TW201718608A - 用於抗c型肝炎病毒感染的含矽化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種用於抗C型肝炎病毒感染的含矽化合物,具體涉及如式I所示的新的具有HCV NS5A蛋白酶抑制活性的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物、其製備方法及其藥物組合物。本發明也涉及所述化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物和其藥物組合物治療C型肝炎病毒感染的用途。□
Description
本發明要求於2015年11月23日向中國國家智慧財產權局提交的第201510814757.9號中國專利申請以及於2016年08月12日向中國國家智慧財產權局提交的第201610669653.8號中國專利申請的優先權和權益,所述專利申請揭示的內容通過引用整體併入本文中。
本發明屬於藥物化學領域,具體係關於用於抗C型肝炎病毒感染的含矽化合物、其製備方法、含有這些化合物的藥物組合物。本發明亦關於這些化合物和藥物組合物用於治療C型肝炎病毒(HCV)感染的用途。
HCV是一種正鏈RNA病毒,屬於黃病毒科中的C型肝炎病毒屬,已經鑒定出至少6個主要的基因型,包含50多個亞型。單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸,具有單個可讀框(ORF),編碼單個約3000個氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細胞中,該多聚蛋白在多個位點上被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割,產生結構和非結構(NS)蛋白。就HCV而言,成熟非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)的形成是通過兩種病毒蛋白酶實現的。
慢性HCV感染的治療方案包括:聚乙二醇干擾素
-α與利巴韋林組合治療HCV感染患者和肝硬化患者,若治療失敗後再次使用含干擾素的治療方案,持續病毒學應答率將低至14%,此外,含干擾素的治療方案對肝硬化患者的毒副作用增加;聚乙二醇干擾素-α、利巴韋林和telaprevir或boceprevir的治療方案可能導致包括死亡在內的嚴重併發症,該方案不適於治療血小板計數<100000/ml、白蛋白水準<35g/L的肝硬化患者。因此,需要不含干擾素的直接作用抗病毒藥聯合方案,用來改善治療HCV感染的肝硬化患者的療效和安全性。
德克薩斯大學健康科學中心-肝病研究所的Poordad博士等用ABT-450、ombitasvir(ABT-267)、dasabuvir(ABT-333)和利巴韋林聯合方案治療HVC基因-1型感染同時伴有代償性肝硬化的成人患者,治療週期為12周和24周,觀察該聯合方案的療效和安全性。結果顯示,該不含干擾素的聯合方案治療HCV基因1型代償性肝硬化患者安全且有效,可達到較高的持續病毒學應答率。
Ombitasvir(ABT-267)是一種HCV NS5A蛋白酶抑制劑,目前還有多種與ABT-267結構類似的HCV NS5A抑制劑在開發中。本發明特異性地選擇ombitasvir為母核得到了更優異的抗C型肝炎病毒感染的化合物。
根據本發明一實施方案,本發明提供一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物:
其中:R1、R2和R3分別獨立地選自氫、烷基或芳基;X選自-C(R6R7)-或-Si(R6R7)-;Y選自-C(R’6R’7)-或-Si(R’6R’7)-;R4選自-C(R8R9R10)或-Si(R8R9R10);R5選自-C(R’8R’9R’10)或-Si(R’8R’9R’10);R6、R7、R’6和R’7分別獨立地選自氫或C1-6烷基;以及R8、R9、R10、R’8、R’9和R’10分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
根據本發明另一實施方案,本發明提供一種藥物組合物,其包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,以及一種或多種藥學上可接受的載體。
根據本發明又一實施方案,本發明提供一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物在製備治療C型肝炎病毒感染的藥物中的用途。
根據本發明另一實施方案,本發明提供一種上述藥物組合物在製備治療C型肝炎病毒感染的藥物中的用途。
根據本發明再一實施方案,本發明提供一種治療C
型肝炎病毒感染的方法,所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物或者上述藥物組合物。
根據本發明又一實施方案,本發明提供一種用於治療C型肝炎病毒感染的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物以及上述藥物組合物。
本發明提供一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,
其中:R1、R2和R3分別獨立地選自氫、烷基或芳基;X選自-C(R6R7)-或-Si(R6R7)-;Y選自-C(R’6R’7)-或-Si(R’6R’7)-;R4選自-C(R8R9R10)或-Si(R8R9R10);R5選自-C(R’8R’9R’10)或-Si(R’8R’9R’10);R6、R7、R’6和R’7分別獨立地選自氫或C1-6烷基;以及R8、R9、R10、R’8、R’9和R’10分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
其中與三個苯環直接相連的吡咯環(其中N為1位)的2位和5位元的相對立體化學可以是順式或反式。在一些具體的
實施方案中,該吡咯環上2位和5位構型包括(2S,5S)、(2S,5R)、(2R,5S)、(2R,5R)。式I的化合物可以是一種立體異構體,也可以是兩種或兩種以上立體異構體任意比例的混合物。
在一些實施方案中,R1、R2和R3分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基。在一些實施方案中,R1、R2和R3分別獨立地選自氫、C1-4烷基、苯基或萘基。在一些實施方案中,R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。在上述實施方案中,R1、R2和R3可以相同也可以不同,不同的情況包括三者均不相同和兩者不相同。舉例來說,兩者不相同的情況有R1與R2相同而R3與R1、R2不同。
在一些實施方案中,X選自-C(R6R7)-,Y選自-C(R’6R’7)-或-Si(R’6R’7)-。在一些實施方案中,X選自-Si(R6R7)-,Y選自-C(R’6R’7)-或-Si(R’6R’7)-。
在一些實施方案中,R4選自-C(R8R9R10),R5選自-C(R’8R’9R’10)或-Si(R’8R’9R’10)。在一些實施方案中,R4選自-Si(R8R9R10);R5選自-C(R’8R’9R’10)或-Si(R’8R’9R’10)。
在一些實施方案中,R6、R7、R’6和R’7分別獨立地選自氫或C1-4烷基。在一些實施方案中,R6、R7、R’6和R’7分別獨立地選自氫、甲基或乙基。在上述實施方案中,R6和R7可以相同也可以不同,R’6和R’7可以相同也可以不同。
在一些實施方案中,R8、R9、R10、R’8、R’9和R’10分別獨立地選自氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在一些實施方案
中,R8、R9、R10、R’8、R’9和R’10分別獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。在上述實施方案中,R8、R9和R10可以相同也可以不同,R’8、R’9和R’10可以相同也可以不同。
在一些實施方案中,X與Y相同,例如X和Y均為-CH2-;或者X和Y均為-Si(CH3)2-。在一些實施方案中,X與Y不同,例如X為-Si(CH3)2-,Y為-CH2-;或者X為-CH2-;Y為-Si(CH3)2-。
在一些實施方案中,R4和R5相同,例如R4和R5均為-CH(CH3)2;或者均為-Si(CH3)3;或者均為-C(CH3)3;或者均為-CH(CH3)(OCH3)。在一些實施方案中,R4和R5不同,例如R4為-C(CH3)3;R5為-CH(CH3)2;或者R4為-Si(CH3)3;R5為-CH(CH3)2。
在一些實施方案中,X與Y相同,例如同時為-CH2-;R4和R5相同,例如同時為-CH(C1-4烷基)2或同時為-CH(C1-4烷基)(C1-4烷氧基);R1、R2和R3分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基。在一些具體的實施方案中,X與Y相同,例如同時為-CH2-;R4和R5相同,例如同時為-CH(C1-4烷基)2或同時為-CH(C1-4烷基)(C1-4烷氧基);R1、R2和R3分別獨立地選自氫、C1-4烷基、苯基或萘基。在一些具體的實施方案中,X與Y相同,例如同時為-CH2-;R4和R5相同,例如同時為-CH(C1-4烷基)2或同時為-CH(C1-4烷基)(C1-4烷氧基);R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。在上述實施方案中,R1、R2和R3可以相同也可以不同,不同情況包括三者均不相同和兩者不
相同。舉例來說兩者不相同的情況有R1與R2相同而R3與R1、R2不同。例如,R1、R2和R3相同,均為甲基或均為乙基;或者R1與R2相同,均為甲基或乙基,而R3為異丙基、叔丁基或苯基。
在一些實施方案中,X和Y同時為-CH2-;R4為-C(C1-4烷基)3;R5為-CH(C1-4烷基)2或-C(C1-4烷基)3;R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。在上述實施方案中,R1、R2和R3可以相同也可以不同,不同情況包括三者均不相同和兩者不相同。例如,R1、R2和R3相同,均為甲基或均為乙基;或者R1與R2相同,均為甲基或乙基,而R3為異丙基、叔丁基或苯基。
在一些實施方案中,X為-Si(C1-4烷基)2-,Y為-CH2-或-Si(C1-4烷基)2-;R4和R5同時為-CH(C1-4烷基)2;R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。在上述實施方案中,R1、R2和R3可以相同也可以不同,不同情況包括三者均不相同和兩者不相同。例如,R1、R2和R3相同,均為甲基或均為乙基;或者R1與R2相同,均為甲基或乙基,而R3為異丙基、叔丁基或苯基。
在一些實施方案中,X和Y同時為-CH2-;R4為-Si(C1-4烷基)3;R5為-CH(C1-4烷基)2或者-Si(C1-4烷基)3;R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。在上述實施方案中,R1、R2和R3可以相同也可以不同,不同情況包括三者均不相同和兩者不相同。例如,R1、R2和R3相同,均為甲基或均為乙基;或者
R1與R2相同,均為甲基或乙基,而R3為異丙基、叔丁基或苯基。
在一些實施方案中,X和Y獨立地選自-CH2-或-Si(CH3)2-;R4和R5獨立地選自-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-Si(CH3)3或-CH(CH3)(OCH3);且R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。
在一些實施方案中,X和Y均為-CH2-;R4和R5均為-CH(CH3)2,或均為-C(CH3)3,或均為-Si(CH3)3,或均為-CH(CH3)(OCH3);且R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。
在一些實施方案中,X為-Si(CH3)2-;Y為-CH2-或-Si(CH3)2-;R4和R5均為-CH(CH3)2;且R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。
在一些實施方案中,X和Y均為-CH2-;R4為-C(CH3)3或-Si(CH3)3;R5為-CH(CH3)2;且R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。
進一步地,本發明提供式Ia、式Ib、式Ic、式Id的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,
式Ia、式Ib、式Ic和式Id中的R1、R2、R3、X、Y、R4和R5與上述針對式I中的R1、R2、R3、X、Y、R4和R5的詳細描述相同。
進一步地,本發明提供式II的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,
其中:R1、R2和R3分別獨立地選自氫、烷基或芳基;R4選自-C(R8R9R10)或-Si(R8R9R10);R5選自-C(R’8R’9R’10)或-Si(R’8R’9R’10);以及R8、R9、R10、R’8、R’9和R’10分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
其中與三個苯環直接相連的吡咯環(其中N為1位)的2位和5位元的相對立體化學可以是順式或反式。在一些具體的實施方案中,該吡咯環上2位和5位構型包括(2S,5S)、(2S,5R)、(2R,5S)、(2R,5R)。式II的化合物可以是一種立體異構體,也可以是兩種或兩種以上立體異構體任意比例的混合物。
在一些實施方案中,R1、R2和R3分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基。在一些實施方案中,R1、R2和R3分別獨立地選自氫、C1-4烷基、苯基或萘基。在一些實施方案中,R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。在上述實施方案中,R1、R2和R3可以相同也可以不同,不同的情況包括三者均不相同和兩者不相同。舉例來說,兩者不相同的情況有R1與R2相同而R3與R1、R2不同。
在一些實施方案中,R4選自-C(R8R9R10),R5選自-C(R’8R’9R’10)或-Si(R’8R’9R’10)。在一些實施方案中,R4選自-Si(R8R9R10);R5選自-C(R’8R’9R’10)或-Si(R’8R’9R’10)。
在一些實施方案中,R8、R9、R10、R’8、R’9和R’10
分別獨立地選自氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在一些實施方案中,R8、R9、R10、R’8、R’9和R’10分別獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。在上述實施方案中,R8、R9和R10可以相同也可以不同,R’8、R’9和R’10可以相同也可以不同。
在一些實施方案中,R4和R5相同,例如R4和R5均為-CH(CH3)2;或者均為-Si(CH3)3;或者均為-C(CH3)3;或者均為-CH(CH3)(OCH3)。在一些實施方案中,R4和R5不同,例如R4為-C(CH3)3;R5為-CH(CH3)2;或者R4為-Si(CH3)3;R5為-CH(CH3)2。
在一些實施方案中,R4和R5相同,例如同時為-CH(C1-4烷基)2或同時為-CH(C1-4烷基)(C1-4烷氧基);R1、R2和R3分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基。在一些具體的實施方案中,R4和R5相同,例如同時為-CH(C1-4烷基)2或同時為-CH(C1-4烷基)(C1-4烷氧基);R1、R2和R3分別獨立地選自氫、C1-4烷基、苯基或萘基。在一些具體的實施方案中,R4和R5相同,例如同時為-CH(C1-4烷基)2或同時為-CH(C1-4烷基)(C1-4烷氧基);R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。在上述實施方案中,R1、R2和R3可以相同也可以不同,不同情況包括三者均不相同和兩者不相同。舉例來說兩者不相同的情況有R1與R2相同而R3與R1、R2不同。例如,R1、R2和R3相同,均為甲基或均為乙基;或者R1與R2相同,均為甲基或乙基,而R3為異丙基、叔丁基或苯基。
在一些實施方案中,R4為-C(C1-4烷基)3;R5為
-CH(C1-4烷基)2或-C(C1-4烷基)3;R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。在上述實施方案中,R1、R2和R3可以相同也可以不同,不同情況包括三者均不相同和兩者不相同。例如,R1、R2和R3相同,均為甲基或均為乙基;或者R1與R2相同,均為甲基或乙基,而R3為異丙基、叔丁基或苯基。
在一些實施方案中,R4為-Si(C1-4烷基)3;R5為-CH(C1-4烷基)2或者-Si(C1-4烷基)3;R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。在上述實施方案中,R1、R2和R3可以相同也可以不同,不同情況包括三者均不相同和兩者不相同。例如,R1、R2和R3相同,均為甲基或均為乙基;或者R1與R2相同,均為甲基或乙基,而R3為異丙基、叔丁基或苯基。
在一些實施方案中,R4和R5均為-CH(CH3)2,或均為-C(CH3)3,或均為-Si(CH3)3,或均為-CH(CH3)(OCH3);且R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。
在一些實施方案中,R4為-C(CH3)3或-Si(CH3)3;R5為-CH(CH3)2;且R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。
更進一步地,本發明提供式IIa、式IIb、式IIc、式IId的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,
式IIa、式IIb、式IIc、式IId中的R1、R2、R3、R4和R5與上述針對式II中的R1、R2、R3、R4和R5的詳細描述相同。
具體地,本發明提供了如下化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物:其中,Me為甲基,Et為乙基,Ph為苯基,t-Bu為叔丁基,i-Pr為異丙基。
本發明另一實施方案提供了一種藥物組合物,該藥物組合物包含治療有效量的式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本發明的藥物組合物可通過將本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體
及其混合物與適宜的藥學上可接受的載體組合而製備,例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑,如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、透黏膜、經腸給藥,或者局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本發明的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造,如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等等。
對於口服給藥,可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的載體混合來配製該藥物組合物。這些載體能使本發明的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等,用於對患者的口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如,可通過下述方法獲得:將所述的活性化合物與固體賦形劑混合,任選地碾磨所得的混合物,如果需要則加入其它合適的輔劑,然後將該混合物加工成顆粒,得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限於:粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。可以根據通常藥物實踐中習知的方法任選地對糖衣劑的核心進行包
衣,尤其使用腸溶包衣。
藥物組合物還可適用於腸胃外給藥,如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品。能夠使用適當的賦形劑,例如填充劑、緩衝劑或表面活性劑。
在另一實施方案中,本發明的化合物包括具體結構的化合物具有C型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制活性,可作為HCV NS5A抑制劑用於C型肝炎病毒感染的治療,具體可用於C型肝炎病毒感染引起的肝炎、肝硬化等肝病的治療。
具體地,本發明化合物包括具體結構的化合物具有C型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制活性,特別地,具有對HCV的多種基因亞型具有優異的抑制活性,這些基因亞型包括1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、6a,優選的是1b、3a、4a、5a、6a。
同時,本發明化合物包括具體結構的化合物也具有優異的藥代動力學參數,包括在肝微粒體中穩定,具有好的半衰期和生物利用度,以及好的肝靶向性。
本發明化合物包括具體結構的化合物的抗HCV病毒活性和在藥物代謝動力學方面與ombitasvir相比具有顯著的優越性;本發明化合物包括具體結構的化合物對HCV的多種基因亞型的抑制活性與ombitasvir相比具有顯著優越性。
本發明提供一種式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物在製備治療C型肝炎病毒(HCV)感染的藥物中的用
途。
本發明提供一種式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物與至少一種其他活性化合物在製備治療C型肝炎病毒(HCV)感染的藥物中的用途。
本發明提供一種含有式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物的藥物組合物在製備治療C型肝炎病毒(HCV)感染的藥物中的用途。
本發明提供一種包含式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物與至少一種其他活性化合物的藥物組合物在製備治療C型肝炎病毒(HCV)感染的藥物中的用途。
在一些實施方式中,其他活性化合物包括但不限於抗HCV活性的其它化合物。在一些實施方式中,其他活性化合物包括但不限於免疫調節劑和其他抗病毒藥。在一些實施方式中,其他活性化合物包括但不限於干擾素或利巴韋林,其中干擾素選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、複合α干擾素(consensus interferon)、干擾素α2A和成淋巴細胞干擾素τ。在一些實施方式中,其他活性化合物包括但不限於白介素2,白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的
化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德(Imiqimod)、利巴韋林、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺(amantadine))和金剛乙胺(rimantadine)。在一些實施方式中,其他活性化合物包括但不限於其它化合物有效抑制選自以下靶標的功能以治療HCV感染:HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV裝配、HCV釋放、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
所述的HCV包括其多種基因型以及多種基因亞型,例如1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、6a。
本發明提供一種治療C型肝炎病毒感染的方法,所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物。
本發明所述的式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物的治療有效量為從約0.0001到20mg/Kg體重/天,例如從0.001到10mg/Kg體重/天。
式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物的劑量頻率由患者個體的需求決定,例如,每天1次或2次,或每天更多次。給藥可以是間歇性的,例如,其中在若干天的期間內,患者接受式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb
或式IIc或式IId的化合物的每日劑量,接著在若干天或更多天的期間,患者不接受式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物的每日劑量。
本發明提供一種用於治療C型肝炎病毒感染的式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,以及用於治療C型肝炎病毒感染的上述藥物組合物。
有關定義:除非另有說明,本文所用的下列術語和短語具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的,而應該按照普通的含義去理解。
“Cbz-”指苄氧羰基,具體為PhOCO-。
“EDCI”指1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽。
“HOBT”指1-羥基苯并三唑。
“Ms-”指甲磺醯基,具體為CH3SO2-。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生,該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。
本文所用的Cm-n指該部分中具有m-n個碳原子。例如,“C1-6烷基”指該烷基具有1-6個碳原子。
本文中的數字範圍,是指給定範圍中的各個整數。例如“C1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3
個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子。
術語“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。所述特定烷基包括其所有同分異構體形式,例如丙基包括-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2,例如丁基包括-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2。
術語“C1-6烷基”指具有1-6個碳原子的烷基。術語“C1-4烷基”指具有1-4個碳原子的烷基。所述“烷基”、“C1-6烷基”或“C1-4烷基”可以是非取代的或是被一個或多個選自烷基、羥基、鹵素或氨基等的取代基取代。
術語“C1-6烷氧基”指具有1-6個碳原子的-O-烷基基團。術語“C1-4烷氧基”指具有1-4個碳原子的-O-烷基基團。所述“烷氧基”、“C1-6烷氧基”或“C1-4烷氧基”可以是非取代的或是被一個或多個選自烷基、羥基、鹵素或氨基等的取代基取代。
術語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或多環稠合的芳香環基團,優選具有6-14個碳原子,更優選具有6-12個碳原子,最優選具有6個碳原子。例如單環芳香環基團選自苯基,雙環稠合的芳香環基團由與4-6元芳族或非芳族碳環稠合的苯基組成包括萘基。
術語“藥學上可接受的”,是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言,它們在可靠的醫學判斷的範圍之內,適用於與人類和動物的組織接觸使用,而沒有過多的毒
性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症,與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”指保留了特定化合物的游離酸和鹼的生物學效力而沒有生物學不良作用的鹽。作為藥學上可接受的鹽,例如,可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性氨基酸形成的鹽等。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下,這樣的鹽的製備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中,經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地,優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
術語“水合物”指本發明的化合物和化學計量的水分子形成的複合物。
術語“溶劑化物”指包含本發明的化合物和化學計量的一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(如乙醇)的分子複合物。
術語“前藥”指:藥物經化學結構修飾得到的化合物,其在體外沒有活性,在生物體或人體內轉化為原來的藥物而發揮藥效;稱原來的藥物(原藥)為母體藥物,結構修飾後的化合物為藥物前藥。
術語“立體異構體”指化合物分子的構造相同,但是立體結構不同而產生的異構體,例如對映異構體和非對映
異構體。
針對藥物或藥理學活性劑而言,術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型,組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異,取決於受體的年齡和一般情況,也取決於具體的活性物質,個案中合適的有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素標記化合物,比如氚(3H),碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換,無論放射性與否,都包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以包含被稱為手性中心(chiral center)的被不對稱取代的碳原子。這些化合物可以,在沒有限制的情況下,以單個立體異構體(例如單個對映體或單個非對映體),立體異構體的混合物(例如對映體或非對映體的混合物),或外消旋混合物的形式存在。本發明作為單個立體異構體被識別的化合物意圖描述以基本上沒有其它立體異構體的形式存在的化合物。“基本上沒有”是指組合物中至少95%、96%、97%、98%或99%的化合物是所描述的立體異構體。在手性碳的立體化學沒有在化合物的化學結構中規定的情況下,該化學結構意圖包括含手性中心的任一立體異構體的化合物。例
如,式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id或式II或式IIa或式IIb或式IIc或式IId的化合物中,R4和R5可含有手性碳原子,具體來說,當R4和R5為-CH(C1-4烷基)(C1-4烷氧基)時,其中至少有一個手性碳原子,為-C*H(C1-4烷基)(C1-4烷氧基),其中C*為手性碳原子,分別可以為S構型或R構型,更具體的,
R4和R5為-CH(CH3)(OCH3)時,具體的構型有:,。
本發明的化合物的單獨的立體異構體可以使用各種本領域已知的方法來製備。這些方法包括但不限於立體有擇合成,非對映體的色譜分離,對映體的色譜拆分,對映體混合物中的對映體轉化為非對映體、隨後非對映體的色譜分離和單獨對映體的再生,以及酶拆分。
本發明的化合物可以通過所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式,優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
除非另有說明,本發明的反應原料和反應試劑均可通過購買獲得。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的,所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物,有時需要所屬技術領域具有通常知識者在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本發明的式I化合物可以由如下途徑用本領域的常用方法來製備:其中,R1、R2、R3、X、Y、R4、R5、R6、R7、R’6、R’7、R8、R9、R10、R’8、R’9、R’10如上定義。
1、當X,Y相同,且R4,R5也相同時,式I化合物的製備方法:
化合物5與化合物8在鹼的作用下反應生成化合物9;化合物9經還原反應(使用催化劑例如氧化鉑)生成化合物10,化合物10與氨基酸衍生物11反應得化合物12;化合物12脫Cbz保護基(反應條件例如在鈀碳催化劑及氫氣的作用下)得到化合物13;化合物13再與氨基酸衍生物14發生醯胺化反應得到式I化合物。
2、當X,Y相同,且R4,R5也相同時,式I化合物的另一種製備方法:
化合物5與化合物8在鹼的作用下反應生成化合物9;化合物9經還原反應(使用催化劑例如氧化鉑)生成化合物10,化合物10與氨基酸衍生片段15反應得到式I化合物。
3、當X,Y不相同,且R4,R5相同時,式I化合物的製備方法:
製得的化合物10依次與氨基酸衍生物11X和氨基酸衍生
物11Y反應製得化合物12後,再經還原、醯胺化得到式I化合物。
4、當X,Y相同,且R4,R5不相同時,式I化合物的製備方法:
製得的化合物13依次與氨基酸衍生物14-R4和氨基酸衍生物14-R5反應製得式I化合物。
5、當X,Y不相同,且R4,R5不相同時,式I化合物的製備方法:製得的化合物10依次與氨基酸衍生物11X和氨基酸衍生物11Y反應製得化合物12後,再經還原反應,並依次與氨基酸衍生物14-R4和氨基酸衍生物14-R5醯胺化得到式I化合物。
其中,化合物10可經色譜柱層析得到光學活性化合物10a、化合物10b、和化合物10c。
其中,化合物5的製備方法:
化合物1與化合物2在路易士酸介導的條件下反應生成化合物3;化合物3可被例如硼氫化鈉還原生成化合物4,化合物4與甲基磺醯氯在鹼的作用下生成化合物5,化合物5是多種構型的混合物,包含5a(RR)、5b(SS)、5c(SR)。可按文獻報導的製備方法合成(J.Med.Chem,2014,57,2047-2057;Synthesis,2009,1739-1743;Synthesis,2000,1259-1262)。
化合物5可經手性色譜柱層析得到光學活性化合物5a、化合物5b、和化合物5c。
其中中間體化合物8的製備方法:
含矽苯胺類化合物8的合成可按文獻報導的製備方法合成(Journal of Organic Chemistry,73(17),2008,6671-6678)。不同方法可用不同的矽烷衍生物如:Me3SiMe3,Et3SiH,Me3SiCl,Et3SiCl,Me2EtSiCl,Me2PhSiH,Me2PhSiCl等,這些矽烷衍生物可以通過購買獲得。
其中中間體11(包括11X和11Y)可按照文獻報導的方法製備。例如含矽的中間體11可按文獻報導(Eur.J.Org.Chem. 2000,8072811J.Am.Chem.Soc.2006,128,8479-8483)的方法獲得,(ICH2)2Si(R6R7)可以通過例如Aldrich公司購買獲得。
其中中間體14(包括14-R4和14-R5)可按照文獻報導的方法製備。例如含矽的中間體14可按文獻報導(Tetrahedron,61(1),43-50;2005,Angew.Chem.Int.ed.2009,39,2288-2290)的方法,再通過進一步手性拆分獲得。舉例如下:
其中的起始原料化合物21及其他矽原子上不同取代的矽烷類似物可通過例如Aldrich公司購買獲得。
其中化合物15的製備方法:
其中的中間體25可以購買獲得也可以按照文獻揭示的方法製備得到,或者通過中間體11脫去保護基製得。
本發明還提供了式Ia、式Ib、式Ic、式Id化合物的製備方法。
在製得式I化合物的基礎上,可直接通過色譜柱層析分離得到不同質性的式Ia、式Ib、式Ic、式Id化合物。
也可以分別通過光學活性化合物10a、化合物10b、和化合物10c,按照上述製備式I化合物類似的方法,進一步合成得到式Ia、式Ib、式Ic、式Id化合物。
也可以分別通過光學活性化合物5a、化合物5b、和化合物5c,按照上述製備式I化合物類似的方法,進一步合成得到式Ia、式Ib、式Ic、式Id化合物。
可以選擇地,可先分離得到光學活性化合物10a和化合物10b的混合物製得式Ia化合物和式Ib化合物的混合物,再經色譜柱層析分離得到不同質性但結構相同的式Ia
化合物、式Ib化合物。如此類似手段的製備方法均包含在本發明的範圍內。
當式I化合物為非對稱結構時,使用化合物10c或者化合物5c製備式Ic化合物時,會先得到式I化合物的順式構型,可進一步分離得到式Ic、式Id化合物。
依據製備式I的化合物(式Ia、式Ib、式Ic、式Id的化合物)的製備方法可以製備相應的式II的化合物(式IIa、式IIb、式IIc、式IId的化合物)。
舉例來說,當X,Y相同,且R4,R5也相同時,式Ia、Ib化合物的製備方法:
反式異構體10a(SS)、10b(RR)的混和物與氨
基酸衍生物11反應得12a(SS)、12b(RR)的混和物;12a(SS)、12b(RR)的混和物在鈀碳催化劑及氫氣的作用下脫Cbz保護基得到13a(SS)、13b(RR)的混合物;13a(SS)、13b(RR)再與氨基酸衍生物14發生醯胺化反應得到Ia、Ib的混合物,Ia、Ib可通過色譜柱層析分離,得到Ia及Ib單一構型的化合物。
下面的具體實施例,其目的是使所屬技術領域具有通常知識者能更清楚地理解和實施本發明。它們不應該被認為是對本發明範圍的限制,而只是本發明的示例性說明和典型代表。所屬技術領域具有通常知識者應該理解:還有形成本發明化合物的其它合成途徑,下面提供的是非限制性的實施例。
除非另有說明,本發明使用的原料都是市場上直接買到,未經進一步純化直接使用的。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮氣保護下進行。柱層析色譜採用青島化工有限公司生產的矽膠(200-300目)。薄層色譜採用E.Merck公司生產的預製板(矽膠60 PF254,0.25毫米)。手性化合物分離採用色譜柱:Waters XBridge C18,4.6 x 150毫米,5微米和手性色譜柱:CHIRALPAK IA 4.6 x 250毫米,5微米。核磁共振色譜(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振儀測定;液質連用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX,Agilent LC 1200
series(管柱:Waters Symmetry C18,4.6 x 50毫米,5微米,35℃),採用ESI(+)離子模式。
“THF”指四氫呋喃。“DCM”是指二氯甲烷。“DMSO”是指二甲基亞碸。“DIPEA”是指N,N-二異丙基乙胺。“DMF”是指N,N-二甲基甲醯胺。“MOC-L-纈氨酸”是指N-(甲氧羰基)-L-纈氨酸。“室溫”是指反應溫度在25-30℃。
步驟1:在耐壓管中加入對氯硝基苯(30g,190.4mmol)、六甲基二矽烷(119.57g,86.82mmol)、四-(三苯基磷)鈀(8.8g,7.616mmol)和二甲苯(90mL),氮氣保護下於170℃攪拌反應。7小時後反應結束,將反應液冷卻至室溫,然後矽藻土助濾,濾液濃縮得到三甲基(4-硝基苯基)-矽烷(32g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.19-8.16(d,J=8.19Hz,2H),7.83-7.80(d,J=8.22Hz,2H),0.30(s,9H)。
步驟2:在單口燒瓶中加入三甲基(4-硝基苯基)-矽烷(32g,163.86mmol)、無水乙醇(500mL)、10% Pd/C(4.78g,4.5mmol),通過氮氣置換3次,氫氣置換3次排除空氣,在1atm氫氣壓力下,室溫反應過夜。反應結束後,
反應液用矽藻土助濾,濾液濃縮,濃縮液用矽膠柱色譜分離(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得4-(三甲基矽基)苯胺(12g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.13-7.10(d,J=7.83Hz,2H),6.55-6.52(d,J=7.83Hz,2H),0.13(s,9H)。
在雙口瓶中加入對碘苯胺(15g,68.49mmol)、雙三苯基磷氯化羰基銠(2.36g,3.42mmol)、磷酸鉀(43.6g,205.47mmol)和NMP(100mL),氮氣保護並且避光反應,反應液中緩慢加入三乙基矽烷(15.93g,136.98mmol),反應於室溫下攪拌4天。反應結束後,加入100mL水淬滅反應,反應液用乙酸乙酯萃取(100mL×3),合併有機相,有機相用水洗滌(150mL×3),並用無水硫酸鎂乾燥,把有機相旋轉蒸發去除乙酸乙酯,殘留物用矽膠柱色譜分離得4-(三乙基矽基)苯胺(7.2g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.11-7.09(d,J=8.1Hz,2H),6.57-6.54(d,J=8.13Hz,2H),5.10(s,2H),0.91-0.86(m,9H),0.70-0.62(m,6H)。
HRMS(ESI)m/z 208.1510(M+H)+。
在雙口瓶中加入對碘苯胺(8.37g,38.2mmol)、雙三苯基磷氯化羰基銠(1.32g,1.91mmol)、磷酸鉀(24.32g,114.6mmol)和NMP(100mL),氮氣保護並且避光反應,反應液中緩慢加入叔丁基二甲基矽烷(13.32g,114.6mmol),反應於室溫下攪拌4天。反應結束後,加入100mL水淬滅反應,反應液用乙酸乙酯萃取(100mL×3),合併有機相,有機相用水洗滌(150mL×3),並用無水硫酸鎂乾燥,把有機相旋轉蒸發去除乙酸乙酯,殘留物用矽膠柱色譜分離得4-(叔丁基二甲基矽基)苯胺(7.92g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.14-7.12(d,J=8.28Hz,2H),6.58-6.55(d,J=8.25Hz,2H),5.11(s,2H),0.82(s,9H),0.16(s,6H)。
HRMS(ESI)m/z208.1505(M+H)+。
步驟1:在三口燒瓶中加入甲苯(300mL),無水氯化鋅(54.6g,0.4mol),氮氣保護下於室溫攪拌反應,然
後緩慢加入三乙胺(32mL)和叔丁醇(28mL),室溫下繼續攪拌1.5小時。然後再加入2-溴-4-硝基苯乙酮(48.8g,0.2mol)和4-硝基苯乙酮(49.6g,0.3mol),室溫下攪拌過夜。反應結束後,加入500mL水攪拌,析出大量固體,過濾,濾餅用二氯甲烷洗滌,乾燥,得1,4-雙-(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮(61g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=8.38-8.35(d,J=8.19Hz,4H),8.26-8.24(d,J=8.22Hz,4H),3.52(s,4H)。
HRMS(APCI)m/z 327.0613(M-H)-。
步驟2:在單口燒瓶中加入1,4-雙-(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮(30g,91.39mmol)和THF(500mL),氮氣保護下,於0℃加入硼氫化鈉(10.72g,283.3mmol),反應30分鐘後,升溫至60℃反應過夜。反應結束後,將反應液過濾,濾餅用水洗滌,濾液中加入500mL水,然後用乙酸乙酯萃取多次,合併有機層,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮,得1,4-雙(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇(13.2g),為SS、RR、SR三種構型的混合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=8.18-8.15(d,J=8.34Hz,4H),7.57-7.54(d,J=8.07Hz,4H),5.48(s,2H),4.67(s,2H),1.67-1.56(m,4H)。
HRMS(APCI)m/z 331.0936(M-H)-。
步驟3:在三口瓶中加入1,4-雙(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇的SS、RR、SR三種構型的混合物(13g,39.12mmol),DCM(300mL),氮氣保護下,於0℃滴加三乙胺(16.31
mL,117.36mmol),滴加完畢後繼續攪拌20分鐘,然後緩慢滴加甲磺醯氯(7.57mL,97.8mmol),滴加完畢後繼續反應2.5小時至3.5小時。反應結束後,於室溫下加入50mL飽和氯化銨溶液攪拌20分鐘,然後用100mL水洗滌2次,析出固體,過濾,濾餅烘乾後得1,4-雙(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二取代二甲磺醯酯(10.5g),為SS、RR、SR三種構型的混合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=8.26-8.24(d,J=8.19Hz,4H),7.70-7.67(d,J=8.28Hz,4H),5.84(s,2H),3.12(s,6H),1.96(s,4H)。
HRMS(APCI)m/z 487.0487(M-H)-。
在三口燒瓶中加入(S)-二苯基脯氨醇(126.67mg,0.5mmol)與THF(10mL),氮氣保護下,於23℃攪拌反應,然後加入硼酸三甲酯(67.5mg,0.65mmol),繼續反應1小時;將溫度降低至15℃,緩慢加入N,N二異丙氨硼烷絡合物(1.0g,6.15mmol),15分鐘後,將溫度降至11℃,將1,4-雙(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二酮(1.0g,3.0mmol)加入反應瓶中,再加入10mL THF,反應升溫至35℃攪拌過夜。反應結束後,將溫度降至5℃,加入甲醇(779mg),攪拌20分鐘,然後室溫攪拌至固體溶解,往溶液中加入20mL乙酸乙酯,10mL 1M HCl,乙酸乙酯萃取多次,合併有機相,有機相
分別用10mL 1M HCl洗底兩次,水洗滌兩次,飽和氯化鈉溶液洗滌兩次,無水硫酸鎂乾燥,過濾濃縮,濃縮液中加入5ml乙酸乙酯,50℃下攪拌,於15分鐘內緩慢滴加30mL正庚烷,溶液中緩慢析出淡黃色固體,繼續室溫攪拌30分鐘,過濾,濾餅用乙酸乙酯:正庚烷=1:3溶液洗滌,乾燥,得(1R,4S)-1,4-雙(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二醇(500mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=8.18-8.15(d,J=8.61Hz,4H),7.57-7.54(d,J=8.61Hz,4H),5.50(s,2H),4.70(s,2H),1.65-1.64(m,4H)。
HRMS(APCI)m/z 331.0936(M-H)-。
步驟1:將氫氧化鈉(2.4g,60.08mmol)加入60mL水中,然後加入O-甲基-L-蘇氨酸(8.0g,60.08mmol)和碳酸鈉(3.30g,31.2mmol),0℃攪拌使固體溶解,溶液先變澄清後又變混濁,取氯甲酸甲酯(8.48g,90.12mmol)緩慢加入反應液中,滴加結束後,移至室溫反應過夜,反應結束後,冰水浴冷卻,用濃鹽酸調節pH為1-2,二氯甲烷萃取,
有機相用無水硫酸鎂乾燥,過濾,濃縮,固體乾燥,得(2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧醯基)氨基)丁酸(11.50g)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=5.47-5.45(d,J=10Hz,1H),4.41-4.39(m,1H),4.04-4.00(m,1H),3.73(s,3H),3.37(s,3H),1.24-1.23(d,J=5Hz,3H)。
HRMS(ESI)m/z 190.0543[M-H]-。
步驟2:將(2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧醯基)氨基)丁酸(11.5g,60.15mmol)加入150mL乙酸乙酯中,再加入N-羥基丁二醯亞胺(6.92g,60.15mmol),0℃攪拌,固體溶解,取二異丙基碳二亞胺(7.59g,60.15mmol)緩慢加入反應液中,產生白色渾濁,滴加結束後,0℃攪拌1小時,移至室溫反應過夜,反應結束後,過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌,濃縮濾液,濃縮物中加入150mL異丙醇,於50℃下攪拌至固體溶解,冷卻重結晶,過濾,乾燥,得(2S,3R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基-3-甲氧基-2-((甲氧醯基)氨基)丁酸酯(11.90g)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=7.85-7.84(d,J=5Hz,1H),4.63-4.60(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.58(s,3H),3.28(s,3H),2.81(s,4H),1.19-1.18(m,3H)。
HRMS(ESI)m/z 289.1034[M+H]+。
步驟3:將L-脯氨酸(4.98g,43.37mmol)加入40mL水與40mL乙腈的混合溶劑中,然後加入N,N-二異丙基乙胺(10.68g,82.60mmol),室溫下攪拌使固體溶解,將(2S,3R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基-3-甲氧基-2-((甲氧醯基)氨基)丁
酸酯(11.90g,41.30mmol)溶解於40mL乙腈中,然後緩慢加入上述反應液中,滴加結束後,室溫反應過夜,反應結束後,濃縮除去乙腈,用6mol/L HCl溶液調節pH至1-2,25%氯化鈉溶液洗滌,再用乙酸乙酯多次萃取,乾燥過濾,濃縮,得(S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧醯基)氨基)丁醯基)吡咯烷-2-羧酸(9.50g)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=5.83-5.82(d,J=5Hz,1H),5.82-4.58(m,1H),4.50-4.48(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.80-3.77(m,3H),3.74-3.72(m,2H),3.37(s,3H),2.23-2.10(m,2H),2.09-2.06(m,2H),1.19-1.18(m,3H)。
HRMS(ESI)m/z 289.1400[M+H]+。
步驟1:在三口瓶中加入1,4-雙(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二取代二甲磺醯酯SS、RR、SR三種構型的混合物(4.5g,9.2mmol),DMF(24mL),三乙胺(9.32g,92.1mmol),氮氣保護下,反應液升溫至60℃,再緩慢加入三甲基矽苯胺(10.66g,64.47mmol),反應攪拌過夜。反應結束後,將反應液冷卻,加入50mL水,乙酸乙酯萃取3次,合併有機相,有機相用無水硫酸鎂乾燥,過濾,濃縮,得2,5-雙-(4-硝基-苯基)-1-(4-三甲基矽烷基-苯基)-吡咯烷SS、RR、SR三種構型的混合物。HRMS(ESI)m/z462.1910(M+H)+。
步驟2:高壓釜中加入2,5-雙-(4-硝基-苯基)-1-(4-三甲基矽烷基-苯基)-吡咯烷SS、RR、SR三種構型的混合物(12g),氧化鉑(4g,17.61mmol),THF(80mL),氮氣置換空氣4次,氫氣置換4次,氫氣壓力10atm下反應48小時。反應結束後,矽藻土助濾,濾餅用二氯甲烷洗滌,濃
縮濾液,然後矽膠柱層析分離(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=10:1-1:1)。分離得4,4’-(1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯胺反式異構體SS、RR混合物(560mg),順式單一異構體SR(860mg)。
反式異構體SS、RR混合物:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.03-7.00(d,J=8.22Hz,2H),6.83-6.80(d,J=8.13Hz,4H),6.48-6.46(d,J=8.13Hz,4H),6.28-6.26(d,J=8.28Hz,2H),5.00-4.98(d,J=6.3Hz,2H),4.86(s,4H),2.38-2.36(d,J=6.03Hz,2H),1.57-1.55(d,J=5.67Hz,2H),0.08(s,9H);HRMS(ESI)m/z 402.2363(M+H)+。
順式單一異構體SR:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.12-7.08(m,6H),6.56-6.54(d,4H),6.44-6.41(d,J=8.04Hz,2H),4.92(s,4H),4.53(s,2H),2.26(s,2H),1.81-1.74(m,2H),0.10(s,9H);HRMS(ESI)m/z 402.2362(M+H)+。
步驟3:在一單口瓶中加入4,4’-(1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯胺反式異構體SS、RR混合物(450mg,1.12mmol),DMF(15mL),N-苄氧羰基-L-脯氨酸(1.34g,5.6mmol),EDCI(869.34mg,5.6mmol),HOBT(756.67mg,5.6mmol),N-甲基嗎啡啉(566.44mg,5.6mmol),氮氣保護下室溫攪拌過夜。反應結束後,反應液中加入50mL水,攪拌,析出固體,過濾,濾液用二氯甲烷萃取,合併有機層,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮,矽膠柱層析分離(展開劑為石油醚:乙酸乙酯=1:2),分離得(2S,2'S)-二苄
基-2,2'-(((((2S,5S)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)和(2S,2'S)-二苄基-2,2'-(((((2R,5R)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)的混合物,共790mg。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.99(s,2H),7.53-7.50(d,J=7.2Hz,4H),7.36(d,4H),7.20-7.01(m,12H),6.34-6.25(m,2H),5.22(s,2H),5.10-4.90(m,4H),4.33(s,2H),3.48-3.44(m,4H),2.88-2.22(m,4H),1.90-1.67(m,8H),0.08(s,9H);HRMS(ESI)m/z 864.3637(M+H)+。
步驟4:高壓釜中加入(2S,2'S)-二苄基-2,2'-(((((2S,5S)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)和(2S,2'S)-二苄基-2,2'-(((((2R,5R)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)的混合物(790mg,0.914mmol),然後加入乙醇(30mL),部分固體溶解,再加入甲醇(5mL),固體全部溶解,然後加入10%無水鈀碳(97.2mg,0.0914mmol),DIPEA(236mg,1.828mmol),氮氣置換3次,氫氣置換3次,10atm氫氣壓力下室溫反應30小時。反應結束後,矽藻土助濾,濃縮濾液,得(2S,2'S)-N,N’-(((2S,5S)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)
吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(吡咯烷-2-甲醯胺)和(2S,2'S)-N,N’-(((2R,5R)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(吡咯烷-2-甲醯胺)的混合物,共410mg。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.80(s,2H),7.50-7.47(d,J=8.07Hz,4H),7.06-7.04(d,J=8.07Hz,4H),6.97-6.94(d,J=7.92Hz,2H),6.34-6.25(m,2H),6.20-6.17(d,J=7.98Hz,2H),5.13-5.12(d,J=5.1Hz,2H),3.60-3.55(m,2H),2.81-2.77(m,4H),1.97-1.15(m,12H),0.0009(s,9H);HRMS(ESI)m/z 596.3479(M+H)+。
步驟5:化合物(Ia-1)和化合物(Ib-1)
在單口瓶中加入(2S,2'S)-N,N’-(((2S,5S)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(吡咯烷-2-甲醯胺)和(2S,2'S)-N,N’-(((2R,5R)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(吡咯烷-2-甲醯胺)的混合物(400mg,0.67mmol),DMF(15mL),MOC-L-纈氨酸(586.85mg,3.35mmol),EDCI(520mg,3.35mmol),HOBT(452.65mg,3.35mmol)和N-甲基嗎啡啉(338.85mg,3.35mmol)。氮氣保護下室溫攪拌過夜。反應結束後,加入50mL水,攪拌,析出白色固體,將固體複溶後用矽膠柱層析分離(展開劑為石油醚:乙酸乙酯=1:2),分離得Ia-1和Ib-1的混合物,共358mg,兩種異構體的比例為1:1。C-18柱分離兩種異構體,先分離得到Ia-1再分離得到Ib-1。
Ia-1: 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.96(s,2H),7.51-7.48(d,J=8.22Hz,4H),7.29-7.26(d,J=8.01Hz,2H),7.14-7.11(d,J=8.22Hz,4H),7.06-7.03(d,J=8.04Hz,2H),6.27-6.24(d,J=8.04Hz,2H),5.19(s,2H),4.45-4.40(m,2H),4.06-4.00(m,2H),3.79(m,2H),3.62(m,2H),3.52(s,6H),2.13(m,2H),1.97-1.65(m,10H),0.94-0.87(m,12H),0.07(s,9H);HRMS(ESI)m/z 910.4685(M+H)+。
Ib-1: 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.96(s,2H),7.51-7.48(d,J=8.25Hz,4H),7.28-7.25(d,J=7.92Hz,2H),7.13-7.11(d,J=8.22Hz,4H),7.06-7.03(d,J=8.25Hz,2H),6.27-6.24(d,J=8.25Hz,2H),5.19(s,2H),4.45-4.40(m,2H),4.05-4.00(m,2H),3.78-3.76(m,2H),3.58(m,2H),3.52(s,6H),2.12(m,2H),1.98-1.23(m,10H),0.92-0.85(m,12H),0.07(s,9H);HRMS(ESI)m/z 910.4685(M+H)+。
步驟1:(2S,2'S)-二苄基-2,2'-(((((2S,5R)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)
參照實施例1中的步驟3,得到目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=10.05(s,2H),7.60-7.58(d,J=6.48Hz,4H),7.45-7.42(d,J=7.92Hz,4H),7.36-7.10(m,12H),6.42-6.40(m,2H),5.12-4.92(m,4H),4.73(s,2H),4.38-4.33(m,2H),3.49-3.45(m,4H),2.40-2.23(m,4H),1.89-1.85(m,8H),0.10(s,9H);HRMS(ESI)m/z 864.3637(M+H)+。
步驟2:(2S,2'S)-N,N’-(((2S,5R)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(吡咯烷-2-甲醯胺)
參照實施例1中的步驟4,得到目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=10.06(s,2H),7.65-7.63(d,J=8.34Hz,4H),7.43-7.40(d,J=8.4Hz,4H),7.14-7.11(d,J=8.31Hz,2H),6.40-6.37(d,J=5.52Hz,2H),
4.72(d,2H),3.80-3.75(m,2H),2.35-2.07(m,4H),2.02-1.72(m,8H),1.08(m,4H),0.10(s,9H);HRMS(ESI)m/z 596.3479(M+H)+。
步驟3:
參照實施例1中的步驟5,得到化合物(Ic-1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=10.03(s,2H),7.60-7.57(d,J=8.25Hz,4H),7.43-7.40(d,J=8.4Hz,4H),7.32-7.30(d,J=7.29Hz,2H),7.14-7.11(d,J=8.13Hz,2H),6.39-6.36(d,J=8.34Hz,2H),4.70(s,2H),4.45(m,2H),4.06-4.00(m,2H),3.80(m,2H),3.64(m,2H),3.53(s,6H),2.04-1.90(m,12H),0.94-0.88(m,12H),0.10(s,9H);HRMS(ESI)m/z 910.4740(M+H)+。
步驟1:參照實施例1中的步驟1,將三甲基矽苯胺替換成三乙基矽苯胺(13.37g,64.47mmol),得2,5-雙-(4-硝基-苯基)-1-(4-三乙基矽烷基-苯基)-吡咯烷SS、RR、SR三種構型的混合物。HRMS(ESI)m/z 504.2312(M+H)+。
步驟2:參照實施例1中的步驟2,得4,4’-(1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯胺反式異構體SS、RR混合物(850mg),順式單一異構體SR(1.0g)。
反式異構體SS、RR混合物:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.00-6.98(d,J=8.16Hz,2H),6.84-6.81(d,J=8.13Hz,4H),6.49-6.46(d,J=8.1Hz,4H),6.30-6.27(d,J=8.25Hz,2H),5.00-4.98(d,J=5.97Hz,2H),4.86(s,4H),2.12-2.11(d,J=3.93Hz,2H),1.56-1.54(d,J=5.79Hz,2H),0.93-0.83(m,9H),0.72-0.63(m,6H);HRMS(ESI)m/z444.2829(M+H)+。
順式單一異構體SR:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.14-7.11(d,J=8.19Hz,4H),7.08-7.06(d,J=8.16Hz,2H),6.58-6.55(d,J=8.16Hz,4H),6.46-6.44(d,J=8.19Hz,2H),4.92(s,4H),4.54(s,2H),2.26-2.11(m,2H),1.82-1.74(m,2H),0.91-0.77(m,9H),0.70-0.66(m,6H);HRMS(ESI)m/z 444.2808(M+H)+。
步驟3:
參照實施例1的步驟3,得(2S,2'S)-二苄基-2,2'-(((((2S,5S)-1-(4-(三乙基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)和(2S,2'S)-二苄基-2,2'-(((((2R,5R)-1-(4-(三乙基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)的混合物,共1.0g。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.99(s,2H),7.54-7.51(d,J=6.42Hz,4H),7.42-7.18(m,12H),7.05-7.03(d,J=6.81Hz,4H),6.33-6.30(d,J=8.13Hz,2H),5.22(s,2H),5.11-4.90(m,4H),4.35(s,2H),2.88(s,2H),2.73(s,2H),2.21(s,2H),1.98-1.84(m,8H),1.66(s,2H),0.93-0.79(m,9H),0.63-0.49(m,6H);HRMS(ESI)m/z 906.4700(M+H)+。
步驟4:
參照實施例1的步驟4,得(2S,2'S)-N,N’-(((2S,5S)-1-(4-(三乙基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))
雙(吡咯烷-2-甲醯胺)和(2S,2'S)-N,N’-(((2R,5R)-1-(4-(三乙基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(吡咯烷-2-甲醯胺)的混合物,共700mg。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.93(s,2H),7.57-7.54(d,J=8.34Hz,4H),7.16-7.13(d,J=8.25Hz,4H),7.02-6.99(d,J=8.16Hz,2H),6.29-6.26(d,J=8.28Hz,2H),5.21-5.20(d,J=5.58Hz,2H),3.73-3.45(m,2H),2.92-2.89(m,4H),2.07-1.98(m,2H),1.82-1.63(m,8H),1.05-1.01(m,2H),0.84-0.79(m,9H),0.63-0.55(m,6H);HRMS(ESI)m/z 638.3875(M+H)+。
步驟:5:化合物(Ia-2)和化合物(Ib-2)
參照實施例1的步驟5,得得Ia-2和Ib-2的混合物,共490mg,兩種異構體的比例為1:1。C-18柱分離兩種異構體,先分離得到Ia-2,再分離得到Ib-2。
Ia-2: 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.98(s,2H),7.52-7.49(d,J=8.19Hz,4H),7.31-7.29(d,J=8.16Hz,2H),7.15-7.12(d,J=8.22Hz,4H),7.03-7.00(d,J=8.1Hz,2H),6.28-6.25(d,J=8.09Hz,2H),5.19(s,2H),4.44-4.41(m,2H),4.05-4.00(m,2H),3.84-3.77(m,2H),3.60(m,2H),3.52(s,6H),2.13(m,2H),2.19-1.87(m,8H),1.63-1.61(m,2H),0.94-0.89(m,12H),0.87-0.79(m,9H),0.62-0.54(m,6H);HRMS(ESI)m/z 952.5343(M+H)+。
Ib-2: 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.98(s,2H),7.51-7.49(d,J=8.19Hz,4H),7.31-7.28(d,J=8.28Hz,
2H),7.14-7.12(d,J=8.19Hz,4H),7.03-7.00(d,J=8.07Hz,2H),6.27-6.25(d,J=8.13Hz,2H),5.19(s,2H),4.44-4.40(m,2H),4.05-3.99(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.65-3.58(m,2H),3.52(s,6H),2.17-2.12(m,2H),2.04-1.86(m,8H),1.63-1.62(m,2H),0.92-0.84(m,12H),0.81-0.79(m,9H),0.62-0.55(m,6H);HRMS(ESI)m/z 952.5343(M+H)+。
步驟1:(2S,2'S)-二苄基-2,2'-(((((2S,5R)-1-(4-(三乙基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)
參照實施例1中的步驟3,得到目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=10.03(s,2H),7.60-7.58(d,J=7.35Hz,4H),7.46-7.43(d,J=7.8Hz,4H),
7.31-7.10(m,12H),6.45-6.43(d,J=5.94Hz,2H),5.12-5.08(m,4H),4.74(s,2H),4.39-4.34(m,2H),2.88(s,2H),2.73(s,2H),1.98(s,2H),1.92-1.85(m,10H),0.91-0.81(m,9H),0.65-0.58(m,6H);HRMS(ESI)m/z 906.4700(M+H)+。
步驟2:(2S,2'S)-N,N’-(((2S,5R)-1-(4-(三乙基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(吡咯烷-2-甲醯胺)
參照實施例1中的步驟4,得到目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.97(s,2H),7.65-7.63(d,J=8.46Hz,4H),7.44-7.41(d,J=8.28Hz,4H),7.11-7.08(d,J=8.31Hz,2H),6.42-6.39(d,J=8.31Hz,2H),4.73(s,2H),3.74-3.71(m,2H),3.30-2.91(m,4H),2.11-2.00(m,4H),1.84-1.61(m,8H),0.86-0.81(m,9H),0.65-0.58(m,6H);HRMS(ESI)m/z 638.3876(M+H)+。
步驟3:
參照實施例1中的步驟5,得到化合物(Ic-2)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=10.03(s,2H),7.60-7.57(d,J=8.37Hz,4H),7.44-7.41(d,J=8.31Hz,4H),7.32-7.30(d,J=7.86Hz,2H),7.11-7.08(d,J=8.22Hz,2H),6.41-6.38(d,J=8.01Hz,2H),4.71(s,2H),4.48-4.44(m,2H),4.06-4.01(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.59(s,6H),2.38-1.82(m,12H),0.95-0.88(m,12H),0.86-0.80(m,9H),0.65-0.57(m,6H);HRMS(ESI)m/z 952.5335(M+H)+。
步驟1:
參照實施例1中的步驟1,將三甲基矽苯胺替換成叔丁基
二甲基矽苯胺(8.0g,38.57mmol),得2,5-雙-(4-硝基-苯基)-1-(4-叔丁基二甲基矽烷基-苯基)-吡咯烷SS、RR、SR三種構型的混合物。HRMS(ESI)m/z 504.2323(M+H)+。
步驟2:
參照實施例1中的步驟2,得4,4’-(1-(4-(叔丁基二甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯胺反式異構體SS、RR混合物(310mg),順式單一異構體SR(660mg)。
反式異構體SS、RR混合物:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.02-6.99(d,J=8.4Hz,2H),6.84-6.81(d,J=8.31Hz,4H),6.49-6.46(d,J=8.28Hz,4H),6.29-6.27(d,J=8.49Hz,2H),5.00-4.98(d,J=6.39Hz,2H),4.87(s,4H),1.56-1.54(d,J=5.76Hz,2H),1.25-1.17(m,2H),0.75(s,9H),0.08-0.07(m,6H);HRMS(ESI)m/z 444.2723(M+H)+。
順式單一異構體SR:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.13-7.04(m,4H),6.91-6.84(m,2H),6.57-6.54(d,J=8.28Hz,4H),6.48-6.31(m,2H),4.99-4.97(m,4H),4.55(s,2H),1.82-1.74(m,2H),1.57-1.45(m,2H),0.77(s,9H),0.10(s,6H);HRMS(ESI)m/z 444.2825(M+H)+。
步驟3:
參照實施例1的步驟3,得(2S,2'S)-二苄基-2,2'-(((((2S,5S)-1-(4-(叔丁基二甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)和(2S,2'S)-二苄基-2,2'-(((((2R,5R)-1-(4-(叔丁基二甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-
亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)的混合物,共980mg。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.98(s,2H),7.52-7.50(d,J=7.47Hz,4H),7.39-7.36(m,6H),7.17-7.12(m,6H),7.05-7.01(m,4H),6.31-6.29(d,J=7.92Hz,2H),5.10-4.99(m,4H),4.35-4.32(m,2H),3.59-3.56(m,4H),2.88(s,2H),2.23(m,2H),1.90-1.82(m,6H),1.65(s,2H),1.25-1.23(m,2H),0.74(s,9H),0.08(s,6H);HRMS(ESI)m/z 906.4705(M+H)+。
步驟4:
參照實施例1的步驟4,得(2S,2'S)-N,N’-(((2S,5S)-1-(4-(叔丁基二甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(吡咯烷-2-甲醯胺)和(2S,2'S)-N,N’-(((2R,5R)-1-(4-(叔丁基二甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(吡咯烷-2-甲醯胺)的混合物,共350mg。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.93(s,2H),7.57-7.55(d,J=8.4Hz,4H),7.15-7.09(m,4H),7.04-7.01(d,J=8.28Hz,2H),6.29-6.26(d,J=8.37Hz,2H),3.72-3.67(m,2H),2.91-2.87(m,4H),2.14-1.62(m,12H),0.74(s,9H),0.08(s,6H);HRMS(ESI)m/z 638.3901(M+H)+。
步驟5:化合物(Ia-3)和化合物(Ib-3)
參照實施例1的步驟5,得得Ia-3和Ib-3的混合物,共350mg,兩種異構體的比例為1:1。C-18柱分離兩種異構
體,先分離得到Ia-3再分離得到Ib-3。
Ia-3: 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.96(s,2H),7.51-7.49(d,J=8.19Hz,4H),7.29-7.27(d,J=8.19Hz,2H),7.15-7.12(d,J=8.19Hz,4H),7.05-7.02(d,J=8.07Hz,2H),6.27-6.25(d,J=7.98Hz,2H),5.19(s,2H),4.44-4.43(m,2H),4.05-4.00(m,2H),3.79(s,2H),3.62-3.60(m,2H),3.52(s,6H),2.12-2.08(m,2H),1.99-1.89(m,8H),1.63-1.61(m,2H),0.94-0.82(m,12H),0.73(s,9H),0.07-0.06(m,6H);HRMS(ESI)m/z 952.5405(M+H)+。
Ib-3: 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.96(s,2H),7.51-7.48(d,J=8.31Hz,4H),7.29-7.26(d,J=7.89Hz,2H),7.14-7.11(d,J=8.28Hz,4H),7.05-7.02(d,J=8.16Hz,2H),6.27-6.24(d,J=8.25Hz,2H),5.19(s,2H),4.42(s,2H),4.05-3.99(m,2H),3.78(s,2H),3.63(s,2H),3.52(s,6H),2.12-2.08(m,2H),2.00-1.75(m,8H),1.64-1.62(m,2H),0.92-0.85(m,12H),0.73(s,9H),0.07-0.06(m,6H);HRMS(ESI)m/z 952.5404(M+H)+。
步驟1:
參照實施例1中的步驟3,得到(2S,2'S)-二苄基-2,2'-(((((2S,5R)-1-(4-(叔丁基二甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(吡咯烷-1-羧酸酯)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=10.04(s,2H),7.63-7.58(m,4H),7.45-7.43(m,4H),7.36-7.09(m,12H),6.44-6.42(d,J=6.51Hz,2H),5.13-5.08(m,4H),4.74(s,2H),4.36-4.34(m,4H),2.26-1.88(m,14H),0.76(s,9H),0.10(s,6H);HRMS(ESI)m/z 906.4704(M+H)+。
步驟2:
參照實施例1中的步驟4,得到(2S,2'S)-N,N’-(((2S,5R)-1-(4-(叔丁基二甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)雙(4,1-亞苯基))雙(吡咯烷-2-甲醯胺)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=9.93(s,2H),7.65-7.63(d,J=8.46Hz,4H),7.43-7.40(d,J=8.4Hz,4H),
7.14-7.07(m,2H),6.42-6.39(d,J=8.31Hz,2H),3.70-3.63(m,2H),2.90-2.86(m,4H),2.07-1.53(m,12H),0.76(s,9H),0.09(s,6H);HRMS(ESI)m/z 638.3888(M+H)+。
步驟3:化合物(Ic-3)
參照實施例1中的步驟5,得到化合物(Ic-3)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=10.01(s,2H),7.59-7.57(d,J=8.1Hz,4H),7.43(m,4H),7.28(d,J=8.28Hz,2H),7.10(m,2H),6.40-6.37(d,J=7.53Hz,2H),5.74-5.73(m,2H),4.71(m,2H),4.45(m,2H),4.03(m,2H),3.80(m,2H),3.52(s,6H),2.12(m,2H),1.89(m,10H),0.93-0.87(m,12H),0.76-0.74(m,9H),0.09-0.07(m,6H);HRMS(ESI)m/z 952.5400(M+H)+。
步驟1:
將中間體(1R,4R)-1,4-雙(4-硝基苯基)丁烷-1,4-二取代二甲磺醯酯(11.20g,22.90mmol)加入DMF(80mL)中,再加入N,N-二異丙基乙胺(29.60g,229.00mmol),三乙基矽基苯胺(38g,183.23mmol),油浴加熱100℃,反應12小時,反應結束後,加入80mL水,再用乙酸乙酯多次萃取,無水硫酸鎂乾燥有機相,過濾,濃縮,得到黃色油狀液體,柱層析分離,洗脫劑為石油醚:乙腈=200:1,最後分離得到(2S,5S)-2,5-雙-(4-硝基-苯基)-1-(4-三乙基矽烷基-苯基)-吡咯烷(5.0g)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=8.21-8.20(d,4H),7.55-7.53(d,4H),7.07-7.06(d,2H),6.30-6.28(d,2H),5.52-5.51(d,2H),1.76-1.75(d,2H),1.27-1.23(m,2H),0.85-0.80(m,6H),0.62-0.58(m,9H)。
MS(ESI)m/z 504.2[M+H]+。
步驟2:
將(2S,5S)-2,5-雙-(4-硝基-苯基)-1-(4-三乙基矽烷基-苯基)-吡咯烷(4.2g,8.35mmol)、二氧化鉑(3.79g,16.70mmol)加入THF(50mL)溶液中,氮氣置換4次,氫氣置換4次,氫氣壓力1atm,反應6小時,反應結束後,矽藻土助濾,二氯甲烷洗滌,濃縮濾液,得到黃色油狀液體,柱層析分離,洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=10:1~1:1進行梯度洗脫。分離出第一組分為4,4’-((2S,5S)-1-(4-(三乙基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯胺(2.80g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=7.00-6.98(d,J=8.16Hz,2H),6.84-6.81(d,J=8.13Hz,4H),6.49-6.46(d,J=8.1Hz,4H),6.30-6.27(d,J=8.25Hz,2H),5.00-4.98(d,J=5.97Hz,2H),4.86(s,4H),2.12-2.11(d,J=3.93Hz,2H),1.56-1.54(d,J=5.79Hz,2H),0.93-0.83(m,9H),0.72-0.63(m,6H)。
HRMS(ESI)m/z 444.2829[M+H]+。
步驟3:化合物(Ia-15)
將4,4’-((2S,5S)-1-(4-(三乙基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯胺(600mg,1.35mmol)加入DMF(10.00mL)溶液中,再加入(S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧醯基)氨基)丁醯基)吡咯烷-2-羧酸(1.23g,4.05mmol),EDC(628.7mg,4.05mmol),HOBT(540.48mg,4.05mmol),N-甲基嗎啡啉(682.70g,6.75mmol),氮氣保護下,於60℃反應4小時,反應結束後,反應液中緩慢加入10.00mL水,攪拌,用二氯
甲烷多次萃取,有機相用無水硫酸鎂乾燥,過濾,濃縮,乾燥,得產物(800g),C18柱製備分離,先出峰的第一組分為目標產物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=9.92(s,2H),7.51-7.49(d,4H),7.30-7.28(d,2H),7.15-7.14(d,4H),7.03-7.02(d,2H),6.28-6.26(d,2H),4.44-4.42(m,2H),4.29-4.26(m,2H),3.83-3.82(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.53(s,6H),3.49-3.46(m,4H)3.25(s,6H),2.16-2.15(m,2H),2.01-1.98(m,2H),1.91-1.85(m,4H),1.64-1.62(m,2H),1.24(s,2H),1.14-1.13(m,6H),0.84-0.81(m,9H),0.62-0.57(m,6H)。
HRMS(ESI)m/z 984.5245[M+H]+。
步驟1:(2S,5S)-2,5-雙-(4-硝基-苯基)-1-(4-叔丁基二甲基矽烷基-苯基)-吡咯烷
參照實施例7的步驟1,將三乙基矽基苯胺替換成叔丁基二甲基苯胺,得到目標化合物。
步驟2:4,4’-((2S,5S)-1-(4-(叔丁基二甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯胺
參照實施例7的步驟2,得到目標化合物。
步驟3:化合物(Ia-16)
參照實施例7的步驟3,得到化合物(Ia-16)(收率57%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.90(s,2H),7.43(d,4H,J=8.0Hz),7.12-7.09(m,6H),6.29(d,2H,J=8.0Hz),5.12(d,2H,J=5.0Hz),4.81(s,2H),4.67(s,2H),3.78-3.68(m,10H),3.40-3.33(m,6H),2.49-2.44(m,4H),2.09-2.03(m,8H),1.74(d,2H,J=4.5Hz),1.20(d,6H,J=4.0Hz),0.78(s,9H),0.13(s,3H),0.11(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ=170.3,169.0,156.8,145.2,139.7,136.6,135.0,126.5,121.9,120.0,113.3,62.6,60.8,57.4,55.5,52.4,48.0,32.2,27.5,26.6,24.9,17.1,14.7,14.2,-6.1。
LC-MS(ESI)m/z 1006.5(M+Na)+。
步驟1:(2S,5S)-2,5-雙-(4-硝基-苯基)-1-(4-乙基二甲基矽烷基-苯基)-吡咯烷
參照實施例7的步驟1,將三乙基矽基苯胺替換成乙基二甲基苯胺,得到目標化合物。
步驟2:4,4’-((2S,5S)-1-(4-(乙基二甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯胺
參照實施例7的步驟2,得到目標化合物。
步驟3:化合物(Ia-17)
參照實施例7的步驟3,得到化合物(Ia-17)(收率57%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.89(s,2H),7.43(d,4H,J=8.5Hz),7.12(d,4H,J=8.0Hz),6.97(m,2H),6.31(d,2H,J=8.0Hz),5.74(d,2H,J=8.0Hz),5.13(d,2H,J=6.5Hz),4.81(d,2H,J=2.5Hz),4.68(m,2H),3.79-3.69(m,12H),3.34(s,6H),2.49-2.45(m,4H),2.06-2.01(m,6H),1.75(d,2H,J=5.5Hz),1.21(s,6H),0.91-0.89(m,3H),0.60-0.58(m,2H),0.13(s,6H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ=170.2,169.0,156.8,144.8,139.6,136.6,128.6,126.6,126.4,120.2,120.0,115.6,113.9,113.5,62.6,60.8,57.4,55.5,52.4,48.0,32.3,27.6,24.9,14.8,14.1,9.5,6.6,-0.8。
LC-MS(ESI)m/z 978.5(M+Na)+。
步驟1:(2S,5S)-2,5-雙-(4-硝基-苯基)-1-(4-三甲基矽烷基-苯基)-吡咯烷
參照實施例7的步驟1,將三乙基矽基苯胺替換成三甲基苯胺,得到目標化合物。
步驟2:4,4’-((2S,5S)-1-(4-(三甲基矽基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)二苯胺
參照實施例7的步驟2,得到目標化合物。
步驟3:化合物(Ia-18)
參照實施例7的步驟3,得到化合物(Ia-18)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.87(s,2H),7.44-7.42(m,4H),7.13-7.11(m,4H),6.99-6.96(m,2H),6.33-6.31(m,2H),5.73-5.71(m,2H),5.14-5.13(m,2H),4.83-4.81(m,2H),4.69-4.67(m,2H),3.79-3.77(m,2H),3.75-3.72(m,4H),3.75-3.72(s,6H),3.34(s,6H),2.50-2.45(m,4H),2.06-2.01(m,8H),1.20(d,6H,J=6Hz),0.16(s,6H),0.08(s,3H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ=170.2,169.0,
156.8,136.6,128.6,126.6,120.0,114.0,62.7,60.8,60.4,57.4,55.5,52.4,48.0,32.3,27.6,24.9,14.7,1.92,1.32。
LC-MS(ESI)m/z 964.5(M+Na)+。
1.1 HCV 1a複製子細胞和1b複製子細胞:即Huh7細胞系穩定轉入HCV基因型1a複製子或1b複製子。
1.2 試劑:試劑列表及供應商見表1。
1.3 待測化合物:用100% DMSO配製成10mM母液暫存於氮氣櫃中,化合物列表見表2。
根據表2化合物稀釋資訊,對化合物DMSO母液進行稀釋並加入96孔實驗板中,DMSO終濃度為0.5%。
在上述96孔細胞板中種入HCV 1a複製子細胞或者1b複製子細胞(8,000細胞/孔),隨後置於37℃,5% CO2培養箱中培養3天。細胞活性測試可在每孔加入細胞生長螢光滴定檢測試劑,37℃,5% CO2培養箱培養細胞1小時後,用分光光度儀檢測系統Envision檢測Luminescence信號值,原
始資料用於化合物細胞毒性計算。通過測量螢光素酶報導基因的活性,可以確定本發明化合物對HCV複製的抑制效果。每孔加螢光素酶發光底物Bright-Glo,5分鐘內用化學發光檢測系統Envision檢測Luminescence信號值,原始資料用於化合物抑制活性計算。
使用如下公式將原始資料處理為細胞活力百分比:
使用如下公式將原始資料處理為抑制百分比:
其中CPD代表化合物孔的信號值:HPE(Hundred percent effect)代表100%有效作用對照孔信號值,孔中只有DMEM培養液;ZPE(Zero percent effect)代表無效作用對照孔信號值,用0.5% DMSO代替化合物。將細胞活力百分比、抑制百分比分別導入GraphPad Prism軟體進行資料處理得出化合物對應的曲線及其細胞毒性(CC50)和對HCV複製子的抑制活性(EC50)數值。
1.1 Huh-7細胞·HCV複製子和HCVcc(GT2a)病毒感染系統。
1.2 試劑:試劑列表及供應商見表5。
2.1.1 根據表6化合物監測濃度資訊,對Ia-1、Ia-2、Ia-3、ombitasvi的DMSO母液進行稀釋並加入96孔實驗板中,DMSO終濃度為0.5%。
2.1.2 細胞處理:採用電擊方法將HCV複製子RNA暫態轉染入huh7細胞;然後將細胞種入96孔板(10,000細胞/孔),隨後置於37℃,5% CO2培養箱中培養3天。
2.1.3 抗HCV複製子活性檢測:每孔加螢光素酶發光底物Bright-Glo,5分鐘內用化學發光檢測系統Envision檢測Luminescence信號值,原始資料(RLU)用於化合物抑制活性計算。
2.1.4 使用如下公式將原始資料處理為抑制百分比:
CPD:化合物孔的信號值。
HPE(Hundred percent effect):100%有效作用對照孔信號值,孔中只有DMEM培養液。
ZPE(Zero percent effect):無效作用對照孔信號值,用0.5%DMSO代替化合物。
2.1.5 將抑制百分比分別導入GraphPad Prism軟體進行資料處理得出化合物對應的曲線及其對HCV複製子的抑制活性(EC50)數值。
2.2.1 細胞處理:將Huh-7.5.1細胞種入96孔板(7,000細胞/孔),隨後置於37℃,5% CO2培養箱中培養過夜。
2.2.2 化合物處理:對化合物DMSO母液進行稀釋並加入96孔實驗板中。DMSO終濃度為0.5%。化合物檢測濃度見表7。
2.2.3 接種HCVcc:將HCVcc以每孔MOI0.1的濃度加入96孔實驗板中。隨後置於37℃,5% CO2培養箱中培養3天。每孔加入螢光素酶發光底物,用化學發光檢測系統Envision檢測Luminescence信號值,原始資料(RLU)用於化
合物抑制活性計算。
2.2.4 細胞毒性測定:細胞和化合物處理方法同以上3步,但培養基替代病毒加入實驗板中。同樣條件37℃,5% CO2培養箱中培養3天后,加入細胞活力檢測試劑Alamar Blue,用分光光度儀檢測Fluorescence信號值。原始資料(RFU)用於化合物細胞毒性計算。
2.2.5 資料處理:使用如下公式將原始資料處理為細胞活力百分比:
使用如下公式將原始資料處理為抑制活性百分比:
將細胞活力百分比、抑制百分比分別導入GraphPad Prism軟體進行資料處理得出化合物對應的曲線及其細胞毒性(CC50)和對HCV的抑制活性(EC50)數值。
Claims (16)
- 一種以式I表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其為式Ia的化合物、式Ib的化合物、式Ic的化合物或式Id的化合物:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其為式II的化合物:
- 如申請專利範圍第3項所述之化合物,其為式IIa的化合物、式IIb的化合物、式IIc的化合物或式IId的化合物:
- 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物,其中R1、R2和R3分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物,其中R6、R7、R’6和R’7分別獨立地選自氫或C1-4烷基。
- 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物,其中R8、R9、R10、R’8、R’9和R’10分別獨立地選自氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物,其中X和Y獨立地選自-CH2-或-Si(CH3)2-;R4和R5獨立地選自-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-Si(CH3)3或-CH(CH3)(OCH3);且R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物,其中X為-Si(CH3)2-;Y為-CH2-或-Si(CH3)2-;R4和R5均為-CH(CH3)2;且R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。
- 如申請專利範圍第3或4項所述之化合物,其中R4和R5均為-CH(CH3)2,或均為-C(CH3)3,或均為-Si(CH3)3,或均為-CH(CH3)(OCH3);且R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。
- 如申請專利範圍第3或4項所述之化合物,其中R4為-C(CH3)3或-Si(CH3)3;R5為-CH(CH3)2;且R1、R2和R3分別獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基或苯基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,選自下列化合物:
- 一種藥物組合物,其包含治療有效量之如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,以及一種或多種藥學上可接受的載體。
- 一種如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,或如申請專利範圍第13項所述之藥物組合 物在製備治療C型肝炎病毒感染的藥物中的用途。
- 一種治療C型肝炎病毒感染的方法,所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量之如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物、或如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物。
- 一種用於治療C型肝炎病毒感染之如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或立體異構體及其混合物,或用於治療C型肝炎病毒感染之申請專利範圍第13項所述之藥物組合物。
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