BR112014003496B1 - Derivado heterocíclico, usos do mesmo e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

DERIVADO HETEROCÍCLICO E FÁRMACO. A presente invenção refere-se a um novo derivado heterocíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos da presente invenção podem incluir um composto heterocíclico representado pela fórmula geral (1) [1] um tautômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (Na fórmula, R1 e R2 são idênticos ou diferentes e representam um anel aromático ou similar, e o anel (A) representa um heterociclo). Este composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem atividade de inibição de mPGES-1 elevada e pode ser usado como um agente profilático ou agente terapêutico para doenças envolvendo mPGES-1, por exemplo, artrite reumatoide, osteoartrite, distúrbio da articulação temporomandibular, dor do dorso inferior, endometriose, dismenorreia, bexiga superativa, malignidade ou doença neurodegenerativa.

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se aos novos derivados heterocíclicos.
Técnica Antecedente
[0002] As prostaglandinas (PG) são produzidas abundantemente no sítio de inflamação e envolvidas no progresso de inflamação. A produção de prostaglandina é iniciada com a liberação de ácido com a liberação de ácido araquidônico de glicerofosfolipídeo de membrana por fosfolipase A2, e o ácido araquidônico é em seguida convertido na prostaglandina H2 (PGH2) por ciclo-oxigenase (COX). PGH2 é convertida em prostaglandinas incluindo prostaglandina E2 (PGE2), prostaglandina F2α (PGF2α), prostaglandina D2 (PGD2), prostaglandina I2 (PGI2), e tromboxano A2 (TXA2). Estas prostaglandinas são conhecidas ter várias atividades fisiológicas ou patofisiológicas, incluindo efeito de indução de inflamação. Especialmente, PGE2 é conhecida como um indutor inflamatório em inflamações agudas e crônicas e também conhecida induzir à pirexia e hiperpatia. Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) e inibidores de COX-2 seletivos têm efeito anti-inflamatório por meio da produção reduzida de PGE2 com base em seu efeito inibitório de COX-1 e/ou COX-2. PGE2 sintase (PGES) catalisa a etapa final da série de reação sintética de PGE2, que é um mediador inflamatório. Até o momento, três subtipos de PGES, prostaglandina E sintase-1 microssômica (mPGES-1) [por exemplo, Documento de não Patente 1], mPGES-2 [por exemplo, Documento de não Patente 2] e prostaglandina sintase sitosólica (cPGES) [por exemplo, Documento de não Patente 3] são conhecidos. Entre estes, mPGES-1, da mesma maneira como COX- 2, é primeiramente induzido durante a inflamação e desempenha uma parte principal na produção de PGE2 na lesão inflamatória. Por outro lado, cPGES é constitutivamente PGES expressa e acoplada à COX-1 pera desempenhar uma parte na produção basal de PGE2 [por exemplo, Documento de não Patente 4]. Como para mPGES-2, um objeto de controvérsia visto que existe um relato de que ela pode ser acoplada a ambas isoformas de COX. Os estudos em camundongo deficiente de mPGES-1 sugerem que a mPGES-1 contribui para o progresso patológico em vários modelos de inflamação, modelo de contorção induzida por ácido acético (por exemplo, Documento de não Patente 5),modelo de artrite (por exemplo, Documentos de não Patente 5 e 6), modelo de esclerose múltipla (por exemplo, Documento de não Patente 7), modelo de febre (por exemplo, Documento de não Patente 8). Além disso, inibidores de mPGES-1 inibem especificamente a produção de PGE2 dependente de COX-2 e, portanto, espera-se que eles reduzam os vários efeitos colaterais, em comparação com os NSAIDs ou inibidores de COX-2. Acredita-se que o risco elevado de eventos cardiovasculares por inibidores de COX-2 é atribuído ao sistema de coagulação realçada e vasoconstrição por meio da produção de PGI2 dependente de COX-2 inibida (por exemplo, Documento de não Patente 9). Ao contrário, acredita-se que os inibidores de mPGES-1 não aumentam o risco de eventos cardiovasculares, que é um problema com os inibidores de COX-2, visto que eles não inibem a produção de PGI2 (por exemplo, Documento de não Patente 10). Espera-se que os inibidores de mPGES-1 sirvam como um agente anti-inflamatório seguro inibindo-se apenas a produção de PGE2, que participa na inflamação. Desse modo, um agente farmacêutico que é capaz de inibir mPGES-1, e reduzir a produção de PGE2 é útil no tratamento ou prevenção de uma doença, tal como doença inflamatória em que mPGES-1 participa. Os inibidores de mPGES-1 foram descritos nos Pedidos de Patente por NovaSAID AB (Documentos de Patente 1 e 2) e Boehringer Ingelheim International GmbH (Documento de Patente 3). Documentos de Técnica Anterior Documentos de Patente Documento de Patente 1 WO2009/103778 Documento de Patente 2 US2010/0324086 Documento de Patente 3 WO2011/048004
Documentos de não Patente
[0003] Documento de não Patente 1 Jakobsson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 7220-7225
[0004] Documento de não Patente 2 Tanikawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 291, 884-889
[0005] Documento de não Patente 3 Tanioka et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 32775-32782
[0006] Documento de não Patente 4 Murakami et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 32783-32792
[0007] Documento de não Patente 5 Kamei et al., J. Biol. Chem., 2004, 279, 33684-33695
[0008] Documento de não Patente 6 Kojima et al., J. Immunol., 2008, 108, 3861-3868
[0009] Documento de não Patente 7 Kimura et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 106, 21807-21812
[00010] Documento de não Patente 8 Engblom et al., Nat. Neurosci., 2003, 6, 1137-1138
[00011] Documento de não Patente 9 Foudi et al., Cardiovasc. Res., 2009, 81, 269-277
[00012] Documento de não Patente 10 Cheng et al., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1391-1399
[00013] Documento de não Patente 11 J. Biol. Chem., 2004, 279(13), 12647-12658
[00014] Documento de não Patente 12 Biomed. Pharmacother., 2011, 65(1), 77-84
[00015] Documento de não Patente 13 Acta. Med. Okayama, 2008, 62(6), 373-378
[00016] Documento de não Patente 14 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, 106, 21807-21812
[00017] Documento de não Patente 15 J. Biol. Chem., 279(32), 33684-33695
[00018] Documento de não Patente 16 J. Immunol., 2008, 180, 83618368
[00019] Documento de não Patente 17 Glia, 2011, 59, 208-218
[00020] Documento de não Patente 18 J. Burn. Care. Res., 2011, 32(1), 79-90
[00021] Documento de não Patente 19 J. Biol. Chem., 2003, 278(21), 19396-19405
[00022] Documento de não Patente 20 Oncogene, 2012, 31(24), 2943-2952
[00023] Documento de não Patente 21 Cancer Res., 2008, 68(9), 3251-3259
[00024] Documento de não Patente 22 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 14507-14512
[00025] Documento de não Patente 23 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103(31), 11790-11795
[00026] Documento de não Patente 24 J. Rheumatol., 2005, 32(5), 887-895
[00027] Documento de não Patente 25 J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 326, 754-763
[00028] Documento de não Patente 26 Kidney Int., 2011, 79(1), 77-88
[00029] Documento de não Patente 27 J. Immunol., 2012, 188, 40934102
[00030] Documento de não Patente 28 Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2004, 287, L981-L991
[00031] Documento de não Patente 29 Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2005, 288, L1010-L1016
[00032] Documento de não Patente 30 J. Immunol., 2012, 188, 40934102
[00033] Documento de não Patente 31 Oncogene, 2012, 31(24), 2943-2952
[00034] Documento de não Patente 32 artrite Res. Ther., 2011, 13, R6
Sumário da Invenção Problema a ser resolvido pela invenção
[00035] A presente invenção fornece um novo derivado heterocíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, a invenção fornece uma composição farmacêutica contendo tal derivado heterocíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
Meios para resolver o problema
[00036] A presente invenção é baseada na descoberta do inventor de que o novo derivado heterocílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito abaixo, tem uma excelente atividade de inibição de mPGES-1.
[00037] A presente invenção fornece um derivado de heterociclo representado pela fórmula geral [1] ou seu tautômero (aqui a seguir referido como "composto da invenção"), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Fórmula Química 1
Figure img0001
em que
[00038] o anel A é um grupo representado pelas fórmulas gerais [2], [3] ou [4]: Fórmula Química 2
Figure img0002
em que X1 é NH, N-alquila, ou O; A1 é hidrogênio ou alquila; A2 é i) hidrogênio; ii) halogênio; iii) alquila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, amino, monoalqui- lamino, dialquilamino, carbamoíla, monoalquilaminocarbonila, dialquila- minocarbonila, uma aminocarbonila cíclica saturada, alcóxi, alcoxialcóxi e alquilcarbonilóxi; iv) cicloalquila opcionalmente substituída com alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios; v) alcóxi; vi) um grupo heterociclo saturado opcionalmente substituído com alquila, alquiloxicarbonila, alquilcarbonila ou oxo; vii) alquiltio; viii) alquilsulfonila; ix) alquilsulfinila; x) um grupo representado pela fórmula geral 5: Fórmula Química 3
Figure img0003
[00039] em que R3 e R4 são os grupos iguais ou diferentes selecionados de a) hidrogênio, b) alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado do grupo que consiste em monoalquilamino, dialquilamino, um amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila, um grupo heterociclo saturado opcionalmente substituído com alquila, alcóxi, hidroxicarbonila, hidroxila, alquiloxicarbonila e alquiltio, ou c) cicloalquila; ou xi) um amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcóxi ou hidroxila; R1 é fenila, benzila, naftila, cicloalquila, cicloalquilmetila, heteroarila, heteroarilmetila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5-ila, 1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-6-ila, 2,3-di-hidro-1H-inden-4-ila, 2,3-di-hidro-1H- inden-5-ila, 1,2-di-hidrociclobutabenzen-3-ila, 1,2-di- hidrociclobutabenzen-4-ila ou alquila,
[00040] em que a referida fenila, benzila, cicloalquila, cicloalquil- metila, heteroarila e heteroarilmetila é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em i) halogênio, ii) alquila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi e fenila, iii) alcóxi, iv) hidróxi, e v) ciano; R2 é fenila ou piridila,
[00041] em que a referida fenila e piridila é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em i) halogênio, ii) alquilsulfonila, iii) alcóxi opcionalmente substituído com um a três halogênios ou alcóxi; iv) alquinila opcionalmente substituída com alcoxialquila ou cicloalquila, e v) alquila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em alcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquila, fenila e halogênio.
[00042] Uma modalidade preferida da invenção é qualquer um dos seguintes (A) a (C), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (A) um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A é um grupo de fórmula 4 e X1 é NH; (B) um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é fenila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5- ila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-6-ila, 2,3-di-hidro-1H-inden-4-ila, 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ila, 1,2-di-hidrociclobutabenzen-3- ila, ou 1,2-di-hidrociclobutabenzen-4-ila, e a referida fenila é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em i) halogênio, ii) alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios, iii) alcóxi, e iv) ciano; ou (C) um composto da invenção um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é fenila e a referida fenila é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em i) halogênio ii) alquilsulfonila, iii) alcóxi opcionalmente substituído com alcóxi, iv) alquinila opcionalmente substituída com alcoxialquila ou cicloalquila, e v) alquila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquila e fenila.
[00043] Uma modalidade mais preferida da invenção é um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A é um grupo de fórmula [4], X1 é NH, A2 é i) hidrogênio, ii) alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado do grupo que consiste em halogênio, monoalquilamino, dialquilamino, monoalquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, uma aminocarbonila cíclica saturada, alcóxi, alcoxialcóxi e alquilcarbonilóxi, iii) cicloalquila opcionalmente substituída com alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios, iv) alcóxi, v) um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com alquila ou alquiloxicarbonila, vi) alquiltio, vii) alquilsulfonila, viii) alquilsulfinila, ix) amino substituído com alquila em que a referida alquila é opcionalmente substituída com um grupo selecionado do grupo que consiste em monoalquilamino, dialquilamino, um amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila, tetra-hidrofurila, morfolino, alcóxi, hidroxicarbonila, hidroxila e alquiltio, x) amino substituído com cicloalquila ou xi) um amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila, dialquilamino, alcóxi ou hidroxila, e R1 é i) fenila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios, alcóxi e ciano, ii) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5-ila, iii) 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ila, iv) benzila opcionalmente substituída com halogênio ou alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios, v) cicloalquila, vi) cicloalquilmetila, vii) naftila, viii) piridilmetila opcionalmente substituída com alquila opcionalmente substituída um a três halogênios, ix) tienila, x) tienilmetila, xi) benzotiazolila, xii) benzotiadiazolila, xiii) indolila ou xiv) alquila, e R2 é fenila ou piridila
[00044] em que a referida fenila é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em i) halogênio, ii) alquilsulfonila, iii) alcóxi opcionalmente substituído com alcóxi, iv) alquinila opcionalmente substituída com alcoxialquila ou cicloalquila, e v) alquila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquila e fenila, e a referida piridila é opcionalmente substituída com halogênio.
[00045] Uma outra modalidade mais preferida da invenção é um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A é um grupo de fórmula [4], X1 é NH, A2 é alquila substituída com alcóxi, dialquilamino, tetra-hidro- furila, tetra-hidrofurilmetila, alcoxialquilamino, ou cicloalquila opcionalmente substituída com alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios, R1 é fenila substituída com um halogênio e uma metila, e R2 é fenila opcionalmente substituída com uma trifluorometila ou dois halogênios.
[00046] Uma modalidade particularmente preferida da invenção é qualquer um dos seguintes (1) a (239), ou seu tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (1) N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (2) N-ciclo-hexil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (3) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (4) N-[(1-hidroxiciclo-hexil)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (5) N-[2-(trifluorometil)benzil]-5-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino}-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- carboxamida), (6) N-ciclo-hexil-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-carboxamida, (7) N-(3-cloro-2-metilfenil)-5-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- carboxamida, (8) N-ciclo-hexil-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-indazol-7-carboxamida, (9) N-[2-(trifluorometil)benzil]-5-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-indazol-7-carboxamida, (10) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (11) 2-metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (12) N-ciclo-hexil-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (13) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (14) N-ciclopentil-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (15) N-ciclobutil-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (16) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (17) N-ciclo-hexil-2-etil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (18) 2-etil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (19) N-ciclo-hexil-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (20)2-(metoximetil)-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (21) 2-(metoximetil)-N-(2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (22) 2-(metoximetil)-N-(4-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (23) N-(2-clorobenzil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (24) 2-(metoximetil)-N-(4-metilbenzil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (25) N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-(metoximetil)-6-({2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (26) N-(4-terc-butilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (27) 2-(metoximetil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (28) N-(2,4-dimetilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (29) N-(2-cloro-4-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (30) N-(3,4-dimetilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (31) N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (32) N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (33) 2-(metoximetil)-N-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (34) N-(2-fluorofenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (35) 2-(metoximetil)-N-(2-metoxifeni)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (36) 2-(metoximetil)-N-(4-metoxifeni)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (37) N-(3-bromo-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (38) N-(3-cloro-2-metilbenzil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (39) N-(2,6-difluorofenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (40) N-(3-ciano-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (41) 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (42) N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (43) 2-(2-amino-2-oxoetil)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (44) 2-(2-amino-2-oxoetil)-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (45) N-(3-cloro-2-metilfenil)-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (46) N-ciclo-hexil-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (47) 1-metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (48) N-(3-cloro-2-metilfenil)-1-etil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (49) N-ciclo-hexil-1-etil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (50) 1-etil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (51) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1,3-benzoxazol-4-carboxamida, (52) 2-metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1,3-benzoxazol-4-carboxamida, (53) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1,3-benzoxazol-4-carboxamida, (54) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etóxi-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (55) 2-etóxi-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (56) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-cloro-2-metilpropan-2-il)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (57) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(dimetilamino)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (58) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-metilpropil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (59) 2-(2-metilpropil)-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (60) 3-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}azetidina-1- carboxilato de terc-butila, (61) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(metilamino)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (62) acetato de {4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}metila, (63) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (64) 2-[[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-N-[2-(trifluorometil)benzil]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (65) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (66) 2-[[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]-N-[2-(trifluorometil)benzil]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (67) 2-(1-acetilazetidin-3-il)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (68) (2S)-2-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila, (69) (2R)-2-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila, (70) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (71) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (72) 2-[(2S)-1-acetilpirrolidin-2-il]-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (73) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-metoxietóxi)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (74) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (75) 2-terc-butil-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (76) 2-terc-butil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N- {[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (77) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-etoxietil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (78) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(etoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (79) 2-(etoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (80) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-metoxietil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (81) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2,2-dimetilpropil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (82) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopropil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (83) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-metilpentan-2-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (84) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-metilciclopropil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (85) 2-terc-butil-N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (86) 2-terc-butil-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (87) 2-terc-butil-N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (88) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (89) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (90) N-(2-clorobenzil)-2-(metoximetil)-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (91) 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (92) 6-{[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-metoximetil-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (93) 6-{[(2-cloro-5-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (94) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-clorofenil)carbonil]amino}- 2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (95) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloropiridin-3- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (96) 6-{[(2-bromofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (97) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (98) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (99) 6-{[(2-cloro-3-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (100) 6-{[(2-cloro-3,6-difluorofenil)carbonil]amino}-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (101) 6-{[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (102) 6-{[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro- 2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (103) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloro-6- metilfenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (104) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloro-4- metilfenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (105) 6-{[(5-bromo-2-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (106) 6-{[(2-bromo-5-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (107) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloro-5- metilfenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (108) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[5-metil-2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (109) 6-({[2,5-bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (110) 6-({[2,4-bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (111) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[5-fluoro-2-(trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (112) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-cloro-6-(trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (113) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-[({2-cloro-5-[2-(propan-2- ilóxi) etóxi]fenil}carbonil)amino]-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (114) 6-({[2-cloro-5-(2-etoxietóxi)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (115) 6-({[2-cloro-5-(3-metoxipropil)fenil]carbonil}amino)-N- (3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (116) 6-({[5-(3-terc-butoxiprop-1-in-1-il)-2- clorofenil]carbonil}amino)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (117) 6-({[5-(3-terc-butoxipropil)-2-clorofenil]carbonil}amino)- N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (118) 6-({[2-cloro-5-(3-hidróxi-3- metilbutil)fenil]carbonil}amino)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (119) 6-({[2-cloro-5-(etoximetil)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (120) 6-[({2-cloro-5-[(2-etoxietóxi)metil]fenil}carbonil)amino]- N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (121) 6-({[2-cloro-5-(2-ciclopropiletil)fenil]carbonil}amino)-N- (3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (122) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-cloro-5-(2- feniletil)fenil]carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (123) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (124) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (125) 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-ciclopentil-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (126) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (127) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (128) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (129) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (130) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (131) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-oxo-2-(pirrolizin-1-il)etil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (132) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (133) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (134) 2-cloro-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (135) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-metoxietil)amino]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (136) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (137) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (138) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(etilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (139) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2,2-dimetilpropil)amino]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (140) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(ciclopentilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (141) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(piperidin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (142) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (143) 2-[bis(2-hidroxietil)amino]-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (144) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (145) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (146) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (147) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (148) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolizin-1-il]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (149) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolizin-1-il]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (150) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(dietilamino)etil]amino}-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (151) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(pirrolizin-1-il)etil]amino}- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (152) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (153) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (154) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(dipropan-2- ilamino)etil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (155) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(morfolin-4-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (156) 2-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (157) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil) amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (158) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(3-metiloxetan-3- il)metil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (159) N-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}glicinato de terc-butila, (160) N-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}glicina, (161) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil) amino]-1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (162) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil) amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (163) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(pirrolizin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (164) 2-(azetidin-1-il)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (165) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (166) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-hidróxi-2- metilpropil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (167) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (168) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (169) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2S)-1-hidróxi-3-metilbutan- 2-il]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol- 4-carboxamida, (170) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2R)-1-hidróxi-3-metilbutan- 2-il]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol- 4-carboxamida, (171) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2S)-1-hidróxi-3,3- dimetilbutan-2-il]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (172) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-metóxi-2,2- dimetilpropil)(metil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (173) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-metoxipropil)amino]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (174) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(propan-2- ilóxi)etil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (175) 2-[(2-terc-butoxietil)amino]-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (176) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-metóxi-2- metilpropil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (177) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(metilsulfanil)etil]amino}- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (178) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfanil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (179) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (180) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfinil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (181) 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (182) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (183) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,4- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (184) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (185) 6-{[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro- 2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (186) 6-{[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (187) 6-({[2-cloro-5-(ciclopropiletinil)fenil]carbonil}amino)-N- (3-cloro-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (188) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (189) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (190) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2-hidróxi-2-metilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (191) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2-metóxi-2-metilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (192) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-{[2-(propan-2-ilóxi)etil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (193) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[2-(propan-2-ilóxi)etil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (194) 2-[(2-terc-butoxietil)amino]-6-{[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2-metilfenil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (195) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (196) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(2-metóxi-2-metilpropil)amino]-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (197) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (198) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (199) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (200) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[(2S)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-il]amino}-1H-benzimidazol- 4-carboxamida, (201) N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (202) N-(4-terc-butilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (203) N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (204) 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-4- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (205) N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (206) N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (207) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopropil-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (208) N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-ciclopropil-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (209) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(1-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (210) N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(1-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (211) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (metilsulfonil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (212) N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (213) 2-(metoximetil)-N-fenil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (214) 2-(metoximetil)-N-propil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (215) 2-(metoximetil)-N-(piridin-3-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (216) N-benzil-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (217) N-(ciclo-hexilmetil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (218) 2-(metoximetil)-N-(naftalen-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (219) 2-(metoximetil)-N-(tiofen-3-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (220) N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (221) N-(1,1-dióxido-1-benzotiofen-6-il)-2-(metoximetil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (222) 2-(metoximetil)-N-(tiofen-2-ilmetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (223) N-(1H-indol-5-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (224) N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (225) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (226) 2-(metoximetil)-N-(tiofen-2-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (227) N-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (228) N-(2-benzilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (229) 2-(metoximetil)-N-(quinolin-8-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (230) N-(ciclo-heptilmetil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (231) N-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (232) N-(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (233) N-[3-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (234) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(3-fluoropiridin-2- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (235) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(3-cloropiridin-4- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (236) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(3,5-dicloropiridin-4- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (237) 6-{[(5-butóxi-2-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (238) 6-({[2-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)fenil]carbonil}amino)- N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (239) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-cloro-5-(4,4,4- trifluorobutóxi)fenil]carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00047] A descrição detalhada dos termos usados na presente especificação é fornecida como segue.
[00048] Exemplos de "halogênio" incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[00049] Exemplos de "alquila" incluem alquila linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, isoexila, n-heptila, isoeptila, n-octila. Entre as quais a alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono é preferida, e alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono é mais preferida.
[00050] A porção alquila de "monoalquilamino", "dialquilamino", "monoalquil aminocarbonila", "dialquilaminocarbonila", "alquilcarbonilóxi", "alquiloxicarbonila", "alquilcarbonila", "alquiltio", "alquilsulfonila", "alquilsulfinila", "alcoxialquila", "mono-haloalquila", "di- haloalquila", "tri-haloalquila" e "alcoxialquilamino" é como definido acima para "alquila".
[00051] Exemplos de "alcóxi" incluem alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n- pentilóxi, n-hexilóxi, n-heptilóxi, n-octilóxi.
[00052] A porção alcóxi de "alcoxialcóxi", "alcoxialquila" e "alcoxialquilamino" é como definida acima para "alcóxi".
[00053] Exemplos de "heteroarila" incluem anéis aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre. Exemplos específicos incluem furila (por exemplo, 2-furila, 3- furila), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), pirrolila (por exemplo, 1- pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2- imidazolila, 4-imidazolil), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-4-ila), tetrazolila (por exemplo, 1-tetrazolila, 2-tetrazolila, 5- tetrazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-pirida- zinila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila), pirazinila (por exemplo, 2-pirazinila), benzotiadiazolila (por exemplo, 1,2,3-benzotiadiazol-4-ila, 1,2,3-benzotiadiazol-5-ila, 2,1,3- benzotiadiazol-4-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ila), benzotiazolila (por exemplo, benzotiazol-2-ila, benzotiazol-4-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila, benzotiazol-7-ila), indolila (por exemplo, indol-3-il e indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, indol-7-ila), benzotiofenila (por exemplo, 1-benzotiofen-2-ila, 1-benzotiofen-3-ila, 1-benzotiofen-4-ila, 1- benzotiofen-5-ila, 1-benzotiofen-6-ila, 1-benzotiofen-7-il), 1,1-dioxo-1- benzothiofenila (por exemplo, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-2-ila, 1,1-dioxo-1- benzotiofen-3-ila, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-4-ila, 1,1-dioxo-1-benzotiofen- 5-ila, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-6-ila, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-7-ila), quinolila (quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila, quinolin-8-ila) e 1,3-benzoxazol-2-ila.
[00054] A porção heteroarila de "heteroarilmetila" é como definida acima para "heteroarila".
[00055] Exemplos de "um amino cíclico saturado" incluem grupos amino cíclicos saturados de 4 a 7 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio, o referido anel opcionalmente tendo um átomo de oxigênio ou enxofre e opcionalmente substituído com oxo. Exemplos específicos incluem 1-azetidinila, 1-pirrolidinila, 1-imidazolidinila, piperidino, 1-piperazinila, 1-tetra-hidropirimidinila, 4-morfolino, 4- thiomorfolino, 1-homopiperazinila, e 2-oxo-oxazolidin-3-ila.
[00056] A porção amino cíclico saturado de "uma aminocarbonila cíclica saturada" é como definida acima para "um amino cíclico saturado".
[00057] Exemplos de "um grupo heterociclo saturado" incluem grupo heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio no anel. Exemplos específicos incluem 2-pirrolidinila, 3- pirrolidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-oxetanila, 3- oxetanila, 2-tetra-hidrofuranila, e 3-tetra-hidrofuranila.
[00058] Exemplos de "cicloalquila" incluem cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos específicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[00059] A porção cicloalquila de "cicloalquil metila" é como definido acima para "cicloalquila".
[00060] Exemplos de "naftila" incluem 1-naftila e 2-naftila.
[00061] Exemplos de "piridila" incluem 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila.
[00062] Exemplos de "alquinila" incluem alquinila linear ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos específicos incluem etinila, 1-propinila, 1-butinila, 1-pentinila, 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, 1- metil-2-propinila, 2-pentinila, 3-pentinila e 4-pentinila. Modo para Realizar a Invenção
[00063] O composto da invenção pode ser preparado de acordo com os seguintes procedimentos, exemplos de trabalho, ou procedimentos conhecidos na técnica. Se o material de partida tiver um grupo substituinte que pode interferir com uma reação durante o processo, ele poderá ser protegido com um grupo de proteção apropriado de acordo com método conhecido antes de submetê-lo à reação.
[00064] As seguintes abreviações podem ser usadas aqui para simplificar a descrição. p-: para-, t-: terc-, s-: sec-, m-: meta-, THF: tetra-hidrofurano, DMF: N,N-dimetilformamida, DMA: N,N-dimetilacetamida, HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio, HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio, TFA: ácido trifluoroacético, DME: dimetil éter de etileno glicol, NMP: N-metil-2-pirrolidona, DMSO: dimetil sulfóxido, MeOH: metanol, EtOH: etanol. Processo 1 Fórmula 4
Figure img0004
[00065] em que o anel A, R1 e R2 são como acima definidos.
[00066] Esta reação é a condensação de composto [6] com o composto [7] e pode ser realizada de acordo com um método para reação de condensação conhecida de per si. Um composto da invenção pode ser sintetizado pela reação de um composto de carboxílico ácido [6] ou seu derivado reativo com um derivado de amina [7]. Exemplos de tal derivado reativo de composto [6] incluem aqueles comumente usados em uma formação de condensação de amida, tal como, por exemplo, haletos ácidos (por exemplo, cloreto de ácido, brometo de ácido), anidridos mistos, imidazolidas, amidas ativas. Quando usando o composto [6], a reação pode ser realizada usando um agente de condensação em uma temperatura na faixa de -20°C a 100°C na presença ou ausência de uma base. Exemplos do agente de condensação que podem ser usados para esta reação incluem 1,1'- oxalildi-imidazol, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, diciclo- hexilcarbodi-imida, cianofosfonato de dietila, HBTU, HATU, hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio. Exemplos da base que pode ser usada para esta reação incluem bases orgânicas tais como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, N,N- dimetilanilina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno. Qualquer solvente pode ser usado, contanto que ele não interfira com a reação, e exemplos de tal solvente incluem éteres tais como THF, 1,4-dioxano e dietil éter, amidas tais como DMF e DMA, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e cloreto de metileno, e solventes mistos dos mesmos. Além disso, um agente aditivo pode ser usado se necessário. Exemplos de tal agente aditivo que pode ser usado incluem 1-hidroxibenzotriazol e 1-hidróxi-7-aza- benzotriazol. Tempo de reação preferido é geralmente na faixa de 10 minutos a 24 horas, porém ele deve variar dependendo do material de partida, da temperatura de reação, etc. Quantidades preferidas de composto [7] e do agente de condensação a serem usados estão na faixa de 1 a 3 moles para um mole de composto [6]. Quantidade preferida da base a ser usada está na faixa de 1 Eq a 10 Eq, preferivelmente de 1 Eq a 4 Eq, para o composto [6].
[00067] Por exemplo, o composto [6] pode ser preparado de acordo com o processo como descrito abaixo. Fórmula 5
Figure img0005
[00068] em que o anel A e R2 são como acima definido, X representa halogênio e R5 representa alquila. Etapa 1-A
[00069] Esta reação é uma reação de condensação de composto [8A] com o composto [9A] para sintetizar o composto [10] de acordo com o processo 1, como acima descrito. Etapa 1-B
[00070] A reação é uma reação de acoplamento de composto [8B] com o composto [9B] usando catalisador de paládio, e a reação é realizada de acordo com um método conhecido de per si. O solvente que pode ser usado não é limitado, contanto que ele não interfira com uma reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4-dioxano e THF, amidas tais como DMF, DMA e NMP, e um solvente misto do mesmo. A reação é realizada na presença de uma base em uma temperatura na faixa de 20°C a 200°C, opcionalmente usando micro-ondas. Exemplos do catalisador de paládio que pode ser usado incluem tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio (0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e acetato de paládio (II). A quantidade adequada de tal catalisador de paládio está na faixa de 0,001 mol a 0,3 mol, para 1 mol de haleto de arila. Exemplos do ligante para o catalisador de paládio que podem ser usados incluem 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, (±)-2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftila, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, bis[2- (difenilfosfino) fenil] éter, tri-t-butilfosfina, etc. Exemplos da base que pode ser usada incluem t-butóxido de sódio, fosfato de tripotássio e carbonato de césio. A quantidade da base a ser usada está na faixa de 1 Eq a 10 Eq, preferivelmente na faixa de 1 Eq a 4 Eq, para o composto [8B]. O tempo de reação apropriado está geralmente na faixa de 10 minutos a 24 horas, porém ele deve variar dependendo do material de partida, da temperatura de reação, etc. Etapa 2
[00071] O composto [6] pode ser preparado hidrolisando o composto [10] de acordo com um método conhecido. A reação é geralmente realizada na presença de ácido ou base em um solvente adequado. Exemplos do ácido usado na hidrólise incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, e exemplos da base incluem bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Exemplos de solvente de reação incluem álcoois tais como MeOH e EtOH, éteres tais como THF e dioxano, água, e solventes mistos dos mesmos. A reação é realizada em uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas.
[00072] Por exemplo, o composto [8A] pode ser preparado pelo seguinte processo. Fórmula 6
Figure img0006
[00073] em que o anel A e R5 são como acima definido.
[00074] Esta reação é uma reação de redução do composto [11] à amina aromática, e a reação pode ser realizada com um método convencional. Por exemplo, a reação é obtida por redução de hidrogênio catalítica de composto [11] usando um catalisador tal como níquel de Raney, paládio, ródio, platina, etc., em um solvente adequado sob atmosfera de gás de hidrogênio, redução de hidreto usando hidreto de alumínio de lítio, etc., redução de ferro usando reagente de ferro reduzido e cloreto de amônio etc., ou redução de zinco usando pó de zinco e ácido acético, etc. Além disso, existe também um método usando sulfetos tal como sódio de hidrossulfeto e um método de redução por formiato de amônio, hidrazina, etc. com um catalisador de metal tal como paládio sob carbono. A seleção do solvente depende da espécie de composto ou reagente a ser usado, e o solvente pode ser usado sozinho ou como uma mistura dos mesmos. Exemplos de tal solvente incluem tolueno, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etila, acetona, acetonitrila, DMF, ou álcoois tais como MeOH, EtOH e terc-butanol, e água. Embora a temperatura de reação dependa da espécie de composto e reagente a ser usado, ela está geralmente na faixa de 0°C a 300°C, preferivelmente na faixa de 20°C a 150°C.
[00075] Quando o anel A de composto [8A] é um grupo representado pela fórmula geral [2] ou [3], o composto pode ser preparado de acordo com o método descrito no WO2008/65508. Quando o anel A de composto [8A] é um grupo representado pela fórmula geral [4], o composto pode ser preparado de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, EP2226315, J. Org. Chem., 1960, 25,942, etc.). Além disso, o composto pode ser preparado de acordo com o seguinte processo. Fórmula 7
Figure img0007
[00076] em que X1, R5 e A2 são como acima definido, e X2 representa NH2 ou OH. Etapa 1
[00077] Esta reação é uma reação de acilação de composto [12] com o composto [13] ou seu derivado reativo e pode ser realizada de acordo com método conhecido de per si como reação de acilação. Exemplos do derivado reativo de composto [13] incluem aqueles geralmente usados para reação de acilação e incluem haletos de ácido (por exemplo, cloreto de ácido, brometo de ácido), anidridos de ácido mistos, imidazolidas, amidas ativas, etc. Quando usando o composto [13], a reação pode ser conduzida usando um agente de condensação na presença ou ausência de uma base em temperatura na faixa de -20°C a 100°C. Exemplos de o agente de condensação que pode ser usado para esta reação incluem 1,1'-oxalildi-imidazol, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida, diciclo-hexilcarbodi-imida, cianofosfonato de dietila, HBTU, HATU e hexafluorofosfato de 1H- benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio. Exemplos da base que pode ser usada para esta reação incluem bases orgânicas tais como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno. O solvente a ser usado não é limitado, contanto que ele não interfira com uma reação, e exemplos de tal solvente incluem éteres tais como THF, 1,4-dioxano e dietil éter, amidas tais como DMF e DMA, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e cloreto de metileno, e um solvente misto do mesmo.
[00078] Além disso, um agente aditivo pode ser usado se necessário. Exemplos de tal agente aditivo que pode ser usado incluem 1-hidroxibenzotriazol e 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol. Quantidade preferida da base a ser usada está na faixa de 1 Eq a 10 Eq, preferivelmente 1 Eq a 4 Eq, para o composto 13. O tempo de reação preferido é geralmente na faixa de 10 minutos a 24 horas, porém ele deve variar dependendo do material de partida, da temperatura de reação, etc. Quantidades preferidas de composto 13 e do agente de condensação a serem usados estão na faixa de 1 a 3 moles para um mole de composto 12. Etapa 2
[00079] Esta reação é ciclização intramolecular de composto 14 usando um catalisador de ácido e pode ser realizada de acordo com um método conhecido de per si. A reação é realizada em um solvente adequado ou na ausência de um solvente, e exemplos do ácido que pode ser usado incluem ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, p-toluenossulfonato de piridínio, ácido polifosfórico, cloreto de fosforila, etc. a reação pode ser realizada geralmente em uma temperatura na faixa de 0°C a 200°C.
[00080] O solvente que pode ser usado não é limitado, contanto que ele não interfira com uma reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno, álcoois tais como MeOH e EtOH, éteres tais como 1,4-dioxano e THF, amidas tais como DMF e DMA, hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e diclorometano, acetonitrila, ou um solvente misto do mesmo. O tempo de reação está geralmente na faixa de 30 minutos a 48 horas embora ele deva variar dependendo do material de partida e a temperatura de reação. Etapa 3
[00081] Esta reação é uma reação de nitração de composto [15] e pode ser realizada de acordo com um método conhecido. Geralmente, um agente de nitração, tal como ácido nítrico, ácido misto, nitrato de metal, nitrato de acetila, pentaóxido de dinitrogênio, sal de nitrônio (por exemplo, borato de tetrafluoro de nitrônio, trifluorometanossulfonato de nitrônio), etc., é useado. O solvente de reação não é limitado, contanto que ele não interfira com uma reação, e exemplo de tal solvente incluem solventes halogenados tais como diclorometano e clorofórmio, pentano, TFA, sulfolano, acetonitrila, etc.
[00082] A reação é realizada sob condição neutra ou acídica. Quando a reação é realizada sob condição acídica, exemplos do ácido a ser usado incluem ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, e anidrido acético. Além disso, apenas tal ácido pode ser usado como um solvente de reação sem o uso do solvente de reação como acima mencionado. A temperatura de reação é geralmente na faixa de -20°C a temperatura ambiente, embora ela deva variar dependendo do composto e reagente a ser usado. Tempo de reação preferido é geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas, embora ele deva variar dependendo do material de partida e da temperatura de reação. Etapa 4
[00083] Esta reação é uma reação de redução do composto [16] em uma amina aromática e pode ser realizada para preparar o composto [8A'] de acordo com o processo similar da preparação de composto [8A].
[00084] O composto [8B] pode ser preparado de acordo com o método descrito na literatura (por exemplo, J. Med. Chem., 1999, 42, 5020, WO2008/65508). Quando o anel A de composto [8B] é um grupo representado pela fórmula geral [4], o composto also pode ser preparado pelo seguinte processo. Fórmula 8
Figure img0008
[00085] em que A2, X, X1, X2 e R5 são como acima definidos. Etapa 1
[00086] Esta reação é uma reação de condensação de composto [17] com o composto [13] ou seu derivado reativo e pode ser realizada para preparar o composto [18] de acordo com o procedimento similar de Etapa 1 no processo para o composto [8A']. Etapa 2
[00087] Esta reação é uma reação de ciclização intramolecular de grupo acila e grupo amino usando um catalisador de ácido e pode ser realizada para preparar o composto [8B'] de acordo com o procedimento de Etapa 2 no processo acima mencionado da preparação de composto [8A'].
[00088] Por exemplo, o composto [17] pode ser preparado de acordo com o seguinte processo. Fórmula 9
Figure img0009
[00089] em que X e R5 são como acima definidos. Etapa 1-1
[00090] Esta reação é uma reação de halogenação de composto 19 e pode ser realizada de acordo com um método conhecido de per si como reação de halogenação. Exemplos de agente de halogenação que pode ser usado incluem N-bromossuccinimida, N-iodossuccinimida, bromo, iodo, etc., e geralmente, a reação pode ser realizada em uma temperatura na faixa de 0°C a 200°C. O solvente que pode ser usado não é limitado, contanto que ele não interfira com uma reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos, tal como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4- dioxano e THF, amidas tais como DMF e DMA, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, acetonitrila, e um solvente misto do mesmo. Além disso, uma base adequada pode ser adicionada se necessário, e exemplos de tal base que pode ser usada incluem piridina, N,N-di-isopropiletilamina, etc. A quantidade da base a ser usada, por exemplo, está na faixa de 1 Eq a 10 Eq, preferivelmente na faixa de 1 Eq - 4 Eq, para o composto [19]. O tempo de reação preferido é geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas embora ele deva variar dependendo do material de partida e a temperatura de reação. Etapa 1-2
[00091] Esta reação é uma reação de redução do composto [20] em uma amina aromática, e pode ser realizada para preparar o composto [17A] de acordo com o processo similar do composto acima mencionado [8A]. Etapa 2-1
[00092] Esta reação é uma reação de halogenação de composto [21] e pode ser realizada para preparar o composto [17B] de acordo com o procedimento similar de Etapa 1-1 no processo da preparação de composto [17]. Processo 2 Fórmula 10
Figure img0010
[00093] em que o anel A, R1 e R2 são como acima definidos.
[00094] Esta reação é uma reação de condensação de composto [22A] com o composto [9A] e pode ser realizada de acordo com o processo 1, para preparar um composto da invenção.
[00095] Além disso, um composto da invenção pode ser preparado pelos seguintes procedimentos. Fórmula 11
Figure img0011
[00096] em que o anel A, R1, R2 e X são como acima definidos.
[00097] Esta reação é uma reação de acoplamento de composto [22B] com o composto [9B], e pode ser realizada para preparar um composto da invenção de acordo com o procedimento similar de Etapa 1-B no processo de composto [6].
[00098] O composto [22A] pode ser preparado de acordo com o seguinte processo, por exemplo. Fórmula 12
Figure img0012
[00099] em que o anel A e R1 são como acima definidos. Etapa 1
[000100] Esta reação é uma reação de hidrólise de composto [11] como material de partida e pode ser realizada para preparar o composto [23] de acordo com o procedimento similar de Etapa 2 no processo da preparação de composto [6]. Etapa 2
[000101] Esta reação é uma reação de condensação de composto [23] com o composto [7] e pode ser realizada para preparar o composto [24] de acordo com o processo 1. Etapa 3
[000102] Esta reação é uma reação de redução do composto [24] em uma amina aromática e pode ser realizada para preparar o composto [22A] de acordo com o processo da preparação de composto [8A].
[000103] Por exemplo, o composto [22B] pode também ser preparado pelo seguinte processo. Fórmula 13
Figure img0013
em que o anel A, R1 e X são como acima definidos.
[000104] Esta reação é uma reação de condensação de composto [25] com o composto [7], e pode ser realizada para preparar o composto [22B] de acordo com o processo 1. O composto [25] pode ser preparado de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, EP234872B1; US6387938B1; Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 2271; J. Med. Chem., 1999, 42, 5020), e pode também ser preparado hidrolisando o composto [8B] de acordo com o procedimento similar de Etapa 2 no processo da preparação de composto [6]. Processo 3
[000105] Quando o anel A é um grupo representado pela fórmula geral [4] e A2 é alquiltio, alcóxi ou um grupo representado pela fórmula geral [5], o composto pode ser preparado de acordo com o seguinte processo. Fórmula 14
Figure img0014
[000106] em que R1, R2 e X1 são como acima definido, e A0 representa halogênio, mesilato, tosilato, etc., e A3 representa alquiltio, alcóxi ou um grupo representado pela fórmula geral [5].
[000107] Esta reação é uma reação de substituição nucleofílica de composto [26] por aminas, metal alcóxi ou tiol substituído e pode ser realizada de acordo com método conhecido. A reação é realizada em um solvente adequado ou na ausência de um solvente, usando uma quantidade excessiva de reagentes, ou na presença de uma base. Exemplos de base adequada a ser usada incluem piridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, etc. O solvente a ser usado não é limitado, contanto que ele não interfira com uma reação, e exemplos de tal solvente incluem éteres tais como THF e dietil éter, amidas tais como DMF e DMA, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, álcoois tais como MeOH e EtOH, água, ou um solvente misto do mesmo. Além disso, uma quantidade excessiva da amina pode ser usada na reação em vez do solvente. A reação é geralmente realizada em uma temperatura na faixa de 0°C a 200°C, embora ela deva depender do composto e reagentes a serem usados. A quantidade da base está, por exemplo, na faixa de 1 Eq a 10 Eq, preferivelmente na faixa de 1 Eq a 4 Eq, para o composto 26]. O tempo de reação preferido é geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas embora ele deva variar dependendo do material de partida e a temperatura de reação.
[000108] O composto [26] pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o seguinte processo.
Figure img0015
[000109] em que X1, R1, R2, R5 e A0 são como acima definidos. Etapa 1
[000110] Esta reação é uma reação de nitração de composto [27] como um material de partida e pode ser realizada de acordo com o procedimento similar de Etapa 3 no processo para a preparação do composto [8A']. O composto [27] pode ser preparado de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, WO2006/116412; J. Med. Chem., 1993, 36, 2182). Etapa 2
[000111] Esta reação é uma reação de redução do composto [28] em uma amina aromática e pode ser realizada para preparar o composto [29] de acordo com o procedimento similar do processo para a preparação do composto [8A]. Etapa 3
[000112] Esta reação é uma reação de condensação de composto [29] com o composto [9A] e pode ser realizada para preparar o composto [30] de acordo com o procedimento similar no processo 1. Etapa 4
[000113] Esta reação é uma reação de hidrólise de composto [30] e pode ser realizada para preparar o composto [31] de acordo com procedimento similar na etapa 2, na preparação do composto [6]. Etapa 5
[000114] Esta reação é uma reação de condensação de composto [31] com o composto [7] e pode ser realizada para preparar o composto [26] de acordo com procedimento similar no processo 1. Processo 4
[000115] O composto também pode ser preparado pelo seguinte processo no caso onde o anel A é um grupo representado pela fórmula geral [4] e A é alquilsulfinila, alquilsulfonila. Fórmula 16
Figure img0016
[000116] em que R1, R2, e X1 são como acima definidos, A4 representa alquiltio e A5 representa alquilsulfinila, alquilsulfonila.
[000117] Esta reação é uma reação de oxidação do composto [32] como um material de partida e pode ser realizada de acordo com um método convencional. Por exemplo, a reação é obtida em um solvente adequado usando um peróxido tal como permanganato de potássio, metacloro perbenzoico ácido e permonossulfato de oxona. O solvente deve ser selecionado de acordo com a espécie de material de partida e, não limitado, contanto que ele não interfira com uma reação, e exemplos de tal solvente incluem diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, THF, 1,4-dioxano, DME, tolueno, MeOH, etc., e tal solvente pode ser usado sozinho ou como um solvente misto. A quantidade do agente de oxidação está na faixa de 0,5 Eq a 10 Eq, preferivelmente na faixa de 0,9 Eq a 3 Eq, para o material de partida. A temperatura de reação é geralmente na faixa de -20°C a 80°C, preferivelmente na faixa de 0°C a 50°C embora, ela deva depender das espécies do composto e reagente a serem usados. A temperatura de reação preferida é geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas, embora ela dependa da espécie do material de partida a ser usado e da temperatura de reação.
[000118] O composto da invenção pode ser usado como um produto farmacêutico no estado em que se encontra, e também um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo formado de acordo com método conhecido pode ser usado. Exemplos de tal sal incluem sal inorgânico de ácidos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e sal orgânico de ácidos tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido metanossulfônico.
[000119] Por exemplo, um cloridrato de um composto da invenção pode ser formado dissolvendo-se o composto da invenção em uma solução de cloreto de hidrogênio em álcool, acetato de etila ou dietil éter.
[000120] O composto da invenção pode ter um carbono assimétrico, e cada um dos isômeros óticos e uma mistura dos mesmos estão no escopo da presente invenção. Tal isômero ótico pode ser preparado por resolução ótica de uma mistura racêmica como obtida nos seguintes exemplos de trabalho, de acordo com método conhecido usando um ácido oticamente ativo tal como ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido 10-cânfor sulfônico, etc., ou pelo uso de um composto oticamente ativo anteriormente preparado como um material de partida. Alternativamente, tal composto pode ser preparado por resolução ótica usando uma coluna quiral ou síntese assimétrica.
[000121] Alguns dos compostos da invenção podem existir como tautômeros, e cada um de tais tautômeros e uma mistura dos mesmos estão no escopo da invenção.
[000122] Por exemplo, o derivado heterocíclico representado pela fórmula geral [1] (isto é, derivado heterocíclico representado pela seguinte fórmula geral [1X]), em que o anel A é um grupo representado pela fórmula geral [4] e X1 é NH, pode formar um derivado de heterociclo representado pela seguinte fórmula geral [1XA]. Fórmula 17
Figure img0017
[000123] em que R1, R2, e A2 são como acima definidos.
[000124] Como mostrado nos exemplos teste como descrito abaixo, o composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem atividade de inibição de mPGES-1. Além disso, visto que o composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem atividade de inibição de mPGES-1, ele tem efeito inibitório de PGE2, ação analgésica e efeito anti-inflamatório.
[000125] Portanto, o composto da invenção ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo pode ser usado como um agente de prevenção ou tratamento de doenças que envolvem mPGES-1, doenças associadas com PGE2, e doenças sob as quais a eficácia é esperada com base na ação analgésica ou anti-inflamatória.
[000126] Exemplos de doenças que podem aplicar um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem doença inflamatória do intestino (por exemplo, veja o Documento de não Patente 11), síndrome do intestino irritável, hemicrânia, enxaqueca, dor do dorso inferior, estenose espinhal, disco herniado, distúrbios da articulação temporomandibular, síndrome cervical, espondilose cervical, endometriose (por exemplo, veja o Documento de não Patente 12), adenomiose, trabalho de parto e parto prematuro, parto prematuro ameaçado, dismenorreia, bexiga superativa, noctúria (por exemplo, veja o Documento de não Patente 13), cistite intersticial, doença neurodegenerativa tal como doença de Alzheimer, esclerose múltipla (por exemplo, veja o Documento de não Patente 14), psoríase, artrite reumatoide (por exemplo, veja o Documento de não Patente 15 e Documento de não Patente 16), febre reumática, fibromialgia, neuralgia (por exemplo, veja o Documento de não Patente 17), síndrome da dor regional complexa, disfunção fascial, infecções virais tal como influenza, resfriado comum, zoster e AIDS, infecção bacteriana, micose, queimadura (por exemplo, veja o Documento de não Patente 18), inflamação e dor após operação, lesão e extração dental, tumores malignos tal como câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, etc. (por exemplo, veja o Documento de não Patente 19, Documento de não Patente 20, e Documento de não Patente 21), aterosclerose (por exemplo, veja o Documento de não Patente 22), acidente vascular cerebral (por exemplo, veja o Documento de não Patente 23), gota, artrite, osteoartrite (por exemplo, veja o Documento de não Patente 24 e Documento de não Patente 25), artrite juvenil, espondolite anquilosante, tenosinovite, ossificação do ligamento, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, pancreatite, nefrite (por exemplo, veja o Documento de não Patente 26), conjuntivite, irite, esclerite, uveíte, terapia de ferida, dermatite, eczema, osteoporose, asma (por exemplo, veja o Documento de não Patente 27), doença pulmonar obstrutiva crônica (por exemplo, veja o Documento de não Patente 28), fibrose pulmonar (por exemplo, veja o Documento de não Patente 29), doença alérgica (por exemplo, veja o Documento de não Patente 30), polipose adematosa familiar (por exemplo, veja o Documento de não Patente 31), escleroderma (por exemplo, veja o Documento de não Patente 32), bursite, leiomioma do útero, prostatite, e uma dor de câncer.
[000127] Quando administrado como um produto farmacêutico, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no estado em que se encontra é ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,001% a 99,5%, preferivelmente 0,1% a 90%, em um veículo farmaceuticamente aceitável, não tóxico e inativo a um mamífero incluindo humano.
[000128] Na composição farmacêutica, um diluente na forma de um sólido, um semissólido ou um líquido, e um ou mais aditivos de formulação podem ser usados como um veículo. Preferivelmente, a composição farmacêutica da invenção é administrada em uma forma de dosagem unitária. A composição farmacêutica pode ser administrada por administração intratecido, administração oral, administração intravenosa, administração local tal como administração dérmica, instilação ocular, administração intraperitoneal, administração intratorácica, etc., ou administração transrectal. Evidente, a composição deve ser administrada em uma forma de dosagem adequada para estas rotinas de administração.
[000129] A dosagem como um medicamento deve ser ajustada preferivelmente em consideração de condições do paciente tal como idade, peso corporal, natureza e gravidade da doença, rotina de administração, do composto da invenção a ser administrado, seja tal composto é um sal ou não, e da espécie de tal sal. Para administração oral, uma dosagem diária do composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo para adulto é geralmente na faixa de 0,01 mg a 5 g, preferivelmente 1 mg a 500 mg para humano adulto. Entretanto, uma dosagem mais baixa na referida faixa pode ser suficiente em alguns casos, ou uma dosagem mais elevada acima da referida faixa pode ser necessária em outros casos. Geralmente, uma dosagem diária é administrada uma vez ao dia ou pode ser administrada em diversas divisões em um dia. Alternativamente, uma dosagem diária pode ser administrada intravenosamente por pronta administração ou infusão contínua durante 24 horas. Exemplo
[000130] Embora a presente invenção seja também descrita em detalhes nos seguintes exemplos de referência, Exemplos, exemplos teste e exemplos de formulação, a presente invenção não está limitada a eles.
[000131] As condições de avaliação por espectrômetro de massa de cromatografia líquida de desempenho elevado; LCMS são como segue.
[000132] Instrumento analítico: ACUITY UPLC MS/PDA System (Waters) Espectrômetro de massa: detector Water 3100 MS Detector de arranjo de fotodiodo: Detector ACUITY PDA (210-400 nm) Coluna: Acuity BEH C18, 1,7 μm, 2,1x50mm Taxa de fluxo: 0,5 mL/min Temperatura de coluna: 40°C Solvente: Líquido A: ácido fórmico a 1%/H2O (volume/volume) Líquido B: ácido fórmico a 1% / acetonitrila (volume/volume) Condição de gradiente: Método A: 0,0 a 2,5 minutos; % de líquido A/% de líquido B = 90/10 ^ 10/90 2,5 a 3,0 minutos; % de líquido A/% de líquido B = 10/90 3,0 a 3,5 minutos; % de líquido A/% de líquido B = 0/100 Método B: 0,0 a 2,5 minutos; % de líquido A/% de líquido B = 50/50 ^ 10/90 2,5 a 3,0 minutos; % de líquido A/% de líquido B = 10/90 3,0 a 3,5 minutos; % de líquido A/% de líquido B = 0/100
[000133] Os valores [MS(m/z)] (MS: espectrometria) observados na espectrometria de massa são expressos em m/z, e os tempos de retenção são expressos em Tr (minuto). Exemplo de referência 1 Ácido 2-cloro-5-(etoximetil)benzoico
[000134] A mistura de 5-(bromometil)-2-clorobenzoato de metila (preparado como descrito no WO2010/132999) (0,2 g), carbonato de potássio (0,21 g), EtOH (3 mL) e THF (3 mL) foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi em seguida adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, e secada sob sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 2-cloro-5- (etoximetil)benzoato de etila (0,15 g). Este foi suspenso em THF-MeOH- H2O (3:3:2, 8 mL), e hidrato de hidróxi de lítio (0,15 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reacional foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada em vácuo para obter o composto do título (0,12 g) como óleo amarelo claro. Exemplo de referência 2 Ácido 2-cloro-5-[(2-etoxietóxi)metil]benzoico
[000135] O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento como descrito no exemplo de referência 1, usando 2- etoxietanol em vez de EtOH. Exemplo de referência 3 Ácido 2-cloro-5-(ciclopropiletinil)benzoico
[000136] A uma solução de 5-bromo-2-clorobenzoato de etila (1,9 g) em DMF (12 mL), tolueno (0,3 mL), ciclopropilacetileno (714 mg), iodeto de cobre (275 mg), bis(trifenilfosfina)paládio de dicloro (1,01 g) e trietilamina (20,1 mL) foram adicionados, e a mistura foi desgaseificada, agitada a 100°C sob atmosfera de argônio durante 8 horas depois, e em seguida a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. O material insolúvel foi filtrado sob celita. O licor-mãe foi lavado com salmoura, secado sob sulfato de magnésio e concentrado. Por purificação em cromatografia de coluna, 2-cloro-5- (ciclopropiletinil)benzoato de etila (1,86 g) foi obtido como óleo marrom.
[000137] Este foi suspenso em MeOH-THF (1:1, 60 mL), solução de hidróxido de sódio aquosa a 10% (20 mL) foi adicionada, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi separada com dietil éter.
[000138] A camada aquosa foi separada, acidificada com ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O sólido residual foi lavado com n-hexano, e o composto do título (1,02 g) foi obtido como pó bege. Exemplo de referência 4 Ácido 2-cloro-5-(2-ciclopropiletil)benzoico
[000139] A uma solução de ácido 2-cloro-5-(ciclopropiletinil)benzoico (200 mg) em acetato de etila (20 mL) foi adicionado paládio sob carbono a 10% (40 mg), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (0,2MPa)), durante 14 horas depois, em seguida foi filtrada sob celita, e o licor-mãe foi concentrado em vácuo.
[000140] O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna de sílica- gel para obter o composto do título (190 mg) como óleo amarelo. Exemplo de referência 5 Ácido 2-cloro-5-(2-feniletil)benzoico Etapa 1 Ácido 2-cloro-5-(feniletinil)benzoico
[000141] De acordo com o procedimento como descrito no exemplo de referência 3 usando fenilacetileno em vez de ciclopropilacetileno, ácido 2-cloro-5-(feniletinil)benzoico foi obtido como pó amarelo. Etapa 2 Ácido 2-cloro-5-(2-feniletil)benzoico
[000142] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro, de acordo com o procedimento como descrito no exemplo de referência 4, usando ácido 2-cloro-5-(feniletinil)benzoico em vez de ácido 2-cloro-5- (ciclopropiletinil)benzoico. Exemplo de referência 6 Ácido 5-(3-terc-Butóxi-1-propinil)-2-clorobenzoico
[000143] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo de referência 3, usando terc-butilpropargil éter foi usado em vez de ciclopropilacetileno. Exemplo de referência 7 Ácido 5-(3-terc-Butoxipropil)-2-clorobenzoico
[000144] O composto do título foi obtido como um óleo amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo de referência 4, usando ácido 5-(3-terc-butóxi-1-propinil)-2-clorobenzoico em vez de ácido 2-cloro-5-(ciclopropiletinil)benzoico. Exemplo de referência 8 Ácido 2-cloro-5-(3-hidróxi-3-metilbutil)benzoico Etapa 1 Ácido 2-cloro-5-(3-hidróxi-3-metil-1-butinil)benzoico
[000145] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo de referência 3, usando 2-metil-3-butin-2-ol em vez de ciclopropilacetileno. Etapa 2 Ácido 2-cloro-5-(3-hidróxi-3-metilbutil)benzoico
[000146] O composto do título foi obtido como um óleo amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo de referência 4, usando ácido 2-cloro-5-(3-hidróxi-3-metil-1-butinil)benzoico em vez de ácido 2-cloro-5-(ciclopropiletinil)benzoico. Exemplo de referência 9 3-metóxi-N,2,2-trimetilpropan-1-amina Etapa 1 (3-hidróxi-2,2-dimetilpropil) carbamato de terc-butila
[000147] Uma solução de 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (6,98 g) e carbonato de sódio (7,18 g) em 1,4-dioxano-H2O (1:1, 240 mL) foi agitada sob resfriamento com gelo, e dicarbonato de di-terc-butila (14,77 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 5 horas. Acetato de etila foi adicionado, e a camada orgânica foi separada, lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sob sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para obter o composto do título (12,7 g) como um sólido incolor. Etapa 2 3-Metóxi-N,2,2-trimetilpropan-1-amina
[000148] Uma solução de hidreto de sódio a 60% (1,89 g) em DMF (60 mL) foi agitada sob resfriamento com gelo, uma solução de (3-hidróxi- 2,2-dimetilpropil) carbamato de terc-butila (3,84 g) em DMF (45 mL) foi gotejada lentamente durante 5 minutos. Iodeto de metila (10,73 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Dietil éter foi adicionado à mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sob sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter (3-metóxi-2,2- dimetilpropil)metilcarbamato de terc-butila (3,1 g) como um óleo incolor. Este foi agitado sob resfriamento com gelo, TFA (8 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora depois. A mistura foi agitada sob resfriamento com gelo, e aumentado o pH para cerca de pH 9 com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N, e extraída com dietil éter. A camada de dietil éter foi secada e concentrada em vácuo com sulfato de magnésio para obter o composto do título (2,6 g) como óleo amarelo claro. Exemplo de referência 10 Ácido 5-butóxi-2-clorobenzoico
[000149] A uma solução de ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico (50 mg) e 1-butanol (263 μL) em THF (0,5 mL) e DMF (3 mL) foi adicionado t- butóxido de potássio (329 mg) e a solução foi reagida a 120°C durante 10 minutos em um sintetizador de micro-ondas (Biotage, Iniciador). A mistura reacional foi resfriada e acidificada pela adição de água e ácido clorídrico a 2M, extraída com dietil éter, secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (17 mg) como pó branco. Exemplo de referência 11 Ácido 2-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)benzoico Etapa 1 2-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)benzoato de metila
[000150] A uma suspensão de 2-cloro-5-hidroxibenzoato de metila (50 mg) e carbonato de potássio (111 mg) em acetona (1 mL) foi adicionado 2-iodo-1,1-difluoroetano (35 μL), e a suspensão foi reagida a 120°C durante 10 minutos em um sintetizador de micro-ondas (Biotage, Initiator). Após reação a 130°C durante mais 15 minutos, a mistura reacional foi diretamente purificada em cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título (55 mg) como óleo amarelo. Etapa 2 Ácido 2-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)benzoico
[000151] A uma solução de 2-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)benzoato de metila (55 mg) em MeOH (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio aquoso a 1M (0,88 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi agitada sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico a 2M foi adicionado lentamente para acidificar para pH 2-3, e o sólido de precipitação foi filtrado. O sólido foi lavado sequencialmente com uma pequena quantidade de água e dietil éter, secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (28 mg) como pó branco. Exemplo de referência 12 Ácido 2-cloro-5-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzoico Etapa 1 2-cloro-5-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzoato de metila
[000152] A uma suspensão de 2-cloro-5-hidróxi benzoato de metila (50 mg) e carbonato de potássio (111 mg) em acetona (1 mL) foi adicionado 1-bromo-4,4,4-trifluorobutano (50 μL) e a suspensão foi reagida a 120°C durante 10 minutos em um sintetizador de micro-ondas (Biotage, Initiator). A mistura reacional foi diretamente purificada em cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título (74 mg) como óleo incolor. Etapa 2 Ácido 2-cloro-5-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzoico
[000153] A uma solução de 2-cloro-5-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzoato de metila (74 mg) em MeOH (1 mL) foi adicionada solução de hidróxido de lítio aquosa a 1M (0,99 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi agitada sob resfriamento com gelo, e ácido clorídrico a 2M foi adicionado lentamente para acidificar para pH 2-3. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (49 mg) como um pó incolor. Exemplo 1 N-[2-(Trifluorometil)benzil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000154] A uma suspensão de 2-amino-3-nitrobenzoato de metila (1,0 g) em ácido fórmico (> 87%) foi adicionado paládio sob carbono a 5% (100 mg) e a suspensão foi aquecida com agitação a 100°C durante 23 horas. Após a mistura reacional ser resfriada para temperatura ambiente, o catalisador foi filtrado sob celita, e o licor-mãe foi concentrado em vácuo. O sólido residual foi lavado com dietil éter sob agitação, o sólido foi coletado por filtragem para obter o composto do título (872 mg) como um pó incolor. Etapa 2 6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000155] 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (315 mg) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (3 mL), e a solução foi agitada em um banho de gelo. Uma pequena quantidade de nitrato de potássio (199 mg) foi adicionado em porções, a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi vertida em gelo, alcalificada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 3N sob agitação em um banho de gelo, e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O composto do título (334 mg) foi obtido como pó incolor após destilação de um solvente sob pressão reduzida. Etapa 3 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000156] 6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (304 mg) foi suspenso em MeOH (10 mL), A suspensão foi adicionada com paládio sob carbono a 5% (30 mg), e agitada sob a atmosfera de hidrogênio (1 atm). O catalisador foi filtrado sob celita e lavado com MeOH, e o licor- mãe foi concentrado em vácuo para obter o composto do título (269 mg) como pó amarelo claro. MS(ESI+) m/z 192(M+H)+ Etapa 4 6-({[2-(Trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila
[000157] A uma solução de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (266 mg) em THF desidratado (12 mL), N,N-di-isopropiletilamina (284 μL) foi adicionada, e a solução foi agitada sob resfriamento com gelo. A esta solução, cloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla (284 μL) em THF desidratado (5 mL) foi adicionado lentamente gota a gota, e agitado na mesma temperatura durante 3 horas. Após água gelada ser adicionada, THF foi removido sob pressão reduzida, e bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em NH cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila - > acetato de etila/MeOH) para obter o composto do título (309 mg) como pó amarelo claro. Etapa 5 Ácido 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxílico
[000158] 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol- 4-carboxilato de metila (356 mg) foi dissolvido em MeOH (10 mL), e solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N (2 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após MeOH ser removido sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a solução foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N para pH 5 sob resfriamento com gelo. O precipitado foi coletado por filtragem para obter o composto do título (276 mg) como pó levemente marrom. Etapa 6 N-[2-(Trifluorometil)benzil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000159] A uma solução de ácido 6-({[2-(Trifluorometil)fenil]carbonil} amino-1H-benzimidazol-4-carboxílico (50 mg) em DMF (2 mL) foram adicionados cloridrato de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3- propanodiamina (33 mg), 1-hidroxibenzotriazol (23 mg) e trietilamina (24 μL), e 2-(trifluorometil) benzilamina (24 μL) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com n-hexano/acetato de etila (1:1), e coletado por filtragem para obter o composto do título (61 mg) como pó incolor. MS(ESI+)m/z 507(M+H)+ Exemplo 2 N-Ciclo-hexil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000160] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 6 de exemplo 1, usando ciclo-hexilamina em vez de 2-(trifluorometil)benzilamina. MS(ESI+)m/z 431(M+H)+ Exemplo 3 N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000161] A uma solução de ácido 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico (exemplo 1, Etapa 5) (40 mg) em DMF (2 mL), HBTU (53 mg), trietilamina (20 μL) foram adicionados. Sob resfriamento com gelo, 3-cloro-2-metilanilina (17 μL) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas.
[000162] A mistura reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e o solvente removido sob pressão reduzida.
[000163] O resíduo foi lavado com n-hexano/acetato de etila (1:1) e coletado por filtragem para obter o composto do título (33 mg) como pó incolor. MS(ESI+)m/z 473(M+H)+ Exemplo 5 N-[(1-Hidroxiciclo-hexil)metil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000164] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 6 de exemplo 1, usando 1- aminometil-1-ciclo-hexanol em vez de 2-(trifluorometil)benzilamina. MS(ESI+)m/z 461(M+H)+ Exemplo 6 N-[2-(Trifluorometil)benzil]-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-carboxamida) Etapa 1 5-bromo-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-carboxilato de etila
[000165] A uma solução de ácido 5-bromo-2,3-di-hidro-1-benzofuran- 7-carboxílico (1,0 g) em EtOH (15 mL), ácido sulfúrico (0,5 mL) foi adicionado, e a solução foi aquecida em refluxo durante 30 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e EtOH foi removido. O resíduo foi adicionado com água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,07 g) como pó amarelo claro. Etapa 2 5-({[2-(Trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- carboxilato de etila
[000166] 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado a 5-bromo-2,3-di-hidro-1- benzofuran-7-carboxilato de etila (600 mg), 2-(trifluorometil)benzamida (501 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (96 mg), carbonato de césio (1,01 g) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (114 mg). Após desgaseificação, a mistura foi agitada a 100°C sob atmosfera de argônio durante 24 horas. A mistura reacional foi filtrada sob celita, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificada em cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título (220 mg) como pó levemente amarelo. Etapa 3 Ácido 5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-2,3-di-hidro-1- benzofuran-7-carboxílico
[000167] A uma suspensão de 5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-carboxilato de etila (220 mg) obtida na etapa 2 em EtOH (5 mL), solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e EtOH foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água, e acidificado para pH 3 com ácido clorídrico a 1 N sob resfriamento com gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida para obter o composto do título (195 mg) como pó levemente amarelo. Etapa 4 N-[2-(Trifluorometil)benzil]-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-carboxamida
[000168] A uma solução de ácido 5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-carboxílico (35 mg) em DMF (2 mL), cloridrato de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (23 mg), 1-hidroxibenzotriazol (23 mg) e trietilamina (17 μL) foram adicionados. Sob resfriamento com gelo, à mistura foi adicionada 2- (trifluorometil)benzilamina (15 μL), e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água gelada, e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com n-hexano/acetato de etila (1:1) e coletado por filtragem para obter o composto do título (43 mg) como pó incolor. MS(ESI+) m/z 509 (M+H)+, Tr = 2,31 minutos (método A) Exemplo 7 N-ciclo-hexil-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-2,3-di-hidro-1- benzofuran-7-carboxamida
[000169] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 6 usando ciclo-hexilamina em vez de 2-(trifluorometil)benzilamina. MS(ESI+) m/z 433 (M+H)+, Tr= 2,25 minutos (método A) Exemplo 8 N-(3-cloro-2-metilfenil)-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-2,3-di- hidro-1-benzofuran-7-carboxamida
[000170] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 3, usando ácido 5-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- carboxílico em vez de ácido 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+, Tr= 2,47 minutos (método A) Exemplo 9 N-ciclo-hexil-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-indazol-7- carboxamida Etapa 1 5-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-7-carboxilato de metila
[000171] Sob atmosfera de argônio, uma solução de 5-bromo-1H- indazol-7-carboxilato de metila (como preparado de acordo com WO2008/65508) (658 mg) em DMF (20 mL) foi agitada sob resfriamento com gelo. hidreto de sódio a 60 % (124 mg) foi adicionado lentamente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (544 μL) foi adicionado gota a gota lentamente usando uma seringa, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título (696 mg) como óleo levemente amarela. Etapa 2 5-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol- 7-carboxilato de metila
[000172] O composto do título foi obtido como óleo levemente amarelo de 5-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-7-carboxila de metila preparado na etapa 1, de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 6, usando carbamato de benzila em vez de 2-(trifluorometil) benzamida. Etapa 3 5-amino-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-7-carboxilato de metila
[000173] A uma solução de 5-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-1-{[2- (trimetilsilil) etóxi]metil}-1H-indazol-7-carboxilato de metila (364 mg) em MeOH (10 mL) foi adicionado paládio sob carbono a 5 % (55 mg), e a mistura reacional foi agitada durante a noite sob atmosfera de hidrogênio em uma pressão normal. A mistura reacional foi filtrada sob celita e lavada com MeOH. O licor-mãe foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (234 mg) como pó verde. Etapa 4 5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 1H-indazol-7-carboxilato de metila
[000174] O composto do título (323 mg) foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 1, usando 5-amino-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-7-carboxilato de metila (231 mg). Etapa 5 Ácido 5-({[2-(Trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-7-carboxílico
[000175] O composto do título (291 mg) foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-7-carboxilato de metila (321 mg). Etapa 6 N-ciclo-hexil-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-indazol-7- carboxamida
[000176] A uma solução de ácido 5-({[2-(Trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-7-carboxílico (obtida na etapa 5) (48 mg) em DMF (2 mL) foram adicionados HBTU (46 mg) e trietilamina (17 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente, e adicionada com ciclo-hexilamina (12,5 μL) e agitada na mesma temperatura durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo é triturado em n- hexano/acetato de etila (10:1), e coletado por filtragem para obter 59 mg de N-ciclo-hexil-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1-[2- (trimetilsilil) etoximetil]-indazol-7-carboxamida como pó incolor. Este foi suspenso em MeOH (2 mL), 6N ácido clorídrico (2 mL) foi adicionado, e a solução foi agitada em um banho de óleo a 60 a 80°C durante 10 horas. O solvente foi removido, e água gelada foi adicionada ao resíduo. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter o composto do título (33 mg) como pó incolor. MS(ESI+) m/z 431 (M+H)+, Tr= 1,91 minuto (método A) Análise elementar para C22H21F3N4O2+0,1H2O Calculada: (%) C:61,13 H:4,94 N:12,96 Encontrada: (%) C:60,93 H:4,91 N:12,71 Exemplo 10 N-[2-(Trifluorometil)benzil]-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-indazol-7-carboxamida
[000177] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 6 de exemplo 9, usando 2- (trifluorometil)benzilamina em vez de ciclo-hexilamina. MS(ESI+) m/z 507 (M+H)+, Tr= 2,05 minutos (método A) Exemplo 11 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-amino-3-[(metoxiacetil)amino]benzoato de metila
[000178] A uma solução de 2,3-diaminobenzoato de metila (3,0 g) em THF (50 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (4,0 mL). A solução foi agitada sob resfriamento com gelo, e adicionado com cloreto de metoxiacetila (1,81 mL) em THF (10 mL) gota a gota lentamente e agitada durante 3 horas na mesma temperatura. A mistura reacional foi adicionada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e removido o THF sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraído com acetato de etila, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna de sílica- gel para obter o composto do título (3.60 g) como pó amarelo claro. Etapa 2 2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000179] 2-amino-3-[(metoxiacetil)amino]benzoato de metila (280 mg) foi dissolvido em ácido acético (6 mL), e a solução foi aquecida a 100°C durante 0,5 hora com agitação. Após resfriamento da mistura reacional para temperatura ambiente, ácido acético foi removido. O resíduo foi adicionado com bicarbonato de sódio aquoso saturado sob resfriamento com gelo, e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e o solvente removido sob pressão reduzida para obter o composto do título (241 mg) como pó amarelo claro. Etapa 3 2-(metoximetil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000180] O composto do título (274 mg) foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 1, usando 2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (240 mg) em vez de 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 4 6-amino-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000181] O composto do título (202 mg) foi obtido como pó amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 3 de exemplo 1, usando 2-(metoximetil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (271 mg) em vez de 6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 5 2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000182] O composto do título (281 mg) foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 1, usando 6-amino-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (200 mg) em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 6 ácido 2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[000183] O composto do título (263 mg) foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila (278 mg) em vez de 6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 7 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000184] A uma solução de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico (153 mg) em DMF (5 mL), foram adicionados HBTU (178 mg) e trietilamina (65 μL). A mistura foi adicionada com 3-cloro-2-metilanilina (56 μL) sob agitação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi despejada em bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna de sílica-gel para obter N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (165 mg) como pó incolor. Etapa 8 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000185] N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (165 mg) obtido na etapa 7 foi suspenso em EtOH (3 mL). A suspensão foi adicionada com ácido clorídrico a 1M (0,32 mL) e agitada para obter uma solução homogênea, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em acetato de etila, coletado por filtragem, e secado para obter o composto do título (167 mg) como pó incolor. MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Tr= 2,41 minutos (método A) Análise elementar para C25H20ClF3N4O3•HCl+1,0H2O Calculada: (%) C:52,55 H:4,06 N:9,81 Encontrada: (%) C:52,35 H:3,96 N:9,89 Exemplo 12 Cloridrato de 2-metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000186] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de acetila em vez de cloreto de metoxiacetila, e 2- (trifluorometil)benzilamina em vez de 3-cloro-2-metil-anilina. MS(ESI+) m/z 521 (M+H)+, Tr= 1,74 minuto (método A) Análise elementar para C25H18F6N4O2•HCl+1,5H2O Calculada: (%) C:51,42 H:3,80 N:9,60 Encontrada: (%) C:51,68 H:3,81 N:9,45 Exemplo 13 Cloridrato de N-ciclo-hexil-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000187] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de acetila em vez de cloreto de metoxiacetila, ciclo-hexilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 445 (M+H)+, Tr= 1,52 minuto (método A) Exemplo 14 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-6-({2- (trifluorometil)fenilcarbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000188] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de acetila em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+, Tr= 2,10 minutos (método A) Exemplo 15 N-ciclopentil-2-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000189] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando cloreto de acetila em vez de cloreto de metoxiacetila, e ciclopentilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 431 (M+H)+, Tr= 1,39 minuto (método A) Exemplo 16 N-ciclobutil-2-metil-6-({2-(trifluorometil)fenilcarbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000190] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando cloreto de acetila em vez de cloreto de metoxiacetila, e ciclobutilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 417 (M+H)+, Tr= 1,29 minuto (método A) Exemplo 17 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000191] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando cloreto de propionila em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Tr= 2,39 minutos (método A) Exemplo 18 N-ciclo-hexil-2-etil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000192] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando cloreto de propionila em vez de cloreto de metoxiacetila, e ciclo- hexilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 459 (M+H)+, Tr= 1,75 minuto (método A) Exemplo 19 2-etil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000193] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando cloreto de propionila em vez de cloreto de metoxiacetila, e 2- (trifluorometil) benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 535 (M+H)+, Tr= 1,96 minuto (método A) Exemplo 20 N-ciclo-hexil-2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000194] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando ciclo-hexilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+, Tr= 1,97 minuto (método A) Exemplo 21 2-(metoximetil)-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000195] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando 2-(trifluorometil)benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Tr= 2,12 minutos (método A) Exemplo 22 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-(2-metilfenil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000196] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando orto-toluidina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 483 (M+H)+, Tr= 1,06 minuto (método B) Exemplo 23 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-(4-metilfenil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000197] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando para- toluidina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 483 (M+H)+, Tr= 1,06 minuto (método B) Exemplo 24 Cloridrato de N-(2-clorobenzil)-2-(metoximetil)-6-({2-(trifluorometil) fenilcarbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000198] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2- clorobenzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Tr= 2,04 minutos (método A) Exemplo 25 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-(4-metilbenzil)-6-({2-(trifluorometil) fenilcarbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000199] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 4- metilbenzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Tr= 1,99 minuto (método A) Exemplo 26 Cloridrato de N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-(metoximetil)-6-({2- (trifluorometil) fenilcarbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000200] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 4,4- difluorociclo-hexilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 511 (M+H)+, Tr= 1,88 minuto (método A) Exemplo 27 Cloridrato de N-(4-terc-butilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000201] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 4-terc- butilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 525 (M+H)+, Tr= 1,63 minuto (método B) Exemplo 28 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000202] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 1-amino-4- (trifluorometil)benzeno em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 537 (M+H)+, Tr= 1,39 minuto (método B) Exemplo 29 Cloridrato de N-(2,4-dimetilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000203] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2,4- dimetilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z497 (M+H)+, Tr= 1,24 minuto (método B) Exemplo 30 Cloridrato de N-(2-cloro-4-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000204] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2-cloro-4- metilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Tr= 1,42 minuto (método B) Exemplo 31 Cloridrato de N-(3,4-dimetilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000205] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 3,4- dimetilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Tr= 1,22 minuto (método B) Exemplo 32 Cloridrato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000206] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 3-cloro-4- metilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Tr= 1,46 minuto (método B) Exemplo 33 Cloridrato de N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000207] O composto do título foi obtido como pó cinza de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 5-aminoindan em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 509 (M+H)+, Tr= 2,36 minutos (método A) Exemplo 34 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000208] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 5,6,7,8-tetra- hidro-1-naftilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 523 (M+H)+, Tr= 2,44 minutos (método A) Exemplo 35 N-(2-Fluorofenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000209] Uma solução de agitação de 2-(metoximetil)-ácido 6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico em THF (2 mL) foi agitada sob resfriamento com gelo, adicionada com quantidade catalítica de DMF, e em seguida cloreto de oxalila (7,7 μL) foi adicionado. Uma hora depois, a mistura reacional foi adicionada com cloreto de oxalila adicional (7,7 μL) e agitada durante mias uma hora, e removidos os elementos voláteis sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (2 mL), e 2-fluoroanilina (8,8 μL) e trietilamina (11 μL) foram adicionados sequencialmente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e adicionada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraída com acetato de etila.
[000210] A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada. O resíduo foi triturado em n-hexano/dietil éter para obter o composto do título (21 mg) como pó incolor. MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+, Tr= 2,14 minutos (método A) Exemplo 36 2-(metoximetil)-N-(2-metoxifeni)-6-({2- (trifluorometil)fenilcarbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000211] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando orto-anisidina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 499 (M+H)+, Tr= 2,07 minutos (método A) Exemplo 37 2-(metoximetil)-N-(4-metoxifeni)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000212] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando para-anisidina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 499 (M+H)+, Tr= 1,96 minuto (método A) Exemplo 38 N-(3-bromo-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000213] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando 3-bromo-2-metilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Tr= 2,45 minutos (método A) Exemplo 39 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilbenzil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000214] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 a etapa 7 de exemplo 11, usando 3-cloro-2-metilbenzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Tr= 2,19 minutos (método A) Exemplo 40 N-(2,6-difluorofenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000215] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 35, usando 2,6- difluoroanilina em vez de 2-fluoroanilina. MS(ESI+) m/z 505 (M+H)+, Tr= 1,94 minuto (método A) Exemplo 41 N-(3-Ciano-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000216] A uma solução de N-(3-bromo-2-metilfenil)-2-(metoximetil)- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida (Exemplo 38) (85 mg) em DMF (0,5 mL), foi adicionado cianeto de zinco (teor de 60 %, 60 mg). Após a desgaseificação, a mistura foi adicionada com tetracis(trifenilfosfina)paládio (88 mg), e agitado a 100°C durante 24 horas. A mistura reacional foi adicionada com gelo água, e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de camada fina preparativa para obter o composto do título (14 mg) como pó incolor. MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+, Tr= 1,02 minuto (método B) Exemplo 42 Dicloridrato de 2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbo- nil}amino)-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000217] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2- (aminometil)-3-(trifluorometil)piridina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 552 (M+H)+, Tr= 1,86 minuto (método A) Exemplo 43 Cloridrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000218] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2-cloro-6- metilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Tr= 2,35 minutos (método A) Exemplo 44 Cloridrato de 2-(2-amino-2-oxoetil)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-(2-amino-2-oxoetil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000219] Sob resfriamento com gelo, nitrato de potássio (117 mg) foi adicionado lentamente em porções a uma solução em agitação de 2- (cianometil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (preparado como descrito em EP1479681) (226 mg) em ácido sulfúrico concentrado (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi despejada em gelo, e alcalinizada com solução de hidróxido de sódio a 3N aquoso, e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavado com sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com MeOH, filtrado e secado para obter o composto do título (243 mg). Etapa 2 6-amino-2-(2-amino-2-oxoetil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000220] O composto do título foi obtido como pó amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 11, usando metil 2-(2-amino-2-oxoetil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato em vez de 2-(metoximetil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 3 2-(2-amino-2-oxoetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000221] O composto do título foi obtido como pó laranja de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 1, usando metil 6-amino-2-(2-amino-2-oxoetil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 4 ácido 2-(2-amino-2-oxoetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxílico
[000222] O composto do título foi obtido como pó marrom de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 2- (2-amino-2-oxoetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 5 Cloridrato de 2-(2-amino-2-oxoetil)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000223] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 7 de exemplo 11, usando ácido 2-(2-amino-2-oxoetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil) fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 530 (M+H)+, Tr= 1,86 minuto (método A) Exemplo 45 Cloridrato de 2-(2-amino-2-oxoetil)-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000224] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 7 de exemplo 11, usando 2-(2-amino-2-oxoetil)-ácido 6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de 2-(metoximetil)-ácido 6-({[2-(trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico, e 2-(trifluorometil) benzilamina em vez de 3- cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 564 (M+H)+, Tr= 1,72 minuto (método A) Exemplo 46 N-(3-cloro-2-metilfenil)-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila
[000225] A uma solução de 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (Exemplo 1, Etapa 4) (189 mg) em THF (5 mL), NaH (60%, 25 mg) foi adicionado lentamente sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos e adicionalmente em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi também agitada sob resfriamento com gelo, e foi adicionado com iodeto de metila (81 μL) lentamente, e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi adicionada com cloreto de amônio aquoso saturado, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (78 mg) como pó incolor. Etapa 2 ácido 1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[000226] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 1- metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila em vez de 6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 3 N-(3-cloro-2-metilfenil)-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000227] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 7 de exemplo 11, usando ácido 1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+, Tr= 1,44 minuto (método B) Exemplo 47 N-ciclo-hexil-1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000228] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 46, usando ciclo- hexilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+)m/z 445(M+H)+ Exemplo 48 1-Metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000229] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 46, usando 2- (trifluorometil) benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 521 (M+H)+, Tr= 1,06 minuto (método B) Exemplo 49 N-(3-cloro-2-metilfenil)-1-etil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000230] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 46, usando iodeto de etila em vez de iodeto de metila. MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Tr= 2,53 minutos (método A) Exemplo 50 N-ciclo-hexil-1-etil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000231] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 46, usando iodeto de etila em vez de iodeto de metila, e ciclo-hexilamina em vez de 3-cloro- 2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 459 (M+H)+, Tr= 2,14 minutos (método A) Exemplo 51 1-etil-N-[2-(trifluorometil)benzil-6-({2-(trifluorometil)fenilcarbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000232] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 46, usando iodeto de etila em vez de iodeto de metila, e 2-(trifluorometil)benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 535 (M+H)+, Tr= 2,28 minutos (método A) Exemplo 52 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1,3-benzoxazol-4-carboxamida Etapa 1 Ácido 6-bromo-2-metil-1,3-benzoxazol-4-carboxílico
[000233] A uma solução de ácido 5-bromo-3-hidroxiantranílico (preparado como descrito em Eur. J. Med. Chem., 1999, 34,729) (400 mg) em xileno (30 mL), foram adicionados cloreto de acetila (135 μL), trietilamina (265 μL) e p-toluenossulfonato de piridínio (130 mg), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada sequencialmente com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título (471 mg). Etapa 2 6-bromo-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-1,3-benzoxazol-4-carboxamida
[000234] A uma solução de 6-bromo-2-metil-1,3-benzoxazol-4- carboxílico ácido (136 mg) em DMF (2 mL), foram adicionados HBTU (242 mg) e trietilamina (110 μL). A mistura foi adicionada com 3-cloro-2- metilanilina (76 μL) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto do título (53 mg) como pó branco. Etapa 3 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1,3-benzoxazol-4-carboxamida
[000235] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 6, usando 6- bromo-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-1,3-benzoxazol-4-carboxamida em vez de 5-bromo-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-carboxilato de etila. MS(ESI) m/z 488 (M+H)+, Tr= 1,96 minuto (método B) Exemplo 53 2-Metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1,3-benzoxazol-4-carboxamida Etapa 1 6-bromo-2-metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-1,3-benzoxazol-4- carboxamida
[000236] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 52, usando 2-(trifluorometil)benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. Etapa 2 2-Metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1,3-benzoxazol-4-carboxamida
[000237] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 6, usando 6- bromo-2-metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-1,3-benzoxazol-4- carboxamida em vez de 5-bromo-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- carboxilato de etila. MS(ESI) m/z 522 (M+H)+, Tr= 2,49 minutos (método A) Exemplo 54 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1,3-benzoxazol-4-carboxamida Etapa 1 Ácido 6-bromo-2-etil-1,3-benzoxazol-4-carboxílico
[000238] O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 de exemplo 52, usando cloreto de propionila em vez de cloreto de acetila. Etapa 2 6-bromo-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etil-1,3-benzoxazol-4-carboxamida
[000239] O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 52, usando 6- bromo-2-etil-1,3-benzoxazol-4-carboxílico ácido em vez de 6-bromo-2- metil-1,3-benzoxazol-4-carboxílico ácido. Etapa 3 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1,3-benzoxazol-4-carboxamida
[000240] O composto do título foi obtido como pó de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 6, usando 6-bromo- N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etil-1,3-benzoxazol-4-carboxamida em vez de 5-bromo-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-carboxilato de etila. MS(ESI) m/z 502 (M+H)+, Tr= 2,29 minutos (método B) Exemplo 55 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etóxi-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-etóxi-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000241] A uma solução em agitação de 2-etóxi-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila (preparado como descrito em J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) (500 mg) em ácido sulfúrico concentrado (5 mL), nitrato de potássio (275 mg) foi adicionado em porções sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reacional foi vertida em gelo, alcalinizada com solução de hidróxido de sódio aquosa, e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida para obter o composto do título (595 mg) como pó branco. Etapa 2 6-amino-2-etóxi-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000242] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 3 de exemplo 1, usando 2-etóxi-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 3 2-etóxi-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila
[000243] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 1, usando metil 6-amino-2-etóxi-1H-benzimidazol-4-carboxilato em vez de 6- amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 4 ácido 2-etóxi-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[000244] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 2- etóxi-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila em vez de 6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 5 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etóxi-6-({2-(trifluorometil)fenilcarbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000245] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 7 de exemplo 11, usando ácido2-etóxi-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Tr= 1,72 minuto (método B) Exemplo 56 2-Etóxi-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000246] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 55, usando 2- (trifluorometil) benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Tr= 1,32 minuto (método B) Exemplo 57 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-cloro-2-metilpropan-2-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000247] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de 3- cloro-2,2-dimetilpropionila em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Tr= 2,75 minutos (método A) Exemplo 58 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(dimetilamino)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-(clorometil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000248] O composto do título foi obtido como pó ligeiramente amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 1, usando 2-(clorometil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (preparado como descrito no WO2003/106430) em vez de 1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 2 2-(dimetilamino)metil-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000249] A uma solução de 2-(clorometil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila (72 mg) em acetonitrila (3 mL), foi adicionado solução de dimetilamina/MeOH a 2M (1,3 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite.
[000250] O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em cromatografia de sílica-gel para obter o composto do título (68 mg) como sólido levemente amarelo. Etapa 3 6-amino-2-[(dimetilamino)metil]-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000251] O composto do título foi obtido como amorfo amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 3 de exemplo 1, usando 2-[(dimetilamino)metil]-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 4 2-[(dimetilamino)metil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000252] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 1, usando 6- amino-2-[(dimetilamino)metil]-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 5 Ácido 2-[(Dimetilamino)metil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxílico
[000253] O composto do título foi obtido como amorfo amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 2-[(dimetilamino)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 6 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(dimetilamino)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000254] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 7 de exemplo 11, usando ácido 2-[(dimetilamino)metil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 530 (M+H)+, Tr= 1,54 minuto (método A) Exemplo 59 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-metilpropil)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000255] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de isovalerila em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Tr= 1,95 minuto (método B) Exemplo 60 Cloridrato de 2-(2-Metilpropil)-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000256] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de isovalerila em vez de cloreto de metoxiacetila, e 2- (trifluorometil)benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Tr= 1,20 minuto (método B) Exemplo 61 3-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenilcarbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000257] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com os procedimentos como descrito nas etapas 1 a 7 de exemplo 11, usando cloreto de 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3- carbonila (preparado como descrito em US6020368) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 628 (M+H)+, Tr= 1,87 minuto (método B) Exemplo 62 Dicloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(metilamino)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-6-nitro-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila
[000258] A uma solução de 2-(clorometil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila (Exemplo 58, Etapa 1) (72 mg) em acetonitrila (2 mL), foi adicionado solução de metilamina/MeOH a 40% (0,27 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água, e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada. O resíduo obtido (68 mg) foi dissolvido em THF anidroso (2 mL), trietilamina (93 μL) foi adicionado à solução. Dicarbonato de Di-terc-butila (141 μL) foi adicionado à solução com agitação sob resfriamento com gelo durante 3 horas. A mistura reacional foi adicionada com água, e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (54 mg) como amorfo ligeiramente amarelo. Etapa 2 6-amino-2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila
[000259] O composto do título foi obtido como amorfo amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 3 de exemplo 1, usando 2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-6-nitro-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-nitro-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 3 2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000260] O composto do título foi obtido como amorfo ligeiramente amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 1, usando 6-amino-2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}- 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-amino-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 4 ácido 2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico
[000261] O composto do título foi obtido como amorfo amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 5 Dicloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(metilamino)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000262] 2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida (9 mg) foi obtida de acordo com o procedimento como descrito na etapa 7 de exemplo 11, usando ácido 2-{[(terc- butoxicarbonil)(metil) amino]metil}-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxílico. Este foi dissolvido em cloreto de metileno (1 mL). O resíduo foi adicionado com TFA (0,5 mL) sob resfriamento com gelo, e agitada durante 0,5 hora. A mistura reacional foi adicionada com gelo e em seguida bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- [(metilamino)metil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida (5 mg) como pó ligeiramente amarelo. Este foi suspenso em MeOH (0,5 mL), e tratado com ácido clorídrico a 1M (2 Eq), e concentrado para obter o composto do título (5 mg) como pó ligeiramente amarelo. MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Tr= 1,55 minuto (método A) Exemplo 63 Acetato de {4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}metila Etapa 1 2-[(acetilóxi)metil]-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000263] A uma solução de 2-(clorometil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila (Exemplo 58, Etapa 1) (99 mg) em DMF (1 mL), foi adicionado acetato de sódio (17 mg), e a mistura foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura reacional foi adicionada com gelo água, e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (65 mg) como pó incolor. Etapa 2 2-[(acetilóxi)metil]-6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000264] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 3 de exemplo 1, usando 2-[(acetilóxi)metil]-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 3 2-[(acetilóxi)metil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000265] O composto do título foi obtido como amorfo amarelo pálido de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 1, usando 2-(acetilóxi)metil-6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 4 ácido 2-(Hidroximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[000266] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 2- [(acetilóxi) metil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 5 Acetato de {4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}metila
[000267] Uma mistura de ácido 2-(hidroximetil)-6-({[2-(trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico (50 mg) e N,N-di- isopropiletilamina (49 μL) em cloreto de metileno-THF (1:1)(2 mL) foi agitada sob resfriamento com gelo, adicionado com cloreto de acetila (19 μL), e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi despejada em uma solução de ácido cítrico aquosa a 20 % fria, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, e lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL), e adicionado com HBTU (65 mg) e trietilamina (24 μL), e agitado em temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com 3-cloro-2- metilanilina (16 μL) e agitada durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água gelada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida.
[000268] O resíduo obtido foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (6 mg) como pó incolor. MS(ESI+) m/z 545 (M+H)+, Tr= 2,41 minutos (método A) Exemplo 64 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000269] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de (2R)-tetra-hidro-2-furancarbonila (preparado como descrito no WO2006/79642) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Tr = 2,56 minutos (método A) Análise elementar para C27H22ClF3N4O3^HCl+1,5H2O Calculada: (%) C:53,48 H:4,32 N:9,24 Encontrada: (%) C:53,26 H:4,17 N:9,19 Exemplo 65 2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000270] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de (2R)-tetra-hidro-2-furancarbonila (preparado como descrito no WO2006/79642) em vez de cloreto de metoxiacetila, e 2- (trifluorometil)benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 577 (M+H)+, Tr= 2,25 minutos (método A) Exemplo 66 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000271] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de (2S)-tetra-hidro-2-furancarbonila (preparado como descrito no WO2006/79642) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Tr= 2,56 minutos (método A) Exemplo 67 Cloridrato de 2-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenilcarbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000272] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de (2S)-tetra-hidro-2-furancarbonila (preparado como descrito no WO2006/79642) em vez de cloreto de metoxiacetila, e 2- (trifluorometil)benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 577 (M+H)+, Tr= 2,25 minutos (método A) Exemplo 68 Cloridrato de 2-(1-Acetilazetidin-3-il)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000273] A uma solução de 3-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2- anyl}azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 61) (50 mg) em cloreto de metileno (2 mL), foi adicionado tioanisol (50 μL). A mistura foi adicionada com TFA (1 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi despejada em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em n-hexano/acetato de etila, e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter 2-(azetidin-3- il)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida (38 mg). Este foi suspenso em THF (1 mL), e adicionado com piridina (23 μL), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo. A mistura foi adicionada gota a gota com cloreto de acetila (7,7 μL), e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em água gelada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 2-(1-acetilazetidin-3-il)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (7,5 mg). Este foi suspenso em MeOH (0,5 mL), triturado com cloreto de hidrogênio a 1M/MeOH, e concentrado para obter o composto do título (5,5 mg) como pó ligeiramente cinza. MS(ESI+) m/z 570 (M+H)+, Tr= 1,98 minuto (método A) Exemplo 69 (2S)-2-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila
[000274] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com os procedimentos como descrito nas etapas 1 a 7 de exemplo 11, usando (2S)-2-(clorocarbonil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (preparado como descrito em Tetrahedron Asymmetry, 2007, 18, 2011) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 642 (M+H)+, Tr= 2,77 minutos (método A) Exemplo 70 (2R)-2-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila
[000275] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com os procedimentos como descrito nas etapas 1 a 7 de exemplo 11, usando (2R)-2-(clorocarbonil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (preparado como descrito em Tetrahedron Asymmetry, 2007, 18, 2011) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 642 (M+H)+, Tr= 2,77 minutos (método A) Exemplo 71 Dicloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000276] A uma solução de (2S)-2-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2- il}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (26 mg) (Exemplo 69) em acetato de etila (2 mL), foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4N/acetato de etila (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. N-hexano foi adicionado à mistura reacional, os precipitados foram coletados, e secados para obter o composto do título (20 mg) como pó amarelo claro. MS(ESI+) m/z 542 (M+H)+, Tr= 1,65 minuto (método A) Exemplo 72 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000277] A uma solução de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-pirrolidin-2- il]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida (Exemplo 71) (25 mg) em MeOH (0,4 mL), foi adicionado solução de formaldeído aquosa a 38 % (7,2 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com borano de 2-picolina (10 mg), e agitada durante 3 horas, removido o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (11 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Tr= 1,67 minuto (método A) Exemplo 73 2-[(2S)-1-acetilpirrolidin-2-il]-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000278] A uma solução de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-pirrolidin-2- il]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida (Exemplo 71) (26 mg) em THF solution (0,5 mL), foi adicionado piridina (12 μL), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo. A mistura feita com cloreto de acetila (5,1 μL), e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi adicionada com gelo água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (15 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 584 (M+H)+, Tr= 2,26 minutos (método A) Exemplo 74 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-metoxietóxi)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000279] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de 2- (metoxietóxi)acetila em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Tr= 2,43 minutos (método A) Exemplo 75 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000280] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de 3- metóxi-2,2-dimetilpropanoíla (preparado como descrito em Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, 74, 1695) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 559 (M+H)+, Tr= 2,82 minutos (método A) Exemplo 76 Cloridrato de 2-terc-butil-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000281] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de pivaloíla em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Tr= 3,03 minutos (método A) Exemplo 77 Dicloridrato de 2-terc-butil-6-({2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N- {[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000282] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de pivaloíla em vez de cloreto de metoxiacetila, e 2-(aminometil)-3- (trifluorometil) piridina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 564 (M+H)+, Tr= 2,39 minutos (método A) Exemplo 78 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-etoxietil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000283] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 3-etóxi- propionilcloreto (preparado como descrito em EP1803350) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 545 (M+H)+, Tr= 2,69 minutos (método A) Exemplo 79 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(etoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000284] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de etoxiacetila (preparado como descrito em US2004/39038) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Tr= 2,77 minutos (método A) Exemplo 80 Dicloridrato de 2-(etoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000285] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de etoxiacetila (preparado como descrito em US2004/39038) em vez de cloreto de metoxiacetila, e 2-(aminometil)-3-(trifluorometil)piridina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 566 (M+H)+, Tr= 2,18 minutos (método A) Exemplo 81 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-metoxietil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000286] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de metoxipropionila em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Tr= 2,58 minutos (método A) Exemplo 82 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2,2-dimetilpropil)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000287] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de terc-butilacetila em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Tr= 3,25 minutos (método A) Exemplo 83 Cloreto de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopropil-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000288] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de ciclopropanocarbonila em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 513 (M+H)+, Tr= 2,91 minutos (método A) Exemplo 84 Cloreto de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-metilpentan-2-il)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000289] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de 2,2-dimetilpentaoíla (preparado como descrito em J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1518) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 557 (M+H)+, Tr= 3,16 minutos (método B) Exemplo 85 Cloreto de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-metilciclopropil)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000290] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de 1- metil-ciclopropanocarbonila (preparado como descrito no WO2009/68512) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Tr= 3,16 minutos (método A) Análise elementar para C27H22ClF3N4O2^HCl+1,0H2O Calculada: (%) C:55,78 H:4,33 N:9,64 Encontrada: (%) C:55,48 H:3,94 N:9,63 Exemplo 86 Cloreto de 2-terc-butil-N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000291] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de pivaloíla em vez de cloreto de metoxiacetila, e 3-cloro-4-metilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Tr= 2,83 minutos (método B) Exemplo 87 Cloridrato de 2-terc-butil-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{(2,5-diclorofenil) carbonilamino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 6-amino-2-terc-butil-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000292] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 1 à etapa 4 de exemplo 11, usando cloreto de pivaloíla em vez de cloreto de metoxiacetila na etapa 1. Etapa 2 Ácido 2-terc-butil-6-{[2,5-diclorofenil]carbonil]amino}-1H-benzimidazol- 4-carboxílico
[000293] O composto do título foi obtido de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 4 e etapa 5 de exemplo 1, usando 6-amino-2-terc-butil-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila, e cloreto de 2,5-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla. Etapa 3 Cloridrato de 2-terc-butil-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{(2,5-diclorofenil) carbonilamino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000294] O composto do título foi obtido de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 7 e etapa 8 de exemplo 11, usando ácido 2-terc-butil-6-{[2,5-diclorofenil]carbonil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Tr= 2,97 minutos (método B) Exemplo 88 Cloridrato de 2-terc-butil-N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{(2,5-diclorofenil) carbonilamino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000295] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 7 e na etapa 8 de exemplo 11, usando ácido 2-terc-butil-6-{2,5-diclorofenilcarbonilamino}- 1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico, e 3- cloro-4-metilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Tr= 3,05 minutos (método B) Exemplo 89 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000296] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com os procedimentos como descrito nas etapas 1 a 7 de exemplo 11, usando cloreto 1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonila (preparado como descrito no WO2005/23773) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 581 (M+H)+, Tr= 3,15 minutos (método A) Exemplo 90 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 ácido 2-(metoximetil)-1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxílico
[000297] O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 46, usando 2-(metoximetil)-6- ({[2-(trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 2 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000298] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 7 de exemplo 11, usando ácido 2-(metoximetil)-1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Tr= 2,58 minutos (método A) Exemplo 91 N-(2-clorobenzil)-2-(metoximetil)-1-metil-6-({2- (trifluorometil)fenilcarbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000299] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 7 de exemplo 11, usando ácido 2-(metoximetil)-1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico, e 2- cloro benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Tr= 2,25 minutos (método A) Exemplo 92 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000300] A uma suspensão de 2-(metoximetil)-6-nitro-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila (Exemplo 11, Etapa 3) (4,8 g) em MeOH (120 mL), foram adicionados hidrato de hidróxi de lítio (4,56 g) e água (54 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico a 1 N foi adicionado lentamente a uma mistura reacional para ajustar o pH para cerca de 2. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter ácido 2-(metoximetil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxílico (4,6 g). A uma solução de ácido 2-(metoximetil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4- carboxílico (4,6 g) em DMF (90 mL), HBTU (8,23 g), trietilamina (2,19 g) e 3-cloro-2-metilanilina (3,07 g) foram adicionados sequencialmente, e a solução foi agitada durante 18 horas. A mistura reacional foi despejada em bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitada durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtragem e lavada sequencialmente com água e acetato de etila para obter N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (metoximetil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxamida (7,2 g) como pó amarelo claro. A uma solução de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)- 6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxamida (7.2 g) em MeOH-THF (1:1, 120 mL), foram adicionados 1% platina + 0,1% carbono ativado por cobre (Degussa tipo CF105 R/W) (1,4 g). A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (3 atm) for 4 horas. O catalisador foi filtrado, e o líquido mãe foi concentrado. O sólido residual foi lavado com acetato de etila para obter 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida (5.1 g) como pó amarelo claro. Etapa 2 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000301] A uma solução de 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (40 mg) em THF (1 mL), foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (24 μL), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo. A mistura foi adicionada com cloreto de 2- cloro-6-fluorobenzoíla (24 mg), e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi adicionada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil) carbonil]amino}-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida (50 mg). Este foi suspenso em acetato de etila (2 mL), e tratado com cloreto de hidrogênio a 4N/acetato de etila (1,2 Eq). O precipitado foi coletado por filtragem, e secado para obter o composto do título (40 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Tr= 2,39 minutos (método A) Exemplo 93 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-metoximetil-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000302] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 2-cloro-4-fluorobenzoíla cloreto de em vez de cloreto de 2-cloro- 6-fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Tr= 2,40 minutos (método A) Exemplo 94 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-5-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000303] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 2-cloro-5-fluorobenzoíla cloreto de em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Tr= 2,41 minutos (método A) Exemplo 95 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-clorofenil)carbonil]amino}-2- (metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000304] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 2-clorobenzoíla cloreto de em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 483 (M+H)+, Tr= 2,36 minutos (método A) Exemplo 96 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloropiridin-3- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000305] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando cloreto de 2-cloronicotioíla em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 484 (M+H)+, Tr= 2,16 minutos (método A) Exemplo 97 Cloridrato de 6-{[(2-bromofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2-metilfenil)- 2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000306] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 2-bromobenzoíla cloreto de em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Tr= 2,39 minutos (método A) Exemplo 98 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000307] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando cloreto de 2,6-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Tr= 2,46 minutos (método A) Exemplo 99 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000308] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando cloreto de 2,5-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Tr= 2,54 minutos (método A) Exemplo 100 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-3-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000309] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando cloreto de 2-cloro-3-fluorobenzoíla de em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Tr= 2,43 minutos (método A) Exemplo 101 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-3,6-difluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000310] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 2-cloro-3,6-difluorobenzoíla cloreto de em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 519 (M+H)+, Tr= 2,46 minutos (método A) Exemplo 102 Cloridrato de 6-{[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000311] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 2-cloro-6-bromobenzoíla cloreto de (preparado como descrito no WO2008/124575) em vez de cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Tr= 2,50 minutos (método A) Exemplo 103 Cloridrato de 6-{[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000312] A uma solução de 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (50 mg) em DMF (1,5 mL), foram adicionados HBTU (66 mg), N,N-di-isopropiletilamina (30 μL) e ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico (38 mg) sucessivamente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacional foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 6-{[(2-bromo-6- fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida (46 mg). Este foi suspenso em acetato de etila (2 mL), e tratado com cloreto de hidrogênio a 4N/acetato de etila (1,2 Eq). O precipitado foi coletado por filtragem, e secado para obter o composto do título (24 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 545 (M+H)+, Tr= 2,44 minutos (método A) Exemplo 104 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloro-6- metilfenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000313] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2- cloro-6-metilbenzoico em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Tr= 2,44 minutos (método A) Exemplo 105 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloro-4- metilfenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000314] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2- cloro-4-metilbenzoico em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Tr= 2,47 minutos (método A) Exemplo 106 Cloridrato de 6-{[(5-bromo-2-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000315] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 5- bromo-2-clorobenzoico em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Tr= 2,62 minutos (método A) Exemplo 107 Cloridrato de 6-{[(2-bromo-5-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000316] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2- bromo-5-clorobenzoico em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Tr= 2,63 minutos (método A) Exemplo 108 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloro-5- metilfenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000317] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2- cloro-5-metilbenzoico em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Tr= 2,54 minutos (método A) Exemplo 109 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[5-metil-2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000318] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 5- metil-2-(trifluorometil)benzoico em vez de ácido 2-bromo-6- fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Tr= 2,59 minutos (método A) Exemplo 110 Cloridrato de 6-({[2,5-Bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N-(3-cloro- 2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000319] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando 2,5-bis (trifluorometil)benzoico ácido em vez de ácido 2-bromo-6- fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Tr= 2,76 minutos (método A) Exemplo 111 Cloridrato de 6-({[2,4-Bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N-(3-cloro- 2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000320] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2,4- bis(trifluorometil)benzoico em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Tr= 2,80 minutos (método A) Exemplo 112 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000321] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando 5-fluoro-2- (trifluorometil)benzoico ácido em vez de ácido 2-bromo-6- fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 535 (M+H)+, Tr= 2,68 minutos (método A) Exemplo 113 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000322] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2- cloro-6-(trifluorometil)benzoico em vez de ácido 2-bromo-6- fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Tr= 2,76 minutos (método A) Exemplo 114 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-[({2-cloro-5-[2-(propan-2- ilóxi)etóxi] fenil}carbonil)amino]-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000323] Sob atmosfera de argônio, terc-butóxido de potássio 168 mg) foi adicionado a uma solução de 2-isopropoxietanol (172 μL) em NMP (1,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionada com ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico (87 mg), e em seguida agitada 130°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e adicionada com água, e em seguida acidificada com ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para obter ácido 2-cloro-5-[2-(propan-2-ilóxi)etóxi] benzoico cru. Este foi suspenso em DMF (2 mL), adicionado com HATU (61 mg), N,N-di- isopropiletilamina (29 μL) e 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (50 mg) nesta ordem, e agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi despejada em bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter N-(3-cloro-2- metilfenil)-6-[({2-cloro-5-[2-(propan-2-ilóxi)etóxi]fenil} carbonil)amino]-2- (metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (41 mg) como pó branco. Este foi suspenso em acetato de etila (2 mL), e tratado com cloreto de hidrogênio a 4N/acetato de etila (1,2 Eq). O precipitado foi coletado por filtragem, e secado para obter o composto do título (28 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Tr= 3,14 minutos (método A) Exemplo 115 Cloridrato de 6-({[2-cloro-5-(2-etoxietóxi)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000324] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 114, usando 2- etoxietanol em vez de 2-isopropoxi etanol. MS(ESI+) m/z 571 (M+H)+, Tr= 2,71 minutos (método A) Exemplo 116 Cloridrato de 6-({[2-cloro-5-(3-metoxipropil)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000325] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2-cloro-5-(3-metoxipropil)benzoico (preparado como descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 2204) em vez de ácido 2-bromo-6- fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 555 (M+H)+, Tr= 2,73 minutos (método A) Exemplo 117 Cloridrato de 6-({[5-(3-terc-butóxi-1-propinil)-2- clorofenil]carbonil}amino)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000326] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 5-(3-terc-butóxi-1-propinil)-2-clorobenzoico (Exemplo de referência 6) em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 593 (M+H)+, Tr= 3,17 minutos (método A) Exemplo 118 Cloridrato de 6-({[5-(3-terc-butoxipropil)-2-clorofenil]carbonil}amino)-N- (3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000327] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 5-(3- terc-butoxipropil)-2-clorobenzoico (Exemplo de referência 7) em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 597 (M+H)+, Tr= 3,28 minutos (método A) Exemplo 119 Cloridrato de 6-({[2-cloro-5-(3-hidróxi-3-metilbutil)fenil]carbonil}amino)- N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000328] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2-cloro-5-(3-hidróxi-3-metilbutil)benzoico (Exemplo de referência 8) em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 569 (M+H)+, Tr= 2,64 minutos (método A) Exemplo 120 6-({[2-cloro-5-(etoximetil)fenil]carbonil}amino)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000329] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2- cloro-5-(etoximetil)benzoico (Exemplo de referência 1) em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 541 (M+H)+, Tr= 2,52 minutos (método A) Exemplo 121 Cloridrato de 6-[({2-cloro-5-[(2-etoxietóxi)metil]fenil}carbonil)amino]-N- (3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000330] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando 2-cloro-5- [(2-etoxietóxi)metil]benzoico ácido (Exemplo de referência 2) em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Tr= 2,51 minutos (método A) Exemplo 122 6-({[2-cloro-5-(2-ciclopropiletil)fenil]carbonil}amino)-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000331] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2- cloro-5-(2-ciclopropiletil)benzoico (Exemplo de referência 4) em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Tr= 2,92 minutos (método A) Exemplo 123 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-cloro-5-(2- feniletil)fenil]carbonil} amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000332] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2- cloro-5-(2-feniletil)benzoico (Exemplo de referência 5) em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 587 (M+H)+, Tr= 2,98 minutos (método A) Exemplo 124 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-ciclopentil-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000333] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito nas etapas 1 a 3 de exemplo 11, usando cloreto de ciclopentanocarbonila em vez de cloreto de metoxiacetila. Etapa 2 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000334] O composto do título foi obtido como pó amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 de exemplo 92, usando 2-ciclopentil-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 2-(metoximetil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 3 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000335] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-1H-benzimidazol-4- carboxamida em vez de 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, e cloreto de 2- (trifluorometil)benzoíla em vez de cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 541 (M+H)+, Tr= 3,21 minutos (método A) Exemplo 125 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-6-{[(2,5-diclorofenil) carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000336] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-1H-benzimidazol-4- carboxamida em vez de 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, e cloreto de 2,5- diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Tr= 3,32 minutos (método A) Exemplo 126 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-ciclopentil-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000337] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-1H-benzimidazol-4- carboxamida em vez de 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida. MS(ESI+) m/z 525 (M+H)+, Tr= 3,24 minutos (método A) Exemplo 127 Cloridrato de 6-{[(2-cloro -6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 6-nitro-2-[(2R)-tetraidrotetra-hidrofuran-2-il]-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila
[000338] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito nas etapas 1 a 3 de exemplo 11, usando cloreto de (2R)-tetra-hidro-2-furancarbonila (preparado como descrito no WO2006/79642) em vez de cloreto de metoxiacetila. Etapa 2 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000339] O composto do título foi obtido como pó amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 1 de exemplo 92, usando 6-nitro-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 2-(metoximetil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 3 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000340] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H- benzimidazol-4-carboxamida em vez de 6-amino-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida. MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Tr= 2,75 minutos (método A) Exemplo 128 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000341] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]- 1H-benzimidazol-4-carboxamida em vez de 6-amino-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, e cloreto de 2,6-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Tr= 2,80 minutos (método A) Exemplo 129 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000342] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 92, usando 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H- benzimidazol-4-carboxamida em vez de 6-amino-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, e cloreto de 2,5-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Tr= 2,86 minutos (método A) Exemplo 130 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000343] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de (S)-(-)-2-pirrolidona 5-carbonila (preparado como descrito em Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2259) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Tr= 2,03 minutos (método A) Exemplo 131 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000344] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando cloreto de (R)-(+)-2-pirrolidona-5-carbonila (preparado como descrito em Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2259) em vez de cloreto de metoxiacetila. MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Tr= 2,03 minutos (método A) Exemplo 132 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-(2-etóxi-2-oxoetil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000345] Uma solução de 2,3-diaminobenzoato de metila (680 mg) e cloridrato de 3-amino-3-etoxiacrilato de etila (880 mg) em EtOH (12 mL) foi agitada a 60°C durante 2 horas. EtOH foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (1,14 g) como um sólido amarelo claro. Etapa 2 2-(2-etóxi-2-oxoetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000346] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com os procedimentos como descrito nas etapas 3 a 5 de exemplo 11, usando 2-(2-etóxi-2-oxoetil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila como um material de partida. Etapa 3 2-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil-6-({2-(trifluorometil)fenilcarbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000347] Pirrolidina (1 mL) foi adicionada ao 2-(2-etóxi-2-oxoetil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (80 mg), e a solução foi agitada a 70°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e lavada com salmoura. A camada de acetato de etila foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (74 mg) como pó branco. Etapa 4 ácido 2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico
[000348] Uma solução de 2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (74 mg), hidrato de hidróxi de lítio (66 mg) em MeOH-água (1:1, 2 mL) foi agitada a 50°C durante 30 minutos. Da mistura reacional foi removido o solvente sob pressão reduzida, adicionado com água, e para neutralizar por ácido clorídrico a 1 N sob resfriamento com gelo. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com dietil éter, e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (60 mg) como pó amarelo claro. Etapa 5 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000349] A uma solução de ácido 2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico (30 mg) e HATU (30 mg) em DMF (0,5 mL), foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (28 μL) e 3-cloro-2-metilanilina (10 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter pó amarelo claro (28 mg). Este foi suspenso em MeOH (1 mL), e solução de cloreto de hidrogênio/EtOH a 2N (1 equivalente) foi adicionada para obter uma solução homogênea, que foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em dietil éter e lavado. O precipitado foi coletado por filtragem e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (20 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 584 (M+H)+, Tr= 2,24 minutos (método A) Exemplo 133 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida Etapa 1 2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000350] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 3 de exemplo 132, usando solução de dimetilamina aquosa a 40% e THF em vez de pirrolidina. Etapa 2 ácido 2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico
[000351] O composto do título foi obtido como pó cinza de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 132, usando 2-[2- (dimetilamino)-2-oxoetil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1- il)etil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila. Etapa 3 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000352] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 132, usando ácido 2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Tr= 2,12 minutos (método A) Exemplo 134 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000353] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 3 de exemplo 132, usando solução de metilamina aquosa a 40% e THF em vez de pirrolidina. Etapa 2 ácido 2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico
[000354] O composto do título foi obtido como pó marrom de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 132, usando 2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 2-[2-oxo-2- (pirrolidin-1-il)etil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 3 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000355] O composto do título foi obtido como pó vermelho claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 132, usando ácido 2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Tr= 1,98 minuto (método A) Exemplo 135 2-cloro-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-cloro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000356] Uma solução de 2-oxo 2,3-di-hidro-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila (preparado como descrito em US2009/186879) (2,0 g) em cloreto de fosforila (18 mL) foi agitada a 120°C durante 2,5 horas. O excesso de cloreto de fosforila foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com bicarbonato de sódio aquoso saturado sob resfriamento com gelo, e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (1,5 g) como pó branco. Etapa 2 2-cloro-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000357] O composto do título (0,98 g) foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 1, usando 2-cloro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (1,46 g) em vez de metil-1H-benzimidazol-4-carboxilato. Etapa 3 6-amino-2-cloro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000358] A uma solução de 2-cloro-6-nitro-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila (0,87 g) em MeOH (100 mL), foi adicionada platina a 1% + carbono ativado por cobre a 0,1% (Degussa tipo CF105 R/W) (0,19 g), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (0,2 MPa) durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celita e lavado com MeOH. O líquido mãe foi concentrado para obter o composto do título (0,78 g) como pó amarelo. Etapa 4 2-cloro-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila
[000359] O composto do título (0,69 g) foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 1, usando 6-amino-2-cloro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (0,78 g) em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 5 Ácido 2-cloro-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[000360] O composto do título (620 mg) foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 2-cloro-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila (688 mg) em vez de 6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 6 2-cloro-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000361] Cloreto de oxalila (1,42 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução em agitação de ácido 2-cloro-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico (1,27 g) em THF (13 mL) sob resfriamento com gelo. A mistura foi adicionada com DMF (cinco gotas), e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Da mistura reacional o solvente e cloreto de oxalila excessivo foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com tolueno, e concentrado sob pressão reduzida, secado, e em seguida dissolvido em THF (10 mL). A solução foi gotejado lentamente a uma solução de 3-cloro-2- metilanilina (0,42 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (2,3 mL) em THF (10 mL) sob resfriamento com gelo durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (0,58 g) como pó branco. MS(ESI+) m/z 507 (M+H)+, Tr= 2,56 minutos (método A) Exemplo 136 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-metoxietil)amino]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000362] 2-metoxietilamina (2 mL) foi adicionada à 2-cloro-N-(3-cloro- 2-metilfenil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol- 4-carboxamida (40 mg, Exemplo 135). A mistura foi agitada a 150°C em um recipiente de aço inoxidável à prova de pressão selado durante 17 horas. A mistura reacional foi lavada com salmoura e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-metoxietil)amino]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (35 mg) como pó branco. Este foi suspenso em MeOH (1 mL), foi adicionado com solução de cloreto de hidrogênio/EtOH a 2N (1 Eq), agitado e concentrado. O resíduo foi triturado em dietil éter, e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter o composto do título (28 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 546 (M+H)+, Tr= 1,80 minuto (método A) Exemplo 137 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000363] O composto do título foi obtido como pó marrom de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 2- aminoetanol em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 532 (M+H)+, Tr= 1,58 minuto (método A) Exemplo 138 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000364] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando solução de metiamina aquosa a 40% em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 502 (M+H)+, Tr= 1,69 minuto (método A) Exemplo 139 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(etilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000365] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando solução de etilamina aquosa a 70% em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Tr= 1,80 minuto (método A) Exemplo 140 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2,2-dimetilpropil)amino]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000366] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando neopentilamina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Tr= 2,22 minutos (método A) Análise elementar para C28H27ChN5O2^HCl+0,5H2O Calculada: (%) C:55,73 H:4,84 N:11,61 Encontrada: (%) C:55,99 H:4,75 N:11,69 Exemplo 141 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(ciclopentilamino)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000367] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando ciclopentilamina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Tr= 2,10 minutos (método A) Exemplo 142 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(piperidin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000368] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando piperidina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Tr= 2,54 minutos (método A) Exemplo 143 Dicloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000369] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 1- metilpiperazina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 571 (M+H)+, Tr= 1,63 minuto (método A) Exemplo 144 Cloridrato de 2-[bis(2-hidroxietil)amino]-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000370] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando dietanolamina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 576 (M+H)+, Tr= 1,66 minuto (método A) Exemplo 145 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000371] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando solução de dimetilamina aquosa a 50% em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Tr= 2,13 minutos (método A) Análise elementar para C25H2iClF3Nδθ2^HCl+0,5H2θ Calculada: (%) C:53,49 H:4,13 N:12,48 Encontrada: (%) C:53,44 H:4,17 N:12,39 Exemplo 146 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000372] O composto do título foi obtido como pó rosa de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 4-(2-aminoetil) morfolina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 601 (M+H)+, Tr= 1,53 minuto (método A) Exemplo 147 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000373] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando N,N-dimetiletilenodiamina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 559 (M+H)+, Tr= 1,51 minuto (método A) Exemplo 148 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-({2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000374] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando cloridrato de 3-hidroxiazetidina, N,N-di-isopropiletilamina e EtOH em vez de 2- metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Tr= 1,77 minuto (método A) Exemplo 149 Dicloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-il]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000375] O composto do título foi obtido como pó marrom de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando (S)-(-)-3- dimetilaminopirrolidina, N,N-di-isopropiletilamina e EtOH em vez de 2- metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Tr= 1,53 minuto (método A) Exemplo 150 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000376] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando (S)- 3-hidroxipirrolidina, N,N-di-isopropiletilamina e EtOH em vez de 2- metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Tr= 1,75 minuto (método A) Exemplo 151 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(dietilamino)etil]amino}-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000377] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando N,N-dietiletilenodiamina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 587 (M+H)+, Tr= 1,57 minuto (método A) Exemplo 152 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000378] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 1- (2-aminoetil) pirrolidina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Tr= 1,59 minuto (método A) Exemplo 153 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000379] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando N,N-dimetil-1,3-propanodiamina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 573 (M+H)+, Tr= 1,43 minuto (método A) Exemplo 154 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil] amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000380] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando N,N,2,2-tetrametil-1,3-propanodiamina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 601 (M+H)+, Tr= 1,56 minuto (método A) Exemplo 155 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(dipropan-2- ilamino)etil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000381] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando N,N-di-isopropiletilenodiamina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 615 (M+H)+, Tr= 1,69 minuto (método A) Exemplo 156 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(morfolin-4-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000382] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136 usando morfolina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Tr= 2,25 minutos (método A) Exemplo 157 Cloridrato de 2-Amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol -4-carboxamida
[000383] De acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(4-metoxibenzil)amino]-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (97 mg) foi obtido como pó amarelo, usando 4-metoxibenzilamina em vez de 2-metoxietilamina. Este foi suspenso em TFA (2 mL), e a solução foi agitada a 70°C durante 2 horas, e o TFA removido sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 2-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida (35 mg). Este foi suspenso em MeOH (3 mL), adicionado com solução de cloreto de hidrogênio/MeOH a 2 N (0,3 mL), e removido o MeOH sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em 2- propanol/dietil éter, e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter o composto do título (21 mg) como pó amarelo. MS(ESI+) m/z 488 (M+H)+, Tr= 1,62 minuto (método A) Exemplo 158 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2- dimetilpropil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000384] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 3- amino-2,2-dimetil-1-propanol em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Tr= 1,81 minuto (método A) Exemplo 159 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(3-metiloxetan-3- il)metil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000385] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 1- (3-metiloxetan-3-il)metanamina (preparado como descrito em US2009/76062) em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Tr= 1,66 minuto (método A) Exemplo 160 Cloridrato de N-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}glicinato de terc-butila
[000386] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando terc-butil éster de glicona em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 602 (M+H)+, Tr= 2,42 minutos (método A) Exemplo 161 Cloridrato de N-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}glicina
[000387] TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de N-{4-[(3-cloro- 2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-2-il}glicinato de terc-butila (95 mg) em cloreto de metileno (2 mL), e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo foi neutralizado com NaOH aquoso a 1N sob resfriamento com gelo e extraída com EtOAc. A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter N-{4-[(3- cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-2-il}glicona (50 mg) como pó branco. N-{4-[(3-cloro-2- metilfenil)carbamoil]-6-({[2-(trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-2-il}glicina (16 mg) foi suspenso em MeOH. A suspensão foi adicionada com solução de cloreto de hidrogênio/EtOH a 2N (1 equivalente) para obter uma solução homogênea. A mistura reacional removeu o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em dietil éter, e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter o composto do título (12 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 546 (M+H)+, Tr= 1,74 minuto (método A) Exemplo 162 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2- dimetilpropil)amino]-1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000388] Pó de hidróxido de sódio (6,2 mg) foi adicionado a uma solução de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2- dimetilpropil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida (80 mg) em DMF (2 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionada com iodeto de metila (8,7 μL), e agitada durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetil- propil)amino]-1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida (20 mg) como pó branco. Este foi suspenso em MeOH, e adicionado com cloreto de hidrogênio a 2N/EtOH (1 equivalente) e agitado para obter a solução e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com dietil éter, e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter o composto do título (15 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Tr= 2,06 minutos (método A) Exemplo 163 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-metóxi-2,2- dimetilpropil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000389] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 3-metóxi- 2,2-dimetil propilamina (preparado como descrito no WO2007/28051) em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Tr= 2,11 minutos (método A) Análise elementar para C29H29ClFβN5θ3^HCl+0,5H2θ Calculada: (%) C:54,98 H:4,93 N:11,06 Encontrada: (%) C:54,94 H:4,63 N:11,09 Exemplo 164 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(pirrolidin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida de
[000390] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando pirrolidina em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 542 (M+H)+, Tr= 2,15 minutos (método A) Análise elementar para C27H23ClF3N5O2^HCl+1,0H2O Calculada: (%) C:54,37 H:4,39 N:11,74 Encontrada: (%) C:54,34 H:4,66 N:12,26 Exemplo 165 Cloridrato de 2-(azetidin-1-il)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000391] Uma solução de 2-cloro-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (80 mg, Exemplo 135), cloridrato de azetidina (60 mg) e N,N-di- isopropiletilamina (208 μL) em EtOH (1,8 mL) foi reagida a 120°C durante 20 minutos em um reator de micro-ondas (Biotage, Iniciador). A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 2-(azetidin-1-il)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida (27 mg). Este foi suspenso em MeOH (1 mL), e adicionado com solução de cloreto de hidrogênio/MeOH a 2 N (1 Eq), e agitado e concentrado. O resíduo foi triturado em dietil éter, e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter o composto do título (21 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 528 (M+H)+, Tr= 2,09 minutos (método A) Exemplo 166 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000392] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando cloridrato de 3-metóxi azetidina, N,N-di-isopropiletilamina e EtOH em vez de 2- metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Tr= 2,20 minutos (método A) Exemplo 167 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-hidróxi-2-metilpropil)amino]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000393] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 1- amino-2-metil-2-propanol (preparado como descrito no WO2009/57827) e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Tr= 1,87 minuto (método A) Exemplo 168 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil] amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000394] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando (S)- (+)-tetra-hidrofurfurilamina e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Tr= 2,04 minutos (método A) Exemplo 169 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil] amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000395] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando (R)- (-)-tetra-hidrofurfurilamina e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Tr= 2,04 minutos (método A) Análise elementar para C2εH25ChN5θ3^HCl+0,7H2θ. Calculada: (%) C:54,15 H:4,45 N:11,28 Encontrada: (%) C:54,16 H:4,57 N:11,19 Exemplo 170 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2S)-1-hidróxi-3-metilbutan-2- il]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000396] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando (S)- (+)-2-amino-3-metil-1-butanol e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Tr= 1,98 minuto (método A) Exemplo 171 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2R)-1-hidróxi-3-metilbutan-2- il]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000397] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando (R)- (-)-2-amino-3-metil-1-butanol e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Tr= 1,98 minuto (método A) Exemplo 172 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2S)-1-hidróxi-3,3-dimetilbutan- 2-il]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol- 4-carboxamida
[000398] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando (S)- terc-leucinol e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Tr= 2,20 minutos (método A) Exemplo 173 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-metóxi-2,2- dimetilpropil)(metil) amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000399] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 3- metóxi-N,2,2-trimetilpropan-1-amina (Exemplo de referência 9) e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 602 (M+H)+, Tr= 2,71 minutos (método A) Exemplo 174 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-metoxipropil)amino]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000400] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 3- metoxipropilamina e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Tr= 2,10 minutos (método A) Exemplo 175 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(propan-2-ilóxi)etil]amino}-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000401] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 2- aminoetil isopropil éter e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Tr= 2,29 minutos (método A) Exemplo 176 Cloridrato de 2-[(2-terc-Butoxietil)amino]-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000402] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando O- terc-butil-2-aminoetanol e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Tr= 2,42 minutos (método A) Exemplo 177 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-metóxi-2-metilpropil)amino]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000403] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 2- metóxi-2-metilpropilamina e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Tr= 2,30 minutos (método A) Exemplo 178 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(metilsulfanil)etil]amino}-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000404] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 136, usando 2- (metiltio) etilamina e THF em vez de 2-metoxietilamina. MS(ESI+) m/z 562 (M+H)+, Tr= 2,51 minutos (método A) Exemplo 179 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfanil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-(metilsulfanil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000405] A uma solução de 2-sulfanil-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (preparada como descrito no WO2003/106430) (1,0 g) em DMF (15 mL), foram adicionados carbonato de potássio (700 mg) e iodeto de metila (0,32 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (860 mg) como pó branco. Etapa 2 2-(metilsulfanil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000406] O composto do título (840 mg) foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 1, usando 2-(metilsulfanil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (860 mg) em vez de metil-1H-benzimidazol-4-carboxilato. Etapa 3 6-amino-2-(metilsulfanil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000407] O composto do título (380 mg) foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 3 de exemplo 1, usando 2-(metilsulfanil)-6-nitro-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila (840 mg) em vez de 6-nitro-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila. Etapa 4 2-(metilsulfanil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000408] O composto do título (250 mg) foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 1, usando 6-amino-2-(metilsulfanil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (150 mg) em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 5 Ácido 2-(metilsulfanil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[000409] O composto do título (240 mg) foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 2-(metilsulfanil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (250 mg) em vez de 6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 6 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfanil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000410] O composto do título (35 mg) foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 6 de exemplo 135, usando ácido 2-(metilsulfanil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico (45 mg) em vez de ácido 2-cloro-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 519 (M+H)+, Tr= 2,79 minutos (método A) Exemplo 180 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000411] A uma solução de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfanil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida (33 mg) em MeOH (5 mL), foi adicionada uma solução aquosa (0,5 mL) de composto de monopersulfato de oxona (75 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Adicionalmente a mistura foi adicionada com uma solução aquosa (0,5 mL) de composto de monopersulfato de oxona (50 mg), e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (11 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Tr= 2,54 minutos (método A) Exemplo 181 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfinil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000412] A uma solução de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfanil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida (26 mg) em THF (3 mL), foi adicionada uma solução aquosa de ácido m-cloroperbenzoico (75%, 12 mg) (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para produzir o composto do título (10 mg) como pó amarelo claro. MS(ESI+) m/z 535 (M+H)+, Tr= 2,42 minutos (método A) Exemplo 182 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000413] Cloreto de (diclorometileno)dimetilimínio (4,93 g) foi adicionado a uma solução de 2,3-diaminobenzoato de metila (4,2 g) em cloreto de metileno (75 mL), e a solução foi agitada um banho de óleo a 50°C durante 1 hora. A mistura reacional foi adicionada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (4,7 g) como um sólido amarelo claro. Etapa 2 2-(dimetilamino)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000414] O composto do título (1,8 g) foi obtido como pó laranja de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 1, usando 2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila (4,57 g) em vez de 1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 3 Ácido 2-(Dimetilamino)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxílico
[000415] Uma solução de 2-(dimetilamino)-6-nitro-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila (1,5 g) e hidrato de hidróxi de lítio (2,4 g) em THF- H2O (1:1, 100 mL) foi agitada a 50°C durante 2 horas. THF foi removido sob pressão reduzida, e ácido clorídrico a 1 N foi adicionado ao resíduo com agitação sob resfriamento com gelo para ajustar o pH a 5. O precipitado foi coletado por filtragem e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,38 g) como sólido amarelo. Etapa 4 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-6-nitro-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000416] A uma solução de 2-(dimetilamino)-6-nitro-1H-benzimidazol- 4-carboxílico ácido (520 mg) e HBTU (1,03 g) em DMF (6 mL), foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (942 μL) e 3-cloro-2-metilanilina (323 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reacional foi diluída com o acetato de etila-THF (1:1), lavada com salmoura, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com MeOH para obter o composto do título (650 mg) como sólido amarelo. Etapa 5 6-Amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000417] A uma suspensão de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (dimetilamino)-6-nitro-1H-benzimidazol-4-carboxamida (580 mg) em MeOH-THF (1:1, 60 mL), foi adicionado cloreto de hidrogênio/EtOH a 2N (1 mL). A mistura foi adicionada com platina a 1%+ carbono ativado por cobre a 0,1% (Degussa tipo CF105 R/W) (150 mg) e agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogênio (0,2MPa) durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celita, e a mistura mãe foi concentrada. O resíduo foi adicionado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter o composto do título (265 mg) como pó marrom. Etapa 6 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000418] A uma solução de 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (30 mg) em THF (1 mL), foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (22 μL). A mistura foi agitada sob resfriamento com gelo, e adicionada lentamente com cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoíla (13 μL), e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (30 mg) como pó amarelo claro. Este foi suspenso em MeOH (1 mL), e foi adicionado com cloreto de hidrogênio/MeOH a 1N (1 equivalente) para obter uma solução homogênea, e removido o MeOH sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em n-hexano/acetato de etila (1:1), e o precipitado foi coletado por filtragem e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (23 mg) como pó amarelo claro. MS(ESI+) m/z 500 (M+H)+, Tr= 2,13 minutos (método A) Exemplo 183 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000419] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 6 de exemplo 182, usando cloreto de 2,6-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Tr= 2,19 minutos (método A) Exemplo 184 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,4- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000420] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 6 de exemplo 182, usando 2,4-diclorobenzoíla cloreto de em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Tr= 2,31 minutos (método A) Exemplo 185 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000421] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 6 de exemplo 182, usando cloreto de 2,5-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Tr= 2,31 minutos (método A) Análise elementar para C24H2oChNδθ2^HCl+0,5H2θ Calculada: (%) C:51,27 H:3.94 N:12,46 Encontrada: (%) C:51,10 H:4,02 N:12,45 Exemplo 186 Cloridrato de 6-{[(2-Bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000422] O composto do título foi obtido como pó cinza de acordo com o procedimento como descrito na etapa 6 de exemplo 182, usando 2- bromo-6-fluorobenzoíla cloreto de (preparado como descrito no WO2007/144327) em vez de cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Tr= 2,23 minutos (método A) Exemplo 187 Cloridrato de 6-{[(2-Bromo-6-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000423] O composto do título foi obtido como pó marrom claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 6 de exemplo 182, usando 2-bromo-6-clorobenzoíla cloreto de em vez de cloreto de 2- cloro-6-fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Tr= 2,29 minutos (método A) Exemplo 188 Cloridrato de 6-({[2-cloro-5-(ciclopropiletinil)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000424] A uma solução de ácido 2-cloro-5-(ciclopropiletinil)benzoico (33 mg, Exemplo de referência 3), 6-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2- (dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (50 mg) e HATU (72 mg) em DMF (1 mL), foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (66 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 6-({[2-cloro-5-(ciclopropiletinil)fenil]carbonil}amino)-N- (3-cloro-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (74 mg). Este foi suspenso em MeOH (1 mL), e foi adicionado com solução de cloreto de hidrogênio/EtOH a 2N (1 equivalente) para obter uma solução homogênea, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em acetato de etila, e o precipitado foi coletado por filtragem e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (58 mg) como pó amarelo claro. MS(ESI+) m/z 546 (M+H)+, Tr= 2,60 minutos (método A) Exemplo 189 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 2-cloro-6-{(2,5-diclorofenil)carbonilamino}-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila
[000425] O composto do título (1,68 g) foi obtido como amorfo incolor de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 1, usando 6-amino-2-cloro-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila, e cloreto de 2,5-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla. Etapa 2 Ácido 2-cloro-6-{[(2,5-diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxílico
[000426] O composto do título (1,41 g) foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 1, usando 2-cloro-6-{[(2,5-diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila (1,68 g) em vez de 6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila. Etapa 3 2-cloro-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5-diclorofenil)carbonil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000427] O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 6 de exemplo 135, usando ácido 2-cloro-6-{[(2,5-diclorofenil)carbonil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-cloro-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. Etapa 4 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000428] THF (1 mL) foi adicionado a 2-cloro-N-(3-cloro-2-metilfenil)- 6-{[(2,5-diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida (50 mg) e 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (400 mg). A mistura foi agitada a 150°C em um recipiente de aço inoxidável à prova de pressão selado durante 8 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter N-(3-cloro-2- metilfenil)-6-{(2,5-diclorofenil) carbonilamino}-2-(3-hidróxi-2,2- dimetilpropil)amino-1H-benzimidazol-4-carboxamida (50 mg) como pó amarelo claro. Este foi suspenso em MeOH (1 mL), e adicionado com solução de cloreto de hidrogênio a 2N/EtOH(1 Eq), e agitado e concentrado. O resíduo foi triturado em dietil éter, e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter o composto do título (40 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Tr= 2,06 minutos (método A) Exemplo 190 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000429] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 189, usando 3-metóxi- 2,2-dimetilpropilamina em vez de 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol. MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Tr= 2,41 minutos (método A) Exemplo 191 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2-hidróxi-2-metilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000430] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 189, usando 2-hidróxi- 2-metilpropilamina em vez de 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol. MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Tr= 2,12 minutos (método A) Exemplo 192 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2-metóxi-2-metilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000431] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 189, usando 2- metóxi-2-metilpropilamina em vez de 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol. MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Tr= 2,48 minutos (método A) Exemplo 193 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-{[2-(propan-2-ilóxi)etil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000432] O composto do título foi obtido como pó branco leitoso de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 189, usando 2- aminoetil isopropil éter em vez de 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol. MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Tr= 2,60 minutos (método A) Análise elementar para C27H26ChN5θ3^HCl+0,1H2θ Calculada: (%) C:52,89 H:4,47 N:11,42 Encontrada: (%) C:52,55 H:4,10 N:11,36 Exemplo 194 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[2-(propan-2-ilóxi)etil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxamida Etapa 1 2-cloro-6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000433] O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com os procedimentos como descrito nas etapas 1 a 3 de exemplo 189, usando cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoíla em vez de cloreto de 2,5-diclorobenzoíla na etapa 1. Etapa 2 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[2-(propan-2-ilóxi)-etil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000434] THF (1 mL) foi adicionado a 2-cloro-6-{[(2-cloro-6-fluorofenil) carbonil]amino}-N-(3-cloro-2-metilfenil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida (50 mg) e 2-aminoetil isopropil éter (32 mg). A mistura foi agitada a 150°C em um recipiente de aço inoxidável à prova de pressão selado durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 6-[{[(2- cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2- (propan-2-ilóxi)etil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida (41 mg) como pó amarelo claro. Este foi suspenso em MeOH (1 mL), e adicionado com solução de cloreto de hidrogênio a 2N/EtOH(1 Eq), e agitado e concentrado. O resíduo foi triturado em dietil éter, e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter o composto do título (35 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Tr= 2,41 minutos (método A) Exemplo 195 Cloridrato de 2-[(2-terc-Butoxietil)amino]-6-{[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil] amino}-N-(3-cloro-2-metilfenil)-1H- benzimidazol-4- carboxamida
[000435] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 194, usando O-terc-butil 2-aminoetanol em vez de 2-aminoetil isopropil éter. MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Tr= 2,49 minutos (método A) Exemplo 196 Cloridrato de 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000436] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 194, usando 3-metóxi-2,2-dimetilpropilamina em vez de 2-aminoetil isopropil éter. MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Tr= 2,51 minutos (método A) Exemplo 197 Cloridrato de 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(2-metóxi-2-metilpropil)amino]-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000437] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 194, usando 2-metóxi-2-metilpropilamina em vez de 2-aminoetil isopropil éter. MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Tr= 2,34 minutos (método A) Exemplo 198 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)-carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000438] O composto do título foi obtido como pó rosa claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 194, usando (S)-(+)-tetra-hidrofurfurilamina em vez de 2-aminoetil isopropil éter. MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Tr= 2,28 minutos (método A) Exemplo 199 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)-carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000439] O composto do título foi obtido como pó rosa claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 194, usando (R)-(-)-tetra-hidrofurfurilamina em vez de 2-aminoetil isopropil éter. MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Tr= 2,28 minutos (método A) Exemplo 200 Cloridrato de 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000440] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 194, usando 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol em vez de 2-aminoetil isopropil éter. MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Tr= 2,22 minutos (método A) Exemplo 201 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)-carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[(2S)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-il]amino}-1H-benzimidazol- 4-carboxamida
[000441] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 194, usando (S)-(+)-2-amino-3-metil-1-butanol em vez de 2-aminoetil isopropil éter. MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Tr= 2,31 minutos (método A) Exemplo 202 Cloridrato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 Ácido 2-(dimetilamino)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[000442] A uma solução em agitação de 6-amino-2-cloro-1H- benzimidazol-4-carboxilato de metila (400 mg, Exemplo 135, Etapa 3) e trietilamina (209 μL) em THF (18 mL), cloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla (316 μL) foi gotejado lentamente sob resfriamento com gelo. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada sequencialmente com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para obter 2- cloro-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4- carboxilato de metila cru. Este foi suspenso em THF (15 mL) e MeOH (7 mL), e adicionado com solução de hidróxido de lítio aquoso a 1N (9 mL), e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional removeu THF e MeOH sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água, e neutralizado com ácido clorídrico a 1 N sob resfriamento com gelo. A precipitação foi coletada por filtragem para obter ácido 2- cloro-6-({2-(trifluorometil)fenilcarbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxílico cru. Este foi suspenso em THF (10 mL), e adicionado com solução de dimetilamina aquosa a 40% (7 mL), e agitado a 120°C durante 14 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, removido o THF sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água, e ajustado para o PH 3-4 com ácido clorídrico a 1 N sob resfriamento com gelo. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com dietil éter, e secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (589 mg) como sólido levemente amarelo. Etapa 2 Cloridrato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000443] A uma solução de 2-(dimetilamino)-ácido 6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico (50 mg) e HATU (82 mg) em DMF (1 mL), foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (88 μL) e 3-cloro-4-metilanilina (26 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter N-(3-cloro-4- metilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({2-(trifluorometil)fenilcarbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida (65 mg) como pó branco. Este foi suspenso em MeOH (1,5 mL), e adicionado com cloreto de hidrogênio a 2N/MeOH (1 Eq), agitado e concentrado. O resíduo foi triturado em dietil éter, e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter o composto do título (40 mg) como pó branco. MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Tr= 2,20 minutos (método A) Exemplo 203 Cloridrato de N-(4-terc-Butilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000444] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 202, usando 4-terc-butilanilina em vez de 3-cloro-4-metilanilina. MS(ESI+) m/z 524 (M+H)+, Tr= 2,30 minutos (método A) Exemplo 204 Cloridrato de N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000445] O composto do título foi obtido como pó cinza de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 202, usando 5- aminoindano em vez de 3-cloro-4-metilanilina. MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+, Tr= 2,11 minutos (método A) Exemplo 205 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-4- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 6-amino-N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000446] N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(dimetilamino)-6-nitro-1H- benzimidazol-4-carboxamida (520 mg) foi obtido como pó amarelo de acordo com o procedimento como descrito na etapa 4 de exemplo 182, usando 3-cloro-4-metilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. Este foi em seguida reagido de acordo com o procedimento como descrito na etapa 5 de exemplo 182, para obter o composto do título (358 mg) como pó amarelo. Etapa 2 Cloridrato de 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-4- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000447] A uma solução de 6-amino-N-(3-cloro-4-metilfenil)-2- (dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (50 mg) em THF (1,5 mL), foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (37 μL) e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo. A mistura foi adicionada lentamente com cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzoíla (24 μL), e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-4- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (30 mg) como pó amarelo claro. Este foi em seguida suspenso em MeOH (1 mL), e adicionado com cloreto de hidrogênio a 2N/MeOH (1 equivalente) para obter uma solução homogênea, e MeOH foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em n-hexano/acetato de etila (1:1), e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para obter o composto do título (24 mg) como pó púrpura claro. MS(ESI+) m/z 500 (M+H)+, Tr= 2,20 minutos (método A) Exemplo 206 Cloridrato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000448] O composto do título foi obtido como pó púrpura claro de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 205, usando cloreto de 2,6-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Tr= 2,26 minutos (método A) Exemplo 207 Cloridrato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000449] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito na etapa 2 de exemplo 205, usando cloreto de 2,5-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-cloro-6- fluorobenzoíla. MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Tr= 2,39 minutos (método A) Análise elementar para C24H2oChN5O2^HCl Calculada: (%) C:52,10 H:3,83 N:12,66 Encontrada: (%) C:51,96 H:3,61 N:12,76 Exemplo 208 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopropil-6-{[(2,5-diclorofenil) carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida Etapa 1 6-amino-2-ciclopropil-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000450] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 1 à etapa 4 de exemplo 11, usando cloreto de ciclopropanocarbonila em vez de cloreto de metoxiacetila na etapa 1. Etapa 2 Ácido 2-Ciclopropil-6-{[2,5-diclorofenil]carbonil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[000451] O composto do título foi obtido de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 4 e etapa 5 de exemplo 1, usando 6-amino-2-ciclopropil-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila, e cloreto de 2,5-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla. Etapa 3 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopropil-6-{[(2,5-diclorofenil) carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000452] O composto do título foi obtido de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 7 e etapa 8 de exemplo 11, usando ácido 2-ciclopropil-6-{[2,5-diclorofenil]carbonil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 513 (M+H)+, Tr= 1,88 minuto (método A) Exemplo 209 Cloridrato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-ciclopropil-6-{[(2,5-diclorofenil) carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000453] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 7 e na etapa 8 de exemplo 11, usando ácido 2-ciclopropil-6-{[2,5- diclorofenil]carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico, e 3-cloro-4-metilanilina em vez de 3-cloro- 2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 513 (M+H)+, Tr= 1,85 minuto (método A) Exemplo 210 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(1-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida Etapa 1 6-amino-2-(1-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000454] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 1 a etapa 4 de exemplo 11, usando cloreto de 1-metil-ciclopropanocarbonila e (preparado como descrito no WO2009/68512) em vez de cloreto de metoxiacetila na etapa 1. Etapa 2 Ácido 2-(1-Metilciclopropil)-6-{[2,5-diclorofenil]carbonil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[000455] O composto do título foi obtido de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 4 e etapa 5 de exemplo 1, usando 6-amino-2-(1-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila, e cloreto de 2,5-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2- (trifluorometil)benzoíla. Etapa 3 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(1-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000456] O composto do título foi obtido de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 7 e etapa 8 de exemplo 11, usando ácido 2-(1-metilciclopropil)-6-{[2,5-diclorofenil]carbonil]amino}- 1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Tr= 2,12 minutos (método A) Exemplo 211 Cloridrato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(1-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000457] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 7 e etapa 8 de exemplo 11, usando ácido 2-(1-metilciclopropil)-6-{[2,5- diclorofenil]carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxílico em vez de ácido 2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxílico, e 3-cloro-4-metilanilina em vez de 3-cloro- 2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Tr= 2,18 minutos (método A) Exemplo 212 N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (metilsulfonil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000458] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2-(metilsulfonil)benzoico em vez de ácido 2-bromo-6- fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Tr= 2,08 minutos (método A) Exemplo 213 Cloridrato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida Etapa 1 6-amino-2-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila
[000459] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 1 a etapa 4 de exemplo 11, usando cloreto de metoxipropionila em vez de cloreto de metoxiacetila na etapa 1. Etapa 2 Ácido 2-(2-Metoxietil)-6-{[2,5-diclorofenil]carbonil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxílico
[000460] O composto do título foi obtido de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 4 e etapa 5 de exemplo 1, usando 6-amino-2-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila em vez de 6-amino-1H-benzimidazol-4-carboxilato de metila, e cloreto de 2,5-diclorobenzoíla em vez de cloreto de 2- (trifluorometil)benzoíla. Etapa 3 Cloridrato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000461] O composto do título foi obtido de acordo com os procedimentos como descrito na etapa 7 e etapa 8 de exemplo 11, usando 2-(2-metoxietil)-6-{[2,5-diclorofenil]carbonil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxílico ácido em vez de 2-(metoximetil)-ácido 6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxílico. MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Tr= 2,43 minutos (método A) Exemplo 214 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-fenil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000462] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando anilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 469 (M+H)+, Tr= 2,01 minutos (método A) Exemplo 215 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-propil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000463] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando n- propilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 435 (M+H)+, Tr= 1,61 minuto (método A) Exemplo 216 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-(piridin-3-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000464] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 3- aminopiridina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 470 (M+H)+, Tr= 1,25 minuto (método A) Exemplo 217 Cloridrato de N-benzil-2-(metoximetil)-6-({2-(trifluorometil)fenilcarbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000465] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando benzilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 483 (M+H)+, Tr= 1,83 minuto (método A) Exemplo 218 Cloridrato de N-(ciclo-hexilmetil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000466] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando ciclo- hexanemetilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 489 (M+H)+, Tr= 2,11 minutos (método A) Exemplo 219 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-(naftalen-1-il)-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000467] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 1-naftilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 519 (M+H)+, Tr= 2,29 minutos (método A) Exemplo 220 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-(tiofen-3-il)-6-({2- (trifluorometil)fenilcarbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000468] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 3- aminotiofeno em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+, Tr= 1,92 minuto (método A) Exemplo 221 Cloridrato de N-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000469] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 4-amino- 2,1,3-benzotiadiazol em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Tr= 2,16 minutos (método A) Exemplo 222 Cloridrato de N-(1,1-dióxido-1-benzotiofen-6-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000470] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 1,1-dióxido de 6-aminobenzobtiofeno em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 557 (M+H)+, Tr= 1,82 minuto (método A) Exemplo 223 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-(tiofen-2-ilmetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000471] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2-tiofeno metilamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 489 (M+H)+, Tr= 1,77 minuto (método A) Exemplo 224 N-(1H-Indol-5-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000472] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 5- aminoindole em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+, Tr= 1,75 minuto (método A) Exemplo 225 Cloridrato de N-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000473] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2- aminobenzotiazol em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 526 (M+H)+, Tr= 2,20 minutos (método A) Exemplo 226 Cloridrato de N-(2,2-dimetilpropil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000474] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando neopentil amina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 463 (M+H)+, Tr= 1,95 minuto (método A) Exemplo 227 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-(tiofen-2-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil} amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000475] O composto do título foi obtido foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2- aminotiofeno em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+, Tr= 1,94 minuto (método A) Exemplo 228 Cloridrato de N-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000476] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2-amino-5- clorobenzoxazol em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Tr= 2,09 minutos (método A) Exemplo 229 Cloridrato de N-(2-benzilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000477] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2- benzilanilina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 559 (M+H)+, Tr= 2,34 minutos (método A) Exemplo 230 Cloridrato de 2-(metoximetil)-N-(quinolin-8-il)-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000478] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 8- aminoquinoline em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 520 (M+H)+, Tr= 2,03 minutos (método A) Exemplo 231 Cloridrato de N-(Ciclo-heptilmetil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000479] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando ciclo- heptanemetilenoamina em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 503 (M+H)+, Tr= 2,23 minutos (método A) Exemplo 232 Cloridrato de N-(1,3-Benzoxazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000480] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2- aminobenzoxazol em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 510 (M+H)+, Tr= 1,80 minuto (método A) Exemplo 233 Cloridrato de N-(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000481] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando 2-amino-6- clorobenzoxazol em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Tr= 2,09 minutos (método A) Exemplo 234 N-3-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-2-(metoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000482] O composto do título foi obtido como pó incolor de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 11, usando (2-amino-6- clorofenil) metanol (preparado como descrito em J. Med. Chem., 2005, 48, 2080) em vez de 3-cloro-2-metilanilina. MS(ESI+) m/z 533 (M+H)+, Tr= 2,08 minutos (método A) Exemplo 235 Metanossulfonato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil] amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000483] A uma suspensão de N-(3-cloro-4-metilfenil) -6-{[(2,5- diclorofenil) carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida (200 mg) (obtida no exemplo 207) em MeOH (2 ml), foi adicionado ácido metanossulfônico (1 Eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e filtrada através de um filtro de vidro para coletar cristais, que foram secados sob pressão reduzida para obter o composto do título (180 mg) como pó branco. Análise elementar para Ca^CIsNsOa-CHsSOsH+l.õHaO Calculada: (%) C:46,92 H:4,25 N:10,94 Encontrada: (%) C:46,85 H:4,04 N:10,89 Exemplo 236 4-metilbenzenossulfonato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5-diclorofenil) carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000484] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 235, usando mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1 equivalente) em vez de ácido metanossulfônico. Análise elementar para C24H2oCl3N5O2’C7H8O3S+1,2H2O Calculada: (%) C:52,40 H:4,31 N:9,86 Encontrada: (%) C:52,24 H:4,28 N:9,95 Exemplo 237 Sulfato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5-diclorofenil)carbonil]amino}- 2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000485] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 235, usando ácido sulfúrico (1 equivalente) em vez de ácido metanossulfônico. Análise elementar para C24H2oChN5θ2^H2Sθ4+1,5H2θ Calculada: (%) C:44,91 H:3,93 N:10,91 Encontrada: (%) C:44,71 H:3,81 N:10,85 Exemplo 238 Metanossulfonato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000486] Ácido metanossulfônico (1 equivalente) foi adicionado a uma suspensão de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (250 mg) (obtida no exemplo 11) em MeOH (2 ml). Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, MeOH foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título como pó branco. Análise elementar para C25H2OCIF3N4O3-CH3SO3H+1,0H2O Calculada: (%) C:49,49 H:4,15 N:8,88 Encontrada: (%) C:49,20 H:4,14 N:8,78 Exemplo 239 4-metilbenzenossulfonato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000487] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 238, usando mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1 equivalente) em vez de ácido metanossulfônico. Análise elementar para C25H2OCIF3N403<7H803S Calculada: (%) C:55,78 H:4,10 N:8,13 Encontrada: (%) C:55,62 H:4,12 N:8,16 Exemplo 240 Sulfato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil] carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000488] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 238, usando ácido sulfúrico (1 equivalente) em vez de ácido metanossulfônico. Análise elementar para C2sH2oClF3N4θ3’H2Sθ4+0,5H2θ Calculada: (%) C:48,12 H:3,72 N:8,98 Encontrada: (%) C:48,34 H:3,57 N:8,99 Exemplo 241 Metanossulfonato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-metilciclopropil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000489] Ácido metanossulfônico (1 equivalente) foi adicionado a uma suspensão de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-metilciclopropil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida (250 mg) (obtida no exemplo 85) em MeOH (2 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, MeOH foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título como pó branco. Análise elementar para C27H22CF3N4O2-CH3SO3H+0.5H2O Calculada: (%) C:53,21 H:4,31 N:8,86 Encontrada: (%) C:52,97 H:4,14 N:8,90 Exemplo 242 4-metilbenzenossulfonato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1- metilciclopropil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida
[000490] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 241, usando mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1 equivalente) em vez de ácido metanossulfônico. Análise elementar para C27H22ClF3N4O2<7H8O3S Calculada: (%) C:58,41 H:4,32 N:8,01 Encontrada: (%) C:58,13 H:4,50 N:8,00 Exemplo 243 Sulfato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-metilciclopropil)-6-({[2- (trifluorometil) fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000491] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 241, usando ácido sulfúrico (1 equivalente) em vez de ácido metanossulfônico. Análise elementar para C27H22ClF3N4O2’H2SO4+0,6H2O Calculada: (%) C:51,00 H:3,99 N:8,81 Encontrada: (%) C:51,35 H:4,39 N:8,85 Exemplo 244 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(3-fluoropiridin-2- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000492] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 3- fluoropiridina-2-carboxílico em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 468 (M+H)+, Tr= 2,17 minutos (método A) Exemplo 245 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(3-cloropiridin-4- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000493] O composto do título foi obtido como pó amarelo claro de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 3-cloropicolínico em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 484 (M+H)+, Tr= 2,08 minutos (método A) Exemplo 246 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(3,5-dicloropiridin-4-il)carbonil] amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000494] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 3,5- dicloroisonicotínico em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 518 (M+H)+, Tr= 2,24 minutos (método A) Exemplo 247 Cloridrato de 6-{[(5-Butóxi-2-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000495] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 5- butóxi-2-clorobenzoico (preparado no exemplo de referência 10) em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 555 (M+H)+, Tr= 2,67 minutos (método A) Exemplo 248 Cloridrato de 6-({[2-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida
[000496] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2- cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)benzoico (preparado no exemplo de referência 11) em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Tr= 1,66 minuto (método A) Exemplo 249 Cloridrato de N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-cloro-5-(4,4,4- trifluorobutóxi)fenil] carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida
[000497] O composto do título foi obtido como um pó branco de acordo com o procedimento como descrito no exemplo 103, usando ácido 2- cloro-5-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzoico (preparado no exemplo de referência 12) em vez de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico. MS(ESI+) m/z 609 (M+H)+, Tr= 1,99 minuto (método A)
[000498] As estruturas químicas dos compostos de Exemplos 1 a 249 são mostradas nas seguintes tabelas 1 a 14.
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Exemplo de teste 1: Atividade de inibição de mPGES-1
[000499] As frações de microssoma de mPGES-1 foram preparadas de células CHO-K1 transitoriamente transfectadas com plasmídeo codificando o mPGES-1cDNA humano. Os microssomas foram diluídos com tampão de fosfato de potássio contendo glutationa reduzida (pH7,4), e DMSO contendo composto teste ou DMSO sozinho, que foi cada qual 1% de concentração final de DMSO, foi adicionado e incubado a 4°C durante 20 minutos. Em seguida, as reações enzimáticas foram inicialmente pela adição de substrato de PGH2 (concentração final 1 μM) e incubado a 4°C durante 60 segundos. A reação foi terminada por adição de solução de citrato (concentração final de citrato 50 mM) contendo cloreto férrico (concentração final 1 mg/mL). A produção de PGE2 na alíquota de reação de enzima foi medida usando kit HTRF (Cisbio International, catálogo #62P2APEC). A solução livre de composto teste foi usado como controle positivo, e a solução livre de composto teste e amostra de microssoma foi usada como controle negativo. Atividade de 100% foi definida como a produção de PGE2 no controle positivo menos a produção de PGE2 no controle negativo. O valor IC50 foi calculado por método padrão. Exemplo de teste 2: Inibição de produção de PGE2 e PGF2α em célula A549
[000500] Células A549 humanas foram semeadas emu ma placa de 96 cavidades em 2x104 células/100 μL por cavidade e deixadas incubar durante a noite. Após remoção do meio de cultura e lavado com salina tamponada por fosfato, o meio de cultura foi substituído por meio de cultura RPMI com 3% de FBS contendo uma solução de DMSO contendo composto teste ou DMSO sozinho, que foi cada qual 0,1% de concentração final de DMSO. Após incubação durante 60 minutos, IL- 1β (5 ng/cavidadel) foi adicionado e incubado a 37°C durante 24 horas. Em seguida, PGE2 no meio de cultura foi medido usando kit HTRF (Cisbio International, catálogo #62P2APEC), e PGF2α no meio de cultura foi medido usando kit EIA (Cayman Chemical Company, catálogo #516011). A solução livre de composto teste foi usada como controle positivo, e a solução livre de composto teste e IL-1β foi usada como controle negativo. Atividade de 100 % foi definida como a produção de PGE2 e PGF2α no controle positivo menos a produção de PGE2 e PGF2α no controle negativo. O valor IC50 foi calculado por método padrão.
[000501] Os resultados do exemplo de teste 1 e exemplo de teste 2 são mostrados nas tabelas 15 a 18 ("-" significa teste não administrado). Tabela 15
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Exemplo de teste 3: Inibição de produção de PGE2 em sangue total humano
[000502] O ensaio de sangue total humano foi realizado de acordo com Brideau et al. (Inflamm. Res., volume 45, página 68, 1996). Sangues venosos de voluntários foram coletados em cada tubo (contendo heparina). Estes voluntários não têm apresentação clínica de inflamação e não ingere NSAID pelo menos sete dias antes da coleta de sangue. Composto teste contendo solução de DMSO ou DMSO sozinho, que foi cada 0,25% de concentração final de DMSO, foi adicionado ao sangue, e incubado a 37°C durante 20 minutos. LPS de E. coli (sorotipo de E. coli 0111:B4 diluído com salina tamponada por fosfato) foi adicionado à concentração final de 100 μg/mL e incubado a 37°C durante 24 horas. Após a incubação, o sangue foi centrifugado a 2000 rpm durante 5 minutos a 4°C, e PGE2 no sobrenadante foi medido usando kit HTRF (Cisbio International, catálogo #62P2APEC). A solução livre de composto teste foi usado como controle positivo, e a solução livre de composto teste e LPS foi usado como controle negativo. Atividade de 100% foi definida como a produção de PGE2 no controle positivo menos a produção de PGE2 no controle negativo. O valor IC50 foi calculado por método padrão. Exemplo de teste 4: Inibição de produção de PGE2 em modelo de bolsa de ar de camundongo
[000503] A bolsa de ar foi estabelecida em camundongo BALB/c pela injeção subcutânea (duas vezes em intervalos de 3 dias) de ar esterilizado no dorso. 3 dias após a segunda injeção de ar, zimosan a 0,5% foi injetado na bolsa de ar. 5 horas depois, 1 mL de salina tamponada por fosfato contendo 10 μM de indometacina foi injetado à bolsa de ar para lavar o interior da mesma, e os glóbulos brancos e PGE2 no fluido da bolda foram medidos. PGE2 foi quanticado usando kit HTRF (Cisbio International, catálogo #62P2APEC). O composto teste foi suspenso em solução de metilcelulose a 0,5% e oralmente administrado 1 hora antes da injeção de zimosan. O grupo que foi administrado apenas solução de metilcelulose foi usado como controle para comparação. Exemplo de teste 5: Ensaio farmacocinético em rato
[000504] Um líquido de 10 mg/5 mL de um composto teste foi preparado suspendendo o composto na solução solução de metilcelulose a 0,5%. O líquido foi oralmente administrado a ratos SD fêmeas em estado em jejum em uma dose de 10 mg/kg, e sangues foram coletados da veia jugular 1, 2, 4 e 6 horas após a administração. As amostras de sangue foram centrifugadas para separar o plasma. Após desproteinização do plasma, a concentração do composto teste no plasma foi medida por HPLC. Exemplo de teste 6: Avaliação do efeito analgésico usando teste de contorção de camundongo
[000505] O efeito analgésico foi avaliado a partir do comportamento relacionado com dor induzido pela injeção intraperitoneal de solução de ácido acético a 0,6% (10 mL/k g) em camundongo ddY. O número de vezes de contorção em 20 minutos após a injeção de ácido acético foi contado como comportamento relacionado com dor. O composto teste foi suspenso em solução de metilcelulose a 0,5% e oralmente administrado 1 hora antes da injeção de ácido acético. O grupo que foi administrado apenas solução de metilcelulose foi usado como controle para comparação. Exemplo de teste 7: Avaliação do efeito analgésico usando teste de formalina de camundongo
[000506] O efeito analgésico foi avaliado a partir do comportamento relacionado com dor induzido por injeção de solução de formalina a 5% (0,02 mL/camundongo) na almofada da pata traseira direita de camundongo ICR. A soma da duração de levantamente em 30 minutos após a injeção de formalina foi medida como o comportamento relacionado com dor. O composto teste foi suspenso em solução de metilcelulose a 0,5% e oralmente administrado 1 hora antes da injeção de formalina. O grupo que foi administrado apenas solução de metilcelulose foi usado como controle para comparação. Exemplo de teste 8: Avaliação do efeito anti-inflamatório em modelo de edema de carragenina de rato
[000507] O efeito anti-inflamatório foi avaliado a partir do edema da pata induzido pela injeção de solução de carragenina a 0,5 % (0,1 mL/rato) na palmofada da pata traseira direita de rato SD. O volume da pata foi medido antes e 3 horas depois da injeção de carragenina usando um pletismômetro (Unicom Inc., catálogo #TK-105). O volume do inchaço foi determinado a partir do aumento do volume antes da injeção. A taxa de inibição foi determinada como a relação do volume de inchação médio no grupo administrado com o composto teste para a inchação média no grupo de controle. O composto teste foi suspenso em solução de metilcelulose a 0,5% e oralmente administrado 1 hora antes da injeção de carragenina. O grupo que foi administrado apenas solução de metilcelulose foi usado como controle para comparação.
[000508] O composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo mostrou atividade de inibição de mPGES-1 potente e produção de PGE2 inibida, como mostrado no exemplo teste 1 e Exemplo teste 2. Desse modo, ele é particularmente útil como um agente para o tratamento ou prevenção de doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, hemicrânia, enxaqueca, dor do dorso inferior, estenose espinhal, disco herniado, distúrbio da articulação temporomandibular, síndrome cervical, espondilose cervical, endometriose, adenomiose, trabalho de parto e parto prematuro, parto prematuro ameaçado, dismenorreia, bexiga superativa, noctúria, cistite intersticial, doença neurodegenerativa, psoríase, artrite reumatoide, febre reumática, fibromialgia, neuralgia, síndrome da dor regional complexa, disfunção fascial, infecções virais, infecção bacteriana, micose, queimadura, inflamação e dor após operação, lesão e extração dental, tumores malignos, aterosclerose, acidente vascular cerebral, gota, artrite, osteoartrite, artrite juvenil, espondolite anquilosante, tenosinovite, ossificação do ligamento, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, pancreatite, nefrite, conjuntivite, irite, esclerite, uveíte, terapia de ferida, dermatite, eczema, osteoporose, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, doença alérgica, polipose adematosa familiar, escleroderma, bursite, leiomioma do útero, prostatite, e uma dor de câncer. Formulação 1: Comprimidos de 80 mg para administração oral
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[000509] Os componentes são misturados e prensados para formar comprimidos.
Aplicabilidade Industrial
[000510] O composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem atividade de inibição de mPGES-1 e é particularmente útil como um agente para o tratamento ou prevenção de doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, hemicrânia, enxaqueca, dor do dorso inferior, estenose espinhal, disco herniado, distúrbio da articulação temporomandibular, síndrome cervical, espondilose cervical, endometriose, adenomiose, trabalho de parto e parto prematuro, parto prematuro ameaçado, dismenorreia, bexiga superativa, noctúria, cistite intersticial, doença neurodegenerativa, psoríase, artrite reumatoide, febre reumática, fibromialgia, neuralgia, síndrome da dor regional complexa, disfunção fascial, infecções virais, infecção bacteriana, micose, queimadura, inflamação e dor após operação, lesão e extração dental, tumores malignos, aterosclerose, acidente vascular cerebral, gota, artrite, osteoartrite, artrite juvenil, espondolite anquilosante, tenosinovite, ossificação do ligamento, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, pancreatite, nefrite, conjuntivite, irite, esclerite, uveíte, terapia de ferida, dermatite, eczema, osteoporose, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, doença alérgica, polipose adematosa familiar, escleroderma, bursite, leiomioma do útero, prostatite, e uma dor de câncer.

Claims (13)

1. Derivado heterocíclico, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral [1]:
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ou seu tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A é um grupo representado pelas fórmulas gerais [2], [3] ou [4]: em que
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X1 é NH, N-alquila, ou O; A1 é hidrogênio ou alquila; A2 é: i) hidrogênio; ii) halogênio; iii) alquila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoíla, monoalquilamino- carbonila, dialquilaminocarbonila, uma aminocarbonila cíclica saturada, alcóxi, alcoxialcóxi e alquilcarbonilóxi; iv) cicloalquila opcionalmente substituída com alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios; v) alcóxi; vi) um grupo heterociclo saturado opcionalmente substituído com alquila, alquiloxicarbonila, alquilcarbonila ou oxo; vii) alquiltio; viii) alquilsulfonila; ix) alquilsulfinila; x) um grupo da fórmula geral [5]:
Figure img0040
em que R3 e R4 são os grupos iguais ou diferentes selecionados de a) hidrogênio, b) alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado do grupo que consiste em monoalquilamino, dialquilamino, um amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila, um grupo heterociclo saturado opcionalmente substituído com alquila, alcóxi, hidroxicarbonila, hidroxila, alquiloxicarbonila e alquiltio, ou c) cicloalquila; ou xi) um amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcóxi ou hidroxila; R1 é fenila, benzila, naftila, cicloalquila, cicloalquilmetila, heteroarila, heteroarilmetila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5-ila, 1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-6-ila, 2,3-di-hidro-1H-inden-4-ila, 2,3-di-hidro-1H- inden-5-ila, 1,2-di-hidrociclobutabenzen-3-ila, 1,2-di- hidrociclobutabenzen-4-ila ou alquila, em que a referida fenila, benzila, cicloalquila, cicloalquilmetila, heteroarila e heteroarilmetila é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em i) halogênio, ii) alquila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi e fenila, iii) alcóxi, iv) hidróxi, e v) ciano; R2 é fenila ou piridila, em que a referida fenila e piridila são opcionalmente substituídas com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em i) halogênio, ii) alquilsulfonila, iii) alcóxi opcionalmente substituído com um a três halogênios ou alcóxi; iv) alquinila opcionalmente substituída com alcoxialquila ou cicloalquila, e v) alquila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em alcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquila, fenila e halogênio, sendo que o halogênio é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, a alquila é uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, isoexila, n-heptila, isoeptila, n-octila, sendo preferencialmente uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente uma alquila de 1 a 3 átomos de carbono, vi) alcóxi é um alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, n- hexilóxi, n-heptilóxi, n-octilóxi, a heteroarila é um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, tais como, por exemplo, furila (por exemplo, 2-furila, 3-furila), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4- imidazolil), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol- 4-ila), tetrazolila (por exemplo, 1-tetrazolila, 2-tetrazolila, 5-tetrazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4- isotiazolila, 5-isotiazolila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila), pirazinila (por exemplo, 2-pirazinila), benzotiadiazolila (por exemplo, 1,2,3-benzotiadiazol-4-ila, 1,2,3-benzotiadiazol-5-ila, 2,1,3- benzotiadiazol-4-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ila), benzotiazolila (por exemplo, benzotiazol-2-ila, benzotiazol-4-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila, benzotiazol-7-ila), indolila (por exemplo, indol-3-il e indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, indol-7-ila), benzotiofenila (por exemplo, 1-benzotiofen-2-ila, 1-benzotiofen-3-ila, 1-benzotiofen-4-ila, 1- benzotiofen-5-ila, 1-benzotiofen-6-ila, 1-benzotiofen-7-il), 1,1-dioxo-1- benzothiofenila (por exemplo, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-2-ila, 1,1-dioxo- 1-benzotiofen-3-ila, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-4-ila, 1,1-dioxo-1-benzo- tiofen-5-ila, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-6-ila, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-7- ila), quinolila (quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila, quinolin-8-ila) e 1,3-benzoxazol-2-ila, o amino cíclico saturado é um amino cíclico saturado de 4 a 7 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio, o referido anel opcionalmente tendo um átomo de oxigênio ou enxofre e opcionalmente substituído com oxo, tais como, por exemplo, 1-azetidinila, 1- pirrolidinila, 1-imidazolidinila, piperidino, 1-piperazinila, 1-tetra- hidropirimidinila, 4-morfolino, 4-thiomorfolino, 1-homopiperazinila, e 2- oxo-oxazolidin-3-ila, o grupo heterociclo saturado é um grupo de heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio no anel, tais como, por exemplo, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, 2-tetra- hidrofuranila, e 3-tetra-hidrofuranila, e a cicloalquila é uma cicloalquila com 3 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
2. Derivado heterocíclico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é um grupo de fórmula [4] e X1 é NH, ou seu tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Derivado heterocíclico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5- ila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-6-ila, 2,3-di-hidro-1H-inden-4-ila, 2,3-di- hidro-1H-inden-5-ila, 1,2-di-hidrociclobutabenzen-3-ila, ou 1,2-di- hidrociclobutabenzen-4-ila, e a referida fenila é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em i) halogênio, ii) alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios, iii) alcóxi, e iv) ciano, ou seu tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que o halogênio é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, a alquila é uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, isoexila, n-heptila, isoeptila, n-octila, sendo preferencialmente uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente uma alquila de 1 a 3 átomos de carbono, e o alcóxi é um alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, n- hexilóxi, n-heptilóxi, n-octilóxi.
4. Derivado heterocíclico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila e a referida fenila é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em i) halogênio ii) alquilsulfonila, iii) alcóxi opcionalmente substituído com alcóxi, iv) alquinila opcionalmente substituída com alcoxialquila ou cicloalquila, e v) alquila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquila e fenila, ou seu tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que o halogênio é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, a alquila é uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, isoexila, n-heptila, isoeptila, n-octila, sendo preferencialmente uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente uma alquila de 1 a 3 átomos de carbono, o alcóxi é um alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, n- hexilóxi, n-heptilóxi, n-octilóxi, e a cicloalquila é uma cicloalquila com 3 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
5. Derivado heterocíclico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é um grupo de fórmula [4], X1 é NH, A2 é i) hidrogênio, ii) alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado do grupo que consiste em halogênio, monoalquilamino, dialquilamino, monoalquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonila cíclica saturada, alcóxi, alcoxialcóxi e alquilcarbonilóxi, iii) cicloalquila opcionalmente substituída com alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios, iv) alcóxi, v) um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com alquila ou alquiloxicarbonila, vi) alquiltio, vii) alquilsulfonila, viii) alquilsulfinila, ix) amino substituído com alquila em que a referida alquila é opcionalmente substituída com um grupo selecionado do grupo que consiste em monoalquilamino, dialquilamino, um amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila, tetra-hidrofurila, morfolino, alcóxi, hidroxicarbonila, hidroxila e alquiltio, x) amino substituído com cicloalquila ou xi) um amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila, dialquilamino, alcóxi ou hidroxila, e R1 é i) fenila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios, alcóxi e ciano, ii) 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5-ila, iii) 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ila, iv) benzila opcionalmente substituída com halogênio ou alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios, v) cicloalquila, vi) cicloalquilmetila, vii) naftila, viii) piridilmetila opcionalmente substituída com alquila opcionalmente substituída um a três halogênios, ix) tienila, x) tienilmetila, xi) benzotiazolila, xii) benzotiadiazolila, xiii) indolila ou xiv) alquila, e R2 é fenila ou piridila em que a referida fenila é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em i) halogênio, ii) alquilsulfonila, iii) alcóxi opcionalmente substituído com alcóxi, iv) alquinila opcionalmente substituída com alcoxialquila ou cicloalquila, e v) alquila opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, alcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquila e fenila, e a referida piridila é opcionalmente substituída com halogênio, ou seu tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que o halogênio é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, a alquila é uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, isoexila, n-heptila, isoeptila, n-octila, sendo preferencialmente uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente uma alquila de 1 a 3 átomos de carbono, o alcóxi é um alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, n- hexilóxi, n-heptilóxi, n-octilóxi, o amino cíclico saturado é um amino cíclico saturado de 4 a 7 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio, o referido anel opcionalmente tendo um átomo de oxigênio ou enxofre e opcionalmente substituído com oxo, tais como, por exemplo, 1-azetidinila, 1- pirrolidinila, 1-imidazolidinila, piperidino, 1-piperazinila, 1-tetra- hidropirimidinila, 4-morfolino, 4-thiomorfolino, 1-homopiperazinila, e 2- oxo-oxazolidin-3-ila, o grupo heterociclo saturado é um grupo de heterociclo saturado de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio no anel, tais como, por exemplo, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, 2-tetra- hidrofuranila, e 3-tetra-hidrofuranila, e a cicloalquila é uma cicloalquila com 3 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
6. Derivado heterocíclico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é um grupo de fórmula [4], X1 é NH, A2 é alquila substituída com alcóxi, dialquilamino, tetra-hidro- furila, tetra-hidrofurilmetila, alcoxialquilamino ou cicloalquila opcionalmente substituída com alquila opcionalmente substituída com um a três halogênios, R1 é fenila substituída com um halogênio e uma metila, e R2 é fenila opcionalmente substituída com uma trifluorometila ou dois halogênios, ou seu tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que o halogênio é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, a alquila é uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, isoexila, n-heptila, isoeptila, n-octila, sendo preferencialmente uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente uma alquila de 1 a 3 átomos de carbono, o alcóxi é um alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, n- hexilóxi, n-heptilóxi, n-octilóxi, e a cicloalquila é uma cicloalquila com 3 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
7. Derivado heterocíclico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes (1)-(239), ou seu tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (1) N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (2) N-ciclo-hexil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (3) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (4) N-[(1-hidroxiciclo-hexil)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (5) N-[2-(trifluorometil)benzil]-5-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino}-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- carboxamida), (6) N-ciclo-hexil-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-carboxamida, (7) N-(3-cloro-2-metilfenil)-5-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- carboxamida, (8) N-ciclo-hexil-5-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-indazol-7-carboxamida, (9) N-[2-(trifluorometil)benzil]-5-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-indazol-7-carboxamida, (10) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (11) 2-metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (12) N-ciclo-hexil-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (13) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (14) N-ciclopentil-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (15) N-ciclobutil-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (16) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (17) N-ciclo-hexil-2-etil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (18) 2-etil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (19) N-ciclo-hexil-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (20) 2-(metoximetil)-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (21) 2-(metoximetil)-N-(2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (22) 2-(metoximetil)-N-(4-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (23) N-(2-clorobenzil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (24) 2-(metoximetil)-N-(4-metilbenzil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (25) N-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (26) N-(4-terc-butilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (27) 2-(metoximetil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (28) N-(2,4-dimetilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (29) N-(2-cloro-4-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (30) N-(3,4-dimetilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (31) N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (32) N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (33) 2-(metoximetil)-N-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (34) N-(2-fluorofenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (35) 2-(metoximetil)-N-(2-metoxifeni)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (36) 2-(metoximetil)-N-(4-metoxifeni)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (37) N-(3-bromo-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (38) N-(3-cloro-2-metilbenzil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (39) N-(2,6-difluorofenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (40) N-(3-ciano-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (41) 2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (42) N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (43) 2-(2-amino-2-oxoetil)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (44) 2-(2-amino-2-oxoetil)-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (45) N-(3-cloro-2-metilfenil)-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (46) N-ciclo-hexil-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (47) 1-metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (48) N-(3-cloro-2-metilfenil)-1-etil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (49) N-ciclo-hexil-1-etil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (50) 1-etil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (51) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1,3-benzoxazol-4-carboxamida, (52) 2-metil-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1,3-benzoxazol-4-carboxamida, (53) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1,3-benzoxazol-4-carboxamida, (54) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-etóxi-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (55) 2-etóxi-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (56) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-cloro-2-metilpropan-2-il)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (57) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(dimetilamino)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (58) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-metilpropil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (59) 2-(2-metilpropil)-N-[2-(trifluorometil)benzil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (60) 3-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}azetidina-1- carboxilato de terc-butila, (61) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(metilamino)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (62) acetato de {4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}metila, (63) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (64) 2-[[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-N-[2-(trifluorometil)benzil]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (65) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (66) 2-[[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]-N-[2-(trifluorometil)benzil]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (67) 2-(1-acetilazetidin-3-il)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (68) (2S)-2-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila, (69) (2R)-2-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila, (70) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (71) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (72) 2-[(2S)-1-acetilpirrolidin-2-il]-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (73) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-metoxietóxi)metil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (74) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (75) 2-terc-butil-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (76) 2-terc-butil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N- {[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (77) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-etoxietil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (78) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(etoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (79) 2-(etoximetil)-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (80) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-metoxietil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (81) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2,2-dimetilpropil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (82) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopropil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (83) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(2-metilpentan-2-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (84) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(1-metilciclopropil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (85) 2-terc-butil-N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (86) 2-terc-butil-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (87) 2-terc-butil-N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (88) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (89) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (90) N-(2-clorobenzil)-2-(metoximetil)-1-metil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (91) 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (92) 6-{[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-metoximetil-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (93) 6-{[(2-cloro-5-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (94) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-clorofenil)carbonil]amino}- 2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (95) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloropiridin-3- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (96) 6-{[(2-bromofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (97) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (98) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (99) 6-{[(2-cloro-3-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (100) 6-{[(2-cloro-3,6-difluorofenil)carbonil]amino}-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (101) 6-{[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (102) 6-{[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro- 2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (103) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloro-6- metilfenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (104) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloro-4- metilfenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (105) 6-{[(5-bromo-2-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (106) 6-{[(2-bromo-5-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (107) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2-cloro-5- metilfenil)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (108) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[5-metil-2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (109) 6-({[2,5-bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (110) 6-({[2,4-bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (111) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[5-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (112) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (113) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-[({2-cloro-5-[2-(propan-2- ilóxi)etóxi]fenil}carbonil)amino]-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (114) 6-({[2-cloro-5-(2-etoxietóxi)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (115) 6-({[2-cloro-5-(3-metoxipropil)fenil]carbonil}amino)-N- (3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (116) 6-({[5-(3-terc-butoxiprop-1-in-1-il)-2- clorofenil]carbonil}amino)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (117) 6-({[5-(3-terc-butoxipropil)-2-clorofenil]carbonil}amino)-N- (3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (118) 6-({[2-cloro-5-(3-hidróxi-3- metilbutil)fenil]carbonil}amino)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (119) 6-({[2-cloro-5-(etoximetil)fenil]carbonil}amino)-N-(3- cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (120) 6-[({2-cloro-5-[(2-etoxietóxi)metil]fenil}carbonil)amino]- N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (121) 6-({[2-cloro-5-(2-ciclopropiletil)fenil]carbonil}amino)-N- (3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (122) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-cloro-5-(2- feniletil)fenil]carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (123) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (124) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopentil-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (125) 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-ciclopentil-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (126) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (127) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (128) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (129) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (130) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (131) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-oxo-2-(pirrolizin-1-il)etil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (132) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (133) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (134) 2-cloro-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (135) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-metoxietil)amino]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (136) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-hidroxietil)amino]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (137) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (138) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(etilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (139) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2,2-dimetilpropil)amino]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (140) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(ciclopentilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (141) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(piperidin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (142) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (143) 2-[bis(2-hidroxietil)amino]-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (144) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (145) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (146) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (147) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (148) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolizin-1-il]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (149) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolizin-1-il]- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (150) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(dietilamino)etil]amino}-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (151) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(pirrolizin-1-il)etil]amino}- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (152) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (153) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (154) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(dipropan-2- ilamino)etil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (155) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(morfolin-4-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (156) 2-amino-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (157) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2- dimetilpropil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (158) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(3-metiloxetan-3- il)metil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (159) N-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}glicinato de terc-butila, (160) N-{4-[(3-cloro-2-metilfenil)carbamoil]-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-2-il}glicina, (161) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2- dimetilpropil)amino]-1-metil-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)- 1H-benzimidazol-4-carboxamida, (162) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-metóxi-2,2- dimetilpropil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (163) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(pirrolizin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (164) 2-(azetidin-1-il)-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (165) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (166) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-hidróxi-2- metilpropil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (167) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2S)-tetra-hidrofuran-2- ilmetil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (168) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (169) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2S)-1-hidróxi-3-metilbutan- 2-il]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol- 4-carboxamida, (170) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2R)-1-hidróxi-3-metilbutan- 2-il]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol- 4-carboxamida, (171) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[(2S)-1-hidróxi-3,3- dimetilbutan-2-il]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (172) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-metóxi-2,2- dimetilpropil)(metil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (173) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(3-metoxipropil)amino]-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (174) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(propan-2- ilóxi)etil]amino}-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (175) 2-[(2-terc-butoxietil)amino]-N-(3-cloro-2-metilfenil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (176) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-[(2-metóxi-2- metilpropil)amino]-6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (177) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[2-(metilsulfanil)etil]amino}- 6-({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (178) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfanil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (179) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (180) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metilsulfinil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (181) 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (182) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (183) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,4- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (184) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (185) 6-{[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro- 2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (186) 6-{[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (187) 6-({[2-cloro-5-(ciclopropiletinil)fenil]carbonil}amino)-N- (3-cloro-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (188) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (189) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (190) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2-hidróxi-2-metilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (191) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-[(2-metóxi-2-metilpropil)amino]-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (192) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-{[2-(propan-2-ilóxi)etil]amino}-1H- benzimidazol-4-carboxamida, (193) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[2-(propan-2-ilóxi)etil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (194) 2-[(2-terc-butoxietil)amino]-6-{[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2-metilfenil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (195) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (196) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(2-metóxi-2-metilpropil)amino]-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (197) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (198) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[(2R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil]amino}-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (199) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (200) 6-[{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-{[(2S)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-il]amino}-1H-benzimidazol- 4-carboxamida, (201) N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (202) N-(4-terc-butilfenil)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (203) N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-(dimetilamino)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (204) 6-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-4- metilfenil)-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (205) N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (206) N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (207) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-ciclopropil-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (208) N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-ciclopropil-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (209) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(1-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (210) N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(1-metilciclopropil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (211) N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (metilsulfonil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (212) N-(3-cloro-4-metilfenil)-6-{[(2,5- diclorofenil)carbonil]amino}-2-(2-metoxietil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (213) 2-(metoximetil)-N-fenil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (214) 2-(metoximetil)-N-propil-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (215) 2-(metoximetil)-N-(piridin-3-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (216) N-benzil-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (217) N-(ciclo-hexilmetil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (218) 2-(metoximetil)-N-(naftalen-1-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (219) 2-(metoximetil)-N-(tiofen-3-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (220) N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (221) N-(1,1-dióxido-1-benzotiofen-6-il)-2-(metoximetil)-6- ({[2-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (222) 2-(metoximetil)-N-(tiofen-2-ilmetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (223) N-(1H-indol-5-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (224) N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (225) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (226) 2-(metoximetil)-N-(tiofen-2-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (227) N-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (228) N-(2-benzilfenil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (229) 2-(metoximetil)-N-(quinolin-8-il)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (230) N-(ciclo-heptilmetil)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (231) N-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (232) N-(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (233) N-[3-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-2-(metoximetil)-6-({[2- (trifluorometil)fenil]carbonil}amino)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (234) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(3-fluoropiridin-2- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (235) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(3-cloropiridin-4- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (236) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-{[(3,5-dicloropiridin-4- il)carbonil]amino}-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (237) 6-{[(5-butóxi-2-clorofenil)carbonil]amino}-N-(3-cloro-2- metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida, (238) 6-({[2-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)fenil]carbonil}amino)- N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida, (239) N-(3-cloro-2-metilfenil)-6-({[2-cloro-5-(4,4,4- trifluorobutóxi) fenil]carbonil}amino)-2-(metoximetil)-1H-benzimidazol-4- carboxamida.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto selecionado do grupo que consiste no derivado heterocíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, seu tautômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
9. Uso do derivado heterocíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, seu tautômero e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é como um agente de inibição de mPGES-1.
10. Uso do derivado heterocíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, seu tautômero e um sal farmacêutica-mente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, hemicrânia, enxaqueca, dor do dorso inferior, estenose espinhal, disco herniado, distúrbios da articulação temporomandibular, síndrome cervical, espondilose cervical, endometriose, adenomiose, trabalho de parto e parto prematuro, parto prematuro ameaçado, dismenorreia, bexiga superativa, noctúria, cistite intersticial, doença neurodegenerativa, psoríase, artrite reumatoide, febre reumática, fibromialgia, neuralgia, síndrome da dor regional complexa, disfunção fascial, infecções virais, infecção bacteriana, micose, queimadura, inflamação e dor após operação, lesão e extração dental, tumores malignos, aterosclerose, acidente vascular cerebral, gota, artrite, osteoartrite, artrite juvenil, espondolite anquilosante, tenosinovite, ossificação do ligamento, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, pancreatite, nefrite, conjuntivite, irite, esclerite, uveíte, terapia de ferida, dermatite, eczema, osteoporose, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, doença alérgica, polipose adematosa familiar, escleroderma, bursite, leiomioma do útero, ou uma dor de câncer.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é doença de Alzheimer ou esclerose múltipla.
12. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença infecciosa viral é influenza, resfriado comum, zóster ou AIDS.
13. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pulmão ou câncer de próstata.
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