эффекты соединений по изобретению на репликацию НСУ можно определять путем измерения активности репортерного гена люциферазы. Например, содержащие репликон клетки можно высевать в 96-луночные планшеты с плотностью 5000 клеток на лунку в 100 мкл ИМЕМ, содержащей 5% РВ8. На следующие сутки соединения можно разбавлять в диметилсульфоксиде (ИМ8О) с получением 200х маточного раствора в серии разведений в восемь с половиной раз. Затем серии разведений можно далее разбавлять в 100 раз в среде, содержащей 5% РВ8. В планшеты с культивированной в течение ночи клеточной культурой, уже содержащие 100 мкл ИМЕМ с 5% РВ8, добавляют среду с ингибитором. В анализах по измерению ингибиторной активности в присутствии плазмы человека, среду из планшетов с культивированной в течение ночи клеточной культурой можно заменять ИМЕМ, содержащей 40% плазму человека и 5% РВ8. Клетки можно инкубировать в течение трех суток в инкубаторах для культивирования тканей, после чего в каждую лунку можно добавлять 30 мкл буфера для пассивного лизиса (Рготеда), а затем планшеты инкубируют в течение 15 минут при качании для лизиса клеток. В каждую лунку можно добавлять раствор люциферина (100 мкл, Рготеда) и можно измерять активность люциферазы с помощью люминометра Ую1ог II (Регкт-Е1тег).
Процентное ингибирование репликации РНК НСУ можно вычислять для каждой концентрации соединения и величину ЕС50 можно вычислять с использованием нелинейной регрессионной кривой, аппроксимированной к 4-параметрическому логистическому уравнению и программному обеспечению СгарИРас! Рпзт 4. С использованием описанных выше анализов или сходных клеточных анализов с репликоном типичные соединения по настоящему изобретению продемонстрировали значительную ингибиторную активность против репликации НСУ.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать одно или несколько соединений по изобретению, каждое из которых имеет формулу I (или 1А, 1В, 1с или 1о).
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим
- 200 023570 фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства соединений по изобретению. В качестве неограничивающих примеров фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой цвиттерионы или они могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль сохраняет биологическую эффективность свободной кислоты или основания соединения без излишней токсичности, раздражений или аллергического ответа, имеет приемлемое соотношение польза/риск, является эффективной для предполагаемого применения и не является биологически или иным образом нежелательной.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и другое лекарственное средство. В качестве иллюстрации, а не для ограничения, эти другие лекарственные средства могут быть выбраны из противовирусных средств (например, средств против ВИЧ, средств против НВУ или других средств против НСУ, таких как ингибиторы протеазы НСУ, ингибиторы полимеразы НСУ, ингибиторы хеликазы НСУ, ингибиторы ЕКЕ8 или ингибиторы №5А), антибактериальных средств, противогрибковых средств, иммуномодуляторов, средств против злокачественной опухоли или химиотерапевтических средств, противовоспалительных средств, антисмысловой РНК, кЖИА, антител или средств для лечения цирроза или воспаления печени. Конкретные примеры этих других лекарственных средств включают, но не ограничиваются ими, рибавирин, α-интерферон, β-интерферон, пегилированный интерферон-α, пегилированный интерферон-λ, рибавирин, вирамидин, К-5158, нитазоксанид, амантадин, ОеЫо-025, №М-811, К7128, К1626, К4048, Т-1106, Ρ8Σ-7851 (РЬагтакке!) (нуклеозидный ингибитор полимеразы), Ρ8Σ-938 (РЬагтакке!) (нуклеозидный ингибитор полимеразы), РР-00868554, ЛNА-598, ШХ184 (нуклеозидный ингибитор полимеразы), ШХКЧ ШХ375 (ненуклеозидный ингибитор полимеразы), 08-9190 (ненуклеозидный ингибитор полимеразы), УСН-759, УСН-916, МК-3281, ВСХ-4678, МК-3281, УВУ708, А^598, 0Б59728, 0Б60667, ВМ8-790052 (ингибитор №5А), ВМ8-791325 (ингибитор протеазы), ВМ8-650032, ВМ8-824393, 08-9132, АСН-1095 (ингибитор протеазы), АР-Н005, А-831 (Агготе ТЬегареийск) (ингибитор №5А), А-689 (Агготе ТЬегареийск) (ингибитор №5А), ΣNX08189 ОпЫЬНех) (ингибитор полимеразы), А2П2836, телапревир (ингибитор протеазы), боцепревир (ингибитор протеазы), ΣТΜN-191 (!п1егтипе/КосЬе), ΒΣ-201335 (ингибитор протеазы), УВУ-376, УХ-500 (Уейех) (ингибитор протеазы), РНХ-В, АСН-1625, 1ОХ136, Σ^X316, УХ-813 (Уейех) (ингибитор протеазы), 8СН 900518 (8сЬейпд-Р1оидЬ), ТМС435 (Т1Ьо1ес) (ингибитор протеазы), ΣТΜN-191 ([Шегтипе, КосЬе) (ингибитор протеазы), МК-7009 (Мегск) (ингибитор протеазы), ШХ-Р! (ШуагИк), ΒΣ-201335 (ВоеЬгшдег Σηде1Ье^т), К7128 (КосЬе) (нуклеозидный ингибитор полимеразы), МК-3281 (Мегск), МК-0608 (Мегск) (нуклеозидный ингибитор полимеразы), РР-868554 (РП/ег) (ненуклеозидный ингибитор полимеразы), РР-4878691 (РП/ег), ЮХ-184 (ШуагИк), ЮХ-375 (РЬагтакке!), ΡΡΣ-461 (РгеыФо) (ингибитор №5А), ВТВ-1941 (ВоеЬгшдег Σηде1Ье^т), 08-9190 (0йеай), ВМ8-790052 (ВМ8), альбуферон (ШуагПк), АВТ-450 (АЬЬой/Епайа) (ингибитор протеазы), АВТ-333 (АЬЬой) (ненуклеозидный ингибитор полимеразы), АВТ-072 (АЬЬой) (ненуклеозидный ингибитор полимеразы), ритонавир, другой ингибитор монооксигеназы цитохрома Р450, или любую их комбинацию.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарства) и одно или несколько других противовирусных средств.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению (или солей, сольватов или пролекарств) и одно или несколько других средств против НСУ. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать соединение(я) по настоящему изобретению, имеющее формулу I, ΣА, ΣΒ, ΣС или Σ^ (или его соль, сольват или пролекарство), и средство, выбранное из ингибиторов полимеразы НСУ (включая нуклеозидный или ненуклеозидный тип ингибиторов полимеразы), ингибиторы протеаз НСУ, ингибиторы хеликазы НСУ, ингибиторы СЭ81, ингибиторы циклофилина, ингибиторы ΣКΕ8 или ингибиторы №5А.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) и одно или несколько других противовирусных средств, таких каак средства против НВУ, средства против ВИЧ или средства против гепатита А, против гепатита Ό, против гепатите Е или против гепатита 0. Неограничивающие примеры средств против НВУ включают адефовир, ламивудин и тенофовир. Неограничивающие примеры лекарственных средств против ВИЧ включают ритонавир, лопинавир, индинавир, нельфинавир, саквинавир, ампренавир, атазанавир, типранавир, ТМС-114, фосампренавир, зидовудин, ламивудин, диданозин, ставудин, тенофовир, зальцитабин, абакавир, эфавиренц, невирапин, делавирдин, ТМС-125, Ь-870812, 8-1360, энфувиртид, Т-1249 или другие ингибиторы протеаз ВИЧ, обратной транскриптазы ВИЧ, интегразы ВИЧ или ингибиторы слияния ВИЧ. Также в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению могут быть включены другие желаемые противовирусные средства, как понятно специалистам в данной области.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению со- 201 023570 держит соединение по изобретению (например, соединение формулы I, Ц, ΣΒ, Ц или ΣΒ или, предпочтительно, соединение, выбранное из соединений примеров 1-308, или его соль, сольват или пролекарство) и ингибитор протеазы НСУ. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению содержит соединение по изобретению (например, соединение формулы I, У Ы, Ц или ΣΒ или, предпочтительно, соединение, выбранное из соединений примеров 1-308, или его соль, сольват или пролекарство) и ингибитор полимеразы НСУ (например, ненуклеозидный ингибитор полимеразы или, предпочтительно, нуклеозидный ингибитор полимеразы). В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит (1) соединение по изобретению (например, соединение формулы I, Ц, ΣΒ, Σο или ΣΒ или, предпочтительно, соединение, выбранное из соединений примеров 1-308, или его соль, сольват или пролекарство), (2) ингибитор протеазы НСУ и (3) ингибитор полимеразы НСУ (например, ненуклеозидный ингибитор полимеразы или, предпочтительно, нуклеозидный ингибитор полимеразы). Неограничивающие примеры ингибиторов протеазы и полимеразы описаны ниже.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, как правило, включает фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Неограничивающие примеры пригодных фармацевтически приемлемых носителей/эксципиентов включают сахара (например, лактозу, глюкозу или сахарозу), крахмалы (например, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), целлюлозу или ее производные (например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу или ацетат целлюлозы), масла (например, арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло или соевое масло), гликоли (например, пропиленгликоль), буферные средства (например, гидроксид магния или гидроксид алюминия), агар, альгиновую кислоту, порошковый трагакант, солод, желатин, тальк, масло какао, не содержащую пирогенов воду, изотонический физиологический раствор, раствор Рингера, этанол или фосфатно-буферные растворы. Также в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению могут быть включены смазывающие вещества, красители, обеспечивающие высвобождение средства, покрывающие средства, подсластители, вкусовые добавки или отдушки, консерванты или антиоксиданты.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно изготавливать, исходя из их путей введения, с использованием способов, хорошо известных в данной области. Например, стерильный инъецируемый препарат можно получать в качестве стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Суппозитории для ректального введения можно получать смешиванием лекарственных средств с пригодным не вызывающим раздражение эксципиентом, таким как масло какао или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидких при ректальной температуре, и, таким образом, они плавятся в прямой кишке и высвобождают лекарственные средства. Твердые дозированные формы для перорального введения могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки или гранулы. В таких твердых дозированных формах активные соединения можно смешивать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. В дополнение к инертным разбавителям твердые дозированные формы также могут содержать другие вещества, такие как смазывающие вещества. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные средства. Кроме того, таблетки и пилюли можно получать с желудочнорезистентными покрытиями. Жидкие дозированные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области. Жидкие дозированные формы также могут содержать смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие средства, подсластители, вкусовые добавки или отдушки. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосом, как описано в патенте США № 6703403. Изготовление лекарственных средств, которые применимы для настоящего изобретения, главным образом, рассмотрено, например, в Нооуег, 1оЬп Е., КЕМШОТО№8 РНАКМАСЕиНСАЬ 8СШ^Е8 (Маск РиЬЩНшу Со., ЕазЮп, РА: 1975), и ЬасЬтап, Ь., еде., РНАКМАСЕиНСАЬ 1Х)8ЛС.Н РΟΚΜ8 (Магсе1 Сескег, \ем Уогк, Ν.Υ., 1980).
Любое соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать для изготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления соединение по изобретению (например, соединение формулы I, Ц, ΣΒ, Ц или ΣΒ или предпочтительно соединение, выбранное из соединений примеров 1-308, или его соль, сольват или пролекарство) изготавливают в твердой дисперсии, где соединение по изобретению может быть молекулярно диспергировано в аморфной матрице, которая содержит фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер. Матрица также может содержать фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Пригодная технология диспергирования твердого вещества для изготовления соединения по изобретению включает, но не ограничивается ими, экструзию из расплава, распылительную сушку, соосаждение, лиофилизацию или другие способы выпаривания растворителя, причем предпочтительными являются экструзия из расплава и распылительная сушка. В одном примере соединение по изобретению изготавливают в виде твердой дисперсии, содержащей коповидон и витамин Е ТРС8. В другом примере соединение по изобретению изготавливают в твердой дисперии, содержащей
- 202 023570 коповидон и 8рап 20.
Твердая дисперсия, описанная в настоящем документе, может содержать по меньшей мере 30 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких гидрофильных полимеров. Предпочтительно твердая дисперсия содержит по меньшей мере 40 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких гидрофильных полимеров. Более предпочтительно твердая дисперсия содержит по меньшей мере 50% (включая, например, по меньшей мере 60%, 70%, 80% или 90%) по массе фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких полимеров. Твердая дисперсия, описанная в настоящем документе, также может содержать по меньшей мере 1 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или комбинации таких поверхностно-активных веществ. Предпочтительно твердая дисперсия содержит по меньшей мере 2 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или комбинации таких поверхностно-активных веществ. Более предпочтительно твердая дисперсия содержит от 4 до 20 мас.% поверхностно-активного вещества (веществ), например от 5 до 10 мас.% поверхностно-активного вещества(веществ). Кроме того, твердая дисперсия, описанная в настоящем документе, может содержать по меньшей мере 1 мас.% соединения по изобретению, предпочтительно по меньшей мере 5%, включая, например, по меньшей мере 10%. В одном примере твердая дисперсия содержит 5% соединения по изобретению (например, соединения формулы Ι, ΙΑ, ΙΒ, Ιε или ΙΒ или предпочтительно соединения, выбранного из соединений примеров 1-308, или его соли, сольвата или пролекарства), которое молекулярно диспергировано в аморфной матрице, содержащей 7% витамина Е-ТРС8 и 88% коповидона; твердую дисперсию также можно смешивать с другими эксципиентами, такими как маннит/аэросил (9,9:1), и весовое соотношение твердой дисперсии относительно других зксципиентов может находиться в диапазоне от 5:1 до 1:5, причем 1:1 является предпочтительным. В другом примере твердая дисперсия содержит 5% соединения по изобретению (например, соединения формулы Ι, ΙΑ, ΙΒ, Ιε или ΙΒ или предпочтительно соединения, выбранного из соединений примеров 1-308, или его соли, сольвата или пролекарства), которое молекулярно диспергировано в аморфной матрице, содержащей 5% 8рап 20 и 90% коповидон; твердую дисперсию также можно смешивать с другими эксципиентами, такими как маннит/аэросил (99:1), и весовое соотношение твердой дисперсии относительно других эксципиентов может находиться в диапазоне от 5:1 до 1:5, причем 1:1 является предпочтительным.
Также в твердую дисперсию могут быть включены или примешаны различные добавки. Например, при прессовании твердой дисперсии в таблетки можно использовать по меньшей мере одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, связующих веществ, смазывающих веществ, наполнителей, дезинтегрирующих средств, пластификаторов, красителей или стабилизаторов. Эти добавки можно смешивать с растертой или измельченной твердой дисперсией перед прессованием. Дезинтегрирующие средства обеспечивают быструю дезинтеграцию прессованного средства в желудке и поддерживают высвободившиеся гранулы отдельно друг от друга. Неограничивающими примерами пригодных дезинтегрирующих средств являются поперечно-сшитые полимеры, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия или кроскармеллоза натрия. Неограничивающими примерами пригодных наполнителей (также называемых заполнителями) являются моногидрат лактозы, гидрофосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза (например, Ανί'€11), силикаты, в частности диоксид кремния, оксид магния, тальк, картофельный или кукурузный крахмал, изомальт или поливиниловый спирт. Неограничивающие примеры пригодных регуляторов текучести включают в высокой степени диспергированный диоксид кремния (например, коллоидный диоксид кремния, такой как ΑοΓΟδά) и животные или растительные жиры или воски. Неограничивающие примеры пригодных смазывающих веществ включают полиэтиленгликоль (например, имеющий молекулярную массу от 1000 до 6000), стеарат магния и кальция, стеарилфумарат натрия и т.п. Неограничивающие примеры стабилизаторов включают антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов или стабилизатор против микробной атаки.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) для ингибирования репликации НСУ. Способы включают контактирование клеток, инфицированных вирусом НСУ, с эффективным количеством соединения по . настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства), тем самым ингибируя репликацию вируса НСУ в клетках. Как используют в настоящем документе, ингибирование означает значительное снижение или устранение активности, подвергаемой ингибированию (например, репликации вируса). Во многих случаях типичные соединения по настоящему изобретению могут снижать репликацию вируса НСУ (например, в анализе с репликоном НСУ, как описано выше) по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более.
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать один или несколько подтипов НСУ. Примеры подтипов НСУ, для которых пригодно настоящее изобретение, включают, но не ограничиваются ими, генотипы 1, 2, 3, 4, 5 и 6, НСУ включая генотипы 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 2с, 3а или 4а НСУ. В одном варианте осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используют для ингибирования репликации НСУ генотипа 1а. В другом варианте осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используют для ингибирования репликации НСУ генотипа 1Ь. В другом варианте осуществления
- 203 023570 соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используют для ингибирования репликации как генотипа 1а, так и генотипа 1Ь НСУ.
Также настоящее изобретение относится к способам применения соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) для лечения инфекции НСУ. Способы, как правило, включают введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства) или фармацевтической композиции, содержащей их, пациенту с НСУ, тем самым снижая уровень вируса НСУ в крови или печени пациента. Как используют в настоящем документе, термин лечение относится к обратному изменению, смягчению, ингибированию прогрессирования или предотвращению нарушения или состояния, или одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния, к которому такой термин применяют. Термин лечение относится к процессу лечения. В одном варианте осуществления способы включают введение терапевтически эффективного количества двух или более соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) или содержащей их фармацевтической композиции пациенту с НСУ, тем самым снижая уровень вируса в крови или печени пациента.
Соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) можно вводить в качестве единственного активного фармацевтического средства или в комбинации с другим желательным лекарственным средством, таким как другие средства против НСУ, средства против ВИЧ, средства против НВУ, средства против гепатита А, средства против гепатита Ό, средства против гепатита Е, средства против гепатита О или другие противовирусные лекарственные средства. В способах по настоящему изобретению можно использовать любое соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения инфекции НСУ, где указанные способы включают введение соединения по изобретению (например, соединения формулы I, 1А, 1В, 1С или 1с или предпочтительно соединения, выбранного из примеров 1-308, или его соли, сольвата или пролекарства), интерферона и рибавирина пациенту с НСУ. Интерферон предпочтительно представляет собой α-интерферон и более предпочтительно пегилированный интерферон-α, такой как РЕОА8У8 (пегинтерферон альфа-2а).
Соединение по настоящему изобретению (или его соль, растворитель или пролекарство) можно вводить пациенту в одной дозе или в разделенных дозах. Типичная суточная дозировка может находиться в диапазоне, но не ограничиваясь этим, от 0,1 до 200 мг/кг массы тела, например от 0,25 до 100 мг/кг массы тела. Композиции с однократной дозой могут содержать эти количества или их доли для обеспечения суточной дозы. Предпочтительно каждая дозировка содержит достаточное количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным в отношении снижения вирусной нагрузки НСУ в крови или печени пациента. Количество активного ингредиента или активных ингредиентов, которые комбинируют, для получения единичной дозированной формы может варьировать, в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения введение, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения инфекции НСУ. Способы, как правило, включают введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту с НСУ, тем самым снижая уровень вируса НСУ в крови или печени пациента. В способах по настоящему изобретению можно использовать любую фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений или солей по настоящему изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения инфекции НСУ. Для изготовления лекарственных средств по настоящему изобретению можно использовать любое соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть изотопно заменены. Предпочтительные изотопные замены включают замены стабильными или нерадиоактивными изотопами, такими как дейтерий, 13С, 15Ν или 18О. Включение тяжелого атома, такого как замена водорода дейтерием, может привести к изотопному эффекту, который может изменить фармакокинетику лекарственного средства. В одном примере по меньшей мере 5 мол.% (например, по меньшей мере 10 мол.%) водорода в соединении по настоящему изобретению заменено дейтерием. В другом примере по меньшей мере 25 мол.% водорода в соединении по настоящему изобретению заменено дейтерием. В следующем примере по меньшей мере 50, 60, 70, 80 или 90 мол.% водорода в соединении по настоящему изобретению заменено дейтерием. Распространенность дейтерия в природе составляет приблизительно 0,015%. Замены или обогащения дейтерием можно достигать, не ограничиваясь ими, либо путем обмены протонами с дейтерием, либо путем синтеза молекулы с обогащенными исходными материалами или с исходными материалами с заменой. Также для изотопной замены можно использовать другие способы, известные в данной области.
Представленное выше описание настоящего изобретения обеспечивает иллюстрацию и описание,
- 204 023570 но не подразумевается, что оно является исчерпывающим или ограничивает изобретение до конкретного описанного изобретения. Ввиду указанных выше указаний возможны модификации и отклонения или они могут быть достигнуты при применении изобретения на практике. Таким образом, отмечается, что объем изобретения определен формулой изобретения и ее эквивалентами.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет формулу % где X представляет пирролидин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкокси или С1-С6алкоксиС1-С6алкила;
    А представляет собой
    В представляет собой где каждый А и В необязательно замещены карбоксиС1-С6алкилом или галогеном;
    Ζ1 представляет собой ΝΗ;
    Ζ2 представляет собой Ν;
    Ό представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, гидрокси, галогена, галогенС1-С6алкокси, галогенС1-С6алкилС1-С6алкила, нитрильной группы, С1-С6алкилнитрильной группы, гидроксиС1-С6алкила, тетрагидропиран-4-ила, С1С6алкоксиС1-С6алкила, С1-С6алкокси(С1-С6алкокси)С1-С6алкила, аминоС1-С6алкила, нитроС1-С6алкила, С1-С6алкилациламида, адамантила, 3-6-членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, необязательно замещенных галогеном;
    пиридин, замещенный С1-С6алкокси, С1-С6алкилом, аминоС1-С6алкилом, сульфоамидной группой, ацетамидом, 3-6-членным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбранных из Ν и О;
    тиазол, необязательно конденсированный с 6-членным карбоциклом и замещенный фенилом, который необязательно замещен галогеном;
    6-членный циклоалкил, замещенный фенилом;
    фенил, конденсированный с 5-членным гетероциклом, содержащим два атома О в кольце, который замещен одним или двумя атомами галогена;
    бензотиазол;
    Ь1, Ь2 и Ь3 представляют собой связь;
    -Τ-ΚΟ', в каждом случае его присутствия, независимо выбран из -Ο(Ο)-Εγ», замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из фенила, С3-С8циклоалкила, гидроксила, С1-С6алкила, галогена; С(О)-Ь^-Ы (КВ)С(О)-Е8-К0' или -С(О)-Е^-Ы(КВ)С(О)О-Е8-КП', где Εγ представляет собой С1-С6алкилен и необязательно замещен одним К;
    Кс, в каждом случае его присутствия, представляет собой водород;
    КО' представляет собой водород;
    К2 и К5, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный гидрокси, С1-С6алкокси;
    К9 и К12, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный гидрокси, С1-С6алкокси;
    КВ, в каждом случае его присутствия, выбран из водорода;
    Е8 представляет собой С1-С6алкилен и
    Кь представляет собой галоген, -О-С1-С6алкил, -С(О)-С1-С6алкил.
  2. 2. Соединение формулы Г по п.1, где X представляет собой пирролидин, необязательно замещенный С1-С6алкокси, где Ν непосредственно связан с -Ε3-Ό.
    - 205 023570
  3. 3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой метил {(2§)-1-[(2§)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3фтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2-[(2§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
EA201300495A 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения EA023570B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18629109P 2009-06-11 2009-06-11
US24283609P 2009-09-16 2009-09-16
US24359609P 2009-09-18 2009-09-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300495A1 EA201300495A1 (ru) 2013-09-30
EA023570B1 true EA023570B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=43066241

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170401A EA020031B1 (ru) 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения
EA201300495A EA023570B1 (ru) 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения
EA201400115A EA026848B1 (ru) 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170401A EA020031B1 (ru) 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400115A EA026848B1 (ru) 2009-06-11 2010-06-10 Противовирусные соединения

Country Status (40)

Country Link
US (5) US8691938B2 (ru)
EP (5) EP2628481B1 (ru)
JP (6) JP5530514B2 (ru)
KR (2) KR101452916B1 (ru)
CN (4) CN103819459B (ru)
AR (3) AR077060A1 (ru)
AU (1) AU2010258769C1 (ru)
BR (1) BRPI1004894B8 (ru)
CA (1) CA2737601C (ru)
CL (2) CL2011000689A1 (ru)
CO (1) CO6440538A2 (ru)
CY (2) CY1114356T1 (ru)
DK (3) DK2628481T3 (ru)
DO (2) DOP2011000087A (ru)
EA (3) EA020031B1 (ru)
EC (3) ECSP11010937A (ru)
ES (4) ES2565536T3 (ru)
HK (4) HK1152620A1 (ru)
HR (3) HRP20130671T1 (ru)
HU (2) HUE028825T2 (ru)
IL (4) IL211792A (ru)
LT (1) LTC2368890I2 (ru)
LU (1) LU92668I2 (ru)
MX (2) MX2011005673A (ru)
MY (1) MY186633A (ru)
NL (1) NL300731I2 (ru)
NO (1) NO2015012I1 (ru)
NZ (1) NZ591973A (ru)
PE (2) PE20141083A1 (ru)
PH (1) PH12015500289A1 (ru)
PL (3) PL2628481T3 (ru)
PT (2) PT2455376E (ru)
RS (3) RS54790B1 (ru)
SG (2) SG10201702522UA (ru)
SI (2) SI2628481T1 (ru)
TW (4) TWI486159B (ru)
UA (1) UA118080C2 (ru)
UY (2) UY32699A (ru)
WO (1) WO2010144646A2 (ru)
ZA (3) ZA201102425B (ru)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
CN102264737A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110237636A1 (en) * 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102459165B (zh) 2009-04-15 2015-09-02 Abbvie公司 抗病毒化合物
TW202042807A (zh) 2009-05-13 2020-12-01 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN103819459B (zh) * 2009-06-11 2017-05-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗病毒化合物
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) * 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CA2767887A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP3006441A1 (en) 2009-09-04 2016-04-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Ns5a inhibitors
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010330862B2 (en) 2009-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
CN102791687B (zh) * 2009-12-18 2015-02-11 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
KR20120107529A (ko) 2010-01-25 2012-10-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
BR112012022311A2 (pt) 2010-03-04 2016-08-23 Enanta Pharm Inc agentes farmacêuticos de combinação como inibidores da replicação de hcv.
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
AU2014200725B2 (en) * 2010-06-10 2016-05-12 Abbvie Ireland Unlimited Company Solid compositions
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EP2585467B1 (en) 2010-06-24 2016-03-02 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and -triazines as antiviral agents
WO2012021704A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
AU2016238925B2 (en) * 2010-10-13 2018-12-20 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
AU2014203655B2 (en) * 2010-10-13 2016-07-07 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
SI2692346T1 (sl) * 2010-10-13 2016-03-31 Abbvie Bahamas Limited Antivirusni derivati 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirolidina
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
EP2651920A4 (en) * 2010-12-15 2014-12-17 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
CA2819894A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) * 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012158861A2 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives
US20150105548A1 (en) * 2011-05-26 2015-04-16 Abbvie Inc Anti-viral compounds
WO2012162578A2 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
AU2012308295B2 (en) 2011-09-16 2017-10-26 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2572328B1 (es) 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para su uso en el tratamiento del vhc
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
AU2013201758B2 (en) * 2011-10-21 2014-11-27 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
DE202012012954U1 (de) 2011-10-21 2014-08-12 Abbvie Inc. Eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV
ES2529144B1 (es) * 2011-10-21 2015-10-26 Abbvie Inc. Combinación de aad para uso en el tratamiento del vhc
AU2015100283B4 (en) * 2011-10-21 2015-06-18 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
AU2015200715A1 (en) * 2011-10-21 2015-03-05 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
EP2602248A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
WO2013096681A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
WO2013101552A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
CN104010631B (zh) * 2011-12-29 2016-08-17 艾伯维公司 包含hcv抑制剂的固体组合物
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) * 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN106986869A (zh) 2012-04-17 2017-07-28 吉利德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法
JP2015522022A (ja) 2012-06-27 2015-08-03 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖの処置に使用するためのａｂｔ−４５０およびリトナビルおよび例えばａｂｔ−０７２および／またはａｂｔ−３３３の併用処置
US20140080886A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-20 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
WO2014047046A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Abbvie Inc. Methods for treating hepatitis c
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RS56735B1 (sr) * 2013-03-14 2018-03-30 Abbvie Inc Kombinacija direktno delujućih antivirusnih sredstava i ribavirina za lečenje pacijenata sa hcv
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CA2916912A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
WO2015009744A1 (en) 2013-07-17 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of hcv
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
DK3043803T3 (da) 2013-09-11 2022-08-01 Univ Emory Nukleotid- og nucleosidsammensætninger og deres anvendelse
US20150141351A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Solid Pharmaceutical Compositions
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
US20150209403A1 (en) 2014-01-28 2015-07-30 Abbvie Inc. Dose Adjustment
AU2015240519B2 (en) 2014-04-04 2019-08-15 X-Rx, Inc. Substituted spirocyclic inhibitors of autotaxin
CN104030959B (zh) * 2014-06-24 2016-08-24 苏州东南药业股份有限公司 一种氘代的丙型肝炎病毒抑制剂
WO2016040588A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Abbvie Inc. Treatment of hcv by administering four different anti-hcv compounds with food
CN104402776B (zh) * 2014-12-05 2017-06-13 中国石油天然气股份有限公司 一种二元醇磺酸酯化合物及其制备方法与应用
WO2016134057A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134050A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
WO2016134053A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134051A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134056A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134054A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
EA201890160A1 (ru) * 2015-06-26 2018-06-29 Эббви Инк. Твердые фармацевтические композиции для лечения вируса гепатита с
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2017040766A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
CN105294828B (zh) * 2015-11-11 2018-09-04 苏州明锐医药科技有限公司 奥贝他韦的制备方法
WO2017088730A1 (zh) * 2015-11-23 2017-06-01 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物
PL3433234T3 (pl) 2016-03-22 2022-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Allosteryczne modulatory nikotynowych receptorów acetylocholiny
MX2018013178A (es) 2016-04-28 2019-06-24 Abbvie Inc Polimorfos cristalinos de ombitasvir.
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
RU2659388C1 (ru) 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
MX2019011173A (es) * 2017-03-22 2020-01-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Compuesto que contiene silicio para la resistencia a la infeccion por el virus de la hepatitis c.
CN108727345B (zh) * 2017-04-25 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种咪唑环中间体的制备方法
GB201706806D0 (en) * 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN107474105B (zh) * 2017-08-01 2021-08-31 安徽拜善晟制药有限公司 一种原料药奥比他韦的制备方法
CN107987083A (zh) * 2017-11-24 2018-05-04 江苏亚盛医药开发有限公司 用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
CN111670189A (zh) 2018-01-31 2020-09-15 爱尔兰詹森科学公司 对rsv具有活性的环烷基取代的吡唑并嘧啶
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EA202092439A1 (ru) 2018-04-23 2021-03-05 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Гетероароматические соединения, обладающие активностью против rsv
JP7105359B2 (ja) 2018-07-13 2022-07-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2021236475A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 Asinex Corporation Compounds that inhibit asparagine synthetase and their methods of use
CN115594591A (zh) * 2021-06-28 2023-01-13 凯特立斯（深圳）科技有限公司（Cn） 一种催化不对称氢化制备哌仑他韦中间体的方法
CN114656389B (zh) * 2022-04-27 2023-12-15 河南大学 一种1-苯基吡咯烷的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021927A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Family Cites Families (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE75755C (de) 1894-06-14 DAHL & COMP, in Barmen Verfahren zur Darstellung von aromatisch substituirten Amidodinaphtylmethanen.
US3225061A (en) * 1962-10-17 1965-12-21 Nat Distillers Chem Corp Derivatives of 2,5-diarylpyrrole
JPS62195307A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Kumiai Chem Ind Co Ltd 農園芸用殺菌剤
US5830867A (en) 1993-05-24 1998-11-03 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory peptides for stimulating the myelopoietic system
US5683999A (en) * 1995-03-17 1997-11-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic urea HIV protease inhibitors
SI9500173B (sl) 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
JPH09255949A (ja) * 1996-03-21 1997-09-30 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子
US5935982A (en) 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
IL139827A0 (en) 1998-05-22 2002-02-10 Avanir Pharmaceuticals BENZIMIDAZOLE ANALOGS AS DOWN-REGULATORS OF IgE
KR100336090B1 (ko) 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
US6387885B1 (en) 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
JP3968933B2 (ja) * 1998-12-25 2007-08-29 コニカミノルタホールディングス株式会社 エレクトロルミネッセンス素子
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
WO2001046196A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
HUP0400456A3 (en) 2000-04-05 2005-09-28 Schering Corp Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties and pharmaceutical compositions containing them
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
JP5140225B2 (ja) 2000-08-14 2013-02-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
US6388093B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Sun Chemical Corporation Syntheses for preparing 1,4-diketopyrrolo [3,4-c]pyrroles
KR100900304B1 (ko) 2001-06-11 2009-06-02 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비 바이러스 감염용 항바이러스제로서의 티오펜 유도체
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
RU2286343C2 (ru) 2001-08-10 2006-10-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы
AU2003216274A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors
JP3925265B2 (ja) * 2002-03-25 2007-06-06 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及びそれを用いた表示装置
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
CA2487489C (en) 2002-06-14 2010-11-23 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
KR100482276B1 (ko) * 2002-08-12 2005-04-13 한국과학기술연구원 피롤계 화합물, 그 중합체 및 이들을 이용한 ｅｌ 소자
WO2004014852A2 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2004082525A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Sinexus, Inc. Sinus delivery of sustained release therapeutics
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
ZA200603863B (en) 2003-10-27 2007-11-28 Vertex Pharma Combination for HCV treatment
TWI368507B (en) * 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
BRPI0401908A (pt) 2004-06-04 2006-01-17 Univ Rio De Janeiro Compostos inibidores de serina protease, processo de obtenção e uso para tratamento de flaviviroses
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP5014129B2 (ja) 2004-07-27 2012-08-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イミダゾ［４，５−ｄ］ピリミジン、それらの使用および調製方法
AU2005272619A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (SIP) receptor activity
TW200633718A (en) * 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
BRPI0607094A2 (pt) 2005-02-01 2009-08-04 Wyeth Corp composto da fórmula i; uso do composto para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado à atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessita; uso do composto para modular a atividade de bace; e composição farmacêutica
KR20070102751A (ko) 2005-02-14 2007-10-19 와이어쓰 β-세크레타제 억제제로서의 아졸릴아실구아니딘
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US20060293320A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Genelabs Technologies, Inc. Heteroaryl derivatives for treating viruses
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
JP2009501217A (ja) 2005-07-15 2009-01-15 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
CA2633541A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
KR20080080170A (ko) 2005-12-12 2008-09-02 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｎ-(5원 헤테로방향족 고리)-아미도 항바이러스 화합물
WO2007076035A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007073405A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
RU2441869C2 (ru) 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
NZ572836A (en) 2006-05-16 2011-12-22 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
JP2007320925A (ja) * 2006-06-02 2007-12-13 Mitsubishi Chemicals Corp トリアリールアミン系化合物並びにそれを用いた電子写真感光体及び画像形成装置
MX2008015662A (es) 2006-06-08 2009-01-12 Lilly Co Eli Nuevos receptores antagonistas de la hormona concentradora de melanina (mch).
JP5065384B2 (ja) 2006-06-16 2012-10-31 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物剤として有用なエテニルカルボキサミド誘導体
WO2008014238A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US7659270B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW200831084A (en) 2006-11-21 2008-08-01 Genelabs Tech Inc Anti-viral compounds
EP2099778A2 (en) 2006-11-21 2009-09-16 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
WO2008074450A2 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Nicox S.A. Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
NZ580313A (en) 2007-04-12 2011-11-25 Joyant Pharmaceuticals Inc Smac mimetic dimers and trimers useful as anti-cancer agents
CN110724124A (zh) * 2007-05-17 2020-01-24 株式会社半导体能源研究所 三唑衍生物
US20090004140A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Yao-Ling Qiu 4-substituted pyrrolidine as anti-infectives
MX2010001400A (es) 2007-08-03 2010-04-22 Schering Corp Metodo para tratar enfermedades mediadas cxcr3 usando piperazinas heterociclicas sustituidas.
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
US8093243B2 (en) 2008-02-12 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101998952B (zh) 2008-02-12 2014-10-08 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
JP5312486B2 (ja) 2008-02-13 2013-10-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2257279B1 (en) 2008-02-28 2016-08-17 AbbVie Inc. Preparation of tablets
JP2009246097A (ja) * 2008-03-31 2009-10-22 Konica Minolta Holdings Inc 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
WO2009136290A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2009143361A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
US20110171171A1 (en) 2008-06-27 2011-07-14 Aegera Therapeutics, Inc. Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
NZ590550A (en) 2008-08-02 2013-05-31 Genentech Inc Inhibitors of Apoptosis (IAP) for treating cancer
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20120009141A1 (en) 2008-08-07 2012-01-12 Pharmascience Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8946289B2 (en) 2008-11-19 2015-02-03 Duke University Manassatin compounds and methods of making and using the same
JP2010126571A (ja) 2008-11-26 2010-06-10 Toyo Ink Mfg Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
US8729077B2 (en) 2008-11-28 2014-05-20 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
SG171891A1 (en) 2008-12-03 2011-07-28 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hcv ns5a
PT2373172E (pt) * 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
CA2753313A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
BRPI1007836A2 (pt) 2009-02-27 2015-09-01 Enanta Phamaceuticals Inc Inibidores do vírus c da hepatite
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
UA108351C2 (uk) 2009-03-27 2015-04-27 Інгібітори реплікації вірусу гепатиту c
WO2010111534A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis c
EP2410841A4 (en) 2009-03-27 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS
US20110237636A1 (en) 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
EP2417137A1 (en) 2009-04-08 2012-02-15 Basf Se Pyrrolopyrrole derivatives, their manufacture and use as semiconductors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102459165B (zh) 2009-04-15 2015-09-02 Abbvie公司 抗病毒化合物
JP2012524761A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 テイボテク・フアーマシユーチカルズ ジアリールエーテル類
WO2010132538A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
TW202042807A (zh) 2009-05-13 2020-12-01 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010138791A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
EP2435421A1 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CN103819459B (zh) 2009-06-11 2017-05-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗病毒化合物
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
CA2767887A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN102471324B (zh) 2009-08-07 2014-12-17 泰博特克药品公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的双苯并咪唑衍生物
US20120172368A1 (en) 2009-09-03 2012-07-05 Koen Vandyck Bis-Benzimidazole Derivatives
EP3006441A1 (en) 2009-09-04 2016-04-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Ns5a inhibitors
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CA2782024A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
WO2011068941A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 National Health Research Institutes Proline derivatives
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010330862B2 (en) 2009-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
CN102791687B (zh) 2009-12-18 2015-02-11 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
JP2013515068A (ja) 2009-12-22 2013-05-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス性疾患の治療のための縮合三環式化合物およびその使用方法
JP2013515746A (ja) 2009-12-24 2013-05-09 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
KR20120107529A (ko) 2010-01-25 2012-10-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
JP2013518062A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
BR112012022311A2 (pt) 2010-03-04 2016-08-23 Enanta Pharm Inc agentes farmacêuticos de combinação como inibidores da replicação de hcv.
EA201290882A1 (ru) 2010-03-09 2013-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Конденсированные трициклические силильные соединения и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2575475A4 (en) 2010-05-28 2013-11-27 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
TW201201801A (en) 2010-06-09 2012-01-16 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of HCV NS5A protein
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
MX2013002927A (es) 2010-09-24 2013-05-30 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
CN102420414A (zh) * 2010-09-27 2012-04-18 通领科技集团有限公司 高灵敏度泄漏电流检测断路器
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012050848A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012041227A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds for treating hepatitis c viral infection
CA2811662A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
MX2013003634A (es) 2010-09-29 2013-05-20 Merck Sharp & Dohme Derivados policiclicos heterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales.
CA2814534A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Theravance, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus
CA2817840A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021927A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP6559736B2 (ja) 2019-08-14
UY32699A (es) 2010-12-31
EA201400115A1 (ru) 2014-08-29
CN102333772B (zh) 2013-12-11
NL300731I1 (ru) 2016-01-07
TWI402070B (zh) 2013-07-21
ES2414934T9 (es) 2013-11-28
ZA201203503B (en) 2014-01-29
TWI486159B (zh) 2015-06-01
ECSP11010937A (es) 2011-05-31
JP2017171680A (ja) 2017-09-28
US20110092415A1 (en) 2011-04-21
KR20120117620A (ko) 2012-10-24
CA2737601A1 (en) 2010-12-16
TWI469780B (zh) 2015-01-21
KR20140037974A (ko) 2014-03-27
MX2011005673A (es) 2011-06-20
MX339989B (es) 2016-06-21
WO2010144646A2 (en) 2010-12-16
EP2337781B1 (en) 2014-07-23
IL211792A (en) 2014-09-30
AU2010258769C1 (en) 2016-04-28
EA201170401A1 (ru) 2011-10-31
JP5530514B2 (ja) 2014-06-25
LTC2368890I2 (lt) 2017-03-10
AR092505A2 (es) 2015-04-22
US20110207699A1 (en) 2011-08-25
ECSP17064986A (es) 2017-10-31
CL2011000689A1 (es) 2011-11-11
BRPI1004894B8 (pt) 2021-05-25
DK2628481T3 (en) 2016-06-06
CN102333772A (zh) 2012-01-25
CA2737601C (en) 2014-10-21
JP2012529534A (ja) 2012-11-22
LU92668I2 (fr) 2016-03-31
MY186633A (en) 2021-07-31
NO2015012I1 (no) 2015-05-04
EP2628481A1 (en) 2013-08-21
HRP20130671T1 (en) 2013-10-11
HK1161245A1 (en) 2012-08-24
CN103172620B (zh) 2014-10-29
NO2015012I2 (no) 2015-04-22
SG10201702522UA (en) 2017-05-30
TW201102063A (en) 2011-01-16
US20140315792A1 (en) 2014-10-23
HK1152620A1 (en) 2012-02-17
JP6159830B2 (ja) 2017-07-05
EP2455376B1 (en) 2014-11-26
PE20141083A1 (es) 2014-10-03
CL2013002299A1 (es) 2013-11-08
US20150218194A1 (en) 2015-08-06
RS53856B1 (en) 2015-08-31
IL229248A (en) 2014-06-30
PT2455376E (pt) 2015-03-04
JP5922699B2 (ja) 2016-05-24
PT2368890E (pt) 2013-07-17
CN103819537A (zh) 2014-05-28
HK1186415A1 (zh) 2014-03-14
PH12015500289B1 (en) 2015-09-07
EA020031B1 (ru) 2014-08-29
BRPI1004894B1 (pt) 2021-03-23
US9006387B2 (en) 2015-04-14
PL2455376T3 (pl) 2015-06-30
CO6440538A2 (es) 2012-05-15
EP2337781A2 (en) 2011-06-29
CY1114356T1 (el) 2016-04-13
EP2853531A2 (en) 2015-04-01
US20100317568A1 (en) 2010-12-16
AR094816A2 (es) 2015-08-26
EP2368890B1 (en) 2013-04-17
DOP2013000185A (es) 2013-09-30
HK1170739A1 (en) 2013-03-08
PL2368890T3 (pl) 2013-10-31
TW201334778A (zh) 2013-09-01
IL211792A0 (en) 2011-06-30
IL229248A0 (en) 2013-12-31
HUS1500019I1 (hu) 2015-05-28
EA201300495A1 (ru) 2013-09-30
PH12015500289A1 (en) 2015-09-07
EP2628481B1 (en) 2016-02-24
KR101677481B1 (ko) 2016-11-18
UY34983A (es) 2014-01-31
HRP20160408T1 (hr) 2016-05-20
ES2414934T3 (es) 2013-07-23
BRPI1004894A8 (pt) 2021-03-16
SI2455376T1 (sl) 2015-03-31
DK2455376T3 (en) 2015-03-02
ES2526908T3 (es) 2015-01-16
EA201170401A8 (ru) 2014-03-31
IL233857A0 (en) 2014-09-30
ES2511440T3 (es) 2014-10-22
BRPI1004894A2 (pt) 2018-05-15
ZA201102425B (en) 2012-09-26
CY2015012I2 (el) 2016-04-13
SG171708A1 (en) 2011-07-28
NZ591973A (en) 2013-03-28
US8691938B2 (en) 2014-04-08
UA118080C2 (uk) 2018-11-26
CN103172620A (zh) 2013-06-26
EP2368890A1 (en) 2011-09-28
ES2565536T3 (es) 2016-04-05
IL234781A (en) 2016-07-31
WO2010144646A3 (en) 2011-03-17
DOP2011000087A (es) 2018-02-28
AU2010258769B2 (en) 2012-08-23
CN103819459B (zh) 2017-05-17
SI2628481T1 (sl) 2016-08-31
AU2010258769A1 (en) 2010-12-16
CN103819459A (zh) 2014-05-28
JP2019194254A (ja) 2019-11-07
CY2015012I1 (el) 2016-04-13
HRP20150017T1 (hr) 2015-04-24
TW201347759A (zh) 2013-12-01
HUE028825T2 (en) 2017-01-30
ECSP13010937A (es) 2013-10-31
AR077060A1 (es) 2011-07-27
EP2853531A3 (en) 2015-08-12
EP2455376A1 (en) 2012-05-23
NL300731I2 (ru) 2016-01-07
TW201519891A (zh) 2015-06-01
DK2368890T3 (da) 2013-07-22
KR101452916B1 (ko) 2014-10-24
JP2014144973A (ja) 2014-08-14
PL2628481T3 (pl) 2016-08-31
EP2368890B9 (en) 2013-10-30
IL233857A (en) 2016-05-31
PE20110679A1 (es) 2011-10-20
RS52854B (en) 2013-12-31
JP2014065710A (ja) 2014-04-17
ZA201203502B (en) 2013-01-30
US8921514B2 (en) 2014-12-30
JP5911838B2 (ja) 2016-04-27
JP2016128456A (ja) 2016-07-14
RS54790B1 (sr) 2016-10-31
EA026848B1 (ru) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023570B1 (ru) Противовирусные соединения
AU2012247053B2 (en) Anti-viral compounds
CA2847910A1 (en) Anti-viral compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU