WO2016101553A1 - 一种新型的pi3k激酶抑制剂 - Google Patents

一种新型的pi3k激酶抑制剂 Download PDF

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WO2016101553A1
WO2016101553A1 PCT/CN2015/081240 CN2015081240W WO2016101553A1 WO 2016101553 A1 WO2016101553 A1 WO 2016101553A1 CN 2015081240 W CN2015081240 W CN 2015081240W WO 2016101553 A1 WO2016101553 A1 WO 2016101553A1
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compound
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cancer
amino
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刘青松
刘静
张欣
梁小飞
刘晓川
刘娟娟
陈程
赵铮
王傲莉
王文超
吴宏
王蓓蕾
王黎
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中国科学院合肥物质科学研究院
合肥合源药业有限公司
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present application relates to a class of compounds which are inhibitors of phosphatidyl alcohol 3-kinase (PI3K), pharmaceutical compositions comprising these compounds, and the use of these compounds and compositions for the treatment of conditions mediated by PI3K kinase activation, in particular Uses and methods of cancer and other cell proliferative disorders.
  • PI3K phosphatidyl alcohol 3-kinase
  • Phosphatidylinositol 3-kinase is a lipid kinase consisting of a regulatory subunit, p85 or p101, and a catalytic subunit, p110, by catalyzing phosphatidylinositol 4,5-diphosphate (phosphatidylinositol 4).
  • phosphatidylinositol 4 phosphatidylinositol 4
  • 5-bisphosphate, PIP2 phosphorylate to phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3) and activate downstream Akt, etc., thereby promoting cell proliferation, survival and metabolism. Play a key role. Due to the close relationship between PI3K and diseases such as cancer, the development of inhibitors targeting PI3K has attracted the attention of the international pharmaceutical industry.
  • the PI3Ks family can be divided into four categories: type I, type II, type III and type IV.
  • type I PI3K is divided into four subtypes of PI3K ⁇ , PI3K ⁇ , PI3K ⁇ and PI3K ⁇ according to the catalytic subunit (Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 627-644).
  • the four subtypes of type I PI3K have high homology in their structural composition, their physiological functions have some overlap, but due to the different peripheral structures of their active pockets, they play a role in the development of function and cancer. Different roles.
  • Phosphatidylinositol-3-kinase is a key signaling molecule in many life activities.
  • the PI3K-mediated signaling pathway (PI3K/Akt/m-TOR) controls a number of cellular biological processes critical for tumorigenesis, including cell proliferation, apoptosis, transcription, translation, metabolism, angiogenesis, and cell cycle Regulation and so on.
  • this signaling pathway has a higher probability of genetic alterations such as gene mutation, gene amplification, and gene rearrangement than other signaling pathways, and thus is closely related to tumor development, metastasis, and drug resistance. Therefore, PI3K inhibitors have unique advantages in inhibiting tumor cell proliferation, inducing tumor cell apoptosis, and reversing tumor cell resistance, and can be administered alone or in combination with other targeted drugs.
  • the present invention relates to a PI3K kinase inhibitor comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite or prodrug thereof:
  • W is N or CH
  • Z is selected from An aralkyl group optionally substituted by 1 to 3 R11, a heteroarylalkyl group optionally substituted by 1 to 3 R11;
  • R1 and R2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, thiol, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkane, optionally substituted with a 5 or 6-membered heterocyclic ring containing at least one hetero atom selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • R3 is hydrogen or a C1-C4 alkyl group
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, and C1-C4 alkoxy;
  • R5 is selected from a C1-C8 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 heterocycloalkyl group in which N is optionally substituted with an amino protecting group, and optionally C in a heterocyclic ring.
  • R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, decyl, C1-C8 alkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 aminoalkyl, C1-C8 aminoalkyl substituted with amino protecting group, C1-C8 Hydroxyalkyl, C1-C8 mercaptoalkyl, methylthio-(C1-C8)alkyl, carboxy-(C1-C8)alkyl, C1-C4 alkoxy-carbonyl-(C1-C8)alkyl, a C1-C8 cyanoalkyl group, a carboxy-(C1-C8) alkoxy group, an aralkyl group optionally substituted with from 1 to 3 R10 groups, a C1-C8 alkyl amide, a C1-C8 alkyl hydrazine, And a heteroarylalkyl group optionally substituted with 1-3 R10 groups, or R6 together with R
  • R8 is selected from the group consisting of hydrogen, an amino group, an amino group substituted with an amino protecting group, -NH-(CO)-R9;
  • R9 is selected from the group consisting of C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, aryl optionally substituted with 1-3 R10 groups, aralkyl optionally substituted with 1-3 R10 groups, a heteroaryl group optionally substituted with 1-3 R10 groups, and a heteroarylalkyl group optionally substituted with 1-3 R10 groups;
  • R10 is independently selected from the group consisting of hydroxyl, C1-C8 alkyl and C1-C8 haloalkyl;
  • R11 is independently selected from -NH- (C1-C4) alkyl, -S- (C1-C4) alkyl and - (SO 2) - (C1 -C4) alkyl;
  • amino protecting group is independently selected from the group consisting of tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), benzyl (Bn) and p-methoxyphenyl (PMP).
  • the application provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite or prodrug thereof, and pharmaceutically acceptable An acceptable carrier or excipient, and optionally other therapeutic agents.
  • the present application relates to a method for inhibiting phosphatidyl alcohol 3-kinase (PI3K) activity comprising administering a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite or prodrug thereof, Or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I.
  • PI3K phosphatidyl alcohol 3-kinase
  • the present application relates to a method for treating, preventing or ameliorating a disease mediated by phosphatidylinositol 3-kinase comprising administering to a subject a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, An ester, acid, metabolite or prodrug, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I.
  • the invention relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, for use in the preparation of Use in the treatment of a medicament mediated by phosphatidylinositol 3-kinase.
  • Figure 1 shows the effect of Compound 11 on the cellular signaling pathways of MOLM-13 (a), MOLM-14 (b), REC-1 (c), MEC-1 (d), and HT (e).
  • Figure 2 shows the effect of Compound 11 on apoptosis of MOLM-13 (a), REC-1 (b) cells.
  • the present invention employs conventional methods such as mass spectrometry, NMR, HPLC, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA techniques, and pharmacology within the skill of the art.
  • naming and laboratory operations and techniques chemically related to analytical chemistry, synthetic organic chemistry, and medical and pharmaceutical chemistry described herein are known to those skilled in the art.
  • the foregoing techniques and procedures can be carried out by conventional methods well known in the art and described in various general and more specific documents, which are cited and discussed in this specification.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon group which may be a branched or straight chain alkyl group. Depending on the structure, the alkyl group may be a monovalent group or a divalent group (i.e., an alkylene group). In the present invention, the alkyl group is preferably a "lower alkyl group” having 1-8 (preferably 1 to 6) carbon atoms. Typical alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
  • Alkoxy means an -O-alkyl group wherein alkyl is as defined herein. Typical alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, and the like.
  • Alkoxyalkyl means an alkyl group, as defined herein, substituted by an alkoxy group, as defined herein.
  • alkylamino refers to an amino group substituted with an alkyl group as defined herein.
  • aminoalkyl refers to an alkyl group as defined herein substituted with an amino group.
  • C1-C8 aminoalkyl or the term “amino-(C1-C8)alkyl” means that the C1-C8 alkyl group is substituted with an amino group.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group, as defined herein, substituted by a hydroxy group.
  • C1-C8 hydroxyalkyl means that the C1-C8 alkyl group is substituted by a hydroxy group.
  • mercaptoalkyl refers to an alkyl group as defined herein substituted with a thiol group.
  • C1-C8 mercaptoalkyl means that the C1-C8 alkyl group is substituted by a thiol group.
  • alkylamide refers to a - alkyl -CO-NH 2 group.
  • alkyl oxime refers to -alkyl
  • alkylcarboxyalkyl ester refers to an -alkyl-COO-alkyl group.
  • amido refers to a carboxylic acid functional group generated after the condensation with ammonia, expressed as -CO-NH-, such as acetamide means CH 3 -CO-NH-; term “aminoacyl” or “amino group” or “carbamoyl” refers to NH 2 -CO-.
  • alkylcarbonyl refers to a carbonyl group further substituted with an alkyl group.
  • alkoxycarbonyl refers to a carbonyl group further substituted with an alkoxy group.
  • aryl means that the planar ring has a delocalized ⁇ -electron system and contains 4n+2 ⁇ electrons, where n is an integer.
  • the aryl ring may be composed of five, six, seven, eight, nine or more than nine atoms.
  • the aryl group can be optionally substituted.
  • aryl includes carbocyclic aryl (eg phenyl) and heterocyclic aryl (or "heteroaryl” or “heteroaryl”) groups (eg pyridine).
  • the term includes monocyclic or fused-ring polycyclic (ie, rings that share adjacent pairs of carbon atoms) groups.
  • aryl as used herein means that each of the atoms constituting the ring in the aryl ring is a carbon atom.
  • the aryl ring may be composed of five, six, seven, eight, nine or more than nine atoms.
  • the aryl group can be optionally substituted. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl, fluorenyl, and fluorenyl.
  • the aryl group may be a monovalent group or a divalent group (ie, an arylene group).
  • Alkyl(aryl) or “arylalkyl” or “aralkyl” means an alkyl group, as defined herein, substituted by an aryl group, as defined herein.
  • Non-limiting alkyl (aryl) groups include benzyl, phenethyl and the like.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic or polycyclic group containing only carbon and hydrogen.
  • the cycloalkyl group includes a group having 3 to 10 ring atoms.
  • the cycloalkyl group may be a monovalent group or a divalent group (for example, a cycloalkylene group).
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, more preferably a "lower cycloalkyl group” having 3 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl (cycloalkyl) means an alkyl group, as defined herein, substituted by a cycloalkyl group, as defined herein.
  • Non-limiting alkyl (cycloalkyl) includes cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, ring Hexylmethyl and the like.
  • heteroalkyl as used herein means that one or more of the backbone chains of the alkyl groups defined herein are heteroatoms such as oxygen, nitrogen, sulfur, silicon, phosphorus or combinations thereof.
  • the heteroatom(s) may be located anywhere within the heteroalkyl group or at a position where the heteroalkyl group is attached to the remainder of the molecule.
  • heteroaryl refers to a ring heteroatom comprising one or more selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur in the aryl group.
  • the N-containing "heteroaryl” moiety means that at least one of the backbone atoms in the ring of the aryl group is a nitrogen atom.
  • the heteroaryl group can be a monovalent group or a divalent group (ie, a heteroarylene group).
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazole , isothiazolyl, pyrrolyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyridazinyl, pyridazinyl, isoindole Mercapto, pteridinyl, fluorenyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, naphthalene Pyridyl and
  • alkyl (heteroaryl) or “heteroarylalkyl” or “heteroaralkyl” refers to an alkyl group, as defined herein, substituted by a heteroaryl group, as defined herein.
  • heterocycloalkyl as used herein means that one or more of the atoms constituting the ring in the non-aryl ring is a hetero atom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the heterocycloalkyl ring may be composed of three, four, five, six, seven, eight, nine or more than nine atoms.
  • the heterocycloalkyl ring can be optionally substituted.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, lactams, lactones, cyclic imines, cyclic thioimines, cyclic carbamates, tetrahydrothiopyrans, 4H-pyrans, tetrahydropyrans, piperidines, 1,3-dioxin, 1,3-dioxane, 1,4-dioxin, 1,4-dioxane, piperazine, 1,3-oxathiane, 1,4- Oxetane, 1,4-oxathiane, tetrahydro-1,4-thiazine, 2H-1,2-oxazine, maleimide, succinimide, bar Bitoteric acid, thiobarbituric acid, dioxopiperazine, hydantoin, dihydrouracil, morpholine, trioxane, hexahydro-1,3,5-triazine, tetrahydrothiophene, Te
  • halo or halogen refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • haloalkyl embraces alkyl wherein at least one hydrogen is replaced by a halogen atom. In certain embodiments, if two or more hydrogen atoms are replaced by a halogen atom, the halogen atoms are the same or different from each other.
  • optionally substituted or “substituted” means that the group mentioned may be substituted by one or more additional groups, each of which is independently and independently selected from alkyl, cycloalkyl , aryl, heteroaryl, hydroxy, alkoxy, cyano, halogen, aminoacyl, amide, nitro, haloalkyl, amino, and the like.
  • the term “inhibiting,” “inhibiting,” or “inhibiting,” a kinase refers to inhibition of phosphotransferase activity.
  • a “metabolite” of a compound disclosed herein is a derivative of a compound formed when the compound is metabolized.
  • active metabolite refers to a biologically active derivative of a compound formed when the compound is metabolized.
  • the term “metabolized” refers to the sum of the processes by which a particular substance is altered by an organism (including but not limited to hydrolysis reactions and reactions catalyzed by enzymes, such as oxidation reactions). Thus, an enzyme can produce a specific structural transformation into a compound.
  • cytochrome P450 catalyzes various oxidation and reduction reactions
  • glucosinolate diphosphate catalyzes the conversion of activated glucuronic acid molecules to aromatic alcohols, aliphatic alcohols, carboxylic acids, amines, and free sulfhydryl groups.
  • Metabolites of the compounds disclosed herein can be identified by administering the compound to a host and analyzing tissue samples from the host, or by incubating the compound with hepatocytes in vitro and analyzing the resulting compound. Both methods are known in the art.
  • the metabolite of the compound is formed by an oxidation process and corresponds to the corresponding hydroxyl-containing compound.
  • the compound is metabolized to a pharmaceutically active metabolite.
  • modulate refers to interacting directly or indirectly with a target to alter the activity of the target, by way of example only, including enhancing the activity of the target, inhibiting the activity of the target, limiting the activity of the target, or prolonging the activity of the target.
  • IC 50 refers to a 50% of the maximum effect is obtained in the analysis of the inhibition effect of such measurement, concentration or dosage.
  • EC 50 refers to a measured dose, concentration or amount of a compound, at a dose of 50% of maximal expression of the compound to induce, stimulate or enhance a particular reaction assays rely on specific reaction caused.
  • the present invention relates to a PI3K kinase inhibitor comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite or prodrug thereof:
  • W is N or CH
  • Z is selected from An aralkyl group optionally substituted with 1-3 R11 (wherein the aralkyl group is preferably a (C1-C4) alkyl group substituted by an aryl group), a heteroarylalkyl group optionally substituted by 1-3 R11 (wherein The heteroarylalkyl group is preferably a C1-C4 alkyl group substituted by a heteroaryl group;
  • R1 and R2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, thiol, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkane, optionally substituted with a 5 or 6-membered heterocyclic ring containing at least one hetero atom selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • R3 is hydrogen or a C1-C4 alkyl group
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, and C1-C4 alkoxy;
  • R5 is selected from a C1-C8 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 heterocycloalkyl group in which N is optionally substituted with an amino protecting group, and optionally C in a heterocyclic ring.
  • R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, decyl, C1-C8 alkyl, C1-C8 halide Alkenyl, C1-C8 alkylamino, C1-C8 aminoalkyl, C1-C8 alkylamino substituted by amino protecting group, C1-C8 aminoalkyl substituted by amino protecting group, C1-C8 alkane Hydroxy, C1-C8 hydroxyalkyl, C1-C8 alkyl fluorenyl, C1-C8 alkylalkyl, C1-C8 alkylmethylthio, methylthio-(C1-C8)alkyl, C1-C8 alkyl Carboxyl, carboxy-(C1-C8)alkyl, C1-C8 alkylcarboxy(C1-C4)alkyl, C1-C4 alkoxy-carbonyl-(C1-C8)alkyl, C1-C8 alkyl
  • R8 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, substituted amino, -NH-(CO)-R9;
  • R9 is selected from the group consisting of C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, aryl optionally substituted with 1-3 R10 groups, aralkyl optionally substituted with 1-3 R10 groups, a heteroaryl group optionally substituted with 1-3 R10 groups, and a heteroarylalkyl group optionally substituted with 1-3 R10 groups;
  • R10 is independently selected from the group consisting of hydroxyl, C1-C8 alkyl and C1-C8 haloalkyl;
  • R11 is independently selected from -NH- (C1-C4) alkyl, -S- (C1-C4) alkyl and - (SO 2) - (C1 -C4) alkyl;
  • amino protecting group is independently selected from the group consisting of tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), benzyl (Bn) and p-methoxyphenyl (PMP).
  • W is preferably nitrogen.
  • R1 and R2 are preferably independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen (eg, fluoro, chloro, bromo), C1-C4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl) , a C1-C4 haloalkyl group (such as trifluoromethyl, difluoromethyl, chloromethyl), and an aryl group (such as phenyl);
  • halogen eg, fluoro, chloro, bromo
  • C1-C4 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl
  • a C1-C4 haloalkyl group such as trifluoromethyl, difluoromethyl, chloromethyl
  • aryl group such as phenyl
  • R3 is preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, or isopropyl.
  • R4 is preferably hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine), C1-C4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl), C1-C4 alkyl halide a group (such as trifluoromethyl, difluoromethyl, chloromethyl), or a C1-C4 alkoxy group (such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy);
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine
  • C1-C4 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl
  • C1-C4 alkyl halide a group such as trifluoromethyl, difluoromethyl, chloromethyl
  • a C1-C4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy
  • R5 is preferably C1-C4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl), C1-C4 haloalkyl (eg, chloromethyl), C3-C6 ring Alkyl (such as cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl), optionally substituted C3-C6 heterocycloalkyl (preferably a C3-C6 heterocycloalkyl group in which the N in the heterocycle is substituted with an amino protecting group, such as pyrrolidinyl, N a pyrrolidinyl group substituted by an amino-protecting group, or a C-C6-aza-heterocyclic alkyl group in which the C in the heterocyclic ring is optionally substituted with an aminoacyl group or an amide group (a nitrogen heterocycle such as pyrrolidine, pyrazolidine, imida
  • R6 and R7 are preferably independently selected from hydrogen, C1-C4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl), C1 -C4 haloalkyl (such as halomethyl, especially chloromethyl), C1-C4 alkyl hydroxy (such as 1-hydroxy-ethyl, 2-hydroxy-ethyl, hydroxymethyl), C1-C4 hydroxyalkyl (eg 1-hydroxy-ethyl, 2-hydroxy-ethyl, hydroxymethyl), C1-C4 mercaptoalkyl (eg 1-decyl-ethyl, 2-mercapto-ethyl, decylmethyl), methyl sulfide a aryl-(C1-C4)alkyl group (such as methylthioethyl), optionally substituted with 1-3 R10 groups (wherein the aral
  • R8 is preferably hydrogen, amino, substituted amino (eg, acetylamino, propionylamino, isopropionylamino, 2,2-dimethylpropionylamino, 3,3-dimethylbutyryl) Amino, 2,2-dimethylbutyrylamino, benzoylamino, an amino group substituted with an amino protecting group such as t-butoxycarbonylamino), -NH-(CO)-R9.
  • substituted amino eg, acetylamino, propionylamino, isopropionylamino, 2,2-dimethylpropionylamino, 3,3-dimethylbutyryl
  • R9 is selected from C1-C6 alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl), optionally substituted with 1-3 R10 groups
  • An aryl group such as phenyl, methyl substituted phenyl, trifluoromethyl substituted phenyl
  • Aralkyl group wherein the aralkyl group is preferably a (C1-C4)alkyl group substituted by an aryl group, such as benzyl
  • a heteroaryl group optionally substituted with 1-3 R10 groups
  • optionally 1-3 R10 group-substituted heteroarylalkyl groups wherein the heteroarylalkyl group is preferably a (C1-C4)alkyl group substituted by a heteroaryl group such as pyridylmethyl).
  • the present invention relates to a chiral compound which may be in any configuration or a mixed racemate.
  • compositions described herein can be made and/or used as pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, (1) acid addition salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, etc.; or formed by reaction with an organic acid such as acetic acid, propionic acid, caproic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, malic acid, lemon Acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonate Acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic
  • organic bases include ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, trimethylamine, N-methylglucamine, and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like.
  • Corresponding counterions of pharmaceutically acceptable salts can be analyzed and characterized using a variety of methods including, but not limited to, ion exchange chromatography, ion chromatography, capillary electrophoresis, inductively coupled plasma, atomic absorption spectroscopy, mass spectrometry, or any of them. combination.
  • the salt is recovered using at least one of the following techniques: filtration, precipitation with a non-solvent followed by filtration, evaporation of the solvent, or lyophilization using an aqueous solution.
  • Screening and characterization of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, and/or solvates can be accomplished using a variety of techniques including, but not limited to, thermal analysis, X-ray diffraction, spectroscopy, microscopy, elemental analysis.
  • Various spectral techniques used include, but are not limited to, Raman, FTIR, UVIS, and NMR (liquid and solid state).
  • Various microscopy techniques including but not limited to IR microscopy Microscopy and Raman microscopy.
  • compositions formulated for administration by appropriate routes and means comprising an effective concentration of one or more compounds provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester thereof, An acid, metabolite or prodrug, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, and optionally other therapeutic agents.
  • the compounds of the formula I in free form or in salt form are hereinafter also referred to as "substance of the invention", and the compounds of the formula I in free form or in pharmaceutically acceptable salt form are useful in the treatment due to their inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase A disease, disorder or condition mediated by activation (including normal activity, especially overactivation) of one or more members of the PI3K kinase family, such as proliferative diseases, cancer, inflammatory or allergic diseases, obstructive airways Disease and/or conditions associated with transplantation.
  • Treatment of the invention can be therapeutic (eg, symptomatic treatment) and/or prophylactic.
  • a proliferative disease selected from benign or malignant tumors including but not limited to: brain cancer, kidney cancer, liver cancer, adrenal cancer, bladder cancer, breast cancer, lymphoma, stomach cancer, stomach Tumor, esophageal cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, lung cancer, vaginal cancer, membrane adenocarcinoma, thyroid cancer, cervical cancer, CNS cancer, glioblastoma, myeloproliferative disease, sarcoma, gelatinous Cell tumors, multiple myeloma, gastrointestinal cancer, colorectal cancer, head and neck tumors, brain tumors, hyperproliferation of the epidermis, psoriasis, benign prostatic hyperplasia, neoplasia, epithelial neoplasia, lymphoma, breast cancer or leukemia.
  • Cowden syndrome Lhermitte-Dudos disease
  • Bannayan-Zonana syndrome diseases in which the PI3K/PKB pathway is aberrantly activated.
  • colorectal cancer gastric cancer, breast cancer, lung cancer, liver cancer, prostate cancer, membrane adenocarcinoma, thyroid cancer, bladder cancer, kidney cancer, brain tumor, cervical cancer, CNS cancer, malignant glioma, or myeloproliferative disease , as well as leukemia and lymphoma.
  • the agents of the invention are useful in the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases resulting in, for example, tissue damage, airway inflammation, bronchial hyperreactivity, remodeling, or amelioration of disease progression.
  • Inflammatory or obstructive airway diseases to which the present invention is applicable include any type or cause of asthma, including endogenous (non-allergic) asthma and exogenous (allergic) asthma, mild asthma, moderate asthma, After severe asthma, bronchial asthma, exercise-induced asthma, occupational asthma, and bacterial infections Induced asthma.
  • the treatment of asthma is also understood to include treatment of an individual, such as an individual less than 4 or 5 years old, who exhibits wheezing symptoms, is diagnosed or can be diagnosed as "whez infant", which is a
  • the classification of patients identified for major medical concerns is now commonly identified as early or early asthma. For convenience, this particular asthma condition is known as "Wheezing Baby Syndrome.”
  • the prophylactic efficacy in the treatment of asthma will manifest as a reduction in the frequency of symptoms or a reduction in severity such as a reduction in the frequency or severity of acute asthma or bronchoconstriction episodes, an improvement in lung function or an improvement in airway hyperactivity.
  • the efficacy is also manifested by a reduction in the need for treatment of other symptoms, i.e., treatments intended or intended to limit or halt the onset of symptoms, such as anti-inflammatory drugs (e.g., corticosteroids) or bronchiectasis, when they occur. medicine.
  • anti-inflammatory drugs e.g., corticosteroids
  • bronchiectasis bronchiectasis
  • “Morning” is a well-recognized asthma syndrome, usually a large proportion of asthma, characterized by, for example, an episode between about 4 and 6 in the morning, that is, usually any distance to asthma symptoms previously administered. Treatment at a longer time.
  • inflammatory or obstructive airway diseases and conditions to which the present invention is applicable include acute lung injury (ALI), adult/acute respiratory distress syndrome (ARDS), chronic obstructive pulmonary disease, airway or pulmonary disease (COPD, COAD or COLD), including chronic bronchitis or associated dyspnea, emphysema, and worsening of airway hyperactivity caused by other medications, especially other inhaled medications.
  • the invention is also suitable for the treatment of any type or cause of bronchitis, including, for example, acute bronchitis, peanut aspiration bronchitis, catarrhal bronchitis, fibrinous bronchitis, chronic bronchitis or tuberculous bronchitis.
  • inflammatory or obstructive airway diseases include any type or cause of pneumoconiosis (an inflammatory, usually occupational lung disease, whether chronic or acute, often accompanied by airway obstruction, and repeated inhalation Dust caused), including, for example, bauxous lungs, charcoal lungs, asbestosis lungs, stony lungs, ostrich puff, iron sinking lungs, silicosis, soot lungs, and cotton pneumoconiosis.
  • pneumoconiosis an inflammatory, usually occupational lung disease, whether chronic or acute, often accompanied by airway obstruction, and repeated inhalation Dust caused
  • bauxous lungs charcoal lungs, asbestosis lungs, stony lungs, ostrich puff, iron sinking lungs, silicosis, soot lungs, and cotton pneumoconiosis.
  • the agents of the invention are also useful in the treatment of diseases, disorders or conditions mediated by phosphatidylinositol 3-kinases: respiratory diseases, allergies, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatic disorders, silver shavings Disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, septic shock, proliferative disorder, atherosclerosis, allograft rejection after transplantation, diabetes, stroke, obesity or restenosis, leukemia, stroma Tumor, thyroid cancer, systemic mastocytosis, eosinophilia syndrome, fibrosis, rheumatoid arthritis, Polyarthritis, scleroderma, lupus erythematosus, graft versus host disease, neurofibromatosis, pulmonary hypertension, Alzheimer's disease, seminoma, dysgerminoma, mast cell tumor, lung cancer, bronchial carcinoma, vegetative cells Tumor, testicular intraepithelial neoplasia
  • the agents of the invention may also be used to treat conditions associated with eosinophils, such as eosinophilia, particularly airway disorders associated with eosinophils (e.g., lung tissue involving pathological eosinophil infiltration), Including too much eosinophils as it affects the airways and/or lungs, as well as, for example, by Lefler syndrome, eosinophilic pneumonia, parasites (especially metazoans) (including tropical eosinophilia Disease, bronchopulmonary aspergillosis, nodular polyarteritis (including Qiu-Sydney syndrome), eosinophilic granuloma-related or eosinophil-related airway disorders, and drug reactions A condition associated with eosinophils that affects the airways.
  • eosinophilia particularly airway disorders associated with eosinophils (e.g., lung tissue involving pathological eos
  • the agents of the invention may also be used to treat inflammatory or allergic conditions of the skin, such as psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, localized alopecia, erythema multiforme, herpes-like dermatitis, scleroderma, leukoplakia, Allergic vasculitis, urticaria, bullous pemphigoid, lupus erythematosus, pemphigus, acquired bullous epidermolysis, and other inflammatory or allergic conditions of the skin.
  • inflammatory or allergic conditions of the skin such as psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, localized alopecia, erythema multiforme, herpes-like dermatitis, scleroderma, leukoplakia, Allergic vasculitis, urticaria, bullous pemphigoid, lupus erythematosus, pemphigu
  • the substances of the present invention are also useful for the treatment of other diseases or conditions, particularly diseases or conditions having inflammatory components, such as diseases and conditions for treating the eye, such as conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca and spring conjunctivitis; diseases affecting the nose , including allergic rhinitis; and inflammatory diseases involving autoimmune reactions or autoimmune components or etiology, including autoimmune hematological disorders (eg, hemolytic anemia, aplastic anemia, pure red blood cell anemia, and Sporadic thrombocytopenia), systemic lupus erythematosus, multiple chondritis, scleroderma, Wegener's granulomatosis, dermatomyositis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, Sjogren's syndrome, idiopathic mouth Inflammatory diarrhea, autoimmune inflammatory bowel disease (eg ulcerative colitis and bureau Limited ileitis), endocrine eye disease,
  • diseases or conditions which may be treated by the agents of the invention include septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, proliferative diseases such as cancer, atherosclerosis, allograft rejection after transplantation, stroke , obesity, restenosis, diabetes such as type 1 diabetes (young type diabetes) and type 2 diabetes, diarrheal disease, ischemia/reperfusion injury, retinopathy such as diabetic retinopathy or hyperbaric oxygen-induced retinopathy, and A condition characterized by elevated intraocular pressure or water secretion from the eye, such as glaucoma.
  • the effectiveness of the agents of the invention in inhibiting inflammatory conditions such as inflammatory airway diseases can be demonstrated in animal models, such as mouse or rat models of airway inflammation or other inflammatory conditions, such as, for example, Szarka et al, J. .Immunol.Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki et al, J. Clin. lnvest. (1995) 96: 2924-2931 ; and Cernadas et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (1999) 20: 1-8.
  • the substance of the present invention can also be used as a combination therapeutic agent for use in combination with other drug substances, such as anti-inflammatory drugs, bronchodilators or antihistamine drugs, especially for the treatment of obstructive or inflammatory airway diseases.
  • drug substances such as anti-inflammatory drugs, bronchodilators or antihistamine drugs, especially for the treatment of obstructive or inflammatory airway diseases.
  • the substance of the present invention may be mixed with other drug substances in a fixed pharmaceutical composition, or may be administered separately before, simultaneously with or after the administration of other drug substances.
  • the invention includes a combination of a substance of the invention as described above and an anti-inflammatory, bronchodilator or antihistamine drug substance, said substance of the invention and said drug substance being the same or different drugs In the composition.
  • anti-inflammatory agents include steroids, in particular glucocorticosteroids such as budesonide, beclomethasone dipropionate, fluticasone propionate, cyclamate or bismuth bismuth and WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 and WO.
  • Such bronchodilators include anticholinergic or antimuscarinic agents, particularly ipratropium, bromobenzine and tiotropium, as well as WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564 , WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357 and WO 03/33495, and beta-2 adrenal gland a receptor agonist such as salbutamol, terbutaline, salmeterol and formoterol, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and a compound of formula I in PCT International Patent Publication No.
  • the antihistamine drug substance in a free form or in a salt form or a solvate form includes cetirizine hydrochloride, acetaminophen, clomasine fumarate, promethazine, chlorine Ritadine, desloratidine, diphenhydramine and fesonedine hydrochloride.
  • Combinations of the agents of the invention with steroids, beta-2 agonists, PDE4 inhibitors or LTD4 antagonists are useful, for example, in the treatment of COPD or especially asthma.
  • a substance of the invention with an anticholinergic or antimuscarinic agent, a PDE4 inhibitor, a dopamine receptor agonist or an LTB4 antagonist can be used, for example, to treat asthma or in particular COPD.
  • agents of the invention with anti-inflammatory agents are with chemokine receptor antagonists such as CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7 a combination of CCR-8, CCR-9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, in particular an antagonist of CCR-5, such as the Schering-Plough antagonist SC-351125, SCH-55700 and SCH-D, Takeda antagonist such as N-[[4-[[[[6,7-dihydro-2-(4-methylphenyl)-5H-benzocyclohepten-8-yl]hydroxy]amino) Phenyl]-methyl]tetrahydro-N,N-d
  • the substance of the present invention can be administered by any appropriate route, for example, orally, such as orally in the form of a tablet or capsule; parenteral, for example, intravenous administration; by inhalation
  • parenteral for example, intravenous administration
  • inhalation for example, in the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases; intranasal administration, for example in the treatment of allergic rhinitis; topical application to the skin, for example in the treatment of atopic dermatitis; or rectal administration, for example In the treatment of inflammatory bowel disease.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form, optionally together with a suitable pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the composition may contain a combination therapeutic agent, such as an anti-inflammatory, bronchodilator or anti-histamine as described above.
  • a combination therapeutic agent such as an anti-inflammatory, bronchodilator or anti-histamine as described above.
  • Such compositions can be prepared using conventional diluents or excipients and techniques known in the art of galenic formulations.
  • oral dosage forms can include tablets and capsules.
  • Formulations for topical administration may take the form of creams, ointments, gels or transdermal delivery systems such as patches.
  • Compositions for inhalation may include an aerosol or other nebulizable formulation or dry powder formulation.
  • the composition when it comprises an aerosol formulation, it preferably contains, for example, a hydrogen-fluoro-alkane (HFA) propellant such as HFA 134a or HFA 227 or a mixture of these, and may contain one or more co-solvents known in the art such as ethanol ( Up to 20% by weight, and/or one or more surfactants such as oleic acid or sorbitan trioleate, and/or one or more fillers such as lactose.
  • HFA hydrogen-fluoro-alkane
  • HFA 227 a mixture of these
  • co-solvents known in the art
  • the composition comprises a dry powder
  • it preferably contains, for example, a compound of formula I having a particle size of no more than 10 microns, optionally with a diluent or carrier having a desired particle size distribution, such as lactose, and to help prevent product properties.
  • composition comprises a spray formulation
  • it preferably contains, for example, a compound of formula I dissolved or suspended in a medium containing water, a co-solvent such as ethanol or propylene glycol, and a stabilizer which may be a surfactant.
  • the dosage of the materials of the invention employed in the practice of the invention will vary depending, for example, on the particular condition being treated, the desired effect, and the mode of administration. Generally, a suitable dose for oral administration is on the order of 0.1 to 10 mg/kg.
  • the reactions can be used sequentially to provide the compounds described herein; or they can be used to synthesize fragments by methods described herein and/or known in the art. The law was subsequently added.
  • provided herein are methods of making the PI3K kinase inhibitor compounds described herein and methods of use thereof.
  • the compounds described herein can be synthesized using the following synthetic schemes. Compounds can be synthesized by methods analogous to those described below, using the appropriate starting materials.
  • reaction product can be isolated and purified using conventional techniques including, but not limited to, filtration, distillation, crystallization, chromatography, and the like. These products can be characterized using conventional methods, including physical constants and map data.
  • 2-Amino-4-methylthiazole (15 g, 131.4 mmol, 1.00 equiv) was added to a dry 250 mL round bottom flask, then dichloromethane (100 mL) and triethylamine (24 mL, 144.54 mmol, 1.10 equivalents), then the round bottom flask was cooled to 0 ° C in ice water under nitrogen.
  • Acetyl chloride (9.8 ml, 138 mmol, 1.05 eq.) was added to dichloromethane (20 mL) and added dropwise. The reaction system was reacted at 0 ° C for one hour, gradually warmed to room temperature and stirred for 14 hours.
  • N-(4-(5-Amino-6-chloropyridine-3)-5-methylthiazole-2)acetamide compound 1 (2.50 g, 8.87 mmol, 1.00 equivalents) was added to a dry 100 ml round bottom flask. After that, anhydrous (30 ml) and benzenesulfonyl chloride (1.14 g, 8.87 mmol, 1.00 eq.) were added. The reaction system was reacted at room temperature for 24 hours, and after completion of the reaction, the system was concentrated to obtain a crude product.
  • N-(5-(2-amino-4-methylthiazol-5)-2-chloropyridine-3)benzenesulfonamide compound e (24 mg, 0.067 mg, 0.68 eq.) to a dry 25 mL round bottom flask. Anhydrous pyridine (5 mL) was then added and the system was then cooled to -40 °C. N,N-Diisopropylethylamine DIPEA (0.12 mL, 0.5 mmol, 5.0 eq.) and triphosgene (24 mg, 0.067 mg, 0.68 eq.) were added separately.
  • the crude product was purified by a silica gel column eluting with 0-2% methanol/dichloromethane to give the crude compound 75 t-butyl 2-(5-(5-(4-tert-butylbenzenesulfonamide)-6- Chloropyridine-3)-4-methylthiazole-2-amino)-2-ethoxycarbamate 53 mg (yield: 49%), Exact Mass (calc.): 593.15; MS (ESI) m/ z(M+1) + : 594.15.
  • tert-butyl 2-(5-(5-(4-tert-butylbenzenesulfonamide)-6-chloropyridin-3)-4-methylthiazole-2-amino)- 2-Ethoxy carbamate (20 mg) was added to ethyl acetate (1 mL), and then 1 ml of 4N hydrochloric acid (ethyl acetate) was added at room temperature.
  • the crude product is eluted with a 0-2% methanol and dichloromethane mixed solvent on a pressurized silica gel column to obtain pure nitrogen-(5-(6-chloro-5-(benzenesulfonamide)pyridine-3)-4- Methylthiazole-2)-4-(methylamino)-2-(methylsulfone)pyrimidine-5-carbonylamide 3 mg (yield: 25%), Exact Mass (calc.): 593.04; MS (ESI) m/z (M+1) + : 594.05.
  • Protein kinases PI3K ⁇ , PI3K ⁇ , PI3K ⁇ , PIK3C2A, PIK3C2B, VPS34 were purchased from Invitrogen (USA); protein kinase PI3K ⁇ was purchased from sigma (USA); three substrates PIP2: PS, PI and PI: PS were purchased from Invitrogen (USA) ).
  • PI3K ⁇ 5.4 ⁇ L Diluted to a certain concentration of protein kinase PI3K ⁇ 5.4 ⁇ L (final concentration 0.16 ng / ⁇ L), PI3K ⁇ 5.4 ⁇ L (final concentration of 6 ng / ⁇ L), PI3K ⁇ 5.4 ⁇ L (final concentration of 1 ng / ⁇ L), PI3K ⁇ 5.4 ⁇ L ( Final concentration was 5 ng/ ⁇ L), PIK3C2A 5.4 ⁇ L (final concentration 5 ng/ ⁇ L), PIK3C2B 5.4 ⁇ L (final concentration 10 ng/ ⁇ L), VPS34 5.4 ⁇ L (final concentration 1.2 ng/ ⁇ L), diluted with gradient 1 ⁇ L of each drug compound was reacted at room temperature for 1 h (final drug concentrations were 10 ⁇ M, 1 ⁇ M, 0.3 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.03 ⁇ M, 0.01 ⁇ M, 0.003 ⁇ M, 0.001 ⁇
  • a total of 6 ⁇ L of ATP and substrate PIP2:PS mixture were added to each PI3K family type I kinase reaction tube (the final concentration of ATP in the kinase PI3K ⁇ , PI3K ⁇ reaction system was 10 ⁇ M, and the final concentration of ATP in the kinase PI3K ⁇ and PI3K ⁇ reaction system was 50 ⁇ M.
  • the PIP2:PS final concentration was 50 ⁇ M), and the reaction was carried out at 37 ° C for 1 h.
  • the reaction buffer was 50 mM Hepes (pH 7.5), 3 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 100 mM NaCl, 0.03% CHAPS.
  • reaction buffer 50 mM Hepes (pH 7.5), 3 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 mM NaCl, 0.03% CHAPS.
  • reaction buffer 50 mM Hepes (pH 7.5), 0.1% CHAPS, 1 mM EGTA.
  • reaction buffer 20 mM Tris pH (7.5), 5 mM MgCl 2 , 0.5 mM EGTA, 0.4% Triton X-100.
  • ADP was converted to ATP by adding 10 ⁇ L of kinase detection reagent, and the newly synthesized ATP was detected by coupled luciferase/luciferin reaction.
  • the Graphpad IC50 value was calculated by Envision reading and the experimental results are shown in Table 2.
  • compound 5, compound 7, compound 11, compound 76 at different concentrations (0.000508 ⁇ M, 0.00152 ⁇ M, 0.00457 ⁇ M, 0.0137 ⁇ M, 0.0411 ⁇ M, 0.123 ⁇ M, 0.370 ⁇ M, 1.11 ⁇ M, 3.33 ⁇ M, 10 ⁇ M), CAL-101 and compound GDC-0941 were separately added to the above cells and incubated for 72 hours with Cell Titer- (Promega, USA) A chemical self-luminescence cell viability assay kit for detecting the number of viable cells by quantitatively measuring ATP in living cells. The specific performance is shown in Table 3.
  • MOLM-13 cell line, the MOLM-14 cell line, the REC-1 cell line, the MEC-2 cell line, and the HT cell line were evaluated by measuring a number of cell biochemical endpoints and functional endpoints. Effect of Compound 11 on related protein kinases S6K, AKT, FOX01, PRAS40, 4EBP1, GSK-3beta in cells. MOLM-13 cell line, MOLM-14 cell line, REC-1 cell line, MEC-1 cell line, respectively, were treated with different concentrations of 0 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.3 ⁇ M, 1 ⁇ M, 3 ⁇ M of compound 11 and 1 ⁇ M of CAL-101. One hour after the five cells on the HT cell line, samples were collected. The effect of Compound 11 on phosphorylation of S6K, AKT (Thr308), AKT (Scr473), FOX01, PRAS40, 4EBP1, GSK-3beta in this five cell line was determined (Fig. 1).
  • the present invention provides a novel PI3K kinase inhibitor which can be used in the preparation of a medicament for the treatment of a condition mediated by PI3K kinase activation, suitable for industrial applications.

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Abstract

本发明涉及一种PI3K激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中Y、W、Z、R1、R2、R3、R4如说明书所定义。本发明还涉及包括式I化合物的药物组合物及其在制备用于治疗由PI3K激酶活化介导的病症的药物中的用途。

Description

一种新型的PI3K激酶抑制剂 技术领域
本申请涉及一类作为磷脂酰基醇3-激酶(PI3K)的抑制剂的化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和组合物用于治疗由PI3K激酶活化介导的病症，特别是癌症和其它的细胞增殖性疾病的用途和方法。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate，PIP3)而激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。由于PI3K与癌症等疾病的密切关系，以PI3K为靶标的抑制剂的开发引起了国际制药界的高度重视。
根据其结构特征和作用底物特异性，PI3Ks家族可以分为四类：I型、II型、III型和IV型。到目前为止，研究最多的是I型PI3K，根据催化亚基的不同分为：PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ和PI3Kδ四个亚型(Nat.Rev.Drug Discov.2009，8，627-644)。I型PI3K的四种亚型虽然在结构组成上具有较高的同源性，其生理功能具有一定的重叠，但由于其活性口袋外周结构的不同，导致他们在功能及癌症的发生发展中起着不同的作用。
磷脂酰肌醇-3-激酶是许多生命活动中关键的信号分子。PI3K介导的信号通路(PI3K/Akt/m-TOR)控制着众多在肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、转录、翻译、代谢、血管生成以及细胞周期的调控等。在人肿瘤细胞中，该信号通路与其它信号通路相比，发生基因改变如基因突变、基因扩增、基因重排的机率更高，从而与肿瘤的发生发展、转移及耐药性密切相关。因此，PI3K抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性等方面具有独特的优势，可以单独用药或与其它靶向药物联合用药。
目前已有近20个化合物进入临床试验阶段，其中有十几个化合物处于II期临床阶段，有4个化合物进入了III期临床试验，有几个化合物已被批准上市。但研发人员还需要研发更多的PI3K激酶抑制剂分子，以便选择更好的化合物用于相关疾病及癌症的治疗。
发明内容
本发明涉及一种PI3K激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
Figure PCTCN2015081240-appb-000001
其中：
Y为
Figure PCTCN2015081240-appb-000002
或者
Figure PCTCN2015081240-appb-000003
W为N或者CH；
Z选自
Figure PCTCN2015081240-appb-000004
任选被1-3个R11取代的芳烷基、任选被1-3个R11取代的杂芳烷基；
R1和R2各自独立地选自氢、羟基、巯基、C1-C8烷基、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8卤代烷基、氨基、氨基-(C1-C8)烷基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基、(C1-C8)烷基-氨基-(C1-C8)烷氧基、C1-C8羟基烷基、C1-C8巯基烷基、羧基-(C1-C8)烷基、C1-C8氰基烷基、羧基-(C1-C8)烷氧基、芳基或杂芳基；
R3为氢或C1-C4烷基；
R4选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
R5选自C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、杂环中的N任选被氨基保护基取代的C3-C6杂环烷基、杂环中的C任选被氨酰基取代的氮取代C3-C6氮杂环烷基、任选被1-3个R11取代的芳基、任选被1-3个R11取代的芳烷基、任选被1-3个R11取代的杂芳基、或 任选被1-3个R11取代的杂芳烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、羟基、巯基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氨基烷基、氨基被氨基保护基取代的C1-C8氨基烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8巯基烷基、甲硫基-(C1-C8)烷基、羧基-(C1-C8)烷基、C1-C4烷氧基-羰基-(C1-C8)烷基、C1-C8氰基烷基、羧基-(C1-C8)烷氧基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、C1-C8烷基酰胺、C1-C8烷基胍、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基，或者R6与R7一起形成C3-C8环烷基；
R8选自氢、氨基、被氨基保护基取代的氨基、-NH-(CO)-R9；
R9选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、任选地被1-3个R10基团取代的芳基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、任选地被1-3个R10基团取代的杂芳基、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基；
R10独立地选自羟基、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基；
R11独立地选自-NH-(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基和-(SO2)-(C1-C4)烷基；
其中，氨基保护基独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
在另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种本文提供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
在另一方面，本申请涉及用于抑制磷脂酰基醇3-激酶(PI3K)活性的方法，包括施用式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或包括式I化合物的药物组合物。
在另一方面，本申请涉及用于治疗、预防或改善由磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的方法，包括对受试者施用式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或包括式I化合物的药物组合物。
在又一方面，本发明涉及式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或包括式I化合物的药物组合物在制备用 于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物中的用途。
附图说明
图1示出化合物11对MOLM-13(a)、MOLM-14(b)、REC-1(c)、MEC-1(d)、HT(e)细胞信号通路的影响。
图2示出化合物11对MOLM-13(a)、REC-1(b)细胞凋亡的影响。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-8个(优选1-6个)碳原子的“低级烷基”。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“烷氧基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷氧基取代。
术语“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的N原子结合在一起可以任选地形成环系统。也就是，术语“烷基氨基”是指氨基被本文定义的烷基取代。术语“氨基烷基”是指本文定义的烷基被氨基取代。术语“C1-C8氨基烷基”或术语“氨基-(C1-C8)烷基”是指C1-C8烷基被氨基取代。
术语“羟基烷基”是指本文定义的烷基被羟基取代。术语“C1-C8羟基烷基”是指C1-C8烷基被羟基取代。
术语“巯基烷基”是指本文定义的烷基被巯基取代。术语“C1-C8巯基烷基”是指C1-C8烷基被巯基取代。
术语“烷基酰胺”是指-烷基-CO-NH2基团。
术语“烷基胍”是指-烷基
Figure PCTCN2015081240-appb-000005
术语“烷基羧基烷基酯”是指-烷基-COO-烷基。
术语“酰胺基”是指羧酸与氨缩合后生成的官能团，表示为-CO-NH-，例如乙酰胺基是指CH3-CO-NH-；术语“氨酰基”或“氨基酰基”或“氨基甲酰基”则是指NH2-CO-。
术语“烷基羰基”是指进一步被一个烷基取代的羰基。术语“烷氧基羰基”是指进一步被一个烷氧基取代的羰基。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
“烷基(芳基)”或“芳基烷基”或“芳烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的芳基取代。非限制性的烷基(芳基)包括苄基、苯乙基等。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。
“烷基(环烷基)”是指本文定义的烷基被本文定义的环烷基取代。非限制性的烷基(环烷基)包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环 己基甲基等。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
术语“烷基(杂芳基)”或“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂芳基取代。
本文使用的术语“杂环烷基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、包括烷基，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、氨酰基、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基等。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《The Pharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本发明的PI3K激酶抑制剂
本发明涉及一种PI3K激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
Figure PCTCN2015081240-appb-000006
其中：
Y为
Figure PCTCN2015081240-appb-000007
或者
Figure PCTCN2015081240-appb-000008
W为N或者CH；
Z选自
Figure PCTCN2015081240-appb-000009
任选被1-3个R11取代的芳烷基(其中芳烷基优选为被芳基取代的(C1-C4)烷基)、任选被1-3个R11取代的杂芳烷基(其中杂芳烷基优选为被杂芳基取代的C1-C4烷基)；
R1和R2各自独立地选自氢、羟基、巯基、C1-C8烷基、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8卤代烷基、氨基、氨基-(C1-C8)烷基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基、(C1-C8)烷基-氨基-(C1-C8)烷氧基、C1-C8烷基羟基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基巯基、C1-C8巯基烷基、C1-C8烷基羧基、羧基-(C1-C8)烷基、C1-C8烷基氰基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基羧基、羧基-(C1-C8)烷氧基、芳基或杂芳基；
R3为氢或C1-C4烷基；
R4选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
R5选自C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、杂环中的N任选被氨基保护基取代的C3-C6杂环烷基、杂环中的C任选被氨酰基或酰胺基取代的氮取代C3-C6氮杂环烷基、任选被1-3个R11取代的芳基、任选被1-3个R11取代的芳烷基、任选被1-3个R11取代的杂芳基、或任选被1-3个R11取代的杂芳烷基；
R6和R7各自独立地选自氢、羟基、巯基、C1-C8烷基、C1-C8卤 代烷基、C1-C8烷基氨基、C1-C8氨基烷基、氨基被氨基保护基取代的C1-C8烷基氨基、氨基被氨基保护基取代的C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基羟基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基巯基、C1-C8巯基烷基、C1-C8烷基甲硫基、甲硫基-(C1-C8)烷基、C1-C8烷基羧基、羧基-(C1-C8)烷基、C1-C8烷基羧基(C1-C4)烷基酯、C1-C4烷氧基-羰基-(C1-C8)烷基、C1-C8烷基氰基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基羧基、羧基-(C1-C8)烷氧基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、C1-C8烷基酰胺、C1-C8烷基胍、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基，或者R6与R7一起形成C3-C8环烷基；
R8选自氢、氨基、取代的氨基、-NH-(CO)-R9；
R9选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、任选地被1-3个R10基团取代的芳基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、任选地被1-3个R10基团取代的杂芳基、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基；
R10独立地选自羟基、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基；
R11独立地选自-NH-(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基和-(SO2)-(C1-C4)烷基；
其中，氨基保护基独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
在一些实施例中，W优选为氮。
在一些实施例中，R1和R2优选独立地选自氢、卤素(如氟、氯、溴)、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、C1-C4卤代烷基(如三氟甲基、二氟甲基、氯甲基)、和芳基(如苯基)；
在一些实施例中，R3优选为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、或异丙基。
在一些实施例中，R4优选为氢、卤素(如氟、氯、溴)、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、C1-C4卤代烷基(如三氟甲基、二氟甲基、氯甲基)、或C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)；
在一些实施例中，R5优选为C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)、C1-C4卤代烷基(如氯甲基)、C3-C6环烷基(如环丙基、 环丁基、环戊基、环己基)、任选取代的C3-C6杂环烷基(优选杂环中的N被氨基保护基取代的C3-C6杂环烷基，如吡咯烷基、N被氨基保护基取代的吡咯烷基)、杂环中的C任选被氨酰基或酰胺基取代的氮取代C3-C6氮杂环烷基(氮杂环如吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉等)、任选被1-3个R11取代的芳基(如苯基、取代苯基、萘基)、任选被1-3个R11取代的芳烷基(其中芳烷基优选为被芳基取代的(C1-C4)烷基，例如苄基)、或任选被1-3个R11取代的杂芳基(如4-取代的吡啶基、3-取代的吡啶基、2，4-取代的嘧啶基)、任选被1-3个R11取代的杂芳烷基(其中杂芳烷基优选为被杂芳基取代的(C1-C4)烷基，如吡啶甲基、吡啶乙基)；
在一些实施例中，R6和R7优选独立地选自氢、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)、C1-C4卤代烷基(如卤代甲基尤其是氯甲基)、C1-C4烷基羟基(如1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、羟甲基)、C1-C4羟基烷基(如1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、羟甲基)、C1-C4巯基烷基(如1-巯基-乙基、2-巯基-乙基、巯基甲基)、甲硫基-(C1-C4)烷基(如甲硫基乙基)、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基(其中芳烷基优选为被芳基取代的(C1-C4)烷基，例如苄基)、C1-C4烷基酰胺(如甲基酰胺、乙基酰胺、丙基酰胺、丁基酰胺)、C1-C4烷基胍(如甲基胍、乙基胍、丙基胍、丁基胍)、任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基(其中杂芳烷基优选为被杂芳基取代的(C1-C4)烷基，如咪唑甲基)、C1-C4氨基烷基(如氨基丁基)、氨基被氨基保护基取代的C1-C4氨基烷基、羧基-(C1-C4)烷基(如羧基甲基、羧基乙基)、C1-C4烷氧基-羰基-(C1-C4)烷基、或者R6与R7一起形成C3-C6环烷基(如环丙基)。
在一些实施例中，R8优选为氢、氨基、取代的氨基(如乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、2，2-二甲基丙酰氨基、3，3-二甲基丁酰氨基、2，2-二甲基丁酰氨基、苯甲酰氨基、被氨基保护基取代的氨基如叔丁氧羰基氨基)、-NH-(CO)-R9。
R9选自C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基)、任选地被1-3个R10基团取代的芳基(如苯基、甲基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基)、任选地被1-3个R10基团取代的 芳烷基(其中芳烷基优选为被芳基取代的(C1-C4)烷基，例如苄基)、任选地被1-3个R10基团取代的杂芳基、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基(其中杂芳烷基优选为被杂芳基取代的(C1-C4)烷基，如吡啶甲基)。
本发明所涉及含有手性的化合物，其构型可以是任意构型或者混合的外消旋体。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微 镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物组合物及其用途
本申请提供配制用于通过适当的途径和方式给药的药物组合物，该药物组合物包含有效浓度的本文提供的一种或多种化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
游离形式或盐形式的式I化合物在下文中又称为“本发明的物质”，由于它们对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离形式或可药用盐形式的式I化合物可用于治疗由PI3K激酶家族的一个或多个成员的激活(包括正常活性，尤其是过度活化)所介导的疾病、障碍或病症，例如增殖性疾病、癌症、炎性疾病或过敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和/或与移植有关的病症。
本发明的“治疗”可以是治疗性的(如对症治疗)和/或预防性的。
优选用于治疗增殖性疾病的用途，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤包括但不限于：脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、淋巴癌、胃癌、胃肿瘤、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、膜腺癌、甲状腺癌、颈癌、CNS癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、结肠直肠癌、头颈肿瘤、脑瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其它疾病包括考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)疾病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路被异常激活的疾病。优选地治疗结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，膜腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS癌症，恶性胶质瘤，或骨髓增生病，以及白血病和淋巴癌。
本发明的物质可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管反应过度、重塑或疾病发展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后 诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对个体的治疗，例如小于4或5岁的个体，其显示出喘鸣症状，被诊断为或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infant)”，这是一种已确定的主要医疗关注中的患者分类，现在通常鉴定为初期或早期哮喘。为方便，这种特殊的哮喘病症被称为“喘鸣婴儿综合征”。
在哮喘治疗中的预防功效将表现为症状发作频率的减少或严重程度的减轻例如急性哮喘或支气管收缩发作频率的减少或严重程度的减轻、肺功能改善或气道过度活动改善。所述功效还表现为对其它症状治疗需求的减少，所述的其它症状治疗即用于或旨在在其发生时限制或中止症状发作的治疗，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。在有“晨降(morning dipping)”倾向的个体中对哮喘的预防益处可能特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，通常在哮喘中占很大比例，其特征是例如在早晨约4至6点之间发作，即，通常在距离以前施用的任意针对哮喘症状的治疗较远的时间发作。
本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人型/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难、肺气肿，以及由其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道过度活动恶化。本发明还适于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、纤维蛋白性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的尘肺(一种炎性、通常为职业性的肺病，不论是慢性还是急性的经常伴有气道阻塞，且由重复吸入灰尘引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁沉肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。
本发明的物质还用于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的下述疾病、障碍或病症：呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、增殖性病症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、糖尿病、中风、肥胖症或再狭窄、白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、类风湿性关节炎、 多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
本发明的物质还可用于治疗与嗜酸粒细胞相关的病症，例如嗜酸粒细胞增多，特别是与嗜酸粒细胞相关的气道病症(例如涉及病态嗜酸粒细胞浸润的肺组织)，包括嗜酸细胞过多，因为其影响气道和/或肺，以及例如由勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿引起的或与其相并行的与嗜酸粒细胞相关的气道病症，和药物反应导致的影响气道的与嗜酸粒细胞相关的病症。
本发明的物质还可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解症和其它皮肤的炎性或变应性病症。
本发明的物质还可用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性成份的疾病或病症，例如治疗眼的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻的疾病，包括变应性鼻炎；以及其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫性成份或病因学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和局 限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性变应性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(前眼色素层炎和后眼色素层炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
其它可以用本发明的物质治疗的疾病或病症包括败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、中风、肥胖症、再狭窄、糖尿病例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病变如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变，以及以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症，如青光眼。
本发明的物质在抑制炎性病症例如炎性气道疾病方面的有效性可以在动物模型中得到证明，例如气道炎症或其它炎性病症的小鼠或大鼠模型，例如如Szarka等，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等，J.Clin.lnvest.(1995)96：2924-2931；和Cernadas等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(1999)20：1-8中所述。
本发明的物质还可作为联用治疗剂用于与其它药物物质组合使用，如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药药物物质，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，如上文所提及的那些，例如作为这些药物治疗活性的增效剂或作为减少这些药物所需给药剂量或潜在副作用的手段。本发明的物质可以与其它药物物质在固定药物组合物中混合，或者可以在其它药物物质施用之前、同时或之后单独施用。本发明包括上文所述的本发明的物质与抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药药物物质的组合，所述的本发明的物质和所述的药物物质可以在相同或不同的药物组合物中。这样的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇如布地缩松、丙酸倍氯米松、丙酸氟地松、环缩松或糠酸菜米他松以及WO 0200679、WO 0288167、WO 0212266和WO 02100879中所述的化合物、LTB4拮抗剂如US5451700中所述的那些、LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特、多巴胺受体激动剂如卡麦角林、溴隐亭、累匹利洛和4-羟基7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]-磺酰基]-乙基]-氨基]乙 基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐为
Figure PCTCN2015081240-appb-000010
-AstraZeneca)，和PDE4抑制剂如
Figure PCTCN2015081240-appb-000011
(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)和KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 98/18796和WO 03/39544中所述的那些。这样的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托品、溴乙东莨菪碱和噻托铵盐，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357和WO 03/33495中所述的那些，以及β-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗和福莫特罗及其可药用盐，和PCT国际专利公布WO 00/75114(将该文献引入本文作为参考)中的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，优选其实施例的化合物联用治疗的抗组胺药药物物质包括盐酸西替利嗪、扑热息痛、富马酸氯马斯丁、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和盐酸非索那丁。本发明的物质与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可用于例如治疗COPD或特别是哮喘。本发明的物质与抗胆碱能药或抗毒蕈碱药、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于例如治疗哮喘或特别是COPD。本发明的物质与抗炎药的其它有用的组合是与趋化因子受体拮抗剂例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5的拮抗剂的组合，所述拮抗剂例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羟基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，和US6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)和WO 00/66559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂。
本发明的物质可以通过任何适当的途径施用，例如口服施用，如以片剂或胶囊剂形式口服施用；胃肠外例如静脉内施用；通过吸入施 用，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内施用，例如在变应性鼻炎的治疗中；对皮肤局部施用，例如在特应性皮炎的治疗中；或直肠施用，例如在炎性肠病的治疗中。
本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物，任选地以及合适的可药用的稀释剂或载体。该组合物可以含有联用治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。这样的组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂和盖伦制剂领域中已知的技术制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。
用于局部施用的制剂可以采用乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮递送系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物包括气雾剂制剂时，其优选含有例如氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些的混合物，可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂如乙醇(以重量计至多20％)，和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酶，和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包括干粉剂时，其优选含有例如具有不超过10微米粒径的式I化合物，任选地和具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，以及有助于防止产品性质因受潮而变差的化合物。当组合物包括喷雾制剂时，其优选含有例如溶解或混悬在介质中的式I化合物，所述介质含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇以及稳定剂，其可以是表面活性剂。
在实施本发明中所用的本发明物质的剂量将根据例如所治疗的具体病症、所希望的效果和施用方式的不同而变化。通常，口服施用的合适剂量为0.1至10mg/kg级别。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步指导，也可以利用以下的合成方法。
所述反应可以按顺序使用，以提供本文描述的化合物；或它们可以用于合成片段，所述片段通过本文描述的方法和/或本领域已知的方 法随后加入。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的PI3K激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
制备式(I)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见表1。
表1.实施例化合物的结构
Figure PCTCN2015081240-appb-000012
Figure PCTCN2015081240-appb-000013
Figure PCTCN2015081240-appb-000014
Figure PCTCN2015081240-appb-000015
使用本文描述的合成方法，以及本领域已知的方法，以好的收率和纯度获得本文公开的化合物。按照本文公开的方法制备的化合物通过本领域已知的常规方法纯化，例如过滤、重结晶、色谱、蒸馏及其组合。
在式(I)的化合物的芳香环上的位点，可以易于发生各种代谢反应，因此适当的取代基被引入至芳香环结构上，例如，仅仅举例说明，卤素能还原、减小或消除这种代谢途径。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本公开。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本公开。
本发明化合物的合成
方案1
Figure PCTCN2015081240-appb-000016
实施例1
N-(4-甲基噻唑-2-)乙酰胺化合物a的合成
在干燥的250毫升圆底烧瓶中加入2-氨基-4-甲基噻唑(15g，131.4毫摩尔，1.00当量)后加入二氯甲烷(100毫升)和三乙胺(24毫升，144.54毫摩尔，1.10当量)，然后圆底烧瓶在氮气保护下在冰水中冷却到0℃。乙酰氯(9.8毫升，138毫摩尔，1.05当量)加入到二氯甲烷(20毫升)并且滴加到上述体系中。反应体系在0℃时反应一小时后逐渐升温到室温并且搅拌14小时。反应完成后加入100毫升乙酸乙酯稀释，依次用水(2×50毫升)、饱和食盐水(50毫升)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，浓缩后得粗产品。粗产品用二氯甲烷/正己烷结晶得白色固体纯品N-(4-甲基噻唑-2-)乙酰胺12.3g(产率：60％)，Exact Mass(计算值)：156.20；MS(ESI)m/z(M+1)+：157.21。
氮-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物b的合成
在干燥的200毫升圆底烧瓶中加入2-氯-3-氨基-5-溴吡啶(8.3g，40.0毫摩尔，1.00当量)后加入干燥二甲基亚砜(80毫升)和氮-(4-甲基噻唑-2-)乙酰胺(10.0g，64.0毫摩尔，1.6当量)、三乙胺(24毫升，144.54毫摩尔，1.10当量)、CsF(21.5g)、Pd(OAc)2(1.03g)和t-Bu3P(20毫升，0.2M于庚烷中)。然后圆底烧瓶在氮气保护下加热到130℃反应48小时。反应完成后反应体系倒入1升冰水混合物中，形成的棕色沉淀经过滤、用水洗涤后干燥得粗品。粗品溶于二氯甲烷/甲醇(1∶1)(100毫升)后加活性碳脱色，过滤后，浓缩得到黄色固体。黄色固体用乙醚洗涤 后得纯品氮-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺5.66克(产率：50％)，Exact Mass(计算值)：282.03；MS(ESI)m/z(M+1)+：283.03。
5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨化合物1的合成
在100毫升的圆底烧瓶里加氮-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺(2.0g，7.10毫摩尔，1.00当量)和乙醇(30毫升)和6N盐酸(3毫升)。反应体系接着加热到回流并继续反应2h。反应结束后，体系减压蒸馏除去乙醇得到粗产品。粗产品加入水30毫升，得到的沉淀经过滤，洗涤并干燥得到纯品5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨1.36g(产率：80％)，Exact Mass(计算值)：240.02；MS(ESI)m/z(M+1)+：241.03。
实施例2
(S)-叔丁基-1-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-异丁基-2-酸酯化合物c的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨(0.31毫摩尔，1.00当量)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(175mg，0.46毫摩尔，1.5当量)和Boc-L-缬氨酸(100mg，0.46毫摩尔，1.50当量)后加入无水N，N-二甲酰胺DMF(2毫升)，接着N，N-二异丙基乙胺DIPEA(0.28毫升，1.55毫摩尔，5.00当量)加入。反应体系在0℃下反应1h后，升温到室温接着反应14h。反应结束后溶剂在减压下除去得粗产品，粗产品用水稀释后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经加压硅胶柱用0-2％的甲醇的二氯甲烷的混合溶剂洗脱后得纯品(S)-叔丁基-1(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-异丁基-2-酸酯81mg(产率：60％)，Exact Mass(计算值)：439.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：440.14。
(S)-叔丁基-1(5-(6-氯-5-(苯磺酸胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-异丁基-2-酸酯化合物10的合成
在干燥25毫升的圆底烧瓶里加入(S)-叔丁基-1(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-异丁基-2-酸酯(60mg，0.14毫摩尔，1.00当量)后加入无水吡啶(2毫升)和苯磺酸氯(18mg，0.14毫摩尔，1.00当量)。反应体系在常温下反应24小时，反应结束后体系经浓缩后得粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后得纯品(S)-叔丁基-1(5-(6-氯-5-(苯磺酸胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1- 异丁基-2-酸酯49mg(产率：60％)，Exact Mass(计算值)：579.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：580.21。
实施例3
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-)-3-甲基丁基酰胺化合物11的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入(S)-叔丁基-1(5-(6-氯-5-(苯磺酸胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-异丁基-2-酸酯(50mg)后加入乙酸乙酯(1毫升)，然后在室温下加入2毫升的4N盐酸(乙酸乙酯中)溶液。反应体系在室温下反应30分钟后，经减压浓缩后得产物(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-)-3-甲基丁基酰胺(产率：100％)，Exact Mass(计算值)：439.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：480.09。
实施例4
叔丁基2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物2的合成
化合物2的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：537.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：538.05。
实施例5
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-)乙酰胺化合物3的合成
化合物3的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：437.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：538.05，438.15。
实施例6
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-1-丙氧基氨基甲酸酯4的合成
化合物4的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：537.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：538.05。
实施例7
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)丙基酰胺5的合成
化合物5的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：451.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：452.11。
实施例8
(R)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-1-丙氧基氨基甲酸酯化合物6的合成
化合物6的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：551.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：552.15。
实施例9
(R)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)丙基酰胺7的合成
化合物7的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：451.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：452.11。
实施例10
(R)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-丁氧基氨基甲酸酯化合物8的合成
化合物8的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：579.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：580.14。
实施例11
(R)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-甲基丁基酰胺化合物9的合成
化合物9的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：479.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：480.10。
实施例12
叔丁基(2S，3R)-1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-羟基-1-丁氧基-2-氨基甲酸酯化合物12的合成
化合物12的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：581.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：582.12。
实施例13
(2S，3R)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-羟基丁基酰胺化合物13的合成
化合物13的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：481.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：482.12。
实施例14
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-羟基-1-丙氧基-2-氨基甲酸酯化合物14的合成
化合物14的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：567.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：568.11。
实施例15
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-羟基丙基酰胺化合物15的合成
化合物15的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：467.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：468.31。
实施例16
(R)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-巯基-1-丙氧基-2-氨基甲酸酯化合物16的合成
化合物16的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：583.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：584.08。
实施例17
(R)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-巯基丙基酰胺化合物17的合成
化合物17的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：483.03；MS(ESI)m/z(M+1)+：484.15。
实施例18
叔丁基(2S，3S)-1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-甲基-1-戊氧基-2-氨基甲酸酯化合物18的合成
化合物18的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：593.15；MS(ESI)m/z(M+1)+：594.15。
实施例19
(2S，3S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-甲基戊酰胺化合物19的合成
化合物19的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：493.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：494.03。
实施例20
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-4- 甲基-1-戊氧基-2-氨基甲酸酯化合物20的合成
化合物20的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：593.15；MS(ESI)m/z(M+1)+：594.15。
实施例21
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-4-甲基戊酰胺化合物21的合成
化合物21的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：493.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：494.03。
实施例22
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-4-(甲硫基)-1-丁氧基-2-氨基甲酸酯化合物22的合成
化合物22的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：611.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：612.08。
实施例23
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲硫基)丁酰胺化合物23的合成
化合物23的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：511.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：512.12。
实施例24
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-1-氧-3-丙苯基-2-氨基甲酸酯化合物24的合成
化合物24的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：627.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：628.13。
实施例25
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-丙苯基酰胺化合物25的合成
化合物25的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：527.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：528.09。
实施例26
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-丙氧基-2-氨基甲酸酯化合物26的合成
化合物26的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：643.13；MS(ESI)m/z(M+1)+：644.15。
实施例27
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-3-(4-羟基苯基)丙基酰胺化合物27的合成
化合物27的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：543.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：544.08。
实施例28
(S)-叔丁基4-氨基-1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-1，4-二丁氧基-2-氨基甲酸酯化合物28的合成
化合物28的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：595.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：594.11。
实施例29
(S)-2-氨基-氮1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)丁二酰胺化合物29的合成
化合物29的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：494.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：495.25。
实施例30
(S)-叔丁基5-氨基-1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-1，5-二丁氧基-2-氨基甲酸酯化合物30的合成
化合物30的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：608.13；MS(ESI)m/z(M+1)+：609.13。
实施例31
(S)-2-氨基-氮1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)戊二酰胺化合物31的合成
化合物31的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：508.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：509.30。
实施例32
(S)-叔丁基2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-羰基)吡咯-1-羧基酯化合物32的合成
化合物32的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步 骤完成。Exact Mass(计算值)：577.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：578.12。
实施例33
(S)-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)吡咯-1-酰胺化合物33的合成
化合物33的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：477.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：478.21。
实施例34
(S)-叔丁基-1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-5-胍基-1-戊氧基-2-氨基甲酸酯化合物34的合成
化合物34的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：637.17；MS(ESI)m/z(M+1)+：636.17。
实施例35
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-5-胍基戊氧酰胺化合物35的合成
化合物35的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：536.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：537.21。
实施例36
(S)-叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-羰基)3-(1氢-咪唑-4)-1-丙氧基-2-氨基甲酸酯化合物36的合成
化合物36的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：617.13；MS(ESI)m/z(M+1)+：618.13。
实施例37
(S)-2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)3-(1氢-咪唑-4)丙基酰胺化合物37的合成
化合物37的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：517.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：518.10。
实施例38
(S)-叔丁基6-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-氨基)6-己氧基-1，5-二氨基甲酸酯化合物38的合成
化合物38的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：508.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：509.15。
实施例39
(S)-2，6-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)己酰胺化合物39的合成
化合物39的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：651.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：652.18。
实施例40
(S)-叔丁基3-(叔丁氧羰基胺)-4-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-4-丁氧甲酸酯化合物40的合成
化合物40的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：651.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：652.18。
实施例41
(S)-3-氨基-4-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)4-丁酸化合物41的合成
化合物41的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：495.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：496.04。
实施例42
(S)-叔丁基4-(叔丁氧羰基胺)-5-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-5-戊氧甲酸酯化合物42的合成
化合物42的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：665.17；MS(ESI)m/z(M+1)+：666.21。
实施例43
(S)-4-氨基-5-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)4-戊酸化合物43的合成
化合物43的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：509.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：510.06。
实施例44
叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-甲基-1-丙氧基-2-氨基甲酸酯化合物44的合成
化合物44的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：565.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：566.17。
实施例45
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-甲丙基酰胺化合物45的合成
化合物45的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：465.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：466.07。
实施例46
叔丁基1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-羰基)环丙基氨基甲酸酯化合物46的合成
化合物46的合成通过使用类似于实施例2中化合物10所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：563.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：564.13。
实施例47
1-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)环丙基羰基酰胺化合物47的合成
化合物47的合成通过使用类似于实施例3中化合物11所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：463.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：463.05。
实施例48
方案2
Figure PCTCN2015081240-appb-000017
N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物d的合成
在干燥100毫升的圆底烧瓶里加入N-(4-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-5-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物1(2.50g，8.87毫摩尔，1.00当量)后加入无水(30毫升)和苯磺酰氯(1.14g，8.87毫摩尔，1.00当量)。反应体系在常温下反应24小时，反应结束后体系经浓缩后得粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后得纯品N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物d 2.62克(产率：70％)，Exact Mass(计算值)：422.03；MS(ESI)m/z(M+1)+：423.05。
N-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺化合物e的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物d(211mg，0.5毫摩尔，1.00当量)后加入乙醇(4毫升)和6N盐酸(0.7毫升)。反应体系加入回流4小时后冷却到室温得到黄色沉淀。黄色沉淀经过滤、洗涤、干燥后得到纯品N-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺196mg(产率：80％)，Exact Mass(计算值)：483.02；MS(ESI)m/z(M+1)+：381.02。
(S)-氮1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)吡咯-1，2-二羰基酰胺化合物48的合成
在干燥的25毫升圆底烧瓶中加入N-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺化合物e(24mg，0.067mg，0.68当量)后加入无水吡啶(5毫升)，体系接着冷却到-40℃。N，N-二异丙基乙胺DIPEA(0.12毫升，0.5毫摩尔，5.0当量)和三光气(24mg，0.067mg，0.68当量)分别加入。反应体系在-40℃反应30min后升温到室温接着反应2h。(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(22mg，0.2毫摩尔，2.0当量)加入后反应体系在室温下继续反应24h，反应结束后体系经浓缩后得粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-6％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后得纯品(S)-氮1-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)吡咯-1，2-二羰基酰胺化合物48(产率：30％)，Exact Mass(计算值)：520.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：521.08。
实施例49
N-(2-(5-(6-氯-5-)苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-3，3-二甲基丁基酰胺化合物49的合成
Figure PCTCN2015081240-appb-000018
在25毫升的圆底烧瓶里加入2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物3(44mg，0.10毫摩尔，1.00当量)后加入无水N，N二甲酰胺DMF(1毫升)，接着加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(57mg，0.15毫摩尔，1.5当量)，3，3-二甲基丁酸(26mg，0.15毫摩尔，1.5当量)和N，N-二异丙基乙胺DIPEA(0.1毫升，0.5毫摩尔，5.00当量)。反应体系在0℃下反应1h后， 升温到室温接着反应14h。反应结束后溶剂在减压下除去得粗产品，粗产品用水稀释后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后得产品化合物49 N-(2-(5-(6-氯-5-)苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-3，3-二甲基丁基酰胺27mg(产率：50％)。Exact Mass(计算值)：535.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：536.11。
实施例50
2-乙酰-N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物50的合成
化合物50的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：479.95；MS(ESI)m/z(M+1)+：480.15。
实施例51
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)丙基酰胺化合物51的合成
化合物51的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：493.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：494.15。
实施例52
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)丁基酰胺化合物52的合成
化合物52的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：507.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：508.14。
实施例53
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-2，3-二甲基丁酰胺化合物53的合成
化合物53的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：535.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：536.17。
实施例54
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-2，2-二甲基丁酰胺化合物54的合成
化合物54的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：535.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：536.17。
实施例55
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)苯酰胺化合物55的合成
化合物55的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：541.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：542.06。
实施例56
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-3-甲基苯酰胺化合物56的合成
化合物56的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：555.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：556.06。
实施例57
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-2-甲基苯酰胺化合物57的合成
化合物57的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：555.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：556.06。
实施例58
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-4-甲基苯酰胺化合物58的合成
化合物58的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：555.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：556.06。
实施例59
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)-3-(三氟甲基)苯酰胺化合物59的合成
化合物59的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：609.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：610.12。
实施例60
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-苯乙酰胺)乙酰胺化合物60的合成
化合物60的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：555.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：556.06。
实施例61
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-(2-吡啶-2)乙酰胺)乙酰胺化合物61的合成
化合物61的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：556.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：557.12。
实施例62
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-(2-吡啶-3)乙酰胺)乙酰胺化合物62的合成
化合物62的合成通过使用类似于实施例49中化合物49所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：556.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：557.12。
实施例63
方案3
Figure PCTCN2015081240-appb-000019
叔丁基2-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物f的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-胺化合物1(240mg，1毫摩尔，1.00当量)后加入无水N，N-二甲酰胺DMF(3毫升)，接着加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(570mg，1.5毫摩尔，1.5当量)，N-叔丁氧羰基甘氨酸(263mg，1.5毫摩尔，1.5当量)和DIPEA(0.89毫升，5.0毫摩尔，5.00当量)。反应体系在0℃下反应1h后，升温到室温接着反应14h。反应结束后溶剂在减压下除去得粗产品，粗产品用水稀释后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后得产品化合物叔丁基2-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯258mg(产率：65％)，Exact Mass(计算值)：397.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：398.10。
叔丁基2-(5-(5-苯酰胺-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物63的合成
在干燥25毫升的圆底烧瓶里加入叔丁基2-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物f(40mg，0.1毫摩尔，1.00当量)后加入无水四氢呋喃THF(1毫升)和苯甲酰氯(14mg，0.1毫摩尔，1.00当量)后加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA(0.035毫升，0.2毫摩尔，2.00当量)。反应体系在常温下反应2小时，反应结束后体系经浓缩后得粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后得纯品叔丁基2-(5-(5-苯酰胺-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯25mg(产率：50％)，Exact Mass(计算值)：397.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：502.10。
实施例64
氮5-(2-(2-苯酰胺-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯甲酰胺化合物64的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入叔丁基2-(5-(5-苯酰胺-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物63的合成(20mg)后加入乙酸乙酯(1毫升)，然后在室温下加入1毫升的4N盐酸(乙酸乙酯中)溶液。反应体系在室温下反应30min后，经减压浓缩后得产物氮5-(2-(2-苯酰胺-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯甲酰胺化合物64(产率：100％)，Exact Mass(计算值)：401.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：402.11。
实施例65
叔丁基2-(5-(5-联苯-4-羰基酰胺-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物65的合成
化合物65的合成通过使用类似于实施例63中化合物63所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：577.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：578.18。
实施例66
氮5-(2-(2-氨基乙酰胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)联苯-4-羰基酰胺化合物66的合成
化合物66的合成通过使用类似于实施例64中化合物64所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：577.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：578.18。
实施例67
叔丁基2-(5-(6-氯-5(3，5-二甲基苯甲酰胺)吡啶-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物67的合成
化合物67的合成通过使用类似于实施例63中化合物63所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：529.16；MS(ESI)m/z(M+1)+：530.16。
实施例68
氮5-(2-(2-氨基乙酰胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)-3，5-二甲基苯甲酰胺化合物68的合成
化合物68的合成通过使用类似于实施例64中化合物64所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：429.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：430.15。
实施例69
叔丁基2-(5-(6-氯-5(3-氟-4-甲基苯甲酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物69的合成
化合物69的合成通过使用类似于实施例63中化合物63所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：533.13；MS(ESI)m/z(M+1)+：534.13。
实施例70
氮5-(2-(2-氨基乙酰胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺化合物70的合成
化合物70的合成通过使用类似于实施例64中化合物64所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：433.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：434.13。
实施例71
叔丁基2-(5-(6-氯-5(2-氟-6-甲基苯甲酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物71的合成
化合物71的合成通过使用类似于实施例63中化合物63所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：533.13；MS(ESI)m/z(M+1)+：534.13。
实施例72
氮5-(2-(2-氨基乙酰胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺化合物72的合成
化合物72的合成通过使用类似于实施例64中化合物64所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：433.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：434.13。
实施例73
叔丁基2-(5-(6-氯-5(4-甲基苯甲酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨 基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物73的合成
化合物73的合成通过使用类似于实施例63中化合物63所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：515.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：516.14。
实施例74
氮5-(2-(2-氨基乙酰胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)-4-甲基苯甲酰胺化合物74的合成
化合物74的合成通过使用类似于实施例64中化合物64所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：415.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：416.25。
实施例75
Figure PCTCN2015081240-appb-000020
叔丁基2-(5-(5-(4-叔丁基苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物75的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入叔丁基2-(5-(5-氨基-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯(70mg，0.18毫摩尔，1.00当量)，吡啶(2毫升)和4-叔丁基苯磺酰胺(81mg，0.35毫摩尔，2.00当量)，接着反应体系在氩气保护下回流24小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后得纯品化合物75叔丁基2-(5-(5-(4-叔丁基苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯53mg(产率：49％)，Exact Mass(计算值)：593.15；MS(ESI)m/z(M+1)+：594.15。
实施例76
2-氨基-氮-(5-(5-(4-叔丁基苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物76的合成
在25毫升的圆底烧瓶里加入叔丁基2-(5-(5-(4-叔丁基苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯(20mg)后加入乙酸乙酯(1毫升)，然后在室温下加入1毫升的4N盐酸(乙酸乙酯中)溶液。反应体系在室温下反应30min后，经减压浓缩后得产物2-氨基-氮-(5-(5-(4-叔丁基苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3-)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺(产率：98％)，Exact Mass(计算值)：493.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：494.11。
实施例77
叔丁基2-(5-(6-氯-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物77的合成
化合物77的合成通过使用类似于实施例75中化合物75所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：605.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：606.10。
实施例78
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物78的合成
化合物78的合成通过使用类似于实施例76中化合物76所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：505.03；MS(ESI)m/z(M+1)+：506.12。
实施例79
叔丁基2-(5-(6-氯-5-(4-异丙基苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物79的合成
化合物79的合成通过使用类似于实施例75中化合物75所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：579.14；MS(ESI)m/z(M+1)+：580.14。
实施例80
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(4-异丙基苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物80的合成
化合物80的合成通过使用类似于实施例76中化合物76所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：479.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：480.10。
实施例81
叔丁基2-(5-(6-氯-5-(4-甲基苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物81的合成
化合物81的合成通过使用类似于实施例75中化合物75所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：551.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：552.12。
实施例82
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(4-甲基苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物82的合成
化合物82的合成通过使用类似于实施例76中化合物76所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：451.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：452.08。
实施例83
叔丁基2-(5-(5(联苯-4-苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物83的合成
化合物83的合成通过使用类似于实施例75中化合物75所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：613.12；MS(ESI)m/z(M+1)+：614.13。
实施例84
2-氨基-氮-(5-(5(联苯-4-苯磺酰胺)-6-氯吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物84的合成
化合物84的合成通过使用类似于实施例76中化合物76所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：513.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：513.11。
实施例85
2-氨基-氮-(5-(6-氯-5-(2，6-二氟苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺化合物85的合成
化合物85的合成通过使用类似于实施例76中化合物76所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：473.02；MS(ESI)m/z(M+1)+：474.12。
实施例86
叔丁基2-(5-(6-氯-5-(2，6-二氯苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基氨基甲酸酯化合物86的合成
化合物86的合成通过使用类似于实施例75中化合物75所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：573.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：574.11。
实施例87
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)苯甲胺化合物87的合成
Figure PCTCN2015081240-appb-000021
在50毫升圆底烧瓶中加入2-胺基-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙酰胺(30mg，0.069毫摩尔，1.00当量)，四氢呋喃THF(1毫升)，苯甲酰氯(11mg，0.075毫摩尔，1.10当量)和N，N-二异丙基乙基胺DIPEA(18mg，0.135毫摩尔，2.00当量)，接着反应体系在氩气保护下反应1小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后得纯品氮-(2-(5-(6-氯 -5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)苯甲酰胺18mg(产率：50％)，Exact Mass(计算值)：541.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：542.06。
实施例88
氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)苯甲酰胺化合物88的合成
Figure PCTCN2015081240-appb-000022
在50毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺(26mg，0.069毫摩尔，1.00当量)，四氢呋喃THF(1毫升)，苯甲酰氯(11mg，0.075毫摩尔，1.10当量)和N，N-二异丙基乙基胺DIPEA(18mg，0.135毫摩尔，2.00当量)，接着反应体系在氩气保护下反应1小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后得纯品氮-(2-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2-氨基)-2-乙氧基)苯甲酰胺20mg(产率：60％)，Exact Mass(计算值)：484.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：485.02。
实施例89
N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-苯乙酰胺化合物89的合成
Figure PCTCN2015081240-appb-000023
在50毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺(26mg，0.069毫摩尔，1.00当量)，N，N-二甲酰胺DMF(1毫升)，苯乙酸(10mg，0.075毫摩尔，1.10当量)，HATU(28mg，0.075毫摩尔，1.10当量)和N，N-二异丙基乙基胺DIPEA(18mg，0.135毫摩尔，2.00当量)，接着反应体系在氩气保护下反应14小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后得纯品N-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-苯乙酰胺22mg(产率：65％)，Exact Mass(计算值)：498.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：499.02。
实施例90
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)丙基酰胺化合物90的合成
化合物90的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：436.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：437.12。
实施例91
2-氯-氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)乙基酰胺化合物91的合成
化合物91的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：455.99；MS(ESI)m/z(M+1)+：457.36。
实施例92
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)环丙基羰基酰胺化合物92的合成
化合物92的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：448.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：449.05。
实施例93
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)环戊基羰基酰胺化合物93的合成
化合物93的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：476.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：477.07。
实施例94
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)环己基羰基酰胺化合物94的合成
化合物94的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：490.09；MS(ESI)m/z(M+1)+：490.13。
实施例95
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)苯甲基酰胺化合物95的合成
化合物95的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：484.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：485.10。
实施例96
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-苯乙基酰胺化合物96的合成
化合物96的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：498.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：499.08。
实施例97
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-(吡啶-2)乙基酰胺化合物97的合成
化合物97的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：499.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：500.11。
实施例98
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-2-(吡啶-3)乙基酰胺化合物98的合成
化合物98的合成通过使用类似于实施例89中化合物89所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：499.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：500.11。
实施例99
方案4
Figure PCTCN2015081240-appb-000024
乙基4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酯化合物g的合成
在200毫升的圆底烧瓶中加入乙基4-氯-2-(甲基噻唑)嘧啶-5-羰基酯(5.0g，21.5毫摩尔，1.00当量)，四氢呋喃THF(100毫升)，三乙胺(6.9毫升，49.45毫摩尔，2.3当量)和甲胺盐酸盐(2.70g，49.45毫摩尔，2.3当量)。反应体系在0℃下反应1小时后加热到室温继续反应5小时。反应完成后，体系经水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和食 盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后有机相浓缩后得产品乙基4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酯4.6g(产率：94％)，Exact Mass(计算值)：227.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：228.07。
4-(甲胺基)-2-(甲基噻唑)嘧啶-5-羰基酸化合物h的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入乙基4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酯(1.0g，4.4毫摩尔，1.00当量)，甲醇(50毫升)和1N NaOH(22毫升，22毫摩尔，5.0当量)。反应体系在室温下反应20小时，然后体系用1N盐酸调节pH到3，得到的白色沉淀经过滤，洗涤、干燥后得产品4-(甲胺基)-2-(甲基噻唑)嘧啶-5-羰基酸0.74g(产率：85％)，Exact Mass(计算值)：199.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：200.05。
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酰胺化合物99的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3-)苯磺酰胺(26mg，0.069毫摩尔，1.00当量)，N，N-二甲酰胺DMF(1毫升)，4-(甲胺基)-2-(甲基噻唑)嘧啶-5-羰基酸(15mg，0.075毫摩尔，1.10当量)，HATU(28mg，0.075毫摩尔，1.10当量)和N，N-异丙基乙基胺DIPEA(18mg，0.135毫摩尔，2.00当量)，接着反应体系在氩气保护下反应14小时。接着反应体系在氩气保护下反应14小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后得纯品氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酰胺12mg(产率：30％)，Exact Mass(计算值)：561.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：562.30。
实施例100
氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲胺基)-2-(甲基砜)嘧啶-5-羰基酰胺化合物100的合成
在25毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酸(12mg，0.021毫摩尔，1.00当量)，过氧间氯苯甲酸mCPBA(9mg，0.047毫摩尔，2.2当量)，接着反应体系在氩气保护下反应14小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后得纯品氮-(5-(6-氯-5-(苯磺酰胺)吡啶-3)-4-甲基噻唑-2)-4-(甲胺基)-2-(甲基 砜)嘧啶-5-羰基酰胺3mg(产率：25％)，Exact Mass(计算值)：593.04；MS(ESI)m/z(M+1)+：594.05。
实施例101
方案5
Figure PCTCN2015081240-appb-000025
4-(甲氨基)-2-(甲硫基)吡啶-5-甲醛基化合物i的合成
在200毫升的圆底烧瓶中加入乙基4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基酯(4.56g，20.0毫摩尔，1.00当量)，THF(20毫升)，DIBAL(12毫升，24毫摩尔，1.2当量，2.0M四氢呋喃THF溶液)。反应体系在-78℃下反应2小时后加入NH4Cl淬灭。反应完成后，体系经水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后有机相浓缩后得产品4-(甲氨基)-2-(甲硫基)吡啶-5-甲醛基化合物2.2g(产率：60％)，Exact Mass(计算值)：183.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：184.05。
(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物j的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(2氨基-4-甲基噻唑5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺(200mg，0.41毫摩尔，1.00当量)，然后加入4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羰基(75mg，0.41毫摩尔，1.00当量)，AcOH(0.05毫升，0.82毫摩尔，2.00当量)和甲醇(5毫升)。反应体系加热回流5天，反应完成后浓缩溶液得粗品(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺，Exact Mass(计算值)：545.05；MS(ESI)m/z(M+1)+：546.09。
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物101的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入粗品(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺，甲醇(5毫 升)和NaBH3(CN)(505mg)。反应体系在室温下反应5小时，反应完成后，体系经水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后有机相浓缩后得粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后得纯品氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺22mg(产率：10％)，Exact Mass(计算值)：547.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：548.10。
实施例102
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲基砜)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物102的合成
在25毫升圆底烧瓶中加入氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺(22mg，0.04毫摩尔，1.00当量)，mCPBA(18mg，0.088毫摩尔，2.2当量)，接着反应体系在氩气保护下反应14小时。反应完成后，体系浓缩后得到粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇/二氯甲烷洗脱后得纯品氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-((4-(甲胺基)-2-(甲基砜)嘧啶-5)亚甲基氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺2.3mg(产率：10％)，Exact Mass(计算值)：579.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：580.30.
实施例103
方案5
Figure PCTCN2015081240-appb-000026
(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(2-苯乙基亚胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物k的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入氮-(5-(2-氨基-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3-)苯磺酰胺(200mg，0.41毫摩尔，1.00当量)，苯乙醛(49mg，0.41毫摩尔，1.00当量)，AcOH(0.05毫升，0.82毫摩尔，2.00当量)和甲醇(5毫升)。反应体系再回流5天，反应完成后浓缩溶液得粗品(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(2-苯乙基亚胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺，Exact Mass(计算值)：482.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：483.08。
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(苯乙氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物 103的合成
在50毫升圆底烧瓶中加入粗品(E)-氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(2-苯乙基亚胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺，甲醇(5毫升)和NaBH3(CN)(505mg)。反应体系在室温下反应5小时，反应完成后，体系经水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后有机相浓缩后得粗产品。粗产品经加压硅胶柱用0-2％的甲醇和二氯甲烷混合溶剂洗脱后得纯品氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(苯乙氨基)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺19mg(产率：10％)，Exact Mass(计算值)：484.08；MS(ESI)m/z(M+1)+：485.10。
实施例104
氮-(5-(2-(苯甲胺)-4-甲基噻唑-5)-2-氯吡啶-3)苯磺酰胺化合物104的合成
化合物104的合成通过使用类似于实施例103中化合物103所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：470.06；MS(ESI)m/z(M+1)+：471.10。
实施例105
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(2-(吡啶-2)乙胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物105的合成
化合物105的合成通过使用类似于实施例103中化合物103所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：485.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：486.01。
实施例106
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(2-(吡啶-3)乙胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物106的合成
化合物106的合成通过使用类似于实施例103中化合物103所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：485.07；MS(ESI)m/z(M+1)+：486.11。
实施例107
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(3-苯丙基胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物107的合成
化合物107的合成通过使用类似于实施例103中化合物103所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：498.10；MS(ESI)m/z(M+1)+：499.11。
实施例108
氮-(2-氯-5-(4-甲基-2-(4-苯丁基胺)噻唑-5)吡啶-3)苯磺酰胺化合物 108的合成
化合物108的合成通过使用类似于实施例103中化合物103所述的步骤完成。Exact Mass(计算值)：512.11；MS(ESI)m/z(M+1)+：513.12。
实施例109
体外抑制活性(酶活)测定
体外酶活实验测定化合物对PI3K家族I型激酶(PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ)、II型激酶(PIK3C2A、PIK3C2B)、III型激酶(VPS34)的IC50值。蛋白激酶PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kγ、PIK3C2A、PIK3C2B、VPS34均购自Invitrogen(美国)；蛋白激酶PI3Kβ购自sigma(美国)；三种底物PIP2：PS、PI和PI：PS均购自Invitrogen(美国)。
分别取稀释至一定浓度的蛋白激酶PI3Kα5.4μL(终浓度为0.16ng/μL)、PI3Kβ5.4μL(终浓度为6ng/μL)、PI3Kδ5.4μL(终浓度为1ng/μL)、PI3Kγ5.4μL(终浓度为5ng/μL)、PIK3C2A 5.4μL(终浓度为5ng/μL)、PIK3C2B 5.4μL(终浓度为10ng/μL)、VPS34 5.4μL(终浓度为1.2ng/μL)，分别与梯度稀释的药物化合物各1μL室温反应1h(药物终浓度分别为10μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM)。
向上述PI3K家族I型激酶各反应管中加入ATP和底物PIP2：PS混合物共6μL(激酶PI3Kα、PI3Kβ反应体系中ATP终浓度为10μM，激酶PI3Kδ、PI3Kγ反应体系中ATP终浓度为50μM，底物PIP2：PS终浓度均为50μM)，37℃反应1h。反应缓冲液为50mM Hepes(pH 7.5)，3mM MgCl2，1mM EGTA，100mM NaCl，0.03％CHAPS。
向上述PI3K家族II型激酶各反应管中加入ATP和底物PI混合物共6μL(终浓度分别为50μM和100μM)，37℃反应1h。反应缓冲液为50mM Hepes(pH 7.5)，3mM MgCl2，1mM EGTA，100mM NaCl，0.03％CHAPS。
向上述PI3K家族III型激酶各反应管中加入ATP和底物PI：PS混合物共6μL(终浓度分别为50μM和100μM)，37℃反应1h。反应缓冲液为50mM Hepes(pH 7.5)，0.1％CHAPS，1mM EGTA。
向上述III型PI3K激酶各反应管中加入ATP和PI：PS底物混合物共6μL(终浓度分别为50μM和100μM)，37℃反应1h。反应缓冲液为20 mM Tris pH(7.5)，5mM MgCl2，0.5mM EGTA，0.4％Triton X-100。
取5μL反应后的激酶溶液于384孔板(Corning，美国)中，加入5μLADP-GloTM(Promega，美国)试剂，室温反应40min以终止激酶反应并消耗完剩余的ATP；
加入10μL激酶检测试剂将ADP转化成ATP，使用偶联的萤光素酶/萤光素反应检测新合成的ATP，利用Envision读数后作图，计算Graphpad IC50值，实验结果见表2。
表2.体外抑制活性(酶活)的测定结果
Figure PCTCN2015081240-appb-000027
实施例110
PI3K激酶抑制剂对癌细胞增殖的影响
通过测试PI3K激酶抑制剂对癌细胞增殖的影响，我们进一步评估了化合物5、化合物7、化合物11、化合物76以及对照药CAL-101、GDC-0941对癌细胞的生长的影响，我们还进一步评估了化合物5、化合物7、化合物11、化合物76抑制癌细胞增殖的选择性。实施例中我们选用了弥漫性组织淋巴瘤细胞SU-DHL-2、弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系TMD8、B-细胞淋巴癌细胞U2932、人T细胞淋巴瘤细胞PF-382、急性髓系白血病细胞株(acute myelocytic leukemia，AML)MV-4-11、CMK、U-937、急性早幼粒细胞白血病细胞株NB-4(Lu+)、急性髓系白 血病细胞株(acute myelocytic leukemia，AML)HL-60、人急性髓性白血病细胞株OCI-AML-2、人急性髓性白血病细胞株OCI-AML-3、急性髓系白血病细胞株(acute myelocytic leukemia，AML)MOLM-13，急性髓系白血病细胞株(acute myelocytic leukemia，AML)MOLM-14、人B-细胞性白血病细胞株(acute lymphoblastic leukemia，ALL)NALM-6、人急性髓性白血病细胞株NOMO-1、MDS-RAEB(骨髓增生异常综合征-原始细胞增多型)细胞株SKM-1、人红白细胞白血病细胞HEL、人B细胞淋巴瘤HT、人Burkitt′s淋巴瘤细胞Namalwa、B-淋巴癌细胞Ramos、Hs505T、人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEC-1、人B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞株MEC-2、MEG-01、血癌细胞K562、慢性髓性白血病Ku812、弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系OCI-LY10、人EB病毒感染的人外周淋巴细胞JVM-2、人套细胞淋巴瘤(mantel cell lymphoma，MCL)细胞REC-1，以上细胞均购自ATCC。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM)的化合物5、化合物7、化合物11、化合物76、CAL-101及化合物GDC-0941分别加入到上述细胞中，并孵育72小时，用Cell Titer-
Figure PCTCN2015081240-appb-000028
(Promega，美国)化学自发光法细胞活力检测试剂盒，通过对活细胞中的ATP进行定量测定来检测活细胞数目。具体表现见表3。
表3.对癌细胞生长的影响(结果表示为IC50值，单位为μM)
Figure PCTCN2015081240-appb-000029
Figure PCTCN2015081240-appb-000030
实施例111
细胞上信号通路的影响
在MOLM-13细胞株、MOLM-14细胞株、REC-1细胞株、MEC-2细胞株、HT细胞株上(均购自ATCC)，通过测定许多细胞生物化学终点和功能性终点，评估了化合物11对细胞中相关的蛋白激酶S6K、AKT、FOX01、PRAS40、4EBP1、GSK-3beta的影响。用不同浓度0μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM的化合物11以及1μM的CAL-101分别处理MOLM-13细胞株、MOLM-14细胞株、REC-1细胞株、MEC-1细胞株、 HT细胞株上五株细胞1小时后，收集样品。测定化合物11对这个五细胞株中的S6K、AKT(Thr308)、AKT(Scr473)、FOX01、PRAS40、4EBP1、GSK-3beta磷酸化的影响(图1)。
实施例112
细胞凋亡的影响
为了证明用药以后细胞的死亡是通过凋亡还是坏死，在血癌细胞MOLM-13细胞株及REC-1细胞株中，检测了化合物11在细胞中对与细胞凋亡密切相关的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3蛋白剪切的影响。用不同浓度0μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM的化合物11处理血癌细胞MOLM-13和REC-1然后分别在12小时、24小时、48小时后收集细胞。用Western Blot检测不同浓度的药在不同时间段对DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase3的剪切蛋白的影响。
实验结果如图2所示：在MOLM-13和REC-1细胞中，仅作用12小时后，就能够看到有部分DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP的剪切。这证明了化合物11能够引发MOLM-13和REC-1细胞的凋亡。
工业应用性
本发明提供一种新型PI3K激酶抑制剂，其可以用于制备治疗由PI3K激酶活化介导的病症的药物，适于工业应用。
尽管本文对本发明作了详细说明，但本发明不限于此，本技术领域的技术人员可以根据本发明的原理进行修改，因此，凡按照本发明的原理进行的各种修改都应当理解为落入本发明的保护范围。

Claims (18)

  1. 一种PI3K激酶抑制剂，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
    Figure PCTCN2015081240-appb-100001
    其中：
    Y为
    Figure PCTCN2015081240-appb-100002
    或者
    Figure PCTCN2015081240-appb-100003
    W为N或者CH；
    Z选自
    Figure PCTCN2015081240-appb-100004
    任选被1-3个R11取代的芳烷基、任选被1-3个R11取代的杂芳烷基；
    R1和R2各自独立地选自氢、羟基、巯基、C1-C8烷基、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8卤代烷基、氨基、氨基-(C1-C8)烷基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基、(C1-C8)烷基-氨基-(C1-C8)烷氧基、C1-C8羟基烷基、C1-C8巯基烷基、羧基-(C1-C8)烷基、C1-C8氰基烷基、羧基-(C1-C8)烷氧基、芳基或杂芳基；
    R3为氢或C1-C4烷基；
    R4选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
    R5选自C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、杂环中的N任选被氨基保护基取代的C3-C6杂环烷基、杂环中的C任选被氨酰基取代的氮取代C3-C6氮杂环烷基、任选被1-3个R11取代的芳基、任选被1-3个R11取代的芳烷基、任选被1-3个R11取代的杂芳基、或任选被1-3个R11取代的杂芳烷基；
    R6和R7各自独立地选自氢、羟基、巯基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氨基烷基、氨基被氨基保护基取代的C1-C8氨基烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8巯基烷基、甲硫基-(C1-C8)烷基、羧基-(C1-C8) 烷基、C1-C4烷氧基-羰基-(C1-C8)烷基、C1-C8氰基烷基、羧基-(C1-C8)烷氧基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、C1-C8烷基酰胺、C1-C8烷基胍、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基，或者R6与R7一起形成C3-C8环烷基；
    R8选自氢、氨基、被氨基保护基取代的氨基、-NH-(CO)-R9；
    R9选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、任选地被1-3个R10基团取代的芳基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、任选地被1-3个R10基团取代的杂芳基、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基；
    R10独立地选自羟基、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基；
    R11独立地选自-NH-(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基和-(SO2)-(C1-C4)烷基；
    其中，氨基保护基独立地选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基和对甲氧苯基。
  2. 如权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂，其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、和芳基。
  3. 如权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂，其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、和异丙基。
  4. 如权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂，其中R4选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、和C1-C4烷氧基。
  5. 如权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂，其中R5选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、杂环中的N任选被氨基保护基取代的C3-C6杂环烷基、杂环中的C任选被氨酰基取代的氮取代C3-C6氮杂环烷基、任选被1-3个R11取代的芳基、任选被1-3个R11取代的芳烷基、或任选被1-3个R11取代的杂芳基、任选被1-3个R11取代的杂芳烷基。
  6. 如权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂，其中R6和R7独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4巯基烷基、甲硫基-(C1-C4)烷基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、C1-C4烷基酰胺、C1-C4烷基胍、任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基、C1-C4氨基烷基、氨基被氨基保护基取代的C1-C4氨基烷基、羧基-(C1-C4)烷基、和C1-C4烷氧基-羰基-(C1-C4)烷基，或者R6与R7一起形成C3-C6环烷基。
  7. 如权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂，其中R9选自C1-C6烷基、任选地被1-3个R10基团取代的芳基、任选地被1-3个R10基团取代的芳烷基、任选地被1-3个R10基团取代的杂芳基、和任选地被1-3个R10基团取代的杂芳烷基。
  8. 如权利要求1-7中任一项所述的PI3K激酶抑制剂，其中R3为甲基。
  9. 如权利要求1-7中任一项所述的PI3K激酶抑制剂，其中R4为氯。
  10. 如权利要求1-7中任一项所述的PI3K激酶抑制剂，其中所述式I的化合物选自：
    Figure PCTCN2015081240-appb-100005
    Figure PCTCN2015081240-appb-100006
    Figure PCTCN2015081240-appb-100007
    Figure PCTCN2015081240-appb-100008
  11. 一种药物组合物，其包括如权利要求1-10中任一项所述的PI3K激酶抑制剂、药学上可接受的载体或赋形剂、以及任选的其它治疗剂。
  12. 一种用于抑制PI3K激酶活性的方法，包括施用如权利要求1-10中任一项所述的PI3K激酶抑制剂、或如权利要求11所述的药物组合物。
  13. 一种用于治疗、预防或改善由PI3K激酶介导的病症的方法，包括对所述受试者施用如权利要求1-10中任一项所述的PI3K激酶抑制剂、或如权利要求11所述的药物组合物。
  14. 如权利要求13所述的方法，其中所述由PI3K激酶介导的病症为炎性或阻塞性气道疾病。
  15. 如权利要求14所述的方法，其中所述炎性或阻塞性气道疾病选自哮喘、急性肺损伤、成人型/急性呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺病、支气管炎、或其组合。
  16. 如权利要求13所述的方法，其中所述由PI3K激酶介导的病症选自：呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、增殖性病症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、糖尿病、中风、肥胖症或再狭窄、白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、类风湿性关节炎、多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、 恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
  17. 如权利要求13所述的方法，其中所述由PI3K激酶介导的病症为选自以下的增殖性疾病：结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、膜腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑瘤、颈癌、中枢神经系统CNS癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、白血病和淋巴癌。
  18. 如权利要求1-10中任一项所述的PI3K激酶抑制剂或如权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗由PI3K激酶介导的病症的药物中的用途。
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