KR20080080170A - Ｎ-(5원 헤테로방향족 고리)-아미도 항바이러스 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스 내의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물 및 조성물 및 그 방법을 개시하고, 여기서 A, R2, m, R, V, W, T, Z, R1, Y 및 p는 본원에 개시되어 있다.
N-(5원 방향족 고리)-아미도 항바이러스 화합물
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 본원에서 그 전체가 참고로서 인용되는 2005년 12월 12일에 출원된 미국의 가출원 US 일련번호 60/749,855호의 35 U.S.C.119(e)에 의거하여 우선권을 주장한다.
본 발명은 제약 화학의 분야에 관한 것이며, 구체적으로 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 환자 내의 바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물, 그 조성물 및 방법에 관한 것이다.
참고문헌
하기의 문헌을 본 출원에서 위첨자로서 인용한다:
1. Szabo, et al, Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221.
2. Hoofnagle JH, Hepatology 1997, 26: 15S-20S.
3. Thomson BJ and Finch RG, Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94.
4. Moriishi K and Matsuura Y, Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285- 297.
5. Fried, et al., N. Engl. J. Med 2002, 347:975-982.
6. Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459.
7. Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850.
8. Griffith, et al., Ann. Rep. Med. Chem. 39, 223-237, 2004.
9. Watashi, et al., Molecular Cell, 19, 111-122, 2005
10. Horsmans, et al., Hepatology, 42, 724-731, 2005
모든 상기 문헌은 각각의 개별 문헌이 그것들의 전체가 참고로서 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 지적한 것과 같은 정도로 그것들 전체가 본원에 참고로서 인용된다.
HCV의 만성 감염은 간 경화, 간세포암종 및 간 부전과 관련된 주요한 건강문제이다. 1억7천만으로 추정되는 전세계의 만성 보균자는 간 질환 진행의 위험에 있다.1,2 미국에서만 2백7십만명이 만성적으로 HCV에 감염되어있고, 2000년의 HCV-관련 사망수는 8,000과 10,000명 사이로 추정되었으며, 그 수는 해를 거듭할 수록 상당히 증가한 것으로 생각된다. HCV에 의한 감염은 만성적으로 감염된(그리고 전염성의) 보균자 중 높은 비율에서 다년간 임상적인 증상이 나타나지 않을 수도 있는 잠복성이다. 간경화는 궁극적으로 간 부전을 일으킬 수 있다. 만성적인 HCV 감염으로부터 말미암은 간 부전은 이제 간 이식의 주요한 원인으로서 인식되고 있다.
HCV는 동물과 인간에게 영향을 미치는 RNA 바이러스의 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 종류이다. 게놈은 단일 ~9.6-킬로베이스 가닥의 RNA이고, 5' 및 3' 양 말단(5' 및 3'-UTR)에서 미번역 영역의 양쪽에 인접해 있는 ~3000 아미노산의 폴리프로테인을 코딩하는 하나의 오픈 리딩 프레임으로 구성된다. 복제 및 후대 바이러스 입자의 조합에 중요한 적어도 10개의 분리 바이러스성 단백질에 대한 선구체로서 도움이 되는 선구물질로서 역할을 한다. HCV 폴리단백질에서 구조적 및 비-구조적 단백질의 조직은 다음과 같다: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. HCV의 복제 사이클은 어떤 DNA 중간체를 포함하지 않고, 바이러스는 숙주 게놈으로 조직화하지 않기 때문에, HCV 감염은 이론상으로 치료될 수 있다. HCV 감염의 병리가 주로 간에 영향을 미치는 반면, 바이러스는 말초 혈액 림프구를 포함하는 신체 내의 다른 세포 형태에서 발견된다.3,4
현재, 만성 HCV를 위한 표준 치료법은 리바비린과 조합한 인터페론 알파(IFN-알파)이며, 이것은 적어도 6개월의 치료를 필요로 한다. IFN-알파는 몇 가지 질환, 특히 바이러스 감염에 응하여 대부분의 동물 유핵 세포에 의해 생성되고 분비되는, 항바이러스, 면역조절 및 항종양 활성과 같은 특징적인 생물학적 효과를 갖는 자연적으로 발생하는 소형 단백질의 부류에 속한다. IFN-알파는 세포의 교류와 면역 조절에 영향을 주는 성장과 분화의 중요한 조절자이다. 인터페론을 이용한 HCV의 치료는 흔히 피로, 발열, 오한, 두통, 근육통, 관절통, 경증 탈모증, 정신과 효과 및 관련 장애, 자가면역 현상 및 관련 장애 및 갑상선 기능 부전과 같은 부작 용과 관련된다. 리바비린은 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH)의 억제제이며, HCV의 치료에서 IFN-알파의 효능을 향상시킨다. 리바비린의 도입에도 불구하고, 환자의 50% 이상은 인터페론-알파(IFN) 및 리바비린의 현재 표준 요법으로 바이러스를 제거하지 못한다. 지금까지, 만성 C형 간염의 표준 요법은 페길화된 IFN-알파와 리바비린의 조합으로 변화되었다. 그러나, 다수의 환자들은 주로 리바비린과 관련된 상당한 부작용을 여전히 가지고 있다. 리바비린은 현재 권장 투약량으로 치료된 환자의 10 내지 20%에서 상당한 용혈을 야기하며, 이 약물은 기형아 발생물질이며 배아 독성을 갖는다. 최근의 개선에서 조차도, 환자의 상당수는 바이러스성 부하의 지속된 감소에 반응하지 않고5, HCV 감염의 더 효과적인 항바이러스 치료가 분명히 필요하다.
많은 접근들이 바이러스와 항쟁하는 것을 추구한다. 그것들은 예를 들어서, HCV 복제를 억제하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 리보자임의 적용을 포함한다. 게다가, HCV 단백질을 직접 억제하고, 바이러스 복제를 방해하는 저분자량 화합물은 HCV 감염을 조절하기 위한 매력적인 전략으로서 생각된다. 바이러스 표적 중에서, NS3/4A 프로테아제/헬리카제 및 NS5b RNA 의존성 RNA 폴리머라아제는 새로운 약물을 위한 가장 기대되는 바이러스 표적으로서 고려된다.6-8
타겟 바이러스 유전자 및 그들의 전사 및 번역 생성물 이외에, 항바이러스성 활성은 또한 바이러스 복제를 위해 필요한 타겟 숙주 세포 단백질을 표적화함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, Watashi et al.9은 호스트 세포 싸이클로필린을 억 제함으로써 어떻게 항바이러스 활성이 달성될 수 있는지를 보여준다. 또 다르게는, 효능있는 TLR7 작용제는 인간에게서 HCV 혈장 수준을 감소시키는 것으로 나타났다.10
그러나, 상기 기술된 화합물 중 어떤 것도 임상적 시도를 넘어서 진전되지는 않았다.6,8
상기에도 불구하고, 하나 이상의 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스에 대항하는 새로운 활성 화합물의 발견은 이러한 하나 이상의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질병의 치료에 일반적으로 직면한 어려움의 관점에서 특히 유리하다.
발명의 개요
본 발명은 플라비비리다에 과의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법과 관련되어 있다. 구체적으로, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염과 관련 조성물 및 방법과 관련되어 있다.
여기서 A는 1~3개 고리의 탄소원자가 N, NH, O 또는 S로 대체된 5원 방향족 고리이고, 여기서 A는 5~10원 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 치환 헤테로사이클로 선택적으로 융합되어 8~13원 이환 또는 삼 환 고리를 형성할 수 있고, 또한 여기서 고리 N 또는 S 원자는 선택적으로 산화될 수 있고;
각 R2는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴티오, 치환 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환 술포닐, 치환 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 및 R3가 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환로 이루어진 군에서 선택되는 R3-L-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또한 상기 R3-L- 배열에서 정의된 L은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, -NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, -NHC(O)CH2C(O)-, 스피로시클로알킬, -C(O)CH2S- 및 -C(O)CH2O-로 이루어진 군에서 선택되고, 단 L이 =CH-인 경우 R3은 헤테로환 또는 치환 헤테로환이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 단 A가 단환 고리인 경우 m은 1, 2, 또는 3이고;
R은 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
T는 직쇄 C1-C6 알킬렌 또는 C1-C5 헤테로알킬렌이고 V 및 W와 함께 3-8원 고리를 형성하고;
V 및 W는 모두 CH이거나, V 또는 W 중 하나는 CH이고 V 또는 W 중 다른 하나는 N이고;
Y는 할로, 옥소, 히드록시, 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
Z는 CH2, C(O), C(S), 및 -SO2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OR1a, -CH2OR1a, 및 -OCH2R1a로 이루어진 군에서 선택되고; 또한
R1a은 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
단 상기 화합물은 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르, 또는 4-히드록시-2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 아니다.
이 출원을 통하여, 본문은 본 화합물, 조성물, 및 방법의 다양한 실시형태를 언급한다. 기술된 다양한 실시형태는 다양한 예시를 제공하는 것을 의미하고 다른 종류의 기재로서 해석되어서는 안 된다. 오히려 제공된 다양한 실시형태의 기재는 본원에 중복되는 범위일 수도 있음을 주목해야만 한다. 본원에 논의된 실시형태는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
정의
본원에 사용된 바와 같은, 하기의 정의는 다른 방법으로 표시되지 않는다면 적용될 것이다.
"알킬"은 탄소원자가 1~10개, 바람직하게는 1~6개인 1가 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이 용어는 예컨대 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필 ((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-) 등의 선형 및 분기 탄화수소기를 포함한다.
"알케닐"은 탄소원자가 2~6개, 바람직하게는 탄소원자가 2~4개이고, 비닐 (>C=C<) 불포화 부위를 적어도 1개, 바람직하게는 1~2개 갖는 직쇄 또는 분기 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기는 예컨대 비닐, 알릴, 및 부트-3-엔-1-일로 예시된다. 이 용어에는 cis 및 trans 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물이 포함된다.
"알키닐"은 탄소원자가 2~6개, 바람직하게는 탄소원자가 2~3개이고, 아세틸렌성 (>C≡C<) 불포화 부위를 적어도 1개, 바람직하게는 1~2개 갖는 직쇄 또는 분기 탄화수소기를 의미한다. 이러한 알키닐기의 예는 아세틸레닐 (-C≡CH) 및 프로파길 (-CH2C≡CH)을 포함한다.
"치환 알킬"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴티오, 치환 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환 술포닐, 치환 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되는 1~5개, 바람직하게는 1~3개, 보다 바람직하게는 1~2개의 치환기를 갖는 알킬기를 의미하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"치환 알케닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴티오, 치환 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환 술포닐, 치환 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되는 1~3개 치환기, 바람직하게는 1~2개 치환기를 갖는 알케닐기를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, 단 히드록시 치환은 비닐 (불포화) 탄소원자에 부착되지 않는다.
"치환 알키닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴티오, 치환 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환 술포닐, 치환 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되는 1~3개 치환기, 바람직하게는 1~2개의 치환기를 갖는 알키닐기를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, 단 히드록시 치환은 아세틸렌성 탄소원자에 부착되지 않는다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분기 중 어느 하나인 바람직하게는 1~6개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1~3개의 탄소원자를 갖는 2가 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌 (-CH2CH(CH3)- 또는 -CH(CH3)CH2-), 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 이소부틸렌 (-CH2CH(CH3-)CH2-), sec-부틸렌 (-CH2CH2(CH3-)CH-) 등과 같은 군으로 예시된다. "직쇄 C1-C6 알킬렌"은 탄소원자가 1~6개인 미분기 알킬렌기를 의미한다. "직쇄 C2-C6 알킬렌"은 탄소가 2~6개인 미분기 알킬렌기를 의미한다.
"C1-C5 헤테로알킬렌"은 하나 또는 두개의 -CH2-기가 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -O-으로 대체되어 1~5개의 탄소를 갖는 헤테로알킬렌을 제공하는 직쇄 C2-C6 알킬렌기를 의미하고, 단 헤테로알킬렌은 -O-O-, -S-O-, -O-S-, 또는 -S-S-기를 포함하지 않고 여기서 황원자는 선택적으로 산화되어 S(O) 또는 S(O)2를 형성한다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 의미하고 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 알콕시는 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.
"치환 알콕시"는 -O-(치환 알킬)을 의미하고 여기서 치환 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로환-C(O)-, 및 치환 헤테로환-C(O)-기를 의미하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다. 아실은 "아세틸"기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 -NR47C(O)알킬, -NR47C(O)치환 알킬, -NR47C(O)시클로알킬, -NR47C(O)치환 시클로알킬, -NR47C(O)시클로알케닐, -NR47C(O)치환 시클로알케닐, -NR47C(O)알케닐, -NR47C(O)치환 알케닐, -NR47C(O)알키닐, -NR47C(O)치환 알키닐, -NR47C(O)아릴, -NR47C(O)치환 아릴, -NR47C(O)헤테로아릴, -NR47C(O)치환 헤테로아릴, -NR47C(O)헤테로환, 및 -NR47C(O)치환 헤테로환기를 의미하고, 여기서 R47는 수소 또는 알킬이고 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로환-C(O)O-, 및 치환 헤테로환-C(O)O-기를 의미하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노"는 -NH2기를 의미한다.
"치환 아미노"는 -NR48R49를 의미하고, R48 및 R49는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, -SO2-알킬, -SO2-치환 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환 시클로알케닐,-SO2-아릴, -SO2-치환 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환 헤테로아릴, -SO2-헤테로환, 및 -SO2-치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R48 및 R49은 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 단 R48 및 R49는 모두 수소는 아니고, 또한 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환는 본원에 정의된 바와 같다. R48이 수소이고 R49이 알킬인 경우, 치환 아미노기는 여기서 알킬아미노로서 언급되는 경우도 있다. R48 및 R49가 알킬인 경우, 치환 아미노기는 본원에서 디알킬아미노로서 언급되는 경우도 있다. 단일치환 아미노를 언급하는 경우, R48 또는 R49 중 하나는 수소원자이지만 모두는 아닌 것을 의미한다. 이치환 아미노를 언급하는 경우, R48도 R49 도 수소원자가 아닌 것을 의미한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NR50R51기를 의미하고, R50 및 R51는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R50 및 R51는 결합된 질소원자와 함께 선택적으로 결합되어 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 또한 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐"은 -C(S)NR50R51기를 의미하고, R50 및 R51는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R50 및 R51는 결합된 질소원자와 함께 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 -NR47C(O)NR50R51기를 의미하고, R47는 수소 또는 알킬이고, R50 및 R51는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R50 및 R51은 결합된 질소원자와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 -NR47C(S)NR50R51기를 의미하고, R47은 수소 또는 알킬이고 R50 및 R51는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R50 및 R51는 결합된 질소원자와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 또한 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐옥시"는 -O-C(O)NR50R51기를 의미하고, R50 및 R51는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R50 및 R51는 결합된 질소원자와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 또한 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐"은 -SO2NR50R51기를 의미하고, R50 및 R51는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R50 및 R51는 결합된 질소원자와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 또한 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐옥시"는 -O-SO2NR50R51기를 의미하고, R50 및 R51는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R50 및 R51는 결합된 질소원자와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 또한 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐아미노"는 -NR47SO2NR50R51기를 의미하고, R47은 수소 또는 알킬이고 R50 및 R51는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R50 및 R51는 결합된 질소원자와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 또한 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미디노"는 -C(=NR52)NR50R51기를 의미하고, R50, R51, 및 R52는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R50 및 R51는 결합된 질소원자와 함께 선택적으로 결합되어 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 또한 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 6~14개 탄소원자의 1가 방향족 카르보환기를 의미하고, 축합된 고리는 방향족(예를 들어, 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7-일 등)일 수도 또는 아닐 수도 있고 단, 부착 지점은 방향족 탄소원자이다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환 아릴"은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴티오, 치환 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환 술포닐, 치환 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환 알킬티오로 이루어진 군에서 선택된 1~5개, 바람직하게는 1~3개, 보다 바람직하게는 1~2개의 치환기로 치환된 아릴기를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴옥시"는 -O-아릴기를 의미하고, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같고 예컨대 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"치환 아릴옥시"는 -O-(치환 아릴)기를 의미하고 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴티오"는 -S-아릴기를 의미하고 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"치환 아릴티오"는 -S-(치환 아릴)기를 의미하고 여기서 치환 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"카르보닐"은 -C(=O)-와 동등한 2가기 -C(O)-를 의미한다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 그 염을 의미한다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로환, 및 -C(O)O-치환 헤테로환기를 의미하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)아미노"는 -NR47C(O)O-알킬, -NR47C(O)O-치환 알킬, -NR47C(O)O-알케닐, -NR47C(O)O-치환 알케닐, -NR47C(O)O-알키닐, -NR47C(O)O-치환 알키닐, -NR47C(O)O-아릴, -NR47C(O)O-치환 아릴, -NR47C(O)O-시클로알킬, -NR47C(O)O-치환 시클로알킬, -NR47C(O)O-시클로알케닐, -NR47C(O)O-치환 시클로알케닐, -NR47C(O)O-헤테로아릴, -NR47C(O)O-치환 헤테로아릴, -NR47C(O)O-헤테로환, 및 -NR47C(O)O-치환 헤테로환기를 의미하고, 여기서 R47은 알킬 또는 수소이고, 또한 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)옥시"는 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로환, 및 -O-C(O)O-치환 헤테로환기를 의미하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"시아노"는 -CN기를 의미한다.
"시클로알킬"은 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 또는 복합 환식 고리를 갖는 3~10개의 탄소원자의 환식 알킬기를 의미한다. 적합한 시클로알킬기의 예로는 예컨대 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
"시클로알케닐"은 단일 또는 복합 환식 고리를 갖고 적어도 하나의 >C=C< 고리 불포화 및 바람직하게는 1~2개의 >C=C< 고리 불포화를 갖는 3~10개 탄소원자의 비방향족 환식 알킬기를 의미한다.
"치환 시클로알킬" 및 "치환 시클로알케닐"은 옥소, 티옥소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴티오, 치환 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환 술포닐, 치환 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환 알킬티오로 이루어지는 군에서 선택되는 1~5개, 바람직하게는 1~3개의 치환기를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 의미하고, 여기서 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"시클로알콕시"는 -O-시클로알킬을 의미한다.
"치환 시클로알콕시"는 -O-(치환 시클로알킬)을 의미한다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 의미한다.
"치환 시클로알킬티오"는 -S-(치환 시클로알킬)을 의미한다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 의미한다.
"치환 시클로알케닐옥시"는 -O-(치환 시클로알케닐)을 의미한다.
"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 의미한다.
"치환 시클로알케닐티오"는 -S-(치환 시클로알케닐)을 의미한다.
"구아니디노"는 -NHC(=NH)NH2기를 의미한다.
"치환 구아니디노"는 -NR53C(=NR53)N(R53)2 를 의미하고, 여기서 각 R53는 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 통상의 구아니디노 질소원자에 부착된 2개의 R53기는 결합된 질소원자와 선택적으로 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환기를 형성하고, 단 적어도 하나의 R53는 수소원자가 아니고, 여기서 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하고 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알킬"은 1~5개, 1~3개, 또는 1~2개의 할로기로 치환된 알킬기를 의미하고, 여기서 알킬 및 할로는 본원에 정의된 바와 같다.
"할로알콕시"는 1~5개, 1~3개, 또는 1~2개의 할로기로 치환된 알콕시기를 의미하고, 여기서 알콕시 및 할로는 본원에 정의된 바와 같다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1~10개의 탄소원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1~4개의 헤테로원자의 방향족기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리(예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있고, 여기서 축합 고리는 방향족일 수도 또는 아닐 수도 있고/또는 헤테로원자를 포함하고, 단 부착 지점은 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통한다. 한 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 술피닐 또는 술포닐 부분을 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 티에닐, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸릴을 포함한다.
"치환 헤테로아릴"은 치환 아릴에 대해 정의한 동일한 치환기로 이루어진 군에서 선택된 1~5개, 바람직하게는 1~3개, 보다 바람직하게는 1~2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 의미한다.
"치환 헤테로아릴옥시"는 -O-(치환 헤테로아릴)기를 의미한다.
"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴기를 의미한다.
"치환 헤테로아릴티오"는 -S-(치환 헤테로아릴)기를 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로환" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 포화 또는 부분적으로 포화되었지만 방향족은 아닌, 1~10개 고리 탄소원자 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군에서 선택되는 1~4개 고리 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다. 헤테로사이클은 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 고리 또는 복합 축합 고리를 포함한다. 융합 고리계에서, 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 단 부착 지점은 비방향족 고리를 통한다. 한 실시형태에 있어서, 헤테로환기의 질소 및/또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 술피닐 또는 술포닐 부분에 제공된다.
"치환 헤테로환" 또는 "치환 헤테로시클로알킬" 또는 "치환 헤테로시클릴"은 치환 시클로알킬에 대해 정의한 바와 같이 1~5개 또는 바람직하게는 1~3개의 동일한 치환기로 치환된 헤테로시클릴기를 의미한다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴기를 의미한다.
"치환 헤테로시클릴옥시"는 -O-(치환 헤테로시클릴)기를 의미한다.
"헤테로시클릴티오"는 -S-헤테로시클릴을 의미한다.
"치환 헤테로시클릴티오"는 -S-(치환 헤테로시클릴)기를 의미한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐(또한 티아모르폴리닐로서 언급됨), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"니트로"는 -NO2-기를 의미한다.
"옥소"는 (=O) 또는 (-O-) 원자를 의미한다.
"스피로시클로알킬" 및 "스피로 고리계"는 하기 구조로 예시되는 바와 같이 스피로 결합(단지 고리의 공통 요소인 단일 원자에 의해 형성되는 결합)으로 시클로알킬 고리를 갖는 3~10개 탄소원자의 2가 환식 기를 의미한다.
"술포닐"은 2가기 -S(O)2-를 의미한다.
"치환 술포닐"은 -SO2-알킬, -SO2-치환 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환 헤테로아릴, -SO2-헤테로환, -SO2-치환 헤테로환기를 의미하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다. 치환 술포닐은 메틸-SO2-, 페닐-SO2-, 및 4-메틸페닐-SO2- 등의 기를 포함한다.
"치환 술포닐옥시"는 -OSO2-알킬, -OSO2-치환 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환 시클로알케닐,-OSO2-아릴, -OSO2-치환 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환 헤테로아릴, -OSO2-헤테로환, -OSO2-치환 헤테로환기를 의미하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"티오아실"은 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로환-C(S)-, 및 치환 헤테로환-C(S)-기를 의미하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환은 본원에 정의된 바와 같다.
"티올"은 -SH기를 의미한다.
"티오카르보닐"은 -C(=S)-와 동등한 2가기 -C(S)-를 의미한다.
"티옥소"는 (=S) 원자를 의미한다.
"알킬티오"는 -S-알킬기를 의미하고 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"치환 알킬티오"는 -S-(치환 알킬)기를 의미하고 여기서 치환 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 다른 화합물을 의미한다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다.
"호변체"는 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변체와 같은 양성자의 위치가 다른 화합물의 또 다른 형태, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸과 같은 고리 -NH-부분과 고리 =N-부분 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 호변체 형태를 의미한다.
"프로드러그"는 생체 내에서 물질대사로 변화되어 본 발명의 화합물 또는 그 활성 대사산물을 제공하는 하나 이상의 관능기에 대한 인지 변형체를 의미한다. 이러한 관능기는 히드록실 및/또는 아미노 치환을 위한 아실기, 모노-, 디- 및 트리-포스페이트의 에스테르를 포함하는 분야에서 잘 알려져 있고, 여기서 하나 이상의 연결된 히드록실기는 알콕시, 치환 알콕시, 아릴옥시 또는 치환 아릴옥시 등으로 변환된다.
"환자"는 포유동물을 의미하고 인간 및 비인간 포유동물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 의미하며, 염은 당업계에서 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도되고, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하고; 분자가 염기성 관능기를 포함하는 경우, 염산염, 브롬화수소산염, 타르타르산염, 메실레이트, 아세테이트, 말레이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 또는 무기산의 염을 함유한다[Stahl and Wermuth, eds., "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, for an extensive discussion of pharmaceutical salts, their selection, preparation, and use 참조].
"치료적으로 유효한 양"은 특정 장애 또는 질병을 치료하는데 충분한 양이다.
환자의 질병의 "치료하다" 또는 "치료함" 또는 "치료"는 1)병에 걸리기 쉽거나 질병의 징후를 아직 나타내지 않는 환자에게 질병이 발생하는 것을 예방함; 2)질병을 방해하거나 그 발현을 저지함; 또는 3)질병의 저지 또는 퇴보의 유도를 의미한다.
달리 나타내지 않으면, 본원에 명백히 정의되지 않은 치환기의 명칭은 관능성의 말단부 다음 부착부에 대하여 인접한 관능성을 명명함으로써 이루어진다. 예컨대, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-기를 의미한다.
상기 정의된 모든 치환기에서, 그 자신에 추가적인 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 폴리머(예를 들어, 그 자체로 치환 아릴기로 치환된 치환기로서 치환 아릴기를 갖고, 치환 아릴기 등으로 더 치환된 치환 아릴)는 본원에 포함되도록 의도되지 않았다. 이러한 경우에, 이러한 치환의 최대수는 3이다. 예를 들어, 두 개의 다른 치환 아릴기를 갖는 치환 아릴기의 연속적 치환은 -치환 아릴-(치환 아릴)-치환 아릴로 제한된다.
유사하게, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 형태(예를 들어, 5 플루오로기로 치환된 메틸)를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용할 수 없는 치환 형태는 당업자에게 공지되어 있다.
따라서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
A는 1~3개 고리의 탄소원자가 N, NH, O 또는 S로 대체된 5원 방향족 고리이고, 여기서 A는 5~10원 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 또는 치환 헤테로환으로 선택적으로 융합되어 8~13원 이환 또는 삼환 고리를 형성할 수 있고, 또한 여기서 고리 N 또는 S 원자는 선택적으로 산화될 수 있고;
각 R2는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴티오, 치환 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환 술포닐, 치환 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 및 R3가 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환로 이루어진 군에서 선택되는 R3-L-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또한 상기 R3-L- 배열에서 정의된 L은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, -NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, -NHC(O)CH2C(O)-, 스피로시클로알킬, -C(O)CH2S- 및 -C(O)CH2O-로 이루어진 군에서 선택되고, 단 L이 =CH-인 경우 R3은 헤테로환 또는 치환 헤테로환이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 단 A가 단환 고리인 경우 m은 1, 2, 또는 3이고;
R은 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬으로 이루어진 군에서 선택되고;
T는 직쇄 C1-C6 알킬렌 또는 C1-C5 헤테로알킬렌이고 V 및 W와 함께 3-8원 고리를 형성하고;
V 및 W는 모두 CH이거나, V 또는 W 중 하나는 CH이고 V 또는 W 중 다른 하나는 N이고;
Y는 할로, 옥소, 히드록시, 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
Z는 CH2, C(O), C(S), 및 -SO2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OR1a, -CH2OR1a, 및 -OCH2R1a로 이루어진 군에서 선택되고; 또한
R1a은 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
단 상기 화합물은 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르, 또는 4-히드록시-2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 아니다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고 여기서 A는
로 이루어진 군에서 선택되고, 단 고리 A가 페닐 고리에 융합된 경우 상기 페닐 고리의 하나 또는 두개의 탄소 고리는 선택적으로 N으로 대체되어 -(R2)m으로 치환된 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐 고리를 형성하여 고리 A에 융합된다.
다른 실시형태에 있어서, A는
으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R2는 R3-L-이고, 여기서 R3은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 선택되고; R3-L- 배열에서 정의된 L은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, -NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, -NHC(O)CH2C(O)-, 스피로시클로알킬, -C(O)CH2S- 및 -C(O)CH2O-으로 이루어진 군에서 선택되고, 단 L이 =CH-인 경우 R3은 헤테로환 또는 치환 헤테로환이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고 여기서 R은 수소이다.
일부 실시형태에 있어서 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고, 여기서 T는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2SCH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2-으로 이루어진 군에서 선택된다. 이러한 일부 형태에 있어서, R은 수소이다. 이러한 일부 형태에 있어서, R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 및 아릴알콕시로 이루어진 군에서 선택된다. 이러한 일부 형태에 있어서, Z는 C(O), C(S), 및 -SO2-으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고, 여기서 T는 -CH2CH2CH2-이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고, 여기서 V는 CH이고 W는 N이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고, 여기서p는 0이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고, 여기서 Z는 C(O)이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하고, 여기서 R1은 아릴알콕시이다. 일부 형태에 있어서 R1은 -OCH2Ph이다. 이러한 일부 형태에 있어서 ZR1은 -C(O)OCH2Ph이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
여기서:
E 또는 F 중 어느 하나는 -N=이고 E 또는 F 중 다른 하나는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;
R4는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 선택되고;
R4-L- 배열에서 정의된 L은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, -NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, -NHC(O)CH2C(O)-, 스피로시클로알킬, -C(O)CH2S-, 및 -C(O)CH2O-으로 이루어진 군에서 선택되고;
R은 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴티오, 치환 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환 술포닐, 치환 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되고;
Q1 또는 Q2 중 하나는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, CHY, 또는 CH2 으로 이루어진 군에서 선택되고 Q1 또는 Q2 중 다른 하나는 CH2이고;
Y는 할로, 옥소, 히드록시, 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OR1a, 및 -OCH2R1a으로 이루어진 군에서 선택되고; 또한
R1a은 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
단 상기 화합물은 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르, 또는 4-히드록시-2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 아니다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 제공하고, 여기서 E는 -N=이고 F는 -S-이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 제공하고, 여기서 E는 -S-이고 F는 -N=이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 제공하고, 여기서 Q1 및 N을 지지하는 탄소원자는 S 또는 R 입체화학을 갖는다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 제공하고, 여기서 L은 결합, -S-, -CH2CH2-, -SCH2-, -OCH2-, -SO2CH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, -NHN=C(COOCH3CH2)-, 또는 스피로시클로알킬이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 제공하고, 여기서 R4은 페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조피란-3-일, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티아졸일, 테트라히드로푸란-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-2-일, 스피로[4.5]데칸-4-일, 벤즈이미다졸-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 이미다졸로[2,1-b]티아졸-5-일, 플루오렌-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 이소인돌-2-일, 2,7-디옥사스피로[4.4]논-3-일, 및 1,3,4-트리아졸-2-일로 이루어진 군에서 선택되고, 각 상기 기는 치환 또는 미치환되어 있어도 좋다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 제공하고, 여기서 R4은 (X)k으로 선택적으로 치환되고, 여기서 X는 아실, 아실아미노, 아미노, 치환 아미노, 옥소, 할로, 시아노, 알콕시, 알킬, 치환 알킬, 니트로, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 아릴옥시, 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 히드록실, 아미노카르보닐, 치환 알킬티오, 치환 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 및 아미노카르보닐옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, k는 0, 1, 2, 또는 3이고, 단 R4이 아릴 또는 치환 아릴인 경우 X는 옥소가 아니다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 제공하고, 여기서 X는 시클로프로필-C(O)NH-, 페닐-C(O)NH-, 시클로펜틸-C(O)NH-, 4-클로로페닐-C(O)NH-, 3-클로로페닐-C(O)NH-, 메틸-C(O)NH-, 피리딘-3-일-C(O)NH-, 피리딘-4-일-C(O)NH-, 피리미딘-2-일-C(O)NH-, 피리미딘-4-일-C(O)NH-, 피리미딘-5-일-C(O)NH-, 모르폴린-4-일-(알킬렌)-C(O)NH-, 모르폴린-3-일-(알킬렌)-C(O)NH-, 모르폴린-2-일-(알킬렌)-C(O)NH-, 메틸아미노, 4-메틸페닐-SO2NH-, 아미노, 에틸-C(O)NH-, 옥소, 브로모, 메톡시, 메틸-SO2NH-, 클로로, 페닐-SO2NH-, 메틸-C(O)NH-, 메틸-C(O)-, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 4-플루오로페닐, 니트로, 페닐, 4-브로모벤질옥시, 시클로헥실, 이소프로필, tert-부틸, 4-메틸펜틸옥시메틸, NH2C(O)-, 히드록시, 시클로헥실-NHC(O)CH2S-, 알릴, 에톡시카르보닐메틸티오, 디메틸아미노, 3-니트로-페닐, 이소부틸, 프로폭시, 부톡시메틸, 부틸-C(O)NH-, 메틸-NHC(O)-, 에틸-NHC(O)-, (2-옥소-헥사히드로-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-부틸-C(O)NH-, 모르폴린-4-일-(알킬렌)-NHC(O)-, 모르폴린-3-일-(알킬렌)-NHC(O)-, 모르폴린-2-일-(알킬렌)-NHC(O)-, 시클로프로필-C(O)NH-, 시클로헥실-C(O)NH-, 시클로펜틸-NHC(O)-, 프로필, 이소부틸, 카르복시, 펜틸-C(O)NH-, 피리딘-3-일-NHC(O)-, 피리딘-4-일-NHC(O)-, 피리미딘-2-일-NHC(O)-, 피리미딘-4-일-NHC(O)-, 피리미딘-5-일-NHC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 이소프로필-NHC(O)-, 및 에틸-NHC(O)-로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 제공하고, 여기서 X는 표 1에서 해당 X기로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 수소, 알킬, 또는 할로이다.
일부 실시형태에 있어서, R은 수소이고 p는 0이다.
일부 실시형태에 있어서, Q1 및 Q2는 CH2이다. 일부 형태에서 R은 수소이고 p는 0이다. 일부 형태에서 R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 및 아릴알콕시로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IIa)의 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
여기서 :
L2는 -(CH2)nC(O)NH- 또는 -(CH2)nNHC(O)-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R6는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 수소, 아미노, 치환 아미노, 할로, 시아노, 알콕시, 알킬, 치환 알킬, 니트로, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 아릴옥시, 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 히드록실, 아미노카르보닐, 치환 알킬티오, 치환 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 및 아미노카르보닐옥시로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 수소, 할로, 알킬, 및 치환 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또한
R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OR1a, 및 -OCH2R1a으로 이루어진 군에서 선택되고; 또한
R1a은 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 일반식(IIa)의 화합물을 제공하고, 여기서 피롤리딘 고리는 S 또는 R 입체화학을 갖는다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 일반식(IIa)의 화합물을 제공하고, 여기서 R6L2는 페닐 고리의 메타 위치에 부착된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IIa)의 화합물을 제공하고, 여기서 R6L2는 페닐 고리의 파라 위치에 부착된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IIa)의 화합물을 제공하고, 여서 R5는 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IIa)의 화합물을 제공하고, 여기서 R7은 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IIa)의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 또는 치환 헤테로환이다. 일부 형태에 있어서, R6은 시클로프로필, 치환 시클로프로필, 시클로부틸, 치환 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환 시클로헥실, 페닐, 치환 페닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-2-일, 피리딘-3-일, 치환 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 치환 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 치환 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 치환 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 및 치환 피리미딘-5-일으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IIa)의 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 표 1에서 해당 R6기로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IIa)의 화합물을 제공하고, 여기서 n은 0이다. 일부 형태에 있어서, R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 및 아릴알콕시로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IIa)의 화합물을 제공하고, 여기서 R1은 아릴알콕시이다. 일부 형태에 있어서, R1은 -OCH2Ph이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 -OCH2R1a이다. 일부 형태에 있어서, R1a은 시클로프로필, 치환 시클로프로필, 시클로부틸, 치환 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환 시클로헥실, 페닐, 치환 페닐, 피리딘-3-일, 치환 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 치환 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 치환 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 치환 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 및 치환 피리미딘-5-일로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(III)의 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
여기서 X, k, R1, R4, 및 L은 앞서 정의하였다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(IV)의 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
여기서 R1은 앞서 정의하였고 A는 치환 또는 미치환 나프토[2,3-d]티아졸-2-일이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(V)의 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
여기서 R2a는 수소, 알킬, 또는 아릴로 이루어진 군에서 선택되고; R22는 수소 또는 R2이고, X, R1 및 R2는 앞서 정의하였다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 표 1에서 선택되는 화합물, 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스 내의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 환자 내의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 일반식(I)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, 조성물은 HCV를 치료 또는 예방하기 위한 것이다.
다른 실시형태에 있어서, 조성물은 표 1의 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
한 실시형태에 있어서, 본 발명은 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스 내 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 환자 내의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 일반식(I)-(Ⅴ)의 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자 내의 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본원에 설명한 바와 같은 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고, 여기서 바이러스 감염은 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스 내 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된다.
일부 형태에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 매개된 바이러스 감염이다.
다른 형태에 있어서, 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양의 투여는 C형 간염 바이러스에 대항하는 하나 이상의 활성제와 조합하여 사용된다.
일부 실시형태에 있어서, C형 간염 바이러스에 대항하는 활성제는 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 유입, HCV 조합, HCV 배출, HCV NS5A 단백질, 또는 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소의 억제제이다.
다른 실시형태에 있어서, C형 간염 바이러스에 대항하는 활성제는 인터페론이다.
치료 또는 예방 방법의 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 표 1의 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된다.
투여 및 약학적 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 약제에 대한 투여의 어떤 허용되는 방식에 의해 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제의 양은 치료되어야 하는 질병의 증상 정도, 환자의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 및 기타 요인과 같은 수많은 요인들에 의존할 것이다. 약물은 1일에 한 번 이상, 바람직하게는 1일에 한 번 또는 두 번 투여될 수 있다. 이들 모든 요인은 주치의의 기술 내에 있다.
일반식(I)-(Ⅴ)의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 1일에 수용자의 킬로그램 체중 당 대략 0.05 내지 50mg; 바람직하게는 약 0.1 내지 25mg/kg/일, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 10mg/kg/일의 범위일 수도 있다. 따라서 70kg의 환자에게 투여하기 위하여, 투약 범위는 가장 바람직하게는 1일에 약 35 내지 700mg일 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로의 어떤 하나에 의해 약학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌약에 의함), 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방법은 통상적인 1일 투약법을 사용하는 경구이고, 이것은 고통의 정도에 따라 조절될 수 있다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서제, 에어로졸, 또는 다른 적합한 조성물의 형태를 취한다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 다른 바람직한 방법은 흡입이다. 이것은 호흡기로 직접 치료제를 운반하기 위한 효과적인 방법이다(US 특허 5,607,915 참조).
제형의 선택은 약물 투여의 방식 및 약물 기질의 생체이용성과 같은 다양한 요인에 의존한다. 흡입을 통해 전달하기 위한 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로서 제형화 될 수 있고, 투여를 위한 적당한 디스펜스에 장약될 수 있다. 약학적 흡입 장치의 몇 가지 형태가 있다-네뷸라이저 흡입기, 정량 흡입기(DMI) 및 건조 분말 흡입기(DPI). 네뷸라이저 장치는 치료제가 환자의 호흡관으로 운반되는 미스트로서 분무되도록 야기하는 빠른 속도 공기의 흐름을 만든다. MDI는 전형적으로 압축 기체와 함께 포장된 제형이다. 작동시에, 장치는 압축 기체에 의해 치료제의 측정된 양을 배출하고, 이와 같이 설정량의 약제를 투여하는 신뢰할 만한 방법을 제공한다. DPI는 장치로 호흡하는 동안 환자의 흡입 공기-흐름에 분산될 수 있는 자유 유동하는 분말의 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 얻기 위하여, 치료제는 락토오스와 같은 부형제와 함께 제형화된다. 측정된 양의 치료제를 캡슐 형태로 저장하고 각각의 작동과 함께 분배된다.
최근에, 약학적 제형은 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 생체 이용성을 증가시킬 수 있다는 원리에 기초하여, 특히 낮은 생체 이용성을 나타내는 약물에 대하여 특히 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,107,288은 활성 물질이 거대 분자의 가교 매트릭스 상에 지지된, 크기가 10 내지 1,000nm 범위인 입자를 갖는 약학 제형이 기술되어 있다. 미국 특허 번호 5,145,684는 표면 개질제의 존재 하에, 약물 성분을 나노 입자(평균 입자 크기는 400nm)로 분쇄시킨 후, 액체 매질에 분산시켜, 현저하게 높은 생체 이용성을 나타내는 약학 제형을 제공하는 약학 제형의 제조가 기술되어 있다.
조성물은 일반적으로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 일반식(Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물을 포함한다. 허용가능한 부형제는 비독성이고, 투여를 보조하고, 그리고 일반식(Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물의 치료적인 이점에 불리하게 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 일반적으로 당업자에게 이용가능한 어떤 고체, 액체, 반고체일 수도 있으며, 에어로졸 조성물의 경우 기체 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 활석, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지 우유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 그리고 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등으로부터 선택될 수도 있다. 특히 주사 용액에 있어서, 바람직한 액체 담체로는 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜을 포함한다.
압축 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수도 있다. 본 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 이들의 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)에 기술되어 있다.
제형에 화합물의 양은 당업자에 의해 사용되는 전 범위에서 다양할 수 있다. 전형적으로, 제형은 중량%(wt%) 기준으로 전체 제형을 기준으로 약 0.01 내지 99.99wt%의 본 발명의 화합물을 함유할 것이고, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제일 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80wt%의 수준으로 존재한다. 일반식(Ⅰ)-(Ⅴ)의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형은 후술한다.
추가적으로, 본 발명은 RNA 의존성 RNA 바이러스 및, 특히 HCV에 대항하는 다른 활성 약제의 치료적으로 유효한 양과 조합한 본 발명의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물과 관련되어 있다. HCV에 대한 활성 약제는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, HCV NS3 세린 프로테아제의 억제제, 또는 이노신 모노포스페이트 탈수소효소의 억제제, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α(페그인터페론-α), 인터페론-α 및 리바비린의 조합, 페그인터페론-α 및 리바비린의 조합, 인터페론-α 및 레보비린의 조합, 및 페그인터페론-α 및 레보비린의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 인터페론-α는 재조합 인터페론-α2a(Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ로부터 이용가능한 ROFERON 인터페론과 같음), 인터페론-α2b(Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USA로부터 이용가능한 인트론-A와 같음), 콘센서스 인터페론, 및 정제된 인터페론-α 생성물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 리바비린 및 HCV에 대한 그것의 활성의 논의를 위해, J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)을 참조한다.
C형 간염에 대한 활성 약제는 또한 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 유입, HCV 조합, HCV 배출, HCV NS5A 단백질, 및 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소를 억제하는 것을 포함한다. 다른 약제는 HCV 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 유사체를 포함한다. 또한 다른 화합물은 WO 2004/014313 및 WO 2004/014852 및 이들에 포함된 참고문헌에서 기재된 것을 포함한다. 특허 출원 WO 2004/014313 및 WO 2004/014852는 이들의 전체가 참고로 본원에 포함된다.
구체적인 항바이러스 약제는 오메가 IFN(BioMedicines Inc.), BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), 섬메트렐(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.), 로페론 A(F. Hoffman-La Roche), 페가시스(F. Hoffman-La Roche), 페가시스/리바라빈(F. Hoffman-La Roche), 셀셉트(F. Hoffman-La Roche), 웰페론(GlaxoSmithKline), 알부페론-α(Human Genome Sciences Inc.), 레보비린(ICN Pharmaceuticals), IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals), IP-501(Indevus Pharmaceuticals), 액티뮨(InterMune Inc.), 인페르겐 A(InterMune Inc.), ISIS 14803(ISIS Pharamceuticals Inc.), JTK-003(Japan Tobacco Inc.), 페가시스/세플렌(Maxim Pharmaceuticals), 세플렌(Maxim Pharmaceuticals), 시바시르(Nabi Biopharmaceuticals Inc.), 인트론 A/자닥신(RegeneRx), 레보비린(Ribapharm Inc.), 비라미딘(Ribapharm Inc.), 헵타자임(Ribozyme Pharmaceuticals), 인트론 A(Schering-Plough), PEG-인트론 (Schering-Plough), 레베트론(Schering-Plough), 리바비린(Schering-Plough), PEG- 인트론/리바비린(Schering-Plough), 자다짐(SciClone), 레비프(Serono), IFN-β/EMZ701(Transition Therapeutics), T67(Tularik Inc.), VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.), VX-950/LY-570310(Vertex Pharmaceuticals Inc.), 옴니페론(Viragen Inc.), XTL-002(XTL Biopharmaceuticals), SCH 503034(Schering-Plough), 이사토리빈 및 그것의 프로드러그 ANA971 및 ANA975(Anadys), R1479 (Roche Biosciences), 발로피시타빈(Idenix), NIM811(Novartis), 및 액틸론(Coley Pharmaceuticals)을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 인터페론을 함유한다. 일부 형태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 콘센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 및 림포블라스티오드 인터페론 타우로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서 본 발명의 조성물 및 방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하고 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 1형 헬퍼 T 세포 반응의 진전을 향상시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'모노포스페이트 탈수소효소 억제제, 아만타딘, 및 리만타딘으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기의 일반적 방법 및 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 처리 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 방법이 언급되지 않는다면, 다른 처리 조건이 또한 사용될 수 있음이 인정된다. 최적의 반응 조건은 특정 반응물 또는 사용된 용매에 의해 다양할 수도 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 과정에 의해 당업자들에 의해서 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 기능기를 원치 않는 반응을 겪는 것으로부터 보호하기 위하여 통상적인 보호기가 필요할 수도 있다. 보호 및 비보호 특정 기능기에 대한 적당한 조건 뿐 아니라 다양한 기능기를 위한 적당한 보호기는 당업계에서 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Qroups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999], 및 여기에 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 따라서 필요에 따라 이러한 화합물은 순수한 이성질체, 즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 입체이성질체(및 풍부한 혼합물)는 달리 표시되지 않는다면, 본 발명의 범위에 포함된다. 모든 이러한 입체이성질체(및 풍부한 혼합물)는 예를 들어, 당업계에서 공지된 선택적으로 활성인 출발 물질 또는 입체 선택성 시약을 사용하여 제조될 수도 있다. 또 다르게는, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기의 반응에 대한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 과정 또는 그것의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem(Torrance, California, USA), Emka-Chemce or Sigma(St. Louis, Missouri, USA)과 같은 상업적 제조업자로부터 이용가능하다. 나머지는 Fieser and Fieser's Reagents for organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon compounds, Volumes 1-5 and Supplemental(Elsevier Science Publishers, 1989), organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced organic Chemistry,(John Wiley and Sons, 4th Edition), and Larock's Comprehensive organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)과 같은 표준 참고 문헌에 기재된 과정, 또는 이것의 명백한 변형에 의해 제조될 수도 있다.
본 발명의 다양한 출발 물질, 중간체, 및 화합물은 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피와 같은 보통의 기술을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다. 이들 화합물의 특징은 융점, 질량 스펙트럼, 핵자기공명, 및 다양한 다른 분광학적 분석과 같은 보통의 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
따라서, 한 실시형태에 있어서 본 발명은 일반식(I)의 화합물, 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법을 제공하며,
여기서 상기 방법은 아미드 커플링제의 존재하에서 일반식 
을 갖는 아민과 일반식 
을 갖는 산을 반응시키는 것을 포함하는 방법이고, 여기서 A, R, R1, R2, T, V, W, Z, Y, m, 및 p는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고;
단, 상기 화합물은 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르, 또는 4-히드록시-2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 아니다.
N-N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIPCDI), 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)와 같은 카르보디이미드의 사용을 포함하는 다양한 아미드 결합제가 아미드 결합으로부터 사용될 수 있다. 카르보디이미드는 벤조트리아졸 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸 (HOAt), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 및 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸 (Cl-HOBt)과 같은 첨가제와 함께 사용될 수 있다.
또한 아미드 커플링제는 아미늄 및 포스포늄계 시약을 포함한다. 아미늄염은 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드(HATU), N-[(1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HBTU), N-[(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HCTU), N-[(1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 N-옥시드 (TBTU), 및 N-[(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일) (디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 N-옥시드 (TCTU)을 포함한다. 포스포늄염은 7-아자벤조트리아졸-1-일-N-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP) 및 벤조트리아졸-1-일-N-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)를 포함한다.
아미드 형성 단계는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 극성 용매에서 수행될 수 있고, 또한 디이소프로필에틸아민(DIEA)와 같은 유기 염기를 포함할 수 있다.
도식 1은 본 발명의 화합물의 합성을 나타내고, 여기서 A는 4-치환 티아졸-2-일기이고, R은 수소이고, V, W 및 T는 함께 (S)-피롤리딘 고리를 형성하고, p는 0이고, 또한 Z-R1은 함께 벤질옥시카르보닐기를 형성한다. 브롬화물 1.1은 티오우레아와 반응하여 아민 1.2을 형성한다. 아민은 그 다음 정규 펩티드 커플링 과정을 사용하여 N-벤질옥시카르보닐 보호 L-프롤린(Z-Pro-OH)에 커플링되어 아미드 1.3를 형성한다.
도식 1
도식 2는 본 발명의 화합물의 합성을 나타내고, 여기서 R2는 아실아미노 또는 치환 아미노기이다. 출발 물질 2.1은 도식 1에서와 같이 합성되고 아민 2.2으로 환원된다. 환원은 에탄올/에틸 아세테이트 환류에서 SnCl2 등의 시약으로 2.1을 처리하여 아민 1.2을 형성함으로써 행할 수 있다. 아민은 그 다음 RC(O)Cl 등의 적절한 아실 시약으로 아실화되어 아미드 2.3를 형성한다. 또한, 아민 2.2은 적절한 친전자체와 반응하여 치환 아민 2.4을 형성할 수 있다.
도식 2
도식 3은 본 발명의 화합물의 합성을 나타내고, 여기서 A는 5-치환 티아졸-2-일기이고, V, W 및 T는 함께 (S)-피롤리딘 고리를 형성하고, p는 0이고, 또한 Z-R1은 함께 벤질옥시카르보닐기를 형성한다. 아민 3.1은 N-벤질옥시카르보닐 보호 L-프롤린(Z-Pro-OH)과 반응하여 브롬화물 3.2을 형성한다. 브롬화물은 그 다음 스즈키 반응조건하에서 아릴 보론산에 커플링되어 티아졸 3.3을 형성한다. 도식 2에 설명한 바와 같이 아미노기의 관능화는 치환 아민 3.4 및 3.5를 형성한다.
도식 3
본 발명의 상기 및 다른 형태는 하기 대표 실시예와 연관하여 보다 잘 이해할 수 있다.
하기의 실시예 뿐 아니라 본 출원 전체적으로, 다음의 약어는 다음의 의미를 가진다. 정의되지 않는다면, 용어는 그것들의 일반적으로 받아들여지는 의미를 가진다.
atm = 대기압
cm = 센티미터
DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
eq. = 당량
F.W. = 화학식량
g = 그램
HATU = N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
KOAc = 아세트산 칼륨
L = 리터
MeCN = 아세토니트릴
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
MS = 질량 스펙트럼
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
v/v = 부피/부피
μL = 마이크로리터
일반 과정 A
DMF(16mL) 내의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(F.W.= 249.27, 0.4g, 1.6mmol), HATU (F.W. = 380.25, 0.61g, 1.6mmol), 및 DIEA(0.4mL, 0.05mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 0.10mM 용액을 제공하였다. 하기 각 아민을 1mL의 상기 용액(0.10mM)에 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DMF(5mL) 및 물(0.5mL)로 희석한 다음 역상 HPLC로 정제하여 대응 생성물을 제공하였다.
일반 과정 B
DMF(20mL) 내의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(F.W.= 249.27, 0.35g, 1.4mmol), HATU (F.W. = 380.25, 0.53g, 1.4mmol), 및 DIEA(0.4mL, 0.05mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 0.070mM 용액을 제공하였다. 하기 실시예에서 설명되는 각 아민에 1mL을 상기 용액(0.070mM)에 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DMF(5mL) 및 물(0.5mL)로 희석한 다음 역상 HPLC로 정제하여 대응 생성물을 제공하였다.
일반 과정 C
DMF(5mL) 내의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (F.W. = 249.27, 0.15 g, 0.6 mmol) 및 DIEA(0.1mL, 0.76mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 하기 실시예에서 설명되는 아민의 반응시 각각 제조해야 했다. 각각의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 여과하고 역상 HPLC (20-100%의 버퍼 B; 버퍼 A: 0.1% TFA를 함유하는 물; 버퍼 B: 0.1% TFA을 함유하는 MeCN)로 분리하였다. 조합된 분획을 건조 상태로 증발시켜 소망의 생성물을 제공하였다.
일반 과정 D
2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5050, 38mg, 0.092mmol)를 3.5mL 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 이 용액에 트리에틸아민(12.8μL, 0.092mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 0℃에서 하기 실시예에서 설명되는 술포닐 클로라이드(당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하고 완성될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 켄치(quench)하고 증발시켰다. 잔류물을 5mL DMF 및 물(0.5mL)에 재용해하고 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 대응 생성물을 제공하였다.
일반 과정 E
2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5001, 39mg, 0.092mmol)를 3mL 건조 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 이 용액에 트리에틸아민(12.8μL, 0.092mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 하고 1당량의 적절한 아실 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 물로 켄치(quench)하고 증발시켰다. 얻어진 혼합물을 DMF(5mL) 및 물(0.5mL)로 희석하고 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 대응 생성물을 제공하였다.
일반 과정 F
2-[4-(2-클로로-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5106, 0.55 mmol, 0.25g) 및 HATU(0.55mmol, 0.21g)을 16mL DMF에 조합하였다. 이 용액에 DIEA(0.6mmol, 0.13mL)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 4mL의 이 용액을 하기 실시예에서 설명하는 아민 에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 역상 HPLC을 사용하여 정제하여 소망의 생성물을 산출하였다.
일반 과정 G
DMF(30mL) 내의 Z-Pro-OH(0.96g, 3.84mmol), HATU(1.46g, 3.84mmol) 및 DIEA (0.094mL, 5.4mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 또는 2mL의 상기 용액을 하기 실시예에서 설명되는 아민에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DMF(5mL) 및 물(0.5mL)로 희석하였고 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 대응 생성물을 제공하였다.
일반 과정 H
2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5050, 39mg, 0.092mmol)를 3mL 건조 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 이 용액에 트리에틸아민(12.8μL, 0.092mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 하고 하기 실시예에서 설명하는 1당량의 적절한 아실 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 물로 켄치(quench)하고 증발시켰다. 얻어진 혼합물을 DMF(5mL) 및 물(0.5mL)로 희석하고 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 대응 생성물을 제공하였다.
일반 과정 J
MeOH(12mL) 내의 2-(5-브로모-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(실시예 83, 0.350g, 0.85mmol), 아릴 보론산(1.1eq.), Pd[P(Ph)3]4 (8mg) 및 NaHCO3(sat. aq.,1.1 mL)를 탈기하고 70℃로 밤새 가열하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 농축하고 역상 HPLC(20-100%의 버퍼 B; 버퍼 A: 0.1 % TFA를 함유하는 물; 버퍼 B: 0.1 TFA를 함유하는 MeCN)로 정제하였다. 조합된 분획을 건조 상태로 증발시켜서 소망의 생성물을 제공하였다.
일반 과정 K
디클로로메탄(3mL) 내의 (S)-2-[5-(3-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5114, 실시예 114, 0.05g, 0.12mmol)와 별도의 아실 클로라이드 및 TEA(0.018mL)의 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 물로 켄치하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 얻어진 잔류물을 DMF(5mL) 및 물(0.5mL)에 용해한 다음 역상 예비 LC/MS로 정제하여 대응 소망의 생성물을 제공하였다.
일반 과정 3A
4-(2-아미노-티아졸-4-
일
)-벤조산
티오우레아(0.47g, 6.2mmol) 및 NaOAc(1.5g, 6.2mmol)를 35mL의 에탄올에 조합시켰다. 이 현탁물에 4-(2-브로모-아세틸)-벤조산(1.5g, 6.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 건조 상태로 증발시키고 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다. MS: 221.0(M+H+)
2-[4-(4-
카르복시
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르
Z-ProOH(0.56g, 2.2mmol) 및 HATU(2.2mmol, 0.83g)을 35mL의 DMF에 조합하였다. 이 용액에 DIEA(2.4mmol, 0.42mL)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조산(2.2 mmol, 0.5g)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이것을 실온으로 한 다음 건조 상태로 증발시켰다. 조생성물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. MS: 452.1(M+H+)
2-[4-(4-N-치환-카르바모일-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
2-[4-(2-카르복시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(0.55mmol, 0.25g) 및 HATU(0.55mmol, 0.21g)을 16mL의 DMF에 조합시켰다. 이 용액에 DIEA(0.6mmol, 0.13mL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 4mL의 이 용액을 각 아민에 첨가하였다. 이들 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이들을 10mL까지의 DMF로 희석하고 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다.
일반 과정 3B
피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로프로필-카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드(일반 과정 3I, 100mg, 0.28mmol)를 6mL의 건조 DCM에 현탁시켰다. 이 현탁물에 트리에틸아민(0.05ml, 0.36mmol)을 첨가하였다. 이 현탁물을 0℃로 냉각하고 적절한 아실 클로라이드 또는 클로로포르메이트(1.1eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합 물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 H2O를 사용하여 켄치하였다. 유기층을 분리하고 건조하여 소망의 생성물을 산출하였다.
일반 과정 3C
카르복실산(0.2mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하고 HATU(1.1eq. 83.6mg) 및 DIEA(2.2 eq, 76μL)로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 1-[4-(2-아미노-티아졸-4-일)-페닐]-에타논(1eq, 51.8 mg)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고 용제를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 0.1% TFA와 함께 5ml의 90% DMF, 10% 물에 재용해하고 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다.
일반 과정 3D
MeOH(3mL) 내의 (S)-2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5050, 실시예 50, 0.050g, 0.12mmol), 결정 아세트산(0.04mL, 0.71mmol), NaBH3CN(0.021g, 0.33mmol) 및 알데히드의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 역상 HPLC(CH3CN/H2O)에 의한 조생성물의 정제가 해당 생성물을 제공하였다.
일반 과정 3E
MeOH(9mL) 내의 2-(5-브로모-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5083, 실시예 83, 0.150g, 0.37mmol), 아릴 보론산(2eq), Pd[P(Ph3]4(60mg), NaHCO3(sat. aq., 2mL)를 탈기하고 환류로 밤새 가열하였다. 얻 어진 혼합물을 여과, 농축하고 역상 HPLC(20-100%의 버퍼 B; 버퍼 A: 0.1% TFA를 함유하는 물; 버퍼 B: 0.1 TFA를 함유하는 MeCN)으로 정제하였다. 조합된 분획을 건조 상태로 증발시켜서 대응 중간 생성물을 제공하였다.
중간 생성물을 THF/H2O/MeOH(2:2:1, 5mL) 내의 수성 NaOH(1M, 2mL, 2mmol)으로 혼합하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중성화하고, 진공에서 농축하고 건조하여 소망의 생성물을 얻었다.
일반 과정 3F
DMF(2.0mL) 내의 (S)-2-[5-(4-카르복시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, HATU 및 DIEA(0.04mL, 0.05mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아민을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DMF(5mL) 및 물(0.5mL)로 희석한 다음 역상 HPLC로 정제하여 대응 생성물을 제공하였다.
일반 과정 3G
DMF(2.0mL) 내의 (S)-2-[5-(3-카르복시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5304, 실시예 304, 0.02g, 0.04mmol), HATU (0.033g, 0.09mmol)) 및 DIEA(0.04mL, 0.05mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아민을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였 다. 얻어진 혼합물을 역상 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 제공하였다.
일반 과정 3H
MeOH(2mL) 내의 (S)-2-[4-(3-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5001, 실시예 1, 0.030g, 0.07mmol), 결정 아세트산(0.03mL, mmol), NaBH3CN(0.014g, mmol), 및 알데히드의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 역상 HPLC(CH3CN/H2O)에 의한 조생성물의 정제는 생성물을 제공하였다.
일반 과정 3I
(S)-
피롤리딘
-2-
카르복실산
[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일
]-아미드
디클로로메탄(5mL) 내의 (S)-2-[4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert부틸 에스테르(화합물 5375, 실시예 375, 0.13g, 0.29mmol) 및 TFA(5mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 건조하여 염산염으로 변환된 생성물을 얻었다. 1HNMR(DMSO-d6) δ (ppm) 12.95 (s, 1 H), 10.0-9.98 (m, 1 H), 8.89-8.85 (m, 1 H), 8.48-8.47 (d, 1 H), 7.96-7.82 (m, 5 H), 4.51-4.48 (m, 1 H ), 3.38-3.25 (m, 2 H ), 2.97-2.83 (m, 1 H), 2.44-2.37 (m, 1 H), 2.06-1.92 (m, 3 H), 0.73-0.56 (m, 4 H); MS: 392.91 (M+H+).
디클로로메탄(3mL) 내의 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드(0.04g, 0.09mmol)와 TEA(0.007mL)의 혼합물을 아실 클로라이드에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 대응 조생성물을 얻었다. 실리카겔(MeOH/DCM)에 의한 조생성물의 정제는 소망의 생성물을 제공하였다.
일반 과정 3J
MeOH(3mL) 내의 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드(일반 과정 3I, 0.040g, 0.09mmol), 결정 아세트산(0.04mL, 0.71mmol), NaBH3CN(0.015g, 0.23mmol) 및 알데히드의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 역상 HPLC (CH3CN/H2O)에 의한 조생성물의 정제는 대응 생성물을 제공하였다.
실시예
1
2-[4-(3-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5001)
티오우레아(0.31g, 4.1mmol) 및 아세트산나트륨(0.44g, 5.3mmol)을 30mL 건조 에탄올에 조합하였다. 이 현탁물에 2-브로모-1-(3-니트로-페닐)-에타논(1.0g, 4.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켜서 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용되는 4-(3-니트로 -페닐)-티아졸-2-일아민을 산출하였다. MS: 222.0 (M+H+).
Z-Pro-OH(1.5g, 6.15mmol) 및 HATU(2.3g, 6.15mmol)을 30mL 건조 DMF에 조합하였다. 이 용액에 DIEA(1.5mL, 8.8mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 4-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일아민(0.9, 4.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 2-[4-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 산출하였다. MS: 453.1 (M+H+).
500mg(1.1mmol)의 2-[4-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 30mL의 EtOH/EtOAc 1:1 혼합물에 용해하였다. 이 용액에 SnCl2(0.87g, 3.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열하였다. 5시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 증발시켰다. 이것을 EtOAc(150mL)에 용해하고 sat. K2CO3로 세정하였다. 유기상을 분리하고 브라인 및 물을 사용하여 세정하고 건조 상태로 증발시켜서 화합물 5001을 얻었다. MS: 422.1 (M+H+).
실시예 2
2-(4-벤조-5-
일
-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5002)
1mL의 용액 내의 10mg 4-벤조[1,2]디옥솔-5-일-티아졸-2-일아민으로부터 일 반 과정 G를 사용. MS: 452.0 (M+H+).
실시예 3
2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5003)
2mL 용액 내의 30mg 4-페네틸-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 436.1 (M+H+).
실시예 4
2-[4-(4-메탄
술포닐아미노
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5004)
7.1μL 메탄 술포닐 클로라이드로부터 일반 과정 D를 사용. MS: 579.1 (M+H+).
실시예 5
2-{4-[4-(톨루엔-4-
술포닐아미노
)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5005)
1mL 용액 내의 10mg N-[4-(2-아미노-티아졸-4-일)-페닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 577.1 (M+H+).
실시예
6
2-[4-[4-
시클로펜탄카르보닐
-아미노)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1-
카 르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5006)
9.5μL 시클로펜탄 카르보닐 클로라이드로부터 일반 과정 H를 사용. MS: 519.2 (M+H+).
실시예 7
2-[4-(2-옥소-2H-
크로멘
-3-
일
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5007)
1mL 용액 내의 10mg 3-(2-아미노-티아졸-4-일)-크로멘-2-온으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 476.0 (M+H+).
실시예 8
2-[4-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5008)
1mL 용액 내의 10mg 4-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 454.1 (M+H+).
실시예
9
2-[4-(4-이소부틸-2-메틸-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-
일
)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5009)
1mL의 용액 내의 10mg 5-(2-아미노-티아졸-4-일)-3-이소부틸-5-메틸-디히드로-푸란-2-온으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 486.3 (M+H+).
실시예
10
2-[4-(5-
페닐
-[1,3,4]-
옥사디아졸
-2-
일술파닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-카
르복실
산 벤질 에스테르 (화합물 5010)
1mL 용액 내의 10 mg of 4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일술파닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 522.7 (M+H+).
실시예 11
2-[5-(4-
프로폭시
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘 -1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5011)
1mL 용액 내의 10mg 4-(4-프로폭시-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 466.2 (M+H+).
실시예
12
2-[5-(2,3-
디클로로
-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5012)
1mL 용액 내의 10mg 5-(2,3-디클로로-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 490.0 (M+H+).
실시예
13
2-[4-(4-
디메틸아미노
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5013)
2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5050, 75mg, 0.18mmol)를 5mL의 THF에 용해하였다. 이 용액에 DIEA(62.7μL, 0.36mmol)를 첨가한 다음 요오드메탄(22.5μL, 0.36mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 이것을 5mL DMF에 재용해하고 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 소망의 생성물을 제공하였다. MS: 451.1 (M+H+).
실시예
14
2-[4-(3,4,5,6-
테트라플루오로
-비페닐-2-일)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5014)
1mL 용액 내의 20mg 4-(3,4,5,6-테트라플루오로-비페닐-2-일)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 556.1 (M+H+).
실시예 15
2-[4-(3-
아세틸아미노
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5015)
1mL 용액 내의 10mg N-[3-(2-아미노-티아졸-4-일)-페닐]-아세트아미드로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 465.1 (M+H+).
실시예
16
2-[4-(3-
브로모
-4-
메톡시
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5016)
10mg 4-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 B를 사용. MS: 516.1(M+H+).
실시예
17
2-{4-(4-
프로피오닐아미노
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5017)
1mL 용액 내의 10mg N-(2-아미노-티아졸-4-일)-프로피온아미드로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 479.1 (M+H+).
실시예 18
2-[4-[4-
시클로프로판카르보닐
-아미노)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5018)
8.6μL 시클로프로판 카르보닐 클로라이드로부터 일반 과정 H를 사용. MS: 491.1 (M+H+).
실시예
19
2-[4-(3-벤조
일아미노
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5019)
10μL 벤조일 클로라이드로부터 일반 과정 E를 사용. MS: 527.1 (M+H+).
실시예 20
2-[4-(2,3,5,6-
테트라플루오로
-4-
메톡시
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
- 1-카
르복실
산 벤질 에스테르 (화합물 5020)
1mL 용액 내의 10mg 4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 510.0 (M+H+).
실시예 21
2-[4-(2,4-
디메틸
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5021)
2mL 용액 내의 30mg 4-(2,4-디메틸 -페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 436.1 (M+H+).
실시예 22
2-[4-p-
톨릴
-티아졸-2-
일카르바모일
)-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5022)
2mL 용액 내의 30mg 4-p-톨릴-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 422.1 (M+H+).
실시예
23
2-[4-(1H-인돌-5-
일
)-
페닐카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5023)
2mL 용액 내의 30mg 4-(2,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 444.0 (M+H+).
실시예
24
2-[4-(4-시클로헥실-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5024)
1mL 용액 내의 10mg 4-(4-시클로헥실-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 490.1 (M+H+).
실시예 25
2-[5-(3-
클로로
-4-
메틸
-벤질)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5025)
1mL 용액 내의 10mg 5-(3-클로로-4-메틸-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 470.1 (M+H+).
실시예 26
2-{4-[3-(
시클로펜탄카르보닐
-아미노)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5026)
9.5μL 시클로펜탄 카르보닐 클로라이드로부터 일반 과정 E를 사용. MS: 519.2 (M+H+).
실시예 27
2-[4-(4-
벤젠술포닐아미노
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5027)
7.1μL 벤젠 술포닐 클로라이드로부터 일반 과정 D를 사용. MS: 563.1 (M+H+).
실시예
28
2-[4-(1-페닐-시클로펜틸)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5028)
1mL 용액 내의 10mg 4-(1-페닐-시클로펜틸)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 476.1 (M+H+).
실시예
29
2-[5-(3-
클로로
-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5029)
1mL 용액 내의 10mg 5-(3-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 456.0 (M+H+).
실시예
30
2-[4-(6-
메틸
-
이미다조[2,1-b]티아졸
-5-
일
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5030)
1mL 용액 내의 10mg 4-(6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 468.1 (M+H+).
실시예
31
2-[5-(2,4-
디클로로
-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에 스테르 (화합물 5031)
1mL 용액 내의 10mg 5-(2,4-디클로로-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터. MS: 490.0 (M+H+).
실시예 32
2-[4-(3,5,6-트리
메틸
-4-옥소-3,4-디히드로-
티에노
[2,3-d]피리미딘-2-일술파닐메틸)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5032)
1mL 용액 내의 10mg 2-(2-아미노-티아졸-4-일메틸술파닐)-3,5,6-트리메틸-4a, 7a-디히드로-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 570.1 (M+H+).
실시예 33
2-[4-(톨루엔-4-술포닐메틸)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5033)
1mL 용액 내의 10mg 4-(톨루엔-4-술포닐메틸)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 500.1 (M+H+).
실시예
34
2-[4-(3,4-
디클로로
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5034)
2mL 용액 내의 30mg 4-(3,4-디클로로-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 476.0 (M+H+).
실시예 35
2-(나프토[2,3-d]티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5035)
10mg 나프토[2,3-d]티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 B를 사용. MS: 432.1(M+H+).
실시예 36
2-{4-[4-(4-
클로로
-벤조
일아미노
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5036)
DMF(2mL) 내의 4-클로로벤조산(0.017g, 0.11mmol), HATU(0.042g, 0.11mmol) 및 DIEA 0.09mL, 0.67mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (S)-2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(FW = 422.5096, 0.029g, 0.054mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 조생성물을 산출하였다. 혼합물을 여과하고 역상 HPLC(20-100%의 버퍼 B; 버퍼 A: 0.1% TFA를 함유하는 물; 버퍼 B: 0.1 TFA를 함유하는 MeCN)으로 분리하였다. 조합된 분획을 건조 상태로 증발시켜서 소망의 생성물을 제공하였다. MS: 562.1(M+H+).
실시예 37
2-[4-(4-벤조
일아미노
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5037)
10μL 벤조일 클로라이드로부터 일반 과정 H를 사용. MS: 527.1 (M+H+).
실시예 38
2-{4-[3-(4-
클로로
-벤조
일아미노
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5038)
1mL 용액 내의 10mg N-(2-아미노-티아졸-4-일)-4-클로로-벤즈아미드로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 561.1 (M+H+).
실시예
39
2-{4-[3-(시클로프로판
카르보닐
-아미노)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카
르복실
산 벤질 에스테르 (화합물 5039)
8.6μL 시클로프로판 카르보닐 클로라이드로부터 일반 과정 E를 사용. MS: 491.1 (M+H+).
실시예
40
2-[5-(4-메틸-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5040)
1mL 용액 내의 10mg 5-(4-메틸-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 436.1 (M+H+).
실시예
41
2-[4-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5041)
1mL 용액 내의 10mg 4-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 453.1 (M+H+).
실시예 42
2-[5-(2,5-디메틸-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5042)
1mL 용액 내의 10mg 5-(2,5-디메틸-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 436.1 (M+H+).
실시예 43
2-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-크로멘-3-
일
)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5043)
1mL 용액 내의 10mg 3-(2-아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-크로멘-2-온으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 506.1 (M+H+).
실시예
44
2-[4-(2-옥소-1-옥사-
스피로[4.5]데크
-4-일)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5044)
1mL 용액 내의 10mg 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-옥사-스피로[4.5]데칸-2-원 으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 484.1 (M+H+).
실시예 45
2-[4-(4-
클로로
-페녹시
메틸
)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5045)
1mL 용액 내의 10mg 5-(3-클로로-4-메틸-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 472.0 (M+H+).
실시예
46
2-[4-(2,2-
디메틸
-테트라히드로-피란-4-
일
)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5046)
1mL 용액 내의 10mg 4-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 444.2 (M+H+).
실시예 47
2-[5-(3-니트로벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5067)
10mg 5-(3-니트로벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 B를 사용. MS: 467.1(M+H+).
실시예 48
2-[4-(4-
아세틸아미노
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5048)
1mL 용액 내의 10mg N-[4-(2-아미노-티아졸-4-일)-페닐]-아세트아미드로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 465.1 (M+H+).
실시예 49
2-[4-(4-메틸
아미노
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5049)
2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5050, 38mg, 0.092mmol)를 3.5mL 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 이 용액에 트리에틸아민(12.8μL, 0.092 mmol)을 첨가한 다음 6μL(0.092 mmol) 메틸 요오드화물을 첨가하였다. 이 용액을 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 이것을 증발시키고 5mL DMF에 재용해하였다. 조생성물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 소망의 생성물을 제공하였다. MS: 437.1 (M+H+).
실시예 50
2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5050)
1.0g(13.2mmol) 티오우레아, 아세트산나트륨(2.2g 26.4 mmol), 및 25mL 건조 에탄올을 25mL 원형 바닥 플라스크에서 조합하였다. 이 현탁물에 니트로벤젠 브로모아세테이트(4.2g, 1.72mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 이 현탁물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고 물 을 사용하여 세정하였다. 얻어진 고체를 건조하여 4-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일아민을 산출하였다. MS: 222.1 (M+H+).
Z-Pro-OH(1.46g, 5.85mmol) 및 HATU(2.2g, 5.85mmol)을 30mL 건조 DMF에서 조합하였다. 이 용액에 DIEA(1.5mL, 8.8mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 4-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일아민(1.0g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 HPLC를 사용하여 여과하여 2-[4-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 산출하였다. MS: 453.1 (M+H+).
400mg(0.88mmol) 2-[4-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 30mL의 EtOH/EtOAc 1:1 혼합물에 용해하였다. 이 용액에 SnCl2(0.7g, 3.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열하였다. 5시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 증발시켰다. 이것을 EtOAc(150mL)에 재용해하고 sat. K2CO3을 사용하여 세정하였다. 유기상을 분리하고, 브라인 및 물로 세정하고 건조 상태로 증발시켜서 화합물 5050을 얻었다. MS: 422.1 (M+H+).
실시예 51
2-[4-(
테트라히드로
-피란-4-일)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤 질 에스테르 (화합물 5051)
1mL 용액 내의 10mg 4-(테트라히드로-피란-4-일)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 416.1 (M+H+).
실시예 52
2-[5-(2-
클로로
-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5052)
1mL 용액 내의 10mg 5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 456.0 (M+H+).
실시예 53
2-[5-(4-
아세틸
-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5053)
1mL 용액 내의 10mg 1-[4-(2-아미노-티아졸-5-일메틸)-페닐]-에타논으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 464.1 (M+H+).
실시예
54
2-[4-(3,4-
디메톡시
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5054)
1mL 용액 내의 10mg 4-(3,4-디메톡시-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 468.1 (M+H+).
실시예 55
2-(4-나프탈렌-1-
일
-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5055)
2mL 용액 내의 30mg 4-나프탈렌-1-일-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 458.1 (M+H+).
실시예 56
2-[4-(3,4-
디플루오로
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5056)
0.106g(0.5mmol) 4-(3,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 C를 사용. MS: 444.1(M+H+).
실시예
57
2-(5-
페닐
-1H-
피라졸
-3-
일카르바모일
)-
피롤리딘
-1-
카르복실
벤질 에스테르 (화합물 5057)
2mL 용액 내의 30mg 5-페닐-1H-피라졸-3-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 391.1 (M+H+).
실시예 58
2-[4-(9H-플루오렌-2-
일
)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5058)
1mL 용액 내의 10mg 4-(9H-플루오렌-2-일)-티아졸-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 496.1 (M+H+)
실시예 59
2-[[4-(2,6-
디플루오로
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5059)
1mL 용액 내의 10mg 4-(2,6-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 444.0 (M+H+).
실시예 60
2-(4-나프탈렌-2-
일
-티아졸-2-
일카르바모일
)-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5060)
2mL 용액 내의 30mg 4-나프탈렌-2일-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 458.1 (M+H+).
실시예
61
2-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-
일술파닐메틸
]-
티오azol
-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5061)
1mL 용액 내의 10mg 4-[4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일술파닐에틸]-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 555.7 (M+H+).
실시예
62
2-[4-(3,4,5-
트리메틸
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5062)
1mL 용액 내의 10mg 4-(3,4,5-트리메틸-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 450.1 (M+H+).
실시예
63
2-[5-(4-
클로로
-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5063)
10mg 5-(4-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 B를 사용. MS: 456.1(M+H+).
실시예 64
2-[4-(1H-벤조
이미다졸
-2-
일술파닐메틸
)티아졸-2-
일카르보닐
]-피롤리딘-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5064)
1mL 용액 내의 10mg 4-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐메틸)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 494.2 (M+H+).
실시예 65
2-(2,5-
디페닐
-2H-피라졸-3-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5065)
1mL 용액 내의 10mg 2,5-디페닐-2H-피라졸-3-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 467.1 (M+H+).
실시예 66
2-{4-[4-(4-브로모-벤질
옥시
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5066)
1mL 용액 내의 10mg 4-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 592.0 (M+H+).
실시예 67
2-[5-(3-메틸-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5067)
10mg 5-(3-메틸-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 B를 사용. MS: 436.1(M+H+).
실시예 68
2-[4-(
페네틸카르바모일
-
메틸
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5068)
10mg 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-페네틸-아세트아미드로부터 일반 과정 B를 사용. MS: 493.1(M+H+).
실시예
69
2-[4-(4-이소프로필-
페닐
)-티아졸-2-
일
카르보닐]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 #5069)
2mL 용액 내의 30mg 4-(4-이소프로필-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 450.1 (M+H+).
실시예 70
2-(5-p-톨릴)-2H-피라졸-3-일카르바모일)-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5070)
2mL 용액 내의 30mg 2-p-톨릴-5H-이미다졸-4-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 405.1 (M+H+)
실시예
71
2-(4-
비페닐
-4-
일
-티아졸-2-일카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5071)
1mL 용액 내의 10mg 4-비페닐-4-일-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 484.1 (M+H+).
실시예
72
2-[4-(1H-벤조
이미다졸
-2-
일
)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5072)
1mL 용액 내의 10mg 4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 448.1 (M+H+).
실시예 73
2-{4-[
에톡시카르보닐
-(
페닐
-
히드라존
)-
메틸
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1- 카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5073)
1mL 용액 내의 10mg (2-아미노-티아졸-4-일)-페닐-히드라조노)-아세트산 에틸 에스테르로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 522.1 (M+H+).
실시예 74
2-[5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5074)
2mL 용액 내의 30mg 5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 421.1 (M+H+).
실시예
75
2-[4-(5-
시클로헥실카르바모일메틸술파닐
-4-
메틸
-4H[1,2,4]트리아졸-3-
일메틸
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5075)
1mL 용액 내의 10mg 2-[5-(2-아미노-티아졸-4-일메틸)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-N-시클로헥실-아세트아미드로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 598.1 (M+H+).
실시예
76
2-[4-(4-
클로로
-페닐)-티아졸-2-
일카르보닐
]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5076)
2mL 용액 내의 30mg 4-(4-클로로페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G 를 사용. MS: 442.0 (M+H+).
실시예 77
2-[4-(1,3-
디옥소
-1,3-디히드로-
이소인돌
-2-
일메틸
)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5077)
1mL 용액 내의 10mg 2-(2-아미노-티아졸-4-일메틸)-이소인돌-1,3-디온으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 491.1 (M+H+)
실시예 78
2-{4-[3-
메틸
-8-(3-
메틸
-
부톡시메틸
)-1,6-
디옥소
-2,7-
디옥사
-
스피로[4.4]논
-3-일]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5078)
1mL 용액 내의 10mg 3-(2-아미노-티아졸-4-일)-3-메틸-8-(3-메틸-부톡시메틸)-2,7-디옥사-스피로[4.4]노난-1,6-디온으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 600.2 (M+H+).
실시예 79
2-[4-(4-알릴-5-
에톡시카르보닐
메틸술파닐
-4H-[1,2,4]
트리아졸
-3-
일메틸
)-티아졸-2-일
카르바모
일]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5079)
1mL 용액 내의 10mg [4-알릴-5-(2-아미노-티아졸-4-일메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 571.1 (M+H+).
실시예 80
2-[5-(4-니트로-벤젠
술포닐
)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5080)
2mL 용액 내의 30mg 5-(4-니트로-벤젠술포닐)-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 517.0 (M+H+).
실시예 81
2-[5-(5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-
일술파닐메틸0
-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5081)
1mL 용액 내의 10mg 5-(5-페닐-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐메틸)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 521.1 (M+H+).
실시예 82
2-[5-(4-플루오로-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5082)
1mL 용액 내의 10mg 5-(4-플루오로-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 440.1 (M+H+).
실시예
83
2-(5-브로모-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5083)
DMF (30 mL) 내의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(1.44g, 5.78mmol), HATU(2.2g, 5.78mmol)과 DIEA(1.5mL, 11.6mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-아미노-5-브로모-티아졸 히드로브로마이드 염(FW = 259.95, 1.0g, 3.85mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 조생성물을 얻었다. 혼합물을 여과하고 역상 HPLC(20-100%의 버퍼 B; 버퍼 A: 0.1% TFA를 함유하는 물; 버퍼 B: 0.1 TFA를 함유하는 MeCN)로 분리하였다. 조합된 분획을 건조 상태로 증발시켜서 소망의 생성물을 제공하였다. MS: 504.1(M+H+).
실시예 84
2-[4-(4-
tert
-부틸-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5084)
2mL 용액 내의 30mg 4-(4-tert-부틸-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 464.1 (M+H+).
실시예 85
2-[5-(2-니트로-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5085)
1mL 용액 내의 10mg 5-(2-니트로-벤질)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 467.1 (M+H+).
실시예 86
2-[4-브로모-5-(4-
클로로
-페닐)-2H-피라졸-3-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5086)
10mg 4-브로모-5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민으로부터 일반 과정 B를 사용. MS: 503.1(M+H+).
실시예 87
2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5087)
1mL 용액 내의 10mg 5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 393.1 (M+H+).
실시예 88
2-[4-(4-카르바모일-3-
히드록시
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5088)
1mL 용액 내의 10mg 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-히드록시-벤즈아미드로부터 일반 과정 G를 사용. MS: 467.1 (M+H+).
실시예 89
2-[4-(4-펜타노일
아미노
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5089)
80mg(0.19mmol))의 화합물 5050을 5mL 건조 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 이 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.19 mmol, 25μL)을 첨가한 다음 펜타노일 클로라이드(0.19mmol, 22μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교 반하였다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 켄치하고 증발시켰다. 이것을 5mL DMF에 재용해하고 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. MS: 507.2 (M+H+).
실시예
90
2-[4-(3-
클로로
-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5090)
10mg 4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아민로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 472.1(M+H+).
실시예 91
2-[4-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5091)
10mg 4-(3-니트로-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아민로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 483.1(M+H+).
실시예 92
2-[4-(4-
에틸카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5092)
0.14μL 에틸아민으로부터 일반 과정 F를 사용. MS: 479.1 (M+H+).
실시예 93
2-(4-{4-[5-(2-옥소-
헥사히드로
-
티에노[3,4-d]이미다졸
-4-
일
)-
펜타노일아미노
]-
페 닐
}-티아졸-2-
일카르바모일
)-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5093)
70mg(0.28mmol) 비오틴을 5mL 건조 DMF에 용해하였다. 이 용액에 DIEA(0.34mmol, 0.06mL) 및 HATU(0.28mmol, 0.1g)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 80mg(0.189mmol) 화합물 5050을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 5 mL DMF에 재용해하고 역상 HPLC을 사용하여 정제하였다. MS: 649.2 (M+H+).
실시예 94
2-[4-(4-에틸-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5094)
10mg 4-(4-에틸-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 436.1(M+H+).
실시예 95
2-[4-(2,4-
디메톡시
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5095)
10mg 4-(2,4-디메톡시-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 468.1(M+H+).
실시예 96
2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복 실산 벤질 에스테르 (화합물 5096)
10μL 시클로프로필 아민으로부터 일반 과정 F를 사용. MS: 491.2 (M+H+).
실시예 97
2-[4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5097)
10mg 4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 486.1(M+H+).
실시예 98
2-[4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5098)
10mg 4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 426.1(M+H+).
실시예 99
2-[4-(4-
프로필
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5099)
10mg 4-(4-프로필-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 450.1(M+H+).
실시예 100
2-[4-(4-시클로
펜타닐카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5100)
10μL 시클로프로필 아민으로부터 일반 과정 F를 사용. MS: 519.2 (M+H+).
실시예 101
2-[4-(2,4-
디클로로
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5101)
10mg 4-(2,4-디클로로-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 476.1(M+H+).
실시예 102
2-[4-(4-이소부틸-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5102)
10mg 4-(4-이소부틸-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 476.1(M+H+).
실시예 103
2-[4-(2-
클로로
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5103)
10mg 4-(2-클로로-페닐)-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 442.1(M+H+).
실시예
104
2-{4-[4-(5-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-
일
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5104)
10mg 4-[4-(5-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 A를 사용. MS: 551.1(M+H+).
실시예 105
2-[4-(4-
메틸카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5105)
0.14μL 메틸아민으로부터 일반 과정 F를 사용. MS: 465.1 (M+H+).
실시예 106
2-[4-(2-
클로로
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5106)
0.47g(6.2mmol) 티오우레아 및 NaOAc(1.5g, 6.2mmol)을 35mL 에탄올에서 조합하였다. 이 현탁물에 4-(2-브로모-아세틸)-벤조산(1.5g, 6.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 건조 상태로 증발시켜서 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용되는 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조산을 산출하였다. MS: 221.0 (M+H+).
0.56g(2.2mmol) Z-Pro-OH 및 HATU(2.2mmol, 0.83g)을 35mL DMF에 조합하였다. 이 용액에 DIEA(2.4mmol, 0.42mL)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조산(2.2mmol, 0.5g)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이것을 실온을 한 다음 건조 상태로 증발시켰다. 조생성물을 역상 HPLC을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 452.1 (M+H+).
실시예 108
(S)-2-{5-[3-(시클로프로판
카르보닐
-아미노)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
시클로프로판카르보닐 클로라이드(0.012 mL)로부터 일반 과정 K를 사용; MS: 491.1 (M+H+).
실시예 109
2-[4-(4-페닐카르바모일-[페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5109)
15μL 페닐아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 527.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.49 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.02 (s, 4H), 7.80 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 7.11 (m, 3H), 5.02 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.91 (m, 4H).
실시예 110
(S)-2-{5-[4-(시클로펜탄
카르보닐
-아미노)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5110)
디클로로메탄(3mL) 내의 (S)-2-[5-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5111, 실시예 111, 0.05g, 0.12mmol), 시클로펜탄카르보닐 클로라이드(0.015mL)와 TEA(0.018 mL)의 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 물로 켄치하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축하고 얻어진 잔류물을 DMF(5mL) 및 물(0.5mL)에 용해한 다음 역상 예비 LC/MS으로 정제하여 소망의 생성물을 제공하였다; MS: 519.1 (M+H+).
실시예
111
(S)-2-[5-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5111)
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐아민(0.21g, 0.96mmol)으로부터 일반 과정 J를 사용; MS: 423.1 (M+H+).
실시예 112
2-[5-(4-메톡시-벤질)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5112)
DMF (30 mL) 내의 Z-Pro-OH(0.96g, 3.84mmol), HATU(1.46g, 3.84mmol) 및 DIEA(0.094mL, 5.4mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액의 1mL를 10mg 5-(4-메톡시-벤질)-티아졸-2-일아민에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DMF(5mL) 및 물(0.5mL)에 용해한 다음 역상 HPLC로 정제하여 대응 생성물을 제공하였다. MS: 452.1(M+H+)
실시예 113
(S)-2-[5-(3-벤조
일아미노
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5113)
벤조일 클로라이드(0.016 mL)로부터 일반 과정 K를 사용; MS: 527.1 (M+H+).
실시예
114
(S)-2-[5-(3-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5114)
3-아미노페닐보론산(0.29g, 0.96mmol)으로부터 일반 과정 J를 사용; MS: 423.1 (M+H+).
실시예 116
(S)-2-{5-[3-(시클로펜탄
카르보닐
-아미노)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5116)
시클로펜탄카르보닐 클로라이드(0.015mL)로부터 일반 과정 K를 사용; MS: 519.1 (M+H+).
실시예 117
2-[4-(4-
이소프로필카르바모일
-[
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5117)
15μL 이소프로필아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 493.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.42 9d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.78 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.21 (dd, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.08 (m, 6H).
실시예 301
(S)-2-[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
아제티딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5301)
(S)-아제티딘-1,2-
디카르복실산
1-벤질 에스테르
(S)-아제티딘-2-카르복실산(250.4mg, 2.5mmol)을 DMF(15mL) 및 증류수(6mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 DIEA(645μL, 3.7mmol)을 첨가한 다음 벤질 클로로포르메이트(530μL, 3.7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 교반하고 주위 온도로 밤새 가온하였다. 반응물을 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 소망의 화합물을 얻었다.
(S)-2-[4-(4-시클로 프로필카르바모일 -페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-아제티딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5301)
(S)-아제티딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(45.7mg, 0.19mmol)를 DMF(1.5mL)에 용해하였다. 트리에틸아민(53μL, 0.38mmol) 및 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(33μL, 0.19mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-시클로프로필-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염(62.9mg, 0.17mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물을 얻었다. 산출량 7.2 mg. MS: 477.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 0.50-0.85 (m, 4H), 2.10-2.30 (m, 1H), 2.48-2.62 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.80-4.07 (m, 2H), 4.80-5.13 (m, 3H), 7.07-7.42 (m, 4H), 7.78-7.99 (m, 5H), 8.40-8.47 (m, 1H), 12.40-12.58 (m, 1H).
실시예 302
2-{4-[4-(피리딘-4-
일
-에틸
카르바모일
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5302)
50mg 피리딘-4-일아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 528.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) (TFA염) 12.49 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.71 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.10 (s, 4H), 7.94 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.09 (dd, 2H), 5.00 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (m, 4H)
실시예 303
2-[4-(4-시클로헥실
카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실 산 벤질 에스테르 (화합물 5303)
50mg 시클로헥실아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 564.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.46 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.91 (m, 5H), 7.32 (s, 2H), 7.10 (dd, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 8H), 1.25 (m, 6H)
실시예 304
(S)-2-[5-(3-
카르복시
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5304)
일반 과정 3E에 따라, (S)-2-[5-(3-메톡시카르보닐-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르), MS: 465.1 (M+H+)를 3-페닐보론산 메틸 에스테르(0.13g, 0.73mmol)로부터 얻었다. 그 다음 표제 화합물을 0.10g (S)-2-[5-(3-메톡시카르보닐-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르로부터 얻었다.
1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm)12.50 (s, 1 H), 8.13-7.89 (m, 4 H), 7.63-7.15 (m, 6 H), 5.16-4.95 (m, 2 H), 4.59-4.54 (m, 1 H), 2.34-2.31 (m, 1 H), 1.98-1.93 (m, 3 H), 1.29-1.20 (m, 1H); MS: 452.1 (M+H+).
실시예 305
2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5305)
4-(2-아미노-티아졸-4-일)-
벤조니트릴
4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴(2.9g, 12.9mmol)을 1.0g(12.9mmol) 티오우레아와 조합시켰다. 이 혼합물을 60mL EtOH에 현탁시켰다. 이 현탁물에 NaOAc(1.4g, 16.8mmol)을 첨가하였다. 이 현탁물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용제를 감압하에서 증발시켜서 소망의 생성물을 산출하였다.
2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5305)
일반 과정 3A를 사용하여 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조니트릴로부터 합성. MS: 433.1(M+H+); H1 NMR (MeOH-d4): δ(ppm) 12.42 (s, 1H), 8.08 (dd, 2H), 7.89 (dd, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.08 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.84 (m, 4H).
실시예
306
2-{4-[4-(1,1-
디메틸
-2-모르폴린-4-
일
-에틸
카르바모일
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5306)
50mg 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 592.7(M+H+); H1 NMR (MeOH-d4): δ(ppm) 7.96 9M, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.13 (br s, 1H), 7.03 (br s, 2H), 5.03 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.76 (s, 2H), 1.38 (m, 4H).
실시예
307
2-{4-[4-(2-피페리딘-1-
일
-
에틸카르바모일
)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5307)
50mg 2-피페라딘-1-일-에틸아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 562.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) (TFA 염) 12.49 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 7.91 (m, 5H), 7.10 (m, 4H), 5.02 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.6-3.4 (br s, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 12H), 1.35 m (4H)
실시예
308
(S)-2-[4-(4-시클로
프로필티오카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5308)
4-(2-아미노-티아졸-4-
일
)-벤조산.
HOAc(400mL) 내의 4-아세틸-벤조산(10g, 61mmol)을 55℃에서 브롬(1eq., 3.12mL)으로 10분 동안 적하하여 처리하였다. 90분 후 반응물을 냉각하고, 아세트산을 제거하고, 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가한 다음 아세트산의 잔여물을 제거하 였다. 그 다음 조 브로모 케톤을 에탄올(200mL)에 NaOAc(12g)와 함께 용해하고 티오우레아(1eq. 4.4g)를 첨가하였다. 현탁물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용제를 제거하고 고체를 물(3x100mL)로 세정한 다음 에테르:에탄올(4:1, 3x100mL)로 세정하고 건조하여 황갈색 고체로서 생성물을 얻었다. MS: 221.2 (M+H+).
4-(2-아미노-티아졸-4-
일
)-N-시클로
프로필
-
벤즈아미드
.
4-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조산(4.4g, 20mmol)을 DMF(100mL)에 용해하고 HATU(1.1eq. 8.4g) 및 DIEA(2.1 eq, 7.5 mL)로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 시클로프로필 아민(1.1eq, 1.5mL)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 100mL 물로 희석하고, EtOAc(3x100mL)으로 추출하고 브라인(100mL) 및 그 다음 Na2SO4으로 건조하여 용제를 제거했다. 얻어진 고체를 에테르로 처리하여 >95% 순도 생성물을 얻었다. MS: 260.3 (M+H).
4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-
시클로프로필
-
티오벤즈아미드
.
THF(5mL) 내의 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-시클로프로필-벤즈아미드(265mg, 1mmol)을 라웨슨 시약(0.75 eq)으로 처리하고 밀봉된 바이알에서 70℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고 용제를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 0.1% TFA와 함께 5ml의 90% DMF, 10% 물에 재용해하고, 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다. MS: 275.4 (M+H+).
(S)-2-[4-(4-
시클로프로필티오카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-카
르복실
산 벤질 에스테르 (화합물 5308).
Z-보호 (S)-프롤린(36mg)을 DMF(15mL)에 용해하고 HATU(1.1eq. 50mg) 및 DIEA(2.1eq, 55mL)로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-시클로프로필-티오벤즈아미드(1eq, 40mg)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고, 용제를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 0.1% TFA와 함께 5ml의 90% DMF, 10% 물에 재용해하고 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다. 산출량 44.2mg. MS: 507.6 (M+H). H1-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.4 (m, 1H), 10.1 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.4 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 0.8 (m, 4H).
실시예 309
(S)-2-[4-(4-
아세틸
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5309)
1-[4-(2-아미노-티아졸-4-
일
)-페닐]-에타논.
HOAc(50 mL) 내의 1-(4-아세틸-페닐)-에타논(8.1g, 5mmol)의 용액을 60℃에서 브롬(1eq., 0.26mL)으로 10분 동안 적하하여 처리하였다. 5분 후 반응물을 냉각하고 아세트산을 제거하고, 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가한 다음 아세트산의 잔여물을 제거하였다. 조 브로모 케톤을 NaOAc(1.1g)와 함께 에탄올(30mL)에 용해하고 티오우레아(1eq., 375mg)를 첨가하였다. 현탁물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용제를 제거하고 얻어진 혼합물을 0.1% TFA와 함께 5ml 90% DMF, 10% 물에 재 용해하고 역상 HPLC으로 정제하여 생성물을 얻었다. MS: 219.1 (M+H+).
(S)-2-[4-(4- 아세틸 -페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5309)
Z-보호 (S)-프롤린(200mg)을 DMF(15mL)에 용해하고 HATU(1.1eq. 316mg) 및 DIEA(2.1eq, 315mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 1-[4-(2-아미노-티아졸-4-일)-페닐]-에타논(1eq, 200mg)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고 용제를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 0.1% TFA와 함께 5mL의 90% DMF, 10% 물에 재용해하고 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다. 산출량 25mg. MS: 450.3 (M+H). H1-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.5 (m, 1H), 8.0 (s, 4H), 7.8 (m, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 5.2-4.8 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (m, 3H).
실시예
310
(2S,4R)-2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-4-
히드록시
-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5310)
(2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르로부터 일반 과정 3C을 사용. 산출량 5.4mg. MS: 507.3 (M+H). H1-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.5 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.9-7.7 (m, 5H), 7.4-7.0 (m, 6H), 5.1-5.0 (m, 2H), 4.58 (m, 4.6), 4.3 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 0.7-0.5 (m, 4H).
실시예
311
(R)-4-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-옥사졸리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5311)
(R)-옥사졸리딘-3,4-디카르복실산 3-벤질 에스테르로부터 일반 과정 3C를 사용. 산출량 8.4mg. MS: 493.3 (M+H). H1-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.4 (m, 1H), 7.9-7.8 (m, 5H), 7.3-7.1 (m, 5H), 5.2-5.0 (m, 4H), 4.3 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (s, 2H), 1.2-1.1 (m, 2H), 0.7-0.5 (m, 4H).
실시예 312
(S)-2-[5-(3-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5312)
0.03mL(0.36mmol)의 시클로프로필아민으로부터 일반 과정 3G을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm)12.42-12.39 (d, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.98-7.11 (m, 9 H), 5.07-4.89 (m, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 3.85 (m, 2 H ), 2.25 (m, 1 H ), 1.90 (m, 2 H), 1.14 (s, 1 H), 0.72-0.60 (m,4 H); MS: 491.1 (M+H+).
실시예 313
(S)-4-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-옥사졸리딘-3- 카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5313)
(S)-옥사졸리딘-3,4-디카르복실산 3-벤질 에스테르(51.3mg, 0.20mmol)을 DMF(1.5mL)에 용해하였다. 트리에틸아민(56μL, 0.40mmol) 및 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(35μL, 0.20mmol)을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 25분 동안 교반하게 하였다. 그 다음 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-시클로프로필-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염(148.8mg, 0.40mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물을 얻었다. 산출량 10.2 mg. MS: 493.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.74 (m, 4H), 4.05-4.37 (m, 2H), 4.58-4.69 (m, 1H), 4.90-5.17 (m, 4H), 7.00-7.45 (m, 4H), 7.72-7.98 (m, 5H), 8.37-8.48 (m, 1H), 12.48-12.51 (s, 1H).
실시예 314
2-[4-(4-
우레이도
-
페닐
)-티아졸-2-
일
카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5314)
2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5050, 실시예 50, 40mg, 0.095mmol)을 4ml의 1:1 디옥산/TMS 이소시아네이트에 용해하였다. 반응 혼합물을 70℃로 7시간 동안 가열하였다. 그 다음 이것을 건조 상태로 증발시켰다. 조생성물을 10ml DMF에 재용해하고 역상 HPLC로 정제하였다. MS: 466.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.39 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.42 (d, 3H), 7.35 (s, 2H), 7.10 (dd, 2H), 5.88 (br s, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 4H).
실시예 315
1-[2-(3,5-
디플루오로
-페닐)-
아세틸
]-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드 (화합물 5315)
53.4mg (3,5-디플루오로-페닐)-아세틸 클로라이드로부터 일반 과정 3B에 따라. MS: 511.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 6.97 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 0.61 (m, 4H).
실시예 316
(S)-1-페네틸-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일]-아미드 (화합물 5316)
0.014mL 페닐아세트알데히드로부터 일반 과정 3J을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 13.07 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 8.47-8.46 (d,1 H), 7.97-7.86 (m, 5 H), 7.34-7.23 (m, 5 H), 4.55-4.49 (m, 1 H), 3.45-3.34 (m, 2 H ), 3.03-2.82 (m, 3 H), 2.66-2.60 (m, 1 H), 2.12-1.96 (m, 3 H), 0.73-0.68 (m,4 H); MS: 461.2 (M+H+).
실시예
317
2-{4-[4-(3-
히드록시
-
프로필카르바모일
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5317)
10.3mg(0.14mmol)의 3-아미노-1-프로판-1-올로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 509.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.47 (d, 2H), 8.45 (m, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.11 (dd, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.85, (br s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.68 (m, 2H).
실시예 318
2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 (화합물 5318)
64.5mg의 (1R)-(-)-메틸 클로로포르메이트로부터 일반 과정 3B에 따라. MS: 539.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.01 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.51 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.70-0.72 (m, 6 H), 0.41 (s, 3H), 0.33 (m, 10H).
실시예 319
(S)-2-{4-[3-(
시클로펜틸메틸
-아미노)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-
1카르복실산
벤질에스테르
(화합물 5319)
0.06mL(0.8mmol) 시클로펜틸알데히드로부터 일반 과정 3G을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.51-12.49 (d, 1 H), 7.69-7.11 (m, 10 H), 5.18-4.99 (m, 4 H), 4.60-4.54 (m, 1 H), 3.62-3.49 (m, 3 H), 2.34-2.21 (m, 2 H), 1.98-1.29 (m, 13 H ), 1.17-1.13 (m, 2 H); MS: 505.2 (M+H+).
실시예 320
2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 피리딘-3-
일메틸
에스테르 (화합물 5320)
400mg 피리딘-3-일 메탄올로부터 실시예 384에 대한 과정에 따라. MS: 492.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.52 (d, 1H), 8.8-7.8 (m, 10 H), 5.20 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.89 (m, 4H), 0.62 (m, 4H).
실시예 321
1-(피리딘-4-카르보닐)-
피롤리딘
-2-
카르복실산
[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-일]-아미드 (화합물 5321)
50mg 이소니코티노일 클로라이드(히드로클로라이드)로부터 일반 과정 3B에 따라. MS: 462.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.56 (s, 1H), 8.70 (dd, 2H), 8.51 (dd, 2H), 7.90 (m, 4H), 7.69 (br s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 0.60 (m, 4H).
실시예 322
2-{4-[4-(
피롤리딘
-3-
일카르바모일
)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5322)
52.1mg 3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 화합물 5337의 합성 과정(실시예 337)을 사용. MS: 520.2(M+H+); H1 NMR (HCl 염) (DMSO-d6): δ(ppm) 12.5 (s, 1H), 9.6 (d, 1H), 9.6 (d, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.0 (s, 4H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (dd, 3H), 5.1 (m, 2H), 3.3 (m, 7H), 4.5 (m, 2H), 5.1 (m, 2H), 3.3 (m, 7H), 2.1 (m, 6H).
실시예
323
1-[2-(4-플루오로-페닐)-
아세틸
]-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일]-아미드 (화합물 5323)
48.3mg (4-플루오로-페닐)-아세틸 클로라이드로부터 일반 과정 3B에 따라. MS: 493.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (dd, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.19 (dt, 5H), 4.50 (m, 1H), 3.7-3.3 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 4H).
실시예 324
2-{4-{4-(3-모르폴린-4-
일
-
프로필카르바모일
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤 리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5324)
50mg 3-모르폴린-4-일-프로필아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 578.2(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) (HCl salt) 12.48 (s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.37 (s, 2H), 7.11 (dd, 3H), 5.01 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.96 (m, 8H), 3.08 (m, 6H), 2.28 (m, 1H), 1.96 (m, 6H).
실시예 325
(S)-1-
페닐아세틸
-
피롤리딘
-2-
카르복실산
[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-일]-아미드 (화합물 5325)
0.02mL 페닐아세틸클로라이드로부터 일반 과정 3I을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.35 (s, 1 H), 8.43-8.42 (d, 1 H), 7.95-7.70 (m,6 H), 7.45-7.43 (d, 1 H), 7.31-7.15 (m, 5 H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 3.69-3.57 (m, 4 H), 3.16-3.14 (m, 2 H), 2.95-2.83 (m, 3 H), 2.19-1.86 (m, 5 H), 0.69-0.58 (m,4 H); MS: 475.1(M+H+).
실시예
326
2-[4-(4-
tert
-
부틸카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5326)
50mg tert-부틸아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 507.2(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.44 (s, 1H), 7.95 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.08 (dd, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.94 (m, 4H).1.38 (s, 9H).
실시예 327
(R)-4-[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
티아졸리딘
-3-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5327)
(R)-
티아졸리딘
-3,4-디카르복실산 3-벤질 에스테르
(R)-티아졸리딘-4-카르복실산(309.9mg, 2.33mmol)을 DMF(10mL) 및 증류수(10mL)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 DIEA(0.590mL, 3.39mmol)을 첨가한 다음 벤질 클로로포르메이트(0.485mL, 3.40mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 가온하고 주위 온도로 밤새 가온하였다. 반응물을 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물을 얻었다.
(R)-4-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-티아졸리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5327)
(R)-티아졸리딘-3,4-디카르복실산 3-벤질 에스테르(52.5mg, 0.20mmol)를 DMF(2mL)에 용해하였다. DIEA(68.5μL, 0.39 mmol)을 첨가한 다음 HATU(74.8mg, 0.20mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-시클로프로필-벤즈아미드(51.1mg, 0.20mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 역상 HPLC으로 정제하여 소망의 생성물을 얻었다. 산출량 18.5mg. MS: 509.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 2.78-2.90 (m, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.83-5.18 (m, 3H), 7.07-7.43 (m, 5H), 7.77-7.99 (m, 5H), 8.39-8.47 (m, 1H), 12.55-12.64 (s, 1H).
실시예
328
2-{4-[4-(메틸-페닐-카르바모일)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5328)
50mg 메틸-페닐 아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 541.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.41 (s, 1H), 7.69 (d, 4H), 7.50-7.0 (m, 11H), 5.02 (m, 2H0, 4.49 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.91 (m, 4H).
실시예 329
(S)-2-[4-(4-시클로프로판
술포닐아미노
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘
1
-카르복실산 벤질
에스테르
(화합물 5329)
DCM(2.0mL) 내의 (S)-2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5050, 실시예 50, 0.06g, 0.14mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 TEA(.0.025mL)를 첨가한 다음 시클로프로판술포닐 클로라이드(0.016 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 역상 HPLC에 의한 조생성물의 정제는 소망의 생성물을 제공하였다. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 7.87-7.83 (m, 2 H), 7.37-7.07 (m, 7 H), 5.17-5.13 (m, 2 H), 4.89-4.87 (m, 3 H), 4.52-4.47 (m, 1 H), 3.69-3.54 (m, 2 H ), 2.60-2.56 (m, 1 H ), 2.38-2.35 (m, 1 H), 2.08-1.96 (m, 3 H), 1.07-0.95 (m, 4 H); MS: 527.1 (M+H+).
실시예 330
(S)-2-{4-[4-(시클로
프로필메틸
-아미노)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질
에스테르
(화합물 5330)
0.01mL 시클로프로필알데히드으로부터 일반 과정 3D을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.34-12.31 (d, 1 H), 7.65-7.62 (d, 2 H), 7.36-7.08 (m, 6 H), 6.64 (bs, 2 H), 5.09-4.89 (m, 2 H), 4.53-4.47 (m, 1 H), 3.52-3.34 (m, 7 H), 3.16 (s, 1 H), 2.96-2945 (d, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 1.91- 1.83 (m, 3 H), 1.12-1.07 (m, 4 H), 0.47-0.48 (d, 2 H), 0.24-0.23 (d, 2 H); MS: 477.2 (M+H+).
실시예 331
1-(2-
페녹시
-아세틸)-
피롤로딘
-2-
카르복실산
[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일
]-아미드 (화합물 5331)
51.2mg 페녹시-아세틸 클로라이드로부터 일반 과정 3B에 따라. MS: 491.7(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.38 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6.91 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 0.58 (m, 4H).
실시예 332
2-{4-[4-(시클로헥실-메틸-카르바모일)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5332)
50mg 시클로헥실-메틸-아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 547.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.47 (d, 1H), 7.89 (m, 4H), 7.53-7.02 (m, 6H), 5.01 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.64 (br s, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.38 (m, 5H), 1.91-0.94 (m, 4H).
실시예
333
피롤리딘-1,2-
디카르복실산
2-{[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일]-아미드} 1-페닐아미드 (화합물 5333)
피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로프로필 카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드(일반 과정 3I, 100mg, 0.28mmol)을 4mL 톨루엔에 현탁하였다. 이 현탁물에 트리에틸아민(0.05ml, 0.36mmol)을 첨가한 다음 페닐 이소시아네이트(83.3mg, 0.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하여, 조생성물을 제공하였다. 이 조생성물을 감압하에서 증발시키고 10mL DMF에 재용해하고, 여과하고 역상 HPLC로 정제하였다. MS: 476.7(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.39 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.42-6.91 (m, 9H), 4.64 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.01 (m, 4H), 0.60 (m, 4H).
실시예
334
(S)-2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-티아졸리딘-3-카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (화합물 5334)
(S)-티아졸리딘-2,3-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르(49.4mg, 0.21mmol)를 DMF(2mL)에 용해하였다. DIEA(74μL, 0.42mmol)을 첨가한 다음 HATU(80.7mg, 0.21mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-시클로프로필-벤즈아미드(54.6mg, 0.21mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고, 역상 HPLC으로 정제하여 소망의 생성물을 얻었다. 산출량 30.5 mg. MS: 475.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): d (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 1.22-1.47 (m, 9H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 1H), 5.33-5.50 (m, 2H), 7.78-7.98 (m, 5H), 8.40-8.48 (d, 1H), 12.50-12.59 (s, 1H).
실시예 335
(S)-2-{4-[3-(시클로
프로필메틸
-아미노)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1 카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5335)
0.06mL(0.8mmol) 시클로프로필알데히드로부터 일반 과정 3H을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.55-12.53 (m, 1 H), 7.81-7.13 (m, 10 H), 5.16-4.35 (m, 3 H), 3.59-3.45 (m, 2 H), 3.23-3.21 (m, 2 H), 2.34-2.31 (m, 1 H ), 1.98-1.90 (m, 3 H ), 1.17-1.13 (m, 2 H), 0.62-0.59 (d, 2 H), 0.41-0.39 (d,2 H); MS: 477.2 (M+H+).
실시예
336
4-(4-{2-[(1-
벤질옥시카르보닐
-
피롤리딘
-2-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-
일
}-
벤조일
아미노)-피페리딘-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (화합물 5336)
125mg(0.28mmol) 2-[4-(2-카르복시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(IS2277-52)를 4mL DMF에 용해하였다. 이 용액에 HATU(160.9mg, 0.42mmol) 및 DIEA(0.05mL, 0.36mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 56.1mg(0.28mmol) 3-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. MS: 634.2(M+H+); H1 NMR (meOH-d4): δ(ppm) 8.02 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 45.2 (m, 1H), 4.11 (m, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.01 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
실시예 337
2-{4-[4-(
아제티딘
-3-
일카르바모일
)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5337)
2-[4-(2-카르복시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(IS2277-52, 125mg, 0.28mmol)를 4mL DMF에 용해하였다. 이 용액에 HATU(160.9mg, 0.42mmol) 및 DIEA(0.05mL, 0.36mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 48.2mg(0.28mmol) 3-아미노-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 조 2-{4-[4-(1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일카르바모일)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤로딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 산출하고, 그 다음 이것을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 물질을 4mL 1:1 CH2Cl2/TFA 용액에 용해하고 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 순수한 소망의 생성물을 얻었다. MS: 506.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.50 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 7.91 (m, 5 H), 7.10 (m, 4H), 5.31 (br s, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 2.47 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.94 (m, 2H).
실시예
338
2-(4-피리딘-3-
일
-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5338)
피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(224mg, 0.9mmol)를 376mg(1.0mmol) HATU와 조합하였다. 이 혼합물을 15ml DMF에 용해하였다. 이 용액에 DIEA(1.8mmol, 0.3mL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 이 용액에 4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아민(100mg, 0.56mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. MS: 409.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) (HCl 염) 12.62 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 5.00 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.89 (m, 4H).
실시예
339
2-{4-[4-(2-모르폴린-4-
일
-에틸
카르바모일
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5339)
50mg 2-모르폴린-4-일-에틸아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 564.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) ((TFA salt) 12.58 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.74 9s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.57 (br s, 2H), 7.10 (dd, 3H), 5.01 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.6-3.10 (m, 6H), 2.25 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.17 (m, 4H)
실시예
340
Rac
-
trans
-시클로펜탄-1,2-
디카르복실산
1-벤질아미드 2-{[4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드} (화합물 5340)
Rac
-
trans
-2-[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]
시클로펜탄카르복실산
.
Rac-trans-2-[4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르(100mg)를 THF:MeOH:H2O (2:2:1, 5mL)에 용해하고 LiOH(10eq. 45mg)으로 처리하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOAc으로 중성화하고 용제를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 0.1% TFA와 함께 5ml 90% DMF, 10% 물에 재용해하고 역상 HPLC으로 정제하여 생성물을 얻었다. MS: 400.5 (M+H+).
Rac
-
trans
-시클로펜탄-1,2-디카르복실산 1-
벤질아미드
2-{[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일
]-아미드} (화합물 5340).
Rac-frans-2-[4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일카르바모일] 시클로펜탄카르복실산 (15 mg)을 DMF(1mL)에 용해하고 HATU(1.1eq. 19mg) 및 DIEA(3eq, 20mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 벤질 아민(1.2eq, 4mL)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고 용제를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 10.1% TFA와 함께 5ml 90% DMF, 10% 물에 재용해하고 역상 HPLC으로 정제하여 생성물을 얻었다(24mg). MS: 489.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 8.4 (m, 2H), 7.9-7.7 (m, 5H), 7.1 (m, 5H), 4.3 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 3H) 0.7-0.6 (m, 4H).
실시예
341
2-{4-[4-(2-
카르복시
-에틸
카르바모일
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5341)
40mg 3-아미노-프로피온산으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 523.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.48 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 7.78 (m, 5H), 7.34 (br s, 2H), 7.10 (dd, 2H), 5.00 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.22 (m, 2H).
실시예 342
(S)-피롤리딘-1,2-
디카르복실산
2-{[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일]아미드} 1-페닐아미드 (화합물 5342)
톨루엔(3mL) 내의 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드(일반 과정 3I, 0.04g, 0.09mmol), TEA(0.007mL), 및 벤질이소시아네이트의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. ISCO(MeOH/DCM)에 의한 조생성물의 정제는 소망의 생성물을 제공하였다. 1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.26 (s, 1 H), 8.43-8.42 (d, 1 H), 7.95-7.73 (m,5 H), 7.29-7.17 (m, 5 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 4.52-4.49 (m, 1 H), 4.26-4.10 (m, 2 H ), 3.48 (m, 1 H), 3.16-3.14 (d, 1 H), 2.95-2.83 (m, 2 H), 2.15-2.12 (m,1 H), 1.97-1.92 (m, 3 H),0.70-0.57 (m,4 H); MS: 490.2 (M+H+).
실시예 343
2-{4-[4-(피페리딘-3-일카르바모일)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5343)
3-(4-{2-[(1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-벤조일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(화합물 5336, 실시예 336, 100mg, 0.16mmol)를 4mL CH2Cl2/TFA 1:1 용액에 용해하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 순수한 소망의 생성물을 얻었다. MS: 534.2(M+H+); H1 NMR (MeOH-d4): δ(ppm) (HCl salt)12.47 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.95 (m, 5H), 7.50 (br s, 2H), 7.08 (d, 2H), 5.03 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.68 -2.96 (m, 6H), 2.28 (m, 1H), 1.90 (m, 8H).
실시예 344
2-[(S)-1-
벤질옥시카르보닐
-
피롤리딘
-2-카르보닐)-아미노]-4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-5-
카르복실산
(화합물 5344)
THF/MeOH/H2O (2:1:2, 5mL) 내의 화합물 5362(실시예 362, 0.10g, 0.18mmol) 과 NaOH (1M, 2mL, 2mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl으로 산성화하고 농축하여 소망의 생성물을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.78 (s, 1 H), 8.49-8.48 (d, 1 H), 7.83-7.49 (m, 7 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 7.16-7.10 (m, 2 H), 5.08-4.90 (m, 2 H ), 4.49-4.47 (m, 1 H ), 3.55-3.44 (m, 1 H ), 2.87-2.82 (m, 1 H), 2.25-2.24 (m, 1 H), 1.90-1.87 (m, 3 H), 0.71-0.59 (m, 4 H); MS: 535.1 (M+H+).
실시예 345
2-{4-[4-(피리딘-3-일카르바모일)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5345)
50mg 피리딘-2-일아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 528.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) (HCl salt) 12.43 (d, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 4H).
실시예 346
Rac
-
trans
- 2-[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
시클로펜탄카르복실산
메틸
에스테르 (화합물 5346).
Rac-trans-시클로펜탄-1,2-디카르복실산 모노메틸 에스테르(86mg)를 DMF(5mL)에 용해하고 HATU(1.1eq. 214mg) 및 DIEA(3eq, 267mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-시클로프로필-벤즈아미드(1eq, 129.5mg)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하고 용제를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 0.1% TFA과 함께 5ml의 90% DMF, 10% 물에 재용해하고 역상 HPLC으로 정제하여 생성물을 얻었다. 산출량 14mg. MS: 414.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.4 (s, 1H), 8.4 (m, 2H), 7.9-7.7 (m, 5H), 3.6 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 4H) 0.7-0.6 (m, 4H).
실시예 347
2-(4-푸란-2-
일
-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5347)
4-푸란-2-
일
-티아졸-2-
일아민
4-브로모-티아졸-2-일아민(100mg, 0.34mmol)을 57mg(0.51mmol) 2-푸란 보론산과 조합하였다. 이 용액에 5mL MeOH, 1 mL sat. NaHCO3 (aq) 및 0.8mL DMF을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 Pd[P(Ph)3]4(25mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 역상 HPLC을 사용하여 정제하였다.
2-(4-푸란-2- 일 -티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5347)
100mg(0.6mmol) 4-푸란-2-일-티아졸-2-일아민으로부터 일반 과정 3A에 따라 합성. MS: 398.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) MS: 398.7 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 8.08 (s, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.65 (d, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.89 (m, 4H).
실시예 348
2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르 (화합물 5348)
47.0g 페닐 클로로포르메이트로부터 일반 과정 3B에 따라. MS: 477.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.58 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.21 (m, 5H), 4.64 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.01 (m, 4H), 0.60 (m, 4H).
실시예 349
(R)-2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5349)
2R-5-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르로부터 일반 과정 3C를 사용. 산출량 7.7mg. MS: 491.3 (M+H). H1-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.4 (m, 1H), 7.9-7.7 (m, 5H), 7.3-7.1 (m, 5H), 5.2-5.0 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 0.7-0.5 (m, 4H).
실시예 350
(S)-2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-티아졸리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5350)
(S)-티아졸리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로 프로필카르바모일 -페닐)-티아졸-2- 일 ]-아미드
디클로로메탄(3mL)내의 (S)-2-[4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(341.6mg, 0.72mmol) 및 트리플루오로아세트산(3mL)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물을 얻었다.
(S)-2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-티아졸리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5350)
DMF(1mL) 내의 (S)-티아졸리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드(50mg, 0.13mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. DIEA(35μL, 0.20mmol)을 첨가한 다음 벤질 클로로포르메이트(30μL, 0.21mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 주위 온도로 2시간 동안 가온하였다. 반응물을 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물을 얻었다. 산출량 36.9 mg. MS: 509.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.55-0.74 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 1H), 4.94-5.17 (m, 2H), 5.51-5.55 (s, 1H), 7.06-7.41 (m, 5H), 7.79-7.98 (m, 5H), 8.41-8.48 (d, 1H), 12.50- 12.60 (m, 1H).
실시예 351
(S)-2-[4-(5-시클로
프로필카르바모일
-푸란-2-
일
)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5351)
2-메틸 푸로에이트(4.0mL, 37.4mmol)와 아세트산무수물(15 mL)의 혼합물을 60℃로 가열한 다음, BF3.Et2O(0.5mL, 4.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 20분 동안 가열하고 실온으로 냉각한 다음 물로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (4x50mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 소망의 생성물 5-아세틸-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르을 얻었다; MS: 169.1 (M+H+).
5-아세틸-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.27g, 1.61mmol)를 Br2(0.082mL)로 실온에서 AcOH(6mL)에서 브롬화하여 5-(2-브로모-아세틸)-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다; MS: 246.1 (M+H+).
5-(2-브로모-아세틸)-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.39g, 1.61mmol)를 NaOAc(0.185g, 2.25mmol)과 티오우레아(0.12g, 1.6mmol)로 EtOH에서 처리하여 5-(2-아미노-티아졸-4-일)-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다; MS: 225.1 (M+H+).
화합물 5312 (실시예 312)의 합성에서 설명한 바와 동일한 공정으로, 5-(2- 아미노-티아졸-4-일)-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르를 HATU(0.98g, 2.38mmol), DIEA(0.7mL, 5.36mmol), 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(0.61g, 2.45mmol)로 처리하여 (S)-2-[4-(5-메톡시카르보닐-푸란-2-일)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 제공하였다; MS: 169.1 (M+H+).
(S)-2-[4-(5-메톡시카르보닐-푸란-2-일)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(0.350g, 0.77mmol)를 NaOH(1M, 2mL, 2mmol)으로 가수분해하여 (S)-2-[4-(5-카르복시-푸란-2-일)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 얻었다; MS: 442.1 (M+H+).
화합물 5352 (실시예 352)의 합성에서 설명한 것과 동일한 과정으로, (S)-2-[4-(5-카르복시-푸란-2-일)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 HATU(0.23g, 0.6mmol), DIEA(0.2mL, 1.53mmol) 및 시클로프로필아민(0.11 mL)으로 처리하여 소망의 생성물을 제공하였다. 1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.59-12.57 (d, 1 H), 8.42-8.39 (m, 1 H), 7.64-7.62 (d, 1 H), 7.36-7.30 (m, 2 H), 7.14-7.10 (m,3 H), 6.73-6.70 (m, 1 H ), 5.10-4.87 (m, 2 H ), 4.51-4.43 (m, 2 H), 3.52-3.36 (m, 2 H), 2.80-2.77, (m, 2 H), 2.27-2.24 (m,1 H), 1.94- 1.83 (m, 3 H), 0.73-0.58 (m, 4 H); MS: 481.2 (M+H+).
실시예 352
(S)-2-[5-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5352)
(S)-2-[5-(4-카르복시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5353, 실시예 353, 0.04g, 0.09mmol), HATU (0.044g, 0.12mmol) 및 (0.03mL, 0.36mmol) 시클로프로필아민으로부터 일반 과정 3F을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm)12.44-12.42 (d, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.99-7.65 (m, 5 H), 7.35-7.10 (m, 4 H), 5.06-4.89 (m, 2 H), 4.5-4.46 (m, 1 H ), 2.83 (s, 2 H ), 2.25 (m, 1H), 1.91 (m, 3 H), 0.70-0.57, (m, 4 H); MS: 491.1 (M+H+).
실시예
353
(S)-2-[5-(4-
카르복시
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5353)
일반 과정 3E에 따라, 4-페닐보론산 메틸 에스테르(0.13g, 0.73mmol)로부터 (S)-2-[5-(4-메톡시카르보닐-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르; MS: 465.1 (M+H+)를 얻었다. 그 다음 0.19g(0.4mmol) (S)-2-[5-(4-메톡시카르보닐-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테 르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm)12.47 (s, 1 H), 8.04-7.11 (m, 9 H), 5.06-4.89 (m, 2 H), 4.51-4.47 (m, 1 H), 3.49-3.45 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.91 (m, 3 H), 1.23-1.14 (m, 2 H); MS: 452.1 (M+H+).
실시예
354
2-[4-(4-시클로펜틸술파모일-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5354)
4-(2-브로모-
아세틸
)-N-시클로펜틸-벤젠술폰
아미드
4-(2-브로모-아세틸)-벤젠술포닐 클로라이드(150mg, 0.17mmol)를 4mL 건조 디클로로메탄에 용해하였다. 이 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.03mL, 0.2mmol)을 첨가한 다음 시클로펜틸아민(0.2mmol, 0.011g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 H2O로 켄치하였다. 반응 혼합물을 H2O로 추출하였다. 유기상을 분리하고 MgSO4으로 건조하고 증발시켰다. 이것을 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
4-(2-아미노-티아졸-4-
일
)-N-시클로펜틸-벤젠술폰
아미드
4-(2-브로모-아세틸)-N-시클로펜틸-벤젠술폰아미드(150mg, 0.43mmol)를 7ml 건조 EtOH 내의 티오우레아(33mg, 0.43mmol)와 조합하였다. 이 용액에 NaOAc(53mg, 0.65mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼 합물을 건조 상태로 증발시키고 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
2-[4-(4-
시클로펜틸술파모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5354)
4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-시클로펜틸-벤젠술폰아미드로부터 일반 과정 3A에 따라 합성. MS: 555.7 (M+H+); H1 NMR (MeOH-d4): δ(ppm) 8.10 (dd, 2H), 7.90 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 5.18 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.0-1.2 (m, 9H).
실시예 355
(S)-2-[4-(5-
시클로프로필카르바모일
-피리딘-2-
일
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5355)
탈기수(25mL) 내의 벤질 니코티네이트(12.43g, 58.0mmol), H2SO4(5.72g, 146mmol) 및 아세트알데히드(8.2mL, 145mmol)의 용액을 탈기수(100mL) 내의 FeSO4.7 H2O(40.3g, 145mmol)과 물(20mL) 내의 70% t-BuOH의 용액에 동시에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 CHCl3으로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜서 조생성물을 얻었다. 실리카겔(EtOAc/헥산)로 정제하여 2.8g의 소망의 생성물 6-아세틸-니코틴산 벤질 에스테르를 얻었다.
AcOH(12mL) 내의 6-아세틸-니코틴산 벤질 에스테르(1.06g, 4.15mmol)의 혼합 물에 55℃에서 Br2(0.21mL)를 적하 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Sat.NaHCO3, 물, 브라인로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물 6-(2-브로모-아세틸)-니코틴산 벤질 에스테르를 얻었다.
EtOH(6mL) 내의 6-(2-브로모-아세틸)-니코틴산 벤질 에스테르(0.16g, 0.48mmol), 티오우레아(0.0.038g), 및 NaOAc(0.051g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조생성물 6-(2-아미노-티아졸-4-일)-니코틴산 벤질 에스테르을 얻었다.
DMF(16mL) 내의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(0.38g, 1.52mmol), HATU(0.58g, 1.52mmol)), 및 DIEA(0.4mL, 3.0mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 6-(2-아미노-티아졸-4-일)-니코틴산 벤질 에스테르(0.32g, 1.0mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조생성물을 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물 6-{2-[((S)-1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-니코틴산 벤질 에스테르를 산출하였다.
화합물 5353의 합성에 대해 설명한 과정(실시예 353)과 동일하게 6-{2-[((S)-1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-니코틴산 벤질 에스테르(0.075g, 0.14mmol)를 가수분해하여 6-{2-[((S)-1-벤질옥시카르보닐- 피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-니코틴산을 얻었다.
DMF(5mL) 내의 6-{2-[((S)-1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-니코틴산(0.18g, crude), HATU(0.07g, 0.18mmol)), 및 DIEA(0.1mL, 0.77mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 시클로프로필아민(0.030ml, 0.4mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 역상 HPLC로 정제하여 소망의 화합물을 산출하였다. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.58-12.57 (d, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.72-8.71 (d, 1 H), 8.34-8.31 (m, 1 H), 8.07-8.00 (m,2 H), 7.44-7.38 (m, 2 H ), 7.22-7.12 (m, 2 H ), 5.17-4.95 (m, 2 H), 4.61-4.55 (m, 1 H), 3.59-3.52, (m, 2 H), 2.95-2.90 (m,1 H), 2.34-2.32 (m, 1 H), 2.04-1.92 (m, 3 H), 0.80-0.78 (m,4 H); MS: 492.1 (M+H+).
실시예 356
2-{4-[4-(피페리딘-4-일카르바모일)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5356)
4-(4-{2-[(1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-벤조일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(화합물 5336 실시예 336 100mg, 0.16mmol)을 4mL CH2Cl2/TFA 1:1 용액에 용해하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 소망의 생성물을 얻었다. MS: 534.2(M+H+); H1 NMR (MeOH-d4): δ(ppm) (HCl salt) 7.99 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.17 (t, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.92 (m, 4H).
실시예 357
2-{4-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-카르보닐)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5357)
50mg 1-메틸-피페라진으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 534.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.43 (br s, 1H), 10.01 (br s, 1H), 7.98 (br d, 2H), 7.78 (br d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (br s, 2H), 7.13 (dd, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.70-3.12 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.92 (m, 4H).
실시예 358
1-(3-페닐-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로
프로필
카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드 (화합물 5358)
50.6mg 3-페닐-프로피오닐 클로라이드로부터 일반 과정 3B에 따라. MS: 489.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (m, 5H), 7.10 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.17 (dd, 2H), 0.61 (m, 4H).
실시예 359
(S)-1-벤질-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-
일
]-아미드 (화합물 5359)
0.009mL 벤즈알데히드로부터 일반 과정 3J를 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.98 (s, 1 H), 10.25 (s, 1 H), 8.54-8.52 (d,1 H), 8.01-7.91 (m, 5 H), 7.58-7.42 (m, 5 H), 4.57-4.52 (m, 3 H), 3.45 (m, 2 H ), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.18-2.09 (m, 3 H), 0.80-0.67 (m, 4 H); MS: 447.1(M+H+).
실시예 360
2-(4-
tert
-부틸-티아졸-2-
일카바모일
)-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5360)
4-
tert
-부틸-티아졸-2-
일아민
1-브로모-3,3-디메틸-부탄-2-온(300mg, 1.7mmol)을 10mL EtOH에 용해하였다. 이 용액에 티오우레아(1.7mmol, 129mg)를 첨가한 다음 NaOAc(3.4mmol, 279mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
2-(4-
tert
-부틸-티아졸-2-
일카바모일
)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5360)
300mg(1.92mmol) 4-tert-부틸-티아졸-2-일아민(IS2342-4)으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 388.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 7.37 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.47 (m, 1H). 3.80 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.01 (m, 4 H), 1.15 (m, 9H).
실시예 361
2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르 (화합물 5361)
400mg (4-플루오로-페닐)-메탄올로부터 실시예 384에 대한 과정에 따라. MS: 509.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.45 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.87 (m, 5H), 7.41 (s, 1h), 7.18 (D, 2H), 6.86 (t, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.46 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 0.60 (m, 4H).
실시예 362
2-[((S)-1-
벤질옥시카르보닐
-
피롤리딘
-2-카르보닐)-아미노]-4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-5-
카르복실산
메틸
에스테르 (화합물 5362)
DMSO(30mL) 내의 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐](3.9837g, 15.67mmol), 4-브로모-N-시클로프로필-벤즈아미드(1.2516g, 5.21mmol), 아세트산 칼륨(1.5353g, 15.64mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.3677g, 10.0mol%)의 용액을 탈기하고 밀봉된 바이알에서 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고 증류수 및 브라인을 첨가하였다. 혼합물을 원심분리하고 액체를 디캔 딩하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드를 얻었다.
THF(100mL) 내의 5-브로모-티아졸-2-일아민 염산염(12.0g, 46.2mmol)의 현탁물에 TEA(8.4mL, 60.3mmol)를 첨가하였다. 현탁물을 교반하고 여과하였다. 이 용액에 DMAP(0.39g, 3.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류로 가열하고 (BOC)2O(26.2g, 120mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 혼합물을 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (5-브로모-티아졸-2-일)-디카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
THF(16mL) 내의 (5-브로모-티아졸-2-일)-디카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0g, 2.64mmol)의 교반 혼합물에 -78℃에서 LDA(2M, 2.0mL, 4mmol)을 적하 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 디메틸디카르보네이트(0.55mL, 5.12mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 물로 켄치하였다. 분리된 수성층을 EtOAc(4x40mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축하여 4-브로모-2-디tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다.
MeOH/DMF(1:1, 20mL) 내의 4-브로모-2-디tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(0.42g, 1.02mmol), N-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드(0.28g, 0.97mmol), Pd[P(Ph)3]4 (160 mg), 및 sat. NaHCO3(2mL)의 혼합물을 탈기하고 환류로 밤새 가열하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 농축하고 역상 HPLC(20-100% 버퍼 B; 버퍼 A: 0.1 % TFA를 함유하는 물; 버퍼 B: 0.1 TFA를 함유하는 MeCN)으로 정제하였다. 조합된 분획을 건조 상태로 증발시켜서 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 산출하였다; MS: 417.1 (M+H+).
디클로로메탄(5mL) 내의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(0.28g, 6.71mmol) 및 TFA(5mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 2-아미노-4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다; MS: 417.1 (M+H+).
화합물 5312(실시예 312)의 합성에 대해 설명한 것과 동일한 과정으로, 2-아미노-4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.098g, 0.31mmol)를 HATU(0.18g, 0.46mmol), DIEA(0.3mL, 2.3mmol), 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(0.12g, 0.46mmol)로 처리하여 소망의 생성물을 산출하였다. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm)12.90-12.88 (d, 1 H), 8.89-8.85 (m, 1 H), 8.51-8.50 (d, 1 H), 7.86-7.72 (m, 4 H), 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.15-7.09 (m, 2 H), 5.09-4.87 (m, 2 H ), 4.51-4.49 (m, 1 H ), 3.74-3.72 (m, 3 H ), 3.53-3.47 (m, 1 H ), 2.88-2.84 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 1.91-1.87 (m, 3 H), 0.71- 0.59 (m, 4 H); MS: 549.2 (M+H+).
실시예 363
(S)-2-[5-(3-
시클로펜타닐카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5363).
0.03mL(0.26mmol) 시클로펜틸아민으로부터 일반 과정 3G을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm)12.42-12.40 (m, 1 H), 8.39-8.36 (d, 1 H), 7.80-7.09 (m, 9 H), 5.07-4.89 (m, 2 H), 4.50-4.47 (m, 1 H), 4.25-4.23 (m, 1 H ), 3.53-3.36 (m, 2 H ), 2.28-2.25 (m, 1 H), 1.90-1.54 (m, 10 H), 1.23-1.14 (d,1 H); MS: 519.2 (M+H+).
실시예 364
2-{4-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5364)
50mg 모르폴린으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 521.7 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.42 (br s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.34-7.09 (m, 9H), 5.02 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.4-3.6 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 6H), 1.91 (m, 2H).
실시예 365
3-(4-{2-[(1-
벤질옥시카르보닐
-
피롤리딘
-2-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-
일
}-
벤조일
아미노)-피페리딘-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (화합물 5365)
2-[4-(2-카르복시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(일반 과정 3A, 125mg, 0.28mmol)를 4mL DMF에 용해하였다. 이 용액에 HATU(160.9mg, 0.42mmol) 및 DIEA(0.05mL, 0.36mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 56.3mg 3-아미노-피페리딘-1-카르복실산-tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 역상 HPLC으로 정제하였다. MS: 634.3(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.48 (s, 1H), 8.10 (m, 5H), 7.36 (br s, 2H), 7.08 (m, 3H), 5.01 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.93 (m, 5H), 1.29 (s, 9H).
실시예 366
(S)-2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5366)
2-S-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르으로부터 일반 과정 3C을 사용. 산출량 18.6mg. MS: 505.3 (M+H). H1-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.4 (m, 1H), 7.9-7.8 (m, 5H), 7.3-7.1 (m, 5H), 5.2-5.0 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 0.7-0.5 (m, 4H).
실시예 367
(S)-1-벤조
일
-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸- 2-일]아미드 (화합물 5367)
0.02mL 벤질클로라이드로부터 일반 과정 3I을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.48 (s, 1 H), 8.43-8.42 (d, 1 H), 7.93-7.84 (m,5 H), 7.59-7.42 (m, 5 H), 7.25 (s, 1 H), 4.72-4.67 (m, 1 H ), 4.11-4.09 (m, 2 H ), 3.63-3.51 (m, 2 H), 3.16-3.14 (m, 1 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 1.98-1.94 (m,3 H), 0.70-0.54 (m, 4 H); MS: 461.1 (M+H+).
실시예 368
(S)-2-[5-(4-
시클로펜타닐카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5368)
(S)-2-[5-(4-카르복시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5353, 실시예 353, 0.03g, 0.07mmol), HATU (0.033g, 0.086mmol), 및 (0.03mL, 0.26mmol)의 시클로펜틸아민으로부터 일반 과정 3F을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm)12.42 (m, 0.7 H), 8.30-8.27 (d, 1 H), 7.80-7.11 (m, 10 H), 5.06-4.89 (m, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 3.51-3.48 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H ), 1.89-1.52 (m, 9 H), 1.14 (s, 1 H); MS: 519.2 (M+H+).
실시예 369
2-(4-{4-[(시클로프로판
카르보닐
-아미노)-메틸]-페닐}-티아졸-2-일카르바모일)-피 롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5369)
2-[4-(4-아미노메틸-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5379, 실시예 379, 100mg, 0.23mmol)를 5mL 건조 CH2Cl2에 용해하였다. 이 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.035mL, 0.46mmol)을 첨가한 다음 시클로프로판카르보닐 클로라이드(48mg, 0.46mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 H2O를 사용하여 켄치하였다. 유기상을 분리하고 감압하에서 증발시켜서 조생성물을 얻은 다음, 이것을 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. MS: 505.2(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.31 (dd, 4H), 7.10 (dd, 3H), 5.00 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 0.60 (d, 4H).
실시예 370
2-{4-[4-(3-메톡시-
프로필카르바모일
)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5370)
13.7mg 3-메톡시-프로필아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 523.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.48 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (d, 3H), 5.06 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 6H).
실시예 371
1-(1-페닐-시클로프로판
카르보닐
)-피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드 (화합물 5371)
55.7mg 1-페닐-시클로프로판 카르보닐 클로라이드로부터 일반 과정 3B에 따라. MS: 501.2(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.24 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.22 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.22 (m, 5H), 0.58 (br d, 4H).
실시예 372
2-{4-[4-(피리딘-2-일카르바모일)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5372)
50mg 피리딘-2-일아민으로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 528.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) (HCl 염) 12.43 (d, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.18 (m, 4H), 5.02 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.92 (m, 4H)
실시예
373
2-[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복 실산
메틸
에스테르 (화합물 5373)
26.5mg 메틸 클로로포르메이트으로부터 일반 과정 3B에 따라. MS: 415.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.48 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 7.91 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 0.63 (m, 4H).
실시예 374
2-[4-(4-{6-[5-(2-옥소-헥사히드로-
티에노
[3,4-d]이미다졸-6-
일
)-펜타노일
아미노
]-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5374)
6-[5-(2-옥소-헥사히드로-티에노[3,4-d]이미다졸-6-일)-펜타노일아미노]-헥산산(80mg, 0.22mmol)을 0.1ml DIEA 및 3ml DMF 내의 0.1g HATU과 조합하였다. 이 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 용액에 94mg(0.2mmol) 2-[4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5050, 실시예 50)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 DMF로 10mL 총부피로 희석하고 역상 HPLC으로 정제하였다. MS: 762.3 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.40 (br d, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.78 (m, 3H), 8.67 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (dd, 2H), 6.39 (br s, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.78(m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.29 (m, 4), 2.01 (m, 6H), 1.82-1.22 (m, 13H).
실시예
375
(S)-2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산
tert부틸
에스테르 (화합물 5375)
DMF(32mL) 내의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert부틸 에스테르(1.30g, 6.04mmol), HATU(2.31g, 6.07mmol)), 및 DIEA(1.2mL, 9.18mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤조산(0.89g, 4.04mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물 (S)-2-[4-(4-카르복시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르을 얻었다; MS: 418.1 (M+H+).
DMF(10.0mL) 내의 (S)-2-[4-(4-카르복시-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.51g, 1.22mmol), HATU(0.47g, 1.24mmol)), 및 DIEA(0.2mL, mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시클로프로필 아민(0.2mL, 1.53mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물을 산출하였다. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.45-12.40 (m, 1 H), 8.44-8.43 (d, 1 H), 7.95-7.2 (m, 5 H), 4.43-4.34 (m, 1 H), 2.97-2.82 (m, 2 H), 2.26-2.19 (m, 1 H ), 1.94-1.79 (m, 3 H ), 1.39-1.24 (m, 9 H), 0.73-0.55 (m, 4 H); MS: 457.2 (M+H+).
실시예
376
(2S,3S)-2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-3-
히드록시
-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5376)
(2S,3S)-3-
히드록시
-피롤리딘-1,2-
디카르복실산
1-벤질 에스테르
(2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산(254.5mg, 1.9mmol)을 DMF(15mL) 및 증류수(6mL)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 DIEA(500μL, 2.9mmol)을 첨가한 다음 벤질 클로로포르메이트(410μL, 2.9mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 교반하고 주위 온도로 밤새 가온하였다. 반응물을 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물을 얻었다.
(2S,3S)-2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-3-
히드록시
-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5328)
(2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(41.9mg, 1.6mmol) 및 HATU(66.3mg, 1.7mmol)을 DMF(2mL)에 용해하였다. DIEA(55μL, 0.32mmol)을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-시클로프로필-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염(62.9mg, 0.17mmol)을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물을 얻었다. 산출량 11.8mg. MS: 507.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.50-77 (m, 4H), 1.70-2.10 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 1H), 4.86-5.17 (m, 2H), 7.00-7.42 (m, 4H), 7.74-8.01 (m, 5H), 8.40-8.48 (m, 1H), 12.58-12.67 (m, 1H).
실시예
377
2-(4-{4-[4-(2-
히드록시
-에틸)-피페라진-1-
카르보닐
]-페닐}-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (화합물 5377)
50mg 2-피페라진-1-일-에탄올로부터 일반 과정 3A에 따라. MS: 564.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.48 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.8-3.1 (m, 12H), 2.25 (m, 1H), 1.90 (m, 4H).
실시예 378
2-[4-(4-
시클로프로필술파모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5378)
4-(2-브로모-아세틸)-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드(150mg, 0.57mmol)로부터 실시예 354(화합물 5354)에 대한 다단계 과정에 따라. MS: 527.1 (M+H+); H1 NMR (MeOH-d4): δ(ppm) 8.18 (dd, 2H), 7.91 (dd, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.98 (m, 3H), 1.29 (m, 1H), 0.51 (br s, 1H).
실시예 379
2-[4-(4-아미노메틸-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에 스테르 (화합물 5379)
2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(100mg, 0.23mmol)를 10mL 건조 EtOH에 현탁시켰다. 이 현탁물에 NaBH4(12.8mg, 0.46mmol)을 첨가한 다음 CoCl2(60mg, 0.46mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하여 조생성물을 산출한 다음 이것을 역상 HPLC로 정제하였다. MS: 433.1(M+H+); H1 NMR (MeOH-d4): δ(ppm) 8.00 (d, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.99 (m, 4H).
실시예 380
(S)-2-{4-[4-(시클로펜틸
메틸
-아미노)-페닐]-티아졸-2-일카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 벤질
에스테르
(화합물 5380)
0.013mL 시클로펜틸 알데히드로부터 일반 과정 3D을 사용. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm)12.32-12.29 (s, 1 H), 7.60-7.58 (d, 2 H), 7.35-7.07 (m, 6 H), 6.61-6.58 (d, 2 H), 5.07-4.89 (m, 2 H), 4.49 (m, 1 H), 2.95-2.89 (m,3 H), 2.24-1.51 (m, 11 H ),1.25-1.26 (m, 5 H ); MS: 505.2 (M+H+).
실시예
381
2-[4-(3-
메틸
-피라진-2-일)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5381)
2-브로모-1-(3-메틸-피라진-2-일)-에타논으로부터 실시예 360(화합물 5360)에 대한 과정을 사용하여 합성. MS: 424.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.44 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.09 (dd, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.79 (d, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.84 (m, 4H).
실시예 382
Rac
-
cis
-시클로펜탄-1,2-디카르복실산 1-
벤질아미드
2-{[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일
]-아미드} (화합물 5382)
Rac
-
cis
-2-[4-(4-
시클로프로필카르바모일
-
페닐
)-티아졸-2-
일카르바모일
]-
시클로펜탄카르복실산
메틸
에스테르.
Rac-cis-시클로펜탄-1,2-디카르복실산 모노메틸 에스테르(172mg)를 DMF(5mL)에 용해하고 HATU(1.1eq. 470mg) 및 DIEA(3eq, 500mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-시클로프로필-벤즈아미드(1eq, 260mg)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고 여과하고 용제를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 0.1% TFA와 함께 5ml의 90% DMF, 10% 물에 용해하고 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다. MS: 414.5.
Rac
-
cis
-2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일] 시클로펜 탄카르복실산.
Rac-cis-2-[4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르(100mg)를 THF:MeOH:H2O(2:2:1, 5mL)에 용해하고 LiOH(10eq. 45mg)으로 처리하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOAc으로 중성화하고 용제를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 0.1% TFA과 함께 5ml의 90% DMF, 10% 물에 재용해하고 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다. MS: 400.5 (M+H+)
Rac
-
cis
-시클로펜탄-1,2-
디카르복실산
1-벤질아미드 2-{[4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드} (화합물 5382)
Rac-cis-2-[4-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-티아졸-2-일카르바모일] 시클로펜탄카르복실산(15mg)을 DMF(1mL)에 용해하고 HATU(1.1eq. 19mg) 및 DIEA(3eq, 20mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 벤질 아민(1.2eq, 4mL)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 여과하고 용제를 제거하였다. 얻어진 혼합물을 0.1% TFA과 함께 5ml 90% DMF, 10% 물에 재용해하고 역상 HPLC로 정제하여 생성물(19mg)을 얻었다. MS: 489.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.2 (s, 1H), 8.4 (m, 2H), 7.9-7.7 (m, 5H), 7.1 (m, 5H), 4.2 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 3H) 0.7-0.6 (m, 4H).
실시예
383
(S)-2-{4-[3-(
비스
-
시클로프로필메틸
-아미노)-
페닐
]-티아졸-2-
일카르바모일
}-
피롤리딘
-1-
카르복실산
벤질 에스테르 (화합물 5383)
MeOH(4mL) 내의 (S)-2-[4-(3-아미노-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 5001, 실시예 1, 0.071g, 0.17mmol), 결정 아세트산(0.057mL, 1.0mmol), NaBH3CN4(0.032g, 0.5mmol), 및 시클로프로필 알데히드(0.030mL, 0.4mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 역상 HPLC (CH3CN/H2O)로 정제하여 소망의 생성물을 산출하였다. 1HNMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.4 (s, 1 H), 7.6-7.1 (m, 9 H), 5.1-4.5 (m, 7.0 H), 3.5-3.3 (m, 7 H), 2.28-2.25 (m, 1 H), 1.92-1.90 (m, 3 H), 1.1-1.06 (m, 1 H), 0.47-0.26 (m, 10 H); (MS: 531.21 (M+H+).
실시예 384
2-[4-(4-시클로
프로필카르바모일
-페닐)-티아졸-2-일카르바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 피리딘e-4-일메틸 에스테르 (화합물 5384)
피리딘-4-일-메탄올(400mg, 3.66mmol)을 12mL 건조 CH3CN에 용해하였다. 이 용액을에 디숙신이미딜 카르보네이트(3.66mmol, 940mg)를 첨가한 다음 트리에틸아민(11mmol, 1.5mL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시 켰다. 잔류물을 10mL CH2Cl2에 재용해하였다. 이 용액에 150mg(0.42mmol) 피롤리딘-2-카르복실산 [4-(4-시클로프로필 카르바모일-페닐)-티아졸-2-일]-아미드(일반 과정 3I)를 첨가한 다음 트리에틸아민(5.5mmol, 0.75mL) 및 DMAP(30mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 건조 상태로 증발시키고 10mL DMF에 재용해하고 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. MS: 492.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.6 (d, 1H), 8.84 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.91 (m, 6H), 5.42 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 0.60 (dd, 4H).
생물학적
실시예
실시예
1. 항-C형 간염 활성
화합물은 복제 사이클에서 필요로 하는 바이러스 및 숙주 세포 타겟을 억제함으로써 항-C형 간염 활성을 나타낼 수 있다. 많은 분석법이 이러한 활성을 평가하기 위하여 공개되어 왔다. 배양에서 HCV 바이러스의 총 증가를 평가하는 일반적인 방법은 Miles et al.의 미국 특허 5,738,985호에 개시되었다. 시험관 내 분석법은 [Ferrari et al. Jnl of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al, Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al, Jnl of bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; and Yamashita et al, Jnl. of bio. Chem., 273:15479-15486, 1998]에서 보고되었다.
레플리콘
분석
셀라인, ET(Huh-lucubineo-ET)은 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 위한 본 발명의 화합물의 스크리닝을 사용하였다. ET 셀라인을 I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET을 지니는 RNA 전사체; 반딧불이 루시퍼라아제-유비퀴틴-네오마이신 포르포트랜스퍼라아제 융합 단백질을 갖는 레플리콘 및 세포 배양 적응성 돌연변이를 갖는 EMCV-IRES 구동 NS30-5B 폴리프로테인(E1202G; T1280I; K1846T)(Krieger at al, 2001 미공개)으로 안정적으로 트랜스펙션시켰다. ET 세포를 10% 태아 송아지 혈청, 2mM 글루타민, 페니실린(100IU/mL)/스트렙토마이신(100μg/mL), 1x 비필수 아미노산, 및 250μg/mL G418("Geneticin")으로 보충된 DMEM에서 성장시켰다. 그들은 모두 생명공학(Bethesda, MD)을 통하여 이용가능하다. 세포는 96 웰 플레이트 내 0.5-1.0 x 104세포/웰로 플레이팅하고, 뉴클레오시드 유사 물질 첨가 전에 24시간 동안 배양하였다. 그 다음 화합물을 5 내지 50μM의 최종 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도를 이루도록 세포에 첨가하였다. 루시페라아제 활성을 용해 완충액 및 기질(카탈로그 번호 Glo-용해 완충액 E2661 및 Bright-Glo 루시퍼라아제 시스템 E2620 Promega, Madison, WI)을 첨가 후 48 내지 72 시간에 측정하였다. 세포는 분석 동안 지나치게 융합되어서는 안 된다. 복제 데이터의 억제%를 화합물 없는 대조군과 비교하여 플롯팅하였다. 동일한 조건 하에서, 화합물의 세포 독성은 세포 증식 시약, WST-I(Roche, Germany)를 사용하여 결정되었다. 항바이러스 활성을 보이지만, 현저한 세포독성을 보이지 않는 화합물을 IC50 및 TC50을 결정하기 위해 선택하였다. 이러한 결정을 위해서, 각 화합물의 10 농도를 사용하였다. 시험 화합물에 대한 농도는 전 형적으로 500배의 농도 범위에 걸쳐있다. IC50 및 TC50 값을 하기의 식에 의해 각 농도(Ⅰ)에서의 %억제를 적용함으로써 계산하였다:
% 억제 = 100%/[1+10( log IC50 - log (I))*b]
여기서 b는 힐 계수 이다.
바람직하게는, 10μM에서 시험될 때, 본 발명의 화합물은 적어도 25%의 a% 억제 및 더 바람직하게는 적어도 50%의 a% 억제값을 나타낼 것이다.
상기 식에 따른 10μM의 시험 농도에서 % 억제 값의 예는 하기에서 보여진다.
| 화합물 No . | 10 uM 에서 % 억제 |
| 5001 | 99.60 |
| 5002 | 94.65 |
| 5003 | 99.92 |
| 5004 | 99.93 |
| 5005 | 99.84 |
| 5006 | 99.94 |
| 5007 | 100.00 |
| 5008 | 62.99 |
| 5009 | 63.40 |
| 5010 | 6.41 |
| 5011 | 32.93 |
| 5012 | 1.01 |
| 5013 | 97.00 |
| 5014 | 66.60 |
| 5015 | 99.42 |
| 5016 | 100.00 |
| 5017 | 99.70 |
| 5018 | 99.97 |
| 5019 | 99.97 |
| 5020 | 58.20 |
| 5021 | 97.05 |
| 5022 | 56.05 |
| 5023 | 76.46 |
| 5024 | 11.00 |
| 5025 | 2.86 |
| 5026 | 100.00 |
| 5027 | 99.74 |
| 5028 | 98.88 |
| 5029 | 0.52 |
| 5031 | 2.85 |
| 5032 | 38.57 |
| 5033 | 2.51 |
| 5034 | 100.00 |
| 5035 | 100.00 |
| 5036 | 100.00 |
| 5037 | 100.00 |
| 5038 | 100.00 |
| 5039 | 99.60 |
| 5040 | 22.53 |
| 5041 | 75.98 |
| 5042 | 90.29 |
| 5043 | 3.61 |
| 5044 | 16.87 |
| 5045 | 6.85 |
| 5046 | 8.29 |
| 5047 | 37.66 |
| 5048 | 99.99 |
| 5049 | 95.63 |
| 5050 | 99.83 |
| 5051 | 3.42 |
| 5052 | 1.20 |
| 5053 | 4.55 |
| 5054 | 99.28 |
| 5055 | 99.33 |
| 5056 | 99.29 |
| 5058 | 18.60 |
| 5059 | 88.01 |
| 5060 | 98.39 |
| 5061 | 88.43 |
| 5062 | 94.72 |
| 5063 | 51.71 |
| 5064 | 18.05 |
| 5065 | 27.19 |
| 5066 | 5.72 |
| 5067 | 23.88 |
| 5068 | 13.51 |
| 5069 | 3.15 |
| 5089 | 100.00 |
| 5090 | 99.77 |
| 5091 | 100.00 |
| 5092 | 99.99 |
| 5093 | 99.95 |
| 5094 | 3.49 |
| 5096 | 99.98 |
| 5097 | 43.33 |
| 5098 | 97.16 |
| 5099 | 35.66 |
| 5100 | 99.07 |
| 5101 | 69.17 |
| 5102 | 9.80 |
| 5103 | 99.32 |
| 5104 | 97.31 |
| 5105 | 100.00 |
| 5106 | 46.32 |
| 5108 | 98.90 |
| 5109 | 100.00 |
| 5110 | 89.56 |
| 5111 | 40.00 |
| 5113 | 99.68 |
| 5114 | 25.00 |
| 5116 | 100.00 |
| 5117 | 99.78 |
| 5301 | 100.00 |
| 5302 | 100.00 |
| 5303 | 99.99 |
| 5305 | 76.35 |
| 5306 | 100.00 |
| 5307 | 100.00 |
| 5308 | 100.00 |
| 5309 | 99.45 |
| 5310 | 99.27 |
| 5311 | 99.72 |
| 5313 | 100.00 |
| 5314 | 100.00 |
| 5315 | 99.66 |
| 5316 | 3.19 |
| 5317 | 100.00 |
| 5319 | 67.41 |
| 5320 | 99.82 |
| 5321 | 91.27 |
| 5322 | 100.00 |
| 5323 | 81.45 |
| 5324 | 99.97 |
| 5325 | 86.90 |
| 5326 | 99.99 |
| 5327 | 100.00 |
| 5328 | 97.32 |
| 5329 | 97.03 |
| 5330 | 98.75 |
| 5331 | 42.98 |
| 5332 | 99.71 |
| 5334 | 99.94 |
| 5335 | 92.52 |
| 5336 | 96.32 |
| 5337 | 99.99 |
| 5338 | 75.20 |
| 5339 | 100.00 |
| 5340 | 100.00 |
| 5342 | 95.18 |
| 5343 | 100.00 |
| 5347 | 94.66 |
| 5349 | 28.57 |
| 5350 | 99.99 |
| 5351 | 22.34 |
| 5352 | 7.07 |
| 5353 | 50.18 |
| 5354 | 87.49 |
| 5355 | 99.94 |
| 5356 | 100.00 |
| 5358 | 84.84 |
| 5360 | 54.00 |
| 5361 | 98.36 |
| 5362 | 98.66 |
| 5363 | 1.64 |
| 5364 | 4.49 |
| 5365 | 99.89 |
| 5366 | 99.28 |
| 5367 | 97.27 |
| 5368 | 50.77 |
| 5369 | 98.33 |
| 5370 | 100.00 |
| 5371 | 99.99 |
| 5372 | 99.93 |
| 5373 | 81.51 |
| 5374 | 99.29 |
| 5375 | 98.73 |
| 5376 | 96.01 |
| 5377 | 5.71 |
| 5378 | 98.27 |
| 5379 | 25.00 |
| 5380 | 98.29 |
| 5382 | 99.99 |
| 5383 | 46.95 |
| 5384 | 99.66 |
| 5387 | 100.00 |
제형
실시예
다음은 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이다.
실시예
1: 정제 제형
다음의 성분을 직접적으로 혼합하고 단일 선이 그어진 정제로 압축하였다.
| 성분 | 정제당 양, mg |
| 본 발명의 화합물 | 400 |
| 전분 | 50 |
| 크로스카멜로오스 나트륨 | 25 |
| 락토오스 | 120 |
| 스테아린산 마그네슘 | 5 |
실시예
2: 캡슐 제형
다음의 성분을 직접적으로 혼합하고, 딱딱한 껍질의 젤라틴 캡슐에 로딩하였 다.
| 성분 | 정제마다의 양 |
| 본 발명의 화합물 | 200 |
| 락토오스, 스프레이-건조됨 | 148 |
| 스테아린산 마그네슘 | 2 |
실시예
3: 현탁액 제형
다음의 성분을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 형성한다(q.s.=충분량).
| 성분 | 양 |
| 본 발명의 화합물 | 1.0g |
| 푸마르산 | 0.5g |
| 염화 나트륨 | 2.0g |
| 메틸 파라벤 | 0.15g |
| 프로필 파라벤 | 0.05g |
| 그래뉼당 | 25.0g |
| 소르비톨(70% 용액) | 13.0g |
| Veegum K(Vanderbilt Co.) | 1.0g |
| 향료 | 0.035mL |
| 안료 | 0.5mg |
| 증류수 | q.s. 내지 100mL |
실시예
4: 주사 가능한 제형
다음의 성분을 혼합하여 주사 가능한 제형을 형성한다.
| 성분 | 정제당 양, mg |
| 본 발명의 화합물 | 0.2mg-20mg |
| 아세트산 나트륨 완충 용액, 0.4M | 2.0mL |
| HCl(1N) 또는 NaOH(1N) | q.s. 내지 적당한 pH |
| 물(증류, 멸균) | q.s. 내지 20mL |
실시예
5: 좌약 제형
총 중량 2.5g의 좌약은 본 발명의 화합물을 Witepsol®H-15(포화 식물성 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc., New York)을 혼합함으로써 제조하며, 하기의 조성물을 갖는다:
| 성분 | 정제당 양, mg |
| 본 발명의 화합물 | 500mg |
| Witepsol®H-15 | 나머지 |
Claims (44)
- 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.(Ⅰ)
(여기서 A는 1~3개 고리 탄소원자가 N, NH, O 또는 S로 대체된 5원 방향족 고리이고, A는 5~10원 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 치환 헤테로사이클로 선택적으로 융합되어 8~13원 이환 또는 삼환 고리를 형성할 수 있고, 또한 고리 N 또는 S 원자는 선택적으로 산화될 수 있고;각 R2는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴티오, 치환 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환 시클로알케닐티오, 구아 니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환 술포닐, 치환 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 및 R3가 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 선택되는 R3-L-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또한 상기 R3-L- 배열에서 정의된 L은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, -NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, -NHC(O)CH2C(O)-, 스피로시클로알킬, -C(O)CH2S- 및 -C(O)CH2O-로 이루어진 군에서 선택되고, 단 L이 =CH-인 경우 R3은 헤테로환 또는 치환 헤테로환이고;m은 0, 1, 2 또는 3이고; 단 A가 단환 고리인 경우 m은 1, 2, 또는 3이고;R은 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;T는 직쇄 C1-C6 알킬렌 또는 C1-C5 헤테로알킬렌이고 V 및 W와 함께 3-8원 고리를 형성하고;V 및 W는 모두 CH이거나, V 또는 W 중 하나는 CH이고 V 또는 W 중 다른 하나는 N이고;Y는 할로, 옥소, 히드록시, 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;p는 0, 1, 또는 2이고;Z는 CH2, C(O), C(S), 및 -SO2-로 이루어진 군에서 선택되고;R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OR1a, -CH2OR1a, 및 -OCH2R1a로 이루어진 군에서 선택되고; 또한R1a은 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;단 상기 화합물은 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르, 또는 4-히드록시-2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 아니다.) - 제1항에 있어서, 고리 A는
로 이루어진 군에서 선택되고, 단 고리 A가 페닐 고리에 융합된 경우 상기 페닐 고리의 하나 또는 두개의 탄소 고리 원자는 선택적으로 N으로 대체되어 -(R2)m으로 치환된 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐 고리를 형성하고 고리 A에 융합된 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서, 하나 이상의 R2는 R3-L-인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제4항에 있어서, T는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2SCH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2-으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제5항에 있어서, Z는 C(O), C(S) 및 -SO2-로 이루어진 군에서 선택되고, R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, V는 CH이고 W는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, p는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, Z는 C(O)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 아릴알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)을 갖는 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.(Ⅱ)
(여기서:E 또는 F 중 어느 하나는 -N=이고 E 또는 F 중 다른 하나는 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;R4는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 선택되고;R4-L- 배열에서 정의된 L은 결합, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, -NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, -NHC(O)CH2C(O)-, 스피로시클로알킬, -C(O)CH2S-, 및 -C(O)CH2O-으로 이루어진 군에서 선택되고;R은 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;R5은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 아릴티오, 치환 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환 술포닐, 치환 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되고;Q1 또는 Q2 중 하나는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, CHY, 또는 CH2이고 Q1 또는 Q2 중 다른 하나는 CH2이고;Y는 할로, 옥소, 히드록시, 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;p는 0, 1, 또는 2이고;R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OR1a, 및 -OCH2R1a으로 이루어진 군에서 선택되고; 또한R1a은 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;단 상기 화합물은 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르, 또는 4-히드록시-2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 아니다.) - 제11항에 있어서, Q1 및 N을 지지하는 탄소원자는 S 또는 R 입체화학을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제11항에 있어서, L은 결합, -S-, -CH2CH2-, -SCH2-, -OCH2-, -SO2CH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, -NHN=C(COOCH3CH2)-, 또는 스피로시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제11항에 있어서, R4은 페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조피란-3-일, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티아졸일, 테트라히드로푸란-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-2-일, 스피로[4.5]데칸-4-일, 벤즈이미다졸-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 이미다졸로[2,1-b]티아졸-5-일, 플루오렌-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 이소인돌-2-일, 2,7-디옥사스피로[4.4]논-3-일, 및 1,3,4-트리아졸-2-일로 이루어진 군에서 선택되고, 각 상기 기는 치환 또는 미치환되어 있어도 좋은 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제11항에 있어서, R4은 (X)k으로 선택적으로 치환되고, X는 아실, 아실아미노, 아미노, 치환 아미노, 옥소, 할로, 시아노, 알콕시, 알킬, 치환 알킬, 니트로, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 아릴옥시, 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 히드록실, 아미노카르보닐, 치환 알킬티오, 치환 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 및 아미노카르보닐옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, k는 0, 1, 2, 또는 3이고, 단 R4이 아릴 또는 치환 아릴인 경우 X는 옥소가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제15항에 있어서, X는 시클로프로필-C(O)NH-, 페닐-C(O)NH-, 시클로펜틸-C(O)NH-, 4-클로로페닐-C(O)NH-, 3-클로로페닐-C(O)NH-, 메틸-C(O)NH-, 피리딘-3- 일-C(O)NH-, 피리딘-4-일-C(O)NH-, 피리미딘-2-일-C(O)NH-, 피리미딘-4-일-C(O)NH-, 피리미딘-5-일-C(O)NH-, 모르폴린-4-일-(알킬렌)-C(O)NH-, 모르폴린-3-일-(알킬렌)-C(O)NH-, 모르폴린-2-일-(알킬렌)-C(O)NH-, 메틸아미노, 4-메틸페닐-SO2NH-, 아미노, 에틸-C(O)NH-, 옥소, 브로모, 메톡시, 메틸-SO2NH-, 클로로, 페닐-SO2NH-, 메틸-C(O)NH-, 메틸-C(O)-, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 4-플루오로페닐, 니트로, 페닐, 4-브로모벤질옥시, 시클로헥실, 이소프로필, tert-부틸, 4-메틸펜틸옥시메틸, NH2C(O)-, 히드록시, 시클로헥실-NHC(O)CH2S-, 알릴, 에톡시카르보닐메틸티오, 디메틸아미노, 3-니트로-페닐, 이소부틸, 프로폭시, 부톡시메틸, 부틸-C(O)NH-, 메틸-NHC(O)-, 에틸-NHC(O)-, (2-옥소-헥사히드로-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-부틸-C(O)NH-, 모르폴린-4-일-(알킬렌)-NHC(O)-, 모르폴린-3-일-(알킬렌)-NHC(O)-, 모르폴린-2-일-(알킬렌)-NHC(O)-, 시클로프로필-C(O)NH-, 시클로헥실-C(O)NH-, 시클로펜틸-NHC(O)-, 프로필, 이소부틸, 카르복시, 펜틸-C(O)NH-, 피리딘-3-일-NHC(O)-, 피리딘-4-일-NHC(O)-, 피리미딘-2-일-NHC(O)-, 피리미딘-4-일-NHC(O)-, 피리미딘-5-일-NHC(O)-, 페닐-NHC(O)-, 이소프로필-NHC(O)-, 및 에틸-NHC(O)-로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제15항에 있어서, R은 수소이고 p는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제17항에 있어서, Q1 및 Q2는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제18항에 있어서, R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 및 아릴알콕시로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제11항에 있어서, R5는 수소, 알킬 또는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제11항에 있어서, 일반식(IIa)을 갖는 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.(IIa)
(여기서 :L2는 -(CH2)nC(O)NH- 또는 -(CH2)nNHC(O)-이고;n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;R6는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로 아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군에서 선택되고;R7은 수소, 아미노, 치환 아미노, 할로, 시아노, 알콕시, 알킬, 치환 알킬, 니트로, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 아릴옥시, 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 히드록실, 아미노카르보닐, 치환 알킬티오, 치환 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 및 아미노카르보닐옥시로 이루어진 군에서 선택되고;R5는 수소, 할로, 알킬, 및 치환 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -OR1a, 및 -OCH2R1a으로 이루어진 군에서 선택되고; 또한R1a은 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로환, 치환 헤테로환, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물. - 제21항에 있어서, 피롤리딘 고리는 S 또는 R 입체화학을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제21항에 있어서, R6L2는 페닐 고리의 메타 또는 파라 위치에 부착된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제21항에 있어서, R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제21항에 있어서, R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제21항에 있어서, R6은 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 또는 치환 헤테로환인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제26항에 있어서, R6은 시클로프로필, 치환 시클로프로필, 시클로부틸, 치환 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환 시클로헥실, 페닐, 치환 페닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-2-일, 피리딘-3-일, 치환 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 치환 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 치환 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 치환 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 및 치환 피리미딘-5-일로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제21항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제28항에 있어서, R1은 아미노, 치환 아미노, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 및 아릴알콕시로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제21항에 있어서, R1은 -OCH2R1a인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제30항에 있어서, R1a은 시클로프로필, 치환 시클로프로필, 시클로부틸, 치환 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환 시클로헥실, 페닐, 치환 페닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-2-일, 피리딘-3-일, 치환 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 치환 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 치환 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 치환 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 및 치환 피리미딘-5-일로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 표 1에서 선택된 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 환자 내의 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 상기 바이러스 감염은 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스 내의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 것을 특징으로 하는 용도.
- 제34항에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제34항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대항하는 하나 이상의 활성제의 치료적으로 허용가능한 양과 조합하는 용도.
- 제36항에 있어서, 상기 C형 간염 바이러스 활성제는 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 유입, HCV 조합, HCV 배출, HCV NS5A 단백질, 또는 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소의 억제제인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제36항에 있어서, 상기 C형 간염 바이러스에 대항하는 활성제는 인터페론인 것을 특징으로 하는 용도.
- 환자에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스 내의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 환자 내의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 C형 간염 매개된 바이러스 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대항하는 하나 이상의 활성제의 치료적으로 유효한 양의 투여와 조합하는 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 C형 간염 바이러스에 대항하는 활성제는 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 유입, HCV 조합, HCV 배출, HCV NS5A 단백질, 또는 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소의 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 C형 간염 바이러스에 대항하는 활성제는 인터페론인 것을 특징으로 하는 방법.
- 일반식(I)을 갖는 제1항의 화합물, 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,(Ⅰ)
상기 방법은 아미드 커플링제의 존재하에서 일반식을 갖는 아민과 일반식
을 갖는 산을 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 A, R, R1, R2, T, V, W, Z, Y, m, 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같고;
단, 상기 화합물은 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, 2-(4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르, 또는 4-히드록시-2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
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