CN110382487B - 用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物 - Google Patents

用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物 Download PDF

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CN110382487B CN201880015765.9A CN201880015765A CN110382487B CN 110382487 B CN110382487 B CN 110382487B CN 201880015765 A CN201880015765 A CN 201880015765A CN 110382487 B CN110382487 B CN 110382487B
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    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Abstract

涉及用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物，具体涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物、其制备方法及包含其的药物组合物。还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物和包含其的药物组合物治疗丙型肝炎病毒感染的用途。

Description

用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年03月22日向中国国家知识产权局提交的第201710172925.8号中国专利申请以及于2017年09月19日向中国国家知识产权局提交的第201710845367.7号中国专利申请的优先权和权益，所述专利申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物。本申请还涉及这些化合物和药物组合物用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的用途。
背景技术
HCV是一种正链RNA病毒，属于黄病毒科中的丙型肝炎病毒属，已经鉴定出至少6个主要的基因型，包含50多个亚型。单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个可读框(ORF)，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。
慢性HCV感染的治疗方案包括：聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林组合治疗HCV感染患者和肝硬化患者，若治疗失败后再次使用含干扰素的治疗方案，持续病毒学应答率将低至14％，此外，含干扰素的治疗方案对肝硬化患者的毒副作用增加。
随着HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂的开发，作为新的疗法可以摆脱干扰素和利巴韦林的使用，既降低了毒性又缩短了治疗周期。这些新一类的抑制剂有ABT-267(WO2010144646)、ABT-530(WO2012051361)等。
发明概述
一方面，本申请提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物：
Figure GPA0000272148090000041
其中：
R1和R2分别独立地选自羟基、烷基、烷氧基和芳基，或者R1和R2连接形成含硅的饱和脂肪环，所述含硅的饱和脂肪环含有1、2或3个硅原子；
R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢和卤素；
X选自以下基团：
Figure GPA0000272148090000042
Y选自以下基团：
Figure GPA0000272148090000043
R7和R8分别独立地选自-CH(烷基)(烷氧基)、-CH(烷基)2、-CH(烷氧基)2、-C(烷基)2(烷氧基)、-C(烷基)(烷氧基)2、-C(烷基)3和-C(烷氧基)3；
R9和R10分别独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
各个Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素和烷基；
各个m独立地选自0、1、2、3和4；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7和8。
另一方面，本申请提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
另一方面，本申请提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，或上述药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
另一方面，本申请提供了治疗丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，或上述药物组合物。
另一方面，本申请提供了用于治疗丙型肝炎病毒感染的式I化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，以及用于治疗丙型肝炎病毒感染的上述药物组合物。
再一方面，本申请提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，或上述药物组合物在治疗丙型肝炎病毒感染中的用途。
发明详述
一方面，本申请提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物：
Figure GPA0000272148090000051
其中：
R1和R2分别独立地选自羟基、烷基、烷氧基和芳基，或者R1和R2连接形成含硅的饱和脂肪环(即，R1和R2与它们相连的硅原子一起形成含硅的饱和脂肪环)，所述含硅的饱和脂肪环含有1、2或3个硅原子；
R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢和卤素；
X选自以下基团：
Figure GPA0000272148090000052
Y选自以下基团：
Figure GPA0000272148090000061
R7和R8分别独立地选自-CH(烷基)(烷氧基)、-CH(烷基)2、-CH(烷氧基)2、-C(烷基)2(烷氧基)、-C(烷基)(烷氧基)2、-C(烷基)3和-C(烷氧基)3；
R9和R10分别独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
各个Ra和Rb分别独立地选自卤素和烷基；或者各个Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素和烷基。
各个m独立地选自0、1、2、3和4；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7和8。
其中N上连有苯环的吡咯环(其中N为1位)的2位和5位的相对立体化学可以是顺式或反式。在一些具体的实施方案中，该吡咯环上2位和5位构型包括(2S，5S)、(2S，5R)、(2R，5S)、(2R，5R)。式I化合物可以是一种立体异构体，也可以是两种或两种以上立体异构体任意比例的混合物。
在一些实施方案中，上述式I化合物中，各个Ra的取代位置任选是在硅原子的邻位或间位的碳原子上。
在一些实施方案中，上述式I化合物中，各个Rb的取代位置可以是任意的；优选地，X选自
Figure GPA0000272148090000062
Y选自
Figure GPA0000272148090000063
Figure GPA0000272148090000064
在一些实施方案中，上述式I化合物中，R1、R2、R7、R8、R9、R10、Ra和Rb的定义中涉及的烷基为C1-6烷基或C1-4烷基，R1、R2、R7、R8、R9和R10的定义中涉及的烷氧基为C1-6烷氧基或C1-4烷氧基，R9和R10的定义中涉及的烷氧基烷基为C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-2烷基，R1和R2的定义中涉及的芳基为C6-12芳基；R1和R2的定义中涉及的含硅的饱和脂肪环为3-8元或4-6元的含硅的饱和脂肪环。
在一些实施方案中，R1和R2分别独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C6-12芳基，或者R1和R2连接形成3-8元含硅的饱和脂肪环，所述3-8元含硅的饱和脂肪环含有1、2或3个硅原子。
在一些实施方案中，R1和R2分别独立地选自C1-6烷基，或者R1和R2连接形成3-8元含硅的饱和脂肪环，所述3-8元含硅的饱和脂肪环含有1个硅原子。
在一些实施方案中，R1和R2分别独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基和苯基，或者R1和R2连接形成3元、4元、5元、6元、7元或8元的含硅的饱和脂肪环，其中所述含硅的饱和脂肪环含有1个硅原子。
在一些实施方案中，R1和R2分别独立地选自甲基，或者R1和R2连接形成4元、5元或6元含硅的饱和脂肪环，其中所述含硅的饱和脂肪环含有1个硅原子。
在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、氟和氯。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自氢和氟，R5和R6选自氢。在一些实施方案中，R3和R4中的一个为氟，另一个为氢，R5和R6选自氢。优选地，R3和R4选自氟，R5和R6选自氢。
在一些实施方案中，X选自
Figure GPA0000272148090000071
Y选自
Figure GPA0000272148090000072
Figure GPA0000272148090000073
在一些实施方案中，X选自
Figure GPA0000272148090000074
Y选自
Figure GPA0000272148090000075
在一些实施方案中，X选自
Figure GPA0000272148090000076
Y选自
Figure GPA0000272148090000077
和
Figure GPA0000272148090000078
在一些实施方案中，X选自
Figure GPA0000272148090000079
Y选自
Figure GPA00002721480900000710
或者X选自
Figure GPA0000272148090000081
Y选自
Figure GPA0000272148090000082
或者X选自
Figure GPA0000272148090000083
Y选自
Figure GPA0000272148090000084
优选地，X选自
Figure GPA0000272148090000085
Y选自
Figure GPA0000272148090000086
或者X选自
Figure GPA0000272148090000087
Y选自
Figure GPA0000272148090000088
或者X选自
Figure GPA0000272148090000089
Y选自
Figure GPA00002721480900000810
优选地，X选自
Figure GPA00002721480900000811
Y选自
Figure GPA00002721480900000812
或者X选自
Figure GPA00002721480900000813
Y选自
Figure GPA00002721480900000814
或者X选自
Figure GPA00002721480900000815
Y选自
Figure GPA00002721480900000816
在一些实施方案中，X选自
Figure GPA00002721480900000817
Y选自
Figure GPA00002721480900000818
或者X选自
Figure GPA00002721480900000819
Y选自
Figure GPA00002721480900000820
优选地，X选自
Figure GPA00002721480900000821
Y选自
Figure GPA00002721480900000822
或者X选自
Figure GPA00002721480900000823
Y选自
Figure GPA00002721480900000824
优选地，X选自
Figure GPA00002721480900000825
Y选自
Figure GPA00002721480900000826
或者X选自
Figure GPA00002721480900000827
Y选自
Figure GPA00002721480900000828
在一些实施方案中，X选自
Figure GPA0000272148090000091
Y选自
Figure GPA0000272148090000092
在一些实施方案中，X选自
Figure GPA0000272148090000093
Y选自
Figure GPA0000272148090000094
在一些实施方案中，R7和R8分别独立地选自-CH(C1-6烷基)(C1-6烷氧基)、-CH(C1-6烷基)2、-CH(C1-6烷氧基)2、-C(C1-6烷基)2(C1-6烷氧基)、-C(C1-6烷基)(C1-6烷氧基)2、-C(C1-6烷基)3和-C(C1-6烷氧基)3。在一些实施方案中，R7和R8相同。
在一些实施方案中，R7和R8分别独立地选自-CH(CH3)(OCH3)、-CH(CH3)2、-CH(OCH3)2、-C(CH3)2(OCH3)、-C(CH3)(OCH3)2、-C(CH3)3、-C(OCH3)3、-CH(CH2CH3)(OCH2CH3)、-CH(CH3)(OCH2CH3)、-CH(CH2CH3)(OCH3)、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(OCH2CH3)2、-CH(OCH2CH3)(OCH3)、-C(CH2CH3)2(OCH2CH3)、-C(CH3)2(OCH2CH3)、-C(CH2CH3)2(OCH3)、-C(CH2CH3)(OCH2CH3)2、-C(CH3)(OCH2CH3)2、-C(CH2CH3)(OCH3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CH3)(CH2CH3)2、-C(CH3)2(CH2CH3)和-C(OCH2CH3)3。
在一些实施方案中，R9和R10分别独立地选自氢、卤素、烷基和烷氧基。在一些实施方案中，R9和R10分别独立地选自氢和烷氧基烷基。
在一些实施方案中，R9和R10分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，R9和R10分别独立地选自氢和C1-6烷氧基C1-6烷基。在一些实施方案中，R9和R10相同。
在一些实施方案中，R9和R10分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基和异丁氧基。在一些实施方案中，R9和R10分别独立地选自氢、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。在一些实施方案中，R9和R10分别独立地选自氢和甲氧基甲基。在一些实施方案中，R9和R10均为氢。在一些实施方案中，R9和R10之一为氢，另一个为甲氧基甲基。在一些实施方案中，R9和R10均为甲氧基甲基。
在一些实施方案中，R7和R8分别独立地选自-CH(烷基)(烷氧基)、-CH(烷基)2和-CH(烷氧基)2。在一些实施方案中，R7和R8分别独立地选自-CH(C1-6烷基)(C1-6烷氧基)、-CH(C1-6烷基)2和-CH(C1-6烷氧基)2。在一些实施方案中，R7和R8均为-CH(CH3)(OCH3)。
在一些实施方案中，R7和R8分别独立地选自-CH(CH3)(OCH3)和-CH(CH3)2；R9和R10分别独立地选自氢和甲氧基甲基。
在一些实施方案中，R7和R8分别独立地选自-CH(CH3)(OCH3)和-CH(CH3)2；R9和R10选自氢。
在一些实施方案中，R7和R8分别独立地选自-CH(CH3)(OCH3)和-CH(CH3)2，其中-CH(CH3)(OCH3)的手性碳原子为R构型；R9和R10分别独立地选自氢和甲氧基甲基。
在一些实施方案中，R7和R8分别独立地选自-CH(CH3)(OCH3)和-CH(CH3)2，其中-CH(CH3)(OCH3)的手性碳原子为R构型；R9和R10选自氢。
在一些实施方案中，与R9或R10相连的四氢吡咯环上的手性碳原子为S构型。
在一些实施方案中，各个Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素和C1-6烷基。
在一些实施方案中，各个Ra和Rb分别独立地选自卤素和C1-6烷基。
在一些实施方案中，各个Ra和Rb分别独立地选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基和异丁基。
在一些实施方案中，各个Ra和Rb分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基和异丁基。
在一些实施方案中，n选自0，Rb选自氟。
在一些实施方案中，R1和R2为甲基，或者R1和R2连接形成含有1个硅原子的4元、5元或6元含硅的饱和脂肪环；R3和R4中的一个为氟，另一个为氢，或者R3和R4均为氟；R5和R6为氢；X为
Figure GPA0000272148090000101
Figure GPA0000272148090000102
Y为
Figure GPA0000272148090000103
R7和R8均为-CH(CH3)(OCH3)；R9和R10均为氢或者均为甲氧基甲基；n为0。
进一步地，本申请提供式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，
Figure GPA0000272148090000111
式Ia、式Ib、式Ic和式Id中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、X、Y、m、n与上述针对式I中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、X、Y、m、n的详细描述相同。其他相关描述也与式I中相同。
具体地，本申请提供了如下化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物：
Figure GPA0000272148090000112
Figure GPA0000272148090000121
Figure GPA0000272148090000131
Figure GPA0000272148090000141
Figure GPA0000272148090000151
Figure GPA0000272148090000161
Figure GPA0000272148090000171
具体地，本申请提供了如下化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物：化合物1a、化合物1b、化合物2a、化合物2b、化合物3a、化合物4a、化合物4b、化合物5a、化合物5b、化合物6a、化合物6b、化合物7b、化合物8b、化合物17b和化合物18b。
具体地，本申请提供了如下化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物：化合物1a、化合物1b、化合物2a、化合物2b、化合物3a、化合物4a、化合物4b、化合物5a、化合物5b、化合物6a、化合物6b、化合物7b、化合物8a、化合物8b、化合物9b、化合物11a、化合物14b、化合物15b、化合物17b和化合物18b。
本申请另一方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
再一方面，本申请的化合物(包括具体结构的化合物)具有丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制活性，可作为HCVNS5A抑制剂用于丙型肝炎病毒感染的治疗，具体可用于丙型肝炎病毒感染引起的肝炎、肝硬化等肝病的治疗。
具体地，本申请化合物(包括具体结构的化合物)具有丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制活性，特别地，具有对HCV的多种基因亚型具有优异的抑制活性，这些基因亚型包括1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、6a；还包括一些嵌合型1b/3a、1b/4a、1b/5a、1b/6a等。
具体地，本申请的化合物(包括具体结构的化合物)对肝脏组织具有较好的亲和力，能靶向性分布于肝脏组织中。
具体地，本申请的化合物(包括具体结构的化合物)还具有一定的耐药性。
本申请提供了式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物在制备治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
本申请提供了式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物与至少一种其他活性化合物在制备治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
本申请提供了含有式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物的药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
本申请提供了包含式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物与至少一种其他活性化合物的药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
在一些实施方式中，其他活性化合物包括但不限于抗HCV活性的其它化合物。在一些实施方式中，其他活性化合物包括但不限于免疫调节剂和其他抗病毒药。
所述的HCV包括其多种基因型以及多种基因亚型，例如1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、6a。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，或者上述药物组合物。
本申请所述的式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天，例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物的每日剂量。
本申请提供了用于治疗丙型肝炎病毒感染的式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，以及用于治疗丙型肝炎病毒感染的上述药物组合物。
本申请提供了式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，或上述药物组合物在治疗丙型肝炎病毒感染中的用途。
有关定义：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文所用的Cm-n指该部分中具有m-n个碳原子。例如，“C1-6烷基”指该烷基具有1-6个碳原子。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure GPA0000272148090000201
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和脂肪烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。所述特定烷基包括其所有同分异构体形式，例如丙基包括-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2，例如丁基包括-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2。
术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。术语“C1-4烷基”指具有1-4个碳原子的烷基。
术语“C1-6烷氧基”指具有1-6个碳原子的-O-烷基基团。术语“C1-4烷氧基”指具有1-4个碳原子的-O-烷基基团。
术语“烷氧基烷基”是指被至少一个烷氧基取代的烷基，也即，该烷基的至少一个氢原子被烷氧基取代。例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基和异丙氧基甲基。再例如，2-甲氧基-乙基，1-、2-或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或多环稠合的芳香环基团，优选具有6-14个碳原子，更优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。例如单环芳香环基团选自苯基，双环稠合的芳香环基团由与4-6元芳族或非芳族碳环稠合的苯基组成，包括萘基。
术语“饱和脂肪环”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3-10元环。饱和脂肪环非限制性实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷等。
术语“含硅的饱和脂肪环”指上述“饱和脂肪环”中的1、2或3个碳原子被硅原子替换。
术语“元”是指成环的原子数，例如“3-8元”或“4-6元”是指成环原子数为3-8个或4-6个，而含1个硅的4元饱和脂肪环中，成环原子数为4个，其中3个为碳原子、1个为硅原子。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本申请的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。互变异构体的非限制性实例包括但不限于
Figure GPA0000272148090000211
与
Figure GPA0000272148090000212
与
Figure GPA0000272148090000213
术语“立体异构体”指化合物分子的构造相同，但是立体结构不同而产生的异构体，例如対映异构体和非对映异构体。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本申请中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或C-14(14C)。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代(例如形成氘代物)可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。此外，氘代的具体位置可以是式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物中甲氧基中的氢被一个或两个或三个氘取代；也可以是苯环中的氢被一个或两个或三个或四个或五个氘取代。
例示性的氘代化合物如下所示，但不限于此。
Figure GPA0000272148090000221
本申请的化合物可以包含被称为手性中心的被不对称取代的碳原子。这些化合物可以，在没有限制的情况下，以单个立体异构体(例如单个对映体或单个非对映体)，立体异构体的混合物(例如对映体或非对映体的混合物)，或外消旋混合物的形式存在。本申请作为单个立体异构体被识别的化合物意图描述以基本上没有其它立体异构体的形式存在的化合物。“基本上没有”是指组合物中至少95％、96％、97％、98％或99％的化合物是所描述的立体异构体。在手性碳的立体化学没有在化合物的化学结构中规定的情况下，该化学结构意图包括含手性中心的任一立体异构体的化合物。例如，式I或式Ia或式Ib或式Ic或式Id的化合物中，R7和R8可含有手性碳原子，具体来说，当R7和R8为-CH(C1-4烷基)(C1-4烷氧基)时，其中至少有一个手性碳原子，为-C*H(C1-4烷基)(C1-4烷氧基)，其中C*为手性碳原子，分别可以为S构型或R构型，更具体的，R7和R8为-CH(CH3)(OCH3)时，具体的构型有：
Figure GPA0000272148090000222
本申请的化合物的单独的立体异构体可以使用各种本领域已知的方法来制备。这些方法包括但不限于立体有择合成，非对映体的色谱分离，对映体的色谱拆分，对映体混合物中的对映体转化为非对映体、随后非对映体的色谱分离和单独对映体的再生，以及酶拆分。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请的反应原料和反应试剂均可通过购买或者制备获得。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本申请的式I化合物可以由如下路线用本领域的常用方法来制备：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、X、Y、m、n如上定义。
1、当X选自
Figure GPA0000272148090000231
Y选自
Figure GPA0000272148090000232
时，
Figure GPA0000272148090000233
化合物7和化合物8成环得到化合物9，进一步硝基还原得到化合物10，化合物10与化合物11和/或化合物11’进行酰胺化反应得到化合物12，进一步脱去氨基保护基Cbz得到化合物13，再进一步与化合物14和/或化合物14’进行酰胺化反应得到式I化合物。
2、当X选自
Figure GPA0000272148090000234
Y选自
Figure GPA0000272148090000235
时，
Figure GPA0000272148090000241
化合物15进行氨基取代反应得到化合物16，化合物16水解得到化合物16’，化合物16’与化合物17和/或化合物17’进行酰胺化反应得到化合物18，将化合物18中的硝基还原为氨基，再成环得到式I化合物。
3、当X选自
Figure GPA0000272148090000242
Y选自
Figure GPA0000272148090000243
时，
Figure GPA0000272148090000251
化合物19先与联硼酸频哪醇酯反应得到化合物20，化合物20与化合物21和/或化合物21’进行偶联反应得到化合物22，化合物22脱除保护基后与化合物23和/或化合物23’进行酰胺化反应得到式I化合物。
当X、Y选自不同类型的片段时，可参照上述构建
Figure GPA0000272148090000252
Figure GPA0000272148090000253
结构片段的方法，可任意依次先构建一种结构片段，再构建另一种不同的结构片段。
其中，化合物8可按照以下方法制备：
Figure GPA0000272148090000254
化合物1经取代反应制得化合物2，化合物2在碱的存在与苄胺缩合成环，并脱去苄基保护基得到化合物3，化合物3与化合物4在碱的存在下进行N-烃化反应制得化合物5，再进一步硝基还原得到化合物8。
本申请还提供了式Ia、式Ib、式Ic、式Id化合物的制备方法。
在制得式I化合物的基础上，可直接通过色谱柱层析分离得到不同构型的式Ia、式Ib、式Ic、式Id化合物。
也可以分别制备不同的手性中间体片段例如不同构型的化合物10、化合物15、化合物19，最终得到不同构型的式Ia、式Ib、式Ic、式Id化合物。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本申请。它们不应该被认为是对本申请范围的限制，而只是本申请的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本申请化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
除非另有说明，本申请使用的原料都是市场上直接买到，未经进一步纯化直接使用的。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶(200-300目)。薄层色谱采用E.Merck公司生产的预制板(硅胶60PF254，0.25毫米)。手性化合物分离采用色谱柱：Waters XBridge C18，
Figure GPA0000272148090000262
4.6 x 150毫米，5微米和手性色谱柱：CHIRALPAK IA
Figure GPA0000272148090000263
4.6 x 250毫米，5微米。核磁共振色谱(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQAdvantage MAX，Agilent LC 1200 series(柱子：Waters Symmetry C18，
Figure GPA0000272148090000264
4.6 x 50毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。
除非另有说明，TEA代表三乙胺；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；THF代表四氢呋喃；“h”代表小时，例如“24h”代表24小时；“室温”代表20-25℃；Boc-代表叔丁氧羰基；PMB-代表对甲氧基苄基；Ms-代表甲磺酰基。
实施例1：4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯胺
Figure GPA0000272148090000261
步骤1：1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶
4，4-二甲基硅杂哌啶盐酸盐(20.6g，124.4mmol)，三乙胺(51.6g，3373.0mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，室温搅拌10min，移至冰水浴搅拌，滴加3，4，5-三氟硝基苯(20.0g，113.0mmol)，滴加完毕冰水浴搅拌30min，然后室温搅拌过夜。将反应液倒入1L水中，搅拌10min，抽滤，水洗(10mL×3)，干燥得1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶(31.2g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.93(dd，J＝10.0Hz，1.0Hz，2H)，3.49-3.51(m，4H)，0.85-0.88(m，4H)，0.12(s，6H).
步骤2：4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯胺
1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶(31.0g，108.3mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，加入Pd/C(5.0g，10％，含水量56％)，氢气氛下室温反应过夜。抽滤，滤液浓缩，残留物石油醚打浆，抽滤，干燥，得4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯胺(23.4g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ6.10-6.12(m，2H)，5.34(s，2H)，3.10-3.13(m，4H)，0.77-0.79(m，4H)，0.08(s，6H).
实施例2：4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯胺
Figure GPA0000272148090000271
步骤1：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶
4，4-二甲基硅杂哌啶盐酸盐(19.3g，105.8mmol)，三乙胺(48.2g，349.1mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，室温搅拌10min，移至冰水浴搅拌，滴加3，4-二氟硝基苯(16.8g，105.8mmol)，滴加完毕冰水浴搅拌30min，室温搅拌过夜。反应液倒入1L水中，搅拌10min，抽滤，大量水洗，收集固体，烘干，得1-(2-氟-4-硝基苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶(28.1g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.91-7.95(m，2H)，7.10-7.14(m，1H)，3.71-3.73(m，4H)，0.85-0.88(m，4H)，0.11(s，6H).
步骤2：4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯胺
1-(2-氟-4-硝基苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶(28.0g，104.3mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，加入Pd/C(5.0g，10％，含水量56％)，氢气氛下室温反应过夜。反应液抽滤，滤液浓缩，残留物以石油醚(200mL)打浆，抽滤，干燥，得4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯胺(1.2g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ6.75-6.79(m，1H)，6.25-6.31(m，2H)，4.90(s，2H)，3.04-3.06(m，4H)，0.79-0.81(m，4H)，0.08(s，6H)。
实施例3：8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷盐酸盐
Figure GPA0000272148090000281
步骤1：1，1-二乙烯基硅杂环戊烷
1L干燥的三颈瓶中加入1，1-二氯硅杂环戊烷(纯度90％，15.53g，90mmol)和干燥的四氢呋喃(100mL)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴入1M/L的乙烯基溴化镁(220mmol，220mL)，滴加过程控制内温在0℃-5℃。滴加完毕，自然升温至室温搅拌5h。然后降温至0℃，搅拌下缓慢注入水(200mL)，分液，水层以乙醚(60mL×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，常压蒸除四氢呋喃和乙醚，然后减压蒸馏得到1，1-二乙烯基硅杂环戊烷(4.97g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.27-6.20(m，2H)，6.07(d，J＝3.5Hz，1H)，6.04(d，J＝4.0Hz，1H)，5.83(d，J＝3.5Hz，1H)，5.79(d，J＝4.0Hz，1H)，1.66-1.63(m，4H)，0.75-0.73(m，4H).
步骤2：1，1-二(2-溴乙基)硅杂环戊烷的制备
1，1-二乙烯基硅杂环戊烷(19.64g，142.4mmol)溶于150mL正庚烷中，加入过氧化苯甲酰(0.06g，0.23mmol)，40℃搅拌1h。向反应液中持续通入干燥的溴化氢气体至反应完毕。将反应冷却至室温，饱和碳酸钠水溶液洗涤反应液(100mL×3)。有机层用饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1为流动相)，得1，1-二(2-溴乙基)硅杂环戊烷(21.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ3.69(t，J＝9.0Hz，4H)，1.5(m，8H)，0.63(t，J＝3.0Hz，4H).
步骤3：8-苄基-8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷
1，1-二(2-溴乙基)硅杂环戊烷(21.4g，71.83mmol)，苄胺(9.24g，86.2mmol)，三乙胺(15.99g，158.02mmol)的混合物于氯仿(100mL)中加热回流反应13h，冷却至室温，加入5％NaOH水溶液(150mL)搅拌30min，二氯甲烷萃取(100mL×3)；有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1为流动相)，得8-苄基-8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷(8.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.30(m，4H)，7.22(m，1H)，3.50(s，2H)，2.65(t，J＝6Hz，4H)，1.53(m，4H)，0.78(t，J＝12.5Hz，4H)，0.57(t，J＝1.0Hz，4H).
MS(ESI)m/z：246.2[M+H]+.
步骤4：8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷盐酸盐
8-苄基-8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷(8.0g，32.63mmol)溶于80％无水甲醇(100mL)中，依次加入0.8g的10％Pd-C、36％的浓盐酸(9.92g，97.9mmol)，氢气置换三次，加热至50℃加氢还原反应15h。冷却至室温，硅藻土作铺垫过滤。减压蒸除溶剂得白色固体，乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)打浆，抽滤，得8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷盐酸盐(5.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ3.21(t，J＝6.0Hz，4H)，1.56(m，4H)，1.06(t，J＝6.5Hz，4H)，0.64(t，J＝7.0Hz，4H).
MS(ESI)m/z：156.2[M+H]+.
实施例4：3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺
Figure GPA0000272148090000291
步骤1：8-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-8-氮杂5-硅螺[4.5]癸烷
8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷盐酸盐(5.0g，26.1mmol)，三乙胺(12.0g，86.1mmol)分散于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，室温搅拌10min，移至冰水浴搅拌，滴加3，4，5-三氟硝基苯(5.1g，28.7mmol)，滴加完毕冰水浴搅拌30min，室温搅拌过夜。反应液倒入水中(300mL)，搅拌10min，抽滤，水洗(10mL×3)，干燥得8-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-8-氮杂5-硅螺[4.5]癸烷(2.9g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.70-7.77(m，2H)，3.55(t，J＝6.5Hz，4H)，1.60-1.63(m，4H)，1.00(t，J＝6.5Hz，4H)，0.66(t，J＝7.0Hz，4H).
步骤2：3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺
8-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-8-氮杂5-硅螺[4.5]癸烷(2.9g，9.3mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入Pd/C(0.5g，10％，含水量56％)，室温下加氢还原反应2.5h。反应液抽滤，滤液浓缩，残留物以石油醚(30mL)打浆，抽滤，干燥，得3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺(2.45g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.14-6.18(m，2H)，3.63(s，2H)，3.27-3.29(t，J＝6.5Hz，4H)，1.59-1.62(m，4H)，0.96(t，J＝6.0Hz，4H)，0.64-0.66(m，4H).
MS(ESI)m/z：283.1[M+H]+.
实施例5：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(1a)
Figure GPA0000272148090000301
步骤1：1-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶
100mL三口瓶中，(1R，4R)-1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲磺酸酯(1.5g，3.0mmol)加入到10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯胺(7.88g，30.71mmol)，氮气保护下加热至60℃反应24h。反应结束，将反应液倒入200mL的2M盐酸中，过滤收集固体，用二氯甲烷(50mL)复溶，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得1-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶(1.2g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.24(d，J＝8.5Hz，4H)，7.37(d，J＝8.5Hz，4H)，5.78(d，J＝11.5Hz，2H)，5.25(d，J＝6.5Hz，2H)，3.29(s，4H)，2.60(s，2H)，2.06(s，2H)，0.97(s，4H)，0.10(s，6H).
MS(ESI)m/z：553.2[M+H]+.
步骤2：4，4′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯胺
100mL单颈瓶中，1-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶(2.1g，3.8mmol)溶于30mL的四氢呋喃中，加入二氧化铂(0.43g，1.9mmol)，氢气置换三次，常温常压条件下加氢反应3h。硅藻土做铺垫过滤，残留物经硅胶柱层析提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1为洗脱液)，得到1.25g粗品，石油醚(15mL)打浆得4，4′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯胺(0.72g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.94(d，J＝8.0Hz，4H)，6.65(d，J＝8.5Hz，4H)，5.82(d，J＝12.0Hz，2H)，4.95(d，J＝5.5Hz，2H)，3.17(s，4H)，2.49(s，2H)，1.73(d，J＝5.5Hz，2H)，0.82(s，4H)，0.07(s，6H).
MS(ESI)m/z：493.1[M+H]+.
步骤3：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(1a)
取一100mL单颈瓶，将4，4′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯胺(0.5g，1.02mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰-L-脯氨酸(0.9g，3.05mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.58g，3.05mmol)、1-羟基苯并三唑(0.42g，3.05mmol)、N-甲基吗啉(0.62g，6.1mmol)。加入至55℃反应12h。将反应液倒入水中，过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)复溶，饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2(v/v))，得化合物1a(0.6g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，4H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，4H)，5.81(d，J＝12.5Hz，2H)，5.15(d，J＝6.0Hz，2H)，4.44(dd，J＝4.5Hz，8.0Hz，2H)，4.28(d，J＝8.0Hz，2H)，3.83(m，2H)，3.68(d，J＝7.0Hz，2H)，3.54(s，6H)，3.49(t，J＝6.5Hz，2H)，3.23(s，6H)，3.04(t，J＝5.5Hz，4H)，2.45(m，2H)，2.16(m，2H)，2.00(d，J＝6.0Hz，2H)，1.90(m，4H)，1.62(d，J＝5.5Hz，2H)，1.15(d，J＝6.0Hz，6H)，0.71(t，J＝6.0Hz，4H)，0.04(s，6H).
MS(ESI)m/z：1055.3[M+Na]+.
实施例6：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(1b)
Figure GPA0000272148090000311
参照实施例5中化合物1a的合成步骤1、2、3，得到化合物1b(320mg)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.92(s，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，4H)，7.06(d，J＝8.5Hz，4H)，5.76(d，J＝12Hz，2H)，5.70(d，J＝8Hz，2H)，5.01-4.99(m，2H)，4.83-4.82(m，2H)，4.70-4.68(m，2H)，3.80-3.79(m，2H)，3.78-3.77(m，4H)，3.69(s，6H)，3.38(s，6H)，3.33-3.20(m，3H)，2.48-2.44(m，4H)，2.06-2.01(m，7H)，1.74-1.73(m，4H)，1.23-1.22(m，6H)，0.08(s，6H).
MS(ESI)m/z：1055.5[M+Na]+.
实施例7：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(2a)
Figure GPA0000272148090000321
步骤1：1-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶
100mL三口瓶中分别加入(1R，4R)-1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲磺酸酯(1.5g，3.1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)和4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯胺(7.32g，31mmol)，氮气保护下油浴加热至60℃反应24h。反应液倒入2M盐酸(100mL)中，有固体析出，过滤收集固体，二氯甲烷(50mL)复溶，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1为洗脱液)，得1-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)-二甲基硅杂哌啶(1.2g)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.24(s，4H)，7.36(d，J＝8.0Hz，4H)，6.71(s，1H)，6.00(m，2H)，5.29(s，2H)，3.11(s，2H)，2.63(s，2H)，1.96(s，2H)，1.58(m，2H)，0.85(m，4H)，0.07(s，6H).
MS(ESI)m/z：535.1[M+H]+.
步骤2：4，4′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯胺
100mL单颈瓶中1-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶(1.67g，3.13mmol)溶于20mL的四氢呋喃中，加入二氧化铂(0.7g，3.13mmol)，常温常压条件下加氢反应3h。硅藻土作铺垫过滤，减压蒸溶剂，硅胶柱层析提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1为洗脱液)。得4，4′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯胺(1.2g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.95(d，J＝8.0Hz，4H)，6.64(d，J＝8.5Hz，4H)，6.06(m，3H)，4.98(d，J＝7.0Hz，2H)，3.12(s，2H)，2.50(s，2H)，1.75(d，J＝5.0Hz，2H)，1.26(m，2H)，0.88(m，4H)，0.12(s，6H).
MS(ESI)m/z：475.1[M+H]+.
步骤3：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(2a)
100mL单颈瓶中，4，4′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯胺(0.53g，1.12mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺，依次加入N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰-L-脯氨酸(0.97g，3.35mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.64g，3.35mmol)、1-羟基苯并三唑(0.45g，3.35mmol)和N-甲基吗啉(0.68g，6.71mmol)。混合物加热至55℃反应12h。将反应液倒入水中，过滤，滤饼用二氯甲烷复溶，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥。柱层析提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2(v/v)为流动相)，得化合物2a(0.5g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.93(s，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，4H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，4H)，6.71(m，1H)，5.96(m，2H)，5.13(d，J＝6.0Hz，4H)，4.44(m，2H)，4.28(m，2H)，3.82(m，2H)，3.65(m，2H)，3.54(s，6H)，3.48(m，2H)，3.26(s，6H)，2.98(m，4H)，2.45(m，2H)，2.16(m，2H)，2.09(m，2H)，1.89(m，4H)，1.62(d，J＝5.5Hz，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)，0.73(t，J＝5.5Hz，2H)，0.04(s，6H).
MS(ESI)m/z：1015.5[M+H]+.
实施例8：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(2b)
Figure GPA0000272148090000331
Figure GPA0000272148090000341
参照实施例7中化合物2a的合成步骤1、2、3，得化合物2b(0.55g)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，4H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，4H)，6.70(m，1H)，5.96(m，2H)，5.13(d，J＝6.0Hz，2H)，4.44(dd，J＝5.0Hz，8.0Hz，2H)，4.28(t，J＝7.5Hz，2H)，.3.69(m，2H)，3.54(m，2H)，3.49(s，6H)，3.47(d，J＝6.5Hz，2H)，3.25(s，6H)，2.98(m，4H)，2.44(m，2H)，2.15(m，2H)，2.00(d，J＝6.0Hz，2H)，1.89(m，4H)，1.62(d，J＝5.5Hz，2H)，1.13(d，J＝6.5Hz，6H)，0.73(t，J＝6.0Hz，4H)，0.04(s，6H).
MS(ESI)m/z：1037.50[M+Na]+.
实施例9：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基)(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(3a)
Figure GPA0000272148090000342
步骤1：8-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷
100mL单口瓶中，室温下(1R，4R)-1，4-双(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲磺酸酯(0.39g，0.79mmol)及3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺(0.45g，1.59mmol)溶于乙腈(4mL)，然后向混合液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.51g，3.95mmol)，加热至75℃搅拌过夜。反应液冷至室温后倒入6N盐酸水溶液(50mL)中，乙酸乙酯(20mL x2)萃取。有机相分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离异构体(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得8-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷(0.25g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.22(d，J＝8.5Hz，4H)，7.52(d，J＝8Hz，4H)，5.88(d，J＝11.5Hz，2H)，5.50-5.49(m，2H)，3.07-3.04(m，4H)，1.75-1.74(m，2H)，1.52-1.49(m，4H)，1.25-1.23(m，2H)，0.81-0.78(m，4H)，0.55-0.52(m，4H).
MS(ESI)m/z 579.5[M+H]+.
步骤2：4，4′-((2S，5S)-1-(3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯胺
100mL单口瓶中，将8-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-8-氮杂-5-硅螺[4.5](0.25g，0.43mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，再向该溶液中加入二氧化铂(0.1g，0.43mmol)，氢气置换三次，然后在氢气氛围下室温反应过夜。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩得4，4′-((2S，5S)-1-(3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯胺(0.19g)。
MS(ESI)m/z：519.5[M+H]+.
步骤3：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基)(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(3a)
100mL单口瓶中，室温下，4，4′-((2S，5S)-1-(3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)二苯胺(0.14g，0.27mmol)及N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰-L-脯氨酸(0.23g，0.81mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.16g，0.81mmol)，1-羟基苯并三唑(0.11g，0.81mmol)及N-甲基吗啉(0.14g，1.35mmol)。然后加热至60℃，反应1小时。反应结束后，将反应液倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，纯化，得化合物3a(0.14g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，2H)，7.52(d，J＝10Hz，4H)，7.31(d，J＝10Hz，2H)，7.14(d，J＝5Hz，4H)，5.80(d，J＝10Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.45-4.42(m，2H)，4.29-4.26(m，2H)，3.85-3.81(m，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.53(s，6H)，3.49-3.45(m，2H)，3.25(s，6H)，3.08-3.05(m，4H)，2.44(s，2H)，2.17-2.12(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.91-1.84(m，4H)，1.62-1.61(m，2H)，1.51-1.50(m，4H)，1.15-1.13(m，6H)，0.81-0.79(m，4H)，0.56-0.53(m，4H).
MS(ESI)m/z 1081.3[M+Na]+.
实施例10：(2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-二氮杂环辛烷-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(4a)
Figure GPA0000272148090000361
步骤1：1-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶
100mL单口瓶中，室温下(1R，4R)-1，4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲磺酸酯(2.5g，4.49mmol)及4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯胺(9.2g，35.88mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，加热至60℃过夜。反应冷至室温，倒入1N盐酸(50mL)，并用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并、干燥、过滤及浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到1-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶(2.5g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.70(d，J＝1Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34-7.28(m，2H)，6.02-5.99(m，1H)，5.98-5.93(m，1H)，5.22(d，J＝6.5Hz，2H)，3.14-3.13(m，4H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90-1.892(m，2H)，0.86-0.85(m，4H)，0.08(s，6H).
MS(ESI)m/z 621.1[M+H]+.
步骤2：5，5′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺)
100mL单口瓶中，1-(4-((2S，5S)-2，5-双(4-氯-3-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶(2.0g，3.22mmol)加入4-甲氧基苄胺(3.53g，25.74mmol)，油浴加热至145℃反应1h。反应液冷至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用2N盐酸(50mL x 2)和饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相干燥、过滤、浓缩得粗品，经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到5，5′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺)(2.1g)。MS(ESI)m/z 845.3[M+Na]+.
步骤3：5，5′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基苯胺)
100mL单口瓶中，5，5′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺)(2.1g，2.55mmol)溶于三氟乙酸(20mL)，室温搅拌1h。反应液浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(20mL)及饱和食盐水(10mL)洗。有机相干燥、过滤、浓缩得粗品，经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到5，5′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基苯胺)(1.5g).
MS(ESI)m/z 583.1[M+H]+.
步骤4：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基-4，1-亚苯基)双(氮烷二基))双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯
100mL单口瓶中，5，5′-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基苯胺)(1.4g，2.4mmol)及N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰-L-脯氨酸(2.08g，7.2mmol)溶于吡啶(15mL)，冰浴下滴加三氯氧磷(1.11g，7.2mmol)，继续反应15min。反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用1N盐酸(20mL x 2)、饱和碳酸氢钠(20mL)及饱和食盐水(20mL)洗。有机相干燥、过滤、浓缩得粗品，经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化，得到((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基-4，1-亚苯基)双(氮烷二基))双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(1.6g)。
MS(ESI)m/z 1145.5[M+Na]+.
步骤5：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-氨基-4，1-亚苯基)双(氮烷二基))双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯
100mL单口瓶中，((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-硝基-4，1-亚苯基)双(氮烷二基))双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(1.6g，1.42mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入二氧化铂(200mg，0.88mmol)，氢气条件下室温反应1h。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩得到((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-氨基-4，1-亚苯基)双(氮烷二基))双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(1.2g，)。
MS(ESI)m/z 1085.4[M+Na]+.
步骤6：(2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(4a)
100mL单口瓶中，(2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(2-氨基-4，1-亚苯基)双(氮烷二基))双(羰基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(1.2g，1.13mmol)加入乙酸(10mL)，油浴加热至70℃，反应2h。反应液浓缩除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗。有机相干燥、过滤、浓缩得粗品，经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)及prep-HPLC纯化，得到化合物4a(88mg)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝10.39(s，1H)，10.26(s，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.15-7.15(m，3H)，5.80-5.75(m，2H)，5.72-5.68(m，2H)，5.55-5.51(m，2H)，5.22-5.17(m，2H)，4.64(s，1H)，4.57(s，1H)，3.80-3.78(m，3H)，3.77-3.74(m，8H)，3.73-3.72(m，1H)，3.31-3.09(m，3H)，3.10-3.07(m，4H)，2.98-2.90(m，4H)，2.62-2.57(m，2H)，2.30-2.27(m，4H)，2.20-2.10(m，2H)，1.75-1.72(m，2H)，1.29-1.27(m，2H)，1.18-1.14(m，5H)，0.77-0.74(m，4H)，0.04(s，6H).
MS(ESI)m/z 1049.4[M+Na]+.
实施例11：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(4b)
Figure GPA0000272148090000391
参照实施例10中化合物的4a的合成方法合成得到((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(4b)(0.7g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.08(s，1H)，12.00(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.08(m，4H)，5.87(t，J＝6.0Hz，2H)，5.35(d，J＝7.5Hz，2H)，5.16(t，J＝3.5Hz，2H)，4.29(d，J＝4.5Hz，2H)，3.85(d，J＝6.0Hz，4H)，3.55(s，6H)，3.48(d，J＝5.5Hz，2H)，3.18(m，6H)，3.00(m，4H)，2.54(m，2H)，2.20(s，4H)，2.02(m，4H)，1.69(s，2H)，1.04(m，6H)，0.69(s，4H)，0.02(s，6H).
MS(ESI)m/z：1027.4[M+H]+.
实施例12：(2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(5a)
Figure GPA0000272148090000392
参照实施例10中化合物的4a的合成方法合成得到(2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯5a(44mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝10.40(s，1H)，10.26(s，1H)，7.72-7.04(m，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.31-7.30(m，1H)，7.17-7.08(m，3H)，6.59(s，1H)，6.08-5.95(m，2H)，5.76-5.68(m，2H)，5.57-5.50(m，2H)，5.28-5.21(m，2H)，4.64-4.61(s，1H)，4.60-4.57(s，1H)，3.82-3.80(m，4H)，3.79-3.67(m，9H)，3.63-3.57(m，1H)，3.33-3.26(m，3H)，3.08-2.95(m，9H)，2.67-2.54(m，2H)，2.30-2.22(m，4H)，2.18-2.13(m，2H)，1.85-1.80(m，3H)，1.20-1.03(m.3H)，0.81-0.79(m，4H)，0.04(s，6H)。
MS(ESI)m/z 1031.3[M+Na]+.
实施例13：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(5b)
Figure GPA0000272148090000401
参照实施例10中化合物的4a的合成方法合成得到((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3-氟苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(5b)(0.4g)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.04(s，1H)，11.98(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(m，4H)，6.65(m，1H)，6.02(d，J＝7.0Hz，2H)，5.32(d，J＝5.0Hz，2H)，5.15(d，J＝7.0Hz，2H)，4.29(s，2H)，3.85(s，4H)，3.55(s，6H)，3.48(m，2H)，3.27(s，6H)，2.94(m，4H)，2.54(m，2H)，2.21(d，J＝5.5Hz，4H)，2.01(m，4H)，1.70(s，2H)，1.05(t，J＝6.0Hz，6H)，0.71(t，J＝3.0Hz，4H)，0.02(s，6H).
MS(ESI)m/z：1009.5[M+H]+.
实施例14：((2S，3R)-1-((S)-2-(6-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(4-((S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(6a)
Figure GPA0000272148090000411
步骤1：1-(4-((2S，5S)-2-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶
(1R，4R)-1-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲磺酸酯(2.00g，4.5mmol)，4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯胺(9.20g，36.0mmol)，N，N-二异丙基乙胺(5.85g，45.0mmol)的混合物于N，N-二甲基甲酰胺(45mL)中加热至60℃油浴搅拌反应过夜。反应结束，反应液倒入2M/盐酸(200mL)中，搅拌10min，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，有机相分别以2M盐酸(60mL)和饱和食盐水洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析(流动相石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，得1-(4-((2S，5S)-2-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶(1.31g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48-7.55(m，3H)，5.92(d，J＝12.0Hz，2H)，5.43-5.50(m，2H)，3.04(t，J＝6.0Hz，4H)，1.94-2.03(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，0.72(t，J＝6.0Hz，4H)，0.03(s，6H).
MS(ESI)m/z：587.1.
步骤2：(S)-2-((4-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)-2-硝基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
1-(4-((2S，5S)-2-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶(1.47g，2.49mmol)，(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.81g，3.75mmol)，碳酸铯(1.23g，3.75mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.12g，0.12mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.42g，0.75mmol)分散于1，4-二氧六环(40mL)中，N2氛围，100℃油浴搅拌反应4h。反应液冷却至室温，抽滤，滤液倒入200mL水中，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，水洗(60mL×3)，干燥，浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(流动相石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，(S)-2-((4-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)-2-硝基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.21-8.28(m，2H)，7.85-7.86(m，1H)，7.49-7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50-7.58(m，3H)，5.91(d，J＝12.5Hz，2H)，5.45(dd，J＝8.0Hz，J＝34.5Hz，2H)，4.30(s，1H)，3.34-3.43(m，2H)，3.02-3.10(m，4H)，2.42-2.45(m，1H)，2.13-2.28(m，1H)，1.72-1.97(m，6H)，1.3(s，9H)，0.69-0.72(m，4H)，0.03(s，6H).
MS(ESI)m/z：765.3.
步骤3：(S)-2-((2-氨基-4-((2S，5S)-5-(4-氨基苯基)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
(S)-2-((4-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)-2-硝基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g，1.30mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入氧化铂(0.1g)，氢气氛围室温搅拌反应6h。反应液抽滤，滤液浓缩，残留物以甲基叔丁基醚(15mL)打浆，(S)-2-((2-氨基-4-((2S，5S)-5-(4-氨基苯基)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.58g，63％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，6.84-6.85(m，2H)，6.50-6.58(m，3H)，6.43(d，J＝7.5Hz，1H)，5.81(d，J＝12.5Hz，2H)，4.95(s，4H)，4.79-4.93(m，2H)，4.24(s，1H)，3.34-3.43(m，2H)，3.03-3.08(m，4H)，2.35-2.41(m，2H)，2.13-2.22(m，1H)，1.89-1.91(m，2H)，1.76-1.79(m，1H)，1.57-1.61(m，2H)，1.32-1.41(m，9H)，0.71-0.73(m，4H)，0.04(s，6H).
MS(ESI)m/z：705.3.
步骤4：(S)-2-((2-氨基-4-((2S，5S)-5-(4-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰氮基)苯基)1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
(S)-2-((2-氨基-4-((2S，5S)-5-(4-氨基苯基)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.40g，0.57mmol)，L-Boc-脯氨酸(0.13g，0.60mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.33g，0.86mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.14mmol)，溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温搅拌反应2h。反应液倒入水(50mL)中，搅拌10min，抽滤，水洗(5mL×3)滤饼，收集固体，干燥得(S)-2-((2-氨基-4-((2S，5S)-5-(4-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.46g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，9.15-9.23(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.15(m，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57-6.61(m，2H)，5.81(d，J＝12.5Hz，2H)，5.06(dd，J＝7.5Hz，J＝34.0Hz，2H)，4.380-4.93(m，2H)，4.19-4.25(m，2H)，3.33-3.41(m，4H)，3.03-3.05(m，4H)，2.43-2.47(m，2H)，2.19-2.20(m，2H)，1.80-1.89(m，6H)，1.64-1.67(m，2H)，1.36-1.41(m，18H)，0.70-0.72(m，4H)，0.03(s，6H).
MS(ESI)m/z：902.6.
步骤5：(S)-2-((4-((2S，5S)-5-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氮基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
(S)-2-((4-((2S，5S)-5-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氮基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.45g，0.50mmol)，乙酸(2.7mL)溶于甲苯(9mL)，55℃油浴搅拌反应5h。反应液以饱和碳酸钠水溶液调pH至碱性，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物以硅胶柱层析纯化(流动相石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得(S)-2-((4-((2S，5S)-5-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.21g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，5.82-5.86(m，2H)，5.25(dd，J＝5.5Hz，J＝48.5Hz，2H)，4.85-4.95(m，1H)，4.41-4.42(m，2H)，3.39-.356(m，4H)，3.02-3.04(m，4H)，2.15-2.20(m，2H)，1.80-1.99(m，8H)，1.68-1.70(m，2H)，1.29-1.40(m，18H)，0.68-0.71(m，4H)，0.02(s，6H).
MS(ESI)m/z：884.4.
步骤6：(S)-N-(4-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(S)-2-((4-((2S，5S)-5-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.17g，0.23mmol)，溶于四氢呋喃(8mL)，浓盐酸(2mL，24mL)，室温反应1h。反应液浓缩，残留物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯洗涤，水相饱和碳酸钠水溶液调pH至碱性，二氯甲烷和甲醇10∶1混合溶液萃取，有机相水洗，干燥，浓缩得(S)-N-(4-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.15g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.23(m，3H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，5.85(d，J＝12.5Hz，2H)，5.29(dd，J＝5.5，45.0Hz，2H)，4.31-4.32(m，1H)，3.66-3.69(m，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，4H)，2.87-2.94(m，4H)，1.95-2.01(m，4H)，1.73-1.78(m，3H)，1.63-1.67(m，4H)，1.23-1.25(m，3H)，0.68(t，J＝6.0Hz，4H)，0.02(s，6H).
MS(ESI)m/z：684.2.
步骤7：((2S，3R)-1-((S)-2-(6-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(4-((S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(6a)
(S)-N-(4-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.14g，0.21mmol)，(2S，3R)-3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)氨基)丁酸(0.09g，0.47mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.16g，0.41mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.21g，1.64mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温反应3h。反应结束将反应液倒入水中(30mL)，搅拌10min，抽滤，水洗(10mL×3)，收集得到粗品，制备纯化后得((2S，3R)-1-((S)-2-(6-((2S，5S)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(4-((S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(6a)(0.065g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.97-12.29(m，1H)，9.95-10.00(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(dd，J＝8.5Hz，J＝34.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.27(m，4H)，7.04(dd，J＝8.0Hz，J＝25.5Hz，1H)，5.84(dd，J＝3.5Hz，J＝12.5Hz，2H)，5.14-5.34(m，3H)，4.43-4.46(m，1H)，4.27-4.30(m，2H)，3.83-3.84(m，2H)，3.66-3.68(m，1H)，3.47-3.55(m，7H)，3.16-3.28(m，6H)，3.02(t，J＝6.0Hz，4H)，2.49-2.51(m，1H)，2.14-2.24(m，3H)，1.97-2.07(m，4H)，1.85-1.93(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，1.23-1.25(m，2H)，1.06-1.15(m，6H)，0.70(t，J＝5.0Hz，4H)，0.03(s，6H).
MS(ESI)m/z：1030.4.
实施例15：((25，3R)-1-((S)-2-(6-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-硅杂哌啶-1-基)-5-(4-((S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)吡咯烷-2-基)-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(6b)
Figure GPA0000272148090000451
化合物6b的制备参考实施例化合物6a的制备方法，合成得到化合物6b(0.06g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.98-12.28(m，1H)，9.96-10.00(m，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.0Hz，J＝39.0Hz，1H)，7.29(d，J＝4.0Hz，1H)，7.12-7.24(m，4H)，7.05(m，1H)，5.84(dd，J＝6.0Hz，J＝12.0Hz，2H)，5.12-5.34(m，3H)，4.43-4.46(m，1H)，4.26-4.34(m，2H)，3.83-3.84(m，2H)，3.66-3.68(m，1H)，3.463.54(m，7H)，3.10-3.25(m，6H)，3.02(t，J＝6.0Hz，4H)，2.47-2.49(m，1H)，2.15-2.20(m，3H)，1.87-1.92(m，6H)，1.62-1.69(m，2H)，1.23-1.25(m，2H)，0.99-1.14(m，6H)，0.69(t，J＝6.0Hz，4H)，0.02(s，6H).
MS(ESI)：m/z 1030.4.
实施例16：((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((2R，5R)-1-(3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(7b)
Figure GPA0000272148090000452
参照实施例10中化合物4a的制备方法制备得到((2S，2′S，3R，3′R)-((2S，2′S)-(((2R，5R)-1-(3，5-二氟-4-(8-氮杂-5-硅螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双-1-氧代丁烷-1，2-二基))二氨基甲酸甲酯(7b)
实施例17：((2S，3R)-1-((S)-2-((4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(4-(2-((S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(8b)
Figure GPA0000272148090000461
步骤1：1-(4-((2R，5R)-2-(4-溴苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶
250mL单口瓶中(1S，4S)-1-(4-溴苯基)-4-(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲磺酸酯(12g，23.03mmol)、4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯胺(47.2g，184.2mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(23.8g，184.2mmol)的混合物于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中加热至60℃搅拌5小时。反应结束后，将反应液倒入2N稀盐酸溶液(300mL)中，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机相分别用6N稀盐酸溶液(100mL)，水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1)，得1-(4-((2R，5R)-2-(4-溴苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶(4.7g)。
MS(ESI)m/z：586.0.
步骤2：1-(2，6-二氟-4-((2R，5R)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶
反应瓶中依次加入1-(4-((2R，5R)-2-(4-溴苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶(3g，5.13mmol)，联硼酸频那醇酯(1.56g，6.16mmol)，醋酸钾(1.51g，15.39mmol)和[1-1’-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.19g，0.26mmol)，氮气保护下加入N，N-二甲基甲酰胺(75mL)，混合物加热到100℃搅拌9小时。反应结束后，将反应液倒入冰水(200mL)中，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机相分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)，得1-(2，6-二氟-4-((2R，5R)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶(1.54g)。
MS(ESI)：m/z 634.2.
步骤3：(S)-2-(5-(4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基))-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
反应瓶中依次加入1-(2，6-二氟-4-((2R，5R)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)苯基)-4，4-二甲基硅杂哌啶(1.3g，2.05mmol)，(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.71g，2.26mmol)，碳酸钾(0.85g，6.15mmol)和四(三苯基磷)钯(0.12g，0.103mmol)，氮气保护下向瓶中加入二氧六环(65mL)和水(13mL)，混合物加热到90℃搅拌4小时。反应结束后，将反应液倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得(S)-2-(5-(4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基))-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.8g)。
MS(ESI)：m/z 743.2.
步骤4：(S)-2-(5-(4-((2R，5R)-5-(4-氨基苯基)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)吡啶-2-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
反应瓶中依次加入(S)-2-(5-(4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基))-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.8g，1.08mmol)，四氢呋喃(20mL)和二氧化铂(0.08g)，室温常压加氢还原反应搅拌2小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，所得粗品用柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得(S)-2-(5-(4-((2R，5R)-5-(4-氨基苯基)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)吡啶-2-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.46g)。
1H NMR(500M，DMSO-d6)：δ11.78(s，1H)，7.65(d，J＝5Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.15(d，J＝5Hz，2H)，6.86(d，J＝10Hz，2H)，6.52(d，J＝10Hz，2H)，5.82(d，J＝10Hz，2H)，5.12(d，J＝5Hz，1H)，5.02(d，J＝10Hz，1H)，4.94(brs，2H)，4.83-4.76(m，1H)，3.52-3.50(m，1H)，3.37-3.34(m，1H)，3.03(t，J＝5Hz，4H)，2.47-2.39(m，2H)，2.21-2.14(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.86-1.83(m，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.39(s，3H)，1.23(s，1H)，1.16(s，5H)，0.72-0.69(m，4H)，0.02(s，6H)；
MS(ESI)m/z：713.3.
步骤5：(S)-2-((4-((2R，5R)-5-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-基)苯基)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1-羧酸叔丁酯
反应瓶中依次加入(S)-2-(5-(4-((2R，5R)-5-(4-氨基苯基)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)吡啶-2-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.36g，0.51mmol)，(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(0.13g，0.61mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.29g，0.765mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.13g，1.02mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温搅拌3小时。反应结束后，将反应液倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得(S)-2-((4-((2R，5R)-5-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-基)苯基)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1-羧酸叔丁酯(0.27g)。
1H NMR(500M，DMSO-d6)：δ11.85(s，1H)，9.94(d，J＝5Hz，1H)，7.66(d，J＝10Hz，2H)，7.55(d，J＝5Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.17(d，J＝5Hz，4H)，5.83(d，J＝15Hz，2H)，5.18(s，2H)，4.84-4.76(m，1H)，4.26-4.18(m，1H)，3.53(s，1H)，3.42-3.41(m，1H)，3.38-3.34(m，2H)，3.03(t，J＝5Hz，4H)，2.47-2.43(m，2H)，2.21-2.16(m，2H)，2.03-2.01(m，2H)，1.88-1.76(m，4H)，1.68-1.64(m，2H)，1.39(s，6H)，1.28(s，6H)，1.23(s，1H)，1.16(s，5H)，0.70(t，J＝5Hz，4H)，0.02(s，6H)；
LC-MS(ESI)：m/z 732.7.
步骤6：(S)-N-(4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5--(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
将(S)-2-((4-((2R，5R)-5-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-基)苯基)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-羧酸(0.2g，0.22mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后向其中滴加浓盐酸(2.5mL)，滴加完毕之后室温搅拌2小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，所得浓缩液用饱和碳酸钠溶液调节pH至碱性。然后用二氯甲烷/甲醇溶液(200ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得标题化合物(0.15g)。
MS(ESI)m/z 710.3.
步骤7：甲基((2S，3R)-1-((S)-2-((4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(4-(2-((S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(8b)
反应瓶中依次加入(S)-N-(4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.13g，0.183mmol)，N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酸(0.081g，0.421mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.16g，0.421mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.189g，1.464mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，混合液室温搅拌3小时。反应结束后，将反应液倒入水(150mL)中，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用制备液相纯化，得到标题化合物(0.06g)。
1H NMR(500M，DMSO-d6)：δ11.69(s，1H)，9.97(s，1H)，7.65(d，J＝5Hz，2H)，7.53(d，J＝10Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.32(d，J＝5Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.15-7.14(m，4H)，5.82(d，J＝10Hz，2H)，5.17(s，2H)，5.06(s，1H)，4.44(s，1H)，4.29-4.26(m，2H)，3.84-3.80(m，2H)，3.70-3.65(m，1H)，3.57(s，1H)，3.54(s，5H)，3.49-3.40(m，3H)，3.27(s，1H)，3.24(s，3H)，3.17(s，2H)，3.04-3.01(m，4H)，2.46(s，2H)，2.18-2.13(m，3H)，2.01-1.95(m，3H)，1.91-1.86(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.19-1.13(m，3H)，1.09-1.05(m，3H)，0.71-0.69(m，4H)，0.02(s，6H)；
LC-MS(ESI)m/z 1056.4[M+H]+
实施例18：((2S，3R)-1-((2S，4S)-2-((4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(6-氟-2-((S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)甲酰胺基)-4-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(17b)
Figure GPA0000272148090000501
步骤1：1-(4-((2R，5R)-2-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶
单口瓶中加入(1S，4S)-1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-4-(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲磺酸酯(15g，27.7mmol)，4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯胺(14.3g，55.46mmol)，乙腈(60mL)和N，N-二异丙基乙基胺(18g，138.5mmol)，加热至75℃过夜反应。反应结束后，将反应液冷却至室温后倒入6N盐酸水溶液(200mL)中，乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。有机相分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到标题化合物(1.5g)。
LC-MS(ESI)m/z 605.8[M+H]+。
步骤2：(S)-2-((4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)-5-氟-2-硝基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
单口瓶中加入1-(4-((2R，5R)-2-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶(1g，1.66mmol)，(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.53g，2.48mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.23g，0.248mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.287g，0.496mmol)，碳酸铯(0.81g，2.48mmol)和二氧六环(12.5ml)，氮气保护下100℃反应12小时。硅藻土过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到标题化合物(0.54g)。
LC-MS(ESI)m/z 783.8[M+H]+。
步骤3：(S)-2-((2-氨基-4-((2R，5R)-5-(4-氨基苯基)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-5-氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
单口瓶中加入(S)-2-((4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-基)-5-氟-2-硝基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.54g，0.69mmol)，四氢呋喃(10mL)和二氧化铂(0.054g)，氢气氛围下室温反应过夜。硅藻土过滤，浓缩得标题化合物(0.5g)。
LC-MS(ESI)m/z 723.5[M+H]+。
步骤4：(2S，4S)-2-((4-((2R，5R)-5-(5-氨基-4-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
单口瓶中加入(S)-2-((2-氨基-4-((2R，5R)-5-(4-氨基苯基)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-5-氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.22g，0.297mmol)，(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酸(0.085g，0.327mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.17g，0.446mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.077g，0.594mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，室温反应1小时。反应液倒入水(150mL)中，过滤，得到标题化合物(0.32g)。
LC-MS(ESI)m/z 986.8[M+Na]+。
步骤5：(2S，4S)-2-((4-((2R，5R)-5-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-6-氟-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
单口瓶中加入(2S，4S)-2-((4-((2R，5R)-5-(5-氨基-4-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.31g，0.203mmol)和醋酸(2ml)，加热到72℃反应30分钟，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物(0.26g)。
LC-MS(ESI)m/z 946.9[M+H]+。
步骤6：(2S，4S)-N-(4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(6-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
单口瓶中加入(2S，4S)-2-((4-((2R，5R)-5-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-6-氟-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.26mmol)，浓盐酸(3mL)和四氢呋喃(3mL)，室温搅拌1小时，反应液用饱和碳酸钠溶液调节pH至碱性，二氯甲烷和甲醇的混合溶液(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物(0.18g)。
LC-MS(ESI)m/z 746.6[M+H]+。
步骤7：
单口瓶中加入(2S，4S)-N-(4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(6-氟-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.18g，0.24mmol)，N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酸(0.11g，0.55mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.18g，0.48mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.25g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)，室温搅拌1小时。反应液倒入水(150mL)中，乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用制备液相纯化，得标题化合物(0.083g)。
1H NMR(500M，DMSO-d6)δ12.23(brs，1H)，9.98(s，1H)，7.54-7.53(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，7.12(s，1H)，6.99(s，1H)，5.83-5.81(m，2H)，5.47-5.45(m，1H)，5.22(s，1H)，5.11(s，1H)，4.42-4.38(m，1H)，4.26-4.24(m，2H)，4.10-4.08(m，1H)，3.81(s，2H)，3.54(s，6H)，3.45-3.39(m，6H)，3.26-3.24(m，6H)，3.08-3.03(m，6H)，2.44-2.37(m，1H)，2.30(s，1H)，2.19(s，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.74(s，1H)，1.66-1.59(m，2H)，1.25-1.23(m，2H)，1.13(s，3H)，0.96(s，3H)，0.70(s，4H)，0.02(s，6H)。
LC-MS(ESI)m/z 1092.9[M+H]+。
实施例19：((2S，3R)-1-((2S，4S)-2-((4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(2-((S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)甲酰胺基)-4-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯(18b)
Figure GPA0000272148090000531
步骤1-6：(2S，4S)-N-(4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
将起始原料由(1S，4S)-1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-4-(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲磺酸酯替换成(1S，4S)-1-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(4-硝基苯基)丁烷-1，4-二基二甲磺酸酯，参考实施例18中的步骤1-6，得到目标化合物。
步骤7：
反应瓶中加入(2S，4S)-N-(4-((2R，5R)-1-(4-(4，4-二甲基-1，4-硅杂哌啶-1-基)-3，5-二氟苯基)-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-基)苯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.30g，0.41mmol)，N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酸(0.18g，0.95mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.31g，0.82mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.56mL，3.28mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合物在室温搅拌反应45分钟。反应结束将反应液倒入水中(50mL)，搅拌5分钟，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相水洗，干燥，浓缩，残留物制备纯化得化合物18b(0.26g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝10.33-10.41(brs，1H)，8.81(s，1H)，7.44-7.46(m，3H)，7.28-7.32(m，1H)，7.05-7.10(m，3H)，5.70-5.78(m，4H)，5.46-5.50(m，1H)，5.14-5.17(m，1H)，5.03-5.04(m，1H)，4.78-4.81(m，1H)，4.70-4.72(m，1H)，4.61-4.63(m，1H)，4.02-4.06(m，1H)，3.76-3.77(m，3H)，3.70-3.71(m，6H)，3.42-3.51(m，2H)，3.6(s，6H)，3.26-3.27(m，3H)，3.12(t，J＝6.0Hz，4H)，2.48-2.61(m，3H)，2.09-2.37(m，5H)，1.71-1.79(m，5H)，1.15-1.23(m，6H)，0.76-0.79(m，4H)，0.05(s，6H)。
LC-MS(ESI)m/z1074.8[M+H]+。
试验例1：测定具体化合物抗丙型肝炎病毒GT1b/3a和GT1b/6a NS5A嵌合复制子及GT1b和GT1a野生型复制子活性
1、实验材料
细胞：Huh 7细胞系及HCV GT1b/3 a和GT1b/6a NS5A嵌合复制子及GT1b和GT1a野生型复制子RNA。
化合物：用100％DMSO配制成10mM母液暂存氮气柜。
主要试剂见表1：
表1 试剂列表
试剂名称 供应商
DMEM细胞培养液 Invitrogen
胎牛血清(FBS) Corning
谷氨酰胺(L-Glu) Invitrogen
青霉素-链霉素 Hyclone
非必需氨基酸(NEAA) Invitrogen
二甲基亚砜(DMSO) Sigma
CellTiter-Fluor检测试剂 Promega
Britelite plus检测试剂 Perkin Elmer
2、实验方法
化合物处理：根据表2化合物检测终浓度，对化合物DMSO母液进行稀释并加入96孔实验板中。DMSO终浓度为0.5％。化合物检测终浓度见表2。
表2
Figure GPA0000272148090000541
准备细胞：复制子质粒DNA用相应的限制性内切酶线性化后，用T7RNA聚合酶将DNA转录成RNA。用电击穿孔法将体外转录制备的复制子RNA转染至Huh-7细胞内。转染后的细胞以每孔10000个细胞的密度接种到含有稀释好化合物的96孔实验板中。随后置于5％CO2、37℃培养箱中培养3天。
细胞活性检测：在GT1b野生型复制子的96孔板中加入细胞生长荧光滴定检测试剂
CellTiter-Fluor，37℃、5％CO2培养箱培养细胞1小时后，用Envision检测Fluorescence信号值(RFU)，原始数据(RFU)用于化合物细胞毒性计算。
药物活性检测：加入用荧光素酶检测试剂Britelite plus，在15分钟内用Envision检测
Luminescence信号值(RLU)，原始数据(RLU)用于化合物活性计算。
数据处理：化合物细胞毒性计算，所用公式如下：
细胞活性Viability％＝(CPD-HPE)/(ZPE-HPE)x 100％*
化合物活性计算，所用公式如下
抑制率Inhibition％＝(ZPE-CPD)/(ZPE-HPE)x 100％*
*CPO：化合物孔的信号值；
HPE(Hundred percent effect)：100％有效作用对照孔信号值，孔中只有DMEM培养液；
ZPE(Zero percent e effect)：无效作用对照孔信号值，用0.5％DMSO代替化合物。
将细胞活力百分数(Viability％)、抑制百分数(Inhibition％)分别导入GraphPad Prism软件，采用非线性回归方法拟合曲线，得出化合物对应的曲线及其细胞毒性(CC50)和其对HCV复制子的抑制活性(EC50)数值。
3、实验结果见表3
表3.化合物抗HCV GT1b/3a和GT1b/6a NS5A嵌合复制子及GT1b和GT1a野生型复制子活性EC50值和细胞毒性CC50值
Figure GPA0000272148090000551
Figure GPA0000272148090000561
试验例2：测定具体化合物抗丙型肝炎病毒GT1a和GT1b野生型复制子以及GT1b/3a、GT1b/4a、GT1b/5a和GT1b/6a NS5A嵌合复制子活性
1、实验材料
细胞：Huh-7细胞为肝癌细胞株(来源于美国AppTec公司)，HCV GT1a和GT1b野生型(wt)复制子，GT1b/3a、GT1b/4a、GT1b/5a和GT1b/6a NS5A嵌合复制子。
化合物：用100％DMSO配制成10mM母液存放于-40℃冰箱保存。
主要试剂见表4：
表4.主要试剂
试剂名称 供应商
DMEM培养液 Invitrogen
胎牛血清(FBS) Corning
青霉素-链霉素 Hyclone
非必需氨基酸(NEAA) Invitrogen
谷氨酰胺(L-Glu) Invitrogen
二甲基亚砜(DMSO) Sigma
CellTiter-Fluor检测试剂 Promega
Britelite plus检测试剂 Perkin Elmer
Renilla Luciferase检测试剂 Promega
alamarBlue检测试剂 Invitrogen
2、实验方法-瞬时转染法
化合物处理：根据表5化合物检测终浓度，对化合物DMSO母液进行稀释并加入96孔实验板中。DMSO终浓度为0.5％。化合物检测终浓度见表5。
表5
Figure GPA0000272148090000562
Figure GPA0000272148090000571
Figure GPA0000272148090000581
准备细胞：复制子质粒DNA用相应的限制性内切酶线性化后，用T7 RNA聚合酶将DNA转录成RNA。用电击穿孔法将体外转录制备的复制子RNA转染至Huh-7细胞内。转染后的细胞以每孔10000个细胞的密度接种到含有稀释好化合物的96孔实验板中。随后置于5％CO2、37℃培养箱中培养3天。
细胞活性检测：在GT1b野生型复制子的96孔板中加入细胞生长荧光滴定检测试剂
CellTiter-Fluor，37℃、5％CO2培养箱培养细胞1小时后，用Envision检测Fluorescence信号值(RFU)，原始数据(RFU)用于化合物细胞毒性计算。
药物活性检测：加入用荧光素酶检测试剂Britelite plus，在15分钟内用Envision检测
Luminescence信号值(RLU)，原始数据(RLU)用于化合物活性计算。
数据处理：
化合物细胞毒性计算，所用公式如下：
细胞活性Viability％＝(CPD-HPE)/(ZPE-HPE)x 100％*
化合物活性计算，所用公式如下
抑制率Inhibition％＝(ZPE-CPD)/(ZPE-HPE)x 100％*
*CPO：化合物孔的信号值；
HPE(Hundred percent effect)：100％有效作用对照孔信号平均值，孔中只有DMEM培养液；
ZPE(Zero percent effect)：无效作用对照孔信号值，用0.5％DMSO代替化合物。
将细胞活力百分数(Viability％)、抑制百分数(Inhibition％)分别导入GraphPad Prism软件，采用非线性回归方法拟合曲线，得出化合物对应的曲线及其细胞毒性(CC50)和其对HCV复制子的抑制活性(EC50)数值。
试验例3：测定具体化合物抗感染性丙型肝炎病毒HCVcc(GT2a，JFH-1)活性
1、实验材料
细胞：Huh7.5.1细胞和丙型肝炎病毒HCVcc(GT2a，JFH-1)感染系统。
化合物：用100％DMSO配制成10mM母液暂存氮气柜。
主要试剂见上表4。
2、试验方法
化合物处理：根据表6化合物检测终浓度，对化合物DMSO母液进行稀释并加入96孔实验板中。DMSO终浓度为0.5％。化合物检测终浓度见表6。
表6 化合物检测终浓度
Figure GPA0000272148090000591
病毒感染：Huh7.5.1细胞接种于96孔细胞培养板中，细胞在37℃和5％CO2培养箱中培养过夜后备用。将化合物及HCVcc病毒液(MOI＝0.1)同时加入细胞中，病毒感染培养3天。平行的细胞毒性试验和病毒抑制方法相同，但无病毒感染。
药物活性检测：加入Renilla luciferase检测试剂检测hRLuc的活性。原始数据(RLU)用于化合物活性计算。
细胞活性检测：加入alamarBlue检测试剂检测细胞活力。原始数据(RFU)用于化合物细胞毒性计算。
数据处理：化合物细胞毒性计算，所用公式如下：
细胞活力％＝CPD/CC×100％*
化合物活性计算，所用公式如下：
抑制率％＝(CPD-VC)/(CC-VC)×100％*
*CPD：化合物孔的信号值。
VC(Virus Control)：病毒对照。DMSO对照孔的平均信号，包含细胞和病毒。
CC(Cell Control)：细胞对照。细胞对照孔，只包含细胞，没有病毒。
将细胞活力百分数(细胞活力％)、化合物活性百分数(抑制率％)分别导入GraphPad Prism软件，采用非线性回归方法拟合曲线，得出化合物对应的曲线及其细胞毒性(CC50)和其对HCV复制子的抑制活性(EC50)数值。
3、试验例2和试验例3的试验结果见表7：
表7
Figure GPA0000272148090000601
ND：未检测
试验例4：具体化合物在大鼠肝脏组织分布评价
18只雄性大鼠随即分为两组，每组9只，禁食(不禁水)过夜，分别灌胃给予化合物1a、化合物6b 10mg/kg，给药后，于0.5h、3h、8h放血处死受试动物，取血1mL左右，EDTA-K2抗凝，立即将血样放置冰中，30min内转移到4℃，4000rpm，10min条件下离心分离血浆。同时于各个时间点取整个肝脏，用冰冷的生理盐水冲洗，吸干，称重，生理盐水(W/V＝1∶5)稀释匀浆。收集全部血浆和肝脏匀浆液后立即于-20℃保存待测。
大鼠给药后4h可以进食。
所有样品/样本完全融化后，涡旋混匀；移取50μL样品至1.5mL离心管中，分别加入300μL的IS-D(20ng/ml地西泮乙腈)溶液(空白样品加入200μL乙腈)；将样品涡旋10min后，在12000rpm、4℃条件下离心10min；于96孔板中对应加入80μL的纯水后从离心管中分别移取80μL上清液至96孔板中，涡旋3min，放置于4℃直至LC-MS/MS进样分析。血浆及肝脏药物浓度见表8。
表8.化合物在大鼠血浆及肝脏浓度数据。
Figure GPA0000272148090000611
试验例5：具体化合物在小鼠肝脏组织分布评价
18只雄性小鼠随即分为2组，禁食(不禁水)过夜，分别灌胃给予化合物1a、化合物6b 10mg/kg，给药后，于0.5h、3h、8h放血处死受试动物，取血1mL左右，EDTA-K2抗凝，立即将血样放置冰中，30min内转移到4℃，4000rpm，10min条件下离心分离血浆。同时于各个时间点取整个肝脏，用冰冷的生理盐水冲洗，吸干，称重，生理盐水(W/V＝1∶5)稀释匀浆。收集全部血浆和肝脏匀浆液后立即于-20℃保存待测。
小鼠给药后4h可以进食。
所有样品/样本完全融化后，涡旋混匀；移取50μL样品至1.5mL离心管中，分别加入200μL的IS-D(20ng/ml地西泮乙腈)溶液(空白样品加入200μL乙腈)；将样品涡旋10min后，在12000rpm、4℃条件下离心10min；于96孔板中对应加入80μL的纯水后从离心管中分别移取80μL上清液至96孔板中，涡旋3min，放置于4℃直至LC-MS/MS进样分析。血浆及肝脏药物浓度见表9。
表9.化合物在小鼠血浆及肝脏浓度数据
Figure GPA0000272148090000612
试验例6：具体化合物的耐药性评价-------测定具体化合物的体外抗HCV GT1a野生型复制子以及GT1a-NS5A-Y93H和GT1a-NS5A-L31V突变复制子的活性
1、实验材料
细胞：Huh-7细胞为肝癌细胞株(来源于美国AppTec公司)，HCVGT1a野生型复制子及GT1a-NS5A-Y93H和GT1a-NS5A-L31V突变复制子
化合物：用100％DMSO配制成10mM母液存放于氮气柜保存。
主要试剂见表10。
表10.主要试剂
试剂名称 供应商
DMEM培养液 Invitrogen
胎牛血清(FBS) Corning
青霉素-链霉素 Hyclone
非必需氨基酸(NEAA) Invitrogen
谷氨酰胺(L-Glu) Invitrogen
二甲基亚砜(DMSO) Sigma
Bright-Glo检测试剂 Promega
2、试验方法：瞬时转染法检测
化合物处理：根据表11化合物检测终浓度，对化合物DMSO母液进行稀释并加入96孔实验板中。DMSO终浓度为0.5％。化合物检测终浓度见表11。
表11 化合物检测终浓度
Figure GPA0000272148090000621
准备细胞：复制子质粒DNA用相应的限制性内切酶线性化后，用T7RNA聚合酶将DNA转录成RNA。用电击穿孔法将体外转录制备的复制子RNA转染到Huh-7细胞内。转染后的细胞以每孔10,000个细胞的密度接种到含有稀释好化合物的96孔实验板中。随后置于5％CO2和37℃培养箱中培养3天。
化合物活性检测：加入用荧光素酶检测试剂Bright-Glo，在5分钟内用Envision检测Luminescence信号值(RLU)，原始数据(RLU)用于化合物活性计算。
数据处理：
化合物活性计算，所用公式如下：
抑制率％＝(CPD-ZPE)/(HPE-ZPE)×100％*
*CPD：化合物孔的信号值；
HPE(Hundred percent effect)：100％有效作用对照孔信号平均值，孔中只有DMEM培养液；
ZPE(Zero percent effect)：无效作用对照孔信号平均值，用0.5％DMSO代替化合物。
将化合物活性百分数(抑制率％)导入GraphPad Prism软件，采用非线性回归方法拟合曲线，得出化合物对应的曲线及其对HCV复制子的抑制活性(EC50)数值。
3、试验结果见表12：
表12.
Figure GPA0000272148090000631
NT：未检测。

Claims (33)

1.式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、及其混合物：
Figure FDA0002889933460000011
其中：
R1和R2分别独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C6-12芳基，或者R1和R2连接形成3-8元含硅的饱和脂肪环，所述3-8元含硅的饱和脂肪环含有1、2或3个硅原子；
R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢和卤素；
X选自以下基团：
Figure FDA0002889933460000012
Y选自以下基团：
Figure FDA0002889933460000013
R7和R8分别独立地选自-CH(C1-6烷基)(C1-6烷氧基)、-CH(C1-6烷基)2、-CH(C1-6烷氧基)2、-C(C1-6烷基)2(C1-6烷氧基)、-C(C1-6烷基)(C1-6烷氧基)2、-C(C1-6烷基)3和-C(C1-6烷氧基)3；
R9和R10分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
各个Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
各个m独立地选自0、1、2、3和4；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7和8。
2.如权利要求1所述的化合物，其为式Ia的化合物、式Ib的化合物、式Ic的化合物或式Id的化合物：
Figure FDA0002889933460000021
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、X、Y、m和n如权利要求1所定义。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2分别独立地选自C1-6烷基，或者R1和R2连接形成3-8元含硅的饱和脂肪环，所述3-8元含硅的饱和脂肪环中含有1个硅原子。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2分别独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基和苯基，或者R1和R2连接形成3元、4元、5元或6元的含硅的饱和脂肪环，其中所述含硅的饱和脂肪环含有1个硅原子。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、氟和氯。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R3和R4各自独立地选自氢和氟，R5和R6选自氢。
7.如权利要求5所述的化合物，其中R3和R4中的一个为氟，另一个为氢，R5和R6选自氢。
8.如权利要求5所述的化合物，其中R3和R4选自氟，R5和R6选自氢。
9.如权利要求1或2所述的化合物，X选自
Figure FDA0002889933460000022
Y选自
Figure FDA0002889933460000023
Figure FDA0002889933460000031
或者X选自
Figure FDA0002889933460000032
Y选自
Figure FDA0002889933460000033
或者X选自
Figure FDA0002889933460000034
Y选自
Figure FDA0002889933460000035
10.如权利要求1或2所述的化合物，X选自
Figure FDA0002889933460000036
Y选自
Figure FDA0002889933460000037
或者X选自
Figure FDA0002889933460000038
Y选自
Figure FDA0002889933460000039
或者X选自
Figure FDA00028899334600000310
Y选自
Figure FDA00028899334600000311
或者X选自
Figure FDA00028899334600000312
Y选自
Figure FDA00028899334600000313
或者X选自
Figure FDA00028899334600000314
Y选自
Figure FDA00028899334600000315
11.如权利要求1或2所述的化合物，X选自
Figure FDA00028899334600000316
Y选自
Figure FDA00028899334600000317
或者X选自
Figure FDA00028899334600000318
Y选自
Figure FDA00028899334600000319
或者X选自
Figure FDA00028899334600000320
Y选自
Figure FDA00028899334600000321
或者X选自
Figure FDA00028899334600000322
Y选自
Figure FDA00028899334600000323
或者X选自
Figure FDA00028899334600000324
Y选自
Figure FDA00028899334600000325
12.如权利要求1或2所述的化合物，X选自
Figure FDA0002889933460000041
Y选自
Figure FDA0002889933460000042
或者X选自
Figure FDA0002889933460000043
Y选自
Figure FDA0002889933460000044
或者X选自
Figure FDA0002889933460000045
Y选自
Figure FDA0002889933460000046
或者X选自
Figure FDA0002889933460000047
Y选自
Figure FDA0002889933460000048
或者X选自
Figure FDA0002889933460000049
Y选自
Figure FDA00028899334600000410
13.如权利要求1或2所述的化合物，其中X选自
Figure FDA00028899334600000411
Figure FDA00028899334600000412
Y选自
Figure FDA00028899334600000413
或者，X选自
Figure FDA00028899334600000414
Y选自
Figure FDA00028899334600000415
14.如权利要求1或2所述的化合物，其中R7和R8分别独立地选自-CH(CH3)(OCH3)、-CH(CH3)2、-CH(OCH3)2、-C(CH3)2(OCH3)、-C(CH3)(OCH3)2、-C(CH3)3、-C(OCH3)3、-CH(CH2CH3)(OCH2CH3)、-CH(CH3)(OCH2CH3)、-CH(CH2CH3)(OCH3)、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(OCH2CH3)2、-CH(OCH2CH3)(OCH3)、-C(CH2CH3)2(OCH2CH3)、-C(CH3)2(OCH2CH3)、-C(CH2CH3)2(OCH3)、-C(CH2CH3)(OCH2CH3)2、-C(CH3)(OCH2CH3)2、-C(CH2CH3)(OCH3)2、-C(CH2CH3)3、-C(CH3)(CH2CH3)2、-C(CH3)2(CH2CH3)和-C(OCH2CH3)3。
15.如权利要求1或2所述的化合物，其中R9和R10分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
16.如权利要求1或2所述的化合物，其中R9和R10分别独立地选自氢和C1-6烷氧基C1-6烷基。
17.如权利要求1或2所述的化合物，其中R9和R10分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、异丁氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R9和R10分别独立地选自氢和甲氧基甲基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R9和R10均为氢。
20.如权利要求18所述的化合物，其中R9和R10之一为氢，另一个为甲氧基甲基。
21.如权利要求18所述的化合物，其中R9和R10均为甲氧基甲基。
22.如权利要求1或2所述的化合物，其中R7和R8分别独立地选自-CH(C1-6烷基)(C1-6烷氧基)、-CH(C1-6烷基)2和-CH(C1-6烷氧基)2。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R7和R8均为-CH(CH3)(OCH3)。
24.如权利要求1或2所述的化合物，其中R7和R8分别独立地选自-CH(CH3)(OCH3)和-CH(CH3)2；R9和R10分别独立地选自氢和甲氧基甲基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R7和R8分别独立地选自-CH(CH3)(OCH3)和-CH(CH3)2；R9和R10选自氢。
26.如权利要求1或2所述的化合物，其中各个Ra和Rb分别独立地选自卤素和C1-6烷基。
27.如权利要求1或2所述的化合物，其中Ra和Rb分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基和异丁基。
28.如权利要求26所述的化合物，其中Ra和Rb分别独立地选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基和异丁基。
29.如权利要求1或2所述的化合物，其中n选自0，Rb选自氟。
30.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2为甲基，或者R1和R2连接形成含有1个硅原子的4元、5元或6元含硅的饱和脂肪环；R3和R4中的一个为氟，另一个为氢，或者R3和R4均为氟；R5和R6为氢；X为
Figure FDA0002889933460000051
Figure FDA0002889933460000052
Y为
Figure FDA0002889933460000053
R7和R8均为-CH(CH3)(OCH3)；R9和R10均为氢或者均为甲氧基甲基；n为0。
31.如权利要求1或2所述的化合物，选自下列化合物：
Figure FDA0002889933460000061
Figure FDA0002889933460000071
Figure FDA0002889933460000081
Figure FDA0002889933460000091
Figure FDA0002889933460000101
Figure FDA0002889933460000111
32.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、及其混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
33.权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、及其混合物，或权利要求32所述的药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
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