MX2011005673A - Compuestos anti-virales para tratar infeccion por vhc. - Google Patents

Compuestos anti-virales para tratar infeccion por vhc.

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David A Degoey
Charles A Flentge
Douglas K Hutchinson
Allan C Krueger
Charles W Hutchins
Ryan G Keddy
Tammie K Jinkerson
Todd W Rockway
Christopher E Motter
Michael D Tufano
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Warren M Kati
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Sachin V Patel
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Michael J Lavin
Jean C Califano
Wenke Li
Daniel D Caspi
Mary E Bellizzi
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Abstract

Se describen compuestos efectivos para inhibir la replicación del Virus de Hepatitis C ("VHC"). Esta invención también se refiere a procedimientos para elaborar dichos compuestos, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a métodos para utilizar dichos compuestos para tratar infección por VHC.

Description

COMPUESTOS ANTI-VIRALES PARA TRATAR INFECCION POR VHC La presente solicitud reclama el beneficio de e incorpora para referencia el contenido completo la Solicitud Provisional E.U.A. No. de Serie 61/186,291, presentada el 11 de junio de 2009, Solicitud Provisional E.U.A. No. de Serie 61/242,836, presentada el 16 de septiembre de 2009, y Solicitud Provisional E.U.A. No. de Serie 61/243,596, presentada el 18 de septiembre de 2009.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos efectivos para inhibir la replicación del Virus de Hepatitis C ("VHC"). La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden dichos compuestos y a métodos para utilizar estos compuestos para tratar infección por VHC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION VHC es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El virión de VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica para todas las proteínas específicas de virus conocidas en un marco de^ lectura abierto, ininterrumpido, individual. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleotidos y codifica para una poliproteína grande individual de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína central, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína p7 unida a membrana, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
La infección por VHC está asociada con patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica se puede tratar con PEG-interferón alfa en combinación con ribavirina. Permanecen limitaciones sustanciales para eficacia y tolerabilidad debido a que muchos usuarios padecen de efectos secundarios, y la eliminación viral del cuerpo con frecuencia es inadecuada. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos fármacos para tratar infección por VHC.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención presenta compuestos de las fórmulas I, lA, IB- lc y ID, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Éstos compuestos y sales pueden inhibir la replicación de VHC y por lo tanto son útiles para tratar la infección por VHC.
La presente invención también presenta composiciones que comprenden los compuestos o sales de la presente invención. Las composiciones también pueden incluir agentes terapéuticos adicionales, tales como inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de NS5A de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, o inhibidores del sitio de entrada a ribosoma interno (IRES por sus siglas en inglés).
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos o sales de la presente invención para inhibir la replicación de VHC. Los métodos comprenden poner células infectadas con el virus VHC en contacto con un compuesto o sal de la presente invención, con lo cual se inhibe la replicación del virus VHC en las células.
Además, la presente invención presenta métodos para utilizar los compuestos o sales de la presente invención, o composiciones que los comprenden, para tratar infección por VHC. Los métodos comprenden administrar un compuesto o sal de la presente invención, o una composición farmacéutica que los comprenda, a un paciente en necesidad de lo mismo, con lo cual se reduce el nivel en sangre o tejido de virus VHC en el paciente.
La presente invención también presenta el uso de los compuestos o sales de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infección por VHC.
Asimismo, la presente invención presenta procedimientos para la elaboración de los compuestos o sales de la invención.
Otras características, objetivos, y ventajas de la presente invención son evidentes en la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada, aunque se indican modalidades preferidas de la invención, se brindan a manera de ilustración solamente, no de limitación. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención presenta compuestos que tienen la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, (I) en la cual: X es carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; L† y L2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6l cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; L3 es enlace o -Ls-K-Ls'-, en el cual K se selecciona a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -NÍRBJSOZNÍRB')-, 0 -N(RB)S(0)N(RB')-; A y B son cada uno de manera independiente carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es hidrógeno o RA; Y se selecciona a partir de -T'-C(Ri R2)N(R5)-T-RD, -T,-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; R1 y R2 son cada uno de manera independiente Rc, y 5 es RB; o Ri es Rc, y R2 y 5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3, 4, Re, R7 son cada uno de manera independiente Rc; o R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona a partir de -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RDl -T"-C(R10R i)C(R13Rn)-T-RD, -LK-T-RD, o - -E; R8 y R9 son cada uno de manera independiente Rc, y R12 es RB; o R8 es Rc, y 9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R10, R-11, Ri3, y R-u son cada uno de manera independiente Re; o R10 y R13 son cada uno de manera independiente Re, y 11 y R1 . tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T y T' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)- -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, - OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(Rb')-, carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dichos carbociclo de C3-C 2 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; LK se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -LS-N(RB)C(0)-LS'- O -LS-C(0)N(RB)-Ls'-; o alquileno de Ci-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; E se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE, en los cuales dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Re se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-Ce o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRS'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"). - N(Rs)S(0)N(Rs,Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs') o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de Ci-C6> alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-RSl -C(0)RS, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C6 heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; en la cual dos RL adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; l_s, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y Re, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rs , Rs' o Rs' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-¡-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo), heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo), o biciclos de 8 a 12 miembros tales como en los cuales Z se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O , S, N H o CH2, Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH , Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o C H , Z4 se selecciona de manera independiente cada vez q ue aparece a partir de O , S, NH o CH2 ) y W, , W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N . A y B están cada u no de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
De manera más preferida , A se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; en los cuales Z1 t Z2, Z3, Z4, W, , W2, W3, W , W5 l W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 es N y Z4 es N H . Por ejemplo, A se puede seleccionar a partir de: y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B se puede seleccionar a partir de: ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida , tanto A como B son fenilo (por ejemplo, tanto A en los cuales cada u no de A y B de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA- D se selecciona de preferencia a partir de carbociclo de C5-C6 > heterociclo de 5 a 6 miembros , o biciclos de 6 a 1 2 miembros , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar de preferencia a partir de alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) , heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo , piridinilo , pirimidinilo, tiazolilo) , o biciclos de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, indanilo, 4,5 ,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo , be nzo[d] tiazolilo, indazolilo , benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo) , y está sustituido con uno o más RM , en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, ciano, o -LS- RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM , en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida , D es en las cuales RM es como se definió anteriormente, y cada R N se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. U no o más de R N de preferencia también puede ser halógeno tal como F.
D también de preferencia es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es pirid inilo, pi rimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM . De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hid rógeno. Uno o más de RN de preferencia también puede ser halógeno tal como F. D también de preferencia es indanilo , 4 ,5,6 ,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
De preferencia, RM es halógeno, hid roxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes q ue se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono , tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez q ue aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6> alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquenilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C^Ce el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual l_s es un enlace o alquileno de Ci-C6, y RE es -N(RSRS'). -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -0(0)^^5'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(RS)S02Rs', -S02RS, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de C-|-C6 opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de Ci-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o - N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de C-i-C6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Ce, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(RsRs ), -O-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(Ci-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(C1-C6)-0-(alquil(C1-C6))2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -Níalqui d-CsJMalquileníd-CeJ-O-alqui d-Ce)) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de d-Ce (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquileníd-CeJ-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), de d-Ce (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo R es -alquilen(d-C6)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(d-d)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(d-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-d)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1,1-dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxi-carbonilpiperazin- -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metil- piperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3- ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de C -C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
X de preferencia es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- X también puede ser carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. También de preferencia, X es en el cual X3 es C(H) o de preferencia N y está directamente anexado a -L-3-D; X es alquileno de C2-C4, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4, cada uno de los cuales contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N; y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Además, X puede en los cuales X3 es C y está directamente u nido a -L3-D , X4 es alquileno de C2-C , alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4 cada uno de los cuales contiene opcionalmente u no o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de O , S o N , y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
Por ejemplo, X puede ser en los cuales X1 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de CH2, O , S o N H , X2 se selecciona de manera independiente cada vez q ue aparece a partir de C H o N , X3 es N y está directamente u nido a -L3-D, y X3' es C y está d irectamente un ido a -L3-D; y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Para otro ejemplo, X es en los cuales X se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de CH2, O, S o NH, X2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de CH o N, X3 es N y está directamente unido a -L3-D, y X3' es C y está directamente unido a -L.3-D; y en los cuales X está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
De manera bastante preferida, X es en los cuales X3 es C(H) o N y está directamente unido a -L3-D, X3' es C y está directamente unido a -L3-D, y en los cuales X está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. De manera más preferida, X3 es N.
Los ejemplos no limitativos de X incluyen: en los cuales "?" indica la unión covalente a -L3-D . Cada X puede estar opcionalmente sustituido con u no o más RA, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
Los ejemplos no limitativos de X preferidos incluyen los siguientes anillos de pirrolidina , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RA: Como se muestra, la estereoquímica relativa en las posiciones 2 y 5 del anillo pirrolidina anterior puede ser ya sea cis o trans. Las estereoquímicas de los sustituyentes RA opcionales en las posiciones 3 o 4 de la pirrolidina pueden variar con relación a cualqu ier sustituyente en cualquier otra posición en el anillo pirrolidina . Dependiendo de los sustituyentes particulares unidos a la pirrolidina, la estereoq u ímica en cualquier carbono puede ser (R) o (S) .
Los ejemplos no limitativos de X preferidos también incluyen los siguientes anillos pirrol, triazol o tiomorfolina , cada u no de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RA: Como se muestra , la estereoquímica relativa en las posiciones 3 y 5 del anillo tiomorfolina puede ser ya sea cis o trans. Dependiendo de los sustituyentes particulares unidos a la tiomorfolina, la estereoquímica en cualquier carbono puede ser (R) o (S).
L^ y L-2 son de preferencia de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C^-Ce o -C(O)-, y L L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera más preferida, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera bastante preferida, L^, L2 y l_3 son enlace.
Y de preferencia se selecciona a partir de -l_s-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -G-C(RiR2)N(R5)-T-RDl -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R1 R2)N(R5)-T-RDl -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -0(0)1^, 0^ R2)N(R6)-T-RD, -C(0)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-Ro, -N(RB)C(0)-Ls-E, o -C(0)N(RB)-Ls-E. G es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). E de preferencia es un biciclo de 7 a 12 miembros (tal como en el cual U se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -(CH2)- o -(NH)-; V y Z20 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de alquileno de C -C4, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4, en los cuales por lo menos un átomo de carbono puede estar, de manera independiente, opcionalmente remplazado con O, S o N), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, R-i es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de C-i-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)); y R3 y Re son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de d-?ß (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)).
Y también se puede seleccionar a partir de -M-C^RZJNÍRSJ-CÍO Y'-M'-RD, -M-CÍRTRZJNÍRSJ-LY'-M'-RD, -LS-CÍRÍRSJ ÍRSÍ-CÍO-LY'-M'-RD, -Ls-C^ R2)N(R5)-LY'-l\/r-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-M'-RD, O -LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD, en los cuales M de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)- o -N(RB)C(0)-, M' de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S(0)- o -N(RB)S(0)2-, y LY' de preferencia es alquileno de ?t-?ß el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RL. LY', por ejemplo, es un alquileno de C^Ce tal como, pero sin limitarse a, y el RL opcional es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY' puede ser cualquiera de (R) o (S). De manera más preferida, R-¡ es Rc, y R? y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más hidroxi); y R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o un biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
También de preferencia, Y se selecciona a partir de -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(0)-RD, R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -NÍRBJCO-C^RZJ ÍR^-CÍOJ-LY'-NÍRBRB'J- D, -NÍRBJCO-C^R^NÍRSJ-CÍOKY'-O-RD, -NÍRBJCO-CÍR! R2)N(RS)-C(0)-LY'-RD, -1_5-0^^2)?^5)-0(0)-?_G'- N(RB)C(0)0-RDl -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY,-N(RB)C(0)-RD -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-RDI -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB B')- D, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-Ly'-0-RD, -LS-C(R1 R2)N(R5)-C(0)-LY'-RD, -Ls-CÍRiRaJNÍRsí-Ro, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-0-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY,-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-RD, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-0-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-RD, O -LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD, en los cuales LY' de preferencia es alquileno de el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RL. Ri puede ser Rc, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R3 y Re pueden ser cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De manera bastante preferida, Y se selecciona a partir de -N(RB")CO-C(RIR2)N(R5)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE O -C(R, R2)N(R5)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, o Y es -G-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, en los cuales LY es alquileno de Ci-Ce opcionalmente sustituido con uno o más RL, y RB" es cada uno de manera independiente RB. RB" y Ri son cada uno de preferencia hidrógeno o alquilo de C -C6, y ? y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)). De preferencia, LY es alquileno de C!-Ce sustituido con uno o más RL tal como un carbociclo de C3-C6 heterociclo de 3 a 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-\-Ce, halogenoalquenilo de C2- C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera bastante preferida, LY es un alquileno de CrC6 tal como, pero sin limitarse a, (la estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser cualquiera de (R) o (S)), I_Y está opcionalmente sustituido con uno o más RL (por ejemplo, uno o más fenilo o metoxi), G de preferencia es es un enlace; y RE es metoxi.
Los ejemplos no limitativos de Y preferidos incluyen: en los cuales T y RD son como se definen en la presente invención. T, por ejemplo, puede ser -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- en el cual Ls es un enlace; es C(O); Ls' es alquileno de C^Ce tal como, pero sin limitarse a, en los cuales Ls' está opcionalmente sustituido con uno o más RL; RL es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo o metoxi; ' es -NHC(O)- o -NMeC(O)-; y Ls" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo Ls' puede ser cualquiera de (R) o (S). RD, por ejemplo es metoxi. T-RD incluye, pero no se limita a: 0r^0 T-RD también puede incluir ciertas configuraciones estereoquímicas; por lo tanto T-RD incluye, pero no se limita a : Los ejemplos no limitativos de Y preferidos también incluyen : Z de preferencia se selecciona a partir de -Ls-C(RaR9)N(R12)-T-RD, -Ls-C(R10Ri i)C(R13R14)-T-RDl -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -G-C(R10RII)C(R,3RI4)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD, -C(0)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R10RII)C(RI3RI4)-T-RD, -N(RB)C(0)-LS-E, o -C(0)N(RB)-LS-E. G es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo).
E de preferencia es un biciclo 8 a 12 miembros (tal como en el cual U se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -(CH2)- o -(NH)-; y V y Z20 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de alquileno de C1-C4, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4, en los cuales por lo menos un átomo de carbono, de manera independiente, está opcionalmente remplazado con O, S o N), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, R8 es Re, y R9 y R 2) tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de d-Ce (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, a I i I o ) ) ; y Río y R13 son cada uno de manera independiente Re, y Rn y Rn, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, a I i lo) ) .
Z también se puede seleccionar a partir de -M-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-M,-RD, -M-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-M'-RD, -Ls-CÍRe gJNÍRia Y'-IVr-RD, -M-CÍRÍORUJCÍR^R Í-CÍOJ-LY'-M'-RD, -M-CÍR^RI CÍR^R^J-LY'-M'-RD, -LS-CÍR^RUJCÍR^RI^-CÍOJ-LY'-M'-RD, O -LS-C(R10Rii)C(R13Ri4)-LY'-M'-RD, en los cuales M de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)- o -N(RB)C(0)-, M' de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S(0)- O -N(RB)S(0)2-, y LY" de preferencia es alquileno de C-i-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RL. LY', por ejemplo, es un alquileno de Ci-C6 tal como, pero sin limitarse a, y el RL opcional es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY' puede ser cualquiera de (R) o (S). De manera más preferida, RB es Rc, y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más hidroxi); y R10 y R13 son cada uno de manera independiente Re, y y 14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
También de preferencia, Z se selecciona a partir de -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)- C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -NíRBjCO-CíReRgJNíR^J-CíOJ-LY'-NÍRBRe')-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-0-RD, -N(RB)CO- C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD) -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-0-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-RD, -N(RB)CO-C(R10RII)C(R13RI4)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R10RII)C(R13RI4)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R10RII)C(R13RI4)-C(O)-LY,-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-CÍRIORI CÍR^R^Í-CÍOJ-LY'-NÍRBRB'J-RD, -N(RB)CO- -N(RB)CO-C(R10Rii)C(R13Ri4)-C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R10RII)C(R13R14)-RD, -LS-C(R10RII)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R10RI I )C(R13R14)- C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -LS-CÍR^RUJCÍR^R^Í-CÍO-LY'-NÍRBJSÍO)^ RD, -LS-CÍRÍO I CÍR^R^J-CÍOJ-LY'- ÍRBRB'Í-RD, -LS- C(R1ORII)C(R13RI4)-C(0)-LY'-0-RD, Rd, o -LS-CÍRÍORUJCÍRURUJ-RD, en los cuales LY' de preferencia es alquileno de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RL. R8 puede ser RC, y R9 y R12. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Río y 13 pueden ser cada uno de manera independiente Rc, y Rn y Rn, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De manera bastante preferida, Z se selecciona a partir de -N(RB")CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE O -C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, o Z es -G-C(R8R9)N(R12)- C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, en los cuales LY es alquileno de d-Ce opcionalmente sustituido con uno o más RL, y RB" es cada uno de manera independiente RB. RB" y Re son cada uno de preferencia hidrógeno o alquilo de C^Ce, y R9 y R12- tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)). De preferencia, LY es alquileno de Ci-C6 sustituido con uno o más RL tal como un carbociclo de C3-C6 heterociclo de 3 a 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera bastante preferida, LY es un alquileno de Ci-Ce tal como, pero sin limitarse a, (la estereoquímica en un carbono dentro del grupo ?_? puede ser cualquiera de (R) o (S)); LY está opcionalmente sustituido con uno o más RL (por ejemplo, uno o más fenilo o metoxi); G de preferencia es s enlace; y RE es metoxi.
Los ejemplos no limitativos de Z preferidos incluyen: en los cuales T y RD son como se definen en la presente solicitud . T, por ejemplo , puede ser -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- en el cual Ls es un enlace; M es C(O) ; Ls' es alquileno de d-C6 tal como, pero sin limitarse a, en los cuales Ls' está opcionalmente sustituido con uno o más RL; el RL opcional es u n sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo o metoxi; M' es -NH C(O)- o -NMeC(O)-; y l_s" es u n enlace. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo Ls' puede ser cualquiera de (R) o (S). RD, por ejemplo es metoxi . T-RD incluye, pero no se limita a : T-RD también puede incluir ciertas configuraciones estereoqu ímicas; por lo tanto T-RD incluye, pero no se limita a: ?? ? , sin limitación, se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-, -C(0)0-LS'-, -CÍO-LS'-NÍRBJCÍO-LS"-. -C(0)-LS'-N(Rb)C(0)0-LS"-, -NÍRBJCÍOJ-LS'- ÍRBJCÍOJ-LS"-, -N(Rb)C(0)-LS'-N(RB)C(0)0-LS"-, O -N(Rb)C(0)-LS'-N(RB)-LS"-. De preferencia, T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LS'-M'-LS"- o -N(Rb)C(0)-LS'-M'— LS"-. De manera más preferida, T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LS'-N(RB)C(0)-LS"- O -C(0)-LS'-N(RB)C(0)0-LS"-.
T también puede ser, por ejemplo, -Ls- -Ls'-M'-Ls"- en el cual Ls es un enlace; M es C(O); LS' es alquileno de d-d (por ejemplo, ), en el cual LS' está opcionalmente sustituido con RT; el RT opcional es un sustituyente que se selecciona a partir de -alquil(d-d), -alquenil(C2-C6), -alqui d-CeJ-OH, -alquilíd-CeJ-O-alquilo de d-d, heterociclo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, tetrahidrofuranilo), o carbociclilo de - (Por ejemplo, fenilo, ciclohexilo); M' es -NHC(O)-, -N(Et)C(0)- o -N(Me)C(0)-, y LS" es un enlace. RD de preferencia es hidrógeno, -alquilo de d-d (por ejemplo, metilo), -O-alquilo de d-C6 (por ejemplo, metoxi, ter-butoxi), metoximetilo, o -N(alquil(d-d))2 (por ejemplo, -NMe2). puede ser, sin limitación, en los cuales la estereoquímica en un carbono dentro del grupo T-RD puede ser cualquiera de (R) o (S).
T también puede ser, sin limitación, -Ls-M-Ls'- en el cual l_s es un enlace; M es C(O); Ls' es alquileno de ^-C6 (por ejemplo, ) en el cual Ls' está opcionalmente sustituido con RT; el RT opcional es un sustituyente que se selecciona a partir de -alquil(d-C6), -alqui C^Ceí-OH, -alquiKCi-CeJ-O-alquilo de Ci-C6, o un carbociclilo de C3-C6 (por ejemplo, fenilo, ciclohexilo). RD, por ejemplo es -OH; -OC(0)Me; (por ejemplo, -NHMe, -NHEt); -N(alquil(C1-C6))2 (por ejemplo, -NMe2, -NEt2); un heterociclilo de 3 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, oxo; carbociclo de C3-C10 (por ejemplo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido con -OH; -alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, isopropilo, 3-pentilo) opcionalmente sustituido con -OH; o NHRT en el cual RT es un heterociclilo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, tiazolilo, pirimidinilo). T-RD incluye, pero no se limita a: en los cuales la estereoquímica en un carbono dentro del grupo T-RD puede ser cualquiera de (R) o (S).
Para cada compuesto de la Fórmula I, LK también se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace; -LS'-N(RB)C(0)-LS-; -LS'-C(0)N(RB)-Ls-; o alquileno de C^-Ce, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C2-C6, carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, - 0-Rs, -S-Rs, -N(RsRs'). -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, en los cuales Ls y Ls' son como se definieron anteriormente.
Para la fórmula I así como para las fórmulas lA, IB, le y ID descritas más adelante, incluyendo cada una y todas las modalidades descritas bajo las mismas, RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-RS, -LA-S-RS, -LA-C(0)RS, -LA-OC(0)RS, -LA-C(0)ORS, -LA-N(RsRs'), -LA-S(0)RS, -LA-S02RS, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)RS', -LA-N(RS)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(RS)S02RS', -LA-S02N(RsRs'), -LA-NÍRSJSO.NÍRS'RS"), -LA-NKRSJSÍOJNKRS'RS"), -LA-OS(0)-RS, -LA-OS(0)2-RS, -LA-S(0)2ORS, -LA-S(0)ORS, -LA-OC(0)ORS, -LA-N(RS)C(0)ORS', -LA-OC(0)N(RsRs'). -LA-N(RS)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RSRs') O -LA-C(0)N(RS)C(0)-Rs\ en los cuales LA es enlace, alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^-Cs, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
LS) Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace; o alquileno de C^-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De igual manera, L, y L2, o Y y Z, o Y-A- y Z-B-, o -A-L^ y -B-L2-, pueden ser iguales o diferentes. En algunos casos, Y-A-I_i- es idéntico a Z-B-L2-. En algunos otros casos, Y-A-L^- es diferente de Z-B-L2-.
En una modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como — ^ ^— ^ ) y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente unido a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, D es en los cuales RM y R son como se definieron anteriormente. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y l_3 es enlace, alquileno de C -Ce o -C(O)-, y L,, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L1f l_2, y L3 son enlace. Y es o -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-Rd, o RI es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y e son cada uno de manera independiente Rc, y R y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. e es Re, y Rg y R i 2 > tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos , forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Río y R 1 3 son cada uno de manera independiente Rc, y Rn y R-u, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- T de preferencia se selecciona de manera independ iente cada vez que aparece a partir de -0(?)-?_?·-?(??)0(?)-?_3" - o -C(0)-LY'-N (RB)C(0)0-Ls"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia , es cada uno de manera independiente alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustitu ido con u no o más sustituyentes que se seleccionan a parti r de RL. T también se puede seleccionar, sin limitación , a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"- , -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, en el cual los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de Ci-Ce, -O-alquenilo de C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) a carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C:-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de Ci-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de CrC6, -O-alquenilo de C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, ami no, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
En otra modalidad , , y está opcionalmente y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O , S , N H o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH . X es un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente unido a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud . D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. U y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-C6, y L3 es enlace, alquileno de C^Ce o -C(O)-, y L,, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. Y es -LS-CÍRTRZJNÍRSJ-T-RD O -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD O -LS-C(R10RII)C(RI3RI4)-T-RD. RI es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo,) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Rs es Rc, y R9 y R12l tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ y Río y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R1 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"- O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es de manera independiente alquileno de C -C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0— Ls"-, -C(0)-LY'- N(RB)-LS"-, o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, en el cual los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de Ci-Ce, -O-alquenilo de C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C -Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de Ly' incluyen alquileno de Ci-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de -O-alquenilo de C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
Incluso en otra modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, tal como y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente unido a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. D puede ser, por ejemplo, carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. L y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-C6, y L3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y U, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L L2, y L3 son enlace. Y es -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10Rii)C(R13R14)-T-RD. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R1 es Re, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- e es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Río y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y n y Ri4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-l_s"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C -C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"- , -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, en los cuales los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de Ci-C6, -O-alquenilo de C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?t-?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de Ci-Ce opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de C- -Ce, -O- alquenilo de C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alq uilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalq uilo de C i-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
I ncluso en otra modalidad , A y B son cada u no de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, A y B son cada uno de manera independ iente fenilo, tal como ) , y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, en el cual X3 es N y está directamente u nido a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con u no o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. D puede ser, por ejemplo, carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. L y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^Ce, y l_3 es enlace, alquileno de d-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L f L2, y L3 son enlace. Y es -NKRE CÍC CÍRTRZJNKR. -T-RD O -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD O -G-C(R10 II)C(RI3RI4)-T-RD; O Y es -G-C(RIR2)N(RS)-T-RD O -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD O -N(RB)C(O)C(R10RII)C(R13R14)-T-RD. R! es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y Re son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. e es Re, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Río y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y Ri4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA- T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)- LY'— N(RB)C(0)— Ls"- o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(O)-IV-O-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-l_s"-. En algunos casos, Y es como se describió anteriormente, y Z es como se describió anteriormente. En algunos otros casos, Y es como se describió anteriormente, y Z es como se describió anteriormente.
Incluso en otra modalidad, A es carbociclo o heterociclo (por ejemplo, y B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como ). A y B están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. i se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH.
X es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente unido a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. D es carbociclo de C5-C6carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquiíeno de C^-C6, y L-3 es enlace, alquiíeno de o -C(O)-, y L,, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L,, L2, y L3 son enlace.
Cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como ), Y es - N(RB)C(0)C(R1R2)- N(R5)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R|R2)N(R5)-T-RD O -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -LS-C(R|ORII)C(R|3R|4)-T-RD.
Cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros ejemplo, fenilo tal como ), Y es -LS-C(R1R2)N(R5)-T- RD O -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10RII)C(RI3RI4)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD O RI es RC, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Re es Rc, y R9 y Ri2> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y 10 y R13 son cada uno de manera independiente Re, y R y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"- o -C(O)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-. Ly' es cada uno de manera independiente LS' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C-|-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"- , -C(0)-1_Y'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-I_S"-. En algunos casos cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como ? ), Y es como se describió anteriormente, y Z es como se describió anteriormente. En algunos otros casos cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como se describió anteriormente, y Z es como se describió anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la fórmula lA y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual: RNB se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RB; RC' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RC; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R¡2. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, LL L2, L3, T, RA, RB, RC, y RD son como se describieron anteriormente in Formula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. De manera más preferida , por lo menos u no de A y B es fenilo (por ejemplo, ) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida, tanto A como B son cada uno de ma nera independiente fenilo (por ejemplo, — ^ ^— ), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustitu idos con uno o más RA.
D se selecciona de preferencia a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros , o biciclos de 8 a 1 2 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D también se puede seleccionar de preferencia a parti r de alq uilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida , D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual R es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También de preferencia , D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fen ilo, y está sustituido con u no o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida , D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más de RN de preferencia también puede ser halógeno tal como F.
D también de preferencia es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM- De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más de RN de preferencia también puede ser halógeno tal como F. D también de preferencia es indanilo, 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más De manera bastante preferida, D es y está opcionalmente sustituido con uno o más R - De preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C3 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C!-Ce el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, R es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-C6, y RE es -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'). -N(Rs)C(0)Rs' -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS> o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' por ejemplo se pueden seleccionar de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de Ci-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de C:-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(C1-C2))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(C -C6)-0-alquil(C1-C6))2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(d-d))(alquilen(d-d)-0-alquila-Ce)) (por ejemplo - N(CH3)(CH2CH2OMe));- O-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halógeno alquilo de Ci-d (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -0-alquilen(d-d)-p¡per¡dina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquM(d-d))C(0)0-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(d-C6))S02-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, SCF3). También de preferencia R es -LS-RE en el cual LS es alquileno de d-d (POR ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORSl -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquileníd-Ce)-O-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C1-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquileníd-CeJ-NÍRs^C ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquileníd-Ce)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 ,1-dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin- -i lo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, pirid inilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
X de preferencia es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente unido a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud.
Li y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de C,-CB, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C^Ce o -C(O)-, y L,, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera más preferida, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera bastante preferida, L-,, L2 y l_3 son enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RD', sin limitación, se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(O)- LY'- -C(0)0- -N(RB)C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS"-RD', -N(RB)C(0)-LY'— N(RB)C(0)0-LS"-RD' , o -N(RB)C(0)-LY'— N(RB)-LS"-RD', en los cuales LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C1-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M -LS"-RD' O -N(RB)C(0)- LY— M'— LS"-RD'. De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-Rd'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' O -C(O)- en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de CrC6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RNB y Re' de preferencia son hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C5, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'). -LA-N(Rs)C(0)Rs', -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs', -LA-S02N(RsRs')- -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs").
-LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"). -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs\ -LA-OC(0)N(RsRs'). -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de d-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-i-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de ^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
Ls, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De igual manera, Li y L2 pueden ser iguales a o diferentes.
En una modalidad de este aspecto, A, B, y D son cada uno de manera independiente fenilo, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de y L3 es enlace, alquileno de C-i-C6 o -C(O)-, y l_i, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L f L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-I_S"-RD' o -CiOJ-L -NiRBjCiOJO-L -RD', en los cuales LY' es alquileno de C^-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y l_s" de preferencia es enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD', -C(O)- O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'.
Incluso en otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la fórmula lB y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la cual: Re' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y e> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L-i, L-2, La, T, RA, Re, y D son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de biciclos de 8 a 12 miembros tales como en los cuales Z1 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z4 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2) y W,, W2l W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de CH o N. A y B están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
De manera más preferida, A se selecciona a partir de y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B se selecciona partir de y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales Z2, Z3, Z4, Wi , W2, W3, W4, W5, W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 es N y Z4 es N H . Por ejemplo, A se puede seleccionar a partir de pcionalmente sustituido con uno o más RA¡ y B se puede seleccionar partir de opcionalmente con uno o más RA.
También de preferencia, A (por ej ), y B es por ejemplo los cuales A' y B' se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y A y B de manera independiente están opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
D de preferencia se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D de preferencia también se puede seleccionar a partir de alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C^-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en los cuales RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en los cuales RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más de RN de preferencia también puede ser halógeno tal como F.
D también de preferencia es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más de RN de preferencia también pueden ser halógeno tal como F. D también de preferencia es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o ¡ndazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM- De manera bastante preferida, D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
De preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de C-,-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C^-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-Ce, y RE es -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'). -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORS)2. en los cuales Rs y Rs' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno de manera independiente, cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de d-C6 opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de (- -06 O heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de d-d (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(RsRs'), -O-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(C1-C6))2 (por ejemplo, -N e2); -N(alquilen(C -C6)-0-alquil(C1-C6))2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(d-C6))(alquilen(d-C6)-0-alquil(d-d)) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -0-alquilen(d-C6)-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1-piperidilo); -N(alquil(C1-C6))C(0)0-alquilo de CrC6 (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(d-C6))S02-alquilo de d-Ce (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es alquileno de d-d (Por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquilen(d -C6)-0-Rs (por ejemplo, -C(C H3)2-CH2-OMe) ; -alquilen (d -C6)-C(0)O Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe) ; -alq uilen(d-C6)-N (Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3 ) 2-CH2-NHC(0)OCH3) ; o -alquilen (d-C6)-P(0)(ORs) 2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2) . También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independ iente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano , alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs') - Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2 ,2-d icloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo) , fenilo , heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo , 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3, 5-d i met i I piperidin-1 -ilo, 4, 4-difluoro piperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida , RM es alquilo de d-C6 e' c u a' está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, C F3) .
X de preferencia es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente unido a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. !_! y l_2 de preferencia son, de manera independiente, enlace o alquileno de L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C^Ce o -C(O)-, y L1t L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera más preferida, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera bastante preferida, L2 y L3 son enlace. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Rg y Ri tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, c preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RD' , sin limitación, se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-RD', -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD'. -N(RB)C(0)-LY"— O -N(RB)C(0)-LY'— N(RB)-LS"-Rd', en los cuales LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M'-LS"-RD' O -N(RB)C(0)-LY'-M'-LS"-Rd'. De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de ?t-?ß (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RC' de preferencia es hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE- De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-i-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02RS) -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs", -LA-N(RS)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), - -NÍRsJSOsNÍRs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs\ en los cuales LA es enlace, alquileno de C,-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^ -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hid roxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono , tioxo, ciano ; o alquilo de C t-C6, alquenilo de C2-C6 o alquin ilo de C2-C6, cada u no de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. l_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez q ue aparecen a partir de enlace; o alquileno de C -C6, alquenileno de C2-C6 o alqu inileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes, De igual manera , L y L2 pueden ser iguales o diferentes.
En una modalidad de este aspecto, A es y está opcionalmente sustituido con uno o más RA y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2¡ y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH. I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y L-?, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o en los cuales LY" es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de — C(0)-Ly'-0— LS"-RD', -C(O)- Incluso en otro aspecto, la presente invención también presenta compuestos de la Fórmula lc y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ic en la cual: RC' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RC; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5- tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 9 y i2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L-i, l_2, La, T, RA, RB, RC, y RD son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A de preferencia es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B de preferencia es biciclo de 8 a 12 miembros (tal como ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Z es O, S, NH o CH2; Z2 es N o CH; Z3 es N o CH; Z4 es O, S, NH o CH2; y W,, W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de CH o N.
De manera más preferida, A es fenilo (por ejemplo, ido con uno o más RA; y y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales Z,, Z2, Z3, Z4, W,, W2l W3, W , W5, W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 es N y Z es NH. Por ejemplo, B puede ser (por ejemplo, (por ejemplo, ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA También de preferencia, A es carbociclo de C5-C6 (por ejempl ) o heterociclo de 5 a 6 miembros; y B es , — i), en los cuales B' se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros. A y B, de manera independiente, están opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
D de preferencia se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D de preferencia también se puede seleccionar a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en los cuales R es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o — l_s— RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual R es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más de RN de preferencia también puede ser halógeno tal como F.
D también de preferencia es pirid in ilo, pirimidin ilo, o tiazolilo, opcionaimente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM- De manera bastante preferida , D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hid rógeno. U no o más de RN de preferencia también puede ser halógeno tal como F . D también de preferencia es indanilo, 4,5,6,7-tetrahid robenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionaimente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo , benzo[d]tiazolilo , indazolilo , o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida , D es y está opcionaimente sustituido con uno o más RM- De preferencia , R es halógeno, hid roxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C -Ce. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C^-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-C6, y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs' , -N(Rs)S02Rs" , -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs\ por ejemplo se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C3, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ??-?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-i-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o - N(RsRs')- De manera más preferida, R es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de d-C6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(RsRs'). -O-Rs, -N(Rs)C(0)ORs", -N(RS)S02Rs', -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(C -C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(C1-C6)-0-alqu¡l(C1-C6))2 (por ejemplo -N(CH2CH2O e)2); -N(alquil(C1-C6))(alqu¡len(C1-C6)-0-alquilíC^Ce)) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe));- O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de CrC6 (por ejemplo, -OCF3l -OCH2CF3); -O-alquileníCi-CeJ-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1-piperidilo); -Níalqui Ci-CeJJCíOJO-alquilo de d-Ce (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(d-d))S02-alqu¡lo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalqu¡lo de d-d (por ejemplo, -S02CF3)¡ o -S-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de d-d (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', O -P(0)(ORs)2- Por ejemplo RM es -alquilen(d-Ce)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C -C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(C1-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-d)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C|-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1-metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1,1-dióxidotiomorfolin-4-¡lo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6- (dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-Ce el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
X de preferencia es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente unido a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud.
L-i y L2 de preferencia son, de manera independiente enlace o alquileno de C-i-C6, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de (- -06 O -C(O)-, y L), L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera más preferida, L-,, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C-|-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera bastante preferida, L2 y l_3 son enlace. !_! y L2 pueden ser iguales o diferentes. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y i2> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- -T-RD', sin limitación, se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-RD' -N(RB)C(0)-LY'- N(RB)C(0)0-Ls"-RD' , o -N(RB)C(0)-LY'— N(RB)-LS"-RD', en los cuales I_Y' es cada uno de manera independiente LS' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de ?t-?ß (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-I_Y'-M'-LS"-RD' O -N(RB)C(0)-LY'-M'-I_S"-RD'- De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-LS,,-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RNB y Re' de preferencia son hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -I_A-OC(0)RS, -LA-C(0)ORs, -LA-NÍRSRS'), -LA-S(0)RS, -LA-S02RS, -LA-C(0)N(RSRS'). -LA-N(RS)C(0)RS', -LA-N(RS)C(0)N(RS'RS")--LA-N(Rs)S02Rs\ -LA-S02N(RsRs'). -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs")-- -NÍRsJSíOJNÍRs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs\ -LA-S(0)N(RsRs') O -LA-C(0)N(RS)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. l_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C^-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
En una modalidad de este aspecto, A es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B es y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales es O, S, NH o CH2; y Z2 es N o CH. D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de C C6 o -C(O)-, y L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, !_·,, L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O en los cuales LY' es alquileno de CrC6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD', -C(O)- O -C(0)-Ly'-N(RB)S(0)2-LSN-RD'.
Incluso en otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la Fórmula ID y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual: GT y G2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA; Rc' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L L2, L3, T, RA, Rc, y RD son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA. De manera más preferida, por lo menos uno de A y B es fenilo (por ejemplo, — ^ ^— ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera bastante preferida, tanto A como B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, — — \ )- y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
D de preferencia se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 8 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D de preferencia también se puede seleccionar a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en los cuales RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más de RN de preferencia también puede ser halógeno tal como F.
D también de preferencia es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM- De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más de RN de preferencia también pueden ser halógeno tal como F. D también de preferencia es indanilo, 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM- De preferencia, R es halógeno, h idroxi, mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo , fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alq uilo de C i -Ce , alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro , oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano , alquilo de C i -Ce , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C i -C6 , halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hid roxi , mercapto, amino, carboxi; o alq uilo de ? alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-C6, y RE es -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRSl o -P(0)(ORS)2, en los cuales Rs y Rs' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno de manera independiente, cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de C^-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o - N(RSRS'). De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de C†-Ce (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(RsRs'), -O-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(C1-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -Níalquileníd-CeJ-O-alqui Ci-Ce)^ (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -NKalqui d-CeJHalquileníd-CeJ-O-alquil(d-C6)) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe));- O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -0-alquilen(d-C6)-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1-piperidilo); -N(alquil(d-C6))C(0)0-alqu¡lo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(C1-C6)S02-alquilo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de C-|-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de d-d (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ o -P(0)(ORs)2- Por ejemplo RM es -alquilen^-Ce)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C1-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquileníd-Ce^NÍRs^OJORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3)¡ o -alquileníd-Ce)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1-ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 ,1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de d-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
X de preferencia es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente unido a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud.
I_i y l_2 de preferencia son, de manera independiente, enlace o alquileno de C^-Ce, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C-,-C6 o -C(O)-, y L1f L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera más preferida, L1f L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C-|-C6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De manera bastante preferida, Lt, L2 y L3 son enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- R9 y R¡2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
G^ y G2 de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). De manera más pre (incluyendo cualquier tautómero del mismo), uyendo cualquier tautómero del mismo), y cada ra independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo).
-T-RD' , sin limitación, se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-, -C(0)0- '-RD", -C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS"-RD,I -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', - N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -N(RB)C(0)-LY'— N(RB)C(0)0-LS"-RD', o -N(RB)C(0)-LY'— N(RB)-LS"-RD', en los cuales LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M'-LS"-RD' O -N(RB)C(0)-LY'-M'-LS"-RD'- De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'— N(RB)C(0)-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de C -C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RC' de preferencia es hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE- De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?,-?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02RSl -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs', -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs\ -LA-S02N(RsRs'), - -N RsJSOzNKRs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORSl -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs\ -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de Ci-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C,-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionaimente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionaimente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6l cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionaimente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
I_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C,-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
B pueden ser iguales o diferentes, De igual manera, pueden ser iguales o diferentes En una modalidad de este aspecto, A, B, y D son cada uno de manera independiente fenilo, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y G^ y G2 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. Li y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-Ce, y l_3 es enlace, alquileno de 0 -06 o -C(O)-, y L-i, L2, y L3 están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RL. De preferencia, L(, L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O en los cuales LY' es alquileno de d-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y l_s" de preferencia es enlace. — T-RD' también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de -C(O)- LY' -N ( R B) -LS"- RD' , o -C(0)-L?'-N( R B)S(0)2-Ls"- R D, .
La presente invención también presenta los compuestos de las fórmulas I , lA, I B, I C y lD como se describen en la presente solicitud (incluyendo cada modalidad descrita en la presente solicitud) o sales de los mismos, excepto q ue D es ca rbociclo de C3-C 1 2 o heterociclo de 3 a 1 2 miembros del cual está sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales J es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5. De preferencia, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA. De manera más preferida , D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida , D es fenilo sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los sustituyentes RA preferidos son como se describieron anteriormente. En una modalid cada RN se selecciona de manera y de preferencia es hidrógeno, y J es como se definió anteriormente y de preferencia es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más RA. En otra modalidad, D es y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Asimismo, la presente invención presenta los compuestos de las fórmulas I, lA, IB, le y ID como se describieron en la presente solicitud (incluyendo cada modalidad descrita en la presente solicitud, así como en los casos en los que D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA como se describió anteriormente en la presente solicitud) o sales de los mismos, excepto que X esté opcionalmente sustituido con uno o más RA'. Los ejemplos específicos de X son como se describió anteriormente, tal como en los cuales X3 es N y está directamente unido a -L3-D. Cada RA' es de manera independiente RA; o alquilo de d-C10, alquenilo de C2-C 0 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. RA es como se definió anteriormente. En una modalidad, cada RA' es de manera independiente RA; o alquilo de C-|-C10, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. En otras modalidades, cada RA' se selecciona de manera independiente a partir de RA; o alquilo de d-C-??, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C 0, cada uno de los cuales contiene 0, , 2, 3, 4 o 5 O y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. En una modalidad adicional, cada RA' se selecciona de manera independiente a partir de alquilo de d-Cio, alquenilo de C2-C 0 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 o 3 O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
En otro aspecto de la invención, cada RA' es de manera independiente RA o -(RX-RY)N-( X- Y'), en los cuales N es 0, 1, 2, 3, 4; cada RX es de manera independiente O, S o N(RB); cada RY es de manera independiente alquileno de d-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6 cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; y RY' es de manera independiente alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. RA y RB son como se definieron anteriormente. En una modalidad, cada Rx es O. Por ejemplo, cada RA' se selecciona a partir de -(O-alquileníCi-C6))N-(0-alquilo de Ci-C6), en el cual N de preferencia es 0, 1, 2 o 3.
Además, la presente invención presenta los compuestos de las fórmulas I, lA, IB, le y ? como se describen en la presente solicitud (incluyendo cada modalidad descrita en la presente solicitud, así como los casos en los que D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros sustituido con J y opcionalmente sustituido con uno o más RA como se describió anteriormente en la presente solicitud, o en donde X está opcionalmente sustituido con uno o más RA' como se describió anteriormente en la presente solicitud), en los cuales: RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs")1 -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"). -OS(0)-RSl -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs\ -S(0)N(RsRs"), -P(0)(ORs)2, o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs, o -N(RsRs'); y Rs. Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno; alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo de C^Ce, -O-alquileníCi-CeJ-O-alquilo de Ci-Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rs, Rs' o Rs' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Cfs, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de sales. Dependiendo del compuesto particula r, u na sal de un compuesto pod ría ser conveniente debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tal como estabilidad farmacéutica incrementada bajo ciertas condiciones o solubilidad deseada en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto puede ser útil para el aislamiento o purificación del compuesto.
En casos en lo que se pretende administrar una sal a un paciente, la sal de preferencia es farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a , sales ácidas de adición , sales básicas de adición, y sales de metal alcalino.
Las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen , pero no se limitan a, ácidos clorh ídrico, bromh íd rico, h idroiónico, n ítrico, carbónico, sulfú rico, y fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos apropiados incluyen , pero no se limitan a , las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos , heterociclilo , carboxílicos, y sulfónicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos apropiados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato , gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato , glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato , ácido antran ílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hid roxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato) , metansulfonato, etansulfonato bencensulfonato, pantotenato toluensulfonato, 2-hidroxietansulfonato, sufanilato, ciclohexilami nosulfonato, ácido algénico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galactu ronato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato , ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesulfonato , oxalato, palmoato, pectinato , persulfato, 3-fenilpropionato , picrato, pivalato, tiocianato , tosilato, y undecanoato .
Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a, sales metálicas y sales orgánicas. Los ejemplos no limitativos de sales metálicas apropiadas incluyen sales de metal alcalino (grupo la) , sales de metal alcalinotérreo (grupo l ia) , y otras sales de metal farmacéuticamente aceptables . Dichas sales se pueden elaborar, sin limitación , a partir de aluminio, calcio, litio, mag nesio, potasio, sodio, o zinc. Los ejemplos no limitativos de sales orgánicas apropiadas se pueden elaborar a partir de aminas terciarias y amina cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina , ? , ?'-dibenciletilendiamina , cloroprocaína , colina , dietanolamina, etilendiamina , meglumina (N-metilglucamina) , y proca ína. Los grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo (por ejemplo, cloruros/bromuros/yoduros de metilo , etilo, propilo , butilo , decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo) , halogenu ros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Los compuestos o sales de la presente invención pueden existir en forma de solvatos, tal como con agua (es decir, hidratos), o con solventes orgánicos (por ejemplo, con metanol , etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente , metanolato, etanolato o acetonitrilato) .
Los compuestos o sales de la presente invención también se pueden utilizar en forma de profármacos. Algunos profármacos son ésteres alifáticos o aromáticos obtenidos a partir de grupos ácidos en los compuestos de la invención . Otros son ésteres alifáticos o aromáticos de g rupos hidroxilo o amino en los compuestos de la invención . Los profármacos de tipo fosfato de grupos hidroxilo son los profármacos preferidos.
Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica conocidos como centros quirales. Estos compuestos pueden existir, sin limitación , como estereoisómeros ind ividuales (por ejemplo, enantiómeros individuales o diastereómero individual) , mezclas de estereoisómeros (por ejemplo una mezcla de enantiómeros o diastereómeros) , o mezclas racémicas. Los compuestos identificados en la presente solicitud como estereoisómeros individuales pretenden describir compuestos que están presentes en una forma que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros (por ejemplo, sustancialmente libre de otros enantiomeros o diastereómeros) . Con la expresión "sustancialmente libre" , se quiere decir que por lo menos 80% del compuesto en una composición es el estereoisómeros descrito; de preferencia, por lo menos 90% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito; y de manera más preferida , por lo menos 95% , 96% , 97% , 98% o 99% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito. En casos en los que la estereoqu ímica de un carbono quiral no se especifique en la estructu ra qu ímica de un compuesto, se pretende que la estructu ra qu ímica abarq ue compuestos que contengan cualqu ier estereoisómero del centro quiral.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando una variedad de métodos conocidos en la técnica . Estos métodos incluyen , pero no se limitan a , síntesis estereoespecífica, separación cromatográfica de diastereómeros , resolución cromatográfica de enantiomeros , conversión de enantiomeros en una mezcla enantiomérica en diastereómeros seguido por separación cromatog ráfica de los diastereómeros y regeneración de los enantiomeros individuales , y resolución enzimática.
La síntesis estereoespecífica típicamente implica el uso de materiales apropiados ópticamente pu ros (enantioméricamente puros) o sustancialmente ópticamente puros y reacciones de síntesis que no ocasionen racemización o inversión de la estereoqu ímica en los centros quirales . Se pueden preparar mezclas de estereoisómeros de compuestos , incluyendo mezclas racémicas, que resu ltan de una reacción de síntesis, por ejemplo , utilizando técn icas cromatográficas como es apreciado por los expertos en la técnica . La resolución cromatográfica de los enantiómeros se puede lograr utilizando resinas quirales para cromatografía, muchas de las cuales se pueden conseguir comercialmente. En un ejemplo no limitativo, el racemato se coloca en solución y se carga en la columna que contiene una fase estacionaria quiral . Los enantiómeros después se pueden separar mediante H PLC.
La resolución de enantiómeros también se puede lograr convirtiendo los enantiómeros en u na mezcla en d iastereómeros mediante reacción con auxiliares quirales. Los diastereómeros resu ltantes se pueden separar mediante cromatog rafía en columna o cristalización/re-cristalización . Esta técnica es útil cuando los compuestos que se van a separar contienen u n grupo carboxilo, amino o hid roxilo que puede formar una sal o enlace covalente con el auxiliar quiral . Los ejemplos no limitativos de auxiliares quirales apropiados incluyen aminoácidos, ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos organosulfónicos quiralmente puros. Una vez que los diastereómeros se separan mediante cromatografía , se pueden regenerar los enantiómeros individuales. Frecuentemente, el auxiliar quiral se puede recuperar y utilizar de nuevo.
Las enzimas, tales como esterasas, fosfatasas o lipasas, puede ser útiles para la resolución de derivados de enantiómeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, un derivado éster de un grupo carboxilo en los compuestos que se van a separar se puede tratar con una enzima la cual hidroliza selectivamente solamente uno de los enantiómeros en la mezcla. El ácido enantioméricamente puro resultante se puede separar después del éster no hidrolizado.
De manera alternativa, se pueden preparar las sales de enantiómeros en una mezcla utilizando cualquier método conocido en la técnica, incluyendo tratamiento del ácido carboxílico con una base ópticamente pura apropiada tal como a alcaloides o fenetilamina, seguido por precipitación o cristalización/re-cristalización de las sales enantioméricamente puras. Los métodos apropiados para la resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, se pueden encontrar en ENANTIOM ERS , RACEMATES, AN D RESOLUTIO NS (Jacques et al . , 1 981 , Joh n Wiley and Sons, New York, NY) .
U n compuesto de esta invención puede poseer uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados. Se pretende que todos los isómeros de dobles enlaces, tales como los isómeros cis (Z) y trans (E), y mezclas de los mismos queden abarcados dentro del alcance de u n compuesto indicado a menos que se especifique lo contrario. Además, en casos en los que un compuesto existe en varias formas tautoméricas, un compuesto indicado no queda limitado a ningún tautómero específico, sino más bien se pretende abarcar todas las formas tautoméricas.
Algunos compuestos de la invención pueden existir en formas conformacionales estables diferentes las cuales son susceptibles de separación. La asimetría de torsión debido a rotaciones restringidas alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debido a impedimento estérico o tensión del anillo, puede permitir la separación de confórmeros diferentes. La invención abarca cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Algunos compuestos de la invención también pueden existir en forma zwiteriónica y la invención abarca cada forma zwiteriónica de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se describen en términos generales en la presente solicitud utilizando nomenclatura estándar. Para un compuesto indicado que tiene centro o centros asimétricos, se debe entender que todos los estereoisómeros del compuesto y mezclas de los mismos quedan abarcados en la presente invención a menos que se especifique otra manera. Los ejemplos no limitativos de estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, e isómeros cis-trans. En casos en los que un compuesto indicado exista en varias formas tautoméricas, se pretende que el compuesto abarque todas las formas tautoméricas. Algunos compuestos se describen en la presente solicitud utilizando fórmulas generales que incluyen variables (por ejemplo, A, B, D, X, L^, L2, L3, Y, Z, T, RA o RBl). A menos que se especifique de otra manera, cada variable dentro de dicha fórmula se define de manera independiente de cualquier otra variable, y cualquier variable que se presente más de una vez en una fórmula se define de manera independiente cada vez que aparezca. Si las porciones se describen como seleccionadas "de manera independiente" a partir de un grupo, cada porción se selecciona de manera independiente de la otra. Por lo tanto, cada porción puede ser idéntica a o diferente de la otra porción o porciones.
El número de átomos de carbono en una porción hidrocarbilo se puede indicar mediante el prefijo "Cx-Cy,", en el cual "x" es el número mínimo y "y" es el número máximo de átomos de carbono en la porción. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo de Ci-C6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Continuando con la ilustración, cicloalquilo de C3-C6 significa un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Un prefijo anexado a un sustituyente de componentes múltiples sólo se aplica al primer componente que antecede inmediatamente a dicho prefijo. Para ilustrar, el término "carbociclilalquilo" contiene dos componentes: carbociclilo y alquilo. Por lo tanto, por ejemplo, carbociclil(C3-C6)-alquilo de C -C6 se refiere a un carbociclilo de C3-C6 unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo de ?t-?ß.
A menos que se especifique de otra manera, cuando un elemento enlazador enlaza otros dos elementos en una estructura química representada, el componente descrito más a la izquierda del elemento enlazador está unido al elemento a la izquierda en la estructura representada, y el componente descrito más a la derecha del elemento enlazador está unido al elemento a la derecha en la estructura representada. Para ilustrar, si la estructura química es -Ls-M-L-s'- y M es -N(RB)S(0)-, entonces la estructura química es -Ls- N(RB)S(0)-LS'-.
Si un elemento enlazador en una estructura representada es un enlace, entonces el elemento a la izquierda del elemento enlazador está unido directamente al elemento a la derecha del elemento enlazador mediante un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química se representa como -Ls-M-Ls'- y M se selecciona como enlace, entonces la estructura química será -Ls-Ls'-. Si dos o más elementos enlazadores adyacentes en una estructura representada son enlaces, entonces el elemento a la izquierda respecto a estos elementos enlazadores está unido directamente al elemento a la derecha con respecto a estos elementos enlazadores mediante un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química se representa como -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, y y Ls' se seleccionan como enlaces, entonces la estructura química será -Ls-M'-Ls"-. De igual manera, si una estructura química se representa como -Ls-M-Ls'-M'-Ls y , Ls' y M' son enlaces, entonces la estructura química será -Ls-Ls"-.
Cuando se utiliza una fórmula química para describir un radical, el o los guiones indican la porción del radical que tiene la o las valencias libres. Si un radical se describe como "opcionalmente sustituido", el radical puede estar sustituido o no sustituido. Si una porción se describe como opcionalmente sustituida con hasta un número particular de radicales de tipo no hidrógeno, dicha porción puede estar no sustituida, o sustituida con hasta dicho número particular de radicales de tipo no hidrógeno o hasta con el número máximo de posiciones sustituibles en la porción , lo q ue sea menos. Por lo tanto, por ejemplo, si una porción se describe como un heterociclo opcionalmente sustituido con hasta tres radicales de tipo no hidrógeno , entonces cualquier heterociclo con menos de tres posiciones sustituibles estará opcionalmente sustituido solamente hasta con tantos radicales de tipo no hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heterociclo. Para ilustrar, tetrazolilo (el cual tiene solamente una posición sustituible) estará opcionalmente sustituido hasta con un radical de tipo no hidrógeno . Para contin uar con la ilustración, si un nitrógeno de amino se describe como opcionalmente sustituido hasta con dos radicales de tipo no hidrógeno, entonces un nitrógeno de amino primario estará opcionalmente sustituido hasta con dos radicales de tipo no hidrógeno, mientras que un nitrógeno de amino secundario estará opcionalmente sustituido hasta con solamente un radical de tipo no hidrógeno.
El término "alquenilo" significa una cadena hidrocarbilo recta o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces. Cada doble enlace carbono-carbono puede tener geometría cís o trans dentro de la porción alquenilo, con relación a los grupos sustituidos en los carbonos del doble enlace. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo incluyen etenilo (vinilo) , 2-propenilo , 3-propen ilo, 1 ,4-pentad ienilo, 1 ,4-butad ienilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo.
El término "alquenileno" se refiere a una cadena hidrocarbilo insaturada divalente la cual puede ser lineal o ramificada y la cual tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenileno incluyen -C(H)=C(H)-, -C(H) = C(H)-CH2-, -C(H) = C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H) = C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)-, y -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-.
El término "alquilo" significa una cadena hidrocarbilo saturada recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-amilo, y hexilo.
El término "alquileno" indica una cadena hidrocarbilo saturada divalente la cual puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" significa una cadena hidrocarbilo recta o ramificada que contiene uno o más triple enlaces. Los ejemplos no limitativos de alquinilo incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo.
El término "alquinileno" se refiere a un grupo de hidrocarburo insaturado divalente el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen, a manera de ejemplo, -C=C-, - C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-CH(CH3)- y -CH2-C=C-CH(CH2CH3)-.
El término "carbociclo" o "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalq uenilo" o "cicloalqu inilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo") que contiene cero átomos de anillo heteroatómicos. "Átomos de anillo" o "miembros de anillo" son los átomos u nidos entre sí para formar el anillo o anillos. U n carbociclilo puede ser, sin limitación , un anillo individual, dos anillos fusionados, o anillos con estructu ra en puente o espiro. Un carbociclilo sustituido puede tener geometría ya sea cis o trans. Los ejemplos representativos de g rupos carbociclilo incluyen , pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, indanilo, 1 ,2 , 3,4-tetrahidro-naftilo, indenilo, isoindenilo, decalin ilo, y norpinanilo. U n grupo carbociclo puede estar u nido a la porción molecu lar progenitora a través de cualquier átomo de anillo de carbono sustituible . En casos en los q ue un g rupo carbociclo es una porción divalente que enlaza otros dos elementos en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I), el g rupo carbociclo puede estar unido a los otros dos elementos a través de cualesquiera dos átomos de anillo sustituibles. De igual manera , en casos en los que un grupo carbociclo es una porción trivalente que en laza a otros tres elementos en una estructu ra qu ímica representada (tal como X en la Fórmula I) , el g rupo carbociclo puede estar unido a los otros tres elementos a través de cualesquiera tres átomos de anillo sustitu ibles , respectivamente.
El término "carbociclilalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, carbociclil(C3-C6)-alquilo de Ci-Ce se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C6 unido a la porción molecular progenitora a través de un alquileno de C^Ce.
El término "cicloalquenilo" se refiere a una porción carbociclilo parcialmente insaturada, no aromática que tiene cero miembros de anillo heteroatómicos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y octahidronaftalenilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo saturado que contiene cero miembros de anillo heteroatómicos. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, decalinilo y norpinanilo.
El prefijo "halógeno" indica que el sustituyente al cual está unido el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno seleccionados de manera independiente. Por ejemplo, "halogenoalquilo de Ci-C6" significa un sustituyente alquilo de C-i-C6 en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con radicales halógeno seleccionados de manera independiente. Los ejemplos no limitativos de halogenoalquilo de Ci-C6 incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1 ,1 ,1 -trifluoroetilo. Se debe reconocer que si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, d ichos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos q ue se indique de otra manera) .
El término "heterociclo" o "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo satu rado (por ejemplo, "heterocicloalquilo") , parcialmente insaturado (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "heteroarilo") en el cual por lo menos u no de los átomos de anillo es u n heteroátomo (es deci r, nitrógeno, oxígeno o azufre) , y los átomos de anillo remanentes se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterociclo puede ser, sin limitación , un anillo individual , dos anillos fusionados, o anillos con estructu ra en puente o espiro. U n grupo heterociclo puede estar ligado a la porción molecular progenitora mediante cualq uier átomo o átomos de carbono o nitrógeno sustituibles. En casos en los q ue u n g ru po heterociclo es una porción divalente que enlaza otros dos elementos en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I) , el grupo heterociclo puede estar unido a los otros dos elementos a través de cualesquiera dos átomos de anillo sustituibles. De igual manera , en casos en los que un g rupo heterociclo es una porción trivalente que enlaza otros tres elementos en una estructura qu ímica representada (tal como X en la Fórmula I) , el g rupo heterociclo puede estar unido a los otros tres elementos a través de cualesquiera tres átomos de anillo sustituibles , respectivamente.
Un heterociclilo puede ser, sin limitación, un monociclo que contiene un anillo individual. Los ejemplos no limitativos de monociclos incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, ¡soimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, ¡sotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo y 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, y 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1,2-piranilo y 1 ,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1 ,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1 ,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1 ,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido 1 ,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1 ,2,3-triazinilo), oxazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxazinilo, 1,3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2,6-oxazinilo, y 1 ,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,5-oxatiazinilo o 1 ,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1,4,2- oxadiazinilo y 1 ,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo , azepinilo , oxepinilo, tiepinilo, tiomorfolinilo, y diazepinilo.
Un heterociclilo también puede ser, sin limitación , u n biciclo que contiene dos anillos fusionados, tales como , por ejemplo, naftiridinilo (incluyendo [1 ,8] naftiridinilo, y [1 ,6] naftiridinilo), tiazolpirimidin ilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidin ilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo , 4H-quinoliz¡nilo, pu rinilo, piridopi ridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridi nilo, y pirido[4, 3-b]-piridinilo) , piridopirimidina, y pteridinilo. Otros ejemplos no limitativos de heterociclos de anillo fusionados incluyen heterociclilos benzo-fusionados, tales como indolilo, isoindolilo, indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo") , isoindazolilo (también conocido como "benzpirazolilo" o indazolilo) , benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como " 1 -benzazinilo") e isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")) , bencimidazolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como " 1 ,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1 ,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromenilo" e "¡socromenilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromenilo") , benzoxazolilo, indoxazin ilo (también conocido como "benzisoxazolilo") , antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofu ranilo (también conocido como "cumaronilo") , isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranilo") , isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo" , e "isobenzotiofuranilo") , benzotiazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2 ,3, 1 -benzoxazinilo , y 3, 1 ,4-benzoxazinilo), benzisoxazi nilo (incluyendo 1 ,2-benzisoxazinilo y 1 ,4-benzisoxazi nilo) , y tetrahidroisoquinolinilo.
Un heterociclilo también puede ser, sin limitación , u n sistema de anillo espiro, tal como, por ejemplo, 1 ,4-dioxa-8-azaespi ro[4.5]decanilo.
Un heterociclilo puede comprender u no o más átomos de azufre como miembros de anillo; y en alg unos casos , el átomo o átomos de azufre se oxidan hasta SO o S02. El o los heteroátomos de n itrógeno en un heterociclilo pueden o pueden no estar cuaternizados, y pueden o pueden no ser oxidados hasta el N-óxido. Además, el o los heteroátomos de nitrógeno pueden o no esta r N-protegidos. en u na fórmula química se refiere a u n enlace sencillo o doble.
El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza a manera de adjetivo para decir q ue el sustantivo modificado es apropiado para uso como un producto farmacéutico o como parte de un producto farmacéutico.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad total de cada sustancia activa que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, por ejemplo una reducción en la carga viral.
El término "profármaco" se refiere a derivados de los compuestos de la invención los cuales tienen grupos susceptibles de corte químico o metabólico y se convierte, mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención los cuales son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto se puede formar en una manera convencional mediante reacción de un grupo funcional del compuesto (tal como un grupo amino, hidroxi o carboxi). Los profármacos con frecuencia ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad en tejido, o liberación retardada en mamíferos (véase, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los practicantes de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante reacción de el compuesto ácido progenitor con un alcohol apropiado, o amidas que se preparan mediante reacción del compuesto ácido progenitor con una amina apropiada. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato, benzoato u otros derivados acilados de grupos funcionales alcohol o amina dentro de los compuestos de la invención.
El término "solvato" se refiere a la asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física con frecuencia incluye la formación de puentes de hidrógeno. En algunos casos, el solvato es susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando u na o más moléculas de solvente están incorporadas en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislados. Los ejemplos de solvatos incluyen , pero no se limitan a , hidrates, etanolatos , y metanolatos.
El término "grupo N-protector" o "N-protegido" se refiere a aquellos g rupos q ue pueden proteger un g rupo amino contra reacciones indeseables. Los grupos N-protectores comúnmente utilizados se describen en G reene y Wuts, PROTECTI NG G ROU PS I N CH EM ICAL SYNTH ESIS (3a ed . , John Wiley & Sons, NY (1 999) . Los ejemplos no limitativos de grupos N-protectores incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo , o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, o 4-nitrobenzoilo; g rupos su lfonilo tales como bencensulfon ilo o p-toluensulfonilo; grupos sulfenilo tales como fenilsulfenilo (fenil-S-) o trifenilmetilsu lfenilo (tritil-S-); grupos sulfinilo tales como p-metilfenilsulfin ilo (p-metilfenil-S(O)-) o t-butilsulfinilo (t-Bu-S(O)-) ; grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbon ilo , p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2 ,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxi benciloxicarbonilo, 2-n i t ro-4, 5-d i metoxi benciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1 -( p-b ife n i I i I )- 1 -metiletoxicarbonilo, dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, di-isopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitro-fenoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, o feniltiocarbonilo; grupos alquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, o benciloximetil; p-metoxifenilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo. Los grupos N-protectores preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando una variedad de métodos. Como un ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con el Esquema de Reacción I partiendo de compuestos de la Fórmula II (por ejemplo, n = 0 a 8), de la Fórmula V (X4 puede ser, por ejemplo, O ó NRA, en el cual RA es como se describió anteriormente en la presente solicitud y de preferencia es H o RE como se definió anteriormente tal como alquilo de C -C6, carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -S02N(RsRs'), -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -S(0)N(RsRs'). o un grupo protector apropiado tal como Boc o Fmoc), o de la Fórmula VIII (E puede ser, por ejemplo, carbociclo o heterociclo de 3 a 7 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA), en los cuales A, B, D, Y, Z y RA son como se describieron anteriormente.
Las 1 ,4-dicetonas II, V, y VIII se pueden reducir hasta los 1.4- dioles utilizando los métodos descritos más adelante, y los 1,4-dioles racémicos, enantioméricamente enriquecidos, o meso 1,4-dioles, resultantes se pueden convertir en los dimesilatos III, VI, o IX, o de manera alternativa en los ditriflatos, ditosilatos, o dihalogenuros mediante los métodos decritos más adelante. Los dimesilatos III, VI, y IX, ditriflatos, ditosilatos, o dihalogenuros se pueden hacer reaccionar con una amina, incluyendo pero sin limitarse a, anilina, 3.5- difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicioalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina, bajo las condiciones descritas más adelante para obtener los compuestos de la invención. y L2 se pueden introducir fácilmente en las fórmulas II, V y VIII, como es apreciado por los expertos en la técnica a la luz de la presente invención, de igual manera, se puede utilizar D-L3-NH2 en lugar de D-NH2, como es apreciado por los expertos en la técnica.
ESQUEMA DE REACCION I IV ESQUEMA I (cont.) Como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo de los compuestos de la Fórmula II y de la Fórmula III como se muestra en el Esquema de Reacción II. Las 1 ,4-dicetonas tal como la Fórmula IV se pueden preparar utilizando métodos conocidos (véase Nevar, et al., Synthesis: 1259-1262 (2000), tal como la reacción de a- bromocetonas tal como la Fórmula II con metilcetonas tal como la Fórmula III en presencia de un ácido de Lewis apropiado tal como ZnCI2 o Ti(0iPr)4. Las 1 ,4-dicetonas IV se pueden reducir hasta los 1,4-dioles tal como V mediante la acción de NaBH4, LiA1H4, o DIBAL. De manera alternativa, la reducción enantioselectiva de las 1,4- dicetonas tal como la Fórmula IV se puede lograr mediante analogía con los métodos reportados (véase Chong, et al., Tetrahedron: Asymmetry 6:409-418 (1995), Li, et al., Tetrahedron 63:8046-8053 (2007), Aldous, et al., Tetrahedron: Asymmetry 11:2455-2462 (2000), Masui, et al., Synlett:273-274 (1997), Jing, et al., Adv. Synth. Catal. 347: 1193-1197 (2005), Sato, et al., Synthesis: 1434-1438 (2004)), tal como reducción con (-) o (+)-diisopinocamheilcloroborano (DIP-cloruro), con borano y un catalizador de oxazaborolidina, o con hidrogenacion asimétrica en presencia de un catalizador de rutenio (II) apropiado, tal como [RuCI2{(R)-BINAP}{(R,R)-DPEN}] (BINAP=2,2'-bis(diarilfosfino)-1 , 1 "-binaftilo; DPEN= 1,2-difeniletilendiamina). Los 1,4-dioles racémicos, enantioméricamente enriquecidos, o meso 1,4-dioles V resultantes se pueden hacer reaccionar con cloruro de metansulfonilo para proveer el dimesilato Fórmula VI. De manera alternativa, Fórmula V se puede convertir en un ditriflato o ditosilato mediante la acción de cloruro de p-toluensulfonilo o anhídrido tríflico, o en un dihalogenuro tal como un dibromuro o dicloruro mediante la acción de PPh3 en presencia de CCU o CBr4, o mediante la acción de SOCI2, POCI3, o PBr3. El dimesilato, ditriflato, ditosilato, o dihalogenuro se pueden hacer reaccionar con una amina, tal como 4-fluoroanilina (como se muestra para ilustración en el Esquema de Reacción II), con o sin un co-solvente tal como D F a temperatura ambiente hasta 100°C, para producir las pirrolidinas tal como la Fórmula Vil. Además de la 4-fluoroanilina, se pueden hacer reaccionar aminas alternativas con el dimesilato Fórmula VI, incluyendo pero sin limitarse a anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 3- fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina. El dinitro Fórmula VII se puede reducir hasta el diamino Fórmula VIII utilizando Fe en presencia de NH4CI, HCI, o ácido acético, o mediante tratamiento con un agente reductor tipo hidruro, tal como borohidruro de sodio (con o sin la adición de una sal de metal de transición, tal como BiCI3, SbCI3, NiCI2, Cu2CI2, o CoCI2) en un solvente tal como etanol o THF. De manera alternativa, la Fórmula VII se puede reducir hasta el producto Fórmula VIII mediante hidrogenación en presencia de un catalizador apropiado, tal como un catalizador de paladio o platino o níquel Raney. La diamina Fórmula VIII se puede hacer reaccionar con un ácido de prolina protegido en forma apropiada (se muestra Boc, aunque se pueden sustituir Cbz, Troc, o Fmoc) en presencia de un reactivo para copulación de péptido, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, o DEBPT, en un solvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base tipo amina tal como base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para obtener la Fórmula IX. La remoción de los grupos protectores Boc para obtener X se puede lograr mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCI, o ácido fórmico. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante copulación de la Fórmula X con un ácido de elección utilizando los reactivos y condiciones para copulación de péptido estándar descritas anteriormente. De manera alternativa, la diamina VIII se puede hacer reaccionar con una prolina N-sustituida en presencia de un reactivo para copulación de péptido tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P, o DEBPT, en un solvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base tipo amina tal como base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para obtener los compuestos de la presente invención (Fórmula XI) directamente. la dentro del Esquema de Reacción II se puede r en el cual D se definió anteriormente, y dichos compuestos se pueden preparar fácilmente de conformidad con el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción II (incluyendo elaborar el compuesto XI directamente a partir del compuesto VIII).
ESQUEMA II (cont.) X1 Como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo de los compuestos de la Fórmula II y de la Fórmula III como se muestra en el Esquema de Reacción III, en el cual A, B, D, Y, y Z son como se describieron anteriormente, utilizando condiciones similares a las descritas anteriormente para la preparación de IV en el Esquema de Reacción II. De manera similar, la 1,4-dicetona IV resultante se puede reducir hasta los 1,4-dioles V utilizando los métodos descritos anteriormente para el esquema de reacción II. Los 1,4-dioles racémicos, enantioméricamente enriquecidos, o meso 1,4-dioles V resultantes se pueden convertir en el dimesilato VI o de manera alternativa en un ditriflato, ditosilato, o dihalogenuro utilizando los métodos antes descritos. El dimesilato VI, ditriflato, ditosilato, o dihalogenuro se puede hacer reaccionar con una amina, incluyendo pero sin limitarse a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4- fluoroanilina, 3- fluoroanilina , 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina , heteroarilaminas, alquilaminas , cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina, bajo las condiciones descritas anteriormente para obtener los compuestos de la invención . De manera alternativa, los compuestos tales como VI I I , en los cuales R es un grupo tal como alilo, 4-metoxibencilo, o 2 ,4-dimetoxibencilo, se pueden tratar con reactivos útiles para la remoción del grupo R (catalizador de rodio tal como Rh(Ph3P)3CI para R = alilo, tratamiento con u n ácido tal como TFA o HCI para R = 4-metoxibencilo o 2 ,4-dimetoxibencilo, hidrogenólisis con un catalizador de Pd para R = bencilo sustituido) para generar compuestos tales como IX . La amina IX se puede hacer reacciona r con u n halogenuro de arilo o triflato tal como X (se muestra yod uro para ilustración) utilizando la reacción de Buchwald-Hartwig en presencia de u n catalizador de paladio (tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3) y un ligando de fosfina (tal como trifen ilfosfina o Xantfos) y una base (tal como bis(trimetilsililo)amida de sodio , ter-butóxido de potasio, o K3PO4) para obtener los compuestos de la presente invención . De manera alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden obtener mediante reacción de IX con un aldeh ido o cetona a través de aminación red uctiva en presencia de un agente reductor tipo hid ruro, tal como borohid ru ro de sodio o cianoborohidruro de sodio (con o sin la adición de un ácido, tal como ácido acético) en un solvente tal como etanol , tolueno, TH F, o diclorometano. De manera alternativa, la aminación reductiva se puede efectuar a través del uso de hid rogenación en presencia de un catalizador apropiado, tal como un catalizador de paladio o platino o níquel Raney. De manera alternativa, la amina IX se puede hacer reaccionar con reactivos electrofílicos, tales como halogenuros de alquilo, o con electrófilos arílicos (de manera apropiada arilo y halogenuros de heteroarilo y triflatos deficientes en electrones) a través de reacciones de sustitución aromática nucleofílica para obtener los compuestos de la presente invención.
ESQUEMA DE REACCIÓN III ESQUEMA III (cont.) R = alilo o bencilo sustituido Como un ejemplo no limitativo adicional, los compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo de los compuestos de la Fórmula II y de la Fórmula III como se muestra en el Esquema de Reacción IV, en el cual X5 en la Fórmula II y en la Fórmula III representa un halógeno (por ejemplo, Cl, Br, o F) o un grupo nitro. Las 1 ,4-dicetonas tal como IV se pueden preparar utilizando métodos conocidos descritos anteriormente para la preparación de IV para el Esquema de Reacción II. Las 1 ,4-dicetonas IV se pueden reducir hasta los 1,4-dioles tal como V mediante la acción de NaBH4, LiAIH4, o DIBAL. De manera alternativa, la reducción enantioselectiva de la 1,4-dicetona tal como IV se puede lograr utilizando los métodos descritos anteriormente para la preparación de V para el Esquema de Reacción II. Los 1,4-dioles enantioméricamente enriquecidos, racémicos, o meso 1,4-dioles V resultantes se pueden hacer reaccionar con cloruro de metansulfonilo para proveer el dimesilato VI. De manera alternativa, V se puede convertir en un ditriflato o ditosilato utilizando los métodos descritos anteriormente para el Esquema de Reacción II. El dimesilato, ditriflato, ditosilato, o dihalogenuro se pueden hacer reaccionar con una amina incluyendo pero sin limitarse a anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina para obtener VII. Cuando X5 en la Fórmula Vil es nitro, los grupos nitro se pueden reducir hasta el producto tetraamino IX utilizando Fe en presencia de NH4CI, HCI, o ácido acético, o con un agente reductor tipo hidruro, tal como borohidruro de sodio (con o sin la adición de una sal de metal de transición, tal como BiCI3, SbCI3, NiCI2, Cu2CI2, o CoCI2) en un solvente tal como etanol o THF. De manera alternativa, VII (X5 = nitro) se puede reducir hasta el producto IX mediante hidrogenación en presencia de un catalizador apropiado, tal como un catalizador de paladio o platino o níquel Raney. De manera alternativa, los compuestos VII en los cuales X5 = halógeno se pueden hacer reaccionar con amoniaco (R = H) o una amina que tenga un grupo protector apropiado (R = bencilo sustituido tal como 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo o R = alilo). Los productos resultantes VIII se pueden tratar con un reactivo útil para la remoción del grupo protector R (catalizador de rodio tal como Rh(Ph3P)3CI para R = alilo, tratamiento con un ácido tal como TFA o HCI para R = 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, hidrogenólisis con un catalizador de Pd para R = bencilo sustituido) para obtener el producto IX. La Fórmula IX se puede hacer reaccionar con un ácido de prolina protegido en forma apropiada (se muestra Boc, aunque se pueden sustituir Cbz, Troc, o Fmoc) en presencia de un reactivo para copulación de péptido, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, o DEBPT, en un solvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base tipo amina, tal como base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para obtener X como una mezcla de los productos amida. La conversión en el compuesto bencimidazol XI se puede lograr calentando X en ácido acético (50-100°C). De manera alternativa, XI se puede preparar mediante reacción de IX con un aldehido, seguido por tratamiento con un oxidante, tal como Cu(OAc)2 o Mn02 (véase Penning, et al., Bioorg. Med. Chem. 16:6965-6975 (2008). Después de la remoción de los grupos protectores Boc de XI (se logra mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCI, o ácido fórmico), los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante copulación de la diamina XII resultante con un ácido de elección utilizando los reactivos y condiciones de copulación de péptido estándar descritos anteriormente para el Esquema de Reacción II. compuestos se pueden preparar fácilmente de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de Reacción IV. 5 = halógeno o N(!b De manera alternativa , IX en el Esquema de Reacción IV se puede preparar a partir de un compuesto de la Fórmula I I como se muestra en el Esquema de Reacción V. El compuesto VI I I proveniente del Esquema de Reacción I I se puede tratar con un agente para acilación tal como cloru ro de acetilo o anh íd rido acético para obtener el compuesto I I (Esquema de Reacción V) . La n itración del compuesto I I para proveer I I I se puede lograr utilizando métodos conocidos, tal como tratamiento con ácido n ítrico o nitrato de potasio en presencia de un ácido tal como ácido su lfú rico o tratamiento con N02BF4. La remoción del g rupo protector de acetamida se puede lograr mediante tratamiento con anh íd rido de Boc en presencia de DMAP para obtener IV, seguido por tratamiento secuencial de IV con hidróxido (tal como NaOH , KOH , o LiOH) para eliminar el grupo acetilo y un ácido fuerte tal como TFA o HCI para eliminar el g rupo protector Boc. Los grupos nitro en V se pueden reducir hasta grupos amino utilizando los métodos descritos anteriormente para el Esquema de Reacción IV. la dentro del Esquema de Reacción V se puede en el cual D se definió anteriormente, y dichos compuestos se pueden preparar fácilmente de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de Reacción V.
ESQU EMA DE REACCION V IX en el Esquema de Reacción IV Como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo de los compuestos de la Fórmula I I como se muestra en el Esquema de Reacción VI , en el cual A, B, D, Y, y Z son como se describieron anteriormente . U n compuestos de tipo 1,4-dicetona de la Fórmula II (preparado como se describe en el Esquema de Reacción III) se puede hacer reaccionar con una amina, incluyendo pero sin limitarse a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina, bajo condiciones catalizadas con ácido, tal como ácido acético, TFA, ácido fórmico o HCI, para obtener los compuestos de la invención.
ESQUEMA DE REACCION VI Como un ejemplo no limitativo adicional, los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de un compuesto de la Fórmula II como se muestra en el Esquema de Reacción VII. Un compuesto de la Fórmula II, en la cual Rx es un halógeno, tal como bromo, cloro, o yodo, o un triflato o un nonaflato, se puede convertir en un ácido o éster borónico tal como la Fórmula III, en la cual R es hidrógeno, metilo, etilo, o un éster pinacolato cíclico. Por ejemplo un compuesto de la Fórmula II se puede transformar en un compuesto de III mediante tratamiento con pinacol-borano en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)paladio (0), y un ligando tal como, por ejemplo, tri-t-butilfosfina, en solventes tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, o tolueno a temperaturas que varían desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 130°C. De manera alternativa, el compuesto II se puede hacer reaccionar con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, Combifos-Pd6 (CombiPhos Catalysts, Inc. (NJ, EE.UU), aducto de dicloro[1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano, o acetato de paladio en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenilo (XFos), y una base tal como, por ejemplo, acetato de potasio en solventes tales como, por ejemplo, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo a temperaturas de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 130°C para obtener el compuesto III. De manera alternativa, un compuesto de la Fórmula II se puede hacer reaccionar con un reactivo de organolitio, tal como n-BuLi, sec-Bul_¡, o t-BuLi, seguido por reacción con borato de trimetilo o borato de trietilo, para obtener el compuesto de la Fórmula III.
Un compuesto de la Fórmula III en el Esquema de Reacción VII se puede copular con un compuesto de la Fórmula IV, en el cual RY es un halógeno, tal como bromo, cloro o yodo, bajo condiciones de reacción de Suzuki para proveer un compuesto de la Fórmula V. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, el uso de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)paladio(0), acetato de paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, o el aducto dicloro[1 ,1 '-bis(d¡fenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano; base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, fosfato de potasio, t-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, o fluoruro de cesio; y solvente tal como, por ejemplo, tolueno, etanol, agua, o tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos que se calientan en el intervalo de temperatura de aproximadamente 40 hasta aproximadamente 130°C.
La remoción de los grupos protectores Boc de V se puede lograr mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCI, o ácido fórmico. Los compuestos de la presente invención tal como VI se pueden preparar mediante copulación de los compuestos amino resultantes con un ácido de elección utilizando los reactivos para copulación de péptido estándar, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, o DEBPT, en un solvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base tipo amina tal como base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina. Cada Rz es de manera independiente -LY'-M'-RD (por ejemplo, -LY-N(RB")C(0)-LS-RE), y D, L3, Ri, R2, R5, LY, RB", LS, RE, M' y RD son como se definieron anteriormente.
ESQUEMA DE REACCION VI I vi Como otro ejemplo no limitativo, los compuestos presente invención se pueden preparar de conformidad con el Esquema de Reacción VI I I partiendo del compuesto de la Fórmula I I , cortando inicialmente el diol en modo oxidativo seguido por hidrólisis ácida subsiguiente del acetonu ro. Este intermediario de dialdeh ído se trata después con un boronato de arilo o ácido aril-borónico (compuesto IV en el cual A y Y son como se describieron previamente, o compuesto VI I) y anilina I I I (en la cual W es RM o J , y RM y J son como se definieron anteriormente) lo que da como resultado la formación de la Fórmula V o Fórmula VIII respectivamente. La Fórmula V se puede convertir en derivado mediante desprotonación de los grupos hidroxilo con una base fuerte tal como hidruro de sodio, butil-litio, o hidruro de potasio, seguido por alquilación con Rs-halógeno. De manera alternativa, la fórmula VIII se puede desprotonar con una base fuerte (por ejemplo, hidruro de sodio) y alquilar también con Rs-halógeno, seguido por hidrólisis ácida de los grupos protectores de fenol. La sulfonilación de los fenoles con fluoruro de nonafluorobutilsulfonilo en presencia de un agente neutralizante tal como carbonato de potasio en un solvente aprótico polar tal como DMF, seguido por calentamiento provee un compuesto de la Fórmula IX. El boronato de la Fórmula X se produce calentando la fórmula IX con bis(pinacolato)diboro en presencia de X-fos y un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 y una base tal como acetato de potasio en un solvente orgánico tal como dioxano. La fórmula X se convierte adicionalmente en derivado hasta el producto final mediante calentamiento de un halogenuro de heteroarilo sustituido en forma apropiada en presencia de un catalizador de paladio tal como PdCI2(dppf) en presencia de una base tal como carbonato de sodio en una mezcla de tolueno y etanol.
Rs es como se definió anteriormente. entro del Esquema de Reacción VIII se pue en el cual D se definió anteriormente, y dichos compuestos se pueden preparar fácilmente de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de Reacción VIII.
ESQUEMA DE REACCION VIII XI Incluso como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con el Esquema de Reacción IX partiendo de los compuestos de la Fórmula II y de la Fórmula III. El ácido carboxílico de la fórmula III se activa hacia la copulación utilizando reactivos tales como cloroformiato de isobutilo, DCC, EDAC, o HATU en presencia de una base orgánica, tal como di-isopropiletilamina . Después de la activación , se agrega la dianilina de la Fórmula I I a la reacción , con el aislamiento de u na amida intermediaria , la cual se calienta en ácido acético, de preferencia a 60°C , para obtener el compuesto de la Fórmula IV. El bencimidazol de la Fórmula IV se trata con SEM-CI en presencia de una base en un solvente aprótico tal como TH F, lo que produce dos regioisómeros de bencimidazol V protegidos. Los ésteres boronato VI se producen calentando la Fórmula V con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio, tal como PdCI2 (dppf) , X-Fos, y una base tal como acetato de potasio en un solvente orgánico tal como dioxano. El calentamiento produce ambos regioisómeros de bencimidazol VI . El diol VI I se corta en modo oxidativo seguido por h idrólisis ácida subsiguiente del aceton u ro . Este d ialdeh ído intermediario se trata después con un aril-boronato VI y anilina VI I I (en la cual W es RM o J , y RM y J son como se defin ieron anteriormente) lo que da como resultado la formación de los 3 regioisómeros de bencimidazol de la Fórmula IX. La fórmula X se produce mediante desprotonación de los grupos h id roxilo con una base fuerte tal como h idru ro de sodio, butil-litio, o hidru ro de potasio, seguido por alquilación con Rs-halógeno, seguido por hid rólisis ácida de los grupos protectores de pirrolidina y bencimidazol, de preferencia mediante tratamiento con ácido mineral , tal como ácido clorh ídrico en u n solvente alcohólico tal como metanol . El ácido carboxílico Rz-COOH se activa hacia la copulación utilizando reactivos tales como cloroformiato de isobutilo, DCC, EDAC , o HATU en presencia de una base orgánica, tal como di-isopropiletilamina. Después de la activación, la Fórmula X se agrega a la reacción, con el aislamiento de la fórmula XI. la dentro del Esquema de Reacción IX se puede r en el cual D se definió anteriormente, y dichos compuestos se pueden preparar fácilmente de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de Reacción IX.
ESQUEMA DE REACCION IX Los compuestos de la invención de la fórmula general (8), en los cuales R2o es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción X. La bromoalquilcetona (1) se puede hacer reaccionar con una arilalquilcetona (2) utilizando las condiciones mediadas por ácido de Lewis, descritas anteriormente en el Esquema de Reacción II, para obtener la diarildicetona (3). La dicetona (3) se puede convertir en el bisboronato (4) mediante reacción con bis(pinacolato)diborano en presencia de una base tal como acetato de potasio, un catalizador tal como PdCl2(dppf)-CH2CI2, en un solvente tal como DIVISO, dimetoxietano o dioxano con calentamiento entre 60-100°C. El bisboronato (4) se puede convertir en el intermediario (5) mediante reacción de Suzuki utilizando, en modo análogo, las condiciones de Suzuki descritas en el Esquema de Reacción VII. El intermediario (5) se puede convertir en (6) mediante reacción con una amina D-NH2 bajo las condiciones análogas descritas en el Esquema de Reacción VI. Por ejemplo, la reacción de (5) con D-NH2 en presencia de un ácido tal como, pero sin limitarse a, TFA, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tolueno y con calentamiento hasta 110°C puede proveer los intermediarios de la estructura general (6). Los compuestos (6) se pueden convertir en los compuestos de las fórmulas generales (7) y después (8) utilizando, en forma análoga, los métodos descritos en el Esquema de Reacción VII.
ESQUEMA DE REACCION X (8) Los intermediarios (6) también se pueden preparar utilizando la ruta mostrada en el Esquema de Reacción XI. El intermediario (3) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2 utilizando, en forma análoga, las condiciones descritas en los Esquemas de Reacción VI y X para proveer los intermediarios (9), los cuales se pueden convertir en (10) utilizando, de manera análoga, condiciones como las descritas anteriormente en el Esquema de Reacción X; y (10), a su vez, se puede convertir en los compuestos (6) utilizando las condiciones de reacción de Suzuki descritas en el Esquema de Reacción VII.
ESQUEMA DE REACCION XI (9) (10) Los compuestos de la invención de la fórmula general (15), en los cuales R2o es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XII. Los compuestos (11 ) se pueden preparar de conformidad con los procedimientos para convertir (3) en (9), utilizando condiciones generales como las descritas en el Esquema de Reacción VI, tal como haciendo reaccionar una nitrofenildicetona apropiada con una amina D-NH2 con calentamiento en ácido acético a una temperatura de aproximadamente 70°C. Los compuestos (11) se pueden convertir en (12) utilizando las condiciones de reducción descritas en el Esquema de Reacción II. Los compuestos (12) se pueden convertir en forma secuencial en los compuestos de las fórmulas generales (13), (14) y (15) utilizando, de manera análoga, los métodos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción II.
ESQUEMA DE REACCION XII Los compuestos de la fórmula general (19), en los cuales D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XIII. Los compuestos de la fórmula general (16) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula general (17) utilizando una reacción de Buchwald con ter-butil-2-carbamoilpirrol¡din-1 -carboxilato. Esta reacción de Buchwald se puede efectuar en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio), un catalizador de paladio (por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)), un ligando tipo fosfina (por ejemplo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) en solvente tal como dioxano con calentamiento hasta aproximadamente 80-120°C. El intermediario (17) se puede reducir hasta (18) y ciclizar hasta (19) utilizando, en forma análoga, las condiciones descritas generalmente en el Esquema de Reacción IV. Los compuestos (19) también se pueden hacer reaccionar como se ilustra en el Esquema de Reacción IV para proveer los compuestos de la invención.
ESQUEMA DE REACCION XIII Los compuestos de la invención de la fórmula general (23), en los cuales D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XIV. Los compuestos (16) se pueden hacer reaccionar con el compuesto (20) utilizando una reacción de Buchwaid como la descrita en términos generales en el Esquema de Reacción XIII para proveer los compuestos (21). Los compuestos (21) se pueden reducir hasta los compuestos (22) y ciclizar hasta (23) utilizando, de manera análoga, las condiciones descritas en términos generales en los esquemas de reacción anteriores.
ESQUEMA DE REACCION XIV Los compuestos de la invención de la fórmula general (29), en los cuales R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XV. Los compuestos de la fórmula (24) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (25) (reacción de Sonogashira) mediante reacción con trimetilsililacetileno, un catalizador de paladio (por ejemplo, bis(trifenilfosfina)- paladio(ll)cloruro), un catalizador de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre(l)), y una base (por ejemplo, trietilamina) en el cual también se puede utilizar como solvente una base tipo amina. A los compuestos (25) se les puede eliminar el sililo para obtener los compuestos (26) mediante reacción con una fuente de fluoruro (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio) en un solvente tal como THF. Los compuestos (26) se pueden convertir en los compuestos (27) mediante formación del dianión de (26) con n-butil-litio y reacción subsiguiente con una amida de Weinreb (por ejemplo, N-(ter-butoxicarbonil)-L-prolin-N'- metoxi-N'metilamida) . Esta reacción se puede efectuar en un solvente apropiado tal como TH F o dimetoxietano. Los compuestos (27) se pueden convertir en los compuestos (28) mediante reacción con hidrazina en u n solvente tal como etanol. Los compuestos (28) se pueden convertir en los compuestos (29) utilizando los métodos descritos en forma general en los esquemas de reacción anteriores. (28) (29) Los compuestos de la invención de la fórmula general (34), en los cuales R2o es -LS' -M '- LS"- RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esq uema de Reacción XVI . Los compuestos (24) se pueden convertir en los compuestos (30) med iante reacción de (24) con CO(g) bajo presión (aprox. 4.22 kg/m2) en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, PdCI2(dppf)) en metano! como solvente y con calentamiento alrededor de 1 00°C . Los compuestos (30) se pueden convertir en los compuestos (31 ) mediante reacción con hidrazina en un solvente tal como metanol con calentamiento hasta aproximadamente 60-80°C. Los compuestos (31 ) se pueden convertir en los compuestos (32) med iante reacción con N-Boc-2-ciano-pirrolidina en presencia de u na base (por ejemplo , carbonato de potasio) en u n solvente tal como butanol y con calentamiento alrededor de 1 50°C con irradiación en un reactor de microondas. Los compuestos (32) se pueden desproteger para obtener los compuestos (33) y acilar para obtener (34) utilizando, de manera análoga , las condiciones descritas generalmente en los esquemas de reacción anteriores.
ESQUEMA DE REACCION XVI (30) (31) Los compuestos de la invención de la fórmula general (38), en los cuales R2o es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XVII. Los compuestos de la fórmula (24) se pueden convertir en los compuestos (35) mediante reacción con CuCN en un solvente tal como DMF y con calentamiento hasta aproximadamente 160°C con irradiación de microondas. Los compuestos (35) se pueden convertir en los compuestos (36) mediante reacción con HCI(g) en metanol anhidro a 0°C con calentamiento a temperatura ambiente. Los compuestos (36) se pueden convertir en los compuestos (37) mediante reacción con NH3(g) en metanol anhidro a 0°C con calentamiento a temperatura ambiente. Los compuestos (37) se pueden convertir en los compuestos (38) mediante reacción con (41) en THF en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio).
ESQUEMA DE REACCION XVII Los compuestos de la fórmula (41), en los cuales R2o es -LS'-M'-LS"-RD, se pueden preparar utilizando los métodos del Esquema de Reacción XVIII. Los compuestos (39) se pueden convertir en los compuestos (40) mediante reacción secuencial de (39) con cloroformiato de isobutilo en THF a 0°C seguido por diazometano. Los compuestos (40) se pueden convertir en los compuestos (41) mediante reacción con HBr en ácido acético.
ESQUEMA DE REACCION XVIII (39) (40) (41) Los compuestos de la invención de la fórmula general (48), en los cuales R2o es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XIX. El compuesto (42) se puede hacer reaccionar con el compuesto (43) utilizando, de manera análoga, las condiciones mediadas por ácido de Lewis descritas anteriormente en el Esquema de Reacción II para proveer el compuesto (44). El compuesto (44) se puede convertir en forma secuencial en el diol (45), el mesilato (46) y el intermediario cíclico (47) utilizando, de manera análoga, las condiciones del Esquema de Reacción II. Los compuestos (47) se pueden convertir en los compuestos (48) mediante reacción con (20) bajo condiciones de Buchwald tal como aquellas referidas en el Esquema de Reacción XIV y descritas en el Esquema de Reacción XIII.
ESQUEMA DE REACCION XIX (48) Los compuestos de la invención de la fórmula general (55), en los cuales R2o es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XX. Se puede hacer reaccionar meso-2,5-dibromoadipato de dietilo (49) con una amina D-NH2 en un solvente tal como THF, dioxano, o dimetoxietano con calentamiento de 50-100°C para obtener los compuestos (50). Los compuestos (50) se pueden convertir en (51) mediante hidrólisis alcalina con una base (por ejemplo, NaOH, KOH) en una mezcla de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol) y agua para el solvente. Los compuestos (51) se pueden convertir en (52) mediante reacción primero con cloruro de oxalilo, y tratamiento del cloruro de ácido intermediario con diazometano a 0°C. Los compuestos (52) se pueden convertir en (53) mediante reacción con HBr acuoso. Los compuestos (53) se pueden convertir en los compuestos (54) mediante reacción con tiourea en etanol o solvente similar. Los compuestos (54) se pueden convertir en los compuestos (55) utilizando, de manera análoga, las condiciones descritas anteriormente en el Esquema de Reacción II.
ESQUEMA DE REACCION XX Los compuestos de la invención de la fórmula general (60), en los cuales R2o es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XXI. El compuesto (56) se puede hacer reaccionar con el compuesto (57) en piridina con calentamiento hasta aproximadamente 135°C para formar el compuesto (58). El compuesto (58) se puede convertir en los compuestos (59) mediante reacción de una amina D-NH2 con POCI3 seguido por adición de (58) y calentamiento aproximadamente a 200°C en 1 ,2-diclorobenceno. Los compuestos (59) se pueden convertir en los compuestos (60) utilizando, de manera análoga, las condiciones descritas anteriormente en el Esquema de Reacción VII.
ESQUEMA DE REACCION XXI Los compuestos de la invención de la fórmula general (66), en los cuales R2o es -LS'-M'-LS"-RD y D son como se describieron anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XXII. Los compuestos de la fórmula general (61) se pueden hacer reaccionar con tribromuro de boro en diclorometano a 0°C para obtener los compuestos (62), los cuales se pueden someter a condiciones de hidrogenación utilizando óxido de platino(ll) para obtener los compuestos (63). La copulación entre los compuestos (63) y derivados de prolina (64) se puede efectuar utilizando las condiciones de copulación estándar descritas anteriormente para obtener los compuestos (65), los cuales se pueden convertir en (66) mediante la acción de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en THF.
ESQUEMA DE REACCION XXII (65) Los compuestos de la invención de la fórmula general (74), en la cual R2o es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XXIII. El compuesto (67) se puede convertir en (68) mediante reducción del grupo nitro utilizando cloruro de estaño(ll) en etanol. El compuesto (69) se puede elaborar a partir de (68) mediante copulación peptídica con Boc-prolina , seguido por calentamiento de la amida resultante en ácido acético a 80°C . El compuesto (69) se puede hacer reaccionar con SEM-CI y d i-isopropiletilamina en diclorometano para obtener (70) , el cual se puede copular con (71 ) utilizando un catalizador de palad io tal como PXPd utilizando una base tal como fluoruro de cesio en un solvente tal como N , N-dimetilformamida a 1 00°C para obtener (72) . El compuesto (72) se puede convertir en (73) mediante reacción con Selectfluor® en una mezcla de TH F y agua , seguido por hidrogenacion utilizando Pt al 3% sobre carbón en acetato de etilo y después reducción utilizando borohidru ro de sodio en metanol. El compuesto (73) se puede hacer reaccionar con cloruro de metansulfonilo y trietilamina en diclorometano a - 1 0 °C , segu ido por adición de una amina (H2N-D) para obtener un intermediario q ue se puede convertir en (74) mediante desprotección utilizando HCI 4 N en 1 ,4-dioxano y después mediante copulación con R2oC02H utilizando los procedimientos de copulación de péptido descritos anteriormente.
ESQUEMA DE REACCION XXI II ESQUEMA XXI II (cont.) Los compuestos de la invención de la fórmula general (81 ), en los cuales R20 es -LS' -M ' - LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XXIV. El compuesto (75) se puede convertir en (76) utilizando SnCI2 en etanol. La copulación de (76) con (64) utilizando los procedimientos de copulación de péptido descritos anteriormente para obtener una amida que se puede calentar en ácido acético a 100°C para obtener (77) . El compuesto (77) se puede hacer reaccionar con SEM-CI y d i-isopropiletilamina en diclorometano para obtener (78) , el cual se puede hacer reaccionar con (71 ) como se describió anteriormente para obtener (79) . El compuesto (79) se puede convertir en (80) utilizando Selectfiuor® en una mezcla de THF y agua , seguido por hidrogenación con Pt sobre carbón en acetato de etilo y reducción con borohidruro de sodio en metanol. El compuesto (80) se puede convertir en los compuestos (81) mediante mesilación con cloruro de metansulfonilo y trietilamina a temperaturas menores de 0°C, seguido por reacción con amina primaria H2N-D y desprotección utilizando HCI 4 N en 1,4-dioxano.
ESQUEMA DE REACCION XXIV Algunas aminas, D-NH2, en los esq uemas de reacción anteriores son representadas por la fórmula (84) , y se pueden preparar de conformidad con el método general mostrado en el Esquema de Reacción XXV, en el cual RN es como se definió anteriormente (por ejemplo, halógeno, alquilo, halogenoalquilo) y R es -N(RsRs') (por ejemplo, -N Et2), heterociclilo (por ejemplo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, etc.), o -ORs (por ejemplo,— O-t-butilo, -O-isopropilo, etc.). Los fluoronitrobencenos (82) se pueden hacer reaccionar con una amina apropiada en presencia de fosfato de potasio dibásico en un solvente tal como DMSO opcionalmente con calentamiento para obtener los intermediarios (83), en los cuales RM es -N (RsRs ) (por ejemplo, -N Et2) o heterociclilo (por ejemplo, pirrolidin-1 -ilo , piperidin-1 -ilo, etc.). Los fluoronitrobencenos (82) también se pueden hacer reaccionar con alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, t-butóxido de potasio) para obtener los intermed iarios (83), en los cuales RM es -ORs (por ejemplo, -O-t-butilo, -O-isopropilo, etc.). Los intermediarios (83) se pueden convertir en (84) utilizando condiciones de reducción del grupo nitro bien conocidas. Por ejemplo, (83) se puede convertir en (84) mediante hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbón . De manera alternativa , (83) se puede convertir en (84) mediante reacción con hierro/cloruro de amonio en TH F/metanol/agua como solvente. Otras cond iciones para efectuar la red ucción del grupo nitro incluyen aquellas descritas en los esquemas de reacción anteriores y aquellas generalmente conocidas por el experto en la técnica .
ESQU EMA DE REACCION XXV (82) (83) (84) En los esquemas de reacción anteriores, se muestran compuestos en los cuales un anillo aromático (por ejemplo, fenilo) está sustituido con grupos en una regioqu ímica particular (por ejemplo, para). Un material de partida o intermediario con sustitución en para provee un producto final con sustitución en para en los esquemas de reacción anteriores. El experto en la técnica entiende que la sustitución en los esquemas de reacción anteriores de un material de partida o intermediario con una regioq u ímica diferente (por ejemplo , meta) podría proveer un prod ucto final con u na regioqu ímica diferente. Por ejemplo, el reemplazo de un material de partida o intermediario sustituido en para en los esquemas de reacción anteriores con un material de partida o intermediario sustituido en meta pod ría llevar a u n prod ucto sustituido en meta.
Si una porción descrita en la presente solicitud (por ejemplo, -N H2 o -O H) no es compatible con los métodos de síntesis, la porción se puede proteger con u n grupo protector apropiado q ue sea estable a las condiciones de reacción utilizadas en los métodos. El g rupo protector se puede remover en un punto apropiado en la secuencia de reacción para proveer u n intermediario o compuesto objetivo deseado. Los grupos protectores apropiados y los métodos para proteger o desproteger las porciones son bien conocidos en la técnica, de los cuales se pueden encontrar ejemplos en Greene y Wuts, supra. Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos para cada paso individual pueden variar dependiendo de los reactantes particulares utilizados y de los sustituyentes presentes en los reactantes utilizados. Los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser elegidas fácilmente por el experto en la técnica tomando como base la presente invención .
Otros compuestos de la invención se pueden preparar de manera similar de conformidad con los esquemas de reacción anteriores así como los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos, como es apreciado por los expertos en la técnica. Se debe entender q ue las modalidades y los esq uemas de reacción antes descritos y los siguientes ejemplos se brindan a manera de ilustración , no de limitación . Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención se harán evidentes a los expertos en la técnica a partir de la presente descripción .
Los compuestos de ejemplo sig u ientes se nombran utilizando ya sea ChemDraw versión 9.0 o ACD versión 12 (AC D v1 2) . Los compuestos finales para los Ejemplos 1 -50 se nombran utiliza ndo ChemDraw a menos que se indique q ue se nombran utilizando AC D v1 2. Los compuestos finales después del Ejemplo 50 se nombran utilizando AC D v1 2. Los intermediarios se nombran utilizando Chem Draw, a menos que se indique que se nombran utilizando ACD v12.
Algunos compuestos en los siguientes Ejemplos se purifican utilizando HPLC de fase inversa. La purificación se efectúa utilizando cualquiera de una columna de fase inversa C18 o C8. Los compuestos se eluyen utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1%; aproximadamente 60-100% de metanol en acetato de amonio acuoso 10 mM; o aproximadamente 10-95% de metanol en acetato de amonio acuoso 10 mM. Para las purificaciones efectuadas con TFA, el producto obtenido de esta manera puede estar en forma de una sal de TFA. Los compuestos se pueden caracterizar como la sal de TFA o como la base libre después de la neutralización, extracción y aislamiento.
Algunos compuestos en los siguientes Ejemplos se purifican utilizando cromatografía en gel de sílice de fase normal incluyendo cromatografía de vaporización instantánea tradicional o un sistema de purificación automatizada (por ejemplo, Isco Combi-Flash, Analogix Intelliflash) utilizando columnas de gel de sílice pre-empacadas (Columnas Isco gold, gel de sílice de 55 o 35 µ??).
Los solventes típicos para cromatografía en gel de sílice incluyen: acetato de etilo en hexanos, éter dietílico en hexanos, THF en hexanos, acetato de etilo en cloruro de metileno, metanol en cloruro de metileno, metanol en cloruro de metileno con NH4OH, acetona en hexanos, y cloruro de metileno en hexanos.
EJEMPLO 1 2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S^-2.2'-(4.4,-((2S.5S)-1-(4-fluorofeninpirrolidin- 2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3,3-dimetil-1 - oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo y (2S.2'S)-1.1,-((2S.2,S)-2,2'-(4.4'-í(2R.5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)b¡s(4.1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bisf pir rol ¡din -2,1 -di-il))bis(3,3-dimetil-1 - oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 1A 1 ,4-Bis(4-n ¡troten i l)butan-1.4-diona Se agita cloruro de zinc(ll) anhidro (2.73 g, 20.00 mmoles) en benceno seco (15 mi) al tiempo que se agregan dietilamina (1.558 mi, 15.00 mmoles) y t-butanol (1.435 mi, 15.00 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos para obtener una solución turbia. A esta mezcla se agrega 2-bromo-1 -(4-nitrofenil)etanona (2.44 g, 10.00 mmoles) y 1-(4- nitrofenil)etanona (2.477 g, 15.00 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vierte en agua (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. El residuo resultante se tritura con diclorometano para obtener un sólido de color naranja que se recolecta mediante filtración y se seca para obtener el compuesto del título (2.0 gm, 61% de rendimiento).
EJEMPLO 1B 1.4-bis(4-nitrofenihbutan- ,4-diol A una solución del producto del Ejemplo 1A (1.0 g, 3.05 mmoles) en THF anhidro (30 mi) a 0°C se agrega borohidruro de sodio (0.357 g, 9.44 mmoles). La mezcla resultante se agita a 50°C durante toda la noche. La mezcla fría se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo, se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. El sólido resultante se tritura con diclorometano para obtener un sólido de color canela que se recolecta mediante filtración y se seca para obtener el compuesto del título (0.82 gm, 81% de rendimiento).
EJEMPLO 1C Dimetansulfonato de 1.4-bis(4-nitrofenil)butan-1 ,4-di-ilo A una solución del producto del Ejemplo 1B (0.80 g, 2.407 mmoles) en CH2CI2 seco (25 mi) a 0°C se agrega trietilamina (1.007 mi, 7.22 mmoles), seguido por adición mediante goteo de cloruro de metansulfonilo (0.469 mi, 6.02 mmoles). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 30 minutos, tiempo durante el cual el material de partida lentamente pasa a la solución. Después de agitar 1 hora adicional a 0°C, comienza a formarse un precipitado. Se agrega NH4CI acuoso saturado (4 mi), y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se lava con agua (2 x 10 mi), y la capa orgánica se trata con hexanos (10 mi) para obtener un sólido de color naranja que se recolecta mediante filtración para obtener el compuesto del título (0.75 gm, 64% de rendimiento).
EJEMPLO 1D 1 -(4-fluorofenil)-2.5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina Se combinan el producto del Ejemplo 1C (0.6 gm, 1.228 mmoles) y 4-fluoroanilina (2.0 mi, 20.82 mmoles) y se agitan a 50°C durante toda la noche. La mezcla resultante se particiona entre HCI 0.2 N (50 mi) y acetato de etilo (3 x 50 mi), y las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-40% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título como una mezcla de los isómeros cis y trans (0.5 gm, 100% de rendimiento).
EJEMPLO 1E 4.4' -f 1 -(4-fluorof en i l)pirrolidin-2.5-di-il)d ¡anilina A una solución del producto del Ejemplo D (0.501 g, 1.23 mmoles) en etanol (5 mi) y THF (5.00 mi) se agrega polvo de hierro (0.412 g, 7.38 mmoles) y una solución de cloruro de amonio (0.197 g, 3.69 mmoles) en agua (1.0 mi). La mezcla resultante se agita a 80°C durante 45 minutos. La mezcla se enfría, se filtra a través de celita, se lava con etanol, y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-100% de acetato de etilo en hexanos para obtener el compuesto del título como una mezcla de los isómeros cis y trans (0.135 gm, 32%).
EJEMPLO 1F (2S.2,S)-2,2'-f4.4,-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1- fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrol¡din-1 -carboxilato de ter-butilo A una mezcla del producto del Ejemplo 1E (0.13 gm, 0.374 mmoles), ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (0.201 gm, 0.935 mmoles) y HATU (0.356 gm, 0.935 mmoles) en DMSO (3 mi) se agrega base de Hunig (0.196 mi, 1.123 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío para obtener un producto crudo que se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 5-100% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título (0.28 gm, 100%).
EJEMPLO 1G (2S.2;S)-N.N'-(4.4'-(1-(4-fluorofenil)p¡rrolidin-2,5-di-inbis(4.1 - fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida Al producto del Ejemplo 1F (0.28 gm, 0.377 mmoles) en CH2CI2 (2.0 mi) se agrega TFA (2.0 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos y se concentra al vacío. El residuo se particiona en CH2CI2:2-PrOH 3:1 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con Na2S04> se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (0.195 gm, 95% de rendimiento).
EJEMPLO 1H (2S.2,S -1.1'-( 2S.2,S)-2.2'-(4.4'-((2S.5S)-1-(4-fluorofeninpirrolid¡n- 2,5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3.3-dimetil-1 - oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo y (28.2'8)-1.1'-((25.2'5)-2.2'-(4.4·-((2?¾.5G?-1-(4- f luorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3.3-dimetil-1 - oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una mezcla del producto del Ejemplo 1G (0.03 gm, 0.055 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico (0.0262 gm, 0.138 mmoles) y HATU (0.0526 gm, 0.138 mmoles) en DMSO (0.5 mi) se agrega base de Hunig (0.029 mi, 0.166 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se vierte en agua (2 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 2 mi), y las capas orgánicas combinadas se concentran y se someten a purificación con HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1%. El isómero de pirrolidina sustituido en trans es el primero de los 2 estereoisómeros en eluir, lo que provee el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros (0.014 gm, 29% de rendimiento).
H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.93-1.01 (m, J=4.99 Hz, 18 H) 1.62 - 1.68 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 6 H) 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 2.09 - 2.20 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 4.18 - 4.24 (m, 2 H) 4.43 (dd, J= 7.81, 5.42 Hz, 2 H) 5.16 (d, 2 H) 6.20 (dd, J=9.05, 4.39 Hz, 2 H) 6.78 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 7.12 (d, 4 H) 7.50 (d, J = 8.02 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%. La prueba de replicón 1b-Con1 se describe más adelante.
EJEMPLO 2 (2S.2'S -1.1'-f 2S.2,S)-2.2'-(4,4'-(f2S.5R)-1-f4-fluorofenil)pirrolidin- 2,5-di-il)bis(4.1-fen¡len))bis(azandi- ihbis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -d i-i l))bis(3,3-d ¡metí 1-1 - oxobutan-2, -di-il)dicarbamato de dimetilo A una mezcla del producto del Ejemplo 1G (0.03 gm, 0.055 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico (0.0262 gm, 0.138 mmoles) y HATU (0.0526 gm, 0.138 mmoles) en DMSO (0.5 mi) se agrega base de Hunig (0.029 mi, 0.166 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se vierte en agua (2 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 2 mi), y las capas orgánicas combinadas se concentran y se someten a purificación con HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1%. El isómero de pirrolidina sustituido en cis es el segundo de los 2 estereoisómeros en eluir, lo que provee el compuesto del título (0.018 gm, 37% de rendimiento). 1H RMN (sal de TFA) (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 0.93 -1.01 (m, J = 3.04 Hz, 18 H) 1.75 - 1.94 (m, 6 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.11 - 2.22 (m, 2 H) 2.31 - 2.35 (m, 1 H) 3.54 (s, 6 H) 3.61 - 3.70 (m, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 2 H) 4.22 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 4.46 (dd, J = 8.02, 5.42 Hz, 2 H) 4.65 (t, 2 H) 6.34 (dd, 2 H) 6.86 (t, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.08 (d, 2 H) 7.43 (d, J = 7.81 Hz, 4 H) 7.60 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 10.05 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 3 (2S.2'S)-1.1,- (2S.2,S)-2.2,-(4.4'-((2S.5S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin- 2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3.3-dimetil-1- oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 1H se purifica mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 1:1 de hexanos:(IPA:EtOH 2:1). El compuesto del título es el primero de los 2 estereoisomeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.97 (s, 18 H) 1.61 -1.67 (m, J = 5.64 Hz, 2 H) 1.79 - 1.92 (m, 6 H) 1.93 - 2.04 (m, J = 5.86 Hz, 2 H) 2.07 - 2.20 (m, J = 6.51 Hz, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 3.71 - 3.83 (m, 2 H) 4.21 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J = 7.97, 5.37 Hz, 2 H) 5.15 (d, J = 6.51 Hz, 2 H) 6.20 (dd, 2 H) 6.78 (t, J = 8.95 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 4 (2S,2'S)-1.1'- (2S,2'S)-2.2,-(4.4'-((2R.5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3.3-dimetil-1 - oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 1H se separa mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 1:1 de hexanos:(IPA:EtOH 2:1). El compuesto del título es el segundo de los 2 estereoisomeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.96 (s, 18 H) 1.64 (d, J = 5.53 Hz, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 6 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 2.09 -2.21 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 4.20 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.92, 5.42 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.16, 4.39 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 5 f2S.2,S)-1.1'-ff2S.2,S)-2.2'-f4.4'-ff2S.5S)-1-(4-fluorofeniHpirrolidin- 2.5-di-8l)bis(4,1 -fenilen))bis(azand¡- ¡I) bis(oxomet¡len)b¡s(pirrol id i n-2.1 -di-i l))bis(1 -oxobutan-2,1 -di-i ?- dicarbamato de dimetilo y (2S.2'S .1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2,5-d¡-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi-¡l)bis(oxometilen)bis(pirrol¡din-2,1 -di -i l))bis(1 -oxobutan -2.1 -di-il)- dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 5A 4.4'-((2S.5S -1 -(4-fluorofenihpi rrol id i n-2.5-di-ihd ¡anilina y 4,4'- ((2R,5R)-1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)dianilina El producto del Ejemplo 1E se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 0-100% de acetato de etilo en hexanos. El compuesto del título eluye como el primero de 2 estereoisomeros y se obtiene como una mezcla racémica de diastereómeros trans. 1H R N (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.57 (d, J = 5.64 Hz, 2 H) 2.36 - 2.42 (m, 2 H) 4.86 - 4.91 (m, 4 H) 4.96 (d, J = 6.61 Hz, 2 H) 6.17 - 6.25 (m, 2 H) 6.47 (d, J = 8.35 Hz, 4 H) 6.74 (t, 2 H) 6.82 (d, J = 8.35 Hz, 4 H).
EJEMPLO 5B í2S.2,S)-2.2,-f4.4'-((2S.5S)-1-(4-fluorofeninpirrolidin-2.5-di- il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo v (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1 -(4- fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 5 A (50 mg, 0.144 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1F para obtener el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros (105 mg, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.34 (d, 18 H) 1.66 (d, J = 5.10 Hz, 2 H) 1.74 - 1.89 (m, 6 H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 4.15 -4.25 (m, 2 H) 5.18 (d, J = 3.47 Hz, 2 H) 6.18 - 6.25 (m, 2 H) 6.78 (t, J = 8.95 Hz, 2 H) 7.14 (d, J = 8.24 Hz, 4 H) 7.51 (t, J = 8.29 Hz, 4 H) 9.92 (d, 2 H).
EJEMPLO 5C (2S.2'S -N.N,-f4.4'-((2S.5S)-1-(4-fluorofenihpirrolidin-2.5-di- ihbis(4.1-fenilen )dipirrolidin-2-carboxamida v (2S.2'S)-N.N'-(4.4'- ((2R,5R)-1-(4-fluorofeninpirrolidin-2,5-di-il)bis(4.1- fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida El producto del Ejemplo 5B se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1G para obtener el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros.
EJEMPLO 5D (2S.2,S)-1.1,-((2S.2,S)-2.2,-(4.4'-(f2S.5S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin- 2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azand¡- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-il))b¡s(1 -oxobutan-2.1 -d¡- iDdicarbamato de dimetilo v (2S.2'S)-1.1 ,-((2S.2'S -2.2'-(4.4>- ((2R.5R)-1-(4-fluorofenil)p¡rrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(1 - oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una mezcla del producto del Ejemplo 5C (0.102 g, 0.188 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)butanóico (0.064 g, 0.395 mmoles) y HATU (0.150 g, 0.395 mmoles) en DMSO (2 mi) se agrega base de Hunig (0.099 mi, 0.565 mmoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se particiona entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-4% de MeOH en diclorometano para obtener el compuesto del título como una mezcla 1:1 de estereoisómeros (0.158 gm, 94% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.86 - 0.96 (m, 6 H) 1.53 (d, J=4.34 Hz, 2 H) 1.59 - 1.73 (m, 2 H) 1.80 - 1.96 (m, J=6.29 Hz, 4 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.67 -3.79 (m, 2 H) 4.12 - 4.23 (m, 2 H) 4.42 (dd, J=8.13, 4.66 Hz, 2 H) 5.16 (d, J = 6.40 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J = 9.22, 4.45 Hz, 2 H) 6.77 (t, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=7.59 Hz, 4 H) 7.30 (dd, J = 7.59, 3.25 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.24 Hz, 4 H) 8.16 (s, 2 H) 9.95 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 6 (2S.2'S -1.1,-((2S.2'S)-2,2'-(4.4'-((2S.5S)-1-(4-fluorofeninpirrolidin- 2,5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- ¡l)bis(oxometilen)bis(p¡rrolidin-2,1 -di-il))bis(3-hidroxi-3-metil-1 - oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo y (2S.2'S)-1.1,-í(2S.2,S>-2.2,-(4.4'-( 2R,5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)b¡s(4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2l1 -di-il))bis(3-hidroxi-3-metil-1 - oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una mezcla del producto del Ejemplo 5C (0.1 g, 0.185 mmoles), ácido (S)-3-hidroxi-2-(metoxicarbonilam¡no)-3-metilbutanóico (0.074 g, 0.388 mmoles) y HATU (0.147 g, 0.388 mmoles) en DMSO (2 mi) se agrega base de Hunig (0.097 mi, 0.554 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se particiona entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-4% de MeOH en diclorometano para obtener el compuesto del título como una mezcla 1:1 de estereoisómeros (0.162 gm, 97% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.15 (d, J = 10.19 Hz, 12 H) 1.64 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 6 H) 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 3.55 (s, 6 H) 3.58 - 3.66 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 2 H) 3.83 - 3.92 (m, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 4.44 - 4.50 (m, 2 H) 5.07 (s, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 5.17 (d, J=6.18 Hz, 2 H) 6.15 - 6.28 (m, 2 H) 6.78 (t, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 8.13 Hz, 4 H) 7.51 (d, J = 7.81 Hz, 4 H) 8.11 - 8.23 (m, 2 H) 9.67 (d, J = 9.11 Hz, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 7 2S.2'S,3R.3,R¾-1.1'-r(2S.2,S)-2.2,- 4.4,- 2S.5S)-1-(4- fluorofen¡l)pirrol¡din-2,5-di-inbis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1-di-il))bis(3-metoxi-1 -oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo y (2S.2'S.3R.3'R .1 (2S.2'S)-2.2 4.4W(2R.5R -(4- fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1-di-il))bis(3-metoxi-1 -oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una mezcla del producto del Ejemplo 5C (0.025 gm, 0.046 mmoles), ácido (2S,3R)-3-metoxi-2- (metoxicarbonilamino)butanóico (0.01941 gm, 0.102 mmoles) y HATU (0.0439 gm, 0.115 mmoles) en DMSO (0.2 mi) se agrega base de Hunig (0.024 mi, 0.138 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-5% de MeOH en CH2CI2 para obtener el compuesto del título (0.040 gm, 93% de rendimiento).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.09 - 1.31 (m, 6 H) 1.64 (d, J = 5.10 Hz, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, J = 12.42, 12.42 Hz, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.11 - 2.19 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, J=6.94 Hz, 2 H) 3.24 (d, J=4.99 Hz, 6 H) 3.42 - 3.49 (m, J = 10.84, 6.72 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.26 (t, J = 7.10 Hz, 2 H) 4.41 (dd, J=7.97, 4.93 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J = 9.11, 4.34 Hz, 2 H) 6.78 (t, J = 8.95 Hz, 2 H) 7.12 (d, 4 H) 7.33 (dd, J=7.70, 3.47 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.13 Hz, 4 H) 9.95 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 8 (2S.2'S.3R.3'R)-1.1,-ff2S.2,S)-2,2'-(4,4'-((2S.5S)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi-¡l)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1-di-il))bis(3-metoxi-1-oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 7 se purifica mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 1:3 de hexanos:(IPA:EtOH 1:1). El compuesto del título es el primero de los 2 estereoisomeros en eluir.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.13 (d, J = 6.18 Hz, 6 H) 1.64 (d, J = 5.64 Hz, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 4 H) 1.95 - 2.04 (m, 2 H) 2.10 - 2.19 (m, 2 H) 3.25 (s, 6 H) 3.44 - 3.48 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.62 - 3.71 (m, 2 H) 3.79 - 3.87 (m, 2 H) 4.26 (t, J = 7.75 Hz, 2 H) 4.41 (dd, J=7.92, 4.99 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.51 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J = 9.16, 4.39 Hz, 2 H) 6.78 (t, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.34 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.50 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 9.95 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 9 (2S.2,S.3R.3,R)-1.r-((2S.2'S -2.2,-(4.4,-f(2R.5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metoxi-1 -oxobutan- 2.1 -di-ihdicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 7 se purifica mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 1:3 de hexanos:(IPA:EtOH 1:1). El compuesto del título es el segundo de los 2 estereoisomeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.12 (d, J=6.18 Hz, 6 H) 1.64 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 4 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 3.24 (s, 6 H) 3.42 - 3.48 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.61 - 3.73 (m, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 2 H) 4.26 (t, J = 7.75 Hz, 2 H) 4.41 (dd, J = 7.92, 4.99 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.18 Hz, 2 H) 6.20 (dd, 2 H) 6.78 (t, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 7.33 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 9.95 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 10 í2S.2,S)-1.1'-((2S.2'S -2.2,-(4.4,-(í2S.5S -1-(4-fluorofeninpirrolid¡n- 2.5-d¡-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi- ¡l)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di -i l))bis(3-meti 1-1 -oxobutan - 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo y. (2S.2'S)-1.1'- 2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -f enilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -d i -i l))bis(3-meti 1-1 -oxobutan - 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una mezcla del producto del Ejemplo 1G (0.030 g, 0.055 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.024 g, 0.14 mmoles) y HATU (0.052 g, 0.14 mmoles) en DMSO (0.3 mi) se agrega base de Hunig (0.024 mi, 0.166 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se particiona entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se concentra y se somete a purificación con HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1%. El isómero de pirrolidina sustituido en trans es el primero de los 2 estereoisomeros en eluir, lo que provee el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros (9 mg, 16%). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.85 -0.96 (m, 12 H) 1.64 (d, J = 5.75 Hz, 2 H) 1.82 - 1.92 (m, 6 H) 1.95 -2.06 (m, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H) 3.74 - 3.86 (m, J=5.86 Hz, 2 H) 4.02 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=7.92, 4.88 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.18 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.16, 4.39 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 7.12 (dd, J=8.51, 1.68 Hz, 4 H) 7.31 (dd, J=8.24, 3.36 Hz, 2 H) 7.50 (d, J = 7.26 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en pruebas de replicón 1b-Con1 de VCH en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 11 (2S,2,S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2,-f4.4'-( 2S.5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin- 2.5-d i -i Ubis (4,1 -fenilen))bis(azandi- il)b¡s(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una mezcla del producto del Ejemplo 1G (0.030 g, 0.055 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.024 g, 0.14 mmoles) y HATU (0.052 g, 0.14 mmoles) en DMSO (0.3 mi) se agrega base de Hunig (0.024 mi, 0.166 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se particiona entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se concentra y se somete a purificación con HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1%. El isómero de pirrolidina sustituido en cis es el segundo de los 2 estereoisómeros en eluir, lo que provee el compuesto del título (11 mg, 20%). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 9.35 (s, 2 H) 8.26 (s, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 4 H) 7.68 - 7.73 (m, 4 H) 7.01 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 6.61 - 6.71 (m, 2 H) 6.23 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 4.87 -4.97 (m, 2 H) 4.67 - 4.78 (m, 2 H) 4.42 - 4.52 (m, 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 2 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 3.84 (s, 6 H) 1.22 (dd, J=6.78, 2.11 Hz, 6 H) 1.15 (dd, J=6.72, 2.06 Hz, 6 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 12 (2S.2,S>-1.1,-((2S.2,S)-2.2,-f4.4,-((2S.5S)-1- 4-fluorofenihpirrolidin- 2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azand¡- ¡l)bis(oxometilen)b¡s(pirrolidin-2,1 -di-i l))bis(3-meti 1-1 -oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo Ei producto del Ejemplo 10 se separa mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 1:1 de hexanos:(2-PrOH :EtOH 2:1). El compuesto del título eluye como el primero de los 2 estereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.84 - 0.97 (m, 12 H) 1.64 (d, J = 5.64 Hz, 2 H) 1.88 (s, 6 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58 - 3.66 (m, 2 H) 3.76 - 3.85 (m, 2 H) 4.02 (t, J=8.51 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J = 8.02, 4.88 Hz, 2 H) 5.15 (d, J=6.51 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.16, 4.39 Hz, 2 H) 6.78 (t, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 8.46 Hz, 4 H) 7.31 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 13 f2S.2'S .1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(f2R.5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2.1 -di-ihdicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 10 se separa mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 1:1 de hexanos:(2-PrOH:EtOH 2:1). El compuesto del título eluye como el segundo de los 2 estereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.82 - 0.97 (m, 12 H) 1.65 (d, 2 H) 1.80 - 2.05 (m, 8 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 4.01 (t, 2 H) 4.42 (dd, 2 H) 5.16 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J = 9.22, 4.45 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.30 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.50 (d, J = 8.46 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 14 MS.1,S^2.2 (2S.2'S^2.2W4.4 (2S.5S -(4-fluorofeninpirrolidin- 2,5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azand¡- il)bis(oxometilen bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(2-oxo-1 -((R)- tetrahidrofuran-3-il)etan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo y.
MS.1'S)-2.2,-í(2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(2-oxo-1 -((R)- tetrahidrofuran-3-il)etan-2.1 -di-indicarbamato de dimetilo A una mezcla del producto del Ejemplo 5C (0.013 g, 0.024 mmoles), HATU (0.02275 gm, 0.060 mmoles), y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-¡l)acético (0.0107 gm, 0.053 mmoles) en DMSO (0.200 mi) se agrega Base de Hunig (0.013 mi, 0.072 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte en agua, y se extrae con acetato de etilo.
El extracto orgánico se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacio, y el material crudo se purifica en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1% para obtener el compuesto del título (6.9 mg, 28% de rendimiento). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.61 -1.77 (m, 4 H) 1.80 - 1.94 (m, 6 H) 1.93 - 2.06 (m, 2 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 3.44 (dd, J = 8.46, 6.29 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.56 - 3.68 (m, 8 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 3.80 - 3.90 (m, 2 H) 4.23 (t, J = 8.84 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J = 8.02, 4.77 Hz, 2 H) 5.16 (d, J = 6.29 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J = 9.11, 4.45 Hz, 2 H) 6.77 (t, J = 8.95 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.60 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 9.98 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 15 (1S,1'S)-2.2'-(í2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(í2S.5S)-1-(4-fluorofeninpirrol¡din- 2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- ¡nbis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1-di-il) bis(2-oxo-1 -((R)- tetrahidrofuran-3-iUetan-2.1 -d¡-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 14 se separa mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 2:3 de hexanos:(2-PrOH:EtOH 1:1). El compuesto del título eluye como el primero de los 2 estereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.59 - 1.78 (m, 4 H) 1.79 - 1.94 (m, 6 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.09 - 2.23 (m, J = 5.10 Hz, 2 H) 3.44 (dd, J = 8.35, 6.40 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.57 - 3.73 (m, 8 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 3.81 - 3.89 (m, 2 H) 4.23 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J = 7.97, 4.83 Hz, 2 H) 5.16 (d, J = 6.07 Hz, 2 H) 6.16 - 6.24 (m, 2 H) 6.78 (t, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J = 8.46 Hz, 4 H) 7.60 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 9.98 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 16 (1S.1'S -2.2,-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4- fluorofen¡l)pirrotidin-2.5-d¡-il)bis(4.1-fen¡len))bis(azandi- ¡nbis(oxometilen)bis(p¡rrolidin-2.1-di-in bis(2-oxo-1-((R)- tetrahidrofuran-3-il)etan-2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 14 se separa mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 2:3 de hexanos:(2-PrOH:EtOH 1:1). El compuesto del título eluye como el segundo de los 2 estereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.61 - 1.77 (m, 4 H) 1.80 - 1.94 (m, 6 H) 1.93- 2.06 (m, 2 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 3.44 (dd, J = 8.46, 6.29 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.56 - 3.68 (m, 8 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 3.80 - 3.90 (m, 2 H) 4.23 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J = 8.02, 4.77 Hz, 2 H) 5.16 (d, J = 6.29 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J = 9.11, 4.45 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.60 (d, J = 7.92 Hz, 2 H) 9.98 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 17 ^.25.2'3)-?.?'-(4,4'-((25.55)-1-(4^???G?????)??GG???8?-2.5-??- il)bis(4.1-fenilen))bisM-((R)-2-fenil-2-(piperidin-1- il)acetil)pirrolidin-2-carboxam¡da) y (R.2S.2,S)-N.N'-(4.4,- (2R.5R)-1-(4-fluorofen¡npirrolidin-2,5-di- il)bis(4.1-fenilen) bis(1-((R)-2-fenil-2-(p¡peridin-1- ¡l)acetil)pirrolidin-2-carboxamida) A una mezcla de la sal de TFA del ácido (R)-2-fenil-2-(piperidin-1 -il)acético (0.0455 mg, 0.137 mmoles), el producto del Ejemplo 1G (0.030 gm, 0.055 mmoles), y HATU (0.0526 gm, 0.138 mmoles) en DMSO (0.300 mi) se agrega base de Hunig (0.029.0 mi, 0.166 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se particiona entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se somete a purificación con HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1% (8.3 mg, 11%). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.20 -1.42 (m, 4 H) 1.61 - 2.02 (m, 16 H) 2.62 - 2.81 (m, 4 H) 3.01 - 3.23 (m, J=9.32 Hz, 4 H) 3.87 - 3.98 (m, 2 H) 4.40 - 4.47 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 5.14 - 5.24 (m, 2 H) 5.50 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.23 (dd, J = 8.89, 4.34 Hz, 2 H) 6.75 - 6.84 (m, 2 H) 7.16 (d, J=7.81 Hz, 4 H) 7.48 - 7.59 (m, 12 H) 7.62 (d, J = 3.69 Hz, 4 H) 9.89 (s, 2 H) 10.17 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 18 (R.2S.2,S>-N.N,-(4.4,-((2S.5R -1-f4-fluorofeninpirrolidin-2.5-di- il)bis(4,1 -fenilen))bis(1 -((R)-2-fenil-2-(piperidin-1 - inacetil pirrolidin-2-carboxamida) A una mezcla de la sal de TFA del ácido (R)-2-fenil-2-(piperidin-1 -il)acético (0.0455 mg, 0.137 mmoles), el producto del Ejemplo 1G (0.030 gm, 0.055 mmoles), y HATU (0.0526 gm, 0.138 mmoles) en DMSO (0.300 mi) se agrega base de Hunig (0.029.0 mi, 0.166 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se particiona entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se somete a purificación con HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1% (8.7 mg, 12%). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.22 -1.43 (m, 4 H) 1.62 - 2.03 (m, J=80.02 Hz, 16 H) 2.08 - 2.18 (m, 2 H) 2.62 - 2.85 (m, 4 H) 3.04 - 3.24 (m, 4 H) 3.88 - 3.99 (m, 2 H) 4.41 -4.52 (m, 2 H) 4.64 - 4.72 (m, 2 H) 5.52 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 6.36 (dd, J=9.05, 4.50 Hz, 2 H) 6.88 (t, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.41 - 7.68 (m, 18 H) 9.89 (s, 2 H) 10.23 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE so menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 19 (2S.2'S)-1.1,- (2S.2,S¾-2.2,-(4.4,-(1- 4-fluorofenin-1H-pirrol-2.5-di- il)bis(4.1 -fenilen))b¡s(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 - di-il))bis(3,3-dimetil-1 -oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de di metilo EJEMPLO 19A 1 -(4-fluorofen¡n-2,5-bis(4-nitrofen¡l)-1 H-pirrol A una suspensión del producto del Ejemplo 1A (1.5 g, 4.57 mmoles) en ácido acético (22.85 mi) se agrega 4-fluoroanilina (4.33 mi, 45.7 mmoles). La mezcla se calienta a 70°C durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se diluye con agua y éter y se agita vigorosamente, se filtra y se seca para obtener 1.67 g (91%) del compuesto del título.
EJEMPLO 19B 4.4'-(1-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-2,5-di-il)dianilina A una solución del ejemplo 19A (1.017 g, 2.496 mmoles) en etanol (15 mi) y THF (15 mi) se agrega polvo de hierro (0.836 g, 14.98 mmoles) seguido por cloruro de amonio (0.401 g, 7.49 mmoles) y agua (3.75 mi). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 45 minutos. La suspensión se filtra a través de celita, se lava con etanol, el filtrado combinado se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (elución con gradiente desde 30% hasta 50% de EtOAc:hexanos) para proveer 1.09 g (77%) del compuesto del título.
EJEMPLO 19C (2S,2,S¾-2.2'- 4.4'-(1-(4-fluorofenin-1H-p¡rrol-2.5-di-inb¡s(4.1- fenilen))bis(azandi-il)bisfoxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución del Ejemplo 19B (1.09 g, 3.17 mmoles) en DMF (15.87 mi) a temperatura ambiente se agrega HATU (2.66 g, 6.98 mmoles), ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1.503 g, 6.98 mmoles), y base de Hunig (2.218 mi, 12.70 mmoles).
La agitación se continúa durante toda la noche. La mezcla se particiona entre agua y EtOAc agregado. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (elución con gradiente desde 20% hasta 50% de EtOAc/hexanos).
MS (ESI; M + H) m/z = 738.
EJEMPLO 19D (2S.2'S)-N.N'-(4.4'-(1-(4-fluorofenih-1H-pirrol-2.5-di-inbis(4.1- fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida Al producto del Ejemplo 19C (100 mg, 0.136 mmoles) en CH2CI2 (2.0 mi) se agrega TFA (1.0 mi) y la reacción se agita 1 hora. La mezcla se concentra, el residuo se particiona entre agua y 25% de IPA-CHCI3 y se neutraliza con NaHC03. La capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco que se utiliza sin purificación adicional.
MS (DCI; M + H) m/z = 538.
EJEMPLO 19E (2S.2,S)-1.1,-((2S.2'S)-2.2'- 4.4'-(1- 4-fluorofenil -1H-pirrol-2.5-di- il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 - di-il))bis(3.3-d¡metil-1 -oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una mezcla del producto del Ejemplo 19D (0.073 g, 0.136 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente se agrega base de Hunig (0.070 mi, 0.407 mmoles). A esto se agrega después ácido (S)-2-metox¡carbonilam¡no-3,3-dimetil-butírico (0.054 g, 0.285 mmoles) seguido por HATU (0.114 g, 0.299 mmoles). La mezcla se agita durante 2 horass después se lava con NaHC03 saturado y la fase orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (elución con gradiente al 1% desde 0% hasta 3% de MeOH-CH2CI2) para proveer el compuesto deseado como un sólido de color canela claro.
MS (ESI; M + H) m/z = 881. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.96 (s, 18 H), 1.81-1.89 (m, 4 H), 1.95-2.00 (m, 2 H), 2.11-2.16 (m, 2 H), 3.53 (s, 6 H), 3.61-3.65 (m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 2 H), 4.20 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 4.39-4.42 (m, 2 H), 6.39 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.69 Hz, 4 H), 7.07-7.10 (m, 4 H), 7.17 (dd, J = 8.70, 8.70 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.70 Hz, 4 H), 10.01 (br s, 2 H).
El compuesto del titulo muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 20 (2S.2'S)-1.1'-f(2S.2,S)-2.2'- 4.4,-(f2S.5S)-1-fenilpirrolidin-2.5-di- il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 - di-il))bis(3.3-dimetil-1 -oxobutan-2.1 -di -i l)d i car bam ato de di metilo í2S.2,S)-1.1,-(f2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-di- il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3.3-dimetil-1 -oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de di metilo EJEMPLO 20A 2.5-Bis(4-nitrofenil)-1 -fenilpirrolidina Una mezcla del producto del Ejemplo 1C (50 mg, 0.102 mmoles) y anilina (0.2 mi, 2.19 mmoles) se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se particiona entre HCI 1 N acuoso y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-50% de acetato de etilo en hexanos. El compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo (19 mg, 48%).
EJEMPLO 20B f2S.2,S)-2.2'-(4.4'-(1-fenilpirrolidin-2.5-di-ihbis(4.1-fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 20A (19 mg, 0.049 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1E. El producto crudo se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1F para obtener el compuesto del título (33 mg, 93%).
EJEMPLO 20C (2S.2,S)-1.1,-((2S.2'S -2.2'-f4.4,-((2S.5S -1-fenilpirrolidin-2.5-di- i I) bis (4,1 -fenilenUbis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 - di-il))bis(3.3-dimetil-1 -oxobutan-2.1 -di-il)d¡carbamato de di metilo y_ í2S.2,S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4,-((2R.5R>-1-fenilpirrolidin-2.5-di- il bis (4.1 -fenilen))bis(azandi-¡l)bis(oxometilen)bis(p¡rrolidin-2.1 - di-il))bis(3.3-dimetil-1 -oxobutan-2.1 -di ¡Ddicarbamato de di metilo El producto del Ejemplo 20B (30 mg, 0.041 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1G, y el producto crudo se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1H. El producto crudo se somete a purificación con HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1%. El isómero de pirrolidina sustituido en trans es el primero de los 2 estereoisomeros en eluir, lo que provee el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros (7 mg, 19%).
H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.95 (d, J = 5.31 Hz, 18 H) 1.59 - 1.67 (m, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 4 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 3.71 -3.82 (m, 2 H) 4.19 (d, J = 9.00 Hz, 2 H) 4.42 (dd, 2 H) 5.17 (d, J = 5.64 Hz, 2 H) 6.24 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.39 (t, J = 7.37 Hz, 2 H) 6.90 (t, J = 7.92 Hz, 2 H) 7.07 (d, 2 H) 7.11 (d, 4 H) 7.48 (d, J = 8.24 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 21 (2S.2'S)-1.1 W(2S.2,S)-2¦2W ¦4W(2S¦5R -fen^lp^rrol^d^n-2,5-d^- il)b¡s(4,1 -fenilen))b¡s(azandi-¡nb¡s(oxomet¡len)bis(pirrolid¡n-2,1 - di-il))bis(3,3-dimetil-1 -oxobutan-2.1 -di -indicar ba mato de dimetilo El producto del Ejemplo 20B (30 mg, 0.041 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1G, y el producto crudo se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1H. El producto crudo se somete a purificación con HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1%. El isómero de pirrolidina sustituido en cis es el segundo de los 2 estereoisómeros en eluir, lo que provee el compuesto del título (8.5 mg, 24%). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.96 (d, J = 3.25 Hz, 18 H) 1.74 - 1.91 (m, 6 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 4.20 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 4.45 (dd, J=7.97, 5.37 Hz, 2 H) 4.68 (t, J = 5.20 Hz, 2 H) 6.37 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 6.56 (t, J = 7.26 Hz, 2 H) 6.98 (t, J = 7.92 Hz, 2 H) 7.07 (d, 2 H) 7.42 (d, J = 8.02 Hz, 4 H) 7.58 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 10.03 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 22 (1R.1,R)-2.2'-((2S.2'S)-2.2,-(4.4'-((2S.5S -1-f4- fluorofen¡l)pirrol¡din-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(2-oxo-1 -feniletan-2,1 - di-il)dicarbamato de dimetilo Y_ (1R.1,R)-2.2'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azand¡-il)bis(oxometilen bis(pirrolidin-2.1-di-il))bis(2-oxo-1-feniletan-2.1 - di-ihdicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 5C (25 mg, 0.046 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 5D, sustituyendo ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)butanóico, para obtener el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros (42 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 9.83 (s, 2 H) 7.67 (d, J = 7.81 Hz, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 4 H) 7.29 - 7.44 (m, 8 H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 6.74 - 6.83 (m, 2 H) 6.17 - 6.28 (m, J = 9.00, 4.34 Hz, 2 H) 5.48 (d, J = 7.81 Hz, 2 H) 5.12 - 5.24 (m, 1 H) 4.33- 4.43 (m, J=8.13 Hz, 2 H) 3.75 - 3.87 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 1.73 - 2.05 (m, 8 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 23 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2,-(4.4'-((2S.5S)-1-(4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- il)bisfoxometilen)bisf pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3.3-dimetil-1 - oxobutan-2,1 -di-iDdicarbamato de dimetilo Y. (2S.2'S)-1.1'-f(2S.2,S)-2.2,-(4.4,-((2R.5R)-1-í4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis( pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3,3-dimetil-1 - oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 23A 4.4,-((2S.5S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2.5-di-il)dianilina y 4.4'-((2R.5R)-1-(4-(trifluorometil)fenihpirrolidin-2,5-di- ¡Ddianilina El producto del Ejemplo 1C (0.74 g, 1.5 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1D, sustituyendo 4-(trifluorometil)anilina por 4-fluoroanilina. El producto obtenido de esta manera se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1E para obtener el compuesto del título como una mezcla racémica de estereoisómeros de pirrolidina sustituidos en trans (0.10 g, 17%).
EJEMPLO 23B (2S.2'S)-N.N'-(4.4'-/ 2S.5S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2.5- di-ihbis(4.1-fenilen dipirrolidin-2-carboxamida v (2S.2'S)-N.N'- (4.4'-((2R.5R)-1-(4-(trifluorometinfenil)pirrolidin-2.5-di-inbis(4.1- fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida El producto del Ejemplo 23A (0.95 g, 0.24 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1F para obtener un sólido (0.166 g, 88%), el cual se disuelve en HCI 4 M en 1,4-dioxano (2 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentra y se seca al vacío para obtener una sal HCI del compuesto del título como una mezcla 1:1 de estereoisómeros.
EJEMPLO 23C (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2S.5S)-1-(4-(trifluorometil)fenihpirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bís(azandi- ihbis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3,3-dimetil-1 - oxobutan-2.1 -di-iMdicarbamato de dimetilo ¡¿ (2S.2,S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2,-(4.4,-((2R.5R>-1-(4-(trifluorometil)feniHpirrolíd¡n-2.5-di-il)bis(4.1 - enilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3,3-dimetil-1 - oxobutan-2.1 -di-iDdicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 23B (58 mg, 0.083 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1H para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro (30 mg, 39%). 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 10.03 (s, 2 H) 7.52 (d, J = 8.46 Hz, 4 H) 7.25 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=7.48 Hz, 4 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 6.36 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 5.23 -5.33 (m, 2 H) 4.39 - 4.48 (m, 2 H) 4.21 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 3.71 - 3.82 (m, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 1.93 -2.06 (m, 2 H) 1.76 - 1.94 (m, 4 H) 1.61 - 1.73 (m, 2 H) 0.96 (m, 18 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 24 (2S.2'S.3S.3,S)-1.1'-((2S.2,S)-2.2'-(4.4,-((2S.5S)-1-f4- fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi-ihbis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1-di-il))bis(3-metil-1 -oxopentan- 2.1 -di-il dicarbamato de dimetilo Y. (2S.2'S.3S.3'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1 -oxopentan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 1G (20 mg, 0.037 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1H, sustituyendo ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico (15.4 mg, 0.081 mmoles) por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico. El compuesto del título se obtiene como una mezcla 1:1 de diastereómeros (13.5 mg, 41%) después de cromatografía con gel de sílice (0-5% de MeOH/CH2CI2). 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 9.99 (s, 2 H) 7.50 (dd, J = 8.46, 1.52 Hz, 4 H) 7.36 (dd, J = 8.35, 3.04 Hz, 2 H) 7.13 (dd, J = 8.62, 1.79 Hz, 4 H) 6.78 (t, J = 8.89 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.16, 4.39 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J = 7.92, 4.77 Hz, 2 H) 4.02 - 4.13 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 2.08 - 2.21 (m, J = 14.96 Hz, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, J = 5.42 Hz, 4 H) 1.60 - 1.79 (m, 4 H) 1.42 - 1.57 (m, 2 H) 1.04 - 1.18 (m, 2 H) 0.89 (t, J = 6.51 Hz, 6 H) 0.76 - 0.85 (m, 6 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 25 (2S.2'S.3R.3'R)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2S.5S)-1-(4- fluorofeninpirrolidin-2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolid¡n-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxopentan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo Y. (2S.2,S.3R.3,R)-1.1'-((2S.2,S -2,2'-(4.4,-((2R,5R)-1-(4- fluorofenil pirrolidin-2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxopentan- 2.1 -di-ihdicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 1G (25 mg, 0.046 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 1H, sustituyendo ácido (2S,3R)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico (19.2 mg, 0.102 mmoles) por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico. El compuesto del título se obtiene como una mezcla 1:1 de diastereómeros (20.5 mg, 50%) después de cromatografía con gel de sílice (0-5% de MeOH/CH2CI2).
H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 9.96 (s, 2 H) 7.49 (d, J=8.35 Hz, 4 H) 7.14 (t, J=7.43 Hz, 4 H) 6.77 (t, J=8.89 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=9.11, 4.45 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 4.38 - 4.48 (m, 2 H) 4.18 - 4.28 (m, 2 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.55 - 3.64 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 2.09 - 2.20 (m, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 1.72 -1.95 (m, 6 H) 1.58 - 1.70 (m, J = 5.64 Hz, 2 H) 1.40 - 1.55 (m, 2 H) 1.06 - 1.18 (m, 2 H) 0.79 - 0.91 (m, 12 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 26 (2S.2'S)-1.1,-((2S.2,S)-2.2'-(4.4'-(4.4,-(1-f4-ter-butilfen¡n-1H-pirrol- 2,5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidin- 2.1 -di-i l))bis(3-meti 1-1 -oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de di metilo EJEMPLO 26A (S)-2-formilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A un matraz de 3 cuellos de 500 mi, secado en horno purgado con nitrógeno se agrega cloruro de oxalilo (5.32 mi, 60.8 mmoles) y diclorometano anhidro (125 mi), y la solución se enfría hasta -78°C. Se agrega una solución de DMSO anhidro (7.30 mi, 103 mmoles) en diclorometano anhidro (25 mi) mediante goteo a partir de un embudo de adición a presión constante en el transcurso de un periodo de 20 minutos. Se agrega una solución de (S)-2- (hidroximetil)pi rrolidin-l -carboxilato de ter-butilo (9.41 g , 46.8 mmoles) en diclorometano anhidro (50 mi) mediante goteo a pa rti r de un embudo de adición a presión constante en el transcurso de un periodo de 20 minutos, después la mezcla de reacción se agita a -78°C du rante 30 minutos. Se ag rega trietilamina (32.6 mi , 234 mmoles) mediante goteo a través de jeringa en el transcurso de u n periodo de 5 minutos y se agita la mezcla de color blanco espesa en un baño de hielo-agua durante 30 minutos. La reacción se extingue con ácido cítrico acuoso al 1 0% (p/v) (30 mi) , vertida la reacción en un embudo de separación con Et20 (550 mi) y ácido cítrico acuoso al 10% (p/v) , separadas las capas, y lavada la fase orgánica con ag ua y salmuera . Se seca la fase orgánica con Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra para obtener un aceite de color amarillo (9.4 g) , el cual se usa directamente en la siguiente reacción .
EJ EM PLO 26B (S)-2-(1 H-imidazol-2-il)p¡ rrol¡din-1 -carboxilato de ter-buti lo El producto del Ejemplo 26 A (20 g , 1 00 mmoles) se disuelve en metanol (50.2 mi) y se agrega hidróxido de amonio (50.2 mi) . A esta solución se agrega glioxal (40% en ag ua; 24.08 mi, 21 1 mmoles) , mediante goteo, en el transcurso de 10 m inutos. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra a presión red ucida , se diluye con 50 mi de agua , y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra hasta un sólido de color canela. El sólido se trata con éter y se concentra. El sólido después se tritura con éter dietílico:hexanos 2:1 (150 mi) para obtener 17 g de sólido, el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 26C (S)-2-(4.5-dibromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carbo ilato de ter- butilo Se agrega N-bromosuccinimida (108 mmoles) a una solución fría (0°C) del producto del Ejemplo 26B (12.05 g, 50.8 mmoles) en diclorometano (200 mi). Deje agitar en baño de hielo durante 2 horas y después se concentra, se disuelve en acetato de etilo (250 mi) se lava con agua (3 x 150 mi), salmuera (1 x 100 mi), se seca (MgS04) y se concentra hasta un residuo muy oscuro, se persigue con diclorometano/hexanos (1:1) para obtener sólido de color café (-19 g). Sólido triturado con éter (-100 mi), se filtra para aislar un sólido de color canela (13.23 g, 65% de rendimiento).
EJEMPLO 26D (S)-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo o (S)-2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-ihpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 26C (6.25 g, 15.82 mmoles) se disuelve en dioxano (200 mi) y agua (200 mi) en un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un condensador y tapón de vidrio, se agrega una solución de sulfito de sodio (22.38 g, 174 mmoles) en agua (200 mi), y se calienta a reflujo con mantilla de calefacción durante 16 horas. La reacción es una solución homogénea de color ámbar rojiza. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se elimina dioxano y algo de agua mediante evaporación giratoria, se extrae con diclorometano, se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 mi), se seca con Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria, co-evaporando con hexanos/diclorometano 2:1 (100 mi) para obtener una espuma de color beige (4.38 g). Disuelta la espuma en diclorometano (2 mi), hexanos agregados (2 mi), solución aplicada a la columna, y se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 30% a 80% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (3.48 g).
EJEMPLO 26E 1 ,4-bis(4-bromofenil)butan-1 ,4-diona A una solución de cloruro de zinc(ll) (19.62 g, 144 mmoles) en benceno (108 mi) se agregan dietilamina (11.16 mi, 108 mmoles) y 2-metilpropan-2-ol (10.32 mi, 108 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan 2-bromo- 1 -(4-bromofen¡l)etanona (20.0 g, (72 mmoles) y 1-(4-bromofenil)etanona (21.48 g, 108 mmoles) en una porción, y la mezcla se agita durante la noche (18 horas). Se extingue con H2S04 al 5% (500 mi) y se agita vigorosamente para inducir precipitación del producto, el cual se recolecta mediante filtración al vacío y se lava con benceno, agua, metanol, después diclorometano, sucesivamente. El producto se seca al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (11.15 g, 39.1% de rendimiento).
EJEMPLO 26F 2.5-bis(4-bromofenin-1-(4-ter-butilfen¡n-1 H-pirrol A una solución del producto del Ejemplo 26E (4.00 g, 10.10 mmoles) en tolueno (40 mi) se agrega 4-ter-butilanilina (1.81 g, 12.12 mmoles) seguido por TFA (2.30 g, 20.20 mmoles). La mezcla se calienta a 110°C durante 2 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se agregan agua y éter dietílico. Se agita durante 15 minutos, se filtra, se lava con agua y éter dietílico y se seca para proveer el compuesto del título como un sólido de color blanco (4.61 g; 90% de rendimiento).
EJEMPLO 26G 1 -(4-ter-butilfeni -2,5-bis(4-(4.4,5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-¡nfen¡n-1H-pirrol A una solución del producto del Ejemplo 26F (2.32 g, 4.56 mmoles) en DMSO (26 mi) a temperatura ambiente se agregan bis(pinacolato)diborano (2.54 g, 10.02 mmoles), acetato de potasio (5.00 g, 36.4 mmoles) y PdCI2(dppf) (744 mg, 0.91 mmoles). La mezcla se desgasifica y se calienta a 85°C. Después de 4 horas, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se lava con agua seguido por salmuera. La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se disuelve en 20% de acetato de etilo:hexanos y se filtra a través de un tapón corto de gel de sílice (elución con 20% de acetato de etilo:hexanos) y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (1.62 g; 59% de rendimiento).
EJEMPLO 26H (2S.2'S)-2.2,-(4.4,-(4.4'-(1-r4-ter-butilfenil)-1H-pirrol-2.5-di- il)bis(4.1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4.2-di-ih)dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Una mezcla del producto del Ejemplo 26D (664 mg, 2.10 mmoles), el producto del Ejemplo 26G (1.48 g, 2.45 mmoles), carbonato de sodio 2 M (1400 µ?, 2.80 mmoles), y Pd(dppf)C12 (51.2 mg, 0.070 mmoles) in DME (2800 µ?) se somete a irradiación de microondas a 140°C durante 20 minutos. La mezcla se diluye con acetato de etilo, después se lava con agua y salmuera, y se seca con Na2S04. El producto se purifica en gel de sílice eluyendo con 30 to 70% de acetato de etilo:hexanos para obtener el compuesto del título (140 mg; 24% de rendimiento).
EJEMPLO 26! f2S.2,S)-4.4'-(4.4'-(1-(4-ter-butilfenin-1H-pirrol-2.5-di-il)bis(4.1- fenilen))bis(2-(pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol) A una solución del producto del Ejemplo 26H (135 mg, 0.164 mmoles) en diclorometano (2 mi) a temperatura ambiente se agrega TFA (0.60 inl). Después de 3 horas, se elimina el solvente y el residuo se particiona entre agua y alcohol isopropílico al 25%:CHCI3; se neutraliza con NaHC03. La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. El residuo se utiliza directamente en la siguiente reacción (98 mg; 96% de rendimiento).
EJEMPLO 26J (2S.2'S -1.1,-(f2S,2,S)-2.2,-(4.4,-(4.4,-(1-(4-ter-butilfenil)-1H-pirrol- 2.5-di-il)bisí4.1-fenilen))bis(1H-imidazol-4.2-di-il))bis(pirrolidin- 2.1 -di-i I)) bis (3-meti 1-1 -oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una solución del producto del Ejemplo 26I (98 mg, 0.158 mmoles) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente se agrega ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (61 mg, 0.347 mmoles), EDAC (66 mg, 0.347 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (53 mg, 0.347 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla se transfiere a un embudo de separación con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía (elución con gradiente al 1% desde 0% a 4% metanol:diclorometano) para proveer el material deseado como un sólido de color amarillo claro (70 mg; 30% de rendimiento).
H RMN (MeOH-d4; 400 MHz): d 7.55-7.30 (m, 6H), 7.25- 6.96 (m, 8H), 6.45 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 5.43, 5.43 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.26 Hz, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.36-1.93 (m, 10H), 1.31 (s, 9H), 0.97-0.86 (m, 12H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 27 (2S.2'S -1.1,-((2S.2,S)-2,2'-(4,4'-(4.4,-((2S.3R,4R.5S)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidin-2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(1 H- imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 27A (2S.3R.4R.5S)-2.5-bisí4-bromofenil)-1-(4-ftuorofenil)pirrolidin-314- diol Una solución de 3,4-O-isopropiliden-D-manitol (2.24 g, 10.08 mmoles) en metanol-diclorometano 2:1 (45 mi) se trata con diacetato de yodobenceno (7.95 g, 24.19 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentra mediante evaporación giratoria y el residuo se disuelve en solución acuosa de ácido sulfúrico 0.1 M (20.6 mi) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se ajusta a pH 6 mediante adición de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla después se trata secuencialmente con 4-fluoroanilina (1.96 mi, 20.16 mmoles), ácido 4-bromofenilborónico (3.64 g, 18.14 mmoles), y etanol absoluto (40 mi). La mezcla después se calienta en un baño de aceite (110°C) a reflujo durante 20 horas. La mezcla de color café oscuro se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo (100 mi), se lava con agua (50 mi), solución acuosa de fosfato de potasio tribásico 0.33 M (2 x 50 mi), y salmuera (50 mi). La fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y el filtrado se concentra mediante evaporación giratoria hasta un aceite de color café rojizo oscuro. El aceite se disuelve en diclorometano-hexanos, se concentra al vacío, y se seca al vacío para obtener una espuma de color café oscuro. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con con un gradiente por pasos de 10% a 15% de acetato de etilo/diclorometano permite obtener el producto como un sólido de color amarillo (1.216 g, 24%).
EJEMPLO 27B f2S.3R.4R.5S)-2.5-bis(4-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)-3.4- dimetoxípirrolidina El producto del Ejemplo 27A (237 mg, 0.467 mmoles) se disuelve en una mezcla de THF (3 mi) y DMF (1 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfría hasta 0°C. Se agrega dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (56.1 mg, 1.402 mmoles) en porciones y la mezcla se agita a 0°C durante 15 minutos. Después se agrega yodometano puro (65 µ?, 1.028 mmoles), se retira el baño de enfriamiento, y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 14.5 horas. La reacción se diluye en acetato de etilo (50 mi), se lava con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mi), agua (2 x 25 mi), y salmuera (25 mi). La fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y el filtrado se concentra mediante evaporación giratoria. El residuo de color amarillo se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 30% hexanos/diclorometano para obtener el compuesto del título como una espuma de color blanco (206 mg, 82%).
EJEMPLO 27C (2S.3R.4R.5SM-(4-fluorofenih-3.4-dimetoxi-2.5-bis(4-(4.4.5.5- tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina Un matraz purgado con nitrógeno se carga con el producto del Ejemplo 27B (204 mg, 0.381 mmoles), bis(pinacalato)diboro (242 mg, 0.953 mmoles), acetato de potasio (112 mg, 1.143 mmoles), y dioxano anhidro (2 mi). La mezcla se rocia con nitrógeno durante 30 minutos, se agrega el complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen-dicloruro de paladio (II) diclorometano (31.1 mg, 0.038 mmoles), la mezcla se rocia de nuevo con nitrógeno durante 5 minutos, y se calienta en un baño de aceite a 85°C durante 6 horas. La reacción se filtra al vacío a través de un Icho pequeño de celita 545, los sólidos recolectados se lavan minuciosamente con metanol al 5%/diclorometano, y el filtrado se concentra al vacío, dispersando el residuo con diclorometano/hexanos para obtner un sólido de color canela. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 5% de acetato de etilo/diclorometano permite obtener el compuesto del títulocomo un sólido de color salmón (238 mg, 99%).
EJEMPLO 27D (2S,2,S)-2.2,-(4.4'-(4.4'-((2S.3R.4R.5S)-1-(4-fluorofenil -3.4-dimetoxipirrolidin-2.5-di-ihbis(4.1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4.2-di- il))dipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Se carga un tubo de 5 mi para microondas purgado con nitrógeno con el producto del Ejemplo 27C (237 mg, 0.377 mmoles), el producto del Ejemplo 26D (298 mg, 0.941 mmoles), y una mezcla de etanol absoluto (1.5 mi) y tolueno (1.5 mi). Se aplica energía sónica para obtener una mezcla turbia de color naranja, se agrega carbonato de sodio acuoso 1 M (0.941 mi, 0.941 mmoles), y se rocía con nitrógeno durante 20 minutos. Se agrega el complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) diclorometano (30.8 mg, 0.038 mmoles), la mezcla se rocía de nuevo con nitrógeno durante 5 minutos, se sella el tubo de reacción con una tapa de pliegue de aluminio, y se calienta en un reactor de microondas con agitacióna 100°C durante 1 hora. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se diluye en acetato de etilo (75 mi), se lava con agua (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi), se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y el filtrado se concentra mediante evaporación giratoriahasta un sólido de color amarillo oscuro. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 4% de metanol/diclorometano permite obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (221 mg, 69%).
EJEMPLO 27E (S -4.4'-(4.4,-(í2S.3R.4R.5S)-1-(4-fluorofenil)-3.4- dimetoxipirrolidin-2,5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(2-((S)-pirrolidin-2- il)-1H-imidazol) Una solución del producto del Ejemplo 27D (147.5 mg, 0.174 mmoles) en diclorometano anhidro (2 mi) bajo nitrógeno se trata con TFA (1 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se elimina al vacío y se dispersa con diclorometano-hexanos 1:10 (3 x 50 mi) para obtener un sólido de color amarillo pálido (193 mg). La sal de TFA del sólido se disuelve en metanol anhidro (15 mi), se trata con resina Amberlita IRA-400(OH) seca (1.66 g, 10 g de resina húmeda previamente lavada (Supelco) con agua desionizada (3 x 25 mi) y metanol (3 x 25 mi), después se seca al vacío), y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla después se filtra al vacío, la resina recolectada se lava minuciosamente con metanol, el filtrado se concentra mediante evaporación giratoria, y el residuo se dispersa con diclorometano-hexanos 1:10 para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (94 mg, 0.145 mmoles, 83%).
EJEMPLO 27F (2S.2'S)-1.1'-((2S.2,S)-2.2'-(4.4'-(4.4,-f(2S.3R.4R.5S -1-(4-fluorofenil)-3.4-dimetoxipirrolidin-2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(1 H- imidazol-4.2-di-il))bis(pirrolidin-2.1 -di-ih)bis(3-metil-1 -oxobutan- 2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo En un matraz de fondo redondo secado en horno, se disuelve el producto del Ejemplo 27E (92 mg, 0.142 mmoles) en una mezcla de DMF (1 mi) y DMSO (1 mi) bajo nitrógeno y se enfría la solución hasta 0°C. Se agrega secuencialmente ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (53.5 mg, 0.305 mmoles), EDAC (61.1 mg, 0.312 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (47.8 mg, 0.312 mmoles), y N-metilmorfolina (47 µ?, 0.426 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo (50 mi), se lava con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi), agua (2 x 25 mi), y salmuera (25 mi). La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y el filtrado se concentra mediante evaporación giratoria. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con metanol al 5%/diclorometano permite obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (78 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.86 (dd, J=17.67, 6.72 Hz, 12 H), 0.97 - 1.37 (m, 3 H), 1.41 - 2.29 (m, 11 H), 3.53 (s, 6 H), 3.69 - 3.86 (m, 4 H), 4.04 (q, J=8.02 Hz, 2 H), 4.12 - 4.23 (m, 2 H), 5.07 (d, J = 3.80 Hz, 2 H), 5.35 - 5.48 (m, 2 H), 6.31 (dd, J = 9.16, 4.39 Hz, 2 H), 6.74 (t, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.12 - 7.71 (m, 12 H), 11.53 -12.31 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 963 (M+H) + .
El compuesto del título muestra un valor de CE so menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 28 (2S.2'S)-1.1 (2S.2'S)-2.2 5.5'-((2R.5R)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(1 H-benzord1imidazol-5,2-di- il))bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1 -di- ¡hdicarbamato de dimetilo y (2S.2'S)-1.1 '-(^S^'S ^^'-fS.S'- f^S.SSl-l -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(1 benzord1imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis( 3-metil-1 - oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 28A 1.4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-diona Se combinan cloruro de zinc (27.4 g, 201 mmoles), dietilamina (15.6 mi, 151 mmoles) y t-butanol (14.4 mi, 151 mmoles) en benceno (151 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 2 horas. Se agregan 1 -(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (30.1 g , 1 51 mmoles) y 2-bromo-1 -(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (28 g , 101 mmoles) . La mezcla se agita vigorosamente durante 20 horas, y el producto sólido se recolecta mediante filtración y se enjuaga con benceno, agua, metanol , y diclorometano. El sólido se seca en un horno al vacío.
EJ EMPLO 28B 1 .4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-diol El producto del Ejemplo 28A (5.75 g , 14.48 mmoles) se disuelve en etanol ( 150 mi) a temperatura ambiente y se trata con borohid ru ro de sodio ( 1 .21 g , 31 .9 mmoles) por porciones en un lapso de 5 minutos. La solución se calienta a 70°C durante 1 hora y después se enfría hasta temperatura ambiente, se extingue con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio, y se concentrahasta seq uedad para obtener 4.81 g (83%) de u n sólido blanq uecino.
EJ EMPLO 28C Dimetansulfonato de 1 .4-bis(4-cloro-3-nitrofeni l)butan-1 ,4-d i-ilo El producto del Ejemplo 28B (4.81 g , 1 1 .99 mmoles) y trietilamina (5.85 mi , 42.0 mmoles) se disuelven en diclorometano (80 mi) a temperatura ambiente y se tratan con cloruro de metansulfonilo (2.34 mi , 30.0 mmoles) mediante goteo en el transcurso de 1 0 minutos. La solución resultante se agita durante 2 horas después se concentra hasta sequedad y se utiliza directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 28D 1 -(4-ter-butilfenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pi rrolidi na El producto del Ejemplo 28C (6.6 g , 1 1 .84 mmoles) se suspende en DM F (30 mi) y se agrega 4-t-butilanilina (1 8.7 mi , 1 1 8 mmoles) y la solución se calienta a 55°C durante 2 horas después se enfría y se vierte en agua y se extrae con d iclorometano. Los orgánicos se concentran y el resid uo se purifica mediante cromatografía en columna de 120g de gel de sílice, eluyendo con 0-5% de acetato de etilo/hexanos para obtener 4.41 g (72%) de un aceite espeso.
EJEM PLO 28E 4.4'-(1 -(4-ter-buti lfeninpi rrolidin-2.5-di-ihbis(N-(4-metoxibencil)-2- nitroanilina) El producto del Ejemplo 28D (4.41 g , 8.57 mmoles) se combina , puro, con p-metoxibencilamina (8.93 mi , 68.6 mmoles) y se calienta a 145°C durante 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano y se filtra. El filtrado se lava con HCI 0.5 M , después solución de NaHC03 soln, después salmuera, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 80 g, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo/hexanos para obtener 4.13 g (67%) de un sólido espumoso de color naranja.
EJEMPLO 28F 4.4'-M - -ter-butilfeninpirrolidin^.S-di-inbisfNI-U- metoxibenciQbencen-l .2 -di a mi na) El producto del Ejemplo 28E (2 g, 2.79 mmoles) se disuelve en una mezcla de THF (15 mi), etanol (15 mi), y acetato de etilo (5 mi) después se agrega óxido de platino (0.254 g, 1.12 mmoles) a través de suspensión de THF. El matraz se evacúa y se purga con nitrógeno dos veces, después se evacúa y se abre hacia un globo de hidrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, después se filtra a través de celita, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 80 g, eluyendo con 0-40% de acetato de etilo/diclorometano para obtener el primer pico de 0.508 g de producto trans (28%).
EJEMPLO 28G (2S,2'S¾-2,2'-(5,5'-(1-(4-ter-butilfen¡l)pirrolid¡n-2.5-di-ihbis(2-(4- metoxibencilamino)-5.1 -fenilen)bis(azandi- il)bis(oxometilen))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se disuelven el producto del Ejemplo 28F (0.422 g, 0.643 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.674 mi, 3.86 mmoles) en DMSO (6 mi) a temperatura ambiente y se tratan con S-Boc-prolina (0.319 g, 1.48 mmoles) seguido por HATU (0.514 g, 1.35 mmoles). La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente después se diluye con agua y el producto sólido se filtra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo en diclorometano para obtener 0.565 g (84%) de un sólido de color amarillo.
EJEMPLO 28H f2S.2'S)-2.2,-(5.5'-(1-(4-ter-butilfenil)p¡rrol¡din-2,5-di-il)bis(2- amino-5. -fenilen bisfazandi-il)bis(oxometilen )dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 28G (0.565 g, 0.538 mmoles) se disuelve en diclorometano (5 mi) y agua (0.25 mi) a temperatura ambiente y se trata con DDQ (0.244 g, 1.076 mmoles) en porciones en un lapso de 2 minutos. La mezcla se diluye con solución de bicarbonato de sodio, se extrae con diclorometano, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con 0-15% de metanol/diclorometano para obtener 0.355 g (81%) de un sólido de color amarillo.
EJEMPLO 281 (2S.2'S)-2.2'-(5.5'-(1 -(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-il)bis(1 H- benzord1imidazol-5,2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 28H se disuelve en ácido acético puro (3 mi) y se calienta a 72°C durante 2 horas. La solución se concentra y después se vierte en agua y se ajusta el pH a ~ 7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrae con diclorometano, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con 0-5% de metanol/diclorometano para obtener 0.185 g (55%) de un sólido de color amarillo claro.
EJEMPLO 28J (S)-5.5'-(1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-d¡-il)bis(2-((S)-p¡rrolidin- 2-ÍD-1 H-benzordlimidazol) El producto del Ejemplo 28I (0.204 g, 0.264 mmoles) se disuelve en THF (2 mi) a temperatura ambiente y se trata con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (2 mi). La mezcla se concentra hasta sequedad y se utiliza directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 28K (2S,2'S)-1,1,-((2S,2,S)-2,2'-(5,5,-((2R,5R -1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(1 H-benzord1imidazol-5.2-di- il))bisf pirrolidin-2.1 -di-i l))bis(3-meti 1-1 -oxobutan-2,1 -di- iDdicarbamato de dimetilo v (2S.2'S)-1.1 '-?^ß.S'ß?-S.S d.ß'- ff2S.5S)-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-il)bis(1H- benzordTimidazol-5.2-di-il))bis(pirrolidin-2.1 -di-¡n)bis(3-metil-1 - oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo Se disuelven el producto del Ejemplo 28J (0.150 g, 0.261 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.365 mi, 2.09 mmoles) en DMSO (3 mi) a temperatura ambiente y se tratan con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.105 g, 0.601 mmoles) seguido por HATU (0.204 g, 0.536 mmoles). La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente después se diluye con agua y el producto sólido se filtra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con 0-8% de metanol en diclorometano para obtener 0.143 g (60%) de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75 - 0.92 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 6 H) 2.12 - 2.26 (m, 4 H) 2.43 (dd, J = 7.75, 4.07 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 4.04 (dd, J = 11.49, 6.51 Hz, 2 H) 5.12 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.35 (d, J=3.25 Hz, 2 H) 6.25 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 2 H) 7.07 (t, J = 7.97 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.28 (d, J = 8.35 Hz, 3 H) 7.38 (dd, J=8.19, 1.90 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 11.97 - 12.09 (m, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 29 (2S.2,S¾-1.1'-(f2S.2'S)-2.2,-(5.5'-a2R.5R -1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bisí1 H-benzord1imidazol-5.2-di- il))bisf pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1 -di- illdicarbamato de dimetilo y (2S.2'S)-1.1 '-(^S^'Sl^^'-fS.S'- f^S.SS -(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-¡nbis(1 H- benzordlimidazol-5.2-di-il))bis(pirrolidin-2l1 -di-il))bis(3-metil-1 - oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 29A 2.5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -(4-fluorofenil pirrolidina Se combinan el producto del Ejemplo 28C (2.9 g, 5.2 mmoles) y 4-fluoroanilina (5.0 inl, 52.0 mmoles), sin diluir, y se calientan a 45°C durante 20 horas después se enfría y se vierte en agua y se extrae con diclorometano. Los orgánicos se concentran el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 120 g, eluyendo con 0-5% de acetato de etilo/hexanos para obtener 0.59g (24%) de un aceite espeso.
EJEMPLO 29B 4.4'-(1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(N-(4-metoxibencil)-2- nitroanilina) El producto del Ejemplo 29 A (0.88 g, 1.86 mmoles) se combina con 4-metoxibencilamina (3.64 mi, 28.0 mmoles) y se calienta a 145°C durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla se diluye con diclorometano y se filtra. El filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 330 g, eluyendo con 0-60% de acetato de etilo/hexanos para obtener 0.79g (62%) de un sólido de espuma de color naranja.
EJEMPLO 29C 4.4'-(1 -(4-fluorofenihpirrolidin-2.5-di-il)bis(2-nitroanilina) El producto del Ejemplo 29B (0.78 g, 1.15 mmoles) se disuelve en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente y se trata con TFA (1.8 mi, 23.0 mmoles) durante 3 horas. El residuo se concentra y se particiona entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. Los orgánicos se concentran y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con diclorometano para obtener 0.218 g (43%) del isómero trans.
EJEMPLO 29D 4.4'-(1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)dibencen-1 ,2-diamina El producto del Ejemplo 29C (0.218 g, 0.50 mmoles) se disuelve en DMF (5 mi) después se agrega óxido de platino (0.226 g, 0.99 mmoles) a través de suspensión de THF. El matraz se evacúa y se purga con nitrógeno dos veces, después se evacúa y se abre hacia un globo de hidrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se lleva al siguiente paso sin purificación.
EJEMPLO 29E (2S.2'S)-2.2'-(5.5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolid¡n-2,5-di-il)bis(2-amino- 5.1 -fenilen))bis(azandi-il bis(oxomet¡len)dipirrol¡din-1 -carboxilato de ter-butilo La solución cruda del producto en DMF del Ejemplo 29D se trata con di-isopropiletilamina (0.296 mi, 1.70 mmoles) y S-Boc-prolina (0.192 g, 0.89 mmoles) seguido por HATU (0.322 g, 0.85 mmoles). La solución se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente después se diluye con agua y el producto sólido se filtra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con 0-3% de metanol en diclorometano para obtener 0.235 g (72%) de un sólido de color amarillo.
EJEMPLO 29F (2S.2'S)-2.2,-(5.5,-(1-f4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)b¡s(1H- benzord1imidazol-5.2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 29E se disuelve en ácido acético sin diluir (2 mi) y se calienta a 60°C durante 1 hora. La solución se concentra después se vierte en agua y se ajusta el pH hasta ~ 7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrae con diclorometano, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en diclorometano para obtener 0.124 g (55%) de un sólido de color amarillo claro.
EJEMPLO 29G (S)-5.5,-(1-(4-fluorofeninpirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2- H-benzordlimidazol) El producto del Ejemplo 29F (0.120 g, 0.163 mmoles) se disuelve en diclorometano (2 mi) a temperatura ambiente y se trata con TFA (1 mi). La mezcla se concentra hasta sequedad, se disuelve en 25% DE ALCOHOL ISOPROPILICO/diclorometano y se lava con solución de bicarbonato de sodio. Los sólidos resultantes se filtran y se secan y los orgánicos se concentran y se secan para obtener el compuesto del título (0.062 g 72% de rendimiento) de un sólido blanquecino.
EJEMPLO 29H f2S.2'S)-1.1,-ü2S.2'S)-2.2,- 5.5,- 2R,5R)-1-(4- fluorofenihpirrolidin-2.5-di-il)bis(1 H-benzofd1¡midazol-5.2-d¡- il))bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1 -di- ilidicarbamato de dimetilo v Í2S.2'S)-1.1 '-( (2S.2'S)-2.2'-(5.5'- ((2S.5S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(1H- benzord1imidazol-5.2-di-il))bis(pirrol¡din-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 - oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo Se disuelven el producto del Ejemplo 29G (0.062 g, 0.116 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.101 mi, 0.58 mmoles) en DMSO (2 mi) a temperatura ambiente y se tratan con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.051 g, 0.289 mmoles) seguido por HATU (0.092 g, 0.243 mmoles). La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente después se diluye con agua y el producto sólido se filtra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con 0-7% de metanol en diclorometano para obtener 0.021 g (21%) de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 - 0.90 (m, 12 H) 1.70 (s, 2 H) 1.87 - 2.03 (m, 6 H) 2.13 - 2.26 (m, 4 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.03 - 4.11 (m, 2 H) 5.09 - 5.18 (m, 2 H) 5.32 - 5.42 (m, 2 H) 6.28 (dd, J = 8.89, 4.34 Hz, 2 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 7.20 (d, J = 9.32 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 3 H) 7.38 (dd, J = 8.13, 2.71 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 12.03 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 30 2S.2'S)-1.1,-(f2S.2,S)-2.2,-(5.5,-((2S.5S)-1-í4-fluorofeninpirrolidin- 2.5-di-il)bis(1H-benzordlimidazol-5.2-di-ih)bis(pirrolidin-2.1-di- il))bis(3-metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 29H se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chirapak IA eluyendo con una mezcla de hexano/EtOH/MeOH/1 ,2-dicloroetano/dietilamina (25/25/25/25/0.1). 1H R N (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75 - 0.89 (m, 12 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 1.85 - 2.03 (m, 6 H) 2.12 - 2.24 (m, 4 H) 2.81 -2.90 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 4.01 - 4.09 (m, 2 H) 5.08 - 5.16 (m, 2 H) 5.34 (q, J=6.65 Hz, 2 H) 6.26 (dd, J=9.05, 4.50 Hz, 2 H) 6.67 - 6.78 (m, 2 H) 7.03 (t, J = 8.02 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 3 H) 7.36 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 7.92 Hz, 1 H) 12.01 - 12.07 (m, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 31 (2S.2,S -1.1,-( 2S.2,S¾-2.2'-(5.5'-f(2R.5R)-1-(4- fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(1 H-benzofdTimidazol-5,2-di- il))bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1 -di- ¡Ddicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 29H se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chirapak IA eluyendo con una mezcla de hexano/EtOH/MeOH/1 ,2-dicloroetano/dietilamina (25/25/25/25/0.1).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74 - 0.93 (m, 12 H) 1.69 (t, J = 9.65 Hz, 2 H) 1.82 - 2.06 (m, 6 H) 2.09 - 2.26 (m, 4 H) 3.04 - 3.23 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.73 - 3.90 (m, 4 H) 4.06 (t, J = 8.46 Hz, 2 H) 5.05 - 5.21 (m, 2 H) 5.29 - 5.44 (m, 2 H) 6.21 - 6.32 (m, 2 H) 6.67 -6.86 (m, 2 H) 7.05 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 3 H) 7.37 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 12.04 (d, J = 14.96 Hz, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE so menor de aproximadamente 0 1 n en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 32 (1 R.4R)-1.4-bis(4-nitrofenil)butan-1 ,4-diol A (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirrolidinmetanol (2.71 g, 10.70 mmoles) se agrega THF (80 mi) a 23°C. La suspensión muy delgada se trata con borato de trimetilo (1.44 g, 13.86 mmoles) en un lapso de 30 segundos, y la solución resultante se mezcla a 23°C durante 1 hora. La solución se enfría hasta 16-19°C, y se agrega mediante goteo N,N-dietilanilin-borano (21.45 g, 132 mmoles) a través de jeringa en un lapso de 3-5 minutos (precaución: desprendimiento vigoroso de H2), mientras que la temperatura interna se mantiene a 16-19°C. Después de 15 minutos, cesa el desprendimiento de H2. A un recipiente separado se agrega el producto del Ejemplo 1A (22.04 g, 95% en peso, 63.8 mmoles), seguido por THF (80 mi), para formar una solución de color naranja. Después de enfriar la suspensión a 11°C, la solución de borano se transfiere mediante cánula hacia la suspensión de la diona en un lapso de 3-5 minutos. Durante este periodo, la temperatura interna de la suspensión se eleva hasta 16°C. Después que se completa la adición, la reacción se mantiene a 20-27°C durante 2.5 horas adidionales. Después que se completa la reacción, la mezcla se enfría hasta 5°C y se agrega metanol (16.7 g, 521 mmoles) mediante goteo en un lapso de 5-10 minutos, manteniendo una temperatura interna < 20°C (nota: desprendimiento vigoroso de H2). Después que cesa la exoterma (10 minutos aprox.), la temperatura se ajusta a 23°C, y la reacción se mezcla hasta ocurre la disolución completa de los sólidos. Se agregan acetato de etilo (300 mi) y HCI 1 M (120 mi), y se particionan las fases. La fase orgánica se lava después sucesivamente con HCI 1 M (2 x 120 mi), H20 (65 mi), y NaCI acuoso al 10% (65 mi). Los orgánicos se secan con MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. La cristalización del producto ocurre durante la conentración. La suspensión se calienta hasta 50°C, y se agrega heptano (250 mi) en el transcurso de 15 minutos. Después se deja que la suspensión se mezcle a 23°C durante 30 minutos y se filtra. La torta húmeda se lava con heptano:acetato de etilo 3:1 (75 mi), y los sólidos cristalinos, de color naranja, se secan a 45°C durante 24 horas para proveer el compuesto del título (15.35 g, 99.3% ee, 61% de rendimiento), el cual está contaminado con 11% del isómero meso (contra el isómero di).
EJEMPLO 33 f1S.4S>-1.4-bis(4-nitrofenil)butan-1.4-diot El producto del Ejemplo 1A (30 g, 95% en peso, 91.4 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 32, sustituyendo (R)-(-)-a,a-difenil-2-pirrolidinmetanol por (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirrolidinmetanol, para obtener el compuesto del título (20.14 g, >99.55 ee, 61% de rendimiento) el cual está contaminado con 9.7% del isómero meso (contra el isómero di).
EJEMPLO 34 (2S.2,S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4,-((2S.5S)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- il bis(oxometilen bis(pirrolidin-2,1 -di-M))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2.1 -di-indicarbamato de dimetilo Y. (2S.2'S -1.1,-((2S.2,S)-2.2'-(4.4,-((2R,5R)-1-(4-ter- butilfenil)ptrrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2,1 -d¡-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 34A 1 -(4-ter-butilfenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina Se agitan el producto del Ejemplo 1C (3.67 g, 7.51 mmoles) y 4-ter-butilanilina (11.86 mi, 75 mmoles) en DMF (40 mi) bajo nitrógeno a 50°C durante 4 horas. La mezcla resultante se diluye con acetato de etilo, se trata con HCI 1 M, se agita durante 10 minutos y se filtra para eliminar los sólidos. La capa orgánica filtrada se lava dos veces con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (5% a 30%) para obtener un sólido. El sólido se tritura en un volumen mínimo de acetato de etilo/hexano 1:9 para obtener un sólido de color amarillo claro como una mezcla de isómeros trans y cis (1.21 g, 36%).
EJEMPLO 34B 4.4'-((2S.5S>-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-il)dianilina y 4.4'- ((2R.5R)-1-(4-ter-but¡lfenil)pirrolidin-2.5-di-il)dianilina A una solución del producto del Ejemplo 34A (1.1 g, 2.47 mmoles) en etanol (20 mi) y THF (20 mi) se agrega Pt02 (0.22 g, 0.97 mmoles) en una botella de presión de 50 mi y se agita bajo 2.11 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (20% a 60%). El compuesto del título eluye como el primero de 2 estereoisómeros (isómero trans, 0.51 g, 54%).
EJEMPLO 34C (2S.2-S)-2,2'-(4.4'-((2S,5S)-1-(4-fer/'-butilfenil)pirrolidin-2,5-di- il)bis(4.1 -fen¡len))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1- carboxilato de ter-butilo y (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1 -(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una mezcla del producto del Ejemplo 34B (250 mg, 0.648 mmoles), ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (307 mg, 1.427 mmoles) y HATU (542 mg, 1.427 mmoles) en DMSO (10 mi) se agrega base de Hunig (0.453 mi, 2.59 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se particiona con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (10% hasta 50%) para obtener el compuesto del título (500 mg, 99%).
EJEMPLO 34D (2S.2'S)-N,N'-(4.4'-((2S.5S)-1 -(4-ter-butilfenihp¡rrol¡d¡n-2.5-d¡- ihbis(4.1-fenilen))dipirrol¡din-2-carboxamida y (2S.2'S -N.N'-(4.4'- ((2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-mbis(4.1- fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida Al producto del Ejemplo 34C (498 mg, 0.638 mmoles) en diclorometano (4 mi) se agrega TFA (6 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra al vacío. El residuo se particiona entre CHCI3:alcohol isopropílico 3:1 y NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrae de nuevo con CHCI3:alcohol isopropílico 3:1. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran para obtener el compuesto del título (345 mg, 93%).
EJEMPLO 34E (2S.2,S)-1,1,-f 2S.2,S)-2.2,-f4.4,-f(2S.5S)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo y_ (2S.2,S -1.1'-((2S.2,S -2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il bis(4.1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis( pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2.1 -di-ihdicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 34D (29.0 mg, 0.050 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (19.27 mg, 0.110 mmoles), EDAC (21.09 mg, 0.110 mmoles), HOBT (16.85 mg, 0.110 mmoles) y N-metilmorfolina (0.027 mi, 0.250 mmoles) se combinan en DMF (2 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se particiona con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera dos veces, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (50% a 80%) para obtener un sólido. El sólido se tritura con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (13 mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.85 - 0.95 (m, 12 H) 1.11 (s, 9 H) 1.59 - 1.65 (m, 2 H) 1.79 - 2.04 (m, 8 H) 2.10 - 2.18 (m, 2 H) 2.41 - 2.46 (m, 2H) 3.52 (s, 6 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 4.00 (t, J = 7.56 Hz, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 2 H) 5.15 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 6.17 (d, J = 7.70 Hz, 2 H) 6.94 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 7.37 Hz, 4 H) 7.30 (d, J = 8.20 Hz, 2 H) 7.50 (d, J = 8.24 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H).
(ESI + ) m/z 895 (M + H) + .
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 35 í2S.2,S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2,-(4.4'-((2S.5S)-1-í4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1-fenilen) bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -d i -i P) bis (3 -metí 1- -oxo bu tan - 2. -di-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 34E se purifica mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 2:1 de hexano:(alcohol ¡sopropílicd:EtOH 2:1). El compuesto del título es el primero de los 2 diastereómeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.88 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 0.93 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.63 (d, J = 5.42 Hz, 2 H) 1.80 - 2.04 (m, 8 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.44 - 2.47 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.59 - 3.66 (m, 2 H) 3.77 - 3.84 (m, 2 H) 4.02 (t, J = 8.40 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=7.86, 4.83 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=6.18 Hz, 2 H) 6.17 (d, J = 8.67 Hz, 2 H) 6.94 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 8.46 Hz, 4 H) 7.31 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.50 (d, J = 8.35 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en pruebas de replicón 1b-Con1 de VCH en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 36 (2S.2,S)-1.1'-((2S,2,S^-2.2'-í4.4,-í(2R.5R -1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-d¡-il)bis(4,1-fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 34E se purifica mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 2:1 de hexano:(alcohol isopropílico:EtOH 2:1). El compuesto del título es el segundo de los 2 diastereómeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.87 (d, J=6.51 Hz, 6 H) 0.92 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.63 (d, J = 5.53 Hz, 2 H) 1.82 - 2.04 (m, 8 H) 2.09-2.18 (m, 2 H) 2.41 - 2.47 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58 - 3.67 (m, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 2 H) 4.02 (t, J = 7.26 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J = 7.92, 4.88 Hz, 2 H) 5.14 (d, J = 6.18 Hz, 2 H) 6.17 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.94 (d, J = 8.67 Hz, 2 H) 7.12 (d, J = 8.46 Hz, 4 H) 7.31 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.49 (d, J = 8.46 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 37 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2S.5S)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi- ¡l)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di -i l))bis(3-meti 1-1 -oxobutan- 2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 37A 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato de (S)-2.5- dioxopirrolidin-1 -i lo A una mezcla de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (19.66 g, 112 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (13.29g, 1 1 6 mmoles) se agrega acetato de etilo (250 mi) , y la mezcla se enfría hasta 0-5°C . Se agrega di-isopropilcarbodi-imida (1 3.88 g , 1 1 0 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 0-5°C d urante 1 hora aproximadamente. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente. Los sólidos (subproducto de di-isopropilurea) se filtran y se enjuagan con acetato de etilo. El filtrado se concentra al vacío hasta u n aceite. Se agrega alcohol isopropílico (200 mi) al aceite y la mezcla se calienta hasta 50°C aproximadamente para obtener una solución homogénea. Después de enfriar, se forman sólidos cristalinos. Los sólidos se filtran y se lavan con alcohol isopropílico (3 x 20 mi) y se secan para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (23.2 g , 77% de rendimiento) .
EJEMPLO 37B Acido (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3- metil butanoi l)pirrolidin-2-carboxílico A una mezcla de L-prolina (4.44 g, 38.6 mmoles) , ag ua (20 mi) , acetonitrilo (20 mi) y DI EA (9.5 g , 73.5 mmoles) se agrega una solución del producto del Ejemplo 37A (1 0 g , 36.7 mmoles) en acetonitrilo (20 mi) en el transcu rso de 1 0 minutos. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentra al vacío para eliminar el acetonitrilo. A la solución acuosa clara resultante se agrega HCI 6 N (9 mi) hasta pH ~ 2. La solución se transfiere a u n embudo de separación y se agrega NaCI al 25% (10 mi) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (75 mi), y después de nuevo con acetato de etilo (6 x 20 mi), y los extractos combinados se lavan con NaCI al 25% (2 x 10 mi). El solvente se evapora hasta obtener un aceite espeso. Se agrega heptano y el solvente se evapora para obtener una espuma, la cual se seca al alto vacío. Se agrega éter dietílico y el solvente se evapora para obtener una espuma, la cual se seca al alto vacío para obtener el compuesto del título (10.67g) como un sólido de color blanco.
El compuesto del Ejemplo 37B también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: En un matraz se cargan L-valina (35 g, 299 mmoles), solcuión de hidróxido de sodio 1 N (526 mi, 526 mmoles) y carbonato de sodio (17.42 g, 164 mmoles). La mezcla se agita durante 15 minutos para disolver los sólidos y después se enfría hasta 15°C. Se agrega cloroformiato de metilo (29.6 g, 314 mmoles) lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla después se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfría hasta 15°C y el pH se ajusta a ~ 5.0 con solución concentrada de HCI. Se agregan 100 mi de 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) y el ajuste de pH continúa hasta que el pH llega a ~ 2.0. Se agregan 150 mi de 2-MeTHF y la mezcla se agita durante 15 minutos. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con 100 mi de 2-MeTHF. La capa orgánica combinada se seca con Na2S04 anhidro y se filtra, y la torta de Na2S04 se lava con 50 mi de 2-MeTHF. La solución del producto se concentra hasta ~ 100 mi, se dispersa con 120 mi de IPAc dos veces. Se cargan lentamente 250 mi de heptanos y después el volumen de la mezcla se concentra hasta 300 mi. La mezcla se calienta a 45°C y se cargan 160 mi de heptanos. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente en 2 horas, se agita durante 30 minutos, se filtra y se lava con mezcla 2-MeTHF/heptanos (1:7, 80 mi). La torta húmeda se seca a 55°C durante 24 horas para obtener 47.1 g del producto Moc-L-Val-OH como un sólido de color blanco (90%).
Se cargan Moc-L-Val-OH (150 g, 856 mmoles), HOBt hidratado (138 g, 899 mmoles) y DMF (1500 mi) en un matraz. La mezcla se agita durante 15 minutos para obtener una solución clara. Se carga clorhidrato de EDC (172 g, 899 mmoles) y se mezcla por 20 minutos. La mezcla se enfría hasta 13°C y se carga clorhidrato del éster bencílico de (L)-prolina (207 g, 856 mmoles). Después se carga trietilamina (109 g, 1079 mmoles) en 30 minutos. La suspensión resultante se mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 15°C y se cargan 1500 mi de NaHC03 al 6.7% en 1.5 horas, seguido por la adición de 1200 mi de agua en el transcurso de 60 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtra y se lava con mezcla de agua/DMF (1:2, 250 mi) y después con agua (1500 mi). La torta húmeda se seca a 55°C durante 24 horas para obtener 282 g de producto como un sólido de color blanco (90%).
Los sólidos resultantes (40 g) y Pd al 5%/Alúmina se cargan en un reactor de Parr seguido por THF (160 mi). El reactor se sella y se purga con nitrógeno (6 x 1.41 kg/cm2 manométricos) seguido por una purga de hidrógeno (6 x 2.11 kg/cm2 manométricos). El reactor se presuriza hasta 2.11 kg/cm2 manométricos con hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. La suspensión resultante se filtra a través de un filtro GF/F y se concentra hasta aproximadamente 135 g de solución. Se agrega heptano (120 mi), y la solución se agita hasta que se forman los sólidos. Después de una adición de 2 - 3 horas se agrega heptano adicional mediante goteo (240 mi), la suspensión se agita durante aproximadamente 1 hora, la suspensión se filtra. Los sólidos se secan para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 37C Dimeta nsulfonato de (1 R. R)-1,4-bis(4-nitrofenil)butan-1 ,4-di-ilo El producto del Ejemplo 32 (5.01 g, 13.39 mmoles) se combina con 2-metiltetrahidrofurano (70 mi) y se enfría hasta -5°C, y se agrega N,N-di-isopropiletilamina (6.81 g, 52.7 mmoles) en un lapso de 30 segundos. Por separado, se prepara una solución de anhídrido metansulfónico (6.01 g, 34.5 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (30 mi) y se agrega a la suspensión del diol en el transcurso de 3 minutos, manteniendo la temperatura interna entre -15°C y -25°C. Después de mezclar durante 5 minutos a -15°C, se retira el baño de enfriamiento y la reacción se deja calentar lentamente hasta 23°C y se mezcla durante 30 minutos. Después que se completa la reacción, la suspensión cruda se lleva inmediatamente al siguiente paso.
EJEMPLO 37D (2S,5S)-1 -(4-ter-but¡lfenil)-2.5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina A la solución de producto crudo del Ejemplo 37C (7.35 g, 13.39 mmoles) se agrega 4-ter-butilanilina (13.4 g, 90 mmoles) a 23°C en el transcurso de 1 minuto. La reacción se calienta a 65°C durante 2 horas. Después que concluye, la mezcla de reacción se enfría a 23°C y se diluye con 2-metiltetrahidrofurano (100 mi) y HCI 1 M (150 mi). Después de particionar las fases, la fase orgánica se trata con HCI 1 M (140 mi), 2-metiltetrahidrofurano (50 mi), y NaCI acuoso al 25% en peso (100 mi), y se particionan las fases. La fase orgánica se lava con NaCI acuoso al 25% en peso (50 mi), se seca con MgS04, se filtra, y se concentra al vacío hasta aproximadamente 20 mi. Se agregan heptano (30 mi) y 2-metiltetrahidrofurano adicionales con el fin de inducir la cristalización. La suspensión se concentra aún más, y se agrega lentamente heptano adicional (40 mi) y la suspensión se filtra, se lava con 2-metiltetrahidrofurano:heptano (1:4, 20 mi). Los sólidos se suspenden en MeOH (46 mi) durante 3 horas, se filtran, y el sólido húmedo se lava con MeOH adicional (18 mi). El sólido se seca a 45°C en un horno al vacío durante 16 horas para proveer el compuesto del título (3.08 g, 51% de rendimiento en 2 pasos).
EJEMPLO 37E 4.4'-((2S,5S)-1-(4-ter-butilfen¡npirrolidin-2,5-di-¡l)dianil¡na A un recipiente de hidrogenación de 160 mi con agitador Parr se agrega el producto del Ejemplo 37D (2 g, 4.49 mmoles), seguido por 60 mi de THF, y nickel Raney Grace 2800 (1 g, 50% en peso (base seca)) bajo una corriente de nitrógeno. El reactor se ensembla y se purga con nitrógeno (8 x 1.41 kg/cm2 manométricos) seguido por purgado con hidrógeno (8 x 2.11 kg/cm2 manométricos). El reactor después se presuriza hasta 2.11 kg/cm2 manométricos con hidrógeno y la agitación (700 rpm) comienza y continua por un total de 16 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtra mediante filtración al vacío utilizando un filtro de fibra de vidrio GF/F Whatman. La evaporación del filtrado para obtener una suspensión seguido por la adición de heptano y filtración produce el compuesto del título crudo, el cual se seca y se utiliza directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 37F (2S.2,S -1.1'-f(2S.2'S)-2.2,-(4.4,-((2S.5S)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4,1 -fenilen)bis(azandi- il)bis(oxometilen))bis(pirrolidin-2.1 -di -i l))bis(3-meti 1-1 -oxobutan- 2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una solución del producto del Ejemplo 37E (1.64 g, 4.25 mmoles) en DMF (20 mi), el producto del Ejemplo 37B (2.89 g, 10.63 mmoles), y HATU (4.04 g, 10.63 mmoles) en DMF (150 mi) se agrega trietilamina (1.07 g, 10.63 mmoles), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la mezcla de reacción se vierten 20 mi de agua, y se filtra el precipitado de color blanco obtenido, y el sólido se lava con agua (3 x 5 mi). El sólido se seca mediante soplado durante 1 hora. El material crudo se carga en una columna de gel de sílice y se eluye con un gradiente que comienza con acetato de etilo/heptano (3/7), y termina con acetato de etilo puro. Se combinan las fracciones deseadas y el solvente se destila para obtener un sólido de color amarillo muy claro, el cual se seca a 45°C en un horno al vacío con purga de nitrógeno durante 15 horas para obtener el compuesto del título (2.3 g, 61% de rendimiento).
H RMN (400 MHz, D SO-D6) d ppm 0.88 (d, J = 6.61 Hz, 6 H) 0.93 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.63 (d, J = 5.42 Hz, 2 H) 1.80 - 2.04 (m, 8 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.44 - 2.47 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.59 - 3.66 (m, 2 H) 3.77 - 3.84 (m, 2 H) 4.02 (t, J = 8.40 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J = 7.86, 4.83 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=6.18 Hz, 2 H) 6.17 (d, J = 8.67 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.46 Hz, 4 H) 7.31 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.35 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H).
De manera alternativa, el producto del ejemplo 37E (11.7 g, 85% en peso, 25.8 mmoles) y el producto del ejemplo 37B (15.45 g, 56.7 mmoles) se suspenden en EtOAc (117 mi), se agrega di-isopropiletilamina (18.67 g, 144 mmoles) y la solución se enfría hasta 0°C. En un matraz separado, se disuelve el anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfónico (T3P®) (46.0 g, 50% en peso en EtOAc, 72.2 mmoles) wn EtOAc (58.5 mi), y se carga en un embudo de adición. La solución de T3P se agrega a la mezcla de reacción mediante goteo en el transcurso de 3-4 horas y se agita hasta que se completa la reacción. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente, y se lava con HCI 1 M/NaCI al 7.5% en peso (100 mi), después se lava con NaHC03 al 5% (100 mi), después se lava con solución de NaCI al 5% (100 mi). La solución se concentra hasta aproximadamente 60 mi, se agrega EtOH (300 mi), y la solución se concentra hasta 84 g de solución.
Una porción de la solución de EtOH del producto (29 g) se calienta a 40°C, y se agregan 134 g de EtOH al 40% en peso en H20.
Se agrega una suspensión de semillas en EtOH/H20 al 58% p/p, se deja agitar a 40°C durante varias horas, después se enfría hasta 0°C.
La suspensión después se filtra, y se lava con EtOH/H20 al 58% p/p. El producto se seca a 40 - 60°C con vacío, y después se rehidrata colocando una charola de agua en el horno de vacío para obtener el compuesto del título.
El compuesto del título muestra un valor de CE so menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 38 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4,4'-((2R.5RM-(4- fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4,1-fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3.3-di metí 1-1 - oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 38A Dimetansulfonato de (1 S.4S)-1 ,4-bis(4-n ¡troten i l)butan- ,4-di-ilo El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 37C, sustituyendo el producto del Ejemplo 33 por el producto del Ejemplo 32.
EJEMPLO 38B (2R.5R)-1-(4-fluorofenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 37D, sustituyendo 4-fluoroanilina por 4-ter-butilanilina.
EJEMPLO 38C 4.4,-í(2R.5R -1-f4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-ihdianilina A una solución del producto del Ejemplo 38B (2.34 g, 5.74 mmoles) en etanol:THF 1:1 (60 mi) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mi se agrega Pt02 (0.47 g, 2.06 mmoles) y la mezcla resultante se coloca bajo presión de H2 (2.11 kg/cm2) y se agitaa temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y el filtrado se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-65% de acetato de etilo en hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido (0.736 g, 37%).
EJEMPLO 38D (2S.2'S -2.2'-(4.4,-((2R.5R -1-(4-fluorofenmpirrolidin-2.5-di- i I) bis (4.1 -fenilen))bis(azandi-ihbis(oxometilen)dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo A una solución del producto del Ejemplo 38C (3.54 g, 10.19 mmoles), ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (5.48 g, 25.5 mmoles), y HATU (9.69 g, 25.5 mmoles) en NMP anhidra (50 mi) se agrega N,N-di-isopropiletilamina (5.29 mi, 30.6 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30-45 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua (500 mi). El producto precipitado se filtra y se lava con agua (3 x 100 mi), solución de bicarbonato de sodio (50 mi), y agua (50 mi). El producto se seca a 40°C durante 15 horas. Este material (8.5 g) se pasa a través de una almohadilla de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo para obtener el producto sólido de color blanco (7.9 g, 99%).
EJEMPLO 38E (2S.2'S)-N.N,- 4.4,-((2R.5m-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di- ih bis (4,1 -fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 38D (7.9 g, 10.65 mmoles) en diclorometano (50 mi), se agrega solución de HCI 5 M en alcohol isopropílico (50 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evapora utilizando evaporador giratorio al vacío y el material crudo se disuelve en diclorometano que contiene 20% de metanol (200 mi). La solución se lava con solución de hidróxido de amonio al 5% (90 mi), salmuera (50 mi) y se seca con MgS04. La solución se filtra y se concentra para obtener 6.5 g de producto crudo. Este material se recristaliza con acetato de etilo /heptano (8/2) para obtener el compuesto del título (5.0 g, 87% de rendimiento).
EJEMPLO 38F (2S.2'Sl-1.1 (2S.2'S¾-2.2'-(4.4'-((2R.5RM-(4- fluorofen¡l)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi- ¡nbis(oxometilen)bis(pirrolidín-2,1 -di-il))bis(3,3-dimetil-1 - oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una solución del producto del Ejemplo 38E (4.14 g, 7.64 mmoles), ácido (S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (3.62 g, 19.11 mmoles), y EDAC (3.66 g, 19.11 mmoles) en DMF anhidra (80 mi) se agrega N,N-di-isopropiletilamina (2.96 g, 22.93 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en 400 mi de agua, y el precipitado de color blanco obtenido se filtra y se lava con agua (3 x 50 mi), bicarbonato de sodio (50 mi), agua (50 mi), y se seca a 45°C en un horno al vacío con purga de nitrógeno durante 15 horas para obtener 7.0 g del producto crudo. El material crudo se carga en columna de gel de sílice (150g silica) y se eluye con un gradiente que comienza con acetato de etilo/heptano (7/3), y termina con acetato de etilo. Se combinan las fracciones deseadas y el solvente se destila para obtener aceite de color amarillo muy claro, el cual se tritura MTBE/heptano (1:9) durante 1 hora. El sólido de color blanco obtenido de esta manera se filtra y se seca en un horno al vacío con purga de nitrógeno para obtener 6.1 g de producto. Los 5.5 g de sólido se disuelven en 16 mi de metanol y esta solución se agrega en agua (220 mi) en un matraz de 500 mi. La suspensión se agita durante 30 minutos, y el sólido se recolecta mediante filtración, se seca a 45°C con purga de nitrógeno durante 15 horas para obtener el compuesto del título (5.4 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.96 (s, 18 H) 1.64 (d, J = 5.53 Hz, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 6 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 2.09 -2.21 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 4.20 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.92, 5.42 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J = 9.16, 4.39 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=8.95 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 39 N-(metoxicarbonin-L-valil-N-(4-((2S.5S)-1-(4-fluorofenin-5-r4-(2- f(2S)-1 -rN-(metox¡carbonil)-L-val¡npirrol¡din-2-il)-1 H-imidazol-4- ihfenillpirrolidin-2-il)fenil)-L-prolinamida (ACD v12i Y.
N-(metox¡carbon¡D-L-valil-N-(4- 2R.5R¾-1- 4-fluorofenin-5-r4-(2- ((2S)-1 -rN-(metoxicarbonil)-L-val¡Hpirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-4- iQfenil1pirrolidin-2-il)fenih-L-prolinamida (ACD v12) EJEMPLO 39A 1 -(4-bromofenil)-4-(4-nitrofenil)butan-1 ,4-diona Se agrega benceno (108 mi) a anhidro cloruro de zinc(ll) (19.62 g, 144 mmoles), seguido por la adición de dietilamina (11.16 mi, 108 mmoles) y 2-metilpropan-2-ol (10.32 mi, 108 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (20 g, 72.0 mmoles) y -(4-nitrofenil)etanona (17.83 g, 108 mmoles) juntas y la mezcla se agita durante 18 horas. Se agrega ácido sulfúrico acuoso al 5% (50 mi) y se agita vigorosamente, después el producto se recolecta mediante filtración, se enjuaga con benceno, agua, metanol, diclorometano y se seca al vacío para proveer el producto (15.0 g, 58% de rendimiento, polvo incoloro).
EJEMPLO 39B 1-(4-bromofeníl)-4-(4-nitrofenil)butan-1 ,4-diol El producto del Ejemplo 39A (3.64 g, 10.05 mmoles) se disuelve en etanol (67 mi) y se agrega borohidruro de sodio (0.837 g, 22.11 mmoles) por porciones. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de celita y se lava con metanol y acetato de etilo y el filtrado se concentra hasta un sólido. El sólido se disuelve en acetato de etilo (200 mi) y se extrae con HCI 1 N acuoso (200 mi), después salmuera y la capa orgánica se seca y se concentra hasta un aceite incoloro (3.68 g, 100%) que se utiliza directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 39C Dimetansulfonato de 1 -(4-bromofenil)-4- 4-nitrofenil)butan-1 ,4-di- ilo El producto del Ejemplo 39B (3.68 g, 10.05 mmoles) se disuelve en diclorometano (167 ml)y la solución se enfría en un baño de hielo seguido por la adición de trietilamina (4.20 mi, 30.1 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (1.96 mi, 25.1 mmoles) mediante goteo. Después de agitar durante 15 minutos, la solución se concentra hasta un sólido (5.25 g, 100%) que se utiliza directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 39D 2-(4-bromofenil)-1 -(4-fluorofenil)-5-(4-nitrofenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 39C (5.25 g, 10.05 mmoles) se disuelve en DMF (31 mi) y después se agrega 4-fluoroanilina (9.65 mi, 101 mmoles) y la solución se calienta a 50°C durante 18 horas. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega HCI 1 N acuoso (100 mi) después se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mi), los extractos orgánicos combinados se lavan después con salmuera, se secan y se concentran hasta un aceite de color ámbar al cual se agrega metanol (10 mi) y después de 3 horas se obtiene un sólido de color amarillo (1.05 g, 24%) como el compuesto del título como una mezcla 1/1 de isómeros trans de pirrolidina.
EJEMPLO 39E 1 -(4-fluorofenih-2-(4-nitrofenin-5-(4-f 4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina Se disuelven el producto del Ejemplo 39D (1.05 g, 2.38 mmoles) 4,4,4 ',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) (0.725 9. 2.86 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.194 g, 0.238 mmoles), y acetato de potasio (0.35 g, 3.57 mmoles) en dioxano (20 mi) y después se burbujea gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos, después se calienta a 100°C durante 1.5 horas. La solución se enfría hasta temperatura ambiente después se filtra a través de celita y se lava con acetato de etilo (20 mi). El filtrado se seca, se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 10-50% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título (1.09 g, 94%) como un sólido de color amarillo y una mezcla 1/1 de estereoisómeros trans.
EJEMPLO 39F (2S)-2-(4-(4-(1-(4-fluorofenil)-5-(4-nitrofeninpirrol¡din-2-il)fenin- 1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se disuelven el producto del Ejemplo 39E (1.05 g, 2.15 mmoles), el producto del Ejemplo 26D (0.748 g, 2.365 mmoles), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]d¡cloropaladio(ll) (0.176 g, 0.215 mmoles) en una mezcla de tolueno (10 mi), etanol (10 mi) y una solución de bicarbonato de sodio 1 N acuoso (2.58 mi, 2.58 mmoles) y se burbujea gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos, después se calienta a 90°C durante 3 horas. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega agua (20 mi) después se extrae con diclorometano (50 mi), después se seca, se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 0-100% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título (0.28 g, 72%) como un sólido de color amarillo y una mezcla 1/1 de estereoisómeros trans.
EJEMPLO 39G (2S)-2-(4-(4-(5-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)p¡rrolid¡n-2-il)fenin- 1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 39F (300 mg, 0.502 mmoles) se disuelve en etanol (5 mi) y THF (5 mi) después se agrega óxido de platino(IV) (22.8 mg, 0.1 mmoles) y un globo de hidrógeno y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución se filtra a través de celita y se lava con metanol (10 mi), después se concentra para obtener el compuesto del titulo (285 mg, 100%) como un semisólido incoloro y una mezcla 1/1 de estereoisómeros.
EJEMPLO 39H (2S)-2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-(ter-butoxicarboninpirrolidin-2-il)-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2- il)fenilcarbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se disuelven el producto del Ejemplo 39G (285 mg, 0.502 mmoles), ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (162 mg, 0.753 mmoles), HATU (305 mg, 0.803 mmoles) y base de Hunig (0.263 mi, 1.506 mmoles) en DMSO (5 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega diclorometano (50 mi) seguido por extracción con agua (2 x 50 mi), el extracto orgánico se seca, se concentra y el residuo se disuelve en metanol (10 mi) seguido por la adición de carbonato de potasio (400 mg, 2.89 mmoles) y la solución de color amarillo brillante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución después se filtra y el filtrado se concentra hasta un aceite, el cual se disuelve en una mezcla 95/5 de diclorometano/metanol (50 mi) y se extrae con agua (20 mi). El extracto orgánico se seca y se concentra para obtener el producto del título (350 mg, 91%) como un sólido de color amarillo claro y una mezcla 1/1 de estereoisómeros.
EJEMPLO 391 Sal clorhidrato de (2S)-N-(4-(1 -(4-fluorofeni l)-5-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-4-il)feninpirrolidin-2-il)fenil)pirrolidin- 2-carboxamida El producto del Ejemplo 39H (350 mg, 0.458 mmoles) se disuelve en una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano (6 mi) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos después la mezcla se concentra al alto vacío hasta un sólido (aprox. 310 mg) como una sal clorhidrato que se utiliza directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 39J N-(metoxicarbon¡n-L-valil-N-(4- (2S.5S)-1 -(4-fluorofenil)-5-r4-(2- ((2S -1-rN-(metoxicarbonil)-L-valinp¡rrolidin-2-il)-1 H-imidazol-4- il)fen¡npirrolidin-2-il>fenil)-L-prolinamida (ACD v12) y.
N-(metoxicarbonin-L-valil-N-(4-f(2R.5R)-1-(4-fluorofenil)-5-r4-(2- f (2S)-1 -fN-(metoxicarbonil)-L-valinpirrolid¡n-2-il>-1 H-imidazol-4- infen¡npirrolidin-2-il>fenil)-L-prolinamida (ACD v12) A una mezcla del producto del Ejemplo 391 (300 mg, 0.45 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (173 mg, 0.99 mmoles), y HATU (428 mg, 1.125 mmoles) en DMSO (5 mi) se agrega base de Hunig (0.786 mi, 4.5 mmoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega diclorometano (50 mi) seguido por extracción con agua (2 x 25 mi), el extracto orgánico se seca, se concentra y el residuo se disuelve en metanol (15 mi) seguido por la adición de carbonato de potasio (300 mg, 2.17 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución después se filtra y el filtrado se concentra hasta un aceite, el cual se disuelve en una mezcla 95/5 de diclorometano/metanol (50 mi) y se extrae con agua (20 mi). El extracto orgánico se seca y se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 0-25% de metanol en diclorometano para obtener los compuestos del título (0.13 g, 33%) como un sólido incoloro y como una mezcla 1/1 de diastereómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.64 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.72 (m, 2H), 6.17 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 8H), 1.63 (m, 2H), 0.82 (m, 12H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en pruebas de replicón 1b-Con1 de VCH en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 40 N-fmetoxicarbonin-L-valil-N-f4-((2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5-r4-(2- ((2S)-1 -rN-(metoxicarbonil)-L-valillpirrolidin-2-il)-1 H-im idazol-4- il)fenil1pirrolidin-2-8l>fenil)-L-prolinamida (ACD v12) y.
N-(metoxicarbonil)-L-val¡l-N-(4-f(2R,5R)-1-(4-ter-butilfen¡l)-5-r4-(2- ((2S)-1-rN-(metoxicarbonil)-L-valinpirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-4- infenillpirrolidin-2-ilUenin-L-prolinamida (ACD v12) EJEMPLO 40A 2- 4-bromofenil)-1- 4-ter-butilfenil)-5-í4-nitrofenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 39C (10.86 g, 20.79 mmoles), DMF (65 mi) y 4-ter-butilanilina (26.5 mi, 166 mmoles) se hace reaccionar de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 39D para proveer el compuesto del título (5.0 g, 50%, sólido de color amarillo) como una mezcla de estereoisómeros cis y trans de pirrolidina.
EJEMPLO 40B 1-(4-ter-butilfenin-2-(4-nitrofenil)-5-(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)feninpirrolidina El producto del Ejemplo 40A (2.0 g, 4.17 mmoles), 4,4,4', ', 5,5, 5\5'-octametil-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) (1.27 g, 5.01 mmoles), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.681 g, 0.834 mmoles), y acetato de potasio (0.614 g, 6.26 mmoles) en dioxano (35 mi) se hacen reaccionar de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 39E para proveer el compuesto del título (1.5 g, 68%, sólido de color amarillo) como una mezcla de este reoisóme ros.
EJEMPLO 40C (2S)-2-(4-(4-( -(4-ter-butilfenin-5-(4-n¡trofenil)pirrolidin-2-infenil)- 1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 40B (0.7 g, 1.33 mmoles), (S)-2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.462 g, 1.463 mmoles), [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.109 g, 0.133 mmoles) en una mezcla de tolueno (6 mi), etanol (6 mi) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio 1 N (1.6 mi, 1.6 mmoles) se hacen reaccionar de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 39F para proveer el compuesto del título (0.66 g, 78%, sólido de color amarillo) como una mezcla de estereoisómeros.
EJEMPLO 40D (2S)-2-(4-(4-(5-(4-aminofenin-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2- il)fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 40C (1.37 g, 2.153 mmoles), en etanol (10 mi) y THF (10 mi) después se agrega óxido de platino(IV) (196 mg, 0.862 mmoles) y un globo de hidrógeno y la solución se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción después se trata de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 39G para proveer el compuesto del título (1.3 g, 100%) como una mezcla de estéreo isómeros.
EJEMPLO 40E (2R)-2-(4-(5-(4-(2-((S¾-1-(ter-butoxicarboninpirrolidin-2-ih-1 H- ¡midazol-4-il)feniH-1-(4-ter-butilfen¡l)pirrolidin-2- ihfenilcarbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 40D (1.3 g, 2.146 mmoles), ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1.386 g, 6.44 mmoles), HATU (1.305 g, 3.43 mmoles) y base de Hunig (1.124 mi, 6.44 mmoles) en DMSO (20 mi) se hacen reaccionar de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 39H para proveer el compuesto del título (1.01 g, 59%) como una mezcla de estereoisómeros.
EJEMPLO 40F Sal clorhidrato de (2R)-N- 4-(1 -(4-ter-but¡ lfenih-5-(4-(2-((S)- pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-il)fenil)pirrolidin- 2-carboxamida El producto del Ejemplo 40E (610 mg, 0.76 mmoles), en solución 2 M de ácido clorhídrico en dioxano (10 mi) se hace reaccionar de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 39I para proveer el compuesto del título (495 mg) como una sal clorhidrato y una mezcla de estereoisómeros.
EJEMPLO 40G N-(metoxicarbonin-L-valil-N-(4-f(2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil -5-r4-(2- ((2S)-1 -rN-(metoxicarbonil)-L-val¡npirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-4- infeninpirrolidin-2-il)fenin-L-prolinamida ÍACD v12) y.
N-(metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-f(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenih-5-r4-(2- ((2S)-1 -rN-(metox¡carbonil)-L-valinpirrolidin-2-il>-1 H-imidazol-4- il)fen¡Hpirrolidin-2-il)fenil)-L-prolinamída (ACD v12) El producto del Ejemplo 40F (372 mg, 0.617 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (324 mg, 1.851 mmoles), HATU (821 mg, 2.16 mmoles) en DMSO (6 mi) y base de Hunig (1.078 mi, 6.17 mmoles) se hacen reaccionar de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 39J después la reacción se diluye con acetonitrilo y agua (0.1% TFA) y se purifica mediante cromatografía de fase inversa (C18), eluyendo con 10-100% de acetonitrilo en agua (0.1% TFA) para obtener los compuestos del título (68 mg, 12% de rendimiento, sólido de color blanco) como una mezcla 1/1 de diastereómeros. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.80 -0.96 (m, 12 H), 1.10 (s, 9 H), 1.65 (d, J=6.07 Hz, 2 H), 1.82 - 2.04 (m, 8 H), 2.07 - 2.20 (m, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.58 - 3.66 (m, 2 H), 3.73 - 3.85 (m, 3 H), 3.99 - 4.08 (m, 2 H), 4.43 (dd, J=7.97, 4.93 Hz, 1 H), 5.06 (dd, J = 6.99, 2.87 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 6.40 Hz, 2 H), 6.20 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J=8.51, 2.87 Hz, 4 H), 7.30 (t, J = 9.11 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 1.84 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.02 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.13 Hz, 2 H), 9.98 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 41 N-(metoxicarbon¡n-L-valil-N-(4-((2S.5R)-1-(4-ter-butilfenil)-5-r4-(2- (2S)-1 -rN-(metoxicarbon¡h-L-valillpirrol¡din-2-il)-1 H-im idazol-4- il)feniHpirrolidin-2-il)fenil)-L-prolinamida (ACD v12) Al producto del Ejemplo 40F (493 mg, 0.818 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (430 mg, 2.454 mmoles), HATU (1088 mg, 2.86 mmoles) en DMSO (8.2 mi) y base de Hunig (1.5 mi, 8.59 mmoles) se hacen reaccionar de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 39J después el residuo se diluye con acetonitrilo y agua (0.1% TFA) y se purifica mediante cromatografía de fase inversa (C18), eluyendo con 10-100% de acetonitrilo en agua (0.1% TFA) para obtener el compuesto del título (80 mg, 11% de rendimiento, sólido de color blanco).
H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.89 -1.04 (m, 12 H), 1.20 (s, 9 H), 1.86 - 2.12 (m, 10 H), 2.15 - 2.27 (m, 3 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 3.81 - 3.93 (m, 2 H), 4.06 - 4.15 (m, 2 H), 4.52 (dd, J = 7.86, 4.61 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=5.20 Hz, 2 H), 5.14 (dd, J=6.99, 3.31 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 1.73 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.81 Hz, 4 H), 7.65 (d, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 10.10 (s, 1 H), 11.76 (s, 1 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 42 (2S.2'S .1'-((2S.2'S)-2.2'-.4.4'-(4.4'-((2S.5S -(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4.2- di-il))bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutan-2,1 -di- ¡Ddicarbamato de dimetilo y_ (2S.2'S -1.1'-f(2S.2'S -2.2'-(4.4'-(4.4,-((2R,5R)-1-f4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2- di-il))bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1 -di- iDdicarbamato de dimetilo EJEMPLO 42A 1 ,4-bis(4-bromofenil)butan-1 ,4-diol El producto del Ejemplo 26E (3.42 g, 8.63 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 39B para proveer el producto del título (3.45 g, 100% de rendimiento, aceite incoloro).
EJEMPLO 42B Dimetansulfonato de 1.4-bis(4-bromofenil)butan-1 ,4-di-ilo El producto del Ejemplo 42A (3.45 g, 8.63 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 39C para proveer el producto del título (4.8 g, 100%).
EJEMPLO 42C 2.5-bis(4-bromofenih-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 42B (5.2 g, 9.35 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 39D, sustituyendo 4-ter-butilanilina (11.91 mi, 74.8 mmoles) por 4-fluoroanilina para proveer el producto del título (3.89 g, 81%) como una mezcla de isómeros.
EJEMPLO 42D 1-(4-ter-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-¡nfenil)pirrolidina Se disuelve el producto del Ejemplo 42C (3.88 g, 7.56 mmoles), 4,4,4',4'l5,5,5'l5'-octametil-2,2,-bi(1,3,2-dioxaborolano) (6.72 g, 26.5 mmoles), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.617 g, 0.756 mmoles), y acetato de potasio (3.34 g, 34.0 mmoles) en dimetoxietano (70 mi) y se burbujea gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos, después se calienta a 85°C durante 1 hora. La solución se enfría hasta temperatura ambiente después se filtra a través de celita y se lava con acetato de etilo (20 mi), el filtrado se seca, después se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 0-10% de acetato de etilo en hexano seguido por trituration del sólido resultante con éter dietílico para obtener el compuesto del título (1.14 g, 25%) como una mezcla 1/1 de estereoisómeros trans.
EJEMPLO 42E (2S.2,S>-2.2'-(4.4,-(4.4,-(1-(4-ter-butilfenihpirrolidin-2.5-di- ihbis(4,1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4.2-di-il))dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Se disuelven los productos del Ejemplo 42D (0.915 g, 1.506 mmoles), el producto del Ejemplo 26D (1.429 g, 4.52 mmoles), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.123 g, 0.151 mmoles) en una mezcla de tolueno (7 mi), etanol (7 mi) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 N (2.64 mi, 5.28 mmoles) y se burbujea gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos, después se calienta a 100°C durante 3 horas. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega agua (20 mi) después se extrae con diclorometano (50 mi), después se seca, se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 0-80% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título (0.93 g, 75%) como una mezcla 1/1 de estereoisómeros trans.
EJEMPLO 42F Sal clorhidrato de (S)-4,4'-(4,4'-(1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5- di-inbis(4,1-fenilen))bis(2-((S)-pirrolidin-2-in-1H-imidazol) Al producto del Ejemplo 42E (1.11 g, 1.344 mmoles), en solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano (5 mi) se hace reaccionar de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 391 para proveer el compuesto del título (1.12 g) como una sal clorhidrato y una mezcla de estereoisómeros.
EJEMPLO 42G (2S,2,S)-1.1,-((2S.2'S -2.2'-(4.4,-(4,4'-((2S.5S)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2- di-i mbisfpirrolidi n-2.1 -di-i mbis(3-meti 1-1 -oxobutan -2.1 -di - ¡Ddicarbamato de dimetilo Y. (2S.2'S)-1.1'-((2S.2,S)-2.2'-(4.4'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4-ter- but¡lfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4.1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2- di-il )bis(pirrolidi n-2.1 -di -i l))bis(3-metil-1 -oxobutan-2.1 -di- ¡Ddicarbamato de dimetilo A una mezcla de los productos del Ejemplo 42F (1.04 g, 1.662 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.728 g, 4.15 mmoles), y HATU (1.295 g, 3.41 mmoles) en DMSO (20 mi) se agrega base de Hunig (2.322 mi, 13.29 mmoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega agua (20 mi) para formar un sólido que se disuelve en diclorometano y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 0-5% de metanol en diclorometano para obtener un sólido que se diluye con acetonitrilo y agua (0.1% TFA) y se purifica adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa (C18), eluyendo con 10-100% de acetonitrilo en agua (0.1% TFA) para obtener el compuesto del título (92 mg, 6% de rendimiento, sólido de color blanco) como una mezcla 1/1 de diastereómeros. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 -0.92 (m, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 1.85 - 2.00 (m, 6 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.70 -3.82 (m, 4 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 5.04 (dd, J=6.67, 3.20 Hz, 2 H), 5.19 (t, J=6.18 Hz, 2 H), 6.21 (d, J = 8.57 Hz, 2 H), 6.91 (dd, J = 7.16, 1.63 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J=8.19, 2.22 Hz, 4 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 1.19 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.13 Hz, 4 H), 11.67 (d, J=4.01 Hz, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 43 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4-ter- butilfen¡npirrolid¡n-2.5-di-inbis(4.1-fenilen)¾b¡s(1H-imidazol-4.2- di-il))bis(pirrolidin-2,1 -di-i l))bis(3-meti 1-1 -oxobutan-2,1 -di-il)- dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 42G se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chirapak IB eluyendo con una mezcla de hexano/THF/MeOH (80/10/10). El compuesto del título es el primero de los 2 diastereómeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 - 0.92 (m, 12 H), 1.09 (8, 9 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 1.85 - 2.00 (m, 6 H), 2.05 -2.16 (m, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.70 - 3.82 (m, 4 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 5.04 (dd, J=6.67, 3.20 Hz, 2 H), 5.19 (t, J=6.18 Hz, 2 H), 6.21 (d, J=8.57 Hz, 2 H), 6.91 (dd, J=7.16, 1.63 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J = 8.19, 2.22 Hz, 4 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 736 (d, J = 1.19 Hz, 2 H), 761 (d, J = 8.13 Hz, 4 H), 11.67 (d, J=4.01 Hz, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0 1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5% EJEMPLO 44 f2S.2'S -1.1'-((2S.2,S)-2.2,-(4.4,-(4.4,-((2S.5S)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4.1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2- di-il))bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2.1 -di- ¡Ddicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 42G se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chirapak IB eluyendo con una mezcla de hexano/THF/MeOH (80/10/10). El compuesto del título es el segundo de los 2 diastereómeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 - 0.92 (m, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 1.85 - 2.00 (m, 6 H), 2.05 -2.16 (m, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.70 - 3.82 (m, 4 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 5.04 (dd, J=6.67, 3.20 Hz, 2 H), 5.19 (t, J=6.18 Hz, 2 H), 6.21 (d, J=8.57 Hz, 2 H), 6.91 (dd, J = 7.16, 1.63 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J=8.19, 2.22 Hz, 4 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 1.19 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.13 Hz, 4 H), 11.67 (d, J=4.01 Hz, 2 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0 1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5% EJEMPLO 45 (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S -2.2,-(4.4,-(4.4,-((2S.5S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-215-di-il)bis(4,1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2- di-in)bis(pirrolidin-2.1-di-il) bis(3-metil-1-oxobutan-2.1-di- ¡Ddicarbamato de dimetilo y. í2S.2'S)-1 .1 '-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(4.4,-((2R.5R -1 -(4-fluorofeninpi rrolidin-2.5-di-inbis(4,1 -fenilennbis(1 H-imidazol-4,2- di-il))bis(pirrolidi n-2.1 -di-¡l )bis(3-metil-1 -oxobutan-2.1 -di- ¡Ddicarbamato de dimetilo EJEMPLO 45A 2.5-bis(4-bromofenil)-1 -(4-fluorofeninpirrolidina El producto del Ejemplo 42B (5.2 g , 9.35 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 39D para proveer el producto del título (6.41 g, 48%) como una mezcla de isómeros cis y trans.
EJEMPLO 45B 1-(4-fluorofenin-2.5-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- infeniQpirrolidina El producto del Ejemplo 45A (2.17 g, 4.57 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 42D y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 0-15% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título (1.65 g, 64%) como una mezcla de estereoisómeros cis y trans.
EJEMPLO 45C f2S.2'S)-2.2,- .4'- 4,4'-(1- 4-fluorofen¡l)pirrol¡din-2.5-di-¡l)bisf4,1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo El producto del Ejemplo 45B (1.0 g, 1.756 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 42E para proveer el producto del título (1.0 g, 72%) como una mezcla de isómeros cis y trans.
EJEMPLO 45D fS)-4.4,-(4.4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-¡l)bis(4,1- fenilen))bis(2- S)-pírrolidin-2-il)-1 H-imidazol) Se disuelve el producto del Ejemplo 45C (150 mg, 0.19 mmoles) en diclorometano (1 mi) y TFA (1 mi) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora después la mezcla se concentra al alto vacío para obtener un sólido que se diluye con acetonitrilo y agua (0.1% de TFA) y se purifica mediante cromatografía de fase inversa (C18), eluyendo con 10-100% de acetonitrilo en agua (0.1% de TFA) para obtener el compuesto del título (62 mg, 55% de rendimiento) como una mezcla 1/1 de diastereómeros trans que eluyen antes que el isómero cis.
EJEMPLO 45E (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(4.4'-((2S.5S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(1 H-imídazol-4.2- di-il))bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1 -d¡- ihdicarbamato de dimetilo y. (2S.2'S)-1.1'-((2S.2,S)-2.2'-(4,4,-(4.4,-((2R.5R)-1-(4- fiuorofenil)pirrolidin-2.5-di-¡l)bis(4,1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4.2- di-il))bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1 -di - ¡Ddicarbamato de dimetilo A una mezcla del producto del Ejemplo 45D (47 mg, 0.08 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (29 mg, 0.168 mmoles), y HATU (61 mg, 0.16 mmoles) en DMSO (0.8 mi) se agrega base de Hunig (0.035 mi, 0.2 mmoles) se hace reaccionar de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 39J después el residuo se diluye con acetonitrilo y agua (0.1% de TFA) y se purifica mediante cromatografía de fase inversa (C18), eluyendo con 10-100% acetonitrilo en agua (0.1% de TFA) para obtener el compuesto del título (54 mg, 75% de rendimiento, sólido de color blanco) como una mezcla 1/1 de diastereómeros. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.62 -12.13 (m, 2 H), 7.59 - 7.71 (m, J = 8.13 Hz, 3 H), 7.46 - 7.57 (m, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 1.84 Hz, 2 H), 7.10 - 7.32 (m, 6 H), 6.72 -6.83 (m, 2 H), 6.19 - 6.31 (m, 2 H), 5.17 - 5.28 (m, 2 H), 5.02 - 5.11 (m, J = 6.72 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 8.40 Hz, 2 H), 3.71 - 3.85 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.94 (s, 6 H), 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 0.77 - 0.95 (m, 12 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5% EJEMPLO 46 (2S.2,S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(4.4,-((2R.5R)-1-(4- fluorofen¡npirrolidin-2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2- di-il))bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2.1 -di- ¡Ddicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 45E se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chirapak IB eluyendo con una mezcla de hexano/THF/MeOH (85/7.5/7.5). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.62 - 12.13 (m, 2 H), 7.59 - 7.71 (m, J=8.13 Hz, 3 H), 7.46 - 7.57 (m, J=8.24 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 1.84 Hz, 2 H), 7.10 - 7.32 (m, 6 H), 6.72 - 6.83 (m, 2 H), 6.19 - 6.31 (m, 2 H), 5.17 - 5.28 (m, 2 H), 5.02 - 5.11 (m, J=6.72 Hz, 2 H), 4.05 (t, J=8.40 Hz, 2 H), 3.71 - 3.85 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.94 (s, 6 H), 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 0.77 - 0.95 (m, 12 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE5o menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5% EJEMPLO 47 (2S,2'S -1.1'-f(2S.2,S)-2.2,-(4.4,-(4.4,-(f2S.5S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-¡l)b¡s(4,1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2- di-il))bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1-oxobutan-2,1 -di- iOdicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 45E se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chirapak IB eluyendo con una mezcla de hexano/THF/MeOH (85/7.5/7.5). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.62 - 12.13 (m, 2 H), 7.59 - 7.71 (m, J = 8.13 Hz, 3 H), 7.46 - 7.57 (m, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 1.84 Hz, 2 H), 7.10 - 7.32 (m, 6 H), 6.72 - 6.83 (m, 2 H), 6.19 - 6.31 (m, 2 H), 5.17 - 5.28 (m, 2 H), 5.02 - 5.11 (m, J = 6.72 Hz, 2 H), 4.05 (t, J=8.40 Hz, 2 H), 3.71 - 3.85 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.94 (s, 6 H), 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 0.77 - 0.95 (m, 12 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 48 (2S.2,S)-1.1'- (2S.2'S)-2.2,-(4.4,-f4.4,-((2S.3R.4R.5S>-1-(4-ter- butilfenil)-3.4-dimetoxipirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(1 H- imidazol-4,2-di-il))bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 48A (2S.3R.4R.5S)-2.5-bis(4-(benciloxi)fenin-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-3,4-diol A una solución de (1 R, 1 'R)-1 , 1 "-((4R,5R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4,5-di-il)dietan-1 ,2-diol (200 mg, 0.90 mmoles) en metanol (6 mi) y diclorometano (3 mi) se agrega diacetato de yodobenceno (696 mg, 2.16 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se concentra y al residuo se agrega H2S04 0.1 M (4 mi) y se continua agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. El pH se ajusta hasta ~6 con NaHC03 sólido, y se agrega 4-ter-butilanilina (287 µ?, 1.80 mmoles) seguido por ácido 4-benciloxifenilborónico (369 mg, 1.62 mmoles) y alcohol hexafluoroisopropílico (4 mi) y se agita a 60°C durante 2 horas. El solvente se concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con H20, K3P04 0.33 M, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo/diclorometano para obtener el compuesto del título (249 mg , 46%) .
EJEMPLO 48B (2S.3R.4R.5S)-2.5-bis(4-fbenciloxi)feniM-1 -(4-ter-butilfenil)-3.4- dimetoxipirrolidina A una solución del producto del Ejemplo 48A (200 mg , 0.33 mmoles) en THF (2.1 mi) y DM F (0.7 mi) a 0°C se ag rega, en porciones, hidruro de sodio, al 60% en aceite mineral (40.0 mg , 1 .0 mmoles) y se continúa agitando a 0°C durante 20 minutos. Se agrega yodometano (0.046 mi, 0.734 mmoles) y se continúa agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye con acetato de etilo, se lava con N H4CI saturado, H20, salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra para obtener el prod ucto crudo el cual se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo/diclorometano para obtener el compuesto del título (1 70 mg , 80%) .
EJEMPLO 48C 4.4'-((2S.3R.4R.5S -1 -(4-ter-butilfeniH-3.4-dimetoxi pirrol idi n-2.5- di-il)difenol A una solución del producto del Ejemplo 48B (168 mg , 0.268mmoles) en acetato de etilo (3 mi) se agrega paladio al 10% sobre carbón ( 7 mg) y el matraz se evacúa y se rellena con gas H2.
La solución se agita bajo un globo de gas H2 durante 20 horas, se filtra a través de celita, y se lava con acetato de etilo y metanol. El filtrado se concentra y el residuo se somete a destilación azeotrópica con éter para obtener el compuesto del título (120 mg, 100%) como un sólido de color blanco.
EJEMPLO 48D bisd ,1.2.2.3,3, 4.4, 4-nonafluorobutan-1 -sulfonato) de 4,4'- ((2S.3R.4R,5S)-1 -(4-ter-butilfen¡n-3.4-dimetoxipirrolid¡n-2,5-d¡- il)bis(4.1 -fenileno A una solución del producto del Ejemplo 48C (117 mg, 0.261 mmoles) en DMF (1.3 mi) se agrega K2C03 (81 mg, 0.588 mmoles) y fluoruro de 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1 -sulfonilo (0.101 mi, 0.575 mmoles) y la solución se agita a 100°C durante 1 hora. La solución fría se diluye con acetato de etilo, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra para obtener un aceite el cual se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (195 mg, 73.7% de rendimiento).
EJEMPLO 48E (2S.3R.4R.5S)-1-(4-ter-butilfenih-3.4-dimetoxi-2.5-bis(4-(4.4.5.5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina A un tubo de presión se agrega el producto del Ejemplo 48D (193 mg, 0.191 mmoles), 4,4,4',4,,5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) (102 mg, 0.401 mmoles), dic¡clohexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (X-Phos) (14.55 mg, 0.031 mmoles), acetato de potasio (112 mg, 1.145 mmoles), y dioxano (1.5 mi) y la solución se desgasifica con gas N2 durante 30 minutos. Se agrega tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (6.99 mg, 7.63 moles) se agrega y la desgasificación se continúa otros 10 minutos. El tubo se sella y se calienta con agitación a 100°C durante toda la noche. La solución fría se diluye con acetato de etilo, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el filtrado se trata con 3-(mercaptopropilo)-gel de sílice durante 1 hora. La solución se filtra y se elimina el solvente para obtener un sólido de color amarillo el cual se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (99 mg, 78 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
EJEMPLO 48F (2S,2'S)-2.2'-(4.4,-(4.4,-((2S.3R.4R,5S)-1- 4-ter-butilfenil)-3,4- dimetox¡pirrolidin-2.5-di-¡nbis 4,1-fenilen))bis(1H-imidazol-4,2-d¡- ¡l))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo En un tubo sellado se ombinan el producto del Ejemplo 48E (97 mg, 0.145 mmoles), el producto del Ejemplo 26D (115 mg, 0.363 mmoles), Na2C031 M (0.363 mi, 0.363 mmoles), EtOH (1.0 mi) y tolueno (1.0 mi) y la solución se desgasifica con gas N2 durante 30 minutos. Se agrega complejo de 1,1'-b¡s(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paladio(ll) diclorometano (10.63 mg, 0.015 mmoles) y la desgasificación se continúa 10 minutos adicionales. El tubo se sella y se calienta a 100°C durante 3 horas. La solución fría se diluye con acetato de etilo, se filtra a través de celita y el residuo se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra al vacío y el material resultante se purifica cromatografía en gel de sílice utilizando una columna de 12 g de gel de sílice eluyendo con 0-2% metanol/diclorometano para obtener el compuesto del título (85 mg, 66.1 % de rendimiento).
EJEMPLO 48G (2S,2,S)-1.1'-((2S.2'S)-2,2,- 4.4,-(4.4,-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-ter- butilfenil)-3.4-dimetoxipirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1-fenilennbis(1H- imidazol-4.2-di-il))bis(p¡rrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una solución del producto del Ejemplo 48F (83 mg, 0.094 mmoles) en diclorometano (1.0 mi) se agrega TFA (1.0 mi, 12.98 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se concentra y el residuo se somete a destilación azeotrópica 2 veces con diclorometano. El residuo se coloca al vacío durante 1 hora para eliminar los vestigios finales de TFA. A este residuo (64.2 mg, 0.094 mmoles) se agrega DMSO (500 µ?) seguido por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (41.1 mg, 0.234 mmoles), HATU (89 mg, 0.234 mmoles) y base de hunig (82 µ?, 0.469 mmoles). Se verifica el pH y se agrega base de Hunig adicional para ajustar el pH hasta ~9. La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluye con acetato de etilo, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S0 ), se filtra y se concentra para obtener el residuo crudo. La purificación se corre mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-4% metanol/diclorometano en el transcurso de 60 minutos para obtener el compuesto del título (7.5 mg, 8.01% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.86 (s, 12H) 1.13 (s, 9H) 1.86-2.02 (m, 2H) 2.02-2.12 (m, 2H) 2.12-2.25 (m, 2H) 2.25-2.41 (m, 1H) 2.90-3.17 (m, 2H) 3.43 (s, 6H) 3.53-3.65 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.74-3.89 (m, 2H) 4.16-4.26 (m, 2H) 4.26-4.37 (m, 1H) 5.18-5.26 (m, 2H) 5.26-5.32 (m, 2H) 5.33-5.41 (m, 2H) 6.28 (d, J = 8.78 Hz, 2H) 6.89-6.99 (m, 2H) 7.16 (s, 2H) 7.20 (s, 2H) 7.22 (s, 2H) 7.26 (s, 4H) 7.30-7.48 (br s, 1H) 7.58-7.82 (br s, 2H) 10.08-10.42 (br s, 1H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 49 (2S.2'S)-1.1'-((2S,2'S)-2.2'-(5.5,-((2S.3R.4R.5S)-1-(4-ter-butilfenil)- 3.4-dimetoxipirrolidin-2,5-di-il)bis(1 H-benzord1imidazol-5,2-di- imbis(pirrolidin-2.1-di-il))b¡s(3-metil-1-oxobutan-2.1-di- ¡Ddicarbamato de dimetilo EJEMPLO 49A (S)-2-(2-amino-5-bromofenilcarbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución de la 2-amino-4-bromoanilina (6.0 g, 32.1 mmoles), Boc-Pro-OH (6.90 g, 32.1 mmoles) y HATU (13.42 g, 35.3 mmoles) en DMSO seco (160 mi) se trata con di-isopropiletilamina (14.0 mi, 10.4 g, 80 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua (3 x) y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y concentración al vacío permiten obtener un sólido de color café el cual se utiliza directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 49B (S)-2-(5-bromo-1 H-benzordlim idazol-2-il) pirro! id i n-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución del compuesto del Ejemplo 49A en ácido acético glacial (75 mi) se calienta a 60°C durante 3 horas. La mezcla se enfría y se diluye con tolueno y se concentra al vacío. El remanente del ácido acético se elimina mediante destilación azotrópica con tolueno (2 x) y el residuo se somete a cromatografía a través de un cartucho de 360 g de gel de sílice, eluyendo con 25-75% de acetato de etilo en diclorometano. Estos procedimientos permiten obtener el producto (10.0 g, 85%) como una espuma rígida de color beige claro.
EJEMPLO 49C (S)-2-(6-bromo-1-i(2-(trimetilsilil)etoxi)metih-1 H- benzord1¡midazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución del compuesto del Ejemplo 49B (2.25 g, 6.14 mmoles) en THF seco (25 mi) se trata con hidruro de sodio (295 mg de 60% en aceite, 177 mg, 7.37 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución después se trata con SEM-cloruro (1.20 mi, 1.13 g, 6.76 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se extingue mediante adición de agua y la mezcla se diluye con acetato de etilo. La mezcla se extrae con agua y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y concentración al vacío permiten obtener un aceite, el cual se somete a cromatografía a través de un cartucho de 100 g de gel de sílice, eluyendo con 20-75% de acetato de etilo en hexanos. Estos procedimientos permiten obtener el producto (2.24 g, 73%) como un aceite pesado, el cual solidifica después de reposar durante varios días. Esta mezcla de ambos derivados de SEM regioisoméricos no se separa para uso en el sig uiente paso.
EJEMPLO 49D (S)-2-(e-f4.4.5.5-tetrametil-1 ,3.2-d¡oxaborolan-2-i l)-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzord1imidazol-2-il)pirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo En un tubo de presión resellable, se desgasifica una solución del compuesto del Ejemplo 49C (2.24 g , 4.51 mmoles) , bis(pi nacolato)diboro ( 1 .26 g , 4.96 mmoles) , y acetato de potasio (1 .33 g , 1 3.53 mmoles) en dioxano seco (23 mi) med iante rociado con nitrógeno durante 30 minutos. La solución se trata con complejo de cloru ro de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (I I) diclorometano (1 1 1 mg , 0.14 mmoles) seguido por desgasificación du rante otros 5 minutos. El tubo de presión se sella y se calienta a 90°C d urante 4 horas. La mezcla se enfría y se diluye con acetato de etilo, seguido por extracción con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La solución se seca (Na2S04) y se agita d urante 1 hora con 3-mercaptopropil)-gel de sílice. Después de filtrar y concentrar al vacío el aceite de color café se somete a cromatografía a través de un cartucho de 100 g de gel de sílice, eluyendo con 1 5-70% de acetato de etilo en diclorometano. Estos procedimientos permiten obtener el producto (1 .99 g, 81 %) como una espuma rígida de color blanco.
EJEMPLO 49E (S¾-2-(6-((2S.3R.4R.5S)-5- 2-((SM-(ter-butoxicarbon¡npirrolidin-2- íD-1- 2-(trimetils¡l¡l)etoxi)metil)-1H-ben2ordlimidazol-5-il)-1-(4- ter-butilfen¡n-3.4-dihidroxipirrolidin-2-¡n-1-((2- (trimetilsilinetoxi)metih-l H-benzord1¡midazol-2-ihp¡rrol¡din-1 - carboxilato de ter-butilo Una solución de 2,3-O-isopropiliden-D-manitol (144 mg, 0.65 mmoles) y diacetato de yodobenceno (501 mg, 1.56 mmoles) en metanol-diclorometano 2:1 (3 mi) se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentra al vacío hasta una pasta de color blanco y después se suspende en solución 0.1 M de ácido sulfúrico (1.0 mi) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El pH de la solución se ajusta a 6 mediante adición de bicarbonato de sodio sólido seguido por adición de 4-ter-butilanilina (206 µ?, 193 mg, 1.30 mmoles) el producto del Ejemplo 49D (634 mg, 1.17 mmoles) y alcohol hexafluoroisopropílico (2.6 mi). La solución después se calienta a 70°C durante 5 horas. La solución se enfría y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se extrae con solución de fosfato de potasio tribásico 0.33 M y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y concentración al vacío permiten obtener un aceite de color café, el cual se somete a cromatografía a través de un cartucho de 50 g de gel de sílice, eluyendo con 15-85% de acetato de etilo en diclorometano. Estos procedimientos permiten obtener el boronato recuperado (208 mg) como un aceite viscoso de color café. La columna después se vuelve a eluir con 0-20% de metanol en diclorometano para obtener el producto (159 mg, 23%) como un sólido de color café.
EJEMPLO 49F (S)-2-(6-( 2S.3R.4R.5S)-5-(2-((S)-1- ter-butoxicarbon¡np¡rrolidin-2- in-1-fí2-(trimetilsilil)etoxnmetin-1H-ben2orcnimidazol-5-il)-1-í4- ter-butilfenil)-3.4-dimetoxipirrolidin-2-in-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzord1imidazol-2-il)pirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Una solución del producto del Ejemplo 49E (154 mg, 0.14 mol) en THF seco se trata con hidruro de sodio (13 mg de 60% en aceite, 8 mg, 0.33 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se trata con yoduro de metilo (19 µ?, 43 mg, 0.30 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se extingue mediante adición de agua. La mezcla se extrae con agua y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y concentración al vacío permiten obtener un aceite de color café, el cual se somete a cromatografía a través de un cartucho de 25 g de gel de sílice, eluyendo con 0-15% de metanol en diclorometano. Estos procedimientos permiten obtener el producto (121 mg, 77%) como una espuma de color beige.
EJEMPLO 49G (S)-5.5'-((2S.3R.4R.5S)-1- 4-ter-butilfenil)-3.4-dimetoxipirrolidin- 2.5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzordlimidazol) Una solución del compuesto del Ejemplo 49F (111 mg, 0.10 mmoles) en etanol (1 mi) se trata con solución 4 N de ácido clorhídrico (2.0 mi) seguido por calentamiento a 60°C durante 18 horas. La solución se enfría y se concentra al vacío con mezclas de etanol-tolueno (2 x) para obtener el tetraclorhidrato como un sólido de color amarillo claro. Este material se disuelve en metanol (3 mi) y se agita con Amberlyte IRA 400 (forma OH-, 1.4 mequiv/g, 577 mg, 0.81 mequiv) durante 1 hora. La resina se elimina mediante filtración y el filtrado se concentra al vacío para obtener el producto (29 mg, 45%) como un vidrio de color ámbar claro.
EJEMPLO 49H (2S.2'S ^S^'Sl^^ S.SW^S.SR^R.SSl-l- -ter-butilfenin- S^-dimetoxipirrolidin^.S-di-iDbisd H-benzord1imidazol-5,2-di- il))bis(pirrolidin-2,1 -di-i h)bis(3-meti 1-1 -oxobutan-2.1 -di- iDdicarbamato de dimetilo Una solución del compuesto del Ejemplo 49G (29 mg, 0.046 mmoles), HOBt hidratado (18 mg, 0.114 mmoles), EDAC (22 mg, 0.114 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (20 mg, 0.114 mmoles) en DMF seca (0.5 mi) a 0°C se trata con N-metilmorfolina (15 µ?, 14 mg, 0.137 mmoles) seguido por agitación a 0°C durante 30 minutos y calentamiento hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua (3 x) y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y concentración al vacío permiten obtener un aceite el cual se disuelve en metanol y se trata con una cantidad pequeña de carbonato de potasio. Después de agitar 1 hora, la mezcla se filtra y se concentra al vacío para obtener un aceite de color amarillo, el cual se somete a cromatografía a través de un cartucho de 25 g de gel de sílice, eluyendo con 0-15% de metanol en diclorometano para obtener el producto (14 mg, 32%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 7.39 (m, 4 H), 7.30 (m, 4 H), 7.07 (t, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.87 (m, 2 H), 6.31 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.54 (m, 2 H), 5.14 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 3.77 (m, 4 H), 3.51 (m, 6 H), 3.28 (m, 6 H), 2.15 (m, 4 H), 1.04 (s, 9 H), 0.86 (m, 12 H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 50 (2S.2'S)-1 M(2S.2'S)-2,2 4.4 4¦4 1-( -(pentafluorotio)fen¡l)- 1H-pirGol-2.5-di-inbis(4 -fenilen))bis(1H^^ ¡mb¡s(p¡rrolidin-2.1-di-imbis(3-metil-1-oxobutan-2,1-di- iDdicarbamato de dimetilo EJ EMPLO 50A 2.5-bis(4-bromofenil)-1 -(4-(pentafl uorotio)fenil)-1 H-pirrol El compuesto del título se prepara a partir del producto del Ejemplo 26E utilizando los métodos del Ejemplo 26F sustituyendo pentafluoruro de 4-aminofenilazufre por 4-ter-butilanilina para proveer el compuesto deseado.
EJEMPLO 50B 1 -f4-f pentafluorotio)feniM-2,5-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1 .3.2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-pi rrol El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 26G sustituyendo el producto del Ejemplo 50A por el producto del Ejemplo 26F para proveer el compuesto deseado.
EJEM PLO 50C 2.2,- 4.4,-f4.4,-f 1 - -(pentafluorotio)fenil)-1 H-pirrol-2.5-di- il bis(4,1-fenilen))bis(1H-imidazol -4.2-di-il))dipirrolidin-1- carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 26H sustituyendo el producto del Ejemplo 50B por el producto del Ejemplo 26G para proveer el compuesto deseado.
EJEMPLO 50D 4.4'-(4.4'-(1- 4-(pentafluortio)fenin-1H-pirrol-2.5-di-inbis(4.1- fenilen bis(2-(pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol) El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 26I sustituyendo el producto del Ejemplo 50C por el producto del Ejemplo 26H para proveer el compuesto deseado.
EJEMPLO 50E (2S.2,S)-1.1,-(r2S.2'S -2.2,-(4.4'-f4.4'-(1-(4-fpentafluorotio)fen¡n- 1H-pirrol-2.5-di-inbis(4.1-fenilen bis(1H-imidazol-4.2-di- il )bis(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1 -di- ihdicarbamato de dimetilo El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 26J sustituyendo el producto del Ejemplo 50D por el producto del Ejemplo 26I para proveer el compuesto deseado. 1H RMN (DMSO-d6; 400 MHz): d 11.75 (br s, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.56 (ap. d, J=8.35 Hz, 4H), 7.45 (br s, 2H), 7.27 (m, 4H), 6.96 (ap. d, J = 8.35 Hz, 4H), 6.50 (s, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.11-1.85 (m, 10H), 0.86 (d, J=6.72 Hz, 6H), 0.82 (d, J = 6.72 Hz, 6H).
El compuesto del título muestra un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
EJEMPLO 51 (H-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-2.5-di-iHbisfbencen-4.1-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di- iinibiscarbamato de dimetilo El Ejemplo 19D (150 mg) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico se procesan utilizando el método del Ejemplo 19E (sustituyendo DMF como solvente) para proveer el compuesto del título el cual se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice con gradiente (30-70% de EtOAc en hexanos)(70 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d 9.76 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.7, 4H), 7.06 (d, J = 8.4, 2H), 6.92 (t, J = 8.7, 2H), 6.83 (dd, J = 5.0, 8.9, 2H), 6.71 (d, J = 8.7, 4H), 6.14 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 5.1, 7.9, 2H), 3.77 (t, J = 8.5, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.52 (m, 8H), 0.67 (d, J = 6.8, 6H), 0.62 (d, J = 6.7, 6H).
MS (ESI; M + H) m/z = 853.
EJEMPLO 52 (G1 -(4-fluoro-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2,5-di-il1bis bencen-4.1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3.3-dimetil-1-oxobutan-1.2- di-ill))biscarbamato de dimetilo El Ejemplo 1A se procesa utilizando 4-fluoro-2-metilanilina y los métodos de los Ejemplos 19A, 19B, 19C, 19D, y 51 (se utiliza ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico) para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 9.98 (s, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 5H), 7.09 - 6.96 (m, 8H), 6.42 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 5.5, 8.1, 2H), 4.19 (d, J = 8.7, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 6H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 0.94 (s, 18H).
MS (ESI; M + H) m/z = 895.
EJEMPLO 53 (f(2S.5S)-1-r4-(trifluorometinfen¡npirrolidin-2.5-di-il>bis(bencen- 4.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan- 1.2-di-ilU)biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 53A (f(2S,5S)-1 -r4-(trifluorometil)fenillpirrolidin-2,5-di-¡t)bis(bencen- 4.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S -3-metil-1-oxobutan- 1.2-di-in>)biscarbamato de dimetilo v ( 2R.5R)-1 -G4- (trifluorometil)feniHpirrolid¡n-2.5-di-il}bis( bencen-4,1 -di- ilcarbamoilí2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di- iH))biscarbamato de dimetilo A una solución del producto del Ejemplo 23B (84 mg, 0.142 mmoles) en DMSO (1.5 mi) se agrega ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-met¡lbutanóico (62.2 mg, 0.355 mmoles), HATU (135 mg, 0.355 mmoles), y base de Hunig (0.074 mi, 0.426 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se particiona entre H20 (1 mi) y EtOAc (2 x 2 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El agente desecante se filtra, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 1-3% de MeOH en CH2CI2 para obtener los compuestos del título como una mezcla 1:1.
EJEMPLO 53B (f(2S.5S)-1 -r4-(trifluoromet¡nfenil1pirrolidin-2.5-di-il)bis(bencen- 4.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iirf2S)-3-metil-1-oxobutan- 1 ,2-di-ill))biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 53A se separa en una columna Chiralpak AD-H utilizando hexanos:( EtOH:2-PrOH 1:1) 1:1. El compuesto del título es el primer componente en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.88 (d, J = 6.61 Hz, 6 H), 0.93 (d, J=6.61 Hz, 6 H), 1.63 - 1.72 (m, 2 H), 1.78 - 2.06 (m, 8 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 3.73 -3.86 (m, 2 H), 4.03 (t, J=8.51 Hz, 2 H), 4.42 (dd, J = 7.92, 4.88 Hz, 2 H), 5.27 (d, J=6.61 Hz, 2 H), 6.36 (d, J = 8.67 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 7.25 (d, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.35 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 10.01 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z 906.3 (M+H) + .
EJEMPLO 54 (f(2R.5RM-r4- tr¡fluoromet¡nfen¡npirrolidin-2.5-di-il)bis(bencen- 4.1-di-ilcarbamoil(2Sipirrolidin-2.1 -di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan- 1.2-di-ill))biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 53A se separa en una columna Chiralpak AD-H utilizando hexanos:(EtOH:2-PrOH 1:1) 1:1. El compuesto del título es el segundo componente en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.87 (d, J=6.61 Hz, 6 H), 0.92 (d, J=6.72 Hz, 6 H), 1.64 - 1.74 (m, 2 H), 1.78 - 2.06 (m, 8 H), 2.06 - 2.22 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 3.75 -3.86 (m, 2 H), 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 4.37 - 4.48 (m, 2 H), 5.28 (d, J = 6.51 Hz, 2 H), 6.36 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.57 Hz, 4 H), 7.25 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 10.01 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z 906.3 (M + H)+.
EJEMPLO 55 (r(2R.5S)4-(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-inbisf bencen-3.1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrol¡din-2.1 -di-iir(2S)-3,3-dimet¡l-1 -oxobutan-1 ,2- di-iH>)biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 55A 1 ,4-bis(3-nitrofenil butan- ,4-diona Se agita cloruro de zinc(ll) anhidro (5.42 g, 39.7 mmoles) en benceno seco (50 mi) bajo nitrógeno mientras se agregan dietilamina (3.10 mi, 29.8 mmoles) y t-butanol (2.85 mi, 29.8 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos para obtener una solución turbia. A esto se agrega 1 -(3-nitrofenil)etanona (4.97 g, 29.8 mmoles) seguido por 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (5.00 g, 19.87 mmoles) y la mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente se elimina una porción grande del benceno mediante decantación. La mezcla resultante se trata después con ácido sulfúrico al 5% (25 mi) en un embudo de separación y la fase acuosa se drena. La fase orgánica se lava con agua (2 x 25 mi). Un tercer lavado da como resultado una emulsión. Los contenidos del embudo se vacían en un volumen grande de agua (750 mi) al cual se agrega cloruro de sodio y la mezcla aceite en agua se agita rápidamente. Se agrega metanol (75 mi) en porciones para tratar y dispersar el aceite y promover la solidificación del producto. Después de casi cuarenta y ocho horas de agitación el producto solidifica y se recolecta mediante filtración al vacío. La torta de filtro se lava con agua , se seca primero al aire y después en horno de vacío a 55°C para proveer el compuesto del título (5.85g, 90% de rendimiento) como u n sólido de color amarillo pálido que se utiliza directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 55B 1.4-bis(3-nitrofenil)butan-1 .4-diol Se agrega borohidruro de sodio (0.61 73 g , 1 7.74 mmoles) a una suspensión del Ejemplo 55A (2.71 g , 8.26 mmoles) en etanol (1 50 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se exting ue con agua (~ 50 mi) y se concentra hasta una pasta la cual se disuelve en MeOH :TH F 1 : 1 . Esta suspensión se filtra a través de un tapón de celita y se concentra. El resid uo se disuelve en tolueno y se calienta con agitación para forma r una pasta de color blanco la cual después se somete a energ ía sónica y se raspa hasta que se forma u n sólido filtrable. Este se filtra , se enjuaga con tolueno y se seca al vacío para obtener 2.84 g (100%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS (DCI) m/z 350 (M + NH4)+.
EJEMPLO 55C Dimetansulfonato de 1 ,4-bis(3-nitrofenil)butan- ,4-di-ilo Se agrega cloruro de metansulfonilo (0.3 mi, 3.87 mmoles) mediante goteo a una solución fría (0°C) del Ejemplo 55B (0.5089 g, 1.531 mmoles) y trietilamina (0.65 mi, 4.66 mmoles) en THF (10 mi). La reacción se retira del baño de hielo y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se elimina al vacío para proveer el compuesto del título como un sólido que se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 55D 1 -(4-fluorofenil)-2,5-bis(3-nitrofenil)pirrolidina El Ejemplo 55C (0.733 g, 1.5 mmoles) se mezcla con 4-fluoroanilina (1.5 mi, 15.63 mmoles) y DMF (3 mi). La reacción se agita a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se particiona entre EtOAc y agua. La porción orgánica se lava con agua (2 x), salmuera (1 x), se seca ( gS04), se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0-50% de EtOAc/Hexanos). El material se disuelve en EtOAc y se lava con HCI 1 M (2 x) para eliminar la anilina residual, agua (1 x), NaHC03 acuoso saturado (1 x) y salmuera (1 x) se seca (MgS04) y se concentra para obtener el compuesto del título como una mezcla de isómeros trans y cis (0.45 g, 73%).
EJEMPLO 55E 3.3'-(1 -(4-f luorofenil)pirrolidin-2.5-di-indianil¡na Una suspensión de Pd/C (0.0527 g, 0.050 mmoles) en THF (2 mi) se agrega a una solución del Ejemplo 55D (0.45 g, 1.105 mmoles) en THF (7 ml)/EtOH (7 mi) bajo N2. El matraz se purga con H2 y se agita bajo 1 atmósfera de H2 durante 20 horas. La reacción se filtra a través de un tapón de celita, se enjuaga con -100 mi (EtOH:THF 1:1) y el solvente se elimina al vacío. El material se utiliza sin purificación adicional.
MS (DCI) m/z 348 (M + H)+.
EJEMPLO 55F (2S.2'S¾-2.2,-(3,3'-((2S.5R)-1-(4-fluorofen¡npirrolidin-2.5-d¡- il) bis (3.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Se agrega di-isopropiletilamina (0.8 mi, 4.58 mmoles) a una mezcla del Ejemplo 55E (0.382 g, 1.1 mmoles), ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (0.5950 g, 2.76 mmoles) y HATU (0.9196 g, 2.419 mmoles) en diclorometano (12 ml). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluye con diclorometano, se lava con agua (2 x), salmuera (1 x), se seca (MgS0 ) y se concentra para obtener un residuo de color café. El residuo se disuelve en éter, se le aplica energía sónica y se filtra para obtener el compuesto del título como un sólido de color canela. Los isómeros trans permanecen en la solución de éter y se describen posteriormente en el Ejemplo 83.
LC/ S Rt 2.27 m/z 742 (M + H)+.
EJEMPLO 55G (2S.2'S -N.N,-(3.3'-((2S.5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di- il) bis (3.1 -fenilen))dipirrolidin-2-carboxam¡da Se agrega TFA (3 ml, 38.9 mmoles) a una solución del Ejemplo 55F (0.4033 g, 0.544 mmoles) en diclorometano (10 ml). Después de 90 minutos la reacción se concentra. El residuo se disuelve secuencialmente en y se concentra al vacío a partir de los siguientes solventes: diclorometano (2x), metanol (2x), y éter (1 x). Este semisólido se disuelve en diclorometano y se lava con NaHC03 acuoso saturado (2 x) agua (1 x) salmuera (1 x) se seca (MgS04) y se filtra para proveer el compuesto del título.
LC/MS Rt 1.31 m/z 542 (M + H)+.
EJEMPLO 55H (r(2R,5S)-1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-iHbis{ bencen-3,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iirí2S)-3.3-dimetil-1-oxobutan-1.2- di-iH>)biscarbamato de dimetilo Se agrega di-isopropiletilamina (0.5 mi, 2.86 mmoles) a una mezcla del Ejemplo 55G, ácido (S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (0.2600 g, 1.374 mmoles) y HATU (0.4527 g, 1.191 mmoles) en diclorometano(15 mi). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua (2 x), salmuera (1 x), se seca (MgS04), se concentra y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0-30% de EtOAc/diclorometano) para obtener 0.14 g (30%) del compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 2.06 - 1.71 (m, 8H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.1, 2H), 3.54 (d, J = 3.2, 6H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 4.22 (d, J = 8.9, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.69 (t, J = 11.9, 2H), 6.42 - 6.28 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.5, 2H), 7.39 - 7.18 (m, 4H), 7.76 -7.54 (m, 4H), 10.03 (d, J = 9.8, 2H).
MS (ESI) m/z 884 (M + H) + , 882 (M-H) + .
EJEMPLO 56 (H-(4-clorofenil)-1 H-pirrol-2.5-di-inbisfbencen-4.1-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- illDbiscarbamato de dimetilo El Ejemplo 1A se procesa utilizando 4-cloroanilina y los métodos de los Ejemplos 19A, 19B, 19C, 19D, y 51 para proveer el compuesto del título (72 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.3, 2H), 7.04 (d, J = 8.4, 2H), 6.96 (d, J = 8.6, 4H), 6.39 (s, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 6H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.04 -1.79 (m, 8H), 0.92 (d, J = 6.7, 6H), 0.88 (d, J = 6.7, 6H).
MS (ESI; M + H) m/z = 869.
EJEMPLO 57 (n-(4-fluorofenii)-1 H-pirrol-2.5-di-inbisfbencen-3.1-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di- illübiscarbamato de dimetilo El Ejemplo 55A se procesa utilizando los métodos de los Ejemplos 19A, 19B, 19C, 19D, y 19E para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.99 - 0.84 (m, 12H), 2.05 - 1.76 (m, 8H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 3.53 (s, 6H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 4.9, 7.9, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.54 (d, J = 7.9, 2H), 7.18 - 6.98 (m, 6H), 7.34 (dd, J = 8.3, 15.4, 4H), 7.55 (s, 2H), 9.96 (d, J = 11.2, 2H).
MS (ESI) m/z 852 (M + H) + .
EJEMPLO 58 ({ 1-r4-(trifiuorometil)fenin-1H-pirrol-2.5-di-il>bisfbencen-4.1 -di- ¡lcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3-met¡l-1 -oxobutan-1.2-di- ill))biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 58A 2.5-bis(4-nitrofenil)-1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrol A una suspensión del producto del Ejemplo 1A (1.00 g, 3.05 mmoles) en ácido acético (30 mi) se agrega 4-(trifluorometil)anilina (1.9 mi, 15 mmoles). La mezcla se calienta a 170°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla fría se diluye con agua y éter dietílico y se agita vigorosamente durante 15 minutos y la suspensión se filtra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 0-30% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran a presión reducida y después se trituran con éter dietílico para obtener el compuesto del título (110 mg, 8% de rendimiento).
EJEMPLO 58B {{ 1 -r4-(trifluorometil)feniH-1 H-pirrol-2,5-di-il)bis(bencen-4,1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di- ¡n>)biscarbamato de dimetilo El Ejemplo 58A se procesa utilizando los métodos de los Ejemplos 19B, 19C, 19D, y 51 para proveer el compuesto del título (44 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.01 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.6, 2H), 7.42 (d, J = 8.7, 4H), 7.31 (d, J = 8.2, 2H), 7.22 (d, J = 8.3, 2H), 6.95 (d, J = 8.6, 4H), 6.43 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 5.2, 8.1, 2H), 4.03 (d, J = 8.3, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 6H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 8H), 0.92 (d, J = 6.7, 6H), .87 (d, J = 6.6, 6H).
MS (ESI; M + H) m/z = 903.
EJEMPLO 59 f(2S)-1-r(2S)-2-(4-f4-r(2R.5S)-5- 4-(2-r(2SM-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1-fenilpirrolidin-2-M1fenil)-1 H-imidazol-2- ihpirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 59A (2S.2'S -2.2'-(4.4'-(4.4,-(1-fenilpirrolidin-2.5-di-il>bis(4.1-fenilen )bis(1 H-imidazol-4.2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo El Ejemplo 42B y anilina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 39D, 42D, y 42E para proveer el compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros.
MS (ESI) m/z 770 (M + H) + .
EJEMPLO 59B 4,4'-(f(2R,5S)-1-fenilpirrolidin-2,5-d¡-¡lldibencen-4.1-di-il)bis(2- r(2S)-pirrolidin-2-ill-1H-imidazol) (ACD v12) Al producto del Ejemplo 59A (30 mg, 0.039 mmoles) se agrega dimetoxietano (1.5 mi) y una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 mi) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después el solvente se elimina al vacío y el residuo resultante se diluye con acetonitrilo y agua (0.1% de TFA) y se purifica mediante cromatografía de fase inversa (C18), eluyendo con 10-100% de acetonitrilo en agua (0.1% de TFA) para obtener 9.8 mg (44%) del compuesto del título y 8.5 mg de una mezcla de los diastereómeros trans (MS (ESI) m/z 570 (M + H)+) que se procesa adicionalmente como se describe en el Ejemplo 89. Para el compuesto del título: MS (ESI) m/z 570 (M + H)+.
EJEMPLO 59C f(2S)-1-r(2S)-2-(4-f4-r(2R,5S)-5-(4-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metox¡carboninaminol-3-metilbutanoil pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1-fenilpirrolidin-2-iHfenil)-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1-in-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 59B (9.8 mg, 0.012 mmoles), ácido (S)-2-(metox¡carbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico (5.4 mg, 0.031 mmoles) y HATU (10.3 mg, 0.027 mmoles) en DMSO (1 mi) se agrega base de Hunig (0.017 mi, 0.098 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se particiona entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca con gS04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de fase inversa (C18), eluyendo con 10-100% de acetonitrilo en agua (0.1% de TFA) para obtener 4.5 mg (41%) del compuesto del título.
H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 14.50 (bs, 2 H), 7.99 (s, 2 H), 7.78 (m, 4 H), 7.65 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.63 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.11 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.83 (m, 2H), 4.10 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.82 (m, 6 H), 3.48 (s, 6 H), 2.40 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.00 (m, 6 H), 1.85 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H), 0.80 (m, 12 H).
S (ESI) m/z 884 (M + H) + .
EJEMPLO 60 (r(2S.5S)-1-(4-ter-butilfenihpirrolid¡n-2.5-di-illbisfbencen-4.1-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3,3-dimetil-1-oxobutan-1 ,2- di-ilD)biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 60A (r(2S.5S)-1-(4-ter-butilfeninp¡rrolidin-2.5-di-inbis(bencen-4.1-di-ilcarbamoil(2S pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3.3-dimetil-1-oxobutan-1.2- di-iH))biscarbamato de dimetilo y. (r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-¡nbis(bencen-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-i ir(2S)-3.3-dimeti 1-1 -oxobutan-1.2- di-M1))biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 34D (29.0 mg, 0.05 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico (20.81 mg, 0.110 mmoles), EDC (21.09 mg, 0.110 mmoles), HOBT (16.85 mg, 0.110 mmoles) y N-metilmorfolina (0.027 mi, 0.250 mmoles) se combinan en DMF (2 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera dos veces, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (50% a 80%) para obtener el compuesto del título (32 mg, 69%) como una mezcla de diastereómeros trans.
EJEMPLO 60B (T(2S.5S>-1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-illbis(bencen-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1 -di-iir(2S)-3,3-dimet¡l-1 -oxobutan-1.2- di-iH))biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 60A se purifica mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 3:1 de hexano:(IPA:EtOH 2:1). El compuesto del título es el primero de los 2 diastereómeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.97 (s, 18 H) 1.11 (s, 9 H) 1.60 - 1.65 (m, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 4 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.10 - 2.18 (m, 2 H) 2.44 - 2.50 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 3.71 - 3.82 (m, 2 H) 4.21 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J = 7.92, 5.42 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 6.18 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 6.94 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J = 8.46 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 923 (M + H) + .
EJEMPLO 61 (r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfen¡l)pirrolidin-2.5-di-illbisfbencen-4,1-d¡- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-i ir(2S)-3.3-dimeti 1-1 -oxobutan-1 ,2- di-in>)biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 60A se purifica mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con una mezcla 3:1 de hexano:(IPA:EtOH 2:1). El compuesto del título es el segundo de los 2 diastereómeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.96 (s, 18 H) 1.11 (s, 9 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 1.78 - 1.92 (m, 4 H) 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 3.74 - 3.81 (m, 2 H) 4.20 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J = 7.97, 5.37 Hz, 2 H) 5.15 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 6.17 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 6.94 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 8.46 Hz, 4 H) 7.50 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 9.99 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 923 (M+H)+.
EJEMPLO 62 f(2S)-1-r(2S)-2-(4-f4-r(2R.5S)-1-f4-fluorofenii)-5- 4-f2-r(2S -1-ff2S)- 2-r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il>fenil)pirrolidin-2-il1fenil}-1 H-imidazol-2-¡l)p¡rrolidin- 1-il1-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 62A 4.4'-g(2R.5S -1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-illdibencen-4.1-di- il)bis(2-r(2S)-pirrolidin-2-il1-1 H-imidazol (ACD v12) El producto del Ejemplo 45C (0.15 g, 0.190 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) se trata con TFA (1 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice C18 utilizando un gradiente de solventes de 10-100% de CH3CN en TFA acuoso al 0.1%. El isómero cis-pirrolidina deseado es el segundo de los 2 componentes en eluir. Las fracciones que contienen el isómero cis puro se combinan y se concentran al vacío. El residuo se particiona entre NaHC03 acuoso saturado y una mezcla 3:1 de CH2CI2:2-PrOH (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para obtener el compuesto del título (32 mg, 28%).
EJEMPLO 62B f(2S)-1-rf2S)-2-f4- -rf2R.5S)-1-í4-fluorofenih-5-(4- 2-r(2S)-1-f(2S)- 2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-infenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1-¡H-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 62A (32 mg, 54 mmoles) se somete al método descrito en el Ejemplo 5D, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)butanóico, para obtener el compuesto del título (34 mg, 69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 - 0.93 (m, 12 H), 1.78 - 2.24 (m, 12 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.68 -3.87 (m, 4 H), 4.66 - 4.79 (m, 2 H), 5.02 - 5.13 (m, 2 H), 6.39 (dd, J = 9.16, 4.50 Hz, 2 H), 6.81 - 6.92 (m, 2 H), 7.23 - 7.34 (m, 2 H), 7.39 - 7.80 (m, 12 H), 11.67 - 12.12 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z 902.7 (M + H)+.
EJEMPLO 63 rf2S)-1-(f2S)-2-r4-(4-f(2R.5S -5-(4-(2-r(2S)-1-(f2S -2- r(metoxicarbonil)amino1-3-met¡lbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 -r4-(trifluorometihfeniHpirrol¡d¡n-2-il fenil)- 1 H-imidazol-2-iHpirrolidin-l -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo EJEMPLO 63A f2R.5S)-2.5-bis(4-bromofenil)-1 -í4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 42B (11.13 g, 20.0 mmoles) y 4-(trifluorometil)anilina (Aldrich, 32.2 g, 200 mmoles) se combinan en DMF (50 mi), se agitan a 50°C bajo nitrógeno durante 16 horas, se enfrían y se concentran. El residuo se diluye con acetato de etilo, se trata con HCI 1 , se agita durante 10 minutos y se filtra para eliminar los sólidos. La capa orgánica del filtrado se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0 a 1% de acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (1.0 g, 10 %) como el segundo estereoisómero en eluir.
MS (ESI + ) m/z 526 (M+H)+.
EJEMPLO 63B r(2S)-1-f(2S)-2-r4-f4-((2R.5S -5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ii1-1 H- imidazol-4-il)fentl)-1 -r4-(trifluorometil)feninpirrolidin-2-il)fenil)- 1 H-imidazol-2-il1pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo El producto del Ejemplo 63A (1.0 g, 1.90 mmoles) se procesa utilizando los métodos descritos en los Ejemplos 42D, 42E, 42F, y 42G para obtener el compuesto del título. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-d6) d 0.80 - 0.95 (m, 12 H) 1.83- 2.18 (m, 14 H) 3.54 (s, 6 H) 3.79 (d, J=6.18 Hz, 3 H) 3.97 - 4.15 (m, 3 H) 4.87 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 5.02 - 5.14 (m, 2 H) 6.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.15 - 7.80 (m, 14 H) 11.56 - 12.30 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 953 (M + H) + .
EJEMPLO 64 (2S¾-1-r(2S)-2-(4-(4-r(2R.5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5-(4-(2-f(2S -1-((2S)-2-rfmetoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-ilHenil)pirrolidin-2-iHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 64A Sal bis trifluoroacetato de (2S.2'R -2.2'-(4.4,-f4.4,-(1 -(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(1 H-imidazol) El Ejemplo 42C se procesa utilizando los métodos de los Ejemplos 42D, 42E, y 42F para proveer una mezcla de isómeros cis/trans pirrolidina. La mezcla de estereoisómeros se disuelve en 10 mi de 80% de (0.1% TFA/agua):20% de CH3CN y se aplica a una columna de 13 g de sílice C18. La columna se eluye con un gradiente de 0.1% de TFA (ac.):CH3CN; 80/20 a 50:50 en el transcurso de 25 minutos, lo que produce el estereoisómero cis del compuesto del titulo como una sal trifluoroacetato sólida de color amarillo claro, 88.6 mg, 58%.
EJEMPLO 64B f(2S¾-1-r(2S)-2-(4-(4-r(2R.5S)-1-(4-ter-butilfenin-5-(4-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il>fenil)pirrolidin-2-iHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 64A se disuelve en 1 mi de DMF y se agrega mediante goteo a una solución fría (0-5°C) que contiene ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.41 g, 0.232 mmoles), HOBt (0.036 g, 0.232 mmoles), EDAC (0.045 g, 0.232 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.138 g, 0.150 mi, 1.364 mmoles) en 0.5 mi de DMF. Se mide el pH de la solución y se encuentra que es de 8. La reacción se agita un total de 3.5 horas en el baño de hielo. La mezcla de reacción se diluye con 50 mi de EtOAc y se lava con NaHC03 al 10%, NaCI al 10%, se seca con Na2S04(s) anhidro, se filtra y el solvente se elimina al vacío lo que deja un aceite de color rosado. El aceite se disuelve en 5 mi de CH2CI2 y se aplica a una columna de 12 g de gel de sílice. La columna se eluye con un gradiente de CH2CI2/MeOH, 99/1 a 94/6 en un lapso de 25 minutos lo que produce el compuesto del título como un sólido de color blanco, 12.5 mg, 11%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.85 (s, 12 H) 1.13 (s, 9 H) 1.95 (s, 6 H) 2.15 (s, 4 H) 2.50 (s, 3 H) 3.43 (s, 1 H) 3.54 (s, 5 H) 3.80 (s, 4 H) 4.05 (s, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 5.07 (s, 1 H) 6.36 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.01 (s, 2 H) 7.28 (s, 2 H) 7.47 (s, 6 H) 7.70 (s, 4 H) 11.71 (s, 2 H) 12.09 (s, 2 H).
ESI + :940.8 EJEMPLO 65 (f2S)-1-r(2S)-2-f4-(4-r5-(4-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- im¡dazol-4-il>fenin-1-fenil-1H-p¡rrol-2-il1fen¡IMH-imidazol-2- il)pirrol¡din-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-incarbamato de metilo EJEMPLO 65A (2S.2'R)-2.2'-(4.4,-(4.4,-(1-fenil-1H-pirrol-2.5-di-il)bis(4,1-fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo Se procesan el Ejemplo 26E y anilina utilizando los métodos de los Ejemplos 19A, 26G, y 26H para proveer el compuesto del título (150 mg).
EJEMPLO 65B (S)-4.4'-(4.4'-(1-fenil-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4,1-fenilen))bis(2-((S)- pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol) A una suspensión del producto del Ejemplo 65A (186 mg, 0.243 mmoles) en dioxano (5 mi) se agrega HCI/dioxano (5 mi, 20 mmoles). La mezcla se agita durante 30 minutos y después se concentra a presión reducida para proveer el compuesto del título como una sal clorhidrato.
EJEMPLO 65C ((2S)-1-r(2S)-2-(4-(4-r5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S -2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolid¡n-2-iH-1 H- imidazol-4-ilUenin-1-fenil-1H-pirrol-2-il1fenil)-1H-imidazol-2- il)pi rrol idin-1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Una solución que consiste de clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (90 mg, 0.47 mmoles), 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -ol hidratado (72 mg, 0.47 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (82 mg, 0.47 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.28 mi, 2.6 mmoles) en DMF (1.6 mi) se enfría en un baño de hielo. A esta mezcla se agrega mediante goteo una solución del producto del Ejemplo 65B (150 mg, 0.23 mmoles) en DMF (0.5 mi). Se agrega 4-metilmorfolina adicional a la mezcla hasta que el pH se ajusta a 8. La reacción se agita durante 3.5 horas y después se retira el baño de hielo y la reacción se agita durante 16 horas adicionales. Después se agrega agua a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se recupera mediante filtración. El residuo se lava con cantidades copiosas de agua seguido por éter dietílico. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 0-5% de metanol en CH2CI2 para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12.12 - 11.64 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.29 -7.05 (m,4H), 7.04 - 6.91 (m, 4H), 6.54 - 6.43 (m, 2H), 5.06 - 4.96 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.17 - 1.80 (m, 10H), 0.91 - 0.76 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 881.
EJEMPLO 66 r(2S -1-f(2S¾-2-r4-(4-f(2S.5S)-5-(4-f2-r(2S)-1-( 2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 -r4-(trifluorometil)feniHpirrolidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-iHpirrolidin-l -i l)-3-meti 1-1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo EJEMPLO 66A (2R,5R)-2,5-bis(4-bromofenil)-1 -f4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina y_ (2S,5S)-2,5-bis(4-bromofen¡l)-1 -(4-(trifluorometil)fenil)p¡rrolidina Se combinan el producto del Ejemplo 42B (11.13 g, 20.0 mmoles) y 4-(trifluorometil)anilina (32.2 g, 200 mmoles) en DMF (50 mi). La mezcla se agita a 50°C bajo nitrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se diluye con acetato de etilo, se trata con HCI 1 M, se agita durante 10 minutos, y se filtra para eliminar el sólido. La capa orgánica del filtrado se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (0 a 1%). Los compuestos del título de (500 mg, 5%) se eluyen como el primero de 2 estereoisómeros y se obtienen como una mezcla de diastereómeros trans.
EJEMPLO 66B f2R.5R -2.5-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-iHfenin- 1 -(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina Y. (2S.5S -2.5-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-infenin- 1 -(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina Los productos del Ejemplo 66A (500 mg, 0.952 mmoles), bis(p¡nacolato)diboro (725 mg, 2.86 mmoles), acetato de potasio (374 mg, 3.81 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (66.8 mg, 0.095 mmoles) se combinan en 1 ,2-dimetoxietano (10 mi). La mezcla se purga con nitrógeno durante 15 minutos y se agita a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y HCI 1 M. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano hasta acetato de etilo/hexano (10%) para obtener un sólido el cual se tritura con diclorometano/hexano (1:3) para obtener los compuestos del título (370 mg, 63%).
EJEMPLO 66C (2S.2'S)-2.2'-(4,4'-(4,4'-((2R.5R)-1-(4- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))bis(1 H- imidazol-4.2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo y_ (2S.2'S)-2.2'-ÍAA'-í4A'-(l2S.5S)^-l4- ftrifluorometil)feninpirrolidin-2,5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(1 H- imidazol-4,2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Los productos del Ejemplo 66B (257 mg, 0.415 mmoles), el producto del Ejemplo 26D (341 mg, 1.079 mmoles), fosfato de potasio tribásico (352 mg, 1.660 mmoles) y dicloruro de 1,1'-bis(di-ter-butilfosfina)ferroceno paladio (27.0 mg, 0.041 mmoles) se combinan en THF (4.5 ml)/agua (1.5 mi). La mezcla se purga con nitrógeno durante 15 minutos y se agita a 70°C durante 6 horas. La mezcla dé reacción se particiona entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1% a 3%) para obtener los compuestos del título (286 mg, 82%) como un sólido.
EJEMPLO 66D (S -4.4'-(4.4'-((2R.5R -1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2.5-di- il)bis(4.1-fenilen))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol) Y.
(S)-4,4,-(4.4,-((2S.5S)-1-(4-(trifluorometil)feninpirrolid¡n-2.5-di- il bis 4.1-fenilen))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il -1 H-imidazol) A los productos del Ejemplo 66C (385 mg, 0.459 mmoles) en dioxano (6 mi) se agrega ácido clorhídrico 4 M en dioxano (10 mi, 40.0 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora al alto vacío para obtener los compuestos del título (aprox.360 mg) como las sales clorhidrato.
EJEMPLO 66E r(2S)-1-f(2S)-2-r4- 4-((2S.5S)-5-(4-f2-r 2S -1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 -r4-(trifluorometil)fenMlpirrolidin-2-il)fenil)- 1 H-imidazol-2-¡n irrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il1carbamato de metilo y. rf2S)-1-f(2S)-2-r4-f4-^2R.5R -5-f4-f2-rf2S)-1-f(2S¾-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1H- imidazol-4-il)fenil)-1 -T4-(trif luorometil)feniHpirrolidin-2-il)fenil)- 1 H-imidazol-2-¡Hpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo El producto del Ejemplo 66D (360 mg, 0.459 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (161 mg, 0.919 mmoles), 4-metilmorfolina (0.404 mi, 3.68 mmoles), clorhidrato de N1 -((etilimi no) metilen)-N3,N3-d imetilpropan-1 ,3-d ¡amina (194 mg, 1.011 mmoles) y 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -ol hidratado (155 mg, 1.011 mmoles) se combinan en DMF (10 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera dos veces, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1% a 6%) para obtener los compuestos del título (223 mg, 51%) como un sólido.
EJEMPLO 66F r(2S)-1-f 2S)-2-r4-(4-|(2S.5S)-5-f4-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 -r4-(trif luorometil)feninpirrolid¡n-2-M)fenil)- 1 H-imidazol-2-iHpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il1carbamato de metilo El producto del Ejemplo 66E se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak IB eluyendo con una mezcla de hexano/THF/metanol (8/1/1). El compuesto del título es el primero de los 2 diastereómeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 - 0.90 (m, 12 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H) 1.86 - 2.02 (m, 6 H) 2.09 - 2.18 (m, 4 H) 2.51 -2.54 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.74 - 3.84 (m, 4 H) 4.04 (t, J = 8.35 Hz, 2 H) 5.06 (dd, J=6.83, 3.14 Hz, 2 H) 5.28 - 5.41 (m, 2 H) 6.41 (d, J = 8.67 Hz, 2 H) 7.12 - 7.33 (m, 8 H) 7.36 - 7.72 (m, 6 H) 11.62 -12.13 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 953 (M + H) + .
EJEMPLO 67 rf2S)-1-f(2S -2-r4-(4-f(2R.5R)-5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 -r4-ftrifluorometil)feninpirrolidin-2-il>fenil)-1 H-imidazol-2-illpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxo bu tan -2-¡ Mear ba mato de metilo El producto del Ejemplo 66E se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak IB eluyendo con una mezcla de hexano/THF/metanol (8/1/1). El compuesto del título es el segundo de los 2 diastereómeros en eluir.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.79 - 0.91 (m, 12 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 6 H) 2.08 - 2.17 (m, 4 H) 2.51 -2.54 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.74 - 3.82 (m, 4 H) 4.05 (t, J = 8.40 Hz, 2 H) 5.00 - 5.13 (m, 2 H) 5.29 - 5.40 (m, 2 H) 6.40 (d, J = 8.57 Hz, 2 H) 7.12 - 7.31 (m, 8 H) 7.36 - 7.72 (m, 6 H) 11.52 - 12.15 (m, 2 H).
MS (ESI+) m/z 953 (M + H) + .
EJEMPLO 68 ((2S¾-1-r(2S -2-(4-(4-r(2R.5S -1-f4-ciclopropilfen¡n-5-(4-f2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H- ¡midazol-4-il>fenihpirrolidin-2-il1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1-¡n-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 68A 2.5-bis(4-bromofenil)-1 -(4-ciclopropilfenil)pirrolidina Se combinan el producto del Ejemplo 42B (3.14 g, 5.64 mmoles) y 4-ciclopropilanilina (6.01 g, 45.2 mmoles) en DMF (20 mi). La mezcla se agita a 50°C bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se particiona entre HCI 1 M y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera tres veces, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (0.5% a 1%) para obtener el compuesto del título (2.12 g, 76%) como una mezcla de estereoisómeros como un sólido pegajoso.
EJEMPLO 68B 1- 4-ciclopropilfenil)-2.5-bisf4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 68A (2.12 g, 4.26 mmoles), bis(pinacolato)biboro (3.25 g, 12.79 mmoles), acetato de potasio (1.674 g, 17.05 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.299 g, 0.426 mmoles) se combinan en 1 ,2-dimetoxietano (40 mi). La mezcla se purga con nitrógeno durante 15 minutos y se agita a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y HCI 1 M. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano hasta acetato de etilo/hexano (10%) para obtener un sólido que se tritura con éter dietílico/hexano (1/3) para obtener el compuesto del título (1.05, 42%) como una mezcla de estereoisómeros como un sólido de color blanco.
EJEMPLO 68C (2S.2'S>-2.2,-(4.4,-(4.4'-(1-(4-ciclopropilfen¡hpirrolidin-2.5-di- ¡ I) bis (4,1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4.2-di-il))dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 68B (1.04 g, 1.759 mmoles), el producto del Ejemplo 26D (1.446 g, 4.57 mmoles), PdCI2(dppf) (0.129 g, 0.176 mmoles) y carbonato de sodio 1.0 M (4.57 mi, 4.57 mmoles) se combinan en el solvente mezclado de etanol (5 ml)/tolueno (5 mi). La mezcla se purga con nitrógeno durante 15 minutos y se agita a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1% a 3%) para obtener el compuesto del título (1.28 g, 90%) como una mezcla de estereoisómeros como un sólido.
EJEMPLO 68D (S>-4.4,-(4.4,-((2R.5S)-1-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-2.5-di- il)bis(4.1-fenilen))bis(2-((S)-pirrolidin-2-in-1H-imidazol) El producto del Ejemplo 68C (1.27 g, 1.568 mmoles) se disuelve en diclorometano (12 mi). La mezcla se enfría hasta 0°C y se agrega lentamente ácido trifluoroacético (8 mi, 104 mmoles). La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1% a 10%). El compuesto del título (310 mg, 32%) eluye como el segundo de los 2 estereoisómeros.
EJEMPLO 68E í 2S -1-rf2S)-2-f4-f4-r 2R.5S)-1-(4-ciclopropilfenih-5-(4-f2-r(2S)-1-f (2S)-2-rmetoxi carbón i Dam i nol -3 -metilbutan oiDpirro lid i ?-2-??-1 H- imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-il1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-íl)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 68D (90 mg, 0.148 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (51.7 mg, 0.295 mmoles), 4-metilmorfolina (0.130 mi, 1.181 mmoles), clorhidrato de N1 -((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (62.2 mg, 0.325 mmoles) y 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -ol hidratado (49.7 mg, 0.325 mmoles) se combinan en DMF (10 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera dos veces, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1% a 4%) para obtener el compuesto del título (40 mg, 29%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.39-0.47 (m, 2 H) 0.71 - 0.78 (m, 2 H) 0.82 - 0.92 (m, 12 H) 1.65 - 1.72 (m, 1 H) 1.82 -2.03 (m, 8 H) 2.09 - 2.17 (m, 4 H) 2.40 - 2.45 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.75 - 3.83 (m, 4 H) 4.02 - 4.09 (m, 2 H) 4.64 - 4.75 (m, 2 H) 5.03-5.11 (m, 2 H) 6.32 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.37 - 7.81 (m, 10 H) 11.47 - 12.17 (m, 2 H).
MS (ESI+) m/z 924.7 (M + H)+.
EJEMPLO 69 f(2S)-1-r2S)-2-f4-l4-r(2S.5S)-1- 4-ter-butilfenil)-5-(4-f2-r2S)-1- ((2S)-2-r(metoxicarbonihaminoT-3,3-dimetilbutanoil)pirrolidin-2- ill-1 H-imidazol-4-il feninpirrolidin-2-illfenil>-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1 -in-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 69 A MR.4R)-1.4-bis(4-bromofenil)butan-1,4-diol A (S)-(-)-alfa,alfa-difenil-2-p¡rrolidinmetanol (3.81 g, 15.04 mmoles) se agrega THF (140 mi) a 23°C. La suspensión delgada se trata con borato de trimetilo (2.189 mi, 19.63 mmoles) para formar una solución clara. Después de agitar durante 1.5 horas, la solución se enfría a 10-15°C, y se agrega N,N-dietilanilina-borano (33.1 mi, 186 mmoles) en el transcurso de 5-10 minutos mediante una jeringa. Se observan una exoterma ligera y desprendimiento de H2. En un recipiente separados se cargan el Ejemplo 26E (35.045 g, 88 mmoles), seguido por THF (140 mi), para formar una suspensión. La suspensión se enfría hasta 10°C. La solución de borano fría se transfiere mediante cánula a la suspensión de diona en el transcurso de aproximadamente 5 minutos, manteniendo la temperatura interna <25°C. Después que se completa la transferencia, la suspensión se mantiene a 15°C durante 5 minutos y después la temperatura se mantiene a 23°C durante 3 horas. Después que se completa la reacción, la solución se enfría hasta 5°C, y se agrega lentamente metanol (31.6 mi, 780 mmoles) para mantener una temperatura <20°C (nota: desprendimiento vigoroso de hidrógeno). La solución turbia se mezcla durante 1 hora adicional para asegurar la extinción completa. La solución turbia se diluye con EtOAc (500 mi) y HCI 1 M (220 mi). Se separan las fases, y la fase orgánica se lava sucesivamente con HCI 1 M (2 x 220 mi), H20 (110 mi), y NaCI acuoso al 25% (110 mi). La capa orgánica se concentra al vacío, después se disuelve en EtOAc, se filtra, se concentra y se cristaliza con EtOAc/hexano para proveer el compuesto del título (16.92 g; 100% de ee; 47% de rendimiento aislado).
EJEMPLO 69B (2S,5S)-2,5-bis(4-bromofen¡l)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidina A una mezcla del producto del Ejemplo 69A (0.60 g, 1.500 mmoles) en CH2CI2 anhidro (15 mi) a 0°C se agrega Et3N (0.627 mi, 4.50 mmoles), y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 10 minutos hasta que se obtiene una solución homogénea. A la solución fría se agrega cloruro de metansulfonilo (0.292 mi, 3.75 mmoles) mediante goteo, y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 1.5 horas hasta que se completa la reacción según se determina mediante CCF (EtOAc:hexanos 1:1). El solvente se elimina al vacío para obtener un sólido, el cual se seca al vacío. El sólido se disuelve en DMF anhidra (5 mi), y se agrega 4-ter-butilanilina (2.39 mi, 15 mmoles). La mezcla resultante se agita a 40°C durante 4 horas y después se particiona entre HCI 1 N acuoso (30 mi) y EtOAc (30 mi). La capa orgánica se lava con H20 y se seca con Na2S04. El agente desecante se filtra, el solvente se elimina al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-20% de EtOAc en hexanos. El compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro (0.71 g, 92%). El espectro de 1H RMN indica que este material es una mezcla 87:13 de isómeros trans:cis pirrolidina.
EJEMPLO 69C (2S.5S)-1-(4-ter-butilfenih-2.5-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 69B (0.71 g, 1.38 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 42D para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro (0.56 g, 66%).
EJEMPLO 69D (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-f4.4,-((2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil pirrolidin-2.5-di- il)bis(4.1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4.2-di-il))dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 69C (0.55 g, 0.91 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 42E para obtener el compuesto del título (0.27 g, 36%).
EJEMPLO 69E (S)-4.4'-(4.4'-((2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1- fenilen))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol) Una solución del producto del Ejemplo 69D (0.27 g, 0.33 mmoles) en una mezcla 1:1 de CH2CI2:TFA (4 mi) se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos y después se concentra al vacío. El residuo se particiona entre NaHC03 acuoso saturado y una mezcla 3:1 de CH2CI2:2-PrOH (2x), y las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04. El agente desecante se filtra, y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido amorfo (0.18 g, 87%).
EJEMPLO 69F f(2S)-1-r(2S)-2-(4-f4-r(2S.5S -1-í4-ter-butilfenil)-5-(4-f2-r(2S)-1- f(2S)-2-r(metoxicarboninamino1-3,3-dimetilbutanoil>p3Trolidin-2- ¡11-1 H-imidazol-4-il fenil¾pirrolidin-2-infenil -1 H-imidazol-2- ¡l)pirrolidin-1 -il1-3.3-dimetil-1 -oxo b uta n-2-il)carba mato de metilo A una mezcla del producto del Ejemplo 69E (0.10 g, 0.16 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimet¡lbutanóico (76 mg, 0.40 mmoles) en DMSO anhidro (1.6 mi) se agrega HATU (152 mg, 0.40 mmoles) y base de Hunig (84 µ?, 0.48 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos, y después se particiona entre H20 (5 mi) y EtOAc (2 x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío, y el residuo se disuelve en MeOH (1 mi). A la solución se agrega K2C03 sólido (1-2 mg) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtra y se concentra al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-5% de MeOH en CH2CI2 para obtener el compuesto del título (0.12 g, 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.94 (s, 18 H), 1.10 (s, 9 H), 1.63 - 1.77 (m, 2 H), 1.84 - 2.25 (m, 10 H), 3.55 (s, 6 H), 3.66 - 3.87 (m, 2 H), 4.16 - 4.28 (m, 2 H), 5.03 - 5.12 (m, 2 H), 5.15 -5.28 (m, 2 H), 6.22 (d, J = 8.46 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.67 Hz, 2 H), 7.07 (d, 2 H), 7.15 (d, J = 8.13 Hz, 4 H), 7.23 (d, 1 H), 7.38 (d, J = 1.41 Hz, 2 H), 7.52 (d, 1 H), 7.62 (d, J=8.02 Hz, 4 H), 11.66 - 12.10 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z 969.1 (M + H) + .
EJEMPLO 70 (T(2S.3R.4R,5S)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dimetoxipirrolidin-2.5-di-il1bis(bencen-4.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil- 1 -oxobutan-1 ,2-di-il )biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 70A 4.4'-í(2S.3R.4R.5S)-1-(4-fluorofenil)-3.4-dihidroxipirrol»din-2.5-di- il)bis(4.1-fenilen)dicarbamato de ter-butilo Una solución de 3,4-O-isopropiliden-D-manitol (444 mg, 2.0 mmoles) en metanol-diclorometano 2:1 (8 mi) se trata con diacetato de yodobenceno (1.54 g, 4.79 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentra al vacío para eliminar los solventes orgánicos, y el residuo se suspende en solución 0.1 M de ácido sulfúrico (4 mi) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se ajusta a pH 6 mediante adición de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla después se trata secuencialmente con 4-fluoroanilina (383 µ?, 444 mg, 4.00 mmoles), ácido 4-(ter-butoxicarbonilamino)fenilborónico (853 mg, 3.60 mmoles) y alcohol hexafluoroisopropílico (8 mi). La mezcla se calienta a 50°C durante 2 horas. La solución se enfría y se concentra al vacío. La mezcla se disuelve en acetato de etilo y se extrae con agua, solución 0.33 M de fosfato de potasio tribásico, y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y concentración al vacío permite obtener un sólido de color café, el cual se somete a cromatografía a través de un cartucho de 100 g de gel de sílice, eluyendo con 5-70% de acetato de etilo en diclorometano. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (770 mg, 67%) como un sólido casi blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 4 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.67 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.51 (s, 2 H), 6.22 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 2 H), 5.15 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.51 (s, 18 H).
S +ESI m/z (abundancia relativa) 580 (100, M + H), 602 (15, M + Na), 1159 (18, 2M + H).
EJEMPLO 70B Diacetato de (2S.3R.4R.5S)-2.5-bis(4-(ter- butox¡carbonilamino)fenil)-1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-3.4-di-ilo Una solución del compuesto del Ejemplo 70A (314 mg, 0.54 mmoles), trietilamina (227 µ?, 164 mg, 1.65 mmoles), y DMAP (13 mg, 0.11 mmoles) en acetato de etilo-tetrahidrofurano 1:1 (2.8 mi) se trata con anhídrido acético (128 µ?, 138 mg, 1.35 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se trata con agua seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y concentración al vacío permiten obtener el compuesto del título (330 mg, 92%) como un sólido de color crema, lo suficientemente puro para uso posterior. 1H RMN (400 IvlHz, CDCI3) d 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 4 H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 6.66 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 6.25 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 2 H), 5.53 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 2 H), 5.46 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.83 (s, 6 H), 1.51 (s, 18 H).
MS +ESI m/z (abundancia relativa) 664 (100, + H).
EJEMPLO 70C Diclorhidrato del diacetato de (2S.3R.4R.5S)-2.5-bis(4- aminofenil)-1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-3,4-di-ilo Una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (8 mi) se trata con el compuesto del Ejemplo 70B (136 mg, 0.21 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. (Durante este tiempo, la mono-desprotección del producto comienza a precipitar, y se agregan aproximadamente 4 mi de diclorometano para acelerar la reacción mediante solubilización del mono-clorhidrato). A la mezcla se agrega un exceso de éter y el producto se recolecta mediante filtración y se lava con éter. Después de secar en un horno al vacío a 50°C durante 18 horas, estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (92 mg, 84%) como un polvo blanquecino.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.28 (m, 8 H), 6.81 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.33 (m, 2 H), 5.63 (m, 2 H), 5.51 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 2 H), 1.79 (s, 6 H).
EJEMPLO 70D (2S.3 ,4R.5S)-2.5-bis(4-aminofenil)-1-(4-fluorofeninpirrolidin-3,4- diol En un matraz de fondo redondo de 25 mi, se disuelve el Ejemplo 70C (160.5 mg, 0.299 mmoles) en MeOH (3 mi), se agrega carbonato de potasio (165 mg, 1.197 mmoles), y se agita a 25°C durante 1.5 horas. Los sólidos se filtran, se lavan con MeOH, y el filtrado se concentra mediante evaporación giratoria hasta sequedad. Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, columna de 10 g Alltech Extract-Clean, 8% de MeOH/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (85 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.10 - 4.19 (m, 2 H), 4.73 (d, J=2.71 Hz, 2 H), 4.80 - 4.88 (m, 2 H), 4.84 (s, 4 H), 6.21 (dd, J=9.22, 4.55 Hz, 2 H), 6.45 (d, J=8.35 Hz, 4 H), 6.72 (t, J=8.95 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 8.24 Hz, 4 H).
MS (DCI + ) 380 (M + H) + .
EJEMPLO 70E 4.4'-((2S.3R.4R.5S)-1 -(4-fluorofenil)-3.4-dimetoxipirrolidin-2,5-di- ¡Ddianilina En un matraz de fondo redondo de 25 mi secado en horno, se disuelve el producto del Ejemplo 70D (83.6 mg, 0.220 mmoles) en THF anhidro (3 mi) bajo nitrógeno, se enfría hasta 0°C en un baño de agua y hielo, se agrega dispersión de NaH al 60% en peso en aceite mineral (18.51 mg, 0.463 mmoles), y se agita a 0°C durante 15 minutos. Después se agrega yodometano (0.028 mi, 0.441 mmoles) mediante microjeringa y se agita a 0°C durante 1 hora, después a 25°C durante 3 horas. El solvente se elimina mediante evaporación giratoria y el residuo se seca al vacío. Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, columna Alltech Extract-Clean de 10 g, gradiente de 1% a 2% de MeOH/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (59 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, D SO-D6) d ppm 3.25 (s, 6 H), 3.92 -4.17 (m, 2 H), 4.91 (s, 4 H), 5.07 - 5.24 (m, 2 H), 6.28 (dd, J = 9.16, 4.50 Hz, 2 H), 6.47 (d, J = 8.46 Hz, 4 H), 6.73 (t, J=8.95 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.35 Hz, 4 H).
MS (DCI+) m/z 408 (M + H)+.
EJEMPLO 70F f2S.2'S)-2.2,-(4.4,-((2S.3R.3R.5S)-1-f4-fluorofenin-3.4- dimetoxipirrolidin-2,5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azand¡- il bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo de 10 mi, se disuelve el producto del Ejemplo 70E (57 mg, 0.140 mmoles) en DMSO anhidro (1.2 mi) bajo nitrógeno, se agrega ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (76 mg, 0.350 mmoles), HATU (137 mg, 0.350 mmoles), y diisopropiletilamina (0.073 mi, 0.420 mmoles), y la solución de color amarillo brillante se agita a 25°C durante 1 hora. La reacción se diluye con EtOAc (50 mi), se lava con H20 (3 x 25 mi) y salmuera (15 mi), la fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un residuo de color amarillo. Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, columna Alltech Extract-Clean de 10 g, 3% de MeOH/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (118 mg).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.29 (s, 11 H), 1.39 (s, 7 H), 1.72 - 1.95 (m, 6 H), 2.08 - 2.25 (m, 2 H), 3.29 (s, 6 H), 3.35 - 3.49 (m, 3 H), 4.12 (d, J=0.87 Hz, 2 H), 4.15 - 4.29 (m, 2 H), 5.30 -5.45 (m, 2 H), 6.28 (dd, J=9.22, 4.45 Hz, 2 H), 6.75 (t, J=8.89 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.35 Hz, 4 H), 7.50 (t, J = 8.89 Hz, 4 H), 9.70 - 10.14 (m, 2 H).
MS (APCI+) m/z 802 (M + H)+.
EJEMPLO 70G (2S.2'S)-N.N'-(4.4'-((2S.3R.4R.5S)-1-(4-fluorofenin-3.4- dimetoxipirrolidin-2.5-di-il)bis((4,1 -fenilen))dipirrolidin-2- carboxamida El producto del Ejemplo 70F (112 mg, 0.140 mmoles) se disuelve en CH2CI2 anhidro (1 mi) bajo nitrógeno, se agrega TFA (1 mi), y se agita a 25°C durante 30 minutos. El solvente se elimina mediante evaporación giratoria, se vuelve a disolver en CH2CI2/hexanos 1:5 v/v, y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (50 mi), se lava con NaHC03 acuoso saturado (2 x 15 mi), la fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (72 mg, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.57 - 1.69 (m, 4 H), 1.70 - 1.85 (m, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 4 H), 3.28 (s, 6 H), 3.66 (dd, J=8.84, 5.58 Hz, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 2 H), 5.30 -5.49 (m, 2 H), 6.28 (dd, J = 9.16, 4.39 Hz, 2 H), 6.75 (t, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 8.57 Hz, 4 H), 7.56 (d, J = 8.57 Hz, 4 H), 9.90 (s, 2 H).
S (ESI + ) m/z 602 (M + H) + .
EJEMPLO 70H (r(2S.3R.4R.5S)-1-(4-fluorofenil)-3.4-dimetoxipirrolid¡n-2.5-di-illbisf bencen-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1 -di-iir(2S)-3-metil- 1 -oxobutan-1.2-d¡-¡I )biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 70G (69.3 mg, 0.115 mmoles) se disuelve en DMF anhidra (1.2 mi) bajo nitrógeno, se enfría hasta 0°C, después se agrega secuencialmente ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (50.4 mg, 0.288 mmoles), HOBT monohidratado (44.1 mg, 0.288 mmoles), EDAC (56.3 mg, 0.288 mmoles), y N-metilmorfolina (0.038 mi, 0.346 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se agita a 25°C durante 13 horas. La reacción se diluye con EtOAc (50 mi), se lava con NaHC03 acuoso saturado (25 mi), H20 (2 x 25 mi), y salmuera (25 mi). La fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria. Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 2.5 cm x 15 cm, 6% de MeOH/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (48 mg, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.88 (d, J=6.61 Hz, 6 H), 0.93 (d, J=6.72 Hz, 6 H), 1.80 - 2.05 (m, 8 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 3.28 (s, 6 H), 3.52 (s, 6 H), 3.56 - 3.69 (m, 2 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 4.03 (t, J = 8.51 Hz, 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 2 H), 4.43 (dd, J = 7.97, 4.83 Hz, 2 H), 5.29 - 5.44 (m, 2 H), 6.27 (dd, J = 9.22, 4.45 Hz, 2 H), 6.75 (t, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.46 Hz, 4 H), 7.31 (d, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.57 Hz, 4 H), 9.99 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 408 (M + H)+.
EJEMPLO 71 (f(2S.3R.4R.5S)-1-(4-fluorofenin-3.4-dimetoxipirrolidin-2.5-di- ¡nbisfbencen-4.1-di-ilcarbamoil(2S pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3,3- dimetil-1 -oxobutan-1 ,2-di-iH))biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 70D (58.5 mg, 0.097 mmoles) se disuelve en DMF anhidra (1 mi) bajo nitrógeno, se enfría hasta 0°C, después se agrega secuencialmente ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico (46.0 mg, 0.243 mmoles), HOBt monohidratado (37.2 mg, 0.243 mmoles), EDAC (47.5 mg, 0.243 mmoles), y 4-metilmorfolina (0.032 mi, 0.292 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se agita durante la noche a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluye con EtOAc (50 mi), se lava con NaHC03 acuoso saturado (25 mi), H20 (2 x 25 mi), y salmuera (25 mi) La fase orgánica se seca con MgS0 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria. Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 2 5 cm x 15 cm, 4% de MeOH/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido de color crema (66 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.96 (s, 18 H), 1.79 - 1.94 (m, 4 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 3.28 (s, 6 H), 3.54 (s, 6 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 3.71 - 3.86 (m, 2 H), 4.06 -4.15 (m, 2 H), 4.21 (d, J = 889 Hz, 2 H), 4.44 (dd, J = 7 92, 5.31 Hz, 2 H), 5.31 - 5.39 (m, 2 H), 6.27 (dd, J=9.22, 4.45 Hz, 2 H), 6.75 (t, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.57 Hz, 4 H), 7.49 (d, J = 8.57 Hz, 4 H), 9.99 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 945 (M + H) + .
EJEMPLO 72 (G1 -(4-ter-butilfenil)-1 H-pirrol-2,5-di-iHbis(bencen-4,1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- illDbiscarbamato de dimetilo EJEMPLO 72A 4.4'-(1-(4-ter-butilfenil)-1 H-pirrol-2.5-di-ihdianilina El Ejemplo 1A se procesa utilizando los métodos descritos en forma general en los Ejemplos 26F y 19B para proveer el compuesto del título.
MS (ESI, M + H) m/z = 382.
EJEMPLO 72B (2S.2'S -2.2'-(4.4'-(1-(4-ter-butilfenin-1H-pirrol-2.5-di-inbis(4.1-fenilen)bis(azandi-il)bis(oxometilen))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución del producto del Ejemplo 72A (0.310 g, 0.813 mmoles) en DMF (5 mi) se agrega ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (0.385 g, 1.79 mmoles) 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0.274 g; 1.79 mmoles) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (0.343 g, 1.79 mmoles) y la mezcla se agita durante la noche. La mezcla se vierte en agua y se extrae CH2CI2. El extracto orgánico se seca (Na2S0 ), se filtra y se concentra para obtener un producto crudo que se purifica mediante trituración con éter para obtener 325 mg (51%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.25 (s, 24 H) 1.83 (s, 6 H) 2.15 (s, 2 H) 3.45 (m, 4 H) 4.18 (s, 2 H) 6.40 (s, 2 H) 6.98 (s, 6 H) 7.37 (s, 6 H) 9.98 (s, 2 H).
EJEMPLO 72C (2S.2'S)-N,N'-(4.4'-(1-(4-ter-butilfen¡l)-1H-pirrol-2,5-di-iHbis(4.1- fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 72B (0.325 g, 0.419 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) a temperatura ambiente se agrega TFA (1.0 mi) y se continúa agitando durante 5 horas. La reacción se concentra y el residuo se particiona entre agua y alcohol isopropílico al 25%-CHCI3. La fase orgánica se seca (Na2S0 ), se filtra y se concentra para proveer el compuesto del título que se utiliza directamente en la siguiente reacción.
MS (DCI; M + H) m/z = 576.
EJEMPLO 72D (ri-(4-ter-butilfenin-1H-pirrol-2.5-di-illbisfbencen-4,1 -d¡- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1.2-di- ilD)biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 72C y el producto del ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 72B. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (gradiente de elución al 1% desde 0% a 4% de eOH/CH2CI2) para proveer 129 mg (35%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.89 (s, 12 H) 1.25 (s, 9 H) 1.89 (s, 6 H) 1.98 (s, 2 H) 2.13 (s, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.61 (s, 2 H) 3.80 (s, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 6.38 (s, 2 H) 6.95 (s, 6 H) 7.34 (s, 8 H) 9.96 (s, 2 H).
EJEMPLO 73 r 2S¾-1-( 2S)-2-r4-(4-f5- -f2-r(2SM-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-iH-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 -r4-(met¡lsulfonil)fenil1-1 H-pirrol-2-il)fenil)-1 H-¡rnidazol-2-illp¡rrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo Se procesan el Ejemplo 26E y 4-(metilsulfonil)anilina utilizando los métodos de los Ejemplos 26F, 26G, 26H, 65B, y 65C para proveer el compuesto del título (78 mg).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.17 - 11.67 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.39 -7.15 (m, 4H), 7.08 - 6.92 (m, 4H), 6.59 - 6.47 (m, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.24 (d, J = 1.9, 3H), 2.20 - 1.81 (m, 10H), 0.91 - 0.77 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 959.
EJEMPLO 74 fí2SM-r(2S¾-2-(5-f4-n-(4-ciclohexilfen¡n-5-(4-f2-r(2S>-1- 2S -2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-imidazol-5-il>fenil)-1 H-pirrol-2-infenil}-1 H-imidazol-2-il pirrol»din- 1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 74A 2,5-bis(4-bromofenil)-1 -(4-ciclohexilfenil)-1 H-pirrol El producto del Ejemplo 26E y 4-ciclohexilanílina (Alfa) se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 26F para proveer 1.23 g (91%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, benceno-D6) d I.09 (s, 5 H) 1.60 (s, 5 H) 2.14 (s, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 6.67 (s, 4 H) 6.84 (s, 4 H) 7.11 (s, 4 H).
EJEMPLO 74B 1-(4-ciclohexilfenil)-2.5-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- d i oxaborolan-2-il)fenil)-1 H-pirrol El producto del Ejemplo 74A se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 26G para proveer 1.58 g (60%) del compuesto del título.
MS (ESI; M + H) m/z = 630.
EJEMPLO 74C (2S.2,S)-2.2,-f5.5,-(4.4,-f1-(4-ciclohexilfenih-1H-pirrol-2.5-di- il)bis(4.1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-5,2-di-il))dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Una solución del producto del Ejemplo 74B (0.400 g, 0.635 mmoles) y el producto del Ejemplo 26D (0.442 g, 1.40 mmoles) en tolueno (3 mi) y etanol (3 mi) se trata con carbonato de sodio 1 M (2 mi) seguido por el complejo 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(ll) diclorometano (0.052 g, 0.064 mmoles), la mezcla se desgasifica (3 x vacío/purga de N2) y después se calienta a 90°C durante 4 horas. La reacción se concentra y el residuo se particiona entre alcohol isopropílico al 25%-CHCI3. La fase orgánica se seca (Na2S04) se concentra y el residuo se disuelve en éter, se somete a energía sónica, se filtra y se seca para obtener 499 mg (93%) del compuesto del título.
MS (ESI; M + H) m/z = 848.
EJEMPLO 74D (S)-5.5,-(4.4,-(1-(4-ciclohexilfenin-1H-pirrol-2.5-di-¡l)bis(4.1- fenilen))bis(2-((S)-pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol) El producto del Ejemplo 74C se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 19D para proveer el compuesto del título.
S (ESI; M + H) m/z = 648.
EJEMPLO 74E f(2S)-1-r(2S)-2-(5-f4-n-(4-ciclohexilfenin-5-(4-f2-r(2S>-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonihamino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1 H-pirrol-2-il1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il carbamato de metilo A una solución del producto del Ejemplo 74D (0.190 g, 0.293 mmoles) en DMF (5 mi) se agrega ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.113 g, 0.645 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0.099 g; 0.645 mmoles) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (0.124 g, 0.645 mmoles) y la mezcla se agita durante 3 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae CH2CI2. La capa orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía (elución con gradiente desde 0% a 4% de MeOH-CH2CI2) para proveer 100 mg (35%) del compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.84 (d, J = 6.62 Hz, 6 H) 0.87 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.20 (m, 2 H) 1.35 (m, 4 H) 1.78 (m, 4 H) 1.92 (m, 6 H) 2.10 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.76 (m, 4 H) 4.02 (m, 2 H) 5.03 (m, 2 H) 6.47 (m, 2 H) 6.99 (m, 6 H) 7.18 (m, 3 H) 7.27 (m, 2 H) 7.41 (m, 2 H) 7.51 (m, 4 H) 11.74 (s, 2 H).
EJEMPLO 75 K2S)-1-r(2S)-2-f5-f4-ri-(4-ciclohexilfenin-5-(4-f2-r 2S -1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)am¡no1-3.3-dimetilbutanoil>p¡rrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1 H-pirrol-2-¡nfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -il1-3.3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 74D y ácido (S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (Org. Process Res. Develop. 2008, 12, 69) se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 74E para proveer 165 mg (57%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.86 - 0.96 (m, 18 H) 1.23 (m, 2 H) 1.36 (m, 4 H) 1.78 (m, 4 H) 1.88 - 2.00 (m, 4 H) 2.10 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.77 (m, 4 H) 4.21 (m, 2 H) 5.05 (m, 2 H) 6.46 (s, 2 H) 6.96 - 7.03 (m, 6 H) 7.19 (m, 2 H) 7.38 - 7.55 (m, 7 H) 7.70 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 11.76 (s, 2 H).
EJEMPLO 76 N-(metoxicarbonin-L-valil-N-(4-(1-(4-ter-butilfenil)-5-r4-(2-((2S>-1 - rN-(metoxicarbonil)-L-valillpirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil1- 1 H -pirro ?-2-ilHen i h-L-prolin amida EJEMPLO 76A 2-(4-bromofenil)-1 -(4-ter-butilfenll)-5-(4-nitrofenil)-1 H-pirrol Se agrega TFA (0.6 mi, 7.79 mmoles) a una mezcla del producto del Ejemplo 39A (1.2335 g, 3.41 mmoles) y 4-ter-butilanilina (0.8 mi, 5.07 mmoles) en tolueno (30 mi) y se calienta a 110°C durante 7 horas. La mezcla de reacción fría se vierte en éter/agua y se agita hasta que se forma un sólido bonito. La mezcla se filtra para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, BENCENO-D6) d 1.02 (s, 9H), 6.48 (d, J = 3.8, 1H), 6.52 (d, J = 3.8, 1H), 6.63 (d, J = 8.5, 2H), 6.80 (d, J = 8.5, 2H), 6.84 (d, J = 8.9, 2H), 6.89 (d, J = 8.5, 2H), 7.10 (d, J = 8.5, 2H), 7.70 (d, J = 8.9, 2H).
EJEMPLO 76B N-(metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-(1-(4-ter-butilfenin-5-r4-(2-((2S)-1- rN-(metoxicarbonil)-L-valin irrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)feniH- 1 H-pirrol-2-ilUenil)-L-prolinamida El Ejemplo 76A se procesa utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 19B, 55F, 39E (temperatura de reacción = 85°C), 39F, 55G, y 26J (solvente de reacción = diclorometano) para proveer el compuesto del título (0.14 g). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d 0.94 (ddd, J = 21.1, 19.5, 6.7, 12H), 1.30 (s, 10H), 2.36 - 1.92 (m, 10H), 3.63 (s, 6H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 4.19 (d, J = 7.9, 2H), 4.50 (dd, J = 8.1, 5.3, 1H), 5.11 (dd, J = 7.6, 5.5, 1H), 6.39 (d, J = 3.7, 1H), 6.43 (d, J = 3.6, 1H), 7.01 (dt, J = 28.2, 8.3, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.40 (ddd, J = 19.1, 11.9, 5.7, 6H).
MS (ESI) m/z 913 (M + H)\ EJEMPLO 77 N-fmetoxicarbonil)-L-val¡l-N-f4-f5-r4-(2-f(2S)-1-rN-(metoxicarbonih-L-valiHpirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)feniH-1 -G4- ( pe ntaflu oro-I ambda~6 sulfanil)feniH-1 H-pirrol-2-il)fenil)-L- prolinamida El Ejemplo 39A y 4-aminofenilazufrepentafluoruro se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 76A, 19B, 55F, 39E (temperatura de reacción = 85°C), 39F, 55G, y 26J (solvente de reacción = DMF) para proveer el compuesto del título (0.36 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.86 (ddd, J = 6.9, 15.8, 21.6, 12H), 2.04 - 1.76 (m, 7H), 2.24 - 2.04 (m, 3H), 3.53 (d, J = 3.0, 6H), 3.61 (dd, J = 6.7, 16.0, 1H), 3.88 - 3.67 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 8.3, 14.1, 2H), 4.40 (dd, J = 5.0, 8.0, 1H), 5.12 - 4.92 (m, 1H), 6.49 (ddd, J = 3.6, 14.2, 18.1, 2H), 7.09 - 6.84 (m, 4H), 7.38 - 7.12 (m, 4H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 8.3, 16.7, 2H), 7.89 (t, J = 8.7, 2H), 10.01 (d, J = 20.9, 1H), 12.16 - 11.66 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 983 (M + H) + , 981 (M-H)\ EJEMPLO 78 f(2S)-1-r(2S -2-(5-(3-ri-(4-ter-butilfenil -5-f4-(2-r(2S -1-(f2S)-2- G( metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡H-1 ?- imidazol-5-il)fenil)-1 H-pirrol-2-infenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-iQcarbamato de metilo Se procesan 2,4'-dibromoacetofenona y 3'- bromoacetofenona utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 26E, 26F, 26G, 74C, 19D, y 74E para proveer el compuesto del título (232 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.81 - 0.91 (m, 12 H) 1.25 (s, 9 H) 1.93 (m, 4 H) 2.11 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.78 (m, 4 H) 4.04 (m, 2 H) 5.03 (m, 2 H) 6.49 (m, 2 H) 6.90 - 7.08 (m, 5 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.27 - 7.55 (m, 9 H) 7.71 (d, J = 8.35 Hz, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 2 H) 11.72 (br s, 2 H).
EJEMPLO 79 ( 2S)-1-r(2S)-2-(4-(4-r(2R.3S.4S.5R)-1-(4-ter-butilfen¡n-3.4- dimetoxi-5-(4-(2-r(2S)-1- (2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3- metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H-imidazol-4-il>fenil)pirrolidin-2- ¡llfenil -1 H-imidazol-2-inpirrolidin-1-ill-3-metil-1 -oxobutan-2- iPcarbamato de metilo EJEMPLO 79A 1 ,2:3,4 :5,6-tr¡-Q-¡sop ropili den -L-manitol Una solución de ?-lactona del ácido L-manónico (9.87 g, 554 mmoles) en metanol (150 mi) a 0°C se trata con borohidruro de litio (2.1 g, 97 mmoles) en el transcurso de 30 minutos. Después que se completa la adición, la mezcla se calienta a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla después se trata cuidadosamente con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 2 mi). La solución después se concentra al vacío, primero en el evaporador giratorio y después al alto vacío (0.3 mm de Hg) al tiempo que se calienta con una pistola de calor para eliminar los últimos vestigios de metanol. El sólido obtenido después se suspende en acetona (50 mi) y se trata con 2,2-dimetoxipropano (41 mi, 34.6 g, 332 mmoles) y una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 42 mi, 166 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentra al vacío hasta aproximadamente 20% del volumen original, y la mezcla no homogénea se agrega a solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) seguido por agitación durante 48 horas. El precipitado se recolecta mediante filtración y se lava con agua y se seca al aire. El sólido de color blanco se disuelve en etanol (absoluto, 175 mi) y se filtra a través de celita para eliminar la materia particulada. La solución se enfría hasta -78°C para efectuar la cristalización. El sólido se recolecta medíante filtración, y las soluciones madre se concentran hasta aprox. la mitad del volumen, y se vuelven a enfriar hasta -78°C. La segunda cosecha de cristales se recolecta mediante filtración y se lava con etanol. Después de secar en un horno al vacío a 50°C durante 3 horas, estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (9 88 g, 59%) como un sólido de color blanco esponjoso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.19 (dt, J = 6.0, 3.0 Hz, 2 H), 4.08 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 2 H), 3.99 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 1.43 (s, 6 H), 1.39 (s, 6 H), 1.36 (s, 6 H).
MS (+ESI) m/z (abundancia relativa) 303 (100, M + H), 320 (43, M + NH4).
EJEMPLO 79B 3.4-O-isopropiliden-L-manitol El compuesto del Ejemplo 79A (9.88 g, 32.7 mmoles) se suspende en ácido acético al 60% (v/v) en agua (150 mi) en un fondo redondo de 1 L y el matraz se coloca en el evaporador giratorio y se hace girar en el baño de calentamiento a 45°C durante 1.5 horas. La temperatura del baño de calentamiento se reduce hasta 40°C y al evaporador giratorio se le conecta una tubería hacia la bomba de vacío. La mezcla se concentra bajo una presión de aproximadamente 1 mm de Hg hasta un sólido húmedo. Este material se diluye con diclorometano (100 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución se filtra a través de celita, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en tolueno y se concentra al vacío (2 x) para eliminar el ácido acético residual. El sólido de color blanco después se tritura con éter (60 mi) y se recolecta mediante filtración. Después de secar en un horno al vacío durante 18 horas, estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (2.46 g, 34%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 5.07 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.86 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 2 H), 3.54 (ddd, J = 10.9, 5.5, 3.1 Hz, 2 H), 3.48 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 1.28 (s, 6 H).
EJEMPLO 79C í2R,3S.4S,5R)-1-(4-ter-but¡lfenil)-2.5-bis(4-(4- metoxibenciloxi)fenil)-pirrolidin-3.4-diol A una solución del Ejemplo 79B (1.0 g, 4.5 mmoles) en CH3OH (12.0 mi) y CH2CI2 (6.0 mi) se agrega diacetato de yodobenceno (3.48 g, 10.8 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se elimina al vacío y al residuo se agrega H2S04 0.1 M (4 mi) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El pH se ajusta hasta ~6 con NaHC03 sólido, y se agrega 4-ter-butilanilina (1.43 mi, 9.0 mmoles) seguido por ácido 4-(4-metoxibenciloxi)fenilboronico (2.09g, 8.1 mmoles) y alcohol hexafluoroisopropílico (8 mi). La solución se calienta a 50°C durante 2 horas, se enfría y el solvente se elimina al vacío dejando la capa acuosa la cual contiene una cantidad considerable de material sólido. La mezcla se diluye con H20 y se agrega K3P0 0.33 M y la mezcla se agita vigorosamente. El sólido de color blanco resultante se recolecta mediante filtración y se seca en un horno al vacío para obtener el compuesto del título (1.49 g, 2.26 mmoles, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (s, 9H) 3.75 (s, 6H) 4.21 (s, 2H) 4.95 (s, 2H) 5.02 (d, J=6.9 Hz, 2H) 5.75 (s, 2H) 6.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 6.85-6.97 (m, 10H) 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 4H) 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 4H).
EJEMPLO 79D (2R.3S.4S.5R)-1-(4-ter-butilfenil)-3.4-dimetoxi-2,5-bis-(4-(4- metoxibenciloxi)fenil)pirrolidina A una solución del Ejemplo 79C (1.49 g, 2.26 mmoles) en THF (17 mi) y DMF (5.7 mi) a 0°C se agrega, en porciones, NaH, 60% en aceite mineral (0.27 g, 6.77 mmoles) y la mezcla se agita a 0°C durante 20 minutos. Se agrega yodometano (0.31 mi, 4.97 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con EtOAc, se lava con NH4CI saturado, H20, y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener un producto oleoso. El aceite se diluye con una cantidad mínima de éter y el aceite comienza a solidificar y el compuesto del título se aisla como un sólido incoloro (1.55 g, 2.25 mmoles, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.16 (s, 6H) 3.44 (s, 6H) 3.82 (s, 6H) 4.12-4.17 (m, 2H) 4.94 (s, 4H) 5.22 (dd, J = 5.2, 1.63 Hz, 2H) 6.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 6.88-7.00 (m, 10H) 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 4H) 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 4H).
MS (ESI) m/z 688 (M + H)+.
EJEMPLO 79E 4.4'-((2R.3S.4S.5R)-1-(4-ter-butilfenin-3.4-dimetoxip¡rrolidin-2.5- di-il)difenol A una solución del Ejemplo 79D (1.55 g, 2.25 mmoles) en CH2CI2 (9 mi) se agrega ácido trifluoroacético (9 mi, 117 mmoles) y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el solvente y el residuo crudo se disuelve en EtOAc/NaHC03 saturado 1:1. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (1.0 g, 2.23 mmoles, 99%).
MS (ESI) m/z 448 (M + H)+.
EJEMPLO 79F 4.4'-(í2R.3S.4S.5R)-1-(4-ter-butilfenih-3.4-dimetoxipirrolidin-2.5- di-il)bis(4,1-fenilen)bis(1.1.2.2.3.3,4.4.4-nonafluorobutan-1 - sulfonato) A una solución del Ejemplo 79E (1.0 g, 2.23 mmoles) en DMF (12 mi) se agrega K2C03 (0.695 g, 5.0 mmoles) y fluoruro de 1 ,1 ,2,2,3, 3,4,4, 4-nonafluorobutan-1 -sulfonilo (0.86 mi, 4.9 mmoles) y la solución se agita a 100°C durante 1 hora. La solución fría se diluye con EtOAc, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 0-20% de EtOAc/hexano para obtener el compuesto del título (1.63 g, 1.61 mmoles, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.17 (s, 9H) 3.42 (s, 6H) 4.10 (dd, J = 5.3, 1.90 Hz, 2H) 5.30 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H) 6.19 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.99-7.03 (m, 2H) 7.21-7.29 (m, 8H).
MS (ESI) m/z 1012 (M + H) + .
EJEMPLO 79G (2R.3S.4S.5R -1-(4-ter-butilfenil)-3.4-dimetoxi-2.5-bis(4-f4.4.5.5- tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina En un tubo de presión se combinan el Ejemplo 79F (216 mg, 0.21 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5,-octametil-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) (114 mg, 0.45 mmoles), dic¡clohexil(2\4\6'-tr¡-isopropilbifenil-2-il)fosfina (16.3 mg, 0.034 mmoles), acetato de potasio (126 mg, 1.28 mmoles) y dioxano (2 mi) y la mezcla se desgasifica con N2 gas durante 30 minutos. Se agrega tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (7.8 mg, 8.54 mmoles) y se continúa desgasificando durante 10 minutos. El tubo se sella y se calienta a 100°C durante 30 minutos. La solución fría se diluye con EtOAc, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el filtrado se trata con gel de sílice modificada con 3-mercaptopropilo durante 1 hora, se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (143 mg, 100%).
EJEMPLO 79H (2S.2'S)-2.2'-f4.4'-(4.4,-((2R.3S.4S.5R)-1-(4-ter-butilfen¡n-3,4- dimetoxipirrolidin-2,5-di-il)bis(4.1-fenilen)bis(1 H-imidazol-4.2-di- il))dipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo En un tubo de presión se combinan el Ejemplo 79G (140 mg, 0.21 mmoles), (S)-ter-butil-2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato (Ejemplo 26D) (166 mg, 0.524 mmoles), Na2C03 1 M (0.524 mi, 0.524 mmoles), EtOH (1 mi), y tolueno (1 mi) y la mezcla se desgasifica con N2 gas durante 30 minutos. Se agrega complejo 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio(ll) diclorometano (15.3 mg, 0.021 mmoles) y se continúa desgasificand durante 10 minutos. El tubo se sella y se calienta a 100°C durante 3 horas, después se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se diluye con EtOAc, se filtra a través de celita y el filtrado se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío. Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 0-100% de EtOAc/hexano para obtener el compuesto del título (119 mg, 0.135 mmoles, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.13 (s, 9H) 1.49 (s, 18H) 1.88-2.02 (m, 2H) 2.06-2.22 (m, 4H) 2.99 (s, 2H) 3.33-3.48 (m, 4H) 3.43 (s, 6H) 4.23 (s, 2H) 4.96 (d, J=5.3 Hz, 2H) 5.29 (d, J = 6.9 Hz, 2H) 6.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.13-7.29 (m, 8H).
MS (ESI) m/z 886 (M + H)+.
EJEMPLO 79! ((2S -1-r(2S -2-(4-f4-r(2R,3S.4S.5R -1-(4-ter-butilfenih-3.4- dimetoxi-5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutano¡l)pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2- il1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -??-3-metil-l -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo A una solución del Ejemplo 79H (30 mg, 0.034 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) se agrega ácido trifluoroacético (1 mi) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se elimina al vacío y después se disuelve en DMSO (0.5 mi). Se agrega N,N-di-isopropiletilamina hasta pH 9-10, después se agrega ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (14.8 mg, 0.085 mmoles) seguido por HATU (32 mg, 0.085 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluye con EtOAc, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío. El residuo se disuelve en CH3OH (2 mi), se agrega K2C03 sólido y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se filtra y el filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 0-5% de CH3OH/CH2CI2 para obtener el compuesto del título (21.6 mg, 0.022 mmoles, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.85 (s, 12H) 1.13 (s, 9H) 1.82-2.03 (m, 2H) 2.02-2.24 (m, 4H) 2.32 (br s, 2H) 3.04 (br s, 2H) 3.43 (s, 6H) 3.53-3.65 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.75-3.90 (m, 2H) 4.22 (s, 2H) 4.31 (d, J = 15.7 Hz, 2H) 5.16-5.33 (m, 4H) 5.37 (d, J=9.1 Hz, 2H) 6.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 6.94 (s, 2H) 7.16 (s, 2H) 7.22 (d, J=8.0 Hz, 4H) 7.31-7.52 (m, 2H) 7.60-7.87 (m, 2H) 10.26 (s, 1H) 10.64 (s, 1H).
S (ESI) m/z 1000 (M + H)+.
EJEMPLO 80 r(2S)-1-((2S -2-r5-f4-(1-r4-(dimetilamino)fenin-5-(4-{2-rf2S)-1- (2S)-2-r(metoxicarbon¡namino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H-imidazol-5-il)fenil)-1 H-pirrol-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-iHpirrolidin- 1 -il>-3-metil-1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo Se procesan el Ejemplo 26E y ?,?-dimetil-p-fenilendiamina utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 76A, 39E, 39F, 55G (25% de alcohol isopropílico/cloroformo se utiliza para la extracción), y 26J (solvente de reacción = diclorometano) para proveer el compuesto del título (5.6 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.94 - 0.75 (m, 12H), 2.04 - 1.78 (m, 6H), 2.21 - 2.03 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 3.38 (s, 1H), 3.53 (s, 6H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 2.9, 6.7, 2H), 6.53 - 6.37 (m, 2H), 6.70 - 6.54 (m, 2H), 7.12 - 6.85 (m, 6H), 7.33- 7.12 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 12.11 -11.64 (m, 2H).
S (ESI) m/z 923 (M + H) + .
EJEMPLO 81 (r(2S.5S)-1-(4-fluorofenil)pirrol¡din-2.5-di-inbis( bencen-4,1 -di-ilcarbamoiir(2S.4S)-4-hidroxipirrolidin-2.1-di-inr(2S)-3.3-dimetH-1- oxobutan-1 ,2-di-ilU)biscarbamato de dimetilo y.
(T(2R.5R)-1 -(4-fiuorofenil)pirrolidin-2.5-di-iHbis(bencen-4,1 -di-ilcarbamoiir(2S.4S -4-hidroxipirrolidin-2.1-di-¡nr(2S)-3.3-dimetil-1- oxobutan-1 ,2-di-¡n))biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 81A Acido (2S.4S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2- carboxílico A una solución de ácido (2S,4S)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (3.9 g, 29.7 mmoles) en THF (26.7 mi) y agua (13.3 mi) se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (7.14 g, 32.7 mmoles) e hidróxido de sodio (2.0 N, 22.9 mi, 45.8 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla después se le agrega ácido cítrico al 10% (50 mi) seguido por EtOAc y extracción con agua y salmuera. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra para obtener 5.31 g (77%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 232 (M + H) + .
EJEMPLO 81B Acido (2S,4S)-1 -fter-butoxicarbonil)-4-(ter- butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-carboxílico A una solución del Ejemplo 81A (5.31, 22.96 mmoles) e imidazol (7.82 g, 115 mmoles) en diclorometano (106 mi) y DMF (21.3 mi) se agrega cloruro de ter-butildimetilsililo (7.61 g , 50.5 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla después se le agrega agua (425 mi) y la solución se extrae con EtOAc y el extracto orgánico se concentra hasta u n residuo q ue se disuelve en 25% de EtOAc y 75% hexanos después se extrae con salmuera y el extracto orgánico se concentra hasta u n sólido. El sólido resultante se disuelve en metanol (65 mi) y agua (85 mi) después se agrega hidróxido de litio monohidratado ( 1 .93 g, 46 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente du rante 2 horas. Después de esto se agregan agua (1 06 mi) y una solución de ácido clorh ídrico 1 N acuoso hasta que se alcanza un pH de 2. La mezcla se extrae después con una mezcla de 25% de EtOAc y 75% hexanos, el extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra hasta un sólido incoloro.
MS (ES I ) m/z 346 (M + H) + .
EJEMPLO 81 C (3S.3'S.5S.5'S)-5.5'-(4.4,-((2S.5S -1 -(4-fluorofeninpi rrolidin-2.5-di- i Ubis (4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometi len)bis(3-(ter- butild¡metils ¡liloxi)pirrolidin-1 -car box i lato de ter-butilo Y. (3S.3'S.5S.5'S)-5.5,-(4.4,-((2R.5R)-1 -(4-fluorofenil)pirrol idi n-2.5-di - il) bis (4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(3-(ter- butildimetilsililoxi)pi rrolidi n-1 -carboxi lato de ter-buti lo El producto del Ejemplo 81B (149 mg, 0.432 mmoles) y el producto del Ejemplo 5A (50 mg, 0.144 mmoles) se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 1F para obtener 74 mg (51%) del compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros.
MS (ESI) m/z 1002 (M + H) + .
EJEMPLO 81D (2S.2'S.4S.4,S)-N.N,-f4.4'-f(2S.5S -1-(4-fluorofenil)pirrol¡din-2,5- di-¡l)bis(4.1-fenilen))bis(4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida) y. (2S.2,S.4S.4'S -N.N'-f4.4'-(f2R.5R)-1-f4-fluorofeninpirrolidin-2.5- di-il)bis(4,1-fenilen))bis(4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida) El producto del Ejemplo 81C (74 mg, 0.074 mmoles) se disuelve en ácido trifluoroacético (4 mi), agua (0.2 mi) y diclorometano (0.2 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de esto la mezcla se concentra hasta un aceite el cual se disuelve en 75% de CHCI3 y 25% de alcohol isopropílico después se extrae con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, el extracto orgánico se separa, se seca, se filtra y se concentra hasta un sólido incoloro.
MS (ESI) m/z 574 (M + H) + .
EJEMPLO 81E (r(2S.5S)-1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-inbisf be n ce n -4,1 -di-¡lcarbamoiir(2S.4S)-4-hidroxipirrolidin-2.1-di-inr(2S)-3.3-dimetil-1- oxobutan-1.2-di-ilD)biscarbamato de dimetilo Y_ (T(2R,5R)-1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il1bis(bencen-4.1 -di-ilcarbamoiir^S^Sl^-hidroxipirrolidin^.l-di-Mir^S^S.S^ oxobutan-1.2-di-il1>)biscarbamato de dimetilo Al producto del Ejemplo 81 D (40 mg, 0.072 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico (34.1 mg, 0.18 mmoles) y HATU (60.2 mg, 0.158 mmoles) en DMSO (3 mi) se agrega base de Hunig (0.063 mi, 0.36 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se particiona entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-10% de MeOH en diclorometano para obtener el compuesto del título como una mezcla 1:1 de estereoisómeros (21 mg, 32% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 9.94 (s, 2 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 4 H), 7.07 (m, 6 H) 6.74 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.15 (dd, J=9.1, 4.4 Hz, 2 H), 5.26 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 2 H), 5.11 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.33 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.19 (m, 2 H), 4.07 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.48 (s, 6 H), 2.34 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.20 (m, H), 0.91 (m, 18 H).
EJEMPLO 82 (r(2S,5S)-1 -(3-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-iHbis(bencen-4.1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3.3-dimetil-1-oxobutan- .2- di-ilD)biscarbamato de dimetilo Y.
(T(2R.5R)-1 -(3-fluorofenihpirrolidin-2,5-di-inbisf bencen-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1 -di-iir(2S)-3.3-dimetil-1 -oxobutan-1.2- di-ilDlbiscarbamato de dimetilo El Ejemplo 1C y 3-fluoroanilina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 1D, 1E, 1F, 1G, y 1H para proveer los compuestos del título. Los diastereómeros trans se separan del diastereómero cis en la etapa de 4,4'-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)dianil¡na. Datos para los compuestos del título: 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J=2.17 Hz, 18 H), 1.75 - 1.92 (m, 7 H), 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 2.10 -2.21 (m, 2 H), 2.31 - 2.44 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.59 - 3.73 (m, 6 H), 3.73 - 3.82 (m, 2 H), 4.21 (d, J = 8.89 Hz, 2 H), 4.46 (dd, J = 7.92, 5.31 Hz, 2 H), 4.70 (t, J=4.66 Hz, 2 H), 6.07 (d, J = 12.90 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J = 8.35, 1.63 Hz, 1 H), 6.37 (dt, J=8.35, 2.06 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 7.26 Hz, 4 H), 7.60 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 10.07 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z 885 (M+H)+.
EJEMPLO 83 (r(2S.5S)-1-(4-fluorofeninpirrolidin-2.5-di-inbis(bencen-3.1-di- í lcarbamoil(2S)pi rrolidin-2.1 -di-i ir(2S)-3.3-di metí 1-1 -oxobutan-1.2- di-iH))biscarbamato de dimetilo y.
(T(2R,5R)-1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il1bis{bencen-3,1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-d¡-iir(2S)-3.3-dimetil-1 -oxobutan-1.2- di-HU biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 83A (2S.2'S -2.2'-(3.3,- (2S.5S -1-(4-fluorofeninpirrolidin-2.5-di- ¡0 bis (3.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1- carboxilato de ter-butilo Y. í2S.2'S)-2.2'-(3.3'-((2R.5R)-1-(4-fluorofenil)pirrol¡din-2.5-di- i Ubis (3.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)diptrrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo La fracción de éter proveniente del tratamiento del Ejemplo 55F se purifica utilizando cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0-30% de EtOAc/diclorometano) para obtener el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros trans.
MS (ESI) m/z 742 (M + H)+.
EJEMPLO 83B (r(2S.5S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-inbisfbencen-3.1-di- ilcarbamoil(2S pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3.3-dimetil-1-oxobutan-1.2- di-iH))biscarbamato de dimetilo y. (r(2R.5R)-1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il1bis(bencen-3,1 -di- ilcarbamoil(2S)pir rol idin-2.1 -di-i ir(2S)-3.3-dimeti 1-1 -oxobutan-1.2- di-iH))biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 83A se procesa utilizando los métodos descritos en los Ejemplos 55G y 55H para obtener el compuesto del título (0.18 g, 27%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.97 (d, J = 4.5, 18H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 5H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 3.54 (d, J = 1.5, 6H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 4.21 (d, J = 8.9, 2H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 5.14 (d, J = 5.7, 2H), 6.30 - 6.19 (m, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.7, 2H), 7.09 (d, J = 8.7, 2H), 7.23 (t, J = 7.9, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.1, 2H), 10.07 - 9.96 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 884 (M + H) + , 882 (M-H)+.
EJEMPLO 84 (r(2S.5S)-1 -(4-metilfenil)pirrol¡din-2.5-di-¡nbis( bencen-4.1 -d¡- i lea rbamoil(2S)pirrol¡din-2.1 -di-i ir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1.2-d i - iM))biscarbamato de dimetilo y. ( r(2R.5R -(4-met¡ If en i l)pirrolidin-2.5-d i-i llbisfbencen -4,1 -di- ilca rbamoil(2S)p¡ rrolidin-2.1 -di-i ir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- ¡n))biscarbamato de dimetilo El compuesto del título se prepara utilizando los procedimientos descritos para las síntesis de los Ejemplos 34A, 34B, 34C, 34D, y 34E, sustituyendo 4-metilanilina por 4-ter-butilanílina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.85 - 0.90 (m, 6 H), 0.90 - 0.95 (m, 6 H), 1.61 - 1.65 (m, 2 H), 1.82 - 2.01 (m, 8 H), 2.03 (s, 3 H), 2.09 - 2.16 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.58 - 3.66 (m, 2 H), 3.77 - 3.84 (m, 2 H), 4.02 (t, 2 H), 4.40 - 4.45 (m, 2 H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.13 - 6.18 (m, 2 H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 4 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.46 - 7.51 (m, 4 H), 9.98 (s, 2 H).
S m/z 852.3 (M + H)+.
EJEMPLO 85 (f(2S.5S)-1 -(4-clorofenil)pirrolidin-2.5-di-il1bis(bencen-4.1 -di- ¡lcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- ilU)biscarbamato de dimetilo L (T(2R,5R)-1 -(4-clorofenil)p¡rrolid¡n-2,5-di-iHb¡sf bencen-4.1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolid¡n-2,1 -di-i ir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- illDbiscarbamato de dimetilo EJEMPLO 85A 1 -(4-clorofenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 1B (0.50 g, 1.51 mmoles) se suspende en CH2CI2 (15 mi). Se agrega trietilamina (0.626 mi, 4.51 mmoles) a 0°C, la mezcla resultante se agita durante 30 minutos, y se agrega cloruro de metansulfonilo (0.293 mi, 3.76 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra al vacío para obtener un sólido de color amarillo claro. El sólido se disuelve en DMF (6 mi), se agrega 4-cloroanilina (1.92 g, 15.05 mmoles), y la mezcla resultante se agita a 50°C durante toda la noche. La mezcla se particiona entre EtOAc y HCI 1 N acuoso, y la capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-12% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (0.226 g, 35%).
EJEMPLO 85B 4,4'-(trans-1 -(4-clorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)dianilina A una solución del producto del ejemplo 85A (0.214 g, 0.505 mmoles) en EtOH (2.52 mi) y THF (2.52 mi) se agrega óxido de platino(IV) (0.115 g, 0.505 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de H2 durante toda la noche. La mezcla se filtra a través de celita, y el filtrado se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-12% de EtOAc en hexano para obtener una mezcla del compuesto del título y algo de producto desclorado (4,4'-(trans-1 -fenilpirrolidin-2,5-di-il)dianilina).
EJEMPLO 85C (r(2S.5S)-1 -(4-clorofenil)pirrolidin-2.5-di-iHbis{bencen-4.1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1,2-di- iiPlbiscarbamato de dimetilo y.
(T(2R.5R)-1 -(4-clorofenil)pirrolidin-2,5-di-iHbis(bencen-4,1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- ¡n>)biscarbamato de dimetilo Una mezcla del producto del Ejemplo 85B se somete a los procedimientos descritos en los Ejemplos 34C, 34D, y 34E para obtener los compuestos del título libres del producto desclorado. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.84 -0.89 (m, 6 H), 0.89 - 0.94 (m, 6 H), 1.61 - 1.66 (m, 2 H), 1.80 - 2.03 (m, 8 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 3.51 (s, 6 H), 3.56 - 3.65 (m, 2H), 3.74 - 3.84 (m, 2 H), 4.01 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 4.36 - 4.44 (m, 2 H), 5.16 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 6.21 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 4 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 7.46 - 7.51 (m, 4 H), 9.99 (s, 2 H).
MS m/z 872.3 (M + H)+.
EJEMPLO 86 (G(25,55)-1 -(4-bromofenihpirrolidin-2,5-di-¡nbis bencen-4,1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1.2-di- WDbiscarbamato de dimetilo y. (r(2R.5R)-1 -(4-bromofeninpirrolidin-2.5-di-il1bis(bencen-4,1-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan- ,2-di- iMPbiscarbamato de dimetilo EJEMPLO 86A 1 -(4-bromofenil)-2.5-bis(4-nitrofenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 1C (0.7 g, 1.433 mmoles) y 4-bromo anilina (2.54 g, 14.33 mmoles) se suspenden en DMF (6 mi) y se agitan a 50°C durante toda la noche. La mezcla resultante se particiona entre acetato de etilo (100 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se lava con HCI 1 N (2 x 50 mi) seguido por un lavado con salmuera después se seca con MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 2-50% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros (74.4mg, 11% de rendimiento).
EJEMPLO 86B (2S.2,S)-N.N'-(4.4,-f1-(4-bromofeninpirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1- fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida El Ejemplo 86A se procesa utilizando los métodos de los Ejemplos 1E, 1F, y 1G para proveer el compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros.
EJEMPLO 86C (G1 -(4-bromofenil)p¡rrolidin-2.5-di-iHb¡sf bencen-4.1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S -3-metil-1-oxobutan-1.2-di- ilD)biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 86B (78.0 mg, 0.129 mmoles) se combina con EDAC (67.0 mg, 0.347 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (49.0 mg, 0.323 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (61.0 mg, 0.346 mmoles) en dimetilformamida (1.4 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se agrega di-isopropiletilamina (0.113 mi, 0.645 mmoles). La mezcla se deja agitar durante toda la noche a temperatura ambiente seguido por partición entre acetato de etilo (20 mi) y agua (5 mi). La fase orgánica se lava con agua (3 x 5 mi) después se seca con MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se somete a cromatografía utilizando HPLC (C18) de fase inversa lo que provee el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros (trans) (0.045g, 38% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.72 -1.03 (m, 12 H) 1.65 (s, 2 H) 1.79 - 2.19 (m, 11 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58 -3.67 (m, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 2 H) 3.95 - 4.09 (m, 2 H) 4.43 (dd, J=7.92, 4.88 Hz, 2 H) 5.08 - 5.25 (m, 2 H) 6.19 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.06 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.12 (d, J = 7.16 Hz, 4 H) 7.31 (dd, J = 8.29, 3.96 Hz, 2 H) 7.51 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 4 H) 10.00 (s, 2 H).
S ESI( + ) m/z@916.6 (M + H) + .
EJEMPLO 87 2S)-1-r(2S)-2-f5-rf2S,5S -1-(4-fluorofenil)-5-(2-r(2S)-1-r(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3.3-dimetilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il)pirroMdin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-M)pirrolidin- M1-3.3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R -1- 4-fluorofenin-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)arnino1-3,3-dimetilbutanoil¾pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ¡H-3.3-dimetil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo El producto del Ejemplo 29G (0.045 g, 0.084 mmoles), ácido (S)-2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (0.037 g, 0.193 mmoles), 4-metilmorfolina (0.037 mi, 0.336 mmoles), 1H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1-ol hidratado (0.028 g, 0.185 mmoles) y clorhidrato de N 1 -((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (0.035 g, 0.185 mmoles) se combinan en 2 mi de D F y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se particiona entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava 3 X 20 mi con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. El material crudo se somete a cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho de sílice Isco Gold de 4 g eluyendo con 1.5-8% de MeOH en cloruro de metileno. Una segunda cromatografía preparativa de fase inversa C-18 eluyendo con agua/acetonitrilo 9:1 — > 100% de acetonitrilo permite obtener los compuestos del título (29 mg, 28%; mezcla de diastereómeros trans) como un polvo de color canela claro. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-d6) d 0.84 - 0.95 (m, 18 H) 1.21 - 1.46 (m, 4 H) 1.75 - 2.27 (m, 8 H) 3.56 (s, 6 H) 3.86 (t, J = 5.26 Hz, 4 H) 4.22 (dd, J=8.57, 4.45 Hz, 2 H) 5.15 - 5.24 (m, 2 H) 5.53 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 6.30 (dd, J=9.11, 4.34 Hz, 2 H) 6.75 - 6.83 (m, 2 H) 7.29 (d, J = 8.57 Hz, 2 H) 7.35 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.69 (d, J = 7.37 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 879 (M + H) + .
EJEMPLO 88 (T(2S.5S)-1 -(4-metoxifenil)pirrolidin-2.5-di-il1bis{ bencen-4,1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- il1))biscarbamato de dimetilo 2¿ (T(2R.5R)-1 -(4-metoxifenil)pirrolidin-2,5-di-il1bisf bencen-4.1 -di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1.2-di- illDbiscarbamato de dimetilo El compuesto del título se prepara utilizando los procedimientos descritos para las síntesis de los Ejemplos 34A, 34B, 34C, 34D, y 34E, sustituyendo 4-metoxianilina por 4-ter-butilanilina. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.85 -0.90 (m, 6 H), 0.90 - 0.95 (m, 6 H), 1.60 - 1.66 (m, 2 H), 1.81 - 2.04 (m, 8 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 3.52 (s, 9 H), 3.57 - 3.66 (m, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 2 H), 4.02 (t, 2 H), 4.39 - 4.46 (m, 2 H), 5.12 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 6.18 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 4 H), 9.97 (s, 2 H).
MS m/z 868.5 (M + H)+.
EJEMPLO 89 K2SM-r 2S -2-(4-l4-r(2S.5S)-5-(4-l2-r(2S¾-1-f(2S¾-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il>fenil)-1 -fenilpirrolidin-2-il1fenil>-1 H-imidazol-2- ¡hpirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Y. 2S)-1-rf2S)-2-(4-(4-r(2R.5R)-5-f4-f2-rí2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-il>fenil)-1-fenilpirrolidin-2-¡nfenil)-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il}carbamato de metilo Los diastereómeros trans obtenidos en el Ejemplo 59B (8.5 mg, 0.0107 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (4.67 mg, 0.027 mmoles) y HATU (8.9 mg, 0.023 mmoles) en DMSO (1 mi) se agrega base de Hunig (0.015 mi, 0.085 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se particiona entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de fase inversa (C18), eluyendo con 10-100% de acetonitrilo en agua (0.1% de TFA) para obtener 5.0 mg (53%) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros trans. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, D SO-D6) d ppm 14.45 (bs, 2 H), 7.97 (s, 2 H), 7.66 (m, 4 H), 7.38 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 6.43 (m, 1 H), 6.28 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 5.37 (m, 2H), 5.09 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 4.09 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.81 (m, 6 H), 3.53 (s, 6 H), 2.40 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.02 (m, 6 H), 1.85 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H), 0.80 (m, 12 H).
MS (ESI) m/z 884 (M + H) + .
EJEMPLO 90 (r(2S.5S)-1-(bifenil-4-il)pirrolidin-2,5-di-inbis(bencen-4,1-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di- iHDbiscarbamato de Y. (r(2R.5R)-1-(b¡fen¡l-4-il)p¡rrolidin-2,5-di-¡nbisfbencen-4.1-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-ilf(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- illDbiscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 86C (24.9 mg, 0.027 mmoles) disuelto en una solución de THF (1 mi) y agua (0.3 mi) se combina en un tubo de microondas con ácido fenilborónico (6.90 mg, 0.054 mmoles), fosfato de potasio tribásico (13.37 mg, 0.063 mmoles) y 1 ,1 '-bis(di-ter-butilfosfino)ferroceno dicloruro de paladio (1.42 mg, 2.17 prnoles). El tubo se sella y se burbujea nitrógeno a través del mismo a temperatura ambiente durante cinco minutos. Todas las conexiones de gas se retiran posteriormente y el recipiente de reacción se sumerge en un baño de aceite a 50°C y se calienta durante dos horas y media. Los contenidos del tubo se particionan entre acetato de etilo (5 mi) y salmuera (1 mi). La fase orgánica se lava con salmuera (2 x mi) después se seca con MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 5% de EtOAc - hexano y avanzando hasta (75% de EtOAc-hexano) + 3% de metanol para proveer el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros (trans) (18.6 mg, 75% de rendimiento) como un sólido de color crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76 - 0.99 (m, 12 H) 1.67 (s, 2 H) 1.77 - 2.19 (m, 11 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 3.74 - 3.86 (m, 2 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 4.44 (d, J=4.99 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.17 (d, J = 7.26 Hz, 5 H) 7.24 -7.34 (m, 6 H) 7.45 (d, J = 7.92 Hz, 2 H) 7.52 (d, J = 7.81 Hz, 4 H) 10.00 (s, 2 H).
MS ESI(+) m/z@ 915.1 (M + H) + , m/z@ 972.3 + CH3CN + NH4) + .
EJEMPLO 91 ((2S)-1-rf2S)-2-(5-((2S.5S)-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -r4-(trifluorometil)feniHpirrolidin-2-il)-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- illcarbamato de metilo Y. 2S)-1-r(2S)-2-(5-ff2R.5R¾-5-r2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)am¡no1-3-met¡lbutanoil>pirrolid¡n-2-¡n-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -r4-(trifluorometil)feniHpirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo EJEMPLO 91 A Cloruro de f 2S.2'S -2.2'f 6.6'-(1 -f4-(trifluorometii)fenihpirrolidin- 2,5-di-ihbis(1 H-benzordTimidazol-6,2-di-il))dipirrolidinio El Ejemplo 28C y 4-trifluorometilanilina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 28D-28J para proveer el compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros cis y trans.
EJEMPLO 91B K2S)-1-r(2S)-2-(5-((2S,5S)-5-{2-r(2S)-1-{(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -r4-(trifluorometil)feniHpirrolidin-2-il>-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo y_ rf2S -1-r(2S -2-f5-r(2R.5R)-5-r2-r(2S)-1-r(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -r4-(trifluorometil)feninpirrolidin-2-il)-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 91A (mezcla 1:1 de isómeros cis y trans), 0.018 g, 0.027 mmoles), HOBt (0.013 g, 0.082 mmoles), EDAC (0.016 g, 0.082 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.014 g, 0.082 mmoles) se combinan en un matraz de fondo redondo de 20 mi y se disuelven en 1 mi de DMF a temperatura ambiente, se agrega 4-metilmorfolina (0.015 mi, 0.137 mmoles) y la solución de color café ligeramente clara resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se analiza mediante LC-MS y se determinan que se completó. La mezcla de reacción se diluye con 50 mi de EtOAc, se lava con NaHC03 al 10% y NaCI al 10%, se seca con Na2S04(s) anhidro, se filtra y el solvente se elimina al vacío dejando el compuesto del título como un sólido de color café claro. El material se purifica mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100 A AXIA (30 mm x 75 mm). Se utiliza un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/minuto (0-0.5 minutos 10% de A, 0.5-7.0 minutos de gradiente lineal de 10-95% de A, 7.0-10.0 minutos 95% de A, 10.0-12.0 minutos de gradiente lineal de 95-10% de A). Las fracciones del producto se recolectan y evaporan al vacío hasta sequedad dejando el compuesto del título como un sólido de color canela, (11 mg, 44%) y una mezcla de isómeros diastereoméricos trans. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, D SO-D6) d ppm 0.67 -0.94 (m, 12 H) 1.95 (m, 18 H) 3.79 - 3.89 (m, 6 H) 4.10 (s, 2 H) 5.19 (s, 1 H) 5.64 (s, 2 H) 6.45 (s, 2 H) 7.28 (s, 4 H) 7.47 (s, 4 H) 7.69 (s, 4 H), 12.1 (b, 2H).
ESI + (m/z):900.6, ESI-(m/z): 898.8.
EJEMPLO 92 (r(2S.5S)-1-(4-hidrox¡fen¡npirrolid¡n-2.5-di-illbisf bencen-4.1 -di- ¡lcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-d¡- ¡HDbiscarbamato de dimetilo y. (r(2R.5R)-1-(4-hidroxifenil)pirrolidin-2.5-di-¡nbisfbencen-4.1-di- i lcarbamoil(2S)pirrol id i n-2.1 -di-i ?G( 2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- il1 )biscarbamato de dimetilo A una solución del producto del Ejemplo 88 (0.050 g, 0.058 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) a -78°C se agrega una solución 1.0 M de tribromuro de boro en CH2CI2 (0.29 mi, 0.29 mmoles). La solución de color rojo oscuro resultante se agita a -78°C durante 4 horas, y después se calienta hasta temperatura ambiente y se lava con agua. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-7.5% de MeOH en CH2CI2 para obtener el compuesto del título (5.5 mg, 12%) como una mezcla de diastereómeros trans. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.86 - 0.90 (m, 6 H), 0.90 - 0.95 (m, 6 H), 1.58 - 1.63 (m, 2 H), 1.82 - 2.04 (m, 8 H), 2.08 -2.19 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.58 - 3.66 (m, 2 H), 3.77 - 3.84 (m, 2 H), 4.02 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.40 - 4.46 (m, 2 H), 5.08 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.08 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.38 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 4 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 4 H), 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 9.96 (s, 2 H).
MS m/z 854.4 (M + H)+.
EJEMPLO 93 ífí2S.5S)-1-r4-fpropan-2-infeninpirrolidin-2.5-di-il)bis(bencen-4.1- di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-i ir(2S)-3-meti 1-1 -oxobutan -1.2- di-iH))biscarbamato de dimetilo X. ( (2R.5R)-1 -r4-(propan-2-infenillpirrolidin-2.5-di-il)bis(bencen-4.1- di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2- di-il1))biscarbamato de dimetilo El compuesto del título se prepara como una mezcla de diastereómeros trans utilizando los procedimientos descritos para las síntesis de los Ejemplos 34A, 34B, 34C, 34D, y 34E, sustituyendo 4- isopropilanilina por 4-ter-butilanilina. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.85 - 0.90 (m, J=5.8, 5.8 Hz, 6 H), 0.90 - 0.96 (m, 6 H), 1.02 - 1.06 (m, 6 H), 1.60 - 1.65 (m, 2 H), 1.81 - 2.04 (m, 8 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H),, 3.52 (s, 6 H), 3.58 - 3.66 (m, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 2 H), 4.02 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 4.40 - 4.45 (m, 2 H), 5.14 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 6.15 - 6.20 (m, 2 H), 6.79 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 4 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 4 H), 9.97 (s, 2 H).
MS m/z 880.5 (M + H)+.
EJEMPLO 94 ((2S -1-r(2S¾-2-(4-f4-r(2S.5S -1-(4-fluorofen¡n-5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)- 2-r(metoxicarbonil)amino1-3.3-dimetilbutanoil pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-ilHenil)pirrolidin-2-infenil>-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -M1-3.3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo X. ((2S)-1-r(2S)-2-f4-f4-r(2R.5R)-1-(4-fluorofenil)-5-(4-r2-r(2S -1-f(2S)- 2-r(metoxicarbonil)aminoT-3.3-dimetilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-il1fenil -1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1-iH-3.3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 45D (28 mg, 0.048 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el ejemplo 45E, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico, para obtener el compuesto del título (18 mg, 41%) como una mezcla de diastereómeros. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.86 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 1.70 - 1.81 (m, 2 H), 1.94 - 2.25 (m, 6 H), 2.34 - 2.44 (m, 2 H), 3.55 (s, 6 H), 3.72 - 3.95 (m, 4 H), 4.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.09 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 5.35 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 6.26 (dd, J=9.1, 4.4 Hz, 2 H), 6.81 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 4 H), 7.68 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 4 H), 7.97 (s, 2 H), 14.46 (br s, 2 H).
MS m/z 930.8 (M + H)+.
EJEMPLO 95 f(2S)-1-rí2S -2-f4-f4-r(2S.5S)-1-(4-ciclopropilfenil)-5-(4-f2-r(2S)-1-{(2S)-2-r(metoxicarbonil)am¡noT-3-metilbutanoil)pirrolid¡n-2-¡n-1 H- imidazol-4-il>fenil)pirrol¡din-2-il1fenil)- H-imidazol-2-il)pirrolidin- -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo y. f(2S)-1-r(2S -2- 4-f4-r(2R.5R -1-(4-ciclopropilfenil)-5-(4-(2-r(2S)-1-{ (2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrol¡din-2-¡n-1 H- ¡midazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-iHfenil>-1 H-imida20l-2-il)pirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo EJEMPLO 95A (S -4.4'-(4,4'-((2R.5R)-1-(4-cicloprop¡lfeninpirrolid¡n-2,5-di- ¡nbis(4.1-fenilen))bis(2-((S)-p¡rrolidin-2-in-1 H-imidazol) y_ (S>-4.4'-(4.4,-((2S.5S)-1-(4-ciclopropilfen¡l)p¡rrol¡din-2.5-di- il bis(4.1-fenilen))bis(2-((S)-pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol) El producto del Ejemplo 68C (1.27 g, 1.568 mmoles) se disuelve en diclorometano (12 mi). La mezcla se enfría hasta 0°C y se agrega lentamente ácido trifluoroacético (8 mi, 104 mmoles). La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1% a 10%). El compuesto del título se eluye como el primero de 2 estereoisómeros y se obtiene como una mezcla de diastereómeros trans (510 mg, 53%).
EJEMPLO 95B f(2S¾-1-r(2S -2-(4-(4-r(2S.5S -1-(4-ciclopropilfenil)-5-f4-(2-r(2S)-1-{ (2S)-2-r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-infenil>-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo y. f(2S)-1-r(2S)-2-(4- 4-r 2R.5R)-1-(4-ciclopropilfenin-5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡H-1 H- imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-iHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -M1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 95A (150 mg, 0.246 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilam¡no)-3-metilbutanóico (86 mg, 0.492 mmoles), 4-metilmorfolina (0.216 mi, 1.968 mmoles), clorhidrato de N1 -((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (104 mg, 0.541 mmoles) y 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -ol hidratado (83 mg, 0.541 mmoles) se combinan en DMF (10 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera dos veces, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1% a 4%) para obtener el compuesto del título (78 mg, 34%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.35 - 0.41 (m, 2 H) 0.65 - 0.72 (m, 2 H) 0.81 - 0.92 (m, 12 H) 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 1.66 - I.72 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 6 H) 2.07 - 2.17 (m, 4 H) 2.24 - 2.30 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.74 - 3.82 (m, 4 H) 4.04 (t, J = 7.86 Hz, 2 H) 5.06 (dd, J=6.72, 2.93 Hz, 2 H) 5.14 - 5.26 (m, 2 H) 6.19 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.64 (d, J = 8.24 Hz, 2 H) 7.10 - 7.30 (m, 6 H) 7.34 - 7.69 (m, 6 H) II.64 - 12.11 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 924.8 (M + H) + .
EJEMPLO 96 (r(2R.5R)-1 -(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-2.5-di-il1bis( bencen-4.1 - di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2- di-il1))biscarbamato de dimetilo El Ejemplo 38A y 4-ciclopropilanilina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 34A, 34B, 34C, 66D, y 66E para proveer el compuesto del título (62 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSCW6) d 0.36 - 0.46 (m, 2 H) 0.63 -0.77 (m, 2 H) 0.87 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 0.92 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.52 -2.46 (m, 15 H) 3.52 (s, 6 H) 3.57 - 3.66 (m, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 4.02 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=8.02, 4.88 Hz, 2 H) 5.14 (d, J = 6.40 Hz, 2 H) 6.14 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.65 (d, J = 8.67 Hz, 2 H) 7.10 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 7.30 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 9.97 (s, 2 H).
MS (APCI) m/z 878 (M + H) + .
EJEMPLO 97 ((2S -1-r(2S.4S)-2-(5-r(2S.5S)-1-(4-fluorofenin-5-(2-r(2S.4S -4- hidroxi-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)aminoT-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-M1- 1 H-bencimidazol-2-il)-4-hidroxipirrolidin-1-il1-3-metil-1 -oxobutan- 2-il carbamato de metilo y. f(2S)-1-r(2S.4S)-2-(5-r(2R.5R)-1-(4-fluorofenih-5-(2-r(2S.4S)-4- hidroxi-1-((2S)-2-f(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in- 1 H-bencimidazol-2-il)-4-hidroxipirrolidin-1-in-3-metil-1 -oxobutan- 2-il>carbamato de metilo EJEMPLO 97A Acido (2S,4S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-(ter- butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-carboxílico Se combinan ácido (2S,4S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (5.31 g, 22.96 mmoles) e imidazol (7.82 g, 115 mmoles) en diclorometano (106 mi) y dimetilformamida (22 mi) a temperatura ambiente y se tratan con adición por porciones de ter-butilclorodimetilsilano (7.61 g, 50.5 mmoles). La mezcla se agita durante 18 horas después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo y se concentra para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 97B El producto del Ejemplo 29D (0.906 g, 2.62 mmoles) se procesa como en los Ejemplos 29E, 29F, 29G, y 29H, sustituyendo el Ejemplo 97A por S-Boc-prolina en el paso 29E para obtener los compuestos del título (0.012 g, 13%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.69 - 0.85 (m, 12 H) 1.27 - 1.39 (m, 1 H) 1.53 (dt, J = 21.31. 6.64 Hz, 1 H) 1.71 (s, 4 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 (d, J = 7.70 Hz, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.68 (t, J = 10.63 Hz, 2 H) 3.93 - 4.00 (m, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 6.19 - 6.38 (m, 4 H) 6.74 (d, J = 2.60 Hz, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 7.21 - 7.36 (m, 4 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 12.21 -12.38 (m, 2 H).
MS TFA+ m/z 882.5 (M + H) + .
EJEMPLO 98 fff2R.5R)-1-r4-(morfolin-4-il)feninpirrolidin-2.5-di-il>bis(bencen- 4.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3.3-dimetil-1- oxobutan- .2-di-iH))biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 98A 4-(4-((2R.5R)-2.5-bis(4-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)fenil)morfolina El producto del Ejemplo 38A y 4-morfolinoanilina se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D utilizando NMP para el solvente para obtener el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 475 (M + H)+.
EJEMPLO 98B 4.4'-((2R.5R)-1 -(4-morfol i nofenil)pirrolidin-2.5-di-¡l)d ¡anilina El producto del Ejemplo 98A en tetrahidrofurano (20 mi) se agrega a Ra-Ni (mojado con agua, A-7000, 0.8 g, 12.63 mmoles) en una botella de presión de 50 mi y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente bajo 2.11 kg/cm2 de hidrógeno. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra para obtener el compuesto del título (0.31 g, 44%).
S (DCI) m/z 415 (M + H) + .
EJEMPLO 98C f2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R -1-(4-morfolinofeninpirrolidin-2,5-di- ih bis (4.1 -fenilen bisfazandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 98B se procesa utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 55F, 55G, y 26J (con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico) para obtener el compuesto del título (0.13 g).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.93 (d, J = 20.5, 17H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.1, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 4H), 3.54 (s, 6H), 3.68 - 3.58 (m, 6H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 4.20 (d, J = 8.9, 2H), 4.43 (dd, J = 7.9, 5.3, 2H), 5.12 (d, J = 6.3, 2H), 6.17 (d, J = 9.1, 2H), 6.60 (d, J = 9.1, 2H), 7.07 (d, J = 8.8, 2H), 7.11 (d, J = 8.5, 4H), 7.48 (d, J = 8.5, 4H), 9.98 (s, 2H).
Impureza: H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.63 (d, J = 5.6, 2H), 3.17 (d, J = 5.3, 3H), 4.09 (q, J = 5.3, 1H).
MS (ESI) m/z 952 (M + H + ).
EJEMPLO 99 fr(2S.5S)-1-f4-r6-(dimetilamino)piridin-3-infeni Dirrolidin-2.5-di-illbisf bencen-4.1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1 -di-iir(2S)-3-metil- 1 -oxobutan-1.2-di-ilD)biscarbamato de dimetilo (r(2R.5R)-1-(4-r6-(dimetilamino)piridin-3-infeninpirrolidin-2.5-di-inbis(bencen-4.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3-metil- 1 -oxobutan-1.2-di-in))biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 99A 5-(4-(2.5-bis(4-nitrofeninpirrolidin-1-il)fenih-N.N-dimetilpiridin-2- amina El producto del Ejemplo 86A (25.7 mg, 0.055 mmoles) se combina en un tubo de microondas con ácido 6-(dimetilamino)piridin-3-ilborónico (17.49 mg, 0.105 mmoles), fosfato de potasio tribásico (24.70 mg, 0.116 moles) y 1 ,1 '-bis(di-ter-butilfosfino)ferroceno dicloruro de paladio (2.504 mg, 3.84 pmoles). El tubo se sella y se agrega una mezcla de solventes de THF (2 mi) y agua (0.6 mi) mediante jeringa. La mezcla de reacción se rocía con nitrógeno a temperatura ambiente durante tres minutos tiempo durante el cual la solución se vuelve de color negro. El análisis cromatográfico indica que la reacción es completa. Los contenidos del tubo de microondas se particionan entre salmuera (3 mi) y acetato de etilo (3 mi). Se extrae el agua y la fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice desde 2 hasta 20% de acetato de etilo en hexano para proveer el compuesto del título (26.8 mg, 96% de rendimiento) como un sólido de color naranja como una mezcla de estereoisómeros.
MS ESI(+) m/z @ 510.4 (M + H)+.
EJEMPLO 99B 4.4'-(1-(4-(6-(dimetiiamino)piridin-3-il) enil)pirrolidin-2,5-di- ¡Ddianilina El producto del Ejemplo 99A (26.8 mg, 0.053 mmoles) se disuelve en THF (526µ?) en un matraz de fondo redondo al cual se agrega posteriormente etanol (526 µ?) lo que da como resultado un precipitado de color amarillo. A esta suspensión se agrega óxido de platino (IV) (3.16 mg, 0.014 mmoles). El matraz se tapa con un septo y los contenidos se desgasifican al vacío tres veces. Se introduce hidrógeno mediante un globo y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante dos horas y media. La mezcla de reacción se filtra al vacío a través de un tapón de arena y celita, el cual se enjuaga con THF y metanol hasta que el filtrado es u.v.(-). El filtrado se concentra al vacío para proveer el compuesto del título en rendimiento cuantitativo como un sólido de color blanco como una mezcla de estereoisómeros.
S ESI(+), m/z @ 450.7 (M + H)+.
EJEMPLO 99C (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(1-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3- il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)b¡s(4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)dipirrolídin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 99B (23.83 mg, 0.053 mmoles) se hace reaccionar con ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (27.8 mg, 0.129 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1F con modificación menor. El producto crudo se recupera mediante partición de la mezcla de reacción entre acetato de etilo (10 mi) y agua (3 mi). La fase orgánica se lava con agua (3 x 3 mi), se seca con MgS04, se filtra y se concentra. La cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 2-100% de acetato de etilo en hexano provee el compuesto del título (32.6mg, 73% de rendimiento) como un sólido de color crema como una mezcla de estereoísómeros.
EJEMPLO 99D (2S.2'S)-N.N'-(4.4'-(1-(4-(6-(dimetilamino)pir¡d¡n-3- il)fenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))dipirrolidin-2- carboxamida El producto del Ejemplo 99C (32.6 mg, 0.039 mmoles) se hace reaccionar con ácido trifluoroacético (0.071 mi, 0.927 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1G para proveer el compuesto del título (22.5 mg, 90% de rendimiento) como un sólido de color crema como una mezcla de estereoísómeros.
EJEMPLO 99E (r(2S.5S -1 -(4-f6-(dimetilamino)piridin-3-infenil)pirrol¡din-2.5-di-¡nbisfbencen-4.1 -di-i lcarbamoilf2S)pirrolidin-2.1 -di-i ir(2S)-3-metil- 1 -oxobutan-1.2-di-il1))biscarbamato de dimetilo Y. (r(2R.5R)-1-f4-r6-(d¡metilam¡no)piridin-3-illfenil)pirrolidin-2.5-di-illbisf bencen -4.1 -di-i lea rbamoil(2S)pi rrolidin-2.1 -di-i ir(2S)-3-metil- 1 -oxobutan-1 ,2-di-iin)b¡scarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 99D (22.5 mg, 0.035 mmoles) se hace reaccionar con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (19.41 mg, 0.111 mmoles) como se describe en el Ejemplo 86C. La cromatografía en gel de sílice (10% de acetato de etilo/90% hexano hasta 100% de acetato de etilo/4% de metanol) provee el compuesto del título (14.5 mg, 43.3% de rendimiento), un sólido de color amarillo-naranja que se oscurece un poco en reposo, como una mezcla 1:1 de diastereómeros trans. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.77 - 0.99 (m, 12 H) 1.67 (s, 2 H) 1.76 - 2.24 (m, 11 H) 2.98 (s, 6 H) 3.52 (s, 6 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 3.76 - 3.90 (m, J = 9.54 Hz, 2 H) 3.95 - 4.11 (m, 2 H) 4.36 - 4.47 (m, 2 H) 5.19 - 5.27 (m, 2 H) 6.30 (s, 2 H) 6.58 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 7.17 (t, J = 8.08 Hz, 4 H) 7.30 (d, J = 8.02 Hz, 3 H) 7.52 (d, J=7.37 Hz, 4 H) 7.57 - 7.63 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.18 - 8.22 (m, 1 H) 10.00 (s, 2 H).
MS ESI( + ) m/z @ 959.4 (M + H) + .
EJEMPLO 100 (((2R.5R)-1-r4-(metilsulfon¡nfeninp¡rrolidin-2,5-di-il)bis(bencen- 4.1 -di-i lcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3,3-dimeti 1-1- oxobutan-1.2-di-M1>)biscarbamato de dimetilo El Ejemplo 38A y 4-(met¡lsulfon¡l)anilina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 98A, 98B, 55F, 55G, y 26J (con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico, solvente de reacción = diclorometano) para proveer el compuesto del título (55 mg).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0 96 (d, J = 5.1, 18H), 1.24 (s, 1H), 1.69 (d, J = 5.7, 2H), 2.04 - 1.74 (m, 7H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.54 (s, 6H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 4.20 (d, J = 8.9, 2H), 4.43 (dd, J = 7.8, 5.4, 2H), 5.32 (d, J = 6.1, 2H), 6.39 (d, J = 9.0, 2H), 7.08 (d, J = 8.8, 2H), 7.15 (d, J = 8.6, 4H), 7.43 (d, J = 9.0, 2H), 7.53 (d, J = 8.6, 4H), 10.03 (s, 2H).
S (ESI) m/z 966 (M + Na)+, 943 (M-H)+.
EJEMPLO 101 (r(2S.5S)-1-f4-r6-(morfolin-4-¡npiridin-3-illfenil)pirrol¡din-2.5-di-¡llbis(bencen-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3-metil- 1 -oxobutan- .2-di-iHDbiscarbamato de dimetilo y. (r(2R.5R)-1-(4-r6-(morfolin-4-il)piridin-3-infenil)pirrolidin-2,5-di-¡nbis(bencen-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-iir(2S)-3-metil- 1 -oxobutan-1 ,2-di-iH))biscarbamato de dimetilo El Ejemplo 86A y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pir¡din-2-il)morfolina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 99A, 99B, 1F, 1G, y 86C para proveer el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros trans. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 -1.00 (m, 12 H) 1.67 (s, 2 H) 1.75 - 2.20 (m, 11 H) 3.36 - 3.41 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.57 - 3.65 (m, 2 H) 3.65 - 3.72 (m, 4 H) 3.79 (s, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.36 - 4.48 (m, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.32 (d, J = 7.70 Hz, 2 H) 6.78 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 4 H) 7.21 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.31 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.48 Hz, 4 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 8.22 - 8.27 (m, 1 H) 10.00 (s, 2 H).
S ESI(+) m/z @ 1000.6 (M + H) + .
EJEMPLO 102 (f(2S.5S)-1-r4-(piridin-3-il)feninpirrolidin-2.5-di-il)bisfbencen-4.1- di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1,2- di-iH))biscarbamato de dimetilo _¿ g(2R.5R)-1-f4-(piridin-3-infenillpirrolidin-2.5-di-il)bisfbencen-4,1- di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1.2- di-il1))biscarbamato de dimetilo El Ejemplo 86A y ácido piridin-3-ilborónico se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 99A, 99B, 1F, 1G, y 86C para proveer el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros trans (35.8 mg). 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.71 -1.05 (m, 11 H) 1.68 (s, 2 H) 1.87 (s, 8 H) 2.06 - 2.21 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.56 - 3.67 (m, 2 H) 3.80 (s, 2 H) 4.02 (d, J = 1.73 Hz, 2 H) 4.43 (dd, J=7.97, 4.93 Hz, 2 H) 5.26 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 6.37 (d, J = 7.92 Hz, 2 H) 7.17 (dd, J = 8.57, 1.95 Hz, 4 H) 7.28 - 7.36 (m, 5 H) 7.52 (d, J = 7.81 Hz, 4 H) 7.82 - 7.87 (m, 1 H) 8.36 (dd, J=4.72, 1.36 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 10.00 (s, 2 H).
MS ESI(+) m/z @ 915.6 (M + H) + .
EJEMPLO 103 r(2S.3S)-1-( 2S)-2-r5-(4-((2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5-r4-(2-f(2S)-1-rN-(metoxicarbonil)-Q-metil-D-treoninpirrolidin-2-il -1 H-imidazol- 5-ihfenillpirrolidin-2-il fenin-1H-imidazol-2-illpirrolidin-1-il)-3- metoxi-1 -oxobutan-2-iH carbamato de metilo y. r(2S.3S)-1-f(2S)-2-r5-(4-f(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenin-5-f4-(2-((2S>-1- rN-(metoxicarbonil)-Q-metil-D-treoninpirrolid¡n-2-il>-1 H-imidazol- 5-infenillp¡rrol¡din-2-il)fenin-1H-imidazol-2-il1p¡rrolidin-1 -il>-3- metoxi-1 -oxobutan-2-il] carbamato de metilo El producto del Ejemplo 201A (0.122 g, 0.639 mmoles), y HOBt (0.098 g, 0.639 mmoles) se combinan y disuelven en 2 mi de DMF después se enfrían en un baño de hielo entre 0-5°C. A esta solución se agrega EDAC (0.123 g, 0.639 mmoles) seguido por 4-metilmorfolina (0.211 mi, 1.917 mmoles) y la mezcla se agita 5 minutos, después se agrega mediante goteo la mezcla de los productos del Ejemplo 42F (0.2 g, 0.320 mmoles), en DMF (2 mi) con un lavado de DMF (1 mi). El pH de la solución se ajusta con 4-metilmorfolina adicional (0.1 mi, 0.96 mmoles) y la mezcla se agita un total de 90 minutos en el baño de hielo. La mezcla de reacción se analiza mediante LC-MS a los 90 minutos y se determina que la reacción es completa. La mezcla de reacción se diluye con 100 mi de EtOAc y se lava con 25 mi agua. Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con otros 100 mi de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHC03 al 10% y NaCI al 10%, se secan con Na2S04(s) anhidro, se filtran y el solvente se elimina al vacío dejando un aceite de color púrpura. El aceite se disuelve en 10 mi de CH2CI2 y se aplica a una columna de 12 g de gel de sílice. La columna se eluye con un gradiente de CH2CI2/MeOH, 99/1 a 95/5 en el transcurso de 25 minutos. Los compuestos del título se aislan como un sólido de color amarillo claro, 60 mg, 19%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.86 (m, 2 H) 1.00 - 1.18 (m, 15 H) 1.27 (m, 2 H) 1.70 (m, s H) 1.99 (m, 2H) 2.15 (m, 4 H) 3.18 (d, J = 10.08 Hz, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.81 (m, 4 H) 4.27 (m, 2 H) 5.06 (m, 2 H) 5.21 (d, 2 H) 6.21 (d, 2 H) 6.94 (d, 2 H) 7.17 (d, 2 H) 7.29 (d, 2 H) 7.38 (d, J = 1.73 Hz, 2 H) 7.51 (d, 2 H) 7.62 (d, J = 8.02 Hz, 2 H) 11.68 (s, 2 H), 12.01 (m, 2H).
ESI + :972.6.
EJEMPLO 105 2S)-1-r(2S)-2-(3-(4-r(2S,5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5-(4-f5-r(2S)-1- ((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-iH-1 H- pirazol-3-il)fenil)pirrolidin-2-iHfenil)-1 H-pirazol-5-ihpirrolidin-1 - in-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo y. 2S)-1-rí2S)-2-f3-(4-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenih-5- 4-(5-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- p¡razol-3-il)fenil)p¡rrolidin-2-il1fenil>-1 H-p¡razol-5-il)pirrolidin-1 - ¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 105 A 1 -(4-ter-butilfenil)-2.5-bis(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)pirrolidina A un tubo de microondas secado en horno (Tamaño M, 5 mi) purgado con nitrógeno, se agrega el producto del Ejemplo 42C (340 mg, 0.662 mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (18.60 mg, 0.026 mmoles), THF (2 mi), y trietilamina (2 mi). Se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se agrega yoduro de cobre(l) (2.52 mg, 0.013 mmoles), la mezcla de color amarillo se agita durante 2 minutos, después se burbujea nitrógeno a través de la misma durante 15 minutos. Se agrega trimetilsililacetileno (0.374 mi, 2.65 mmoles), el tubo se sella con una tapa de pliegue de aluminio, y se calienta en un baño de aceite a 70°C durante 20 horas. La reacción se enfria hasta temperatura ambiente, se agregan dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) nuevo (18.60 mg, 0.026 mmoles) y yoduro de cobre(l) (2.52 mg, 0.013 mmoles), se agrega trimetilsililacetileno adicional (0.374 mi, 2.65 mmoles), y se continúa calentando a 80°C durante 24 horas. La reacción se enfría hasta temperatu ra ambiente, se diluye con Et20 (50 mi), se lava con H20 (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi) , la fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta una espuma de color canela claro (470 mg). Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 2.5 cm x 1 0 cm, 2% de Et20/hexanos) pa ra obtener el prod ucto del título como una espuma de color amarillo (324 mg , 89%) como una mezcla de estereoisómeros.
S (ESI + ) m/z 548 (M + H)+.
EJEM PLO 1 05B 1 -(4-ter-butilfenil)-2.5-bis(4-etinilfenil)pi rrol idi na El producto del Ejemplo 1 05A (322 mg , 0.588 mmoles) se disuelve en THF anhidro (5 mi) bajo nitrógeno, se agrega TBAF 1 M en TH F (1 .322 mi , 1 .322 mmoles) , y se agita a 25°C durante 30 minutos. La reacción se oscu rece inmediatamente después de la adición y permanece de color café a través de toda la reacción . El solvente se elimina mediante evaporación giratoria, el resid uo se disuelve en Et20 (50 mi), se lava con H20 (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi) , la fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra , y se concentra mediante evaporación giratoria hasta u na espuma de color canela claro (289 mg) . Se pu rifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 3.8 cm x 1 4 cm, 20% de CH2CI2/hexanos) hasta el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro (176 mg, 74%) como una mezcla de estereoisómeros.
MS (ESI + ) m/z 404 (M + H) + .
EJEMPLO 105C (S)-3.3'-(4.4'-(1-(4-ter-butilfenil)pirrol¡din-2.5-di-il)bis(1 -(4,1- fenilen))bis(1 -f N-Boc-(S)-pirrolidin-2-il)prop-2-in-1 -ona En un matraz de fondo redondo de 10 mi secado a la flama, se disuelve el producto del Ejemplo 105B (94.3 mg, 0.234 mmoles) en THF anhidro (2 mi) bajo nitrógeno y se enfría hasta -78°C, se agrega lentamente n-BuLi 1.6 M en hexanos (0.365 mi, 0.584 mmoles) mediante goteo a través de una jeringa hermética a gases, y la solución de color verde-amarillo se agita durante 1 hora a -78°C. En un matraz de fondo redondo de 10 mi secado a la flama separado, purgado con nitrógeno, se prepara una solución de N-(ter-butoxicarbonil)-1 -prolina N'-metoxi-N'-metilamida (166 mg, 0.631 mmoles) en THF anhidro (1 mi), y se enfría hasta -78°C. Se agrega la mezcla del dianión mediante goteo a través de una jeringa hermética a gases equipada con una aguja de calibre 16 a la solución de amida de Weinreb y se agita a -78°C durante 30 minutos, el baño de hielo seco-acetona se reemplaza con un baño de hielo-agua, y se agita a 0°C durante 1 hora. Se retira el baño de enfriamiento y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de color amarillo turbia se convierte en una solución de color amarillo oscura. La reacción se detiene con NH4CI acuoso saturado (10 mi), se extrae con Et20 (2 x 25 mi), los extractos etéreos combinados se lavan con H20 (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi), la fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un aceite de color amarillo (214 mg). Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, columna Alltech Extract-Clean de 10 g, gradiente de 5% a 7% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (77 mg, 41%) como una mezcla de estereoisómeros.
MS (ESI + ) m/z 798 (M + H)+, 1595 (2M + H) + .
EJEMPLO 105D (2S.2'S -2.2'-f3.3'-(4.4,-f1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di- il) bis (4,1 -fenilen))bis(1 H-pirazol-5,3-di-¡l))dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Se disuelve el producto del Ejemplo 105C (75 mg, 0.094 mmoles) en EtOH absoluto anhidro (1 mi) bajo nitrógeno, se agrega hidrato de hidrazina (0.023 mi, 0.235 mmoles), y la solución de color amarillo se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se elimina mediante evaporación giratoria, el aceite de color amarillo se somete a destilación azeotrópica con tolueno (2 x 5 mi), se puede disolver en CH2CI2/hexanos 1:5 v/v, se concentra, y el sólido de color amarillo claro se seca al vacío. Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 2.5 cm x 15 cm, 4% de MeOH/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (59 mg, 76%) como una mezcla de estereoisómeros.
MS (ESI + ) m/z 826 (M + H) + , 848 (M + Na)+.
EJEMPLO 105E S -3,3'-(4.4'-(1-(4-ter-butilfenil)pirrol¡d¡n-2.5-di-il)b¡s(4.1- fenilen))bis(5-((S)-pirrolidin-2-i )-1H-pirazol El producto del Ejemplo 105D (57.5 mg, 0.070 mmoles) se disuelve en CH2CI2 anhidro (2 mi) bajo nitrógeno, se agrega TFA (1 mi, 12.98 mmoles), y se agita a 25°C durante 30 minutos. El solvente se elimina mediante evaporación giratoria, el residuo se disuelve en CH2CI2/hexanos 1:5 v/v, se concentra hasta un residuo de color amarillo, y se seca al vacío (83 mg). La sal de TFA se disuelve en MeOH anhidro (7 mi) bajo nitrógeno, se trata con resina Amberlite IRA-400(OH) (750 mg, ~15 equivalentes de OH" tomando como base -1.4 mequivalentes/g de resina seca) pre-lavada (H20 y MeOH) y seca y se agita a 25°C durante 2 horas. La resina se filtra al vacío en un embudo Büchner y se lava minuciosamente con MeOH. El filtrado se concentra mediante evaporación giratoria, el residuo se disuelve en CH2CI2/hexanos 1:5 v/v, y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (41 mg, 94%) como una mezcla de estereoisómeros.
MS (ESI + ) m/z 626 (M+H)+, 1251 (2M + H) + .
EJEMPLO 105F fí2S)-1-r(2S -2- 3-(4-r(2S.5S)-1-(4-ter-butilfen¡l)-5-(4-(5-r(25)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H- pirazol-3-il}fenil)p¡rrolid¡n-2-iHfen¡l)-1 H-pirazol-5-il)pirrolidin-1 - ill-3-metil-l -oxobutan-2-il'carbamato de metilo y. f(2SM-r 2S)-2-í3-(4-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil¾-5-(4-f5-r(25)-1-((2S)-2-r(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-il1-1 H- pirazol-3-il>fenil)pirrolidin-2-il1fenil -1 H-pirazol-5-il)pirrolidin-1 - ¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo En un matraz de fondo redondo de 10 mi secado al horno purgado con nitrógeno, se disuelve el producto del Ejemplo 105E (39.7 mg, 0.063 mmoles) en DMF anhidra (1 mi) y se enfría hasta 0°C. Se agrega en forma secuencial ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (23.89 mg, 0.136 mmoles), HOBt hidratado (21.37 mg, 0.140 mmoles), EDAC (27.3 mg, 0.140 mmoles), y N-metilmorfolina (0.021 mi, 0.190 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y la solución de color amarillo oscuro se agita a 25°C durante 1 hora. La reacción se diluye con EtOAc (50 mi), se lava con H20 (3 x 25 mi) y salmuera (25 mi), la fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido de color durazno claro (63 mg). El material crudo se disuelve en CH2CI2 y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 2.5 cm x 10 cm, 5% de MeOH/CH2CI2) para obtener una mezcla de producto trans:cis 1:1.25 (34 mg, 94% de pureza). El residuo se disuelve en DMSO/MeOH 1:1 v/v (2 mi) y se purifica mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con cartucho Nova Pak HR C18 6 µ?t? 40 x 100 mm Prep Pak) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de 90:100.1% de TFA en H20/AcCN hasta 100% de AcCN a 20 ml/minutos. Las fracciones que contienen una mezcla de los diastereómeros trans se concentran mediante evaporación giratoria, el residuo se disuelve en CH2CI2/hexanos 1:5 v/v y se evapora (5 veces), y se seca al vacío para obtener los compuestos del título como un sólido de color crema (12 mg, 16%).
H RMN (sal de TFA) (400 MHz, D SO-D6) d ppm 0.76 - 0.94 (m, 12 H), 1.10 (s, 9 H), 1.13 - 1.31 (m, 3 H), 1.71 (d, J = 5.42 Hz, 2 H), 1.82 - 2.17 (m, 9 H), 3.53 (s, 6 H), 3.70 - 3.85 (m, 4 H), 4.05 (t, J = 8.08 Hz, 2 H), 5.09 - 5.19 (m, 2 H), 5.26 (d, J = 5.96 Hz, 2 H), 6.22 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 6.39 (d, J = 1.30 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.67 Hz, 2 H), 7.20 - 7.31 (m, 6 H), 7.62 (d, J = 7.92 Hz, 4 H).
MS (ESI+) m/z 940 (M + H)+.
EJEMPLO 106 ((2S -1-r(2S)-2-(3-f4-r(2R.5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5-(4-(5-r(2Sl-1-( (2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-¡n-1 H- pirazol-3-il}fenil)pirrolidin-2-il1fenil)-1 H-pirazol-5-il)p¡rrolidin-1 - ¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo A partir de la separación con HPLC preparativa del Ejemplo 105F se obtiene el compuesto del título (cis) como un sólido de color amarillo (16 mg, 21%). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.77 - 0.93 (m, 12 H), 1.14 (s, 9 H), 1.17 - 1.31 (m, 2 H), 1.80 - 2.18 (m, 11 H), 3.35 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 3.54 (s, 6 H), 3.72 - 3.85 (m, 4 H), 4.06 (t, J = 8.29 Hz, 2 H), 4.71 - 4.79 (m, 2 H), 5.13 - 5.20 (m, 2 H), 6.35 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.43 (s, 2 H), 7.03 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.35 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.24 Hz, 4 H), 7.71 (d, J = 7.59 Hz, 4 H).
MS (ESI + ) m/z 940 (M + H) + .
EJEMPLO 107 f(2S)-1-r(2S)-2-(3-(4-n-(4-ter-butilfenil)-5-(4-f5-r(2S)-1-f(2S -2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)p¡rrolidin-2-il1-1 H- pirazol-3-il)fenil)-1 H-pirrol-2-M1fenil)-1 H-pirazol-5-il) irrolidin-1 - iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo En un matraz de fondo redondo de 5 mi secado al horno purgado con nitrógeno, se disuelve el producto del Ejemplo 105E (5.1 mg, 8.15 pinoles) en DMF anhidra (400 µ?) y se enfría hasta 0°C. Se agrega en forma secuencial ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (3.07 mg, 0.018 mmoles), HOBt hidratado (2.75 mg, 0.018 mmoles), EDAC (3.51 mg, 0.018 mmoles), y N-metilmorfolina (2.69 µ?, 0.024 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y la solución de color amarillo oscuro se agita a 25°C durante 18 horas. La reacción se diluye en EtOAc (50 mi), se lava con H20 (2 x 10 inl) y salmuera (10 mi), la orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido de color amarillo (9.6 mg). Se disuelve en MeOH/DMSO 1:1 v/v (1.5 mi) y se purifica mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con cartucho Nova Pak HR C 86 pm 40 x 100 mm Prep Pak) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de 90:100.1% de TFA en H20/AcCN hasta 100% de AcCN a 20 ml/minutos. Las fracciones puras se concentran mediante evaporación giratoriase destilan azeotrópicamente con tolueno (25 mi), el residuo se disuelve en CH2CI2/hexanos 1:5 v/v y se evapora (3 veces), después se seca al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (2.5 mg, 25%). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76 - 0.92 (m, 12 H), 1.27 (s, 9 H), 1.80 - 2.15 (m, 10 H), 3.53 (s, 6 H), 3.69 - 3.84 (m, 4 H), 4.05 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 5.08 - 5.16 (m, 2 H), 6.39 (s, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 7.06 (dd, J = 8.29, 2.87 Hz, 6 H), 7.26 (d, J = 8.35 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.44 - 7.55 (m, 4 H), 12.92 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 936 (M + H) + .
EJEMPLO 108 N-(metoxicarbonil -L-valil-N-f4-rf2S.5R)-5-(4-frN- metoxicarbonil)- L-valiHamino)fenil)-1 -{4-r6-(morfolin-4-il)piridin-3- il1fenil)pirrolidin-2-infenil>-L-prolinamida .
N-(metoxicarbonil -L-valil-N-f4-r(2R.5S)-5-(4-gN-fmetoxicarbonin- L-valinamino>fenil)-1-f4-r6-(morfolin-4-il)piridin-3- il1fenil)pirrolidin-2-infenil)-L-prolinamida EJEMPLO 108A 4-(5-(4-(2,5-bis(4-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)fenil)piridin-2- ¡Dmorfolina En un tubo de microondas (tamaño 1, 20 mi) purgado con nitrógeno y sellado con un septo de hule, se disuelve el producto del Ejemplo 86A (160 mg, 0.342 mmoles) y 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]morfolina (153 mg, 0.512 mmoles) en THF (6 mi), se agrega una solución de fosfato de potasio (176 mg, 0.803 mmoles) en agua (2 mi), yla solución de reacción se rocía con nitrógeno durante 5 minutos. Se agrega 1 ,1 '-bis(di-ter-butilfosfino)ferroceno dicloruro de paladio (12.02 mg, 0.018 mmoles) y se agita a 25°C durante 15 minutos. Durante este procedimiento, la reacción se oscurece rápidamente hasta un color café. La reacción se diluye con EtOAc (50 mi), se lava con salmuera (10 mi), la fase orgánica se seca con gS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria. El residuo se disuelve en CH2CI2 y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, columna Alltech Extract-Clean 10 g, 20% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido (176 mg, 93%) como una mezcla de estereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.82 - 1.94 (m, 2 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 4 H), 3.64 - 3.74 (m, 4 H), 5.03 (t, J=5.37 Hz, 2 H), 6.40 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J = 8.84, 2.55 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.78 Hz, 4 H), 8.28 (d, J=8.78 Hz, 4 H), 8.29 - 8.31 (m, 1 H).
S (ESI + ) m/z 552 (M + H)+.
EJEMPLO 108B 4.4'-M -(4-(6-morfolinopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2.5-di-il)dianilina Se carga un matraz de fondo redondo 100 mi con el producto del Ejemplo 108A (174.7 mg, 0.317 inmoles), parcialmente disuelto en THF (12.50 mi) y EtOH absoluto (2.50 mi), se evacúa con el vacío doméstico y el matraz se llena con nitrógeno, después se agrega óxido de platino (IV) (14.38 mg, 0.063 mmoles), el matraz se evacúa en el vacío doméstico y se llena con hidrógeno de un globo, el ciclo de evacuación/llenado se repite 3 veces, y la mezcla de reacción heterogénea se agita vigorosamente bajo hidrógeno (1 atm). Después de 2 horas, la reacción se carga con óxido de platino (IV) adicional (14.38 mg, 0.063 mmoles) y se continúa agitando vigorosamente bajo hidrógeno a 25°C. Después de 5 horas, se agrega óxido de platino (IV) adicional (14.38 mg, 0.063 mmoles). La mezcla de reacción se filtra después con vacío a través de un lecho de Celita 545 en un embudo Büchner, la almohadilla del filtro se lava con CHCI3 (100 mi) y CHCI3 caliente (2 x 50 mi), y el filtrado se concentra mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (101 mg, 65%) como una mezcla de estereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, D SO-D6) d ppm 1.71 - 1.87 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 3.37 - 3.45 (m, 4 H), 3.64 -3.74 (m, 4 H), 4.57 (t, J=4.99 Hz, 2 H), 4.95 (s, 4 H), 6.42 - 6.53 (m, 3 H), 6.57 (d, J = 8.35 Hz, 4 H), 6.76 - 6.89 (m, 2 H), 7.15 (d, J=8.35 Hz, 4 H), 7.26 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=8.84, 2.44 Hz, 1 H), .29 (d, J=2.39 Hz, 1 H).
S (ESI + ) m/z 492 (M+H)+.
EJEMPLO 108C (2S)-1 -(4-(5-(4-aminofenil)-1-(4-(6-morfolinopiridin-3- il)fenil)pirrolidin-2-M)fenilamino)-3-metil-1 -oxobutan-2- ilcarbamato de metilo En un matraz de fondo redondo de 5 mi secado al horno purgado con nitrógeno, se disuelve el producto del Ejemplo 108B (70 mg, 0.142 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (26.2 mg, 0.150 mmoles) en DMSO anhidro (1.5 mi), se agregan HATU (58.6 mg, 0.150 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.050 mi, 0.285 mmoles), y la solución de color amarillo oscuro se agita a 25°C durante 15 minutos. La reacción se diluye con MeOH (1.5 mi) y se purifica mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con cartucho Nova Pak HR C186 pm 40 x 100 mm Prep Pak) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de 95:50.1% de TFA en H20/AcCN hasta 25:75 0.1% de TFA en H20/AcCN, después 10 minutos a 100% de AcCN a 20 ml/minuto. Las fracciones puras se concentran mediante evaporación giratoria (baño de agua 35°) hasta un volumen pequeño, se particiona entre 20% de iPrOH/CHCI3 (50 mi), y NaHC03 acuoso saturado (15 mi), las capas se separan, el extracto orgánico se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (48 mg, 52%). 1H RMN muestra que el material es una mezcla trans:cis ~3:1.
MS (ESI + ) m/z 649 (M + H) + , 1297 (2 + H) + .
EJEMPLO 108D N-(metoxicarbonih-L-valil-N-f4-r(2S.5R)-5-(4-frN-fmetoxicarbonin- L-valil1amino fenil)-1 -(4-r6-(morfolin-4-il)piridin-3- ¡Hfenil)pirrolidin-2-¡nfen¡l)-L-prolinamida-ACD v12 y_ N-(metox¡ carbón ¡D-L-val i l-N-(4-r(2R.5S)-5-(4- N-(metoxi carbón i I )- L-valiHamino)fenil)-1-H-r6-(morfolin-4-il)piridin-3- ¡Hfen¡l)pirrolid¡n-2-¡nfenil)-L-prol¡namida ACD v12 En un matraz de fondo redondo de 5 mi secado al horno purgado con nitrógeno, se disuelve la mezcla trans/cis 3:1 del Ejemplo 108C (44 mg, 0.068 mmoles) y el producto del Ejemplo 37B (20.31 mg, 0.075 mmoles) en DMSO anhidro (1 mi), se agrega HATU (29.2 mg, 0.075 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.024 mi, 0.136 mmoles), y la solución de color amarillo se agita a 25°C durante 30 minutos. La reacción se diluye con MeOH (1 mi) y se purifica mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con cartucho Nova Pak HR Cíe 6 µp? 40 x 100mm Prep Pak) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de 95:5 0.1% de TFA en H20/AcCN hasta 25:75 0.1% de TFA en H20/AcCN, después 10 minutos a 100% de AcCN a 20 ml/minuto. Se determina mediante 1H RMN que el compuesto que eluye más antes (18.8 mg, 31%) son los diastereómeros trans diastereómeros. Las fracciones del último pico de elución se concentran mediante evaporación giratoria (baño de agua 35°C) hasta un volumen pequeño, se particiona entre 20% de ¡PrOH/CHCI3 (50 mi) y NaHC03 acuoso saturado (15 mi), las capas se separan, la fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria para obtener una mezcla trans:cis 2:3 como un sólido blanquecino (10 mg). La mezcla se disuelve en MeOH/DMSO 1:1 v/v (1.5 mi) y se purifica mediante HPLC RP-C18 (columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 75 mm)) eluyendo con un gradiente de 90:10 de NH4OAc 10 mM:MeOH hasta 100% de MeOH para obtener los compuestos cis del título como un sólido de color beige claro (2 mg, 3%).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.85 - 0.98 (m, 12 H), 1.77 - 2.06 (m, 7 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 3.37 - 3.42 (m, 4 H), 3.51 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.59 - 3.70 (m, 6 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 3.95 (t, J = 8.13 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 8.57 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J=8.19, 4.72 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 6.43 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 8.89 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=8.57, 2.71 Hz, 4 H), 7.54 - 7.64 (m, 4 H), 7.67 (dd, J=8.89, 2.49 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=2.49 Hz, 1 H), 10.04 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 903 (M + H) + , 920 (M + NH4) + , 961 (M+AcCN + NH4) + .
EJEMPLO 109 f(2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)-5-(2-r(2S>-1-((2S)-2- r(metoxicarbonH)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 109 A 2-bromo-1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona Método A A un matraz equipado con una barra de agitación magnética y bajo una atmósfera de N2 se agrega 4'-cloro-3'-nitroacetofenona (10.0 g, 50.1 mmoles) y THF (100 mi). A esta mezcla en agitación se agrega por porciones tribromuro de feniltrimetilamonio (19.78 g, 52.6 mmoles) en el transcurso de un periodo de 15 minutos. La mezcla resultante después se agita con monitoreo cada hora mediante LCMS . Después de 3 horas la mezcla después se filtra y los sólidos resultantes se lavan con EtOAc. La solución orgánica se concentra después, se ag regan H20 y NaH C03 acuoso al 1 0% y se lava con EtOAc (2 x 300 mi) . Las capas orgánicas combinadas después se lavan con salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran . El material del residuo se somete después a purificación mediante cristalización (el material se disuelve en 1 00 mi de EtOAc y lentamente se agregan hexanos hasta que se enturbia -se deja reposar durante unas cuantas horas) para obtener 9.81 g (70%) de 2-bromo-1 -(4-cloro-3-nitrofenil)etanona como producto sólido de color blanquecino. 1 H RM N (500 M Hz, DMSO-D6) d ppm 5.00 (s, 2 H) 7.98 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.61 (d , J = 1 .98 Hz, 1 H) .
Método B En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agrega 1 -(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (1 1 .98 g , 60 mmoles) en benceno (75 mi) para obtener u na suspensión de color blanco . Se agrega bromo (9.59 g , 60.0 mmoles) mediante goteo en el transcu rso de 5 min utos para obtener una solución de color rojo intenso. Se agita d urante 1 hora para obtener una solución de color amarillo q ue se concentra al vacío hasta un sólido de color amarillo . Se recristaliza con hexano/acetato de etilo 9: 1 para obtener 2-bromo-1 -(4-cloro-3-nitrofenil)etanona como agujas de color amarillo.
EJEMPLO 109B 1 ,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1.4-diona Se agrega cloruro de zinc (II) (14.68 g, 108 mmoles) a tolueno (81 mi), después se agregan dietilamina (8.35 mi, 81 mmoles) y ter-butanol (7.73 mi, 81 mmoles) y la solución heterogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de esto se agregan el Ejemplo 109A (15.0 g, 53.9 mmoles) y 4'-cloro-3'-nitroacetofenona (16.13 g, 81 mmoles) a la solución en una porción, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 42 horas). La reacción después se detiene con ácido sulfúrico al 5% acuoso (500 mi) y se agita vigorosamente para inducir la formación de sólido. El sólido resultante se filtra con vacío, después se lava con tolueno, agua, y metanol sucesivamente. Después el sólido se agrega a una solución de acetato de etilo caliente y la solución heterogénea resultante se agita durante 30 minutos y después el sólido se recolecta y se seca durante toda la noche en un horno al vacío para proveer 16.6 g (78%) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H).
EJEMPLO 109C MS.4S)-1.4-bisí4-cloro-3-n¡trofenil)butan-1 ,4-diol Se disuelve (R)-(+)-alfa,alfa-difenil-2-pirrolidinmetanol (1.08 g, 4.28 mmoles) en 70 mi de THF a temperatura ambiente en un matraz seco bajo nitrógeno y se agrega borato de timetilo (650 ul, 5.54 mmoles) mediante goteo. La solución resultante se agita durante 1 hora. La solución se enfría en un baño frío hasta - 10°C y se agrega ?,?-dietilanilina borano (9.18 mi, 51.6 mmoles) mediante goteo con algo de burbujeo. Después de 15 minutos, esta solución se transfiere a un embudo de adición y se agrega mediante goteo a 1,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-diona (Ejemplo 109B) (10.0 g, 25.2 mmoles) suspendida en 200 mi de THF y se enfría hasta ~ 10°C. Se observa burbujeo. Después de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se agregan 30 mi de MeOH mediante goteo hasta que cesa el burbujeo, después la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtra para eliminar unas trazas de SM insoluble sin reaccionar SM. El filtrado se concentra, se vierte en HCI 1 M y se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio; se concentra para obtener el compuesto del título (9.9g, 99%) como un sólido ceroso de color amarillo. HPLC qurial e.e. >99.9% (RR diol es indetectable). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 4.65 (m, 2H), 1.62 (m, 4H).
EJEMPLO 109D El producto del Ejemplo 109C se procesa como en los Ejemplos 113A, 113B, 113C, y 113D, sustituyendo 4-t-butilanilina por 4-ciclohexilanilina en el paso del procedimiento 113A para obtener 0.212 g (22%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74 - 0.92 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.69 (d, J=4.01 Hz, 2 H) 1.86 - 2.05 (m, 6 H) 2.13 -2.24 (m, 4 H) 2.54 (d, J = 2.60 Hz, 2 H) 3.51 - 3.56 (m, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 4.05 (t, J = 8.13 Hz, 2 H) 5.09 - 5.18 (m, 2 H) 5.35 (d, J = 3.47 Hz, 2 H) 6.25 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 2 H) 7.07 (t, J = 7.81 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 11.98 - 12.08 (m, 2 H).
MS TFA+ m/z 889.
EJEMPLO 110 f(2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2S.5S¾-1-f4-ter-butilfenin-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 28K se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chirapak IA eluyendo con una mezcla de hexano/metanol/tetrahidrofurano (3:1:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 - 0.91 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 1.89 - 2.00 (m, 6 H) 2.12 - 2.23 (m, 4 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.76 - 3.85 (m, 4 H) 4.05 (td, J = 8.38, 2.33 Hz, 2 H) 5.07 - 5.16 (m, 2 H) 5.30 - 5.39 (m, 2 H) 6.23 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.90 (ddd, J = 8.95, 4.72, 4.55 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=9.22 Hz, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 7.37 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 12.02 (d, J=23.42 Hz, 2 H).
MS ESI+ m/z 888 (M + H) + .
EJEMPLO 111 (r(2S,5S)-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2,5-di-illb¡sfbencen-4.1-di- ilcarbamoil(3S)-2-azabiciclor2.2.nheptan-3.2-di-iir(2S)-3-metil-1 - oxobutan- ,2-di-in))biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 111A Acido (3S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2- azabiciclor2.2.11 heptan-3-carboxíl ico Se combinan (3S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilato de etilo (1.25 g, 7.39 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (1.42 g, 8.13 mmoles), di-isopropiletilamina (6.45 inl, 36.9 mmoles), y HATU (2.95 g, 7.76 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La solución se diluye con agua y el producto se filtra y se seca. El éster seco (1.0 g, 3.06 mmoles) se disuelve en agua (15 ml) y etanol (15 ml) y se trata con hidróxido de sodio (0.5 g, 12.5 mmoles) a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución se lava con el éster después el acuoso se neutraliza con HCI concentrado hasta pH 7 y el producto se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio, y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido ceroso.
EJEMPLO 111B (r(2S.5S)-1-(4-ter-but¡lfenil)pirrolidin-2,5-d¡-illbis(bencen-4,1-di- ilcarbamoil(3S)-2-azabiciclor2.2.nheptan-3.2-d¡-iir(2S)-3-metil-1- oxobutan-1.2-di-iH>)biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 37E (0.05g, 0.13 mmoles), el producto del ejemplo 111 A (0.097 g, 0.324 mmoles), d¡-isopropiletilamina (0.113 mi, 0.648 mmoles), y HATU (0.104 g, 0.272 mmoles) se combinan en dimetilformamida (2 mi) a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La solución se vierte en salmuera, se extrae con acetato de etilo, se concentra, y se purifica mediante columna de sílice combi-flash de 12 g, eluyendo con 0-6% de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.91 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 0.98 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.32 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.59 - 1.74 (m, 6 H) 1.76 - 1.84 (m, 2 H) 1.90 (td, J=13.88, 6.94 Hz, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 2.60 (d, J = 1.19 Hz, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.94 (s, 2 H) 4.04 - 4.15 (m, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 5.15 (d, J=6.51 Hz, 2 H) 6.17 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.94 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 7.22 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 7.49 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 9.95 (s, 2 H).
EJEMPLO 112 ff2SM-r(2S)-2-(4-f4-r(2R.5R)-1- 4-ter-butilfenil)-5- 4-f2-r(2S -1- f (2S)-2-r(rnetoxicarbonil)(metil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin- 2-¡ll-1H-¡midazol-4-il>fen¡npirrolidin-2-illfenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)metilcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 126H se procesa como en los Ejemplos 42B-42G, sustituyendo ácido (S)-2- (metoxicarbonil(metil)amino)-3-metilbutanóico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico en el paso 42G, para obtener 0.07 g (40%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H RMN (base libre) (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 0.76 (d, J = 6.61 Hz, 6 H) 0.83 (d, J=6.51 Hz, 6 H) 1.09 (s, 9 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 2.00 (m, 4 H) 2.03- 2.21 (m, 6 H) 2.77 (s, 6 H) 3.10 - 3.22 (m, 4 H) 3.63 (s, 6 H) 3.74 - 3.84 (m, 2 H) 4.98 - 5.07 (m, 2 H) 5.16 -5.23 (m, 2 H) 6.21 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 7.15 (d, J = 8.24 Hz, 4 H) 7.22 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.36 (d, J = 1.52 Hz, 2 H) 7.51 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.13 Hz, 4 H) 11.70 (s, 2 H).
MS ESI+ m/z 968.7 (M + H) + ; MS ESI+ m/z 968.7 (M + H) + .
EJEMPLO 113 f(2S¾-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-(4-ciclohexilfenin-5-(2-r(2S)-1-f(2S)- 2-r(rnetoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-benc¡midazol-5-il)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2-il pirrolidin-1 - ¡?-3-metil- -oxobutan-2-il'carbamato de metilo EJEMPLO 113A (2R,5R)-2.5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -(4-ciclohexilfenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 109C (2.0 g, 4.99 mmoles) y trietilamina (1.51 mi, 14.96 mmoles) se disuelven en diclorometano (50 mi) y se enfrían en un baño de hielo. Se agrega cloruro de metansulfonilo (0.855 mi, 10.97 mmoles) en diclorometano (2 mi) mediante goteo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentra hasta sequedad y se disuelve en dimetilformamida (8 mi). Se agrega 4-ciclohexilanilina (5.24 g, 29.9 mmoles) y la solución se calienta a 65°C durante 2 horas después se vierte en HCI 1 M y se extrae con diclorometano, se concentra, y se purifica mediante columna de sílice combi-flash de 80 g, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en hexanos para obtener 1.38 g (51%) del compuesto del título.
EJEMPLO 113B (2S.2'S)-2.2,-(4.4'-(f2R.5R)-1-(4-ciclohexilfeninpirrolidin-2.5-di-il bis(2-nitro-4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin- 1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 113A (1.29 g, 2.39 mmoles), (S)-2-carbamoilp¡rrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1.53 g, 7.16 mmoles), carbonato de cesio (2.33 g, 7.16 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0.33 g, 0.573 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.328 g, 0.358 mmoles) se combinan en dioxano (18 mi) y se burbujea nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos, después el matraz se tapa con un condensador de reflujo y la solución se calienta a 100°C durante 8 horas. Después de filtrar a través de celita y de concentrar, el residuo se purifica mediante columna de sílice combi-flash de 80 g, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en diclorometano para obtener 1.71 g (80%) del compuesto del título.
EJEMPLO 113C (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4-ciclohexilfenil)pirrolidin-2.5-di- iDbisf 2-amino-4.1 - enilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 113B (1.71 g, 1.91 mmoles) se disuelve en tetrahidrofurano (10 mi) y etanol (10 mi) a temperatura ambiente y se trata con óxido de platino (IV) (0.11 g, 0.48 mmoles). El matraz se evacúa y se abre hacia un globo de hidrógeno y se agita durante 18 horas después se filtra a través de celita y se concentra para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 113D f 2S)-1-rf2S)-2-l5-r(2R,5R)-1-(4-ciclohexilfeni»)-5-(2-r(2S)-1-f(2S)- 2-r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ¡H-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El Ejemplo 113C se procesa utilizando los métodos de los Ejemplos 281, 28J, y 28K para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76 - 0.91 (m, 12 H) 1.03- 1.29 (m, 6 H) 1.55 - 1.74 (m, 7 H) 1.84 - 2.06 (m, 6 H) 2.11 -2.25 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 4.02 - 4.13 (m, 2 H) 5.08 -5.18 (m, 2 H) 5.32 - 5.38 (m, 2 H) 6.24 (d, J = 8.57 Hz, 2 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 (t, J = 7.54 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 11.98 - 12.05 (m, 2 H).
S ESI+ m/z 914.5.
EJEMPLO 114 f(2S)-1-r(2S)-2-(6-f(2R.5R)-5-f2-r(2S)-1- 2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il)-1-r4-(4-metilpi erazin-1-il)fenin irrolidin-2-il - 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -M1-3-metil-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 109C (1.0 g, 2.49 mmoles) se procesa como en los Ejemplos 113A-113D, sustituyendo 4-(4- metilpiperazin-1 -il)anilina por 4-ciclohexilanilina en el procedimiento del Ejemplo 113A y sustituyendo níquel Raney en tetrahidrofurano por óxido de platino(IV) en tetrahidrofurano y etanol en el procedimiento del Ejemplo 113C para obtener 0.028 g (50%) del compuesto del título como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.77 - 0.90 (m, 12 H) 1.65 - 1.72 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 8 H) 2.13 (s, 3 H) 2.15 - 2.23 (m, 4 H) 2.32 (s, 2 H) 2.77 (s, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (d, J=4.66 Hz, 4 H) 4.02 - 4.08 (m, 2 H) 5.09 - 5.18 (m, 2 H) 5.28 - 5.37 (m, 2 H) 6.23 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 654 (ddd, J = 9.00, 4.66, 4.55 Hz, 2 H) 7.02 - 7.08 (m, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 3 H) 7.36 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8.35 Hz, 1 H) 12.01 (s, 2 H).
MS ESI+ m/z 556 (M + H) + .
EJEMPLO 115 f(2S)-1-r(2S)-2-f6-r(2R,5R -1-(1,3-benzotiazol-2-in-5-f2-r(2S)-1-( 2S)-2-r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolid¡n-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 - iH-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 115A (2R.5R)-1 -alil-2.5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 109C (5.0 g, 12.46 mmoles) y alilamina se procesan como en el Ejemplo 113A para obtener 1.5 g (39%) del compuesto del título como un aceite espeso.
EJEMPLO 115B (2R.5R)-2.5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 115A (2.0 g, 4.74 mmoles) se disuelve en acetonitrilo (40 mi) y agua (4 mi) y se trata con cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(l) (0.219 g, 0.237 mmoles). La mezcla se calienta a 100°C y se burbujea nitrógeno a través de la solución durante 3 horas. La mezcla se particiona entre solución al 5% de bicarbonato de sodio y acetato de etilo, después los orgánicos se concentran y el producto se purifica mediante columna de sílice combiflash de 80 g eluyendo con diclorometano para obtener 1.33 g (74%) del compuesto del título.
EJEMPLO 115C 2-f(2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-¡l)benzord iazol El producto del Ejemplo 115B (0.335 g, 0.877 mmoles), 2-bromobenzo[d]tiazol (0.281 g, 1.32 mmoles), 0.08 g de tr¡s(dibenc¡lidenacetona)dipaladio(0) (0.088 mmoles), BINAP (0.055 g, 0.088 mmoles), y ter-butóxido de sodio (0.126 g, 1.32 mmoles) se combinan en dioxano (8 mi) y se burbujea nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos. El tubo se sella y se calienta a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se particiona entre salmuera y diclorometano y los orgánicos se concentran y se purifican mediante columna de sílice combi-flash de 24 g, eluyendo con hexanos:diclorometano 1:1, seguido por 100% de diclorometano para obtener 0.165 g (37%) del compuesto del título.
EJEMPLO 115D l(2S)-1-rf2S)-2-l6-r 2R.5R)-1-M.3-benzotiazol-2-in-5-(2-rf2S)-1-{ (2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1- il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 115C se procesa como en los Ejemplos 113B, 113C, y 113D para obtener 0.040 g (38%) del compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 0 74 - 0 88 (m, 12 H) 1.76 - 1.84 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 3 H) 1.95 - 2.07 (m, 4 H) 2.14 -2.26 (m, 4 H) 2.61 - 2.71 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.76 - 3.85 (m, 4 H) 4.05 (t, J = 8.51 Hz, 2 H) 5.10 - 5.18 (m, 2 H) 6.90 (t, J = 7.54 Hz, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 7.22 - 7.35 (m, 4 H) 7.40 (d, J = 8.13 Hz, 2 H) 7.47 (d, J = 8.35 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 12.07 (s, 2 H).
MS ESI+ m/z 889 EJEMPLO 116 f(2S)-1-M2S)-2-{6-r(2R.5R)-5-{2-r(2S)-1-{(2S)-2- r(metoxicarboniltamino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il}-1 -(4,5.6.7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-2- iQpirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin- -iH-3-metil-1 - oxobutan-2-il}carbamato de metilo EJEMPLO 116A Sal clorhidrato de (S)-pirrolidin-2-carboxamida A (S)-2-carbamoilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (29.8 g, 139 mmoles) se agrega una solución 4 N de HCI en dioxano (209 mi, 836 mmoles) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla después se concentra y se tritura con éter dietílico después se filtra con vacío y se seca al vacío para proveer 21.6 g (104%) del producto del título como un sólido incoloro.
EJEMPLO 116B Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-met¡lbutanóico Al ácido (S)-2-amino-3-metilbutanóico (57 g, 487 mmoles) disuelto en dioxano (277 mi) se agrega una solución 2N de hidróxido de sodio acuosa (803 mi, 1606 mmoles) seguido por adición mediante goteo de cloroformiato de metilo (75 mi, 973 mmoles) en el transcurso de 1 hora lo cual causa que ocurra el calentamiento de la solución. Después de la adición, la mezcla se calienta a 60°C durante 22 horas, después se enfría y se extrae con diclorometano (400 mi). La capa acuosa resultante se enfría en un baño de hielo después se agrega mediante goteo ácido clorhídrico 12 N hasta que el pH es 2. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas después el sólido resultante se filtra al vacío y se seca en un horno al vacío para proveer 80 g (94%) del compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.50 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
EJEMPLO 116C (S)-1-((S)-2-carbamoilp¡rrolidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2- ilcarbamato de metilo Al producto del Ejemplo 116A (21.6 g, 144 mmoles), el producto del Ejemplo 116B (29.1 g, 166 mmoles), 1H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1-ol hidratado (27.6 g, 180 mmoles), clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (34.6 g, 180 mmoles) y 4-metilmorfolina (63.5 mi, 578 mmoles) se disuelve en diclorometano (960 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante después se concentra hasta un residuo, después se agrega agua y la solución se extrae con una solución de isopropanol al 25% en cloroformo (2 x 2000 mi) la capa orgánica se lava con salmuera después el extracto orgánico se seca con MgS04, después se concentra hasta un aceite de color amarillo el cual se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano para proveer 25 g (64%) del compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
Q EJEMPLO 116D 2- 2R.5R -2.5-bis(4-cloro-3-nitrofeninp¡rroHdin-1 -il)-4.5.6.7- tetrahidrobenzofdltiazol El producto del Ejemplo 109C (0.80 g, 1.489mmoles) y 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina se procesan utilizando el método del Ejemplo 113A para obtener 0.375 g (50%) del compuesto del título.
EJEMPLO 116E (r(2R,5R)-1-(4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzotiazol-2-il)pirrolid¡n-2.5- di-il1bis((2-nitrobencen-4.1 -di-i l)carbamo¡l(2S)pirrol ¡din -2.1 -di- iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1.2-di-in))biscarbamato de dimetilo (ACD v12» El producto del Ejemplo 116D (0.375 g, 0.722 mmoles) se procesa como en el Ejemplo 113B, sustituyendo el producto del Ejemplo 116C por (S)-2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo para obtener 0.59 g (83%) del compuesto del título.
EJEMPLO 116F (r(2R.5R)-1-(4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-2.5- di-il1bis{(2-aminobencen-4.1 -di-il)carbamoil(2S pirrolidin-2.1 -di- iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di-il1))biscarbamato de dimetilo (ACD v12)¾ El producto del Ejemplo 116E (0.59 g, 0.596 mmoles) se disuelve en tetrahidrofurano (15 mi) y se trata con suspensión de níquel Raney en agua (0.25 mi). El matraz se evacúa y se abre hacia un globo de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se filtra a través de un tapón de sílice y se concentra hasta sequedad para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 116G ((2S)-1-r(2S -2-(6-r(2R,5R -5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)am¡no1-3-metilbutanoil>pirrohdin-2-¡n-1 H- bencimidazol-5-il}-1 -(4.5.6.7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-2- il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 - oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 116F (0.55 g, 0.592 mmoles) se disuelve en tolueno (6 mi) y se trata con ácido acético (0.34 mi, 5.92 mmoles) y se calienta a 65°C durante 4 horas. La solución se concentra hasta sequedad y se purifica mediante columna de sílice combi-flash de 12 g, eluyendo con 0-6% de metanol en diclorometano para obtener 0.245 g (48%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 - 0.92 (m, 12 H) 1.53- 1.61 (m, 4 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 1.88 - 2.07 (m, 6 H) 2.15 -2.27 (m, 6 H) 2.41 - 2.47 (m, 2 H) 2.59 (d, J = 1.63 Hz, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.79 - 3.87 (m, 4 H) 4.07 (t, J = 8.57 Hz, 2 H) 5.12 - 5.20 (m, 2 H) 5.38 - 5.46 (m, 2 H) 7.05 (dd, J = 12.79, 9.00 Hz, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 4 H) 7.39 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 12.06 (d, J=6.83 Hz, 2 H).
S ESI+ m/z 893.5.
EJEMPLO 117 f(2S)-1-rf2S)-2-(4- -r(2S.3R,4R.5S)-1-(4-ter-butilfenih-3.4-dietoxi- 5-(4-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonihaminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2- iHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo Se procesa 3.4-O-isopropiliden-D-manitol utilizando los métodos de los Ejemplos 79C, 79D, 79E, 79F, 79G, 79H, y 79I para proveer el compuesto del título, en el cual se utiliza yodoetano en el paso de O-alquilación (método del Ejemplo 79D) en lugar de yodometano. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 12H) 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6H) 1.13 (s, 9H) 1.85-2.03 (m, 4H) 2.03-2.13 (m, 2H) 2.13-2.24 (m, 2H) 2.24-2.40 (m, 2H) 3.03 (m, 2H) 3.54-3.89 (m, 9H) 3.69 (d, J = 1.7 Hz, 6H) 4.25 (d, J = 5.3 Hz, 2H) 4.31 (br s, 2H) 5.19-5.29 (m, 4H) 5.36 (br s, 2H) 6.28 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.90-6.98 (m, 4H) 7.12-7.23 (m, 6H).
MS (ESI) m/z 1029 (M+H)+.
EJEMPLO 118 f(2S)-1-r(2S)-2- 5-f(2R.5R)-5- 2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -r6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il1pirrolidin-2-il>- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -??-3-metil-l -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo EJEMPLO 118A 5-nitro-2-(pirrolidin-1 -iQpiridina A una suspensión de 2-cloro-5-nitropiridina (10 g, 63.1 mmoles) en EtOH (100 mi) a temperatura ambiente se agrega pirrolidina (15.72 mi, 189 mmoles) y la mezcla se calienta a 70°C durante 18 horas. La solución fría se concentra al vacío y el residuo se particiona entre CH2CI2 y en NaOH 1 M. La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (9.52g, 78%).
MS (ESI) m/z 194 (M+H) + .
EJEMPLO 118B 6-(pirrolidin-1 -ihpiridin-3-amina El material del Ejemplo 118A (9.52 g, 49.3 mmoles) se disuelve en THF (50 mi) y DMF (40 mi) y se agrega a una botella de presión que contiene níquel Raney 2800, suspensión en agua (45%) (9.52 g, 162 mmoles) se agita durante 2 horas a 2.11 kg/cm2 bajo H2 gas. La solución se filtra a través de una membrana de nylon, se lava con CH3OH y el filtrado se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (7.78 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, O SO-d6) d ppm 1.81-1.91 (m, 4H) 3.17-3.29 (m, 4H) 4.30 (s, 2H) 6.25 (d, J = 8.7, 1H), 6.90 (dd, J = 2.8, 8.7, 1H), 7.55 (d, J = 2.6, 1H).
MS (ESI) m/z 164 (M + H)+.
EJEMPLO 118C (2S.2'S>-2.2'-(5.5'-((2R.5RM-(6-(pirrolidin-1-inpiridin-3-il)pirrolidin-2.5-di-ihbis(1 H-benzord1imidazol-5.2-di-il)di irrolidin- 1 -carboxilato de ter-butilo El Ejemplo 118B y el Ejemplo 109C se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 113A, 113B, 116F, y 28I para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 118D f(2S)-1-r(2S)-2-(5-f(2R.5R)-5- 2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -r6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-illptrroltdin-2-il)- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo A una solución del Ejemplo 118C (741 mg, 0.94 mmoles) en dioxano (4 mi) se agrega HCI 4 M en dioxano (4.0 mi) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se elimina al vacío y el residuo se disuelve en DMF (9.4 mi). Se agrega N,N'-di-isopropiletilamina (0.99 mi, 5.65 mmoles) seguido por ácido (S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-metilbutanóico (379 mg, 2.16 mmoles), HOBT (331 mg, 2.16 mmoles), y EDC (415 mg, 2.16 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte en EtOAc, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 0-6% de CH3OH/CH2CI2 para obtener el compuesto del título (165 mg, 0.183 mmoles, 19%). 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 0.73-0.95 (m, 12H) 1.66- 2.27 (m, 12H) 3.09 (br s, 5H) 3.53 (s, 6H) 3.81 (br s, 4H) 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H) 5.13 (br s, 2H) 5.33 (br s, 2H) 6.12 (br s, 1H) 6.64 (br s, 1H) 7.00-7.47 (m, 10H) 12.02 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 903 (M + H) + .
EJEMPLO 119 4-(4-r(2R.5R)-2.S-bis(2-f(2S)-1-rN-(metoxicarbonil -L- val¡npirrolidin-2-il}-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-1 -iH-2- fluorofenil)piperazin- -carboxilato de metilo EJEMPLO 119A 1 -(2-fluoro-4-nitrofenil)piperazina A una solución caliente de piperazina (7.78 g, 90 mmoles) en DMSO (40 mi) se agrega mediante goteo 1 ,2-difluoro-4-nitrobenceno (2.0 mi, 18.07 mmoles). La solución se agita a 70°C durante 2 horas, se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (4.05 g, 17.98 mmoles, 100%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.03-3.09 (m, 4H) 3.26-3.29 (m, 4H) 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H) 7.91 (dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H) 7.96-8.01 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 226 (M+H) + .
EJEMPLO 119B 4-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperazin-1 -carboxilato de metilo A una solución del Ejemplo 119A (4.0 g, 17.76 mmoles) en dioxano (40 mi) a 0°C se agrega NaOH 2 M (29.3 mi, 58.6 mmoles) seguido por adición mediante goteo de cloroformiato de metilo (2.75 mi, 35.5 mmoles). La solución se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se diluye con EtOAc y se agrega HCI 1 N hasta que se disuelve todo el sólido, las fases se separan y la fase orgánica se lava con HCI 1 N, H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (4.69 g, 16.56 mmoles, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.20-3.31 (m, 4H) 3.62-3.71 (m, 4H) 3.75 (s, 3H) 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H) 7.93 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H) 7.98-8.02 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 284 (M + H)+.
EJEMPLO 119C 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperazin-1 -carboxilato de metilo A una solución del Ejemplo 119B (3.0 g, 10.59 mmoles) en EtOAc (40 mi) se agrega paladio al 10% sobre carbono (300 mg) y la solución se agita bajo un globo de H2 gas durante 1.5 horas. La solución se filtra a través de Celita, el catalizador se lava con EtOAc, y el filtrado se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (2.68g, 10.59 mmoles, 100%).
EJEMPLO 119D 4-l4-r(2R.5R)-2,5-bisf2-f(2S)-1-rN-fmetoxicarbonin-L- valillpirrol¡din-2-il)-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-1 -ill-2- fluorofenil)piperazin-1 -carboxilato de metilo El Ejemplo 119C y el Ejemplo 109C se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 113A-113C, 26I, y 118D para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 0.75-0.93 (m, 12H) 1.69 (br s, 2H) 1.82-2.07 (m, 7H) 2.10-2.28 (m, 4H) 2.61-2.73 (m, 5H) 3.54 (s, 6H) 3.56 (s, 3H) 3.82 (br s, 4H) 3.99-4.11 (m, 2H) 5.09-5.19 (m, 2H) 5.29-5.41 (m, 2H) 6.01-6.13 (m, 2H) 6.61-6.72 (m, 1H) 7.06 (s, 2H) 7.20 (s, 1H) 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 3H) 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.46 (d, 1H) 12.04 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 993 (M + H) + .
EJEMPLO 120 ff2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-r3-fluoro-4-(morfolin-4-infenin-5-(2- r(2S)-1 -((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoiHpirrolidin- 2-??-1 H-bencimidazol-5-il}pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -??-3-metil-l -oxobutan-2-il}carbamato de metilo EJEMPLO 120A 4-(2-Fluoro-4-nitrofenil)morfolina Una suspensión de morfolina (4.72 mi, 4.72 g, 54.2 mmoles) y fosfato de potasio dibásico (9.44 g, 54.2 mmoles) en DMSO (27 mi) se trata con 3,4-difluoronitrobenceno (3.0 mi, 4.31 g, 27.1 mmoles) se calienta a 60°C durante 18 horas. La solución se enfría y se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua (3 x) y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y concentración al vacío permite obtener el compuesto del título (6.32 g, aprox. 100%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.00 (ddd, J = 9.0, 2.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.88 (m, 4 H), 3.29 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 4 H).
MS +DCI m/z (abundancia relativa) 227 (10, M + H), 244 (100, M + NH4).
EJEMPLO 120B 3-f luoro-4-morfolinoanilina Una solución del compuesto del Ejemplo 120A (2.26 g, 10.00 mmoles) en acetato de etilo (35 mi) se trata con paladio al 10% sobre carbón (300 mg) seguido por hidrogenación bajo una atmósfera de presión durante 6 horas. La mezcla se filtra a través de celita y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco.
EJEMPLO 120C 4-(4-((2R.5Rl-2.5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-in-2- fluorofenihmorfolina Una solución del compuesto del Ejemplo 109C (2.00 g, 4.99 mmoles) y trietilamina (4.17 mi, 3.03 g, 29.9 mmoles) en diclorometano seco (25 mi) a 0°C se trata con cloruro de metansulfonilo (1.17 mi, 1.71 g, 14.96 mmoles) seguido por agitación a 0°C durante 30 minutos. La solución se calienta hasta temperatura ambiente y después se concentra al vacío. El residuo se combina con el compuesto del Ejemplo 120B y N,N-dimetilanilina (1.26 mi, 1.21 g, 9.98 mmoles) y se disuelve en DMF seca (14 mi) seguido por calentamiento a 50°C durante 2 horas. La solución se enfría y se diluye con acetato de etilo, seguido por extracción con agua (3 x) y solución 1 N de ácido clorhídrico (2 x) y solución saturada de cloruro de sodio. El secado (Na2S04) y concentración al vacío permite obtener un aceite de color naranja, el cual se somete a cromatografía a través de un cartucho de 340 g de gel de sílice, eluyendo con 10-80% de acetato de etilo en hexanos. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (1.39 g, 50%) como una espuma rígida de color naranja.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.92 (m, 2 H), 7.58 (m, 9 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 5.99 (m, 2 H), 5.20 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.79 (m, 4 H), 2.92 (m, 6 H), 2.54 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H).
EJEMPLO 120D (2R.2'R -1.1,-^2S.2,S1-2.2,- 4.4,- 2R.5R)-1-f3-fluoro-4- morfolinofenihpirrolidin-2.5-di-il)bis(2-nitro-4.1 -fenilen))bis(azandi-M)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3- metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo En un tubo de microondas, una suspensión del Ejemplo 120C (1.39 g, 2.48 mmoles), el compuesto del Ejemplo 116C (2.02 g, 7.43 mmoles), Xantfos (129 mg, 0.22 mmoles) y carbonato de cesio (2.42 g, 7.43 mmoles) en dioxano (14 mi) se desgasifica mediante rociado con nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se trata con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (68 mg, 0.074 mmoles) seguido por desgasificación durante otros 5 minutos. El tubo de microondas se sella y la mezcla se calienta a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfría y se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua (3 x) y solución saturada de cloruro de sodio. La solución se seca (Na2S04) y se agita durante la noche con 3-(mercaptopropil)-gel de sílice. La filtración y concentración al vacío permiten obtener un sólido, el cual se somete a cromatografía a través de un cartucho de 340 g de gel de sílice, eluyendo con 0-10% de metanol en diclorometano. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título como un sólido de color naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80-0.90 (m, 12H) 1.74 (br s, 2H) 1.82-2.03 (m, 10H) 2.08-2.20 (m, 2H) 2.71-2.81 (m, 4H) 3.52 (s, 6H) 3.62 (m, 4H) 3.76 (s, 2H) 4.02 (m, 2H) 4.50 (d, J=4.4 Hz, 2H) 5.39 (s, 2H) 6.04-6.19 (m, 2H) 6.72-6.81 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.47-7.60 (m, 4H) 7.80 (d, J=1.5 Hz, 2H) 10.41 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 1031 (M + H) EJEMPLO 120E (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(3-fluoro-4- morfolinofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino-4,1- fenilen)bis(azandi-il)bis(oxometilen bis(pirrolidin-2.1di-ii)bis(3- metil-1 -oxobutan-2.1 -di-ihdicarbamato de dimetilo A una solución del Ejemplo 120D (640 mg, 0.621 mmoles) en EtOH (4 mi) y THF (4 mi) se agrega Pt02 (35 mg) y la solución se agita bajo un globo de H2 gas durante 16 horas. La solución se filtra a través de Celita y se lava con EtOAc. El filtrado se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (322 mg, 0.332 mmoles, 53%).
EJEMPLO 120F f(2S¾-1-r(2S -2-(5-r(2R.5R)-1-r3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil1-5-(2-T(2S)-1 -((2S)-2-r(metox¡carbonil amino1-3-metilbutanoil pirrolid¡n- 2-i 11-1 H-bencimidazol-5-il}pirrolidin-2-¡ 11-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo A una solución del Ejemplo 120E (320 mg, 0.33 mmoles) en tolueno (1.5 mi) se agrega ácido acético glacial (0.057 mi, 0.99 mmoles) y la solución se agita a 50°C durante 3 horas. La solución fría se concentra al vacío y se destila en forma azeotrópica 2 veces con tolueno. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 0-4% de CH3OH/CH2CI2 para obtener el compuesto del título (100 mg, 0.107 mmoles, 32%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72-0.92 (m, 12H) 1.69 (br s, 2H) 1.81-2.10 (m, 8H) 2.11-2.28 (m, 4H) 2.64-2.78 (m, 4H) 3.54 (s, 6H) 3.59 (s, 4H) 3.73-3.92 (m, 4H) 4.06 (s, 2H) 5.02-5.21 (m, 2H) 5.36 (s, 2H) 6.03-6.14 (m, 2H) 6.60-6.73 (m, 1H) 7.00-7.15 (m, 2H) 7.15-7.37 (m, 4H) 7.36-7.61 (m, 2H) 12.06 (br s, 2H).
S (ESI) m/z 935 (M + H)+.
EJEMPLO 121 r(2S)-1-((2S -2-r5-(4-((2S.3R.4R.5S)-1-(4-ter-butilfen¡n-5-(4-(2- f(2S)-1 -f (2S)-2-G(metoxicarbonil)amino?-3-met¡lbutano^l>p^rrolidin- 2-¡l^-1H-imidazol-5-il)fenil)-3.4-bisG2-(2- metoxietoxi)etoxi1pirrolidin-2-it)fenil)-1 H-imidazol-2-inpirrolidin- 1 -il)-3-metil- -oxobutan-2-illcarbamato de metilo Se procesa 3.4-O-isopropiliden-D-manitol utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 79C, 79D (1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano como el agente alquilante con adición de yoduro de sodio), 79E-79G, 79H (18 horas de tiempo de reacción), 66D, y 66E para proveer el compuesto del título (46 mg) como un sólido de color amarillo claro. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) 57.60 (d, J = 7.9 Hz, 4 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.38 (s, 2 H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.19 (s, 4 H), 6.90 (m, 2 H), 6.27 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 5.07 (d, J = 3.6 Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.66 (d, J = 4.2 Hz, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.17 (s, 6 H), 2.10 (m, 4 H), 1.93 (m,4 H), 1.07 (s, 9 H), 0.86 (m, 12 H).
MS (+ESI) m/z (abundancia relativa) 1177 (100, M + H), 1199 (5, M + Na).
EJEMPLO 122 f(2S)-1-r(2S)-2-(5-(4-r(2S.3R.4R.5S)-1-(4-ter-butilfenih-5-(4-f2- l"(2S)-1 -((2S)-2-r(metox¡carbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin- 2-?'?-? H-imidazol-5-il>fenii)-3,4-bis(3-metoxipropoxi)pirrolidin-2- iHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-l -oxobutan-2- ¡Pcarbamato de metilo Se procesa 3.4-O-isopropiliden-D-manitol utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 79C, 79D (1-bromo-3-metoxipropano como el agente alquilante con adición de yoduro de sodio), 79E-79H, 66D, y 66E para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 7.60 (s, 4 H), 7.52 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.30 (m, 4 H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 4 H), 6.91 (m, 2 H), 6.24 (m, 2 H), 5.40 (m, 2 H), 5.06 (m, 2 H), 4.31 (m, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 3.78 (s, 4 H), 3.66 (m, 4 H), 3.56 (m, 10 H), 3.14 (m, 14 H), 2.14 (m, 6 H), 1.94 (d, J = 3.5 Hz, 8 H), 1.43 (m, 6 H), 1.07 (s, 10 H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 0.84 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 123 f(2S>-1-r(2S -2-(5-f4-r(2S.3R,4R,5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5-(4-f2- r(2S)-1 -((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>p¡rrolidin- 2-ÍI1-1 H-imidazol-5-il>fenil)-3.4-bis(2-metoxietoxi)pirrolidin-2- iHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo Se procesa 3.4-O-isopropiliden-D-manitol utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 79C, 79D (1-bromo-2-metoxietano como el agente alquilante con adición de yoduro de sodio), 79E, 79F, 79G, y 79H, en los cuales el Ejemplo 126G reemplaza al (S)-2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo en la aplicación del método del Ejemplo 79H, para proveer el compuesto del título (43 mg) como un sólido de color beige claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 4 H), 7.47 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.27 (m, 4 H), 7.19 (s, 4 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.26 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 5.06 (d, J = 3.7 Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 3.79 (s, 4 H), 3.66 (m, 6 H), 3.53 (s, 6 H), 3.25 (m, 6 H), 3.12 (s, 6 H), 2.13 (m, 4 H), 1.94 (m, 6 H), 1.07 (s, 9 H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
MS +ESI m/z (abundancia relativa) 1088 (100, M + H).
EJEMPLO 124 K2S -1-r(2S)-2-f6-((2R.5R)-5-f2-r(2S -1-((2S)-2- rmetoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-6-il)-1 6-(morfolin-4-il)piridin-3-Mlpirrolidin-2-il>- 1H-benc¡midazol-2-ihpirrolidin-1-in-3-metil-1-oxobutan-2- ¡llcarbamato de metilo El Ejemplo 109C y el Ejemplo 154B se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 113A, 113B, 116F, 281 (reacción efectuada a 50°C durante 4 horas), 66D, y 66E para proveer el compuesto del título (120 mg) como un sólido de color beige claro. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 12.03 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 7.21 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.64 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 5.36 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 4.04 (m, 2 H), 3.77 (m, 3 H), 3.55 (m, 9 H), 3.04 (s, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 1.95 (m, 5 H), 1.73 (s, 3 H), 0.82 (m, 12 H).
MS +ESI m/z (abundancia relativa) 918 (100, M + H).
EJEMPLO 125 ((2S)-1-r(2S -2-(5- 4-n-(2.3-dihidro-1H-inden-5-in-5-(4-(2-r(2S -1-{(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)p¡rrolidin-2-iH-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1 H-pirrol-2-infenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El Ejemplo 26E y 5-aminoindano se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 76A, 39E, 39F, 55G, y 26J (solvente de reacción = diclorometano) para proveer el compuesto del título (0.1446 g).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.91 - 0.79 (m, 12H), 2.18 - 1.87 (m, 12H), 2.74 (t, J = 6.7, 2H), 2.86 (t, J = 6.8, 2H), 3.53 (s, 6H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 5.03 (dd, J = 6.8, 2.9, 2H), 6.54 - 6.40 (m, 2H), 7.10 - 6.86 (m, 5H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.33- 7.22 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 13.7, 8.5, 4H), 11.70 (s, 1H), 12.07 - 11.96 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 920 (M + H) + , 918 (M-H) + .
EJEMPLO 126 r(2S)-1-f(2S)-2-r5-(4-f(2R.5R)-5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1-r4-(pentafluoro-lambda~6 sulfanil)feniHpirrolidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-iHpirrolidin-1 -il)- 3-metil-1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo EJEMPLO 126A Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico Una mezcla de ácido (S)-2-amino-3-metilbutanóico (10.0 g, 85.0 mmoles), NaOH (3.41 g, 85.0 mmoles) y NaHC03 (4.7 g, 44.4 mmoles) en H20 (85 mi) se enfría hasta 0°C. Se agrega lentamente una mezcla de cloroformiato de metilo (7.3 mi, 94.0 mmoles) disuelto en Et20 (40 mi) a la mezcla acuosa y se agita durante 20 horas llegando a temperatura ambiente. La mezcla se ajusta a pH 2.0 con HCI (conc). La mezcla se extrae con CH2CI2 (3 x 100 mi) y después se seca (MgS04), se filtra y se concentra para obtener 7.5 g (50%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 176 (M + H) + .
EJEMPLO 126B (S)-2-formilpirrolídin-1-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de cloruro de oxalilo (14.1 mi, 161 mmoles) en CH2CI2 (331 mi) se enfría hasta -75°C. Se agrega lentamente sulfóxido de dimetilo (19.4 mi, 273 mmoles) en CH2CI2 (70 mi) en un lapso de 30 minutos seguido por agitación a -75°C durante 15 minutos adicionales. A -75°C se agrega lentamente (S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (25.0 g, 124 mmoles) en CH2CI2 (132 mi) en el transcurso de una hora, seguido por 15 minutos adicionales de agitación. Después, todavía a -75°C, se agrega Et3N (87 mi, 621 mmoles) en un lapso de 30 minutos seguido por otros 15 minutos de agitación. La mezcla después se deja agitar a 0°C durante 90 minutos. La mezcla se detiene con ácido cítrico al 10% acuoso a 0°C. La mezcla se diluye con ácido cítrico al 10% acuoso y se particiona. El orgánico se lava con H20 (5 x 150 mi) y salmuera. El orgánico después se seca (MgS04), se filtra y se concentra para obtener 24.7g (100%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 200 (M + H)+.
EJEMPLO 126C (S)-2-(1 H-imidazol-2-inpirrolidine-1 -carboxilato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 126B (24.7 g, 124.0 mmoles) y NH4OH (62.0 mi, 497 mmoles) en metanol (62 mi) se agita a 0°C seguido por adición lenta de glioxal hidratado (29.9 mi, 262 mmoles) en el transcurso de 10 minutos. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra, se diluye con H20 y se extrae con EtOAc (3 x 200 mi). El orgánico después se seca (MgS0 ), se filtra y se concentra. La purificación mediante trituración con tBuOMe permite obtener 15.5g (53%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 238 (M + H)+.
EJEMPLO 126D (S)-2-(4.5-dibromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter- buti lo Una mezcla del Ejemplo 1 26C (1 5.5 g , 65.4 mmoles) en CH2CI2 (260 mi) se agita a 0°C seguido por adición en porciones de 1 -bromopirrolidin-2, 5-diona (24.5, 1 37.0 mmoles) en el transcurso de 10 minutos. La mezcla se agita a 0°C du rante 90 minutos. La mezcla se concentra, se diluye con EtOAc (600 mi) y se lava con H20 (3 x 200 mi) y salmuera . El orgánico después se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. La purificación mediante tritu ración con Et20 permite obtener 24.9 g (96%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 396 (M + H)+.
EJEM PLO 1 26E (S)-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo A una mezcla del Ejemplo 1 26D (1 2.5 g , 31 .5 mmoles) en dioxano (400 mi) y H20 (400 mi) se le agrega una solución de Na2S03 (43.7 g , 347 mmoles) en H20 (400 mi) y se calienta a reflujo durante 21 horas . La mezcla se concentra hasta la mitad del volumen y se extrae con C H2CI2 (3 x 200 mi). El orgánico después se lava con salmuera , se seca (MgS04), se filtra y se concentra . La purificación mediante trituración (CH2CI2, tBuOMe, y hexanos) permite obtener 5.2 g (52%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 31 7 (M + H)+.
EJEMPLO 126F Clorhidrato de (S)-5-bromo-2-(pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol Una mezcla del Ejemplo 126E (5.0 g, 15.8 mmoles) en HCI 4M /dioxano (40 mi) se deja agitar durante una hora. La mezcla se concentra para obtener 3.99 g (100%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 217 ( + H) + .
EJEMPLO 126G (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-¡npirrolidin-1-il)-3-metil-1 - oxobutan-2-il-carbamato de metilo Una mezcla del Ejemplo 126F (3.99 g, 15.8 mmoles), Ejemplo 126A (2.77 g, 15.8 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (3.63 g, 19.0 mmoles), 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (2.90 g, 19.0 mmoles) y N-metilmorfolina (12.2 mi, 111.0 mmoles) en DMF (150 mi) se deja agitar durante toda la noche. La mezcla se diluye con H20 y se extrae con EtOAc (3 x 300 mi). El orgánico se lava con H20 y salmuera. El orgánico después se seca ( gS04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 75% de EtOAc en hexanos) permite obtener 5.2 g (88%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.79 (dd, J=6.67, 3.63 Hz, 6 H), 1.84 - 1.96 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.66 - 3.80 (m, 2 H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 7.06 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.46 Hz, 1 H), 12.01 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 373 (M + H)+.
EJEMPLO 126H (1 S.4S)-1 ,4-bis(4-bromofenil)butan-1 ,4-diol Se prepara (1 S,4S)-1 ,4-bis(4-bromofenil)butan-1 ,4-diol utilizando el método del Ejemplo 69A y (R)-alfa,alfa-difenM-2-pirrolidin-metanol).
EJEMPLO 1261 (2R.5R)-2.5-bis(4-bromofenil)-1 -(4-azufrepentafluoruro- feniDpirrolidina Una solución de anhídrido metansulfónico (2.95 mi, 23.02 mmoles) en 2-Me THF (15 mi) se enfría en un baño de hielo/sal hasta ~0°C. A esta solución fría se agrega mediante goteo una solución del Ejemplo 126H (4.0524 g, 10.13 mmoles) y N,N-di-isopropiletilamina (5.5 mi, 31.8 mmoles) en 2-Me THF (40 mi) en el transcurso de 40 minutos. La reacción se calienta lentamente hasta 20°C. en este momento se agrega pentafluoruro de 4-aminofenilazufre (7.1238 g, 32.5 mmoles) y la mezcla se calienta a 38°C durante 17 horas. La reacción se enfría y se particiona entre EtOAc y agua. La fracción orgánica se lava con agua (2 x) salmuera (1 x) y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano) permite obtener el compuesto del título (1.95 g, 33%). LC/MS Rt 2.38 m/z 584 (M + H)+.
EJEMPLO 126J (2R.5R)-1-(4-azufrepentafluorurofeniM-2.5-bis(4-(4,4.5.5- tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)feninpirrolidina El producto del Ejemplo 1261 se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 39E para obtener el compuesto del título (1.67 g, 74%).
MS (ESI) m/z 678 (M + H) + .
EJEMPLO 126K r(2S)-1-f(2S)-2-r5-(4-fí2R.5R)-5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil p¡rrol¡din-2-¡n-1 H- ¡midazol-5-il)fenil)-1-r4-(pentafluoro-lambda~6— sulfanil)feniH irrolidin-2-il>fenil)-1 H-imidazol-2-¡npirrol¡din-1 -il>- 3-metil-1 -oxobutan-2-iHcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 126J y el Ejemplo 126G se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 39F para obtener el compuesto del título (0.75 g, 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.85 (dd, J = 6.7, 15.8, 12H), 2.26 - 1.66 (m, 14H), 3.53 (s, 6H), 3.87 - 3.63 (m, 4H), 4.14 -3.91 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 3.0, 6.7, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.34 (d, J = 9.1, 2H), 7.17 (d, J = 8.2, 4H), 7.26 (dd, J = 8.4, 17.3, 2H), 7.75 -7.34 (m, 8H), 12.22 - 11.46 (m, 2H).
S (ESI) m/z 1010 (M + H)+, 1008 (M-H)+.
EJEMPLO 127 r(2S¾-1-f(2S)-2-r5-(4-(1-r4-(azepan-1-infen¡n-5-(4-(2-r(2S -1-fí2S¾-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1 H-pirrol-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-iHpirrolidin- 1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo El Ejemplo 26E y 4-(1 -azepan¡l)anilina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 76A, 39E, 39F, 55G, y 26J (solvente de reacción = diclorometano) para proveer el compuesto del título (6.1 mg).
MS (ESI) m/z 977 (M + H)+.
EJEMPLO 128 f(2S^-1-r(2S)-2-(5-(4-rf2R.5R^-1-(4-ciclohexilfenin-5-(4-(2-r(2SM-f (2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-5-ilHenil)pirrolidin-2-il1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1-ill-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo El Ejemplo 126H y 4-ciclohexilanilina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 1261, 126J, y 126K para proveer el compuesto del título (0.14 g). 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d 0.85 (dd, J = 16.6, 6.9, 12H), 1.32 - 1.06 (m, 8H), 1.65 (dd, J = 19.1, 6.2, 7H), 2.27 - 1.82 (m, 13H), 3.53 (s, 6H), 3.78 (d, J = 6.8, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 6.9, 3.1, 2H), 5.19 (t, J = 6.7, 2H), 6.21 (d, J = 8.7, 2H), 6.76 (dd, J = 8.6, 3.7, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 4H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.8, 1H), 7.50 (t, J = 11.3, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 11.68 (s, 1H), 12.10 - 11.93 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 966 (M + H)+.
EJEMPLO 129 f 2S)-1-r(2S)-2-(4-cloro-5-f4-r<2R.5R)-5-(4-f4-cloro-2-r(2S)-1-fí2S)- 2-r(rnetoxicarboninamino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1 -(4-ciclohexilfenil)pirrolidin-2-infenil)-1 H - ¡midazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Se agrega N-clorosuccinimida (0.046 g, 0.342 mmoles) a una solución del producto del Ejemplo 128 (0.1435 g, 0.149 mmoles) en diclorometano (7 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se diluye con diclorometano y se lava con NaHC03 acuoso saturado (2 x) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, MeOH/diclorometano) después mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (20.4 mg, 13%). 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d 0.94 - 0.73 (m, 12H), 1.39 - 0.99 (m, 8H), 1.75 - 1.41 (m, 6H), 2.27 - 1.77 (m, 12H), 3.53 (s, 6H), 3.86 - 3.66 (m, 3H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 5.11 - .89 (m, 2H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 5.55 - 5.33 (m, 1H), 6.21 (d, J = 8.7, 1H), 6.88 - 6.67 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 4.3, 8.4, 1H), 7.42 - 7.02 (m, 6H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.61 (t, J = 8.5, 1H), 11.68 (d, J = 10.7, 1H), 12.49 - 12.26 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 1034 (M + H)+.
EJEMPLO 130 r(2S¾-1-((2S)-2-r5-í4-((2R.5R)-5-(4-(2-r(2S)-1- 2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-in-1 H-imidazol-5-il)fenil)-1 -r4-(morfolin-4-il)feninpirrolidin-2-il>fenil)-1 H- im idazol-2-inpir rol idi n- 1 -i l>-3 -meti I -1 -oxob uta ?-2-incarba mato de metilo El Ejemplo 126H y 4-morfolinoanilina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 1261, 39E, 39F, 391, y 26J (solvente de reacción = diclorometano) para proveer el compuesto del título (0.16 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d 0.86 (dd, J = 12.2, 6.6, 12H), 1.77 - 1.55 (m, 2H), 2.03- 1.77 (m, 6H), 2.21 - 2.03 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.77 (d, J = 6.1, 3H), 4.04 (t, J = 8.3, 2H), 5.06 (dd, J = 6.7, 3.0, 2H), 5.18 (t, J = 5.0, 2H), 6.22 (d, J = 9.0, 2H), 6.58 (dd, J = 9.0, 1.9, 2H), 7.14 (d, J = 8.4, 4H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 7.37 (d, J = 1.8, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 1H), 7.63 (t, J = 10.0, 4H), 11.68 (s, 1H), 12.15 - 11.90 (m, 1H).
S (ESI) m/z 969 ( + H)\ EJEMPLO 131 rf2S)-1-((2S)-2-r4-cloro-5-(4-f(2R.5R)-5-(4-(4-cloro-2-r(2S)-1-f(2S)- 2-rfmetoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1-r4-(pentafluoro-lambda~6 sulfanil)fen¡npirrolid¡n-2-il)fenih-1 H-imidazol-2-il1pirrolidin-1-il>- 3-metil-1-oxobutan-2-il1carbamato de metilo El producto del Ejemplo 126K se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 129. La mezcla de productos monoclorados y diclorados se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título (90.9 mg, 19%). 1H RMN (base libre) (500 MHz, DMSO-D6) d 0.84 (dd, J = 6.8, 16.1, 12H), 2.23- 1.70 (m, 13H), 3.53 (s, 6H), 3.85 - 3.66 (m, 4H), 4.02 (ddd, J = 4.8, 10.8, 16.1, 3H), 5.05 - 4.91 (m, 2H), 5.43 (d, J = 5.8, 2H), 6.36 (d, J = 9.1, 2H), 7.28 (d, J = 8.4, 2H), 7.34 (d, J = 8.3, 4H), 7.46 (d, J = 9.4, 2H), 7.72 - 7.58 (m, 4H), 12.43 (s, 2H).
MS(ESI) m/z 1078 (M + H)+.
EJEMPLO 132 r(2S -1-f(2S)-2-r4-cloro-5-(4-((2R.5R -5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrol¡din-2-¡n-1 H- ¡mídazol-5-il)fenil)-1 -r4-(pentafluoro-lambda~6— sulfanil fenil1 irrolidin-2-il>fenil)-1 H-imidazol-2-iHpirrolidin-1-il>- 3-metil-1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo El producto del Ejemplo 126K se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 129. La mezcla de productos monoclorados y diclorados se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título (33.3 mg, 7%).
H RMN (base libre) (500 MHz, DMSO-D6) d 0.94 - 0.76 (m, 12H), 2.24 - 1.63 (m, 13H), 3.53 (d, J = 1.2, 6H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 3.2, 7.1, 1H), 5.48 - 5.30 (m, 2H), 6.35 (d, J = 9.1, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 4H), 7.58 - 7.38 (m, 4H), 7.73- 7.59 (m, 4H), 12.50 -11.65 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 1044 (M + H) + , 1042 (M-H) + .
EJEMPLO 133 rí2S)-1-((2S)-2-r5-(4-f(2R.5R)-5-(4-f2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)am¡no1-3-metilbutanoil)p¡rrol¡din-2-¡n-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1-r6-(piperidin-1 -il)piridin-3-inpirrol»din-2- il)fenil)-1H-¡midazol-2-inpirrolidin-1-il>-3-metil-1-oxobutan-2- illcarbamato de metilo El Ejemplo 126H y 6-(piperidin-1 -il)piridin-3-amina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 1261, 39E, 39F, 391, y 26J (solvente de reacción = diclorometano) para proveer el compuesto del título (91.4 mg). 1H RMN (400 MHz, D SO-D6) d 0.85 (dt, J = 7.1, 14.3, 12H), 1.24 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.70 (d, J = 5.2, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 6H), 2.23- 2.04 (m, 4H), 3.21 - 3.03 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.87 - 3.67 (m, 4H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 3.2, 7.0, 2H), 5.20 (t, J = 6.8, 2H), 6.49 (dd, J = 3.1, 9.1, 1H), 6.60 (dd, J = 2.9, 9.2, 1H), 7.20 -7.10 (m, 4H), 7.33- 7.20 (m, 3H), 7.38 (d, J = 1.8, 2H), 7.51 (t, J = 10.4, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 15.7, 3H), 11.69 (s, 1.4H), 12.06 (t, J = 32.1, 0.6H).
EJEMPLO 134 ((2S)-1-rf2S)-2-(6-(f2R.5R)-5-f2-r(2S -1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- bencimidazol-6-il)-1 -r6-(piperidin-1 -il)piridin-3-illpirrolidin-2-il>- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1-in-3-metil-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo El Ejemplo 109C y 6-(piperidin-1 -il)piridin-3-amina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 113A, 113B, 116F ( la reducción con Ni-Ra se efectúa en una botella de presión SS durante 120 minutos a 2.11 kg/cm2 a temperatura ambiente), 281 (reacción efectuada a 50°C durante 4 horas), 39I, y 26J (solvente de reacción = diclorometano) para proveer el compuesto del título (71 mg). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d 0.89 (ddd, J = 6.5, 20.7, 26.0, 12H), 1.62 - 1.43 (m, 6H), 2.48 - 1.80 (m, 13H), 2.72 -2.60 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 4H), 3.64 (s, 6H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 4.22 (d, J = 7.3, 2H), 5.21 (dd, J = 5.2, 7.6, 1H), 5.44 - 5.30 (m, 2H), 6.50 (d, J = 9.1, 1H), 6.83- 6.71 (m, 1H), 7.59 -7.15 (m, 7H).
MS (ESI) m/z 916 (M + H)+, 914 (M-H)+.
EJEMPLO 135 r(2S)-1-/(2S)-2-r5-(4-(1-r6-f4.4-difluoropiperidin-1-mpiridin-3-in-5- (4-f2-r(2S¾-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoiHpirrolid¡n-2-il1-1 H-imidazol-5-il)fenil)-1 H-pirrol-2- il fenil)-1H-¡midazol-2-illpirrolid¡n-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2- illcarbamato de metilo EJEMPLO 135A 2-(4,4-difluoropiperidin-1 -¡?-5-nitropiridina A una suspensión de 2-cloro-5-nitropiridina (5 g, 31.5 mmoles) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (4.97 g) en etanol (40 mi) a temperatura ambiente se agrega N,N-di-isopropiletilamina (12.00 mi, 69.4 mmoles) y la mezcla se calienta a 70°C durante 18 horas. La reacción se concentra, se particiona entre CH2CI2 y NaOH 1 M. La fase orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía (elución con 2% de MeOH-CH2C12 después 3% de MeOH-CH2CI2) para proveer el compuesto del título como un aceite de color amarillo.
MS (DCI) m/z 261 (M + NH4)+.
EJEMPLO 135B 6-(4.4-difluoropiperidin-1 -iOpiridin-3-arnina El producto del Ejemplo 135A (4.56 g, 18.75 mmoles) y solvente THF (20 ml)/DMF se agregan to Ni-Ra 2800, suspensión acuosa (4.56 g, 78 mmoles) en una botella de presión SS de 250 mi y se agita durante 2 horas a 2.11 kg/cm2 y temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se lava con MeOH. El filtrado se concentra y se seca al vacío para obtener el compuesto del título (3.40 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.03 - 1.88 (m, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.8, 1H), 6.93 (dd, J = 2.9, 8.8, 1H), 7.61 (d, J = 2.6, 1H).
MS (ESI) m/z 214 ( + H + ).
EJEMPLO 135C 5-(2.5-bis(4-(2-((S)-pirrolid¡n-2-¡h-1H-¡mida2ol-5-¡nfenil)-1 H-pirrol- 1 -il)-2-(4,4-d¡fluoropiperidin-1 -iDpiridina Se agrega TFA (0.046 mi, 0.596 mmoles) a una mezcla del producto del Ejemplo 138B (0.2114 g, 0.298 mmoles) y el producto del Ejemplo 135B (0.095 g, 0.447 mmoles) en tolueno (2.98 mi). La mezcla se calienta a 110°C durante 18 horas. La reacción se enfría y se agrega TFA adicional (0.023 mi, 0.298 mmoles) y se agita durante otra hora. El solvente se elimina a presión reducida y se destila azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 135D r(2S -1-f(2S)-2-r5-(4-(1-r6-(4.4-difluoropiperidin-1-¡npiridin-3-¡ll-5- (4-(2-r(2S -1-f(2S)-2-r(metoxicarbon¡naminoT-3- metilbutano¡l)pirroHdin-2-il1-1 H-imidazol-5-il)fenil)-1 H-pirrol-2- il)fenil)-1H-imidazol-2-inpirrolidin-1 -M)-3-metil-1-oxobutan-2- ¡Hcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 135C se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 26J para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.94 - 0.73 (m, 12H), 2.03 - 1.82 (m, 10H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.64 (s, 4H), 3.86 - 3.69 (m, 4H), 4.04 (dd, 2H), 5.04 (dd, J = 3.0, 7.0, 2H), 6.53 -6.39 (m, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4, 3H), 7.13 (dd, J = 10.9, 19.3, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.42 (d, J = 1.7, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 4H), 7.85 (dd, J= 2.7, 9.7, 1H), 12.16 - 11.64 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 1000 (M+H) + , 998 (M-H)+.
EJEMPLO 136 f(2S)-1-r(2S)-2- 4-f4-r5-f4-(2-r(2S>-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- ¡midazol-4-il)fenil)-1 -(4-r(trifluorometil)sulfonil1fenil>-1 H -pirro! -2- M1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -??-3-metil-l -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo EJEMPLO 136A 2.5-bis(4-bromofenil)-1 -(4- trifluorometilsulfonil)fenil)-1 H-pirrol A una suspensión del producto del Ejemplo 26E (0.60 g , 1 .52 mmoles) y 4-(trifluorometilsulfonil)anilina (0.51 g, 2.27 mmoles) en tolueno (1 2 mi) se agrega u na solución 1 N de cloruro de titanio(IV) (1 .6 mi, 1 .6 mmoles) en tolueno. La mezcla se agita durante la noche a temperatu ra ambiente y después se calienta a reflujo du rante 3 horas. La mezcla fría se filtra y el residuo sólido se suspende en una mezcla de agua y éter dietílico. El sólido se diluye con agua y éter y se agita vigorosamente du rante 1 5 minutos. La mezcla se filtra y después se lava minuciosamente con éter dietílico para obtener el compuesto del título como una mezcla cruda q ue se utiliza en reacciones subsiguientes sin purificación adicional (0.60 g , 68% de rendimiento crudo).
EJ EMPLO 136B (2S)-1 -r(2S)-2-(4-l4-r5-(4-f2-r(2S)-1 -l(2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il fenin-1 -(4-r(trifluorometil)sulfoninfenil>-1 H-pirrol-2- iHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidi n-1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo El Ejemplo 136A se procesa utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 26G , 26H , 65B , y 65C para proveer el compuesto del título (90 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.20 - 11.68 (m, 2H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 7.63 - 7.42 (m, 8H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 7.02 -6.90 (m, 4H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.18 - 1.79 (m, 10H), 0.90 -0.78 (m, 12H).
S (ESI; M + H) m/z = 1013.
EJEMPLO 137 r(2SM-l(2S)-2-r4-(4-(1-r4-(2-cianopropan-2-il)fenin-5-(4-f2-r(2S)-1-{(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-iH-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 H-pirrol-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-in irrolidin- 1 -il>-3-metil-1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo El Ejemplo 26E y 2-(4-amínofenil)-2-met¡lpropanon¡trilo se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 26F, 26G, 26H, 65B, y 65C para proveer el compuesto del título (100 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.15 - 11.68 (m, 0H), .58 - 7.44 (m, OH), 7.44 - 7.36 (m, OH), 7.30 - 7.12 (m, OH), 7.07 - .91 (m, OH), 6.55 - 6.42 (m, OH), 5.06 - 4.96 (m, OH), 4.02 (t, J = .3, OH), 3.81 - 3.67 (m, OH), 3.52 (s, OH), 2.15 - 1.82 (m, OH), 1.65 s, OH), 0.90 - 0.74 (m, 1H).
MS (ESI; + H) m/z = 948.
EJEMPLO 138 ((2S)-1-r(2S¾-2-(4-(4-n-(3-ter-butilfeniM-5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol^-illfeniP-l H-pirrol-2-infenil}-1 H-imidazol-2-inpirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 138A ,4-bis(4-(4,4,5.5-tetrametil- ,3.2-dioxaborolan-2-il)fenil)butan- ,4-diona A una solución del producto del Ejemplo 26E (2.00 g, 5.05 mmoles), b¡s(pinacolato)diborano (3.85 g, 15.15 mmoles), acetato de potasio (1.982 g, 20.20 mmoles) en dimetoxietano (50 mi) a temperatura ambiente se agrega el aducto PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0.412 g, 0.505 mmoles) y la mezcla se desgasifica (purga con N2). La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla fría se filtra a través de celita y se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua, salmuera y se seca (Na2S0 ). Después de filtration y remoción del solvente, el residuo se purifica mediante cromatografía (columna de 80 g; elución con gradiente desde 0% a 40% de acetato de etilo -hexanos) para proveer el compuesto del título (2.22 g; 90%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3; 400 MHz): d 8.02 (??'??', J = 8.24 Hz, 4H), 7.91 (??'??', J=8.13 Hz, 4H), 3.47 (s, 4H), 1.36 (s, 24H).
EJEMPLO 138B f2S.2'S)-2.2'-r(1.4-dioxobutan-1.4-di-il)bis(bencen-4.1-di-il-1H- imidazol-S.2-di-il)1dipirrolidin-1 -carboxilato de di-ter-butilo Una solución del producto del Ejemplo 138A (2.22 g, 4.53 mmoles), aducto PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0.37 g, 0.45 mmoles), carbonato de sodio 1 M (18 mi, 18 mmoles) y el producto del Ejemplo 26D (4.30 g, 13.6 mmoles) en etanol (23 ml)/tolueno (23 mi) se desgasifica (purga con N2) y se calienta en baño de aceite a 90°C durante toda la noche. La mezcla fría se concentra y el residuo se particiona entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía (elución con gradiente desde 30% hasta 100% de acetato de etilo-hexano) para proveer el compuesto del título (1.90 g, 59%) como un sólido de color canela claro. 1H RMN (DMSO-d6; 400 MHz): d 12.06 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 4H), 7.89-7.78 (m, 4H), 7.69 (m, 2H), 4.85-4.75 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.24-1.87 (m, 10H), 1.39 (br s, 8H), 1.14 (br s, 10H).
MS (ESI; M + H) m/z = 709.
EJEMPLO 138C (S>-4.4'-(4.4'-(1-(3-ter-butilfenil)-1H-pirrol-2,5-di-il)bis(4.1- fenilen))bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol) A una solución del producto del Ejemplo 138B (180 mg, 0.25 mmoles) y 3-ter-butilanilina (57 mg, 0.38 mmoles) en tolueno (2.0 mi) se agrega ácido trifluoroacético (39 µ? 0.50 mmoles). La mezcla se calienta a 110°C durante toda la noche. A la mezcla fría se agrega ácido trifluoroacético (0.4 mi) y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se particiona entre alcohol isopropílico al 25% en CHCI3 y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa y se seca con Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 138D f(2S -1-r(2S -2-(4-f4-ri-(3-ter-butilfenil)-5- 4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-¡n-1 H- ¡midazol-4-il)fenil)-1 H-pirrol-2-iHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1-il1-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo Una solución que consiste de clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (109 mg, 0.57 mmoles), 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -ol hidratado (87 mg, 0.57 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (100 mg, 0.57 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.14 mi, 1.0 mmoles) en DMF (2.6 mi) se enfría en un baño de hielo. A esta mezcla se agrega el producto del Ejemplo 138C (161 mg, 0.26 mmoles). Se agrega 4-metilmorfolina adicional a la mezcla hasta que el pH se ajusta a 8. La reacción se agita durante 3.5 horas y después se retira el baño de hielo y la reacción se agita durante 16 horas adicionales. Después se agrega agua a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se recupera mediante filtración. El residuo se lava con cantidades abundantes de agua seguido por éter dietílico. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 0-5% de metanol en CH2CI2 para proveer el compuesto del título (15 mg, 6% de rendimiento).
H RMN (400 MHz, D SO-D6) d 12.04 - 11.65 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.08 (m, 5H), 7.05 -6.91 (m, 4H), 6.79 (t, J = 7.5, 1H), 6.53 - 6.40 (m, 2H), 5.05 - 4.99 (m, 2H), 4.02 (t, J = 8.3, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 4H), 3.56 - 3.47 (m, 6H), 2.18 - 1.79 (m, 10H), 1.09 (s, 9H), 0.89 - 0.75 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 937.
EJEMPLO 139 ^2S -1-r(2S)-2-(4-(4-n-(4-ciclopropilfenin-e-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-il>fenih-1 H-pirrol-2-¡Hfen¡l)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -??-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 139A Tetrakis(2.2.2-trifluoroacetato) de (S)-4,4'-(4,4'-(1 -(4- ciclopropilfenin-1 H-pirrol-2.5-di-ihbis(4.1 -fenilen))bis(2-((S)- pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol) A una solución del producto del Ejemplo 138B (0.30g 0.43 mmoles) y 4-ciclopropilanilina (85 mg, 0.64 mmoles) en tolueno (3.4 mi) se agrega ácido trifluoroacético (65 µ? 0.85 mmoles). La mezcla se calienta a 110°C durante toda la noche. A la mezcla fría se agrega ácido trifluoroacético (1.0 mi) y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a presión reducida y después se tritura con éter dietílico para proveer el compuesto del título (0.42g, 28% de rendimiento).
EJEMPLO 139B ((2S -1-r(2S)-2-(4-(4-ri-(4-ciclopropilfenil)-5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-illfenin-1 H-pirrol-2-infenill-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 138D sustituyendo el producto del Ejemplo 139A por el producto del Ejemplo 138C para proveer el compuesto del título (150 mg, 40% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.09 - 11.63 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 7.07 -6.88 (m, 8H), 6.54 - 6.39 (m, 2H), 5.07 - 4.97 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.3, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.18 - 1.79 (m, 10H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.74 (m, 12H), 0.69 - 0.60 (m, 2H).
MS (ESI; M + H) m/z = 921.
EJEMPLO 140 r(2S -1-{(2S)-2-r5-bromo-4-(4-(1-(4-ciclopropilfenil)-5-r4-(2-((2S -1- rN-(metoxicarbonil)-L-valinpirrolidin-2-il>-1 H-imidazol-4-il)fenin- 1H-pirrol-2-il)fenin-1H-imidazol-2-illpirrolidin-1-il>-3-metil-1- oxobutan-2-incarbamato de metilo A una suspensión del producto del Ejemplo 139 (47 mg, 0.051 mmoles) en CH2CI2 (0.5 mi) se agrega una mezcla de 1- bromopirrolidin-2,5-diona (9.1 mg, 0.051 mmoles) en CH2CI2 (0.5 mi). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente después se concentra a presión reducida y se tritura con éter dietílico para proveer una mezcla de compuestos bromados que se somete a purificación con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 10-100% de CH3CN en ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% para obtener el compuesto del título (8 mg, 13% de rendimiento). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d 14.32 (s, 1H), 12.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.4, 1H), 7.24 (d, J = 8.5, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 4H), 7.09 - 7.00 (m, 4H), 6.61 (d, J = 3.7, 1H), 6.57 (d, J = 3.7, 1H), 5.07 (t, J = 7.0, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.08 (t, J = 7.9, 1H), 4.02 (t, J = 8.3, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.18 - 1.83 (m, 10H), 1.22 (s, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.89 - 0.72 (m, 12H), 0.70 - 0.62 (m, 2H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1000.
EJEMPLO 141 ((2S)-1-r(2S -2-(5-bromo-4-(4-r5-(4-f5-bromo-2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H- im¡dazol-4-il)fenil)-1-(4-ciclopropilfen¡n-1 H-pirrol-2-illfenil)-1 H- imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El compuesto del título se forma como un producto adicional en el Ejemplo 140. La mezcla de productos se somete a purificación con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 10-100% de CH3CN en ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% para obtener el compuesto del título (15 mg, 23% de rendimiento). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d 12.43 (s, 2H), 7.54 (dd, 4H), 7.25 (d, J = 8.4, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 4H), 7.08 -7.00 (m, 4H), 6.55 (s, 2H), 4.99 - 4.89 (m, 2H), 4.02 (t, J = 8.3, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 4H), 3.51 (s, 6H), 2.22 - 2.03 (m, 4H), 2.00 - 1.81 (m, 6H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 12H), 0.70 - 0.61 (m, 2H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1078.
EJEMPLO 142 f(2S -1-r(2S -2-(4-(4-r5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-imidazol-4-ilUenil)-1 -í4-trit¡ Ifeni ?-1 H-pirrol-2-infenil)-1 H-imidazol- 2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 142A Tetrakis(2.2.2-trifluoroacetatc de (S)-4.4'-(4.4'-(1 -(4-tritilfenil)- 1H-pirrol-2.5-di-inbis(4.1-fenilen bis(2-((S -pirrol¡d¡n-2-il)-1H- imidazol) El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 139A sustituyendo 4-tritilanilina por 4-ciclopropilanilina para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 142B ((2S -1-r(2S)-2-(5-bromo-4-(4-r5-(4-(5-bromo-2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonii)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-il>fenih-1-(4-ciclopropilfenin-1H-pirrol-2-illfenil>-1 H- imidazol-2-il)pirrolid¡n-1 -ill-3-metil-1 -oxob uta n-2-il>carba mato de metilo El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 138D sustituyendo el producto del Ejemplo 142A por el producto del Ejemplo 138C para proveer el compuesto del título (71 mg, 43% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.15 - 11.69 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.15 (m, 11 H), 7.10 -6.91 (m, 14H), 6.55 - 6.44 (m, 2H), 5.11 - 5.00 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.5, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.21 - 1.83 (m, 10H), 0.92 - 0.76 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1123.
EJEMPLO 143 ((2S)-1-r 2S -2-(5-bromo-4-(4-r4-bromo-5-í4-f5-bromo-2-r(2S)-1- ff2S)-2-rfmetox8carbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H- imidazol-4-¡nfen¡n-1-í4-ciclohexilfenil)- H-p¡rrol-2-¡nfenill-1H- imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo A una suspensión del producto del Ejemplo 74 (100 mg, 0.10 mmoles) en CH2CI2 (1.0 mi) a -78°C se agrega una mezcla de 1- bromopirrolidin-2,5-diona (59 mg, 0.33 mmoles) en CH2CI2 (1.0 mi). La mezcla se agita durante 3 horas, se calienta hasta temperatura ambiente después se concentra a presión reducida y se tritura con éter dietílico para proveer el compuesto del título (103 mg, 83% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.47 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.54 (d, J = 26.1, 4H), 7.29 - 6.98 (m, 10H), 6.71 (s, 1H), 5.01 - .90 (m, 2H), 4.02 (t, J = 8.1, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), .18 - 1.58 (m, 16H), 1.35 - 1.20 (m, 5H), 0.90 - 0.76 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1200.
EJEMPLO 144 n2S>-1- (2S¾-2-r4-(4- 5-f4-(2-r(2S)-1-(t2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-il)fenin-1-r6-(piperidin-1-inpiridin-3-in-1H-pirrol-2- il)fenil)-1 H-imidazol-2-inpirrolidin-1 -il>-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡ncarbamato de metilo EJEMPLO 144A 5-nitro-2-(piperidin-1 -iDpiridina A una suspensión de 2-cloro-5-nitrop¡ridina (100 g, 632 mmoles) en etanol (2000 mi) a temperatura ambiente se agrega piperidina (206 mi, 2.08 mol) y la mezcla se calienta a 60°C durante 30 minutos. La mezcla fría se concentra y el residuo se disuelve en CH2CI2 después se lava con NaHC03 saturado y salmuera. La mezcla se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra para proveer el compuesto del título como un sólido de color amarillo (130.4 g, 99% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 8.94 (d, J = 2.9, 1H), 8.17 (dd, J = 9.6, 2.9, 1H), 6.93 (d, J = 9.6, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 4H).
EJEMPLO 144B 6-f piperidin-1 -il)piridin-3-ilcarbamato de ter-butilo A una solución del producto del Ejemplo 144A (130.4 g, 629 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (165 g, 755 mmoles) en etanol (750 mi) se agrega Pt02 (5.4 g, 24 mmoles). La mezcla se presuriza a 2.81 kg/cm2 con H2 y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Para asegurar reacción completa se agrega Pt02 adicional (3.2 g, 14 mmoles) y la mezcla presurizada se calienta a 50°C durante 1 hora. La mezcla después se filtra, se concentra a presión reducida y se absorbe sobre gel de sílice y se coloca encima de un tapón de sílice de 10.16 a 12.70 cm en un embudo de vidrio sinterizado de 3000 mi. El material se eluye con éter dietílico al 15% en CH2CI2 y el filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se tritura con hexanos en ebullición. Se recupera producto adicional después de concentrar el filtrado, el cual después se somete a cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico al 10% en CH2CI2. Se recolectan las fracciones apropiadas y se concentran después se trituran con hexanos hirviendo. Los dos lotes de sólidos color lavanda se combinan para proveer el compuesto del título (100 g, 57% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.02 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 6.74 (d, J = 9.1, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 1.57 -1.49 (m, 6H), 1.45 (9, 1H).
EJEMPLO 144C Diclorhidrato de 6-(piperidin-1 -il)piridin-3-amina El producto del Ejemplo 144B (1.00 g, 3.62 mmoles) se agrega lentamente a ácido clorhídrico 4 M (10 mi, 40 mmoles) y se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche, se agrega éter y el sólido se filtra. Se seca en horno al vacío hasta un sólido de color blanco (0.817 g; 84%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d 1.77 (s, 6H), 3.65 (s, 4H), 7.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.7, 9.8 Hz, 1H).
EJEMPLO 144D 5-(2.5-bis(4-(2-((S -pirrolidin-2-¡n-1H-imidazol-4-il fenih-1 H-pirrol- 1-il)-2-(piperidin-1 -iD iridina A una solución del producto del Ejemplo 138B (0.20 g, 0.28 mmoles) y el producto del Ejemplo 144C (0.11 g, 0.42 mmoles) en tolueno (2.8 mi) se agrega TFA (22 µ?, 0.28 mmoles). La mezcla se agita a 110°C durante 3 horas. A la mezcla fría se agrega TFA (0.5 mi) y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se elimina el solvente a presión reducida y se tritura con éter dietílico y se seca para obtener 0.31 g del compuesto deseado como una sal de TFA. 1H RMN (DMSO-de; 400 MHz): d 9.78 (br s, 2H), 7.84 (d, J=2.71 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (??'??', J = 8.34 Hz, 4H), 7.35 (dd, J=9.11, 2.71 Hz, 1H), 7.18 (??'??', J=8.46 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.79 (t aparente, J=7.81 Hz, 2H), 3.4-3.2 (m, 4H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 6H).
EJEMPLO 144E r(2SM-((2S)-2-r4-(4-(5-(4-(2-r(2S)-1-((2S -2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirroiidin-2-in-1 H- imidazol-4-il) enil)-1 -r6-(piperidin-1 -il)piridin-3-iH-1 H-pirrol-2- il)fenil)-1H-imidazol-2-inpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2- incarbamato de metilo A una solución de clorhidrato de N1 -((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (0.17 g, 0.89 mmoles), 1H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1-ol hidratado (0.14 g, 0.89 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.16 g, 0.89 mmoles) en DMF (1.0 mi) se agrega 4-metilmorfolina (0.3 mi, 2.7 mmoles). Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se agrega a una solución del producto del Ejemplo 144D (0.31 g, 0.25 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.2 mi, 1.8 mmoles) en DMF (0.7 mi). Después de agita 4 horas, se agrega agua a esta mezcla y el sólido se recolecta mediante filtración después se lava con agua y éter dietílico. El residuo se purifica en gel de sílice eluyendo con THF al 60%/hexanos para proveer 100 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.17 - 11.70 (m, 2H), 7.84 -7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.02 (m, 7H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 2H), 5.09 - 5.01 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.3, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 2.18 - 2.04 (m, 4H), 2.03 - 1.86 (m, 6H), 1.61 - 1.46 (m, 6H), 0.90 - 0.79 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 965.
EJEMPLO f(2S -1-r(2S)-2-(4-(4-r5-(4-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- rfmetoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il fenm-1-(4-r(triftuorometinsulfan¡nfenit)-1H-pirrol-2- infenill-1 H-imidazol-2-inpirrolidin-1 -il1-3-met¡l-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo El Ejemplo 138B y 4-(tr¡fluorometiltio)anilina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del título (19 mg). 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d 12.18 - 11.65 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.31 -7.15 (m, 4H), 7.06 - 6.92 (m, 4H), 6.58 - 6.46 (m, 2H), 5.08 - 5.00 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.4, 2H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.23 -1.79 (m, 10H), 0.93 - 0.77 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 981.
EJEMPLO 146 ff2S)-1-r(2S)-2-(4-f4-r5-f4-f2-r(2S)-1-fí2S)-2- r(metoxicarbon¡naminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H- imidazol-4-il>fenih-1-(2-metil-1.3-benzotiazol-5-ih-1H-pirrol-2- infenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- iPcarbamato de metilo El Ejemplo 138B y diclorhidrato de 2-metilbenzo[d]tiazol-5-amina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del título (19 mg).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.04 - 11.63 (m, 2H), 8.02 - 6.85 (m, 15H), 6.58 - 6.45 (m, 2H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.02 (t, J = 8.4, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.21 -1.78 (m, 10H), 0.93 - 0.76 (m, 12H).
S (ESI; M + H) m/z = 952.
EJEMPLO 147 (4-(2,5-bisr4-(2-((2S)-1-rN-(metoxicarbon¡l)-L-val¡llp¡rrolidin-2-il>- 1 H-imidazol-4-il)fenil1-1 H-pirrol-1 -il)bencil)fosfonato de dietilo El Ejemplo 138B y 4-aminobencilfosfonato de dietilo se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.19 - 11.63 (m, 2H), .56 - 7.44 (m, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.10 (m, 4H), 7.10 - .91 (m, 6H), 6.53 - 6.40 (m, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 2H), 4.03 (t, J = .4, 2H), 3.91 - 3.67 (m, 8H), 3.53 (s, 6H), 3.23 (d, J = 21.8, 2H), .22 - 1.80 (m, 10H), 1.15 - 1.04 (m, 6H), 0.92 - 0.77 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1031.
EJEMPLO 148 f(2S)-1-r(2S)-2-(4-f4-n-(1H-indazol-6-il)-5-f4-(2-r(2S)-1-ff2S¾-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-imidazol-4-il)fenil)-1 H-pirrol-2-infenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo El Ejemplo 138B y 1 H-indazol-6-amina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del título (24 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 13.08 - 12.99 (m, 1H), 12.05 - 11.62 (m, 2H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.54 -7.42 (m, 4H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 6.77 (m, 5H), 6.58 - 6.47 (m, 2H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.02 (t, J = 8.4, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.20 - 1.78 (m, 10H), 0.89 - 0.76 (m, MS (ESI; M + H) m/z = 921 EJEMPLO 149 r(2S)-1-f(2S)-2-r4-(4-f1-r3-fluoro-4-(piperidin-1-infenin-5-(4-(2-f(2S)-1 -((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin- 2-¡n-1H-imidazol-4-¡l)fenil)-1H-pirrol-2-il)fen¡l)-1H-imidazol-2- illpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-iHcarbamato de metilo El Ejemplo 138B y 3-fluoro-4-(piperidin-1 -il)anilina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.15 - 11.69 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.12 -6.77 (m, 7H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.4, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.01 - 2.89 (m, 4H), 2.19 -1.82 (m, 10H), 1.68 - 1.43 (m, 6H), 0.92 - 0.75 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 982.
EJEMPLO 150 r(2SM-f(2S)-2-r4-(4-(1-r4- hexiloxnfenin-5-(4-(2-r(2S)-1-(f2S)-2- r(metoxicarboninam¡no1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- ¡midazol4-il)feniP-1 H-pirrol-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-inpirrolidin- 1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iHcarbamato de metilo El Ejemplo 138B y 4-(hex¡lox¡)anilina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del título (15 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.12 - 11.67 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 2H), 7.08 -6.96 (m, 6H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 5.07 - 5.01 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.5, 2H), 3.92 (t, J = 6.4, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.19 - 1.83 (m, 10H), 1.73- 1.63 (m, 2H), 1.45 - 1.21 (m, 6H), 0.92 - 0.77 (m, 15H).
MS (ESI; M + H) miz = 981.
EJEMPLO 151 (4-(3-ter-butil-2.5-bisr4-(2-f(2S)-1-rN- metoxicarbonil)-L- valiHpirrolidin-2-¡l)-1 H-imidazol-4-il)fenil1-1 H-pirrol-1 - iPbencihfosfonato de dietilo El compuesto del título se forma como un producto adicional del Ejemplo 147. La mezcla de productos se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 0-5% de metanol en CH2CI2 para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 11.68 (d, J = 13.5, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 6.90 (m, 8H), 6.43 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.83 - 3.58 (m, 8H), 3.53 (s, 6H), 3.07 (d, J = 21.5, 2H), 2.20 - 1.81 (m, 10H), 1.15 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.0, 6H), 0.90 - 0.78 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1087.
EJEMPLO 152 rf2S)-1-((2S)-2-r4-(4-(1-r4-(2.2-dicloro-1-metilciclopropinfenin-5- (4-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbon¡namino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1H-im¡da2Ql-4-il>fenil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-1 H-imidazol-2-illpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo El Ejemplo 138B y 4-(2,2-dicloro-1 -metilcicloprop¡l)an¡lina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del título (36 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.18 - 11.68 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 4H), 7.41 - 7.22 (m, 6H), 7.17 - 6.90 (m, 6H), 6.57 -6.44 (m, 2H), 5.08 - 5.00 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.3, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.22 (t, J = 8.5, 1H), 2.18 - 1.81 (m, 10H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.92 - 0.77 (m, 12H).
MS (ESI; M+H) m/z = 1003.
EJEMPLO 153 r(2S -1-((2S)-2-r4-(4-(1-r4-(1.1,1,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-¡nfenil1-5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3- metMbutano¡l>pirrolidin-2-in-1H-imidazol-4-il>fenil)-1 H-pirrol-2- ¡IUen¡n-1H-imidazol-2-inpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2- illcarbamato de metilo El Ejemplo 138B y 2-(4-am¡nofenil)-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del título (45 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 12.08 - 11.71 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.01 - 7.37 (m, 8H), 7.33- 7.13 (m, 4H), 7.06 - 6.89 (m, 4H), 6.57 - 6.47 (m, 2H), 5.03 (d, J = 6.8, 2H), 4.03 (t, J = 8.4, 2H), 3.77 (d, J = 6.2, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.21 - 1.80 (m, 10H), 0.92 - 0.76 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1047.
EJEMPLO 154 r 2SM-f(2S)-2-r4-(4-f5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)am¡no1-3-metilbutano¡l)pirrol¡din-2-¡n-1 H- imidazol-4-ilHenil)-1-r6-ímorfolin-4-inpiridin-3-in-1H-pirrol-2- ilHenin-1 H-¡midazol-2-¡npirrolid¡n-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Hcarbannato de metilo EJEMPLO 154A 4-(5-nitropiridin-2-il)morfolina El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 144A sustituyendo morfolina por piperidina para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 154B 6-morfolinopiridin-3-amina A una solución del producto del Ejemplo 154A (12.5, 59.5 mmoles) en THF (150 mi) se agrega una suspensión acuosa de Ni-Ra 2800, (12.5 g, 212 mmoles) en una botella de presión SS de 500 mi. La mezcla se presuriza (H2, 2.11 kg/cm2) y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y después se concentra a presión reducida para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 154C r(2S)-1- (2S)-2-r4-(4-(5-(4-f2-r(2S)-1-l(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H- ¡midazol-4-i fcn¡n-1-r6-(morfolin-4-inDiridin-3-in-1H-pirrol-2- il fenil)-1 H-imidazol-2-il1pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo El Ejemplo 138B y el Ejemplo 154B se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139 A y 138D para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.16 - 11.69 (m, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.39 -7.02 (m, 7H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 2H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.7, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 2.20 - 1.82 (m, 10H), 0.94 - 0.77 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 967.
EJEMPLO 155 ^2S)-1-r(2S)-2- -(4-ri-(6-rbis(2-metoxietihaminolpiridin-3-il)-5-(4- f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarboninaminoT-3- metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H-imidazol-4-il>fenil)-1 H-pirrol-2- M1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo EJEMPLO 155A N,N-bis(2-metoxietil)-5-nitropiridin-2-amina El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 144A sustituyendo bis(2-metoxiet¡l)-amina por piperidina para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 155B N2,N2-bis(2-metoxietil)pir¡din-2.5-d¡amina El Ejemplo 155A se procesa utilizando los métodos del Ejemplo 154B para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 155C fí2S)-1-r(2S)-2-(4-(4-ri-f6-rbis(2-metoxietil)aminolpiridin-3-il -5-(4- f2-r(2S)-1-f(2S)-2-r metoxicarboninamino1-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-iH-1 H-imidazol-4-il)fenil)-1 H-pirrol-2- ¡Hfenil -1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- il carbamato de metilo El Ejemplo 138B y el Ejemplo 155B se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.17 - 11.67 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.34 -7.20 (m, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 4H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.2, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 4H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 3.21 (s, 6H), 2.20 - 1.84 (m, 10H), 0.84 (m, 12H).
MS (ESI, M + H) m/z = 1013.
EJEMPLO 156 ((2S -1-r(2S)-2-(4-(4-ri-(2-ter-butilfenin-5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol-4-il)fenil)-1 H-pirrol-2-il1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1-iH-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo El Ejemplo 138B y 2-ter-butilanilina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del título (10 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.07 - 11.64 (m, 2H), 7.61 - 7.11 (m, 12H), 7.06 - 6.93 (m, 4H), 6.65 - 6.49 (m, 2H), 5.08 -4.97 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.2, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.17 - 1.83 (m, 10H), 0.92 - 0.77 (m, 21H).
MS (ESI, M + H) m/z = 937.
EJEMPLO 157 r(2S)-1-f(2S)-2-r4-í4-(1-r4-(1,4-dioxa-8-azaespiror4.51dec-8- il)fenin-5-f4-f2-r(2S)-1-f(2S>-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil>pirrolidin-2-ilT-1H-im¡dazot-4-il> enil)-1 H-pirrol-2- i fenin-1 H-imidazol-2-iMpirrolidin-1-il>-3-metil-1-oxobutan-2- illcarbamato de metilo El Ejemplo 138B y 4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)anilina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 139A y 138D para proveer el compuesto del título (156 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.06 - 11.65 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 2H), 7.09 -6.96 (m, 4H), 6.90 (p, 4H), 6.53 - 6.39 (m, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.4, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.86 - 3.71 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 2.19 - 1.83 (m, 10H), 1.73 - 1.64 (m, 4H), 0.93 -0.77 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1022.
EJEMPLO 158 (G1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-iHbis{bencen-4,1-di-il- metanodi-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1 -di-i ir(2S -3-meti 1-1 - oxobutan -1 ,2-di-ill))biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 158A 4,4'-(1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)dibenzonitrilo Una solución del Ejemplo 42C (2.0 g , 3.9 mmoles) y cianuro de cobre(l) (1 .047 g , 1 1 .69 mmoles) en DM F ( 19 mi) se calienta en un microondas durante 7 horas a 160°C. Después de esto mezcla se vierte en agua (700 mi) y después se concentra se agrega hidróxido de amonio (40 mi) y la solución se extrae con EtOAc. El extracto orgánico se seca, se filtra, se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos) para obtener 1 .23 g (78%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 406 (M + H) + .
EJEMPLO 158B 4,4'-M -(4-ter-butilfeni l)pirrolidin-2.5-di-i nbis(4.1 - fenilen)dimetanam ina A una solución del Ejemplo 1 58A (0.63 g , 1 .554 mmoles) en TH F (21 mi) se agrega hidruro de litio y aluminio (0.236 g , 6.21 mmoles) después se agita a temperatu ra ambiente durante 20 minutos y a 70°C d urante 1 hora. La mezcla después se enfría en un baño de hielo y se agrega una solución de cloru ro de amonio acuosos saturado seg uido por extraction con EtOAc y la capa orgánica se extrae con solución de Rochelle. La solución orgánica se seca después, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título. MS (ESI) m/z 414 (M + H) + .
EJEMPLO 158C (ri-(4-ter-butilfen¡l)pirrolidin-2,5-di-¡nbis(bencen-4.1 -di- ilmetanodi-¡lcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-iir(2S)-3-metil-1 - oxobutan-1 ,2-di-iH))biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 158B (45 mg, 0.109 mmoles), el producto del Ejemplo 37B (62.2 mg, 0.228 mmoles) y HATU (91 mg, 0.239 mmoles) en DMSO (3 mi) se la agrega base de Hunig (0.095 mi, 0.544 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se particiona entre agua y diclorometano, y la capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0-10% de metanol/diclorometano) permite obtener 55 mg (55%) del compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.11 (m, 2 H), 7.08 (s, 2 H), 6.95 (m, 8 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.97 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.01 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.05 (m, 4 H), 3.80 (m, 2 H), 3.31 (s, 6 H), 2.40 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.85 (m, 4 H), 1.80 (m, 4 H), 0.95 (s, 9 H), 0.70 (m, 2H), 0.65 (m, 12 H).
MS (ESI) m/z 923 (M + H)+.
EJEMPLO 159 f(2SM -r(2S¾-2-(4-f4-r(3S.5R)-4-(4-ter-butilfenil)-5-(4-(2-r 2S)-1 -f(2S)-2-rf metoxicarbon¡ham¡no1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il)fenil)tiomorfolin-3-iHfenil)-1 H-im idazol-2- il)pirrol idin-1 -i l1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 159A 2,2'-tiobis(1 -(4-bromofenil)etanona) U na solución de 2-bromo-1 -(4-bromofenil)etanona (27.8 g , 100 mmoles) se disuelve en acetona, la solución se enfría en un baño de hielo después se agrega sulfuro de sodio nonahidratado ( 12.01 g , 50 mmoles) disuelto en agua (100 mi) mediante goteo en el transcu rso de 45 minutos. La solución resultante se agita 2 horas adicionales a temperatura ambiente, el sólido que se forma en la reacción se recolecta y después se lava con agua después etanol y se seca en un horno al vacío para proveer 1 8.5 g (43%) del compuesto del título.
EJEMPLO 159B 2.2'-tiobis(1 -(4-bromofenil)etanol) A una solución del Ejemplo 159A (5.0 g, 11.68 mmoles) en etanol (78 mi) se agrega borohidruro de sodio (0.972 g, 25.7 mmoles) por porciones y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de esto la solución se concentra, después se agrega una solución 1 N de ácido clorhídrico acuoso (100 mi) y se extrae con EtOAc. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra hasta 5.05 g (100%) de un sólido incoloro como el compuesto del título.
EJEMPLO 159C N,N'-(2,2'-tiobis(1-(4-bromofenil)etan-2,1-di-il))bis(4-ter- butílanilina) A una solución del Ejemplo 159B (5.05 g, 11.68 mmoles) en THF (145 mi) y diclorometano (145 mi) se agrega trietilamina (4.86 mi, 35.1 mmoles) la mezcla se enfría en un baño de hielo. A esta solución se agrega cloruro de metansulfonilo (2.276 mi, 29.2 mmoles) mediante goteo seguido por agitación a 0°C durante 30 minutos adicionales seguido por concentration a temperatura ambiente hasta un residuo. El residuo resultante se disuelve en DMF (39 mi) seguido por la adición de 4-ter-butilanilina (18.62 mi, 117 mmoles) y la mezcla se calienta a 50°C durante 5 horas. Después de esto se agrega ácido clorhídrico acuoso 1 N seguido por extracción con EtOAc. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0-30% EtOAc/hexanos) permite obtener 2.67 g (42%) del compuesto del título.
EJEMPLO 159D 3.5-bis(4-bromofenih-4-(4-ter-butilfenil iomorfolina A una solución del Ejemplo 159C (350 mg, 0.504 mmoles) en tolueno (5 mi) se agrega gel de sílice (1.0 g) que ha sido deshidratada mediante calentamiento a 180°C en un horno al vacío durante 3 horas, y ácido trifluorometansulfónico (0.045 mi, 0.504 mmoles) y se calienta a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agrega diclorometano y el gel de sílice se retira mediante filtración y la solución se extrae con solución de bicarbonato de sodio acuoso semi-saturada. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra para obtener 220 mg (80%) del compuesto del título como una mezcla de isómeros.
MS (ESI) m/z 546 (M + H) + .
EJEMPLO 159E 4-(4-ter-butilfenil)-3.5-bis(4-(4.4.5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)tiomorfolina El producto del Ejemplo 159D (200 mg, 0.367 mmoles) se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 42D para proveer 105 mg (45%) del compuesto del título como una mezcla de isómeros.
MS (ESI) m/z 640 (M + H) + .
EJEMPLO 159F (2S.2,S -2.2'-(4.4'-(4.4'-(4-(4-ter-butilfenilUiomorfolin-3.5-di- ihb¡s(4.1-fenilen^bis(1H-imidazol-4.2-di-iindipirrolidin-1- carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 159E (190 mg, 0.297 mmoles) y el producto del Ejemplo 26D (282 mg, 0.891 mmoles) se procesan utilizando el método descrito en el Ejemplo 42E para proveer 110 mg (43%) del compuesto del título como una mezcla de isómeros.
MS (ESI) m/z 859 (M + H) + .
EJEMPLO 159G 4-(4-ter-butilfenin-3,5-bis(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-4- il)fenil)tiomorfolina Al producto del Ejemplo 159F (110 mg, 0.128 mmoles) se agrega dimetoxietano (5 mi) y una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (5 mi) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se elimina el solvente al vacío y el residuo resultante se diluye con acetonitrilo y agua (0.1% de TFA) y se purifica mediante cromatografía de fase inversa (C 18), eluyendo con 10-100% de acetonitrilo en agua (0.1% de TFA) para obtener 12 mg (14%) del compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros.
MS (ESI) m/z 658 ( + H) + .
EJEMPLO 159H f(2S -1-r(2S^-2-(4-(4-r(3S.5R)-4-(4-ter-butilfenil)-S-(4-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il)fenintiomorfolin-3-iHfenil)-1 H-imidazol-2- il) pirrol ¡di n-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 159G (10 mg, 0.015 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (5.86 mg, 0.033 mmoles) y HATU (12.71 mg, 0.033 mmoles) en DMSO (0.5 mi) se le agrega base de Hunig (0.013 mi, 0.076 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se particiona entre agua y diclorometano, y la capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se vuelve a disolver en metanol (5 mi) después se agrega carbonato de potasio (50 mg) después se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, los sólidos se eliminan mediante filtración, el filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, 0-10% de metanol/diclorometano) para obtener 7 mg (47%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.65 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.32 (m, 4 H), 7.23 (m, 4H), 6.85 (m, 4 H), 5.02 (m, 2 H), 4.38 (m, 2H), 4.02 (m, 2 H), 3.75 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.10 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.08 (m, 4 H), 1.91 (m, 4 H), 0.97 (s, 9 H), 0.82 (m, 12 H).
MS (ESI) m/z 973 (M + H) + .
EJEMPLO 160 fí2SM-r(2S -2-r4-(4-r(3S.5S)-4-(4-ter-butilfenil)-5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il enil)tiomorfolin-3-il1fenil>-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1-iH-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo ¥. ( 2S)-1-r(2S)-2-(4-(4-r(3R.5R)-4-(4-ter-butilfenin-5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il)fenil)tiomorfolin-3-infenil)-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1 -¡??-3-metil-l -oxobutan-2-il carbamato de metilo El producto del Ejemplo 159E (100 mg, 0.156 mmoles), el producto del Ejemplo 126G (146 mg, 0.391 mmoles), y el aducto [1 ,1 '-b¡s(difen¡lfosfino)ferroceno]d¡cloropaladio(ll) diclorometano adduct (25.5 mg, 0.031 mmoles) en una mezcla de tolueno (3 mi), etanol (3 mi) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio 1 N (0.469 mi, 4.69 mmoles) y se burbujea gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos, después se calienta a 80°C durante 18 horas. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega agua (20 mi) después se extrae con diclorometano (50 mi), después se seca, se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa (C18), eluyendo con 10-100% de acetonitrilo en agua (0.1% de TFA) para obtener 8.5 mg (6%) del compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros. 1H RMN (base libre) (400 MHz, D SO-D6) d ppm 11.70 (bs, 2 H), 7.64 (m, 4 H), 7.45 (m, 2 H), 7.37 (m, 4H), 7.28 (m, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 6.46 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.38 (m, 2 H), 5.07 (m, 2H), 4.03 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.10 (m, 2 H), 2.12 (m, 4 H), 1.91 (m, 4 H), 1.12 (s, 9 H), 0.86 (m, 12 H).
MS (ESI) m/z 973 (M + H) + .
EJEMPLO 161 f(2S)-1-r 2S)-2-(4-f4-r4- 4-ter-butilfenil)-5- 4-(2-r(2S)-1-( 2S)-2- rfmetox¡carbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1H- imidazol-4-il) enil)-1.1 -dióxidotiomorfolin-3-infenil>-1 H-imidazol- 2-¡l)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 161A 1.1-dióxido de 3.5-bis(4-bromofen¡n-4-(4-ter- butilfeniQtiomorfolina (ACD v12) Una solución del Ejemplo 159D (850 mg, 1.56 mmoles) en mezcla de acetona (15 mi), agua (5 mi) y THF (5 mi) se le agrega una solución de tetraóxido de osmio (2.5% en ter-butanol, 0.587 mi, 0.047 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución después se diluye con agua y se extrae con EtOAc, el extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra para obtener 900 mg (100%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 578 (M + H) + .
EJEMPLO 161B f<2S¾-1-r 2S)-2-(4-f4-r4- 4-ter-butilfenil)-5-(4-l2-r(2S)-1-f 2S)-2- f(rnetoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1H- imidazol-4-il)fenil)-1.1-dióxidotiomorfolin-3-infenil)-1 H-imidazol- 2-il)pirrolidin-1 -i ? -3 -metí 1-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El Ejemplo 161A se procesa utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 42D, 42E, 159G, y 159H para proveer el compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros trans. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.73 (bs, 2 H), 7.64 (m, 4 H), 7.55 (m, 2 H), 7.44 (m, 4H), 7.24 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 6.60 (m, 2 H), 5.48 (m, 2 H), 5.06 (m, 2H), 4.04 (m, 2 H), 3.78 (m, 6 H), 3.52 (s, 6 H), 2.11 (m, 4 H), 1.92 (m, 6 H), 1.13 (s, 9 H), 0.92 (m, 12 H).
MS (ESI) m/z 1005 (M+H)+.
EJEMPLO 162 (f2S)-1-r(2S)-2-(4-(4-r(2R.5R)-1-(4-cictopropi»fenil)-5-(4-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonit)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H- imidazol-4-illfenil)pirrolidin-2-iHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1-iH-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 95B se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak IB eluyendo con una mezcla de hexano/THF/metanol (85/10/5). El compuesto del título es el primero de los 2 diastereómeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.33 - 0.43 (m, 2 H) 0.65 - 0.72 (m, 2 H) 0.79 - 0.91 (m, 12 H) 1.56 - 1.64 (m, 1 H) 1.66 -1.72 (m, 2 H) 1.84 - 2.03 (m, 6 H) 2.06 - 2.19 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.73 - 3.84 (m, 4 H) 4.04 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.06 (dd, J=6.89, 3.09 Hz, 2 H) 5.14 - 5.23 (m, 2 H) 6.19 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.60 - 6.67 (m, 2 H) 7.09 - 7.31 (m, 6 H) 7.34 - 7.68 (m, 6 H) 11.62 - 12.11 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 924.6 (M + H) EJEMPLO 163 f(2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.SR)-1-(4-ciclopropilfenin-5-f2-r2S)-1-f 2S)- 2-r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutano¡l)pirrolidin-2-in-1 H-benc¡midazol-5-il)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - iH-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo El Ejemplo 109C y 4-cicloprop¡lanil¡na se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 113A (reacción de ciclización reacción efectuada a temperatura ambiente durante la noche), 113B, 113C, 28I (reacción efectuada a 50°C durante 3 horas), 28J, y 66E para proveer el compuesto del título (122 mg) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.32 - 0.39 (m, 2 H) 0.63-0.69 (m, 2 H) 0.77 - 0.90 (m, 12 H) 1.53- 1.61 (m, 1 H) 1.66 -1.74 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 8 H) 2.14 - 2.23 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.78 - 3.87 (m, 4 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 5.10 - 5.18 (m, 2 H) 5.31 -5.39 (m, 2 H) 6.22 (d, J = 8.67 Hz, 2 H) 6.57 - 6.65 (m, 2 H) 7.00 - 7.07 (m, 2 H) 7.16 - 7.32 (m, 4 H) 7.36 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 11.97 - 12.27 (m, 2 H), MS (ESI + ) m/z 872.5 (M + H)+ EJEMPLO 164 a2S)-1-rf2S -2-(5- 2R.5R)-5-(2-r(2SM-/(2S¾-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -r4-(morfolin-4-il)fenM1pirrolidin-2-il)-1 H- bencimidazol-2-il)p¡rrolidin-1-il1-3-met¡l-1 -oxobutan-2- ¡ncarbamato de metilo El Ejemplo 109C y 4-morfolinoanilina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 113A (reacción de ciclización efectuada a temperatura ambiente durante la noche), 113B, 113C, 28I (reacción efectuada a 50°C durante 2 horas), 28J, y 28K para proveer el compuesto del título (100 mg) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76 - 0.91 (m, 12 H) 1.66 - 1.72 (m, 2 H) 1.87 - 2.03 (m, 8 H) 2.15 - 2.22 (m, 4 H) 2.72 -2.78 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.57 - 3.62 (m, 4 H) 3.78 - 3.86 (m, 4 H) 4.00 - 4.12 (m, 2 H) 5.09 - 5.18 (m, 2 H) 5.30 - 5.37 (m, 2 H) 6.25 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.52 - 6.59 (m, 2 H) 7.05 (t, J = 7.54 Hz, 2 H) 7.18 -7.32 (m, 4 H) 7.36 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 11.91 - 12.28 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 917.5 (M + H)+.
EJEMPLO 165 (r(2R.5R)-1-(4-r6-(morfolin-4-ihpiridin-3-il1fenil pirrolidin-2.5-di- illbisf (2-aminobencen-4,1 -di-il)carbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -d¡- iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1.2-di-in>)biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 165A (2R,5R)-2.5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -(4-yodofen¡npirrolid¡na El Ejemplo 109C (3.34 g, 6.0 mmoles) y 4-yodoanilina (7.88 g, 36.0 mmoles) se procesan utilizando el método del Ejemplo 113A en el que la reacción se deja proceder durante 4 días a temperatura ambiente para proveer el compuesto del título (2.01 g, 57%) como un sólido de color amarillo.
EJEMPLO 165B 4-(5-(4-((2R.5R)-2.5-bis(4-cloro-3-nitro enil)pirrolidin-1 ¡l)fenil)piridin-2-il)morfolina El producto del 165A (1.869 g, 3.2 mmoles), 4-(5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-¡l)morfolina (0.929 g, 3.20 mmoles), fosfato de potasio (1.359 g, 6.40 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.029 g, 0.032 mmoles) y 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamante (0.028 g, 0.096 mmoles) se combinan en THF (18 ml)/agua (6 mi). La mezcla se purga con nitrógeno durante 15 minutos y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (20% a 40%) para obtener el compuesto del título (1.01 g, 51%) como un sólido.
EJEMPLO 165C (2S.2'S)-1.1,-((2S.2'S)-2.2,-(4.4'-((2R,5R -1-(4-f6-morfolinopiridin- 3-il)fenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(2-nitro-4,1-fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2.1 -d¡-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 165B (683 mg, 1.10 mmoles), el producto del Ejemplo 116C (895 mg, 3.30 mmoles), carbonato de casio (1004 mg, 3.08 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (60.4 mg, 0.066 mmoles) y (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-di-il)bis(difenilfosfina) (115 mg, 0.198 mmoles) se combinan en dioxano (15 mi). La mezcla se purga con nitrógeno durante 15 minutos y se agita a 100°C durante 3 horas. La mezcla se particiona entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1% a 3%) para obtener el compuesto del título (631 mg, 53%) como un sólido.
EJEMPLO 165D (r(2R.5R)-1-f4-r6-(morfolin-4-inp¡ridin-3-illfenil)pirrol¡din-2.5-di- ¡Hbis((2-aminobencen-4,1 -di-il)carbamoil(2S)pirrolid¡n-2,1 -di- iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1.2-di-ilD)biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 165C (628 mg, 0.576 mmoles) y Ni-Ra 2800 (628 mg) se combinan en THF (40 mi). La mezcla se hidrogena a 2.11 kg/cm2 durante 4 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (2% a 5%) para obtener el compuesto del título (590 g, 99%) como un sólido. 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 0.88 (d, J = 6.61 Hz, 6 H) 0.91 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.62 - 1.69 (m, 2 H) 1.82 - 2.04 (m, 8 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 2.52 - 2.56 (m, 2 H) 3.37 - 3.41 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H) 3.65 - 3.70 (m, 4 H) 3.78 - 3.85 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 4.36 - 4.44 (m, 2 H) 4.87 (s, 4 H) 5.06 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 6.36 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.42 (d, J = 8.02 Hz, 2 H) 6.57 (d, J = 1.19 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.89 Hz, 1 H) 6.96 (d, J = 8.02 Hz, 2 H) 7.23 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.68 (dd, J=8.78, 2.49 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 2.49 Hz, 1 H) 9.24 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1030.6 (M+H) + .
EJEMPLO 166 ((2S)-1-r(2S)-2-{5-r(2R.5R)-5-{2-r(2S}-1-{(2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -H-r6-(morfolin-4-il)piridin-3-il1fenil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -W-3-metil- 1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 165D (520 g, 0.505 mmoles) y ácido acético (0.087 mi, 1.514 mmoles) se combinan en tolueno (10 mi). La mezcla se agita a 50°C durante 4 horas. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (2% a 5%) para obtener el compuesto del título (309 mg, 62%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.73 - 0.90 (m, 12 H) 1.70 - 1.76 (m, 2 H) 1.84 - 2.05 (m, 8 H) 2.14 - 2.21 (m, 2 H) 2.55 -2.60 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.62 - 3.69 (m, 4 H) 3.75 - 3.87 (m, 4 H) 4.02 - 4.08 (m, 2 H) 5.06 - 5.17 (m, 2 H) 5.40 -5.47 (m, 2 H) 6.40 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.75 (d, J = 8.89 Hz, 1 H) 7.02 - 7.20 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.39 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 8.60 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 11.96 - 12.11 (m, 2 H); MS (ESI + ) m/z 994.5 (M + H)+.
EJEMPLO 167 r(2S)-1-f(2S)-2-r5-(4-f5-(4-(2-rf2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1 -r4-(piperidin-1-il)fenill-1 H-pirrol-2-il)fenil)- 1 H-imidazol-2-illpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iHcarbamato de metilo El Ejemplo 26E y 4-piperidinoanilina (Maybridge) se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 26F, 26G, 74C, 19D, y 74E para proveer el compuesto del título (106 mg).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.83 (d, J = 6.73 Hz, 6 H) 0.87 (d, J = 6.73 Hz, 6 H) 1.50 - 1.62 (m, 6 H) 1.90 - 2.15 (m, 10 H) 3.13 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 (m, 4 H) 4.04 (m, 2 H) 5.04 (m, 2 H) 6.47 (m, 2 H) 6.80 - 7.35 (m, 10 H) 7.42 (m, 2 H) 7.53 (m, 4 H) 11.73 (s, 2 H).
EJEMPLO 168 r(2S)-1-((2S)-2-r5-(4-{5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-iH-1 H- imidazol-5-¡IKenil)-1-r4-(triciclor3.3.1.1~3,7~ldec-1-il)fenill-1 H- pirrol-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-iHpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 - oxobutan-2-iHcarbamato de metilo El Ejemplo 26E y clorhidrato de 4-(1 -adamantanil)anilina (Enamina) se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 26F, 26G, 74C, 19D, y 74E para proveer el compuesto del título (320 mg).
H RMN (400 MHz, metanol-D4) d 0.91 (m, 12 H) 1.75 -2.35 (m, 25 H) 3.64 (s, 6 H) 3.84 (m, 2 H) 4.00 (m, 2 H) 4.20 (m, 2 H) .12 (m, 2 H) 6.48 (s, 2 H) 7.02 (m, 6 H) 7.31 (m, 4 H) 7.46 (m, 6 H) .72 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
EJEMPLO 169 r 2S)-1-f(2S)-2-r5-(4-f5-(4-(2-f(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarboninaminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1 -r4-(morfolin-4-il)feniH-1 H-pirrol-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-iHpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo El Ejemplo 26E y 4-morfolinoanilina (Aldrich) se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 26F, 26G, 74C, 19D, y 74E para proveer el compuesto del título (133 mg).
H NMR (400 Hz, DMSO-D6) d 0.83 (d, J = 6.83 Hz, 6 H) 0.87 (d, J = 6.61 Hz, 6 H) 1.88 - 2.17 (m, 10 H) 3.11 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.70 - 3.80 (m, 8 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 5.04 (m, 2 H) 6.41 - 6.51 (m, 2 H) 6.84 - 7.35 (m, 10 H) 6.93 - 7.02 (m, 6 H) 11.71 - 12.03 (m, 2 H).
EJEMPLO 170 f(2S)-1-r(2S -2-(5-bromo-4-f4-r(2S.5S -5-(4-(5-bromo-2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-ilHenil)-1 -(4-ter-butilfen¡npirrolid¡n-2-¡l1fenil)-1 H- imida2Ql-2-¡l)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-¡l)carbamato de metilo A una solución del Ejemplo 44 (0.100 g, 0.106 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) a temperatura ambiente se agrega N-bromosuccinimida (0.019 mi, 0.223 mmoles). Después de 15 minutos, la reacción se lava con NaHC03 saturado y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (elución con gradiente al 1% de 0% a 4% de MeOH-CH2CI2; columna de 12 g) para proveer 60 mg (51%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.8 (d, J = 6.61 Hz, 6 H) 0.87 (d, J=6.56 Hz, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.72 - 1.75 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 7 H) 2.10 - 2.15 (m, 5 H) 3.53 (s, 6 H) 3.70 -3.75 (m, 4 H) 4.00 = 4.06 (m, 2 H) 4.96 - 5.00 (m, 2 H) 5.27 - 5.35 (m, 2 H) 6.24 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.97 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.24 - 7.35 (m, 6 H) 7.60 - 7.65 (m, H) 12.41 (m, 2 H).
EJEMPLO 171 f(2S)-1-r(2S)-2-(5-f4-r(2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5-(4-f5-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-4H- 1.2.4-triazol-3-il>fenil)pirrolidin-2-il1fenil -4H-1.2.4-triazol-3- il)pirrolidin-1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo y. f 2S¾-1-rf2S)-2-(5-(4-r(2R.5R -1-(4-ter-butilfenil -5-(4-(5-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-4H- 1.2.4-triazoi-3-ilKenil)pirrolidin-2-infenil>-4H-1.2.4-triazot-3- ihpirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo EJEMPLO 171A 4.4,- - 4-ter-butilfeniMpirrolidin-2.5-di-il)di benzoato de di metilo Una mezcla del Ejemplo 42C (0.5 g, 0.974 mmoles), Et3N (0.407 mi, 2.92 mmoles) y [1,1'- B¡s(difen¡lfosfino)ferroceno]d¡cloropalad¡o(ll) (71.3 mg, 0.097 mmoles) en metanol (20 mi) se somete a una atmósfera de monóxido de carbono gas (4.22 kg/cm2) durante 24 horas a 100°C . La mezcla se filtra a través de celita y se concentra. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 25% de EtOAc en hexanos) permite obtener 396 mg (86%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 472 (M + H) + .
EJEMPLO 171B 4,4'-(1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)dibenzohidrazida Una mezcla del Ejemplo 171A (350 mg, 0.742 mmoles) e hidrazina (0.140 µ?, 4.45 mmoles) en metanol (10 mi) se somete a reflujo durante 72 horas. La mezcla se concentra para obtener 350 mg del compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros.
MS (ESI) m/z 472 (M + H)+.
EJEMPLO 171C 2S.2,S¾-2.2,-(5.5,-(4.4'-M-(4-ter-butilfen¡npirrolidin-2.5-di- il)bis(4,1-fen¡len))bis(4H-1.2,4-triazol-5,3-di-il))dipirrol¡din-1- carboxilato de ter-butilo Una mezcla del Ejemplo 171B (105 mg, 0.223 mmoles), (S)-1-N-Boc-2-ciano-pirrolidina (175 mg, 0.891 mmoles), y K2C03 (9.23 mg, 0.067 mmoles) en n-butanol (0.5 mi) se calienta a 150°C durante 90 minutos en un microondas. La mezcla se diluye con EtOAc y después se lava con H20 y salmuera. El orgánico después se seca (MgSO„), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 90% de EtOAc en hexanos) permite obtener 59 mg (32%) del compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros.
MS (ESI) m/z 829 (M + H) + .
EJEMPLO 171D Pentaclorhidrato de (Sl-5.5'-(4.4,-(1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5- di-il)bis(4.1-fenilennbis(3-((S)-pirrolidin-2-il)-4H-1.2.4-triazol) Una mezcla del Ejemplo 171C (59 mg, 0.071 mmoles) en HCI 4/dioxano (2 mi) se deja agitar durante una hora. La mezcla se concentra para obtener 58 mg (100%) del compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros.
MS (ESI) m/z 628 (M + H) + .
EJEMPLO 171E f(2S)-1-r 2S -2-(5-f4-r(2S.5S>-1-(4-ter-butilfenil)-5-(4-(5-r(2S)-1-((2S)-2-r(metox¡carbonihamino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-4H- 1.2.4-triazol-3-il)feninpirrolidin-2-¡nfenilV4H-1.2.4-triazol-3- il)pirrolidin-1 -??-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo f(2S -1-r(2S)-2-(5-f4-r(2R.5R¾-1-(4-ter-butilfenil)-5-(4-(5-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)p¡rrolidin-2-¡n-4H- 1.2.4-triazol-3-il)fenil)pirrolidin-2-illfenil)-4H-1.2.4-triazol-3- il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Una mezcla del Ejemplo 171D (58 mg, 0.071 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (25 mg, 0.142 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (30 mg, 0.157 mmoles), 1 -hidroxi-benzotriazol hidratado (24 mg, 0.157 mmoles) y N-metilmorfolina (78 µ?, 0.712 mmoles) en DMF (1 mi) se deja agitar durante toda la noche. La mezcla se diluye con EtOAc. El orgánico después se lava con H20 y salmuera. El orgánico después se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El compuesto se somete a purificación con HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1% para obtener ambos compuestos del título del Ejemplo 171 (24 mg, 70%) los cuales eluyen primero (isómeros trans) y el compuesto del título del Ejemplo 172 el cual eluye en segundo lugar (isómero Cis). 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.27 (d, J=6.72 Hz, 2 H), 0.71 (dd, J=6.61, 2.49 Hz, 2 H), 0.78 - 0.95 (m, 9 H), 1.03 (d, J=6.07 Hz, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.22 (s, 2 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 1.82 - 2.30 (m, 10 H), 3.52 (s, 6 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.71 -3.92 (m, 3 H), 4.00 - 4.16 (m, 2 H), 5.07 - 5.15 (m, 1 H), 5.25 - 5.34 (m, 2 H), 5.65 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J=8.73, 3.20 Hz, 2 H), 6.94 (dd, J = 8.78, 2.82 Hz, 2 H), 7.16 - 7.46 (m, 6 H), 7.83 - 7.92 (m, 4 H), 14.01 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 943 ( + H)+.
EJEMPLO 172 K2S)-1-r(2S)-2-(5-l4-r(2R.5S)-1-(4-ter-butilfenin-5-(4-(5-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-4H- 1.2.4-triazol-3-il>feninpirrolidin-2-¡nfenil>-4H-1.2,4-triazol-3- il)pirrolidin-1 -??-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El compuesto del título, Ejemplo 172, es el segundo compuesto en eluir descrito en los procedimientos para el Ejemplo 171E. El procedimiento permite obtener 21 mg (61%) del compuesto del título (isómero cis). 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.27 (d, J=6.29 Hz, 2 H), 0.71 (d, J=6.61 Hz, 2 H), 0.81 - 0.96 (m, 9 H), 1.03 (d, J=6.07 Hz, 12 H), 1.12 (s, 9 H), 1.22 (s, 2 H), 1.82 - 2.30 (m, 12 H), 3.52 (s, 6 H), 3.72 - 3.91 (m, 4 H), 4.03- 4.17 (m, 2 H), 4.33 (d, J=4.23 Hz, 1 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 5.09 - 5.18 (m, 2 H), 6.33 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.03 (dd, J = 8.78, 3.04 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 4 H), 7.92 - 8.01 (m, 4 H), 13.84 (s, 2 H), MS (ESI) m/z 943 (M + H) + EJEMPLO 173 f(2S¾-1-r(2S>-2- 2-f4-r(2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5-(4-f4-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-iH-1 H- imidazol-2-il)fenil)pirrolidin-2-infenil)-1 H-imidazol-4-il)pirrolidin- 1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo y. ((2S)-1-r(2S)-2-(2-f4-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenin-5-(4-f4-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-2-il>fenil)pirrolidin-2-iHfenil)-1 H-imidazol-4-il)pirrolidin- 1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 173A 4.4'-(1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)dibenzonitrilo Una mezcla del Ejemplo 42C (1.0 g, 1.948 mmoles) y CuCN (523 mg, 5.84 mmoles) en dimetilformamida (9.5 mi) se calienta a 160°C durante 4.5 horas en un microondas. La mezcla se vierte en una mezcla de dimetilamina/H20 (1/10) y se extrae con EtOAc (3 x 150 mi). Los orgánicos combinados se lavan con H20 y salmuera. El orgánico después se seca (MgS04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 20% de EtOAc en hexanos) permite obtener 395 mg (50%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 406 (M + H) + .
EJEMPLO 173B 4.4'-(1 -(4-ter-but¡lfenil)pirrolidin-2,5-di-il)dibencim¡dato de dimetilo Una mezcla del Ejemplo 173A (0.5 g, 1.233 mmoles) en MeOH anhidro (12 mi) a 0°C se le burbujea una cantidad en exceso de HCI (g) durante 45 minutos. La mezcla después se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentra para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 173C 4.4'-(1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-ihdibencimidamida Una mezcla del Ejemplo 173B (0.579 g, 1.233 mmoles) en MeOH anhidro (12 mi) a 0°C se le burbujea una cantidad en exceso de NH3 (g) durante 45 minutos. La mezcla después se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentra y se somete a purificación mediante cromatografía (columna C18 de fase invertida utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1 %) para obtener el compuesto del título como una mezcla de isómeros trans; el isómero Cis se desecha.
MS (ESI) m/z 440 (M + H)+.
EJEMPLO 173D (S)-1 -((S)-2-(2-diazoacetinpi rrolidi n-1 -il)-3-meti l-1 -oxobutan-2- ilcarbamato de meti lo Una mezcla del Ejemplo 37B (1 00 mg , 0.367 mmoles) y Et3N ( 1 54 µ? , 1 .1 02 mmoles) en tetrahid rofurano (4 mi) a 0°C se agrega cloroformiato ¡sobutilo (50 µ?, 0.386 mmoles). La mezcla después se agita a 0°C durante 30 minutos seg uido por adición de exceso de diazometano en Et20. La mezcla se deja llegar lentamente hasta temperatura ambiente en el transcurso de 3 horas . La mezcla después se concentra y se diluye con EtOAc. El orgánico se lava después con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. El orgánico se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. La pu rificación mediante cromatografía (gel de sílice, 100% de EtOAc) permite obtener 82 mg (75%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 297 (M + H) + .
EJEMPLO 173E (S)-1 -((S)-2-(2-bromoaceti l)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2- ilcarbamato de metilo Una mezcla del Ejemplo 173D (70 mg, 0.236 mmoles) en HOAc (0.6 mi) a temperatura ambiente se agrega HBr al 48% (80 µ?, 0.709 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vierte en hielo/H20 y se extrae con CH2CI2 (3 x 75 mi). El orgánico se seca (Na2S04), se filtra y se concentra para obtener 63 mg (76%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 350 (M + H) + .
EJEMPLO 173F f(2S¾-1-r 2S)-2-(2-(4-r(2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5- 4-(4-r(2S)-1-{(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-2-il)fenihpirrolidin-2-iHfenil)-1 H-imidazol-4-il)pirrolidin- 1 -???-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Y_ f(2S -1-r(2S)-2-(2-f4-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfen¡n-5- 4-f4-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-met¡lbutanoil>pirrol¡din-2-¡n-1 H- imidazol-2-il)fenM)pirrolidin-2-iHfenil)-1 H-imidazol-4-il)pirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo Una mezcla del Ejemplo 173E (59.6 mg, 0.171 mmoles), Ejemplo 173C (25 mg, 0.057 mmoles) y K2C03 (65 mg, 0.470 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mi) se somete a reflujo durante 4 horas. La mezcla se diluye con CH2CI2 y se lava con H20 y salmuera. El orgánico después se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El compuesto se somete a purificación con HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1% para obtener 4.5 mg (6.7%) del compuesto del título del Ejemplo 173 (isómeros Trans). 1H RMN (base libre) (400 MHz, D SO-d6) d ppm 0.78 -0.89 (m, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.68 - 1.74 (m, 4 H), 1.88 - 2.04 (m, 8 H), 3.52 (s, 6 H), 3.70 - 3.78 (m, 4 H), 4.04 (t, J = 8.19 Hz, 2 H), 5.07 (t, J=4.61 Hz, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 6.21 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 6.82 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 8.67 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.13 Hz, 4 H), 7.78 (d, J=8.13 Hz, 4 H), 7.82 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 12.11 -12.20 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z 941 (M+H) + .
EJEMPLO 174 ((2SM-rf2S)-2-f6-rf2R.5R -5-f2-r(2S -1-f(2S -2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- bencimidazol-6-il>-1-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-¡n-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Pcarbamato de metilo El Ejemplo 109C y 6-metoxipiridin-3-amina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 113A (se utiliza diclorometano como el solvente y la ciclización se efectúa a temperatura ambiente durante la noche), 165C, 113C, y 166 para proveer el compuesto del título el cual se purifica mediante HPLC en una columna de fase invertida C18 semi-preparativa utilizando un gradiente de 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1% para obtener 27 mg del compuesto del título 1H RMN (base libre) (400 Hz, D SO-d6) d ppm 0.76 -0.86 (m, 12 H), 1.69 - 1.76 (m, 2 H), 1.84 - 2.04 (m, 4 H), 2.13 - 2.22 (m, 4 H), 2.52 - 260 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.55 (s, 3 H), 3.76 - 3.85 (m, 4 H), 4.05 (t, J=8.40 Hz, 2 H), 5.08 - 5.16 (m, 2 H), 5.31 - 5.41 (m, 2 H), 6.36 - 6.45 (m, 2 H), 6.74 (dd, J = 9.00, 3.04 Hz, 2 H), 7.05 (t, J=8.57 Hz, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, J = 17.02 Hz, 3 H), 7.28 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.13 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.13 Hz, 1 H), 12.03 (s, 2 H), MS (ESI) m/z 864 (M + H)+ EJEMPLO 175 ff2S¾-1-r(2S -2-(6-r(2R.5R¾-1-r6-(dimetilamino piridin-3-¡n-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrol¡din- 2-??-1 H-bencimidazol-6-il>pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2- ¡l)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 175 A N.N-dimetil-5-nitropirid¡n-2-amina Una mezcla de 2-cloro-5-nitropiridina (5.0 g, 31.5 mmoles) y solución al 40% de dimetilamina (10.66 g, 95 mmoles) en etanol (40 mi) se calienta a 75°C durante 1 hora La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diuye con CH2CI2 y se lava con NaHC03 acuoso saturado (3 x 100 mi) y salmuera. El orgánico se seca (MgS0 ), se filtra y se concentra para obtener 5.27 g (100%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 168 (M + H)+ EJEMPLO 175B N2.N2-dimetilpiridin-2.5-diamina Una mezcla del Ejemplo 175A (5.27 g, 31.5 mmoles) y níquel Raney (5.27 g, 90 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mi) se somete a una atmósfera (2.11 kg/cm2) de gas hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y se concentra para obtener 4.3 g (100%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 138 (M + H)+.
EJEMPLO 175C (í2S)-1-r(2S)-2-(6-r(2R.5R)-1-r6-(dimetilam¡no)pir¡din-3-in-5-(2-T(2S)-1 -{ (2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolid¡n- 2-ÍH-1 H-bencimidazol-6-il>pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2- il>pirrolidin-1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El Ejemplo 175B se procesa utilizando los métodos referidos o descritos en el Ejemplo 174 para proveer el compuesto del título (8.5 mg).
H R N (base libre) (400 MHz, D SO-d6) d ppm 0.75 -0.86 (m, 12 H), 1.71 (d, J=4.99 Hz, 2 H), 1.86 - 2.05 (m, 6 H), 2.12 -2.23 (m, 3 H), 2.55 (s, 2 H), 2.70 (s, 6 H), 3.16 (s, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.05 (t, J = 8.35 Hz, 2 H), 5.09 - 5.18 (m, 2 H), 5.33 (d, J=5.53 Hz, 2 H), 6.33 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=9.05, 2.98 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 7.19 - 7.31 (m, 4 H), 7.34 - 7.48 (m, 2 H), 12.02 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z 877 (M + H) + .
EJEMPLO 176 ff2S)-1-r(2S)-2-f6-r(2R.5R)-1-f8-ter-butilpiridin-3-il)-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolid¡n-1 - ¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il>carbamato de metilo Se procesa 6-ter-butilpiridin-3-amina utilizando los métodos referidos o descritos en el Ejemplo 174 para proveer el compuesto del título (62.5 mg) del compuesto del título.
H RMN (base libre) (400 MHz, DMSCW6) d ppm 0.74 -0.88 (m, 12 H), 1.08 (s, 9 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.83 - 2.04 (m, 7 H), 2.12 - 2.23 (m, 4 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 3.16 (d, J=5.20 Hz, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.76 - 3.85 (m, 4 H), 4.00 - 4.11 (m, 3 H), 5.08 -5.16 (m, 2 H), 5.37 - 5.46 (m, 2 H), 6.54 - 6.61 (m, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, 2 H), 7.08 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 3.25 Hz, 1 H), 12.04 (d, J=27.76 Hz, 2 H).
S (ESI) m/z 890 ( + H)+.
EJEMPLO 177 f(2S)-1-r(2S)-2-(6-{(2S.5S)-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrol¡din-2-¡n-1 H - bencimidazol-6-il1-1 -r6-(piperidin-1 -il)piridin-3-illpirrolidin-2-il>- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -i ? -3 -metí 1-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo EJEMPLO 177A 5-((2S,5S)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)p¡rrolidin-1-il)-2-(piperidin- 1 -¡Qpiridina Se procesa (1 R,4R)-1 ,4-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)butan-1 ,4-diol (que se prepara utilizando (S)-(+)-alfa,alfa-difenil-2-pirrolidin-metanol y el método del Ejemplo 109C) (0.60 g, 1.5 mmoles) utilizando el método descrito en el Ejemplo 182A para obtener el compuesto del título (0.41 g, 50%).
EJEMPLO 177B í2S.2'S -1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4,-((2S.5S)-1-(6-(piperid¡n-1-il)piridin-3-il)pirrolidin-2.5-di-il)bis(2-nitro-4.1-fenilen))bis(azandi- inbis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 177A (0.20 g, 0.369 mmoles) se combina con el producto del Ejemplo 116C (0.30 g, 1.11 mmoles), carbonato de cesi (0.336 g, 1.03 mmoles), Xantfos (38 mg, 0.066 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (20.3 mg, 0.022 mmoles). Se agrega 1,4-dioxano anhidro (3.7 mi), y la mezcla se burbujea con N2 gas durante 15 minutos. La mezcla resultante se agita en un tubo sellado a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca (NaS04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea dos veces (gel de sílice, 0-10% de MeOH/CH2CI2) permite obtener el compuesto del título (235 mg, 60%).
EJEMPLO 177C (2S.2,S)-1.1,-f(2S.2,S)-2.2'-(4,4,-((2S.5S)-1-í6-(piperidin-1- il)pirid¡n-3-il)pirrol¡din-2,5-di-il)bis(2-amino-4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)b¡s(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3- metil-1 -oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo A una solución del producto del Ejemplo 177B (237 mg, 0.234 mmoles) en etanol (1.2 mi) y tetrahidrofurano (1.2 mi) se agrega óxido de platino(IV) (13.29 mg, 0.059 mmoles). La mezcla se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora aproximadamente. La mezcla se filtra con celite, se lava con metanol y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0-10% de MeOH/CH2CI2) permite obtener el compuesto del título (186 mg, 84%).
EJEMPLO 177D f(2S)-1-r(2S)-2-(6-f(2S.5S)-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarboninaminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-6-il)-1 -r6-(piperidin-1 -il)piridin-3-illpirrolidin-2-il)- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡H-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo A una solución del producto del Ejemplo 177C (113 mg, 0.119 mmoles) en tolueno (1.2 mi) se agrega ácido acético (34 µ?, 0.593 mmoles) y tamices moleculares 3A. La mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa (C18) utilizando un gradiente de solventes de 10-90% de CH3CN en agua (0.1% de TFA). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se concentran al vacío, y el residuo se particiona entre NaHC03 acuoso saturado, y CH2CI2. La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (9 mg, 8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 - 0.85 (m, 7 H), 0.87 (dd, J=6.7, 3.0 Hz, 6 H), 1.23 (s, 1 H), 1.43 (s, 6 H), 1.72 (s, 2 H), 1.97 (s, 5 H), 2.18 (s, 3 H), 3.09 (s, 4 H), 3.30 (s, 2 H), 3.53 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 3.81 (s, 4 H), 4.07 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 6.48 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.59 - 6.64 (m, 1 H), 7.05 (s, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 4 H), 7.37 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 12.06 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z 916 (M + H)+.
EJEMPLO 178 2Sl-1-r(2S)-2-(6-((2R.5R¾-5-l2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metox¡carbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-6-il)-1 -r6-(trifluorometil)piridin-3-iHpirrolidin-2-il)- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- ¡Pcarbamato de metilo El Ejemplo 109C y 5-amino-2-(trifluorometil)piridina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 182A, 177B, 177C, y 177D para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.79 - 0.89 (m, 15 H), 1.61 (s, 4 H), 1.97 (s, 6 H), 2.19 (s, 5 H), 3.50 - 3.58 (m, 7 H), 3.82 (s, 4 H), 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 4 H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 11.94 (d, J = 12.9 Hz, 2 H).
MS m/z 901 (M + H)+.
EJEMPLO 179 N-(metoxicarbonin-L-valil-N-f4-r(2S.5S)1-(4-ter-butilfenin-5-(2- ((2S)-1-rN-(metoxicarbonin-L-valil1pirrolidin-2-il>-1 H- bencimidazol-5-¡l)pirrolidin-2-iHfenil)-L-prolinamida Y.
N-(metoxicarbonih-L-valil-N-f4-r(2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)-5-(2- f(2S)-1-rN-(metoxicarbonin-L-valillDirrolidin-2-il)-1 H- bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-¡nfenil)-L-prolinamida EJEMPLO 179A 1 -(4-cloro-3-nitrofen¡n-4-(4-nitrofenil)butan-1 ,4-diona A una mezcla de cloruro de zinc (39.1 g, 287 mmoles) en benceno (215 mi) se agrega dietilamina (22.24 mi, 215 mmoles) y 2-metilpropan-2-ol (20.57 mi, 215 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agregan en una porción 2-bromo-1 -(4-nitrofenil)etanona (35.0 g, 143 mmoles) y 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (42.9 g, 215 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega H2S04 acuoso al 5% (50 mi) y se agita vigorosamente para inducir la precipitación. El sólido resultante se recolecta mediante filtración y se lava sucesivamente con benceno, agua, metanol, y CH2CI2. El sólido se seca al vacío para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 179B 1 -(4-cloro-3-nitrofenil)-4-(4-nitrofenil)butan-1 ,4-diol A una solución del producto del Ejemplo 179A (10.0 g, 27.6 mmoles) en EtOH (220 mi) se agrega borohidruro de sodio (2.190 g, 57.9 mmoles) en varias porciones en el transcurso de 1 hora. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtra a través de celita, y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con HCI 1 N acuoso. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (9.29 g, 92%).
EJEMPLO 179C 1-(4-ter-butilfenin-2-(4-cloro-3-nitrofenin-5-(4- nitrofenil pirrolidina A una solución del producto del Ejemplo 179B (9.29 g, 25.3 mmoles) en CH2CI2 anhidro (200 mi) a 0°C se agrega trietilamina (10.53 mi, 76 mmoles), seguido por adición mediante goteo de cloruro de metansulfonilo (4.93 mi, 63.3 mmoles). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas, y después se concentra al vacío. El sólido resultante se disuelve en DMF anhidra (70 mi), se agrega 4-ter-butilanilina (40.4 mi, 253 mmoles), y la mezcla resultante se agita a 50°C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en HCI 1 N acuoso helado (500 mi) para obtener un precipitado de color amarillo. El precipitado se recolecta mediante filtración y se seca para obtener el compuesto del título (13.2 g).
EJEMPLO 179D 4-(1-(4-ter-butilfenil)-5-(4-nitrofenil)pirrolidin-2-il)-N-(4- metoxibencil)-2-nitroanilina El producto del Ejemplo 179C (13.2 g, 27.5 mmoles) y 4-metoxibencilamina (18 mi, 139 mmoles) se combinan y se agitan a 145°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, y se agrega CH2CI2. El precipitado resultante se filtra, y el filtrado se lava sucesivamente con HCI 1 N acuoso y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-25% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (5.0 g, 31%).
EJEMPLO 179E 4-(5-(4-aminofenin-1-í4-ter-butilfenil)pirrolidin-2-il)-N1-(4- metoxibencil)bencen-1 ,2-diamina A una solución del producto del Ejemplo 179D (2.74 g, 4.72 mmoles) en EtOH (25 mi) y THF (25 mi) se agrega óxido de platino(IV) (0.5 g, 2.2 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de H2 durante toda la noche. La mezcla se filtra a través de celita, se lava con metanol, y el filtrado se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-45% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (1.74 g, 71%).
EJEMPLO 179F (2S)-2-(4-(5-(3-((S)-1 -(ter-butoxicarbon¡np¡rrolidin-2- carboxamido)-4-(4-metoxibencilamino)fenil)-1 -(4-ter- butilfeninpirrolidin-2-ihfenilcarbamoil)pirrolidin-1 -car box i lato de ter-butilo A una mezcla del producto del Ejemplo 179E (1.74 g, 3.33 mmoles), ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1.793 g, 8.33 mmoles) y HATU (3.17 g, 8.33 mmoles) en DMSO (33 mi) se agrega base de Hunig (1.746 mi, 10.00 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se particiona entre H20 y CH2CI2. La capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-25% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (2.1 g, 69%).
EJEMPLO 179G (2S)-2-(4-(5-(4-amino-3-((S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2- carboxamido)fenil)-1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2- il)fenilcarbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución del producto del Ejemplo 179F (1.06 g, 1.16 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) y H20 (2 mi) se agrega 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ) (0.316 g, 1.393 mmoles) en varias porciones. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y se lava con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-25% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (0.53 g, 57%).
EJEMPLO 179H (2S)-2-(4-(5-(2-((S)-1-(ter-butoxicarboninpirrolidin-2-¡n-1 H- benzord1imidazol-5-il)-1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2- ¡nfenilcarbamoinpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución del producto del Ejemplo 179G (0.526 g, 0.662 mmoles) en ácido acético (4.73 mi, 83 mmoles) se agita a 65°C durante 1 hora. La mezcla resultante se particiona entre CH2CI2 y NaMC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con Na2S0 > se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-2.5% de MeOH en CH2CI2 para obtener el compuesto del título (0.23 g, 45%).
EJEMPLO 1791 (S)-N-(4-((2S.5S)-1-<4-ter-butilfenm-5-<2-gS¾-pirrolidin-2-iD- H- benzord1imidazol-5-il)pirrolidin-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida Y. fS)-N-(4-f(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenih-5-(2-((S)-pirrolidin-2-in-1H- benzordTimidazol-5-iDpirrolidin-2-il)fenil)pirrol¡din-2-carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 179H (0.302 g, 0.389 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) se agrega TFA (2.5 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se concentra al vacío, y el producto crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa HPLC (C18) utilizando un gradiente de solventes de 10-100% de acetonitrilo en H20 (0.1% de TFA). El isómero trans-pirrolidina eluye antes que el isómero cis-pirrolidina. Las fracciones que contienen el isómero trans se concentran al vacío, y el residuo se particiona entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (83 mg, 37%).
EJEMPLO 179J N-(metoxicarboniD-L-valil-N-(4-r(2S.5S)1-(4-ter-butilfenin-5-(2- f(2S)-1-rN-(metoxicarbon¡n-L-valillpirrolidin-2-¡l)-1 H- bencimidazoi-5-il)pirrolidin-2-infenil>-L-prolinamida y.
N-(metoxicarbonin-L-valil-N-(4-r(2R.5R)-1-f4-ter-butilfen¡n-5-í2- f(2S)-1-rN-(metoxicarbonil)-L-valillpirrolidin-2-il)-1 H- bencimidazol-5-¡l)pirrol¡din-2-¡l1fenil)-L-prolinam¡da A una mezcla del producto del Ejemplo 1791 (83 mg, 0.144 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (63 mg, 0.361 mmoles), y HATU (0.137 g, 0.361 mmoles) en DMSO (1.5 mi) se agrega base de Hunig (0.101 mi, 0.578 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se particiona entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-3.5% de MeOH en CH2CI2 para obtener los compuestos del título (80 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74 - 0.99 (m, 12 H), 1.09 (s, 9 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 1.81 - 2.05 (m, 6 H), 2.07 -2.24 (m, 2 H), 3.50 - 3.56 (m, 6 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.76 - 3.85 (m, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 4.43 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1 H), 5.08 -5.16 (m, 1 H), 5.16 - 5.25 (m, 1 H), 5.26 - 5.37 (m, 1 H), 6.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.88 - 6.97 (m, 2.5 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 7.11 -7.20 (m, J = 5.7 Hz, 2.5 H), 7.21 - 7.34 (m, 2 H), 7.37 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 0.5 H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 0.5 H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 9.98 (s, 1 H), 12.01 (m, 1 H).
MS m/z 891.6 (M + H)+.
EJEMPLO 180 ((2SM-r(2S^-2-(4-(4-rf2R.5RM-(4-ter-butilfen¡n-5-(4-f5-cloro-2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin- 2-ÍI1-1 H-¡midazol-4-il)fenil)pirrol¡din-2-illfenil)-5-cloro-1H- imidazol-2-il)pirrolidin-1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo A una solución del producto del Ejemplo 43 (114 mg, 0.121 mmoles) en CH2CI2 (1.2 mi) se agrega N-clorosuccinimida (54 mg, 0.41 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 9 horas. La mezcla se diluye mediante CH2CI2 y se lava con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra, y se concentra al vacío. El producto crudo se somete a HPLC de fase inversa (C18) utilizando un gradiente de solventes de 40%-100% de acetonitrilo en agua (0.1% de TFA). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se concentran al vacío. El residuo se purifica en una placa de CCF preparativa, eluyendo con 3% de MeOH en CH2CI2 para obtener el compuesto del título (3.5 mg, 3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.80 - 0.92 (m, 12 H), 1.11 (s, 9 H), 1.72 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 1.87 - 2.04 (m, 6 H), 2.05 -2.23 (m, 2 H), 3.53 (s, 6 H), 3.72 - 3.82 (m, 2 H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.98 (dd, J=6.8, 3.5 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 2 H), 6.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 4 H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 4 H), 12.41 (s, 2 H).
MS m/z 1009.1 (M + H)+.
EJEMPLO 181 f(2S -1-r(2S)-2-(4-f4-r(2R.5R¾-1-(4-ter-butil-2-clorofenih-5-(4-(5- cloro-2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H-imidazol-4-iHfenil)pirrolidin-2- il1fenil)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 - oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 43 (114 mg, 0.121 mmoles) se somete al procedimiento descrito en el Ejemplo 180 para obtener el compuesto del título (4.7 mg, 4%). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 -0.89 (m, 12 H), 1.05 (s, 9 H), 1.85 - 1.97 (m, 10 H), 2.04 - 2.18 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.69 - 3.81 (m, 4 H), 4.03 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 4.95 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 2 H), 5.53 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 4 H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 4 H), 12.34 (s, 2 H).
MS m/z 1045.1 (M + H) + .
EJEMPLO 182 r(2S>-1-f(2S)-2-r4-(4-((2S.5S)-5-(4-f2-r(2S -1-f 2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il}fenil)-1 -r6-(piperidin-1 -il)pir¡din-3-iHpirrolidin-2- il>fenil)-1 H-imidazol-2-iHpirrolidin-1 -il>-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo EJEMPLO 182A 5-((2S,5S)-2,5-bis(4-bromofenil)pirrolidin-1-il)-2-(pi eridin-1- i piridina A una suspensión del producto del Ejemplo 69A (0.50 g, 1.25 mmoles) en CH2CI2 anhidro (12 mi) a 0°C se agrega Et3N (0.52 mi, 3.75 mmoles), seguido por cloruro de metansulfoniio (0.243 mi, 3.12 mmoles). La mezcla resultante se agita y 0°C durante 90 minutos y después se evapora hasta sequedad. El sólido se disuelve en DMF anhidra (10 mi), y se agrega el Ejemplo 144C (1108 mg, 6.25 mmoles). La mezcla resultante se agita a 40°C durante toda la noche, y se particiona entre HCI 0.2 N acuoso y EtOAc. La capa orgánica se seca con Na2S04l se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de EtOAc y hexano para obtener el compuesto del título (107 mg, 16%).
EJEMPLO 182B r(2S)-1-((2S)-2-r4-(4-f(2S.5S -5-(4-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metox¡carbonillamino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 -re-(piperidin-1-il)piridin-3-ilTpirrolidin-2- il)fenil)-1 H-imidazol-2-¡npirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 182A se somete a los procedimientos descritos en los Ejemplos 42D, 42E, 42F, y 42G para obtener el compuesto del título. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.80 -0.94 (m, 12 H), 1.24 (s, 4 H), 1.44 (s, 6 H), 1.89 - 2.04 (m, 6 H), 2.07 - 2.20 (m, 4 H), 3.12 (s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.77 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.05 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 5.06 (dd, J=6.7, 3.0 Hz, 2 H), 5.19 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 6.45 - 6.53 (m, 1 H), 6.56 - 6.63 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 4 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 4 H), 11.69 (s, 2 H), MS m/z = 968.8 (M + H) + EJEMPLO 183 r(2S)-1-fí2S)-2-r4-(4-f(2S.5S)-5-(4-f2-r 2S>-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il fenil)-1 -r6-(trifluorometil)piridin-3-iHpirrolidin-2- illfenil H-imidazol-2-ill irrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo EJEMPLO 183A 5-((2S,5S)-2,5-b¡s(4-bromofeninpirrolidin-1-m-2- (trifluorometil)pirídina El producto del Ejemplo 69A (1.0 g, 2.5 mmoles) se somete al procedimiento descrito en el Ejemplo 182A, sustituyendo 6-(trifluorometil)piridin-3-am¡na por el Ejemplo 144C, para obtener el compuesto del título (0.13 g, 10%).
EJEMPLO 183B r(2S)-1-((2S)-2-r4-(4-f(2S,5S)-5-(4-(2-r 2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 -re-(trifluorometil)piridin-3-iHpirrolidin-2- il)fenil)-1 H-imidazol-2-inpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Hcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 183A se somete a los procedimientos descritos en los Ejemplos 42D, 42E, 42F, y 42G para obtener el compuesto del título. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, D SO-D6) d ppm 0.75 -0.91 (m, 12 H), 1.84 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 6 H), 2.11 -2.20 (m, J = 10.8, 5.5 Hz, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.76 - 3.91 (m, 4 H), 4.10 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.11 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 5.56 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 4 H), 7.44 - 7.48 (m, J=8.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 4 H), 7.76 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.97 (s, 2 H), 14.50 (s, 2 H).
MS m/z 953.6 (M + H)+.
EJEMPLO 184 ((2S)-1-r(2S)-2-(6-f(2R.5R)-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-6-il>-1 -r2-(piperidin-1 -ihpirimidin-5-M1pirrolidin-2-il>- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1-iH-3-metil-1 -oxobutan-2- i carbamato de metilo EJEMPLO 184A 2-(piperidin-1 -il)pirimidin-5-amina A una suspensión de 2-cloro-5-nitropirimidina (1.5 g, 9.40 mmoles) en EtOH (15 mi) se agrega piperidina (2.79 mi, 28.2 mmoles), y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 2 horas. La mezcla fría se concentra al vacío, y el residuo se particiona entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío para obtener un sólido (1.65 g, 84%). El sólido se coloca en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mi y se disuelve en THF (20 mi). Se agrega suspensión acuosa de Ni-Raney 2800 (1.650 g, 28.1 mmoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas bajo H2 gas a una presión de 2.11 kg/cm2. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (1.4 g, 99%).
EJEMPLO 184B 5-((2R,5R)-2.5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-(piperidin- 1 -iDpirimidina El producto del Ejemplo 109C (1.09 g, 2.72 mmoles) se somete a las condiciones descritas en el Ejemplo 182A, sustituyendo el Ejemplo 184A por el Ejemplo 144C, para obtener el compuesto del título (0.59 g, 40%).
EJEMPLO 184C { 2S)-1 -r(2S)-2-í6-f (2R.5R)-5-f 2-rí2S)-1 -U2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-6-iQ-1 -r2-(piperidin-1 -il)pirimidin-5-iHpirrolidin-2-il>- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -i H -3 -metí 1-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 184B se somete a los procedimientos descritos en los Ejemplos 177B, 177C, y 177D para obtener el compuesto del título. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.71 - 0.91 (m, 12 H), 1.24 (s, 2 H), 1.32 - 1.41 (m, 4 H), 1.44 - 1.52 (m, 2 H), 1.82 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 1.92 - 2.26 (m, 12 H), 3.86 (s, 6 H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.20 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 2 H), 5.54 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
MS m/z 917.5 (M + H)+.
EJEMPLO 185 ff2S)-1-rf2S)-2-(5-f4-rf2S.5S)-5-(4-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbon¡namino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-5-il>fenil)-1 -(4-r6-(morfolín-4-il)piridin-3-infenil)pirrolidin-2-infenil)-1H-imidazol-2-¡npirrolidin-1-il1-3-metil- 1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo Y. (f2S)-1-r(2S)-2-(5-f4-r(2R.5R)-5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H- imidazol-5-il fenil)-1 -(4-r6-(morfolin-4-il)piridin-3-infenil>pirrolidin-2-N1fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil- 1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 185A 2,5-bis(4-bromofenil)-1 -(4-yodofenil)pirrolidina El producto del Ejemplo 42B (1.39 g, 2.499 mmoles) en DMF (6.25 mi) se trata con 4-yodoanilina (Aldrich, 4.38 g, 19.99 mmoles), se calienta a 40-50°C durante dos horas, se enfría y se diluye en EtOAc. La capa de EtOAc se lava 3 X 50 mi con HCI 1 M, con agua, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho ISCO con 40 g de sílice eluyendo con 0-20% de EtOAc en hexano permite obtener el compuesto del título como una espuma de color canela como una mezcla de estereoisomeros (0.96 g, 66 %).
MS (ESI) m/z 584 (M + H) + .
EJEMPLO 185B 4-(5-(4-(2.5-bis(4-bromofenil)pirro idin-1 -il)fenil)piridin-2- iUmorfolina El producto del Ejemplo 185A (0.1 g, 0.171 mmoles), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (0.050 g, 0.171 mmoles), fosfato de potasio (0.028 mi, 0.343 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1.570 mg, 1.715 µ????) y 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-214,8-trioxa-6-fosfaadamante (1.504 mg, 5.14 pmoles) se combinan en THF (1.2 ml)/agua (0.4 mi). La mezcla se rocía con nitrógeno durante 15 minutos se diluye en EtOAc, se lava con bicarbonato de sodio 1 M, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho Isco con 12 g de sílice eluyendo con 20-70% de EtOAc en hexano permite obtener el compuesto del título como un polvo de color crema (91 mg, 86%). %).
MS (ESI) m/z 620 (M + H)+.
EJEMPLO 185C f(2S)-1-r(2Si-2-(5-(4-r(2S.5S)-5-(4-(2-r(2S)-1-{(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-8H-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1 -(4-r6-(morfolin-4-il)piridin-3-infenil>pirrolidin-2-illfenil>-1 H-imidazol-2-ihpirrolidin-1 -ill-3-metil- 1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo L {(2S)-1-r(2Si-2-(5-<4-r(2R.5Ri-5-(4-f2-r(2Si-1-((2S}-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-5-il)fenil)-1 -(4-r6-(morfolin-4-il)piridin-3-iHfenil)pirrolidin-2-iHfenil>-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -i ? -3-meti I - 1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 185B se procesa como se describe en el Ejemplo 42D, 42E, 42F, y 42G para obtener los compuestos del título. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-d6) d 0.77 - 0.94 (m, 12 H) 1.71 - 2.47 (m, 16 H) 3.36 - 3.42 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.63 - 3.71 (m, 4 H) 3.74 - 3.84 (m, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.79 (d, J=4.23 Hz, 1 H) 5.02 - 5.11 (m, 2 H) 5.24 - 5.32 (m, 1 H) 6.37 (d, J=8.89 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J = 14.91, 8.95 Hz, 1 H) 7.12 - 7.78 (m, 15 H) 8.23 - 8.31 (m, 1 H) 11.64 - 12.11 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z 1046 (M + H) + .
EJEMPLO 186 ( 2S)-1-r(2S)-2-(4-f4-r(2S.5S)-1-f4-ciclopropilfenin-5-(4-f2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- ¡midazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-M1fen¡l)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1-ill-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 95B se purifica mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak IB eluyendo con una mezcla de hexano/THF/metanol (85/10/5). El compuesto del título es el segundo de los 2 diastereómeros en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.35 - 0.42 (m, 2 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H) 0.80 - 0.92 (m, 12 H) 1.58 - 1.65 (m, 1 H) 1.67 -1.71 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 6 H) 2.07 - 2.17 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.70 - 3.85 (m, 4 H) 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.06 (dd, J=6.72, 2.82 Hz, 2 H) 5.16 - 5.25 (m, 2 H) 6.19 (d, J = 8.67 Hz,, 2 H) 6.64 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 7.09 - 7.32 (m, 6 H) 7.36 - 7.69 (m, 6 H) 11.60 - 12.09 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 924.6 (M + H).
EJEMPLO 187 (r(2R.5R)-1-(3-r6-(morfolin-4-inpiridin-3-illfenil)pirrolidin-2.5-di- illbisf (2-am¡nobencen-4.1 -di-il)carbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di- itr(2S)-3-metil-1-oxobutan- ,2-di-in>)biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 187A (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -(3-yodofenit)pirrolidina El mesilato del Ejemplo 109C (4.17 g, 7.48 mmoles) en DMF (15 mi) se trata con 3-yodoanilina (Aldrich, 7.2 mi, 59.8 mmoles), se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y se diluye con EtOAc. La capa de EtOAc se lava 3 X 50 mi con HCI 1 M, con agua, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho Isco con 300 g de sílice eluyendo con 10-30% de EtOAc en hexano permite obtener el compuesto del título como una espuma de color amarillo brillante (2.6 g, 60 %).
MS (ESI) m/z 584 (M + H) + .
EJEMPLO 187B 4-(5- 3-a2R.5R)-2.5-bis(4-cloro-3-nitrofeninpirrolidin-1- il)fenil)piridin-2-il)morfolina El producto del Ejemplo 187A (1.4 g, 2.396 mmoles), 4-(5- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pir¡din-2-il)morfolina (0.695 g, 2.396 mmoles), fosfato de potasio (1.017 g, 4.79 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.022 g, 0.024 mmoles) y 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamante (0.021 g, 0.072 mmoles) se combinan en THF (18 ml)/agua (6 mi). La mezcla se rocía con nitrógeno durante 15 minutos, se agita durante 6 horas se diluye en EtOAc, se lava con bicarbonato de sodio 1 M, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho Isco con 120 g de sílice eluyendo con 20-60% de EtOAc en hexano permite obtener el compuesto del título como un vidrio de color amarillo (1.1 g, 74%).
MS (ESI) m/z 620 (M + H)+.
EJEMPLO 187C (r(2R,5R)-1-(3-r6-(morfolin-4-il)p¡ridin-3-il1fenil>pirrolidin-2,5-di- illbisf (2-aminobencen-4.1 -di-i Dea rbamoiK 2S)pirrolidin-2,1 -di- iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1.2-di-¡n>)biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 187B (0.5 g, 0.806 mmoles), procesa utilizando los métodos en los Ejemplos 165C y 165D para obtener el compuesto del título (400 mg, 45% dos pasos). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (dd, J = 11.82, 6.61 Hz, 12 H) 1.35 - 2.22 (m, 14 H) 3.36 - 3.46 (m, 8 H) 3.52 (s, 6 H) 3.56 - 3.86 (m, 4 H) 3.97 - 4.43 (m, 4 H) 4.85 (s, 4 H) 5.09 (s, 2 H) 6.25 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 6.42 - 6.51 (m, 3 H) 6.58 (s, 2 H) 6.66 (d, J=7.59 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 3 H) 7.36 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.51 (dd, J = 8.73, 2.33 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 2.06 Hz, 1 H) 9.23 (s, 2 H).
S (ESI) m/z 1031 (M+H)\ EJEMPLO 188 f(2S)-1-r(2S)-2-f5-rí2R.5R)-5- 2-r(2S)-1-l(2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutano¡l)pirrolidin-2-il1-1 H- bencim¡dazol-5-il}- -(3-r6-(morfolin-4-il)piridin-3- ¡Hfenil)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-il)p¡rrolidin-1 -ill-3-metil- 1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 187C (0.4 g, 0.388 mmoles) se trata con ácido acético (0.089 mi, 1.553 mmoles) en tolueno (7.77 mi) a 50°C durante 4 horas, se enfría y se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con bicarbonato de sodio al 10%, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho Isco Gold con 12 g de sílice eluyendo con 1-6% de MeOH en diclorometano permite obtener el compuesto del título (183 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.71 - 0.90 (m, 12 H) 1.62 - 2.28 (m, 14 H) 3.37 - 3.43 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.64 - 3.68 (m, 4 H) 3.80 (s, 4 H) 4.05 (t, J = 8.35 Hz, 2 H) 5.08 - 5.19 (m, 2 H) 5.48 (s, 2 H) 6.29 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 6.54 - 6.64 (m, 2 H) 6.76 (d, J = 8.89 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=4.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.13 Hz, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.46 (s, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 12.01 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z 995 (M + H)+.
EJEMPLO 189 r(2S.3R)-1-f(2S)-2-r(4-((2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5-r4-((r(2S)-1- ((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutano¡l)pirrolidin-2- incarbonil)amino)fen¡npirrolídin-2-il>fenil)carbamoiHpirrolidin-1- il}-3-metoxi-1 -oxobutan-2-iHcarbamato de metilo EJEMPLO 189A (S¾-2-(4-í(2S.5S)-1-(4-ter-butilfenin-5-f4-f(S)-1-((S)-2- (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)p¡rrolidin-2- carboxamido)fenihpirrolidin-2-il)fenilcarbamoil)pirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo A una solución del producto del Ejemplo 213 (33 mg, 0.052 mmoles) en DMSO anhidro (0.5 mi) se agrega ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (13.3 mg, 0.062 mmoles), HATU (23.5 mg, 0.062 mmoles) y base de Hunig (18 µ?, 0.10 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se particiona entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-10% de MeOH en CH2CI2 para obtener el compuesto del título (33 mg, 76%).
EJEMPLO 189B r(2S.3 )-1-f(2S)-2-r(4-((2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil)-5-r4-((r(2S)-1- í(2S)-2-r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2- ¡Hcarbonil)amino feninpirroHdin-2-il>fenil)carbamoiHpirrolidin-1 - il)-3-metox¡-1 -oxobutan-2-iHcarbamato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 189A (30 mg, 0.036 mmoles) en una mezcla 1:1 de CH2CI2:TFA (0.4 mi) se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se concentra al vacío, y el residuo se particiona entre NaHC03 acuoso saturado y EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para obtener un sólido. El sólido se somete al procedimiento descrito en el Ejemplo 189A (27 mg), sustituyendo ácido (2S,3R)-3-metoxi-2- (metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico, para obtener el compuesto del título (17 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, D SO-D6) d ppm 0.85 - 0.97 (m, 6 H), 1.08 - 1.19 (m, 12 H), 1.60 - 1.66 (m, 2 H), 1.80 - 2.05 (m, 8 H), 2.08 - 2.20 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.58 - 3.72 (m, 2 H), 3.76 - 3.87 (m, 2 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.26 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 4.38 - 4.46 (m, 2 H), 5.15 (d, J = 6.40 Hz, 2 H), 6.17 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.24 Hz, 4 H), 7.32 (t, J=8.84 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=8.57, 2.06 Hz, 4 H), 9.96 (d, J = 15.51 Hz, 2 H).
MS (ESI) m/z 910.6 (M + H)+.
EJEMPLO 190 (G1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-dHHbis(bencen-4.1 -di- ilcarbonilhidrazina-2.1-di-ilcarbonil(2S)pirrolidin-2.1 -di-iir(2S)-3- metil-1 -oxobutan-1.2-di-il1>)biscarbamato) de dimetilo A una solución del producto del Ejemplo 171B (50 mg, 0.106 mmoles) y el producto del Ejemplo 37B (72 mg, 0.27 mmoles) en DMSO anhidro (1 mi) se agrega HATU (100 mg, 0.27 mmoles) y base de Hunig (56 µ?, 0.32 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos, y después se particiona entre H20 y EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-10% de MeOH en CH2CI2 para obtener el compuesto del título (68 mg, 65%) como una mezcla de estereoisómeros cis y trans. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.81 - 0.98 (m, 12 H), 1.08 - 1.17 (m, 9 H), 1.64 - 1.77 (m, 2 H), 1.78 - 2.06 (m, 8 H), 2.07 - 2.22 (m, 2 H), 3.50 - 3.55 (m, 6 H), 3.58 - 3.69 (m, 2 H), 3.70 - 3.83 (m, 2 H), 3.96 - 4.08 (m, 2 H), 4.38 - 4.49 (m, J=8.13 Hz, 2 H), 4.76 - 4.87 (m, 0.7 H), 5.28 - 5.40 (m, 1.3 H), 6.14 - 6.33 (m, 2 H), 6.92 - 7.08 (m, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, J = 8.02 Hz, 5 H), 7.62 (d, J = 8.35 Hz, 1 H), 7.79 - 7.96 (m, 4 H), 9.87 - 9.98 (m, 2 H), 10.31 - 10.44 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z 981.1 (M + H)+.
EJEMPLO 191 f(2S)-1-r(2S -2-(5-f4-r(2S.5S¾-1-(4-ter-butilfenin-5-f2-r(2S)-1- 2S)- 2-f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-iHfenil>-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo 2¿ ((2S)-1-r(2S)-2-(5-f4-r(2R.5R -1-f4-ter-butilfenih-5-(2-r(2S)-1-((2S)- 2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoinpirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-iHfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1-iH-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo EJEMPLO 191A 1-(4-bromofenin-4-f4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-diona Se trata cloruro de zinc (2.73 g, 20 mmoles) benceno anhidro (10 mi) seguido por dietilamina (1.55 mi, 15 mmoles) y ter-butanol (1.4 mi, 15 mmoles) y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.75 horas hasta que se disuelven todos los sólidos. A la suspensión turbia se agrega 4'-cloro-3'-nitroacetofenona seguido por 2,4'-dibromoacetofenona y la suspensión de color amarillo claro resultante se agita a temperatura ambiente durante 68 horas. La suspensión de color blanco espesa resultante se trata con 25 mi de ácido sulfúrico acuoso al 5% con agitación y la suspensión resultante se filtra. El sólido se lava con agua (50 mi), MeOH (50 mi) y CH2CI2 (50 mi), después se seca al vacío a temperatura ambiente durante 1 hora y a 55°C durante 5 horas lo que produce el compuesto del título como un sólido de color blanco, 3.4 g, 86%.
EJEMPLO 191B 1 -(4-bromofenil)-4-(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-diol El producto del Ejemplo 191 A (4.62 g, 11.65 mmoles) se mezcla con EtOH (100 mi) y la suspensión resultante se trata en porciones en un lapso de cinco minutos con NaBH4 sólido (0.97 g, 25.6 mmoles). La suspensión espumosa resultante se agita y se calienta a reflujo durante 1 hora. La reacción se considera completa mediante LC-MS. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío hasta un residuo oleoso. El residuo se disuelve en CH2CI2 y se aplica a una columna de 80 g de gel de sílice. La columna se eluye con un gradiente de hexano/acetona, 90/10 a 20/80 en un lapso de 32 minutos. Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran al vacío lo que produce el compuesto del título como un sólido de color blanco, 3.14 g, 67%.
EJEMPLO 191C Dimetansulfonato de 1 -(4-bromofenil)-4-(4-cloro-3- nitrofenil)butan- ,4-di-ilo El producto del Ejemplo 191B (3.14 g, 7.84 mmoles) se disuelve en 70 mi de CH2CI2 y se enfría en un baño de hielo-acetona hasta -10°C. Se agrega trietilamina (3.82 mi, 27.4 mmoles) mediante goteo a la solución fría, seguido por adición mediante goteo de cloruro de metansulfonilo (1.53 mi, 19.59 mmoles) en 20 mi de CH2CI2 en el transcurso de 10 minutos. La solución clara resultante se agita en el frío durante 90 minutos. La reacción se considera completa mediante análisis de LC-MS y el solvente se elimina al vacío lo que deja un sólido de color amarillo claro como el compuesto del título, (4.36 g, 100%), que se utiliza directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 191D 2-(4-bromofenil)-1 -(4-ter-butilfenil)-5-(4-cloro-3- nitrofeniDpirrolidina El sólido de color amarillo claro, obtenido en el Ejemplo 191C (4.36 g, 7.84 mmoles) se trata con DMF (15 mi) seguido por adición mediante goteo de 4-ter-butilanilina (12.47 mi, 78 mmoles), después se coloca en un baño de aceite a 52°C y se agita durante un total de 12 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta un residuo oleoso. La mezcla se diluye con 100 mi de EtOAc y se lava con 50 mi de HCI 0.5 M. La capa acuosa se extrae por retroceso con 100 mi de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHC03 al 10%, NaCI al 10%, se secan con Na2S04(s) anhidro, se filtran y el solvente se elimina al vacío lo que deja a un aceite de color rojizo. El aceite se disuelve en CH2CI2 (10 mi) y aplica a una columna de 80 g de gel de sílice. La columna se eluye con un gradiente de hexano/acetona, 90/10 hasta 30/70 en el transcurso de 32 minutos. El compuesto del título se aisla como una mezcla 1:1 de isómeros cis y trans-pirrolidina, 3.13 g, 75%.
EJEMPLO 191E 4-(5-(4-bromofenin-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2-il)-N-(2.4- dimetoxibencih-2-nitroanilina El producto del Ejemplo 191D (1.1 g, 2.14 mmoles) se trata con 2,4-dimetoxibencilamina (3.22 mi, 21.41 mmoles) y la suspensión resultante se calienta a 140°C (baño de aceite) durante 1 hora. La mezcla de reacción de color rojo homogénea resultante se concentra al vacío lo que deja a un aceite de color rojo. El aceite se diluye con 30 mi de CH2CI2, el sólido se filtra y se aplica el filtrado a una columna de 120 g de gel de sílice. La columna se eluye con CH2CI2 en el transcurso de 25 minutos. Las fracciones se combinan y se concentran al vacío lo que produce el compuesto del título como un sólido espumoso de color naranja como una mezcla de estereoisómeros (1.18 g).
EJEMPLO 191F 4-f5-(4-bromofenin-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2-ih-N1-(2,4- dimetoxibencil)bencen-1 ,2-d ¡amina El producto del Ejemplo 191E (1.18 g, 1.831 mmoles) se disuelve en una mezcla de THF(10 ml):EtOH(10 ml):EtOAc (10 mi), se trata con Pt02 (42 mg) y se evacúa 10 minutos, seguido por introducción de H2 (g) mediante globo. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Al siguiente día, la mezcla de reacción se filtra y el solvente se elimina a al vacío lo que deja un sólido espumoso de color verde oscuro. El sólido se disuelve en 10 mi de CH2CI2 se aplica a una columna de 40 g de gel de sílice y se eluye con un gradiente de hexano/EtOAc; 90/10 hasta 30/70 en el transcurso de 20 minutos. El compuesto del título se aisla como un sólido espumoso de color blanco como una mezcla de isómeros 0.54 g, 48%.
EJEMPLO 191G (2S)-1-((2S)-2-(5-(5-(4-bromofenil)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2- il)-2-(2.4-dimetoxibencilamino)fenilcarbamoil)pirrolidin-1 - i I > - 3 - metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metilo Se disuelven ácido (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico (0.339 g, 1.245 mmoles) y HOBt (0.191 g, 1.245 mmoles) en DMF (4 mi) se enfría en un baño de hielo y se trata con EDAC (0.245 g, 1.245 mmoles) y N-Metilmorfolina (NMM) (0.55 mi, 4.98 mmoles). La solución resultante se agita 5 minutos en el baño de hielo, se trata mediante goteo con el producto del Ejemplo 191F en DMF (4 mi) y la mezcla oscura resultante se agita en el baño de hielo durante 1 hora después a temperatura ambiente durante 18 horas. Al siguiente día, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mi) y la capa orgánica se lava con NaHC03 al 10% y NaCI al 10%, se seca con Na2S04(s) anhidro, se filtra y el solvente se elimina al vacío lo que deja un residuo oleoso como el compuesto del título como una mezcla de isómeros (0.65 g).
ESI+ (m/z): 868.2.
EJEMPLO 191H (2S -(t2Si-2-(2-amino-5-(5-(4-bromofenin-1-(4-ter- butilfen¡l)pirrolidin-2-il)fenilcarbamoil)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 - oxobutan-2-ilcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 191G (0.65 g, 0.748 mmoles) se disuelve en CH2CI2 (10 mi) después se agrega ácido trifluoroacético concentrado (2 mi, 26 mmoles)) y la mezcla de reacción se agita 10 minutos. El solvente se elimina al vacío y el residuo se vuelve a evaporar dos veces a partir de CH2CI2 y una vez a partir de tolueno. El residuo se disuelve en EtOAc (100 mi) se lava con NaHC03 al 10%, se seca con Na2S04(s) anhidro, se filtra y el solvente se elimina al vacío lo que deja un material espumoso de color café como el compuesto del título como una mezcla de isómeros (0.5 g).
EJEMPLO 1911 (2S)-1-((2S)-2-(6-(5-(4-bromofenil)-1-(4-ter-butilfen¡l)pirrolidin-2- il)-1 H-benzord1imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2- ilcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 191H (0.5 g, 0.696 mmoles) se trata con ácido acético (5 mi, 87 mmoles) y se calienta en un baño de aceite a 75°C durante 70 minutos. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío lo que deja un residuo oleoso. El residuo se disuelve en EtOAc (100 mi) se lava con NaHC03 al 10% (20 mi) y NaCI al 10% (20 mi), se seca con Na2S04(s) anhidro, se filtra y el solvente se elimina al vacío lo que deja un sólido espumoso de color café. El residuo se disuelve en 10 mi de CH2CI2 y se aplica a una columna de 12 g de gel de sílice. La columna se eluye con un gradiente de CH2CI2/MeOH, 99/1 a 95/5 en el transcurso de 15 minutos y el producto se aisla como un sólido de color canela como una mezcla de isómeros (0.31 g).
ESI(m/z) + : 702.3.
EJEMPLO 191J í2S -1-((2S)-2-f6-(1-(4-ter-butilfen¡n-5-f4-(4.4.5.5-tetrametil-1,3.2- dioxaborolan-2-¡l)fenil)pirrol¡din-2-il)-1 H-benzord1imidazol-2- ¡l)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metilo El producto del Ejemplo 1911 (0.31g, 0.442 mmoles), bis(pinacolato)diboro (0.34 g, 1.327 mmoles) y acetato de potasio (0.17 g, 1.77 mmoles) se combinan y se disuelven en tolueno (5 mi), se agrega el complejo 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio(ll) diclorometano (32 mg, 0.044 mmoles) y la mezcla de reacción se burbujea con N2 durante 5 minutos, se sella y se coloca en un baño de aceite a 95°C durante 2 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (100 mi) se lava con agua (20 mi) y NaCI al 10% (20 mi), se seca con Na2SO„(s) anhidro, se filtra y el solvente se elimina al vacío lo que deja un aceite de color café. El aceite se disuelve en CH2CI2 (10 mi), se aplica a una columna de 12 g de gel de sílice y la columna se eluye con un gradiente de hexano:EtOAc, 50:50 a 0:100 en el transcurso de 18 minutos. El compuesto del título se aisla como un sólido de color blanco como una mezcla de isómeros (0.23 g).
EJEMPLO 191K (2S -2-f5-(4-M-(4-ter-butilfenil)-5-(2- (S)-1-((S -2- (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoihpirrolidin-2-il)-1 H - benzord1imidazol-6-il)pirrolidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2- ¡l)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 191J (0.23 g, 0.308 mmoles) y el producto del Ejemplo 26D (0.195g, 0.615 mmoles) se combinan en un tubo de microondas de 20 mi y se disuelven en tolueno (1.5 ml)/etanol (1.5 mi). A esta solución se agrega carbonato de sodio acuoso 1 0.92 mi, 0.92 mmoles) seguido por complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio(ll) diclorometano (23 mg, 0.036 mmoles) y la mezcla resultante se burbujea con N2 durante 10 minutos, se sella y se calienta a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (50 mi). La capa de carbonato acuosa se separa y la capa orgánica se lava con agua (20 mi) y NaCI al 10% (20 mi), se seca con Na2S04(s) anhidro, se filtra y el solvente se elimina al vacío lo que deja un sólido espumoso. El sólido se disuelve en 10 mi de CH2CI2 y se aplica a una columna de 12 g de gel de sílice. La columna se eluye con un gradiente de CH2CI2/MeOH, 99/1 a 95/5 en el transcurso de 20 minutos. El compuesto del título se obtiene como un sólido de color canela como una mezcla de isómeros (0.11 g).
EJEMPLO 191L Cloruro de (2S)-2-(5-(4-(1 -(4-ter-butilfen¡n-5-(2-((SM -((S)-2- (metoxicarbonilam¡no)-3-metilbutanoihpirrolidin-2-il)-1 H- benzoGd^imidazol-6-il)p^Grolid¡n-2-il)feni?-1 H-imidazol-2- ¡npirrolidinio El producto del Ejemplo 191K (0.11 g, 0.28 mmoles) se disuelve en dioxano (2 mi), después se agrega HCI 4 N/dioxano (1 mi). La masa sólida resultante se agita 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se elimina al vacío lo que deja un sólido de color canela como el compuesto del título como una mezcla de isómeros (0.092 g) la cual se almacena al vacío durante toda la noche.
EJEMPLO 191M ff2S)-1-r(2S -2-f5-f4-rr2S.5S)-1-í4-ter-butilfenil¾-5-f2-r(2S>-1-^(2S)- 2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-6-il pirrol¡din-2-iHfenil>-1H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo y. ((2S)-1-r 2S)-2-f5-f4-r 2R.5R)-1-(4-ter-butilfen¡n-5-f2-r(2S)-1-f(2S)- 2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-6-il>pirrolidin-2-infenil>-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 191L (0.092 g, 0.116 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0.020 g, 0.116 mmoles) y HOBt (000.018 g, 0.116 mmoles) se combinan en un matraz de fondo redondo de 25 mi y se disuelve en DMF (1 mi). La mezcla de reacción se coloca en un baño de hielo y se trata con EDAC (0.022 g, 0.116 mmoles) y N-metilmorfolina (0.12 mi, 1.091 mmoles. La mezcla de reacción de color amarillo claro se agita en el baño de hielo durante 1 hora, después se agita a temperatura ambiente durante 9 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 mi) se lava con agua (20 mi) y NaCI al 10% (20 mi), se seca con Na2S04(s) anhidro, se filtra y el solvente se elimina al vacío lo que deja un residuo oleoso. El residuo se disuelve en 5 mi de CH2CI2 y se aplica a una columna de 12 g de gel de sílice. La columna se eluye con un gradiente de CH2CI2/MeOH, 99/1 a 95/5 en un lapso de 22 minutos. El compuesto del título se aisla a partir de la primera fracción que eluye de la columna como un sólido de color blanco que consiste de una mezcla de isómeros trans-pirrolidina, 21 mg, 19%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.71 - 0.95 (m, 12 H) 1.11 (s, 9 H) 1.99 (m, 6 H) 2.13 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (m, 4 H) 4.04 (m, 4 H) 5.06 (m, 2 H) 5.11 - 5.15 (m, 1 H) 5.18 - 5.26 (m, 1 H) 5.32 (m, 1 H) 6.25 (m, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 1 H) 7.05 (m, 2 H) 7.33 (m, 6 H) 7.61 (m, 2 H) 11.53 (s, 1 H) 11.68 (s, 1 H) 12.00 (m, 2 H).
ESI + : 914.5.
EJEMPLO 192 ((2S)-1-r(2S -2-(5-f4-r(2R.5S)-1-(4-ter-butilfenil -5-(2-r(2S -1-{(2S)- 2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolid¡n-2-¡n-1 H- bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-infenil)-1 H-imidazol-2-inpirrolidin- 1 -??-3-metil-l -oxobutan-2-il>carbamato de metilo _¿ ff2S)-1-rf2S)-2-(5-(4-r(2S,5R -1-(4-ter-butilfen¡n-5-{2-r(2S)-1-f(2S)- 2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoinpirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-6-M)pirrolidin-2-iHfenil>-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo El compuesto del título se aisla a partir de la última fracción que eluye de la columna descrita en el Ejemplo 191 M como un sólido de color blanco como una mezcla de isómeros cis- pirrolidina, 18 mg, 17%. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.71 - 0.95 (m, 12 H) 1.11 (s, 9 H) 1.99 (m, 6 H) 2.13 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (m, 4 H) 4.04 (m, 4 H) 4.72 (m, 1H), 4.83 (m, 1 H) 5.11 - 5.15 (m, 1 H) 5.18 - 5.26 (m, 1 H) 5.32 (m, 1 H) 6.25 (m, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 1 H) 7.05 (m, 2 H) 7.33 (m, 6 H) 7.61 (m, 2 H) 11.53 (s, 1 H) 11.68 (s, 1 H) 12.00 (m, 2 H).
ESI + : 914.5.
EJEMPLO 193 (r(2S.5S)-1-f4-r6-(morfol¡n-4-il)piridin-3-¡nfenil)pirrolidin-2,5-d¡- illbisf bencen-4.1-di-iliminor(2S)-3-metil-1 -oxobutan- ,2-di- ¡ID)biscarbamato de dimetilo . (r(2R.5R)-1- -r6-(morfoHn-4-iHpiridin-3-infenil>pirrolidin-2.5-di- illbisf bencen-4.1 -di-iliminor(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- ilD)biscarbamato de dimetilo El Ejemplo 86A y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)pirid¡n-2-il)morfolina se procesan utilizando en forma secuencial los métodos de los Ejemplos 99A, 99B, y 1F (sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (38.2 mg, 0.218 mmoles) por ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico). HPLC de fase inversa (Ci8) provee el compuesto del título, un sólido de color blanco, como una mezcla 1:1 de diastereómeros trans (40.4 mg, 50.6% de rendimiento). 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.89 (d, J=6.72 Hz, 12 H) 1.67 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 3.37 -3.41 (m, 4 H) 3.53 (d, J=2.06 Hz, 6 H) 3.67 (d, J = 5.10 Hz, 4 H) 3.94 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.33 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.89 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 6 H) 7.32 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.54 (d, J = 7.92 Hz, 4 H) 7.66 (dd, J = 8.84, 2.55 Hz, 1 H) 8.26 (d, J = 2.49 Hz, 1 H) 10.01 (s, 2 H).
S ESI( + ) m/z @ 806.5 (M + H) + .
EJEMPLO 194 ff(2S.5S)-1-r4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il feniHpirrolidin-2,5-di- il)bisfbencen-4 -di-ilcarbamoil^Slpirrolidin^.l-di-iir^Sl-S- metil-l -oxobutan- ,2-di-¡n>)biscarbamato de dimetilo) EJEMPLO 194A 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de etilo En un matraz Morton de 500 mi equipado para agitación mecánica se agrega a temperatura ambiente bajo nitrógeno 2-(4-nitrofenil)acetato de etilo (10.0 g, 55.2 mmoles), dimetilformamida anhidra (200 mi) 18-corona-6 (2.189 g, 8.28 mmoles) y yoduro de metilo (23.13 mi, 370 mmoles). El matraz se enfría en un baño de hielo y se agrega en porciones hidruro de sodio como una dispersión al 60% en aceite mineral (7.73 g, 193 mmoles) para mantener la temperatura interna en o por debajo de +10°C. la adición requiere de 53 minutos. Al terminar la adición la mezcla de reacción se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. El enfriamiento subsiguiente en un baño de hielo es seguido por la adición mediante goteo de agua (200 mi) con agitación vigorosa. La mezcla se particiona entre agua (1200 mi) y éter etílico (200 mi). La fase acuosa se extrae con éter etílico (3 x 200 mi cada una) y los orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 150ml), se secan con MgS04, se filtra y se concentran para proveer el compuesto del título en rendimiento casi cuantitativo suficientemente puro para uso tal como se aisla.
EJEMPLO 194B 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1 -ol A una solución del producto del Ejemplo 1 94A (1 2.32 g, 55.2 mmoles) en THF anhid ro (300 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agrega mediante goteo a través de cánula BH3 1 M en TH F (200 mi) en el transcu rso de 1 0 minutos y medio. Al completar la adición el matraz se equipa con un condensador y la mezcla se calienta a reflujo bajo nitrógeno en un baño de aceite durante 1 0 horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente. La reacción se extingue mediante la adición cuidadosa mediante goteo de metanol (60 mi) . La mezcla resultante se concentra hasta un aceite el cual se disuelve después en acetato de etilo ( 1 50 mi) y se trata con HCI 1 N y se deja agitar a temperatura ambiente durante una hora . La fase orgánica resultante se lava con salmuera (4 x 50 mi) , se seca con MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en tolueno (25 mi) y se vuelve a concentrar. El sólido oleoso se suspende en hexano (50 mi) y se recolecta mediante filtración al vacío. La torta se lava con hexano (50 mi) después se seca al vacío para proveer el compuesto del título (9.55 g , 89% de rendimiento) como u n sólido de color naranja claro.
MS (DC I+) m/z @ 21 3.1 (M + N H4) + .
EJ EM PLO 1 94C 2-(4-ami nofenil)-2-metilpropan-1 -ol El producto del Ejemplo 1 94B (0.321 g , 1 .644 mmoles) se disuelve en una mezcla de TH F (10 mi) y etanol (2ml) . A esto se agrega óxido de platino (IV) (0.030 g , 0.1 31 mmoles) . El matraz se tapa con un septo y los contenidos se desgasifican al vacío tres veces. Se introduce hidrógeno mediante un globo y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Se agregan 38.2 mg ad icionales (0.167 mmoles) de catalizador en dos alícuotas antes del análisis cromatográfico q ue indica que el material de partida se consumió. Después de agitar durante toda la noche bajo hidrógeno la mezcla se filtra a través de un tapón de arena/celita seguido por u n enjuague con acetato de etilo. El filtrado se concentra hasta seq uedad y el residuo se pu rifica mediante cromatog rafía en gel de sílice modificada con amina eluyendo con acetato de etilo-hexano comenzando en 8% y avanzando hasta 66% de acetato de etilo pa ra proveer el compuesto del título (0.3645 g , 68% de rendimiento) como un aceite claro.
MS (DC I+) m/z @ 183.1 (M + N H4) + .
EJ EMPLO 194D 2-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-nitrofeninpirrolidin-1 -¡l)fenil)-2- metilpropan-1 -ol El producto del Ejemplo 1 94C (0.595g , 3.60 mmoles) se combina en DM F (3 mi) con dimetansulfonato de ( 1 R,4R)-1 ,4-bis(4-nitrofenil)butan-1 ,4-di-ilo (0.259 g , 0.530 mmoles) , preparado como se describe en el Ejemplo 37C, después se calienta durante toda la noche bajo nitrógeno en un baño de aceite a 50°C. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se lava con agua (3 x 25 mi), se seca con MgS04, se filtra y se concentra hasta un aceite. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano proveen el compuesto del título (0.0835 g, 34.1% de rendimiento) como un semisólido de color naranja.
EJEMPLO 194E 2-(4-((2S.5S)-2.5-bis(4-aminofeninpirrol¡din-1-infenil)-2- metilpropan-1 -ol El producto del Ejemplo 194D (83.5 mg, 0.181 mmoles) se hace reaccionar como se describe en el Ejemplo 99B para proveer el compuesto del título en rendimiento cuantitativo como un sólido de color amarillo claro.
MS (DCI+) m/z @ 402.3 (M + H) + .
EJEMPLO 194F ({(2S.5S)-1-r4-(1 -hidroxi-2-metilproDan-2-¡nfenillp¡rrolidin-2.5-di- ¡l)bis(bencen-4.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3- metil-1 -oxobutan-1.2-di-iH))biscarbamato) de dimetilo El producto del Ejemplo 194E (73.0 mg, 0.181 mmoles) se hace reaccionar con el producto del Ejemplo 37B (104.0 mg, 0.380 mmoles) como se describe en el Ejemplo 37F. El compuesto del título se aisla después de purificación mediante HPLC de fase inversa (C18) como un sólido blanquecino (97.4 mg, 59% de rendimiento). 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.79 -0.96 (m, 12 H) 1.03 (s, 6 H) 1.61 (s, 2 H) 1.76 - 2.04 (m, 8 H) 2.04 -2.17 (m, 2 H) 320 (dd, J = 5.42, 1.84 Hz, 2 H) 3.51 (s, 6 H) 3.60 (dd, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 4.01 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 4.35 - 4.49 (m, 3 H) 5.14 (s, 2 H) 6.16 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.89 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.12 (d, J = 8.57 Hz, 4 H) 7.29 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.48 (d, J = 8.46 Hz, 4 H) 9.97 (s, 2 H).
MS ESI(+), m/z @ 910.7 (M + H)+ EJEMPLO 195 rf1S.2R)-2-metoxi-1-fff2S)-2-r4-f4-f5-r4-f2-ff2S)-1-rN- (metoxicarbonin-0-metil-L-treon¡np¡rrolidin-2-il}-1 H-imidazol-4- mfenin-1-(6-piperidin-1-ilpiridin-3-¡l)-1 H-pirrol-2-il fenil)-1 H- imidazol-2-illpirrolidin-1 -il)carbonil)prop¡Hcarbamato de metilo El compuesto del título se prepara utilizando los métodos del Ejemplo 144E sustituyendo ácido (2S,3S)-3-metoxi-2- (metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (S)-2- (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico para proveer el compuesto del título (280 mg, 37% de rendimiento). 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d 12.12 - 11.70 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.63- 7.49 (m, 4H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.34 -7.03 (m, 7H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 6.54 - 6.41 (m, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 2H), 4.27 (t, J = 7.6, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.54 (s, 6H), 3.50 -3.43 (m, 4H), 3.17 (s, 6H), 2.19 - 1.88 (m, 10H), 1.61 - 1.44 (m, 6H), 1.12 - 0.99 (m, 6H).
MS (ESI, M + H) m/z = 997 EJEMPLO 196 N-(metoxicarbonil)-L-valil-N-(4-r(2S.5S)-5-(4-{rN-(metoxicarbonil)- L-valinamino)fenil)-1- 4-r6-(morfolin-4-il)piridin-3- iHfenil)pirrolidin-2-¡nfenil)-L-prol¡namida Y.
N-(metox¡carbonil)-L-valil-N-f4-r(2R,5R)-5-(4-aN-(metoxicarbonil)- L-valinamino)fenil)-1-(4-r6-(morfolin-4-il)piridin-3- ¡Hfenil)pirrolidin-2-il1fenil}-L-prolinamida EJEMPLO 196A (2S)-1-(4-(5-(4-aminofenil)-1-(4-(6-morfolinopiridln-3- il)fenil)pirrolidin-2-il)fenilamino)-3-metil-1 -oxobutan-2- ilcarbamato de metilo En un matraz de fondo redondo de 5 mi secado al horno purgado con nitrógeno, se disuelve 4,4'-(1 -(4-(6-morfolinopiridin-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)dianilina (30 mg, 0.061 mmoles; preparada a partir del Ejemplo 86A y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina utilizando los métodos de los Ejemplos 99A y 99B), y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (11.22 mg, 0.064 mmoles) en DMSO anhidro (1 mi), se agrega HATU (26.3 mg, 0.067 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.021 mi, 0.122 mmoles), y la solución de color amarillo se agita a 25°C durante 30 minutos. La reacción se diluye con MeOH (1 mi) y se purifica mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con cartucho Nova Pak HR C186 pm 40 x 100 mm Prep Pak) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de 95:50.1% de TFA en HzO/AcCN hasta 25:750.1% de TFA en H20/AcCN, después 10 minutos hasta 100% AcCN a 20 ml/minuto. Las fracciones puras se concentran mediante evaporación giratoria (vaya de agua 35°) hasta un volumen pequeño, se particiona entre 20% de iPrOH/CHCI3 (50 mi) y NaHC03 acuoso saturado (15 mi), las capas se separan, el extracto orgánico se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (14.6 mg, 37%) como una mezcla de estereoisómeros.
MS (ESI+) m/z 649 (M + H)+, 707 (M+AcCN + NH4)+, 1297 (2M + H)+.
EJEMPLO 196B N-(metoxicarbonil)-L-val¡l-N-f4-r(2S,5S¾-5-(4-(rN-(metoxicarbonil)- L-valinamino fenil)-1-(4-r6-(morfolin-4-ihpiridin-3- ¡Hfenil)pirrolidin-2-¡nfenil)-L-prol¡nam¡da Y.
N-(metoxicarbonil)-L-valil-N-f4-r(2R,5R)-5-(4-frN-(metox¡carbonil)- L-valiHamino)fenil)-1 -(4-r6-(morfolin-4-il)piridin-3- iHfenil)pirrolidin-2-M1fenil)-L-prolinamida En un matraz de fondo redondo de 5 mi purgado con nitrógeno, se disuelve el producto del Ejemplo 196A (14 mg, 0.022 mmoles) en DMSO anhidro (1 mi), se agrega el producto del Ejemplo 37B (6.46 mg, 0.024 mmoles), HATU (9.30 mg, 0.024 mmoles), y di-isopropiletilamina (7.54 µ?, 0.043 mmoles). Se agita a 25°C durante 1 hora, la reacción se diluye con MeOH (1 mi) y se purifica mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con cartucho Nova Pak HR Ci86 pm 40 x 100 mm Prep Pak) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de 95:5 0.1% de TFA en H20/AcCN hasta 25:75 0.1% de TFA en H20/AcCN, después 10 minutos hasta 100% de AcCN a 20 ml/minuto. Las fracciones puras se concentran mediante evaporación giratoria (vaya de agua 35°C) casi hasta sequedad, el residuo se disuelve en CH2CI2/hexanos 1:5 v/v y se evapora (3 veces), y el residuo se seca al vacío para obtener un sólido de color amarillo (11 mg). La sal de TFA se disuelve en 20% de ¡PrOH/CHCI3 (30 mi), se lava minuciosamente con NaHC03 acuoso saturado (5 mi), la fase acuosa se extrae con 20% de ¡PrOH/CHCI3 (20 mi), los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria para obtener los compuestos del título como un sólido de color blanco (7 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.83 - 0.96 (m, 12 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 1.81 - 2.21 (m, 7 H), 3.36 - 3.43 (m, 4 H), 3.49 - 3.56 (m, 6 H), 3.58 - 3.65 (m, 1 H), 3.65 - 3.70 (m, 4 H), 3.75 -3.85 (m, 1 H), 3.94 (t, J = 8.08 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 8.19 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 7.86, 4.93 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 6.32 (d, J = 8.35 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 4 H), 7.21 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 4 H), 7.66 (dd, J=7.86, 1.14 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.17 Hz, 1 H), 10.00 (d, J=3.47 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 903 (M + H) + .
EJEMPLO 197 f(2S¾-1-r(2S -2-(4-(4-r(2S.5S -1-(4-ter-butilfenin-5-(4-f2-r(2S)-1- ((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3.3-dimetilbutanoil)pirrolidin-2- ¡11-1 H-imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-¡llfenil)-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1 -iH-3.3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Y. (f2S)-1-r(2S)-2-(4-(4-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfen¡n-5-(4-(2-r(2S -1- f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3,3-dimet¡lbutanoil)pirrolidin-2- ¡n-1H-im¡dazol-4-¡l)fenil)pirrolidin-2-illfenil)-1H-imidazol-2- ¡npirrolidin-1 -i II -3, 3-d ¡metí 1-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 42F (0.228 g, 0.364 mmoles) se procesa como en el Ejemplo 1 H para obtener 0.035 g (10%) del compuesto del título como un sólido como una mezcla de isómeros trans. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.91 (d, J=7.59 Hz, 18 H) 1.08 (s, 9 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 1.83 - 2.24 (m, 12 H) 3.54 (s, 6 H) 3.70 - 3.80 (m, 2 H) 4.21 (d, J = 7.92 Hz, 2 H) 5.06 (dd, J=6.99, 3.52 Hz, 2 H) 5.15 - 5.25 (m, 2 H) 6.21 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.92 (dd, J=8.73, 2.44 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.14 (dd, J = 8.24, 3.47 Hz, 4 H) 7.37 (s, 2 H) 7.61 (d, J = 8.02 Hz, 4 H) 11.69 (s, 2 H).
MS ESI+ m/z 968.8 (M+H) + .
EJEMPLO 198 n2SM-((2S^-2-rf4-f(2R.5m-5-(4-r((1-r(2S^-2- r(metoxicarbon¡l)amino1-4-(metilsulfaninbutanoil1pirrolid¡n-2- il)carbonil)amino1fenil)-1 -r4-(trifluoromet¡nfenillpirrolidin-2- il)fen¡ncarbamo¡npirrolidin-1 -il)-4-(metilsulfanil)-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo EJEMPLO 198A Acido (S)-2-(meto icarbonilamino)-4-(metilt¡o)butanoico A una solución de ácido (S)-2-amino-4-(metiltio)butanoico (1.0 g, 6.7 mmoles) en dioxano a 0°C se agrega NaOH (11.06 g, 22.12 mmoles) seguido por adición mediante goteo de cloroformiato de metilo (1.04 mi, 13.4 mmoles) y la solución se calienta hasta temperatura ambiente con agitación en el transcurso de 2 horas. La solución se diluye con EtOAc, se lava con HCI 1 N, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (1.3 g, 6.27 mmoles, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.95-2.07 (m, 1H) 2.07-2.13 (m, 3H) 2.14-2.28 (m, 1H) 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 3.71 (s, 3H) 4.52 (br s, 1H) 5.33 (br s, 1H).
EJEMPLO 198B (2S.2'S)-N.N'-(4.4,-((2R,5R)-1-(4-(trifluorometinfeninpirrolidin-2.5- di-il)bis(4,1 -fenilen)dipirrolidin-2-carboxamida El Ejemplo 38A y 4-trifluorometilanilina se procesan utilizando los métodos de los Ejemplos 34A, 34B, 34C, y 34D para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 198C r(2Si-1-{(2S>-2-r(4-((2R.5R)-5-f4-r(H-r(25)-2- r(metoxicarboninamino1-4-(metilsulfanil)butanoinpirrolidin-2- il)carbon¡l)amino1fenil)-1-r4-(trifluorometil)fenillpirrolidin-2- ¡l) enil)carbamoinpirrolidin-1-il>-4-(metilsulfanil)-1-oxobutan-2- illcarbamato de metilo El Ejemplo 198B y el Ejemplo 198A se procesan utilizando el método del Ejemplo 1H para proveer el compuesto del título el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 10-80% de EtOAc/CH2CI2 (29 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.78 (d, J=6.1 Hz, 2H) 1.83-2.00 (m, 6H) 2.02 (s, 6H) 2.04-2.26 (m, 4H) 2.43-2.61 (m, 8H) 3.47-3.83 (m, 4H) 3.69 (s, 6H) 4.75 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 4H) 5.15 (d, J=6.7 Hz, 2H) 5.43 (d, 2H) 6.32 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.09 (d, J=8.5 Hz, 4H) 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 4H) 9.05 (s, 2H).
S (ESI) m/z 971 (M+H)+.
EJEMPLO 199 r(2S.3S)-1- 2S)-2-r(4-((2 .5R)-5-U- (1-f(2S.3S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilpentano¡l)pirrolidin-2- il)carbon¡namino enin-1 -r4-(trifluoromet¡nfenil1pirrolidin-2- il)fenil)carbamoiHpirrolidin-1-il)-3-metil-1 -oxopentan-2- illcarbamato de metilo EJEMPLO 199A Acido (2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metil entanoico A una solución de ácido (2S,3S)-2-amino-3-metilpentanoico (1.0 g, 7.62 mmoles) en dioxano (10 mi) a 0°C se agrega NaOH (12.58 g, 25.2 mmoles) seguido por adición mediante goteo de cloroformiato de metilo (1.18 mi, 15.25 mmoles). La solución se calienta hasta temperatura ambiente con agitación en el transcurso de 2 horas, se diluye con EtOAc, se lava con HCI 1 N, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (1.4 g, 7.4 mmoles, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.27-1.39 (m, 1H) 1.38-1.53 (m, 2H) 1.58-1.72 (m, 3H) 1.82-1.94 (m, 2H) 2.04 (d, J = 3.8 Hz, 2H) 3.70 (s, 3H) 4.94 (br s, 1H).
EJEMPLO 199B r(2S.3S)-1-( 2S>-2-r(4-((2R.5R>-5-(4-U(1-f(2S.3S¾-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilpentanoil pirrolidin-2- incarboniHamino>fenil)-1-r4-(trifluorometil)feninpirrolidin-2- il)fenil)carbamo¡npirrol¡din-1 -il)-3-metil-1 -oxopentan-2- illcarbamato de metilo A una solución del Ejemplo 198B (60 mg, 0.101 mmoles) en DMSO (0.5 mi) se agrega el Ejemplo 199A (48 mg, 0.254 mmoles), seguido por HATU (96 mg, 0.254 mmoles) y ?,?-di-isopropiletilamina (0.089 mi, 0.507 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluye con EtOAc, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 10-80% de EtOAc/CH2CI2 para obtener el compuesto del título (11 mg, 0.012 mmoles, 12%).
H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 0.78-1.00 (m, 12H) 1.69- 1.81 (m, 4H) 1.81-1.94 (m, 2H) 1.99-2.10 (m, 2H) 2.09-2.24 (m, 2H) 2.50 (br s, 2H) 2.53-2.61 (m, 2H) 3.63 (br s, 2H) 3.68 (s, 6H) 3.75-3.87 (m, 2H) 4.34 (t, J = 8.5 Hz, 2H) 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H) 5.14 (d, J=6.6 Hz, 2H) 5.28 (d, J = 9.3 Hz, 2H) 6.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 4H) 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 4H) 9.23 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 935 (M+H)+.
EJEMPLO 200 r 2S.3R)-3-metoxi-1-f(2S)-2-r(4-f(2R.5R)-5-(4-U(1-((2S.3 )-3- metoxi-2-r(metoxicarbonil)amino1butanoil)pirrolidin-2- il)carbon¡Hamino)fenil)-1 -r4-(trifluorometil)feniHpirrolidin-2- il)fenii)carbamoillpirrolidin-1 -oxobutan-2-incarbamato de metilo EJEMPLO 200A Acido (2S.3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico Una solución de O-metil-L-treonina (1.01 g, 7.59 mmoles) en solución saturada de bicarbonato (93 mi) se trata mediante goteo con cloroformiato de metilo (900 µ?, 1.10 g, 11.61 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se extrae éter metil-t-butílico y se enfría hasta 0°C. La mezcla se ajusta a pH 1-2 mediante adición de solución de ácido clorhídrico concentrada. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x) y los extractos combinados se extraen con solución saturada de cloruro de sodio y se secan (Na2S04). La solución se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (1.31 g, 90%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.44 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
MS ( + ESI) m/z (abundancia relativa) 192 (60, M + H), 209 (100, M + NH4).
EJEMPLO 200B r(2S.3R -3-metoxi-1-f(2S)-2-r(4-f(2R.5R)-5-(4-fr(1-((2S.3R)-3- metoxi-2-r(metoxicarbonil)amino1butanoil)pirrolidin-2- il)carbon¡namino)fenil)-1 -r4-(trifluorometil)feniHpirrolidin-2- il)fenil)carbamoinpirrolidin-1 -oxo b uta ?-2-illcarba mato de metilo El Ejemplo 198B (60 mg, 0.101 mmoles) y el Ejemplo 200A (48.5 mg, 0.254 mmoles) se procesan en la misma manera que la del Ejemplo 199B para obtener el compuesto del título (10.5 mg, 0.011 mmoles, 11%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.19 (s, 3H) 1.21 (s, 3H) 1.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H) 1.94-2.16 (m, 6H) 2.40-2.57 (m, 4H) 3.36 (s, 6H) 3.66-3.84 (m, 6H) 3.69 (s, 6H) 4.64-4.72 (m, 2H) 4.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 5.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H) 5.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H) 6.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 4H) 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.43(d, J = 8.6 Hz, 4H) 8.85 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 939 (M + H) + .
EJEMPLO 201 r(2S.3S -3-metoxi-1-f(2S)-2-r(4-f(2R.5R)-5-(4-frM-f 2S.3S)-3- metoxi-2-r(metoxicarbonil)amino1butanoil>pirrolidin-2- il)carboniHamino)fenil)-1 -r4-(trifluorometil feniHpirrolidin-2- ¡l>fenil)carbamoil1 irrolidin-1—i I - "I -oxobutan-2-iHcarbamato de metilo EJEMPLO 201A Acido (2S.3S)-3-metoxi-2-(metoxicarbo ni lamí no) butano ico Una solución de alo-O-metil-L-treonina (519 mg, 3.90 mmoles) en solución saturada de bicarbonato de sodio (47.6 mi) se trata mediante goteo con cloroformiato de metilo (453 µ?, 553 mg, 5.85 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se extrae con éter y la fase acuosa se enfría hasta 0°C y se acidula hasta pH 2-3 mediante adición de solución concentrada de ácido clorhídrico. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas combinadas se extraen con solución saturada de cloruro de sodio y se secan (Na2S04). Concentrar al vacío permite obtener el compuesto del título (640 mg, 86%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
EJEMPLO 201B r(2S.3S)-3-metoxi-1-f(2S -2-r(4-f(2R.5R)-5-f4-fr(1-fí2S.3S)-3- metoxi-2-r(metoxicarbonil)amino1butanoil)pirrolidin-2- il)carboninamino)fenil)-1-f4-(trifluorometil)feninp¡rrolidin-2- il)fenil)carbamo¡Hpirrolidin-1 -il -1 -oxobutan-2-iHcarbamato de metilo El Ejemplo 198B (40 mg, 0.068 mmoles) y el Ejemplo 201A (32.3 mg, 0.169 mmoles) se procesan en la misma manera que la del Ejemplo 199B para obtener el compuesto del título (22 mg, 0.023 mmoles, 35%). 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.24 (s, 3H) 1.25 (s, 3H) 1.78 (d, J=6.2 Hz, 2H) 1.87-1.99 (m, 2H) 1.99-2.16 (m, 4H) 2.45-2.58 (m, 4H) 3.20 (s, 6H) 3.46-3.56 (m, 2H) 3.65-3.83 (m, 6H) 3.69 (s, 6H) 4.51-4.59 (m, 2H) 4.78 (d, J = 6.7 Hz, 2H) 5.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H) 5.39 (d, J=9.3 Hz, 2H) 6.30 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 4H) 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 4H) 8.94 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 939 (M + H)+.
EJEMPLO 202 r(1S¾-2-f(2S)-2-r(4-f(2R.5R)-5-(4-frM-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-2-fenilacetil)pirrolidin-2- il)carboniHamino)fenil)-1 -r4-(trifluorometil)feniHpirrolidin-2- il)fenil)carbamoiH irrolidin-1 -il)-2-oxo-1 -feniletincarbamato de metilo EJEMPLO 202A Acido (S)-2-(metoxicarbonílamino)-2-fenilacético A una solución de ácido (S)-2-amino-2-fenilacético (0.5 g, 3.31 mmoles) en dioxano a 0°C se agrega NaOH (5.46 g, 10.92 mmoles) seguido por adición mediante goteo de cloroformiato de metilo (0.51 mi, 6.62 mmoles) y la solución se calienta hasta temperatura ambiente con agitación en el transcurso de 1 hora. Se diluye con EtOAc, se lava con HCI 1 N, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (0.35 g, 1.673 mmoles, 51%).
EJEMPLO 202B r(1S)-2-(f2S)-2-rf4-((2R.5R)-5-(4-fr(1-f(2S -2- r(metoxicarbonil)amino1-2-fenilacetil)pirrolidin-2- il)carboninamino)fenil)-1 -r4-(trifluorometil)feniHpirrolidin-2- il)fenil)carbamo¡npirrol¡din-1 -il>-2-oxo-1 -feniletillcarbamato de metilo El Ejemplo 198B (40 mg, 0.068 mmoles) y el Ejemplo 202A (35 mg, 0.169 mmoles) se procesan en la misma manera que la del Ejemplo 199B para obtener el compuesto del título (7.5 mg, 7.7 prnoles, 11 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.76-2.05 (m, 8H) 2.43-2.58 (m, 4H) 3.18-3.29 (m, 2H) 3.57-3.65 (m, 2H) 3.67 (s, 6H) 4.82-4.86 (m, 2H) 5.18 (d, J=6.9 Hz, 2H) 5.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H) 5.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H) 6.35 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 4H) 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.27-7.32 (m, 4H) 7.32-7.43 (m, 10H) 8.92 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 975 (M + H)+.
EJEMPLO 203 r 2S¾-3-metoxi-1-((2S)-2-r(4-f(2R.5R¾-5-(4-U 1-ff2S)-3-metoxi-2- rfmetoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2- ihcarboninamino)fenil)-1-r4-(trifluorometil)feninpirrolidin-2- il>fenil)carbamoil1pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo EJEMPLO 203A Acido (S)-(ter-butoxicarbonilamino)-3-hidroxi-3-metilbutanoico Una solución del ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoico (252 mg, 1.89 mmoles) en solución saturada de bicarbonato de sodio (6.3 mi) y tetrahidrofurano (6.3 mi) se trata con di-ter-butil-dicarbonato (764 mg, 3.50 mmoles) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentra al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y la mezcla se extrae con hexanos. La fase acuosa se enfría hasta 0°C y se acidula a pH 3 mediante adición de solución 1 M de ácido cítrico. La mezcla se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04). Concentrar al vacío permite obtener un sólido gomoso, que contiene otras impurezas además del producto deseado. Este material se disuelve en acetato de etilo y la mezcla se filtra a través de un filtro millipore para eliminar el material no disuelto. El filtrado se concentra al vacío y después de reposar a temperatura ambiente durante una semana, eventualmente solidifica para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 4.08 (s, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.29 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H).
MS (-ESI) m/z (abundancia relativa) 232 (100, M-H).
EJEMPLO 203B Acido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metoxi-3-metilbutanoico A una solución del Ejemplo 203A (363 mg, 1.56 mmoles) en THF (7 mi) a 0°C se agrega NaH (373 mg, 9.34 mmoles) y se continua agitando durante 15 minutos. Se agrega yodometano (0.78 mi, 12.45 mmoles) y la solución se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La solución se extingue con H20, se diluye con EtOAc, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina para obtener el compuesto del título (165 mg, 0.67 mmoles, 43%).
MS (ESI) m/z 248 (M + H)+.
EJEMPLO 203C Acido (S)-3-metoxí-2-(metoxicarbonilamino)-3-met¡lbutanoico A una solución del Ejemplo 203B (163 mg, 0.66 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se agrega ácido trifluoroacético (2 mi) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se elimina al vacío y el residuo se suspende en NaHC03 saturado, se extrae con EtOAc, los extractos orgánicos combinados, se lavan con salmuera, se seca (Na2S04), se filtran y el solvente se elimina al vacío. El residuo se disuelve en dioxano (1 mi) y se agrega NaOH 1 M (1.1 mi, 2.175 mmoles) seguido por la adición mediante goteo de cloroformiato de metilo (0.102 mi, 1.3 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluye con EtOAc, se lava con HCI 1 N, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (96 mg, 0.468 mmoles, 71%).
EJEMPLO 203D r(2S)-3-metoxi-1-((2S)-2-r(4-f(2R.5R)-5-(4-fr(1-f(2S)-3-metoxi-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2- il)carboniHamino>fenil)-1 -T4-(trif luorometil)fenil1pirrolidin-2- il)fenil)carbamo¡Hpirrolidin-1 -il)-3-meti 1-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo El Ejemplo 198B (80.7 mg, 0.136 mmoles) y el Ejemplo 203C (70 mg, 0.341 mmoles) se procesan en la misma manera que la del Ejemplo 199B para obtener el compuesto del título (62 mg, 0.064 mmoles, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.25 (s, 3H) 1.33 (s, 3H) 1.39 (s, 2H) 1.74-1.82 (m,2H) 1.89 (s, 2H) 1.93-2.16 (m, 5H) 2.38-2.59 (m, 4H) 3.16-3.27 (m, 2H) 3.24 (s, 3H) 3.43-3.56 (m, 2H) 3.69 (s, 3H) 3.71-3.78 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 1H) 4.61 (s, 1H) 4.70-4.81 (m, 2H) 5.15 (d, J=6.3 Hz, 2H) 5.58 (s, 1H) 6.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.05-7.13 (m, 4H) 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.33-7.50 (m, 4H) 8.71 (s, 1H) 8.92 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 967 (M+H)+.
EJEMPLO 204 (r(2S,5S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-¡nbis( bencen-3.1 -di- ilcarbamoil(2S pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- iHDbiscarbamato de dimetilo Y_ (r(2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-inbisfbencen-3,1-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1.2-di- ilD)biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 204A (2S.2'S^-2.2'-(3.3'- (2S.5S)-1-(4-fluorofeninpirrolid¡n-2.5-d¡- ih bis (3.1 -fenilen))bis(azandi-¡nbis(oxometilen)dipirrolidin-1- carboxilato de ter-butilo y. (2S.2'S -2.2'-i3.3'-((2R.5R -1-(4-fluorofeninpirrolidin-2.5-di- il)bis(3,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1- carboxilato de ter-butilo La fracción de éter proveniente del tratamiento del Ejemplo 55F se concentra y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, diclorometano/EtOAc) para obtener el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros trans (0.20 g, 10%).
MS (ESI) m/z 742 (M + H)+.
EJEMPLO 204B (r(2S.5S)-1-(4-fluorofen¡l)p¡rrolidin-2,5-di-inbis(bencen-3.1-d¡- i lea rbamoil(2S)p¡ rrolidin-2,1 -di-i ir(2S)-3-meti 1-1 -oxobutan-1.2-di- il1))biscarbamato de dimetilo y. (r(2R,5R)-1-(4-fluorofen¡npirrolidin-2,5-di-inbisfbencen-3.1-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- ?? Dbiscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 204A se procesa utilizando el método descrito en los Ejemplos 19D y 19E (se utiliza ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico) para obtener los compuestos del título (60.5 mg, 22%). 1H R N (base libre) (400 MHz, D SO-D6) d 0.99 - 0.81 (m, 12H), 1.67 (dd, J = 3.4, 5.0, 3H), 2.06 - 1.79 (m, 8H), 2.20 - 2.06 (m, 5H), 3.52 (d, J = 2.3, 6H), 3.63 (q, J = 7.1, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 4.41 (dt, J = 12.8, 25.2, 2H), 5.11 (d, J = 28.1, 2H), 6.24 (dd, J = 6.0, 10.9, 2H), 6.80 (td, J = 4.2, 8.9, 2H), 6.88 (dd, J = 5.5, 6.4, 2H), 7.22 (ddd, J = 5.3, 10.4, 20.8, 2H), 7.32 (d, J = 8.3, 2H), 7.43- 7.34 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8, 2H), 10.00 (d, J = 7.8, 2H).
S (ESI) m/z 856 (M + H) + .
EJEMPLO 205 (((2R.5R1-1 -r4-(trifluorometil)fenin irrolidin-2.5-di-il>bisf bencen- 3.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-i ir(2S)-3-met¡ 1-1 -oxobutan- 1 ,2-di-ill )biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 205A MS.4S)-1 ,4-bis(3-nitrofeninbutan-1.4-diol El producto del Ejemplo 55A se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 33 para obtener el compuesto del título (1.74 g, 84%).
MS (DCI) m/z 350 (M + NH4)+.
EJEMPLO 205B (2R.5R)-2.5-bisf3-nitrofenin-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrotidina El producto del Ejemplo 205A y 4-aminobenzotrifluoruro se procesan utilizando el método descrito en los Ejemplos 55C y 55D para obtener el compuesto del título (0.27 g, 19%).
MS (ESI) m/z 858 (M + H)+.
EJEMPLO 205C 3.3'-((2R.5R)-1-(4-(trifluorometiHfenil)pirrolidin-2.5-di-il¾dianilina El producto del Ejemplo 205B se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 55E. El compuesto del título se aisla mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, meta nol/d icio rometa no).
MS (ESI) m/z 398 ( + H) + , 396 (M-H) + .
EJEMPLO 205D (2S.2,S)-2.2'-(3.3'-((2R.5R -1-(4-ftrifluorometil)fenil)pirrolidin-2.5- d i -i I) bis (3.1 -fenilen))b¡s(azandi-¡l)bis(oxometilen>d¡pirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 205C se procesa utilizando el método descrito en el Ejemplo 19C remplazando DMF con diclorometano para obtener el compuesto del título (0.36 g, 77%).
MS (ESI) m/z 792 (M + H + ).
EJEMPLO 205E (((2R.5R1-1 -r4-(trifluorometil)fenil1pirrolidin-2,5-di-il)bis(bencen- 3.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1 -di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan- 1.2-di-iM))biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 205D se procesa utilizando el método descrito en los Ejemplos 19D y 19E (se utiliza ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico y remplazando HATU con HOBt y EDC) para obtener el compuesto del título (13.5 mg, 3%). 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, METANOL-D4) d 1.08 -0.89 (m, 12H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 2.32 - 1.93 (m, 10H), 2.62 (t, J = 6.9, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 4.20 (d, J = 8.0, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 5.26 (d, J = 6.5, 2H), 6.42 (d, J = 8.8, 2H), 6.98 (d, J = 7.6, 2H), 7.17 (d, J = 7.4, 2H), 7.27 (t, J = 7.8, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 4H).
MS (ESI) m/z 906 (M + H)+, 904 (M-H)+.
EJEMPLO 206 (f(2R,5S)-1 -r4-(trifluorometil)feninpirrolidin-2.5-di-il)bisf bencen- 3.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan- ,2-di-ilU)biscarbamato de dimetilo El producto para el Ejemplo 206 se aisla a partir de la purificación del Ejemplo 205E (12.5 mg, 3%).
H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d 0.90 (dt, J = 6.2, 10.3, 12H), 2.23 - 1.73 (m, 12H), 2.47 - 2.39 (m, 6H), 3.52 (d, J = 3.3, 4H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.4, 2H), 4.44 (dd, J = 4.9, 7.8, 2H), 4.83 (t, J = 5.5, 2H), 6.50 (d, J = 8.7, 2H), 7.36 - 7.15 (m, 6H), 7.39 (d, J = 8.7, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 4H), 10.04 (d, J = 10.0, 2H).
MS (ESI) m/z 906 ( +H)+, 904 (M-H) + .
EJEMPLO 207 (r(2S.5S¾-1- -ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-il1bisfpiridin-5.2-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di- ilThbiscarbamato de dimetilo y. (r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2,5-di-il1bis(piridin-5,2-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- ill))biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 207A 1 ,4-bis(6-cloropiridin-3-il)butan-1 ,4-diona El cloruro de zinc (3.04 g, 22.82 mmoles), ter-butilo alcohol (1.576 ml, 16.71 mmoles) y dietilamina (1.731 ml, 16.71 mmoles) se combinan en benceno (12 ml). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas hasta que se disuelve todo el sólido. A esta suspensión se agrega 1 -(6-cloropiridin- 3-¡l)etanona (2.60 g, 16.71 mmoles; referencia: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 3087-3092), seguido por 2-bromo-1 -(6-cloropiridin-3-il)etanona (2.61 g, 11.14 mmoles; referencia: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 3087-3092). La solución de color amarillo claro resultante se agita a temperatura ambiente durante 88 horas. La mezcla de reacción espesa se trata con H2S04 al 5% (10 mi), se agita durante 30 minutos, se filtra y se seca para obtener el compuesto del título (2.91 g, 85%) como un sólido.
EJEMPLO 207B 1 ,4-bis(6-cloropiridin-3-il)butan-1 ,4-diol El producto del Ejemplo 207A (2.90 g, 9.38 mmoles) y borohidruro de sodio (0.745g, 19.70 mmoles) se combinan en etanol (94 mi) a 0°C. La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 6 horas. El solvente se evapora y el residuo se particiona entre acetato de etilo y HCI 1 M. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se secan con sulfato de sodio, se filtra y se evapora para obtener el compuesto del título (2.62 g, 89%).
EJEMPLO 207C Dimetansulfonato de 1.4-bis(6-cloropiridin-3-il)butan-1 ,4-di-ilo El producto del Ejemplo 207B (2.23 g, 7.12 mmoles) y trietilamina (2.98 mi, 21.36 mmoles) se combinan en diclorometano (50 mi). La mezcla se enfría hasta -20°C y se agrega cloruro de metansulfonilo (1.383 mi, 17.80 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora para obtener el producto del título (aprox. 3.34 g) el cual se utiliza directamente para la siguiente reacción.
EJEMPLO 207D 5.5'-(1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-cloropiridina) El producto del Ejemplo 207C (3.34 g, 7.12 mmoles) y 4-ter-butilanilina (6.38 g, 42.7 mmoles) se combinan en DMF (20 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y HCI 1 M. La capa orgánica se lava con salmuera dos veces, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (5% a 30%) para obtener el compuesto del título (2.95 g, 97%) como un sólido de color amarillo como una mezcla de estereoisómeros.
EJEMPLO 207E (r(2S.5S)-1-(4-ter-butilfen¡l)pirrolidin-2,5-di-illb¡s(p¡ridin-5.2-di- ¡lcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- ilP)biscarbamato de dimetilo y_ fr(2R.5R)-1-U-ter-butilfen¡np¡rrolidin-2.5-di-inbisfp¡ridin-5.2-di- ilcarbamoil(2S)ptrrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di- il1>)biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 207D (0.171 g, 0.40 mmoles), el producto del Ejemplo 116C (0.326 g, 1.200 mmoles), carbonato de cesio (0.365 g, 1.120 mmoles), tr¡s(dibenc¡l¡denacetona)d¡paladio(0) (0.022 g, 0.024 mmoles) y (9,9-dimet¡l-9H-xanten-4,5-d¡-il)bis(difenilfosfina) (0.042 g, 0.072 mmoles) se combinan en dioxano (4 mi). La mezcla se purga con nitrógeno durante 15 minutos y se agita a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se secan con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (1% a 4%) para obtener el compuesto del título (5 mg, 1%) como una mezcla de díastereómeros trans. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.88 (t, J=6.41 Hz, 6 H) 0.92 (t, J=7.32 Hz, 6 H) 1.12 (s, 9 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.81 -1.99 (m, 8 H) 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.50 - 2.53 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 3.78 - 3.86 (m, 2 H) 3.98 - 4.03 (m, 2 H) 4.55 -4.63 (m, 2 H) 5.27 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 6.18 - 6.27 (m, 2 H) 6.99 (dd, J=8.77, 1.60 Hz, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.59 (dd, J = 8.62, 2.06 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 8.12 - 8.20 (m, 2 H) 10.53 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 896.6 (M + H) + .
EJEMPLO 208 (r(2S.5S)-1-fenilpirrolidin-2.5-di-illbis(bencen-4.1-di- ¡ lea rbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-i ir(2S)-3-met¡ 1-1 -oxobutan-1 ,2-di- ilD)biscarbamato de dimetilo y. (2R,5R)-1 -fenilpirrolidin-2.5-di-¡nbis{bencen-4.1 -di- i lea rbamoilf2S pirrolidin-2.1 -di-i ir(2S)-3-meti 1-1 -oxobutan-1 ,2-di- ¡n>)biscarbamato de dimetilo El compuesto del título se aisla del Ejemplo 85C como un producto adicional. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.83 -0.88 (m, 6 H), 0.88 - 0.94 (m, 6 H), 1.60 - 1.65 (m, 2 H), 1.79 - 2.02 (m, 8 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 3.51 (s, 6 H), 3.55 - 3.64 (m, 2 H), 3.75 - 3.83 (m, 2 H), 4.01 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.38 - 4.43 (m, 2 H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.23 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.39 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 4 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.45 -7.50 (m, 4 H), 9.97 (s, 2 H).
S m/z 838.4 (M + H)+.
EJEMPLO 209 (f(2S.5S)-1 -r4-(trifluorometil)feninpirrolidin-2.5-di-il)bis(bencen- 4.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3.3-dimetil-1- oxobutan-1.2-di-¡ID)biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 23C se separa mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak AD-H semi-prep eluyendo con 40% de 2-PrOH:EtOH (1:1)/60% de hexanos. El compuesto del título es el primero de los 2 componentes en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.97 (s, 18 H), 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 1.75 - 1.93 (m, 4 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.57 - 3.70 (m, 2 H), 3.70 - 3.83 (m, 2 H), 4.21 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 4.38 - 4.48 (m, 2 H), 5.27 (d, J=6.51 Hz, 2 H), 6.37 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 7.25 (d, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.57 Hz, 4 H), 10.02 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z 951.6 (M + H)+.
EJEMPLO 210 (f(2R,5R)-1 -r4-(trifluorometil)fen¡npirrolidin-2.5-di-il>bis(bencen- 4.1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iirf2S)-3.3-dimetil-1- oxobutan-1.2-di-iH>)biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 23C se separa mediante cromatografía quiral una columna Chiralpak AD-H semi-prep eluyendo con 40% de 2-PrOH:EtOH (1:1)/60% de hexanos. El compuesto del título es el segundo de los 2 componentes en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.96 (s, 18 H), 1.64 - 1.75 (m, 2 H), 1.76 - 1.93 (m, 4 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 3.70 - 3.86 (m, 2 H), 4.20 (d, J = 8.89 Hz, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 5.28 (d, J = 6.18 Hz, 2 H), 6.36 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 7.25 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.57 Hz, 4 H), 10.03 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z 951.4 (M + H)+.
EJEMPLO 211 (R2R,5R)-1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-iHbis{ bencen-4,1 -di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S,3R)-3-metil-1-oxopentan-1,2- di-ill >)biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 25 se separa mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con 50% de 2-PrOH:EtOH (1:1 )/50% de hexanos. El compuesto del título es el segundo de los 2 componentes en eluir. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76 - 0.92 (m, 12 H), 1.05 - 1.19 (m, 2 H), 1.37 - 1.54 (m, 2 H), 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 1.69 - 1.96 (m, 6 H), 1.94 - 2.07 (m, 2 H), 2.07 - 2.22 (m, 2 H), 3.53 (s, 6 H), 3.55 - 3.64 (m, 2 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 4.17 - 4.28 (m, 2 H), 4.42 (dd, J=7.81, 5.20 Hz, 2 H), 5.16 (d, J=6.29 Hz, 2 H), 6.20 (dd, J = 9.22, 4.45 Hz, 2 H), 6.77 (t, J = 8.95 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.46 Hz, 4 H), 7.49 (d, J = 8.46 Hz, 2 H), 9.97 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z 884.4 (M + H)+.
EJEMPLO 212 (r(2R.5R)-1-(4-fluorofenihpirrolidin-2.5-di-illbis(bencen-4,1-di-ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1 -di-iir(2S,3S)-3-metil-1 -oxopentan-1 ,2- di-illllbiscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 24 se separa mediante cromatografía quiral en una columna semi-preparativa AD-H Chiralpak eluyendo con 50% de 2-PrOH:EtOH (1:1)/50% de hexanos. El compuesto del título es el segundo de los 2 componentes en eluir. 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 0.80 (t, J = 7.37 Hz, 6 H), 0.88 (d, J = 6.72 Hz, 6 H), 1.02 - 1.18 (m, 2 H), 1.41 - 1.59 (m, 2 H), 1.59 - 1.75 (m, 4 H), 1.80 - 1.95 (m, 4 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.08 - 2.23 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 3.74 - 3.89 (m, 2 H), 4.07 (t, J=8.95 Hz, 2 H), 4.39 - 4.47 (m, 2 H), 5.16 (d, J=6.18 Hz, 2 H), 6.20 (dd, J=9.22, 4.45 Hz, 2 H), 6.78 (t, J=8.95 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.46 Hz, 4 H), 7.35 (d, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.57 Hz, 4 H), 9.99 (s, 2 H).
MS (ESI) m/z 884.4 (M + H)+.
EJEMPLO 213 N-(metoxicarbonil)-L-valil-N- -r(2S.5S)-5-(4-aminofenil)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2-il1fenil)-L-prolinamida A una solución del producto del Ejemplo 37B (17.7 mg, 0.065 mmoles) y el producto del Ejemplo 37E (50 mg, 0.130 mmoles) en DMSO anhidro (1.3 mi) se agrega HATU (27.1 mg, 0.071 mmoles) y base de Hunig (0.015 mi, 0.084 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se particiona entre H20 (5 mi) y EtOAc (3 x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S0 . El agente desecante se filtra, y el solvente se elimina al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-5% MeOH en CH2CI2 para obtener el compuesto del título (20 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.88 (d, J=6.72 Hz, 3 H), 0.93 (d, J=6.72 Hz, 3 H), 1.11 (s, 9 H), 1.52 - 1.66 (m, 2 H), 1.79 - 2.06 (m, 4 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.34 - 2.47 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.74 - 3.87 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 8.51 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 8.08, 4.83 Hz, 1 H), 4.83 - 4.94 (m, 2 H), 5.02 (d, J = 7.16 Hz, 0.5 H), 5.08 (d, J=7.59 Hz, 0.5 H), 6.18 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 6.48 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.89 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.57 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.35 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.57 Hz, 2 H), 9.97 (s, 1 H).
S (ESI) m/z 640.3 (M + H)+.
EJEMPLO 214 (2S.2,S)-1.1,-((2S.2'S¾-2.2'-f4.4'-((2R.5R)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(tiazol-4.2-di-il)bis(azandi- il)bis(oxometilen))bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo y. (28.2'8)-1.1'-a28.2'8¾-2.2'-?4.4'-((28.55)-1-(4-??G- butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(tiazol-4,2-di-il)bis(azandi- inbis(oxometilen))bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo EJEMPLO 214A 1-(4-ter-butilfenil)p¡rrolidin-2,5-dicarboxilato de dietilo Una solución de meso-2,5-dibromoadipato de dietilo (2.0 g, 5.55 mmoles) y 4-ter-butilanilina (3.32 g, 22.22 mmoles) en dimetoxietano (12 mi) se agita a reflujo durante 10 horas. La mezcla fría se particiona entre EtOAc (100 mi) y HCI acuoso 1 N (2 x 100 mi), y la capa orgánica se seca con Na2S0 . El agente desecante se filtra, y el solvente se elimina al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-20% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título as an oil (1.95 g, cuantitativo). 1H R N indica una mezcla 3:2 mixture de isómeros cis:trans pirrolidina.
EJEMPLO 214B Ácido 1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-dicarboxílico A una solución del producto del Ejemplo 214A (1.95 g, 5.61 mmoles) en MeOH (50 mi) se agrega una solución de NaOH (0.95 g, 23.8 mmoles) en H20 (10 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentra al vacío hasta aproximadamente 10 mi y se vierte en HCI 1 N (50 mi). La mezcla se extrae con CH2CI2 (3 x 50 mi), y las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04. El agente desecante se filtra, y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color naranja claro (1.42 g, 87%) como una mezcla de estereoisómeros.
EJEMPLO 214C Acido trans-1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-dicarboxílico El producto del Ejemplo 214B se somete a cromatografía en columna en gel de sílice C18 utilizando un gradiente de solventes de 10-60% de acetonitrilo en H20 (0.1% de TFA). El compuesto del título es el primero de los 2 componentes principales en eluir.
EJEMPLO 214D 1.1 '-(trans-1 -(4-ter-butilfenihpirrol id i n-2.5-di-i hbis(2- diazoetanona) A una solución del producto del Ejemplo 214C (0.963 g, 3.31 mmoles) en CH2CI2 seco (20 mi) a 0°C se agrega cloruro de oxalilo (1.157 mi, 13.22 mmoles), seguido por 2-3 gotas de DMF, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que no se observa burbujeo. La mezcla fría se concentra mediante evaporación con N2 seco, y el residuo se disuelve en CH2CI2 seco (10 mi). A la solución a 0°C se agrega una solución de diazometano en Et20 (-0.6 M, 20 mi) y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla se concentra al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-100% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (0.54 g, 48%).
EJEMPLO 214E 4.4'-(trans-1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-d¡-il)ditiazol-2-amina Una solución del producto del Ejemplo 214D (0.50 g, 1.47 mmoles) en Et20 (10 mi) se trata mediante goteo con bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (0.500 mi, 4.42 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega agua (1 mi), y la mezcla se extrae con Et20 (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se disuelve en EtOH (15 mi). A la solución resultante se agrega tiourea (0.45 g, 5.89 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra hasta aproximadamente 1 mi. se agrega agua (10 mi), y the pH se neutraliza utilizando NaHC03 acuoso saturado. El sólido resultante se recolecta mediante filtración y se seca al vacío para obtener el compuesto del título (0.455 g, 77%).
EJEMPLO 214F (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(trans-1-(4-ter-but¡lfeninp¡rrol¡din-2.5-di- íl)b¡s(t¡azol-4,2-di-il)bis(azandi-¡l)bis(oxometilen))dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Una mezcla del producto del Ejemplo 214E (0.2 g, 0.501 m moles), ácido (S)- 1 -(ter-b u toxica rbo n i I) pirro lid i ?-2-carboxíl ico (0.431 g, 2.002 mmoles), y clorhidrato de N1 -((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (1.151 g, 6.01 mmoles) en DMF (4 mi) y piridina (4 mi) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se particiona entre HCI 1 N acuoso y EtOAc (3x), y las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04. El agente desecante se filtra, y el solvente se elimina al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solventes de 0-100% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (0.28 g, 71%) como una mezcla de diastereómeros trans.
EJEMPLO 214G í2S.2'S)-1.1'-((2S.2,S)-2.2,-(4.4'-((2R.5R -1-(4-ter- butilfen¡l)pirrolidin-2.5-di-il)bis(tiazol-4,2-di-il)bis(azandi- il)bis(oxometilen))bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo Y. (2S.2,S -1.1'- (2S,2'S)-2.2,-(4.4'-((2S.5S)-1-(4-ter- butilfen¡l)pírrolidin-2,5-di-¡l)bis(tiazol-4,2-di-il)bis(azandi- il)bis(oxometilen))bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan- 2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo Una solución del producto del Ejemplo 214F se agita en HCI 2 N en dioxano (0.4 mi) durante 1 hora y después se concentra al vacío. El residuo se somete al procedimiento descrito en el Ejemplo 10 para obtener el compuesto del título como mezcla de diastereómeros trans. 1H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.80 - 0.97 (m, 14 H), 1.12 - 1.16 (m, 9 H), 1.69 - 2.06 (m, 8 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 6 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.77 - 3.91 (m, 2 H), 3.95 - 4.06 (m, 2 H), 4.47 - 4.59 (m, J = 7.16 Hz, 1 H), 5.08 - 5.17 (m, 2 H), 6.31 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 21.04 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J=8.67, 6.40 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.35 Hz, 2 H), 12.24 (s, 2 H).
EJEMPLO 215 (r3-bromo-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-2,5-di-inbisfbencen-4,1-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- ilD)biscarbamato de dimetilo A una suspensión del producto del Ejemplo 51 (455 mg, 0.534 mmoles) en CH2CI2 (2.7 mi) se agrega una mezcla de 1-bromopirrolidin-2,5-diona (95 mg, 0.534 mmoles) en CH2CI2 (2.7 mi). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente después se concentra a presión reducida y se tritura con éter dietílico para proveer una mezcla de compuestos que se somete a purificación mediante HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 60-100% de MeOH en acetato de amonio 10 mM para obtener el compuesto del título (84 mg, 17% de rendimiento).
H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d 10.06 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7, 2H), 7.41 (d, J = 8.7, 2H), 7.30 (d, J = 7.7, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.7, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.7, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 8H), 0.97 - 0.79 (m, 12H) MS (ESI, M + H) m/z = 933 EJEMPLO 216 (r3.4-dibromo-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-2.5-di-il1bis( bencen-4,1 - di-ilcarbamoil(2S)pirrolid¡n-2,1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan- .2- di-iH))b¡scarbamato de dimetilo El compuesto del título se forma como un producto adicional en el Ejemplo 215. La mezcla de productos se somete a purificación con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 60-100% de MeOH en acetato de amonio 10 mM para obtener el compuesto del título (125 mg, 23% de rendimiento) H RMN (base libre) (400 Hz, DMSO-D6) d 10.08 (bs, 2H), 7.47 (d, J = 8.7, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 8H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.01 (t, J = 8.4, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.65 -3.55 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.78 (m, 8H), 0.91 (d, J = 6.7, 6H), 0.86 (d, J = 6.6, 6H) MS (ESI, M + H) m/z = 1011 EJEMPLO 217 El compuesto del título se forma como un subproducto en el Ejemplo 215. La mezcla de productos se somete a purificación con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 60-100% de MeOH en acetato de amonio 10 mM para obtener el compuesto del título (61 mg, 12% de rendimiento) H RMN (base libre) (400 MHz, DMSO-D6) d 10.00 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.7, 2H), 7.38 (d, J = 8.9, 2H), 7.29 (d, J = 6.6, 2H), 7.14 (d, J = 7.3, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 3H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.89 (t, J = 8.7, 2H), 4.37 (dd, J = 4.9, 7.4, 2H), 4.00 (t, J = 8.4, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.78 (m, 8H), 1.23 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 2.1, 6.6, 6H), 0.86 (d, J = 6.4, 6H) MS (ESI, M + H) m/z = 989 EJEMPLO 218 f(2S)-1-r(2S)-2-(4-(4-r4-(4-ter-butilfenil)-5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-il)fenil)-4H-1 ,2.4-triazol-3-illfenil -1 H-imidazol-2- ¡Dpirrol idin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-¡l)carbamato de metilo EJEMPLO 218A 4-bromo-N'-(4-bromobenzoil)benzoilhidrazida Se disuelven cantidades equimolares de 4-bromobenzohidrazida (1.097 g, 5 mmoles) y cloruro de 4-bromobenzoilo (1.120 g, 5 mmoles) en piridina anhidra (25 mi) bajo nitrógeno y se calienta a reflujo (baño de aceite 135°C) durante 6 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, la mezcla se vierte en EtOH absoluto (100 mi), y se enfría en un congelador durante toda la noche para obtener cristales de color blanco. Los sólidos se recolectan mediante filtración al vacío, los sólidos se lavan con EtOH absoluto (2 x 5 mi), y se secan al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (953 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.75 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 7.86 (d, J = 8.46 Hz, 4 H), 10.63 (s, 2 H).
MS (ESI-) m/z 395/397/399 (M-H)- con dos bromos.
EJEMPLO 218B 3.5-bis(4-bromofen¡n-4-(4-ter-butilfenih-4H-1.2.4-tr¡azol En un matraz de fondo redondo de 10 mi secado al horno, equipado con un septo y purgado con nitrógeno, se disuelve 4-ter-butilanilina (450 mg, 3.01 mmoles) en 1 ,2-diclorobenceno anhidro (1.5 mi) y la solución se enfría hasta 0°C. Se agrega lentamente mediante goteo una solución de oxicloruro de fósforo (0.047 mi, 0.502 mmoles) en ,2-diclorobenceno anhidro (0.5 mi) a partir de una jeringa hermética a gases. Después que se completa la adición, se retira el baño de enfriamiento y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora para formar la fosforiltriamida in situ (la reacción se vuelve progresivamente turbia). Después se agrega el producto del Ejemplo 218A (200 mg, 0.502 mmoles), se reemplaza el septo con un condensador de reflujo, y la reacción se calienta en un baño de aceite a 200°C durante 4 horas. La solución de color café claro se enfría hasta temperatura ambiente, después se coloca en un congelador durante 3 días y se recolecta un sólido blanquecino (20 mg, subproducto 4-bromo-N-(4-ter-butilfenil)benzamida) mediante filtración al vacío. El filtrado se trata con hexanos (-50 mi) y la solución turbia se enfría en un congelador durante 30 minutos. Se recolecta un sólido blanquecino (73 mg) mediante filtración al vacío y el filtrado se concentra mediante evaporación giratoria hasta una solución de producto en 1 ,2-diclorobenceno. Este último se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, lecho de 3.8 cm x 15 cm, gradiente de CH2CI2, 20% de EtOAc/CH2CI2, y 30% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco esponjoso (154 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.36 (s, 9 H), 7.06 (d, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.57 Hz, 4 H), 7.43 (d, J = 8.57 Hz, 4 H), 7.46 (d, J = 8.57 Hz, 2 H).
S (ESI + ) m/z 510/512/514 (M+H)+ con dos bromos.
EJEMPLO 218C 4-(4-ter-butilfen¡n-3,5-bis((4(4.4,5,5-tetrametil-1 ,3.2-díoxaborolan- 2-il)fenil)-4H-1.2.4-triazol Un matraz de fondo redondo de 25 mi secado al horno, purgado con nitrógeno, se carga con el producto del Ejemplo 218B (144.2 mg, 0.282 mmoles), bis(pinacalato)diboro (215 mg, 0.846 mmoles), acetato de potasio (90 mg, 0.917 mmoles), y dioxano anhidro (1.5 mi). La mezcla se rocía con nitrógeno durante 30 minutos, se agrega el complejo 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(ll) diclorometano (23.03 mg, 0.028 mmoles), se vuelve a rociar con nitrógeno durante 5 minutos, el septo de hule se reemplaza con un tapón de vidrio, y se calienta en un baño de aceite (85°C) durante 2 horas. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se filtra al vacío a través de un lecho pequeño de Celita 545, el catalizador se lava minuciosamente con CH2CI2, y el filtrado se concentra mediante evaporación giratoria hasta un aceite de color café oscuro. Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, columna Alltech Extract-Clean de 10 g, EtOAc/CH2CI2 1:1) para obtener un sólido de color beige oscuro (230 mg). Se vuelve a purificar mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, columna Alltech Extract-Clean de 10 g, 3% de MeOH/CH2CI2) eluyendo con para obtener el compuesto del título como un sólido de color beige (171 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.27 (s, 9 H), 1.33 (s, 24 H), 7.06 (d, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.38 - 7.47 (m, 6 H), 7.71 (d, J = 7.92 Hz, 4 H).
MS (ESI+) m/z 606 (M + H)+, 1211 (2M + H)+.
EJEMPLO 218D (2S.2'S)-2.2,-(4.4,-(4.4'-(4-(4-ter-butilfenin-4H-1.2.4-triazol-3.5-di- iDbisf 4.1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4.2-di-il))dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Un tubo de microondas purgado con nitrógeno (tamaño M, 5 mi) se carga con el producto del Ejemplo 218C (171 mg, 0.282 mmoles), el producto del Ejemplo 26D (223 mg, 0.706 mmoles), y una mezcla de EtOH absoluto (1.5 mi) y tolueno (1.5 mi), después se agrega carbonato de sodio 1 acuoso (0.706 mi, 0.706 mmoles) y la mezcla se rocía con nitrógeno durante 20 minutos. Se agrega el complejo , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(ll) diclorometano (23.07 mg, 0.028 mmoles), se rocía de nuevo con nitrógeno durante 5 minutos, el tubo se sella con una tapa de pliegue de aluminio, y se calienta en un reactor de microondas (Personal Chemistry Emrys Creator) con agitación a 100°C durante 1 hora. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, la reacción se diluye en EtOAc (75 mi), se lava con H20 (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi), la fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido de color amarillo (330 mg). Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 3.8 cm x 15 cm, gradiente de 4%, 6%, 8%, y 10% de MeOH/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (135 mg, 58%).
S (ESI + ) m/z 824 (M + H)+.
EJEMPLO 218E 4-f4-ter-butilfenil -3.5-bis(4-(2-f(S)-pirrolidin-2-in-1H-imidazol-4- il)fenil)-4H-1.2,4-tr¡azol Se disuelve el producto del Ejemplo 218D (131.5 mg, 0.160 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2 mi) bajo nitrógeno, se agrega ácido trifluoroacético (1 mi, 12.85 mmoles), y se agita a 25°C durante 30 minutos. El solvente se elimina mediante evaporación giratoria, el residuo se disuelve en 20% de iPrOH/CHCI3 (50 mi), se lava con NaHC03 acuoso saturado (10 mi), la fase acuosa se extrae con 20% de ¡PrOH/CHCI3 (2 x 25 mi), los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria. El residuo se disuelve en CH2CI2/hexanos 1:5 v/v y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color canela claro (114 mg).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.30 (s, 9 H), 1.66 -1.94 (m, 6 H), 1.98 - 2.12 (m, 2 H), 2.80 - 3.07 (m, 4 H), 3.70 - 3.86 (m, 1 H), 4.12 - 4.22 (m, 2 H), 4.34 (d, J=4.01 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=8.08 Hz, 6 H), 7.47 - 7.57 (m, 4 H), 7.68 (d, J=8.35 Hz, 4 H), 11.90 (s, 2 H).
MS (ESI + ) 624 (M + H)+; (ESI-) m/z 622 (M-H)-.
EJEMPLO 218F (((2S)-1-r(2S)-2-(4-(4-r4-(4-ter-but¡lfenil)-5-(4-f2-r(2S¾-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- imidazol-4-¡IHenih-4H-1.2.4-triazol-3-illfenil -1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1 -??-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo En un matraz de fondo redondo de 5 mi secado al horno purgado con nitrógeno, se disuelve el producto del Ejemplo 218E (50 mg, 0.080 mmoles) en DMF anhidra (1 mi), y se enfría hasta 0°C. Se agrega en forma secuencial ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (29.5 mg, 0.168 mmoles), HOBt hidratado (27.6 mg, 0.180 mmoles), EDAC (35.3 mg, 0.180 mmoles), y N-metilmorfolina (0.035 mi, 0.321 mmoles). Se agita la solución a 25°C durante 15 horas. La reacción se diluye en EtOAc (50 mi), se lava con NaHC03 acuoso saturado (25 mi), H20 (3 x 25 mi), y salmuera (25 mi), la fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido blanquecino (72 mg). Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, columna Alltech Extract-Clean de 10 g, gradiente de 6% a 8% de MeOH/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (49 mg, 65%). 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 0.82 (d, J=6.72 Hz, 6 H), 0.86 (d, J=6.72 Hz, 6 H), 1.29 (s, 9 H), 1.79 - 2.01 (m, 5 H), 2.03 - 2.22 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.70 - 3.86 (m, 4 H), 4.04 (t, J = 8.35 Hz, 2 H), 5.04 (dd, J=6.67, 3.20 Hz, 2 H), 7.23 - 7.43 (m, 8 H), 7.48 - 7.60 (m, 4 H), 7.61 - 7.73 (m, 4 H), 11.77 - 12.21 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 939 (M + H)+.
EJEMPLO 219 ff2S)-1-rí2S -2-(4-f4-r4-(4-ciclohexilfenin-5-(4-(2-r(2S)-1-(f2S -2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 ?- imidazol-4-il)fenil)-4H-1.2,4-triazol-3-illfenil)-1 H-imidazol-2- il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 219A 3.5-bis(4-bromofenil)-4-(4-ciclohexilfenil)-4H-1.2.4-triazol En un matraz de fondo redondo de 10 mi secado al horno, equipado con un septo y purgado con nitrógeno, se disuelve 4-ciclohexilanilina (545 mg, 3.01 mmoles) en 1 ,2-diclorobenceno anhidro (1.5 mi) y la solución se enfría hasta 0°C. Se agrega lentamente mediante goteo una solución de oxicloruro de fósforo (78 mg, 0.502 mmoles) en 1 ,2-diclorobenceno anhidro (0.5 mi) a partir de una jeringa hermética a gases. La reacción se convierte en un gel sólido que no se puede agitar; se retira el baño de enfriamiento, se agrega 1 ,2-diclorobenceno adicional (0.5 mi), la mezcla se somete a energía sónica, y la suspensión espesa se agita a temperatura ambiente durante 1 hora para formar la fosforiltriamida in situ. Se agrega el producto del Ejemplo 218A (200 mg, 0.502 mmoles), se reemplaza el septo con un condensador de reflujo, y la reacción se calienta en un baño de aceite a 200°C durante 4 horas bajo nitrógeno. La reacción se torna rápidamente en una solución de color dorada homogénea al reflujar. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 3.8 cm x 15 cm, gradiente de CH2CI2 a 20% de EtOAc/CH2CI2 hasta 40% de EtOAc/CH2CI2) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco esponjoso (201 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.19 - 1.33 (m, 1 H) 1.35 - 1.50 (m, 4 H) 1.78 (d, J = 14.42 Hz, 1 H) 1.84 - 1.98 (m, 4 H) 2.51 -2.65 (m, 1 H) 7.04 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.28 (d, J=8.57 Hz, 6 H) 7.43 (d, J=8.57 Hz, 4 H).
MS (ESI + ) m/z 536/538540 (M + H)+, 1072/1074/1076 (2M + H)+ con dos bromos.
EJEMPLO 219B 4-(4-ciclohexilfen¡n-3.5-b¡s(4(4,4.5,5-tetrametil-1 ,3.2- dioxaboralan-2-i fenil)-4H-1.2.4-triazol Un matraz de fondo redondo de 10 mi secado al horno, purgado con nitrógeno, se carga con el producto del Ejemplo 219A (100 mg, 0.186 mmoles), bis(pinacalato)diboro (142 mg, 0.558 mmoles), acetato de potasio (59.4 mg, 0.605 mmoles), y dioxano anhidro (3 mi). La mezcla de color blanco espesa se rocía con nitrógeno durante 30 minutos, se agrega el complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(ll) diclorometano (15.20 mg, 0.019 mmoles), se vuelve a rociar con nitrógeno durante 5 minutos, el septo de hule se reemplaza con un tapón de vidrio, y se calienta en un baño de aceite (85°C). La reacción se torna homogénea al calentar y se oscurece con el tiempo hasta un color café rojizo. CCF (Si02, 50% de EtOAc/CH2CI2). Después de 2 horas, la reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se agrega bis(pinacalato)diboro adicional (71 mg, -1.5 equiv) y acetato de potasio (30 mg, -1.75 equiv), y se calienta durante 1 hora a 85°C. La reacción de color café se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra con vacío a través de un lecho pequeño de Celita 545, los sólidos recolectados se lavan minuciosamente con CH2CI2, y el filtrado se concentra mediante evaporación giratoria hasta una espuma de color café. Se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna Alltech Extract-Clean, lecho de 10 g) eluyendo con 30% de EtOAc/CH2CI2 para obtener el producto como un aceite color café claro (190 mg). Se vuelve a purificar mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna Alltech Extract-Clean, lecho de 10 g) eluyendo con 3% de MeOH/CH2CI2 para obtener el compuesto del título como una espuma de color beige claro (122 mg, 100%).
MS (ESI + ) m/z 632 (M + H) + , 1263 (2 + H)\ EJEMPLO 219C ((2S)-1-r(2S>-2- 4-f4-r4-(4-ciclohexilfen¡n-5- 4-f2-r(2S)-1-f(2S¾-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)p¡rrolidin-2-¡n-1 H- imidazol-4-ilHen¡h-4H-1.2.4-triazol-3-infenil)-1 H-imidazol-2- il)p¡rrolidin-1 -¡?-3-metil- -oxob uta n-2-¡l)carba mato de metilo Un tubo de microondas purgado con nitrógeno (tamaño M, 5 mi) se carga con el producto del Ejemplo 219B (118 mg, 0.187 mmoles), el producto del Ejemplo 126G (174 mg, 0.467 mmoles), y una mezcla de EtOH absoluto (1 mi) y tolueno (1 mi), después se agrega bicarbonato de sodio 1 M acuoso (0.467 mi, 0.467 mmoles) y la mezcla se rocía con nitrógeno durante 20 minutos. Se agrega el complejo 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(ll) diclorometano (15.26 mg, 0.019 mmoles), se rocía de nuevo con nitrógeno durante 5 minutos, el tubo se sella con una tapa de pliegue de aluminio, y se calienta en un reactor de microondas (Personal Chemistry Emrys Creator) con agitación a 100°C durante 1 hora. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, la reacción se diluye en EtOAc (50 mi), se lava con H20 (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi), la fase orgánica se seca con MgS0 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido. Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, gradiente por pasos 5% a 8% a 10% de MeOH/CH2CI2) para obtener el producto como un sólido de color canela (72 mg) el cual es -85% puro (2 impurezas principales). El producto impuro se disuelve en 1.5 mi de MeOH/DMSO 1:1 v/v y se purifica mediante HPLC RP-C18 (Waters Prep LC, módulo de 40 mm con cartucho Nova Pak HR C 86 µ? 40 x 100 mm Prep Pak) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de 95:5 0.1% de TFA en H20/AcCN hasta 25:75 0.1% de TFA en H20/AcCN, después 10 minutos a 100% de AcCN a 20 ml/minuto. Las fracciones puras se concentran mediante evaporación giratoria (baño de agua 35°C) hasta un volumen pequeño, se particiona entre 20% de ¡PrOH/CHCI3 (50 mi) y NaHC03 acuoso saturado (15 mi), las capas se separan, el extracto orgánico se seca con MgS0 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (345 mg, 19%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.83 (d, J = 6.72 Hz, 6 H) 0.86 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.29 - 1 47 (m, 5 H) 1.65 - 2.01 (m, 12 H) 2.04 - 2.21 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.72 - 3.84 (m, 4 H) 4.04 (t, J = 8.40 Hz, 2 H) 5.04 (dd, J = 6.89, 320 Hz, 2 H) 7.23 - 7.40 (m, 10 H) 7.51 - 7.72 (m, 6 H) 11.84 (s, 2 H), MS (ESI + ) m/z 965 (M + H) + Los Ejemplos 220-308 se preparan en modo análogo de conformidad con los métodos y condiciones ilustrados en los siguientes esquemas de reacción y ejemplos.
EJEMPLO 220 ff2S -1-r(2S^-2-f5-r2R.5R)-1-(4-ter-butilfenin-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonihamino1-3.3-d¡metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ill-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (d, J = 13.55 Hz, 18 H), 1.07 (s, 9 H), 1.62 - 1.78 (m, 2 H), 1.91 - 2.09 (m, 4 H), 2.10 -2.26 (m, 4 H), 2.54 - 262 (m, 2 H), 3.55 (s, 6 H), 3.74 - 3.90 (m, 4 H), 4.23 (dd, J=8.78, 4 55 Hz, 2 H), 5.09 - 5.23 (m, 2 H), 5.31 - 5.43 (m, 2 H), 6.26 (d, J = 889 Hz, 2 H), 6.84 - 697 (m, 2 H), 7.06 (dd, J = 8.29, 2.55 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 943 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 12.02 (s, 2 H), MS (ESI + ) m/z 916 (M + H) + EJEMPLO 221 (r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenihpirrolidin-2,5-di-illbis(1 H- bencimidazol-5.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2R)-1-oxo-2- fenilpropan-1.2-di-il1>)biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 - 1.10 (m, 9 H), 1 49 - 1.58 (m, 2 H), 1.67 (d, J=16.70 Hz, 6 H), 1.70 - 1.95 (m, 4 H), 2.04 (s, 3 H), 2.35 - 243 (m, 1 H), 2 97 - 3 11 (m, 2 H), 322 - 3 29 (m, 1 H), 3.50 (s, 6 H), 361 - 3.91 (m, 1 H), 5.08 - 5.22 (m, 2 H), 5.29 - 5.49 (m, 2 H), 6.21 - 6.39 (m, 2H), 6.84 - 6.99 (m, 2 H), 7.07 - 7.50 (m, 17 H), 7.53 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.61 (s, 2 H), 12.10 (dos s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 984 (M + H)+.
EJEMPLO 222 (2R.2,R^-1.1'-U(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-inbisriH- benc¡midazol-5.2-di-il(2S)pirrolidin-2,1-di-iH>bis(2-amino-2- fenilpropan-1 -o na) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (s, 9 H), 1.55 -1.66 (m, 3 H), 1.68 - 1.82 (m, 4 H), 1.83 - 2.02 (m, 5 H), 1.93 (s, 6 H), 2.12 - 2.31 (m, 3 H), 2.57 (d, J = 3.90 Hz, 2 H), 5.26 - 5.36 (m, 2 H), 5.41 - 5.57 (m, 2 H), 6.30 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.17 - 7.31 (m, 2 H), 7.38 (s, 2 H), 7.47 - 7.66 (m, 13 H), 8.43 (s, 6 H).
MS (ESI+) m/z 868 (M + H)+.
EJEMPLO 223 f(2S.3R -1-r(2S.4S)-2-(5-rí2R.5R)-1-(4-ter-butilfenin-5-(2-l(2S.4S)- 4-hidroxi-1 -rN-(metoxicarbon¡l)-0-metil-L-treon¡npirrolidin-2-il>- 1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in-1H-bencimidazol-2-il>-4- hidroxipirrolidin-1 -il1-3-metoxi-1 -oxo b uta n-2-il)carba mato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 5.96 Hz, 6 H), 1.09 (s, 9 H), 1.74 (d, J = 5.64 Hz, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 3 H), 2.96 -3.03 (m, 1 H), 3.10 (s, 6 H), 3.55 (s, 6 H), 3.72 (dd, J = 9.65, 2.39 Hz, 3 H), 3.94 (dd, J = 10.25, 4.72 Hz, 2 H), 4.23 - 4.33 (m, 2 H), 4.38 (t, J = 7.10 Hz, 1 H), 4.44 - 4.53 (m, 2 H), 5.26 (dd, J = 8.46, 4.23 Hz, 2 H), 5.49 (d, J=5.53 Hz, 2 H), 6.25 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 7.59 Hz, 2 H), 7.46 (s, 2 H), 7.69 (d, J = 7.92 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 952 (M + H) + .
EJEMPLO 224 ((2S -1-r(2S)-2-(6-((2R.5R)-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -G4-? -metoxi-2-metilpropan-2-il)fen¡npirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil- 1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74 - 0.93 (m, 12 H) 1.04 (s, 6 H) 1.69 (d, J=4.34 Hz, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.95 -2.03 (m, 6 H) 2.13 - 2.25 (m, 2 H) 2.53 - 2.63 (m, 4 H) 3.11 (s, 3 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) 5.09 - 5.19 (m, 2 H) 5.32 - 5.41 (m, 2 H) 6.25 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.87 (ddd, J = 8.89, 4.77, 4.55 Hz, 2 H) 7.07 (t, J = 7.37 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 3 H) 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.46 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 12.00 - 12.09 (m, 2 H).
MS ESI+ 918.
EJEMPLO 225 f(2S)-1-r(2S)-2-f6-r(2R,5R -1-r4-(1-hidroxi-2-metilproDan-2-ihfenill- 5-{2-r(2S)-1-(f2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in- 1 H-bencimidazol-2-iHpirrolidin-1-iH-3-metil-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76 - 0.91 (m, 12 H) 1.01 (d, J=2.60 Hz, 6 H) 1.64 - 1.72 (m, 2 H) 1.91 (dd, J = 14.42, 6.83 Hz, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 4 H) 2.14 - 2.23 (m, 4 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 4.11 (q, J=4.77 Hz, 4 H) 4.42 (s, 1 H) 5.09 - 5.17 (m, 2 H) 5.31 - 5.40 (m, 2 H) 6.25 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.83 - 6.92 (m, 2 H) 7.07 (t, J = 7.21 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 11.99 - 12.06 (m, 2 H).
MS ESI+ m/z 904.5 ( + H) + .
EJEMPLO 226 f(2S)-1-r(2S)-2-(6-r(2R.5Rl-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutano¡l)pirrol¡din-2-¡n-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -(2-T4-(trif luorometil)fenin-1 ,3-tiazol-5- il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 - oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.73 H) 1.79 - 1.95 (m, 4 H) 1.96 - 2.06 (m, 4 H) 2.15 - 2.27 (m, 2 H) 2.69 -2.76 (m, 2 H) 3.43 - 3.50 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.78 - 3.88 (m, 4 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 5.11 - 5.18 (m, 2 H) 5.32 - 5.41 (m, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.24, 2.39 Hz, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.41 .7.46 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 2 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 12.12 (s, 2 H).
MS ESI+ m/z 983.4 (M + H) + .
EJEMPLO 227 ((2S)-1-r(2S -2-(6-r(2R.5RM- 4-ter-butil-2.6-dimetilfen¡n-5-f2- r(2S)-1 -((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin- 2-il1-1H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1-iH-3-metil-1-oxobutan-2-M)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.77 - 0.89 (m, 12 H) 1.02 (s, 9 H) 1.84 - 2.05 (m, 10 H) 2.13 - 2.19 (m, 4 H) 2.24 - 2.30 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.80 (s, 4 H) 4.04 (t, J = 8.08 Hz, 2 H) 5.07 -5.14 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.61 (dd, J=5.10, 2.71 Hz, 2 H) 7.06 (dd, J=11.87, 8.51 Hz, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 6 H) 11.89 (s, 1 H) 11.99 (s, 1 H).
MS ESI+ m/z 916.6 (M+H) + .
EJEMPLO 228 ((2S)-1-rf2S)-2-f6-r(2R.5R)-5-f2-r(2Sl-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -(4-fenilciclohexil)pirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxo utan-2- iPcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 - 0.93 (m, 12 H) 1.15 - 1.44 (m, 4 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.84 -1.96 (m, 4 H) 1.98 - 2.10 (m, 4 H) 2.14 - 2.27 (m, 4 H) 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 3.07 - 3.21 (m, 1 H) 3.45 - 3.52 (m, 1 H) 3.54 (s, 6 H) 3.78 - 3.91 (m, 4 H) 4.03 - 4.13 (m, 2 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 5.17 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 7.00 - 7.06 (m, 2 H) 7.09 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 7.30 (d, J = 8.46 Hz, 2 H) 7.38 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 3 H) 12.00 (s, 2 H).
MS ESLD+ m/z 914.
EJEMPLO 229 ((2S)-1-r(2S -2-(6-((2R.5R -5-(2-r(2S)-1-f 2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-5-il>-1-r4-ftetrahidro-2H-piran-4-il)feninpirrolidin-2- H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -i H-3-meti 1-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.73 - 0.94 (m, 12 H) 1.41 - 1.60 (m, 6 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.94 (m, 2 H) 1.95 -2.05 (m, 4 H) 2.14 - 2.24 (m, 4 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 7 H) 4.02 - 4.10 (m, 2 H) 5.09 - 5.17 (m, 2 H) 5.32 -5.39 (m, 2 H) 6.26 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 7.06 (t, J=7.64 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.00 - 12.05 (m, 2 H).
MS ESLD+ m/z 917 (M + H) + .
EJEMPLO 230 f(2SM-rf2S.4S^-2-(6-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenin-5-(2-r(2S.4S)-4- hidroxi-1 -{(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metil butanolH pirro! id i n-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2-il>-4-hidroxipirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan- 2-iQcarbamato de metilo 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.67 - 0.91 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.69 (d, J=3.97 Hz, 2 H) 1.78 - 1.89 (m, 2 H) 2.01 (d, J = 13.12 Hz, 2 H) 2.37 - 2.44 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.67 (d, J = 10.07 Hz, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 4 H) 4.38 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 6.25 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 6.34 (s, 2 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 4 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 12.27 (d, J=21.05 Hz, 2 H).
MS ESLD+ m/z 920.
EJEMPLO 231 ((2S)-1-r(2S -2-f6-r(2R.5R -1-(1.3-benzodioxol-5-il)-5-f2-r(2S -1-f(2S)-2-r(metoxicarbon¡l)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-M1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.78 H) 1.64 - 1.72 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 6 H) 2.14 - 2.24 (m, 4 H) 3.29 (s, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (S, 4 H) 4.05 - 4.11 (m, 2 H) 5.10 - 5.18 (m, 2 H) 5.29 - 5.36 (m, 2 H) 5.66 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.70 - 5.75 (m, 2 H) 5.99 (d, J = 2.28 Hz, 1 H) 6.45 - 6.51 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.31 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 12.03 (s, 2 H).
MS TFA+ m/z 876.8 (M EJEMPLO 232 f(2S -1-r(2S)-2- 6-r(2R.5R)-5-f2-r2S)-1-l 2S)-2- r(metoxicarboniHamino1-3-met¡lbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- bencimidazol-5-il>-1 -(4-f r(4S)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-4-¡Hmetil>fenil)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -ill-3- metil-1 -oxobutan-2-iQcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.77 - 0.92 (m, 12 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 6 H) 2.13 - 2.26 (m, 4 H) 2.55 -2.65 (m, 2 H) 3.25 - 3.33 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.75 - 3.87 (m, 6 H) 4.05 - 4.17 (m, 3 H) 5.09 - 5.19 (m, 2 H) 5.36 (d, J=5.10 Hz, 2 H) 6.27 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 7.05 (t, J = 9.60 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 12.03 (s, 2 H).
MS ESI+ m/z 931.5 (M + H)+.
EJEMPLO 233 f(2S)-1-r 2S>-2-(6-f(2R.5R)-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -f4-(propan-2-iloxi)fenin irrolidin-2-il)-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-meti 1-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76 - 0.89 (m, 12 H) 1.07 (t, J = 5.42 Hz, 6 H) 1.68 (d, J=3.47 Hz, 2 H) 1.85 - 2.05 (m, 6 H) 2.14 - 2.25 (m, 4 H) 2.58 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 4.05 (t, J = 8.40 Hz, 2 H) 4.13 - 4.25 (m, 1 H) 5.08 - 5.20 (m, 2 H) 5.32 (d, J = 5.31 Hz, 2 H) 6.23 (d, J = 9.00 Hz, 2 H) 6.45 - 6.55 (m, 2 H) 7.05 (t, J = 8.19 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.37 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 12.02 (d, J=4.55 Hz, 2 H).
MS ESI+ m/z 890.4 ( + H)+.
EJEMPLO 234 f(2S¾-1-r(2S¾-2-(5-r(2R.5R)-1-r2-(4-fluorofenin-1.3-tiazol-5-in-5-(2-f(2S)-1 -((2S)-2-r(tnetoxicarbonil)amino1-3-met¡lbutanoil)pirrol¡d¡n- 2-??-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -íH-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75 - 0.85 (m, 12 H) 1.77 - 1.83 (m, 2 H) 1.87 - 1.93 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 4 H) 2.14 -2.25 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 5.12 - 5.18 (m, 2 H) 5.28 - 5.35 (m, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 5 H) 7.28 (dd, J = 8.29, 2.01 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.47 -7.55 (m, 3 H) 12.10 (s, 2 H).
MS ESI+ m/z 933.4 (M + H) + .
EJEMPLO 235 f(2S)-1-rf2S>-2-(5-f(2R.5R)-5-f2-rf2SM-n2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -r4-(trifluorometoxi)fenil1pirrolidin-2-il)-1 H- bencimidazol-2-il)p¡rrolidin-1 -¡?-3-meti 1-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74 - 0.87 (m, 12 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 1.86 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 4 H) 2.15 -2.23 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.88 (m, 4 H) 4.05 (t, J = 8.84 Hz, 2 H) 5.12 (t, J=7.05 Hz, 2 H) 5.37 - 5.46 (m, 2 H) 6.34 (d, J=9.11 Hz, 2 H) 6.89 (q, J = 7.30 Hz, 2 H) 7.02 - 7.11 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.26 -7.33 (m, 3 H) 7.39 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 12.06 (d, J = 17.02 Hz, 2 H).
MS ESI+ miz 916.4 (M + H) + .
EJEMPLO 236 f(2S)-1-r(2S.4S -2-(5-r(2R.5R¾-1-(4-ter-butilfenil)-5-(2-r(2S.4S)-4- metoxi-1 - (2S)-2-f(metoxicarbonil)am¡noT-3- metilbutanoil}pirrolid¡n-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il)p¡rrolidin-2-il1- 1 H-bencimidazol-2-il)-4-metoxipirrolidin-1 -i H -3 -metí 1-1 -oxobutan- 2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75 - 0.88 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 1.88 - 2.00 (m, 4 H) 2.06 - 2.16 (m, 2 H) 3.12 - 3.21 (m, 2 H) 3.25 (d, J=4.23 Hz, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 4.02 - 4.13 (m, 4 H) 4.16 - 4.28 (m, 2 H) 5.11 (td, J=9.38, 6.51 Hz, 2 H) 5.35 (t, J = 5.37 Hz, 2 H) 6.23 - 6.28 (m, 2 H) 6.90 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 7.06 (d, J = 10.19 Hz, 2 H) 7.22 (d, J = 3.25 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 (d, J = 8.35 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 11.79 (d, J = 18.32 Hz, 2 H).
MS ESI+ m/z 948.5 (M + H)+.
EJEMPLO 237 ((2S -1-r(2S¾-2-f5-r(2R.5R)-1-r2.5-difluoro-4-(trifluorometinfen¡n-5- f2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil1pirrolidin-2-M1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-iH- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -i ? -3 -metí 1-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74 - 0.90 (m, 12 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 4 H) 2.13 -2.25 (m, 4 H) 3.44 - 3.48 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.88 (m, 4 H) 4.06 (t, J=4.23 Hz, 2 H) 5.10 - 5.16 (m, 2 H) 5.63 - 5.74 (m, 2 H) 6.60 - 6.73 (m, 1 H) 7.04 - 7.20 (m, 4 H) 7.24 - 7.31 (m, 3 H) 7.38 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 7.46 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 12.08 (d, J = 27.11 Hz, 2 H).
MS ESI+ m/z 936.4 (M + H) + .
EJEMPLO 238 f(2S¾-1-r(2S)-2-(6-r 2R.5R¾-1-r3-fluoro-4- trifluorometinfenin-5-(2-f(2S)-1 -((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoinpirrolidin- 2-??-1 H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -¡??-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75 - 0.90 (m, 12 H) 1.71 - 1.79 (m, 2 H) 1.87 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.04 (m, 4 H) 2.13 -2.25 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 4.04 - 4.11 (m, 2 H) 5.11 - 5.18 (m, 2 H) 5.46 - 5.56 (m, 2 H) 6.24 (dd, J = 8.24, 2.39 Hz, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.28 (dd, J=8.46, 3.69 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 12.09 (dd, J = 15.72, 2.17 Hz, 2 H).
MS ESI+ m/z 918.4 (M + H)+.
EJEMPLO 239 ff2S)-1-rf2S)-2-/e-rf2R.5R)-1-M-cianofenil>-5-f2-rf2S>-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonihamino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1- ¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il>carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76 - 0.90 (m, 12 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.90 (dd, J = 12.25, 6.40 Hz, 2 H) 1.95 - 2.02 (m, 4 H) 2.15 - 2.24 (m, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.78 - 3.85 (m, 4 H) 4.06 (t, J=8.29 Hz, 2 H) 5.10 - 5.16 (m, 2 H) 5.46 - 5.55 (m, 2 H) 6.42 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.05 (dd, J = 12.90, 8.57 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.25 -7.34 (m, 5 H) 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 12.09 (s, 2 H).
MS ESI+ m/z 857.4 (M + H)+.
EJEMPLO 240 f 2S¾-1-r 2S)-2-f6-rf2R.5RM-r4-(2-cianopropan-2-iHfen¡n-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin- 2-??-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75 - 0.91 (m, 12 H) 1 47 (s, 6 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 1.96 - 2.03 (m, 4 H) 2.15 - 2.24 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.85 (m, 4 H) 4.05 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 5.10 - 5.17 (m, 2 H) 5.37 - 5.45 (m, 2 H) 6.34 (d, J=8 89 Hz, 2 H) 697 - 7.04 (m, 2 H) 7.07 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.28 (d, J = IO 52 Hz, 3 H) 7.39 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 12.05 (d, J = 13.01 Hz, 2 H), MS ESI+ m/z 8994 ( + H)+.
EJEMPLO 241 f(2S)-1-r2S -2-f6-r2R.5R)-1-f4-ciano-3-fluorofenih-5-(2-r2SM-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ¡H-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H R N (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74 - 0.92 (m, 12 H) 1.74 (t, J = 9.00 Hz, 2 H) 1.87 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 4 H) 2.15 - 2.25 (m, 4 H) 2.55 - 2 63 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.06 (t, J = 8.40 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=2.28 Hz, 2 H) 5 55 (dd, J = 16.26, 6.07 Hz, 2 H) 6.18 - 6.33 (m, 2 H) 7.01 - 7.15 (m, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 4 H) 7.42 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 12.10 (s, 2 H), MS ESI+ m/z 875.4 (M + H)+.
EJEMPLO 242 f(2S -1-r(2S -2-(6-r 2R.5R -1-(2.2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-in-5- f2-r(2S¾-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonihamino1-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-iM- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75 - 0.91 (m, 12 H) 1.69 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 (dd, J = 14.26, 6.67 Hz, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 4 H) 2.14 - 2.24 (m, 4 H) 2.54 - 260 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.78 -3.86 (m, 4 H) 4.06 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 5.10 - 5.17 (m, 2 H) 5.36 - 5.44 (m, 2 H) 6.05 (dd, J=911, 2.17 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=260 Hz, 1 H) 6.89 - 695 (m, 1 H) 7.06 (t, J=8.51 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.39 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 7.59 Hz, 1 H) 12.03 - 12.09 (m, 2 H), MS ESI+ m/z 9128 (M + H) + .
EJEMPLO 243 f(2S>-1-r(2S)-2- 6-r(2R.5R¾-1-r4- 1-amino-2-met¡lpropan-2-infen¡n- 5-(2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-5-H)pirrolid¡n-2-¡ll- 1 H-bencimidazol-2-¡l)pirrolidin-1 -i ? -3 -metí 1-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo 1H MN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74 - 0.92 (m, 12 H) 1.01 (d, J=5.20 Hz, 6 H) 1.65 - 1.76 (m, 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.98 (d, J=4.01 Hz, 4 H) 2.13 - 2.25 (m, 4 H) 2.41 (s, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.08 -5.17 (m, 2 H) 5.32 - 5.41 (m, 2 H) 6.27 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 6.81 - 6.92 (m, 2 H) 7.07 (t, J = 7.97 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.46 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 12.02 (d, J = 19.63 Hz, 2 H).
MS ESI+ m/z 9034 (M + H) + EJEMPLO 244 (2-(4-r(2R.5R -2-(2-r(2S)-1-f(2S)-2-rfmetoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1H-bencimidazol-5-il>-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H- bencimidazol-6-il>pirrolidin-1 -iHfenil}-2-metilpropil)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.75 - 0.91 (m, 12 H) 1.00 (d, J=6.07 Hz, 6 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 4 H) 2.14 - 2.23 (m, 4 H) 2.89 - 3.00 (m, 2 H) 3.17 (d, J = 5.20 Hz, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.87 (m, 4 H) 3.99 -4.07 (m, 2 H) 5.08 - 5.20 (m, 2 H) 5.32 - 5.42 (m, 2 H) 6.27 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 6.72 - 6.80 (m, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 7.07 (t, J = 8.62 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 12.03 (d, J=12.36 Hz, 2 H).
S ESI+ m/z 961.4 (M + H) + EJEMPLO 245 f(2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R,5R)-1-r3-fluoro-4-fpiperidin-1-infenin-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metox¡carbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin- 2-ÍI1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2- ¡l)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo MS (ESI) m/z 934 (M + H)' EJEMPLO 246 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r4-(1.1-dioxidotiomorfolin-4-¡n-3- fluorofenin-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2-rfmetoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoillpirrolidin-2-??-? H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-M1- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -i ? -3 -metí 1-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo MS (ESI) m/z 984 ( + H)+ EJEMPLO 247 ((2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R>-1-r3-fluoro-4-f4-metilpiperidin-1- il)fenill-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarboniham¡nol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1- 1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- il carbamato de metilo MS (ESI) m/z 948 (M + H)+ EJEMPLO 248 í(2S)-1-r(2S)-2-(6-f(5R -5-f2-rf2S)-1-(f2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -r4-(triciclor3.3.1.1 ~3.7~1dec-1 -¡nfen¡npirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil- 1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo + ESI m/z (abundancia relativa) 967 (100, M + H) EJEMPLO 249 f(2S)-1-r(2S)-2-f6-r(2R.5R^-1-r4-(azepan-1-ih-3-fluorofenin-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin- 2-ÍI1-1 H-bencimidazol-5-¡l)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2- il pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo + ESI m/z (abundancia relativa) 948 (100, M + H) EJEMPLO 250 ((2S.3R)-1-r(2.S)-2-f6-rf2R.5R -1-(4-ter-butilfenil)-5-(2-((2S)-1-rN- (metoxicarbonil)-0-metil-L-treonil1pirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-6-il)p¡rrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ¡?-3-metoxi-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo MS (ESI) m/z 920 (M + H) +.
EJEMPLO 251 ((2S)-1-r(2S¾-2-f6-r(2 .5R)-1-(4-ciclopropil-2-fluorofenih-5-(2-r(2S)-1 -((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin- 2-??-1 H-bencimidazol-6-il pirrolidin-2-¡H-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -¡H-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo MS (ESJ) m/z 890 (M + H)+ EJEMPLO 252 r(2S)-1-f(2S) -2-r4-(3-(5-(3-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-iH-1 H- imidazol-4-il)fenil)-1 -r6-(piperidin-1 -il)piridin-3-il1-1 H-pirrol-2- il>fenil)-1 H-imidazol-2-inpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo MS (ESI; M + H) m/z = 964.5.
EJEMPLO 253 ff2S -1-rf2S)-2-(6-rf2S.5S -5-f2-r(2S)-1-f 2S -2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutano¡l)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-6-il -1 -H-r(2-metoxietilHmetil)amino1fenil)pirrolidin- 2-ÍH-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- illcarbamato de metilo MS (ESI; + H) m/z = 919.4 EJEMPLO 254 ((2S.3R)-1-r(2S)-2-(6-r(2S.5S)-1-(4-ter-butilfenin-5-(2-f(2S)-1-rN- (metoxicarbonil)-0-metil-L-treonillpirrolidin-2-il)-1 H- bencimidazol-6-il)pirrolid¡n-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ¡H-3-metoxi-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo EJEMPLO 255 r(2S)-1-(2-(5-r(2R.5R)-5-r2-(1-f(2S -2-r(metoxicarboninamino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-iH-l -(4-G2- (piperidin-1 -il)etoxnfenil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-¡ncarbamato de metilo MS (ESI; + H) m/z = 959.6 EJEMPLO 256 f 2S -1-r(2S)-2-f5-rf2R.5R)-1-r3-cloro-4-(piperidin-1-ihfenin-5-(2- 2S)-1 -( (2S)-2-r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil)pirrolidin- 2-??-1 H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il}carbamato de metilo (ESI+) m/z 949.5 (M + H) + EJEMPLO 257 ff2S -1-r(2S)-2-(5-f(2R.5R)-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -r4-(piperidin-1 - i I > - 3 -(trifluorometihfenillpirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin- 1-in-3-metil-1-oxobutan-2-il>carbamato de metilo EJEMPLO 258 2S -1-r(2S¾-2-f5-r(2R.5R)-1-r3-ciano-4-(piperidin-1-infenin-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoillpirrol¡din- 2-ÍH-1 H-bencimidazol-5-il)pirrol¡din-2-¡n-1 H-bencimidazol-2- il}pirrolidin-1-iH-3-metil-1-oxobutan-2-¡ncarbamato de metilo ESI + ) m/z 940.4 (M + H) + EJEMPLO 259 ((2S)-1-r(2S)-2-(6-rf2R.5R -1-(6-etoxipiridin-3-m-5-(2-r(2S)-1-f(2S)- 2-r metoxicarbonil)am¡no1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H-benc¡midazol-6-il>pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo ESl + m/z 878 (M+H) + EJEMPLO 260 ((2S)-1-r(2S)-2-(6-r(2R,5R)-5-(2-rf2S)-1-((2S)-2- G( metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-6-¡l)-1-(6-rmetil(metilsulfonil)amino1piridin-3-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1-in-3-metil-1- oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 261 f5-r(2R.5R¾-2.5-bisf2-f(2S)-1-rN-(metoxicarbonil)-L-valinpirrolidin- 2-??-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-1-iHpiridin-2- illmetilcarbamato de 2-metilpropilo ESl + m/z 963 (M + H) + EJEMPLO 262 ((2S)-1-rf2S)-2-f6-r(2R,5R)-1-r4-(3.5-d¡metilpiperidin-1-il)-3- fluorofenin-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-iH- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrol¡din-1-il1-3-metil-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo ESl + m/z 962 ( EJEMPLO 263 f(2S)-1-r(2S)-2-(6-r(2R.5R)-1-r4-(dietilamino -3-fluorofen¡n-5-(2-G(2ß)-1 -{ (2S)-2-r metoxicarbonil)amino1-3-metilbutano¡npirrolidin- 2-ÍI1-1 H-benc¡midazol-6-il)pirrolidin-2-¡H-1 H-bencimidazol-2- il pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-iQcarbamato de metilo ESl + m/z 922 (M + H) + EJEMPLO 264 f(2S¾-1-r(2S¾-2- 6-r(2R.5R)-1-f6-ciclohexilpiridin-3-il)-5-^2-rr2S¾-1-{ (2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolid¡n-2-¡n-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il>carbamato de metilo LC/MS : m/z 916.4 método de TFA EJEMPLO 265 (f2S -1-r(2S)-2-f6-r(2R,5R)-1-r3-fluoro-4-(pirrolidin-1-infenin-5-(2- r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1- il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo ESI+ (m/z): 919.4 (m+H) EJEMPLO 266 ((2S -1-r(2S)-2-(6-r(2R.5R¾-1-(4-ter-butilfenin-5-(2-r(2S)-1-((25)-2-rímetoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-indol- 6-il)pirrolidin-2-in-1H-indol-2-il)pirrolidin-1-in-3-metil-1- oxobutan-2-il)carbamato de metilo m/z= 886.5 (LC/ S) EJEMPLO 267 f(2S>-1-r(2S>-2-f6-r(2R.5R)-1-(4-ter-butoxi-3-fluorofenin-5-f2-r(2S)-1 -((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n- 1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2- il>pirrolidin- -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo (ESI; M+H) m/z = 922.4 EJEMPLO 268 ((2S -1-r(2S -2-f6-rf2R.5RM-r3-fluoro-4-Ípropan-2-iloxi¾fenin-5-(2-f(2S)-1 -{ (2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin- 2-M1-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-¡l1-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1-iH-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (ESI; M + H) m/z = 908.5 EJEMPLO 269 f(2S)-1-r(2S)-2-f6-r(2R.5R)-1-(3-fluoro-4-hidroxifenin-5-{2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-6-il>pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo (ESI; M + H) m/z = 866.3 EJEMPLO 270 (2S)-1-r(2S)-2-(6-rf2R,5R)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-6-il>pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolid¡n-1- ¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 271 /f2S)-1-rf2S)-2-f5-rf2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-fDiperidin-1-iHfenin-5- {2-r(2S -((2S)-2-r(metoxicarbon¡namino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-¡H-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-¡n- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolid¡n-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo 1H R N (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.73 - 0.90 (m, 12 H) 1.32 - 2.28 (m, 20 H) 2.76 (s, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 3.99 - 4.12 (m, 2 H) 5.10 - 5.20 (m, 2 H) 5.36 (d, J = 7.59 Hz, 2 H) 5.83 -5.95 (m, 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 12.01 - 12.31 (m, 2 H).
MS (ESI; M + H) m/z = 951.5.
EJEMPLO 272 (r(2S.5S)-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-inbis(1.3-tiazol-4.2-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S -3-metil-1-oxobutan-1 ,2-di- ill))biscarbamato de dimetilo ESI m/z 908.4 (M + H) EJEMPLO 273 fr(2R.5R)-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-inb¡sn.3-tiazol-4.2-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di- MIDbiscarbamato de dimetilo ESI m/z 908.4 (M + H) EJEMPLO 274 (f(2S.5S)-1-(4-ter-butilfenihpirrolidin-2.5-di-inbis(1,3-t.iazol-4,2-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iirf2S)-3.3-dimeti 1-1 -oxobutan-1.2- di-in>)biscarbamato de dimetilo ESI m/z 936.5 (M + H) EJEMPLO 275 (2S.5S)-1-f4-ter-butilfenil)pirrolid¡n-2.5-di-¡nbisf1.3-t¡azol-4.2-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-iir(2S,3R)-3-metoxi-1 -oxobutan- 1 ,2-di-il1))biscarbamato de dimetilo ESI m/z 940.5 (M + H) EJEMPLO 276 (r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenihpirrol¡din-2.5-di-il1bisf1.3-t¡azol-4.2-di- ilcarbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(2S.3R)-3-metoxi-1-oxobutan- 1 ,2-di-il1))biscarbamato de dimetilo ESI m/z 940.5 (M + H) EJEMPLO 277 (rí2S.5S -1-í4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-inb¡s(1.3-tiazol-4.2-di-¡Icarbam oil(2S)pirrol id ¡n-2,1 -di-i ir(2S,3S)-3-meti 1-1 -oxopentan-1, 2- di-¡H))biscarbamato de dimetilo ESI m/z 936.5 (M + H) EJEMPLO 278 (r(2R.5R)-1-í4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-¡nbis(1.3-t¡azol-4.2-di-¡ lea rbamoil(2S)pirrol ¡di n-2,1 -di-i ir(2S.3S)-3-meti 1-1 -oxopentan-1.2- di-iH))biscarbamato de dimetilo ESI m/z 936.5 (M + H) EJEMPLO 279 ((2S)-1-r(2S)-2-(6-M-(4-ter-butilfenil)-5-l2-r(2S -1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-3H-imidazor4.5-blpiridin-6-il>pirrolidin-2-¡n-3H-imidazor4.5-b1piridin- 2-¡l)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo LCMS m/z 890 (M + H) EJEMPLO 280 f(2S)-1-r(2S)-2-(6-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfen¡n-5-(2-rf2S)-1-((2S -2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 ,3-benzoxazol-6-il)pirrolid¡n-2-¡H-1 ,3-benzoxazol-2-M)p¡rrolidin-1 -??- 3-metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo ESI + :(M + H): 890.5 EJEMPLO 281 N-(metoxicarbon¡n-L-val¡l-N-f5-n-(4-ter-but¡lfenil)-5-(2-((2S)-1-rN- (metoxicarbonil)-L-valiHpirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-6- il)pirrolidin-2-il1-2-metoxifenil)-L-prol¡namida ESI + :(M + H): 921.5 EJEMPLO 282 f(2S)-1-r(2S)-2-f6-r(2R.5R)-1-(4-ter-butil-2-fluorofenin-5-(2-rf2S)-1-f(2S)-2-r metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil>pirrol8din-2-¡n-1 H- bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il>carbamato de metilo ESI + :(M + H): 906.4 EJEMPLO 283 g(2R.5R -1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-inbisriH- bencimidazol-6.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1 -di-¡n)bisr(1- hidroxicicloheptihmetanonal MS (ESI) ión positivo 854 (M + H)+.
EJEMPLO 284 MS.4R.1'S.4,R)-1.1,-fr(2R)-1-í4-ter-butilfeninpirrol¡din-2.5-d¡- iHb¡sriH-bencimidazol-6,2-di-il(2S)pirrolidin-2,1 -di- ilcarboniHlbis^^-dimetilbiciclo^^.llheptan^-ona) MS (ESI) ión positivo 902 (M + H)+.
EJEMPLO 285 l.1'-(r(2R,5R)-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-illbisriH- bencimidazol-6,2-di-il(2S)pirrolidin-2,1-di-in)bis(2,2- difenilpropan-1 -ona) MS (ESI) ión positivo (M + H)+. No se observa pero se observa MS (APCI) ión positivo 990 (M + H) \ EJEMPLO 286 2S.2'S -1.1'-fr(2R.5RM-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-inbisriH-bencimidazol-6.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1 -di-iH)bis(3.3.3-trifluoro-2- metoxi-2-fenilpropan-1 -ona) MS (ESI) ión positivo 1006 (M + H)+.
EJEMPLO 287 U(2R.5R)-1-(4-ter-butilfen¡npirrolidin-2.5-di-illb¡sn H- bencim¡dazol-6.2-di-il(2S)p¡rrolidin-2.1-di-iH>bisr(1 - fenilciclopentiDmetanonal EJEMPLO 288 l.1'-g(2R.5RM - -ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-illbisn H-bencimidazol-6.2-di-il(2S)pirrolidin-2,1 -di-¡n>bis(2-ciclopentil-2- feniletanona) MS (ESI) ion positivo 946 (M + H) + .
EJEMPLO 289 l.1'-fr(2R.5R)-1-(4-ter-butilfen¡npirrolidin-2.5-d¡-il1bisriH- bencimidazol-6.2-di-ilf2S)pirrolidin-2.1-di-ilUbis(2-ciclohex¡l-2- feniletanona) MS (ESI) ión positivo 974 (M + H) + .
EJEMPLO 290 (2R.2'R)-1.1 '-fr(2R.5R -1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-illbisri H- bencimidazol-6.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-in>bis(3.3.3-trifluoro-2- metoxi-2-fenilpropan-1 -o na) MS (ESI) ión positivo 1006 (M + H) EJEMPLO 291 (r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenihpirrolidin-2,5-di-inb¡sriH- bencimidazol-6.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-ill)bisr(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanonal MS (ESI) ión positivo 822 (M + H)+.
EJEMPLO 292 l.1,-(r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenmpirrolidin-2.5-di-inbisriH- bencimidazol-6.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-ill>bisn-metil-2- fenilbutan-1 -ona) MS (ESI) ión positivo 893 (M + NH4-H20) + .
EJEMPLO 293 fr(2R.5R)-1-(4-ter-butilfen¡npirrolidin-2,5-di-illbisri H-bencimidazol-6.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-ill)bisg(IR,3R)-2.2- dimetil-3-f 2-metilprop-1 -en-1 -iDciclopropillmetanona) MS (ESI) ión positivo 874 (M + H)+.
EJEMPLO 294 q(2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrol¡din-2,5-di-¡HbisMH- bencimidazol-6.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-in)bisr(2.2-dicloro-1 metí IciclopropiDmeta nona! MS (ESI) ión positivo 874 (M + H) + .
EJEMPLO 295 (2R.2'R>-1.1,-(r(2R.5R)-1-f4-ter-butilfeninpirrolid¡n-2.5-di-¡nbisriH- bencim¡dazol-6,2-di-il(2S)pirrolidin-2,1-di-in>bis(2-hidroxi-2- fenilbutan-1 -ona) MS (ESI) ión positivo (M + H)+.
EJEMPLO 296 frf2R.5R -1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-inbisriH- bencimidazol-6,2-di-il(2S)pirrolidin-2,1-di-ill)bis(n- (trifluorometil)ciclopropil1metanona> S (ESI) ¡ón positivo 846 (M + H)+.
EJEMPLO 297 r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrol¡d¡n-2.5-di-¡nb¡sri H-bencimidazol-6.2-di-il(2S)pirrolidin-2,1-di-ill)bisr(1- fenilciclopropiDmetanonal MS (ESI) ión positivo 862.5 (M + H)+.
EJEMPLO 298 fí2S 1-r(2S)-2-f5-r 2R.5RM-r4-(difluorometoxi fenin-5-(2-r(2S)-1-{ (2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il>pirrol8din-2-in-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 - ¡H-3-metil-1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo (ESI + ) m/z 898.4 (M + H) + EJEMPLO 299 ((2S)-1-r(2S -2-f5-r(2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-metoxifenil)-5-f2-r(2S)- 1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-met¡lbutanoil> irrolid¡n-2-in- 1 H-bencimidazol-5-il pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2- ¡l)pirrolidin-1-iH-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (ESI + ) m/z 898.4 (M + H) + EJEMPLO 300 ((2S)-1-r(2S -2-f5-r(2R.5R)-1-r4-(4.4-dimetilpiperidin-1-il)-3- fluorofen¡n-5-(2-r(2S¾-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninamino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-in- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolid¡n-1-¡n-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo MS +ESI m/z (abundancia relativa) 962 (100, M + H); 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 7.52 (d, J = 8.2, 1 H), 7.44 (d, J = 8.1, 1 H), 7.35 (d, J = 8.1, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.12 (m, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 4.12 (t, J = 8.4, 2 H), 3.88 (s, 4 H), 3.60 (s, 6 H), 2.70 (m, 5 H), 2.24 (s, 4 H), 1.99 (m, 7 H), 1.75 (s, 2 H), 1.46 (s, 3 H), 1.39 (s, 8 H), 0.89 (m, 20 H).
EJEMPLO 301 f(2S)-1-r(2S>-2-f6-n-(4-ter-butilfenil)-5-(4-fluoro-2-r 2S¾-1-((2S -2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-iH-4-fluoro-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-M)carbamato de metilo MS (ESI) m/z 924 (M + H)+ EJEMPLO 302 f(2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R -1-(4-ciclopropil-3-fluorofenin-5-(2- rí2S)-1-((2S)-2-r(metox¡carbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin- 2-??-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2- ¡l>pirrolidin-1 -in-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo MS (ESI) m/z 891 (M + H) + EJEMPLO 303 f 2S)-1-r 2S -2-f6-r(2R.5R)-5-f2-r(2S)-1-ff2S)-2- r(metoxicarbonil)aminoT-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-6-il)-1 -{4-r2-(2-metoxietoxi)etoxi1fenil)pirrolidin-2- ??-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo MS (ESI) m/z 950 (M + H)\ 948 (M-H)\ EJEMPLO 304 f(2S)-1-r(2S -2-f6-r(2R.5R)-1-r3-fluoro-4-(3-metilpirrolidin-1- ihfenin-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbon¡namino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-benc¡midazol-6-¡l)pirrolidin-2-¡n- 1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.76 - 0.89 (m, 12 H) 0.95 (d, J = 6.72 Hz, 3 H) 1.62 - 1.72 (m, 2 H) 1.83 - 2.06 (m, 9 H) 2.09 - 2.24 (m, 6 H) 2.52 - 2.61 (m, 2 H) 2.91 - 3.15 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.74 - 3.86 (m, 4 H) 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.08 - 5.17 (m, 2 H) 5.26 - 5.38 (m, 2 H) 5.97 - 6.10 (m, 2 H) 6.35 - 6.45 (m, 1 H) 7.01 -7.08 (m, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 3 H) 7.36 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 7.92 Hz, 1 H) 12.01 (s, 2 H).
EJEMPLO 305 fí2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r2.3-d¡fluoro-4-(piperidin-1-¡nfen¡n-5- f2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metox¡carbonil)aminol-3- metilbutanoil}pirrol¡din-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1- 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -i ll-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo ESI+ (m/z): 951.5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.74 - 0.90 (m, 12 H) 1.35 - 1.41 (m, 2 H) 1.44 - 1.51 (m, 4 H) 1.73 - 1.83 (m, 2 H) 1.86 -2.02 (m, 6 H) 2.14 - 2.23 (m, 4 H) 2.59 - 2.72 (m, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.84 (m, 4 H) 3.97 - 4.10 (m, 2 H) 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 5.46 -5.56 (m, 2 H) 6.36.6.47 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.23 - 7.45 (m, 6 H) 11.95 - 12.10 (m, 2 H) EJEMPLO 306 ((2S)-1-r(2S)-2-f6-r(2R.5R)-1-(4-etoxi-3-fluorofenin-5-(2-r(2S)-1- f(25)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolid¡n-2-¡n-1 H- bencimidazol-6-il)pirrolid¡n-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - iH-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo ESI+ (m/z): 894.4 EJEMPLO 307 ((2S)-1-r(2S)-2-(6-rf2R.5R)-1-r4-(ter-butilamino)-3-fluorofen¡n-5-(2- r(2S -1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoinpirrolidin- 2-??-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il carbamato de metilo ESI+ (m/z): 922; 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 0.75 - 0.90 (m, 12 H) 0.97 (s, 9 H) 1.61 - 1.71 (m, 2 H) 1.83 - 2.04 (m, 6 H) 2.12 - 2.23 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.76 - 3.86 (m, 4 H) 4.01 - 4.08 (m, 2 H) 5.09 - 5.17 (m, 2 H) 5.27 - 5.37 (m, 2 H) 5.98 - 6.07 (m, 2 H) 6.56 - 6.66 (m, 1 H) 7.06 (t, J=7.92 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.27 (d, J=9.00 Hz, 3 H) 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H) EJEMPLO 308 5-f(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)-5-n-(etoxicarbonil)-2-((2.S)-1-rN- (metoxicarbonil)-L-valiH irrolidin-2-il>-1 H-bencimidazol-5- il1pirrolidin-2-il)-2-(1 -rN-(metoxicarbonin-L-valiHpirrolidin-2-il>- 1 H-bencimidazol-1 -carboxilato de etilo y. 5-f(2R.5R)-1 -(4-ter-butilfenil)-5-n-(etoxicarbonil -2-((2,S)-1-rN- (metoxicarbonih-L-valin pirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-6-inpirrolidin-2-il>-2-f(2S)-1-rN-(metoxicarbonil)-L-valinpirrolidin-2- H-bencimidazol-1 -carboxilato de etilo ESI+ (m/z): 1032.5. 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 0.70 - 1.04 (m, 12 H) 1.08 (s, 9 H) 1.33 - 1.46 (m, 6 H) 1.65 - 1.77 (m, 2 H) 1.81 - 2.13 (m, 8 H) 2.20 - 2.28 (m, 2 H) 2.55 - 2.62 (m, 2 H) 3.53 (d, J=4.23 Hz, 6 H) 3.80 - 3.92 (m, 4 H) 4.04 - 4.13 (m, 2 H) 4.41 - 4.59 (m, 4 H) 5.38 - 5.49 (m, 2 H) 5.66 - 5.76 (m, 2 H) 6.17 - 6.33 (m, 2 H) 6.82 -7.00 (m, 3 H) 7.18 - 7.56 (m, 5 H) 7.75 - 7.91 (m, 2 H) Los compuestos del título de los Ejemplos 52, 53, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 101, 102, 103, 109, 110, 111, 112, 113, 117, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 144, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 173, 176, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 185, 186, 188, 189, 191, 192, 194, 195, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 205, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 224, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 240, 241, 242, 245, 247, 248, 250, 251, 252, 254, 256, 257, 258, 262, 263, 264, 266, 267, 268, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 282, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 305, y 306 muestran un valor de CE50 menor de aproximadamente 0.1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%. Los compuestos del título de los Ejemplos 51, 55, 56, 57, 70, 71, 72, 73, 78, 98, 100, 108, 114, 115, 116, 119, 120, 133, 134, 142, 143, 147, 164, 172, 174, 182, 196, 204, 206, 222, 223, 225, 239, 244, 249, 253, 259, 261, 265, 281, 287, 288, 292, 303, 304, 307, y 308 muestran un valor de CE50 de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%. Los compuestos del título de los Ejemplos 92, 105, 106, 107, 118, 124, 158, 165, 175, 177, 187, 190, 193, 213, 232, 243, 246, 255, 260, 269, 279, 280, 283, 284, 285, 286, 289, 290, 291, y 293 muestran un valor de CE50 de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
La presente invención también contempla las sales farmacéuticamente aceptables de cada compuesto en los Ejemplos 1-308, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada compuesto descrito a continuación en la presente solicitud.
Los siguientes compuestos se preparan de manera similar de conformidad con los procedimientos descritos anteriormente. 753 754 755 756 757 Cuando se analizan utilizando las pruebas de replicón 1 b-Con 1 de VHC en presencia de FBS al 5% , cada u no de los compuestos anteriores muestra un valor de CE50 menor de 1 n M .
Además, las siguientes mezclas de estereoisómeros se preparan de conformidad con procedimientos similares a los descritos anteriormente, en donde cada compuesto en cada mezcla de estereoisómeros se puede aislar fácilmente utilizando cromatografía quiral u otros métodos apropiados como es apreciado por los expertos en la técnica y, por lo tanto, la presente invención también presenta cada compuesto en estas mezclas de estereoisómeros: 759 mezcla 6 25 mezcla 9 mezcla 12 25 763 mezcla 18 mezcla 19 mezcla 21 ?? mezcla Cuando se analizan utilizando las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%, cada una de las mezclas anteriores (excepto la mezcla 12) muestra un valor de CE50 menor de 1 nM. La mezcla 12 showed un valor de CE50 de aproximadamente 1 a 10 nM en las pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de FBS al 5%.
De igual manera, los siguientes compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar de manera similar de conformidad con los esquemas de reacción y procedimientos descritos anteriormente, I en la cual A se selecciona a partir de la Tabla la, B se selecciona a partir de la Tabla Ib, D se selecciona a partir de la Tabla 2, Y y Z se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de la Tabla 3, y — — L2 se selecciona a partir de la Tabla 4, y A, B, D y X están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA, y en la cual L2, L3 y RA son como se describieron anteriormente. De preferencia, Lt, L2 y L3 son enlace. 770 771 Tabla 2D I^O0 |HQHC, I-Q |-Q-F 773 774 775 776 Otros ejemplos de los compuestos de la Fórmula proveen en la Tabla 5. 778 779 780 La actividad anti-VHC de cada compuesto se puede determinar midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa en el replicón en presencia de FBS al 5% . El gen reportero de luciferasa se coloca bajo el control de traducción del I RES de poliovirus en lugar del I RES de VHC, y se utilizan células H uH-7 para soportar la replicación del replicón .
Las actividades inhibidoras de los compuestos de la presente invención se pueden evaluar utilizando una variedad de pruebas conocidas en la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar dos l íneas celulares estables de repl icón subgenóm ico para caracterización del compuesto en cu ltivo celular: una obtenida a partir del genotipo 1 a-H77 y la otra obtenida a partir del genotipo 1 b-Con 1 , obtenidas a parti r de la División Médica de la Universidad de Texas (University of Texas Medical Branch), Galveston, TX o Apath, LLC, St. Louis, MO, respectivamente. Las construcciones de replicón pueden ser replicones subgenómicos bicistrónicos. El genotipo 1 a de la construcción del replicón contiene la región codificadora NS3-NS5B obtenida a partir de la cepa H77 de VHC ( 1 a-H77). El replicón también tiene un reportero de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionabie de neomicina fosfotransferasa (Neo). Estas dos regiones codificadoras, separadas por la proteasa FMDV 2a, comprenden el primer cistrón de la construcción de replicón bicistrónico, en el que el segundo cistrón contiene la región codificadora NS3-NS5B con adición de las mutaciones adaptativas E1 202G, K1691 R, K2040R y S2204I . La construcción del replicón 1 b-Con1 es idéntica a la del replicón 1 a-H77, excepto que la o UTR 5', UTR 3', y la región codificadora NS3-NS5B de VHC se obtienen a partir de la cepa 1 b-Con 1 , y las mutaciones adaptativas son K1 609E, K1 846T y Y3005C. Además, la construcción del replicón 1 b-Con 1 contiene un I RES de poliovirus entre el I RES de VHC y el gen de luciferasa. Las líneas celulares de replicón se pueden mantener en medio de Eagles modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 1 0% (v/v) de suero fetal de bovino (FBS), 1 00 Ul/ml de penicilina, 1 00 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), y 200 mg/ml de G41 8 (I nvitrogen).
Los efectos inhibidores de los compuestos de la invención sobre la replicación de VHC se pueden determinar midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa. Por ejemplo, las células que contienen replicón se pueden sembrar en placas de 96 cavidades a una densidad de 5000 células por cavidad en 1 00 µ ? de DMEM que contiene 5% de FBS. Al siguiente día los compuestos se pueden diluir en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución de reserva 200x en una serie de ocho diluciones semi-logarítmicas. La serie de dilución después se puede d iluir adicionalmente 1 00 veces en el medio que contiene 5% de FBS . El medio con el inhibidor se agrega a las placas de cultivo celular nocturno que ya contienen 1 00 µ ? de DMEM con 5% de FBS . E n las pruebas se miden la actividad in hibidora en presencia de plasma humano, el medio proveniente de las placas de cultivo celular nocturno se puede reemplazar con DMEM que contiene 40% de plasma humano y 5% de FBS . Las células se pueden incubar durante tres d ías en las incubadoras para cultivo de tejidos tiem po después del cual se puede agregar a cada cavidad 30 µ ? de solución reg uladora para Lisis Pasiva (Promega), y las placas después se incuban durante 1 5 m inutos con agitación oscilante para lisar las células. Se puede agregar a cada cavidad solución de luciferina ( 100 µ?, Promega) , y la actividad de luciferasa se puede medir con un luminómetro Víctor I I (Perkin-Elmer) . Se puede calcular el por ciento de inhibición de replicación de ARN de VHC para cada concentración del compuesto y el valor de EC5o se puede calcular utilizando ajuste de curva por regresión no lineal para la ecuación log ística de 4 parámetros y el software GraphPad Prism 4. Mediante el uso de las pruebas antes descritas o pruebas de replicón basadas en célu la sim ilares , los compuestos representativos de la presente invención muestran actividades significativamente inhibidoras contra la replicación de VHC.
La presente invención tam bién presenta composiciones farmacéuticas que com prenden los compuestos de la invención . Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más compuestos de la invención , cada uno de los cuales tiene la fórmula I (o lA, I B , ' C O I D) .
Además, la presente invención presenta com posiciones farmacéuticas que com prenden sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los com puestos de la invención . Sin lim itación , las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser zwiteriones o se pueden obtener a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables. De preferencia, una sal farmacéuticamente aceptable retiene la efectividad biológica del ácido o base libre del com puesto sin toxicidad , irritación , o respuesta alérgica indebida, tiene una relación beneficio/riesgo razonable, es efectiva para el uso pretendido, y no es biológicamente o de alg una otra manera indeseable.
La presente invención tam bién presenta composiciones farmacéuticas q ue comprenden un compuesto de la invención (o una sal , solvato o profármacos del mismo) y otro agente terapéutico. A manera de ilustración y no de limitación , estos otros agentes terapéuticos se pueden seleccionar a partir de agentes antivirales (por ejemplo, agentes anti-VI H , a gentes anti-VH B, u otros agentes anti-VHC tales como inhibidores de proteasa de VHC, inhi bidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC , inhibidores de IRES o inhibidores de NS5A) , agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos , inmuno- moduladores, agentes anti-cáncer o agentes quimioterapéuticos, agentes anti-inflamación, ARN anti-sentido, ARNsi, anticuerpos, o agentes para tratar cirrosis o inflamación del hígado. Los ejemplos específicos de estos otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, a-interferón, ß-interferón, interferón-a conjugado con PEG, interferón-lambda conjugado con PEG, ribavirina, viramidina, R-51 58, nitazoxanida, amantadina, Debio-025, N I M-81 1 , R7128, R1 626, R4048, T-1 106, PSI-7851 (Pharmasset) (inhibidor de nucleosido polimerasa), PSI-938 (Pharmasset) (inhibidor de nucleosido polimerasa), PF-00868554, ANA-598, I DX1 84 (inhibidor de nucleosido polimerasa) , IDX102, I DX375 (no inhibidor de nucleosido polimerasa), GS-91 90 (no inhibidor de nucleosido polimerasa), VCH-759, VCH-916, MK-3281 , BCX-4678, MK-3281 , VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (inhibidor de NS5A), BMS-791 325 (inhibidor de proteasa), BMS-650032, BMS-824393, GS-91 32, ACH- 095 (inhibidor de proteasa), AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de polimerasa), AZD2836, telaprevir (inhibidor de proteasa), boceprevir (inhibidor de proteasa), ITMN-1 91 (Intermune/Roche), BI-201 335 (inhibidor de proteasa), VBY-376, VX-500 (Vértex) (inhibidor de proteasa), PHX-B, ACH-1625, I DX1 36, I DX31 6, VX-81 3 (Vértex) (inhibidor de proteasa), SCH90051 8 (Schering-Plough) , TMC-435 (Tibotec) (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (I ntermune, Roche) (inhibidor de proteasa), MK-7009 (Merck) (inhibidor de proteasa) , IDX-PI (Novartis), BI-201 335 (Boehringer Ingelheim) , R7128 (Roche) (inhibidor de nucleósido polimerasa), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (inhibidor de nucleósido polimerasa), PF-868554 (Pfizer) (non inhibidor de nucleósido polimerasa), PF-4878691 (Pfizer) , I DX- 84 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (inhibidor de NS5A), BI LB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-91 90 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis) , ABT-450 (Abbott/Enanta) (inhibidor de proteasa), ABT-333 (Abbott) (no inhibidor de nucleósido polimerasa), ABT-072 (Abbott) (no inhibidor de nucleósido polimerasa) , ritonavir, otro inhibidor de citocromo P450 mono-oxigenasa, o cualquier combinación de los mismos.
En una modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos, y uno o más de otros agentes antivirales.
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes anti-VHC. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender compuesto o compuestos de la presente invención que tienen la fórmula I , lA, lB, lc o lD (o una sal, solvato o profármaco de los mismos), y un agente que se selecciona a partir de inhibidores de polimerasa de VHC (incluyendo inhibidores de nucleósido polimerasa o de tipo no nucleósido polimerasa) , inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de CD81 , inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES, o inhibidores de NS5A.
Incluso en otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales, tales como agentes anti-VHB, agentes anti-VIH, o agentes anti-hepatitis A, anti-hepatitis D, anti-hepatitis E o antihepatitis G. Los ejemplos no limitativos de agentes anti-VHB incluyen adefovir, lamivudina, y tenofovir. Los ejemplos no limitativos de fármacos anti-VIH incluyen ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida, T-1249, u otros inhibidores de proteasa, transcriptasa inversa, integrasa o fusión de VIH. También se puede incluir en una composición farmacéutica de la presente invención cualesquiera otros agentes antivirales deseables, como es apreciado por los expertos en la técnica.
En una modalidad preferida, una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, le O ID, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-308, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), y un inhibidor de proteasa de VHC. En otra modalidad preferida, una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB. 'C, O ID, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-308, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), y un inhibidor de polimerasa de VHC (por ejemplo, un no inhibidor de nucleósido polimerasa, o de preferencia un inhibidor de nucleósido polimerasa). Incluso en otra modalidad preferida, una composición farmacéutica de la presente invención comprende (1) un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I. IA> IB> lc> O ID, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-308, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), (2) un inhibidor de proteasa de VHC, y (3) un inhibidor de polimerasa de VHC (por ejemplo, un no inhibidor de nucleósido polimerasa, o de preferencia un inhibidor de nucleósido polimerasa). Los ejemplos no limitativos de inhibidores de proteasa y polimerasa se describieron anteriormente.
Una composición farmacéutica de la presente invención típicamente incluye un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitativos de vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen azúcares (por ejemplo, lactosa, glucosa o sacarosa), almidones (por ejemplo, almidón de maíz o almidón de papa), celulosa o sus derivados (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa o acetato de celulosa), aceites (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite de soya), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), agentes amortiguadores (por ejemplo, hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio), agar, ácido algínico, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco , manteca de cacao, ag ua libre de pirógenos, solución sal in a isotónica, solución de Ringer, etanol, o soluciones reg uladas con fosfato. En una com posición farmacéutica de la presente invención también pueden estar incl uidos lubricantes, colorantes, agentes de liberación, agentes para recubrimiento, edulcorantes, saborizantes o esencias, conservadores o antioxidantes .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular tomando como base sus vías de administración utilizando métodos bien conocidos en la técn ica. Por ejem plo, se puede preparar un preparado inyectable estéri l como una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril utilizando agentes dispersantes o h umectantes apropiados y agentes para suspensión . Los supositorios para administración por vía rectal se pueden preparar mezclando fármacos con un excipiente no irritante apropiado tal como manteca de cacao o pol ietileng licoles los cuales son sól idos a las tem peraturas ordinarias pero l íquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se funden en el recto y liberan los fármacos. Las formas de dosificación sólidas para admin istración por vía oral pueden ser cápsulas, tabletas, pildoras, polvos o gránulos. En dichas formas de dosificación sól idas, I os compuestos activos pueden estar mezclados íntimamente con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa lactosa o almidón . Las formas de dosificación sól idas tam bién pueden comprender otras sustancias además de los diluyentes inertes, tales como agentes lubrica ntes. En el caso de cápsu las, tabletas y pildoras , las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica. Las formas de dosificación líquidas también pueden comprender agentes humectantes, emulsificantes, agentes para suspensión, edulcorantes, saborizantes, o esencias. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas, como se describe en la patente E L). A. No. 6,703,403. La formulación de fármacos que son aplicables a la presente invención se discute en términos generales en, por ejemplo, Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), y Lachman, L., eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).
Cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar para las composiciones farmacéuticas preparadas de la presente invención.
En una modalidad preferida, un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, le, O ID, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-308, o una sal, solvato o profármaco de los mismos) se formula en una dispersión sólida, en donde el compuesto de la invención puede estar dispersado molecularmente en una matriz amorfa que comprende un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable. La matriz también puede contener un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. La tecnolog ía para dispersión sólida apropiada para formular un compuesto de la invención incluye, pero no se limita a, extrusión en estado fundido, secado por aspersión, co-precipitación, secado por congelamiento, u otras técnicas de evaporación de solvente, prefiriéndose la extrusión en estado fundido y el secado por aspersión. En un ejemplo, un compuesto de la invención se formula en una dispersión sólida que comprende copovidona y vitamina E TPGS. En otro ejemplo, un compuesto de la invención se formula en una dispersión sólida que comprende copovidona y Span 20.
Una dispersión sólida descrita en la presente solicitud puede contener por lo menos 30% en peso de un pol ímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos polímeros hidrofílicos. De preferencia, la dispersión sólida contiene por lo menos 40% en peso de un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos polímeros hidrofílicos. De manera más preferida, la dispersión sólida contiene por lo menos 50% (incluyendo, por ejemplo, por lo menos 60%, 70%, 80% o 90%) en peso de un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos polímeros. Una dispersión sólida descrita en la presente solicitud también puede contener por lo menos 1 % en peso de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos agentes tensoactivos. De preferencia, la dispersión sólida contiene por lo menos 2% en peso de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una com binación de dichos agentes tensoactivos. De manera más preferida, la dispersión sólida contiene desde 4% hasta 20% en peso del agente o agentes tensoactivos, tal como desde 5% hasta 10% en peso del agente o agentes tensoactivos. Además, una dispersión sólida descrita en la presente solicitud puede contener por lo menos 1% en peso de un compuesto de la invención, de preferencia por lo menos 5%, incluyendo, por ejemplo, por lo menos 10%. En un ejemplo, la dispersión sólida comprende 5% de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB> 'C, O Id, o de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-308, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), el cual está molecularmente dispersado en una matriz amorfa que comprende 7% de Vitamin E-TPGS y 88% de copovidona; la dispersión sólida también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), y la relación en peso de la dispersión sólida con respecto a los otros excipientes puede variar desde 5:1 hasta 1:5 prefiriéndose 1:1. En otro ejemplo, la dispersión sólida comprende 5% de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, le, O Id, o de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-308, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), el cual está molecularmente dispersado en una matriz amorfa que comprende 5% de Span 20 y 90% de copovidona; la dispersión sólida también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), la dispersión sólida también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), y la relación en peso de la dispersión sólida con respecto a los otros excipientes puede variar desde 5:1 hasta 1:5 siendo preferida 1:1.
Varios aditivos también se pueden incluir o mezclar con la dispersión sólida. Por ejemplo, se puede utilizar por lo menos un aditivo que se selecciona a partir de reguladores de flujo, aglutinantes, lubricantes, materiales de relleno, desintegrantes, plastificantes, colorantes, o estabilizadores en la compactación de la dispersión sólida como tabletas. Estos aditivos se pueden mezclar con la dispersión sólida molida o triturada antes de la compactación. Los desintegrantes promueven una desintegración rápida del comprimido en el estómago y mantiene los gránulos liberados separados uno del otro. Los ejemplos no limitativos de desintegrantes apropiados son pol ímeros entrelazados tales como polivinilpirrolidona entrelazada, carboximetilcelulosa de sodio entrelazada o croscarmelosa sódica. Los ejemplos no limitativos de materiales de relleno apropiados (también referidos como agentes para volumen) son lactosa monohidratada , hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicell), silicatos, en particular dióxido de silicio, óxido de magnesio, talco, almidón de papa o maíz, isomalta, o alcohol polivinílico. Los ejemplos no limitativos de reguladores de flujo apropiados incluyen sílice altamente dispersa (por ejemplo, sílice coloidal tal como Aerosil), y grasas o ceras de origen animal o vegetal. Los ejemplos no limitativos de lubricantes apropiados incluyen polietílenglicol (por ejemplo, que tienen un peso molecular desde 1 000 hasta 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearil-fumarato de sodio, y similares. Los ejemplos no limitativos de estabilizadores incluyen antioxidantes, estabilizadores contra la luz, depuradores de radicales, o estabilizadores contra ataque microbiano.
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicacion de VHC. Los métodos comprenden poner en contacto células infectadas con el virus VHC con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo), con lo cual se inhibe la replicacion del virus de hepatitis C en las células. Tal como se utiliza en la presente solicitud, "inhibir" significa reducir significativamente, o abolir, la actividad que está siendo inhibida (por ejemplo, replicacion viral). En muchos casos, los compuestos representativos de la presente invención pueden reducir la replicacion del virus VHC (por ejemplo, en una prueba de replicón de VHC como la descrita anteriormente) en por lo menos 1 0%, 20%, 30%, 40% , 50% , 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o más.
Los compuestos de la presente invención pueden inhibir uno o más subtipos de VHC. Los ejemplos de subtipos de VHC que son tratables para la presente invención incluyen , pero no deben estar limitados a, los genotipos 1 , 2, 3, 4, 5 y 6 de VHC, incluyendo los genotipos la, I b, 2a , 2b, 2c, 3a o 4a de VHC. En una modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicacion del genotipo la de VHC. En otra modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicacion del genotipo I b de VHC. I ncluso en otra modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicación de ambos genotipos la y Ib de VHC.
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para tratar infección por VHC. Los métodos típicamente comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo), o una composición farmacéutica que lo comprende, a un paciente con VHC, con lo cual se reduce el nivel viral de VHC en la sangre o hígado del paciente. Tal como se utiliza en la presente solicitud , el término "tratar" se refiere a revertir, mejorar, inhibir el avance de, o prevenir el trastorno o condición , o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición al cual se aplica dicho término. El término "tratamiento" se refiere al acto de tratar. En una modalidad, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), o una composición farmacéutica que los contiene, a un paciente con VHC, con lo cual se reduce el nivel viral de VHC en la sangre o hígado del paciente.
Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) se puede administrar como el único agente farmacéutico activo, o en combinación con otro fármaco deseado, tal como otros agentes anti-VHC, agentes anti-VIH , agentes anti-VHB, agentes anti-hepatitis A, agentes anti-hepatitis D, agentes anti-hepatitis E, agentes anti-hepatitis G, u otros fármacos antivirales. Cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en los métodos de la presente invención. En una modalidad, la presente invención presenta métodos para tratar infección por VHC, en los cuales dichos métodos comprenden administrar un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, le. O ID, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos 1-308, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), interferón y ribavirina a un paciente con VHC. El interferón de preferencia es a-interferón, y de manera más preferida, interferón-a conjugado con PEG tal como PEGASYS (peginterferón alfa-2a).
Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvente o profármaco del mismo) se puede administrar a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas. Una dosis diaria típica puede variar, sin limitación, desde 0.1 hasta 200 mg/kg de peso corporal, tal como desde 0.25 hasta 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individual pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. De preferencia, cada dosis contiene una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención que es efectiva para reducir la cargar viral de VHC en la sangre o hígado del paciente. La cantidad del ingrediente activo, o de los ingredientes activos que se combinan, para producir una forma de dosificación individual puede variar en función del hospedero tratado y del modo de administración particular. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad , peso corporal, salud general, género, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad particular que está bajo terapia.
La presente invención también presenta métodos para utilizar las composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar infección por VHC. Los métodos típicamente comprenden administrar una composición farmacéutica de la presente invención a un paciente con VHC, con lo cual se reduce el nivel viral de VHC en la sangre o h ígado del paciente. En los métodos de la presente invención se puede utilizar cualquier composición farmacéutica descrita en la presente solicitud.
Además, la presente invención presenta el uso de los compuestos o sales de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infección por VHC. Se puede utilizar cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para elaborar los medicamentos de la presente invención.
' Los compuestos de la presente invención también pueden estar sustituidos con isótopos. La sustitución isotópica preferida incluye sustituciones con isótopos estables o no radioactivos tales como deuterio, 13C, 5N u 1 80. La incorporación de un átomo pesado, tal como la sustitución de deuterio por hidrógeno, puede dar origen a un efecto por isótopo que puede alterar la farmacocinética del fármaco. En un ejemplo, por lo menos 5% molar (por ejemplo, por lo menos 10% molar) del hidrógeno en un compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio. En otro ejemplo, por lo menos 25% molar del hidrógeno en un compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio. En un ejemplo adicional, por lo menos 50, 60,70, 80 o 90% molar del hidrógeno en un compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio. La abundancia natural del deuterio es de aproximadamente 0.015%. La sustitución o enriquecimiento de deuterio se puede lograr, sin limitación, ya sea intercambiando protones con deuterio o sintetizando la molécula con materiales de partida enriquecidos o sustituidos. También se pueden utilizar otros métodos conocidos en la técnica para sustituciones isotópicas.
La descripción anterior de la presente invención provee ilustración y descripción, pero no se pretende que sea exhaustiva o que limite la invención a la precisamente descrita. Son posibles modificaciones y variaciones en vista de las enseñanzas anteriores o se pueden adquirir a partir de la práctica de la invención. Por lo tanto, se debe indicar que el alcance de la invención queda definido por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, D I L3 I Y-A— L— X— L2— B— Z I en la cual: X es carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y l_2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de enlace; o alquileno de Ci-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; l_3 es enlace o -Ls-K-Ls'-, en el cual K se selecciona a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(Ó)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB")-, -N(RB)S02N(Rb')-, O -?^ß)3(0)?^?·)-; A y B son cada uno de manera independiente carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es hidrógeno o RA; Y se selecciona a partir de -T'-C(Ri R2)N(R5)-T-RD, -T'-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; Ri y R2 son cada uno de manera independiente RC, y R5 es RB; o Ri es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3, R4, R6> y R7 son cada uno de manera independiente RC; o R3 y R6 son cada uno de manera independiente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ Z se selecciona a partir de -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD, R8 y R9 son cada uno de manera independiente RC, y 12 es RB; o R8 es RC, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ Río, R 11 , R13, y R14 son cada uno de manera independiente RC; o R10 y R13 son cada uno de manera independiente RC, y R y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T y T' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-I_s'-, o -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)- -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, - OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-; -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -NÍRBJSOZNÍRB")-, -N(RB)S(0)N(Rb')-, carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dichos carbociclo de C3-C 2 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; L-K se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -LS-N(RB)C(0)-Ls'- o -LS-C(0)N(RB)-Ls'-; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; o carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; E se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE, en los cuales dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-i-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RC se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RC de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-i-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), - N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs> -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs\ -S(0)N(RsRs') o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C6 heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6) alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6> halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; l_s, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rs , Rs' o Rs' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-|-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
2.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde: A se selecciona a partir de carbociclo de C5-C 6, heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es hidrógeno o RA; se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH; Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH; Z4 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Wi, W2l W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N.
3.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde: A se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es hidrógeno o RA; 7. se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH; y W-i , W2, W3, W4, W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N.
4.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde: A y B son cada uno de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y están, cada uno de manera independiente, opcionalmente sustituidos con uno o más RA; D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y X es en los cuales X3 es N y está directamente unido a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
5.- Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (I) en la cual: X es en el cual el átomo de nitrógeno de anillo está directamente unido a L3-D, y en el cual X está opcionalmente sustituido con uno o más RA; L l_2 y L-3 son enlace; A y B son cada uno de manera independiente^— ^ y están, cada uno de manera independiente, opcionalmente sustituidos con uno o más RA; D es carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y es -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD, O -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD; Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD) -G-C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, O -N(RB)C(O)C(R10RII)C(R13R14)-T-RD¡ R es RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R8 es RC, y Rg y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R10 y R13 son cada uno de manera independiente RC, y R11 y Ri4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; G es cada uno de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -Ls-M-Ls'-M'-l_s"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0- -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)- -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C12 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE; Rb y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Rc se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)RS, -OC(0)Rs, - C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"). -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'). -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRS'), -N(Rs)S(0)-Rs\ -S(0)N(RsRs') o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-|-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-i-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs> -S02Rs, -C(0)N(RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C6 heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^- 6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Ls, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C -C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rs , Rs' o Rs' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
6.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, en donde: T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"- o -N(RB)C(0)-Ls'-M'-Ls"-; y Ls' es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL.
7. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, en donde: Y es -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD; Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"-; y D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 10 miembros, y está sustituido con uno o más RA.
8. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 7, en donde T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LS'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-LS'-N(RB)C(0)0-Ls"-; y 2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
9.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, en donde: Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD; G es cada uno de manera independiente y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-l_s'-M'-l_s"-; y D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 10 miembros, y está sustituido con uno o más RA.
10.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 9, en donde T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)- Ls'-N(RB)C(0)0-Ls"-; y 2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más R
11.- Un compuesto de la fórmula I farmacéuticamente aceptable del mismo, (l) en la cual: X es en el cual el átomo de nitrógeno de anillo está directamente unido a L3-D, y en la cual X está opcionalmente sustituido con uno o más RA; L1t L-2 y L-3 son enlace; A y B son cada uno de manera independiente y están, cada uno de manera independiente, opcionalmente sustituidos con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Y es -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RDl o -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD; Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -G-C(R10Rii)C(Ri3Ri4)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, o RI es Re, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R8 es Rc, y Rg y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Río y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y R 4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; G es cada uno de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -Ls- -Ls'-M'-l_s"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)- -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C 2 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; RD se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6l cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C†-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Re se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Re de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, - C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs')- -N(Rs)C(0)Rs'. -NÍRsJCtOJNÍRs'Rs"). -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'). -N(Rs)S02N(Rs'Rs"). -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"). -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs') o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C†-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C6 heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C-i-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Ls, l_s' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C -C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales, de manera independiente, está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rs , Rs' o Rs' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
12. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 11, en donde: T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"- o -N(RB)C(0)-LS'-M'-LS"-; y Ls' es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL.
13. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 11, en donde: Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"-; y D es carbociclo de C5-C6l heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 10 miembros, y está sustituido con uno o más RA.
14. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 13, en donde T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-Ls'-N(RB)C(0)0-Ls"-; y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R9 y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
15.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 11, en donde: Z es -G-C(ReR9)N(R12)-T-RD; G se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece y cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-l_s"-; y D es carbociclo de C5-C3, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 10 miembros, y está sustituido con uno o más RA.
16.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 15, en donde T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-Ls'-N(RB)C(0)0-Ls"-; y R2 y R5. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Rg y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA-
17.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
18.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 y otro agente anti-VHC.
19.- Un método para tratar infección por VHC, que comprende administrar a un paciente con VHC un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
20.- Un procedimiento para elaborar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un paso descrito en uno de los Esquemas de Reacción o ejemplos descritos anteriormente en la presente solicitud. RESUM EN Se describen compuestos efectivos para in hibir la replicación del Virus de Hepatitis C ("VHC") . Esta invención también se refiere a procedimientos para elaborar dichos compuestos, a composiciones q ue comprenden dichos compuestos, y a métodos para utilizar d ichos compuestos para trata r infección por VHC.
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