CN104844589B - 一种pi3k激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种PI3K激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中Y、W、Z、R1、R2、R3、R4如说明书所定义。本发明还涉及包括式I化合物的药物组合物及其在制备用于治疗由PI3K激酶活化介导的病症的药物中的用途。
Description
技术领域
本申请涉及一类作为磷脂酰基醇3-激酶(PI3K)的抑制剂的化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和组合物用于治疗由PI3K激酶活化介导的病症，特别是癌症和其它的细胞增殖性疾病的用途和方法。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate，PIP3) 而激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。由于PI3K与癌症等疾病的密切关系，以PI3K为靶标的抑制剂的开发引起了国际制药界的高度重视。
根据其结构特征和作用底物特异性，P13Ks家族可以分为四类：I 型、II型、III型和IV型。到目前为止，研究最多的是I型P13K，根据催化亚基的不同分为：P13K a，P13Kβ，P13Kγ和P13Kδ四个亚型(Nat.Rev.Drug Discov.2009，8，627-644)。I型P13K的四种亚型虽然在结构组成上具有较高的同源性，其生理功能具有一定的重叠，但由于其洁性口袋外周结构的不同，导致他们在功能及癌症的发生发展中起着不同的作用。
磷脂酰肌醇-3-激酶是许多生命活动中关键的信号分子。P13K介导的信号通路(P13K/Akt/m-TOR)控制着众多在肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程，包括细胞增殖、调亡、转录、翻译、代谢、血管生成以及细胞周期的调控等。在人肿瘤细胞中，该信号通路与其它信号通路相比，发生基因改变如基因突变、基因扩增、基因重排的机率更高，从而与肿瘤的发生发展、转移及耐药性密切相关。因此，P13K抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性等方面具有独特的优势，可以单独用药或与其它靶向药物联合用药。
目前已有近20个化合物进入临床试验阶段，其中有十几个化合物处于II期临床阶段，有4个化合物进入了II1期临床试验。但至今尚无PI3K抑制剂上市，研发人员还需要研发更多的PI3K激酶抑制剂分子，以便选择更好的化合物用于相关疾病及癌症的治疗。
发明内容
本发明涉及一种PI3K激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中：
Y为
W为N或者CH；
Z选自任选被1-3个R11取代的芳烷基、任选被1-3个R11取代的杂芳烷基；
R1和R2各自独立地选自氢、羟基、巯基、C1-C8烷基、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C8 烷氧基、卤素、C1-C8卤代烷基、氨基、氨基-(C1-C8)烷基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基、(C1-C8)烷基-氨基-(C1-C8)烷氧基、C1-C8 烷基羟基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基羧基、C1-C8烷基氰基、C1-C8 烷氧基羧基、芳基或杂芳基；
R3为C1-C4烷基；
R4选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R5选自C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、杂环中的N任选被氨基保护基取代的C3-C6杂环烷基、杂环中的C任选被酰胺基取代的氮取代氮杂环烷基、任选被1-3个R11取代的芳基、任选被1 -3个R11取代的芳烷基、任选被1-3个R11取代的杂芳基、或任选被1-3个R11取代的杂芳烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、羟基、巯基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基氨基、氨基被氨基保护基取代的C1-C8烷基氨基、 C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基甲硫基、C1-C8烷基羧基、C1-C8烷基羧基(C1-C4)烷基酯、C1-C8烷基氰基、C1-C8烷氧基羧基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、C1-C8烷基酰胺、C1-C8 烷基胍、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基，或者R6与R7 一起形成C3-C8环烷基；
R8选自氢、氨基、被氨基保护基取代的氨基、-NH-(CO)-R9；
R9选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、任选地被1-3个R10基团取代的芳基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、任选地被1-3 个R10基团取代的杂芳基、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基；
R10独立地选自羟基、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基；
R11独立地选自-NH-(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基和-(SO2)-(C1-C4) 烷基；
其中，氨基保护基独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、 9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
在另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种本文提供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
在又一方面，本发明涉及式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或包括式I化合物的药物组合物在制备用于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物中的用途。
附图说明
图1示出化合物11对MOLM-13(a)、MOLM-14(b)、REC-1(c)、MEC-1(d)、HT(e)细胞信号通路的影响。
图2示出化合物11对MOLM-13(a)、REC-1(b)细胞凋亡的影响。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、 HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-8个(优选1-6个)碳原子的“低级烷基”。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“烷氧基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷氧基取代。
术语“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1、y＝1和 x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的N原子结合在一起可以任选地形成环系统。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
“烷基(芳基)”或“芳(基)烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的芳基取代。非限制性的烷基(芳基)包括苄基、苯乙基等。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。
“烷基(环烷基)”是指本文定义的烷基被本文定义的环烷基取代。非限制性的烷基(环烷基)包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
术语“烷基(杂芳基)”或“杂芳(基)烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂芳基取代。
本文使用的术语“杂环烷基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胶、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁英、 1，3-二噁烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4- 氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、包括烷基，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基等。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《ThePharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的 50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本发明的PI3K激酶抑制剂
本发明涉及一种PI3K激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中：
Y为
W为N或者CH；
Z选自任选被1-3个R11取代的芳烷基、任选被1-3个R11取代的杂芳烷基；
R1和R2各自独立地选自氢、羟基、巯基、C1-C8烷基、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C8 烷氧基、卤素、C1-C8卤代烷基、氨基、氨基-(C1-C8)烷基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基、(C1-C8)烷基-氨基-(C1-C8)烷氧基、C1-C8 烷基羟基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基羧基、C1-C8烷基氰基、C1-C8 烷氧基羧基、芳基或杂芳基；
R3为C1-C4烷基；
R4选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R5选自C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、杂环中的 N任选被氨基保护基取代的C3-C6杂环烷基、杂环中的C任选被酰胺基取代的氮取代氮杂环烷基、任选被1-3个R11取代的芳基、任选被1 -3个R11取代的芳烷基、任选被1-3个R11取代的杂芳基、或任选被1-3个R11取代的杂芳烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、羟基、巯基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基氨基、氨基被氨基保护基取代的C1-C8烷基氨基、 C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基甲硫基、C1-C8烷基羧基、C1-C8烷基羧基(C1-C4)烷基酯、C1-C8烷基氰基、C1-C8烷氧基羧基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、C1-C8烷基酰胺、C1-C8 烷基胍、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基，或者R6与R7 一起形成C3-C8环烷基；
R8选自氢、氨基、被氨基保护基取代的氨基、-NH-(CO)-R9；
R9选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、任选地被1-3个R10基团取代的芳基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、任选地被1-3 个R10基团取代的杂芳基、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基；
R10独立地选自羟基、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基；
R11独立地选自-NH-(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基和-(SO2)-(C1-C4) 烷基；
其中，氨基保护基独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、 9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
在一些实施例中，W优选为N。
在一些实施例中，R1和R2优选独立地选自氢、卤素(如氟、氯、溴)、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、C1-C4卤代烷基(如三氟甲基、二氟甲基、氯甲基)、和芳基(如苯基)；
在一些实施例中，R3优先为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、或异丙基。
在一些实施例中，R4优选为氢、卤素(如氟、氯、溴)、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、或C1-C4卤代烷基(如三氟甲基、二氟甲基、氯甲基)；
在一些实施例中，R5优选为C1-C4卤代烷基(如氯甲基)、C3-C6 环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、任选取代的C3-C6杂环烷基(如吡咯烷基、N取代的吡咯烷基)、氮取代氮杂环状烷烃(如氮取代吡咯、氮取代哌啶、氮取代哌嗪、氮取代吗啉)、任选取代的芳基(如苯基、取代苯基、萘基)、或任选取代的杂芳基(如4-取代的吡啶基、3- 取代的吡啶基)；
在一些实施例中，R6和R7优选独立地选自氢、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基)、C1-C4卤代烷基(如卤代甲基尤其是氯甲基)、 C1-C4烷基羟基(如1-羟基-乙基、2-羟基-乙基)、或者R6与R7一起形成C3-C6环烷基(如环丙基)。
在一些实施例中，R8优选为氢、氨基、取代的氨基(如乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、2，2-二甲基丙酰氨基、3，3-二甲基丁酰氨基、 2，2-二甲基丁酰氨基、苯甲酰氨基、叔丁氧羰基氨基)。
本发明所涉及含有手性的化合物，其构型可以是任意构型或者混合的外消旋体。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、4，4′- 亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2) 盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、 UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物组合物及其用途
本申请提供配制用于通过适当的途径和方式给药的药物组合物，该药物组合物包含有效浓度的本文提供的一种或多种化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及者任选的其它治疗剂。
游离形式或盐形式的式I化合物在下文中又称为“本发明的物质”，由于它们对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离形式或可药用盐形式的式I化合物可用于治疗由PI3K激酶家族的一个或多个成员的激活 (包括正常活性，尤其是过度活化)所介导的疾病、障碍或病症，例如增殖性疾病、癌症、炎性疾病或过敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和/或与移植有关的病症。
本发明的“治疗”可以是治疗性的(如对症治疗)和/或预防性的。
优选用于治疗增殖性疾病的用途，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤包括但不限于：脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、淋巴癌、胃癌、胃肿瘤、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、膜腺癌、甲状腺癌、颈癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、结肠直肠癌、头颈肿瘤、脑瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其它疾病包括考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米-杜伯斯 (Lhermitte-Dudos)疾病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路被异常激活的疾病。优选地治疗结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，膜腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS的癌症，恶性胶质瘤，或骨髓增生病，以及白血病和淋巴癌。
本发明的物质可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管反应过度、重塑或疾病发展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对个体的治疗，例如小于4 或5岁的个体，其显示出喘呜症状，被诊断为或可诊断为“喘呜婴儿 (wheezy infant)”，这是一种已确定的主要医疗关注中的患者分类，现在通常鉴定为初期或早期哮喘。为方便，这种特殊的哮喘病症被称为“喘鸣婴儿综合征”。
在哮喘治疗中的预防功效将表现为症状发作频率的减少或严重程度的减轻例如急性哮喘或支气管收缩发作频率的减少或严重程度的减轻、肺功能改善或气道过度活动改善。所述功效还表现为对其它症状治疗需求的减少，所述的其它症状治疗即用于或旨在在其发生时限制或中止症状发作的治疗，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。在有“晨降(morning dipping)”倾向的个体中对哮喘的预防益处可能特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，通常在哮喘中占很大比例，其特征是例如在早晨约4至6点之间发作，即，通常在距离以前施用的任意针对哮喘症状的治疗较远的时间发作。
本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤 (ALI)、成人型/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难、肺气肿，以及由其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道过度活动恶化。本发明还适于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、纤维蛋白性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的尘肺(一种炎性、通常为职业性的肺病，不论是慢性还是急性的经常伴有气道阻塞，且由重复吸入灰尘引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁沉肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。
本发明的物质还用于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的下述疾病、障碍或病症：呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银血病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、增殖性病症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、糖尿病、中风、肥胖症或再狭窄、白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、类风湿性关节炎、多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2 型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
本发明的物质还可用于治疗与嗜酸粒细胞相关的病症，例如嗜酸粒细胞增多，特别是与嗜酸粒细胞相关的气道病症(例如涉及病态嗜酸粒细胞浸润的肺组织)，包括嗜酸细胞过多，因为其影响气道和/或肺，以及例如由勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物) 侵染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿引起的或与其相并行的与嗜酸粒细胞相关的气道病症，和药物反应导致的影响气道的与嗜酸粒细胞相关的病症。
本发明的物质还可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解症和其它皮肤的炎性或变应性病症。
本发明的物质还可用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性成份的疾病或病症，例如治疗眠的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻的疾病，包括变应性鼻炎；以及其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫性成份或病因学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性变应性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(前眼色素层炎和后眼色素层炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
其它可以用本发明的物质治疗的疾病或病症包括败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、中风、肥胖症、再狭窄、糖尿病例如I 型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病变如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变，以及以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症，如青光眼。
本发明的物质在抑制炎性病症例如炎性气道疾病方面的有效性可以在动物模型中得到证明，例如气道炎症或其它炎性病症的小鼠或大鼠模型，例如如Szarka等，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi 等，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等，J.Clin.lnvest. (1995)96：2924-2931；和Cemadas等，Am.J.Respir.CellMol.Biol. (1999)20：1-8中所述。
本发明的物质还可作为联用治疗剂用于与其它药物物质组合使用，如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药药物物质，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，如上文所提及的那些，例如作为这些药物治疗活性的增效剂或作为减少这些药物所需给药剂量或潜在副作用的手段。本发明的物质可以与其它药物物质在固定药物组合物中混合，或者可以在其它药物物质施用之前、同时或之后单独施用。本发明包括上文所述的本发明的物质与抗炎药、支气管扩张药或抗纽胶药药物物质的组合，所述的本发明的物质和所述的药物物质可以在相同或不同的药物组合物中。这样的抗炎药包括类固碍，特别是糖皮质类固醇如布地缩松、丙酸倍氯米松、丙酸氟地松、环缩松或糠酸菜米他松以及
WO 0200679、WO 0288167、WO 0212266和WO 02100879中所述的化合物、LTB4拮抗剂如US5451700中所述的那些、LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特、多巴胺受体激动剂如卡麦角林、溴隐亭、累匹利洛和4-羟基7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]-磺酰基]-乙基]- 氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐为 -AstraZeneca)，和PDE4抑制剂如(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659 (Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)和 KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 98/18796和WO 03/39544 中所述的那些。这样的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托品、溴乙东莨菪碱和噻托铵盐，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、 WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357 和WO 03/33495中所述的那些，以及β-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗和尤其是福莫特罗及其可药用盐，和PCT 国际专利公布No.WO OO/75114(将该文献引入本文作为参考)中的式I 化合物(游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，优选其实施例的化合物联用治疗的抗组胺药药物物质包括盐酸西替利嗪、扑热息痛、富马酸氯马斯丁、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和盐酸非索那丁。本发明的物质与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可用于例如治疗COPD或特别是哮喘。本发明的物质与抗胆碱能药或抗毒蕈碱药、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于例如治疗哮喘或特别是COPD。本发明的物质与抗炎药的其它有用的组合是与趋化因子受体拮抗剂例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、 CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5的拮抗剂的组合，所述拮抗剂例如Schering-Plough拮抗剂 SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羟基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N， N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，和US6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)和WO00/66559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂。
本发明的物质可以通过任何适当的途径施用，例如口服施用，如以片剂或胶囊剂形式口服施用；胃肠外例如静脉内施用；通过吸入施用，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内施用，例如在变应性鼻炎的治疗中；对皮肤局部施用，例如在特应性皮炎的治疗中；或直肠施用，例如在炎性肠病的治疗中。
本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物，任选地以及合适的可药用的稀释剂或载体。该组合物可以含有联用治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗纽按药。这样的组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂和盖伦制剂领域中已知的技术制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。
用于局部施用的制剂可以采用乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮逆送系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物包括气雾剂制剂时，其优选含有例如氢-氟-烷烃(HFA) 抛射剂如HFA134a或HFA227或这些的混合物，可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂如乙醇(以重量计至多200/0)，和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酶，和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包括干粉剂时，其优选含有例如具有不超过10微米粒径的式I化合物，任选地和具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，以及有助于防止产品性质因受潮而变差的化合物。当组合物包括喷雾制剂时，其优选含有例如溶解或混悬在介质中的式I化合物，所述介质含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇以及稳定剂，其可以使表面活性剂。
在实施本发明中所用的本发明物质的剂量将根据例如所治疗的具体病症、所希望的效果和施用方式的不同而变化。通常，口服施用的合适剂量为0.1至10mg/kg级别。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步指导，也可以利用以下的合成方法。
所述反应可以按顺序使用，以提供本文描述的化合物；或它们可以用于合成片段，所述片段通过本文描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的PI3K激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
制备式(I)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见表1。
表1.实施例化合物的结构
使用本文描述的合成方法，以及本领域已知的方法，以好的收率和纯度获得本文公开的化合物。按照本文公开的方法制备的化合物通过本领域已知的常规方法纯化，例如过滤、重结晶、色谱、蒸馏及其组合。
在式(I)的化合物的芳香环部分上的位点，可以易于发生各种代谢反应，因此适当的取代基被引入至芳香环结构上，例如，仅仅举例说明，卤素能还原、减小或消除这种代谢途径。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本公开。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本公开。
本发明化合物的合成
方案1
实施例1
N-(4-甲基噻唑-2-)乙酰胺化合物a的合成
在干燥的250毫升圆底烧瓶中加入2-氨基-4-甲基噻唑(15g，131.4 毫摩尔，1.00当量)后加入二氯甲烷(100毫升)和三乙胺(24毫升，144.54 毫摩尔，1.10当量)，然后圆底烧瓶在氮气保护下在冰水中冷去到0℃。乙酰氯(9.8毫升，138毫摩尔，1.05当量)加入到二氯甲烷(20毫升)并且滴加到上述体系中。反应体系在0℃时反应一小时后逐渐升温到室温并且搅拌14小时。反应完成后加入100毫升稀释，依次用水(2×50毫升)、饱和食盐水(50毫升)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，浓缩后的粗产品。粗产品用二氯甲烷/正几烷结晶得白色固体纯品N-(4-甲基噻唑-2-)乙酰胺12.3g(产率：60％)，Exact Mass(计算值)：156.20； MS(ESI)m/z(M+1)+：157.21。
氮-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物b的合成
在干燥的200毫升圆底烧瓶中加入2-氯-3-氨基-5-溴吡啶(8.3g， 40.0毫摩尔，1.00当量)后加入干燥二甲基亚砜(80毫升)和氮-(4-甲基噻唑-2-)乙酰胺(10.0g，64.0毫摩尔，1.6当量)、三乙胺(24毫升，144.54毫摩尔，1.10当量)、CsF(21.5g)、Pd(OAc)2(1.03g)和t-Bu3P(20毫升， 0.2M于庚烷中)。然后圆底烧瓶在氮气保护下加热到130℃反应48小时。反应完成后反应体系倒入1升冰水混合物中，形成的棕色沉淀经过滤、用水洗涤后干燥得粗品。粗品溶于二氯甲烷/甲醇(1∶1)(100毫升) 后加活性炭脱色，过滤后，浓缩得到黄色固体。黄色固体用乙醚洗涤后得纯品氮-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺5.66克(产率：50％)，Exact Mass(计算值)：282.03；MS(ESI)m/z(M+1)+：283.03。
5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨化合物1的合成
在100毫升的圆底烧瓶里加氮-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺(2.0g，7.10毫摩尔，1.00当量)和乙醇(30毫升)和6N盐酸(3 毫升)。反应体系接着加热到回流并继续反应2h。反应结束后，体系减压蒸馏除去乙醇的到出产品。出产品加入水30毫升，得到的沉淀经过滤，洗涤并干燥得到纯品5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨1.36g(产率：80％)，Exact Mass(计算值)：240.02；MS(ESI)m/z(M+1)+：241.03。
实施例2
(S)-叔丁基-1-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基 -1-异丁基-2-酸酯化合物c的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2- 氨(0.31毫摩尔，1.00当量)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(175mg，0.46毫摩尔，1.5当量)和Boc-L-缬氨酸 (100mg，0.46毫摩尔，1.50当量)后加入无水N，N-二甲酰胺DMF(2毫升)，接着N，N-二异丙基乙胺DIPEA(0.28毫升，1.55毫摩尔，5.00当量) 加入。反应体系在0℃下反应1h后，升温到室温接着反应14h。反应结束后溶剂在减压下除去得粗产品，粗产品用水稀释后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经加压硅胶柱用0-2％的甲醇的二氯甲烷的混合溶剂洗脱后的纯品(S)-叔丁基-1(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-异丁基-2-酸酯81mg(产率：60％)，Exact Mass(计算值)：439.14； MS(ESI)m/z(M+1)+：440.14。
(S)-叔丁基-1(5-(6-氯-5-(苯磺酸胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3- 甲基-1-异丁基-2-酸酯化合物10的合成
在干燥25毫升的圆底烧瓶里加入(S)-叔丁基-1(5-(5-氨基-6-氯吡啶 -3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-异丁基-2-酸酯(60mg，0.14毫摩尔， 1.00当量)后加入无水吡啶(2毫升)和苯磺酸氯(18mg，0.14毫摩尔，1.00 当量)。反应体系在常温下反应24小时，反应结束后体系经浓缩后的粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后的纯品(S)- 叔丁基-1(5-(6-氯-5-(苯磺酸胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-异丁基-2-酸酯49mg(产率：60％)，Exact Mass(计算值)：579.14；MS(ESI) m/z(M+1)+：580.21。
实施例3
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-)-3-甲基丁基酰胺化合物11的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入(S)-叔丁基-1(5-(6-氯-5-(苯磺酸胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-异丁基-2-酸酯(50mg)后加入乙酸乙酯(1毫升)，然后在室温下加入2毫升的4N盐酸(乙酸乙酯中)溶液。反应体系在室温下反应30分钟后，经减压浓缩后的产物(S)-2-氨基-氮 -(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-)-3-甲基丁基酰胺(产率： 100％)，Exact Mass(计算值)：439.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：480.09。
实施例4
叔丁基2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物2的合成
化合物2的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：537.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：538.05。
实施例5
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-)乙酰胺化合物3的合成
化合物3的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：437.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：538.05，438.15。
实施例6
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-1- 丙氧基氨基甲酸酯4的合成
化合物4的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：537.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：538.05。
实施例7
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)丙基酰胺5的合成
化合物5的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：451.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：452.11。
实施例8
(R)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-1- 丙氧基氨基甲酸酯化合物6的合成
化合物6的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：551.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：552.15。
实施例9
(R)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)丙基酰胺7的合成
化合物7的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：451.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：452.11。
实施例10
(R)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3- 甲基-1-丁氧基氨基甲酸酯化合物8的合成
化合物8的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：579.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：580.14。
实施例11
(R)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-甲基丁基酰胺化合物9的合成
化合物9的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：479.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：480.10。
实施例12
叔丁基(2S，3R)-1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-羟基-1-丁氧基-2-氨基甲酸酯化合物12的合成
化合物12的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：581.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：582.12。
实施例13
(2S，3R)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3- 羟基丁基酰胺化合物13的合成
化合物13的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：481.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：482.12。
实施例14
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3- 羟基-1-丙氧基-2-氨基甲酸酯化合物14的合成
化合物14的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：567.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：568.11。
实施例15
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-羟基丙基酰胺化合物15的合成
化合物15的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：467.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：468.31。
实施例16
(R)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3- 巯基-1-丙氧基-2-氨基甲酸酯化合物16的合成
化合物16的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：583.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：584.08。
实施例17
(R)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-巯基丙基酰胺化合物17的合成
化合物17的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：483.03；MS(ESI)m/z(M+1)+：484.15。
实施例18
叔丁基(2S，3S)-1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-戊氧基-2-氨基甲酸酯化合物18的合成
化合物18的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：593.15；MS(ESI)m/z(M+1)+：594.15。
实施例19
(2S，3S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3- 甲基戊酰胺化合物19的合成
化合物19的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：493.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：494.03。
实施例20
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-4- 甲基-1-戊氧基-2-氨基甲酸酯化合物20的合成
化合物20的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：593.15；MS(ESI)m/z(M+1)+：594.15。
实施例21
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-4- 甲基戊酰胺化合物21的合成
化合物21的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：493.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：494.03。
实施例22
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-4-(甲硫基)-1-丁氧基-2-氨基甲酸酯化合物22的合成
化合物22的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：611.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：612.08。
实施例23
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲硫基)丁酰胺化合物23的合成
化合物23的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：511.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：512.12。
实施例24
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-1- 氧-3-丙苯基-2-氨基甲酸酯化合物24的合成
化合物24的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：627.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：628.13。
实施例25
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-丙苯基酰胺化合物25的合成
化合物25的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：527.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：528.09。
实施例26
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-丙氧基-2-氨基甲酸酯化合物26的合成
化合物26的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：643.13；MS(ESI)m/z(M+1)+：644.15。
实施例27
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-(4-羟基苯基)丙基酰胺化合物27的合成
化合物27的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：543.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：544.08。
实施例28
(S)-叔丁基4-氨基-1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-1，4-二丁氧基-2-氨基甲酸酯化合物28的合成
化合物28的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：595.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：594.11。
实施例29
(S)-2-氨基-氮1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)丁二酰胺化合物29的合成
化合物29的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：494.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：495.25。
实施例30
(S)-叔丁基5-氨基-1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-1，5-二丁氧基-2-氨基甲酸酯化合物30的合成
化合物30的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：608.13；MS(ESI)m/z(M+1)+：609.13。
实施例31
(S)-2-氨基-氮1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)戊二酰胺化合物31的合成
化合物31的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：508.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：509.30。
实施例32
(S)-叔丁基2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2- 羰基)吡咯-1-羧基酯化合物32的合成
化合物32的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：577.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：578.12。
实施例33
(S)-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)吡咯-1-酰胺化合物33的合成
化合物33的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：477.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：478.21。
实施例34
(S)-叔丁基-1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-5- 胍基-1-戊氧基-2-氨基甲酸酯化合物34的合成
化合物34的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：637.17；MS(ESI)m/z(M+1)+：636.17。
实施例35
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-5-胍基戊氧酰胺化合物35的合成
化合物35的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：536.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：537.21。
实施例36
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2- 羰基)3-(1氢-咪唑-4)-1-丙氧基-2-氨基甲酸酯化合物36的合成
化合物36的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：617.13；MS(ESI)m/z(M+1)+：618.13。
实施例37
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)3-(1氢- 咪唑-4)丙基酰胺化合物37的合成
化合物37的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：517.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：518.10。
实施例38
(S)-叔丁基6-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2- 氨基)6-己氧基-1，5-二氨基甲酸酯化合物38的合成
化合物38的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：508.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：509.15。
实施例39
(S)-2，6-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)己酰胺化合物39的合成
化合物39的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：651.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：652.18。
实施例40
(S)-叔丁基3-(叔丁氧羰基胺)-4-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-4-丁氧甲酸酯化合物40的合成
化合物40的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：651.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：652.18。
实施例41
(S)-3-氨基-4-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)4- 丁酸化合物41的合成
化合物41的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：495.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：496.04。
实施例42
(S)-叔丁基4-(叔丁氧羰基胺)-5-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-5-戊氧甲酸酯化合物42的合成
化合物42的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：665.17；MS(ESI)m/z(M+1)+：666.21。
实施例43
(S)-4-氨基-5-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)4- 戊酸化合物43的合成
化合物43的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：509.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：510.06。
实施例44
叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-甲基 -1-丙氧基-2-氨基甲酸酯化合物44的合成
化合物44的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：565.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：566.17。
实施例45
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-甲丙基酰胺化合物45的合成
化合物45的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：465.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：466.07。
实施例46
叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-羰基)环丙基氨基甲酸酯化合物46的合成
化合物46的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：563.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：564.13。
实施例47
1-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)环丙基羰基酰胺化合物47的合成
化合物47的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：463.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：463.05。
实施例48
方案2
N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物d的合成
在干燥100毫升的圆底烧瓶里加入N-(4-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-5-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物1(2.50g，8.87毫摩尔，1.00当量)后加入无水 (30毫升)和苯磺酰氯(1.14g，8.87毫摩尔，1.00当量)。反应体系在常温下反应24小时，反应结束后体系经浓缩后的粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后的纯品N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物d 2.62克(产率：70％)，Exact Mass(计算值)：422.03；MS(ESI)m/z(M+1)+：423.05。
N-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺化合物e的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物d(211mg，0.5毫摩尔，1.00当量)后加入乙醇(4 毫升)和6N盐酸(0.7毫升)。反应体系加入回流4小时后冷却到室温得到黄色沉淀。黄色沉淀经过滤、洗涤、干燥后得到纯品N-(5-(2-氨基-4- 甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺196mg(产率：80％)，Exact Mass(计算值)：483.02；MS(ESI)m/z(M+1)+：381.02。
(S)-氮1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)吡咯-1，2-工羰基酰胺化合物48的合成
在干燥的25毫升圆底烧瓶中加入N-(5-(2-氨基4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺化合物e(24mg，0.067mg，0.68当量)后加入无水(5毫升)，体系接着冷却到-40℃。N，N-二异丙基乙胺DIPEA(0.12毫升，0.5 毫摩尔，5.0当量)和三光气(24mg，0.067mg，0.68当量)分别加入。反应体系在-40℃反应30min后升温到室温接着反应2h。(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(22mg，0.2毫摩尔，2.0当量)加入后反应体系在室温下继续反应24h，反应结束后体系经浓缩后的粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-6％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后的纯品(S)-氮1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)吡咯-1，2-二羰基酰胺化合物48(产率：30％)，Exact Mass(计算值)：520.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：521.08。
实施例49
N-(2-(5-(6-氯-5-)苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-3，3-二甲基丁基酰胺化合物49的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶 -3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物3(44mg，0.10毫摩尔，1.00当量)后加入无水N，N二甲酰胺DMF(1毫升)，接着加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(57mg，0.15毫摩尔，1.5当量)，3，3-二甲基丁酸(26mg，0.15毫摩尔，1.5当量)和N，N-二异丙基乙胺 DIPEA(0.1毫升，0.5毫摩尔，5.00当量)反应体系在0℃下反应1h后，升温到室温接着反应14h。反应结束后溶剂在减压下除去得粗产品，粗产品用水稀释后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后的产品化合物49N-(2-(5-(6-氯-5-)苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-3，3-二甲基丁基酰胺27 mg(产率：50％)。Exact Mass(计算值)：535.11；MS(ESI)m/z(M+1)+： 536.11。
实施例50
2-乙酰-N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物50的合成
化合物50的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：479.95；MS(ESI)m/z(M+1)+：480.15。
实施例51
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基) 丙基酰胺化合物51的合成
化合物51的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：493.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：494.15。
实施例52
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基) 丁基酰胺化合物52的合成
化合物52的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：507.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：508.14。
实施例53
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-2，3-二甲基丁酰胺化合物53的合成
化合物53的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：535.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：536.17。
实施例54
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-2，2-二甲基丁酰胺化合物54的合成
化合物54的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：535.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：536.17。
实施例55
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基) 苯酰胺化合物55的合成
化合物55的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：541.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：542.06。
实施例56
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-3-甲基苯酰胺化合物56的合成
化合物56的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：555.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：556.06。
实施例57
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-2-甲基苯酰胺化合物57的合成
化合物57的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：555.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：556.06。
实施例58
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-4-甲基苯酰胺化合物58的合成
化合物58的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：555.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：556.06。
实施例59
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物59的合成
化合物59的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：609.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：610.12。
实施例60
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-苯乙酰胺)乙酰胺化合物60的合成
化合物60的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：555.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：556.06。
实施例61
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-(2-吡啶-2)乙酰胺)乙酰胺化合物61的合成
化合物61的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：556.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：557.12。
实施例62
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-(2-吡啶-3)乙酰胺)乙酰胺化合物62的合成
化合物62的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：556.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：557.12。
实施例63
方案3
叔丁基2-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物f的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2- 胺化合物1(240mg，1毫摩尔，1.00当量)后加入无水N，N-二甲酰胺DMF (3毫升)，接着加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(570mg，1.5毫摩尔，1.5当量)，N-叔丁氧羰基甘氨酸(263mg， 1.5毫摩尔，1.5当量)和DIPEA(0.89毫升，5.0毫摩尔，5.00当量)反应体系在0℃下反应1h后，升温到室温接着反应14h。反应结束后溶剂在减压下除去得粗产品，粗产品用水稀释后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后的产品化合物叔丁基2-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯 258mg(产率：65％)，Exact Mass(计算值)：397.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：398.10。
叔丁基2-(5-(5-苯酰胺-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物63的合成
在干燥25毫升的圆底烧瓶里加入叔丁基2-(5-(5-氨基-6-氯吡啶 -3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物f(40mg，0.1毫摩尔， 1.00当量)后加入无水四氢呋喃THF(1毫升)和苯甲酰氯(14mg，0.1毫摩尔，1.00当量)后加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA(0.035毫升，0.2毫摩尔， 2.00当量)。反应体系在常温下反应2小时，反应结束后体系经浓缩后的粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后的纯品叔丁基2-(5-(5-苯酰胺-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯25mg(产率：50％)，Exact Mass(计算值)：397.10； MS(ESI)m/z(M+1)+：502.10。
实施例64
氮5-(2-(2-苯酰胺-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯甲酰胺化合物64的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入叔丁基2-(5-(5-苯酰胺-6-氯吡啶-3)-4- 甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物63的合成(20mg)后加入乙酸乙酯(1毫升)，然后在室温下加入1毫升的4N盐酸(乙酸乙酯中) 溶液。反应体系在室温下反应30min后，经减压浓缩后的产物氮5-(2-(2- 苯酰胺-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯甲酰胺化合物64(产率：100％)，Exact Mass(计算值)：401.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：402.11。
实施例65
叔丁基2-(5-(5-联苯-4-羰基酰胺-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物65的合成
化合物65的合成通过使用类似于实施例63中化合物63所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：577.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：578.18。
实施例66
氮5-(2-(2-氨基乙酰胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)联苯-4-羰基酰胺化合物66的合成
化合物66的合成通过使用类似于实施例64中化合物64所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：577.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：578.18。
实施例67
叔丁基2-(5-(6-氯-5(3，5-二甲基苯甲酰胺)吡啶-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物67的合成
化合物67的合成通过使用类似于实施例63中化合物63所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：529.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：530.16。
实施例68
氮5-(2-(2-氨基乙酰胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)-3，5-二甲基苯甲酰胺化合物68的合成
化合物68的合成通过使用类似于实施例64中化合物64所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：429.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：430.15。
实施例69
叔丁基2-(5-(6-氯-5(3-氟-4-甲基苯甲酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物69的合成
化合物69的合成通过使用类似于实施例63中化合物63所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：533.13；MS(ESI)m/z(M+1)+：534.13。
实施例70
氮5-(2-(2-氨基乙酰胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺化合物70的合成
化合物70的合成通过使用类似于实施例64中化合物64所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：433.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：434.13。
实施例71
叔丁基2-(5-(6-氯-5(2-氟-6-甲基苯甲酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物71的合成
化合物71的合成通过使用类似于实施例63中化合物63所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：533.13；MS(ESI)m/z(M+1)+：534.13。
实施例72
氮5-(2-(2-氨基乙酰胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺化合物72的合成
化合物72的合成通过使用类似于实施例64中化合物64所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：433.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：434.13。
实施例73
叔丁基2-(5-(6-氯-5(4-甲基苯甲酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物73的合成
化合物73的合成通过使用类似于实施例63中化合物63所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：515.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：516.14。
实施例74
氮5-(2-(2-氨基乙酰胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)-4-甲基苯甲酰胺化合物74的合成
化合物74的合成通过使用类似于实施例64中化合物64所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：415.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：416.25。
实施例75
叔丁基2-(5-(5-(4-叔丁基苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物75的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入叔丁基2-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯(70mg，0.18毫摩尔，1.00当量)，吡啶 (2毫升)和4-叔丁基苯磺酰胺(81mg，0.35毫摩尔，2.00当量)，接着反应体系在氩气保护下回流24小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后的纯品化合物75 叔丁基2-(5-(5-(4-叔丁基苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2- 乙氧基氨基甲酸酯53mg(产率：49％)，Exact Mass(计算值)：593.15； MS(ESI)m/z(M+1)+：594.15。
实施例76
2-氨基-氮-(5-(5-(4-叔丁基苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物76的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入叔丁基2-(5-(5-(4-叔丁基苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯(20mg)后加入乙酸乙酯(1毫升)，然后在室温下加入1毫升的4N盐酸(乙酸乙酯中) 溶液。反应体系在室温下反应30min后，经减压浓缩后的产物2-氨基- 氮-(5-(5-(4-叔丁基苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺(产率： 98％)，Exact Mass(计算值)：493.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：494.11。
实施例77
叔丁基2-(5-(6-氯-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2- 氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物77的合成
化合物77的合成通过使用类似于实施例75中化合物75所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：605.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：606.10。
实施例78
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2) 乙酰胺化合物78的合成
化合物78的合成通过使用类似于实施例76中化合物76所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：505.03；MS(ESI)m/z(M+1)+：506.12。
实施例79
叔丁基2-(5-(6-氯-5-(4-异丙基苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物79的合成
化合物79的合成通过使用类似于实施例75中化合物75所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：579.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：580.14。
实施例80
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(4-异丙基苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物80的合成
化合物80的合成通过使用类似于实施例76中化合物76所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：479.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：480.10。
实施例81
叔丁基2-(5-(6-氯-5-(4-甲基苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物81的合成
化合物81的合成通过使用类似于实施例75中化合物75所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：551.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：552.12。
实施例82
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(4-甲基苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物82的合成
化合物82的合成通过使用类似于实施例76中化合物76所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：451.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：452.08。
实施例83
叔丁基2-(5-(5(联苯-4-苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基) -2-乙氧基氨基甲酸酯化合物83的合成
化合物83的合成通过使用类似于实施例75中化合物75所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：613.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：614.13。
实施例84
2-氨基-氮-(5-(5(联苯-4-苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物84的合成
化合物84的合成通过使用类似于实施例76中化合物76所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：513.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：513.11。
实施例85
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(2，6-二氟苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物85的合成
化合物85的合成通过使用类似于实施例76中化合物76所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：473.02；MS(ESI)m/z(M+1)+：474.12。
实施例86
叔丁基2-(5-(6-氯-5-(2，6-二氯苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物86的合成
化合物86的合成通过使用类似于实施例75中化合物75所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：573.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：574.11。
实施例87
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基) 苯甲胺化合物87的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入2-胺基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶 -3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺(30mg，0.069毫摩尔，1.00当量)，四氢呋喃THF (1毫升)，苯甲酰氯(11mg，0.075毫摩尔，1.10当量)和N，N-二异丙基乙基胺DIPEA(18mg，0.135毫摩尔，2.00当量)，接着反应体系在氩气保护下反应1小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后的纯品氮-(2-(5-(6-氯 -5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)苯甲酰胺18mg(产率：50％)，Exact Mass(计算值)：541.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：542.06。
实施例88
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基) 苯甲酰胺化合物88的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3) 苯磺酰胺(26mg，0.069毫摩尔，1.00当量)，四氢呋喃THF(1毫升)，苯甲酰氯(11mg，0.075毫摩尔，1.10当量)和N，N-二异丙基乙基胺DIPEA (18mg，0.135毫摩尔，2.00当量)，接着反应体系在氩气保护下反应1小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后的纯品氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺) 吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)苯甲酰胺20mg(产率：60％)， Exact Mass(计算值)：484.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：485.02。
实施例89
N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-苯乙酰胺化合物 89的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3) 苯磺酰胺(26mg，0.069毫摩尔，1.00当量)，N，N-二甲酰胺DMF(1毫升)，苯乙酸(10mg，0.075毫摩尔，1.10当量)，HATU(28mg，0.075毫摩尔， 1.10当量)和N，N-二异丙基乙基胺DIPEA(18mg，0.135毫摩尔，2.00当量)，接着反应体系在氩气保护下反应14小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后的纯品N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-苯乙酰胺22mg(产率：65％)，ExactMass(计算值)：498.06；MS(ESI) m/z(M+1)+：499.02。
实施例90
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)丙基酰胺化合物90 的合成
化合物90的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：436.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：437.12。
实施例91
2-氯-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙基酰胺化合物91的合成
化合物91的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：455.99；MS(ESI)m/z(M+1)+：457.36。
实施例92
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)环丙基羰基酰胺化合物92的合成
化合物92的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：448.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：449.05。
实施例93
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)环戊基羰基酰胺化合物93的合成
化合物93的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：476.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：477.07。
实施例94
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)环己基羰基酰胺化合物94的合成
化合物94的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：490.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：490.13。
实施例95
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)苯甲基酰胺化合物 95的合成
化合物95的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：484.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：485.10。
实施例96
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-苯乙基酰胺化合物96的合成
化合物96的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：498.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：499.08。
实施例97
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-(吡啶-2)乙基酰胺化合物97的合成
化合物97的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：499.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：500.11。
实施例98
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-(吡啶-3)乙基酰胺化合物98的合成
化合物98的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：499.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：500.11。
实施例99
方案4
乙基4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酯化合物g的合成
在200毫升的圆底烧瓶中加入乙基4-氯-2-(甲基噻唑)嘧啶-5-羰基酯(5.0g，21.5毫摩尔，1.00当量)，四氢呋喃THF(100毫升)，三乙胺(6.9 毫升，49.45毫摩尔，2.3当量)和甲胺盐酸盐(2.70g，49.45毫摩尔，2.3当量)。反应体系在0℃下反应1小时后加热到室温继续反应5小时。反应完成后，体系经用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后有机相浓缩后的产品乙基4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酯4.6g(产率：94％)，Exact Mass(计算值)：227.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：228.07。
4-(甲胺基)-2-(甲基噻唑)嘧啶-5-羰基酸化合物h的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入乙基4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酯(1.0g，4.4毫摩尔，1.00当量)，甲醇(50毫升)和1N NaOH(22毫升，22毫摩尔，5.0当量)。反应体系在室温下反应20小时，然后体系用 1N盐酸调节pH到3，得到的白色沉淀经过滤，洗涤、干燥后的产品4-(甲胺基)-2-(甲基噻唑)嘧啶-5-羰基酸0.74g(产率：85％)，Exact Mass(计算值)：199.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：200.05。
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酸化合物99的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶 -3-)苯磺酰胺(26mg，0.069毫摩尔，1.00当量)，N，N-二甲酰胺DMF(1毫升)，4-(甲胺基)-2-(甲基噻唑)嘧啶-5-羰基酸(15mg，0.075毫摩尔，1.10 当量)，HATU(28mg，0.075毫摩尔，1.10当量)和N，N-异丙基乙基胺 DIPEA(18mg，0.135毫摩尔，2.00当量)，接着反应体系在氩气保护下反应14小时。接着反应体系在氩气保护下反应14小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后的纯品氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酸12mg(产率：30％)，ExactMass(计算值)： 561.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：562.30。
实施例100
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲胺基)-2-(甲基砜)嘧啶-5-羰基酸化合物100的合成
在25毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酸(12mg，0.021毫摩尔，1.00 当量)，过氧间氯苯甲酸mCPBA(9mg，0.047毫摩尔，2.2当量)，接着反应体系在氩气保护下反应14小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后的纯品氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲胺基)-2-(甲基砜)嘧啶-5-羰基酸3mg(产率：25％)，Exact Mass(计算值)：593.04； MS(ESI)m/z(M+1)+：594.05。
实施例101
方案5
乙基4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基化合物i的合成
在200毫升的圆底烧瓶中加入乙基4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5- 羰基酯(4.56g，20.0毫摩尔，1.00当量)，THF(20毫升)，DIBAL(12毫升， 24毫摩尔，1.2当量，2.0M四氢呋喃THF溶液)。反应体系在-78℃下反应2小时后加如NH4Cl淬灭。反应完成后，体系经用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后有机相浓缩后的产品乙基4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基2.2g(产率： 60％)，Exact Mass(计算值)：183.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：184.05。
(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物j的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(2氨基-4-甲基噻唑5)-2-氯吡啶-3) 苯磺酰胺(200mg，0.41毫摩尔，1.00当量)，有机相浓缩后的产品乙基 4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基(75mg，0.41毫摩尔，1.00当量)， AcOH(0.05毫升，0.82毫摩尔，2.00当量)和甲醇(5毫升)。反应体系在回流5天，反应完成后浓缩溶液的粗品(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺，Exact Mass(计算值)：545.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：546.09。
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基) 噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物101的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入粗品(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺，甲醇(5毫升)和NaBH3(CN)(505mg)。反应体系在室温下反应5小时，反应完成后，体系经用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后有机相浓缩后的粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后的纯品氮-(2-氯 -5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3) 苯磺酰胺22mg(产率：10％)，ExactMass(计算值)：547.07；MS(ESI) m/z(M+1)+：548.10。
实施例102
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲基砜)嘧啶-5)亚甲基氨基) 噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物102的合成
在25毫升圆底烧瓶中加入氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺(22mg，0.04毫摩尔， 1.00当量)，mCPBA(18mg，0.088毫摩尔，2.2当量)，接着反应体系在氩气保护下反应14小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后的纯品氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲基砜)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺2.3mg(产率：10％)，Exact Mass(计算值)：579.06；MS(ESI) m/z(M+1)+：580.30.
实施例103
方案5
(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(2-苯乙基业胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物k的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶 -3-)苯磺酰胺(200mg，0.41毫摩尔，1.00当量)，苯乙醛(49mg，0.41毫摩尔，1.00当量)，AcOH(0.05毫升，0.82毫摩尔，2.00当量)和甲醇(5毫升)。反应体系在回流5天，反应完成后浓缩溶液的粗品(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(2-苯乙基亚胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺，Exact Mass(计算值)： 482.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：483.08。
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(苯乙氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物 103的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入粗品(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(2-苯乙基亚胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺，甲醇(5毫升)和NaBH3(CN)(505mg)。反应体系在室温下反应5小时，反应完成后，体系经用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后有机相浓缩后的粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后的纯品氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(苯乙氨基)噻唑-5) 吡啶-3)苯磺酰胺19mg(产率：10％)，Exact Mass(计算值)：484.08； MS(ESI)m/z(M+1)+：485.10。
实施例104
氮-(5-(2-(苯甲胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺化合物104 的合成
化合物104的合成通过使用类似于实施例103中化合物103所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：470.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：471.10。
实施例105
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(2-(吡啶-2)乙胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物105的合成
化合物105的合成通过使用类似于实施例103中化合物103所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：485.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：486.01。
实施例106
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(2-(吡啶-3)乙胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物106的合成
化合物106的合成通过使用类似于实施例103中化合物103所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：485.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：486.11。
实施例107
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(3-苯丙基胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物 107的合成
化合物107的合成通过使用类似于实施例103中化合物103所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：498.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：499.11。
实施例108
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(4-苯丁基胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物 108的合成
化合物108的合成通过使用类似于实施例103中化合物103所述的步骤完成。ExactMass(计算值)：512.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：513.12。
实施例109
体外抑制活性(酶活)测定
体外酶活实验测定化合物对PI3K家族I型激酶(PI3Kα、PI3Kβ、 PI3Kδ、PI3Kγ)、II型激酶(PIK3C2A、PIK3C2B)、III型激酶(VPS34) 的IC50值。蛋白激酶PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kγ、PIK3C2A、PIK3C2B、 VPS34均购自Invitrogen(美国)；蛋白激酶PI3Kβ购自sigma(美国)；三种底物PIP2∶PS、PI和PI∶PS均购自Invitrogen(美国)。
分别取稀释至一定浓度的蛋白激酶PI3Kα5.4μL(终浓度为0.16 ng/μL)、PI3Kβ5.4μL(终浓度为6ng/μL)、PI3Kδ5.4μL(终浓度为1 ng/μL)、PI3Kγ5.4μL(终浓度为5ng/μL)、PIK3C2A 5.4μL(终浓度为5 ng/μL)、PIK3C2B 5.4μL(终浓度为10ng/μL)、VPS345.4μL(终浓度为 1.2ng/μL)，分别与梯度稀释的药物化合物各1μL室温反应1h(药物终浓度分别为10μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、 0.001μM)。
向上述PI3K家族I型激酶各反应管中加入ATP和底物PIP2∶PS混合物共6μL(激酶PI3Kα、PI3Kβ反应体系中ATP终浓度为10μM，激酶 PI3Kδ、PI3Kγ反应体系中ATP终浓度为50μM，底物PIP2∶PS终浓度均为50μM)，37℃反应1h。反应缓冲液为50mMHepes(pH 7.5)，3mMMgCl2，1mM EGTA，100mMNaCl，0.03％CHAPS。
向上述PI3K家族II型激酶各反应管中加入ATP和底物PI混合物共 6μL(终浓度分别为50μM和100μM)，37℃反应1h。反应缓冲液为 50mMHepes(pH 7.5)，3mM MgCl2，1mMEGTA，100mMNaCl，0.03％ CHAPS。
向上述PI3K家族III型激酶各反应管中加入ATP和底物PI∶PS混合物共6μL(终浓度分别为50μM和100μM)，37℃反应1h。反应缓冲液为50mMHepes(pH 7.5)，0.1％CHAPS，1mMEGTA。
向上述III型PI4K激酶各反应管中加入ATP和PI∶PS底物混合物共6 μL(终浓度分别为50μM和100μM)，37℃反应1h。反应缓冲液为20 mMTris pH(7.5)，5mM MgCl2，0.5mMEGTA，0.4％Triton X-100。
取5μL反应后的激酶溶液于384孔板(Coming，美国)中，加入5μLADP-GloTM(Promega，美国)试剂，室温反应40min以终止激酶反应并消耗完剩余的ATP；
加入10μL激酶检测试剂将ADP转化成ATP，使用偶联的萤光素酶 /萤光素反应检测新合成的ATP，利用Envision读数后作图，计算 Graphpad IC50值，实验结果见表2。
表2.体外抑制活性(酶活)的测定结果
实施例110
PI3激酶抑制剂对癌细胞增殖的影响
通过测试PI3激酶抑制剂对癌细胞增殖的影响，我们进一步评估了化合物5、化合物7、化合物11、化合物76以及对照药CAL-101、 GDC-0941对癌细胞的生长的影响，我们还进一步评估了化合物5、化合物7、化合物11、化合物76抑制癌细胞增殖的选择性。实施例中我们选用了弥漫性组织淋巴瘤细胞SU-DHL-2、弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系TMD8、B-细胞淋巴癌细胞U2932、人T细胞淋巴瘤细胞PF-382、急性髓系白血病细胞株(acute myelocyticleukemia，AML)MV-4-11、 CMK、U-937、急性早幼粒细胞白血病细胞株NB-4(Lu+)、急性髓系白血病细胞株(acute myelocytic leukemia，AML)HL-60、人急性髓性白血病细胞株OCI-AML-2、人急性髓性白血病细胞株OCI-AML-3、急性髓系白血病细胞株(acute myelocyticleukemia，AML)MOLM-13，急性髓系白血病细胞株(acute myelocytic leukemia，AML)MOLM-14、人B-细胞性白血病细胞株(acute lymphoblastic leukemia，ALL)NALM-6、人急性髓性白血病细胞株NOMO-1、MDS-RAEB(骨髓增生异常综合征-原始细胞增多型)细胞株SKM-1、人红白细胞白血病细胞HEL、人B细胞淋巴瘤HT、人Burkitt′s淋巴瘤细胞Namalwa、B-淋巴癌细胞Ramos、 Hs505T、人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEC-1、人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEC-2、MEG-01、血癌细胞K562、慢性髓性白血病Ku812、弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系OCI-LY10、人EB病毒感染的人外周淋巴细胞JVM-2、人套细胞淋巴瘤(mantel celllymphoma，MCL) 细胞REC-1，以上细胞均购自ATCC。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、 0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM) 的化合物5、化合物7、化合物11、化合物76、CAL-101及化合物 GDC-0941分别加入到上述细胞中，并孵育72小时，用Cell(Promega，美国)化学自发光法细胞活力检测试剂盒，通过对活细胞中的ATP进行定量测定来检测活细胞数目。具体表现见(表3)
表3.对癌细胞生长的影响(结果表示为IC50值，单位为μM)
实施例111
细胞上信号通路的影响
在MOLM-13细胞株、MOLM-14细胞株、REC-1细胞株、MEC-1 细胞株、HT细胞株上(均购自ATCC)，通过测定许多细胞生物化学终点和功能性终点，评估了化合物11对细胞中相关的蛋白激酶S6K、AKT、 FOX01、PRAS40、4EBP1、GSK-3beta的影响。用不同浓度0μM、0.1 μM、0.3μM、1μM、3μM的化合物11以及1μM的CAL-101分别处理 MOLM-13细胞株、MOLM-14细胞株、REC-1细胞株、MEC-1细胞株、 HT细胞株上五株细胞1小时后，收集样品。测定化合物11对这个五细胞株中的S6K、AKT(Thr308)、AKT(Scr473)、FOX01、PRAS40、4EBP1、 GSK-3beta磷酸化的影响(图1)。
实施例112
细胞凋亡的影响
为了证明用药以后细胞的死亡是通过凋亡还是坏死，在血癌细胞 MOLM-13细胞株及REC-1细胞株中，检测了化合物11在细胞中对与细胞凋亡密切相关的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3蛋白剪切的影响。用不同浓度0μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM的化合物11处理血癌细胞MOLM-13和REC-1然后分别在12小时、24小时、48小时后收集细胞。用Western Blot检测不同浓度的药在不同时间段对DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切蛋白的影响。
实验结果如图2所示：在MOLM-13和REC-1细胞中，仅作用12 小时后，就能够看到有部分DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶 PARP的剪切。这证明了化合物11能够引MOLM-13和REC-1细胞的凋亡。
Claims (9)
1.一种PI3K激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐：
其中：
Y为
W为N；
Z为
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、和C1-C4烷基；
R3为甲基；
R4为氯；
R6和R7各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
R8选自氨基、被叔丁氧羰基取代的氨基、和-NH-(CO)-苯基。
2.如权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂，其中所述式I的化合物或其药学可接受的盐选自以下化合物
。
3.一种药物组合物，其包括如权利要求1或2所述的PI3K激酶抑制剂、药学上可接受的载体或赋形剂、以及任选的其它治疗剂。
4.一种用于非治疗目的的抑制细胞中的PI3K激酶活性的方法，包括将所述细胞与如权利要求1或2所述的PI3K激酶抑制剂、或如权利要求3所述的药物组合物相接触。
5.如权利要求1或2所述的PI3K激酶抑制剂或如权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗由PI3K激酶介导的病症的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述由PI3K激酶介导的病症为炎性或阻塞性气道疾病。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述炎性或阻塞性气道疾病选自哮喘、急性肺损伤、成人型/急性呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺病、支气管炎、或其组合。
8.如权利要求5所述的用途，其中所述由PI3K激酶介导的病症选自：呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、动脉粥样硬化、糖尿病、中风、肥胖症或再狭窄、白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、瘤形成、或其组合。
9.如权利要求5所述的用途，其中所述由PI3K激酶介导的病症为选自以下的增殖性疾病：结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、膜腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑瘤、颈癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、白血病和淋巴癌。
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