CN105693700A - 作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其制备方法，具体涉及一种式(I)或(Ia)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，同时还涉及制备式(I)或(Ia)所示化合物的中间体；本发明还公开了含有式(I)或(Ia)化合物的药物组合物及式(I)或(Ia)化合物和其药物组合物在治疗HCV感染药物中的用途。

Description

作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其制备方法

发明领域

本发明属于药物领域，涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物及其药物组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途和使用方法。特别地，本发明所述化合物及其药物组合物可以作为NS5A抑制剂。

发明背景

HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。

目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。

HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridaefamily)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。

发明摘要

本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，本发明化合物是有效抑制NS5A蛋白的功能。HCVNS5A蛋白参见例如Tan,S.-L.,Katzel,M.G.,Virology2001,284,1-12；和Park,K.-J.；Choi,S.-H,J.BiologicalChemistry,2003。

专利WO2014019344和CN201310337556.5公开了抗HCV感染的如下所示的化合物：

该化合物中桥环端碳具有手性，导致该化合物实为非对映异构体混合物。在药物领域，药物以这种混合形式存在，其性质在一定程度上存在不确定性，如由于非对映异构体之间的物理性质和化学性质不同，其比例在生产过程中往往不好控制，导致其生物学性质很难重复，即生产过程中质量不容易控制。非对映异构体中任何一个单一的构型作为研究对象都相较这种混合物更好，具有好的重复性，在药物研发领域，这是非常重要的性质之一，任何药效、药动等药学性质的研究都要建立在可重复性上。

本发明对该化合物的异构体进行了拆分，并对拆分后单一异构体的酸加成盐的合成及药代进行了研究，发现所述化合物的酸加成盐均具有良好的水溶性和药代动力学方面的性质。

本发明提供两种单一异构体桥环化合物及其药学上可接受的盐，生产过程中质量可控，重复性好，满足了作为药物研究对象最重要条件之一；还提供了含有该单一异构体桥环化合物或其盐的组合物，和抗HCV感染的方法。本发明化合物或其药物组合物对HCV感染，特别是对HCVNS5A蛋白有很好的抑制作用。

一方面本发明涉及一种化合物，其为式(I)或(Ia)所示的化合物或式(I)或(Ia)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。

在另外一些实施方案中，所述的无机酸盐选自氢卤酸盐、卤系列含氧无机酸盐、碳系列含氧无机酸盐、氮系列含氧无机酸盐、硼系列含氧无机酸盐、硅系列含氧无机酸盐、磷系列含氧无机酸盐或硫系列无机酸盐；所述的有机酸盐选自羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐或硫羧酸盐。

在另外一些实施方案中，其中所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或偏磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、葡萄糖酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐或戊酸盐。

在一些实施例中，所述药学上可接受的盐为单盐或二盐。

另一方面，本发明提供了一种制备式(I)所示的化合物的中间体，其具有式(III)或式(V)所示的结构或其盐；或制备式(Ia)所示的化合物的中间体，其具有式(IIIa)或(Va)所示的结构或其盐，

其中Pg为氨基保护基；所述氨基保护基为Boc、Cbz、Ac、Tfa、Bn、PMB、Dmb、Sem、Tos、Fmoc、Alloc、Teoc或Trt。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或(Ia)所示的化合物或式(I)或(Ia)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药中的任何一种，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

在一些实施方案中，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物。

在另一些实施方案中，所述抗HCV的药物为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、丙型肝炎免疫球蛋白波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、达卡他韦(daclatasvir)、司美匹韦(simeprevir)、阿那匹韦(asunaprevir)、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir(ABT-450)、丹诺普韦(danoprevir)、sovaprevir、grazoprevir(MK-5172)、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir(ABT-267)、EDP239、ravidasvir(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、samatasvir(IDX-719)、elbasvir(MK-8742)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、西鲁瑞韦(ciluprevir)、BMS-650032、sovaprevir(ACH-1625)、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、索非布韦(PSI-7977)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、HCV-371、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、dasabuvir(ABT-333)、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、tegobuvir(GS-9190)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韦(ledipasvir)、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韦拉平、ACH-3422、阿拉泊韦、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其组合。

在一些实施方案中，所述抗HCV的药物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能；所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。

另一方面，本发明提供一种用本发明化合物或其药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者丙型肝炎疾病的药品的用途。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明的详细说明书

定义和一般术语

除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和“March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明说使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2^ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

环内互变异构(Annulartautomerism)是质子转移互变异构的一种，其中质子可以占杂环中的两个或多个位置，这两个异构体共存于一个平衡体系中，以相当高的速率互相变换着。例如：1H-和3H-咪唑；1H,2H-和4H-1,2,4-三唑；1H-和2H-异吲哚。本发明所涉及的结构片段，如下结构片段Aa和Ab，或Ba和Bb，为环内互变异构体；由于两个异构体共存，为叙述简便，本发明只提及其中一种异构体的结构，即在任何处提及环内互变异构体其中任何一种结构，则表示也同时提及另一种结构，如虽然本发明中只给出含Aa结构片段的化合物，但该化合物的互变异构体含有结构片段Ab的化合物实质也是同时给出的；如虽然本发明中只出现含Ba结构片段的化合物，但该化合物的互变异构体含有结构片段Bb的化合物实质也是同时给出的。

具体的，为简便叙述，本发明虽然只提及式(I)，如上所述，即表示同时提及式(I-1)、(I-2)和(I-3)；式(I-1)、(I-2)和(I-3)与式(I)同时存在，它们是等同的。

本发明所提到的盐为药学上可接受的盐，其中“药学上可接受的盐”在所属领域是为我们所熟知的，如文献：Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmacolSci,1997,66,1-19所记载的。药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐，如氢卤酸盐、卤系列含氧无机酸盐、碳系列含氧无机酸盐、氮系列含氧无机酸盐、硼系列含氧无机酸盐、硅系列含氧无机酸盐、磷系列含氧无机酸盐或硫系列无机酸盐，具体的但不限于，如有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐，如羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐、硫羧酸盐等，具体的如，但不限于，甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐或草酸，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。此外，药学上可接受的盐还包括通过适当的碱得到的盐，如碱金属、碱土金属、铵和N+(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物的盐或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

可药用的盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

“氢卤酸盐”是由氢卤酸与碱生成的盐。例如，氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。

“卤系列含氧无机酸盐”是指由卤素的含氧无机酸与碱生成的盐。例如次氯酸盐、氯酸盐、高氯酸盐、次溴酸盐、溴酸盐、次碘酸盐、碘酸盐、高碘酸盐等。

“碳系列含氧无机酸盐”是指由碳的含氧无机酸与碱生成的盐。例如碳酸盐、碳酸氢盐等。

“氮系列含氧无机酸盐”是指由氮的含氧无机酸与碱生成的盐。例如亚硝酸盐、次硝酸盐、硝酸盐等。

“硼系列含氧无机酸盐”是指由硼的含氧无机酸与碱生成的盐。例如偏硼酸盐、原硼酸盐、过硼酸盐等。

“硅系列含氧无机酸盐”是指由硅的含氧无机酸与碱生成的盐。例如偏硅酸盐、硅酸盐等。

“磷系列含氧无机酸盐”是指由磷的含氧无机酸与碱生成的盐。例如偏亚磷酸盐、偏磷酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、亚磷酸盐、焦磷酸盐、焦亚磷酸盐、次磷酸盐、过(一)磷酸盐、过(二)磷酸盐、连二磷酸盐等。

“硫系列无机酸盐”是指由硫的无机酸与碱生成的盐。例如氢硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、过(一)硫酸盐、硫代亚硫酸盐、硫代硫酸盐、连二硫酸盐、焦硫酸盐、过(二)硫酸盐等。

本发明所述的单盐是指1倍当量的本发明化合物游离碱与0.7-1.3倍当量、优选0.9-1.1倍当量、更优选l倍当量的本发明提到的酸形成的盐。

本发明所述的二盐是指1倍当量的本发明化合物游离碱与1.7-2.3倍当量、优选1.9-2.1倍当量、更优选2倍当量的本发明提到的酸形成的盐。

本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H，³H，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁷O，¹⁸O，¹⁸F，³¹P，³²P，³⁵S，³⁶Cl和¹²⁵I。

另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如³H，¹⁴C和¹⁸F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如²H和¹³C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。¹⁸F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)或(Ia)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。

此外，较重同位素特别是氘(即，²H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)或(Ia)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D₂O、丙酮-d₆、DMSO-d₆的那些溶剂化物。

需要说明的是，本发明中的术语“抑制HCV病毒蛋白”应做广义理解，其既包括抑制HCV病毒蛋白的表达水平，也包括抑制HCV病毒蛋白的活性水平，病毒的组装和释放水平。其中，HCV蛋白表达水平包括但不限于：病毒蛋白基因的翻译水平、蛋白的翻译后修饰水平、子代遗传物质的复制水平等等。

本发明化合物的组合物，制剂和给药

所述药物组合物包含任何一种本发明的化合物。在一些实施例中，该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCVNS5A蛋白有很好的抑制作用。

在一些实施例中，可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

在一些实施例中，所述药物组合物进一步包含抗HCV的药物。在另一些实施例中，所述抗HCV的药物可以为任何已知的不同于本发明化合物的其他用于抗HCV的药物。例如，可以为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、丙型肝炎免疫球蛋白波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、达卡他韦(daclatasvir)、司美匹韦(simeprevir)、阿那匹韦(asunaprevir)、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir(ABT-450)、丹诺普韦(danoprevir)、sovaprevir、grazoprevir(MK-5172)、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir(ABT-267)、EDP239、ravidasvir(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、samatasvir(IDX-719)、elbasvir(MK-8742)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、西鲁瑞韦(ciluprevir)、BMS-650032、sovaprevir(ACH-1625)、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、索非布韦(PSI-7977)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、HCV-371、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、dasabuvir(ABT-333)、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、tegobuvir(GS-9190)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韦(ledipasvir)、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韦拉平、ACH-3422、阿拉泊韦、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其组合。在另一些实施例中，所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。在另一些实施例中，所述抗HCV的药物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能。在另一些实施例中，所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装、释放的HCV的完整病毒周期。在另一些实施例中，所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。

当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指本发明化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本发明化合物剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本发明内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。

当本发明内容的组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。

适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。

举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。

此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polishcoatingofwax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。

口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。

如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。

本发明化合物还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。

本发明化合物也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。

适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discretepatch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见PharmaceuticalResearch1986,3(6),318。

适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。

适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。

适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。

适于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dust)或细雾剂(mist)，可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器、吹入器或其他事宜递送气溶胶喷雾剂的装置中制备。

适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。

适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安凯和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。

应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。

本发明化合物和药物组合物的用途

本发明提供了本发明的化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能。在一些实施例中，所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。在一些实施例中，所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。在一些实施例中，本发明所述任一化合物或药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCVNS5A蛋白有很好的抑制作用。

本发明提供了利用本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给药其他HCV药物，由此，可以将本发明的化合物与其他抗HCV药物进行联合治疗，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、丙型肝炎免疫球蛋白波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、达卡他韦(daclatasvir)、司美匹韦(simeprevir)、阿那匹韦(asunaprevir)、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir(ABT-450)、丹诺普韦(danoprevir)、sovaprevir、grazoprevir(MK-5172)、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir(ABT-267)、EDP239、ravidasvir(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、samatasvir(IDX-719)、elbasvir(MK-8742)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、西鲁瑞韦(ciluprevir)、BMS-650032、sovaprevir(ACH-1625)、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、索非布韦(PSI-7977)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、HCV-371、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、dasabuvir(ABT-333)、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、tegobuvir(GS-9190)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韦(ledipasvir)、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韦拉平、ACH-3422、阿拉泊韦、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其组合。其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。

并且包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明化合物或其药物组合物联合给药，本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明化合物的同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和其组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。本发明化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

一般合成过程

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,Inc.,ArcoChemicalCompany和AlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃、d⁶-DMSO、CD₃OD或d⁶-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，两个双峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315BDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315DDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了AgilentZorbaxSB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：

表1：LC-MS梯度洗脱条件

本发明中HPLC制备采用的色谱柱为表面含有多糖衍生物的硅胶作为固定相的正相手性色谱柱；更具体地，所用的色谱柱为大赛璐AD-H(10*250mm，5μm)或大赛璐AD-H(20*250mm，5μm)。流动相：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、正己烷、正戊烷、异己烷、正庚烷、二乙胺、三乙胺、三氟乙酸、冰醋酸中的两种以上的混合物；更具体地，流动相的混合物中正己烷、正戊烷、异己烷或正庚烷的体积比例为50～98％，甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈的体积比例为2～50％，流动相中各成分的总和为100％；更具体地，其中所述的流动相的混合物中正己烷的体积比为80～100％，乙醇的体积比例为0～20％，流动相中各成分的总和为100％；检测波长：280nm～320nm；流速：1～10mL/min；更具体地为3～7mL/min；柱温：10～35℃。

本发明采用离子色谱法检测本发明化合物中所述的无机阴离子。所使用的离子色谱仪为850ProfessionalIcMetrohm(万通)，采用的色谱柱为AS23阴离子交换柱(250×4.0mm，Dionex)。检测时，柱温为30℃，淋洗液为4.5mMNa₂CO₃/0.8mMNaHCO₃，设置流速为1.0mL/min，进样量为100μL，运行时间约20至25min，利用抑制型电导检测器检测。

晶体衍射实验：AgilentTechnologiesGeminiAUltra单晶衍射仪，使用Cu-Kα辐射，管压：40kv，管流：40mA，ω扫描，总衍射点数为12498。

下面简写词的使用贯穿本发明：

HOAc乙酸

MeCN,CH₃CN乙腈

CDC1₃氘代氯仿

EA(EtOAc)乙酸乙酯

HBr氢溴酸

HCl盐酸

MeOH,CH₃OH甲醇

CH₂Cl₂,DCM二氯甲烷

mL,ml毫升

N₂氮气

PE石油醚(60–90℃)

RT，rt室温

Rt保留时间

TFA三氟乙酸

H₂O水

HCl/EtOAc氯化氢乙酸乙酯溶液

EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

DIPEAN,N-二异丙基乙胺

HPLC高效液相色谱法

Boc叔丁氧羰基

Cbz苄氧羰基

Ac乙酰基

Tfa三氟乙酰基

Bn苄基

PMB对甲氧基苄基

Dmb2,4-二甲氧基苄基

Sem2-(三甲基硅)乙氧基甲基

Pht邻苯二甲酰基

Tos对甲苯磺酰基

Fmoc特戊酰基

Alloc烯丙氧羰基

Teoc三甲基硅乙氧羰基

Trt三苯甲基

TsOH对甲苯磺酸

IPA异丙醇

附图说明

为了更清楚地说明本发明的目的、特点和优点，以下将结合附图对本发明的较佳实施例进行详细描述，其中：

图1为化合物0-1的单晶分子立体结构投影图；

图2为化合物0-1的晶胞堆积投影图。

实施例

实施例1

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯或{(S)-1-[(S)- 2-{5-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异戊酰基]吡咯-2-基-}- 1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H-苯并咪唑-2-基-}吡 咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯(1)和

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1S,4R)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯或{(S)-1-[(S)- 2-{5-[(1S,4R)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异戊酰基]吡咯-2-基-}- 1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H-苯并咪唑-2-基-}吡 咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯(1a)

步骤1)化合物0-1和化合物0-1a的合成

将化合物0-0(1g,1.66mmol)(已在专利CN201310337556和WO2014019344上公开)通过使用大赛璐AD-H(10×250mm，5μm)色谱柱，以乙醇:正己烷＝5:95(v/v)为流动相，流速5mL/min，柱温30℃，检测波长为292nm下制备得到化合物0-1(480mg，Rt：10.44分)，光学纯度：99.64％。单晶衍射测定其构型：将化合物0-1(10mg)溶于丙酮(1mL)中，室温下搅拌20min过滤，滤液培养单晶。用X射线单晶衍射法，150K温度下测定结构。空间群为P1211；晶胞参数： α＝90°，β＝96.7960(10)°，γ＝90°；晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。结果如图1和图2所示。

上述柱层析得出另一产物化合物0-1a(460mg，Rt：11.93分)。

化合物0-1：¹HNMR(400MHz,DMSO)δ11.90(d,J＝25.3Hz,1H),7.85(d,J＝6.5Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝6.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),4.82(m,1H),3.59(m,3H),3.38(m,1H),2.29(m,1H),1.99(m,5H),1.75(d,J＝8.7Hz,1H),1.60(d,J＝8.8Hz,1H),1.30(m,11H,overlap)ppm；

化合物0-1a：¹HNMR(400MHz,DMSO)δ11.90(d,J＝25.3Hz,1H),7.85(d,J＝6.5Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝6.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),4.82(m,1H),3.59(m,3H),3.40(m,1H),2.27(m,1H),2.01(m,5H),1.74(d,J＝8.7Hz,1H),1.60(d,J＝8.8Hz,1H),1.30(m,11H,overlap)ppm。

步骤2)化合物1-2和化合物1-2a的合成

参考专利CN201310337556和WO2014019344上公开的方法，利用将化合物0-1和化合物0-2得到化合物1-2(0.03g,产率:30％)；

用相同的方法合成化合物1-2a(200mg,产率:81％)

化合物1-2：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.74(m,3H),7.53(d,J＝7.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(m,4H,overlap),5.19(m,1H),5.03(m,1H),3.66(m,1H),3.46(m,1H),3.05(m,2H),2.22(m,4H),2.04(m,6H),1.75(m,3H),1.52(s,18H),1.49(m,3H,overlap)ppm.

化合物1-2a：¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.32(m,1H),11.87(m,1H),7.85(m,2H),7.62(m,1H),7.50(m,4H),7.26(m,3H),5.00(m,1H),4.83(m,1H),3.64(m,1H),3.41(m,3H),2.23(m,2H),1.98(m,8H),1.65(d,J＝8.0Hz,1H),1.49(m,3H),1.08(s,18H)ppm.

步骤3)化合物1-3和化合物1-3a的合成

将化合物1-2(0.3g,0.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃下滴加4N的HCl/EtOAc(1.2mL)溶液；滴加完后，室温反应3h。送LC-MS检测，反应完全。过滤，滤饼用乙酸乙酯(2mL)洗涤，滤饼干燥，得到化合物1-3(272mg,产率:98％)。

MS-ESI:m/z541.3[M+H]⁺；

根据化合物1-3的合成方法，利用化合物1-2a为原料合成化合物1-3a(170mg,产率:92％)。

MS-ESI:m/z541.3[M+H]⁺。

步骤4)化合物1和化合物1a的合成

将化合物1-3(100mg,0.18mmol)、化合物1-4(68mg,0.38mmol)、EDCI(92mg,0.46mmol)和2-肟氰乙酸乙酯(13mg,0.09mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，然后在0℃下滴加DIPEA(0.26mL,1.5mmol)；滴加完后，移到室温反应3h。TLC检测反应完全。减压浓缩溶剂，得到的残渣通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂:二氯甲烷:甲醇＝50:1)得到化合物1(142mg,产率:90％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.86(2H,m),7.76(2H,d),7.69(1H,m),7.67(1H,m),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.38(1H,m),5.36(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.90(6H,dd)ppm.

根据化合物1的合成方法，利用化合物1-3a为原料合成化合物1a。

¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.23(d,J＝14.0Hz,1H),11.79(s,1H),7.82(m,2H),7.61(m,1H),7.54(m,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.27(m,5H),5.22(m,1H),5.12(m,1H),4.10(m,2H),3.81(m,3H),3.50(m,8H,overlap),3.29(m,1H,overlap),2.10(m,12H),1.65(d,J＝7.4Hz,1H),1.48(m,3H),0.89(m,12H)ppm。

实施例2

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二苯磺酸盐(2)

室温下，将苯磺酸(0.190g，1.20mmol)溶解在丙酮(5mL)溶液中，然后缓慢滴加到化合物1(0.501g，0.586mmol)的丙酮(20mL)溶液中，滴加过程中逐渐析出固体，加完后再搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮(25mL)溶液多次洗涤，干燥，得到0.64g化合物2，产率93.3％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.86(4H,m),7.76(2H,d),7.72(4H,m),7.69(1H,m),7.68(1H,d),7.67(1H,d),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.52(2H,d),7,39(1H,d),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.38(1H,m),5.36(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.90(6H,dd)ppm.

实施例3

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二马来酸盐(3)

室温下，将马来酸(0.143g，1.23mmol)溶解在丙酮(5mL)溶液中，然后缓慢滴加到化合物1(0.500g，0.586mmol)的丙酮(20mL)溶液中，滴加过程中逐渐析出固体，加完后再搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮(25mL)多次洗涤，干燥，得到0.58g化合物3，收率91.0％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.86(2H,d)；7.77(1H,m),7.66(1H,m)；7.64(1H,m),7.53(2H,d),7,39(1H,m),7.27(1H,m),7.2(1H,m),6.36(4H,s),5.35(1H,m),5.30(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.66(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.10(2H,m),2.05(1H,m),2.03(1H,m),1.63(1H,d),1.47(1H,d),1.43(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.88(6H,dd)ppm。

实施例4

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二甲磺酸盐(4)

室温下，将甲磺酸(0.118g，1.22mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)溶液中，然后缓慢滴加到化合物1(0.498g，0.582mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴加过程中逐渐析出固体，加完后再搅拌半小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(25mL)多次洗涤，干燥，得到0.54g化合物4,产率88.6％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.88(2H,d),7.81(1H,m),7.76(1H,m),7.64(1H,m),7.53(2H,d),7.49(1H,m),7.27(1H,m),7.1(1H,m),5.35(1H,m),5.30(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.66(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.76(6H,s),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.10(2H,m),2.05(1H,m),2.03(1H,m),1.65(1H,d),1.48(1H,d),1.44(1H,m),1.42(1H,m),0.93(6H,t),0.89(6H,dd)ppm.

实施例5

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二对甲苯磺酸盐(5)

将对甲苯磺酸(0.211g，1.22mmol)，化合物1(0.50g，0.585mmol)，丙酮(30mL)置于单口瓶中搅拌，加热至40℃至固体完全溶解，半小时后自然降至室温再继续搅拌，逐渐析出固体，抽滤，滤饼用丙酮(30mL)多次洗涤，干燥，得0.60g化合物5,产率85.6％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.86(4H,m),7.76(2H,m),7.72(4H,m),7.69(1H,m),7.67(1H,d),7.64(1H,d),7.63(1H,m),7.60(1H,m),7.39(1H,m),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.58(1H,m),5.36(1H,t),4.25(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.52(1H,m),3.50(1H,m),2.35(6H,s),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.90(6H,dd)ppm.

实施例6

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二草酸盐(6)

室温下，将草酸(0.111g，1.23mmol)溶解在丙酮(5mL)溶液中，然后缓慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的丙酮(20mL)溶液中，滴加过程中逐渐析出固体，加完后再搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮(25mL)溶液多次洗涤，干燥，得0.56g化合物6,产率92.4％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.88(2H,d),7.84(1H,m),7.79(1H,m),7.68(1H,m),7.63(2H,d),7,49(1H,m),7.27(1H,m),7.2(1H,m),5.36(1H,m),5.30(1H,t),4.28(2H,t),4.16(2H,m),3.96(2H,m),3.67(6H,s),3.55(1H,m),3.53(1H,m),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.14(2H,m),2.10(2H,m),2.05(1H,m),2.03(1H,m),1.66(1H,d),1.48(1H,d),1.45(1H,m),1.42(1H,m),0.92(6H,t),0.87(6H,dd)ppm.

实施例7

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二富马酸盐(7)

将富马酸(0.143g，1.23mmol)，化合物1(0.500g，0.586mmol)，丙酮(30mL)置于单口瓶中搅拌，加热至40℃至固体完全溶解，半小时后自然降至室温再继续搅拌，逐渐析出固体，抽滤，滤饼用丙酮(35mL)溶液多次洗涤，干燥，得到0.52g化合物7,产率82.1％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.86(2H,d),7.78(1H,m),7.66(1H,m),7.61(1H,m),7.53(2H,d),7,39(1H,m),7.27(1H,m),7.2(1H,m),6.76(4H,s),5.35(1H,m),5.30(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.67(6H,s),3.53(1H,m),3.52(1H,m),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.13(2H,m),2.12(2H,m),2.05(1H,m),2.03(1H,m),1.63(1H,d),1.47(1H,d),1.43(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.88(6H,dd)ppm.

实施例8

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二柠檬酸盐(8)

室温下，将柠檬酸(0.236g，1.23mmol)溶解在丙酮(5mL)溶液中，然后缓慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的丙酮(20mL)溶液中，滴加过程逐渐析出固体，加完后再搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮(25mL)溶液多次洗涤，干燥，得到0.69g化合物8，产率95.1％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.81(2H,d),7.73(1H,m),7.66(1H,m),7.61(1H,m),7.54(2H,d),7,39(1H,m),7.27(1H,m),7.10(1H,m),5.35(1H,m),5.32(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.67(6H,s),3.53(1H,m),3.51(1H,m),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.17(8H,s),2.13(2H,m),2.12(2H,m),2.05(1H,m),2.03(1H,m),1.63(1H,d),1.47(1H,d),1.43(1H,m),1.42(1H,m),0.96(6H,t),0.84(6H,dd)ppm.

实施例9

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二酒石酸盐(9)

将酒石酸(0.184g，1.23mmol)，化合物1(0.500g，0.586mmol)，丙酮(30mL)置于单口瓶中搅拌，加热至40℃至固体完全溶解，加热半小时后自然降至室温再继续搅拌，逐渐析出固体，抽滤，滤饼用丙酮(35mL)溶液多次洗涤，干燥，得0.59g化合物9，收率87.1％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.84(2H,d),7.79(1H,m),7.76(1H,m),7.69(1H,m),7.54(2H,d),7.39(1H,m),7.37(1H,m),7.14(1H,m),5.35(1H,m),5.32(1H,t),4.54(4H,s),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.67(6H,s),3.53(1H,m),3.51(1H,m),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.16(2H,m),2.12(2H,m),2.08(1H,m),2.05(1H,m),1.63(1H,d),1.47(1H,d),1.43(1H,m),1.42(1H,m),0.96(6H,t),0.82(6H,dd)ppm.

实施例10

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二2-萘磺酸盐(10)

室温下，将2-萘磺酸(0.256g，1.23mmol)溶解在丙酮(5mL)溶液中，然后缓慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的丙酮(20mL)溶液中，滴加过程逐渐析出固体，加完后再搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮(30mL)溶液多次洗涤，干燥，得到0.64g化合物10，产率86.1％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ8.4(2H,s),7.90(4H,m),7.76(2H,d)；7.73(2H,d),7.72(4H,m),7.69(1H,m),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.60(2H,d),7.52(2H,d),7,39(1H,d),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.39(1H,m),5.36(1H,t),4.28(2H,t),4.16(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.53(1H,m),3.48(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.35(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.05(1H,m),2.01(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.44(1H,m),1.42(1H,m),0.96(6H,t),0.83(6H,dd)ppm.

实施例11

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二盐酸盐(11)

室温下，将HCl\EtOAc溶液(0.43mL，3M)缓慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴加过程逐渐析出固体，加完后再搅拌半小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(25mL)溶液多次洗涤，干燥，得到0.51g化合物11，产率93.9％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.86(2H,m),7.76(2H,d),7.69(1H,m),7.67(1H,m),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.38(1H,m),5.36(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.90(6H,dd)ppm.

实施例12

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二磷酸二氢盐(12)

室温下，将磷酸(0.126g，1.29mmol)溶解在乙醇(2mL)溶液中，然后缓慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的乙醇(20mL)溶液中，滴加过程逐渐析出固体，加完后再搅拌半小时，抽滤，滤饼用乙醇(25mL)溶液多次洗涤，干燥，得到0.58g化合物12，产率94.3％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.76(2H,m),7.67(1H,m),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.52(2H,d),7.39(1H,m),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.35(1H,m),5.30(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.66(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.63(1H,d),1.47(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.88(6H,dd)ppm.

实施例13

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二硝酸盐(13)

室温下，将硝酸(0.081g,1.29mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)溶液中，然后缓慢滴加到化合物1(0.500g,0.585mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴加过程逐渐析出固体，加完后再搅拌半小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(25mL)溶液多次洗涤，干燥，得0.52g化合物13，产率90.5％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.88(2H,m),7.76(2H,d),7.69(1H,m),7.67(1H,m),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.29(1H,m),7.17(1H,m),5.38(1H,m),5.36(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.98(6H,t),0.90(6H,dd)ppm.

实施例14

{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-异 戊酰基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基-]-1H- 苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二硫酸氢盐(14)

室温下，将硫酸(0.126g,1.29mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)溶液中，然后缓慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴加过程逐渐析出固体，加完后再搅拌半小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(25mL)溶液多次洗涤，干燥，得到0.57g化合物14，收率93.7％。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.98(2H,m)；7.76(2H,d),7.69(1H,m)；7.67(1H,m)；7.66(1H,m)；7.64(1H,m)；7.29(1H,m)；7.27(1H,m)；5.38(1H,m)；5.36(1H,t)；4.28(2H,t)；4.06(2H,m),3.96(2H,m)；3.56(6H,s)；3.53(1H,m)；3.53(1H,m)；2.31(2H,m)；2.49(2H,m)；2.25(2H,m)；2.12(2H,m)；2.09(2H,m)；2.03(1H,m)；2.03(1H,m)；1.73(1H,d)；1.49(1H,d)；1.42(1H,m)；1.42(1H,m)；0.98(6H,t)；0.86(6H,dd)ppm.

溶解度测定方法：

称取研成细粉的供试品，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。

通过对化合物1及其盐的溶解度的研究，发现化合物1的盐相对化合物1的溶解度得到大大改善，这更有利于药物研究。

生物学测试

药代动力学测试：

AUC：曲线下的面积；Cl：清除率；C_max：最高浓度MRT_INF：平均滞留时间；T_1/2：半衰期T_max：达到最大浓度的时间；V_ss：稳态下分布容量；F：生物利用度。

实施例A

用5％DMSO+5％Solutol+90％Saline配制本发明化合物溶液1mg/mL；分别通过静脉和灌胃给予禁食12h雄性SD大鼠上述溶液(剂量：静注(iv)2mg/Kg，口服(po)5mg/Kg)；给药后在不同的时间点采集动物血浆，用液液萃取法处理血浆样品，用LC-MS/MS测定药物浓度；利用Winnonlin计算其主要的药代动力学参数。动力学参数如表2：

表2化合物1a和化合物1大鼠体内药代动力学参数：

注：N/A表示不可使用。

综上，单一构型化合物1a或化合物1除比它们的非对映异构体混合物具有生产过程质量可控的优势外，从表2可知，化合物1具有更好的生物利用度，而化合物1a在体内的药效时间更长。

实施例B

分别通过口服给予分好组的雄性Beagle犬化合物1的胶囊及化合物1的盐的胶囊(剂量：5mg/Kg)，在24h内采血8～9个时间点，根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用ABSCIEXAPI4000，在MRM模式下测定血浆样品中待测化合物的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin6.3软件非房室模型法计算药动学参数，结果如表3所示。

表3化合物1及其盐在犬体内药代动力学参数

结论：通过对胶囊给药后暴露量比较，化合物1的盐比化合物1暴露量均有不同程度的提升，口服吸收变好。

对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述这些实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。

本发明内容的化合物可通过除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本发明内容的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本发明内容的化合物抑制NS5A。本发明内容的化合物可抑制HCV的多种基因型。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (11)

1.一种化合物，其为式(I)或(Ia)所示的化合物或式(I)或(Ia)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中：

所述的无机酸盐选自氢卤酸盐、卤系列含氧无机酸盐、碳系列含氧无机酸盐、氮系列含氧无机酸盐、硼系列含氧无机酸盐、硅系列含氧无机酸盐、磷系列含氧无机酸盐或硫系列无机酸盐；

所述的有机酸盐选自羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐或硫羧酸盐。

4.根据权利要求2所述的化合物，其中:

所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或偏磷酸盐；

所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、葡萄糖酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐或戊酸盐。

5.根据权利要求1-4任一所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为单盐或二盐。

6.一种制备如权利要求1式(I)所示化合物的中间体，其具有式(III)或式(V)所示的结构或其盐；或制备如权利要求1式(Ia)所示化合物的中间体，其具有式(IIIa)或(Va)所示的结构或其盐，

其中Pg为氨基保护基；所述氨基保护基为Boc、Cbz、Ac、Tfa、Bn、PMB、Dmb、Sem、Tos、Fmoc、Alloc、Teoc或Trt。

7.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其进一步包含其它抗HCV的药物。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述抗HCV的药物为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、丙型肝炎免疫球蛋白波普瑞韦、替拉瑞韦、埃罗替尼、达卡他韦、司美匹韦、阿那匹韦、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、丹诺普韦、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、ravidasvir、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、西鲁瑞韦、sovaprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、索非布韦、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、setrobuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韦、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韦拉平、ACH-3422、阿拉泊韦、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其任意组合。

10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述抗HCV的药物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能；

其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期；

其中所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。

11.一种权利要求1-5中任一项所述的化合物或权利要求7-10中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。