SA112330791B1 - مشتق حلقي غير متجانس ومركب صيدلاني - Google Patents

مشتق حلقي غير متجانس ومركب صيدلاني Download PDF

Info

Publication number
SA112330791B1
SA112330791B1 SA112330791A SA112330791A SA112330791B1 SA 112330791 B1 SA112330791 B1 SA 112330791B1 SA 112330791 A SA112330791 A SA 112330791A SA 112330791 A SA112330791 A SA 112330791A SA 112330791 B1 SA112330791 B1 SA 112330791B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
benzimidazole
amino
carboxamide
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
SA112330791A
Other languages
English (en)
Inventor
أوتسو هيرونوري
Original Assignee
نيبون شينياكو كو.، ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by نيبون شينياكو كو.، ليمتد filed Critical نيبون شينياكو كو.، ليمتد
Publication of SA112330791B1 publication Critical patent/SA112330791B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمشتق جديد حلقي غير متجانس أو ملح مقبول صيدلانياً منه. على سبيل المثال، يوفر الاختراع الحالي مشتق حلقي غير متجانس heterocyclic derivative له الصيغة العامة [1] أو مركب صنوي tautomer منه، أو ملح مقبول صيدلانياً منه: حيث R1 و R2 تكون عبارة عن حلقة عطرية aromatic ring متشابهة أو مختلفة، الخ. والحلقة A تكون عبارة عن حلقة حلقية غير متجانسة heterocyclic ring. ويتميز مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه بنشاط تثبيط mPGES-1 inhibiting activity كامن ويعتبر مفيداً كعامل لعلاج أو الوقاية من مرض، مثل التهاب المفاصل arthritis الروماتويدي rheumatoid arthritis، هشاشة العظام osteoarthritis، اضطرابات المفصل الصدغي temporomandibular joint disorders، ألم أسفل الظهر low back pain، بطانة الرحم endometriosis، عسر الطمث dysmenorrhea، المثانة مفرطة النشاط overactive bladder الأورام الخبيثة malignant tumors overactive bladder malignant tumors أو مرض تنكسي عصبي neurodegenerative disease.

Description

—y— ‏مشتق حلقي غير متجانس ومركب صيدلاني‎
Heterocyclic derivative and pharmaceutical ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ novel heterocyclic derivatives ‏يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات حلقية غير متجانسة‎ ‏جديدة.‎ ‏بوفرة في موقع الالتهاب ويشترك في‎ prostaglandins (PG) prostaglandins») ‏يتم‎ ‏من‎ arachidonic acid ‏مع إطلاق‎ prostaglandin ‏تطور الالتهاب. يبدأ إنتاج‎ © ‏_ويتم بعد ذلك تحويل‎ (phospholipase /2 ‏غشائي بواسطة‎ glycerophospholipid (COX) ‏_بواسطة _انزيمات‎ 00205189180010 H2 (PGH2) ‏إلى‎ arachidonic acid prostaglandin ‏بما في ذلك‎ prostaglandins ‏إلى‎ PGH2 ‏يتم تحويل‎ .cyclooxygenase «(PGD2) D2 prostaglandins (PGF2a) F2a prostaglandins ‏2ل‎ (PGE2) ‏وتعرف مركبات‎ thromboxane A2 (TXA2), «(12 (PGI2 prostaglandins ٠ physiological Or ‏هذه بأنها تتميز بأنشطة فسيولوجية أو فسيولوجية مرضية‎ prostaglandins ‏مختلفة؛ . بما في ذلك تأثير حث الالتهابات‎ pathophysiological activities inflammation ‏بأنه محفز للالتهابات‎ PGE2 ‏بصفة خاصة؛ يعرف‎ .pathophysiological ‏في الالتهابات الحادة والمزمنة ويعرف بحث مزيد من الحمى وفرط الاحساس بالألم. وتنطوي‎
Non-steroidal anti— (NSAIDs) ‏العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتيابات‎ Veo anti- ‏ومثبطات 6074-2 الانتقائية بتأثير مضاد للالتهابات‎ inflammatory drugs inhibitory Lidl ‏على التأثير‎ zu 62 ‏عن طريق خفض إنتاج‎ inflammatory effect ‏على تحفيز‎ PGE2 synthase (PGES) ‏يعمل‎ .COX-2 ‏و أو‎ COX-1 \d effect ‏تعتبر وسيط‎ Al) synthetic pathway PGE2 ‏التخليقي‎ PGE2 ‏الخطوة النهائية لمسار‎ «PGES ‏أنواع فرعية من‎ BE ‏حتى الآن؛ تُعرف‎ inflammatory mediator ‏اللالتهابات‎ "٠ microsomal prostaglandin E synthase-1 (MPGES— ‏بروستاجلاندين الميكروسرمي‎ £Y4o
ا (1 [ الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع ‎»]١‏ 0685-2 [ الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع ؟] وبروستاجلاندين عصاري خلوي سينساز ‎cytosolic prostaglandin synthase (cPGES)‏ [ الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع ؟]. من بين هؤلاء؛ بنفس الطريقة مثل ‎(COX-2‏ يتم حث ‎microsomal prostaglandin E synthase-1 0065-1‏ في المقام الأول خلال 0 الالتهاب ويلعب دوراً رئيسياً في إنتاج ‎PGE2‏ في آفة التهابية ‎-inflammatory lesion‏ من ناحية ‎opal‏ يتم التعبير عن ‎Cpges‏ بشكل أساسي ‎cytosolic prostaglandin PGES‏ 6 وتقترن ب ‎COX-1‏ لتلعب دورا في إنتاج ‎PGE2‏ القاعدي [ الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ؛]. ومثل 0658-2 يعتبر من المثير للجدل وجود تقرير يمكن إقرانه بكل من الأشكال المتساوية ‎cyclooxygenase (COX).‏ تشير الدراسات في الفأر الذي يفتقر إلى
Jie ‏يساهم في تقدم مرض الالتهاب في نماذج التهاب مختلفة؛‎ MPGES-1 ‏أن‎ 0065-1 ٠ ‏(الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع‎ acetic acidacetic acid writhing model J ‏نموذج ملتوي‎ رقم ©) و نموذج التهاب المفاصل ‎arthritis model‏ (الوثيقة التي لا تمثل براءات اختراع رقم © و +)؛ نموذج التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis model‏ ( الوثيقة التي لا ‎Jia‏ براءة اختراع رقم ١)؛‏ ونموذج الحمى ‎fever model‏ ( الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎cml (A‏ من inhibiting PGE2 ‏تحديداً على تثبيط إنتاج‎ MPGES-1 ‏المتوقع أن تعمل مثبطات‎ Vo ‏وبالتالي؛ من المتوقع أن تعمل على تقليل الآثار‎ (COX-2 ‏الذي يعتمد على‎ production ‏أو متبطات 007-2. ويعتقد أن ارتفاع مخاطر الإصابة‎ NSAIDS ‏الجانبية المختلفة؛ مقارنة مع‎ ‏بواسطة مثبطات 0016-2 يرجع إلى‎ cardiovascular events ‏بأحداث القلب والأوعية الدموية‎ نظام تجلط الدم المعزز ‎coagulation system‏ وتضيق الأوعية ‎vasoconstriction‏ عن ‎Ye‏ طريق إنتاج ‎PGI2‏ الذي يعتمد على 0074-2 المثبط ( الوثيقة التي لا ‎Jia‏ براءة اختراع رقم 4). في المقابل؛ يعتقد أن متبطات 0685-1 لا تزيد من خطر الحوادث القلبية الوعائية؛ والتي ‏تعتبر مشكلة مع مثبطات ‎(COX-2‏ نظرا لأنها لا تعمل على تثبيط إنتاج 0612 (الوثيقة التي لا ‏تمثل براءة اختراع رقم ‎.)٠١‏ ومن المتوقع أن مثبطات ‎MPGES-1‏ تعمل بمثابة عامل آمن مضاد للالتهاب ‎anti-inflammatory agent‏ من خلال تثيط إنتاج 6]2 ‎inhibiting‏ ‎dad production Yo‏ الذي يشترك في الالتهاب ‎inflammatory‏ وهكذاء يكون العامل الصيدلاني ‎pharmaceutical agent‏ قادراً على تثبيط ‎«inhibit mMPGES-]‏ ويعتبر تقليل إنتاج ‎PGE2‏ ‎£Y40
له مفيداً في علاج أو الوقاية من المرض؛ ‎Jie‏ مرض التهابي ‎inflammatory disease‏ يشترك فيه ‎.mPGES-1‏ تم الكشف عن مثبطات ‎MPGES—1‏ في طلبات براءات الاختراع بواسطة ‎AB‏ ‎NovaSAID‏ (الوثائق التي ‎Jia‏ براءة اختراع رقم ‎١‏ و١)‏ رو ‎Boehringer Ingelheim‏ ‎International GmbH‏ (الوثيقة التي ‎Jia‏ براءة اختراع رقم 3). الوثائق التي ‎Jia‏ براءات اختراع
الوثيقة التي تمثل براءة اختراع رقم ‎١‏ الطلب الدولي رقم 004 778/7 ‎٠١3‏ ‏الوثيقة التي تمثل براءة اختراع رقم ؟ براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎7405/70٠0‏ ‏الوثيقة التي تمثل براءة اختراع رقم ؟ الطلب الدولي رقم ‎CEA EY‏ الوثائق التي لا تمثل براءات اختراع
: ١ ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎ ٠ 7220-7225. 96¢ 1999: Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA:Jakobsson et al. : ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ؟‎ 584-889. 2916 2002 Biochem.
Biophys.
Res.
Commun.Tanikawa et al. :٠ ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎
مد ‎J.
Biol.
Chem..Tanioka etal.‏ .2000 275 32775-32782¢ الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم 4: ‎et al.‏ تمقلةه سنالاء..0©00 ‎J.
Biol.‏ »2000 :275 32783-32792 الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم 10 ‎J.
Biol.
Chem..Kamei et al.‏ »2004 :279 :33684-33695 dy ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع‎ ve
هن ‎J.
Immunol..Kojima et al.‏ »2008 »108 »3861-3868 الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم 7: ‎et al.‏ 9 أناصتماحولنا ‎Proc.
Natl.
Acad.
Sci.‏ 2000 106¢ 21807-21812¢ الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم 46: ‎Nat.
Neurosci.cEngblometal. ٠‏ »2003 »6 ».1137-1138 الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم 9 : ‎Cardiovasc.
Res.:Foudi et al.‏ ,2009 .81 :269-277 الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎٠١‏ : ‎J.
Clin.
Invest..Cheng et al.‏ »2006 116¢ ».1391-1399 ‎٠‏ الوثيقة التي لا ‎Jia‏ براءة اختراع رقم ‎2004<J.
Biol.
Chem. ١١‏ )13( 279 ¢-12647 12658 الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎2011Biomed.
Pharmacother. ٠١‏ (1) 65 « 77-4 الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎Med.
Okayama ١١‏ .20088018 :)6( 373-662 ‎Vo‏ 378 الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎:١6‏ ‎2009Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ 21807-21812106 الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎(32)J.
Biol.
Chem.
Yo‏ 279 33684-33695¢ الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎Immunol. ١6‏ .ل»+2008 .180 .8361-8368 ‎٠‏ الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎١١‏ 2011.618 59¢ .208-218
الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎2011¢J. Burn. Care. Res. YA‏ )1( 32 .79-90 الوثيقة التي لا ‎Jit‏ براءة اختراع رقم ‎2003¢J. Biol. Chem. Ya‏ )21( 278 +-19396 19405 الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎2012.Oncogene ٠١‏ )24( 31 .2943-2952 © الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎Cancer 465.7١‏ .2008 (9) 68 .3251-3259 الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎IVY‏ ‎Natl. Acad. Sci. USA‏ .20060026 103¢ 14507-14512¢ الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ؟؟ : ‎Natl. Acad. Sci. USA‏ .200601006 (31) 103 11790-11795¢ 887-895: 32 (5)¢ 2005¢J. Rheumatol. Y¢ ‏براءة اختراع رقم‎ Jia ‏الوثيقة التي لا‎ ٠ 326. 2008<J. Pharmacol. Exp. Ther. Yo ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎ 754-1763 77-88: 79 (1) 2011:Kidney Int. 376 ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎ 4093-4102. 188. 2012¢J. Immunol. YY ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎ : 746 ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎ _- ١5
L981-L991« 287. 2004». J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.
IY ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎
L1010-L1016« 288» 2005<Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 4093-4102¢ 188. 2012¢J. Immunol. 7١ ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎ م1
الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ١؟ ‎2012<Oncogene‏ )24( 31 2943-2952¢ الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم 7 ‎Arthritis Res.
Ther.‏ 2011 .13 46.6 . ‎ua olf‏ العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي مشتق حلقي غير متجانس ‎heterocycle derivative‏ جديد أو ملح مقبول ‎٠‏ صيدلانياً منه. ‎Lad‏ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على هذا المشتق الحلقي غير المتجانس ‎heterocycle derivative‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط ‎active‏ ‎.ingredient‏ ‏يعتمد الاختراع الحالي على اكتشاف المخترعين أن المشتق الحلقي غير المتجانس ‎heterocyclic‏ ‎ise derivative‏ حلقي غير متجانس الجديد أو ‎ald)‏ المقبول صيدلانياً منه؛ على النحو ‎٠‏ الموصوف ‎old‏ يتميز بنشاط تثبيط ‎MPGES-1 inhibiting activity‏ ممتاز. يوفر الاختراع الحالي مشتق حلقي غير متجانس تمثله الصيغة العامة ‎]١[‏ أو مركب صنوي ‎tautomer‏ له (المُشار إليه في هذه الوثيقة ب " مركب الاختراع ")؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. [الصيغة الكيمائية رقم ‎]١‏ ‏0 © 1 م ‎R‏ إل ٍ 1و ‎N‏ ‏5 ‎N NH‏ 2 ]1[ 59 ا حيث تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن مجموعة تمثلها الصيغ العامة [7]» ]¥[ أو ]4[ [الصيغة الكيمائية رقم ؟] ‎£Y40‏
“A
Al / 3 ‏باص يلاس‎ ys ‏ما‎ EB
[2] [3] [4] ‏أو 0؛‎ (N-Alkyl (NH ‏عبارة عن‎ XI ‏تكون‎ ‎¢alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ Al ‏عبارة عن‎ AZ 0 ¢ hydrogen )١ thalogen (¥ ؟) ‎alkyl‏ به استبدال اختياري بواحدة إلى ؟ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من : halogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carbamoyl], monoalkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, a saturated cyclic ٠ aminocarbonyl, alkoxy, alkoxyalkoxy and alkylcarbonyloxy; ؛) ‎cycloalkyl‏ به استبدال اختياري ب ‎ayalkyl‏ استبدال اختياري ب ‎١‏ إلى ؟ ‎halogens‏ ¢ ¢ alkoxy (© 1( مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة ‎saturated heterocycle group‏ بها استبدال اختياري ‎yo‏ بأستخدام ‎alkyl, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyl or oxo‏ calkylthio (Vv talkylsulfonyl (A £Y4o calkylsulfinyl (4 :]5[ ‏مجموعة تمثلها الصيغة العامة‎ )٠ ]3 ‏[الصيغة الكيمائية رقم‎
R3
R47 N oy
[5] ‏44اعبارة عن مجموعة متشابهة أو مختلفة تُختار من‎ RB ‏حيث تكون‎ © chydrogen (i ‏به استبدال اختياري بمجموعة تختار من المجموعة التي تتكون من‎ alkyl ‏ب)‎ ‎:monoalkylamino, dialkylamino, a saturated cyclic amino optionally substituted with alkyl, a saturated heterocycle group : ‏به استبدال اختياري‎ - ٠ alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, hydroxyl, alkyloxycarbonyl and alkylthio ‏أو‎ ‏؛ أو‎ cycloalkyl ‏ج)‎ ‎: ‏به استبدال اختياري‎ saturated cyclic amino ‏مشبع‎ Als ‏أمينو‎ (١ alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alkoxy or hydroxyl. Yo : ‏عبارة عن‎ RI phenyl, benzyl, naphthyl, cycloalkyl, cycloalkylmethyl, heteroaryl, heteroarylmethyl, 1,2,3,4—-tetrahydronaphthalen-5-yl, 1,2,3,4- £Y4o
‎-١ «=‏ ‎tetrahydronaphthalen-6-yl, 2,3-dihydro—1H-inden—-4-yl, 2,3-dihydro—1 H-‏ ‎inden-5-yl, 1,2-dihydrocyclobutabenzen-3-yl, 1,2-‏ ‎dihydrocyclobutabenzen-4-yl or alkyl,‏ ‎phenyl, benzyl, cycloalkyl, cycloalkylmethyl, heteroaryl‏ حيث يكون ‎phenyl‏ ‏© المذكرنء ‎phenyl, benzyl, cycloalkyl, cycloalkylmethyl, heteroaryl‏ بها استبدال اختياري بواحدة إلى 7 مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من : ‎halogen )١‏ ‎kyl (Y‏ | 8 به استبدال اختياري بواحدة إلى ‎Y‏ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎halogen, hydroxy and phenyl, ٠٠‏ ‎«alkoxy (¥‏ ‎schydroxy (¢‏ ‎tcyano (©‏ ‎R2‏ عبارة عن ‎«pyridyl J phenyl‏ ‎Vo‏ حيث يكون ‎pyridyl sphenyl‏ المذكور به استبدال اختياري ‎optionally substituted‏ بواحدة إلى ؟ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎halogen )١‏ ‎«alkylsulfonyl (¥‏ ‎alkoxy (Y‏ به استبدال اختياري ب ‎١‏ إلى ¥ ‎halogens‏ أى ‎alkoxy‏ ¢ ‎alkynyl )4 0 ٠‏ به استبدال اختياري ب ‎alkoxyalkyl‏ أو ‎«cycloalkyl‏ ‏د
-١١-
‎alkyl (eo‏ 4 استبدال اختياري بواحدة إلى ؟ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من
‎.halogen ‏و‎ phenyl (cycloalkyl alkoxyalkoxy alkoxy
‏يتمثل نموذج مفضل للاختراع في أي مما يلي (أ) إلى (ج)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه :
‏)( مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن مجموعة لها
‎NH ‏عن‎ she X15 ]4[ ‏الصيغة‎ ©
‏(ب) مركب الاختراع أو ملح مقبول ‎cate lana‏ حيث ‎HLeR1‏ عن ‎phenyl‏
‎1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-5-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yl,
‎2,3-dihydro—-1H-inden—4-yl,
‎2,3-dihydro—-1H-inden-5-yl, 1,2-dihydrocyclobutabenzen-3-yl, or 1,2- dihydrocyclobutabenzen—4-yl, ٠
‎alkyl (¥‏ به استبدال اختياري ‎optionally substituted‏ بواحدة إلى ؟ ‎halogens‏
‎«alkoxy (¥‏ و
‎cyano (¢
‏أو : ‎٠5‏ (ج) مركب الاختراع ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث 42اعبارة عن ‎phenyl‏ ويكون ‎phenyl‏
‏المذكور به استبدال اختياري بواحدة إلى ؟ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من
‎halogenhalogen )١
‎«alkylsulfonyl ‏؟)‎
‏؟) ‎alkoxy‏ به استبدال اختياري ب ‎«alkoxy‏ ‎alkynyl )4 ٠‏ به استبدال اختياري ب ‎alkoxyalkyl‏ أو ‎«cycloalkyl‏ و
‏د
_— \ \ _ ‎kyl (°‏ 2 به استبدال اختياري بواحدة إلى 7 مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎cycloalkyl «alkoxyalkoxy alkoxy «halogen‏ و ‎.phenyl‏ ‏يتمثل نموذج أكثر تفضيلاً للاختراع في مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث تكون الحلقة م عبارة عن مجموعة لها الصيغة [4]؛ ‎X1 ©‏ عبارة عن ‎«NH‏ ‎A2‏ عبارة عن ‎)١‏ 010967لاط؛ ‎alkyl )"‏ به استبدال اختياري ‎Optionally substituted‏ بمجموعة تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎«monoalkylaminocarbonyl «dialkylamino <monoalkylamino chalogen‏ ‎dialkylaminocarbonyl ٠‏ أمينو كربونيل أمينو حلقية مشبعة ‎saturated cyclic‏ ‎alkoxyalkoxy alkoxy aminocarbonyl‏ و ‎«alkylcarbonyloxy‏ ‎cycloalkyl )"‏ به استبدال اختياري ب ‎alkyl‏ به استبدال اختياري ‎optionally substituted‏ ب ‎١‏ إلى ؟ ‎<halogens‏ ‎«alkoxy (¢‏ ‎V0‏ 00( مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة ‎saturated heterocycle group‏ بها استبدال اختياري ب ‎«alkyloxycarbonyl J alkyl‏ ‎«alkylthio (1‏ ‎«alkylsulfonyl (Vv‏ ‎«alkylsulfinyl (A‏ ‎)١ | ٠‏ 800100 به استبدال ‎substituted‏ ب ‎alkyl‏ حيث يكون ‎alkyl‏ المذكور به استبدال اختياري ‎Optionally substituted‏ بمجموعة تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎«monoalkylamino‏ ‏د
— \ _ ‎cdialkylamino‏ أمينو حلقية مشبعة ‎saturated cyclicamino‏ به استبدال اختياري ب ‎«alkyl‏ ‎«alkylthio hydroxyl <hydroxycarbonyl «alkoxy morpholino «tetrahydrofuryl‏ ‎)٠‏ 80100 به استبدال ‎cycloalkyl substituted‏ أو ‎(١‏ أمينو حلقية مشبعة ‎saturated cyclic amino‏ به استبدال اختياري ‎optionally‏ ‎substituted ©‏ ب ‎hydroxyl J alkoxy «dialkylamino alkyl‏ » و 1 عبارة عن ‎phenyl )١‏ به استبدال اختياري ‎optionally substituted‏ بواحدة إلى ؟ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎alkyl halogen‏ به استبدال اختياري ‎optionally substituted‏ ب ‎١‏ ‎٠‏ إلى ¥ ‎«cyano yalkoxy <halogens‏ ‎«1,2,3,4-tetrahydronaphthalen—-5-yl (¥‏ ‎«2,3-dihydro—1H-inden-5-yl (¥‏ ‎benzyl (¢‏ به استبدال اختياري ب 181096011310960 أو ‎alkyl‏ به استبدال اختياري ‎optionally substituted‏ بواحدة إلى ؟ ‎<halogens‏ ‎«cycloalkyl (oo‏ ‎«cycloalkylmethyl (7‏ ‎«naphthyl (Vv‏ ‎pyridylmethyl (A‏ به استبدال اختياري ب ‎alkyl‏ به استبدال اختياري ‎optionally substituted‏ بواحدة إلى ؟ ‎<halogens‏ ‎٠‏ | ؟) ‎«thienyl‏ ‎«thienylmethyl )٠‏ د ye «benzothiazolyl (1? «benzothiadiazolyl )١ slindolyl )٠ sealkyl (V¢ pyridyl J phenyl ‏عبارة عن‎ R2 ٠
حيث يكون ‎phenyl‏ المذكور به استبدال اختياري بواحدة ‎VJ)‏ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎halogen )١‏ ‎«alkylsulfonyl (¥‏
«alkoxy ‏ب‎ optionally substituted ‏به استبدال اختياري‎ alkoxy ‏؟)‎ | ٠
‎alkynyl (¢‏ به استبدال اختياري ب ‎alkoxyalkyl‏ أو ‎«cycloalkyl‏
‎alkyl (0‏ به استبدال اختياري بواحدة إلى ؟ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎s«phenyl jcycloalkyl calkoxyalkoxy «alkoxy <halogen‏ يكون ‎pyridyl‏ المذكور به استبدال اختياري ب ‎halogen‏
‎V0‏ يتمثل نموذج أكثر تفضيلاً أيضاً للاختراع عبارة عن مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة [؛]؛ 1 عبارة عن ‎«(NH‏ ‏2 عبارة عن ‎alkyl‏ به استبدال ‎substituted‏ ب ‎«dialkylamino «alkoxy‏
‎cycloalkyl J calkoxyalkylamino «tetrahydrofurylmethyl ctetrahydrofuryl ~~ ٠‏ به
‎£Y4o
اج \ — استبدال اختياري ‎optionally substituted‏ ب ‎alkyl‏ به استبدال اختياري ‎optionally‏ ‎substituted‏ بواحدة إلى ؟ ‎<halogens‏ ‎R1‏ عبارة عن ‎phenyl‏ به استبدال ‎substituted‏ بواحدة 181096007310967 وواحدة ‎«methyl‏ ‏و ‎R2‏ عبارة عن ‎phenyl‏ به استبدال اختياري ‎optionally substituted‏ بواحدة د ‎trifluoromethyl‏ أو اثنتين من ‎halogens‏ ‏بصفة خاصة ‎Jia‏ نموذج مفضل للاختراع في أي مما يلي ‎(YF) = )١(‏ مركب صنوي ‎altautomer‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه : ‎N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2-‏ )1( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, ٠١‏ ‎N-cyclohexyl-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ )2( ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N-(3—chloro—-2-methylphenyl)-6—({[2-‏ )3( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, Vo‏ ‎N-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]-6—({[2-‏ )4( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-5—({[2-‏ )5( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino}-2,3-dihydro-1-benzofuran-7- ٠٠‏ ‎carboxa mide) ,‏ ‎N—cyclohexyl-5—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-‏ )6( ‎dihydro—1-benzofuran—7-carboxamide,‏ ‎£Y40‏
(7) N-(3-chloro—-2-methylphenyl)-5-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro—1-benzofuran-7- carboxamide, (8) N—cyclohexyl-5—-({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- indazole—7—-carboxamide, ° (9) N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-5—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1 H-indazole—7-carboxamide, (10) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, ٠١ (11) 2-methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (12) N-cyclohexyl-2-methyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- yo carboxamide, (13) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (14) N—cyclopentyl-2-methyl-6—-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, £Y40
_ \ ‏ل‎ ‎(15) N—cyclobutyl-2-methyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (16) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-ethyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(17) N-cyclohexyl-2-ethyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (18) 2-ethyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (19) N-cyclohexyl-2—(methoxymethyl)—-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (20) 2—(methoxymethyl)-N—[2-(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (21) 2—(methoxymethyl)-N-(2-methylphenyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, £Y40
(22) 2—(methoxymethyl)-N-(4-methylphenyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (23) N—=(2—chlorobenzyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(24) 2—(methoxymethyl)-N-(4-methylbenzyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (25) N—(4,4—difluorocyclohexyl)-2—-(methoxymethyl)-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (26) N—(4-tert-buthylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (27) 2—(methoxymethyl)-N—[4—(trifluoromethyl)phenyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (28) N—(2,4—dimethylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, £Y40
(29) N-(2-chloro-4-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (30) N—(3,4-dimethylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(31) N—(3—chloro-4-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (32) N—(2,3-dihydro—-1H-inden-5-yl)-2—(methoxymethy)-6-({[2— ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (33) 2—(methoxymethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen—1-yl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (34) N—(2-fluorophenyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (35) 2—(methoxymethyl)-N—(2-methoxypheny)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, £Y40
_ \ «= (36) 2—(methoxymethyl)-N-(4-methoxypheny)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (37) N—(3—bromo—2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(38) N—(3—chloro-2-methylbenzyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (39) N-(2,6—difluorophenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (40) N-(3-cyano—-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (41) 2—(methoxymethyl)-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-
N—{[3—(trifluoromethyl)pyridin—2-ylJmethyl}-1H-benzimidazole-4- carboxamide, (42) N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, £Y40
_ \ \ —_ (43) 2—(2—amino—-2-oxoethyl)-N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (44) 2—(2-amino-2-oxoethyl)-N-[2—(trifl uoromethyl)benzyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(45) N—(3—chloro-2-methylphenyl)—-1-methyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (46) N—cyclohexyl-1-methyl-6—({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (47) 1-methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (48) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-1-ethyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (49) N-cyclohexyl-1-ethyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, £Y40
-012)-6-[ال5602(ال0110101061)-2]-ل!- الا1-81 )50(
(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-
carboxamide,
(51) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-6—({[2-
(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole-4-carboxamide, ه٠‎
(52) 2-methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2-
(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole-4-carboxamide,
(53) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-ethyl-6-({[2-
(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole-4-carboxamide, (54) N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-2-ethoxy-6—({[2- ٠
(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-
carboxamide,
(55) 2—-ethoxy-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2-
(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo
(56) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-(1-chloro—2-methylpropan—-2-yl)—-
6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4-
carboxamide,
(57) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥.
carboxamide,
£Y40
(58) N—(3—chloro—-2-methylphenyl)—-2-(2-methylpropyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (59) 2-(2-methylpropyl)-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(60) tert-butyl 3—{4-[(3-chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}azetidine- 1-carboxylate, (61) N—=(3—chloro-2-methylphenyl)-2-[(methylamino)methyl]-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (62) {4-[(3—chloro—2-methylphenyl)carbamoyl}-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl}methyl acetate, Vo (63) N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl]-6- —(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- {[2—(trifl thyl)phenyl]carbonyl}ami 1H-benzimidazole—4 carboxamide, (64) 2-[[(2R)-tetrahydrofuran—2-yl]l-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, £Y40
(65) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2-[(2S)-tetrahydrofuran—2-yl]-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (66) 2-[[(28)-tetrahydrofuran—2-yl]-N—-[2—(trifluoromethyl)benzyl}-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(67) 2—(1-acetylazetidin—3-yl)-N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (68) tert-butyl (28)-2—-{4-[(3—chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6—-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl}pyrrolidine— 1-carboxylate, (69) tert-butyl (2R)-2—-{4-[(3-chloro—-2-methylphenyl)carbamoyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl}pyrrolidine— 1-carboxylate, ١٠ (70) N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2—[(2S)-pymrolidin—2-yl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (71) N=(3—chloro—2-methylphenyl)-2-[(2S)-1-methylpyrrolidin—2—-yl]-6—- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ٠٠ carboxamide, £Y40
_ \ ‏اج‎ ‎)72( 2-])25(-1 —acetylpyrrolidin—2-yl]-N—(3~-chloro-2-methylphenyl)-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (73) N=(3—chloro—2-methylphenyl)-2-[(2—-methoxyethoxy)methyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(74) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-(1-methoxy-2-methylpropan-2- yl)—-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4- carboxamide, (75) 2-tert-butyl-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6-({{2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (76) 2-tert-butyl-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino) -N—{[3- (trifluoromethyl)pyridin—2-yljmethyl}-1H-benzimidazole-4-carboxamide, (77) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2—(2-ethoxyethyl)-6—-({2- ١٠٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (78) N—(3—chloro—-2-methylphenyl)—2-(ethoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, 79٠ (79) 2-(ethoxymethyl)-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}lamino)-N- {[3—(trifluoromethyl)pyridin—2-ylJmethyl}-1H-benzimidazole—-4- carboxamide, £Y40
(80) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2—(2-methoxyethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (81) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2—(2,2-dimethylpropyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(82) N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (83) N—=(3—chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methylpentan-2-yl)-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (84) N—(3-chloro—-2-methylphenyl)-2-(1-methylcyclopropyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (85) 2-tert-butyl-N—(3—chloro—4-methylphenyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (86) 2-tert-butyl-N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-6-{[(2,5- dichlorophenyl)carbonyl]amino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide, ٠ (87) 2-tert-butyl-N—(3—chloro—4-methylphenyl)-6-{[(2,5- dichlorophenyl)carbonylJamino}—1H-benzimidazole-4-carboxamide, £Y40
—(3—-chloro-2-methylphenyl)-2-[1—(trifluoromethyl)cyclopropyl]-6- 88) N—-(3—chl 2 thylphenyl)—2—[1—(trifl thyl 11-6 ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (89) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)—1-methyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(90) N—(2-chlorobenzyl)-2-(methoxymethyl)—-1-methyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (91) 6—{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonylJamino}-N-(3—chloro-2- ٠ methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, (92) 6—{[(2—chloro—4-fluorophenyl)carbonylJamino}-N-(3—chloro—2- methylphenyl)-2-methoxymethyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide, (93) 6-{[(2-chloro—5-fluorophenyl)carbonylJamino}-N-(3—-chloro-2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, yo (94) N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-6—{[(2—chlorophenyl)carbonyljamino}- 2~(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, (95) N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-6-{[(2—chloropyridin—-3- yl)carbonyllamino}—2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- carboxamide, 79٠ (96) 6—{[(2-bromophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro-2-methylphenyl)- 2~(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, £Y40
_ \ A —_
(97) N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,6-
dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-
carboxamide,
(98) N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-6-{[(2,5-
dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ carboxamide,
(99) 6—{[(2—chloro—-3-fluorophenyl)carbonylJamino}-N-(3—chloro-2-
methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,
(100) 6-{[(2-chloro-3,6-difluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3—chloro-2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, ٠١
(101) 6—{[(2-bromo-6-chlorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2-
methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,
(102) 6-{[(2-bromo-6-fluorophenyl)carbonylJamino}-N—(3—chloro-2-
methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, (103) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(2—chloro-6- ٠٠ methylphenyl)carbonylJamino}-2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-
carboxamide,
(104) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-6-{[(2—-chloro-4-
methylphenyl)carbonylJamino}-2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4- carboxamide, 79٠
(105) 6-{[(5-bromo-2—-chlorophenyl)carbonylJamino}-N—(3—chloro-2-
methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,
£Y40
(106) 6—{[(2-bromo-5-chlorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2-
methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,
(107) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-6-{[(2—-chloro-5-
methylphenyl)carbonylJamino}-2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-
carboxamide, 2
(108) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[5-methyl-
2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-
carboxamide,
(109) 6-({[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyljcarbonyl}amino)—N-(3—chloro-2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, ٠١
(110) 6—({[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyljcarbonyl}amino)—N-(3—chloro-2-
methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,
(111) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—({[5—-fluoro-2-
(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2-(methoxymethyl)—1H- benzimidazole—-4-carboxamide, Vo
(112) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-6—({[2—chloro-6-
(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2-(methoxymethyl)—1H-
benzimidazole—-4-carboxamide,
113) N—(3—-chloro-2-methylphenyl)-6-[({2—chloro—5-[2—(propan—2-
(113) N~( ylphenyl)-6-[({ [2—(prop yloxy)ethoxy]phenyl}carbonyl)amino]-2—(methoxymethyl)-1H- ٠ benzimidazole—-4-carboxamide,
£Y40
=« اذ ‎—({[2—-chloro-5—(2-ethoxyethoxy)phenyl]carbonyl}amino)-N-(3-‏ ‎6-({[2—chl 5—(2-eth th henyl]carbonyl}ami N-(3‏ )114 ‎chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎6—({[2—-chloro-5—-(3—-methoxypropyl)phenyljcarbonyl}amino)-N—(3-‏ )115( ‎chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- ©‏ ‎carboxamide,‏ ‎6-({[5—(3—-tert-butoxyprop—-1-yn-1-yl)-2-‏ )116( ‎chlorophenyl]carbonyl}amino)-N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-‏ ‎(methoxymethyl)-1H-benzimidazole—4-carboxamide,‏ ‎6-({[5—(3-tert—-butoxypropyl)-2-chlorophenylicarbonyl}amino)-N- 1.‏ )117( ‎(3—chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎6-({[2—-chloro—5—(3—-hydroxy-3-‏ )118( ‎methylbutyl)phenyl]carbonyl}amino)—-N-(3—chloro—2-methylphenyl)-2-‏ ‎(methoxymethyl)—-1H-benzimidazole-4-carboxamide, ١٠‏ ‎6—({[2—-chloro-5—(ethoxymethyl)phenyl]carbonyl}amino)-N—(3-‏ )119( ‎chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎6-[({2-chloro-5-[(2-ethoxyethoxy)methyl]phenyl}carbonyl)amino] -‏ )120( ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- ٠٠٠‏ ‎carboxamide,‏ ‎£Y40‏
(121) 6-({[2-chloro-5—(2-cyclopropylethyl)phenyl]carbonyl}amino) -N—(3- chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (122) N-(3-chloro—-2-methylphenyl)-6—({[2—-chloro—-5-(2- phenylethyl)phenyljcarbonyl}amino)-2-(methoxymethyl)-1H- ‏ه‎ benzimidazole—-4-carboxamide, (123) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide,
(124) N—-(3—chloro—2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-6-{[(2,5- ٠ dichlorophenyl)carbonylJamino}—1H-benzimidazole-4-carboxamide, (125) 6—{[(2-chloro-6—fluorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2- methylphenyl)-2-cyclopentyl-1H-benzimidazole -4-carboxamide, (126) 6-[{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2-
methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran—2-yl]-1H-benzimidazole-4- ١١ carboxamide, (127) N-(3-chloro—-2-methylphenyl)-6—{[(2,6- dichlorophenyl)carbonyljamino}-2-[(2R) tetrahydrofuran —-2-yl]-1H- benzimidazole—-4-carboxamide,
(128) N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5- ٠ dichlorophenyl)carbonyljamino}-2-[(2R) tetrahydrofuran —-2-yl]-1H- benzimidazole—-4-carboxamide,
£Y40
(129) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2S)-5-oxopyrrolidin—-2-yl]-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (130) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2R)-5-oxopyrrolidin-2-yl]-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- © carboxamide, (131) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[2-oxo-2—(pyrrolizin-1-yl)ethyl]- 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—-1H-benzimidazole-4- carboxamide, (132) N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2~(dimethylamino)-2-oxoethyl]- ٠ 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4- carboxamide, (133) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2-[2—(methylamino)-2-oxoethyl]-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (134) 2-chloro-N-(3—-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (135) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2-methoxyethyl)amino]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide,
_ ‏انام‎ ‎(136) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (137) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-(methylamino)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(138) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-(ethylamino)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (139) N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2,2-dimethylpropyl)amino]-6- ٠ ({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (140) N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2—(cyclopentylamino)-6—({[2— (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (141) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—(piperidin—1-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (142) N-(3-chloro—-2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin—1-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, £Y4o
(143) 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (144) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2—(dimethylamino)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ carboxamide, (145) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[2—-(morpholin-4-yl)ethyl]lamino}- 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4- carboxamide,
(146) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-{[2—(dimethylamino)ethyllamino}- ٠ 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4- carboxamide, (147) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2—(3—-hydroxyazetidin-1-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-
carboxamide, Vo (148) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(35)-3- (dimethylamino)pyrrolizin—1-yl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide,
(149) N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(3S)-3~hydroxypyrrolizin-1-yl]- ٠ 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4- carboxamide,
م
اج اذ ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-{[2—(diethylamino)ethyllamino}-6-‏ )150( ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N=(3-chloro—2-methylphenyl)-2-{[2—(pyrrolizin—1-yl)ethylJamino}-‏ )151( ‎6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ©‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[3—(dimethylamino)propylJamino}-‏ )152( ‎6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-{[3—(dimethylamino)-2,2- ٠٠‏ )153( ‎dimethylpropyllamino}—6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[2—(dipropan—2-‏ )154( ‎ylamino)ethyllamino}-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide, Vo‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)—2-(morpholin-4-yl)-6-({[2-‏ )155( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2—amino—-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2-‏ )156( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥.‏ ‎carboxamide,‏ ‏م
© (157) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(3—-hydroxy-2,2- dimethylpropyl)amino]-6-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (158) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[(3-methyloxetan-3- yl)methyllamino}-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- ‏ه‎ ‎benzimidazole—-4-carboxamide, ‎(159) tert-butyl N-{4-[(3—chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl}glycinate, (160) N—{4-[(3—chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}glycine, ٠ (161) N—(3—-chloro—2-methylphenyl)-2-[(3—-hydroxy-2,2- dimethylpropyljamino]-1-methyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (162) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2- ٠ dimethylpropyl)amino]-6-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (163) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2—(pyrrolizin—1-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, 79٠ (164) 2-)8261010- ‏(الا0 076 الإ3-0601010-2-0061)-ل!-(الا-1‎ -6-)4]2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, £Y40
(165) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—(3-methoxyazetidin—1-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (166) N—(3—-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2—-hydroxy—-2- methylpropyl)amino]-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- ‏ه‎ ‎benzimidazole—-4-carboxamide, ‎(167) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[(2S)—tetrahydrofuran—2- ylmethyllamino}-6~-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (168) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[(2R)-tetrahydrofuran-2- ٠ ylmethyllamino}-6~-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (169) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan- 2-yllamino}-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyltamino)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, Vo (170) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[(2R)—1-hydroxy-3- methylbutan-2-ylJamino}-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)- 1H-benzimidazole—4—-carboxamide, (171) N—(3—chloro—2—-methylphenyl)-2—{[(28)-1-hydroxy-3,3- dimethylbutan-2-yllamino}-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, £Y40
(172) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2- dimethylpropyl)(methyl)amino]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (173) N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-methoxypropyl)amino]-6-({[2- ٠
(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (174) N—-(3-chloro—2-methylphenyl)-2—{[2—(propan—2- yloxy)ethyllamino}—6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-
benzimidazole—4—-carboxamide, ٠١ (175) 2-[(2-tert-butoxyethyl)amino]-N—-(3-chloro—2-methylphenyl)-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (176) N—(3—-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2-methoxy-2-
methylpropyl)amino]-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- ١٠ benzimidazole—-4-carboxamide, (177) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2-{[2-(methylsulfanyl)ethyllamino}- 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4- carboxamide,
(178) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-(methylsulfanyl)-6—({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide,
£Y40
(179) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2—(methylsulfonyl)-6—({[2- rifluoromethylyphenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- trifl thyl)phenyl]carbonyl}ami 1H-benzimidazole—4 carboxamide, (180) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—(methylsulfinyl)-6—({[2- rifluoromethyl\phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- © trifl thyl)phenyl]carbonyl}ami 1H-benzimidazole—4 carboxamide, (181) 6—{[(2—chloro—6—fluorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2- methylphenyl)-2~(dimethylamino)-1H-benzimidazole—4-carboxamide, (182) N-(3—chloro—-2-methylphenyl)-6—{[(2,6- dichlorophenyl)carbonyljamino}-2—(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4- ٠ carboxamide, (183) N-(3—chloro—-2-methylphenyl)-6—{[(2,4- dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(dimethylamino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (184) N-(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(2,5- ١ dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(dimethylamino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (185) 6-{[(2-bromo-6-fluorophenyl)carbonylJamino}-N—(3—chloro-2- methylphenyl)-2~(dimethylamino)-1H-benzimidazole—4-carboxamide, (186) 6—{[(2—-bromo—-6-chlorophenyl)carbonyljamino}-N—(3—-chloro-2- ٠ methylphenyl)-2~(dimethylamino)-1H-benzimidazole—-4-carboxamide, £Y40
_ «= (187) 6-({[2—chloro-5-(cyclopropylethynyl)phenyl]carbonyl}amino) -N-(3- chloro—2-methylphenyl)-2—(dimethylamino)—1H-benzimidazole-4- carboxamide, (188) N—(3—chloro—2—-methylphenyl)-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—{(3-hydroxy-2,2—- © dimethylpropyl)amino]-1H-benzimidazole -4-carboxamide, (189) N—(3—chloro—2—-methylphenyl)-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonyllamino}-2-[(3—-methoxy-2,2- dimethylpropyl)amino]-1H-benzimidazole -4-carboxamide, (190) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-6—{[(2,5- ٠ dichlorophenyl)carbonylJamino}-2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]- 1H-benzimidazole—4—-carboxamide, (191) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonylJamino}—-2-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]- 1H-benzimidazole—4—-carboxamide, Vo (192) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonyl]amino}—2—{[2—(propan-2-yloxy)ethylJamino}-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (193) 6-[{[(2-chloro—-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3—chloro-2- methylphenyl)-2—{[2—(propan—2-yloxy)ethyl]amino}-1H-benzimidazole-4- ٠ carboxamide, ‏م‎
(194) 2-[(2-tert-butoxyethyl)amino]-6—{[(2—-chloro-6- fluorophenyl)carbonylJamino}~N—(3-chloro—-2-methylphenyl)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (195) 6-[{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2- methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1H- ‏ه‎ ‎benzimidazole—-4-carboxamide, ‎(196) 6-[{[(2-chloro—-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3—chloro-2- methylphenyl)-2-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (197) 6-[{[(2—chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}—-N—(3-chloro-2— ٠ methylphenyl)-2—{[(2S)—tetrahydrofuran—2-ylmethyllamino}-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (198) 6-[{[(2-chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3—chloro-2- methylphenyl)-2{[(2R)-tetrahydrofuran—2-ylmethyllamino}-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, Vo (199) 6-[{[(2—-chloro—-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3—chloro-2- methylphenyl)-2-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (200) 6-[{[(2-chloro—-6-fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2- methylphenyl)-2—{[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yllamino}-1H- ٠ benzimidazole—-4-carboxamide, £Y40
(201) N—(3—chloro—4-methylphenyl)-2—(dimethylamino)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (202) N-(4-tert-buthylphenyl)-2—(dimethylamino)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ carboxamide, (203) N—(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(dimethylamino)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide,
(204) 6-{[(2—-chloro-6-fluorophenyl)carbonyl]lamino}-N-(3—chloro-4- ٠ methylphenyl)-2~(dimethylamino)-1H-benzimidazole—4-carboxamide, (205) N-(3-chloro—-4-methylphenyl)-6—{[(2,6- dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(dimethylamino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide,
(206) N-(3—-chloro-4-methylphenyl)-6—{[(2,5- ١٠ dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(dimethylamino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (207) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonylJamino}—1H-benzimidazole-4-carboxamide,
(208) N—(3—chloro—4-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6—{[(2,5- ٠ dichlorophenyl)carbonylJamino}—1H-benzimidazole-4-carboxamide,
£Y40
(209) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonyljamino}—-2—(1-methylcyclopropyl)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (210) N—(3—chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonyljamino}—-2—(1-methylcyclopropyl)-1H- ‏ه‎ ‎benzimidazole—-4-carboxamide, ‎(211) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—-(methoxymethyl)-6—({[2- (methylsulfonyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (212) N-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-{[(2,5- ٠ dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazole- 4—carboxamide, (213) 2—(methoxymethyl)-N-phenyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (214) 2—(methoxymethyl)-N-propyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (215) 2—(methoxymethyl)-N-(pyridin-3-yl)-6—-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, £Y40
(216) N-benzyl-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (217) N—(cyclohexylmethyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(218) 2—(methoxymethyl)-N-(naphthalen—1-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (219) 2—(methoxymethyl)-N-(thiophen-3-yh)-6-({2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (220) N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (221) N—(1,1-dioxide—1-benzothiophen—6-yl)-2—(methoxymethyl)-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (222) 2—(methoxymethyl)-N-(thiophen—-2-ylmethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, £Y40
_ ‏اج‎ ‎(223) N—(1H-indol-5-yl)-2—-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (224) N—(1,3-benzothiazol-2-yl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(225) N-(2,2-dimethylpropyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (226) 2—(methoxymethyl)-N-(thiophen-2-yh)-6-({2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (227) N—(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethy!)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (228) N-(2-benzylphenyl)-2—-(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (229) 2—(methoxymethyl)-N-(quinolin—8-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, £Y40
(230) N—(cycloheptylmethyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (231) N—(1,3-benzoxazol-2-yl)-2—-(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(232) N-(6-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethy!)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (233) N-[3-chloro—-2—-(hydroxymethyl)phenyl]-2—(methoxymethyl)-6—-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (234) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(3—fluoropyridin—-2- yl)carbonyllamino}—2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- carboxamide, Vo (235) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(3—chloropyridin—4- yl)carbonyllamino}—2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- carboxamide, (236) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(3,5-dichloropyridin-4- yl)carbonyllamino}—2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- ٠٠ carboxamide, (237) 6—{[(5-butoxy—-2-chlorophenyl)carbonylJamino}-N-(3—chloro—2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, £Y40
(238) 6—({[2—-chloro-5—(2,2—-difluoroethoxy)phenyl]carbonyl}amino)-N-(3- chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (239) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—({[2—chloro-5-(4,4,4- trifluorobutoxy)phenyl]carbonyltamino) -2—(methoxymethyl)-1H- ‏ه‎ ‎benzimidazole—4-carboxamide. ‏لتفصيلي:‎ ١ ‏الوصف‎ ‏يتم توفير الوصف التفصيلي للمصطلحات المستخدمة في الوصف الحالي على النحو التالي.‎ .iodine ‏و‎ 51000106 «chlorine (fluorine ‏على‎ halogen ‏ال"‎ itd ‏تشتمل‎ ‏على سبيل‎ carbon ‏ذرات‎ A ‏إلى‎ ١ ‏مستقيم أو متفرع به‎ alkyl ‏على‎ alkyl " " ‏تشتمل أمثلة‎ ٠ : ‏المثال؛ مثل‎ methyl, ethyl, n—propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n—pentyl, isopentyl, n—hexyl, isohexyl, n—heptyl, isoheptyl, n—octyl.
Jasyalkyl ‏ويفضل أكثر‎ carbon atoms ‏إلى 6 ذرات‎ ١ ‏يشتمل على‎ alkyl ‏يفضل من بينها‎ .carbon atoms ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏على‎ ١
Jdalkyl ‏ويكون شق‎ "monoalkylamino’, "dialkylamino’, "monoalkyl aminocarbonyl’, "dialkylaminocarbonyl’, "alkylcarbonyloxy’, "alkyloxycarbonyl", "alkylcarbonyl’, "alkylthio", "alkylsulfonyl", "alkylsulfinyl’, "alkoxyalkyl", "'monohaloalkyl’, "dihaloalkyl", "trihaloalkyl' and "alkoxyalkylamino". ~~ Y.
Salkyl" ‏كما تم تعريفه أعلاه ل‎ ‏د‎
A
«carbon atoms ‏ذرات‎ A ‏إلى‎ ١ ‏مستقيم أو متفرع به‎ alkoxy ‏على‎ alkoxy " " ‏تشتمل أمثلة‎ : ‏على سبيل المثال؛ مثل‎ methoxy, ethoxy, n—propoxy, isopropoxy, n—butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t—butoxy, n—pentyloxy, n—hexyloxy, n—heptyloxy, n—octyloxy. ‏كما تم‎ "alkoxyalkylamino " ‏و‎ alkoxyalkyl" " calkoxyalkoxy " " lalkoxy ‏ويكون شق‎ © .alkoxy" " ‏تعريفه أعلاه ل‎ ‏على حلقات أحادية الحلقة‎ "heteroaryl heteroaryl ‏تشتمل أمثلة " أريل غير متجانس‎ ‏إلى ؟ ذرات غير متجانسة‎ ١ le bicyclic aromatic ‏أو ثنائية الحلقة عطرية‎ monocyclic ‏تشتمل‎ sulfur ‏ذرة 017/1961 وذرة كبريت‎ nitrogen ‏تُختار من المجموعة التي تتكون من ذرة‎ : ‏أمثلة محددة على‎ ٠ furyl (e.g., ‏,(ال3-11 ,ال-2‎ thienyl (e.g., 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (e.g., 1-pyrrolyl, 2—-pyrrolyl, 3—-pyrrolyl), imidazolyl (e.g., 1-imidazolyl, 2- imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (e.g., 1 -pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4- pyrazolyl), triazoryl (e.g., 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4- triazol-4-yl), tetrazolyl (e.g., 1-tetrazolyl, 2—-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), ١٠ oxazolyl (e.g., 2—-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (e.g., 3- isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (e.g., 1,3,4—-oxadiazol- 2-yl), thiazolyl (e.g., 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl (e.g., 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl), isothiazolyl (e.g., 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, S-isothiazolyl), pyridyl (e.g., 2—-pyridyl, ٠ 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (e.g., 3—pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (e.g., 2—pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyrazinyl (e.g., 2—-pyrazinyl), benzothiadiazolyl (e.g., 1,2,3 -benzothiadiazol-4-yl, 1,2,3-benzothiadiazol-5-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, 2, 1,3- ‏م‎
Pr benzothiadiazol-5-yl), benzothiazolyl (e.g., benzothiazol -2-yl, benzothiazol-4-yl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzothiazol-7- yl), indolyl (e.g., indol-3-yl and indol-4-yl, indol-5-yl, indol-6-yl, indol- 7-yl), benzothiophenyl (e.g., 1-benzothiophen—2-yl, 1-benzothiophen-3- yl, 1-benzothiophen—4-yl, 1-benzothiophen—-5-yl, 1-benzothiophen-6-yl, © 1-benzothiophen-7-yl), 1,1-dioxo-1-benzothiophenyl (e.g., 1,1-dioxo- 1-benzothiophen—-2-yl, 1,1 -dioxo—1-benzothiophen-3-yl, 1,1-dioxo—-1- benzothiophen—4-yl, 1,1 -dioxo—1-benzothiophen—5-yl, 1,1-dioxo—1- benzothiophen-6-yl, 1,1-dioxo-1-benzothiophen—7-yl), quinolyl
(quinolin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-5-yl, quinolin-6-yl, ٠ quinolin—=7-yl, quinolin-8-yl) and 1,3-benzoxazol-2-yl. ‏ل " ميثيل أريل غير متجانس‎ heteroaryl moiety heteroaryl ‏ويكون شق أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏كما تم تعريفه أعلاه ل" أريل غير متجانس‎ " heteroarylmethyl heteroaryl .heteroaryl "
- 4 ‏بها‎ amino ‏على مجموعات‎ "saturated cyclic amino ‏تشتمل أمثلة ' أمينو حلقي مشبع‎ Vo ‏بها واحدة أو اثنتين من ذرات‎ saturated cyclic amino ‏ذرات أمينو حلقية مشبعة‎ -١ ‏إلى‎ ‎33 ‏أو‎ oxygen ‏تشتمل الحلقة المذكورة بشكل اختياري على واحدة من ذرة‎ nitrogen atoms : ‏وتكون بها استبدال اختياري ب 0*0. تشتمل أمثلة محددة على‎ sulfur ‏كبريت‎
1-azetidinyl, 1 -pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 1-
tetrahydropyrimidinyl, 4—morpholino, 4-thiomorpholino, 1 -homopiperazinyl, ٠ .and 2-oxo-oxazolidin—-3-yl ‏كربونيل حلقي‎ sud " ‏ل‎ 5810012160 cyclic amino moiety ‏ويكون شق الأمينو الحلقي المشبع‎ ‏كما تم تعريفه أعلاه ل ” أمينو حلقي مشبع‎ " saturated cyclic aminocarbonyl ‏مشبع‎ ‎.saturated cyclic amino '"
£Y40
‎Qo =‏ _ تشتمل أمثلة " المجموعة الحلقية غير المتجانسة المشبعة ‎saturated heterocycle group‏ " على مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة ‎saturated heterocycle group‏ بها 4 - إلى 1- ذرات بها واحدة ‎nitrogen‏ أو ذرة ‎oxygen oxygen‏ في الحلقة. تشتمل أمثلة محددة على -2 ,الا211010م1م-4 ‎2—-pyrrolidinyl, 3—pyrrolidinyl, 2—piperidinyl, 3—piperidinyl,‏ ‎oxetanyl, 3—oxetanyl, 2—-tetrahydrofuranyl, and 3-tetrahydrofuranyl. ©‏ تشتمل أمثلة " ‎cycloalkyl‏ " على ‎cycloalkyl‏ به ؟ إلى ‎A‏ ذرات ‎.carbon atoms‏ تشتمل أمثلة محددة على ‎cycloheptyl (cyclohexyl (cyclopentyl ccyclobutyl «cyclopropyl‏ و ‎.cyclooctyl‏ ‏ويكون شق ‎cycloalkyl‏ ل ‎WS cycloalkylmethyl‏ تم ‎ede ag pas‏ ل " ‎cycloalkyl‏ ". ‎٠‏ تشتمل أملة " ‎"naphthyl‏ على ‎.2-naphthyl ; 1-naphthyl‏ تشتمل أمثلة " " ‎pyridyl‏ على ‎3—pyridyl 2-pyridyl‏ و ‎4-pyridyl‏ ‏تشتمل أمثلة " ‎"alkynyl‏ على ‎alkynyl‏ مستقيم أو متفرع به ؟ إلى 6 ذرات ‎.carbon atoms‏ تشتمل أمثلة محددة على ‎ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, 2—propynyl, 2-butynyl, 3-‏ ‎butynyl, 1 -methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3—pentynyl and 4-pentynyl. ٠١‏ يمكن تحضير مركب الاختراع وفقاً للإجراءات التالية؛ أمثلة التشغيل أو إجراءات معروفة في الفن. إذا اشتملت مادة البدء على مجموعة استبدال يمكن أن تتداخل مع التفاعل أثناء العملية؛ يمكن حمايتها بمجموعة الحماية الملاثمة وفقاً لطريقة معروفة قبل الإخضاع إلى التفاعل. يمكن استخدام الاختصارات التالية في هذه الوثيقة لتبسيط الوصف. ‎para—, Y.‏ :-م ‎t—: tert—,‏ ‎£Y4o‏
-ه١-‎ 5-: 8566-( m-: meta-,
THF: tetrahydrofuran,
DMF: N,N-dimethylformamide,
DMA: N,N-dimethylacetamide, 2
HBTU: O—(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate,
HATU: O—("7T-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'~tetramethyluronium hexafluorophosphate,
TFA: trifluoroacetic acid, ٠١
DME: ethylene glycol dimethyl ether,
NMP: N-methyl-2-pyrrolidone,
DMSO: dimethyl sulfoxide,
MeOH: methanol,
EtOH: ethanol. ١٠ ١ ‏العملية‎ ‏[الصيغة ؛]‎ د
الج 0 ‎O COH A A‏ ‎J R'—NH, or‏ ]7[ © اب ‎R? R2‏ ]1[ ]6[ حيث تكون الحلقة ‎RT GA‏ و42 كما تم تعريفها أعلاه. هذا التفاعل عبارة عن تكثيف مركب [1] مع مركب ‎[VT‏ ويمكن إجراؤه وفقاً لطريقة تفاعل تكثيف ‎condensation reaction‏ معروفة بذاتها. ‎(Say‏ تخليق مركب الاختراع بواسطة تفاعل مركب ‎carboxylic acid ©‏ ]1[ أو شقه التفاعلي ‎reactive derivative‏ مع مشتق أمين [7]. تشتمل أمثلة هذا المشتق التفاعلي ‎reactive derivative‏ للمركب ]1[ على تلك المستخدمة عموماً في تشكيل الأميد بالتكتيف ‎«amide condensation formation‏ على سبيل المثال» ‎acid (Jie‏ ‎Je) halides‏ سبيل ‎«(acid bromide «acid chloride «Jt‏ أنهيدريدات مختلطة ‎mixed‏ ‎dimidazolides anhydrides‏ أميدات نشطة ‎active amides‏ عند استخدام المركب ]1[ ‎٠‏ يمكن إجراء التفاعل باستخدام عامل تكثيف ‎condensing agent‏ عند درجة حرارة تتراوح من - ‎Yo‏ م إلى ‎٠٠١‏ .م في وجود أو غياب قاعدة ‎base‏ تشتمل أمثلة عامل التكثيف الذي يمكن استخدامه لهذا التفاعل على: ‎1,1'-oxalyldimidazole, 1-ethyl-3—(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide,‏ ‎dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate, HBTU, HATU, 1H-‏ ‎benzotriazol-1-yl-oxy-tris—pyrrolidino—phosphonium ١٠‏ ‎hexafluorophosphate.
Examples of the base which can be used for this‏ ‎reaction include organic bases such as triethylamine, N,N-‏ ‎diisopropylethylamine, N,N-dimethylaniline, pyridine, 1,8-‏ ‎diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene.‏ ‎£Y4o‏
-." جم يمكن استخدام أي مذيب ‎Wl solvent‏ أنه لا يتداخل مع التفاعل؛ وتشتمل أمثلة هذا المذيب ‎solvent‏ على ‎ethers‏ مثل ‎Jie amides (],4-dioxane and diethyl ether (THF‏ ‎«DMA 3 DMF‏ مركبات ‎nitriles‏ مثل ‎Jie hydrocarbons (propionitrile acetonitrile‏ ‎toluene 3 benzene‏ هيدروكربونات معالجة بال ‎halogenated hydrocarbons‏ مثل ‎chloroform ©‏ و ‎«methylene chloride‏ ومذيبات مختلطة ‎mixed solvents‏ منها. ‎La]‏ ‏يمكن استخدام عامل إضافة ‎additive agent‏ عند الضرورة. تشتمل أمثلة عامل الإضافة ‎additive agent‏ هذا الذي يمكن استخدامه على ‎1-hydroxy-; 1-hydroxybenzotriazol‏ ‎.7-aza—benzotriazol‏ ‏يتراوح زمن التفاعل المفضل من ‎٠١‏ دقائق إلى ‎YE‏ ساعة؛ ولكن ينبغي أن يتغير بناءً على ‎sale‏ ‎ead ٠‏ درجة حرارة التفاعل؛ الخ. تتراوح الكميات المفضلة من المركب [7] وعامل التكثيف ‎condensing agent‏ المراد استخدامه من ‎١‏ إلى ؟ مولات لكل واحد مول من المركب [1]. تتراوح الكمية المفضلة من القاعدة المراد استخدامها من ‎١‏ مكافئ إلى ‎٠١‏ مكافئ؛ ويفضل من ‎١‏ ‏مكافئ إلى ؛ مكافئ؛ للمركب [1]. على سبيل ‎Jia)‏ يمكن تحضير المركب ]1[ وفقاً للعملية على النحو الموصوف أدناه. ‎Vo‏ [الصيغة 0[
— جم ‎Oy OH‏ ووو ‎A COR: Y A CO,R® A‏ ‎R? [9A]‏ ‎[Step 1-A] -‏ ‎NH; Ox NH [Step 2] o NH‏ ‎[8A] T 1‏ ‎R2 R2‏ 6 10 2 ‎Og NH2‏ ‎A ; T‏ ‎CO2R R2 [9B]‏ ‎[Step 1-B]‏ ‎X‏ ‎[8B]‏ ‏حيث تكون الحلقة ‎A‏ و42 كما تم تعريفها أعلاه» ‎X‏ تمثل ‎halogen‏ و45 تمثل ‎.alkyl‏ ‏الخطوة ‎-١‏ أ هذا التفاعل عبارة عن تفاعل تكثيف ‎condensation reaction‏ للمركب ‎[AA]‏ مع مركب ‎[A]‏ ‏© لتخليق المركب ‎]٠١[‏ وفقاً للعملية ‎١‏ على النحو الموصوف أعلاه. الخطوة احب يكون التفاعل عبارة عن تفاعل إقران ‎coupling reaction‏ للمركب [/ب] مع مركب ]3[ باستخدام محفز ‎«palladium catalyst palladium‏ ويتم إجراء التفاعل وفقاً لطريقة معروفة بذاتها. لا يعتبر المذيب ‎solvent‏ الذي يمكن استخدامه ‎ald‏ طالما أنه لا يتداخل مع التفاعل؛ و ‎٠‏ تشتمل أمثلة هذا المذيب ‎solvent‏ على ‎ethers «xylene ; toluene (fic hydrocarbons‏ مثل : ‎amides (THF ;1,4-dioxane‏ مثل ‎(NMP; DMA (DMF‏ ومذيب مختلط ‎mixed‏ ‏01 منه. يتم إجراء التفاعل في وجود قاعدة وعند درجة حرارة تتراوح من 7 م إلى ‎٠١‏ م اختيارياً باستخدام ‎microwave ss Sie‏ . تشتمل أمثلة محفز ‎palladium catalyst‏ التي ‎Vo‏ يمكن استخدامها على : د
‎tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium (0),‏ ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) and palladium acetate (11).‏ كمية مناسبة من محفز ‎palladium catalyst‏ هذا تتراوح من ‎٠00٠‏ مول إلى ‎١‏ مول؛ إلى ‎١‏ مول من ‎halide‏ ا/87. تشتمل أمثلة المركب الترابطي لمحفز ‎palladium catalyst‏ الذي © يمكن استخدامه على : ‎1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-‏ ‎dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino—-2',4' 6'-triisopropylbiphenyl,‏ ‎(+)—2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2—(di-t-‏ ‎butylphosphino)biphenyl, bis[2 —(diphenylphosphino)phenyl] ether, tri-t-‏ ‎butylphosphine, etc. 1.‏ تشتمل أمثلة القاعدة التي يمكن استخدامها ‎sodium t-butoxide lo‏ ؛ ‎tripotassium‏ ‎.cesium carbonate cesium carbonate ; phosphate‏ #45 كمية القاعدة المراد استخدامها من ‎١‏ مكافئ إلى ‎٠١‏ مكافئ؛ وبشكل مفضل تتراوح من ‎١‏ مكافئ إلى ؛ ‎Se‏ ‏المركب ‎[BA]‏ ‎١‏ يتراوح زمن التفاعل الملائم بصفة عامة من ‎٠١‏ دقائق إلى ‎YE‏ ساعة؛ ولكن ينبغي أن يتنوع بناءً على مادة البدء؛ درجة حرارة التفاعل؛ الخ. الخطوة ‎Y‏ ‏يمكن تحضير المركب ]1[ بواسطة تحليل المركب ‎[V+] hydrolyzing Compound‏ وفقاً لطريقة معروفة. يتم ‎Sale‏ إجراء التفاعل في وجود حمض أو قاعدة في مذيب مناسب ‎suitable‏ ‎solvent ٠‏ تشتمل أمثلة الحمض المستخدم في التحلل ‎SW‏ على الأحماض غير العضوية ‎acids hydrolysis‏ 110198116 مثل حمض ‎shydrochloric acid‏ وحمض كبريتيك ‎sulfuric‏ ‎sulfuric acid acid‏ وتشتمل أمثلة القاعدة على قواعد غير عضوية ‎inorganic base‏ مثل ‎sodium hydroxide‏ و ‎hydroxide‏ 001855101. تشتمل أمثلة مذيب التفاعل ‎reaction‏ ‎solvent‏ على ‎«dioxane 3 THF Ji. ethers (EtOH, MeOH Jialcohols‏ ماء؛ ‎£Y4o‏
‎h —‏ جم ومذيبات مختلطة ‎mixed solvents‏ منها . يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من : مم إلى ‎ca ٠٠١‏ ويتراوح زمن التفاعل ‎Ye peddle‏ دقيقة إلى ‎YE‏ ساعة. على سبيل المثال» يمكن تحضير المركب ‎[AA]‏ بواسطة العملية التالية. [الصيغة 1[ ‎NO, NH,‏ ‎[BA] o‏ ]11[ حيث تكون الحلقة ‎RS A‏ كما ثم تعريفها أعلاه. ويعتبر هذا التفاعل تفاعل اختزال ‎reduction reaction‏ لمركب ‎]١١[‏ إلى أمين عطري ‎aromatic amine‏ ويمكن تنفيذ التفاعل باستخدام طريقة تقليدية. على سبيل المثال؛ يتم تحقيق التفاعل بواسطة اختزال ‎hydrogen‏ حفزي ‎catalytic hydrogen reduction‏ للمركب ‎٠‏ [١١]باستخدام‏ محفز مثل ‎platinum (rhodium (palladium (Raney nickel‏ الخ.» في مذيب مناسب ‎suitable solvent‏ تحت جو من غاز ‎chydrogen‏ اختزال ‎hydride‏ ‎reduction‏ باستخدام ‎dithium aluminum hydride‏ الخ.؛ اختزال ‎iron reduction yas‏ باستخدام كاشف حديد مختزل ‎١6010060 iron reagent‏ و ‎ammonium chloride‏ الخ. ؛ أو اختزال ‎Zine reduction‏ باستخدام مسحوق ‎zinc dust‏ و8010 606116؛ الخ. بالإضافة إلى ‎١‏ ذلك؛ توجد أيضاً طريقة باستخدام الكبريتات ‎sulfur‏ مثل ‎hydrosulfite sodium‏ وطريقة اختزال ‎reducing method‏ باستخدام ‎chydrazine cammonium formate‏ الخ. باستخدام محفز فلزي ‎metal catalyst‏ مثل ‎palladium‏ على كربون. يعتمد اختيار المذيب ‎solvent‏ على نوع المركب أو الكاشف ‎reagent‏ المراد استخدامه؛ ويمكن استخدام المذيب ‎solvent‏ بمفرده أو في صورة خليط منه. تشتمل أمثلة هذا المذيب ‎solvent‏ على ‎1,4-dioxane, (THF toluene‏ ‎«1,2—-dimethoxyethane, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF ٠‏ أو ‎alcohols‏ مثل ‎EtOH (MeOH‏ و ‎t‏ - بيوتانول؛ وماء. على الرغم من أن درجة حرارة التفاعل د
— 7 جم تعتمد على نوع المركب والكاشف ‎reagent‏ المراد استخدامه؛ فإنها تتراوح ‎Bale‏ من ‎٠‏ .م إلى ‎Jaa ‘a Yeo‏ مفضل تتراوح من ‎Yo‏ م إلى ‎You‏ م عندما تكون الحلقة ‎A‏ للمركب ‎[A]‏ عبارة عن مجموعة تمثلها الصيغة العامة [3] أو [7]؛ يمكن تحضير المركب وفقاً للطريقة التي تم وصفها في الطلب الدولي رقم 4/7007 ‎STOO‏ عندما تكون © الحلقة ‎A‏ للمركب ‎[IA]‏ عبارة عن مجموعة تمثلها الصيغة العامة [؛]؛ يمكن تحضير المركب وفقاً لطريقة تم وصفها في المراجع (براءة الاختراع الأوروبية رقم 77731716 ‎«J.
Org.
Chem.‏ 0 .942 الخ.). أيضاً؛ يمكن تحضير المركب ‎ay‏ للعملية التالية. [الصيغة ‎[V‏ ‎NH, A_OH 2 NH,‏ ‎A‏ ‎Ia Ie pa‏ تدم 2 ‎Xe‏ ‎[Step 1]‏ ]14[ ]12[ ‎AZ A2 A2‏ باحر باحر در 65و00 * 0085 ‎AN 0 COR? X{‏ ‎[Step 2] [Step 3] [Step 4]‏ ‎NO, NH,‏ ‎[BAT‏ ]16[ ]15[ ‎٠‏ حيث ‎A25RS XT‏ كما تم تعريفها ‎X2 5 code‏ تمثل ‎NH2‏ أو ‎OH‏ ‏الخطوة ‎١‏ ‏هذا التفاعل عبارة عن تفاعل أسيلة ‎acylation reaction‏ للمركب ‎[VY]‏ مع مركب ‎[VY]‏ أو شقه التفاعلي ‎osha) (Say reactive derivative‏ وفقاً لطريقة معروفة بذاتها في صورة تفاعل أسيلة ‎acylation reaction‏ تشتمل أمثلة المشتق التفاعلي ‎[VY] oS) alireactive derivative‏ على ‎١‏ تك المستخدمة عموما لتفاعل الأسيلة ‎acylation reaction‏ و تشتمل على ‎acid halides‏ (على سبيل المثالء ‎«(acid chloride, acid bromide‏ أنهيدريدات حمض مختلطة ‎mixed‏ ‎anhydrides‏ 8616 65لا10110820 أميدات نشطة ‎active amides‏ الخ. عند استخدام د
م جم
المركب ‎[VF]‏ يمكن إجراء التفاعل باستخدام عامل تكثيف ‎condensing agent‏ في وجود أو
غياب قاعدة عند ‎dap‏ حرارة تتراوح من ‎Yom‏ .م إلى ‎."0٠٠١‏ تشتمل أمثلة عامل التكثيف
: ‏الذي يمكن استخدامها لهذا التفاعل على‎ condensing agent
1,1'-oxalyldimidazole, 1-ethyl-3—(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide,
dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate, HBTU, HATU and ©
1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate.
تشتمل أمثلة القاعدة التي يمكن استخدامها لهذا التفاعل على قواعد عضوية ‎organic bases‏
مثل :
triethylamine, N,N—diisopropylethylamine, N,N-dimethylaniline, pyridine, 1,8—-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene. \.
المذيب ‎solvent‏ المراد استخدامه لا يعتبر قاصراً طالما أنه لا يتداخل مع التفاعل؛ و تشتمل أمثلة
1,4—-dioxane and diethyl ether, (THF ‏على 617615 مثل‎ solvent ‏هذا المذيب‎
«propionitrile jacetonitrile Jic nitriles ‏مركبات‎ « DMA 3 DMF fic amides halogenated ‏هيدروكربونات معالجة بال‎ toluene jbenzene (fichydrocarbons mixed ‏مختلط‎ ul gdmethylene chloride chloroform Jichydrocarbons ١٠٠
50/1 منه.
‎clay‏ يمكن استخدام عامل إضافة ‎additive agent‏ عند الضرورة. تشتمل أمثلة عامل الإضافة
‎: ‏هذا الذي يمكن استخدامه على‎ additive agent
‎1-hydroxybenzotriazol and 1-hydroxy-7-aza-benzotriazol‏ #45 الكمية ‎٠‏ المفضلة من القاعدة المراد استخدامها من ‎١‏ مكافئ إلى ‎٠١‏ مكافئ؛ والأفضل من ‎١‏ مكافئ إلى ؛
‏مكافئ؛ إلى المركب ‎DT]‏
‏د
‎q —‏ جم يتراوح زمن التفاعل المفضل عموما من ‎٠١‏ دقيقة إلى ‎YE‏ ساعة؛ ولكن ينبغي أن يتغير بناءً على مادة ‎coal)‏ درجة حرارة التفاعل؛ الخ. تتراوح الكميات المفضلة من المركب ‎[VY]‏ وعامل التكثيف ‎condensing agent‏ المراد استخدامه من ‎١‏ إلى ؟ مول لكل مول من المركب ‎DIY]‏ ‏الخطوة ‎Y‏ ‏© يعتبر هذا التفاعل تفاعل حلقي جزيئي بيني ‎reaction intramolecular cyclization‏ للمركب ‎[Ve]‏ باستخدام محفز ‎acid catalyst mes‏ ويمكن إجراؤه وفقاً لطريقة معروفة بذاتها. يتم إجراء التفاعل في مذيب مناسب ‎suitable solvent‏ أو في غياب مذيب ‎solvent‏ وتشتمل أمثلة الحمض الذي يمكن استخدامه على : حم ‎hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, pyridinium‏ ‎toluenesulfonate, polyphosphoric acid, phosphoryl chloride, etc.
Y.‏ يمكن إجراء التفاعل عادةً عند درجة حرارة تتراوح من ‎٠‏ م إلى ‎٠٠٠‏ م. لا يعتبر المذيب ‎solvent‏ الذي يمكن استخدامه قاصراً طالما أنه لا يتداخل مع ‎Je lil)‏ وتشتمل أمثلة هذا المذيب ‎solvent‏ على ‎toluene Jichydrocarbons‏ و ‎Jie wilalcohol «xylene‏ ‎ethers (EtOH; MeOH‏ مثل ‎(THF; 1,4-dioxane‏ أميدات ‎(DMA; DMF ix‏ ‎١٠‏ مهيدروكربون معالج باذ ‎halogenated hydrocarbon‏ مثل ‎chloroform‏ ‎«acetonitrile «dichloromethane‏ أو مذيب مختلط ‎Mixed solvent‏ منه. يتراوح زمن التفاعل عموماً ‎Fee‏ دقيقة إلى ‎$A‏ ساعة على الرغم من أنه ينبغي أن يتغير بناءً على ‎sale‏ ‏البدء ودرجة حرارة التفاعل. الخطوة ‎١‏ ‎٠‏ يعتبر هذا التفاعل تفاعل نيترة للمركب ‎[Vo] nitration reaction of Compound‏ ويمكن إجراؤه وفقاً لطريقة معروفة. عموماً؛ يتم استخدام عامل نيتزة ‎cnitrating agent‏ مثل ‎nitric‏ ‏0 حمض مختلط ‎(mixed acid‏ نيترات فلزية ‎«acetyl nitrate «metal nitrate‏ ‎«dinitrogen pentaoxide‏ وملح ‎nitronium salt‏ (على _سبيل المثال؛ ‎nitronium‏
‎-1١ «=‏ ‎YE ((methanesulfonate nitronium trifluoro « borate , tetrafluoro‏ يعتبر مذيب التفاعل ‎reaction solvent‏ قاصراً طالما أنه لا يتداخل مع التفاعل؛ ويتمثل مثال هذا المذيب ‎solvent‏ .في المذيبات المعالجة باذ ‎Jie halogenated solvents‏ ‎«sulfolane (TFA (pentane (chloroform chloroform dichloromethane‏ ‎«acetonitrile acetonitrile ©‏ الخ. يتم إجراء لتفاعل تحت ظرف حمضي ‎acidic condition‏ عند إجراء التفاعل تحت ظرف حمضي ‎acidic condition‏ تشتمل أمثلة الحمض المراد استخدامه على حمض كبريتيك ‎«nitric acid «sulfuric acid‏ حمض ‎«acetic acid‏ و ‎.acetic anhydride‏ أيضاًء يمكن استخدام هذا الحمض فقط كمذيب ‎Jeli solvent‏ دون استخدام مذيب التفاعل ‎reaction‏ ‎solvent ٠‏ على النحو الوارد أعلاه. تتراوح درجة حرارة التفاعل عموماً من ‎Yom‏ م إلى درجة حرارة الغرفة على الرغم من انها ينبغي أن تتغير بناءً على المركب والكاشف ‎reagent‏ المراد استخدامه. يتراوح زمن التفاعل المفضل عموماً من 980 دقيقة إلى ‎YE‏ ساعة على الرغم من انه ينبغي أن يتغير بناءً على ‎ale‏ البدء ودرجة حرارة التفاعل. الخطوة ‏ ‎١‏ يكون هذا التفاعل عبارة عن تفاعل اختزال ‎reduction reaction‏ للمركب ‎[V1]‏ إلى أمين عطري ‎@aromatic amine‏ ويمكن تنفيذه لتحضير المركب ‎[TA]‏ وفقاً لعملية مشابهة لتحضير المركب ‎JIA]‏ ‏يمكن تحضير المركب ‎ly [A]‏ للطريقة التي تم وصفها في المراجع ‎«J.
Med.
Chem.)‏ 9 - 5020¢ « الطلب الدولي رقم ‎AX A‏ .00 1( عندما تكون الحلقة ‎A‏ للمركب ‎[A]‏ ‎Yo‏ عبارة عن مجموعة تمثلها الصيغة العامة [؛]؛ يمكن أيضاً تحضير المركب بواسطة العملية التالية. [الصيغة ‎[A‏ ‏د
— \ أ — ‎A?‏ 2 لال ‎NH, AL _OH a2 NH,‏ ‎ASX 5 0‏ 5 2 ‎con‏ ل مسار ار ‎ort‏ ‎[Step 1] [Step 2]‏ ‎X X x‏ ‎[8B]‏ ]18[ ]17[ حيث ‎(A2‏ )ل ‎LERS 3X1 X2‏ تم تعريفها أعلاه. الخطوة ‎١‏ ‏هذا التفاعل عبارة عن تفاعل تكثيف ‎condensation reaction‏ للمركب ‎]١7/[‏ مع مركب ‎[VY]‏ ‏0 أو شقه التفاعلي ‎reactive derivative‏ ويمكن تنفيذه لتحضير المركب ‎[VA]‏ وفقاً لإجراء ‎Files‏ ‏للخطوة ‎١‏ في عملية المركب ‎LIA]‏ ‏الخطوة ‎Y‏ ‏يعتبر هذا التفاعل تفاعل ‎Als‏ جزيئي بيني ‎intramolecular cyclization reaction‏ لمجموعة ‎acyl group‏ ومجموعة أمينو باستخدام محفز حمضي ‎acid catalyst‏ ويمكن تنفيذه لتحضير ‎٠‏ المركب ‎[oA]‏ وفقاً للإجراء في الخطوة ؟ في العملية المذكورة أعلاه- لتحضير المركب ‎LIA]‏ ‏على سبيل ‎(JB)‏ يمكن تحضير المركب ‎[VV]‏ وفقاً للعملية التالية. د
‎h \ —_‏ _ [الصيغة 4[ ‎X2 = -NH,‏ ‎NH, NH, NH,‏ ‎O,N ore O,N CO,R5 HoN CO,R®‏ ‎[Step 1-1] [Step 1-2]‏ ‎X X‏ ]19[ ‎[17A]‏ ]20[ ‎X2 = -OH‏ ‎NH, NH,‏ ‎re HO CO,R®‏ ‎[Step 2-1]‏ ‎x‏ ]21[ ]178[ حيث ‎X‏ و45 كما تم تعريفها أعلاه. الخطوة ‎Y=)‏ ‏© هذا التفاعل عبارة عن تفاعل هلجنة ‎halogenation reaction‏ للمركب ‎]١9[‏ ويمكن إجراؤه وفقاً لطريقة معروفة بذاتها ‎Jie‏ تفاعل الهلجنة. تشتمل أمثلة عامل الهلجنة ‎halogenating agent‏ الذي يمكن استخدامه على ‎N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine,‏ ‎iodine,‏ الخ.؛ ‎closes‏ يمكن إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من ٠م‏ إلى ‎7٠0‏ م. لا يعتبر المذيب ‎solvent‏ المراد استخدامه قاصراً طالما أنه لا يتداخل مع التفاعل؛ وتشتمل أمثلة هذا ‎٠‏ المذيب ‎solvent‏ على ‎ethers «xylene; toluene (fis chydrocarbons‏ متل-1,4 ‎(THF dioxane‏ أميدات مثل ‎(DMA DMF‏ هيدروكربونات معالجة بال ‎halogenated‏ ‎hydrocarbons‏ مثل ‎acetonitrile «dichloromethane chloroform‏ ومذيب مختلط ‎mixed solvent‏ منه. أيضاً يمكن إضافة قاعدة مناسبة عند الضرورة» وتشتمل أمثلة هذه ‎sac all‏ التي يمكن استخدامها على ‎pyridine, N,N-diisopropylethylamine‏ الخ. تتراوح ‎LS‏ ‎Yo‏ القاعدة المراد استخدامهاء على سبيل المثال ؛ من ‎١‏ مكافئ إلى ‎Yo‏ مكافئ؛ ‎Ja‏ مفضل تتراوح ‎£Y4o‏
ا من ‎١‏ مكافئغ - ؛ مكافئ؛ إلى المركب ‎[V3]‏ يتزاوح زمن التفاعل المفضل عموماً من ‎٠‏ دقيقة إلى 74 ساعة على الرغم من أنه يجب ان يتغير بناءً على ‎sale‏ البدء ودرجة حرارة التفاعل.
Y= ‏الخطوة‎ هذا التفاعل عبارة عن تفاعل اختزال ‎reduction reaction‏ للمركب ‎]٠١[‏ إلى أمين عطري ‎caromatic amine ©‏ ويمكن إجراؤه لتحضير المركب ‎[VV]‏ وفقاً لعملية مشابهة لتلك الواردة أعلاه
JIA] ‏للمركب‎ ١٠-7 ‏الخطوة‎ هذا التفاعل ‎le‏ عن تفعل هلجنة للمركب ‎[VV]‏ ويمكن إجراؤه لتحضير المركب ‎By [VV]‏ لإجراء مماثل للخطوة ‎١-١‏ في عملية تحضير المركب ‎DIV]‏ ‎٠‏ العملية ؟ [الصيغة ‎]٠١‏ ‎fo) OH‏ ‎o 7 o‏ ‎A 1 1‏ ‎rep NR R2 [9A] NR‏ ‎H‏ سس ‎H‏ ‎NH oN‏ ‎[22A] R2‏ ]1[ حيث تكون الحلقة ‎R2 R1 A‏ كما ثم تعريفها أعلاه. هذا التفاعل عبارة عن تفاعل تكثيف ‎condensation reaction‏ للمركب [؟ ‎[IY‏ مع مركب ]19[ ‎VO‏ ويمكن إجراؤه وفقاً للعملية ‎١‏ لتحضير مركب الاختراع. أيضاً؛ يمكن تحضير مركب الاختراع بواسطة الإجراءات التالية. [الصيغة ‎]١١‏ ‎£Y40‏
_ h ¢ —_ oO ‏والح‎ ‎0 0
A _R T oer (A) _R
X 0 NH [22B] I [11 حيث تكون الحلقة ‎(RI (A‏ 2 و كما ثم تعريفها أعلاه. هذا التفاعل عبارة عن تفاعل إقران ‎coupling reaction‏ للمركب ‎[VY]‏ مع مركب ‎fd]‏ ويمكن إجراؤه لتحضير مركب الاختراع وفقاً لإجراء مماثل للخطوة ‎-١‏ ب في عملية المركب [1]. © يمكن تحضير المركب ‎[IVY]‏ وفقاً للعملية ‎cil)‏ على سبيل المثال. [الصيغة ‎[VY‏ ‏0 0 نب © ا ‎(A‏ :الا" ‎AL com‏ ‎N N‏ ]7[ ‎H —— H‏ = جم ]11[ ‎[Step 1] [Step 2] [Step 3]‏ ‎NO, NO, NH;‏ ‎[22A]‏ ]24[ ]23[ حيث تكون الحلقة ‎A‏ و 1 ‎R‏ كما ثم تعريفها أعلاه . الخطوة ‎١‏ ‎٠‏ هذا التفاعل عبارة عن تفاعل تحلل مائي ‎hydrolysis reaction‏ للمركب ‎[VV]‏ كمادة بدء ‎starting material‏ ويمكن إجراؤه لتحضير المركب ‎[YY]‏ وفقاً لإجراء مماثل للخطوة ؟ في عملية ‏تحضير المركب ‎JT]‏ ‎Y ‏الخطوة‎ ‏هذا التفاعل عبارة عن تفاعل تكثيف ‎condensation reaction‏ للمركب ‎[YY]‏ مع مركب [7] ‎٠‏ ويمكن ‎la)‏ لتحضير المركب ‎[YE]‏ وفقاً ل العملية ‎.١‏ ‏د
اج أ — الخطوة ‎١‏ ‏هذا التفاعل عبار عن تفاعل اختزال ‎reduction reaction‏ للمركب ‎[YE]‏ إلى أمين عطري ‎aromatic amine‏ ويمكن ‎sha)‏ لتحضير المركب [7؟أ] وفقاً ل العملية تحضير المركب ‎LIA]‏ ‏على سبيل المثال؛ يمكن أيضاً تحضير المركب ‎[VY]‏ بواسطة العملية التالية. © [الصيغة ‎[VY‏ ‎R'—NH, 0‏ ‎CoH 7 © NR‏ © ' لا - ‎J‏ ‎X X‏ ‎[22B]‏ ]25[
حيث تكون الحلقة ‎XRT A‏ كما تم تعريفها أعلاه. هذا التفاعل عبارة عن تفاعل تكثيف ‎condensation reaction‏ للمركب ‎[Yo]‏ مع مركب [7]؛ ويمكن إجراؤه لتحضير المركب ‎[YY]‏ وفقاً للعملية ‎.١‏ يمكن تحضير المركب ‎Tas [YO]‏ للطريقة
‎٠‏ التي تم وصفها في المراجع (براءة الاختراع الأوروبية رقم 48977 1877؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 187779748؛ ‎«(Bioorg.
Med.
Chem., 1999, 7, 2271; J.
Med.
Chem., 1999, 42, 5020‏ و يمكن أيضاً تحضيره بواسطة تحليل المركب ‎[BA] hydrolyzing Compound‏ وفقاً لإجراء ‎files‏ للخطوة ؟ في عملية تحضير المركب [1].
‎١٠‏ العملية ؟ ‎Laie‏ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن مجموعة تمثلها الصيغة العامة [4] و2 عبارة عن ‎alkylthio‏ ‎alkoxy‏ أو مجموعة تمثلها الصيغة العامة ]0[ يمكن تحضير المركب ‎Wy‏ للعملية التالية.
‎£Y40 qt ]١ 6 ‏[الصيغة‎ ‏قم قم‎ ‏نام 7 اب‎ oN 7 NR [ J H 1 J H
O« NH O« NH
[26] [1A] tosylate (mesylate halogen ‏تمثل‎ +A del ‏كما تم تعريفها‎ X15 R2 «(RI ‏حيث‎ ‎Jo] ‏أو مجموعة تمثلها الصيغة العامة‎ alkoxy alkylthio ‏الخ. + و3 تمثل‎ nucleophilic substitution ‏هذا التفاعل عبارة عن تفاعل استبدال آلف للنواة للمركب‎ © thiol ‏أى‎ metal alkoxy alkoxy amines ‏بواسطة‎ [Y1] reaction of Compound ‏به استبدال 50005000160 ويمكن إجراؤه وفقاً لطريقة معروفة. يتم تنفيذ التفاعل في مذيب مناسب‎ reagents all Sli ‏باستخدام كمية زائدة من‎ csolvent ‏أو في غياب مذيب‎ suitable solvent ‏تشتمل أمثلة القاعدة المناسبة المراد استخدامها على‎ base ‏أو في وجود قاعدة‎ reagents «potassium carbonate (N,N-Diisopropylethylamine (triethylamine (pyridine ٠ ‏المراد استخدامه‎ solvent ‏الخ. لا يعتبر قاصراً المذيب‎ «sodium hydrogencarbonate
THF ‏مثل‎ ethers ‏على‎ solvent ‏طالما أنه لا يتداخل مع التفاعل؛ و تشتمل أمثلة هذا المذيب‎ acetonitrile ‏مثل‎ nitriles ‏مركبات‎ (DMA; DMF ‏مثل‎ amides (diethyl ether
MeOH (fis alcohols toluene ‏و‎ benzene ‏متل‎ hydrocarbons (propionitrile ‏يمكن استخدام كمية زائدة من‎ Leaf ‏منه.‎ mixed solvent ‏ماء؛ أو مذيب مختلط‎ (EtOH, ١ ‏من المذيب 178601ا50. يتم إجراء التفاعل عموماً عند درجة حرارة تتراوح‎ Va ‏في التفاعل‎ 6 reagents ‏م إلى 050٠م على الرغم من أنه يجب أن يعتمد على المركب والكواشف‎ ٠ ‏من‎ ‏مكافئ؛ وبشكل‎ ٠١ ‏مكافئ إلى‎ ١ ‏المراد استخدامها. تتراوح كمية القاعدة؛ على سبيل المثال؛ من‎ ‏مكافئ إلى ؛ مكافئ؛ إلى المركب [ ؟]. يتراوح زمن التفاعل المفضل عموماً‎ ١ ‏مفضل تتراوح من‎
Sha ‏البدء ودرجة‎ sale ‏ساعة على الرغم من أنه يجب ان يتغير بناءً على‎ YE ‏دقيقة إلى‎ YL ‏من‎ Yo ‏التفاعل.‎ ‏د‎
— 7 أ — يمكن تحضير المركب [77]؛ على سبيل ‎(JE‏ وفقاً للعملية التالية. [الصيغة ‎[Vo‏ ‏قم قم ‎An oN 5 oN 5‏ ‎COR — or or [9A]‏ ال ‎CY [Step 1] [Step 2] [Step 3]‏ ‎NO, NH,‏ ]29[ [26] 27 ‎A?‏ قم ‎A?‏ ‏جر 9 ‎ve RI—NH, aN‏ 5 لاح ‎or |S [7] oY‏ لاا ا ‎[Step 4] [Step 5]‏ ‎Os NH Os NH O NH‏ ]26[ ]31[ ]30[ حيث ‎XT‏ 1ج ‎(R2‏ 5م وظ ‎١‏ كما تم تعريفها أعلاه. 0 الخطوة ‎١‏ ‏هذا التفاعل عبارة عن تفاعل نيترة للمركب ‎[YY] nitration reaction of Compound‏ كمادة بدء ‎starting material‏ ويمكن إجراؤه وفقاً لإجراء مماثل للخطوة “ في العملية لتحضير المركب [4أ']. يمكن تحضير المركب ‎[YY]‏ وفقاً للطريقة التي تم وصفها في المراجع (الطلب الدولي رقم ‎Med.
Chem., 1993, 36, 2182 17‏ .ل). ‎A‏ الخطوة ‎Y‏ ‏هذا التفاعل عبارة عن تفاعل اختزال ‎reduction reaction‏ للمركب ‎[YA]‏ إلى أمين عطري ‎@romatic amine‏ ويمكن إجراؤه لتحضير المركب ‎[Va]‏ وفقاً ل لإجراء مشابه من عملية تحضير المركب ‎JIA]‏ ‏الخطوة ‎١‏ ‏د
م ‎h‏ _ هذا التفاعل عبارة عن تفاعل تكثيف ‎condensation reaction‏ للمركب ‎[Y4]‏ مع مركب ]14[ ويمكن إجراؤه لتحضير المركب ‎١[‏ ؟] وفقاً لإجراء مشابه في العملية ‎.١‏ ‏الخطوة ‏ ‏هذا التفاعل عبارة عن تفاعل تحلل ‎hydrolysis reaction Jk‏ للمركب ‎[V+]‏ ويمكن إجراؤه لتحضير المركب ‎[PY]‏ وفقاً لإجراء مشابه في الخطوة ‎BY‏ تحضير للمركب [1]. الخطوة © هذا التفاعل عبارة عن تفاعل تكثيف للمركب ‎[TV]‏ مع مركب ‎[V]‏ ويمكن إجراؤه لتحضير المركب
[7] وفقاً لإجراء مشابه في العملية ‎.١‏ ‏العملية ؛ ‎٠‏ يمكن أيضاً تحضير المركب بواسطة العملية التالية في حالة كون الحلقة ‎A‏ عبارة عن مجموعة تمثلها الصيغة العامة [4] وم عبارة عن ‎.alkylsulfonyl <alkylsulfinyl‏ [الصيغة ‎[V1‏ ‎AN AS‏ © لاد 0 لاج 1 1 ني 1 ‎X NR‏ ‎H H‏ _ ارده 5 ‎R2 R2‏ ‎[1B]‏ ]32[ حيث ‎X15 R2 RT‏ كما تم تعريفها أعلا ‎AS jalkylthio (ici Ad‏ تمثل ‎«alkylsulfinyl‏ ‎.alkylsulfonyl ٠١‏ هذا التفاعل عبارة عن تفاعل أكسدة ‎oxidation reaction‏ للمركب ‎[YY]‏ كمادة بدء ‎starting‏ ‎material‏ ويمكن ‎ola)‏ وفقاً لطريقة تقليدية. على سبيل المثال؛ يتم تحقيق التفاعل في مذيب مناسب ‎suitable solvent‏ باستخدام ‎«potassium permanganate (fix peroxide‏ ‎£Y4o‏
-١4- ‏ينبغي اختيار المذيب‎ .oxone permonosulfate ; metachloro perbenzoic acid ‏لنوع مادة البدء ولا يعتبر قاصراً طالما أنه لا يتداخل مع التفاعل؛ و تشتمل أمثلة‎ a, solvent «THF «dichloroethane «chloroform ¢ dichloromethane ‏عتى‎ solvent ‏هذا المذيب‎ solvent ‏الخ.؛ ويمكن استخدام هذا المذيب‎ «MeOH toluene (DME (],4-dioxane ٠١ ‏مكافئ إلى‎ vio ‏وتتراوح كمية عامل الأكسدة من‎ Jmixed solvent ‏بمفرده أو كمذيب مختلط‎ © ‏مكافئ إلى ؟ مكافئ» إلى مادة البدء. تتراوح درجة حرارة‎ ١.4 ‏مكافئ؛ وبشكل مفضل تتراوح من‎ ‏م على الرغم من‎ ٠ ‏م؛ وبشكل مفضل تتراوح من ٠م إلى‎ Ar ‏إلى‎ a Yom ‏من‎ bale ‏التفاعل‎ ‏المراد استخدامه. تتراوح درجة حرارة‎ reagent ‏أنه يجب أن تعتمد على أنواع المركب والكاشف‎ ‏ساعة على الرغم من أنها تعتمد على نوع مادة البدء‎ YE ‏من 0 دقيقة إلى‎ Bale ‏التفاعل المفضلة‎ ‏المراد استخدامها ودرجة حرارة التفاعل.‎ ٠ ‏كما هوء؛ ويمكن استخدام‎ pharmaceutical ‏يمكن استخدام مركب الاختراع كمركب صيدلاني‎ ‏لطريقة معروفة. تشتمل أمثلة هذا الملح على ملح غير‎ By ‏ملح مقبول صيدلانياً منه متكون‎ sulfuric ‏حمض كبريتيك‎ chydrobromic acid ‏لاداء‎ 4001016 acid ‏عضوي لأحماض مثل‎ «acetic acid ‏حمض‎ Jie ‏لأحماض‎ organic salt ‏وملح عضوي‎ phosphoric acid 0 ‏-م‎ fumaric acid (succinic acid (maleic acid tartaric acid (citric acid ٠١ .methanesulfonic acid 5 <benzenesulfonic acid :toluenesulfonic acid ‏مركب الاختراع عن طريق إذابة مركب‎ hydrochloride ‏يمكن تشكيل‎ (JB ‏على سبيل‎ diethyl ‏أى‎ ethyl acetate (alcohol hydrogen chloride ‏الاختراع في محلول من‎ .ether
JS ‏وتقع‎ casymmetrical carbon ‏يمكن أن يشتمل مركب الاختراع على كربون غير متناظر‎ - ٠ ‏وخلائط منها في نطاق الاختراع الحالي. يمكن‎ optical isomers ‏من هذه الأيزومرات الضوئية‎ optical resolution ‏بواسطة النقاء الضوئي‎ optical isomer ‏تحضير هذا الأيزومر الضوثي‎ ‏كما تم الحصول عليه في أمثلة‎ optical resolution from racemic mixture ‏لخليط راسيمي‎ ‏مثل‎ optically active acid Li sia ‏التشغيل التالية؛ وفقاً لطريقة معروفة باستخدام حمض نشط‎ 10—camphor (mandelic acid (dibenzoyltartaric acid ‏حمض‎ tartaric acid Yo
‎١ «=‏ ‎«sulfonic acid‏ الخ. أو بواسطة استخدام المركب النشط ضوئاً ‎optically active‏ 0 الذي تم تحضيره مسبقاً كمادة بدء ‎Va .starting material‏ من ذلك؛ يمكن تحضير هذا المركب بواسطة النقاء الضوئي ‎optical resolution‏ باستخدام عمود كيرالي ‎chiral‏ ‎column‏ أو تخليق لا متناظر ‎.asymmetric synthesis‏ © يمكن أن توجد بعض مركبات الاختراع كمركبات صنوية ‎tautomers‏ وتقع كل من هذه المركبات الصنوية ‎tautomers‏ وخلائط منها في نطاق الاختراع. على سبيل ‎(JE‏ يمكن أن يشكل مشتق حلقي غير متجانس ‎heterocycle derivative‏ تمثله الصيغة العامة ‎]١[‏ ( أي؛ مشتق حلقي غير متجانس ‎heterocyclic derivative‏ تمثله الصيغة العامة التالية ‎[XY]‏ حيث الحلقة ‎A‏ عبارة عن مجموعة تمثلها الصيغة العامة [4] ‎XI‏ عبارة ‎Ve‏ عن ‎(NH‏ مشتق حلقي غير متجانس ‎heterocycle derivative‏ تمتله الصيغة العامة التالية ‎LXAY]‏ ‏[الصيغة ‎[VY‏ ‎AZ AZ‏ 0 سير 0 بر ‎HN i N _R!‏ ‎H 1‏ ‎On‏ ~~ ‎R? R2‏ ‎[1X] [1XA]‏ حيث 1ج 2 و 2م كما تم تعريفها أعلاه. ‎Vo‏ على النحو الموضح في أمثلة الاختبار على النحو الموصوف أدناه؛ يتميز مركب الاختراع أو ملح ‎J sia‏ صيدلانياً منه بنشاط تثبيط ‎.MPGES-1 inhibiting activity‏ أيضاً؛ حيث يتميز مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه بنشاط تثبيط ‎MPGES-1 inhibiting activity‏ فإنه ينطوي على تأثير ‎PGE2‏ تثبيطي؛ تأثير مسكن ومضاد للالتهابات. د
-١لأ-‎
وبالتالي؛ يمكن استخدام مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه كعامل وقاية أو علاج لأمراض تشتمل على 000685-1 أمراض مرتبطة ب ‎(PGE2‏ وأمراض يتم عليها توقع الفعالية
بناءً على التأثير المسكن والمضاد للالتهابات. تشتمل أمثلة المرض الذي يمكن أن يستخدم مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً مته على © مرض التهاب الامعاء ‎inflammatory bowel disease‏ (راجع الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ١١)؛‏ أعراض القولون العصبي ‎bowel syndrome‏ 11118516 الصداع النصفي ‎migraine‏ الصداع 6808006 ألم أسفل الظهر ‎dow back pain‏ ضيق العمود الفقري ‎spinal stenosis‏ القرص الغضروفي ‎cherniated disk‏ اضطرابات المفصل الصدغي ‎ctemporomandibular joint disorders‏ متلازمة عنق الرحم ‎«cervical syndrome‏ ‎٠‏ سرطان عتق الرحم ‎cervical spondylosis‏ بطانة الرحم ‎endometriosis‏ (انظر الوثيقة التي لا ‎Jia‏ براءة اختراع رقم ١١)؛‏ هدد ‎cadenomyosis sx‏ الولادة ‎delivery‏ والمخاض قبل أوانها ‎preterm labour‏ الولادة المبكرة الخطرة ‎uc threatened premature delivery‏ الطمث ‎«dysmenorrhea‏ المثانة مفرطة النشاط ‎coveractive bladder‏ كثرةٍ التبول أثناء الليل ‎sl) nocturia‏ الوثيقة التي لا ‎Jia‏ براءة اختراع رقم ‎(VY‏ التهاب ‎Ll‏ الخلالي ‎interstitial‏ ‎cystitis ١٠٠‏ مرض تنكسي عصبي ‎Jisneurodegenerative disease‏ مرض ‎Alzheimer’s‏ ‏6),) التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ (انظر الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم 4٠)؛‏ الصدفية 050118515 التهاب المفاصل ‎arthritis‏ الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ (انظر الوثيقة التي لا ‎Jia‏ براءة اختراع رقم ‎١١5‏ و الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎(V1‏ ‏الحمى الروماتزمية ‎rheumatic fever‏ الورم الليفي ‎fibromyalgia‏ الألم العصبي ‎neuralgia‏ ‎٠‏ (انظر الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم ‎(VY‏ متلازمة الألم النطاقي المعقدة ‎complex‏ ‎regional pain syndrome‏ خلل وظيفي لفائفي ‎fascial dysfunction‏ عدوى فيروسية ‎viral infections‏ مثل ‎«influenza‏ نزلات البرد ‎«common cold‏ قَوَباءٌ مِنْطقيّة ‎zoster‏ ‎(AIDS‏ العدوى البكتيرية ‎bacterial infection‏ مرض فطري ‎mycosis‏ حرق ( انظر الوثيقة التي لا ‎Jia‏ براءة اختراع رقم ‎(VA‏ الالتهاب وألم ما بعد الجراحة ‎inflammation and pain‏ ‎after operation Yo‏ إصابة وخلع الأسنان ‎cinjury and dental extraction‏ الأورام الخبيثة
£Y40
«breast cancer ‏سرطان الثدي‎ «colon cancer ‏مثل سرطان القولون‎ malignant tumors ‏الخ. (انظر الوثيقة التي لا‎ cprostatic cancer ‏سرطان البروستاتا‎ lung cancer ‏سرطان الرئة‎ ‏والوثيقة التي لا تمثل براءة‎ ٠١ ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎ ٠١ ‏تمثل براءة اختراع رقم‎ ‏براءة اختراع‎ Jia ‏(انظر الوثيقة التي لا‎ atherosclerosis ‏تصلب الشرايين‎ (YY ‏اختراع رقم‎ ‏النقرس‎ (YY ‏براءة اختراع رقم‎ Jia ‏(انظر الوثيقة التي لا‎ stroke ‏السكتة الدماغية‎ (YY ‏رقم‎ © ‏(انظر الوثيقة التي لا تمثل‎ osteoarthritis ‏هشاشة العظام‎ arthritis ‏التهاب المفاصل‎ cgout ‏التهاب المفاصل في البالغين‎ (Yo ‏براءة اختراع رقم‎ Jia ‏و الوثيقة التي لا‎ YE ‏براءة اختراع رقم‎ ‏الوتر‎ ae ‏التهاب‎ cankylosing spondylitis ‏التهاب الفقار اللاصق‎ (juvenile arthritis systemic lupus ‏الذثبة الحمراء‎ ligament ossification ‏تعظم الرباط‎ tenosynovitis (pancreatitis ‏والتهاب البنكرياس‎ vasculitis ‏التهاب الأوعية الدموية‎ erythematosus | ٠ ‏التهاب الملتحمة‎ (YT ‏براءة اختراع رقم‎ Jia ‏(انظر الوثيقة التي لا‎ nephritis ‏التهاب الكلية‎ ‏التهاب القزحية 61115لاناء‎ cscleritis ‏التهاب الصلبة‎ ciritis ‏_التهاب القزحية‎ «conjunctivitis ‏وهشاشة‎ eczema ‏والأكزيما‎ dermatitis ‏والتهاب الجلد‎ «wound therapy ‏علاج الجروح‎ ‏مرض الانسداد الرثوي‎ (YY ‏براءة اختراع رقم‎ Jia ‏(انظر الوثيقة التي لا‎ osteoarthritis ‏العظام‎ ‏انظر‎ ( chronic obstructive pulmonary disease ‏المزمن‎ chronic obstructive Yo ‏(انظر الوثيقة‎ pulmonary fibrosis ‏التليف الرثوي‎ (YA ‏الوثيقة التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎ ‏انظر الوثيقة التي لا‎ ( allergic disease ‏التي لا تمثل براءة اختراع رقم 74)؛ مرض تحساسي‎ familial adenomatous polyposis (sai ‏الوَرَمِيٌ‎ JDL ‏داءُ‎ (Vo ‏تمثل براءة اختراع رقم‎ ‏(انظر الوثيقة‎ scleroderma ‏تصلب الجلد‎ (YY ‏براءة اختراع رقم‎ Jia ‏انظر الوثيقة التي لا‎ ( ‏ورم عضلي أملس من الرحم‎ bursitis ‏التهاب كيسي‎ (YY ‏التي لا تمثل براءة اختراع رقم‎ ٠ pain ‏والألم من مرض السرطان‎ «prostatitis ‏التهاب البروستات‎ leiomyoma of uterus from cancer ‏يتم إعطاء مركب الاختراع أو ملح مقبول‎ pharmaceutical ‏عند اعطاؤه كمركب صيدلاني‎ 70.0009 ‏صيدلانياً منه كما هو أو في صورة تركيبة صيدلانية تشتمل؛ على سبيل المثال» على‎
د
١ ".-
إلى 299.5 والأفضل ‎700٠‏ إلى 296؛ في ‎sale‏ حاملة مقبولة صيدلانياً غير سامة وغير نشطة
لحيوان ثديي ‎mammal‏ بما في ذلك إنسان.
في التركيبة الصيدلانية؛ يمكن استخدام ‎sale‏ مخففة ‎diluent‏ في الصورة الصلبة؛ وشبه الصلبة أو
‎ALLY‏ عامل تكتل؛ وواحدة أو أكثر من ماد إضافة الصيغة الأخرى كمادة حاملة. بشكل مفضلء
‎. ‏يتم إعطا عِِ التركيبة الصيدلانية من ا لاختراع في صورة وحدة جرعة‎ fo}
‏يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية بواسطة الإعطاء عبر النسيج ‎dintra—tissue administration‏
‏الإعطاء عن طريق الفم ‎coral administration‏ الإعطاء في الوريد ‎intravenous‏
‎cadministration‏ الإعطاء الموضعي ‎local administration‏ مثل الإعطاء في الجلد
‎«dermal administration‏ تقطير العين ‎ocular instillation‏ والإعطاء داخل الصفاق ‎٠‏ | 800101508000 008660110068 والإعطاء داخل الصدر ‎intrathoracic‏
‎cadministration‏ الخ. ‎Se‏ الإعطاء عبر المستقيم ‎(transrectal administration‏ بالطبع؛
‏ينبغي إعطا 0 التركيبة في شكل جرعات مناسبة لطرق الإعطا ء هذه.
‏ينبغي تعديل جرعة الدواء بشكل مفضل وضع ظروف المريض في الاعتبار مثل العمرء؛ وزن
‏الجسم؛ ‎dana‏ وشدة المرض طريقة الإعطا ء» مركب الاختراع المراد إعطاؤه؛ إذا ما كان هذا ‎٠‏ المركب عبارة عن ملح أو لاء؛ ونوع هذا الملح. للإعطاء عن طريق ‎call)‏ تتراوح االجرعة اليومية
‏لمركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط للشخص البالغ عموماً من ‎١‏ 5< مجم
‏إلى © جم يشكل مفضل ‎١‏ مجم إلى 6 مجم للشخص البالغ ‎٠‏ ومع ذلك ¢ يمكن أن تكون
‏الجرعة المنخفض عن النطاق المذكور كافية في بعض الحالات؛ أو يمكن أن تكون الجرعة
‏المرتفعة عن النطاق المذكور مطلوبة في حالات أخرى. ‎close‏ يتم إعطاء جرعة يومية مرة في ‎٠٠‏ _اليوم على عدة أجزاء في اليوم. ‎Yay‏ من ذلك؛ يمكن إعطاء الجرعة اليومية في الوريد بواسطة
‏الإعطاء المفاجئ أو التسريب المتصل لمدة ‎YE‏ ساعة.
‏[ المثال رقم]
‏على الرغم من وصف الاختراع الحالي أيضاً بمزيد من التفصيل في الأمثلة المرجعية التالية؛
‏الأمثلة؛ أمثلة الاختبار وأمثلة الصيغة؛ فإن الاختراع الحالي لا يعتبر قاصراً عليها.
‏د
كلا وتكون ظروف قياس طيف الكتلة من كروماتوجراف ‎chromatography‏ سائل عالي الأداء؛ ‎LCMS‏ على النحو التالي. جهاز التحليل: نظام ‎ACUITY UPLC MS/PDA System (Waters)‏ مطياف الكتلة: كاشف ‎Waters 3100 MS‏ © كاشف صف ‎Sl‏ ضوئي: كاشف ‎560-”7٠١( ACUITY PDA‏ نانو متر) العمود: ‎Acuity‏
‎(BEH 8‏ أبعاده ‎٠١١7‏ ميكرو ‎XY.) (fie‏ 50 مم
‏معدل التدفق: ‎١.5‏ ملي لتر/ دقيقة
‏درجة حرارة العمود : ‎ate‏
‎:solvent ‏المذيب‎
‎٠‏ السائل أ: :70.1 من ‎[aaa ( H20 [formic acid‏ حجم)
‎Jil)‏ ب: 7001 من ‎acetonitrile [formic acid‏ ( حجم/ حجم) ظروف التدرج:
‏الطريقة أ:
‎0/٠١ > ٠١/162 ‏تمن السائل أ/ السائل ب‎ ؛ةقيقد٠.0-‎ ٠6
‎0/٠١ - ‏أ/ السائل ب‎ BL ‏دقيقة؛ تمن‎ Yo-Yo Yo
‏٠-0.؟‏ دقيقة؛ من السائل أ/ السائل ب ‎Veo v=‏
‏الطريقة ب:
‏6 1.0 دقيقة؛ من ‎BLY‏ أ/ ‎BL‏ ب - 50/56 > ‎0/٠١‏
‎0/٠١ - ‏دقيقة؛ تمن السائل أ/ السائل ب‎ Yo-Yo
‏د
اج ‎١‏ ‏ماح دقيقة؛ من السائل 1 ‎Jal)‏ ب - / ‎Yeo‏ ‏يتم التعبير عن القيم [00/2) 1/5)] ‎(MS‏ الطيف الكتلي) التي تمت ملاحظتها في مقياس الطيف الكتلي ب 00/2 ويتم التعبير عن أزمنة الاحتجاز ‎retention times‏ ب ‎Rt‏ (دقيقة). المثال المرجعي رقم ‎١‏ ‎2-Chloro-5-(ethoxymethyl)benzoic acid ©‏ تم تقليب خليط من ‎methyl 5—(bromomethyl)—2—chlorobenzoate‏ (مُحضر على النحو الموصوف في الطلب الدولي رقم ‎«.Y) (YYYA44/Y Ve‏ جم) ‎potassium carbonate‏ ‎EtOH «(pa +.Y)Y)‏ (© ملي لتر) ‎THF‏ (© ملي لتر) عند ‎a Av‏ لمدة ؛ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تمت إضافة ماء؛ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl‏ ‎٠‏ | 8081816. تم فصل الطبقة العضوية ‎layer‏ 03981016 وغسلها بالمحلول الملحي 5017©6؛ وتجفيفها على كبريتات ‎magnesium sulfate magnesium sulfate‏ وتركيزها في الفراغ. تمت تنقية المادة المتبقية على ‎ase‏ كروماتوجراف ‎column column chromatography‏ ‎chromatography‏ _للحصول على ‎ethyl 2-chloro-5-(ethoxymethyl)benzoate‏ )0 )2+ جم). تمت إذابة هذا في ‎H20-MeOH-THF‏ (7:7:7؛ ‎A‏ ملي لتر)؛ و تمت إضافة ‎(aa +2) 0) lithium hydroxide hydrate Yo‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ‏ساعة. تم تحويل خليط التفاعل إلى حمض باستخدام ‎gle ١‏ من ‎hydrochloric acid‏ واستخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام المحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات ‎«magnesium sulfate‏ وتركيزها في الفراغ للحصول على مركب العنوان ‎VY)‏ جم) في صورةٌ زيت أصفر باهت. ‎٠‏ . المثال المرجعي رقم ؟ ‎2-Chloro-5-[(2—ethoxyethoxy)methyl]benzoic acid‏ تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال المرجعي رقم ‎OV‏ ‏باستخدام ‎Ya 2-ethoxyethanol‏ من ‎EtOH‏ ‏د
١ h —_
‎JE‏ المرجعي رقم ؟
‎2-Chloro-5-(cyclopropylethynyl)benzoic acid
‏إلى محلول من ‎(aa ).4) ethyl 5-bromo-2-chlorobenzoate‏ في ‎VY) DMF‏ ملي
‎o fl‏ تمت إضافة ‎toluene‏ )¥.+ ملي ‎VY ¢) cyclopropylacetylene ¢( il‏ مجم)؛ يوديد
‎dichloro bis(triphenylphosphine)palladium ‏مجم)‎ YY©) copperiodide ‏النحاس‎ ©
‎٠٠١(‏ جم) 5 ‎Yeu) triethylamine‏ ملي لتر)؛ وتم نزع الغاز من الخليط؛ تقليبه عند ‎٠٠١‏ م
‏تحت جو من ‎A sad argon‏ ساعات لاحقاًء؛ ثم تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة
‏وتخفيفه باستخدام ‎acetate‏ الا61. تم فصل المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح على ‎.celite‏ تم
‎magnesium ‏تجفيفها على كبريتات‎ brine ‏السائل الأصلي باستخدام المحلول الملحي‎ Jue & «column chromatography ‏وتركيزها. بواسطة التنقية على عمود كروماتوجراف‎ 50113168 ٠
‏الحصول على :
‎٠١81( ethyl 2—chloro-5-(cyclopropylethynyl)benzoate‏ جم) في صورة زيت بني.
‏تمت إذابة هذا في 1117-1/6011 ‎٠0 iY)‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎٠١‏ 7 من محلول
‎hydroxide‏ 5001 مائي ‎٠١( aqueous sodium hydroxide solution‏ ملي لتر)؛ وتم ‎١‏ تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت ‎Al)‏ المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط
‏منخفض» تمت إضافة ماء إلى المادة المتبقية؛ وتم فصل الخليط باستخدام ‎diethyl ether‏
‏تم فصل الطبقة الماثية ‎aqueous layer‏ تحويلها إلى حمض باستخدام ١ع‏ من
‎hydrochloric acid‏ واستخلاصها باستخدام ‎acetate‏ الا610. تم تجفيف الطبقة العضوية
‎organic layer‏ على كبريتات ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها في الفراغ. تم ‎Jue‏ المادة ‎ve‏ الصلبة المتبقية باستخدام ‎n-hexane‏ وتم الحصول على مركب العنوان ‎Vor Y)‏ جم) في صورة
‏مسحوق بيج.
‏المثال المرجعي رقم ؛
‎2-Chloro-5—-(2-cyclopropylethyl)benzoic acid
‎£Y4o
‎١ 7 _‏ إلى محلول من ‎Y ++) 2-chloro-5-(cyclopropylethynyl)benzoic acid‏ مجم) في ‎LY) ethyl acetate‏ لتر) تمت إضافة ‎79٠0‏ من ‎palladium‏ على كربون ‎t+) carbon‏ مجم)؛ وتم تقليب الخليط تحت جو من ‎Y)hydrogen‏ .+ ميجا باسكال))؛ لمدة ‎١6‏ ساعة لاحقاًء ثم تم فصله بالترشيح على ‎ccelite‏ تم تركيز السائل الأصلي في الفراغ. ° تمت ‎dan‏ المادة المتبقية على عمود ‎silica gel chromatography column‏
‎chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎٠90(‏ مجم) في صورة زت أصفر. المثال المرجعي رقم ‎o‏ ‎2-Chloro-5-(2-phenylethyl)benzoic acid‏ [ الخطوة ‎]١‏
‎2-chloro—5—-(phenylethynyl)benzoic acid ٠ phenylacetylene ‏وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال المرجعي رقم ؟ باستخدام‎ cyclopropylacetylene, 2—chloro— ‏من 20661/1606ل0100100/ا0؛ تم الحصول على‎ Ya ‏في صورة مسحوق أصفر.‎ S—(phenylethynyl)benzoic acid [V ‏الخطوة‎ [
‎2-Chloro—-5-(2-phenylethyl)benzoic acid ١٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت؛ وفقاً للإجراء على النحو‎ : ‏الموصوف في المثال المرجعي رقم 1% باستخدام‎ 2-chloro-5—(phenylethynyl)benzoic acid instead of 2-chloro-5- (cyclopropylethynyl)benzoic acid.
‎+ ‏المثال المرجعي رقم‎ YS 5-(3-tert-Butoxy—1-propynyl)-2-chlorobenzoic acid
‎£Y4o
تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض ‎ly‏ للإجراء على النحو الموصوف في ‎JE‏ المرجعي رقم ‎oF‏ باستخدام ‎Yay tert-butylpropargyl ether‏ من ‎.cyclopropylacetylene‏ ‏المثال المرجعي رقم ‎١7‏ ‏٠ه ‎5-(3~-tert-Butoxypropyl)-2-chlorobenzoic acid‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة زيت أصفر باهت وققاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال المرجعي رقم 1% باستخدام : ‎5-(3~-tert-butoxy—1-propynyl)-2-chlorobenzoic acid instead of 2—chloro-‏ ‎5-(cyclopropylethynyl)benzoic acid.‏ ‎٠‏ المثال المرجعي رقم / ‎2-Chloro-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)benzoic acid‏ [ الخطوة ‎]١‏ ‎2-Chloro-5-(3-hydroxy—-3-methyl-1-butynyl)benzoic acid‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في ‎٠‏ المثال المرجعي رقم ‎oF‏ باستخدام ‎2-methyl-3-butyn-2-ol‏ بدلا من ‎.cyclopropylacetylene‏ ‏] الخطوة ‎[Y‏ ‎2-Chloro-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)benzoic acid‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة زيت أصفر باهت وققاً للإجراء على النحو الموصوف ‎Yo‏ في المثال المرجعي رقم 1% باستخدام : ‎2—chloro-5-(3-hydroxy-3-methyl-1-butynyl)benzoic acid‏ بدلاً من : ‎£Y40‏
١ q —_ 2-chloro—-5—(cyclopropylethynyl)benzoic acid. 4 ‏المثال المرجعي رقم‎ 3-Methoxy-N,2,2-trimethylpropan—1-amine ]١ ‏الخطوة‎ [ tert-Butyl (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) carbamate ‏هه‎
تم تقليب محلول من ‎(ax 1.4A) 3—amino-2,2-dimethyl-1-propanol‏ و ‎sodium‏ ‎VY.) A) carbonate‏ جم) في ‎١٠‏ 4 - 120-01080868 (1:؛ ‎Yeo‏ ملي لتر) تحت التبريد بالتلج؛ و تمت إضافة ‎١ £.VY) di-tert-butyl dicarbonate‏ جم)؛ و تم تقليب الخليط لمدة © ساعات.
تمت إضافة8061816 ‎ethyl‏ ؛ وتم فصل الطبقة العضوية ‎ue corganic layer‏ بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي 50106؛ تجفيفها على كبريتات ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها في الفراغ للحصول على مركب العنوان ‎١١ V)‏ جم) في صورة مادة صلبة عديمة اللون . [ الخطوة ‎[V‏ ‎3-Methoxy-N,2,2-trimethylpropan—1-amine‏
‎١‏ تتم تقليب محلول من ‎6١‏ 7 من ‎V.A%) sodium hydride‏ جم) في ‎Te) DMF‏ ملي ‎(A‏ تحت التبريد بالثلج؛ تم تقطير محلول من ‎tert-butyl (3-hydroxy-2,2—-dimethylpropyl)‏ 15386 (84/.؟ ‎(aa‏ في ‎DMF‏ )£0 ملي لتر) ببطء لمدة © دقائق. تمت إضافة ‎methyl‏ ‎٠٠١ 27( 6‏ جم) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات. تمت ‎Ala)‏ ‎diethyl ether‏ إلى خليط التفاعل. تم فصل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ غسلها بالتتابع
‎٠‏ باستخدام ماء والمحلول الملحي ‎cbrine‏ تجفيفها على كبريتات ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها في الفراغ. تمت تنقية ‎sald)‏ المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على :
‏د
‎A «=‏ — ‎.٠( tert-butyl (3-methoxy-2,2—-dimethylpropyl)methyl carbamate‏ اجم) في صورة زيت عديم اللون. تم تقليب هذا تحت التبريد بالثلج؛ تمت ‎A) TRAILED)‏ ملي لتر)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة لاحقاً ‎٠‏ تم تقليب الخليط تحت التبريد ‎ill‏ ‏ورفع ‎pH‏ إلى ‎dss‏ 1م94 باستخدام ‎١‏ عياري من محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎aqueous sodium hydroxide solution ©‏ واستخلاصه باستخدام ‎.diethyl ether‏ تم تجفيف طبقة ‎diethyl ether‏ وتركيزها في الفراغ باستخدام كبريتات ‎magnesium sulfate‏ للحصول على مركب العنوان ) .أ جم) في صورة ‎Cu‏ أصفر با ‎RAYS‏ ‏المثال المرجعي رقم ‎٠١‏ ‎5-Butoxy-2-chlorobenzoic acid‏ ‎V+‏ إلى محلول من ‎2-chloro-5-fluorobenzoic acid‏ )+ © مجم) 5 ‎YY) I-butanol‏ ميكرو لتر) في ‎v.0) THE‏ ملي لتر) ‎DMF‏ (؟ ملي لتر) تمت إضافة ‎potassium t-butoxide‏ ) 175 مجم) ‎As‏ تفاعل المحلول عند ‎A ١١١‏ م لمدة ‎٠١‏ دقائق في وسيلة تخليق بالميكروويف ‎(Initiator «Biotage) microwave synthesizer‏ .5 تبريد خليط التفاعل وتحويله إلى حمض بإضافة ماء و ؟مولار من ‎chydrochloric acid‏ استخلاصه باستخدام ‎(diethyl ether‏ تجفيفه ‎Vo‏ على كبريتات صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ تمت ‎lly)‏ المذيب ‎solvent‏ ‏في الفراغ؛ وتمت تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ) ‎VY‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض . المثال المرجعي رقم ‎١١‏ ‎2-Chloro-5-(2,2—-difluoroethoxy)benzoic acid‏ ‎Y.‏
‎A \ —_‏ _ [ الخطوة ‎]١‏ ‎Methyl 2-chloro-5—(2,2-difluoroethoxy)benzoate‏ إلى معلق ‎suspension‏ من ‎methyl 2-chloro-5-hydroxybenzoate‏ )+© مجم) و ‎١١١( potassium carbonate‏ مجم) في ‎١( acetone‏ ملي لتر) تمت إضافة -2-1000 ‎Yo) 1,1-difluoroethane ©‏ ميكرو لتر)؛ وتم تفاعل المعلق عند ‎NY‏ م لمدة ‎٠١‏ دقائق في وسيلة تخليق بالميكروويف ‎(Initiator (Biotage) microwave synthesizer‏ بعد التفاعل عند ‎NY‏ م لمدة ‎١5‏ دقيقة إضافية؛ تمت مباشرة تنقية خليط التفاعل على عمود ‎silica gel‏ ‎chromatography column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان )00 مجم) في صورةٌ زيت أصفر. ‎٠‏ [ الخطوة ‎[Vv‏ ‎2-Chloro-5-(2,2—-difluoroethoxy)benzoic acid‏ إلى محلول من ‎methyl 2—-chloro-5-(2,2—difluoroethoxy)benzoate‏ )0© مجم) في ‎١( MeOH‏ ملي لتر) تمت إضافة ١مولار‏ من ‎hydroxide‏ 10100]را مائي ‎aqueous lithium‏ ‎AA) hydroxide‏ + ملي لتر)؛ وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم ‎١‏ تقليب خليط التفاعل تحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة ؟مولار من ‎hydrochloric acid‏ ببطء للتحويل إلى حمض ليصبح 2-3 ‎(PH‏ وتم ترشيح مادة الترسيب الصلبة. تم غسل المادة الصلبة بالتتابع باستخدام كمية صغيرة من ماء 5 ‎diethylether‏ وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎Y A)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض . المثال المرجعي رقم ‎VY‏ ‎2-Chloro—5-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzoic acid ٠‏ [ الخطوة ‎]١‏ ‎Methyl 2—chloro—5-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzoate‏ ‎£Y4o‏
‎A \ —_‏ _ إلى معلق من ‎methyl 2-chloro-5-hydroxybenzoate‏ )+© مجم) و تمت إضافة ‎١١١( potassium carbonate‏ مجم) في ‎١( acetone‏ ملي لتز) ‎1-bromo-4,4,4-‏ ‎trifluorobutane‏ )04 ميكرو لتر) وتم تفاعل المعلق عند ١7١٠م‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق في وسيلة تخليق بالميكروويف ‎(Initiator Biotage) microwave synthesizer‏ تم مباشرة تنقية خليط ه التفاعل على عمود ‎silica gel chromatography column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ) 7 مجم) في صورة زيت عديم اللون . [ الخطوة ‎[Y‏ ‎2-Chloro-5-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzoic acid‏ إلى محلول من ‎١ 4( methyl 2—chloro-5-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzoate‏ مجم) ‎٠‏ في ‎١( MeOH‏ ملي ‎(A‏ تمت إضافة ‎١‏ مولار من محلول ‎lithium hydroxide‏ مائي ‎aqueous lithium hydroxide solution‏ )44.+ ملي لتر) و تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تقليب خليط التفاعل تحت التبريد بالثلج؛ و تمت إضافة "مولار من ‎hydrochloric acid‏ ببطء للتحويل إلى حمض ليصبح 2-3 ‎LPH‏ تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة؛ غسلها بالماء؛ وتجفيفها تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان )£9 ‎Yo‏ مجم) في صورة مسحوق عديم اللون . المثال رقم ‎١‏ ‎N-[2—(Trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-4-carboxamide‏ ‏[ الخطوة ‎]١‏ ‎Methyl 1H-benzimidazole-4-carboxylate ٠‏ إلى معلق من ‎(a> VY.) methyl 2-amino-3-nitrobenzoate‏ في ‎formic acid‏ )> ‎(ZAY‏ تمت إضافة 75 من ‎palladium‏ على كربون ‎٠٠١( carbon‏ مجم) و تم تسخين المعلق مع التقليب عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎YY‏ ساعة. بعد تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم فصل ‎£Y40‏
‎AY —‏ — المحفز بالترشيح على ‎ccelite‏ وتم تركيز السائل الأصلي في الفراغ. تم غسل المادة الصلبة المتبقية باستخدام ‎diethyl ether‏ مع التقليب؛ تم جمع المادة الصلبة بالترشيح للحصول على مركب العنوان ) ‎AVY‏ مجم) في صورة مسحوق عديم اللون . [ الخطوة ‎[Y‏ ‎Methyl 6—nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate o‏ تمت إذابة ‎(paw YY 0) methyl 1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ في حمض كبريتيك مركز 8010 ‎conc. sulfuric‏ (؟ ملي لتر)ء؛ وتم تقليب المحلول على حمام ثلج. تمت إضافة كمية صغيرة من ‎potassium nitrate‏ )199 مجم) على أجزاء؛ تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تم صب خليط التفاعل في الثلج؛ معالجته ب ‎alkyl‏ باستخدام ؟ ‎٠‏ عياري من محلول مائي ‎solution‏ 8011605 من ‎aqueous sodium sodium hydroxide‏ ‎hydroxide solution‏ مع التقليب على حمام تلج؛ واستخلاصه باستخدام ‎acetate‏ الا61. تم غسل طبقة ‎ethyl acetate‏ بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎.anhydrous magnesium sulfate‏ تم الحصول على مركب العنوان 3 79 مجم) في صورة مسحوق عديم اللون بعد فصل ‎solvent ude‏ بالتقطير تحت ‎VO‏ ضغط منخفض. [ الخطوة ؟] ‎Methyl 6—amino—-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ تم تعليق ‎methyl 6-nitro-1H-benzimidazole—4-carboxylate‏ (4 0 مجم) في ‎٠١( MeOH‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎Glad)‏ باستخدام ‎Zo‏ من ‎palladium‏ على كربون ‎Yo) carbon ٠‏ مجم)؛ وتقليبه تحت جو من ‎hydrogen‏ (١ضغط‏ جوي). تم فصل المحفز 881 بالترشيح على ‎celite‏ وغسله ب ‎«MeOH‏ و تم تركيز السائل الأصلي في الفراغ للحصول على مركب العنوان ) 9145 مجم) في صورة مسحوق أصفر با هت. ‎m/z 192 (M+H) +‏ (+ا5ح) ‎MS‏ ‏د
‎A ¢ —_‏ _ [ الخطوة 4] ‎methyl 6—({[2—(Trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxylate‏ ‏إلى محلول من ‎Y17) methyl 6-amino-]1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ مجم) © في ‎VY) cadasTHF‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎YA) N,N-diisopropylethylamine‏ ميكرو ‎of Al‏ وتم تقليب المحلول تحت التبريد بالثلج. إلى هذا المحلول؛ ‏ تمت ‎Ala)‏ -2 ‎Se YAS) (trifluoromethyl)benzoyl chloride‏ 5 لتر) في ‎THE‏ مجفف )0 ملي ‎(A‏ ‏ببطء على قطرات؛ وتم التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ؟ ساعات. بعد إضافة الماء المثلج؛ تمت ‎THREAD‏ تحت ضغط منخفض»؛ و تمت إضافة بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated sodium bicarbonate | ٠‏ 05ا80060؛ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl‏ ‏16. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام المحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا ‎canhydrous magnesium sulfate dil‏ وتمت ‎dh)‏ المذيب 1 تحت ضغط منخفض. تمت ‎dan‏ المادة المتبقية ‎silica gel ase NH lo‏ ‎ethyl acetate -< ethyl ) chromatography column chromatography‏ ‎Vo‏ 80661816/1/60) للحصول على مركب العنوان ) أضي مجم) في صورة مسحوق أصفر باهت . [ الخطوة 0[ ‎6—({[2—(Trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxylic acid‏ تمت إذابة : ‎Methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole- ٠‏ ‎4-carboxylate‏ ‎£Y4o‏
— A ‏اج‎ aqueous ‏عياري من محلول مائي‎ ١ ‏ملي لتر)؛ وتمت إضافة‎ ٠١( MeOH ‏في‎ (pas ToT)
‎Y) aqueous sodium hydroxide solution sodium hydroxide solution‏ ملي
‏لتر)ء وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.
‏بعد إزالة ‎MeOH‏ تحت ضغط منخفض؛ تمت إضافة ماء إلى ‎salad)‏ المتبقية؛ وتم تحويل المحلول
‏© إلى حمض باستخدام ‎١‏ ع من ‎acid‏ 720100010176 ليصبح 5 ‎pH‏ تحت التبريد بالثلج. تم جمع
‎ils‏ الترسيب بالترشيح للحصول على مركب العنوان ‎TV)‏ مجم) في صورة مسحوق بني بصورة
‏1 + 5 يب :
‏[ الخطوة 7[
‎N-[2—(Trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2- ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠
‏إلى محلول من :
‎6—({[2—(Trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino-1H-benzimidazole-4-
‎: ‏ملي لتر) تمت إضافة‎ Y) DMF ‏مجم)‎ © +) carboxylic acid
‎N'—(ethylcarbonimidoyl)-N,N-dimethyl-1,3-propanediamine hydrochloride ‏ميكرو لتر)؛ وتمت‎ YE) triethylamine 5 ‏مجم)‎ YY) 1-hydroxybenzotriazol ‏مجم)ء‎ YY) Vo
‏إضافة :
‎Y 8) 2—(trifluoromethyl)benzylamine‏ ميكرو لتر) تحت التبريد بالثلج؛ وتم تقليب المحلول
‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب الخليط في ماء مثلج واستخلاصه باستخدام ‎ethyl‏
‎brine ‏بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي‎ ethyl acetate ‏طبقة‎ Jue & .acetate ‏وازالة المذيب‎ canhydrous magnesium sulfate ‏تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية‎ Yo
‏1 تحت ضغط منخفض. تم غسل المادة المتبقية باستخدام ‎n—hexane/ethyl acetate‏
‎٠:١ )‏ ( ¢ وجمعها بالترشيح للحصول على مركب العنوان ) 1 مجم) في صورة مسحوق عديم اللون .
‎MS(ESI+)m/z 507(M+H)+
‎£Y4o
_ A ‏أ‎ _ المثال رقم ؟
N-Cyclohexyl-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxamide تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو © الموصوف في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎١‏ باستخدام ‎Ya cyclohexylamine‏ من : .2~(trifluoromethyl)benzylamine
MS(ESI+)m/z 431(M+H)+ ‎Jud‏ رقم ؟ ‎N—-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-6-({[2- ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ ‏إلى محلول من : ‎6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‎HBTU ‏ملي لتز)ء‎ Y) DMF ‏المثال رقم )6 الخطوة ©( )£4 مجم) في‎ ( carboxylic acid ‏)0 مجم)؛ تمت إضافة ‎Yo) triethylamine‏ ميكرو لتر). تحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة -3 ‎VY) chloro-2-methylaniline ٠‏ ميكرو لتر) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ ساعة. ‏تم صب خليط التفاعل في ماء مثلج؛ استخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي ‎cbrine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم ‏اللا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وإزالة المذيب 5017601 ‎cual‏ ضغط منخفض. ‎٠‏ تتم ‎Jue‏ المادة المتبقية باستخدام ‎(V:)) n-hexanefethyl acetate‏ وجمعها بالترشيح ‏للحصول على مركب العنوان 9 7 مجم) في صورة مسحوق عديم اللون . ‎MS (ESI+) m/z 473 (M+H) + ‎£Y4o
‎A 7 _‏ _ المثال رقم ‎o‏ ‎N-[(1-Hydroxycyclohexyl)methyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو © الموصوف في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎١‏ باستخدام ‎1-aminomethyl-1-cyclohexanol‏ ‎Ya‏ من ‎.2—(trifluoromethyl)benzylamine‏ ‎MS (ESI+) m/z 461 (M+H) +‏ ‎JE‏ رقم 76 ‎N-[2—(Trifluoromethyl)benzyl]-5—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1-benzofuran-7- 1.‏ ‎carboxamide)‏ ‏[ الخطوة ‎]١‏ ‎Ethyl 5-bromo-2,3-dihydro—-1-benzofuran-7-carboxylate‏ إلى محلول من : ‎٠٠١( S-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid ١٠‏ جم) في ‎EtOH‏ ‎V0)‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة حمض كبريتيك ‎veo) sulfuric acid‏ ملي لتر)؛ وتم تسخين المحلول عند الإرجاع لمدة ‎7١‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت ‎al)‏ ‎(EtOH‏ تمت إضافة ‎sald)‏ المتبقية مع الماء؛ وتم استخلاص المحلول باستخدام ‎ethyl‏ ‏156. تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ بالتتابع باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous sodium bicarbonate | ٠‏ والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎.anhydrous magnesium sulfate‏ تمت إزالة المذيب ‎solvent‏ ‏تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎٠٠١١(‏ جم) في ‎aa‏ مسحوق أصفر باهت. د
م ‎A‏ _ [ الخطوة ‎[V‏ ‎Ethyl 5-({[2—(Trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1-‏ ‎benzofuran—7-carboxylate‏ ‏تمت إضافة ‎ Y+) 1,4-dioxane‏ لتر) إلى ‎ethyl 5-bromo-2,3-dihydro-1-‏ ٠ه ‎benzofuran—7-carboxylate‏ )+ +1 مجم)ء ‎oY) 2—(trifluoromethyl)benzamide‏ ‎4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos) «(as‏ )41 مجم)ء ‎٠٠١١( cesium carbonate‏ جم) 4 ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ ‏)£ )1 مجم). بعد نزع الغازء تم تقليب الخليط عند ‎٠٠١‏ م تحت جو من ‎argon‏ لمدة ‎Ye‏ ساعة. تم فصل خليط التفاعل بالترشيح على ‎ccelite‏ تمت إزالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض. ‎٠‏ تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة ‎silica gel‏ عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎77١(‏ مجم) في صورة مسحوق أصفر بصورة طفيفة. [ الخطوة ‎]١‏ ‎5—({[2—(Trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1-‏ ‎benzofuran-7-carboxylic acid‏ ‎٠‏ إلى معلق من : ‎ethyl ~~ 5-({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1-‏ ‎benzofuran—7-carboxylate‏ ‎YY)‏ مجم) تم الحصول عليه في الخطوة ‎Y‏ في ‎eo) EtOH‏ لتر)؛ تمت إضافة ‎١‏ عياري من محلول مائي ‎aqueous solution‏ من ‎aqueous sodium sodium hydroxide‏ ‎١( hydroxide solution | ٠‏ ملي لتر) وتم تقليب الخليط عند ‎Ae‏ م لمدة § ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إزالة ‎EtOH‏ تحت ضغط منخفض. تمت إضافة المادة المتبقية مع الماء؛ وتحويلها إلى حمض ليصبح ‎H‏ م 7 باستخد ام ‎١‏ 2 من حمض ‎hydrochloric acid‏ تحت التبريد بالثلج واستخلاصها باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ ‏د
‎A q —_‏ _ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎«anhydrous magnesium sulfate‏ وإزالة المذيب ‎solvent‏ ‎aad‏ ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ) ‎١٠5‏ مجم) في صورة مسحوق أصفر بصورة 1 + 5 يب : © [ الخطوة ¢[ ‎N-[2—(Trifluoromethyl)benzyl]-5—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro—1-benzofuran-7-‏ ‎carboxamide‏ ‏إلى محلول من : ‎5-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1- ٠‏ ‎benzofuran-7-carboxylic acid‏ ‎YO)‏ مجم) في ‎Y) DMF‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة : ‎N'—(ethylcarbonimidoyl)-N,N-dimethyl-1,3-propanediamine hydrochloride‏ ‎YY)‏ مجم)؛ ‎VY) triethylamine 5 (ass YY) 1-hydroxybenzotriazol ١٠‏ ميكرو لتر). تحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة الخليط إلى ‎Sue) 0) 2—(trifluoromethyl)benzylamine‏ 4 لتر)؛ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب خليط التفاعل في ماء مثلج؛ واستخلاصه باستخدام 41686 الا610. تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي 6+ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وازالة ‎٠‏ المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض. تم ‎Jue‏ المادة المتبقية باستخدام ‎n—hexanefethyl‏ ‎٠١:١ ) acetate‏ ( وجمعها بالترشيح للحصول على مركب العنوان 9 مجم) في صورة مسحوق ‎Rt = 2.31 minutes (method AMS (ESI+) m/z 509 (M+H) +‏ ( ‎£Y40‏
—4 «= المثال رقم ‎١7‏
N-Cyclohexyl-5—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]jcarbonyl}amino)-2,3- dihydro—-1-benzofuran—-7-carboxamide تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو © الموصوف في الخطوة ؛ في المثال رقم ‎١‏ باستخدام ‎Ya cyclohexylamine‏ من : .2~(trifluoromethyl)benzylamine
MS(ESI+) m/z 433 (M+H)+, Rt= 2.25 minutes (method A) المتال رقم ‎A‏
N—(3-Chloro—-2-methylphenyl)-5-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1-benzofuran-7- 1. carboxamide تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم ‎oF‏ باستخدام : 5-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1- benzofuran-7-carboxylic acid ١ بدلاً من : 6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- carboxylic acid.
MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+, Rt= 2.47 minutes (method A) ay ‏المثال‎ ٠ £Y40
N-Cyclohexyl-5~-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- indazole—7-carboxamide ]١ ‏الخطوة‎ [
Methyl ~~ 5-bromo-1-{[2—(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-indazole-7- carboxylate © تحت جو من ‎argon‏ تم تقليب محلول من ‎methyl 5-bromo-]1H-indazole-7-‏ carboxylate ‎LS)‏ تم تحضيره وفقاً للطلب الدولي رقم ‎TOA) (100 A/Y vo A‏ مجم) في ‎٠١( DMF‏ ملي لتر) ‏تحت التبريد بالثلج. تمت إضافة 0 7 من ‎YE) sodium hydride‏ مجم) ببطء؛ وتم تقليب ‎١١‏ الخليط لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند نفس ‎an‏ الحرارة. ثمت إضافة : ‎shy ‏على قطرات‎ (A Sw otf) 2—(Trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride ‏باستخدام محقنة؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تم صب الخليط في ‏ماء مثلج واستخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎ethyl acetate dada Jue‏ بالتتابع ‏باستخدام ماء والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا ‎anhydrous ail‏ ‎sulfate Yo‏ 1890651000 وازالة المذيب 5017801 تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية ‏على عمود ‎silica gel chromatography column chromatography‏ للحصول على ‏مركب العنوان ‎THT)‏ مجم) في صورة زيت أصفر بصورة طفيفة. ‎[Y ‏الخطوة‎ [ ‎Methyl 5—{[(benzyloxy)carbonyllamino}-1-{[2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-indazole-7-carboxylate ٠٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة زيت أصفر بصورة طفيفة من : ‎methyl 5-bromo-1-{[2—(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-indazole-7- ‏458 الذي تم تحضيره في الخطوة ‎١‏ وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎Y‏ ‎£Y40
في ‎Jud‏ رقم 1 باستخدام ‎benzyl carbamate‏ بدلاً من -2 ‎(trifluoromethyl)benzamide‏ ‏] الخطوة ؟] ‎Methyl . S-amino-1-{[2—(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-indazole-7-‏ ‎carboxylate ©‏ إلى محلول من : ‎methyl 5—{[(benzyloxy)carbonyllamino}-1-{[2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-indazole~7-carboxylate‏ ‏)2 ¥1 مجم) في ‎٠١( MeOH‏ ملي لتر) تمت إضافة 75 من ‎palladium‏ على كربون ‎carbon‏ ‎٠‏ )00 مجم)؛ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل تحت جو من ‎hydrogen‏ عند ضغط عادي. تم فصل خليط التفاعل بالترشيح على ‎celite‏ وغسله ب ‎.MeOH‏ تم تركيز السائل الأصلي تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ) ‎YY¢‏ مجم) في صورة مسحوق أخضر . [ الخطوة 4] ‎Methyl 5-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1-{[2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-indazole-7-carboxylate yo‏ تم الحصول على مركب العنوان ‎TYY)‏ مجم) في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ؛ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : ‎methyl ~~ 5—amino—1-{[2—(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-indazole-7-‏ ‎carboxylate (231 mg).‏ ‎٠٠‏ [ الخطوة 0[ ‎5-({[2—(Trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1-{[2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-indazole-7-carboxylic acid‏ ‎£Y40‏
‎q —‏ _ تم الحصول على مركب العنوان (791 مجم) في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة © في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : ‎methyl 5-({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1-{[2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-indazole—7-carboxylate (321 mg).‏ © [ الخطوة 7[ ‎N-Cyclohexyl-5~-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎indazole—7-carboxamide‏ ‏إلى محلول من : ‎5-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1-{[2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-indazole-7-carboxylic acid ٠٠‏ ( تم الحصول عليه في الخطوة ©( )£4 مجم) في ‎Y) DMF‏ ملي لتر) تمت إضافة ‎HBTU‏ )£7 مجم) و ‎VY) triethylamine‏ ميكرو لتر)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة؛ واضافته مع ‎١.*( cyclohexylamine‏ ميكرو ‎(A‏ وتقليبه عند نفس درجة الحرارة طوال الليل. تم صب خليط التفاعل في ماء مثلج؛ استخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl‏ ‎acetate Vo‏ بالتتابع باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous sodium‏ 016800016 والمحلول ‎ald)‏ 00106؛ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا ‎anhydrous ail‏ ‎«magnesium sulfate‏ وإزالة المذيب 507801 تحت ضغط منخفض. يتم سحق المادة المتبقية في ‎o( V2) +) N—hexane/ethyl acetate‏ وجمعها بالترشيح للحصول على 09 مجم من : ‎N-cyclohexyl-5-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1-[2-‏ ‎(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-indazole-7-carboxamide ٠‏ في صورة مسحوق عديم اللون. تمت إذابة هذا في ‎Y) MeOH‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة 1 ع من حمض ‎Y) hydrochloric acid‏ ملي لتر)؛ وتم تقليب المحلول على حمام زيت عند = م لمدة ‎٠١‏ ساعات. تمت إزالة المذيب ‎solvent‏ وتمت إضافة ماء مثلج إلى ‎sald)‏ المتبقية. تم د
_ q ¢ —_ ‏مجم) في صورة مسحوق‎ TV) ‏جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان‎
MS(ESI+) m/z 431 (M+H)+, Rt= 1.91 minutes (method A)
Elemental Analysis for C22H21F3N402+0.1H20
Calcd. (%) C:61.13 H:4.94 N:12.96 o
Found.(%) C:60.93 H:4.91 N:12.71
Yo ‏المثال رقم‎
N-[2—(Trifluoromethyl)benzyl]-5—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-indazole-7-carboxamide ‏ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو‎ Ve : ‏في المثال رقم 9؛ باستخدام‎ ١ ‏الموصوف في الخطوة‎ 2~(trifluoromethyl)benzylamine instead of cyclohexylamine.
MS(ESI+) m/z 507 (M+H)+, Rt= 2.05 minutes (method A) ١١ ‏رقم‎ JE
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—-(methoxymethyl)-6-({[2- ١٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006 hydrochloride ]١ ‏الخطوة‎ [
Methyl 2-amino-3-[(methoxyacetyl)amino]benzoate ‏ملي لتر) تمت‎ ov) THE ‏جم) في‎ Y. +) methyl 2,3-diaminobenzoate ‏إلى محلول من‎ Yo (A ‏ملي‎ 5.0( N,N-diisopropylethylamine il) £Y4o
اج ‎q‏ — تم تقليب المحلول تحت التبريد بالثلج؛ واضافته مع ‎٠١8١٠( methoxyacetyl chloride‏ ملي لتر) في ‎٠١( THE‏ ملي لتر) على قطرات ببطء وتقليبه لمدة ؟ ساعات عند نفس درجة الحرارة. تمت إضافة خليط التفاعل مع بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous sodium‏ ‎cbicarbonate‏ وازالة ‎THF‏ تحت ضغط منخفض. © تمت إضافة المادة المتبقية مع بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous‏ ‎«sodium bicarbonate‏ واستخلاصها باستخدام ‎ethyl acetate‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎«anhydrous magnesium sulfate‏ وإزالة المذيب ‎aati solvent‏ ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على عمود ‎silica gel chromatography column‏ ‎chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎ToT)‏ جم) في صورةٌ مسحوق أصفر باهت. ‎[VY ‏الخطوة‎ [ ٠
Methyl 2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate
YA +) methyl 2—amino-3-[(methoxyacetyl)amino]benzoate Jiw ‏تمت إذابة‎ v0 ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏لتر)؛ وتم تسخين المحلول عند‎ eT) acetic acid ‏مجم) في حمض‎ acetic aes ‏ساعات مع التقليب. بعد تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إزالة‎ ‎saturated aqueous ‏ل8010. تمت إضافة المادة المتبقية مع بيكربونات صوديوم مائية مشبعة‎ ١
Jue ethyl acetate ‏تحت التبريد بالثلج؛ واستخلاصه باستخدام‎ sodium bicarbonate ‏تجفيفها على‎ brine ‏بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎ ‏تحت‎ solvent ‏وازالة المذيب‎ 30/0105 magnesium sulfate ‏كبريتات مغنيسيوم اللا مائية‎ ‏ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ) الحا مجم) في صورة مسحوق أصفر با هت.‎ ‎٠‏ [ الخطوة ؟] ‎Methyl 2—(methoxymethyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ تم الحصول على مركب العنوان ‎YVE)‏ مجم) في صورة مسحوق عديم اللون وفقا للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ؟ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : ‏د
_ q ‏أ‎ _ ‏مجم)‎ ٠ +) methyl 2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate : ‏بدلاً من‎ methyl 1H-benzimidazole—-4-carboxylate ]4 ‏الخطوة‎ [
Methyl 6-amino-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate © ثم الحصول على مركب العنوان ) ‎Y ٠ Y‏ مجم) في صورة مسحوق أصفر وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ؟ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : ‎methyl 2-(methoxymethyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ ‎YY)‏ مجم) ‎Ya‏ من ‎.methyl 6-nitro-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ [osha] ٠
Methyl 2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate ‏مجم) في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على‎ TAY) ‏تم الحصول على مركب العنوان‎ : ‏النحو الموصوف في الخطوة ؛ في المثال رقم ١؛ باستخدام‎ methyl 6-amino-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate Yo .methyl 6-amino-1H-benzimidazole-4-carboxylate ‏من‎ Ya ‏مجم)‎ You) [7 ‏الخطوة‎ [ 2-(Methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid ‎Y ٠‏ ثم الحصول على مركب العنوان 9 1 ‎Y‏ مجم) في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة © في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : ‏د
‎q 7 _‏ _ ‎methyl 2—(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ ‎YA)‏ ¥ مجم) ‎NEY‏ من:؛ ‎methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-‏ ‎4-carboxylate. ©‏ ] الخطوة ‎[V‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ إلى محلول من : ‎2—(methoxymethyl)-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]jcarbonyl}amino)-1H- ٠‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ ‎YOY)‏ مجم) في ‎DMF‏ )© ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎Y YA) HBTU‏ مجم) و ‎triethylamine‏ )10 ميكرو لتر). تمت إضافة الخليط مع ‎3-chloro-2-methylaniline‏ )07 ميكرو ‎(A‏ مع التقليب عند درجة ‎Sha‏ الغرفة؛ وتم تقليب الخليط طوال الليل. تم صب خليط التفاعل في ‎VO‏ بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎«saturated aqueous sodium bicarbonate‏ استخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎anhydrous magnesium‏ 56م وازالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض. تمت ‎AEs‏ المادة المتبقية على عمود ‎silica gel chromatography column chromatography‏ للحصول على : ‎N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6—-({[2- ٠‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎Al °)‏ مجم) في صورة مسحوق عديم اللون . ‎£Y4o‏
[ الخطوة ‎[A‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏0 تم تعليق : ‎N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ )110 مجم) تم الحصول عليه في الخطوة ‎١‏ في ‎eV) EtOH‏ لتر). تمت إضافة المعلق مع ١مولار‏ من ‎+.YY) hydrochloric acid‏ ملي لتر) وتقليبه للحصول على محلول متجانس ‎chomogeneous solution).‏ وازالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض. تم سحق المادة المتبقية في ‎acetate‏ الا610؛ جمعها ‎(mul fll‏ وتجفيفها للحصول على مركب العنوان ‎VV)‏ ‏مجم) في صورة مسحوق عديم اللون. ‎Rt= 2.41 minutes (method AMS (ESI+) m/z 517 (M+H) +‏ ( ‎Elemental Analysis for C25H20CIF3N403-HCI+1.0H20‏ ‎Caled. (%) C:52.55 H:4.06 N:9.81 Vo‏ ‎Found. (%) C:52.35 H:3.96 N:9.89‏ المثال رقم ‎١١‏ ‎2-Methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya acetyl chloride‏ من : ‎£Y40‏
_ q q —_ : ‏من‎ Ya methoxyacetyl chloride, and 2—(trifluoromethyl)benzylamine .3—chloro-2-methyl-aniline «MS (ESI+) m/z 521 (M+H) + (Rt=1.74 minutes (method A
Elemental Analysis for C25H18F6N402¢HCI+1.5H20 ‏هه‎ ‎Caled. (%) C:51.42 H:3.80 N:9.60
Found. (%) C:51.68 H:3.81 N:9.45 ١١ ‏رقم‎ JE
N-Cyclohexyl—-2-methyl-6—({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)- 1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء على النحو‎ methoxyacetyl ‏من‎ Ya acetyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏الموصوف في المثال رقم‎ .3—chloro-2-methylaniline ‏من‎ Ya cyclohexylamine (chloride
MS(ESI+) m/z 445 (M+H)+, Rt= 1.52 minutes (method A)
Ve ‏المثال رقم‎ ١
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-methyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء على النحو‎ methoxyacetyl ‏من‎ Ya acetyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏الموصوف في المثال رقم‎ Yo chloride £Y4o
ا ‎-١‏ ‎MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+, Rt= 2.10 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎Yo‏ ‎N-Cyclopentyl-2-methyl-6-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-‏ ‎1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‏© تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎40١‏ الخطوة 7 في المثال رقم ١٠؛‏ باستخدام ‎Ya acetyl chloride‏ من ‎NEY cyclopentylamine 3 «methoxyacetyl chloride‏ من ‎3—chloro-2-‏ ‎.methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 431 (M+H)+, Rt= 1.39 minutes (method A)‏ ‎٠‏ المثال رقم ‎١١‏ ‎N-Cyclobutyl-2-methyl-6-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-‏ ‎1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة ‎١7‏ في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎acetyl chloride‏ بدلاً من ‎cmethoxyacetyl chloride Yo‏ و ‎cyclobutyl‏ أمين ‎Ya‏ من : ‎3-chloro-2-methylaniline.‏ ‎MS(ESI+) m/z 417 (M+H)+, Rt= 1.29 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎VY‏ ‎N—(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-ethyl-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎£Y40‏
‎٠ \ —_‏ \ _ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض ‎ly‏ للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة ‎١7‏ في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya propionyl chloride‏ من ‎methoxyacetyl chloride‏ ‎MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Rt= 2.39 minutes (method A)‏ ‎o‏ المثال رقم ‎YA‏ ‎N-Cyclohexyl-2-ethyl-6—({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-‏ ‎1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎to)‏ الخطوة 7 في المثال رقم ‎VY)‏ باستخدام ‎propionyl chloride‏ بدلاً ‎٠‏ من ‎NEY cyclohexylamine ; «methoxyacetyl chloride‏ من ‎3—chloro-2-‏ ‎.methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 459 (M+H)+, Rt= 1.75 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎Va‏ ‎2-Ethyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎to)‏ الخطوة 7 في المثال رقم ‎VY)‏ باستخدام ‎propionyl chloride‏ بدلاً من ‎Ya 2~-(trifluoromethyl)benzylamine 5 imethoxyacetyl chloride‏ من : ‎3-chloro-2-methylaniline.‏ ‎MS(ESI+) m/z 535 (M+H)+, Rt= 1.96 minutes (method A) 9٠‏ المثال رقم ‎A)‏ ‏د
‎٠ \ —_‏ \ _ ‎N-Cyclohexyl-2-(methoxymethyl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة 7 في المثال رقم ‎VY)‏ باستخدام ‎Ya cyclohexylamine‏ © من ‎.3—chloro—2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+, Rt= 1.97 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎7١‏ ‎2—(Methoxymethyl)-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎Ve‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة ‎١7‏ في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام : ‎Yay 2~(trifluoromethyl)benzylamine‏ من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Rt= 2.12 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎YY‏ ‎2—-(Methoxymethyl)-N—(2-methylphenyl)-6—-({[2- ‘eo‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya ortho-toluidine‏ من : ‎3-chloro-2-methylaniline. ٠‏ ‎MS(ESI+) m/z 483 (M+H)+, Rt= 1.06 minutes (method 8(‏ ‎£Y40‏
‎٠ ".-‏ \ _ المثال رقم ‎YY‏ ‎2—(Methoxymethyl)—N—(4-methylphenyl)-6—-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏© تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو ‎3—chloro-2- ‏من‎ Ya para-toluidine ‏باستخدام‎ NY ‏الموصوف في المثال رقم‎ .methylaniline
MS(ESI+) m/z 483 (M+H)+, Rt= 1.06 minutes (method B)
Yi ‏المثال رقم‎ ‎N—(2-Chlorobenzyl)-2—(methoxymethyl)-6—-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006 hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء على النحو‎ : ‏من‎ Ya 2—chlorobenzylamine ‏باستخدام‎ VY ‏الموصوف في المثال رقم‎ ‎3—-chloro-2-methylaniline. ٠
MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt= 2.04 minutes (method A)
Yo ‏المثال رقم‎ 2—(Methoxymethyl)-N—(4-methylbenzyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide ‎hydrochloride ٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو‎ ‏من:‎ Yar 4-methylbenzylamine ‏باستخدام‎ VY ‏الموصوف في المثال رقم‎ ‎£Y40
_ \ ٠ _ 3-chloro-2-methylaniline.
MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Rt= 1.99 minutes (method A)
YU ‏المثال رقم‎
N-(4,4-Difluorocyclohexyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ه٠‎ hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو‎ s 4.4-difluorocyclohexylamine ‏باستخدام‎ ٠١ ‏الموصوف في المثال رقم‎ .3—chloro—2-methylaniline ‏من‎ Ya cyclohexylamine
MS(ESI+) m/z 511 (M+H)+, Rt= 1.88 minutes (method A) I
YY ‏المثال رقم‎
N—(4-tert-Buthylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6—-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‎Yo‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم ‎١‏ باستخدام ‎Ya 4-tert-butylaniline‏ من ‎3-chloro—2-‏ ‎.methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 525 (M+H)+, Rt= 1.63 minutes (method B)‏ المثال رقم 778 ‎2—(Methoxymethyl)-N-[4—(trifluoromethyl)phenyl]-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006 hydrochloride ‎£Y40
مج \ _ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Yau 1 —amino—4-(trifluoromethyl)benzene‏ من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 537 (M+H)+, Rt= 1.39 minutes (method B)‏ ‎o‏ المثال رقم ‎Ya‏ ‎N—-(2,4-Dimethylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو ‎٠‏ الموصوف في المثال رقم ‎NY‏ باستخدام ‎Ya 2,4-dimethylaniline‏ من -3-001020-2 ‎.methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z497 (M+H)+, Rt= 1.24 minutes (method B)‏ المثال رقم ‎7.١‏ ‎N—(2-Chloro-4-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎2-chloro-4-methylaniline‏ بدلاً من : ‎3-chloro-2-methylaniline.‏ ‎MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt= 1.42 minutes (method B) 9٠‏ المثال رقم ‎YY‏ ‎£Y40‏
‎٠ h —_‏ \ _ ‎N—(3,4-Dimethylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو 0 الموصوف في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya 3,4-dimethylaniline‏ من ‎3—chloro-2-‏ ‎.methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Rt= 1.22 minutes (method B)‏ ‎Jad‏ رقم ‎YY‏ ‎N—(3-Chloro-4-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya 3—chloro—4-methylaniline‏ من : ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt= 1.46 minutes (method B) yo‏ المثال رقم ‎YY‏ ‎N—-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‎Ye.‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق رمادي وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم ١١؛‏ باستخدام ‎Ya 5-aminoindan‏ من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 509 (M+H)+, Rt= 2.36 minutes (method A)‏ ‎£Y40‏
ل ‎-١ ٠‏ المثال رقم 4 ؟ ‎2-(Methoxymethyl)-N-(5,6,7,8—tetrahydronaphthalen—1-yl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏0 تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في : ‏من‎ NEY 5,6,7,8-tetrahydro—1-naphthylamine ‏باستخدام‎ VV ‏المثال رقم‎ .3—chloro-2-methylaniline
MS(ESI+) m/z 523 (M+H)+, Rt= 2.44 minutes (method A) yo ‏المثال رقم‎
N—(2-Fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006 : ‏تم تقليب محلول تقليب من‎ 2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid. ‎Yeo‏ في ‎LY) THE‏ لتر) تحت التبريد بالثلج؛ إضافته مع كمية حفزية ‎catalytic amount‏ من ‎(DMF‏ ثم تمت إضافة ‎V.V) oxalyl chloride‏ ميكرو ‎(A‏ ساعة ‎(ay‏ تمت إضافة خليط التفاعل مع ‎oxalyl chloride‏ إضافي ‎V.Y)‏ ميكرو ‎(A‏ وتقليبه لساعة أخرى إضافية؛ وازالة العناصر المتطايرة ‎volatile elements‏ تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎THF‏ (؟ ملي لتر)؛ وتمت إضافة ‎A.A) 2-fluoroaniline‏ ميكرو لتر) و ‎١١( triethylamine‏ ‎Yo‏ ميكرو_لتر) بالتتابع؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة واضافته مع بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous sodium bicarbonate‏ واستخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ ‎£Y4o
م ‎٠‏ \ _ تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ باستخدام المحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎canhydrous magnesium sulfate‏ وتركيزها. تم سحق المادة المتبقية في ‎diethyl ether n-hexane‏ للحصول على مركب العنوان ‎YY)‏ مجم) في صورة مسحوق عديم اللون. ‎MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+, Rt= 2.14 minutes (method A) °‏ ‎Jad‏ رقم 7 ‎2—(Methoxymethyl)—N—(2-methoxypheny)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو ‎٠‏ الموصوف في الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام ‎Ya ortho-anisidine‏ من ‎.3—chloro—-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 499 (M+H)+, Rt= 2.07 minutes (method A)‏ ‎Jad‏ رقم ١؟‏ ‎2—(Methoxymethyl)—N—(4-methoxypheny)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة 7 في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎para-anisidine‏ بدلاً من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 499 (M+H)+, Rt= 1.96 minutes (method A)‏ ‎٠١‏ _ المثال رقم ‎YA‏ ‎N—(3-Bromo-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎£Y40‏
‎٠ q —_‏ \ _ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة ‎١7‏ في المثال رقم ‎VY)‏ باستخدام ‎3-bromo-2-‏ ‎Ya methylaniline‏ من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Rt= 2.45 minutes (method A)‏ ‎o‏ المثال رقم ‎Ya‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylbenzyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف ‎٠‏ في الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام : ‎Ya 3-chloro—2-methylbenzylamine‏ من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt= 2.19 minutes (method A)‏ المثال رقم 4 ‎N—-(2,6-Difluorophenyl)-2—(methoxymethyl)-6—-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم ‎(VO‏ باستخدام ‎2,6-difluoroaniline‏ بدلاً من ‎.2—fluoroaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 505 (M+H)+, Rt= 1.94 minutes (method A)‏ المثال رقم 69 ‎N-(3-Cyano-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2- ٠‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006‏ ‎£Y40‏
=« \ \ _ إلى محلول من : ‎N—(3-bromo-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ (المثال رقم ‎AG) (YA‏ مجم) في ‎v.80) DMF‏ ملي ‎o Al‏ تمت إضافة ‎Zinc cyanide‏ (محتوى ‎IAT fo)‏ مجم). بعد نزع الغاز » ثمتث إضافة الخليط مع : ‎«(axe AA) tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ وتقليبه عند ‎٠٠١‏ م ‎١4 sad‏ ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل مع ماء مثلج؛ واستخلاصه باستخدام ‎Jue ethyl acetate‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎canhydrous magnesium sulfate‏ وازالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط ‎٠‏ منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على كروماتوجراف الطبقة الرقيقة التحضيري ‎preparative‏ ‎thin-layer chromatography‏ - للحصول على مركب العنوان ‎VE)‏ مجم) في صورة مسحوق ‎MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+, Rt= 1.02 minutes (method 8( ‎67 ‏رقم‎ Jud 2—(Methoxymethyl)-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-N—{[3— ح٠٠‎ (trifluoromethyl)pyridin—-2-ylJmethyl}-1H-benzimidazole-4-carboxamide ‎dihydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو‎ : ‏باستخدام‎ VY ‏الموصوف في المثال رقم‎ 2-(aminomethyl)-3—(trifluoromethyl)pyridine instead of 3-chloro-2- ٠ methylaniline.
MS(ESI+) m/z 552 (M+H)+, Rt= 1.86 minutes (method A) £Y4o
-١١١-
EY ‏المثال رقم‎
N—(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو‎ © الموصوف في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎2-chloro—6-methylaniline‏ بدلاً من: ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt= 2.35 minutes (method A)‏ المثال رقم 4 6 2—(2-Amino-2-oxoethyl)-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006 hydrochloride ]١ ‏الخطوة‎ [ : ‏تمت إضافة‎
Methyl 2-(2—amino—-2-oxoethyl)-6-nitro-1H-benzimidazole-4- ١ ‏مجم) ببطء على أجزاء إلى‎ YY) potassium nitrate ‏تحت التبريد بالثلج؛‎ 138 : ‏محلول تقليب من‎ sill ‏(مُحضر على‎ methyl 2-(cyanomethyl)—1H-benzimidazole—4-carboxylate ‏مجم) في حمض كبريتيك مركز‎ YYT) (VEVATAY ‏الموصوف في براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ ‎conc. sulfuric 80600 | ٠‏ )© ملي لتر)ء وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تم صب خليط التفاعل في ثلج؛ ومعالجته ب ‎alkyl‏ باستخدام ؟ عياري من محلول ماثي ‎aqueous solution‏ من ‎aqueous sodium hydroxide sodium hydroxide‏ ‎£Y40
-١١"- ‏بالتتابع‎ ethyl acetate ‏طبقة‎ Jue ‏تم‎ .ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ 0 anhydrous ail ‏تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا‎ brine ‏باستخدام ماء والمحلول الملحي‎ ‏تحت ضغط منخفض. تم غسل المادة المتبقية‎ solvent ‏وإزالة المذيب‎ magnesium sulfate ‏مجم).‎ YEY) ‏ترشيحها وتجفيفها للحصول على مركب العنوان‎ (MeOH ‏باستخدام‎ ‎[Vv ‏الخطوة‎ [ ©
Methyl 6-amino—2—(2-amino-2-oxoethyl)-1H-benzimidazole—-4- carboxylate ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في‎ : ‏باستخدام‎ VY ‏الخطوة ؛ في المثال رقم‎ methyl 2-(2—amino—-2-oxoethyl)-6-nitro-1H-benzimidazole-4- 1. : ‏من‎ Ya carboxylate methyl 2-(methoxymethyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate ]١ ‏الخطوة‎ ]
Methyl 2—(2—amino-2-oxoethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate ٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق برتقالي اللون وفقاً للإجراء على النحو‎ : ‏الموصوف في الخطوة ؛ في المثال رقم ١؛ باستخدام‎ methyl 6-amino—2—(2-amino-2-oxoethyl)-1H-benzimidazole—-4- : ‏من‎ Ya carboxylate methyl 6-amino—-1H-benzimidazole-4-carboxylate. Y. ]4 ‏الخطوة‎ [ د
-١- 2—(2-Amino-2-oxoethyl)-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)- 1H-benzimidazole-4-carboxylic acid ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق بني وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في‎ : ‏الخطوة © في المثال رقم ٠؛ باستخدام‎ methyl 2-(2-amino-2-oxoethyl)-6—-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate : ‏من‎ Ya methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole- 4-carboxylate. [0 ‏الخطوة‎ [ ٠ 2—(2-Amino-2-oxoethyl)-N—-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء على النحو‎ : ‏باستخدام‎ VY ‏في المثال رقم‎ ١ ‏الموصوف في الخطوة‎ VO 2—(2-amino-2-oxoethyl)-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyljcarbonyl}amino)- 1H-benzimidazole-4-carboxylic acid : ‏بدلاً من‎ 2—(methoxymethyl)-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid. ٠
MS(ESI+) m/z 530 (M+H)+, Rt= 1.86 minutes (method A) £Y40
-2؟١١-‏ المثال رقم م ‎2-(2-Amino-2-oxoethyl)-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏8 ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام : ‎2—(2-amino-2-oxoethyl)-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyljcarbonyl}amino)-‏ ‎1H-benzimidazole-4-carboxylic acid‏ بدلاً من : 2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- ٠ benzimidazole—4-carboxylic acid, and 2-(trifluoromethyl)benzylamine .3—chloro-2-methylaniline ‏بدلاً من‎
MS(ESI+) m/z 564 (M+H)+, Rt= 1.72 minutes (method A) £7 ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-1-methyl-6—({[2- eo (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide ]١ ‏الخطوة‎ [
Methyl ~~ 1-methyl-6—({[2(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole-4-carboxylate : ‏إلى محلول من‎ - ٠ £Y40
اج \ \ — ‎methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-‏ ‎4-carboxylate‏ ‏( المثال رقم )0 الخطوة 4) ‎YAY)‏ مجم) في ‎THF‏ )0 ملي لتر)ء؛ تمت إضافة ‎Yo f+) NaH‏ مجم) ببطء تحت التبريد بالثلج؛ وتم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎Vo‏ دقيقة وبصورة © إضافية عند درجة حرارة الغرفة ‎١ sad‏ ساعة. تم أيضاً تقليب خليط التفاعل تحت التبريد بالتلج؛ ‎cud‏ إضافته مع ‎AY) methyl iodide‏ ميكرو لتر) ببطء؛ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة خليط التفاعل ‏ مع كلوريد أمونيوم ‎Sk‏ مشبع ‎saturated aqueous‏ ‎cammonium chloride‏ واستخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organiclayer ٠‏ بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي 5010©6؛ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎canhydrous magnesium sulfate‏ وازالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎A)‏ 7 مجم) في صورة مسحوق عديم اللون . [ الخطوة ‎[V‏ ‎1-Methyl-6-({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- ١‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة © في المثال رقم ‎:١‏ ‎methyl 1-methyl-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxylate ٠‏ بدلاً من : د
-١١- methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole- 4-carboxylate. ‏الخطوة ؟]‎ ]
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)—1-methyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ه٠‎ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام : ‎1-methyl-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ : ‏من‎ Ya ٠٠١ 2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid.
MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+, Rt= 1.44 minutes (method B) 697 ‏المثال رقم‎ ١٠ح ‎N-Cyclohexyl-1-methyl-6—({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}jamino)-‏ ‎1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم 87 باستخدام ‎Ya cyclohexylamine‏ من : ‎.3—chloro-2-methylaniline‏
MS(ESI+)m/z 445(M+H)+ ٠
EA ‏المثال رقم‎ £Y40
-١١١/- 1-Methyl-N-[2—(trifluoromethyl\)benzyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو‎ : ‏بدلاً من‎ 2—(trifluoromethyl)benzylamine ‏الموصوف في المثال رقم 476 ؛ باستخدام‎ 3-chloro-2-methylaniline. o
MS(ESI+) m/z 521 (M+H)+, Rt= 1.06 minutes (method B) £9 ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro—-2-methylphenyl)-1-ethyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في‎ .methyl 100106 ‏من‎ Yay ethyl iodide ‏المثال رقم £7 باستخدام‎
MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Rt= 2.53 minutes (method A)
Oe ‏المثال رقم‎
N-Cyclohexyl-1-ethyl-6—({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino) - 1H-benzimidazole—4-carboxamide ١٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو‎ «methyl iodide ‏من‎ Ya ethyl iodide ‏الموصوف في المثال رقم 87« باستخدام‎ .3—chloro—2-methylaniline ‏من‎ Ya cyclohexylamine ‏و‎ ‎MS(ESI+) m/z 459 (M+H)+, Rt= 2.14 minutes (method A) 0) ‏المثال رقم‎ Yo £Y40
‎-١١ 6‏ ‎1-Ethyl-N-[2—(trifluoromethyl\)benzyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في المثال رقم 87 باستخدام ‎Ya ethyl iodide‏ من ‎methyl iodide‏ و: ‎Yay 2~(trifluoromethyl)benzylamine ©‏ من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 535 (M+H)+, Rt= 2.28 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎oy‏ ‎N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-methyl-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole—4-carboxamide‏ ‏0 [ الخطوة ‎]١‏ ‎6—-Bromo-2-methyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid‏ إلى محلول من ‎S-bromo-3-hydroxyanthranilic acid‏ (مُحضر على النحو الموصوف في ‎Med.
Chem., 1999, 34,729‏ .ل ‎(ase £40) Eur.‏ في ‎١( xylene‏ 7 ملي لتر)؛ تمت ‎١‏ إضافة ‎(A 98 Yio) triethylamine (il 4S.
YYo) acetyl chloride‏ و ‎١7١( pyridinium p-toluenesulfonate‏ مجم)؛ وتم تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة ‎A‏ ‏ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه ب ‎cethyl acetate‏ غسلها بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي ©0010؛ وتجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎anhydrous‏ ‎cmagnesium sulfate‏ وازالة المذيب 5017801 تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية ‎٠‏ على عمود ‎silica gel chromatography column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎£VY)‏ مجم). [ الخطوة ‎[V‏ ‏د
-١١- 6-Bromo—-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-1,3-benzoxazole—4- carboxamide
VY) 6-bromo-2-methyl-1,3-benzoxazole-4—-carboxylic acid ‏إلى محلول من‎
VV +) triethylamine ‏مجم) و‎ Y£Y) HBTU ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة‎ Y) DMF ‏مجم) في‎ ‏ميكرو لتر) وتقليبه‎ 76( 3—chloro—2-methylaniline ‏ميكرو لتر). تمت إضافة الخليط مع‎ © ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب خليط التفاعل في ماء مثلج واستخلاصه باستخدام‎ ‏بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي‎ ethyl acetate ‏طبقة‎ Jue ‏الا610. تم‎ 41686 ‏وازالة‎ canhydrous magnesium sulfate asl ‏تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا‎ +6 silica gel ‏المادة المتبقية على عمود‎ dan ‏تحت ضغط منخفض. تمت‎ solvent ‏المذيب‎ ‏مجم)‎ OF) ‏للحصول على مركب العنوان‎ chromatography column chromatography ٠ ‏في صورة مسحوق أبيض.‎ ‏الخطوة ؟]‎ [
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-methyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole—4-carboxamide ‏.تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في‎ ٠5 : ‏الخطوة ؟ في المثال رقم 7؛ باستخدام‎ 6-bromo—N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-1,3-benzoxazole—4- ethyl 5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7- ‏من‎ Yu carboxamide .carboxylate
MS(ESI) m/z 488 (M+H)+, Rt= 1.96 minutes (method B) Y. oy ‏المثال رقم‎ 2-Methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole—4-carboxamide £Y40
=« \ \ _ [ الخطوة ‎]١‏ ‎6-Bromo-2-methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-1,3-benzoxazole-4-‏ ‎carboxamide‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء على النحو الموصوف في © الخطوة ‎١‏ في المثال رقم 57؛ باستخدام ‎2~-(trifluoromethyl)benzylamine‏ بدلاً من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‏] الخطوة ‎[Y‏ ‎2-Methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole—4-carboxamide‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ؟ في المثال رقم 7؛ باستخدام : ‎6-bromo—-2-methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-1,3-benzoxazole-4-‏ ‎Yu carboxamide‏ من ‎ethyl 5-bromo-2,3-dihydro—1-benzofuran-7-‏ ‎.carboxylate‏ ‎MS(ESI) m/z 522 (M+H)+, Rt= 2.49 minutes (method A) yo‏ المثال رقم ‎o¢‏ ‎N—(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-ethyl-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole—4-carboxamide‏ ‏[ الخطوة ‎]١‏ ‎6—-Bromo-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Y.‏ ‎£Y40‏
-١؟١-‏ تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎oY‏ باستخدام ‎Ya propionyl chloride‏ من ‎.acetyl chloride‏ ] الخطوة ‎[Y‏ ‎6-Bromo—-N-(3—chloro-2-methylphenyl)-2-ethyl-1,3-benzoxazole—4-‏ ‎carboxamide o‏ تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة 7 في المثال رقم ‎oY‏ باستخدام ‎Ya 6-bromo-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid‏ من : ‎6—bromo-2-methyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid.‏ ] الخطوة ؟] ‎٠‏ -2]))-6- الا2-81- ( الا0 | الإ3-00100-2-0091)-لا ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole—4-carboxamide‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ؟ في المثال رقم 7؛ باستخدام : ‎6-bromo-N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-‏ ‎Yu carboxamide Vo‏ من ‎ethyl 5-bromo-2,3-dihydro—1-benzofuran-7-‏ ‎.carboxylate‏ ‎MS(ESI) m/z 502 (M+H)+, Rt= 2.29 minutes (method B)‏ المثال رقم ده ‎N—(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-ethoxy—-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ [ الخطوة ‎]١‏ ‎£Y40‏
-١؟؟-‎
Methyl 2—-ethoxy—-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate methyl 2—-ethoxy—1H-benzimidazole-4-carboxylate ‏إلى محلول تم تقليبه من‎ ‏مجم) في‎ Ove ) J. Med. Chem., 1993, 36, 21 82) ‏(مُحضر على النحو الموصوف في‎ potassium nitrate ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة‎ ©) conc. sulfuric acid ‏حمض كبريتيك مركز‎
Y.0 ‏مجم) على أجزاء تحت التبريد بالثلج؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ YVO) 0 aqueous ‏باستخدام محلول مائي‎ alkyl ‏ساعة. تم صب خليط التفاعل في الثلج؛ معالجته ب‎ «aqueous sodium hydroxide solution sodium hydroxide ‏من‎ 5007 واستخلاصه باستخدام ‎Jue ethyl acetate‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎anhydrous magnesium‏ ‎sulfate | ٠‏ وازالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان )090 مجم) في صورة مسحوق أبيض. [V ‏الخطوة‎ [
Methyl 6—amino-2-ethoxy-1H-benzimidazole-4-carboxylate ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء على النحو ‎١‏ الموصوف في الخطوة ؟ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : : ‏من‎ Ya methyl 2-ethoxy—-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate methyl 6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate. ]١ ‏الخطوة‎ ]
Methyl 2-ethoxy—6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylate 7٠. تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ؛ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : د
ضف ‎methyl 6-amino—2-ethoxy-1H-benzimidazole—-4—-carboxylate‏ بدلا من: ‎methyl 6—amino-1H-benzimidazole-4-carboxylate.‏ ] الخطوة £[ ‎2-Ethoxy—-6—-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid °‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة © في المثال رقم ٠؛‏ باستخدام : ‎methyl . 2-ethoxy—-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxylate‏ ‎Ya ٠٠١‏ من : ‎methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-‏ ‎4-carboxylate.‏ ‏[ الخطوة 0[ ‎N—(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-ethoxy—-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ا في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام : ‎2-ethoxy—6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ ‎Ya ١‏ من : ‎£Y40‏
-١"؛-‎ 2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid.
MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt= 1.72 minutes (method B) 255 ‏المثال رقم‎ 2-Ethoxy—-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—-({[2- © (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في‎ 3—chloro-2- ‏من‎ Ya 2—(trifluoromethyl)benzylamine ‏المثال رقم 00 باستخدام‎ .methylaniline
MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Rt= 1.32 minutes (method B) Ye ov ‏المثال رقم‎
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2—(1-chloro-2-methylpropan-2-yl)-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- carboxamide ‎٠5‏ .تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في ‎JE‏ رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya 3-chloro-2,2-dimethylpropionyl chloride‏ من ‎methoxyacetyl chloride‏ ‎MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Rt= 2.75 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎oA‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-6—-({[2- ٠٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006 hydrochloride ‎£Y40
اج \ \ — [ الخطوة ‎]١‏ ‎Methyl 2-(chloromethyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة بصورة طفيفة مسحوق أصفر وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎AY‏ المثال رقم ١؛‏ باستخدام : ‎methyl 2-(chloromethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate ©‏ (مُحضر على النحو الموصوف في الطلب_ الدولي رقم ‎Yu (VeTEV Your‏ من ‎methyl 1H-‏ ‎.benzimidazole-4-carboxylate.‏ ‏] الخطوة ‎[Y‏ ‎Methyl 2-[(dimethylamino)methyl]-6-nitro—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxylate ٠‏ إلى محلول من : ‎YY) methyl 2-(chloromethyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ مجم) في ‎acetonitrile‏ )¥ ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎١‏ مولار من محلول ‎[dimethylamine‏ ‎VY) MeOH‏ ملي لتر)؛ وتم تقليب الخليط عند ‎Av‏ م طوال الليل. ‎Vo‏ ثمت إزالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض» وتمت تنقية المادة المتبقية على ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎TA)‏ مجم) في صورة بصورة طفيفة مادة صلبة صفراء. [ الخطوة ؟] ‎Methyl 6-amino-2-[(dimethylamino)methyl]-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxylate 7٠.‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صفراء غير متبلرة ‎yellow amorphous‏ وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة 7 في المثال رقم 3 باستخد ‎a‏ : ‎£Y40‏
-١1- methyl 2-[(dimethylamino)methyl]-6-nitro—1H-benzimidazole—4- .methyl 6-nitro-1H-benzimidazole-4-carboxylate ‏من‎ Ya carboxylate ] الخطوة £[
Methyl 2-[(dimethylamino)methyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate ه٠‎ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ؛ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : methyl 6-amino-2-[(dimethylamino)methyl]-1H-benzimidazole-4- .methyl 6-amino-1H-benzimidazole-4-carboxylate ‏من‎ Ya carboxylate [0 ‏الخطوة‎ [ ٠ 2-[(Dimethylamino)methyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxylic acid تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صفراء غير ‎yellow amorphous slic‏ وفقاً ‎Vo‏ للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ‎fo}‏ في المثال رقم 3 باستخد ‎a‏ : methyl 2-[(dimethylamino)methyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate بدلاً من methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole- 4-carboxylate ٠ ] الخطوة 7[ £Y40
-١؟١/-‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في‎ : ‏باستخدام‎ VY ‏الخطوة ا في المثال رقم‎ © 2-[(dimethylamino)methyl]-6-({[2- (trifluoromethyl) phenyl]carbonyl}amino)— 1H-benzimidazole-4-carboxylic acid ‏بدلاً من‎ 2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid ٠٠
MS(ESI+) m/z 530 (M+H)+, Rt= 1.54 minutes (method A) 09 ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methylpropyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ٠١ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في‎ .methoxyacetyl chloride ‏من‎ Ya isovaleryl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏المثال رقم‎
MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Rt= 1.95 minutes (method B)
Teddy ‏المثال‎ ‎2—(2-Methylpropyl)-N-[2—(trifluoromethyl\benzyl]-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride £Y40
-١ YA- ‏للإجراء على النحو الموصوف في‎ ly ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض‎ ‏ال11610«*7/8081؛ و:‎ chloride ‏من‎ Ya isovaleryl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏المثال رقم‎ .3—chloro-2-methylaniline ‏من‎ Yay 2~(trifluoromethyl)benzylamine
MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Rt= 1.20 minutes (method B) 1١ ‏المثال رقم‎ o tert—Butyl 3—-{4-[(3—chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}azetidine- 1-carboxylate تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء5 على النحو ‎٠‏ الموصوف في الخطوات ‎١‏ إلى ‎١7‏ في المثال رقم ‎VM)‏ باستخدام : ‎1-(tert-butoxycarbonyl)azetidine—3—carbonyl chloride‏ (مُحضر على النحو ‏الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 10707714) بدلاً من ‎methoxyacetyl chloride‏ ‎MS(ESI+) m/z 628 (M+H)+, Rt= 1.87 minutes (method 8( ‎TY ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-[(methylamino)methyl]-6—-({[2- ‘eo ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide ‎dihydrochloride ‎]١ ‏الخطوة‎ [ ‎Methyl 2—{[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-6-nitro-1H- benzimidazole—-4-carboxylate ٠ ‏إلى محلول من : ‎£Y40
-4؟١-‏ ‎methyl 2—(chloromethyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ (المثال رقم ‎0A‏ الخطوة ‎VY) )١‏ مجم) في ‎Y) acetonitrile‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة 7460 من محلول ‎YY) methylamine /MeOH‏ .+ ملي لتر)؛ وتم تقليب الخليط عند ‎Ae‏ م لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إزالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض. تمت إضافة المادة المتبقية مع ‎cele‏ واستخلاصها © باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ باستخدام المحلول الملحي ‎brine‏ ‏تجفيفها على كبريتات مغينسيوم اللامائية ‎emagnesium sulfate anhydrous‏ وتركيزها. تمت إذابة المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ‎TA)‏ مجم) في ‎THE‏ لا مائي ‎eV)‏ لتر)؛ تمت إضافة ‎triethylamine‏ (9_ميكرو_لتر) إلى المحلول. تمت إضافة ‎Di-tert-butyl‏ ‎dicaronate‏ (١؟١‏ ميكرو لتر) إلى المحلول مع التقليب تحت التبريد بالتثلج لمدة ؟ ساعات. ‎Yo‏ تمت إضافة خليط التفاعل مع الماء؛ واستخلاصه باستخدام ‎acetate‏ الا610. تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ _باستخدام المحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على المغنيسيوم اللا مائي ‎anhydrous magnesium‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على ‎asec‏ كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان (4 © مجم) في صورة بصورة طفيفة مادة صفراء غير متبلرة ‎yellow amorphous‏ . ‎١٠‏ [ الخطوة ‎[VY‏ ‎ 6-amino—-2—{[(tert—butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-1H-‏ الإاطاعانا ‎benzimidazole-4-carboxylate‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة ‎33k‏ صفراء غير متبلرة ‎yellow amorphous‏ وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة 7 في المثال رقم 3 باستخدام : ‎methyl 2—{[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-6-nitro-1H- ٠‏ ‎benzimidazole—-4-carboxylate‏ ‎Ya‏ من ‎.methyl 6-nitro-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ ] الخطوة ‎]١‏ ‏م1
١».
Methyl 2—{[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate yellow slic ‏صفراء غير‎ sale ‏بصورة طفيفة‎ Hoa ‏تم الحصول على مركب العنوان في‎ : ‏وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة ؛ في المثال رقم ١؛ باستخدام‎ amorphous methyl 6-amino-2—{[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-1H- ‏هد‎ ‎benzimidazole—-4-carboxylate ‎.methyl 6-amino-1H-benzimidazole-4-carboxylate ‏من‎ Yay [£ ‏الخطوة‎ ] 2—{[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylic ٠ acid ‏وفقاً‎ yellow amorphous ‏صفراء غير متبلرة‎ 33k ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة‎ : a ‏في المثال رقم 3 باستخد‎ fo} ‏للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة‎ methyl 2—{[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate ٠ ‏بدلاً من‎ methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole- 4-carboxylate [0 ‏الخطوة‎ [
N—-(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[(methylamino)methyl]-6—-({[2- ٠٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006 dihydrochloride £Y40
-١1- : ‏ثم الحصول على‎ 2—{[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl} -N—(3-chloro-2- methylphenyl)-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxamide : ‏مجم) وفقاً للإجراء على النحو الموصوف في الخطوة 7 في المثال رقم ١١؛ باستخدام‎ 9( © 2—{[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxylic acid : ‏بدلاً من‎ 2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- ٠ benzimidazole—4-carboxylic acid
TFA ‏المتبقية مع‎ sald) ‏ملي لتر). تمت إضافة‎ V) methylene chloride ‏تمت إذابة هذا في‎ ‏ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل مع التلج‎ ١.5 Badd ‏ملي لتر) تحت التبريد بالثلج؛ وتقليبها‎ .5( «saturated aqueous sodium bicarbonate ‏ثم بيكربونات صوديوم مائية مشبعة‎ ‎Veo‏ واستخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام المحلول ‎dbrine ald)‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم اللا مائية ‎anhydrous magnesium‏ ‎sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت ‎En‏ المادة ‎dada)‏ على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على: ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(methylamino)methyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ ‏ملي لتر)؛‎ ٠ °) MeOH ‏مجم) في صورة مسحوق أصفر بصورة طفيفة. تمت إذابة هذا في‎ °) ‏)؛ وتركيزه للحصول على مركب‎ EQY) hydrochloric acid ‏مولار من‎ ١ ‏معالجته باستخدام‎ ‏العنوان )© مجم) في صورة مسحوق أصفر بصورة طفيفة.‎ ‏د
١©7-
MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt= 1.55 minutes (method A) المثال رقم 17 {4-[(3—Chloro—-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl}methyl acetate o ]١ ‏[الخطوة‎
Methyl 2—[(acetyloxy)methyl]-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate إلى محلول من ‎methyl 2-(chloromethyl)-6-nitro-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxylate‏ (المثال رقم ‎0A‏ الخطوة ‎)١‏ )49 مجم) في ‎١( DMF‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎VV) 8001000 acetate ٠‏ مجم)؛ وتم تقليب الخليط عند ‎5٠‏ م لمدة 7 ساعات. تمت إضافة خليط ‏التفاعل مع الماء ‎(lial‏ واستخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ ‏باستخدام المحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎anhydrous‏ ‎column ‏وتركيزها. تمت تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف‎ magnesium sulfate ‎chromatography‏ للحصول على مركب العنوان )10 مجم) في صورة مسحوق عديم اللون. ‎١٠‏ [الخطوة ‎[Y‏ ‎Methyl 2—[(acetyloxy)methyl]-6—amino—1H-benzimidazole—4-carboxylate ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‏الخطوة في المثال رقم ٠؛‏ باستخدام : ‎methyl 2-[(acetyloxy)methyl]-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate : ‏من‎ Ya ١ ‎methyl 6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate. ‏[الخطوة ؟] ‎£Y40
ال ‎١‏ ‎Methyl 2-[(acetyloxy)methyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة ‎chia‏ باهتة غير متبلرة ‎pale yellow‏ ‎amorphous‏ وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ؛ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : ٠ه ‎methyl 2-[(acetyloxy)methyl]-6-amino-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ بدلاً من : ‎methyl 6—amino-1H-benzimidazole-4-carboxylate.‏ [الخطوة £[ ‎2—(Hydroxymethyl)-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxylic acid ٠٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة © في المثال رقم ٠؛‏ باستخدام : ‎methyl 2-[(acetyloxy)methyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ ‎Ya Vo‏ من : ‎methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-‏ ‎4-carboxylate.‏ ‏[الخطوة 0[ ‎{4-[(3—Chloro—-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}methyl ٠‏ ‎acetate‏ ‎£Y40‏
-١4- : ‏تم تقليب خليط من‎ 2—(hydroxymethyl)—6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid methylene chloride— ‏لتر) في‎ 5 Sw £4) N,N-diisopropylethylamine 5 ‏مجم)‎ © +) ‏ميكرو لتر)؛‎ V4) acetyl chloride ‏ملي لتر) تحت التبريد بالثلج؛ إضافته مع‎ Y) THF (1:1) © ‏من محلول مائي‎ 7 ٠١ ‏وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب خليط التفاعل في‎ ‏تم فصل‎ .ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ «al citric acid aqueous solution ‏تجفيفها على كبريتات‎ brine ‏وغسلها بالمحلول الملحي‎ corganic layer ‏الطبقة العضوية‎ ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت‎ c@nhydrous magnesium sulfate ‏مغنيسيوم لا مائية‎ triethylamine 5 ‏مجم)‎ 10) HBTU ‏ملي لتر)؛ واضافتها مع‎ ¥) DMF ‏إذابة المادة المتبقية في‎ ٠ 3—chloro—2- ‏وتقليبها عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الخليط مع‎ oA ‏ميكرو‎ YE) ‏ميكرو لتر) وتقليبه طوال الليل. تم صب خليط التفاعل في ماء مثلج؛‎ V1) methylaniline ‏بالتتابع‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎ Jue ‏تم‎ .ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ anhydrous ‏تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا مائية‎ brine ‏والمحلول الملحي‎ ole ‏باستخدام‎ ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض.‎ «magnesium sulfate Yo column ‏المتبقية التي تم الحصول عليها على عمود كروماتوجراف‎ sald) dan ‏تمت‎ ‏للحصول على مركب العنوان )1 مجم) في صورة مسحوق عديم اللون.‎ chromatography
MS(ESI+) m/z 545 (M+H)+, Rt= 2.41 minutes (method A) 14 ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl]-6—-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006 hydrochloride £Y4o
١+0 ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏مُحضر كما تم‎ ( (2R)-tetrahydro-2-furancarbonyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎methoxyacetyl chloride ‏من‎ Ya (VATEY [Ye oT ‏وصفه في الطلب الدولي رقم‎
MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Rt= 2.56 minutes (method A)
Elemental Analysis for C27H22CIF3N403-HCI+1.5H20 ©
Calcd. (%) C:53.48 H:4.32 N:9.24
Found.(%) C:53.26 H:4.17 N:9.19 ‏المثال رقم‎ 2-[(2R)-Tetrahydrofuran—2-yl]-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏مُحضر كما تم‎ ( (2R)-tetrahydro-2-furancarbonyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‏و:‎ cmethoxyacetyl chloride ‏من‎ Ya (VATEY [Ye oT ‏وصفه في الطلب الدولي رقم‎ .3—chloro-2-methylaniline ‏من‎ Yay 2~(trifluoromethyl)benzylamine
Rt= 2.25 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 577 (M+H) + ١١ 17 ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[(2S)-tetrahydrofuran—-2-yl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride £Y40
-١٠35- ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏مُحضر كما تم‎ ( (2S)-tetrahydro-2-furancarbonyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎methoxyacetyl chloride ‏من‎ Ya (VATEY [Ye oT ‏وصفه في الطلب الدولي رقم‎
Rt= 2.56 minutes (method ( ‏كال‎ (ESI+) m/z 543 (M+H) +
Tv ‏المثال رقم‎ o 2-[(2S)-Tetrahydrofuran—2-yl]-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏مُحضر كما تم‎ ( (2S)-tetrahydro-2-furancarbonyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ٠ ‏و:‎ cmethoxyacetyl chloride ‏من‎ Ya (VATEY [Ye oT ‏وصفه في الطلب الدولي رقم‎ .3—chloro-2-methylaniline ‏من‎ Yay 2~(trifluoromethyl)benzylamine
Rt= 2.25 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 577 (M+H) + 148 ‏المثال رقم‎ 2—(1-Acetylazetidin-3-yl)-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2- ٠٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006 hydrochloride : ‏إلى محلول من‎ tert-butyl 3—-{4-[(3—chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—-1H-benzimidazole-2- ٠٠ anyl}azetidine—1-carboxylate £Y40
لا ‎1١‏ ‏(المتال رقم ‎(sae 04) (TY‏ في ‎_١( methylene chloride‏ ملي ‎(al‏ تمت إضافة ‎thioanisole‏ )+ © ميكرو لتر). تمت إضافة الخليط مع ‎١( TRA‏ ملي لتر) تحت التبريد بالثلج؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات. تم صب خليط التفاعل في بيكربونات صوديوم ‎4k‏ مشبعة ‎saturated aqueous sodium bicarbonate‏ واستخلاصه باستخدام ‎Jue ethyl acetate ©‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام المحلول ‎brine alll‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎canhydrous magnesium sulfate‏ وازالة المذيب 1 تحت ضغط منخفض. تم سحق المادة المتبقية في ‎«n—hexane/ethyl acetate‏ وتم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفها للحصول على : ‎2—-(azetidin-3-yl)-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎TA)‏ مجم). تمت إذابة هذا في ‎١( THE‏ ملي لتر)؛ واضافته مع ‎YY) pyridine‏ ميكرو لتر)؛ وتم تقليب الخليط تحت التبريد بالثلج. تمت إضافة الخليط على قطرات مع ‎V.V) acetyl chloride‏ ميكرو لتر)؛ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات. تم صب خليط التفاعل في ماء مثلج؛ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate Vo‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام المحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا ‎«anhydrous magnesium sulfate iil‏ وإزالة المذيب ‎solvent‏ ‏تحت ضغط منخفض. ‏ تمت ‎Aan‏ المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column‏ ‎chromatography‏ للحصول على : ‎2—(1-acetylazetidin-3-yl)-N—(3—chloro-2-methylphenyl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎V0)‏ مجم). ‎cd‏ إذابة هذا في ‎v0) MeOH‏ ملي لتر)؛ معالجته باستخدام ‎١‏ مولار من ‎chydrogen chloride/MeOH‏ وتركيزه للحصول على مركب العنوان )0.0 مجم) في صورة مسحوق رمادي بصورة طفيفة. ‎MS(ESI+) m/z 570 (M+H)+, Rt= 1.98 minutes (method A)‏ ‎£Y4o‏
حم ‎-١‏ ‏المثال رقم 15 ‎tert-Butyl ~~ (25)-2—{4-[(3—-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}pyrrolidine‏ ‎1-carboxylate‏ ‏0 تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في خطوات ‎١‏ إلى ‎١‏ في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام : ‎tert-butyl (28)-2—(chlorocarbonyl)pyrrolidine—1-carboxylate‏ ( مُحضر كما تم وصفه في 2011 ,18 ,2007 ‎(Tetrahedron Asymmetry,‏ بدلاً من ‎methoxyacetyl‏ ‎chloride‏
MS(ESI+) m/z 642 (M+H)+, Rt= 2.77 minutes (method A) Ye
Ve ‏المثال رقم‎ tert-Butyl (2R)-2—{4-[(3—-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl}pyrrolidine— 1-carboxylate ‎٠5‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في خطوات ‎١‏ إلى ‎١‏ في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام : ‎tert-butyl (2R)-2—(chlorocarbonyl)pyrolidine—1—carboxylate‏ ( مُحضر كما تم وصفه في : ‎Tetrahedron Asymmetry‏ 182007 .2011 ) بدلاً من ‎methoxyacetyl chloride‏ ‎MS(ESI+) m/z 642 (M+H)+, Rt= 2.77 minutes (method A) Y.
VY ‏المثال رقم‎ ‏م
-١٠384-
N—(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide dihydrochloride : ‏إلى محلول من‎ tert-butyl ~~ (28)-2-{4-[(3-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6—-({[2- © (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-2- yl}pyrrolidine—1-carboxylate ‏من‎ whet ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة‎ Y) ethyl acetate ‏مجم) ( المثال رقم 14( في‎ YT) ‏ملي لتر)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ Y) hydrogen chloride/ethyl acetate ‏محلول‎ ‏إلى خليط التفاعل؛ تم جمع نواتج الترسيب؛‎ N-HEXANE ‏الغرفة لمدة ¥ ساعتين. تمت إضافة‎ ٠ ‏مجم) في صورة مسحوق أصفر باهت.‎ Yo) ‏وتجفيفها للحصول على مركب العنوان‎
Rt= 1.65 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 542 (M+H) +
YY ‏رقم‎ Jad
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[(2S)—-1-methylpyrrolidin-2-yl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ : ‏إلى محلول من‎
N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]-6—-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide ‏من مائي محلول‎ 7# TA ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة‎ ١.4( MeOH ‏مجم) في‎ Yo) (VY ‏المثال رقم‎ ( ‏ميكرو لتر)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ 7.7( aqueous formaldehyde solution Y. ‏مجم)؛ وتقليبه لمدة ؟‎ V+) 2-picoline borane ‏الغرفة طوال الليل. تمت إضافة الخليط مع‎ ‏تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على عمود‎ solvent ‏ساعات؛ إزالة المذيب‎ £Y40
=« ¢ \ _ كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎VY)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎(ESI+) m/z 556 (M+H) +‏ كاا (/ ‎Rt= 1.67 minutes (method‏ المثال رقم ‎YY‏ ‎2-[(28)-1-Acetylpyrrolidin-2-yl]-N—(3—chloro-2-methylphenyl)-6—-({[2- ©‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ إلى محلول من : ‎N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]-6—-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎٠‏ ( المثال رقم ‎YT) (VY‏ مجم) في محلول ‎THE‏ )0+ ملي ‎o A‏ تمت إضافة ‎VY) pyridine‏ ميكرو لتر)؛ وتم تقليب الخليط تحت التبريد بالثلج. تم تشكيل الخليط مع ‎acetyl chloride‏ (5.1 ميكرو ‎of A‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل مع الماء المتلج؛ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic‏ ‎layer‏ باستخدام المحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎anhydrous‏ ‎sulfate Yo‏ 1890651000 وازالة المذيب 5017801 تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎Vo)‏ ‏مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎MS(ESI+) m/z 584 (M+H)+, Rt= 2.26 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎Vi‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[(2-methoxyethoxy)methyl]-6—({[2- ٠‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006‏ ‎hydrochloride‏ ‎£Y4o‏
-١5١- ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ methoxyacetyl ‏من‎ Yay 2-(methoxyethoxy)acetyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎chloride ‎MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Rt= 2.43 minutes (method A)
Yo ‏المثال رقم‎ ©
N-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2—(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏مُحضر كما تم‎ ( 3-methoxy-2,2-dimethylpropanoyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ٠ methoxyacetyl ‏من‎ Ya (Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, 74, 1695 ‏وصفه في‎ chloride
MS(ESI+) m/z 559 (M+H)+, Rt= 2.82 minutes (method A)
V1 ‏رقم‎ Jad 2-tert—Butyl-N—(3—-chloro—2-methylphenyl)-6-({[2- ٠٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ methoxyacetyl chloride ‏من‎ Ya pivaloyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Rt= 3.03 minutes (method A) 9٠
YY ‏المثال رقم‎ £Y40
-١157- 2-tert—Butyl-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino) -N—{[3- (trifluoromethyl)pyridin—-2-ylJmethyl}-1H-benzimidazole-4-carboxamide dihydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال © رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya pivaloyl chloride‏ من ‎chloride‏ ال/116100«*7/8081؛ و: 3—chloro-2- ‏من‎ NAY 2-(aminomethyl)—-3—(trifluoromethyl)pyridine .methylaniline
MS(ESI+) m/z 564 (M+H)+, Rt= 2.39 minutes (method A)
VA ‏رقم‎ Jad
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2—(2-ethoxyethyl)-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎3-ethoxy-propionylchloride‏ ( مُحضر كما .تم وصفه في ‎ho‏ 83077508 بدلاً من ‎.methoxyacetyl chloride‏
MS(ESI+) m/z 545 (M+H)+, Rt= 2.69 minutes (method A)
Va ‏رقم‎ Jad
N—-(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(ethoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxamide hydrochloride ٠ £Y40
EAL
‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏مُحضر كما تم وصفه في براءة الاختراع‎ ( ethoxyacetyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎.methoxyacetyl chloride ‏بدلاً من‎ )71078/٠٠04 ‏الأمريكية رقم‎
MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt= 2.77 minutes (method A)
A ‏المثال رقم‎ o 2—(Ethoxymethyl)-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-N—{[3- (trifluoromethyl)pyridin—-2-ylJmethyl}-1H-benzimidazole-4-carboxamide dihydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال ‎٠‏ رقم ‎VY‏ باستخدام ‎ethoxyacetyl chloride‏ ( مُحضر كما تم وصفه في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎Yay (FA YA[Y rg‏ من ‎chloride‏ ال11610«*7/8021؛ و: 3—chloro-2- ‏من‎ Vay 2-(aminomethyl)—-3—(trifluoromethyl)pyridine .methylaniline
MS(ESI+) m/z 566 (M+H)+, Rt= 2.18 minutes (method A)
AY ‏المثال رقم‎ ve
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methoxyethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال ‎٠‏ رقم ‎VY‏ باستخدام ‎NEY methoxypropionyl chloride‏ من ‎.methoxyacetyl chloride‏
MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt= 2.58 minutes (method A) المثال رقم ‎AY‏ د
-١562-
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—(2,2-dimethylpropyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ .methoxyacetyl chloride ‏من‎ Ya tert-butylacetyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ©
MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Rt= 3.25 minutes (method A)
AY ‏المثال رقم‎
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ methoxyacetyl chloride ‏من‎ Ya cyclopropanecarbonyl chloride ‏باستخدام‎ «VY ‏رقم‎ ‎MS(ESI+) m/z 513 (M+H)+, Rt= 2.91 minutes (method A)
AE ‏المثال رقم‎ ve
N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methylpentan-2-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ : ‏مُحضر كما تم وصفه في‎ ( 2,2-dimethylpentanoyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ٠ .methoxyacetyl chloride ‏بدلاً من‎ (J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1518
MS(ESI+) m/z 557 (M+H)+, Rt= 3.16 minutes (method B) £Y40
— \ ¢ ‏اج‎ ‎Ao ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(1-methylcyclopropyl)-6—-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ 0 ‏مُحضر كما تم وصفه‎ ( I-methyl-cyclopropanecarbonyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎.methoxyacetyl chloride ‏من‎ Vay (TAIY/Y vd ‏في الطلب الدولي رقم‎
MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Rt= 3.16 minutes (method A)
Elemental Analysis for C27H22CIF3N402-HCI+1.0H20
Calcd. (%) C:55.78 H:4.33 N:9.64 A
Found.(%) C:55.48 H:3.94 N:9.63
AT ‏المثال رقم‎ 2—-tert-Butyl-N—(3-chloro-4-methylphenyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxamide hydrochloride ٠١ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏ال/116100«*7/8081؛ و:‎ chloride ‏من‎ NEY pivaloyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎.3—chloro-2-methylaniline ‏من‎ Ya 3-chloro—4-methylaniline
MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Rt= 2.83 minutes (method B)
AY) ‏المثال‎ Y. £Y40
-١57- 2-tert-Butyl-N—(3-chloro—-2-methylphenyl)-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonylJamino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ]١ ‏[الخطوة‎ ‎Methyl 6—amino-2-tert-butyl-1H-benzimidazole-4-carboxylate © ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في‎ ‏من‎ Ya pivaloyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏إلى الخطوة ؛ في المثال رقم‎ ١ ‏الخطوة‎ ‎.١ ‏في الخطوة‎ methoxyacetyl chloride [Y ‏[الخطوة‎ ‎2-tert-Butyl-6-{[2,5—dichlorophenyl]carbonyllamino}-1H-benzimidazole- ٠ 4-carboxylic acid ‏تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في الخطوة ؛ و الخطوة © في‎ : ‏باستخدام‎ ٠ ‏المثال رقم‎ : ‏من‎ Ya methyl 6-amino—2-tert-butyl-1H-benzimidazole-4-carboxylate methyl 6—amino—-1H-benzimidazole—4-carboxylate, and 2,5- ٠١ .2—(trifluoromethyl)benzoyl chloride ‏من‎ Ya dichlorobenzoyl chloride ‏[الخطوة ؟]‎ 2-tert-Butyl-N—(3-chloro—-2-methylphenyl)-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonylJamino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في الخطوة 7 والخطوة 4 في‎ : ‏باستخدام‎ OY ‏المثال رقم‎ £Y40
A a 2-tert-Butyl-6-{[2,5—dichlorophenyl]carbonyllamino}-1H-benzimidazole- 4-carboxylic acid : ‏بدلاً من‎ 2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid. ©
MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Rt= 2.97 minutes (method B)
AN ‏رقم‎ JE) 2-tert-Butyl-N—(3-chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonylJamino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراءات التي تم وصفها في‎ : ‏باستخدام‎ VY ‏والخطوة + في المثال رقم‎ V ‏الخطوة‎ ‎2-tert-Butyl-6-{[2,5—dichlorophenyl]carbonyllamino}-1H-benzimidazole- ‎4-carboxylic acid : ‏من‎ Ya Vo 2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid, and 3—-chloro—4-methylaniline .3—chloro-2-methylaniline ‏بدلاً من‎
MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Rt= 3.05 minutes (method B) 89 ‏المثال رقم‎ Y £Y40
م ‎-١‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في خطوات ‎١‏ إلى 7 في المثال رقم فا باستخدام -1 ‎(trifluoromethyl)cyclopropanecarbonyl chloride ©‏ (مُحضر كما تم وصفه في الطلب .methoxyacetyl chloride ‏من‎ Ya )77 777/7٠ ‏الدولي رقم‎
MS(ESI+) m/z 581 (M+H)+, Rt= 3.15 minutes (method A) 9. ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1-methyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ ]١ ‏[الخطوة‎ ‎2—(Methoxymethyl)—1-methyl-6-({[2- ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxylic acid : ‏تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم £7 باستخدام‎ ٠5 methyl 2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate : ‏بدلاً من‎ methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole- .4-carboxylate ٠ [Y ‏[الخطوة‎ ‎£Y40
-4؟١-‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1-methyl-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ا في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام : ‎2-(methoxymethyl)-1-methyl-6-({[2- ©‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxylic‏ ‎acid‏ ‏بدلاً من : ‎2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxylic acid ٠٠‏ ‎MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt= 2.58 minutes (method A)‏ ‎JE‏ رقم ‎9١‏ ‎N-(2-Chlorobenzyl)-2-(methoxymethyl)-1-methyl-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ا في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام : ‎2—(methoxymethyl)-1-methyl-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxylic‏ ‎acid‏ ‎Ya ١‏ من : ‎2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ ‎£Y40‏
_ \ OW — .3—chloro-2-methylaniline ‏من‎ Ya 2—chloro benzylamine
MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt= 2.25 minutes (method A)
AY ‏المثال رقم‎ 6—{[(2—Chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ه٠‎ hydrochloride ]١ ‏[الخطوة‎ ‎6-Amino-N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2—-(methoxymethyl)-1H- ‎benzimidazole—4-carboxamide : ‏إلى معلق من‎ ٠ methyl 2-(methoxymethyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate lithium ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة‎ VY +) MeOH ‏جم) في‎ £.A) (7 ‏رقم ١٠؛ الخطوة‎ JEAN) ‏وماء (4 © ملي لتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ g)¢.07) hydroxide hydrate ‏ببطء إلى خليط‎ 172070001016 acid ‏ع من‎ ١ ‏ساعة. تحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة‎ ١١ ‏لمدة‎ : ‏إلى حوالي 7. تم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفه للحصول على‎ pH ‏التفاعل لتعديل‎ Yo £.1) 2-(methoxymethyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylic acid 2-(methoxymethyl)-6-nitro-1H-benzimidazole-4- : ‏جم). إلى محلول من‎ ‏تمت إضافة‎ (aah. YY) HBTU ‏ملي لتر)ء‎ 4+) DMF ‏في‎ (aa£.7) carboxylic acid ‏و:‎ (paY.) 4) triethylamine ‎(af. + V) 3—chloro-2-methylaniline | ٠‏ بالتتابع؛ وتم تقليب المحلول ‎YA sad‏ ساعات. تم صب خليط التفاعل في بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous sodium‏ ‏د
‎o \ —_‏ \ _ 41636 وتقليبه لمدة ‎١‏ ساعة. تم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وغسله بالتتابع باستخدام ماء و ‎ethyl acetate‏ للحصول على : ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-nitro-1H-‏ ‎benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎fo}‏ ) 7 جم ( في صورة مسحوق أصفر با هت. إلى محلول من : ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-nitro-1H- ‎benzimidazole-4-carboxamide ‎+ platinum ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة )7 من‎ ٠١3١ ؛:١(‎ THF- MeOH ‏في‎ (aa V.Y)
Degussa type 017105 ( activated carbon Lisi ‏-كربون‎ copper ‏من نحاس‎ Tool) ‎RW) | ٠‏ (؛١٠‏ جم). تم تقليب الخليط تحت جو من ‎hydrogen‏ )¥ ضغط جوي) لمدة ؛ ساعات. المحفز تم فصل بالترشيح؛ و تم تركيز ‎BL)‏ الأصلي. تم غسل ‎sold)‏ الصلبة المتبقية باستخدام ‎ethyl acetate‏ للحصول على : ‎6-amino-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-‏ ‎benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎Vo‏ ) ).0 جم) في صورة مسحوق أصفر با هت. [الخطوة ‎[V‏ ‎6—{[(2-Chloro-6-fluorophenyl)carbonyllJamino}-N-(3—-chloro-2-‏ ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‎: ‏إلى محلول من‎ - ٠ 6-amino-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H- benzimidazole-4-carboxamide ‎£Y4o
‎o \ —‏ \ — )£4 مجم) في ‎V) THF‏ ملي ‎o Al‏ تمت إضافة ‎Y¢) N,N-diisopropylethylamine‏ ميكرو لتر)؛ وتم تقليب الخليط تحت التبريد بالثتلج. تمت إضافة الخليط مع ك: ‎YE) 2-chloro—6-fluorobenzoyl chloride‏ مجم)؛ وتقليبه لمدة ؟ ساعات. تمت إضافة خليط التفاعل مع بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous sodium‏ ‎(bicarbonate ©‏ واستخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ ‏باستخدام المحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎anhydrous‏ ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على : ‎6—{[(2—-chloro—-6-fluorophenyl)carbonyllamino}-N-(3—chloro-2— ٠ methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ‏ملي لتر)؛ معالجته باستخدام ؛ ع من‎ Y) ethyl acetate ‏مجم). تمت إذابة هذا في‎ 00) ‏مكافئ). تم جمع ناتج الترسيب بالترشيح؛ وتجفيفه‎ 1. Y) hydrogen chloride/ethyl acetate . ‏للحصول على مركب العنوان ) 2 مجم) في صورة مسحوق أبيض‎ ‎Rt= 2.39 minutes (method ‏كان زط‎ (ESI+) m/z 501 (M+H) + Yo
AY ‏المثال رقم‎ 6—{[(2—Chloro—4—fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2- methylphenyl)-2-methoxymethyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ‎Ye.‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر با ‎Cad‏ وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في الخطوة ‎AY‏ المثال رقم ‎(AY‏ باستخدام ‎Ya 2—chloro—4-fluorobenzoyl chloride‏ من ‎.2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride‏ ‎£Y4o
الج \ — ‎MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Rt= 2.40 minutes (method A)‏ المتال رقم 94 ‎6—{[(2—Chloro-5—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2-‏ ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎hydrochloride ©‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة 7 في المثال رقم ‎AY‏ باستخدام ‎Ya2—chloro—5-fluorobenzoyl chloride‏ من : ‎.2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride‏ ‎Rt= 2.41 minutes (method A)«:MS (ESI+) m/z 501 (M+H) +‏ ‎A‏ المثال رقم 0 ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2-chlorophenyl)carbonyllamino}-2-‏ ‎(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة 7 في المثال رقم ‎(AY‏ باستخدام ‎Yau 2—chlorobenzoyl chloride‏ من : ‎.2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride ٠١‏ ‎Rt= 2.36 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 483 (M+H) +‏ ‎JE‏ رقم 97 ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-6-{[(2—chloropyridin-3-‏ ‎yl)carbonyllamino}-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎hydrochloride ٠‏ ‎£Y40‏
‎o ¢ —‏ \ — تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ؟ في المثال رقم 97؛ باستخدام ‎2—chloronicotinoyl chloride‏ بدلاً من : ‎2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride.‏ ‎MS(ESI+) m/z 484 (M+H)+, Rt= 2.16 minutes (method A)‏ ‎o‏ المثال رقم ‎ay‏ ‎6—{[(2-Bromophenyl)carbonylJamino}-N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2- ‎(methoxymethyl)—-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ : ‏بدلاً من‎ 2-bromobenzoyl chloride ‏باستخدام‎ (AY ‏الخطوة ؟ في المثال رقم‎ ‎2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride. ٠٠
Rt= 2.39 minutes (method ( ‏كال‎ (ESI+) m/z 527 (M+H) + 978 ‏رقم‎ JE)
N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino}- 2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole—4-carboxamide hydrochloride ‏5 تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎AY‏ المثال رقم ‎(AY‏ باستخدام ‎Ya 2,6-dichlorobenzoyl chloride‏ من : ‎2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride.‏ ‎MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt= 2.46 minutes (method A)‏ المتال رقم 94 ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino}- ٠ 2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ‎£Y40
— 00 \ — تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎AY‏ المثال رقم ‎(AY‏ باستخدام ‎Ya 2,5-dichlorobenzoyl chloride‏ من : ‎2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride.‏ ‎MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt= 2.54 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎١٠١‏ ‎6—{[(2—Chloro-3—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2-‏ ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎٠‏ الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎AY‏ باستخدام ‎Ya 2-chloro-3-fluorobenzoyl chloride‏ من : ‎2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride.‏ ‎MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Rt= 2.43 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎٠١١‏ ‎6—{[(2-Chloro-3,6—difluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2-‏ ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎AY‏ باستخدام ‎Ya 2-chloro-3,6-difluorobenzoyl chloride‏ من ‎.2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride ٠‏ ‎Rt= 2.46 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 519 (M+H) +‏ ‎£Y4o‏
‎o 1-‏ \ — المثال رقم ‎٠١٠١‏ ‎6—{[(2-Bromo—6-chlorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2-‏ ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏0 تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في
‏الخطوة ؟ في المثال رقم 97؛ باستخدام ‎2-chloro—6-bromobenzoyl chloride‏ ( مُحضر كما تم ‎diay‏ في الطلب ‎all‏ رقم ‎Ya )١74575/7008‏ من ‎2-chloro—6-‏ ‎fluorobenzoyl chloride‏ ‎Rt= 2.50 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 561 (M+H) +‏
‎VY ‏المثال رقم‎ ٠ 6—{[(2-Bromo—6-fluorophenyl)carbonyllamino}-N-(3—chloro-2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride : ‏إلى محلول من‎
‎6-amino-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H- yo benzimidazole—4-carboxamide ‏مجم):‎ 17) HBTU ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة‎ V.0) DMF ‏مجم) في‎ 04) 2-bromo-6-fluorobenzoic acid ‏ميكرو لتر) و‎ ٠ ١( N,N-diisopropylethylamine ‏ساعة. تم صب خليط‎ YE ‏مجم) بدوره؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ TA)
‎«saturated aqueous sodium bicarbonate axis ‏التفاعل في بيكربونات صوديوم مائية‎ ٠ ‏0198016؛ غسلها‎ layer ‏تم فصل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ ‏تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا مائية‎ brine ‏بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي‎
‏د
ل ‎o‏ \ — ‎canhydrous magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على : ‎6—{[(2-bromo-6-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2-‏ ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‏© (١؛‏ مجم). تمت إذابة هذا في ‎Y) ethyl acetate‏ ملي لتر)؛ معالجته باستخدام ؛ ع من ‎Y) hydrogen chloride/ethyl acetate‏ .1 مكافئ). تم جمع ناتج الترسيب بالترشيح؛ وتجفيفه للحصول على مركب العنوان ) ‎Y¢‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض . ‎Rt= 2.44 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 545 (M+H) +‏ المثال رقم ‎Vet‏ ‎N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-6-{[(2—chloro-6—- ٠‏ ‎methylphenyl)carbonylJamino}-2-(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎VV‏ باستخدام ‎Vay 2—chloro-6-methylbenzoic acid‏ من : ‎2-bromo-6-fluorobenzoic acid. ٠‏ ‎MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Rt= 2.44 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎٠١‏ ‎N—(3-Chloro—2-methylphenyl)-6-{[(2—chloro—4-‏ ‎methylphenyl)carbonylJamino}-2-(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide hydrochloride Y.‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎VV‏ باستخدام ‎Vay 2—chloro-4-methylbenzoic acid‏ من : ‎£Y4o‏
_ \ o ‏م‎ ‎2-bromo-6-fluorobenzoic acid.
MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Rt= 2.47 minutes (method A)
Vol ‏رقم‎ JE 6—{[(5-Bromo—2-chlorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ه٠‎ hydrochloride ‏للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ Bay ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض‎ : ‏من‎ Vay 5-bromo-2-chlorobenzoic acid ‏باستخدام‎ VV ‏رقم‎ ‎2-bromo-6-fluorobenzoic acid
MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Rt= 2.62 minutes (method A) I ٠١١ ‏المثال رقم‎ 6—{[(2-Bromo—5-chlorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ 5 : ‏من‎ Ya 2-bromo-5-chlorobenzoic acid ‏باستخدام‎ ٠٠١١ ‏رقم‎ ‎2—-bromo-6-fluorobenzoic acid
MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Rt= 2.63 minutes (method A) ٠١ ‏المثال رقم‎ £Y40
‎o q —‏ \ — ‎N—(3-Chloro—2-methylphenyl)-6-{[(2—chloro-5-‏ ‎methylphenyl)carbonylJamino}-2-(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎٠١‏ باستخدام ‎Ya 2-chloro-5-methylbenzoic acid‏ من : ‎2-bromo-6-fluorobenzoic acid.‏ ‎Rt= 2.54 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 497 (M+H) +‏ المثال رقم ‎Ved‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[5-methyl-2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎«VY‏ باستخدام ‎Vay 5-methyl-2~(trifluoromethyl)benzoic acid‏ من : ‎2-bromo-6-fluorobenzoic acid.‏ ‎Rt= 2.59 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 531 (M+H) + ١١‏ ‎Jd)‏ رقم ‎١٠١١‏ ‎6—({[2,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]lcarbonyl}amino)-N—-(3—chloro-2-‏ ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎٠٠١‏ باستخدام ‎Ya 2,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid‏ من : ‎£Y40‏
_ \ ‏أ‎ «= 2—-bromo-6-fluorobenzoic acid
Rt= 2.76 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 585 (M+H) + ١١١ ‏رقم‎ Jal 6—({[2,4-Bis(trifluoromethyl)phenyl]lcarbonyl}amino)-N—-(3—chloro-2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ه٠‎ hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ : ‏من‎ Ya 2,4-bis(trifluoromethyl)benzoic acid ‏باستخدام‎ ٠٠١ ‏رقم‎ ‎2-bromo-6-fluorobenzoic acid.
Rt= 2.80 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 585 (M+H) + ٠ ١١١ ‏رقم‎ Jal
N—(3-Chloro—2-methylphenyl)-6-({[5—fluoro-2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2—(methoxymethyl)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ 5 : ‏من‎ Vay 5-fluoro-2~(trifluoromethyl)benzoic acid ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎2-bromo-6-fluorobenzoic acid.
Rt= 2.68 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 535 (M+H) + ١١١ ‏المثال رقم‎ £Y40
-١61-
N—(3-Chloro—2-methylphenyl)-6-({[2—chloro-6- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2—(methoxymethyl)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال : ‏من‎ Vay 2-chloro—6—(trifluoromethyl)benzoic acid ‏باستخدام‎ VV ‏رقم‎ © 2-bromo-6-fluorobenzoic acid.
Rt= 2.76 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 551 (M+H) + المثال رقم ‎١١6‏
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-6-[({2-chloro-5-[2—(propan-2- yloxy)ethoxy]phenyl}carbonyl)amino]-2—(methoxymethyl)-1H- ٠ benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride تحت جو من ‎cargon‏ تمت إضافة ‎VTA) potassium tert-butoxide‏ مجم) إلى محلول من ‎VVY) 2-isopropoxyethanol‏ ميكرو لتر) في ‎٠.5( NMP‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط عند ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ إضافته مع ‎AY) 2—chloro—5-fluorobenzoic acid‏ ‎١5‏ مجم)؛ ثم تقليبه عند ‎٠١0‏ م لمدة ؛ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل على حمام ثلج؛ واضافته مع ‎ele‏ ثم تحويله إلى حمض باستخدام ‎١‏ ع من ‎hydrochloric acid‏ واستخلاصه باستخدام ‎.ethyl acetate ‏تم فصل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ غسلها بالمحلول الملحي ‎brine‏ وتجفيفها على ‏كبريتات مغنيسيوم لا ماثية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط ‎٠‏ منخفض للحصول على ‎2—chloro—5-[2—(propan-2-yloxy)ethoxylbenzoic acid‏ ‏خام. ‏ تمت إذابة هذا في ‎Y) DMF‏ ملي لتر)ء إضافته مع ‎1١( HATU‏ مجم -لارلا ‎: ‏ميكرو لتر) و‎ Y4) diisopropylethylamine ‏د
-7؟١-‏ ‎6-amino-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxamide‏ ‏)0 مجم) بهذا الترتيب؛ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم صب خليط التفاعل في بيكربونات صوديوم مائية ‎«saturated aqueous sodium bicarbonate Axis‏ © واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم فصل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ غسلها بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎canhydrous magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على : ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[({2-chloro-5-[2~(propan-2- 1.‏ ‎yloxy)ethoxy]phenyl}carbonyl)amino]-2—(methoxymethyl)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxamide‏ ‏))£ مجم) في صورة مسحوق أبيض. تمت إذابة هذا في ‎ethyl acetate‏ (7 ملي لتر)؛ معالجته باستخدام ؛ ع من ‎V.Y) hydrogen chloride/ethyl acetate‏ مكافئ). تم جمع ناتج ‎١٠‏ الترسيب بالترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان ‎YA)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎Rt= 3.14 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 585 (M+H) +‏ المثال رقم ‎١٠١٠‏ ‎6-({[2-Chloro-5-(2-ethoxyethoxy)phenyljcarbonyl}amino)-N-(3-chloro-‏ ‎2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎hydrochloride ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم 6١؛‏ باستخدام ‎Ya 2—-ethoxyethanol‏ من ‎.2—-isopropoxy ethanol‏ د
-١1-
Rt= 2.71 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 571 (M+H) + ١١6 ‏رقم‎ JE 6—({[2-Chloro-5-(3-methoxypropyl)phenyl]carbonyl}amino)-N—(3—chloro- 2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride © ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ ‏مُحضر‎ ( 2-chloro-5-(3-methoxypropyl)benzoic acid ‏المثال رقم + )¢ باستخدام‎ 2-1010 ‏من-‎ NEY (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 2204 ‏تم وصفه في‎ WS .6—fluorobenzoic acid
MS(ESI+) m/z 555 (M+H)+, Rt= 2.73 minutes (method A) I ١١١7 ‏المثال رقم‎ 6—({[5—(3-tert-Butoxy—-1—propynyl)-2—chlorophenyl]carbonyl}amino)-N- (3—chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ 5 5-(3~tert-butoxy—1-propynyl)-2—chlorobenzoic acid ‏المثال رقم ¥ + )¢ باستخدام‎ 2-bromo-6-fluorobenzoic acid ‏من‎ Ya )6 ‏(المثال المرجعي رقم‎
Rt= 3.17 minutes (method ( ‏كال‎ (ESI+) m/z 593 (M+H) +
VIA ‏رقم‎ Jal 6—({[5—(3-tert-Butoxypropyl)-2—chlorophenyl]carbonyl}amino)-N-(3- ٠ chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- carboxamide hydrochloride £Y40
-١16- ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏(المثال‎ 5—(3-tert-butoxypropyl)-2-chlorobenzoic acid ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎.2-bromo-6-fluorobenzoic acid ‏من‎ Ya (V ‏المرجعي رقم‎
Rt= 3.28 minutes (method ( ‏كال‎ (ESI+) m/z 597 (M+H) + ١١6 ‏المثال رقم‎ 0 6—({[2-Chloro-5—(3-hydroxy—-3-methylbutyl)phenyl]carbonyl}amino)-N- (3—chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ 2—chloro-5—(3-hydroxy-3-methylbutyl)benzoic acid ‏باستخدام‎ VF ‏المثال رقم‎ ٠ 2-bromo-6-fluorobenzoic acid ‏من‎ Ya (A ‏(المثال المرجعي رقم‎
Rt= 2.64 minutes (method ( ‏كال‎ (ESI+) m/z 569 (M+H) + ١١73١ ‏المثال رقم‎ 6—({[2-Chloro—5—(ethoxymethyl)phenyl]carbonyl}amino)-N—(3-chloro-2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ )١ ‏(المثال المرجعي رقم‎ 2—chloro-5-(ethoxymethyl)benzoic acid ‏رقم ¥ + )¢ باستخدام‎ .2-bromo-6-fluorobenzoic acid ‏بدلاً من‎
Rt= 2.52 minutes (method ( ‏كال‎ (ESI+) m/z 541 (M+H) + ١١١ ‏المثال رقم‎ ٠ £Y40
-١10- 6-[({2-Chloro-5-[(2-ethoxyethoxy)methyllphenyl}carbonyl)amino] -N-(3- chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏(المثال‎ 2-chloro-5-[(2-ethoxyethoxy)methyl]benzoic acid ‏باستخدام‎ ٠0١ ‏رقم‎ © .2-bromo-6-fluorobenzoic acid ‏من‎ Ya (Y ‏المرجعي رقم‎
Rt= 2.51 minutes (method /( ‏كاا‎ (ESI+) m/z 585 (M+H) + ١١7 ‏رقم‎ Jal 6—({[2-Chloro-5—-(2-cyclopropylethyl)phenyl]carbonyl}amino) -N—(3- chloro—2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- ٠ carboxamide ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏(المثال المرجعي‎ 2-chloro-5-(2-cyclopropylethyl)benzoic acid ‏باستخدام‎ ٠٠١7 ‏رقم‎ ‎.2-bromo-6-fluorobenzoic acid ‏رقم 4) بدلاً من‎
Rt= 2.92 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 551 (M+H) + ١١ ١١7 ‏المثال رقم‎
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-6—({[2—chloro-5-(2- phenylethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2-(methoxymethyl)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ٠ ‏(المثال المرجعي رقم‎ 2-chloro—5—(2-phenylethyl)benzoic acid ‏باستخدام‎ ٠٠١7 ‏رقم‎ ‎.2-bromo-6-fluorobenzoic acid ‏من‎ Yau (° £Y40
-١11-
MS(ESI+) m/z 587 (M+H)+, Rt= 2.98 minutes (method A) ١١4 ‏رقم‎ Jal
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxamide hydrochloride © ]١ ‏[الخطوة‎
Methyl 2—cyclopentyl-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوات ‎١‏ إلى ؟ في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya cyclopentanecarbonyl chloride‏ من ‎methoxyacetyl chloride ٠‏ [V ‏[الخطوة‎ 6-Amino-N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-1H- benzimidazole—4-carboxamide تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر وققاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎Yo‏ الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎(AY‏ باستخدام : : ‏من‎ Ya methyl 2—cyclopentyl-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate methyl 2-(methoxymethyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate [الخطوة ؟]
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ hydrochloride £Y4o
-١197/- ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ : ‏الخطوة ؟ في المثال رقم 97؛ باستخدام‎ 6-amino—-N—(3~-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-1H- : ‏من‎ Ya benzimidazole-4-carboxamide 6-amino-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H- ‏ه‎ ‎benzimidazole-4-carboxamide, and 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride .2—chloro-6-fluorobenzoyl chloride ‏من‎ Ya
Rt= 3.21 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 541 (M+H) + ‘Yo ‏المثال رقم‎
N—-(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-6-{[(2,5- ٠ dichlorophenyl)carbonylJamino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ : ‏الخطوة ؟ في المثال رقم 97؛ باستخدام‎ 6-amino-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-1H- yo : ‏من‎ Ya benzimidazole-4-carboxamide 6-amino-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H- benzimidazole—-4—-carboxamide, and 2,5-dichlorobenzoyl chloride .2—chloro-6-fluorobenzoyl chloride ‏من‎ Ya
MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Rt= 3.32 minutes (method A) 9٠ ١١76 ‏رقم‎ JE £Y40
-١1/- 6—{[(2—Chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2- methylphenyl)-2-cyclopentyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ : ‏الخطوة ؟ في المثال رقم 97؛ باستخدام‎ © 6-amino—-N—(3~-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-1H- : ‏من‎ Ya benzimidazole-4-carboxamide 6-amino-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H- benzimidazole—4-carboxamide.
Rt= 3.24 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 525 (M+H) + ٠ ١١١7 ‏المثال رقم‎ 6—{[(2—Chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2- methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran—2-yl]-1H-benzimidazole-4- carboxamide hydrochloride ]١ ‏[الخطوة‎ yo
Methyl . 6-nitro-2-[(2R)-tetrahydrofuran—2-yl]-1H-benzimidazole-4- carboxylate ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ (2R)-tetrahydro-2-furancarbonyl ‏باستخدام‎ VV ‏إلى ؟ في المثال رقم‎ ١ ‏الخطوات‎ ‏من‎ Ya )747457/7005 ‏في الطلب_الدولي رقم‎ dda; ‏تم‎ LS ‏(مُحضر‎ chloride Yu methoxyacetyl chloride [Y ‏[الخطوة‎ ‎£Y40
-١4- 6-Amino—N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran—-2-yl]- 1H-benzimidazole—-4-carboxamide ‏مسحوق أصفر وققاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ fe ‏تم الحصول على مركب العنوان في‎ : ‏باستخدام‎ (AY ‏في المثال رقم‎ ١ ‏الخطوة‎ ‎methyl ~~ 6-nitro-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl]-1H-benzimidazole-4- © methyl 2—(methoxymethyl)-6-nitro—1H-benzimidazole— ‏بدلا من‎ carboxylate .4-carboxylate ‏[الخطوة ؟]‎ 6—{[(2—Chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—2- methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran—-2-yl]-1H-benzimidazole-4- ٠ carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ : ‏الخطوة ؟ في المثال رقم 97؛ باستخدام‎ 6-amino—-N-(3—chloro-2-methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran—-2-yl]- 1H-benzimidazole—4-carboxamide ١٠ : ‏بدلاً من‎ 6-amino-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H- benzimidazole-4-carboxamide
Rt= 2.75 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 527 (M+H) +
VYA ‏المثال رقم‎ ٠ £Y40
_ \ 7 «=
N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino}- 2-[(2R)—tetrahydrofuran—-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في © الخطوة ؟ في المثال رقم 97؛ باستخدام : 6-amino—-N-(3—chloro—2-methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran—-2-yl]- 1H-benzimidazole—-4-carboxamide بدلاً من : 6-amino-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H- benzimidazole—4-carboxamide, and 2,6-dichlorobenzoyl chloride ٠ .2—chloro-6-fluorobenzoyl chloride ‏بدلاً من‎
Rt= 2.80 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 543 (M+H) + ١١76 ‏رقم‎ Jal
N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}- 2-[(2R)—tetrahydrofuran—-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ؟ في المثال رقم 97؛ باستخدام : 6-amino—-N-(3—chloro-2-methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran—-2-yl]- 1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ بدلاً من : £Y40
-١/١- 6-amino-N—(3-chloro—-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H- benzimidazole-4-carboxamide .2,5-dichlorobenzoyl chloride ‏بدلاً من‎
Rt= 2.86 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 543 (M+H) + 7 ‏المثال رقم‎ 5
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]-6—({[2~ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏مُحضر كما تم‎ ( (S)—(-)-2-pyrrolidone 5-carbonyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ٠ methoxyacetyl chloride ‏من‎ NEY (Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2259 ‏وصفه في‎
Rt= 2.03 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 556 (M+H) + ١١ ‏رقم‎ JE
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-[(2R)-5-oxopyrrolidin—-2-yl]-6—({[2— (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏مُحضر كما تم‎ ( (R)=(+)-2-pyrrolidone-5-carbonyl chloride ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎methoxyacetyl chloride ‏من‎ NEY (Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2259 ‏وصفه في‎
MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Rt= 2.03 minutes (method A) Y. ١١١ ‏المثال رقم‎ £Y40
-١١/7-
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-[2-oxo-2~(pyrrolidin—1-yl)ethyl]-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- carboxamide hydrochloride ]١ ‏[الخطوة‎ ‎Methyl 2—-(2-ethoxy—2-oxoethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate © ‏مجم) و:‎ TA) methyl 2,3-diaminobenzoate ‏تم تقليب محلول من‎ ١" 3 ‏مجد)‎ AA +) ethyl 3—amino—3—ethoxyacrylate hydrochloride . EtOH ‏مجم) في‎ thyl 3 ino—3-eth late hydrochlorid ‏تحت ضغط منخفض؛ وتمت تنقية المادة‎ EtOH ‏لتر) عند 0 .م لمدة ¥ ساعتين. تمت إزالة‎ ‏للحصول على مركب العنوان‎ column chromatography ‏المتبقية على عمود كروماتوجراف‎ ‏اللون.‎ al ‏جم) في صورة مادة صلبة صفراء‎ 7 ) ١٠ [Y ‏[الخطوة‎ ‎Methyl 2—(2-ethoxy—-2-oxoethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate ‏للإجراءات التي تم وصفها‎ Bay ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أصفر باهت‎ : ‏باستخدام‎ NY ‏في خطوات ؟ إلى © في المثال رقم‎ VO ‏من‎ Yu methyl 2—(2—ethoxy—-2-oxoethyl)—1H-benzimidazole—-4-carboxylate starting material ‏كمادة بدء‎ methyl 1H-benzimidazole—4-carboxylate ‏[الخطوة ؟]‎
Methyl 2-[2-oxo-2—(pyrrolidin—1-yl)ethyl]-6—-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate £Y40
—\VY- : ‏ملي لتر) إلى‎ ١( pyrrolidine ‏تمت إضافة‎ methyl 2—(2-ethoxy—-2-oxoethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate ethyl ‏دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل ب‎ ٠١0 ‏لمدة‎ 5 Ve ‏مجم)؛ وتم تقليب المحلول عند‎ AY) ‏تحت ضغط‎ ethyl acetate ‏ع8061816؛ وغسله بالمحلول الملحي 50006. تم تركيز طبقة‎ © column chromatography ‏كروماتوجراف‎ ase ‏منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على‎ . ‏للحصول على مركب العنوان ) 7 مجم) في صورة مسحوق أبيض‎ ]4 ‏[الخطوة‎ ‎2-[2-Oxo-2—(pyrrolidin—1-yl)ethyl]-6-({[2- ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylic ٠ acid : ‏تم تقليب محلول من‎ methyl 2-[2-ox0-2-(pyrrolidin—1-yl)ethyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl} amino)—1H-benzimidazole-4-carboxylate 1 ١ ‏-ماء (ا:1ء‎ Me 3 ) ‏مجم‎ 11) lithium hydroxide hydrate ‏مجما‎ V¢ Vo . ‏-ما‎ MeOH ‏مجم) في‎ lithium hydroxide hydrate «(ass ‏دقيقة. تمت إزالة المذيب 5017804 من خليط التفاعل تحت ضغط منخفض؛‎ Ye sad ‏عند 00 م‎ ‏تحت التبريد بالثلج.‎ hydrochloric acid ‏ع من‎ ١ ‏ولمعادلته باستخدام‎ cole ‏إضافته مع‎ ‏وتجفيفه تحثت ضغط منخفض‎ (diethyl ether ‏ثم جمع ناتج الترسيب بالترشيح؛ غسله ب‎
NYS ‏مجم) في صورة مسحوق أصفر با‎ Te ) ‏للحصول على مركب العنوان‎ [0 ‏[الخطوة‎ ٠ ‏د‎
-١/64-
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-[2-oxo-2~(pyrrolidin—1-yl)ethyl]-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- carboxamide hydrochloride : ‏إلى محلول من‎ 2-[2-oxo-2—(pyrrolidin—-1-yl)ethyl]-6—-({[2- © (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole -4-carboxylic acid : ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة‎ v.90) DMF ‏مجم) في‎ Yo) HATU 5 ‏مجم)‎ YY)
V+) 3-chloro-2-methylaniline ‏ميكرو لتر) و‎ YA) N,N-diisopropylethylamine ‎٠‏ ميكرو 0( وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎ethyl acetate‏ غسله بالمحلول الملحي ‎ycbrine‏ تم تركيز الطبقة العضوية ‎organic layer‏ تحت ضغط منخفض. ‏ تمت ‎Aan‏ المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column‏ ‎chromatography‏ للحصول على مسحوق أصفر باهت ‎YA)‏ مجم). تم تعليق هذا في ‎MeOH‏ ‎١(‏ ملي لتر)؛ و تمت إضافة ‎١‏ ع من محلول ‎١( EtOH / hydrogen chloride‏ مكافئ) ‎Vo‏ للحصول على محلول متجانس ‎solution‏ 001098060015 تم تركيزه بعد ذلك تحت ضغط منخفض. تم سحق ‎sold)‏ المتبقية في ‎diethyl ether‏ وغسله. تم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎Yo)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎Rt= 2.24 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 584 (M+H) +‏ المثال رقم ‎١١١‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[2—(dimethylamino)-2—-oxoethyl]-6- ٠ ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- carboxamide hydrochloride ]١ ‏[الخطوة‎ ‎£Y40
اج 7 \ — ‎Methyl 2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ؟ في المثال رقم ‎YY‏ باستخدام + € 7 من محلول ‎Ya THF 5 Sk dimethylamine‏ pyrrolidine ‏من‎ © [Y ‏[الخطوة‎ ‎2-[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl]-6-({[2- ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxylic acid ‎Ve‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق رمادي وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في الخطوة ؛ في المثال رقم ‎OOTY‏ باستخدام : ‎methyl 2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ ‎Ya‏ من : ‎methyl 2-[2-oxo-2—(pyrrolidin—-1-yl)ethyl]-6—-({[2- ١٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4 carboxylate. ‏[الخطوة ؟]‎
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- ‎carboxamide hydrochloride 7٠. ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ : ‏باستخدام‎ YY ‏الخطوة © في المثال رقم‎ ‎£Y40
-١/5- 2-[2—(dimethylamino)-2-oxoethyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxylic acid : ‏بدلاً من‎ 2-[2-oxo-2—(pyrrolidin—-1-yl)ethyl]-6—-({[2- © (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxylic acid.
Rt= 2.12 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 558 (M+H) + ١١4 ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[2—(methylamino)-2—-oxoethyl]-6—-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006 hydrochloride ]١ ‏[الخطوة‎ ‎Methyl 2-[2—(methylamino)-2—-oxoethyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate ٠ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة‎ ‏من‎ aqueous solution ‏باستخدام 460 7 من محلول مائي‎ NYY ‏في المثال رقم‎ YF pyrrolidine ‏من‎ Ya THF methylamine [Y ‏[الخطوة‎ 2-[2—-(Methylamino)-2-oxoethyl]-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole -4-carboxylic acid £Y40
-/ا/١-‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق بني ‎Wy‏ للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ؛ في المثال رقم ‎OOTY‏ باستخدام : ‎methyl 2-[2—(methylamino)-2—-oxoethyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ ‏0 بدلأمن: ‎methyl 2-[2-ox0-2-(pyrrolidin—1-yl)ethyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4 carboxylate.‏ [الخطوة ؟] ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-6—({[2-‏ ‎rifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎trifl thyl)phenyl]carbonyl}ami 1H-benzimidazole-4-carb id‏ ‎hydrochloride‏ ‏ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أحمر با ‎Cad‏ وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في الخطوة © في المثال رقم ‎YY‏ باستخدام : -2]))-6-[الإ2-00610-(21100الاط061)-2]-2 ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxylic ٠‏ ‎acid‏ ‏بدلاً من : ‎2-[2-oxo-2—(pyrrolidin—1-yl)ethyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxylic‏ ‎acid. ٠‏ ‎Rt= 1.98 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 544 (M+H) +‏ المثال رقم ‎١١١‏ ‎£Y40‏
—\VA- 2-Chloro—N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6—-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide ]١ ‏[الخطوة‎ ‎Methyl 2—chloro—1H-benzimidazole-4-carboxylate methyl 2-oxo 2,3-dihydro-1H-benzimidazole-4- ‏تم تقليب محلول من‎ 5 )1871745/7 + va ‏مُحضر كما تم وصفه في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ) carboxylate ‏ساعة. تمت إزالة‎ Yoo ‏م لمدة‎ NY ‏ملي لتر) عند‎ YA) phosphoryl chloride ‏جم) في‎ ٠.٠( ‏تحت ضغط منخفض. تمت إضافة المادة المتبقية مع‎ phosphoryl chloride ‏مزيد من‎ ‏تحت التبريد‎ saturated aqueous sodium bicarbonate ‏بيكربونات صوديوم مائية مشبعة‎ ‏على كبريتات‎ ethyl acetate ‏الا610. تم تجفيف طبقة‎ acetate ‏بالثلج؛ واستخلاصه باستخدام‎ ٠ ‏وتركيزها. تمت تنقية المادة المتبقية‎ anhydrous magnesium sulfate ‏مغنيسيوم لا مائية‎ ‏جم)‎ V.0) ‏للحصول على مركب العنوان‎ column chromatography ‏على عمود كروماتوجراف‎ ‏في صورة مسحوق أبيض.‎ [V ‏[الخطوة‎ ‎Methyl 2—chloro-6-nitro-1H-benzimidazole-4-carboxylate ١٠١ ‏جم) في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم‎ 023A) ‏تم الحصول على مركب العنوان‎ : ‏المثال رقم ١؛ باستخدام‎ AY shall ‏وصفه في‎ : ‏من‎ Ya ‏جم)‎ Y.£71) methyl 2—chloro—1H-benzimidazole—4-carboxylate methyl-1H-benzimidazole-4-carboxylate. ‏[الخطوة ؟]‎ ٠
Methyl 6—amino-2-chloro—1H-benzimidazole-4-carboxylate £Y4o
-١١/4- methyl 2-chloro—-6-nitro—1H-benzimidazole—4-carboxylate ‏إلى محلول من‎ ‏من نحاس‎ Le N+ platinum ‏من‎ 7١ ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة‎ ٠٠١( MeOH ‏في‎ (aa ١.897( ‏جم)ء‎ +.) 4) Degussa type 01105 R/W)) activated carbon Lis ‏-كربون‎ copper ‏ميجا باسكال) لمدة ؛ ساعات. تم فصل خليط‎ +L Y)hydrogen ‏وتم تقليب الخليط تحت جو من‎ ‏تم تركيز السائل الأصلي للحصول على‎ MeOH ‏وغسلها ب‎ celite ‏التفاعل بالترشيح من خلال‎ ©
مركب العنوان ‎A)‏ لأ جم) في صورة مسحوق أصفر . [الخطوة 4] ‎Methyl ~~ 2-chloro—6—({[2(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole-4-carboxylate‏
مركب العنوان )219+ جم) تم الحصول على في صورة مسحوق عديم اللون ‎Bay‏ للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ؛ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : ‎Yay (p> +.YA) methyl 6-amino~2-chloro—-]1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ من : ‎methyl 6—amino-1H-benzimidazole-4-carboxylate.‏
[0 ‏[الخطوة‎ yo 2-Chloro-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid ‏مجم) في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم‎ TY) ‏تم الحصول على مركب العنوان‎ : ‏وصفه في الخطوة © في المثال رقم ٠؛ باستخدام‎ methyl ~~ 2-chloro-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]lcarbonyl}amino)-1H- ٠ benzimidazole—-4-carboxylate : ‏مجم) بدلاً من‎ TAA)
£Y40
‎A «=‏ \ _ ‎methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-‏ ‎4-carboxylate‏ ‏[الخطوة 7[ ‎2-Chloro—N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6—-({[2-‏ ‏٠ه ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‏تمت إضافة ‎V.£Y) oxalyl chloride‏ ملي لتر) على قطرات إلى محلول تم تقليبه من : ‎2—chloro—6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ ‎V.YY)‏ جم) في ‎VY) THF‏ ملي لتر) تحت التبريد بالثلج. تمت إضافة الخليط مع ‎DMF‏ ) خمس ‎٠‏ قطرات)؛ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ' ساعتين. من خليط التفاعل تمت إزالة المذيب ‎solvent‏ ومزيد من ‎oxalyl chloride‏ تحت ضغط منخفض. تمت إضافة المادة المتبقية مع ‎toluene‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض؛ تجفيفها؛ ثم إذابتها في ‎٠١( THE‏ ملي لتر). تم تنقيط المحلول ببطء إلى محلول من ‎+.£Y) 3—chloro—-2-methylaniline‏ ملي ‎(A‏ و: ‎Y.Y) N,N-diisopropylethylamine‏ ملي لتر) في ‎٠١( THE‏ ملي لتر) تحت التبريد بالتلج ‎١ sad ٠5‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎ethyl acetate‏ غسله بالمحلول الملحي ‎brine‏ ‏تجفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. ‏ تمت تتقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column‏ ‎chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎(aa 120A)‏ في صورة مسحوق أبيض. ‎(ESI+) m/z 507 (M+H) +‏ كال ( ‎Rt= 2.56 minutes (method‏ ‎٠‏ المثال رقم ‎١١‏ ‎£Y40‏
‎“VA -‏ ‎N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-[(2-methoxyethyl)amino]-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تمت إضافة ‎Y) 2-Methoxyethylamine‏ ملي لتر) إلى : ‎2—chloro-N—-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-({[2- ©‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxamide‏ ‎cane £1)‏ المثال رقم ‎.)١5‏ تم تقليب الخليط عند 650٠م‏ في حاوية من الصلب الذي لا يصداً كاتمة للضغط مانعة للتسرب لمدة ‎VY‏ ساعات. تم غسل خليط التفاعل باستخدام المحلول الملحي 86 وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography ٠‏ للحصول على : ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2-methoxyethyl)amino]-6—({[2~‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎TO)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض. تمت إذابة هذا في ‎١( MeOH‏ ملي لتر)ء؛ إضافته مع ‎١‏ ع من محلول ‎١( EtOH [hydrogen chloride‏ مكافئ)؛ تقليبه وتركيزها. تم سحق المادة المتبقية ‎Vo‏ في ‎diethylether‏ وتم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفها للحصول على مركب العنوان ‎YA)‏ ‏مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎Rt= 1.80 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 546 (M+H) +‏ المثال رقم ‎١١١7‏ ‎N-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-6—({[2~‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‎£Y40‏
-١87- ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق بني وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم‎ .2-methoxyethylamine ‏من‎ Ya 2-aminoethanol ‏؛ باستخدام‎ 7
Rt= 1.58 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 532 (M+H) + ١١7 ‏المثال رقم‎
N—-(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(methylamino)-6—({[2- © (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏من‎ Ya methylamine (aqueous solution ‏باستخدام £0 7 من محلول مائي‎ VY ‏رقم‎ ‎: Yo 2-methoxyethylamine.
Rt= 1.69 minutes (method A)«:MS (ESI+) m/z 502 (M+H) + ١١95 ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-(ethylamino)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ : ‏من‎ Ya ‏من إيثيل أمين‎ aqueous solution ‏من محلول مائي‎ 7 ١70 ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ‎2-methoxyethylamine. ‎Rt= 1.80 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 516 (M+H) + ٠ ١66 ‏المثال رقم‎ £Y40
-١ ‏م‎
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-[(2,2-dimethylpropyl)amino]-6—({[2~- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال .2-methoxyethylamine ‏من‎ Ya neopentylamine ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ ©
Rt= 2.22 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 558 (M+H) +
Elemental Analysis for C28H27CI3N502-HCI+(0.5H20
Calcd. (%) C:55.73 H:4.84 N:11.61
Found.(%) C:55.99 H:4.75 N:11.69
VEY ‏المثال رقم‎ ٠
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(cyclopentylamino)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال ‎Vo‏ رقم ‎٠16‏ باستخدام ‎Ya cyclopentylamine‏ من ‎.2-methoxyethylamine‏
Rt= 2.10 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 556 (M+H) +
VEY ‏رقم‎ Jal
N—(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-(piperidin—1-yl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ٠ £Y40
-06م١-‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض ‎By‏ للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎٠‏ باستخدام ‎Ya piperidine‏ من ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎(ESI+) m/z 556 (M+H) +‏ كاا (/ ‎Rt= 2.54 minutes (method‏ المثال رقم ‎١67‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-({[2- ©‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎dihydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم 77 باستخدام ‎Yay 1-methylpiperazine‏ من ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎m/z 571 (M+H) + ٠‏ (داقع) ‎Rt= 1.63 minutes (method A):MS‏ ‎Jal‏ رقم ‎Vid‏ ‎2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-N—(3—-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‎٠5‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎٠77‏ باستخدام ‎Yay diethanolamine‏ من ‎.2—-methoxyethylamine‏ ‎MS(ESI+) m/z 576 (M+H)+, Rt= 1.66 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎Y¢o‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‎£Y40‏
اج ‎A‏ \ — تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎٠76‏ باستخدام ‎٠‏ 5 7# من محلول مائي ‎dimethylamine aqueous solution‏ ‎Yay‏ من ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt= 2.13 minutes (method A)‏ ه ‎Elemental Analysis for C25H21CIF3N502-HCI+0.5H20‏ ‎Calcd. (%) C:53.49 H:4.13 N:12.48‏ ‎Found.(%) C:53.44 H:4.17 N:12.39‏ المثال رقم ‎Ve‏ ‎N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2—{[2—(morpholin—4-yl)ethyljJamino}-6-‏ ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]lcarbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- .‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق وردي وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم 7 باستخدام ‎Yay 4-(2—aminoethylmorpholine‏ من ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎MS(ESI+) m/z 601 (M+H)+, Rt= 1.53 minutes (method A)‏ ‎JE Yo‏ رقم ‎VEY‏ ‎N-(3—-Chloro—2-methylphenyl)-2—{[2—(dimethylamino)ethyl]amino}-6—‏ ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎JE ٠‏ رقم ‎YT‏ باستخدام ‎Ya N,N-dimethylethylenediamine‏ من -2 ‎.methoxyethylamine‏ ‎£Y40‏
-١81-
Rt= 1.51 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 559 (M+H) +
VEA ‏رقم‎ Jal
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2—-(3-hydroxyazetidin—1-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ° ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎
N,N— «3—hydroxyazetidine hydrochloride ‏باستخدام‎ ARN ‏رقم‎ ‎.2-methoxyethylamine ‏من‎ Ya EtOH , diisopropylethylamine
MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Rt= 1.77 minutes (method A)
V4 ‏المثال رقم‎ ٠
N-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-[(3S)-3—(dimethylamino)pyrrolidin—1- yl]-6—({[2~ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- carboxamide dihydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق بني وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال ‎Ve‏ رقم اد باستخدام ‎(S)—(—)—3-dimethylaminopyrrolidine, N,N-‏ ‎Vay EtOH diisopropylethylamine‏ من ‎=Y‏ ميثوكسي ‎Ji)‏ أمين. ‎Rt= 1.53 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 585 (M+H) + ‎You ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[(3S)-3-hydroxypymrolidin—1-yl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ ‎hydrochloride ‎£Y4o
لام ‎-١‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎VV‏ باستخدام ‎(S)—3-hydroxypyrrolidine, N,N-diisopropylethylamine‏ ولا0اح ‎Ya‏ من ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎Rt= 1.75 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 558 (M+H) +‏ المثال رقم ‎Yoo‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-{[2—(diethylamino)ethyl]Jamino}-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎Jad ٠‏ رقم ‎NYT‏ باستخدام ‎Ya N,N-diethylethylenediamine‏ من -2 ‎.methoxyethylamine‏ ‎Rt= 1.57 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 587 (M+H) +‏ المثال رقم ‎YoY‏ ‎N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2—{[2—(pyrrolidin—1-yl)ethylJamino}-6—‏ ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ٠‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎Joa‏ رقم ‎v1‏ باستخدام ‎Ya 1-(2—-aminoethyl)pyrrolidine‏ من -2 ‎.methoxyethylamine‏ ‎MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Rt= 1.59 minutes (method A) 9٠‏ المثال رقم ‎yoy‏ ‎£Y40‏
م ‎-١‏ ‎N-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2—{[3—(dimethylamino)propyl]Jamino}-6—‏ ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎NYT‏ باستخدام ‎Ya N,N-dimethyl-1,3-propanediamine‏ من -2 ‎.methoxyethylamine‏ ‎MS(ESI+) m/z 573 (M+H)+, Rt= 1.43 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎Yo‏ ‎N—-(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-{[3-(dimethylamino)-2,2-‏ ‎dimethylpropyllamino}-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyljcarbonyl}amino)-1H- ٠‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎V7‏ باستخدام ‎NEY N,N,2,2-tetramethyl-1,3—-propanediamine‏ من : ‎2-methoxyethylamine.‏ ‎MS(ESI+) m/z 601 (M+H)+, Rt= 1.56 minutes (method A) yo‏ المثال رقم ‎Yoo‏ ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—{[2~(dipropan-2-ylamino)ethylJamino}-‏ ‎6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ ‎Ye.‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر با ‎Cad‏ وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في ‎JE‏ رقم ‎NYT‏ باستخدام ‎Yu N,N-diisopropylethylenediamine‏ من -2 ‎.methoxyethylamine‏ ‏م
-١م4-‎
Rt= 1.69 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 615 (M+H) + المثال رقم ‎Yor‏
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(morpholin—4-yl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide 0 تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في .2-methoxyethylamine ‏من‎ Ya morpholine ‏باستخدام‎ ١١6 ‏المثال رقم‎
MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt= 2.25 minutes (method A) المثال رقم ‎Yov‏ 2-Amino-N—(3—chloro-2-methylphenyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ hydrochloride وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم 17 تم الحصول على:
N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(4-methoxybenzyl)amino]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxamide : ‏من‎ Ya 4-methoxybenzylamine ‏مجم) في صورة مسحوق أصفرء باستخدام‎ AV) No ‎.2-methoxyethylamine‏ تمت إذابة هذا في ‎TFA‏ (7 ملي لتر) وتم تقليب المحلول عند ‎sad a Vo‏ ¥ ساعات؛ ‎TFA als‏ تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ‎Sal)‏ المتبقية مع ‏بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous sodium bicarbonate‏ واستخلاصه ‏باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ باستخدام المحلول الملحي ‎brine‏ ‎٠‏ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا ‎«anhydrous magnesium sulfate ddl‏ وتركيزها تحت ‏ضغط منخفض. ‎Gd‏ تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column‏ ‎: ‏للحصول على‎ chromatography ‏د
‎“V4. -‏ ‎2—amino—N—(3—-chloro-2-methylphenyl)-6—-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎YO)‏ مجم). تم تعليق هذا في ‎MeOH‏ (؟ ملي لتر)؛ إضافته مع ¥ ع من محلول ‎hydrogen‏ ‎chloride/MeOH‏ ).+ ملي ‎(i‏ وازالة ‎MeOH‏ تحت ضغط منخفض. تم سحق المادة المتبقية في ‎2-propanol diethyl ether‏ وتم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان ) ‎Y ١‏ مجم) في صورة مسحوق أصفر . ‎MS(ESI+) m/z 488 (M+H)+, Rt= 1.62 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎Yo A‏ ‎N—(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-[(3-hydroxy-2,2-‏ ‎dimethylpropyl)amino]-6-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyltamino)-1H- ٠‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت ‎ag‏ للإجراء الذي تم وصفه في ‎JE‏ رقم 776 باستخدام ‎Ya 3-amino-2,2-dimethyl-1-propanol‏ من -2 ‎.methoxyethylamine‏ ‎Rt= 1.81 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 574 (M+H) + ١١‏ المثال رقم ‎Yoo‏ ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—{[(3—-methyloxetan-3-yl)methylJamino}-‏ ‎6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ ‎Ye.‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر با ‎Cad‏ وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في المثال رقم ‎VV‏ باستخدام ‎1-(3-methyloxetan—-3-yl)methanamine‏ ( مُحضر كما تم وصفه في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎Ya )11 057/7٠٠١‏ من ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎£Y40‏
-١41-
MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Rt= 1.66 minutes (method A) ٠68 ‏المثال رقم‎ tert—Butyl N—{4-[(3—chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl}glycinate hydrochloride ° ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ .2-methoxyethylamine ‏من‎ Ya glycine tert-butyl ester ‏المثال رقم 16 باستخدام‎
Rt= 2.42 minutes (method A)«:MS (ESI+) m/z 602 (M+H) +
VY ‏المثال رقم‎
N—{4-[(3-Chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6—({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl} glycine hydrochloride : ‏ملي لتر) إلى محلول من‎ ١( TRA ‏تمت إضافة‎ tert-butyl N—{4-[(3—chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}glycinate ٠٠ ‏ساعة عند درجة‎ ١ ‏ملي لتر)؛ وتم تقليب الخليط لمدة‎ Y) methylene chloride ‏مجم) في‎ 40) aqueous ‏عياري من محلول مائي‎ ١ ‏المتبقية باستخدام‎ sald) ‏حرارة الغرفة؛ وتركيزه. تمت معادلة‎ ethyl ‏تحت التبريد بالثلج واستخلاصه باستخدام 10/6]. تم تجفيف طبقة‎ NaOH solution ‏وتركيزها. تمت‎ 800/0105 magnesium sulfate ‏على كبريتات مغنيسيوم لا مائية‎ 6 : ‏للحصول على‎ column chromatography ‏ثثقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف‎ ٠
N—{4-[(3—chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}glycine £Y4o
-7؟١-‏ ل 2 مجم) في صورة مسحوق أبيض. ثم تعليق : ‎N—{4-[(3—chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}glycine‏ ‎V1)‏ مجم) في ‎\MeOH‏ تمت إضافة المعلق مع ‎١‏ ع من محلول ‎hydrogen chloride‏ ‎١( EtOH) ©‏ مكافئ) للحصول على محلول متجانس. تمت إزالة المذيب ‎solvent‏ من خليط التفاعل تحت ضغط منخفض. تم سحق المادة المتبقية في ‎«diethyl ether‏ و تم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفها للحصول على مركب العنوان ‎VY)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎Rt= 1.74 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 546 (M+H) +‏ المثال رقم ‎١67‏
N—-(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-hydroxy-2,2—- ٠ dimethylpropyl)amino]-1-methyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride : ‏مجم) إلى محلول من‎ 1.Y) sodium hydroxide ‏تمت إضافة مسحوق‎
N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-hydroxy-2,2—dimethylpropyl)amino]- ٠١ 6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- carboxamide ‏دقيقة؛‎ Vo sad ‏ملي لتر)؛ وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة‎ Y) DMF ‏مجم) في‎ AY) ‏ساعات. تم تخفيف خليط‎ VY ‏ميكرو لتر)؛ وتقليبه لمدة‎ ALY) methyl iodide ‏إضافته مع‎ ‎٠‏ التفاعل ب ‎acetate‏ الا61؛ غسله بالمحلول الملحي ‎brine‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على : ‎£Y40
١6
N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(3-hydroxy-2,2—-dimethylpropyl)amino] - 1-methyl-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxamide ‏ع من‎ ١ ‏وإضافته مع‎ (MeOH ‏مجم) في صورة مسحوق أبيض. تم تعليق هذا في‎ Yo) ‏مكافئ) وتقليبه للحصول على المحلول وازالة المذيب‎ ١( EtOH / hydrogen chloride © ‏الا01610؛ وتم جمع ناتج‎ ether ‏المادة المتبقية باستخدام‎ Jue ‏تحت ضغط منخفض. تم‎ 91 ‏الترسيب بالترشيح وتجفيفها للحصول على مركب العنوان )10 مجم) في صورة مسحوق أبيض.‎
Rt= 2.06 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 588 (M+H) + ١67 ‏المثال رقم‎
N—-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2- ٠ dimethylpropyl)amino]-6-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏مُحضر كما تم وصفه‎ ( 3-methoxy-2,2-dimethyl propylamine ‏رقم 7 باستخدام‎ .2-methoxyethylamine ‏في الطلب الدولي رقم 78051/700697) بدلاً من‎ ١
MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Rt= 2.11 minutes (method A)
Elemental Analysis for C29H29CIF3N503-HCI+(0.5H20
Calcd. (%) C:54.98 H:4.93 N:11.06
Found.(%) C:54.94 H:4.63 N:11.09
Vig ‏المثال رقم‎ ٠ £Y40
‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(pyrrolidin—1-yl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في © المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya pyrrolidine‏ من ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎MS(ESI+) m/z 542 (M+H)+, Rt= 2.15 minutes (method A)‏ ‎Elemental Analysis for C27H23CIF3N502-HCI+1.0H20‏ ‎Calcd. (%) C:54.37 H:4.39 N:11.74‏ ‎Found.(%) C:54.34 H:4.66 N:12.26‏ ‎A‏ المثال رقم ‎١٠‏ ‎2—(Azetidin—1-yl)-N—(3-chloro—2-methylphenyl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏ثم ‎Je la‏ محلول من : ‎2—chloro-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2- ١٠‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole 4-8006‏ ‎٠ )‏ مجمء؛ المثال رقم ‎Te ) azetidine hydrochloride (0 Yo‏ مجم) و ‎N,N-‏ ‎Yo A) diisopropylethylamine‏ ميكرو لتر) في ‎٠.8( EtOH‏ ملي لتر) عند ‎NY.‏ م لمدة ‎٠١‏ دقيقة في مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة ‎microwaves reactor‏ (101896ق ‎.(Initiator‏ ‎٠‏ تتم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض؛ وتمت تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على : د
—y40- 2—-(azetidin—1-yl)-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrogen ‏ملي لتر)؛ واضافته مع ¥ ع من محلول‎ ١( MeOH ‏مجم). تمت إذابة هذا في‎ YY) «diethyl ether ‏مكافئ)؛ وتقليبه وتركيزه. تم سحق المادة المتبقية في‎ ١( chloride/MeOH ‏مجم) في صورة‎ YY) ‏وتم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان‎ 5 ‏مسحوق أبيض.‎
MS(ESI+) m/z 528 (M+H)+, Rt= 2.09 minutes (method A) ١1675 ‏رقم‎ JE
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2—(3-methoxyazetidin—1-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ : ‏باستخدام‎ AR ‏رقم‎ ‎Yay EtOH ; 3—-methoxy azetidine hydrochloride, N,N-diisopropylethylamine : ‏من‎ ٠ .2-methoxyethylamine
Rt= 2.20 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 558 (M+H) +
VY ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—[(2-hydroxy—-2-methylpropyl)amino]-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- Y. carboxamide hydrochloride £Y40
-5؟١-‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم 76 ٠؛‏ باستخدام ‎I-amino-2-methyl-2-propanol‏ ( مُحضر كما تم وصفه في الطلب الدولي رقم ‎Vay THF 5 (oVAYY/Y vd‏ من ‎.2—-methoxyethylamine‏ ‎Rt= 1.87 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 560 (M+H) +‏ ‎o‏ المثال رقم ‎YA‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-{[(2S)-tetrahydrofuran-2-‏ ‎ylmethyllamino}-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎٠‏ المثال رقم 77 باستخدام ‎Yay THF (S)—(+)-tetrahydrofurfurylamine‏ من : ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Rt= 2.04 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎Via‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-{[(2R)-tetrahydrofuran—2-‏ ‎ylmethyllamino}-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- ٠١‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم 76 باستخدام ‎Vay THF 5 (R)—(-)-tetrahydrofurfurylamine‏ من : ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Rt= 2.04 minutes (method A) Y.‏ ‎Elemental Analysis for C28H25CI3N503+HCI+(.7H20.‏ ‎£Y40‏
-١6/-
Calcd.(%) C:54.15 H:4.45 8
Found.(%) C:54.16 H:4.57 N:11.19 ١١7١ ‏رقم‎ JE
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2—{[(2S)~1-hydroxy-3-methylbutan-2- yllamino}-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyljcarbonyl}amino)-1H- © benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎V7‏ باستخدام ‎Ya THF (S)=(+)-2-amino-3-methyl-1-butanol‏ من ‎.2-methoxyethylamine ٠‏
MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt= 1.98 minutes (method A) ١7١ ‏رقم‎ JE
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2—{[(2R)~1-hydroxy-3-methylbutan-2- ylJamino}-6-({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride Yo تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎٠6‏ باستخدام ‎Ya THF, (R)=(-)—2—amino-3-methyl-1-butanol‏ من .2-methoxyethylamine
Rt= 1.98 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 574 (M+H) + ٠ المثال رقم ‎١77‏ £Y40
م ‎-١‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—{[(2S)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan—‏ ‎2-yllamino}-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في © المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Vay THF 5 (S)-tert-leucinol‏ من ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Rt= 2.20 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎VYY‏ ‎N—(3-Chloro—2-methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2-‏ ‎dimethylpropyl)(methyl)amino]-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎٠76‏ باستخدام ‎3-methoxy-N,2,2-trimethylpropan—1-amine‏ (المثال المرجعي رقم 4) و ‎Ya THF‏ من ‎.2-methoxyethylamine‏ ‎MS(ESI+) m/z 602 (M+H)+, Rt= 2.71 minutes (method A) yo‏ المثال رقم ‎١١74‏ ‎N-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-[(3—-methoxypropyl)amino]-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‎Ye.‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر با ‎Cad‏ وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في ‎JG‏ رقم ‎٠776‏ باستخدام ‎Ya THF 5; 3-methoxypropylamine‏ من -2 ‎.methoxyethylamine‏ ‎£Y40‏
-١4-
MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Rt= 2.10 minutes (method A) المثال رقم ‎‘vo‏
N-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-{[2-(propan-2-yloxy)ethyl]Jamino}-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- carboxamide hydrochloride ° تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في : ‏من‎ Ya THF ‏و‎ 2—aminoethyl isopropyl ether ‏باستخدام‎ ٠6 ‏المثال رقم‎ .2-methoxyethylamine
Rt= 2.29 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 574 (M+H) + ١776 ‏المثال رقم‎ ٠ 2-[(2-tert-Butoxyethyl)amino]-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎١‏ المثال رقم ‎NYT‏ باستخدام ‎O-tert-butyl-2—aminoethanol‏ و11 ‎Ya‏ من : 2-methoxyethylamine.
Rt= 2.42 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 588 (M+H) + المثال رقم ‎١797‏
N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- Y. carboxamide hydrochloride م
_ \ a= ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ : ‏من‎ Ya THF ‏و‎ 2-methoxy—-2-methylpropylamine ‏باستخدام‎ IVT ‏رقم‎ JE .2-methoxyethylamine
MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt= 2.30 minutes (method A)
YYA ‏المثال رقم‎ o
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—{[2—(methylsulfanyl)ethyllamino}-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎٠‏ المثال رقم ‎OFT‏ باستخدام ‎Yu THF; 2-(methylthio)ethylamine‏ من -2 .methoxyethylamine
MS(ESI+) m/z 562 (M+H)+, Rt= 2.51 minutes (method A) المثال رقم ‎١79‏
N-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-(methylsulfanyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ ]١ ‏[الخطوة‎
Methyl 2-(methylsulfanyl)-1H-benzimidazole—4-carboxylate إلى محلول من ‎methyl 2-sulfanyl-1H-benzimidazole—4-carboxylate‏ ) مُحضر كما تم وصفه في الطلب الدولي رقم ‎(aa Vor) )٠١1476/7009‏ في ‎V0) DMF‏ ملي لتر)؛ ‎٠‏ تمت إضافة ‎V+ +) potassium carbonate‏ مجم) و ‎+.YY) methyl iodide‏ ملي لتر)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ‎RH‏ تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎«ethyl acetate‏ anhydrous ‏تجفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائية‎ brine ‏بالمحلول الملحي‎ alee £Y40
‎٠ \ —_‏ \ _ ‎dmagnesium sulfate‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎ATH)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض. [الخطوة ‎[Y‏ ‎Methyl 2-(methylsulfanyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate ©‏
‏تم الحصول على مركب العنوان ‎Afr)‏ مجم) في صورة مسحوق أصفر باهت وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎AY‏ المثال رقم ١؛‏ باستخدام : ‎A+) methyl 2—(methylsulfanyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ مجم) ‎Yay‏ ‏من :
‎methyl-1H-benzimidazole-4-carboxylate. 1.‏ [الخطوة ؟] ‎Methyl 6-amino-2—-(methylsulfanyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ تم الحصول على مركب العنوان ‎TAY)‏ مجم) في صورة مسحوق أصفر باهت وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ؟ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام :
‎At +) methyl 2—(methylsulfanyl)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate ٠٠ .methyl 6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate ‏من‎ Ya ‏مجم)‎ ‎]4 ‏[الخطوة‎ ‎Methyl 2—(methylsulfanyl)-6—({{2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—- 1H-benzimidazole-4-carboxylate
‎٠‏ تم الحصول على مركب العنوان ‎YOu)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ؛ في المثال رقم ١؛‏ باستخدام :
‎£Y40
‎٠ \ —_‏ \ _ ‎methyl 6-amino-2—(methylsulfanyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ ‎Yor)‏ مجم) ‎Ya‏ من ‎.methyl 6-amino-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ [الخطوة 0[ ‎2—(Methylsulfanyl)-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid °‏ تم الحصول على مركب العنوان ‎YE)‏ مجم) في صورة مسحوق أصفر باهت وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة © في المثال رقم ١؛‏ باستخدام : ‎methyl 2—(methylsulfanyl)-6—({{2—(trifuoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—-‏ ‎1H-benzimidazole—-4-carboxylate‏ ‎You ) Yo‏ مجم) ‎NEY‏ من : ‎methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-‏ ‎4-carboxylate.‏ ‏[الخطوة 7[ ‎N-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-2-(methylsulfanyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان ‎TO)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ©7٠؛‏ باستخدام : ‎2—(methylsulfanyl)-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ ‎٠‏ | (©؛ مجم) بدلاً من : ‎£Y40‏
‎٠ ".-‏ \ _ ‎2—chloro—6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid.‏ ‎Rt= 2.79 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 519 (M+H) +‏ ‎Jd)‏ رقم ‎VAL‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—-(methylsulfonyl)-6—-({[2- ©‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ إلى محلول من : ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methylsulfanyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎٠‏ (؟؟ مجم) في ‎MeOH‏ )0 ملي لتر)؛ تمت إضافة محلول ‎aqueous solution Ak‏ )0.+ ملي لتر) مركب ‎(ase Yo) Oxone monpoersulfate‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعات. الخليط تمت إضافة عياري من محلول مائي ‎aqueous solution‏ )20+ ملي لتر) من مركب ‎Oxone monopersulfate‏ )+ © مجم)؛ وتقليبه لمدة ؟ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎ethyl acetate‏ وغسله ببيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated‏ ‎sodium bicarbonate Vo‏ 80016015. تم فصل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column‏ ‎chromatography‏ للحصول على مركب العنوان ‎١١(‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Rt= 2.54 minutes (method A)‏ ‎Jal‏ رقم ‎VAY‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—(methylsulfinyl)-6-({[2- ٠‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ إلى محلول من : د
‎٠ _‏ \ _ ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methylsulfanyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎YT)‏ مجم) في ‎THF‏ )¥ ملي لتر)؛ تمت إضافة محلول ‎aqueous solution Al‏ من حمض ‎VY ZV) m—chloroperbenzoic acid‏ مجم) ‎١(‏ ملي لتر)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة © حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎cethyl acetate‏ غسله بالتتابع باستخدام ‏بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous sodium bicarbonate‏ والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎«anhydrous magnesium sulfate‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column‏ ‎chromatography‏ لإنتاج مركب العنوان ‎٠١(‏ مجم) في ‎sa‏ مسحوق أصفر باهت. ‎Rt= 2.42 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 535 (M+H) + ٠
VAY ‏المثال رقم‎ 6—{[(2—Chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2- methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ‎]١ ‏[الخطوة‎ yo
Methyl 2—(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxylate ‏جم) إلى محلول‎ £.4Y) (Dichloromethylene)dimethyliminium chloride ‏تمت إضافة‎ ‏ملي‎ Yo) methylene chloride ‏في‎ (aa ¢.Y) methyl 2,3-diaminobenzoate ‏من‎ ‏ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل‎ ١ Bad ‏لتر)؛ وتم تقليب المحلول على حمام زيت عند 86 م‎ ‎«saturated aqueous sodium bicarbonate ‏مع بيكربونات صوديوم مائية مشبعة‎ Yo ‏0198016؛ غسلها‎ layer ‏تم فصل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على عمود‎ brine ‏بالمحلول الملحي‎ ‏د
مج \ _ كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على مركب العنوان (97.؛ جم) في صورة باهت مادة صلبة صفراء. [الخطوة ‎[Y‏ ‎Methyl 2-(dimethylamino)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ 0 تم الحصول على مركب العنوان ‎VA)‏ جم) في صورة مسحوق برتقالي اللون ‎Bay‏ للإجراء الذي تم : ‏المثال رقم ١؛ باستخدام‎ AY shall ‏وصفه في‎
Ya (p> ¢.0V) methyl 2—(dimethylamino)—1H-benzimidazole-4-carboxylate : ‏من‎ ‎methyl 1H-benzimidazole—-4-carboxylate. ‎٠‏ [الخطوة ؟] ‎2-(Dimethylamino)-6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylic acid‏ تم تقليب محلول من : ‎V.0) methyl 2—(dimethylamino)-6-nitro—1 H-benzimidazole-4-carboxylate‏ جم) و ‎Y.¢) lithium hydroxide hydrate‏ جم) في ‎٠٠١ ؛1:١( H20- THF‏ ملي لتر) عند ‎AW ao ٠ ١ lo) hydrochloric acid ‏تحت ضغط منخفض؛ و تمت إضافة١ ع من‎ THE ‏ساعات. تمت إزالة‎ ¥ ‏إلى المادة المتبقية مع التقليب تحت التبريد بالثلج لتعديل 011 ليصبح ©. تم جمع ناتج الترسيب‎ ‏اا جم) في صورة مادة‎ A) ‏بالترشيح وتجفيفها تحثت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان‎ ‏صلبة صفراء.‎ ‎[£ ‏[الخطوة‎ ٠
N-(3-Chloro—2-methylphenyl)-2—(dimethylamino)—6-nitro-1H- benzimidazole—4-carboxamide ‎£Y40
‎٠ -‏ \ _ إلى محلول من ‎2-(dimethylamino)—6-nitro—1H-benzimidazole-4-carboxylic‏ ‎©Y+) acid‏ مجم) ولا181١ ‎٠..7(‏ جم) في ‎DMF‏ )1 ملي لتر)؛ تمت إضافة -لا,لا ‎diisopropylethylamine‏ أمين (557 ميكرو لتر) و ‎3-chloro-2-methylaniline‏ (77؟ ميكرو لتر)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل © ب ‎THF- ethyl acetate‏ (١:٠)؛‏ غسله بالمحلول الملحي 00106؛ وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎anhydrous magnesium sulfate‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم غسل المادة المتبقية باستخدام ‎MEOH‏ للحصول على مركب ‏العنوان ) .1 مجم) في صورة مادة صلبة صفراء . [الخطوة 0[ ‎6-Amino—-N-(3—chloro-2-methylphenyl)-2—(dimethylamino)-1H- ٠ benzimidazole—4-carboxamide : ‏إلى معلق من‎
N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-6-nitro—1H- benzimidazole—4-carboxamide ‎hydrogen ‏ع من‎ ١ ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة‎ Te ء:١(‎ THF- MeOH ‏مجم) في‎ 580( ١ ‏من‎ 750.1+ platinum ‏من‎ 7١ ‏ملي لتر). تمت إضافة الخليط مع‎ ١( EtOH / chloride
Vo.) (Degussa type 01105 R/W) activated carbon ‏-كربون نقط‎ copper ‏نحاس‎ ‏ميجا باسكال) لمدة ؟ ساعات. تم فصل‎ +.Y) hydrogen ‏مجم) وتقليبه بشدة تحت جو من‎ ‏تم تركيز الخليط الأصلي. تمت إضافة المادة المتبقية‎ gecelite ‏خليط التفاعل بالترشيح من خلال‎ ‎«saturated aqueous sodium bicarbonate ‏مع بيكربونات صوديوم مائية مشبعة‎ Yo ‏باستخدام المحلول‎ ethyl acetate ‏طبقة‎ Jue ‏تم‎ .ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ «anhydrous magnesium sulfate ail ‏الملحي 00106؛ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا‎ column ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف‎ ‏مجم) في صورة مسحوق بني.‎ Y10) ‏للحصول على مركب العنوان‎ chromatography ‏د
ل ‎٠‏ \ _ [الخطوة 7[ ‎6—{[(2—Chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2-‏ ‎methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏إلى محلول من :
6-amino—N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2—(dimethylamino)-1H- benzimidazole—4-carboxamide ‏ميكرو‎ YY) N,N-diisopropylethylamine ‏تمت إضافة‎ o Al ‏ملي‎ V) THF ‏مجم) في‎ V0) 2—chloro—6-fluorobenzoyl ‏لتر). تم تقليب الخليط تحت التبريد بالتلج؛ واضافته ببطء مع‎ ethyl ‏خليط التفاعل ب‎ (adds ‏وتقليبه لمدة ¥ ساعات. تم‎ o( 31 Ke VY) 651000 ٠ saturated aqueous ‏غسله بالتتابع باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة‎ acetate ‏تجفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائية‎ brine ‏والمحلول الملحي‎ sodium bicarbonate ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية‎ anhydrous magnesium sulfate : ‏للحصول على‎ column chromatography ‏على عمود كروماتوجراف‎
6—{[(2—-chloro—-6-fluorophenyl)carbonyllamino}-N-(3—chloro-2— ٠ methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ‏ملي لتر)؛ و تمت‎ ١( MeOH ‏مجم) في صورة مسحوق أصفر باهت. تم تعليق هذا في‎ 0) ‏مكافئ) للحصول على محلول متجانس‎ ١( hydrogen chloride/MeOH ‏ع من‎ ١ ‏إضافته مع‎ ‏تحت ضغط منخفض.‎ MeOH ‏وإزالة‎ «homogeneous solution
‎٠‏ تتم سحق ‎sald)‏ المتبقية في ‎¢(V:)) n—hexane/ethyl acetate‏ وتم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎TY)‏ مجم) في صورة ‎(ESI+) m/z 500 (M+H) +‏ كال ( ‎Rt= 2.13 minutes (method‏
‎£Y4o
م ‎٠‏ \ _ المثال رقم ‎VAY‏ ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-‏ ‎2—(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في © الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎AY‏ باستخدام ‎Ya 2,6-dichlorobenzoyl chloride‏ من : ‎2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride.‏ ‎MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt= 2.19 minutes (method A)‏ ‎Jal‏ رقم ‎١84‏ ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,4-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-‏ ‎2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة 6 في المثال رقم ‎AY‏ باستخدام ‎Ya 2,4-dichlorobenzoyl chloride‏ من : ‎.2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride‏ ‎Rt= 2.31 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 516 (M+H) +‏ ‎١٠‏ المثال رقم ‎١85‏ ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-‏ ‎2—(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة 6 في المثال رقم ‎AY‏ باستخدام ‎Ya 2,5-dichlorobenzoyl chloride‏ من : ‎.2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride ٠‏ ‎MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt= 2.31 minutes (method A)‏ ‎£Y40‏
_ \ ٠ q —_
Elemental Analysis for C24H20CI3N502-HCI+0.5H20
Calcd. (%) C:51.27 H:3.94 N:12.46
Found.(%) C:51.10 H:4.02 N:12.45 المثال رقم ‎VAT‏ 6—{[(2-Bromo—6-fluorophenyl)carbonyllamino}-N-(3—chloro-2—- © methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في ‎Spa‏ مسحوق رمادي وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎YAY‏ باستخدام ‎2-bromo-6-fluorobenzoyl chloride‏ ( مُحضر ‎٠‏ كما تم وصفه 8 الطلب_الدولي رقم ‎Ya )١4473797/7009‏ من ‎2—chloro—6-‏ fluorobenzoyl chloride
MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Rt= 2.23 minutes (method A) المثال رقم ‎VAY‏ 6—{[(2-Bromo—6-chlorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2- methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide \o hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق بني فاتح وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة > في المثال رقم ‎VAY‏ باستخدام ‎Ya 2-bromo-6-chlorobenzoyl! chloride‏ من ‎chloride. ٠‏ ال2-0010+0-6-11101066020.
MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Rt= 2.29 minutes (method A) £Y40
-Y \ «=
VAA ‏المثال رقم‎ 6-({[2-Chloro-5-(cyclopropylethynyl)phenyl]jcarbonyl}amino)-N-(3- chloro—2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4- carboxamide hydrochloride 2 إلى محلول من ‎YY) 2-chloro—-5—(cyclopropylethynyl)benzoic acid‏ مجم؛ المثال المرجعي رقم 10 : ‎6-amino—N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2—(dimethylamino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxamide‏ ‏)00 مجم) 5 ‎YY) HATU‏ مجم) في ‎١( DMF‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة : ‎N,N-diisopropylethylamine | ٠‏ )17 ميكرو لتر)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎١١ sad‏ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎ethyl acetate‏ وغسله بالتتابع باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous sodium bicarbonate‏ والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎«anhydrous magnesium sulfate‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column‏ ‎: ‏للحصول على‎ chromatography Vo 6—({[2—-chloro—5-(cyclopropylethynyl)phenyl]carbonyl}amino) -N—(3- chloro—2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4- carboxamide ‏ع من محلول‎ ١ ‏وتمت إضافته مع‎ o Al ‏ملي‎ ١( MeOH ‏مجم). تم تعليق هذا في‎ VE) ‎homogeneous ‏مكافئ) للحصول على محلول متجانس‎ ١( EtOH [hydrogen chloride | ٠ ethyl ‏تحت ضغط منخفض. تم سحق المادة المتبقية في‎ solvent ‏وازالة المذيب‎ 000 ‏وتم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على مركب‎ acetate ‏مجم) في صورة مسحوق أصفر با هت.‎ fo} A) ‏العنوان‎ ‏د
-؟١١-‎
Rt= 2.60 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 546 (M+H) +
VAR ‏رقم‎ Jal
N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}- 2-[(3-hydroxy-2,2—-dimethylpropyl)amino]-1H-benzimidazole-4- carboxamide hydrochloride ° ]١ ‏[الخطوة‎
Methyl 2—chloro-6-{[(2,5—-dichlorophenyl)carbonyllamino}-1H- benzimidazole-4-carboxylate تم الحصول على مركب العنوان ‎VTA)‏ جم) في صورة مادة لا بلورية عديمة اللون وفقاً للإجراء أ الذي ثم وصفه في الخطوة 2 في المثال رقم 3 باستخدام : : ‏من‎ Ya methyl 6—amino-2-chloro—1H-benzimidazole-4-carboxylate methyl 6—amino—-1H-benzimidazole—4-carboxylate, and 2,5- .2—(trifluoromethyl)benzoyl chloride ‏من‎ Ya dichlorobenzoyl chloride [Y ‏[الخطوة‎ ‎2—Chloro—-6-{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-1H-benzimidazole-4- ٠٠ carboxylic acid تم الحصول على مركب العنوان )1.8 جم) في صورة مسحوق أبيض ‎By‏ للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة © في المثال رقم ٠؛‏ باستخدام : methyl 2—chloro-6-{[(2,5—-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-1H- benzimidazole—-4-carboxylate ٠ : ‏من‎ NEY ‏.أ جم)‎ A) £Y40
-7١١؟-‏ ‎methyl 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-‏ ‎4-carboxylate.‏ ‏[الخطوة ؟] ‎2-Chloro—-N-(3-chloro—2-methylphenyl)-6-{[(2,5-‏ ‎dichlorophenyl)carbonylJamino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide ©‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎VYo‏ باستخدام : ‎2—chloro-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎Ya ٠٠١‏ من : ‎2—chloro—6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid.‏ [الخطوة £[ ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-‏ ‎2-[(3-hydroxy-2,2—-dimethylpropyl)amino]-1H-benzimidazole-4- ٠‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ تمت إضافة | ‎١( THE‏ ملي لتر) إلى : ‎2-chloro—N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-{[(2,5-‏ ‎dichlorophenyl)carbonylJamino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎5١( ٠‏ مجم) ‎3—amino-2,2-dimethyl-1-propanol‏ )+ £0 مجم). تم تقليب الخليط عند ٠م‏ في حاوية من الصلب الذي لا يصداً كاتمة للضغط مانعة للتسرب لمدة ‎A‏ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎cethyl acetate‏ غسله بالمحلول الملحي ‎brine‏ وتركيزه تحت ضغط ‎£Y40‏
ضف منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على ‎ase‏ كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على :
N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6—-{[(2, 5—dichlorophenyl)carbonyl]amino}- 2-[(3-hydroxy-2,2—-dimethylpropyl)amino]-1H-benzimidazole-4- ‎carboxamide ©‏ )04 مجم) في صورة مسحوق أصفر باهت. تمت إذابة هذا في ‎١( MeOH‏ ملي لتر)؛ و إضافته مع ¥ ع من محلول ‎١( EtOH / hydrogen chloride‏ مكافئ)؛ وتقليبه وتركيزه. تم سحق المادة المتبقية في ‎diethyl ether‏ وتم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان )£1 مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt= 2.06 minutes (method A) I‏ ‎١98 ‏رقم‎ Jd) ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}- ‎2—-[(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1H-benzimidazole-4- ‎carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ 5 : ‏من‎ Yau 3-methoxy-2,2—-dimethylpropylamine ‏باستخدام‎ (VAY ‏رقم‎ ‎3-amino-2,2—-dimethyl-1-propanol. ‎MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Rt= 2.41 minutes (method A) ‎١9١ ‏رقم‎ Jal
N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino}- ٠ 2-[(2-hydroxy—2-methylpropyljamino]-1H-benzimidazole-4-carboxamide ‎hydrochloride ‎£Y40
-؟١؟-‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎(VAY‏ باستخدام ‎Ya 2-hydroxy—2-methylpropylamine‏ من : ‎3-amino-2,2—-dimethyl-1-propanol.‏ ‎MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Rt= 2.12 minutes (method A)‏ ‎oo‏ المثال رقم ‎١7‏ ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyllamino}-‏ ‎2-[(2-methoxy—2-methylpropyl)amino]-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎٠‏ المثال رقم ‎YAS‏ باستخدام ‎Yay 2-methoxy-2-methylpropylamine‏ من : ‎3-amino-2,2—-dimethyl-1-propanol.‏ ‎Rt= 2.48 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 574 (M+H) +‏ ‎Jud‏ رقم ‎Vay‏ ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-‏ ‎2—{[2-(propan-2-yloxy)ethylJamino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض لبني وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎VA‏ باستخدام ‎Yay 2—aminoethyl isopropyl ether‏ من : ‎3-amino-2,2-dimethyl-1-propanol.‏ ‎MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt= 2.60 minutes (method A) Y.‏ ‎Elemental Analysis for C27H26CI3N503-HCI+0.1H20‏ م
اج \ \ — ‎Calcd. (%) C:52.89 H:4.47 N:11.42‏ ‎Found.(%) C:52.55 H:4.10 N:11.36‏ المثال رقم ‎١96‏ ‎6—{[(2—Chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2-‏ ‎methylphenyl)-2—{[2—(propan—2-yloxy)ethyl]amino}-1H-benzimidazole-4- ©‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ [الخطوة ‎]١‏ ‎2—Chloro—-6—{[(2-chloro—-6-fluorophenyl)carbonylJamino}-N-(3-chloro-2-‏ ‎methylphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎i‏ الحصول على مركب العنوان في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في خطوات ‎١‏ إلى ؟ في المثال رقم ‎YA‏ باستخدام ‎2-chloro—6-fluorobenzoyl chloride‏ ‎Ya‏ من ‎2,5-dichlorobenzoyl chloride‏ في الخطوة ‎.١‏ ‏[الخطوة ‎[Y‏ ‎6—{[(2—Chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—-2-‏ ‎methylphenyl)-2—{[2—(propan—2-yloxy)-ethylJamino}-1H-benzimidazole- ‘eo‏ ‎4-carboxamide hydrochloride‏ تمت ‎١( THE dil)‏ ملي لتر) إلى : ‎2—chloro-6—{[(2-chloro-6—fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2-‏ ‎methylphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎٠‏ (0 مجم) 5 ‎isopropyl ether‏ الا2-800100©1 ‎YY)‏ مجم). تم تقليب الخليط عند ‎Vou‏ في حاوية من الصلب الذي لا يصداً كاتمة للضغط مانعة للتسرب لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تخفيف خليط م1
-١؟-‏ التفاعل ب ‎ethyl acetate‏ وغسلها بالمحلول الملحي ‎brine‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على : ‎6-[{[(2—chloro-6-fluorophenyl)carbonyl]lamino}-N-(3-chloro-2-‏ ‎methylphenyl)-2—{[2—(propan—-2-yloxy)ethyl]amino}-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide ©‏ ))£ مجم) في صورة مسحوق أصفر باهت. تمت إذابة هذا في ‎١( MeOH‏ ملي لتر)؛ واضافته مع ¥ ع من محلول ‎١( EtOH / hydrogen chloride‏ مكافئ)؛ وتقليبه وتركيزه. تم سحق المادة المتبقية في ‎diethyl ether‏ وتم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان ‎TO)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎Rt= 2.41 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 558 (M+H) + ٠‏ المثال رقم ‎Yo‏ ‎2-[(2-tert-Butoxyethyl)amino]-6—{[(2—chloro-6-‏ ‎fluorophenyl)carbonyl]lamino}~N—(3-chloro—2-methylphenyl)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride‏ ‎Vo‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎Y‏ في المثال رقم 994؛ باستخدام ‎Ya O-tert-butyl 2-aminoethanol‏ من : ‎2—aminoethyl isopropyl ether.‏ ‎Rt= 2.49 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 572 (M+H) +‏ المثال رقم ‎١9756‏ ‎6-[{[(2—-Chloro-6-fluorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2- ٠‏ ‎methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride‏ ‎£Y40‏
-/١١1؟-‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة 7 في المثال رقم 194 بإستخدام ‎Ya 3-methoxy—2,2-dimethylpropylamine‏ من : ‎.2—aminoethyl isopropyl ether‏ ‎MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Rt= 2.51 minutes (method A) °‏ المثال رقم ‎Vay‏ ‎6-[{[(2—-Chloro-6-fluorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2-‏ ‎methylphenyl)-2-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride‏ ‎Ve‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم ‎(Ya¢‏ باستخدام ‎Ya 2-methoxy-2-methylpropylamine‏ من : ‎.2—aminoethyl isopropyl ether‏ ‎Rt= 2.34 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 558 (M+H) +‏ ‎Jal‏ رقم ‎VAA‏ ‎6—{[(2-Chloro—-6-fluorophenyl)-carbonyllamino}-N—(3-chloro-2- ٠‏ ‎methylphenyl)-2—{[(2S)-tetrahydrofuran—2-ylmethyllamino}-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق وردي باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎١‏ في المثال رقم 4 19 باستخدام ‎Vay (S)—(+)-tetrahydrofurfurylamine‏ من : ‎.2—aminoethyl isopropyl ether ٠‏ ‎MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Rt= 2.28 minutes (method A)‏ ‎£Y4o‏
١99 ‏المثال رقم‎ 6—{[(2-Chloro—-6-fluorophenyl)-carbonyllamino}-N—(3-chloro-2- methylphenyl)-2—{[(2R)-tetrahydrofuran-2-yImethylJamino}-1H- benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride ‏مسحوق وردي وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في‎ Cad ‏ثم الحصول على مركب العنوان في صورة با‎ 5 : ‏بدلاً من‎ (R)—(—)-tetrahydrofurfurylamine ‏في المثال رقم 4 19؛ باستخدام‎ ١ ‏الخطوة‎ ‎2—aminoethyl isopropyl ether.
Rt= 2.28 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 556 (M+H) + ٠٠١ ‏المثال رقم‎ 6-[{[(2—-Chloro-6-fluorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2- ٠ methylphenyl)-2-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1H- benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ ‏من‎ Ya 3—amino-2,2-dimethyl-1-propanol ‏باستخدام‎ RE ‏الخطوة 7 في المثال رقم‎ : Yo 2—aminoethyl isopropyl ether.
Rt= 2.22 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 558 (M+H) +
Yo ‏رقم‎ Jad 6—{[(2-Chloro—-6-fluorophenyl)-carbonyllamino}-N—(3-chloro-2- methylphenyl)-2—{[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yljlamino}-1H- ٠ benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride £Y4o
-4١؟-‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة 7 في المثال رقم ‎٠94‏ باستخدام ‎Ya (8)—(+)-2-amino-3-methyl- 1 -butanol‏ من : ‎2—aminoethyl isopropyl ether.‏ ‎MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt= 2.31 minutes (method A) °‏ ‎Jad‏ رقم ‎٠07‏ ‎N—(3-Chloro-4-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏0 [الخطوة ‎]١‏ ‎2—(dimethylamino)-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ إلى محلول تم تقليبه من : ‎methyl 6-amino-2-chloro-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ (00 مجم ‎Yo‏ المثال رقم 5٠؛‏ الخطوة ؟) 5 ‎Yd) triethylamine‏ ميكرو لتر) في ‎١8( THE‏ ملي لتر)ء -2 ‎(trifluoromethyl)‏ تم تقطير ‎benzoyl chloride‏ (١١١؟‏ ميكرو لتر) ببطء تحت التبريد بالثلج. بعد ‎١‏ ساعة؛ تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎cethyl acetate‏ غسله بالتتابع باستخدام ماء والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎«anhydrous magnesium sulfate‏ وتركيزه تحت 5 ‎ren Las‏ “ 4 ل على : ‎methyl ~~ 2-chloro-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]jcarbonyl}amino)-1H- ٠‏ ‎benzimidazole—-4-carboxylate.‏ ‎£Y4o‏
=« \ \ _ تمت إذابة هذا في ‎Yo) THE‏ ملي لتر) ‎١( MeOH‏ ملي لتر)ء؛ واضافته مع ‎١‏ عياري من محلول مائي ‎lithium hydroxide («aqueous solution‏ )4 ملي لتر)؛ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. أزال خليط التفاعل ‎MeOH 3 THF‏ تحت ضغط منخفض. تمت إضافة المادة المتبقية مع الماء؛ ومعادلته باستخدام ‎١‏ ع من ‎hydrochloric acid‏ تحت التبريد بالثلج. "تم جمع ناتج الترسيب بالترشيح للحصول على : ‎2—chloro—6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid.‏ تمت إذابة هذا في ‎٠١( THE‏ ملي لتر)ء واضافته مع 60 7# من محلول مائي ‎aqueous‏ ‎solution‏ من ‎dimethylamine‏ (7 ملي لتر)؛ وتقليبه عند ‎٠١‏ ام لمدة ‎١6‏ ساعات. تم تبريد ‎٠‏ | خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ إزالة ‎THF‏ تحت ضغط منخفض. تمت إضافة المادة المتبقية مع الماء؛ وتعديله ليصبح ‎§-YPH‏ باستخدام ‎١‏ ع من ‎hydrochloric acid‏ تحت التبريد بالثلج. ثم جمع ناتج الترسيب بالترشيح؛ ‎«d iethyl ether 2 ale‏ وتجفيفه ‎aad‏ ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎OA)‏ مجم) في صورة مادة صلبة صفراء بصورة طفيفة. [الخطوة ‎[V‏ ‎N—(3-Chloro-4-methylphenyl)-2—(dimethylamino)-6-({[2- Ye‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏إلى محلول من : ‎2—(dimethylamino)-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid ٠٠‏ )04 مجم) ‎AY) HATU,‏ مجم) في ‎DMF‏ (١_ملي_لتر)؛‏ تمت إضافة ‎NN-‏ ‎AA) diisopropylethylamine‏ ميكرو لتر) و ‎Y1) 3—chloro—4-methylaniline‏ ميكرو لتر)ء وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎١ sad‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎ethyl‏ ‏د
-١7؟-‏ ‎acetate‏ غسله بالتتابع باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous‏ ‎sodium bicarbonate‏ والمحلول الملحي ‎brine‏ تجفيفه على كبريتات مغنيسيوم لا مائية ‎c@anhydrous magnesium sulfate‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ للحصول على : ‎N—(3-chloro—4-methylphenyl)-2—(dimethylamino)-6—({[2- ©‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ )° 1 مجم) في صورة مسحوق أبيض. ثم تعليق هذا في ‎١ .5( MeOH‏ ملي لتر)؛ واضافته مع ¥ ع من ‎١( hydrogen chloride /MeOH‏ مكافئ)؛ تقليبه وتركيزه. تم سحق المادة المتبقية في ‎«diethyl ether‏ وتم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفها للحصول على مركب العنوان )£0 ‎٠‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt= 2.20 minutes (method A)‏ ‎Jud‏ رقم ‎3١‏ ‎N-(4-tert-Buthylphenyl)-2—(dimethylamino)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride ٠١‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎Y‏ في المثال رقم ‎(YoY‏ باستخدام ‎Ya 4-tert-butylaniline‏ من : ‎.3—chloro—4-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 524 (M+H)+, Rt= 2.30 minutes (method A)‏ ‎JGd ov.‏ رقم ‎٠١‏ ‎£Y4o‏
—YYY-
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(dimethylamino)-6—-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق رمادي وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في‎ 3-001020-4- ‏من‎ Ya 5-aminoindan ‏باستخدام‎ (YoY ‏_المثال رقم‎ AY ‏الخطوة‎ 0 .methylaniline
MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+, Rt= 2.11 minutes (method A) ١. ‏المثال رقم‎ 6—{[(2—Chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—4- methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ hydrochloride ]١ ‏[الخطوة‎ ‎6-Amino—-N-(3—chloro—4-methylphenyl)-2—(dimethylamino)-1H- ‎benzimidazole—4-carboxamide ‎: ‏تم الحصول على‎ Vo
N-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-6-nitro—1H- benzimidazole—4-carboxamide ‏مجم) في صورة مسحوق أصفر وققاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ؛ في المثال رقم‎ OY) ‏ثم‎ .3—chloro—-2-methylaniline ‏بدلا من‎ 3—chloro-4-methylaniline ‏باستخدام‎ VAY ‏للحصول على‎ AY ‏تم تفاعل هذا وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة © في المثال رقم‎ ٠ . ‏مجم) في صورة مسحوق أصفر‎ Yo A) ‏مركب العنوان‎ [Y ‏[الخطوة‎ ‎£Y40
١+ 6—{[(2—Chloro-6—-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro—4- methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride : ‏إلى محلول من‎ 6-amino—-N—(3-chloro-4-methylphenyl)-2—(dimethylamino)-1H- © benzimidazole—4-carboxamide ¥V) N,N-diisopropylethylamine ‏ملي لتر)ء تمت إضافة‎ V.0) THF ‏مجم) في‎ 04) ‏ميكرو لتر) وتم تقليب الخليط تحت التبريد بالثلج.‎ ‏ميكرو لتر)؛‎ Y¢) 2-chloro—6-fluorobenzoyl chloride ‏تمت إضافة الخليط ببطء مع‎
‎٠‏ وتقليبه لمدة ‎١‏ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎ethyl acetate‏ غسله بالتتابع باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎saturated aqueous sodium bicarbonate‏ والمحلول الملحي 00106؛ تجفيفها على كبريتات مغنيسيوم لا ‎«anhydrous magnesium sulfate ail‏ ‎WISH‏ تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية على عمود كروماتوجراف ‎column‏ ‎chromatography‏ للحصول على :
‎6—{[(2—-chloro—-6-fluorophenyl)carbonyllamino}-N-(3—chloro-4- ٠١ methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ‏ملي لتر)؛ وإضافته‎ ١( MeOH ‏مجم) في صورة مسحوق أصفر باهت. ثم تم تعليق هذا في‎ To) ‏مكافئ) للحصول على محلول متجانس‎ ١( hydrogen chloride/MeOH ‏ع من‎ ١ ‏مع‎ ‏تحت ضغط منخفض. تم سحق المادة‎ MeOH ‏و تمت إزالة‎ <homogeneous solution
‎٠‏ المتبقية في ‎N—hexane/ethyl acetate‏ (١:1)؛‏ وتم جمع ناتج الترسيب بالترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان ‎TE)‏ مجم) في صورة مسحوق ارجواني ‎pale purple cal‏ ‎.powder‏ ‎MS(ESI+) m/z 500 (M+H)+, Rt= 2.20 minutes (method A)‏
‎£Y4o
المثال رقم ‎You‏ ‎N-(3-Chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,6-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-‏ ‎2—(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق ارجواني باهت ‎pale purple powder‏ وفقاً 0 للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎AY‏ المثال رقم ‎(Yeo‏ باستخدام : ‎Ya 2,6—dichlorobenzoyl chloride‏ من ‎.2—chloro—6—-fluorobenzoyl chloride‏ ‎Rt= 2.26 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 516 (M+H) +‏ ‎Jad‏ رقم ‎٠١٠‏ ‎N-(3-Chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-‏ ‎2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ‎Y‏ في المثال رقم ‎(Yeo‏ باستخدام ‎Ya 2,5-dichlorobenzoyl chloride‏ من : ‎2—chloro—-6-fluorobenzoyl chloride.‏ ‎MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt= 2.39 minutes (method A)‏ ‎Elemental Analysis for C24H20CI3N5O2-HCI ١٠١‏ ‎Calcd. (%) C:52.10 H:3.83 N:12.66‏ ‎Found.(%) C:51.96 H:3.61 N:12.76‏ ‎Jad‏ رقم ‎٠٠8‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6—{[(2,5-‏ ‎dichlorophenyl)carbonylJamino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏م
اج \ \ — [الخطوة ‎]١‏ ‎Methyl 6—amino—2-cyclopropyl-1H-benzimidazole—4-carboxylate‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة ؛ في المثال رقم ‎VV‏ باستخدام ‎cyclopropanecarbonyl chloride‏ ‎Vy oo‏ من ‎methoxyacetyl chloride‏ في الخطوة ‎.١‏ ‏[الخطوة ‎[Y‏ ‎2-Cyclopropyl-6—{[2,5-dichlorophenyl]carbonyllamino}-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في الخطوة ؛ والخطوة © في ‎٠‏ المثال رقم ٠؛‏ باستخدام: ‎Ya methyl 6-amino—-2-cyclopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ من : ‎methyl 6—amino—-1H-benzimidazole—4-carboxylate, and 2,5-‏ ‎Ya dichlorobenzoyl chloride‏ من ‎.2—(trifluoromethyl)benzoyl chloride‏ [الخطوة ؟] ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6—{[(2,5- \e‏ ‎dichlorophenyl)carbonylJamino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في الخطوة ‎١‏ والخطوة 4 في المثال رقم ‎OY‏ باستخدام : ‎2-cyclopropyl-6—-{[2,5-dichlorophenyl]carbonyl]amino}-1H- Y.‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ ‎£Y40‏
بدلاً من : ‎2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid.‏ ‎Rt= 1.88 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 513 (M+H) +‏ المثال رقم ‎Y.9‏ ‎N—(3-Chloro-4-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6—{[(2,5-‏ ‎dichlorophenyl)carbonylJamino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراءات التي تم وصفها في ‎٠‏ الخطوة ‎١‏ والخطوة / في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام : ‎2-cyclopropyl-6-{[2,5-dichlorophenyl]carbonyllamino}-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ بدلاً من : ‎2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid, and 3-chloro-4-methylaniline ٠١‏ بدلاً من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎Rt= 1.85 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 513 (M+H) +‏ المثال رقم ‎7٠١١‏ ‎N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-‏ ‎2-(1-methylcyclopropyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ٠‏ [الخطوة ‎]١‏ ‎£Y40‏
—YYy-
Methyl 6-amino-2-(1-methylcyclopropyl)-1H-benzimidazole—4- carboxylate ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في‎ 1-methyl-cyclopropanecarbonyl ‏باستخدام‎ VY ‏إلى الخطوة 4 في المثال رقم‎ ١ ‏الخطوة‎ ‏من‎ Yu )18517/7008 ‏مُحضر كما تم وصفه في الطلب _الدولي رقم‎ ( chloride © .١ ‏في الخطوة‎ methoxyacetyl chloride [Y ‏[الخطوة‎ ‎2-(1-Methylcyclopropyl)-6—{[2,5-dichlorophenyl]carbonyl]lamino}-1H- ‎benzimidazole—4-carboxylic acid ‏للإجراءات التي تم وصفها في الخطوة ؛ والخطوة © في‎ By ‏تم الحصول على مركب العنوان‎ : ‏باستخدام‎ ٠ ‏المثال رقم‎ methyl 6-amino-2-(1-methylcyclopropyl)-1H-benzimidazole—4- : ‏من‎ Ya carboxylate methyl 6—amino—-1H-benzimidazole—4-carboxylate, and 2,5- .2—(trifluoromethyl)benzoyl chloride ‏من‎ Ya dichlorobenzoyl chloride Yo ‏[الخطوة ؟]‎
N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}- 2—(1-methylcyclopropyl)-1H-benzimidazole -4-carboxamide hydrochloride ‏والخطوة 4 في‎ ١ ‏تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في الخطوة‎ : ‏المثال رقم ١؛ باستخدام‎ Ye 2-(1-methylcyclopropyl)-6—{[2,5-dichlorophenyl]carbonyl]lamino}-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid £Y40
—YYA- ‏بدلاً من‎ 2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid.
Rt= 2.12 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 527 (M+H) + 7١١ ‏المثال رقم‎
N-(3-Chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}- 2—(1-methylcyclopropyl)-1H-benzimidazole -4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في‎ : ‏باستخدام‎ VY ‏والخطوة + في المثال رقم‎ V ‏الخطوة‎ ‎2-(1-methylcyclopropyl)-6—{[2,5-dichlorophenyl]carbonyllamino}-1H- ٠ benzimidazole—4-carboxylic acid : ‏بدلاً من‎ 2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- benzimidazole—4-carboxylic acid, and 3—-chloro—4-methylaniline .3—chloro-2-methylaniline ‏بدلاً من‎ ٠
Rt= 2.18 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 527 (M+H) +
YAY ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2- (methylsulfonyl)phenyl]carbonyl}amino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide Y. £Y40
تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ¥ + )¢ باستخدام ‎Ya 2—(methylsulfonyl)benzoic acid‏ من : ‎2-bromo-6-fluorobenzoic acid.‏ ‎Rt= 2.08 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 527 (M+H) +‏ ‎o‏ المثال رقم ‎YVY‏ ‎N-(3-Chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-‏ ‎2-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride‏ [الخطوة ‎]١‏ ‎Methyl 6—amino—-2-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ )5 الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة ¢ في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎NEY 3-methoxypropionyl chloride‏ من 00100106 ‎methoxyacetyl‏ في الخطوة ‎.١‏ ‏[الخطوة ‎[Y‏ ‎2-(2-Methoxyethyl)-6-{[2,5-dichlorophenyl]carbonyllamino}-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxylic acid ١٠‏ تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في الخطوة ؛ والخطوة © في المثال رقم ‎٠‏ باستخدام : ‎methyl 6-amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate‏ بدلاً من : ‎methyl 6—amino—-1H-benzimidazole—4-carboxylate, and 2,5- Y.‏ ‎Ya dichlorobenzoyl chloride‏ من ‎.2—(trifluoromethyl)benzoyl chloride‏ ‎£Y40‏
© [الخطوة ؟] ‎N-(3-Chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}-‏ ‎2-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في الخطوة 7 والخطوة 4 في ‎Jado‏ رقم ‎١‏ باستخدام : ‎2-(2-methoxyethyl)-6-{[2,5-dichlorophenyl]carbonyllamino}-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid‏ بدلاً من : ‎2-(methoxymethyl)-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—4-carboxylic acid. ٠٠‏ ‎Rt= 2.43 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 531 (M+H) +‏ المثال رقم ‎١6‏ ‎2—(Methoxymethyl)-N-phenyl-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride ٠١‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎JE‏ رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya aniline‏ من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎Rt= 2.43 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 531 (M+H) +‏ المثال رقم ‎١‏ ‎£Y40‏
-١©؟‏ ‎2—(Methoxymethyl)-N-propyl-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في © المثال رقم ‎VY)‏ باستخدام ‎Ya n—propylamine‏ من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎Rt= 1.61 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 435 (M+H) +‏ ‎Jad‏ رقم 717 ‎2—(Methoxymethyl)-N—(pyridin-3-yl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎VY)‏ باستخدام ‎Yay 3—aminopyridine‏ من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎(ESI+) m/z 470 (M+H) +‏ كال ( ‎Rt= 1.25 minutes (method‏ ‎Jad‏ رقم ‎7١١7‏ ‎N-Benzyl-2—-(methoxymethyl)-6—({[2- eo‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Yay benzylamine‏ من ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎Rt= 1.83 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 483 (M+H) + ٠‏ المثال رقم ‎YVA‏ ‎£Y40‏
١+
N—(Cyclohexylmethyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ 3—chloro-2- ‏من‎ Ya cyclohexanemethylamine ‏باستخدام‎ VY ‏المثال رقم‎ .methylaniline
Rt= 2.11 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 489 (M+H) + ١9 ‏المثال رقم‎ 2—(Methoxymethyl)-N-(naphthalen—1-yl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ .3—chloro—2-methylaniline ‏من‎ Ya 1-naphthylamine ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ JE
Rt= 2.29 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 519 (M+H) +
YY. ‏المثال‎ ١ 2—(Methoxymethyl)-N—(thiophen-3-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ .3—chloro—2-methylaniline ‏من‎ Ya 3—aminothiophene ‏المثال رقم ١١؛ باستخدام‎ ٠
Rt= 1.92 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 475 (M+H) +
ARR ‏رقم‎ Ja £Y40
ضف ‎N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في © المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya 4-amino-2,1,3-benzothiadiazole‏ من -3-00100-2 ‎.methylaniline‏ ‎Rt= 2.16 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 527 (M+H) +‏ ‎Ja‏ رقم ‎YYY‏ ‎N—-(1,1-Dioxide—1-benzothiophen-6-yl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎JE‏ رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya 6-aminobenzol[b]thiophene 1,1 -dioxide‏ من : ‎.3—chloro-2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 557 (M+H)+, Rt= 1.82 minutes (method A) yo‏ ‎Jad‏ رقم ‎YYY‏ ‎2—(Methoxymethyl)-N-(thiophen—2-ylmethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‎Ye.‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في ‎JE‏ رقم ‎9١‏ باستخدام ‎Ya 2-thiophene methylamine‏ من ‎3-chloro-2—‏ ‎.methylaniline‏ ‎£Y40‏
١+6
MS(ESI+) m/z 489 (M+H)+, Rt= 1.77 minutes (method A)
YYy¢ ‏رقم‎ Ja
N—-(1H-Indol-5-yl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ 0 .3—chloro-2-methylaniline ‏من‎ Ya 5-aminoindole ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ JE
MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+, Rt= 1.75 minutes (method A)
YYo ‏المثال رقم‎
N—-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-2—(methoxymethyl)-6—-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ hydrochloride ‏ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي ثم وصفه في‎ 3—chloro-2- ‏من‎ Ya 2-aminobenzothiazole ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ JE .methylaniline
MS(ESI+) m/z 526 (M+H)+, Rt= 2.20 minutes (method A) yo 777 ‏المثال رقم‎
N—-(2,2-Dimethylpropyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxamide hydrochloride ‏مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ Spa ‏تم الحصول على مركب العنوان في‎ ٠ .3—chloro—-2-methylaniline ‏من‎ Ya neopentylamine ‏المثال رقم ١١؛ باستخدام‎ £Y40
ه0+؟
MS(ESI+) m/z 463 (M+H)+, Rt= 1.95 minutes (method A)
YYV ‏رقم‎ Jad 2—(Methoxymethyl)-N—(thiophen-2-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride © تم الحصول على مركب العنوان تم الحصول على في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya 2—-aminothiophene‏ من : 3-chloro-2-methylaniline.
Rt= 1.94 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 475 (M+H) +
YYA ‏المثال رقم‎ ٠
N—(5-Chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2—-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎١‏ المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya 2-amino—5-chlorobenzoxazole‏ من ‎3—chloro-2-‏ .methylaniline
Rt= 2.09 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 544 (M+H) +
AR ‏رقم‎ Ja
N-(2-Benzylphenyl)-2—-(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ hydrochloride £Y40
AA
‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ .3—chloro-2-methylaniline ‏من‎ Ya 2-benzylaniline ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ JE
Rt= 2.34 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 559 (M+H) +
YY. ‏رقم‎ Ja 2—(Methoxymethyl)-N—(quinolin-8-yl)-6—-({[2- © (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ .3—chloro-2-methylaniline ‏من‎ Ya 8—aminoquinoline ‏باستخدام‎ VY ‏رقم‎ JE
Rt= 2.03 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 520 (M+H) + ٠ 7١ ‏رقم‎ Jad
N—(Cycloheptylmethyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎«VY‏ باستخدام ‎NEY cycloheptanemethyleneamine‏ من ‎3—chloro—-2-‏ ‎.methylaniline‏ ‎Rt= 2.23 minutes (method A)«:MS (ESI+) m/z 503 (M+H) +‏ ‎Jad‏ رقم ‎YYY‏
N-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-2—-(methoxymethyl)-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide hydrochloride £Y40
مف تم الحصول على مركب العنوان في ‎Spa‏ مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎2-aminobenzoxazole‏ بدلا من ‎.3—chloro—2-methylaniline‏ ‎(ESI+) m/z 510 (M+H) +‏ كال ( ‎Rt= 1.80 minutes (method‏ المثال رقم ‎77١‏ ‎N-(6-Chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethyl)-6—-({[2- ©‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في ‎Jad‏ رقم ‎VY‏ باستخدام ‎Ya 2-amino-6-chlorobenzoxazole‏ من ‎3—chloro-2-‏ ‎.methylaniline ٠‏ ‎Rt= 2.09 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 544 (M+H) +‏ المثال رقم 4 7 ‎N-3-Chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]-2-(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق عديم اللون وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎VY‏ باستخدام ‎(2—amino-6-chlorophenyl)methanol‏ ( مُحضر كما تم وصفه في 2080 ,48 ,2005 ‎Ya (J.
Med.
Chem.,‏ من ‎.3—chloro—2-methylaniline‏ ‎MS(ESI+) m/z 533 (M+H)+, Rt= 2.08 minutes (method A)‏ المثال رقم ‎Yvo‏ ‎N-(3-Chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]Jamino}- ٠‏ ‎2-(dimethylamino)—1H-benzimidazole-4-carboxamide methanesulfonate‏ ‎£Y40‏
—Y¥A- : ‏إلى معلق من‎
N-(3-chloro-4-methylphenyl) -6—{[(2,5~dichlorophenyl)carbonyl]amino}- 2-(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ‏ملي لتر)؛ تمت إضافة‎ Y) MeOH ‏في‎ (Yo ‏مجم) ( تم الحصول عليه في المثال رقم‎ You) ‏دقيقة؛‎ 7١ ‏مكافئ). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١( methanesulfonic 8600 © وفصله بالترشيح من خلال مرشح زجاجي لجمع البلورات؛ التي تم تجفيفها تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎VAL)‏ مجم) في صورة مسحوق أبيض. ‎Elemental Analysis for 2411200131502 01135031+ 1.00‏ ‎Calcd. (%) C:46.92 H:4.25 N:10.94‏
Found. (%) C:46.85 H:4.04 N:10.89 ٠ 77 ‏المثال رقم‎
N-(3-Chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}- 2—(dimethylamino)-1H-benzimidazole—-4-carboxamide 4- methylbenzenesulfonate ‎٠5‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎(YYo‏ باستخدام ‎١( p-toluenesulfonic acid monohydrate‏ مكافئ) ‎Vay‏ من ‎.methanesulfonic acid ‎Elemental Analysis for C24H20CI3N502-C7H803S+1.2H20
Caled. (%) C:52.40 H:4.31 N:9.86 ‎Found. (%) C:52.24 H:4.28 N:9.95 ¥. 7١7 ‏المثال رقم‎ ‏م
١+4
N-(3-Chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5-dichlorophenyl)carbonyl]amino}- 2—(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide sulfate ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ methanesulfonic ‏من‎ Ya ‏مكافئ)‎ ١( sulfuric acid ‏باستخدام حمض كبريتيك‎ (YYO ‏رقم‎ ‎acid. o
Elemental Analysis for C24H20CI3N502:H2S04+1.5H20
Calcd. (%) C:44.91 H:3.93 N:10.91
Found. (%) C:44.71 H:3.81 N:10.85
YYA ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6—-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4-carboxamide methanesulfonate : ‏مكافئ) إلى معلق من‎ ١( methanesulfonic acid ‏تمت إضافة‎
N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ ‏ملي لتر). بعد التقليب لمدة‎ Y) MeOH ‏في‎ )١١ ‏مجم) ( تم الحصول عليه في المثال رقم‎ YOu) ‏تحت ضغط منخفض للحصول على مركب‎ MeOH ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة‎ ٠ ‏العنوان في صورة مسحوق أبيض.‎
Elemental Analysis for C25H20CIF3N403-CH3SO3H+1.0H20
Calcd. (%) C:49.49 H:4.15 N:8.88 ٠
Found. (%) C:49.20 H:4.14 N:8.78 £Y40
=« ¢ \ _ ‎Jud‏ رقم ‎YY‏ ‎N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide‏ ‎4-methylbenzenesulfonate‏ ‏0 تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎(YYA‏ باستخدام ‎١( p-toluenesulfonic acid monohydrate‏ مكافئ) ‎NAY‏ من ‎.methanesulfonic acid‏ ‎Elemental Analysis for C25H20CIF3N403-C7H803S‏ ‎Calcd. (%) C:55.78 H:4.10 N:8.13‏
Found. (%) C:55.62 H:4.12 N:8.16 ٠
Yio ‏رقم‎ Jal
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide sulfate ‎٠5‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎YYA‏ باستخدام حمض كبريتيك ‎١( sulfuric acid‏ مكافئ) ‎Vay‏ من ‎methanesulfonic‏ ‎.acid‏ ‎Elemental Analysis for C25H20CIF3N403-H2504+0.5H20‏ ‎Calcd. (%) C:48.12 H:3.72 N:8.98‏ ‎Found. (%) C:48.34 H:3.57 N:8.99 ٠
YEN ‏المثال رقم‎ ‏د
-؟4١-‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(1-methylcyclopropyl)-6—-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide methanesulfonate : ‏مكافئ) إلى معلق من‎ ١( methanesulfonic acid ‏تمت إضافة‎
N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2—-(1-methylcyclopropyl)-6—-({[2- © (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide ‏لتر). بعد التقليب عند‎ LY) MeOH ‏في‎ (Ao ‏مجم) ( تم الحصول عليه في المثال رقم‎ YO!) ‏تحت ضغط منخفض للحصول على مركب‎ MeOH all) ‏دقيقة؛ تمت‎ Fo ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏العنوان في صورة مسحوق أبيض.‎
Elemental Analysis for C27H22CIF3N402+-CH3SO3H+(0.5H20 ٠
Calcd. (%) C:53.21 H:4.31 N:8.86
Found. (%) C:52.97 H:4.14 N:8.90
VEY ‏رقم‎ Jud)
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(1-methylcyclopropyl)-6—-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ٠ 4-methylbenzenesulfonate ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ‏من‎ Vay ‏مكافئ)‎ ١( p-toluenesulfonic acid monohydrate ‏باستخدام‎ (Y¢V ‏رقم‎ ‎.methanesulfonic acid
Elemental Analysis for C27H22CIF3N402-C7TH8O3S ٠٠
Calcd. (%) C:58.41 H:4.32 N:8.01 £Y40
—Yev-
Found. (%) C:58.13 H:4.50 N:8.00
VEY ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-2-(1-methylcyclopropyl)-6—-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole -4 carboxamide sulfate © ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ methanesulfonic ‏من‎ Vay ‏مكافئ)‎ ١( sulfuric acid ‏باستخدام حمض كبريتيك‎ (VEY ‏رقم‎ ‎.acid ‎Elemental Analysis for C27H22CIF3N402-H2504+0.6H20
Caled. (%) C:51.00 H:3.99 N:8.81 ٠
Found. (%) C:51.35 H:4.39 N:8.85
Yet ‏رقم‎ Jud)
N-(3-Chloro-2-methylphenyl)-6—{[(3—-fluoropyridin—2-yl)carbonyllamino}- 2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole—4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ 5 : ‏من‎ Yay 3—fluoropyridine-2-carboxylic acid ‏باستخدام‎ ٠٠١١ ‏رقم‎ ‎2-bromo-6-fluorobenzoic acid.
Rt= 2.17 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 468 (M+H) +
Y¢o ‏المثال رقم‎ £Y40
١
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-6-{[(3—chloropyridin—-4- yl)carbonyllamino}-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٍ مسحوق أصفر باهت وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في‎ 2-©1000-6- ‏من‎ Ya 3-chloropicolinic acid ‏باستخدام‎ ٠١7 ‏المثال رقم‎ oo fluorobenzoic acid
Rt= 2.08 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 484 (M+H) +
YET ‏المثال رقم‎
N—(3-Chloro-2-methylphenyl)-6-{[(3,5-dichloropyridin—4- yl)carbonyllamino}-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide ~~ \ . hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ 2-bromo-6- ‏من‎ Ya 3,5-dichloroisonicotinic acid ‏باستخدام‎ ٠١7 ‏رقم‎ ‎fluorobenzoic acid.
Rt= 2.24 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 518 (M+H) + ١١ 7 497 ‏المثال رقم‎ 6—{[(5-Butoxy—-2-chlorophenyl)carbonyllamino}-N-(3-chloro-2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride ‏تم الحصول على مركب العنوان في صورةٌ مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال‎ ٠ ‏(المُحضر في المثال المرجعي رقم‎ 5-butoxy-2-chlorobenzoic acid ‏باستخدام‎ ٠٠١7 ‏رقم‎ ‎.2-bromo-6-fluorobenzoic acid ‏من‎ Yau (٠ £Y40
‎Rt= 2.67 minutes (method A)MS (ESI+) m/z 555 (M+H) +‏ المثال رقم ‎YEA‏ ‎6—({[2-Chloro-5—-(2,2—difluoroethoxy)phenyl]carbonyl}amino)-N-(3-‏ ‎chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide hydrochloride °‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال رقم ‎«VY‏ باستخدام ‎2-chloro-5-(2,2—difluoroethoxy)benzoic acid‏ (المُحضر في المثال المرجعي رقم ‎)١١‏ بدلاً من ‎.2-bromo-6-fluorobenzoic acid‏ ‎Rt= 1.66 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 563 (M+H) +‏ ‎٠‏ المثال رقم ‎ved‏ ‎N-(3-Chloro—-2-methylphenyl)-6—({[2-chloro-5-(4,4,4~‏ ‎trifluorobutoxy)phenyljcarbonyl}amino)-2-(methoxymethyl)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide hydrochloride‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض وققاً للإجراء الذي تم وصفه في المثال ‎Vo‏ رقم ‎VY‏ باستخدام حمض ‎2—chloro-5-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzoic acid‏ (المُحضر في المثال المرجعي رقم ‎(VY‏ بدلاً من ‎.2-bromo-6-fluorobenzoic acid‏ ‎Rt= 1.99 minutes (method A):MS (ESI+) m/z 609 (M+H) +‏ يتم توضيح الهياكل الكيميائية لمركبات الأمثلة ‎١‏ إلى 9؛ 7 في الجداول التالية من ‎NEY‏ ‏[الجدول رقم ‎]١‏ ‏الصيغة البنائية | ‎JB‏ رقم | الصيغة البنائية الصيغة البنائية ‎£Y40‏
— \ ¢ ‏اج‎ ‎o o /~N © CF, ot \ OO Yes N © Reg \ 0
H H H
0 NH Hel ‏ل‎ O NH ‏ل‎ 0.__NH ١
A A A=
Yen 0 0 0 /~N 0
HN \ Lu o Nes N a HN N ©
C 6+ H [
O NH Hel Ve & A O NH Y i CF; . CF;
Yn © N-NH © ~N ©
HN 1 JO EAL Reg a
H
O NH Yo Oy NH ١١ ‏لله‎ 7
A A A
N~NH © CF.
WS 5 SO PO og: 6 © ‏ثلا‎ ١١١ ‏امه‎ Vo i A ¢ je ws 0 OH ‏ا‎ 0
HN ‏مالك‎ Sen o ‏ل مالكل‎ 70 ١ VV log: | ١١ Og NH
Oy NH o to ‏م‎ or, &- 5 &
NaN 0 CF, o oO CF3 he 0 Ie hag OO Yeas
C H
H
O NH YA Oy NH VY HN. ‏في‎ 1
A A HCl ‏صخ‎ ‎]7 ‏الجدول رقم‎ [ ‏الصيغة البنائية | المثال رقم | الصيغة البنائية الصيغة البنائية‎ ‏كد‎
١ \ “NN ‏و با 10 و‎ Cy o oR
HN N HN N HN N og: 7 © ‏دا‎ og: 1 ) ١
O NH Ox NH Hel Og NH
Aye HCI or A oy ‏ص‎ 3 % ~N 0 =N 0 F
HN J HN ‏د" 0 ل قو"‎ : al "BEC ‏م‎ ‎NH HCI Oxy NH Hcl O. NH
CF3 re A % 3 ween] | ‏نا هي‎
N N HN N aE RE aE
O NH Hel NH Hel Os NH
Aye CFs Ay \ ‏يبلا 0 مض‎ oo oN 0
HN YO HN N HN ‏ب‎ ‎77 EK: " YA H YY
O NH Hel ONH HG ONH ye
Aye Aye Aye oy on % es ie ‏.ب ل‎ RE Seg or Fl Ye oy Ya 8 YY
Oy NH HCl 2 ‏م | | ”مآ‎ % \ %
YY 0 ‏ل‎ 0 Den o cl
HN ye HN ves HN N 07 OMe Ll H © ‏م‎ H 1 5 Ys
Oy NH NH Hel Og NH Hel or ps oe ‏الجدول رقم ؟]‎ [ ‏الصيغة البنائية المثال رقم | الصيغة البنائية الصيغة البنائية‎
I ARYY
-ا؟؟- ‎OMe‏ ص ‎~N © b‏ الك 0 م » 0 2 ‎ea aa oy‏ ل ‎HN._O £4 og ey 0 H‏ ‎CF HN._O HCI Os NH‏ ‎oy Ayer Ap‏ ‎N O "No %‏ ب ل 9 حي 0 0 9 ‎OR‏ ‎N 0‏ ‎HN._O 8 te 1 0 H YA‏ ‎_CF3 pe Hel X‏ 1 ‎HN \‏ و ‎ALE N C - “Mn‏ ‎N wy 9 CFs HN N cl‏ ‎HN._O 2 6 go H 6 vq‏ ‎CF, oy Ha Os NH HCI‏ ‎i Are‏ ‎N 0 %‏ بلا ‎=N [= F.‏ ‎Pel 0)‏ ماري" ‎oR Ra:‏ ‎H H N‏ ‎oY HN._O 2 168 F 2‏ ملي ‎Aen &‏ مم ‎CFs‏ ‏\ ‏° الي 0 0 ‎CF, AN‏ 0 اسل ‎“Oy \‏ 07 0 7 ‎oY HY 1A 8 1‏ ممم ‎J CFs CFs : CF‏ \ ‎N . “en 0 CF3‏ 1 .ب 2 ‎Ps‏ ‎ES OW‏ ‎N‏ ‏ل 7 ا ب ‎HN. _O ot HN._O‏ ‎cr, 2HC‏ م م [ الجدول رقم ¢[ الصيغة ‎dsl‏ ( المثال رقم | الصيغة البنائية الصيغة البنائية كد
YEA
1 ‏ا مم‎ 1 =N 0 CFs HN
HN N ‏ملل 0 را‎
H TY pos ae TY H ‏ا‎ ‎0 NH HCI NH oN jo <8 Gm <a 0 N — NH ١م‎ 5 i ‏له‎ Ne! 7 y Fs ~N 0".
Rosen TA 07 9 41١7 07 254
Ou NH HNO 2HCI NH
Are Hel A CFs ok 8 al ‏د 5 يي‎
Sn 0 Re 71 ‏ل 3 لا ل‎ hes ‏ملكا‎ 14 0 09 iy or 0 | 7| ov
HN._.O Oy NH 0 NH
Se | | ‏شخ‎ 7 \ ok Sg ‏يا‎ ‎N ‎Qe 0. HN ‏ل الملل‎ hy 1 Po ‏ملب شخ"‎ z or NTE Tt 0 8 oA
HN Os NH ‏فرلا م‎ HCI ‏لد‎ - - © ‏لت‎ 7
Sen 0 =N O CFq oy Q
HN ho HN N I
N H
OH ال١‎ H 10 09
HN._O 2HCI Ou NH NH Hel 5-7 | a 2 ‏ليح‎ 0 we 0 ‏ل 0 ب‎ 0 0 0 = HN
HN Ho 0 N ‏مل‎ YO 1 ‏ل‎ 1 1 H 1.
HN._O Og NH Hal NH HCl
Aye re CFs [0 ‏الجدول رقم‎ [ ‏ه40‎
‎fo‏ ‎pel RA of‏ 9 ملكي ‎HN ho HN‏ ‎i ro " va © 77 9|‏ ‎HCl‏ ملي الي ‎rh HCI A Fa H ps‏ ‎CFs‏ ‎or‏ \ ‎Ig ne CF3 Cn o‏ ~ ‎HN N I YO HN‏ ‎As og ol ve‏ ال " ‎A‏ 8 ‎NH nel HNO 2HCI HN.__O HCI‏ ‎Fs ye Ao‏ مم 1 كنا ْ" ‎HN N Ny fF a HN ho‏ ‎AY 07 A H vo‏ : ‎Hal Oy NH HCl‏ ملا ‎HNO hel‏ | 5 2 0 ‎ns TV ne‏ ‎HN a‏ ملك ‎HN Nee AN‏ ‎١ AA ١ AY H v1‏ ‎HN-_-O HNO Ha HN._.O‏ ‎dy HCl A Lye HCI‏ ‎cl‏ ‎CF;‏ 0 مك 0 ‎ae 0 he‏ ‎HN \ 0 HN \ 0 HN YO‏ ‎H AY HN | yy‏ م 8 ‎Oy NH Oy NH HN._O 2HCI‏ ‎HCl Ayer‏ م ‎rh‏ ‏\ ‎J‏ ل 0 ‎REN‏ ‎A 2 WAL 5‏ ‎~N 0‏ ‎qe H Ag HN ho YA‏ 8 ‎O_NH HNO HCl H‏ ‎hal‏ 0ب" ‎Ayer ye‏ 2 [ الجدول رقم 6] الصيغة البنائية المثال رقم | الصيغة البنائية الصيغة البنائية بأد
_ \ OW — on o ‏مط و يط‎ 9 © ‏م‎ TAG Re ; Voy 0 ay 8 91
O NH HCI O._NH HCI O. NH
Fe : Br Are Aye \ ‏م يط م يط م يض‎ ‏مله مله‎ AS Nel 8 Vat H AA H ay
O_NH HCI Oy NH HCI O._NH HCI ‏مله مرب‎ cl he fa 0 ‏يبط‎ lo] ON © SN
HN HN HN
SEAN Rae he
O_NH Hal Yoo Of Hol 14 O_NH Hal ay &° 0 ‏م‎ ‎| F 0 0 X en lo} ‏ييل ل‎ lo) ‏ملع‎ 9 lo} S
HN HN HN
N 0 N I N Cl og Ya 07 Ya 07 9
O_NH HCI O_NH HCI O.NH HCI
Pa Ae Ae
Br F F o \ ‏م يلا‎ NEY 0 oy 0
HN HN HN
Pro he ro
H Yay ٠١١ 40
O NH HCI Oy NH HCI O NH HCI ‏مل ا‎ Ae
F o o
MN © ‏لي م يلا‎ 0
HN HN HN
‏ملب ملكي ملب‎ ٠١ H ‏ا‎ 4
Os NH O. NH Hel O._NH HCI oy HCI Br. cl A
WN
[V ‏الجدول رقم‎ [ ‏بأد‎
_ \ o \ — \ \
La 0 “New o "Nn lo]
H toate: H Conan HN ‏ملكي‎ ‎١7١ H ١١ H 4
O NH HCI HN. _O HCI Oy NH oy “A FaC. HCI
Ou ~~ ol a
J 3 % % ie ‏ل ل‎
N | N Cl N Cl
H ١١7 ١ ١١٠
Oy NH Oy NH HN. _O HCI cl ‏يع اله‎ :
Os CF, % % %
Sen 0 he 9 ‏حلي‎ 0 "NY by wen 0 © oe Cl
Os NH ١ ‘YY Oy NH Hel ١١7 HNO ‏وم‎ ١١١ o HCl al re ‏رو‎ < 6 % % 2, 0 Re i ‏حل ل‎ it
HN Po 0 cl 0 N 0
H YY¢ ou NH ‏ا‎ ١١
HN._O Hal a Hel HN _O Hal 2 ‏ا‎ x ‘ <Q oy % ~N © wy f aN 0 ‏مقينة ا اه لي ميث‎
OH wo UC 119 og: "7 ‏ملا‎ HCl a Hel ‏وم مي‎ cl
Ie OH “dye 0 % 8 ‏و الا م يلا‎ 0 ‏للا‎ lo HN Pa “oy 0
H YY H YY. oI, Vy $
Hal ‏مثا‎ oy oJ
Cl
Aa oy [A ‏الجدول رقم‎ [ £Y4q0
_ \ o \ — \_NH —N 1 ‏لا‎ den Wo
N 0 HN a HN \ 0: ١ 4 H yyy i ١١ ‏ا لابه‎ ou NH HCl XT.
Aye Aye 0 J F ‏ا‎ —NH 3 "a d =N ©
HN a HN N I HN REN
H 6 8 VY¢ H YYA
OUNH HCI ONH ‏د ملم و‎
Aye Aen ye
Cl 0
On, 0 Nal Q. 1
HN N Cl HN a og: LL
H ٠١ ١ H ١١4
O_NH HCI Oy NH HN 0 ‏م‎ ‏مرح ل‎ 0
Cl
QQ MeO ‏برب‎ Ee] =o ‏ل‎ Ne! 7 ‏ل ال ب‎ mn | N Cl
Jog: 2 07 VY 07 ' "
Og NH NH HCI Ou NH or 89 ‏مح مول‎ hel ‏يل‎ HO 0 ‏م اال ب‎ hey kB Ws) ‏عل ملكت"‎ © ‏د ا‎ 07 ١ [og ‏أ"‎ ١١
OM ua O_NH HCI ol re Aen a
OH —NH 2 oS =N ‏و‎ N ‏ربط‎ Ronan: ‏يتدام‎ ‎Ean Vig VFA 07 vey p ’ HCl
Os NH Hel CFs O._NH HCI
A oy [4 ‏الجدول رقم‎ [ ‏بأد‎
_ \ o Ad —_ ‏لاي‎ BE / ‏بال‎ 0 My —N . “Ohh ist 0 ‏ملك 9 الال ملب‎ yoy 07 "| vey H Vo
Oy NH Hel NH HCI ONH Hcl <7 7 ET ‏م‎ ‎HQ ]
NH Oy ‏بحل‎ ‎ay 0 ‏ل‎ aN 0 ‏ب‎ Re! 0 ‏ل‎ ‎00 “1 ‏7ت مم‎ "| voy © asl ‏د‎ ‎NH HCl OUNH Hcl NH Hel ps yen pu 0 ‏ب‎ " ‏بوب اله‎ / hh ‏مل ا ملك الا‎ HN Ho 0179| es 07 | vor 1 ١
Oy NH HCI NH HCl O_NH HCI "| | ‏ا م‎ + 0 — HQ gow ‏ا‎ 57
Na 0 1S) a 0 a 9 og: ‏أ"‎ V1. han vot |g: ‏ماب‎ YEA
OUNH Hel | ‏وا‎ oH 2 7 p = 9 ‏ص‎ ‎7 ‏بلا‎ lo] ‏ل‎ Th, lo) , fo QL 077 IER he yoo 07 ‏ا"‎ 4
NH HCI fH Hol alt pg
Zn 5 3
HQ 0 HO.
Cw 9 Q ‏جر‎ © Y=N © We ) - a HN ‏ملل‎ Se
H 1١ H Yor H Yo.
NH HCI Oy NH 0 NH Hol ps A A ]٠١ ‏الجدول رقم‎ [ ‏بأد‎
_ \ o ¢ — oo of “
Re! i Ny 1 ‏ل‎ Ny 2 ON aan NE or “1 4 og: ١| ١٠٠
Os NH ver Og NH ‏لابه م‎ Hcl
A wd) Aye ay — 3
HN HA OH YN °
Ne! 7 =N 0 HN ‏ل‎ ‏ل | عن عد الع‎ ‏و‎ Hel dy Hel r= Hel 0 ‏ب‎ 7 ‏وه بل‎ HN OH YN ©
HN ‏ملك‎ Wa Q FN N cl
H ١ 6 "| ١١ H Vio
Os NH pot nel “dy nl A HCI
SMe G —0 " HN OH 57
Ne! 7 Ne i wi 1 2
Caan: ١ rhe YY Or ‏أ"‎ Vn
HN.__O Hel O.__NH 0 Ox NH HCI
Aye ody ‏ذم‎ ‎MeS OMe OH
YN ‏و‎ B ‏هر هر‎
HN pes Nan 0 "hon o
H HN ‏ملك‎ . he ou tm 749 H ‏انفد‎ H ‏احج‎ ‎A pe Hel & Hel
CF3 CFs \_O OMe _S” 0 ‏وب هن با‎ AN J
WEL tS He 02,0,
TX H YA or “1 ١ 07 ‏محا‎ ‎1 ‏و وحار‎ HCI “dy HCl [VY ‏الجدول رقم‎ [ ‏بأد‎
_ \ 00 — 0 ‏ب‎ / _ po w < he 0 Nan 0
Meo ‏م‎ Cae: HN ‏ملك‎ ‎7 ‏ا‎ YAY H YAN oN Lo ONH Hal Os_NH a dye cra
Cl
N / a Nn 0 Nn 0
HN HN
>=N o Cae HN Ho ease Yat ‏ل‎ Y AA H YAY o HCl ‏ملم‎ Hel
Os NH ‏م‎ 3 ‏ب مله‎ ‏"هه هم‎ i; ‏لل‎ o Na! 0 ‏الا‎ J HN JL N Cl
Sean RE oe RES 1 VAY
Og NH i. Og NH Hel HN._O HCI ‏مله لبه مله‎ 0 d OMe "8 ae WS o a) 0 ‏مل‎ ‏ل 1 م‎ HN ‏ملك‎ N 77 "| yar 1 Ya. VA
Og NH Hal Og NH i. HN._O HCI dy “A. Cl 0 0 0 OH / — ‏هر‎ —N #2 he 0 0 a) 0 ‏ملب‎ ‎HN ‎|g: ; ol yay 07 “I vay 77 ‏دم‎ ‎Oy NH Hel HN._O HCI 1 0 5 HCl “A. hy 0 0
OMe / =e ‏هر‎ —N "8 0 ‏لل‎ o Na 0
HN N Cl HN ‏ملك‎ N
H ‏مح‎ H Yay H YAY
Oy NH Hal Os NH Hal O NH HCI dy ‏لبه لبه‎ 0
VY ‏الجدول رقم‎ [ ‏بأد‎
_ \ o ‏أ‎ _ ‏.م‎ — ~] =N 0 ‏يار‎ 0 HN 0
WALL WAL WLLL
0 YA 8 Y.o [og “1 ١4
O_NH NH “4. HCI F. cl HCl a 0 9 HCI 0 5 \ 7 OH 0 —N ~~
Sy ISN Ne! i JC ey 9
NT vy 5 00 © 3 0 o ) " HCI ‏و لابه‎ 7 A oy
Q N OH
{. No HN
Le SS Of I Nona Ne § a 0" 9 NH Hal ١ 07 '
HN-_-O ou NH vy Hel ‏ل‎ oh cl , J 3 ‏ب‎ — =N 0 ‏ير‎ ©
AS i ig HN Po HN JC 07 7١ ِ YA H YoY
Oy NH HCI c 2 NH HCl Ox NH Hal
CF; CF3 & cl 2 3 9 — =N O = 0
Sa 2S Ned Wa fen or ne Yea " Yor
O_NH pe Hel 0 J Hel pot Hel
CFs a 3 nd N
P =N ‏و‎ =N ‏و‎ ‎Sa 9 pg! HN Ho HN JO 77 95 YY. 1 7
Os NH Hel 0 OH HCl HN 0 HCI
CF3 FsC. & 0 ‏نت‎ ‎]٠١١ ‏الجدول رقم‎ [ panel ‏سا سدس دن‎ ‏بأد‎
_ \ o 7 _ be ‏ا‎ %
RS 7 © ‏ل‎ 0 Sn 0 oh 71 © 7 © © ١
Oy NH ® Oy NH Hel ©. _NH Hel
Ae Hel a A
Y N
0 :
H
LL, ‏ل لمن"‎ jog SIRE oY "7 © 7-0 7١ & Hol ‏ص‎ pe »
CFs CFs o % %
WE RE ‏ب قل نيا‎ ‏و 7 © 8 و‎ 8 77١ or J 75
O_NH Hel O_NH Hel O«_NH - ‏ملح مح‎ A
Yo % % 1) ‏مب لل لبي ا‎ 6 177 07 YY og: YY.
Og NH Hel OfNH 0 ‏ابه وير‎ ‏مرح ملح مر‎ HCI ° 0 % ‏ل من ريت‎ ‏و‎ 8 1777 [og H YYV oY ‏الي‎ 71
Og NH HCl O_NH Oo NH
Ae Aye Hel Aye HCl wo ‏ململ ال‎ Re i 0 ‏لا‎ JD
H CHoH YY¢ 8 YYA H 0. ‏ب لو‎ ‏ميا‎ Ox NH Hel ONH ‏رب‎ Aye A HCl [V¢ ‏الجدول رقم‎ [ ee ee ee ‏ه40‎
— \ o A — ‏و“‎ N
YN © ‏لير 0 ل‎ ©
HN Ho HN ‏ملي‎ HN Nee
H ‏ال‎ H ١ 7١9
O«_NH HCI ‏الاب‎ cH.s04H Oy NH CH3SO3zH ‏ار‎ ed “2. oN \ / peg py 22 CX, eae “hy : ‏...م‎ : a ‏أ و‎ o YY 0 YY 2 Fol 3 od O3H 0 ‏1و0‎ ‎F ‎% ‏"م‎ ‏.م م الل‎ 0 Nn 0
Es HN Fo ‏ينين"‎ ‏ف 84 7 1 4س‎ o 1 HCl ed ‏يوقو‎ 2 0 H2S04 0 "CF; cl b jos: RSW AS 7 Lh " Vit 0 9١ yra ‏ل‎ 5 CH3SO3H 7 ‏عي‎ ‎or b ‏إل‎ 1S} Sn 0
HN HN
N Cl 0 Yio Sean: Y¥a
HNO ‏و‎ NH ‏"م‎ ‎\ ‏باو‎ ‎X b
Nw 8
HN ~N
N Cl HN ‏ملك‎ ‏الل‎ H Yeo
HNO Hcl O_ NH oye ney ‏بمو‎ ‎3 ‎MPGES-1 inhibiting activity ‏نشاط تقبيط‎ :١ ‏مثال الاختبار رقم‎ ‏من خلايا 0110-41 تم اصابتها بعدوى بصورة‎ MPGES-1 microsome ‏تم تحضير أجزاء‎ ‏تخفيف الميكروسومات‎ SL gylll MPGES-1cDNA 1 jen ‏عابرة بالبلازميد الذي‎ ‏المنظم الذي‎ potassium phosphate ‏باستخدام محلول فوسفات البوتاسيوم‎ Microsomes ‏د‎
4ه يشتمل على 9118101008 منخفض ‎pH)‏ 7.4١)؛‏ وتمت إضافة ‎DMSO‏ الذي يحتوي على مركب الاختبار أو ‎DMSO‏ وحده؛ الذي بلغ كل منهما ‎١‏ #7 من تركيز ‎DMSO‏ النهائي؛ وتحضينه عند ‎at‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة .ثم؛ تم بدء التفاعلات الإنزيمية ‎enzymatic reactions‏ عن طريق إضافة الركيزة ‎PGH2 substrate‏ (تركيز نهائي يبلغ ‎١‏ ميكرو مولار) وتحضينها عند ‎at‏ لمدة ‎Te‏ ‏© ثانية. تم إنهاء التفعاعل بإضافة محلول ‎citrate‏ (تركيز نهائي يبلغ ‎٠‏ © ملي مولار) الذي يحتوي على كلوريد الحديديك ‎ferric chloride‏ (تركيز نهائي ‎١‏ مجم/ مل). تم قياس إنتاج 06]2 في قسم التفاعل الإنزيمي باستخدام ‎(Cisbio International, catalogue ic gana‏ ‎#62P2APEC)‏ تم استخدام محلول ‎(JB‏ من مركب الاختبار كمجموع حكم إيجابية؛ وتم استخدام المحلول الخالي من مركب الاختبار وعينة الميكروسوم كعينة تحكم سلبية. تم تعريف ‎Vero ٠‏ من النشاط في صورة إنتاج ‎PGE2‏ في عينة المقارنة الإيجابية ناقص إنتاج ‎PGE2‏ في عينة المقارنة السلبية. تم حساب قيمة 1050 بالطريقة العادية . مثال اختبار رقم ؟: تثبيط إنتاج ‎PGF2a inhibiting PGE2 production‏ في خلية 549 تم بذر خلايا 8549م البشرية على لوحة بها 97-عين عند ‎٠١ XY‏ 4 خلية/ ميكرولتر لكل ‎cope‏ ‏والسماح بتحضينها طوال الليل. وبعد إزالة وسط المزرعة؛ وغسله بمحلول الفوسفات المنظم الملحي ‎(phosphate buffered saline ١٠‏ استبدال وسط ‎de) hall‏ بوسط المزرحة ‎RPMI‏ به 77 من ‎FBS‏ يحتوي على محلول ‎DMSO‏ يشتمل على مركب الاختبار أو ‎DMSO‏ وحده؛ الذي بلغ كل منهما 8.99 من تركيز ‎DMSO‏ النهائي. بعد التحضين ‎incubation‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة؛ تمت إضافة 1]8-ا )0 نانو ‎[ola‏ عين)؛ وتحضينه عند ‎TV‏ درجة مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة .ثم؛ تم قياس ‎PGE2‏ في وسط المزرعة باستخدام ‎(Cisbio International, HTRFic sane‏ ‎«catalogue #62P2APEC) ٠‏ وتم قياس ‎PGF2a‏ في وسط المزرعة باستخدام المجموعة ‎EIA‏ ‎(Cayman Chemical Company, catalogue #516011)‏ تم استخدام محلول خالي من مركب الاختبار كعينة مقرنة ايجابية و ‎IL-1‏ كعينة مقارنة سلبية. تم تحديد ‎٠٠١‏ 7 من النشاط في صورة إنتاج ‎PGE2‏ و ‎PGF2a‏ في عينة المقارنة الإيجابية ناقص إنتاج ‎PGF2a 5 PGE2‏ ‎YO‏ في عينة المقارنة السلبية. تم حساب قيمة ‎[C50‏ بطريقة قياسية. د
ل يتم توضيح نتائج مثال الاختبار رقم ‎)١(‏ و مثال الاختبار رقم ‎(Y)‏ في الجداول ‎١8-١0١‏ (والإشارة '-" تعني اختبار لم يتم إعطاؤه). [ الجدول رقم ‎[Yo‏ ‏| تثبيط إنتاج ‎bGES-]‏ أتثبيط إنتاج ‎MPOES uss A549‏ | وريم ‎ls‏ ‏المثال |1050 (نانو ‏ | ‎pcEy| #8) 1 1650| Jud PGE2GI‏ مولار) 0 (نانو مولار) مولار) ‎(nm) 0‏ 7 ا - كد
‎Yo.) VY‏ ل ‎١٠١١| oe)‏ ."7 7
نض 6.1 11.6 14 ‎AI Yeo‏ ت- [ الجدول رقم ‎[VT‏ ‏تثبيط إنتاج تثبيط تثبيط إنتاج 1 9 خلية | ‎mPGES-1| Jud‏ 25491 خلية ‎IC50‏ ‎IC50‏ مولار) ‎IC50‏ ‏بأد
‎١7١ ١.5 4A AY‏ ان 71.4
‎YY.A ٠ 4 4 YY.AL Ye)‏
-8+؟- [ الجدول رقم ‎[VV‏ ‏تثبيط إنتاج تثبيط إنتاج تثبيط 9 خلية ‎Los‏ -5ع6م | 2549 خلية المثال | ‎mPGES-1‏ دعوم المثال 1650 | 4 دعوم رقم 0 (نانو رقم 0 (ثانو مولار) 0 (ثانو مولار) مولار) مولار) 5.4 ل ‎Yov.. NER‏ بأد
-Yii- ١.7 Yoo Yet 9.8 ‏بصن‎ A —
I.
—Y1v- - 111.1 YYY 7 Yoo YAS [VA ‏الجدول رقم‎ [ ‏تثبيط إنتاج‎ ‏تثبيط 9 خلية‎ A549 ‏تثبيط تثبيط إنتاج‎ ‏دعوم‎ mPGES-1 | Jad ‏خلية 6822م‎ mPGES-1 | ‏المثال‎ ‏رقم 0 (نانو رقم 0 (نانو‎ ‏(نانو‎ 1C50 ‏مولار) مولار)‎ 531) 1C50 ‏مولار)‎ ‏مولار)‎ ‎7 ‏في الدم البشري كله‎ 170151009 PGE2 production Gs) ‏مثال الاختبار رقم ؟: تثبيط‎ ‏د‎
حم ؟- تم إجراء اختبار فحص دم الإنسان كله وفقا ل )1996 ,0.68 ,701.45 ‎«(Inflamm.
Res.,‏ تم جمع دماء الوريد من المتطوعين في كل أنبوب (يحتوي على 060800). لم يكن لدى هؤلاء المتطوعين مظهر سريري للالتهاب ولا يأخذون ‎NSAID‏ سبعة أيام على الأقل قبل جمع الدم. تمت إضافة محلول ‎DMSO‏ يحتوي على مركب الاختبار أو ‎DMSO‏ وحده؛ الذي بلغ كل منهما 20.75 من تركيز ‎DMSO‏ النهائي؛ إلى الدم؛ وتحضينه عند ‎TY‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١0‏ دقيقة. تمت إضافة ‎LPS‏ من ‎coli‏ .5 (مصل ‎:١١١ EL coli‏ 84 محلول الفوسفات المنظم الملحي ‎(phosphate buffered saline‏ بتركيز نهائي يبلغ ‎٠٠١‏ ميكرو جرام/ ميكرو لتر وتحضينها عند ‎dap TY‏ مثوية لمدة ‎Yi‏ ساعة. بعد التحضين 000008400 تم طرد الدم مركزياً عند ‎vs‏ ؟ دورة في الدقيقة لمدة © دقائق عند ؛ درجات مئوية؛ وتم قياس ‎PGE2‏ في المادة الطافية ‎٠‏ باستخدام مجموعة ‎.(Cisbio International, catalogue #62P2APEC) HTRF‏ & استخدام محلول خالي من مركب الاختبار كعينة مقارنة إيجابية؛ وتم استخدام المحلول الخالي من مركب الاختبار ‎LPS;‏ كعينة مقارنة سلبية. تم تحديد ‎٠٠١‏ 7 من النشاط في صورة إنتاج ‎PGE2‏ في عينة المقارنة الإيجابية ناقص إنتاج6]2 في عينة المقارنة السلبية. تم ‎laa‏ ‏قيمة 1050 بطريقة قياسية. ‎Vo‏ مثال الاختبار رقم 4: تثبيط إنتاج ‎PGE2 production‏ 100151000 في نموذج كيس هوائي لفأر تم إنشاء كيس هوائية في فأر ‎BALB/c‏ بواسطة الحقن تحت الجلد ‎subcutaneous injection‏ (مرتين على فترات فاصلة ؟ أيام) من هواء معقم في الظهر. ؟ أيام بعد الحقن الهوائي الثاني؛ تم حقن 70.28 من ‎Zymosan‏ في كيس الهواء. © ساعات لاحقاًء تم حقن ‎١‏ مل لتر من محلول الفوسفات المنظم الملحي ‎phosphate buffered saline‏ الذي يحتوي على ‎٠١‏ ميكرو مولار ‎٠‏ من إندوميثاسين في كيس الهواء لغسل أجزائه الداخلية؛ وتم قياس خلايا الدم البيضاء و0682 في مائع الكيس. تم حساب ‎PGE2‏ باستخدام مجموعة ‎HTRF‏ : ‎International, catalogue #62P2APEC)‏ 015010)). تم تعليق مركب الاختبار في م من محلول ‎methylcellulose‏ واعطاؤه عن طريق الفم قبل حقن 27/010581 بساعة. تم استخدام المجموعة التي تم إعطاؤها محلول ‎methylcellulose‏ فقط كمجموعة تحكم للمقارنة. د
—¥14-
مثال الاختبار رقم : اختبار حركي دوائي في ‎OA‏
تم تحضير ‎٠١‏ مجم/ ملي لتر من سائل من مركب الاختبار من خلال تعليق المركب في 5 7
من محلول ‎.methylcellulose‏ تم إعطاء ‎Jill)‏ عن طريق الفم ‎SD hdl‏ الإناث في حالة
الصيام عند تناول ‎ie‏ تبلغ ‎Ve‏ مجم/ ‎As 4 FESS‏ جمع الدما ع من حبل الوريد ‎١‏ و ‎Y‏ و و 1
© ساعات بعد الإعطاء. تم طرد عينات الدم مركزياً إلى ‎plasma‏ منفصلة. بعد نزع البروتين من
البلازماء تم قياس تركيز مركب الاختبار في ‎plasma‏ بواسطة ‎HPLC‏
مثال الاختبار رقم 6 : تقييم تأثير مسكن باستخدام اختبار التواء الفأر
تم تقييم تأثير المسكن من السلوك المتعلق بالألم ‎ll‏ عن حقن داخل الصفاق
‎injection‏ 1018060110088 ل 75.7 من محلول ‎٠١( acetic acid‏ ملي لتر/ كجم) في فأر ‎٠‏ 007. تم حساب عدد مرات الالتواء خلال ‎Yo‏ دقيقة بعد حقن ‎acid‏ 806116 كسلوك يتعلق ‎AVL‏
‏تم تعليق مركب الاختبار في © 7 من محلول ‎methylcellulose‏ واعطاؤه عن طريق الفم قبل
‏حقن ‎acetic acid‏ بساعة. تم استخدام المجموعة التي تم إعطاؤها محلول ‎methylcellulose‏
‏فقط كمجموعة تحكم للمقارنة.
‏مثال الاختبار رقم ‎١7‏ : تقييم تأثير مسكن باستخدام اختبار ‎formalin‏ في ‎mouse lll‏ ‎formalin test Yo‏
‏تم تقييم تأثير المسكن من السلوك المتعلق بالألم الناتج عن حقن 75 من محلول ‎formalin‏
‎solution‏ ).+ ملي لتر/ فأر) في حشوة القدم اليمنى ‎ICR la‏ تم حساب إجمالي اللعق خلال
‎٠‏ دقيقة بعد حقن ‎formalin‏ كسلوك يتعلق بالألم. تم تعليق مركب الاختبار في © 7 من محلول
‎methylcellulose‏ واعطاؤه عن طريق الفم قبل حقن ‎formalin‏ بساعة. تم استخدام المجموعة ‎Yo‏ التي تم إعطاؤها محلول ‎methylcellulose‏ فقط كمجموعة تحكم للمقارنة.
‏مثال الاختبار رقم 8:_تقييم التأثير المضاد ‎lab‏ في ‎zis‏ فثران ‎Lady clas‏
‎carrageenan edema
RVI
تم تقييم التأثير المضاد للالتهاب من وذمة مخلب ناتجة عن حقن 70.5 من محلول ‎»١٠١( carrageenan solution‏ مل لتر/ جرذ) في حشوة القدم اليمنى لفأر (. تم قياس حجم المخلب قبل وبعد ‎١‏ ساعات .من حقن ‎carrageenan‏ باستخدام مقياس التحجم ‎Inc., catalogue #TK-105) plethysmometer‏ 016000ل). وتم تحديد حجم الورم من © الزيادة في الحجم عن الحجم قبل الحقن. وتم تحديد معدل التثبيط ‎inhibiting rate‏ بنسبة متوسط حجم التورم ‎@verage swelling volume‏ في المجموعة التي تم إعطاؤها مركب الاختبار إلى متوسط التورم ‎average swelling‏ في مجموعة التحكم. تم تعليق مركب الاختبار في © 7 من محلول ‎methylcellulose‏ واعطاؤه عن طريق الفم قبل حقن ‎carrageenan‏ بساعة. تم استخدام المجموعة التي تم إعطاؤها محلول ‎methylcellulose‏ فقط كمجموعة تحكم للمقارنة. ‎IK‏ أوضح مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه نشاط تثبيط ‎mMPGES-1 inhibiting‏ ‎activity‏ كامن؛ ومنع إنتاج ‎(PGE2‏ كما هو موضح في مثال الاختبار رقم ‎١‏ ومثال الاختبار رقم . وبالتالي؛ فإنه يعتبر مفيد بشكل خاص لعلاج أو الوقاية من مرض التهاب الامعاء ‎dnflammatory bowel disease‏ أعراض القولون العصبي ‎drritable bowel syndrome‏ والصداع النصفي ‎migraine‏ والصداع ‎headache‏ وألام أسفل الظهر ‎dow back pain‏ ‎Vo‏ تضيق العمود الفقري ‎spinal stenosis‏ والقرص الغضروفي ‎herniated disk‏ اضطراب المفصل الصدغي ‎temporomandibular joint disorder‏ متلازمة عنق الرحم ‎cervical‏ ‎syndrome‏ سرطان عنق الرحم ‎ccervical spondylosis‏ بطانة الرحم ‎«endometriosis‏ ‏هدد غدي ‎adenomyosis‏ الولادة ‎delivery‏ والمخاض قبل أوانها ‎ss) «preterm labour‏ المبكرة الخطرة ‎threatened premature delivery‏ عسر الطمث ‎«dysmenorrhea‏ المثانة ‎٠‏ مفرطة النشاط ‎overactive bladder‏ كثرة التبول أثنا ء الليل ‎cnocturia‏ التهاب المثانة الخلالي ‎cystitis‏ 101651105 مرض تنكسي عصبي ‎<neurodegenerative disease‏ الصدفية ‎lel (psoriasis‏ المفاصل ‎arthritis‏ الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ الحمى الروماتزمية ‎«rheumatic fever‏ الورم الليفي ‎fibromyalgia‏ الألم العصبي ‎«neuralgia‏ ‏متلازمة الألم النطاقي المعقدة ‎«complex regional pain syndrome‏ خلل وظيفي لفائفي ‎(fascial dysfunction Yo‏ عدوى فيروسية ‎viral infections‏ العدوى البكتيرية ‎bacterial‏
AAR
07 مرض فطري 1200515 حرق؛ الالتهاب وألم ما بعد الجراحة ‎inflammation and‏ ‎«pain after operation‏ إصابة وخلع الأستان ‎«injury and dental extraction‏ الأورام ‏الخبيثة ‎cmalignant tumors‏ تصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ السكتة الدماغية ‎«stroke‏ ‏التقرس ‎cgout‏ التهاب المفاصل ‎arthritis‏ هشاشة العظام ‎costeoarthritis‏ التهاب المفاصل في © البالغين ‎juvenile arthritis‏ التهاب الفقار اللدصق ‎cankylosing spondylitis‏ التهاب ‎we‏ ‎systemic ‏الحمراء‎ 453) digament ossification ‏تعظم الرباط‎ tenosynovitis ‏الوتر‎ ‎dupus erythematosus‏ التهاب الأوعية الدموية ‎vasculitis‏ والتهاب البنكرياس ‎(pancreatitis‏ التهاب الكلية ‎nephritis‏ التهاب الملتحمة ‎cconjunctivitis‏ التهاب القزحية ‏5 التهاب الصلبة 56160115؛ التهاب القزحية 11005 علاج الجروح ‎«wound therapy‏ ‎٠‏ والتهاب الجلد ‎dermatitis‏ والأكزيما 8 وهشاشة العظام ‎osteoarthritis‏ مرض الانسداد ‏الرثوي ‎adil «chronic obstructive‏ الرئوي ‎cpulmonary fibrosis‏ مرض تحساسي ‎«familial adenomatous polyposis (sa) {adsl JOLY ‏داء‎ «allergic disease ‏تصلب الجلد ‎lal scleroderma‏ كيسي ‎bursitis‏ ورم عضلي أملس من الرحم ‎pain ‏والألم من مرض السرطان‎ «prostatitis ‏التهاب البروستات‎ leiomyoma of uterus from cancer ١٠ ‏الصيغة )2 أقراص ‎Ae‏ مجم للإعطا عن طريق الفم ‎methylcellulose ‏تم خلط المكونات وضغطها لتشكيل أقراص.‎ ‏م15‎
—YVY-
قابلية التطبيق الصناعي يتميز مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه بنشاط تثبيط ‎MPGES-1 inhibiting‏ ‎activity‏ وبالتالي؛ فإنه يعتبر مفيداً بشكل خاص لعلاج أو الوقاية من مرض التهاب الامعاء ‎dnflammatory bowel disease‏ أعراض القولون العصبي ‎drritable bowel syndrome‏ © والصداع النصفي ‎migraine‏ والصداع ‎headache‏ وألام أسفل الظهر ‎dow back pain‏ تضيق العمود الفقري ‎spinal stenosis‏ والقرص الغضروفي ‎herniated disk‏ اضطراب المفصل الصدغي ‎temporomandibular joint disorder‏ متلازمة عنق الرحم ‎cervical‏ ‎syndrome‏ سرطان عنق الرحم ‎ccervical spondylosis‏ بطانة الرحم ‎«endometriosis‏ ‏هدد غدي ‎adenomyosis‏ الولادة ‎delivery‏ والمخاض قبل أوانها ‎ss) «preterm labour‏ ‎٠‏ المبكرة الخطرة ‎threatened premature delivery‏ عسر الطمث ‎«dysmenorrhea‏ المثانة مفرطة النشاط ‎coveractive bladder‏ كثرة التبول أثنا ء الليل ‎cnocturia‏ التهاب المثانة الخلالي ‎cystitis‏ 101651105 مرض تنكسي عصبي ‎<neurodegenerative disease‏ الصدفية ‎lel (psoriasis‏ المفاصل ‎arthritis‏ الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ الحمى الروماتزمية ‎«rheumatic fever‏ الورم الليفي ‎fibromyalgia‏ الألم العصبي ‎«neuralgia‏ ‎VO‏ مثلازمة الألم النطاقي المعقدة ‎regional pain syndrome‏ «8ام0017»؛ خلل وظيفي لفائفي ‎(fascial dysfunction‏ عدوى فيروسية ‎viral infections‏ العدوى البكتيرية ‎bacterial‏ ‏07 مرض فطري 1200515 حرق؛ الالتهاب وألم ما بعد الجراحة ‎inflammation and‏ ‎«pain after operation‏ إصابة وخلع الأستان ‎«injury and dental extraction‏ الأورام الخبيثة ‎cmalignant tumors‏ تصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ السكتة الدماغية ‎«stroke‏ ‎Ye‏ التقرس ‎cgout‏ التهاب المفاصل ‎arthritis‏ هشاشة العظام ‎costeoarthritis‏ التهاب المفاصل في البالغين ‎juvenile arthritis‏ التهاب الفقار اللداصق ‎cankylosing spondylitis‏ التهاب غمد الوتر ‎tenosynovitis‏ تعظم الرباط ‎digament ossification‏ الذثبة الحمراء ‎systemic‏ ‎dupus erythematosus‏ التهاب الأوعية الدموية ‎vasculitis‏ والتهاب البنكرياس ‎(pancreatitis‏ التهاب الكلية ‎nephritis‏ التهاب الملتحمة ‎cconjunctivitis‏ التهاب القزحية 8 ناا التهاب الصلبة ‎escleritis‏ التهاب القزحية ‎dritis‏ علاج الجروح ‎«wound therapy‏
د
مه والتهاب الجلد ‎dermatitis‏ والأكزيما 8 وهشاشة العظام ‎osteoarthritis‏ مرض الانسداد الرثوي ‎abil «chronic obstructive‏ الرئوي ‎cpulmonary fibrosis‏ مرض تحساسي ‎«allergic disease‏ داء ‎«familial adenomatous polyposis (sai ST JOLY‏ تصلب الجلد ‎lal scleroderma‏ كيسي ‎bursitis‏ ورم عضلي أملس من الرحم ‎leiomyoma of uterus ©‏ التهاب البروستات ‎«prostatitis‏ والألم من مرض السرطان ‎pain‏ ‎from cancer.‏

Claims (1)

  1. —YVe- ‏عناصر الحماية‎ ]١[ ‏له الصيغة العامة‎ heterocyclic derivative ‏مشتق حلقي غير متجانس‎ -١ ]١ ‏[الصيغة الكيميائية‎ © 0 ‏م‎ 1 ٍ 1 R ‏صلم‎ ‎5 ‎N NH R2
    [1] ‏منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه:‎ tautomer ‏أو مركب صنوي‎ :]4[ ‏عن مجموعة تمثلها الصيغ العامة []؛ [©] أو‎ She A ‏حيث تكون الحلقة‎ © ‏[الصيغة الكيمائية رقم ؟]‎ Al 0 1 ASN ‏حص‎ ‎"> NN ‏خض‎ ‎0 ‏مياه‎ ‎[2] [3] [4] ‎XI os ٠‏ عبارة عن ‎(N-ALKYL (NH‏ § ©0؛ ‎Al‏ عبارة عن ‎calkyl § hydrogen‏ ‎A2‏ عبارة عن ‎¢thydrogen )١‏ ‎thalogen (¥‏ ‎alkyl (Y Vo‏ به استبدال اختياري بواحدة إلى 7 مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎«halogen‏ أمينوء ‎«carbamoyl «dialkylamino «monoalkylamino‏ ‎sud cdialkylaminocarbonyl cmonoalkylaminocarbonyl‏ كربونيل ‎sid‏ كربونيل أمينو ‎£Y4o
    م١١"‏ حلقية مشبعة ‎alkoxyalkoxy alkoxy (saturated cyclic aminocarbonyl‏ و ‎salkylcarbonyloxy‏ ‏؛) ‎cycloalkyl‏ به استبدال اختياري ب ‎alkyl‏ به استبدال اختياري ب ‎١‏ إلى ؟ ‎thalogens‏ ‎talkoxy (©‏ ‎)١ ©‏ مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة ‎saturated heterocycle group‏ بها استبدال اختياري oxo J alkylcarbonyl «alkyloxycarbonyl alkyl ‏ب‎ ‎calkylthio (Vv talkylsulfonyl (A calkylsulfinyl (4 :]5[ ‏مجموعة تمثلها الصيغة العامة‎ )٠١ ٠ ‏[الصيغة الكيمائية رقم ؟]‎ i 47 N oy
    [3] حيث تكون 43و44 عبارة عن مجموعة متشابهة أو مختلفة تُختار من ‎chydrogen (i‏ ‎a alkyl (oe‏ استبدال اختياري بمجموعة ‎JESS‏ من المجموعة التي تتكون من ‎«dialkylamino (monoalkylamino‏ أمينو حلقية مشبعة ‎saturated cyclic amino‏ به استبدال اختياري ب ‎alkyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة ‎saturated heterocycle‏ ‎group‏ به استبدال اختياري ب ‎<hydroxycarbonyl .alkoxy alkyl‏ الم لاط ‎alkyloxycarbonyl‏ وى ‎«alkylthio‏ أو ‎٠‏ ج) ‎scycloalkyl‏ أو ‎(١‏ أمينو حلقي مشبع ‎saturated cyclic amino‏ به استبدال اختياري ب ‎«amino alkyl‏ ‎alkoxy (dialkylamino (monoalkylamino‏ أى ‎thydroxyl‏ ‎£Y4o
    —YVi- ‏أريل غير‎ ccycloalkylmethyl «cycloalkyl <naphthyl <benzyl (phenyl ‏عبارة عن‎ R1 : cheteroarylmethyl _uilaie ‏أريل غير‎ cheteroaryl ‏متجانس‎ ‎1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-5-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yl, 2,3-dihydro—-1H-inden—4-yl, 2,3—dihydro—1H-inden-5-yl, 1,2- dihydrocyclobutabenzen-3-yl, 1,2-dihydrocyclobutabenzen—4-yl or alkyl, ©
    حيث يكون ‎phenyl‏ المذكون ‎ccycloalkylmethyl (cycloalkyl (benzyl‏ أريل غير متجانس ‎Ji jsheteroaryl‏ غير متجانس ‎heteroarylmethyl‏ بهااستبدال اختياري بواحدة إلى ¥ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎halogen )١‏
    ‎alkyl ) | ٠‏ 4 استبدال اختياري بواحدة إلى ؟ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من ‎«phenyl hydroxy 81007‏ ‎«alkoxy (¥‏ ‎schydroxy (¢‏ ‎tcyano (©‏
    ‎pyridyl J phenyl ‏عبارة عن‎ R2 ٠ ‏المذكور به استبدال اختياري بواحدة إلى ؟ مجموعات تختار من‎ pyridyl phenyl ‏حيث يكون‎ ‏المجموعة التي تتكون من‎ halogen )١ «alkylsulfonyl (¥
    ‎calkoxy halogens ¥ ‏إلى‎ ١ ‏به استبدال اختياري ب‎ alkoxy ) | ٠ «cycloalkyl ‏أو‎ alkoxyalkyl ‏به استبدال اختياري ب‎ alkynyl (¢ ‏استبدال اختياري بواحدة إلى ؟ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من‎ 4 alkyl (eo .halogen ‏و‎ phenyl (cycloalkyl alkoxyalkoxy alkoxy
    ‎veo‏ ”- مشتق حلقي غير متجانس ‎heterocyclic derivative‏ وفقًا لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة [4] و 21ل عبارة عن ‎NH‏ أو مركب صنوي
    ‏د
    —YVV- ‏منه أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ tautomer ؛)١( ‏وفقًا لعنصر الحماية رقم‎ heterocyclic derivative ‏المشتق الحلقي غير المتجانس‎ -" : ‏حيث 1+اعبارة عن‎ phenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-5-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen- ‏ه‎
    ‎6-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 1,2-‏ ‎dihydrocyclobutabenzen-3-yl, or 1,2—-dihydrocyclobutabenzen—-4-yl‏ ويكون ‎phenyl‏ المذكور به استبدال اختياري بواحدة ‎VL)‏ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من
    ‎810960 )١ ٠٠ halogens ‏به استبدال اختياري بواحدة إلى ؟‎ alkyl ‏؟)‎ ‎s«alkoxy (¥ «cyano (¢ ‏منه أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ tautomer ‏أو مركب صنوي‎
    ‎yo ‎؛)١( ‏وفقًا لعنصر الحماية رقم‎ heterocyclic derivative ‏؛- المشتق الحلقي غير المتجانس‎ ‏المذكور به استبدال اختياري بواحدة إلى ؟‎ phenyl ‏ويكون‎ phenyl ‏عبارة عن‎ R2 ‏حيث تكون‎ ‏من المجموعة التي تتكون من‎ JAS ‏مجموعات‎ ‎halogen )١
    ‎«alkylsulfonyl (Y ٠ «alkoxy ‏به استبدال اختياري‎ alkoxy )" «cycloalkyl ‏أى‎ alkoxyalkyl ‏به استبدال اختياري‎ alkynyl (¢ ‏به استبدال اختياري بواحدة إلى ؟ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من‎ alkyl (0 «phenyl scycloalkyl «alkoxyalkoxy alkoxy 810060
    ‎YO‏ أو مركب صنوي ‎tautomer‏ منه أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
    ‏د
    —YVA- ؛)١( ‏وفقًا لعنصر الحماية رقم‎ heterocyclic derivative ‏المشتق الحلقي غير المتجانس‎ —o ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة [؛]؛‎ A ‏تكون الحلقة‎ «(NH ‏عبارة عن‎ 1 ‏عبارة عن‎ AZ 0 ‏010967لاط؛‎ )١ chalogen ‏به استبدال اختياري بمجموعة تُختار من المجموعة التي تتكون من‎ alkyl )" «monoalkylaminocarbonyl «dialkylamino :monoalkylamino saturated cyclic ‏أمينو كربونيل أمينو حلقية مشبعة‎ cdialkylaminocarbonyl «alkylcarbonyloxy salkoxyalkoxy alkoxy <aminocarbonyl ٠ halogens ‏إلى ؟‎ ١ ‏به استبدال اختياري ب‎ alkyl ‏به استبدال اختياري ب‎ cycloalkyl ‏؟)‎ ‎«alkoxy (¢ ‏بها استبدال اختياري‎ saturated heterocycle group ‏مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة‎ (© «alkyloxycarbonyl J alkyl ‏ب‎ ‎«alkylthio )١ Yeo «alkylsulfonyl (Vv «alkylsulfinyl (A ‏المذكور به استبدال اختياري بمجموعة تُختار‎ alkyl ‏حيث يكون‎ alkyl ‏به استبدال ب‎ amino (4 ‏أمينو حلقية مشبعة‎ dialkylamino (monoalkylamino ‏من المجموعة التي تتكون من‎ «morpholino «tetrahydrofuryl «alkyl ‏به استبدال اختياري ب‎ saturated ‏عنا6لا©‎ 8100 | ٠ «alkylthio ‏و‎ hydroxyl <hydroxycarbonyl alkoxy scycloalkyl ‏به استبدال ب‎ 807100 )٠ «alkyl ‏به استبدال اختياري ب‎ saturated cyclic amino ‏أمينو حلقية مشبعة‎ (١ hydroxyl J alkoxy «dialkylamino ‏عبارة عن‎ +1 Yo ‏د‎
    —YV4-— ‏مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من‎ VY ‏به استبدال اختياري بواحدة‎ phenyl )١ «cyano ‏و‎ alkoxy 8109805 ‏إلى ؟‎ ١ ‏به استبدال اختياري ب‎ alkyl <halogen « 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen—5-yl (¥ « 2,3=dihydro-1H-inden-5-yl (¥ ‏به استبدال اختياري بواحدة إلى ؟‎ alkyl ‏أو‎ halogen ‏به استبدال اختياري ب‎ benzyl (¢ © <halogens «cycloalkyl (o «cycloalkylmethyl (7 «naphthyl (Vv ‏به استبدال اختياري بواحدة إلى‎ alkyl ‏به استبدال اختياري ب‎ pyridylmethyl )8 ٠ «halogens Y «thienyl (4 «thienylmethyl )٠ «benzothiazolyl (1? «benzothiadiazolyl (YY ٠ slindolyl )٠ sealkyl (V¢ pyridyl J phenyl ‏عبارة عن‎ R2 ‏المذكور به استبدال اختياري بواحدة إلى ¥ مجموعات تُختار من المجموعة‎ phenyl ‏حيث يكون‎ ‏التي تتكون من‎ Ya 8109617 )١ «alkylsulfonyl ‏؟)‎ ‎«alkoxy ‏به استبدال اختياري‎ alkoxy (¥ ‏و‎ «cycloalkyl ‏أو‎ alkoxyalkyl ‏به استبدال اختياري ب‎ alkynyl (¢ ‏استبدال اختياري بواحدة إلى ؟ مجموعات تُختار من المجموعة التي تتكون من‎ 4 alkyl (oo Yo ‏و‎ «phenyl cycloalkyl «alkoxyalkoxy alkoxy halogen £Y4o
    CY A= ‏منه أو‎ tautomer ‏أو مركب صنوي‎ chalogen ‏المذكور به استبدال اختياري ب‎ pyridyl ‏يكون‎ ‏ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ ؛)١( ‏وفقًا لعنصر الحماية رقم‎ heterocyclic derivative ‏المشتق الحلقي غير المتجانس‎ -7 ‏حيث‎ © ([£] ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ A ‏تكون الحلقة‎ «(NH ‏عبارة عن‎ 1 ‏20100ابوالقتف الن01ه0لإط618)‎ alkoxy. ‏به استبدال‎ alkyl ‏عبارة عن‎ 2 alkyl ‏به استبدال اختياري ب‎ cycloalkyl ‏أمينو» أو‎ alkoxyalkyl ctetrahydrofuryimethyl halogens ‏به استبدال اختياري بواحدة إلى ؟‎ Ye ‏و 42 عبارة عن‎ cmethyl ‏وواحدة‎ halogen ‏استبدال بواحدة‎ 4 phenyl ‏عبارة عن‎ +1 halogens ‏أو اثنتين من‎ trifluoromethyl ‏به استبدال اختياري بواحدة‎ phenyl ‏منه أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ tautomer ‏أو مركب صنوي‎ ؛)١( ‏وفقًا لعنصر الحماية رقم‎ 16160070116 derivative ‏المشتق الحلقي غير المتجانس‎ -7 Ye ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه:‎ Altautomer ‏(774)؛ أو مركب صنوي‎ - )١( ‏يتم اختياره مما يلي‎ (1) N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (2) N-cyclohexyl-6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- ٠ benzimidazole—-4-carboxamide, (3) N-(3—chloro—-2-methylphenyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, £Y40
    -؟م١-‎ (4) N-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (5) N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-5—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino}-2,3-dihydro-1-benzofuran-7- ‏ه‎ ‎carboxa mide) , (6) N—cyclohexyl-5—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3- dihydro—1-benzofuran—7-carboxamide, (7) N-(3-chloro—-2-methylphenyl)-5-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro—1-benzofuran-7- 1. carboxamide, (8) N—cyclohexyl-5—-({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- indazole—7—-carboxamide, (9) N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-5—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1 H-indazole—7-carboxamide, yo (10) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (11) 2-methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, (12) N-cyclohexyl-2-methyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, ‏م‎
    —YAY- (13) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (14) N-cyclopentyl-2-methyl-6—({[2—- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(15) N—cyclobutyl-2-methyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (16) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—-ethyl-6—-({2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (17) N-cyclohexyl-2-ethyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (18) 2-ethyl-N—[2-(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (19) N-cyclohexyl-2—(methoxymethyl)—-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, (20) 2—(methoxymethyl)-N—[2-(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, ‏م‎
    م ‎2—(methoxymethyl)-N-(2-methylphenyl)-6-({[2-‏ )21( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2—(methoxymethyl)-N-(4-methylphenyl)-6-({[2-‏ )22( ه ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—=(2—chlorobenzyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2-‏ )23( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2—(methoxymethyl)-N—(4-methylbenzyl)-6-({[2- ٠‏ )24( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-(4,4—difluorocyclohexyl) -2—(methoxymethyl)-6-({[2-‏ )25( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, Vo‏ ‎N—(4-tert-buthylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2-‏ )26( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2—(methoxymethyl)-N—[4—(trifluoromethyl)phenyl]-6-({[2-‏ )27( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥.‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(2,4—dimethylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2-‏ )28( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‏م
    —YAt- (29) N-(2-chloro-4-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (30) N—(3,4-dimethylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(31) N—(3—chloro-4-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (32) N—(2,3-dihydro—-1H-inden-5-yl)-2—(methoxymethy)-6-({[2— ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (33) 2—(methoxymethyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen—1-yl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (34) N—(2-fluorophenyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (35) 2—(methoxymethyl)-N—(2-methoxypheny)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, (36) 2—(methoxymethyl)-N-(4-methoxypheny)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, ‏م‎
    —YAo— (37) N—(3—bromo—2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (38) N—(3—chloro-2-methylbenzyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(39) N—(2,6—difluorophenyl)-2-(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (40) N-(3—-cyano—-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (41) 2—(methoxymethyl)-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)- N—{[3—(trifluoromethyl)pyridin—2-ylJmethyl}-1H-benzimidazole-4- carboxamide, Vo (42) N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (43) 2—(2—amino—-2-oxoethyl)-N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, (44) 2—(2-amino-2-oxoethyl)-N-[2—(trifl uoromethyl)benzyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, ‏م‎
    -1م؟- ‎N—(3—chloro-2-methylphenyl)—-1-methyl-6—({[2-‏ )45( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—cyclohexyl-1-methyl-6—({[2-‏ )46( ه ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎1-methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2-‏ )47( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-1-ethyl-6—-({2- ٠‏ )48( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-cyclohexyl-1-ethyl-6—({[2-‏ )49( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, Vo‏ ‎1-ethyl-N-[2-(trifluoromethyl)benzyl}-6—({[2-‏ )50( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-6—({[2-‏ )51( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole-4-carboxamide, ٠‏ ‎2-methyl-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2-‏ )52( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole-4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-ethyl-6-({[2-‏ )53( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1,3-benzoxazole-4-carboxamide,‏ ‏م
    —YAV- (54) N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2—-ethoxy—-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (55) 2—-ethoxy-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(56) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-(1-chloro—2-methylpropan—-2-yl)—- 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4- carboxamide, (57) N=(3—chloro—2-methylphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-6-({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (58) N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-2-(2-methylpropyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (59) 2-(2-methylpropyl)-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (60) tert-butyl 3—{4-[(3-chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}azetidine- Y. 1-carboxylate, (61) N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(methylamino)methyl]-6—({[2—- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, ‏م‎
    حم ؟- ‎{4-[(3—chloro—2-methylphenyl)carbamoyl}-6—({[2-‏ )62( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl}methyl‏ ‎acetate,‏ ‎N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl]-6-‏ )63( ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ©‏ ‎carboxamide,‏ ‎2-[[(2R)-tetrahydrofuran—2-yl]l-N-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6-({[2-‏ )64( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—=(3—chloro-2-methylphenyl)-2-[(2S)-tetrahydrofuran-2-yl]-6- ٠‏ )65( ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2-[[(28)-tetrahydrofuran—2-yl]-N—-[2—(trifluoromethyl)benzyl]-6—({[2-‏ )66( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, Vo‏ ‎2—(1-acetylazetidin-3-yl)-N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-6—({[2-‏ )67( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎tert-butyl (28)-2-{4-[(3—chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6—({[2-‏ )68( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}pyrrolidine— ٠‏ ‎1-carboxylate,‏ ‎tert-butyl (2R)-2—-{4-[(3-chloro—-2-methylphenyl)carbamoyl]-6—({[2-‏ )69( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl}pyrrolidine—‏ ‎1-carboxylate,‏ ‏م
    حح4م؟- ‎N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2—[(2S)-pymrolidin—2-yl]-6—({[2-‏ )70( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N=(3—chloro—2-methylphenyl)-2-[(2S)-1-methylpyrrolidin—2—-yl]-6—-‏ )71( ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ©‏ ‎carboxamide,‏ ‎—acetylpyrrolidin—2-yl]-N—(3~-chloro-2-methylphenyl)-6-‏ 1-)28([-2 )72( ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2-methoxyethoxy)methyl]-6—-({[2- ٠‏ )73( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—-1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-(1-methoxy-2-methylpropan-2-‏ )74( ‎yl)—-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide, Vo‏ ‎2-tert-butyl-N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-6-({[2-‏ )75( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2-tert-butyl-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino) -N—{[3-‏ )76( ‎(trifluoromethyl)pyridin—-2-ylJmethyl}-1H-benzimidazole-4-carboxamide, 0 ٠٠‏ ‎N—(3—-chloro—-2-methylphenyl)-2-(2-ethoxyethyl)-6—({[2-‏ )77( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—-2-methylphenyl)—2-(ethoxymethyl)-6—({[2-‏ )78( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- Yo‏ ‎carboxamide,‏ ‏م
    ‎2-(ethoxymethyl)-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}lamino)-N-‏ )79( ‎{[3—(trifluoromethyl)pyridin—2-ylJmethyl}-1H-benzimidazole—-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2—(2-methoxyethyl)-6—({[2-‏ )80( ه ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2—(2,2-dimethylpropyl)-6-({[2-‏ )81( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—-chloro—-2-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6-({[2- ٠‏ )82( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2—(2-methylpentan—2-yl)-6—({[2-‏ )83( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, Vo‏ ‎N—(3-chloro—-2-methylphenyl)-2-(1-methylcyclopropyl)-6-({[2-‏ )84( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2-tert-butyl-N—(3—chloro—4-methylphenyl)-6-({[2-‏ )85( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥.‏ ‎carboxamide,‏ ‎2-tert-butyl-N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-6-{[(2,5-‏ )86( ‎dichlorophenyl)carbonyl]amino}-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎2-tert-butyl-N—(3—chloro—4-methylphenyl)-6-{[(2,5-‏ )87( ‎dichlorophenyl)carbonyl]Jamino}—1H-benzimidazole-4-carboxamide, +‏ م
    A (88) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-[1—(trifluoromethyl)cyclopropyl]-6—- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (89) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)—1-methyl-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(90) N—(2-chlorobenzyl)-2-(methoxymethyl)—-1-methyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (91) 6—{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonylJamino}-N-(3—chloro-2- ٠ methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, (92) 6—{[(2—chloro—4-fluorophenyl)carbonylJamino}-N-(3—chloro—2- methylphenyl)-2-methoxymethyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide, (93) 6—{[(2—chloro—5-fluorophenyl)carbonylJamino}-N-(3—chloro—2- methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, yo (94) N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-6—{[(2—chlorophenyl)carbonyllamino}- 2~(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, (95) N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-6-{[(2—chloropyridin—-3- yl)carbonyllamino}—2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- carboxamide, 79٠ (96) 6—{[(2-bromophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro-2-methylphenyl)- 2~(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, (97) N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,6- dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4- carboxamide, Yo ‏م‎
    ‎N—(3—chloro—-2-methylphenyl)-6-{[(2,5-‏ )98( ‎dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎6—{[(2—chloro—-3-fluorophenyl)carbonylJamino}-N-(3—chloro-2-‏ )99( هه ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎6-{[(2-chloro-3,6-difluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3—chloro-2-‏ )100( ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎6—{[(2-bromo-6-chlorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2-‏ )101( ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎6—{[(2-bromo-6-fluorophenyl)carbonyl]amino}-N-(3-chloro-2—- 0٠‏ )102( ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro—2-methylphenyl)-6-{[(2—-chloro-6-‏ )103( ‎methylphenyl)carbonylJamino}-2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(2—chloro-4- ٠٠‏ )104( ‎methylphenyl)carbonylJamino}-2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎6—{[(5—bromo-2—chlorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2-‏ )105( ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎6—{[(2—bromo—5—chlorophenyl)carbonyljamino}-N—(3—-chloro-2- ٠‏ )106( ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro—2-methylphenyl)-6-{[(2—-chloro-5-‏ )107( ‎methylphenyl)carbonylJamino}-2—(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‏م
    -+4؟- ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[5-methyl-‏ )108( ‎2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎6-({[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyljcarbonyl}amino)-N-(3—-chloro-2-‏ )109( هه ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎6—({[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyljcarbonyl}amino)—N-(3—chloro-2-‏ )110( ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—({[5—-fluoro-2-‏ )111( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2-(methoxymethyl)—1H-‏ ‎benzimidazole—4—-carboxamide, ٠١‏ ‎N-(3-chloro—2-methylphenyl)-6—({[2—chloro-6-‏ )112( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-2-(methoxymethyl)—1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6-[({2-chloro-5-[2—(propan-2-‏ )113( ‎yloxy)ethoxy]phenyl}carbonyl)amino]-2—(methoxymethyl)-1H- ١‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎6-({[2—-chloro—5—-(2-ethoxyethoxy)phenyl]carbonyl}amino)-N-(3-‏ )114( ‎chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎6-({[2—-chloro-5—(3-methoxypropyl)phenyllcarbonyl}amino)-N-(3— ٠‏ )115( ‎chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎6-({[5—(3—-tert-butoxyprop—-1-yn-1-yl)-2-‏ )116( ‎chlorophenyl]carbonyl}amino)-N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-‏ ‎(methoxymethyl)—-1H-benzimidazole-4-carboxamide, +‏ م a (117) 6—({[5—(3-tert-butoxypropyl)—2-chlorophenyl]carbonyl}amino)—-N- (3—chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- carboxamide, (118) 6-({[2—-chloro—5—(3—-hydroxy-3- methylbutyl)phenyl]carbonyl}amino)-N-(3—chloro-2-methylphenyl)-2- ‏ه‎ ‎(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-carboxamide, ‎(119) 6—({[2—-chloro-5—(ethoxymethyl)phenyl]carbonyl}amino)-N—(3- chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (120) 6-[({2-chloro-5-[(2-ethoxyethoxy)methyl]phenyl}carbonyl)amino]- ٠ N—(3-chloro—2-methylphenyl) -2—-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4- carboxamide, (121) 6-({[2-chloro-5—(2-cyclopropylethyl)phenyl]carbonyl}amino) -N—(3- chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (122) N-(3-chloro—-2-methylphenyl)-6—({[2—-chloro—-5-(2- phenylethyl)phenyljcarbonyl}amino)-2-(methoxymethyl)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (123) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, (124) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-6-{[(2,5- dichlorophenyl)carbonylJamino}—1H-benzimidazole-4-carboxamide, (125) 6—{[(2-chloro-6—fluorophenyl)carbonylJamino}-N—(3-chloro-2- methylphenyl)-2-cyclopentyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide, + ‏م‎
    -ه؟4؟- ‎6-[{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2-‏ (126) ‎methylphenyl)-2-[(2R)-tetrahydrofuran—2-yl]-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro—-2-methylphenyl)-6—{[(2,6-‏ )127( ‎dichlorophenyl)carbonyljamino}-2-[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl]-1H- ©‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(2,5-‏ )128( ‎dichlorophenyl)carbonyljamino}-2-[(2R) tetrahydrofuran —-2-yl]-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl[-6—- ٠‏ )129( ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2R)-5-oxopyrrolidin-2-yl]-6-‏ )130( ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, Vo‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[2-oxo-2—(pyrrolizin-1-yl)ethyl]-‏ )131( ‎6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[2-(dimethylamino)—-2—oxoethyl] -‏ )132( ‎6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ٠‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro-2-methylphenyl)-2-[2—(methylamino)-2-oxoethyl]-6-‏ )133( ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏
    ‎2-chloro-N-(3—-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2-‏ )134( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2-methoxyethyl)amino]-6—({[2-‏ )135( ه ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-6-({[2-‏ )136( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2—-(methylamino)-6-({[2—- ٠‏ )137( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2—-methylphenyl)-2—(ethylamino)-6—({[2-‏ )138( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, Vo‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2,2-dimethylpropyl)amino]-6-‏ )139( ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro—-2-methylphenyl)-2-(cyclopentylamino)-6—({[2-‏ )140( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥.‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—(piperidin—1-yl)-6—({[2-‏ )141( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—-1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‏م
    -ل4؟- ‎N-(3-chloro—-2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin—1-yl)-6—({[2-‏ )142( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-‏ )143( ‎({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ©‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-6—({[2-‏ )144( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2—{[2—(morpholin—4-yl)ethyllamino}- ٠‏ )145( ‎6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-{[2—(dimethylamino)ethylJamino}-‏ )146( ‎6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide, Vo‏ ‎N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2—(3-hydroxyazetidin—1-yl)-6—({[2-‏ )147( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(35)-3-‏ )148( ‎(dimethylamino)pyrrolizin—1-yl]-6-({[2- ٠٠‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(3S)-3-hydroxypyrrolizin—1-yl]-‏ )149( ‎6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide, Yo‏ م
    حم؟؟- ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-{[2—(diethylamino)ethyllamino}-6-‏ )150( ‎({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N=(3-chloro—2-methylphenyl)-2-{[2—(pyrrolizin—1-yl)ethylJamino}-‏ )151( ‎6—({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ©‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[3—(dimethylamino)propylJamino}-‏ )152( ‎6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-{[3—(dimethylamino)-2,2- ٠٠‏ )153( ‎dimethylpropyllamino}-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[2—(dipropan—2-‏ )154( ‎ylamino)ethyllamino}-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide, Vo‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)—2-(morpholin-4-yl)-6-({[2-‏ )155( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2—amino—-N—(3-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2-‏ )156( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥.‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(3—-hydroxy-2,2-‏ )157( ‎dimethylpropyl)amino]-6-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‏م
    ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[(3-methyloxetan-3-‏ )158( ‎ylymethyllamino}-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎tert-butyl N-{4-[(3—chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6—({[2-‏ )159( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazol-2-yl}glycinate, ~~ ©‏ ‎N—{4-[(3—chloro—2-methylphenyl)carbamoyl]-6—({[2-‏ )160( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazol-2-yl}glycine,‏ ‎N—(3—-chloro—2-methylphenyl)-2-[(3—-hydroxy-2,2-‏ )161( ‎dimethylpropyljamino]-1-methyl-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- 1.‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2-‏ )162( ‎dimethylpropyl)amino]-6-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N—(3—-chloro—2-methylphenyl)-2—(pyrrolizin—1-yl)-6—-({{2- ١‏ )163( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2—-(azetidin—1-yl)-N—(3—-chloro-2-methylphenyl)-6—({[2-‏ )164( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, 79٠‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—(3-methoxyazetidin—1-yl)-6—({[2-‏ )165( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2—-hydroxy—-2-‏ )166( ‎methylpropyl)amino]-6—({[2—(trifluoromethyl\phenyl]carbonyl}amino)-1H- Yo‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‏م
    لل ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[(2S)—tetrahydrofuran—2-‏ )167( ‎ylmethyllamino}-6~-({[2~(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[(2R)-tetrahydrofuran—2-‏ )168( ه ‎ylmethyllamino}-6~-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—{[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-‏ )169( ‎2-yllamino}-6-({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyltamino)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N-(3—-chloro—2-methylphenyl)-2—{[(2R)-1-hydroxy-3— ٠‏ )170( ‎methylbutan—-2-ylJamino}-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-‏ ‎1H-benzimidazole—4—-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2—-methylphenyl)-2—{[(28)-1-hydroxy-3,3-‏ )171( ‎dimethylbutan—2-yllamino}-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- yo‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2-‏ )172( ‎dimethylpropyl)(methyl)amino]-6—({[2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, 79٠‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-[(3-methoxypropyl)amino]-6—({[2-‏ )173( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—-(3-chloro—2-methylphenyl)-2—{[2—(propan—2-‏ )174( ‎yloxy)ethyllamino}—6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- +٠‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‏م
    “١ (175) 2-[(2-tert-butoxyethyl)amino]-N—-(3-chloro—2-methylphenyl)-6- ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (176) N—(3—-chloro—2-methylphenyl)-2-[(2-methoxy-2- methylpropyl)amino]-6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H- ‏ه‎ ‎benzimidazole—-4-carboxamide, ‎(177) N-(3-chloro—2-methylphenyl)-2-{[2-(methylsulfanyl)ethyllamino}- 6—({[2—(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole-4- carboxamide, (178) N—(3-chloro—2-methylphenyl)-2-(methylsulfanyl)-6—({[2- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (179) N—(3—chloro—2—-methylphenyl)-2—-(methylsulfonyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (180) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—(methylsulfinyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (181) 6-{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonylJamino}-N—(3—chloro-2- methylphenyl)-2~(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide, ~~ ٠ (182) N-(3—chloro—-2-methylphenyl)-6—{[(2,6- dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(dimethylamino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (183) N-(3—chloro—-2-methylphenyl)-6—{[(2,4- dichlorophenyl)carbonyljamino}-2—(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4- Yo carboxamide, ‏م‎
    ال ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(2,5-‏ )184( ‎dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(dimethylamino)—-1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎6-{[(2-bromo-6-fluorophenyl)carbonylJamino}-N—(3—chloro-2-‏ )185( ٠ه ‎methylphenyl)-2~(dimethylamino)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎6—{[(2—-bromo-6-chlorophenyl)carbonyllamino}-N—(3-chloro-2-‏ )186( ‎methylphenyl)-2~(dimethylamino)-1H-benzimidazole—4-carboxamide,‏ ‎6—({[2—chloro—5—(cyclopropylethynyl)phenyl]carbonyl}amino) -N—(3-‏ )187( ‎chloro—2-methylphenyl)-2—(dimethylamino)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide, ٠١‏ ‎N—(3—chloro—2—-methylphenyl)-6—{[(2,5-‏ )188( ‎dichlorophenyl)carbonyl]Jamino}-2—{(3-hydroxy-2,2-‏ ‎dimethylpropyl)amino]-1H-benzimidazole -4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2—-methylphenyl)-6—{[(2,5-‏ )189( ‎dichlorophenyl)carbonyllamino}-2—{(3-methoxy-2,2- ٠١‏ ‎dimethylpropyl)amino]-1H-benzimidazole -4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2—-methylphenyl)-6—{[(2,5-‏ )190( ‎dichlorophenyl)carbonylJamino}-2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-‏ ‎1H-benzimidazole—4—-carboxamide,‏ ‎N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6—{[(2,5- ٠‏ )191( ‎dichlorophenyl)carbonylJamino}—-2-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-‏ ‎1H-benzimidazole—4—-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2—-methylphenyl)-6—{[(2,5-‏ )192( ‎dichlorophenyl)carbonyl]amino}—2—{[2—(propan-2-yloxy)ethylJamino}-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide, Yo‏ م
    IE (193) 6-[{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2- methylphenyl)-2—{[2—(propan—-2-yloxy)ethyl]amino}-1H-benzimidazole-4- carboxamide, (194) 2-[(2-tert-butoxyethyl)amino]-6—{[(2—-chloro-6- fluorophenyl)carbonylJamino}~N—(3-chloro-2-methylphenyl)-1H- ‏ه‎ ‎benzimidazole—-4-carboxamide, ‎(195) 6-[{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2- methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (196) 6-[{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonyllamino}-N—(3—-chloro-2— ٠ methylphenyl)-2-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (197) 6-[{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2- methylphenyl)-2—{[(2S)—tetrahydrofuran—2-ylmethyllamino}-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, Vo (198) 6-[{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2- methylphenyl)-2{[(2R)-tetrahydrofuran—2-ylmethyllamino}-1H- benzimidazole—-4-carboxamide, (199) 6-[{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2- methylphenyl)-2-[(3-hydroxy-2,2—dimethylpropyl)amino]-1H- ٠ benzimidazole—-4-carboxamide, (200) 6-[{[(2—chloro—6-fluorophenyl)carbonyljamino}-N-(3-chloro-2- methylphenyl)-2—{[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-ylJamino}-1H- benzimidazole—-4-carboxamide,
    ‎٠ _‏ اذ ‎N—(3—chloro—4-methylphenyl)-2—(dimethylamino)-6-({[2-‏ )201( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-(4-tert-buthylphenyl)-2—(dimethylamino)-6—({[2-‏ )202( ه ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4-‏
    ‎carboxamide, ‎(203) N—(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(dimethylamino)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide,
    ‎(204) 6-{[(2—-chloro-6-fluorophenyl)carbonyl]lamino}-N-(3—chloro-4- ٠ methylphenyl)-2~(dimethylamino)-1H-benzimidazole—4-carboxamide, (205) N-(3-chloro—-4-methylphenyl)-6—{[(2,6- dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(dimethylamino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide,
    ‎(206) N-(3-chloro-4-methylphenyl)-6—{[(2,5- ١٠ dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(dimethylamino)—-1H-benzimidazole—4- carboxamide, (207) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonylJamino}—1H-benzimidazole-4-carboxamide,
    ‎(208) N—(3—chloro—4-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6—{[(2,5- ٠ dichlorophenyl)carbonylJamino}—1H-benzimidazole-4-carboxamide, (209) N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(2,5- dichlorophenyl)carbonyljamino}—-2—(1-methylcyclopropyl)-1H- benzimidazole—-4-carboxamide,
    ‎£Y40
    هج ‎N—(3—chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5-‏ )210( ‎dichlorophenyl)carbonyljamino}—-2—(1-methylcyclopropyl)-1H-‏ ‎benzimidazole—-4-carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-2—-(methoxymethyl)-6—({[2-‏ )211( ‎(methylsulfonyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole—4- ©‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—4-methylphenyl)-6—{[(2,5-‏ )212( ‎dichlorophenyl)carbonylJamino}-2—(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazole-‏ ‎4—carboxamide,‏ ‎2—-(methoxymethyl)-N-phenyl-6—-({[2- ٠‏ )213( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎2—(methoxymethyl)-N-propyl-6—({[2-‏ )214( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide, Vo‏ ‎2—(methoxymethyl)-N-(pyridin-3-yl)-6—-({[2-‏ )215( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N-benzyl-2-(methoxymethyl)-6—({[2-‏ )216( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥.‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(cyclohexylmethyl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2-‏ )217( ‎(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‏م
    (218) 2—(methoxymethyl)-N-(naphthalen—1-yl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (219) 2—(methoxymethyl)-N-(thiophen-3-yl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(220) N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (221) N—(1,1-dioxide—1—-benzothiophen-6-yl)-2—(methoxymethyl)-6- ٠ ({[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (222) 2—(methoxymethyl)-N-(thiophen—-2-ylmethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (223) N—(1H-indol-5-yl)-2—-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (224) N—(1,3-benzothiazol-2-yl)-2—(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, (225) N-(2,2-dimethylpropyl)-2—(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, ‏م‎
    + ‏ل‎ ‎(226) 2—(methoxymethyl)-N-(thiophen—-2-yl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (227) N—(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethy!)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ‏ه‎ ‎carboxamide, ‎(228) N-(2-benzylphenyl)-2—-(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (229) 2—(methoxymethyl)-N-(quinolin-8-yl)-6—-({[2—- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (230) N—(cycloheptylmethyl)-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, Vo (231) N—(1,3-benzoxazol-2-yl)-2—-(methoxymethyl)-6-({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, (232) N-(6-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethy!)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)-1H-benzimidazole-4- ¥. carboxamide, (233) N-[3-chloro—2—-(hydroxymethyl)phenyl]-2-(methoxymethyl)-6—({[2- (trifluoromethyl)phenyl]carbonyl}amino)—1H-benzimidazole—4- carboxamide, ‏م‎
    .+ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(3—fluoropyridin—-2-‏ )234( ‎yl)carbonyllamino}—2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(3—chloropyridin—4-‏ )235( ه ‎yl)carbonyllamino}—2-(methoxymethyl)—1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3—chloro—2-methylphenyl)-6—{[(3,5-dichloropyridin-4-‏ )236( ‎yl)carbonyllamino}—2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎6-{[(5-butoxy—-2—-chlorophenyl)carbonyllamino}-N-(3—chloro-2- ٠‏ )237( ‎methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide,‏ ‎6—({[2—-chloro-5—(2,2—-difluoroethoxy)phenyl]carbonyl}amino)-N-(3-‏ )238( ‎chloro-2-methylphenyl)-2—(methoxymethyl)-1H-benzimidazole—4-‏ ‎carboxamide,‏ ‎N—(3-chloro—2-methylphenyl)-6-({[2-chloro-5-(4,4,4— ٠٠‏ )239( ‎trifluorobutoxy)phenyljcarbonyl}amino)-2-(methoxymethyl)-1H-‏ ‎benzimidazole-4-carboxamide.‏ ‎—A‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من المشتق الحلقي ‎Yo‏ غير المتجانس ‎heterocyclic derivative‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(V)‏ أو مركب صنوي ‎tautomer‏ منه أو ملح ‎J sie‏ صيدلانياً منه كمكون نشط ‎.active ingredient‏ 4- عامل تثبيط ‎inhibit mMPGES-1‏ يشتمل على مركب يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من المشتق الحلقي غير المتجانس ‎heterocyclic derivative‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١( YO‏ إلى ‎(V)‏ أو مركب صنوي ‎8010076١‏ منه أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط ‎active‏
    ‎.ingredient‏ ‏م
    ‎-٠‏ عامل يشتمل على مركب يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من المشتق الحلقي غير المتجانس ‎heterocyclic derivative‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(V)‏ أو مركب صنوي ‎tautomer‏ منه أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط ‎active ingredient‏ للوقاية
    ‏© من أو علاج مرض التهاب الامعاء ‎dnflammatory bowel disease‏ أعراض القولون العصبي ‎cirritable bowel syndrome‏ والصداع النصفي ‎migraine‏ والصداع ‎headache‏ ‏وآلام أسفل الظهر ‎dow back pain‏ تضيق العمود الفقري ‎spinal stenosis‏ والقرص الغضروفي ‎herniated disk‏ اضطراب المفصل الصدغي ‎temporomandibular joint‏ ‎disorder‏ متلازمة عنق الرحم ‎«cervical syndrome‏ سرطان عتنق الرحم ‎cervical‏
    ‎delivery ‏الولادة‎ cadenomyosis ‏هدد غدي‎ endometriosis ‏بطانة الرحم‎ spondylosis ٠ threatened premature ‏الولادة المبكرة الخطرة‎ preterm labour ‏والمخاض قبل أوانها‎ «overactive bladder ‏المثانة مفرطة النشاط‎ cdysmenorrhea ‏عسر الطمث‎ «delivery
    ‏كثرة التبول أثناء الليل 00010118؛ التهاب المثانة ‎cystitis Dall‏ 1016151118 مرض تنكسي عصبي ‎neurodegenerative disease‏ الصدفية ‎(psoriasis‏ التهاب المفاصل ‎arthritis‏
    ‎١٠‏ الروماتويدي ‎«all rheumatoid arthritis‏ الروماتزمية ‎rheumatic fever‏ الورم الليفي ‎AY (fibromyalgia‏ العصبي ‎neuralgia‏ متلازمة ‎AY)‏ النطاقي المعقدة ‎complex‏ ‎regional pain syndrome‏ خلل وظيفي لفائفي ‎fascial dysfunction‏ عدوى فيروسية
    ‎cviral infections‏ العدوى البكتيرية ‎«bacterial infection‏ مرض فطري ‎«Mycosis‏ حرق؛
    ‏الالتهاب وألم ما بعد الجراحة ‎inflammation and pain after operation‏ إصابة وخلع
    ‎٠‏ الأسنان ‎injury and dental extraction‏ الأورام الخبيثة ‎tumors‏ 0181107801 تصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ السكتة الدماغية ‎stroke‏ النقرس ‎«gout‏ التهاب المفاصل ‎A515 carthritis‏ العظام ‎costeoarthritis‏ التهاب المفاصل في البالغين ‎juvenile arthritis‏
    ‏التهاب الفقار اللدصق ‎cankylosing spondylitis‏ التهاب غمد الوتر ‎tenosynovitis‏ تعظم ‎(ligament ossification Lab)‏ الذئبة الحمراء ‎csystemic lupus erythematosus‏ التهاب ‎Yo‏ الأوعية الدموية ‎(vasculitis‏ والتهاب البنكرياس ‎(pancreatitis‏ التهاب الكلية ‎«nephritis‏ ‏التهاب الملتحمة ‎cconjunctivitis‏ _التهاب القزحية 101115 التهاب الصلبة ‎scleritis‏ التهاب
    ‏د
    TR ‏والأكزيما‎ dermatitis ‏والتهاب الجلد‎ «wound therapy ‏علاج الجروح‎ dritis ‏القزحية‎ ‎«chronic obstructive ‏مرض الانسداد الرئوي‎ osteoarthritis ‏وهشاشة العظام‎ 38 ‏الوَرَمِيٌ‎ JDL ‏التليف الرئوي 11570515 /10101081ل01؛ مرض تحساسي 686 201916؛ داء‎ ‏التهاب كيسي‎ scleroderma ‏تصلب الجلد‎ (familial adenomatous polyposis (sai) ‏التهاب البروستات‎ deiomyoma of uterus ‏ورم عضلي أملس من الرحم‎ bursitis © .pain from cancer ‏والألم من مرض السرطان‎ «prostatitis ‏عن‎ Ble ‏لعنصر الحماية رقم (١٠)؛ حيث يكون المرض التنكسي العصبي‎ Gy ‏العامل‎ -١١ .multiple sclerosis ‏أو التصلب المتعدد‎ Alzheimer’s disease ‏مرض‎ ‎A ‏العامل وفقًا لعنصر الحماية رقم (١٠)؛ حيث يكون مرض العدوى الفيروسية عبارة عن‎ -١ AIDS ; zoster ‏مِنْطقِيّة‎ 1 LE «common cold ‏ال 10106028 نزلات البرد‎ ‏العامل وفقًا لعنصر الحماية رقم (١٠)؛ حيث يكون الورم الخبيث عبارة عن سرطان القولون‎ -١" ‏سرطان‎ lung cancer ‏سرطان الرئة‎ breast cancer ill ‏سرطان‎ «colon cancer Yo prostatic cancer ‏البروستاتا‎
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA112330791A 2011-08-18 2012-08-23 مشتق حلقي غير متجانس ومركب صيدلاني SA112330791B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011179134 2011-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA112330791B1 true SA112330791B1 (ar) 2015-08-24

Family

ID=47715213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA112330791A SA112330791B1 (ar) 2011-08-18 2012-08-23 مشتق حلقي غير متجانس ومركب صيدلاني

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9216968B2 (ar)
EP (1) EP2746265B1 (ar)
JP (1) JP5601422B2 (ar)
KR (1) KR101778354B1 (ar)
CN (1) CN103857657B (ar)
AU (1) AU2012295805B2 (ar)
BR (1) BR112014003496B1 (ar)
CA (1) CA2844794C (ar)
CO (1) CO6910189A2 (ar)
DK (1) DK2746265T3 (ar)
ES (1) ES2561105T3 (ar)
HR (1) HRP20160118T1 (ar)
HU (1) HUE026671T2 (ar)
IL (1) IL230786A (ar)
MX (1) MX348548B (ar)
MY (1) MY166866A (ar)
PL (1) PL2746265T3 (ar)
PT (1) PT2746265E (ar)
RU (1) RU2632908C2 (ar)
SA (1) SA112330791B1 (ar)
SI (1) SI2746265T1 (ar)
UA (1) UA108950C2 (ar)
WO (1) WO2013024898A1 (ar)
ZA (1) ZA201400742B (ar)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9216968B2 (en) * 2011-08-18 2015-12-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical drug
JP2016520047A (ja) * 2013-04-30 2016-07-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピラゾールアミドのＰｄ触媒カップリング
CA2921956C (en) * 2013-08-22 2021-10-19 Genentech, Inc. Process for preparing (r)-5-bromo-4-(3-amino)piperidin-1-yl)-3-(cyclopropanecarboxamido)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine
FI3215511T3 (fi) 2014-11-06 2024-05-16 Bial R&D Invest S A Substituoituja pyratsolo(1,5-a)pyrimidiinejä ja niiden käyttö lääketieteellisten häiriöiden hoitamisessa
EP3215509B1 (en) 2014-11-06 2020-02-26 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
US20170333435A1 (en) 2014-11-06 2017-11-23 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
JP6817952B2 (ja) * 2015-10-29 2021-01-20 あすか製薬株式会社 ピリミジン誘導体
GB201603311D0 (en) * 2016-02-25 2016-04-13 Jakobsson Per Johan New uses and methods
EP3440081A4 (en) 2016-04-06 2019-09-18 Lysosomal Therapeutics Inc. PYRROLO [1,2-A] PYRIMIDINYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
EP3440080A4 (en) 2016-04-06 2020-01-22 Lysosomal Therapeutics Inc. PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
MX2018012208A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos a base de imidazo [1,5-a] pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
US11168087B2 (en) 2016-05-05 2021-11-09 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines, substituted imidazo[1,5-b]pyridazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
WO2017192931A1 (en) * 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
CN106138044B (zh) * 2016-07-15 2017-05-03 鲁俊东 一种治疗腰椎间盘突出症的药物
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
AU2019234185A1 (en) 2018-03-13 2020-10-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
US11795223B2 (en) 2019-10-18 2023-10-24 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
AU2020374947A1 (en) 2019-10-31 2022-03-31 Forty Seven, Inc. Anti-CD47 and anti-CD20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
BR112022012625A2 (pt) 2019-12-24 2022-09-06 Carna Biosciences Inc Compostos moduladores de diacilglicerol quinase
BR112022012485A2 (pt) * 2019-12-25 2022-09-06 Nippon Shinyaku Co Ltd Agente profilático e/ou terapêutico para prostatite crônica/síndrome de dor pélvica crônica
CA3165893A1 (en) 2019-12-25 2021-07-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Antitumor drug for use in combination with immune checkpoint inhibitor
CN111072634B (zh) * 2020-01-03 2022-07-22 中国医科大学 1-取代-3-取代-5-取代酰胺-1h-吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN117964757A (zh) 2020-02-14 2024-05-03 吉利德科学公司 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途
BR112022020769A2 (pt) 2020-05-01 2022-12-20 Gilead Sciences Inc Compostos de 2,4-dioxopirimidina de inibição de cd73
EP4289832A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivative
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
KR20240023628A (ko) 2021-06-23 2024-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CR20230585A (es) 2021-06-23 2024-02-19 Gilead Sciences Inc Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa.
AU2022375782A1 (en) 2021-10-28 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
AU2022376954A1 (en) 2021-10-29 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CA3237577A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023178181A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
US20230374036A1 (en) 2022-04-21 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2024005197A1 (ja) * 2022-06-30 2024-01-04 日本新薬株式会社 固体分散体、固体分散体を含む製剤、及びそれらの製造方法
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU171244B (hu) * 1974-05-02 1977-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh benzimidazola i gerbicidy soderzhahhie takie soedinenija
US4888353A (en) 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
IL124912A0 (en) 1996-01-03 1999-01-26 Smithkline Beecham Plc Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
FR2812876B1 (fr) 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
RU2004126320A (ru) 2002-01-31 2005-04-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Производные имидазо [1,2-а]пиридина
US20040034078A1 (en) 2002-06-14 2004-02-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole inhibitors of poly(ADP-ribosyl) polymerase
WO2005023773A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
WO2006063466A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors
US7442716B2 (en) * 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
PA8661101A1 (es) 2005-01-28 2006-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos antihelminticos
ES2400287T3 (es) * 2005-03-14 2013-04-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Derivados de benzazol, composiciones y procedimientos de uso como inhibidores de beta-secretasa
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
JP2009507032A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
JP2007197416A (ja) 2005-12-28 2007-08-09 Fujifilm Corp 殺菌用水性組成物の製造方法
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ITMI20061368A1 (it) * 2006-07-14 2008-01-15 Acraf Composto 2-arilindolico sostituito in posizione 5, composizione farmaceutica che lo comprende nonche' composti intermedi e procedimento per prepararlo
ATE552262T1 (de) 2006-11-29 2012-04-15 Pfizer Prod Inc Spiroketone als inhibitoren von acetyl-coa- carboxylase
JP2010513253A (ja) * 2006-12-14 2010-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インテルナショナール ゲーエムベーハー 炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール類
WO2008124575A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Smithkline Beecham Corporation Renin inhibitors
US20090076062A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
CA2699631A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds and p2x7 receptor inhibitors
WO2009068512A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Palau Pharma, S. A. 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists
WO2009084695A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Carna Biosciences Inc. ２－アミノキナゾリン誘導体
AU2009206936A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compounds having corticotropin-releasing factor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them
WO2009103778A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Novasaid Ab Compounds and methods
CA2762680C (en) 2009-05-21 2018-04-17 Chlorion Pharma, Inc. Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
JP5579862B2 (ja) 2009-10-23 2014-08-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ミクロソームプロスタグランジンｅ２シンターゼ−１のインヒビター
US9216968B2 (en) * 2011-08-18 2015-12-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical drug

Also Published As

Publication number Publication date
EP2746265B1 (en) 2015-11-18
SI2746265T1 (sl) 2016-03-31
NZ620610A (en) 2016-04-29
IL230786A0 (en) 2014-03-31
IL230786A (en) 2017-03-30
JPWO2013024898A1 (ja) 2015-03-05
US9732066B2 (en) 2017-08-15
EP2746265A1 (en) 2014-06-25
HRP20160118T1 (hr) 2016-02-26
BR112014003496B1 (pt) 2022-02-22
MX348548B (es) 2017-06-19
PL2746265T3 (pl) 2016-04-29
WO2013024898A1 (ja) 2013-02-21
CA2844794A1 (en) 2013-02-21
ZA201400742B (en) 2014-11-26
KR101778354B1 (ko) 2017-09-13
US20160046612A1 (en) 2016-02-18
KR20140054193A (ko) 2014-05-08
US9216968B2 (en) 2015-12-22
PT2746265E (pt) 2016-03-11
RU2632908C2 (ru) 2017-10-11
ES2561105T3 (es) 2016-02-24
CO6910189A2 (es) 2014-03-31
AU2012295805B2 (en) 2017-05-04
MY166866A (en) 2018-07-24
CN103857657B (zh) 2016-04-20
DK2746265T3 (da) 2016-02-01
BR112014003496A2 (pt) 2017-03-01
JP5601422B2 (ja) 2014-10-08
HUE026671T2 (en) 2016-07-28
CN103857657A (zh) 2014-06-11
CA2844794C (en) 2018-02-20
MX2014001665A (es) 2014-03-31
EP2746265A4 (en) 2015-02-11
AU2012295805A1 (en) 2014-02-20
US20140221339A1 (en) 2014-08-07
RU2014110172A (ru) 2015-09-27
UA108950C2 (uk) 2015-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA112330791B1 (ar) مشتق حلقي غير متجانس ومركب صيدلاني
CN104341425B (zh) 氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用
CA2518774C (en) Heterocyclic n-aryl carboxamides as cytokine inhibitors
TWI568728B (zh) 雜環化合物及彼之用途
KR101844615B1 (ko) 복소 고리 화합물 및 p27Kip1 분해 저해제
CA2753061C (en) Novel hetero pyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
JP5567573B2 (ja) アリールグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤およびそれと関連する方法
KR100971850B1 (ko) 모노아민 재흡수 저해제로서 유용한 ｎ,ｎ-치환3-아미노피롤리딘 화합물
JP2017522346A (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
CN105814053B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
TR201810009T4 (tr) Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının modülatörleri olarak pirazol türevleri.
HUE027149T2 (en) Pyrrolidinones as Metap-2 inhibitors
Jeankumar et al. Engineering another class of anti-tubercular lead: Hit to lead optimization of an intriguing class of gyrase ATPase inhibitors
CA2944959C (en) Substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and applications of antitumor thereof
CN101454313A (zh) P38抑制剂及其使用方法
Li et al. Design, synthesis and biological evaluation of aminopyrimidine derivatives bearing a 4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [3, 2-c] pyridine as potent EGFR inhibitors
KR20180110151A (ko) 치환된 아미노 6원 질소 헤테로고리계 화합물 및 이의 제조와 용도
CN104163794A (zh) 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2011041655A1 (en) Quinazolin-4-amine derivatives; and methods of use
CN109071471A (zh) 内磺酰胺化合物及其使用方法
AU2006309576B2 (en) Ortho-substituted aniline derivative and antioxidant drug
CN105873924A (zh) 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN114573567B (zh) 一种吲唑环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
Raju et al. New benzothiazole and benzoxazole picolinamide conjugates as potential anti-cancer agents: Design, synthesis, molecular docking and anticancer studies
KR20080002935A (ko) 피라졸로［1,5-ａ］피리딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는염