CN103857657A - 杂环衍生物及医药 - Google Patents

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Abstract

本发明的主要目的在于提供一种新型的杂环衍生物或其药学上允许的盐。作为本发明，可例举例如以下述的通式[1]表示的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐。式中，R1、R2相同或不同，且表示芳香环等；环A表示杂环。本发明化合物或其药学上允许的盐具有高的mPGES-1抑制活性，可用作与mPGES-1相关的疾病、例如类风湿关节炎、骨关节炎、颞颌关节病症、腰痛、子宫内膜病、痛经、膀胱过度活动症、恶性肿瘤、或神经退行性疾病的预防剂或治疗剂。

Description

杂环衍生物及医药
技术领域
本发明涉及新型的杂环衍生物。
背景技术
在炎症的局部产生大量的前列腺素(PG)类，与炎症的进展有关。前列腺素类的产生是通过磷脂酶A2自来源于膜甘油磷脂的花生四烯酸的游离开始，接着游离后的花生四烯酸通过环加氧酶(COX)而转化成前列腺素H2(PGH2)。PGH2转化成包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素D2(PGD2)、前列腺素I2(PGI2)和凝血烷A2(TXA2)的前列腺素类。已知这些前列腺素类具有包括炎症诱导作用在内的各种生理学或病态生理学的活性，特别是还已知PGE2作为急性炎症和慢性炎症中的炎症诱导物质，还诱发发热和痛觉过敏。非类固醇性抗炎药(NSAIDs)和选择性的COX-2抑制剂通过基于COX-1和/或COX-2抑制作用抑制PGE2的产生来表现出抗炎作用。PGE2合成酶(PGES)负责作为炎症介质的PGE2的合成路径的最终阶段。对于PGES，现在已知存在膜结合型前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)(例如、参照非专利文献1)、mPGES-2(例如、参照非专利文献2)及细胞质型PGES(cPGES)(例如、参照非专利文献3)这三个亚型。其中，mPGES-1与COX-2同样主要在炎症时受到诱导，与炎症病变的PGE2产生有着密切的关系。另一方面，cPGES是组成型的PGES，且主要与COX-1共存，与恒定的PGE2产生有关(例如、参照非专利文献4)。关于mPGES-2，虽然有与任一COX相关的报告，但没有得到一定的见解。根据mPGES-1缺失小鼠的研究，暗示mPGES-1与各种炎症模型、例如、醋酸扭体模型(例如、参照非专利文献5)、关节炎模型(例如、参照非专利文献5、6)、多发性硬化症模型(例如、参照非专利文献7)、发热模型(例如、参照非专利文献8)中的病态进展有关。此外，mPGES-1抑制剂由于仅抑制依赖于COX-2的PGE2产生，所以与NSAIDs或COX-2抑制剂相比，可预料各种副作用的减轻。关于由COX-2抑制剂引起的心血管发作风险的上升，认为是由依赖于COX-2的PGI2产生的抑制引起的凝血系统及血管收缩性的亢进在起作用(参照非专利文献9)。相对于此，认为mPGES-1抑制剂不抑制PGI2产生，所以不会增加COX-2抑制剂导致的心血管发作风险(非专利文献10参照)。mPGES-1抑制剂由于仅抑制与炎症有关的PGE2产生，所以可被期待成为安全性高的抗炎药。所以，能够表现出mPGES-1抑制活性、抑制PGE2产生的药物对于炎症性疾病等与mPGES-1相关的疾病的治疗或预防有益。
此外，作为mPGES-1抑制剂的现有技术中，可例举诺巴塞德株式会社(ノバセイド社)的专利申请(参照专利文献1、2)、及勃林格殷格翰公司(ベーリンガー社)的专利申请(参照专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2009/103778
专利文献2：US2010/0324086
专利文献3：WO2011/048004
非专利文献
非专利文献1：Jakobsson等，《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》,1999,96,7220-7225
非专利文献2：Tanikawa等，《生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》,2002,291,884-889
非专利文献3：Tanioka等，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》,2000,275,32775-32782
非专利文献4：Murakami等，《生物化学杂志》,2000,275,32783-32792
非专利文献5：Kamei等，《生物化学杂志》,2004,279,33684-33695非专利文献6：Kojima等，《免疫学杂志(J.Immunol.)》,2008,108,3861-3868
非专利文献7：Kimura等，《美国国家科学院院刊》,2000,106,21807-21812
非专利文献8：Engblom等，《自然神经科学(Nat.Neurosci.)》,2003,6,1137-1138
非专利文献9：Foudi等，《心血管研究(Cardiovasc.Res.)》,2009,81,269-277
非专利文献10：Cheng等，《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》,2006,116,1391-1399
非专利文献11：《生物化学杂志》,2004,279(13),12647-12658
非专利文献12：《生物医学疗法(Biomed.Pharmacother.)》,2011,65(1),77-84
非专利文献13：《冈山大学医学学报(Acta.Med.Okayama)》,2008,62(6),373-378
非专利文献14：《美国国家科学院院刊》,2009,106,21807-21812
非专利文献15：《生物化学杂志》,279(32),33684-33695
非专利文献16：《免疫学杂志》,2008,180,8361-8368
非专利文献17：《神经胶质(Glia)》,2011,59,208-218
非专利文献18：《烧伤护理研究杂志(J.Burn.Care.Res.)》,2011,32(1),79-90
非专利文献19：《生物化学杂志》,2003,278(21),19396-19405
非专利文献20：《癌基因(Oncogene)》,2012,31(24),2943-2952
非专利文献21：《癌症研究(Cancer Res.)》,2008,68(9),3251-3259
非专利文献22：《美国国家科学院院刊》,2006,103,14507-14512
非专利文献23：《美国国家科学院院刊》,2006,103(31),11790-11795
非专利文献24：《风湿病学杂志(J.Rheumatol.)》,2005,32(5),887-895
非专利文献25：《药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)》,2008,326,754-763
非专利文献26：《国际肾脏杂志(Kidney Int.)》,2011,79(1),77-88
非专利文献27：《免疫学杂志》,2012,188,4093-4102
非专利文献28：《美国生理学杂志：肺细胞与分子生理学(Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.)》,2004,287,L981-L991
非专利文献29：《美国生理学杂志：肺细胞与分子生理学》,2005,288,L1010-L1016
非专利文献30：《免疫学杂志》,2012,188,4093-4102
非专利文献31：《癌基因》,2012,31(24),2943-2952
非专利文献32：《关节炎研究和治疗(Arthritis Res.Ther.)》,2011,13,R6
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的主要目的在于提供一种新型的杂环衍生物或其药学上允许的盐。此外，本发明的主要目的还在于提供含有上述的杂环衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分的医药组合物。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明人发现，后述的新型杂环衍生物或其药学上允许的盐具有优异的mPGES-1抑制活性，从而完成了本发明。
作为本发明，可例举以下述的通式[1]表示的杂环衍生物或其互变异构体(以下称为“本发明化合物”)或其药学上允许的盐。
[化1]
式中，环A表示以下述的通式[2]、[3]或[4]表示的基团。
[化2]
Figure BDA0000487853770000042
[式中，X1表示NH、N-烷基、或O。A1表示氢、或烷基。A2表示：
i)氢，
ii)卤素，
iii)可以被选自卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、饱和环状氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、及烷基羰基氧基的1至3个基团取代的烷基，
iv)可被烷基取代的环烷基，且所述烷基可被1至3个卤素取代，
v)烷氧基，
vi)可以被烷基、烷基氧基羰基、烷基羰基、或氧代基取代的饱和杂环基，
vii)烷硫基，
viii)烷基磺酰基，
ix)烷基亚磺酰基，
x)以下述的通式[5]表示的基团，
[化3]
(式中，R3、R4相同或不同，且表示：
a)氢，
b)可被选自下述的基团取代的烷基：单烷基氨基、二烷基氨基、可被烷基取代的饱和环状氨基、可被烷基取代的饱和杂环基、烷氧基、羟基羰基、羟基、烷基氧基羰基、及烷硫基，或
c)环烷基。)
或者，
xi)可被烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、或羟基取代的饱和环状氨基。］
R1表示苯基、苄基、萘基、环烷基、环烷基甲基、杂芳基、杂芳基甲基、1,2,3,4-四氢化萘-5-基、1,2,3,4-四氢化萘-6-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、1,2-二氢环丁基并苯-3-基、1,2-二氢环丁基并苯-4-基、或烷基，且所述苯基、苄基、环烷基、环烷基甲基、杂芳基及杂芳基甲基可以被选自下述的1至3个基团取代：
i)卤素，
ii)可被选自卤素、羟基、及苯基的1至3个基团取代的烷基，
iii)烷氧基，
iv)羟基，以及
v)氰基。
R2表示苯基或吡啶基，且所述苯基、吡啶基可以被选自下述的1至3个基团取代：
i)卤素，
ii)烷基磺酰基，
iii)可以被1至3个卤素或烷氧基取代的烷氧基，
iv)可以被烷氧基烷基或环烷基取代的炔基，以及
v)可以被选自烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、苯基及卤素的1至3个基团取代的烷基。
较好是以下的(A)～(C)所述的本发明化合物或其药学上允许的盐。
(A)本发明化合物或其药学上允许的盐，其中环A是以通式[4]表示的基团、且X1是NH。
(B)本发明化合物或其药学上允许的盐，其中，R1是苯基、1,2,3,4-四氢化萘-5-基、1,2,3,4-四氢化萘-6-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、1,2-二氢环丁基并苯-3-基、或1,2-二氢环丁基并苯-4-基，且所述苯基可以被选自下述的1至3个基团取代：
i)卤素，
ii)可以被1至3个卤素取代的烷基，
iii)烷氧基，及
iv)氰基。
(C)本发明化合物或其药学上允许的盐，其中，R2是苯基，且所述苯基可以被选自下述的1至3个基团取代：
i)卤素，
ii)烷基磺酰基，
iii)可以被烷氧基取代的烷氧基，及
iv)可以被烷氧基烷基、或环烷基取代的炔基，
v)可以被选自卤素、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、及苯基的1至3个基团取代的烷基。
此外，更好是下述的本发明化合物或其药学上允许的盐，其中，
环A是以通式[4]表示的基团，X1是NH，
A2是
i)氢，
ii)可以被选自卤素、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、饱和环状氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、及烷基羰基氧基的基团取代的烷基，
iii)可以被烷基取代的环烷基，所述烷基可以被1至3个卤素取代，
iv)烷氧基，
v)可被烷基或烷基氧基羰基取代的饱和杂环基，
vi)烷硫基，
vii)烷基磺酰基，
viii)烷基亚磺酰基，
ix)可被烷基取代的氨基，且所述烷基可被选自下述的基团取代：单烷基氨基、二烷基氨基、可被烷基取代的饱和环状氨基、四氢呋喃基、吗啉基、烷氧基、羟基羰基、羟基、及烷硫基，
x)可被环烷基取代的氨基，或
xi)可被烷基、二烷基氨基、烷氧基、或羟基取代的饱和环状氨基；
R1是
i)可被选自下述的1至3个基团取代的苯基：卤素、可被1至3个卤素取代的烷基、烷氧基、及氰基，
ii)1,2,3,4-四氢化萘-5-基，
iii)2,3-二氢-1H-茚-5-基，
iv)可被卤素、或、可被1至3个卤素取代的烷基取代的苄基，
v)环烷基，
vi)环烷基甲基，
vii)萘基，
viii)可被烷基取代的吡啶基甲基，且所述烷基可以被1至3个卤素取代，
ix)噻吩基，
x)噻吩基甲基，
xi)苯并噻唑基，
xii)苯并二噻唑基，
xiii)吲哚基，或
xiv)烷基；
R2表示苯基或吡啶基，且所述苯基可以被选自下述的1至3个基团取代：
i)卤素，
ii)烷基磺酰基，
iii)可以被烷氧基取代的烷氧基，
iv)可以被烷氧基烷基、或环烷基取代的炔基，以及
v)可以被选自卤素、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、及苯基的1至3个基团取代的烷基；
所述吡啶基可以被卤素取代。
进一步更好是下述的本发明化合物或其药学上允许的盐，其中，
环A是以通式[4]表示的基团，X1是NH，
A2是可被烷氧基取代的烷基、二烷基氨基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、烷氧基烷基氨基、或、可被无取代或被1至3个卤素取代的烷基取代的环烷基，
R1是被1个卤素及1个甲基取代的苯基，
R2是可被1个三氟甲基、或2个卤素取代的苯基。
此外，特别好是下述的(1)～(239)中任一项所述的本发明化合物或其药学上允许的盐。
(1)N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(2)N-环己基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(3)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(4)N-[(1-羟基环己基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(5)N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酰胺、
(6)N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酰胺、
(7)N-(3-氯-2-甲基苯基)-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酰胺、
(8)N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-羧酰胺、
(9)N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-羧酰胺、
(10)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(11)2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(12)N-环己基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(13)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(14)N-环戊基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(15)N-环丁基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(16)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(17)N-环己基-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(18)2-乙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(19)N-环己基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(20)2-(甲氧基甲基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(21)2-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(22)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(23)N-(2-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(24)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苄基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(25)N-(4,4-二氟环己基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(26)N-(4-叔丁基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(27)2-(甲氧基甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(28)N-(2,4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(29)N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(30)N-(3,4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(31)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(32)N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(33)2-(甲氧基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢化萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(34)N-(2-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(35)2-(甲氧基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(36)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(37)N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(38)N-(3-氯-2-甲基苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(39)N-(2,6-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(40)N-(3-氰基-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(41)2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(42)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(43)2-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(44)2-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(45)N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(46)N-环己基-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(47)1-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(48)N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(49)N-环己基-1-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(50)1-乙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(51)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000121
唑-4-羧酰胺、
(52)2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000122
唑-4-羧酰胺、
(53)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000123
唑-4-羧酰胺、
(54)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙氧基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(55)2-乙氧基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(56)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-氯-2-甲基丙烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(57)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(58)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲基丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(59)2-(2-甲基丙基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(60)3-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、
(61)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(62){4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甲基乙酸酯、
(63)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(64)2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(65)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-6-({[2―(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(66)2-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(67)2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(68)(2S)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、
(69)(2R)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、
(70)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(71)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(72)2-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(73)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(74)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(75)2-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(76)2-叔丁基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(77)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-乙氧基乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(78)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(79)2-(乙氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(80)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(81)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2,2-二甲基丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(82)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(83)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲基戊烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(84)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(85)2-叔丁基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(86)2-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(87)2-叔丁基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(88)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(89)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(90)N-(2-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(91)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(92)6-{[(2-氯-4-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(93)6-{[(2-氯-5-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(94)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(95)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(96)6-{[(2-溴苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(97)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(98)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(99)6-{[(2-氯-3-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(100)6-{[(2-氯-3,6-二氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(101)6-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(102)6-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(103)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(104)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-4-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(105)6-{[(5-溴-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(106)6-{[(2-溴-5-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(107)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-5-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(108)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(109)6-({[2,5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(110)6-({[2,4-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(111)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(112)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(113)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-[({2-氯-5-[2-(丙烷-2-基氧基)乙氧基]苯基}羰基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(114)6-({[2-氯-5-(2-乙氧基乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(115)6-({[2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(116)6-({[5-(3-叔丁氧基丙-1-炔-1-基)-2-氯苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(117)6-({[5-(3-叔丁氧基丙基)-2-氯苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(118)6-({[2-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(119)6-({[2-氯-5-(乙氧基甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(120)6-[({2-氯-5-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]苯基}羰基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(121)6-({[2-氯-5-(2-环丙基乙基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(122)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-5-(2-苯基乙基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(123)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(124)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(125)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(126)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(127)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(128)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(129)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(130)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(131)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(132)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(133)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(134)2-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(135)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(136)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(137)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(138)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(139)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(140)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(环戊基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(141)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(142)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(143)2-[双(2-羟基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(144)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(145)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(146)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(147)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(148)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(149)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(150)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(151)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(152)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(153)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(154)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二丙烷-2-基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(155)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(156)2-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(157)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(158)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(159)N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸叔丁酯、
(160)N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸、
(161)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(162)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(163)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(164)2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(165)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(166)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(167)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(168)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(169)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(170)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(171)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(172)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(173)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(174)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(175)2-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(176)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(177)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(178)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(179)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(180)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(181)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(182)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(183)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,4-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(184)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(185)6-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(186)6-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(187)6-({[2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(188)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(189)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(190)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(191)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(192)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(193)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(194)2-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(195)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(196)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(197)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(198)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(199)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(200)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(201)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(202)N-(4-叔丁基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(203)N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(204)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(205)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(206)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(207)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(208)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(209)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(210)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(211)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(甲基磺酰基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(212)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(213)2-(甲氧基甲基)-N-苯基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(214)2-(甲氧基甲基)-N-丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(215)2-(甲氧基甲基)-N-(吡啶-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(216)N-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(217)N-(环己基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(218)2-(甲氧基甲基)-N-(萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(219)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(220)N-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(221)N-(1,1-二氧化-1-苯并噻吩-6-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(222)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(223)N-(1H-吲哚-5-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(224)N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(225)N-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(226)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(227)N-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(228)N-(2-苄基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(229)2-(甲氧基甲基)-N-(喹啉-8-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(230)N-(环庚基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(231)N-(1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000242
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(232)N-(6-氯-1,3-苯并唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(233)N-[3-氯-2-(羟甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(234)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氟吡啶-2-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(235)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氯吡啶-4-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(236)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3,5-二氯吡啶-4-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(237)6-{[(5-丁氧基-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(238)6-({[2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、
(239)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺。
以下对本说明书中的各术语进行详述。
作为“卤素”，可例举例如氟、氯、溴、碘。
作为“烷基”，可例举例如直链状或支链状的碳数1～8的烷基，具体而言，可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基。其中，优选碳数1～6的烷基，更优选碳数1～3的烷基。
作为“单烷基氨基”、“二烷基氨基”、“单烷基氨基羰基”、“二烷基氨基羰基”、“烷基羰基氧基”、“烷基氧基羰基”、“烷基羰基”、“烷硫基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚磺酰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基烷基氨基”的烷基部分，可例举与上述的“烷基”相同的基团。
作为“烷氧基”，可例举例如直链状或支链状的碳数1～8的烷氧基，具体而言，可例举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基。
作为“烷氧基烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基烷基氨基”的烷氧基部分，可例举与上述的“烷氧基”相同的基团。
作为“杂芳基”，可例举1～2环的、作为结构原子具有选自氮原子、氧原子、硫原子的1～3个杂原子的芳香环。具体而言，可例举例如呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例如，1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、
Figure BDA0000487853770000261
唑基(例如，2-
Figure BDA0000487853770000262
唑基、4-唑基、5-
Figure BDA0000487853770000264
唑基)、异
Figure BDA0000487853770000265
唑基(例如，3-异
Figure BDA0000487853770000266
唑基、4-异
Figure BDA0000487853770000267
唑基、5-异
Figure BDA0000487853770000268
唑基)、二唑基(例如，1,3,4-二唑-2-基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、苯并噻二唑基(例如，1,2,3-苯并噻二唑-4-基、1,2,3-苯并噻二唑-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基)、苯并噻唑基(例如，苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-7-基)、吲哚基(例如，吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基)、苯并噻吩基(例如，1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基)、1,1-二氧代-1-苯并噻吩基(例如，1,1-二氧代-1-苯并噻吩-2-基、1,1-二氧代-1-苯并噻吩-3-基、1,1-二氧代-1-苯并噻吩-4-基、1,1-二氧代-1-苯并噻吩-5-基、1,1-二氧代-1-苯并噻吩-6-基、1,1-二氧代-1-苯并噻吩-7-基)、喹啉基(喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基)、1,3-苯并
Figure BDA00004878537700002611
唑-2-基。
作为“杂芳基甲基”的杂芳基部分，可例举与上述的“杂芳基”相同的基团。
作为“饱和环状氨基”，可例举例如作为环结构原子可具有1个O或S的含1个或2个N的4元～7元的饱和环状氨基，具体可例举1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-咪唑啉基、哌啶子基、1-哌嗪基、1-四氢嘧啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-高哌嗪基、
Figure BDA00004878537700002612
唑啉基-3-基。
作为“饱和环状氨基羰基”的饱和环状氨基部分，可例举与上述的“饱和环状氨基”相同的基团。
作为“饱和杂环基”，可例举例如作为环结构原子具有1个N或O的4元～6元的饱和杂环基，具体可例举例如2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基。
作为“环烷基”，可例举例如碳数3～8的环烷基，具体可例举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
作为“环烷基甲基”的环烷基部分，可例举与上述的“环烷基”相同的基团。
作为“萘基”，可例举例如1-萘基、2-萘基。
作为“吡啶基”，可例举例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
作为“炔基”，可例举例如直链状或支链状的碳数2～6的炔基。具体可例举例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基。
具体实施方式
本发明化合物可以按照例如以下所述的方法、后述的实施例或公知的方法，从公知化合物或能容易合成的中间体来制造。本发明化合物的制造中，原料具有对反应有影响的取代基的情况下，通常是预先通过公知的方法用适当的保护基将原料保护后进行反应。保护基在反应后可通过公知的方法进行脱离。
此外，本说明书中，为了记载的简化，也使用如下举出的缩略符号。p-:对、t-:叔、s-:仲、m-:间、THF:四氢呋喃、DMF:N,N-二甲基甲酰胺、DMA:N,N-二甲基乙酰胺、HBTU:O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲六氟磷酸酯、HATU:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲六氟磷酸酯、TFA:三氟乙酸、DME:乙二醇二甲醚、NMP:N-甲基-2-吡咯烷酮、DMSO:二甲亚砜、MeOH:甲醇、EtOH:乙醇。
制造方法1
[化4]
(式中，环A、R1、R2与上述的定义相同。)
本反应是化合物[6]和化合物[7]的缩合反应，作为缩合反应，可按照其自身公知的方法来进行。通过使化合物[6]的羧酸或其反应性衍生物与胺衍生物[7]反应，可合成本发明化合物。作为化合物[6]的反应性衍生物，可例举例如酰卤(例如酰氯、酰溴)、混合酸酐、咪唑阴离子(日文：イミダゾリド)、活性酰胺等酰胺缩合形成反应中通常使用的物质。使用化合物[6]的情况下，可在存在或不存在碱的条件下，使用缩合剂在-20℃～100℃的范围内进行反应。作为本反应中能使用的缩合剂，可例举例如1,1’-草酰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氰基膦酸二乙酯、HBTU、HATU、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基
Figure BDA0000487853770000281
六氟磷酸盐。作为本反应中能使用的碱，可例举例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯的有机碱。作为能使用的溶剂，只要不参与反应就无特别限定，可例举例如THF、1,4-二
Figure BDA0000487853770000282
烷、乙醚等醚类；DMF、DMA等酰胺类；乙腈、丙腈等腈类；苯、甲苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；或它们的混合溶剂。此外，根据需要可以使用添加剂。作为能使用的添加剂，可例举例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑。反应时间根据所用的原料的种类、反应温度等而不同，但通常在10分钟～24小时的范围内是适当的。作为化合物[7]及缩合剂的使用量，可例举例如在相对于1摩尔化合物[6]为1倍摩尔～3倍摩尔的范围内是适当的。作为碱的使用量，可例举例如在相对于化合物[6]为1当量～10当量的范围内、优选1当量～4当量的范围内。
化合物[6]可按照例如下面举出的制造方法来制造。
[化5]
Figure BDA0000487853770000291
(式中，环A、R2的定义与上述相同。X表示卤素，R5表示烷基。)
步骤1-A
本反应是化合物[8A]和化合物[9A]的缩合反应，可按照制造方法1来合成化合物[10]。
步骤1-B
本反应是化合物[8B]和化合物[9B]的使用钯催化剂的偶联反应，可按照其自身公知的方法来进行。作为能使用的溶剂，只要不参与反应就没有特别限定，可例举例如甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二
Figure BDA0000487853770000292
烷、THF等醚类；DMF、DMA、NMP等酰胺类；或它们的混合溶剂。本反应可以在碱的存在下、在20℃～200℃的范围内、或根据需要使用微波来进行。作为能使用的钯催化剂，可例举例如三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)。该钯催化剂的量在相对于1摩尔卤代芳基为0.001摩尔～0.3摩尔的范围内是适当的。作为能使用的钯催化剂的配体，可例举例如1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、4,5-双(二苯基膦)-9,9’-二甲基呫吨、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、(±)-2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、2-(二叔丁基膦基)联苯、二[2-(二苯基膦)苯基]醚、三叔丁基膦等。作为能使用的碱，可例举例如叔丁醇钠、磷酸三钾、碳酸铯。作为碱的使用量，可例举例如在相对于化合物[8B]为1当量～10当量的范围内、优选1当量～4当量的范围内。反应时间根据所用的原料的种类、反应温度等而不同，但通常在10分钟～24小时的范围内是适当的。
步骤2
通过按照公知的方法将化合物[10]水解，可制造化合物[6]。反应通常在酸或碱的存在下、在适当的溶剂中进行。作为水解中所使用的酸，可例举例如盐酸、硫酸等无机酸，作为碱可例举氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。作为反应溶剂，可例举例如MeOH、EtOH等醇类；THF、二
Figure BDA0000487853770000302
烷等醚类；水或它们的混合溶剂。反应温度在0℃～100℃的范围内进行，反应时间通常在30分钟～24小时的范围内。
化合物[8A]可通过例如以下的制造方法进行制造。
[化6]
Figure BDA0000487853770000301
(式中，环A、R5的定义与上述相同。)
本反应是化合物[11]变为芳香族胺的还原反应，可通过常规方法来实施。例如，该反应可在适当的溶剂中、在氢气气氛下通过使用包含化合物[11]和阮内镍、钯、铑、铂等的催化剂的接触氢还原，使用氢化铝锂等的氢化物还原，使用还原铁试剂和氯化铵等的铁还原，使用锌粉和乙酸等的锌还原等来完成。此外，还有使用连二亚硫酸钠等硫化物的方法、及在钯－碳等金属催化剂下用甲酸铵、肼等进行还原的方法。作为溶剂的例子，可根据化合物的种类及使用的试剂的种类进行选择，可例举例如甲苯、THF、1,4-二
Figure BDA0000487853770000303
烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、DMF、或MeOH、EtOH、叔丁醇等醇类及水，可单独使用或作为混合物使用。反应温度随所使用的化合物及试剂的种类而不同，但通常在0℃～300℃的范围内、优选20℃～150℃的范围内。
另外，化合物[8A]的环A是以通式[2]或[3]表示的基团的情况下，可按照文献记载的方法(WO2008/65508)进行制造。
此外，化合物[8A]的环A是以通式[4]表示的基团的情况下，可按照文献记载的方法(例如EP2226315、《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》,1960,25,942)进行制造。此外，例如也可以按照以下的制造方法来合成。
[化7]
Figure BDA0000487853770000311
(式中，X1、R5、A2的定义与上述相同。X2表示NH2或OH。)
步骤1
本反应是化合物[12]与化合物[13]或其反应性衍生物的酰化反应，作为酰化反应，可按照其自身公知的方法来进行。作为化合物[13]的反应性衍生物，可例举例如酰卤(例如酰氯、酰溴)、混合酸酐、咪唑阴离子、活性酰胺等酰化反应中通常使用的物质。使用化合物[13]的情况下，可在存在或不存在碱的条件下，使用缩合剂在-20℃～100℃的范围内进行反应。作为本反应中能使用的缩合剂，可例举例如1,1’-草酰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氰基膦酸二乙酯、HBTU、HATU、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基
Figure BDA0000487853770000312
六氟磷酸盐。作为本反应中能使用的碱，可例举例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯的有机碱。作为能使用的溶剂，只要不参与反应就无特别限定，可例举例如THF、1,4-二烷、乙醚等醚类；DMF、DMA等酰胺类；乙腈、丙腈等腈类；苯、甲苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；或它们的混合溶剂。此外，根据需要可以使用添加剂。作为能使用的添加剂，可例举例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑。作为碱的使用量，可例举例如相对于化合物[13]为1～10当量、优选1～4当量。反应时间根据所用的原料的种类、反应温度等而不同，但通常在10分钟～24小时的范围内是适当的。作为化合物[13]及缩合剂的使用量，可例举例如在相对于1摩尔化合物[12]为1倍摩尔～3倍摩尔的范围内是适当的。
步骤2
本反应是在化合物[14]的分子内的使用酸催化剂的环化反应，可按照其自身公知的方法来进行。本反应可在适当的溶剂中进行，也可在无溶剂中进行，作为能使用的酸，可例举盐酸、对甲苯磺酸、乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、聚磷酸、三氯氧磷等，通常在0℃～200℃的范围内进行。作为能使用的溶剂，只要不参与反应就没有特别限定，可例举例如甲苯、二甲苯等烃类；MeOH、EtOH等醇类；1,4-二
Figure BDA0000487853770000321
烷、THF等醚类；DMF、DMA等酰胺类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；乙腈或它们的混合溶剂。反应时间根据所用的原料的种类、反应温度而不同，但通常在30分钟～48小时的范围内是适当的。
步骤3
本反应是以化合物[15]作为原料的硝化反应，可按照公知的方法来进行。作为硝化试剂，通常可使用硝酸、混酸、金属硝酸盐、硝酸乙酰酯、五氧化二氮、硝鎓盐(例如四氟硼酸硝鎓、三氟甲烷磺酸硝鎓)等。作为反应溶剂，只要不影响反应就没有特别限定，可使用二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂或戊烷、TFA、环丁砜、乙腈等。
本反应在中性条件下或酸性条件下进行，在酸性条件下实施的情况下，作为通常所使用的酸，可例举例如硫酸、硝酸、乙酸、乙酸酐。此外，有时也可以不使用上述反应溶剂，而仅使用这些酸作为反应溶剂。
反应温度随所使用的化合物及试剂的种类而不同，但通常在-20℃～室温的范围内进行，反应时间随所使用的原料的种类、反应温度而不同，但通常在30分钟～24小时的范围内是适当的。
步骤4
本反应是化合物[16]变为芳香族胺的还原反应，可按照化合物[8A]的制造方法来制造化合物[8A’]。
化合物[8B]可按照文献记载的方法(例如《医药化学杂志(J.Med.Chem.)》,1999,42,5020、WO2008/65508)进行制造，在化合物[8B]的环A是以通式[4]表示的基团的情况下，也可以通过例如以下的制造方法进行制造。
[化8]
Figure BDA0000487853770000331
(式中，A2、X、X1、X2、R5的定义与上述相同。)
步骤1
本反应是化合物[17]与化合物[13]或其反应性衍生物的缩合，可按照上述的化合物[8A’]的制造方法中的步骤1来制造化合物[18]。
步骤2
本反应是化合物[18]的分子内的酰基和氨基的使用酸催化剂的环化反应，可按照上述的化合物[8A’]的制造方法中的步骤2来制造化合物[8B’]。
另外，化合物[17]可通过例如以下的制造方法进行制造。
[化9]
Figure BDA0000487853770000341
(式中，X、R5的定义与上述相同。)
步骤1-1
本反应是化合物[19]的卤化反应，作为卤化反应，可按照其自身公知的方法来进行。作为能使用的卤化剂，可例举N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴、碘等，通常可在0～200℃的范围内进行。作为能使用的溶剂，只要不参与反应就没有特别限定，可例举例如甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二
Figure BDA0000487853770000342
烷、THF等醚类；DMF、DMA等酰胺类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；乙腈或它们的混合溶剂。此外，还可以根据需要添加适当的碱，作为能使用的碱，可例举例如吡啶、N,N-二异丙基乙胺等。作为碱的使用量，可例举例如在相对于化合物[19]为1当量～10当量的范围内、优选1当量～4当量的范围内。反应时间根据所用的原料的种类、反应温度而不同，但通常在30分钟～24小时的范围内是适当的。
步骤1-2
本反应是化合物[20]变为芳香族胺的还原反应，可按照上述的化合物[8A]的制造方法来制造化合物[17A]。
步骤2-1
本反应是化合物[21]的卤化反应，可按照上述的化合物[17]的制造方法中的步骤1-1来制造化合物[17B]。
制造方法2
[化10]
(式中，环A、R1、R2与上述的定义相同。)
本反应是化合物[22A]和化合物[9A]的缩合反应，可按照制造方法1来制造本发明化合物。
此外，本发明化合物还可以通过以下的方法进行制造。
[化11]
(式中，环A、R1、R2、X与上述的定义相同。)
本反应是化合物[22B]和化合物[9B]的偶联反应，可按照化合物[6]的制造方法中的步骤1-B来制造本发明化合物。
化合物[22A]可按照例如下面的制造方法进行制造。
[化12]
Figure BDA0000487853770000361
(式中，环A、R1的定义与上述相同。)
步骤1
本反应是以化合物[11]为起始原料的水解反应，可按照上述的化合物[6]的制造方法中的步骤2来制造化合物[23]。
步骤2
本反应是化合物[23]和化合物[7]的缩合反应，可按照制造方法1来制造化合物[24]。
步骤3
本反应是化合物[24]变为芳香族胺的还原反应，可按照化合物[8A]的制造方法来制造化合物[22A]。
此外，化合物[22B]可通过例如下面的制造方法进行制造。
[化13]
Figure BDA0000487853770000362
(式中，环A、R1、X的定义与上述相同。)
本反应是化合物[25]和化合物[7]的缩合反应，可按照制造方法1来合成化合物[22B]。
另外，化合物[25]可按照文献记载的方法(例如EP234872B1;US6387938B1;《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.)》,1999,7,2271;《医药化学杂志(J.Med.Chem.)》,1999,42,5020等)进行制造。此外，也可以通过按照化合物[6]的制造中的步骤2对上述的化合物[8B]进行水解来制造。
制造方法3
环A是以通式[4]表示的基团、A2是烷硫基、烷氧基或以通式[5]表示的基团的情况下，例如也可以通过下述的制造方法进行制造。
[化14]
Figure BDA0000487853770000371
(式中，R1、R2、X1的定义与上述相同。A0表示卤素、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐，A3表示烷硫基、烷氧基或以通式[5]表示的基团。)
本反应是是化合物[26]的基于胺类、金属烷氧基、及取代巯基的亲核取代反应，可按照公知的方法进行。本反应可以在适当的溶剂中或无溶剂中、使用过量的试剂或在碱的存在下进行。作为所使用的优选的碱，可例举吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠等。作为所使用的溶剂，只要不参与反应就没有特别限定，可例举THF、乙醚等醚类；DMF、DMA等酰胺类；乙腈、丙腈等腈类；苯、甲苯等烃类；MeOH、EtOH等醇类；水或它们的混合溶剂。此外，作为溶剂的替代，也可以使反应中使用的胺过量以代替溶剂。反应温度随所使用的化合物及试剂的种类而不同，但通常在0℃～200℃的范围内进行，作为碱的使用量，例如在相对于化合物[26]为1当量～10当量的范围内、优选在1当量～4当量的范围内。反应时间根据所用的原料的种类、反应温度而不同，但通常在30分钟～24小时的范围内是适当的。
化合物[26]可按照例如下面的制造方法进行制造。
[化15]
Figure BDA0000487853770000381
(式中，X1、R1、R2、R5、A0的定义与上述相同。)
步骤1
本反应是以化合物[27]作为起始原料的硝化反应，可按照化合物[8A’]的制造中的步骤3进行制造。
另外，化合物[27]可按照文献记载的方法(例如WO2006/116412;《医药化学杂志》,1993,36,2182)进行制造。
步骤2
本反应是化合物[28]变为芳香族胺的还原反应，可按照化合物[8A]的制造方法来制造化合物[29]。
步骤3
本反应是化合物[29]和化合物[9A]的缩合反应，可按照制造方法1来制造化合物[30]。
步骤4
该步骤是化合物[30]的水解反应，可按照化合物[6]的制造中的步骤2来制造化合物[31]。
步骤5
本反应是化合物[31]和化合物[7]的缩合反应，可按照制造方法1来合成化合物[26]。
制造方法4
环A是以通式[4]表示的基团、A2是以烷基亚磺酰基、烷基磺酰基表示的基团的化合物的情况下，例如也可以通过下述的制造方法进行制造。
[化16]
(式中，R1、R2、X1的定义与上述相同。A4表示烷硫基，A5表示烷基亚磺酰基、烷基磺酰基。)
本反应是以化合物[32]为起始原料的氧化反应，可按照常规方法进行。例如，该反应可通过在适当的溶剂中、与高锰酸钾、间氯过苯甲酸、OXONE一过硫酸盐复合物(日文：オキソン一過硫酸塩化合物)等过氧化物反应来完成。作为溶剂的具体例，可根据原料的种类选择，只要不参与反应就没有特别限定，可例举例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、THF、1,4-二
Figure BDA0000487853770000392
烷、DME、甲苯、MeOH等，可单独使用或作为混合溶剂使用。氧化剂的量在相对于原料化合物为0.5当量～10当量的范围内、优选在0.9当量～3当量的范围内。反应温度随所使用的化合物及试剂的种类而不同，但通常在-20℃～80℃的范围内、优选0℃～50℃的范围内。反应时间根据所用的原料的种类、反应温度而不同，但通常在30分钟～24小时的范围内是适当的。
本发明化合物可以直接作为医药使用，也可以利用公知的方法制成医药上允许的盐的形态来使用。作为这种盐，可例举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐；乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐。
例如，本发明化合物的盐酸盐可通过使本发明化合物溶解于氯化氢的醇溶液、乙酸乙酯溶液或乙醚溶液中来获得。
本发明化合物一部分具有不对称碳，但各旋光异构体及它们的混合物也均都包含在本发明中。旋光异构体可以由例如如后所述的实施例所得的外消旋体，利用其碱性，使用具旋光性的酸(酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、10-樟脑磺酸等)，通过公知的方法进行光学离析，或者用预先制备的具旋光性的化合物为原料来制造。另外，还可以通过使用手性柱的光学离析或不对称合成来制造。
此外，本发明化合物中，对于能形成互变异构体的化合物，各互变异构体及它们的混合物均包含在本发明内。
例如，环A是以通式[4]表示的基团、X1是NH的以通式[1]表示的杂环衍生物(即、下面的以通式(1X)表示的杂环衍生物)能够形成以通式[1XA]表示的杂环衍生物。
[化17]
Figure BDA0000487853770000401
(式中，R1、R2、A2的定义与上述相同。)
本发明化合物或其药学上允许的盐如后述的试验例所示，具有mPGES-1抑制活性。此外，本发明化合物或其药学上允许的盐因为具有mPGES-1抑制活性，所以具有PGE2产生抑制作用(日文：ＰＧＥ2産生阻害作用)、镇痛作用、抗炎作用。
所以，本发明化合物或其药学上允许的盐可用作例如与mPGES-1有关的疾病、与PGE2有关的疾病、通过镇痛作用及抗炎作用能够期待有效性的疾病的预防剂或治疗剂。
作为本发明化合物或其药学上允许的盐可适用的疾病，可例举例如炎症性大肠炎(例如、参照非专利文献11)、肠易激综合征、偏头痛、头痛、腰痛、腰椎管狭窄症、椎间盘突出症、颞颌关节病症、颈肩腕综合征、颈椎病、子宫内膜病(例如、参照非专利文献12)、子宫腺肌症、早产、先兆早产、痛经、膀胱过度活动症、夜间频尿(例如、参照非专利文献13)、间质性膀胱炎、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症)(例如、参照非专利文献14)、银屑病、类风湿关节炎(例如、参照非专利文献15、非专利文献16)、风湿热、纤维肌痛、神经痛(例如、参照非专利文献17)、复合性局部疼痛综合征、筋膜炎(日文：筋膜障害)、病毒传染性疾病(例如流行性感冒、普通感冒、带状孢疹、AIDS)、细菌感染性疾病、真菌感染性疾病、烧伤(例如、参照非专利文献18)、手术后、外伤后以及拔牙后的炎症和疼痛、恶性肿瘤(例如结肠癌、乳癌、肺癌、前列腺癌等)(例如参照非专利文献19、非专利文献20、非专利文献21)、动脉粥样硬化(例如、非专利文献22)、中风(例如、参照非专利文献23)、痛风、关节炎、骨关节炎(例如、参照非专利文献24、非专利文献25)、幼年性关节炎、强直性脊柱炎、腱鞘炎、韧带骨化症、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎(例如、参照非专利文献26)、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、创伤治疗、皮肤炎、湿疹、骨质疏松症、哮喘(例如、参照非专利文献27)、慢性阻塞性肺病(例如、参照非专利文献28)、肺纤维化(参照非专利文献29)、变应性疾病(参照非专利文献30)、家族性腺瘤性息肉病(例如、参照非专利文献31)、硬皮病(例如、参照非专利文献32)、滑囊炎、子宫肌瘤、前立腺炎、癌中的疼痛。
将本发明化合物或其药学上允许的盐作为医药进行给药的情况下，可以将本发明化合物或其药学上允许的盐直接或作为在药学上允许的无毒性且惰性的载体中含有例如0.001％～99.5％、优选0.1％～90％的医药组合物，对包括人在内的哺乳动物给药。
作为载体，可例举固体、半固体或液状的稀释剂、填充剂、及其他的处方用的助剂的一种以上。本发明的医药组合物较好是以给药单位形态进行给药。医药组合物可以通过组织内给药、口服给药、静脉内给药、局部给药(经皮给药、点眼、腹腔内、胸腔内等)或经直肠进行给药。当然，给药是根据与这些给药方法相适应的剂型来进行的。
关于药品的用量，理想的是在考虑年龄、体重、疾病的种类、程度等患者的状态、给药途径、本发明化合物的种类、是否为盐、盐的种类等的基础上进行调整，通常作为相对于成人的本发明化合物或其药学上允许的盐的有效成分量，在口服给药的情况下，较好是每1天在0.01mg～5g/成人的范围内、优选在1mg～500mg/成人的范围内。根据情况，有时该范围以下的量即可，有时反而需要该范围以上的用量。通常，1天给药1次或分数次给药，或在静脈内给药的情况下，可以进行急速给药或者在24小时以内进行持续给药。
实施例
以下，举出参考例、实施例、试验例及制剂例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于此。
此外，高效液相色谱质量分析仪；LCMS的测定条件如下所述。
分析仪器：ACUITY UPLC MS/PDA系统(沃特斯公司(ウォーターズ社)制)
质量分析仪：Waters3100MS检测器
光二极管阵列检测器：ACUITY PDA检测器(210～400nm)
柱：Acuity BEH C18,1.7μm、2.1×50mm
流速：0.5mL/分钟
柱温：40℃
溶剂
A液：0.1%甲酸/H2O(v/v；以下相同)
B液：0.1%甲酸/乙腈
梯度条件(Gradient condition)
方法A：
0.0-2.5分钟；%A液/%B液=90/10→10/90
2.5-3.0分钟；%A液/%B液=10/90
3.0-3.5分钟；%A液/%B液=0/100
方法B：
0.0-2.5分钟；%A液/%B液=50/50→10/90
2.5-3.0分钟；%A液/%B液=10/90
3.0-3.5分钟；%A液/%B液=0/100
此外，用m/z表示所观测到的质量分析的值[MS(m/z)](MS:质谱分析)，用Rt(分钟)表示保留时间。
参考例12-氯-5-(乙氧基甲基)苯甲酸
将5-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯(按照WO2010/132999中记载的方法合成)(0.2g)、碳酸钾(0.21g)、EtOH(3mL)、THF(3mL)的混合物于80℃搅拌4小时。使反应液达到室温后，添加水、用乙酸乙酯提取。分离有机层，用饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到2-氯-5-(乙氧基甲基)苯甲酸乙酯(0.15g)。将其溶解于THF-MeOH-H2O(3:3:2、8mL)中，添加氢氧化锂水合物(0.15g)、于室温搅拌14小时。用1N盐酸将反应液调至酸性后，用乙酸乙酯提取。对于有机层用饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(0.12g)。
参考例22-氯-5-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]苯甲酸
通过与参考例1同样的方法，使用2-乙氧基乙醇代替EtOH，得到标题化合物。
参考例32-氯-5-(环丙基乙炔基)苯甲酸
在5-溴-2-氯苯甲酸乙酯(1.9g)的DMF(12mL)溶液中添加甲苯(0.3mL)、环丙基乙炔(714mg)、碘化铜(275mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(1.01g)、三乙胺(20.1mL)，在氩气氛下、脱气后于100℃进行搅拌。8小时后，冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应液，用硅藻土过滤不溶物。对于母液用饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁干燥后进行浓缩。用柱色谱进行纯化，得到呈褐色油状物的2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯甲酸乙酯(1.86g)。将其溶解于MeOH-THF(1:1、60mL)中，添加10%氢氧化钠水溶液(20mL)，于室温搅拌2小时。减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中添加水，用乙醚进行分液。分离水层，用1N盐酸调至酸性后，用乙酸乙酯进行提取，对于有机层用硫酸镁干燥后，减压浓缩。用正己烷清洗残留固体，得到呈肉色粉末的标题化合物(1.02g)。
参考例42-氯-5-(2-环丙基乙基)苯甲酸
在2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯甲酸(200mg)的乙酸乙酯溶液(20mL)中添加10%钯碳(40mg)，在氢气氛下(0.2MPa)进行搅拌。14小时后，用硅藻土过滤反应液，将母液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色油状物的标题化合物(190mg)。
参考例52-氯-5-(2-苯基乙基)苯甲酸
[步骤1]2-氯-5-(苯基乙炔基)苯甲酸
通过与参考例3同样的方法，使用苯基乙炔代替环丙基乙炔，得到呈黄色粉末的2-氯-5-(苯基乙炔基)苯甲酸。
[步骤2]2-氯-5-(2-苯基乙基)苯甲酸
通过与参考例4同样的方法，使用2-氯-5-(苯基乙炔基)苯甲酸代替2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯甲酸，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
参考例65-(3-叔丁氧基-1-丙炔基)-2-氯苯甲酸
通过与参考例3同样的方法，使用叔丁基炔丙基醚代替环丙基乙炔，得到呈白色粉末的标题化合物。
参考例75-(3-叔丁氧基丙基)-2-氯苯甲酸
通过与参考例4同样的方法，使用5-(3-叔丁氧基-1-丙炔基)-2-氯苯甲酸代替2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯甲酸，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。
参考例82-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸
[步骤1]2-氯-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)苯甲酸
通过与参考例3同样的方法，使用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替环丙基乙炔，得到呈白色粉末的标题化合物。
[步骤2]2-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸
通过与参考例4同样的方法，使用2-氯-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)苯甲酸代替2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯甲酸，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。
参考例93-甲氧基-N,2,2-三甲基丙烷-1-胺
[步骤1](3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
将3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇(6.98g)、碳酸钠(7.18g)的1,4-二
Figure BDA0000487853770000451
烷-H2O(1:1、240mL)溶液在冰冷却下进行搅拌，添加二碳酸二叔丁酯(14.77g)，搅拌5小时。在反应液中添加乙酸乙酯，分离有机层后，依次用水、饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到呈无色固体的标题化合物(12.7g)。
[步骤2]3-甲氧基-N,2,2-三甲基丙烷-1-胺
将60%氢化钠(1.89g)的DMF(60mL)溶液在冰冷却下进行搅拌，慢慢滴加(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.84g)的DMF(45mL)溶液。5分钟后添加碘甲烷(10.73g)，然后于室温进行搅拌。3小时后，在反应液中添加乙醚，分离有机层，依次用水、饱和食盐水进行清洗，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3.1g)。在冰冷却下对其搅拌，添加TFA(8mL)后，于室温进行搅拌。1小时后再次在冰冷却下搅拌，用1N氢氧化钠水溶液调至pH约为9，用乙醚提取。用硫酸镁干燥乙醚层，减压浓缩，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(2.6g)。
参考例105-丁氧基-2-氯苯甲酸
在2-氯-5-氟苯甲酸(50mg)、1-丁醇(263μL)的THF(0.5mL)、DMF(3mL)溶液中添加叔丁醇钾(329mg)，使用微波反应装置(拜奥特公司(Biotage社)制,Initiator)，于120℃反应10分钟。将反应液冷却至室温后，添加水和2M盐酸以调至酸性，用乙醚提取后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的标题化合物(17mg)。
参考例112-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸
[步骤1]2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯
在2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(50mg)、碳酸钾(111mg)的丙酮(1mL)悬浊液中添加2-碘-1,1-二氟乙烷(35μL)，用微波反应装置(拜奥特公司制,Initiator)于120℃反应10分钟。进一步于130℃反应15分钟后，将反应液直接用硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(55mg)。
[步骤2]2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸
在2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯(55mg)的MeOH溶液(1mL)中添加1M氢氧化锂水溶液(0.88mL)，于室温搅拌12小时。在冰冷却下搅拌反应液，慢慢加入2M盐酸使pH为2～3，滤取析出固体。依次用少量的水和乙醚对其清洗后，进行减压下干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(28mg)。
参考例122-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸
[步骤1]2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸甲酯
在2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(50mg)、碳酸钾(111mg)的丙酮(1mL)悬浊液中添加1-溴-4,4,4-三氟丁烷(50μL)，用微波反应装置(拜奥特公司制,Initiator)于120℃反应10分钟。将反应液直接用硅胶柱色谱纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(74mg)。
[步骤2]2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸
在2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸甲酯(74mg)的MeOH溶液(1mL)中添加1M氢氧化锂水溶液(0.99mL)，于室温搅拌12小时。在冰冷却下搅拌反应液，慢慢加入2M盐酸使pH为2～3，滤取析出固体。用水对其清洗后，进行减压下干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(49mg)。
实施例1N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯 并咪唑-4-羧酰胺
[步骤1]1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
在2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)的甲酸(>87%)悬浊液中添加5%钯碳(100mg)，于100℃加热搅拌。23小时后，将反应液冷却至室温，用硅藻土将催化剂过滤分离后，对母液进行减压浓缩。将残留固体在乙醚中搅拌清洗后，滤取固体，得到呈无色粉末的标题化合物(872mg)。
[步骤2]6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
将1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(315mg)溶解于浓硫酸(3mL)中，在冰浴上进行搅拌。向其中每次少量地添加硝酸钾(199mg)后，于室温搅拌4小时。将反应液倒入冰中，在冰浴上搅拌下用3N氢氧化钠水溶液调至碱性，用乙酸乙酯进行提取。依次用水、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，得到呈无色粉末的标题化合物(334mg)。
[步骤3]6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
使6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(304mg)悬浊于MeOH(10mL)中，添加5%钯碳(30mg)、在氢(1大气压)气氛下进行搅拌。用硅藻土将催化剂过滤分离、用MeOH清洗后，减压浓缩母液，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(269mg)。
MS(ESI+)m/z192(M+H)+
[步骤4]6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
在6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(266mg)的脱水THF溶液(12mL)中添加N,N-二异丙基乙胺(284μL)，在冰冷却下进行搅拌。向其中慢慢滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯(284μL)的脱水THF溶液(5mL)，在相同温度下搅拌3小时。添加冰水后减压蒸馏除去THF，添加饱和碳酸氢钠水溶液、用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/MeOH)纯化残留物，得到呈微黄色粉末的标题化合物(309mg)。
[步骤5]6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
将6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(356mg)溶解于MeOH(10mL)中，添加1N氢氧化钠水溶液(2mL)，于室温搅拌一整夜。减压蒸馏除去MeOH后，向残留物中添加水，在冰冷搅拌下，用1N盐酸调至pH5，滤取析出物，干燥，得到呈微褐色粉末的标题化合物(276mg)。
[步骤6]N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
在6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(50mg)的DMF(2mL)溶液中添加N’-(乙基羰基亚氨基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(33mg)、1-羟基苯并三唑(23mg)、三乙胺(24μL)，在冰冷却下搅拌，添加2-(三氟甲基)苄胺(24μL)，于室温搅拌一晚。将内容物注入冰水中，用乙酸乙酯提取。依次用水、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。用正己烷/乙酸乙酯(1:1)清洗残留物，滤取得到呈无色粉末的标题化合物(61mg)。
MS(ESI+)m/z507(M+H)+
实施例2N-环己基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧 酰胺
通过与实施例1步骤6同样的方法，使用环己胺代替2-(三氟甲基)苄胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z431(M+H)+
实施例3N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并 咪唑-4-羧酰胺
在6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(实施例1步骤5)(40mg)的DMF(2mL)溶液中添加HBTU(53mg)、三乙胺(20μL)，在冰冷却下搅拌，添加3-氯-2-甲基苯胺(17μL)，于室温搅拌24小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取，依次用水、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。用正己烷/乙酸乙酯(1:1)清洗残留物，滤取得到呈无色粉末的标题化合物(33mg)。
MS(ESI+)m/z473(M+H)+
实施例5N-[(1-羟基环己基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H- 苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例1步骤6同样的方法，使用1-氨基甲基-1-环己醇代替2-(三氟甲基)苄胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z461(M+H)+
实施例6N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基}-2,3-二 氢-1-苯并呋喃-7-羧酰胺
[步骤1]5-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸乙酯
在5-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸(1.0g)的EtOH(15mL)溶液中添加浓硫酸(0.5mL)，加热回流30小时。将反应液冷却至室温，蒸馏除去EtOH。向残留物中添加水，用乙酸乙酯提取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗。用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(1.07g)。
[步骤2]5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸乙酯
在5-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸乙酯(600mg)、2-(三氟甲基)苯甲酰胺(501mg)、4,5-双(二苯基膦)-9、9-甲基呫吨(Xantphos)(96mg)、碳酸铯(1.01g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(114mg)中添加1,4-二烷(20mL)。脱气后，在氩气氛下于100℃搅拌24小时。将反应液用硅藻土过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱纯化所得的残留物，得到呈微黄色粉末的标题化合物(220mg)。
[步骤3]5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸
在由步骤2得到的5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸乙酯(220mg)的EtOH(5mL)悬浊液中添加1N氢氧化钠水溶液(1mL)，于80℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去EtOH。向残留物中添加水，在冰冷搅拌下用1N盐酸调至pH3，用乙酸乙酯提取。依次用水、饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到呈微黄色粉末的标题化合物(195mg)。
[步骤4]N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酰胺
在5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸(35mg)的DMF溶液(2mL)中添加N’-(乙基羰基亚氨基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(23mg)、1-羟基苯并三唑(23mg)、三乙胺(17μL)，在冰冷却下搅拌，添加2-(三氟甲基)苄胺(15μL)，于室温搅拌一晩。将内容物注入冰水中，用乙酸乙酯提取。依次用水、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。用正己烷/乙酸乙酯(1:1)清洗残留物，滤取得到呈无色粉末的标题化合物(43mg)。
MS(ESI+)m/z509(M+H)+、Rt=2.31分钟(方法A)
实施例7N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋 喃-7-羧酰胺
通过与实施例6步骤4同样的方法，使用环己胺代替2-(三氟甲基)苄胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z433(M+H)+、Rt=2.25分钟(方法A)
实施例8N-(3-氯-2-甲基苯基)-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢 -1-苯并呋喃-7-羧酰胺
通过与实施例3同样的方法，使用5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z475(M+H)+、Rt=2.47分钟(方法A)
实施例9N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-羧酰胺
[步骤1]5-溴-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-7-羧酸甲酯
在氩气氛下将5-溴-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(按照WO2008/65508合成)(658mg)的DMF溶液(20mL)在冰冷却下搅拌，慢慢添加60%氢化钠(124mg)后，在该相同温度下搅拌30分钟。用注射器向其中慢慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(544μL)后，于室温进行搅拌。4小时后，将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。依次用水、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈微黄色油状物的标题化合物(696mg)。
[步骤2]5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-7-羧酸甲酯
使用由步骤1得到的5-溴-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-7-羧酸甲酯，通过与实施例6步骤2同样的方法，使用氨基甲酸苄酯代替2-(三氟甲基)苯甲酰胺，得到呈微黄色油状物的标题化合物。
[步骤3]5-氨基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-7-羧酸甲酯
在5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(364mg)的MeOH(10mL)溶液中添加5%钯碳(55mg)，在常压、氢气氛下搅拌一整夜。用硅藻土过滤反应液，用MeOH清洗。减压浓缩母液，得到呈绿色粉末的标题化合物(234mg)。
[步骤4]5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-7-羧酸甲酯
使用5-氨基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(231mg)，通过与实施例1步骤4同样的方法，得到呈无色粉末的标题化合物(323mg)。
[步骤5]5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-7-羧酸
使用5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(321mg)，通过与实施例1步骤5同样的方法，得到呈无色粉末的标题化合物(291mg)。
[步骤6]N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-羧酰胺
在由步骤5得到的5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-7-羧酸(48mg)的DMF溶液(2mL)中添加HBTU(46mg)、三乙胺(17μL)，于室温进行搅拌。向其中添加环己胺(12.5μL)，在相同温度下搅拌一整夜。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残留物用正己烷/乙酸乙酯(10:1)固体化、滤取，得到呈无色粉末的N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]-吲唑-7-羧酰胺59mg。将其溶解于MeOH(2mL)中，添加6N盐酸(2mL)，在60～80℃油浴上进行搅拌。10小时后减压蒸馏除去溶剂，向残留物中添加冰水，滤取析出物，干燥，得到呈无色粉末的标题化合物(33mg)。
MS(ESI+)m/z431(M+H)+、Rt=1.91分钟(方法A)
元素分析值作为C22H21F3N4O2+0.1H2O
计算值(％)C:61.13H:4.94N:12.96
实测值(％)C:60.93H:4.91N:12.71
实施例10N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲 唑-7-羧酰胺
通过与实施例9步骤6同样的方法，使用2-(三氟甲基)苄胺代替环己胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z507(M+H)+、Rt=2.05分钟(方法A)
实施例11N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-氨基-3-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
在2,3-二氨基苯甲酸甲酯(3.0g)的THF溶液(50mL)中添加N,N-二异丙基乙胺(4.0mL)，在冰冷却下进行搅拌。向其中慢慢滴加甲氧基乙酰氯(1.81mL)的THF溶液(10mL)。在该状态下在相同温度下搅拌3小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后减压蒸馏除去THF。向残留物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下、蒸馏除去溶剂，将所得的残留物用硅胶柱色谱纯化，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(3.60g)。
[步骤2]2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
将2-氨基-3-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯(280mg)溶解于乙酸(6mL)中，于100℃加热搅拌0.5小时。将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去乙酸，在冰冷却下向所得的残留物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。依次用水、饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(241mg)。
[步骤3]2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤2同样的方法，使用2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(240mg)代替1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈无色粉末的标题化合物(274mg)。
[步骤4]6-氨基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤3同样的方法，使用2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(271mg)代替6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈黄色粉末的标题化合物(202mg)。
[步骤5]2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤4同样的方法，使用6-氨基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(200mg)代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈无色粉末的标题化合物(281mg)。
[步骤6]2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤5同样的方法，使用2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(278mg)代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈无色粉末的标题化合物(263mg)。
[步骤7]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
在2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(153mg)的DMF溶液(5mL)中添加HBTU(178mg)、三乙胺(65μL)，在室温搅拌下，添加3-氯2-甲基苯胺(56μL)，搅拌一整夜。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取，依次用水、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色粉末的N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(165mg)。
[步骤8]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
使由步骤7得到的N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(165mg)悬浊于EtOH(3mL)中，添加1M盐酸(0.32mL)，搅拌、形成均匀溶液后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物自乙酸乙酯中进行粉末化，滤取、干燥，得到呈无色粉末的标题化合物(167mg)。
MS(ESI+)m/z517(M+H)+、Rt=2.41分钟(方法A)
元素分析值作为C25H20ClF3N4O3·HCl+1.0H2O
计算值(％)C:52.55H:4.06N:9.81
实测值(％)C:52.35H:3.96N:9.89
实施例122-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2-甲基-苯胺，得到呈微黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z521(M+H)+、Rt=1.74分钟(方法A)
元素分析值作为C25H18F6N4O2·HCl+1.5H2O
计算值(％)C:51.42H:3.80N:9.60
实测值(％)C:51.68H:3.81N:9.45
实施例13N-环己基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪 唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，使用环己胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈微黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z445(M+H)+、Rt=1.52分钟(方法A)
实施例14N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，得到呈微黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z487(M+H)+、Rt=2.10分钟(方法A)
实施例15N-环戊基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪 唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，使用环戊胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z431(M+H)+、Rt=1.39分钟(方法A)
实施例16N-环丁基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪 唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，使用环丁胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z417(M+H)+、Rt=1.29分钟(方法A)
实施例17N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用丙酰氯代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z501(M+H)+、Rt=2.39分钟(方法A)
实施例18N-环己基-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪 唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用丙酰氯代替甲氧基乙酰氯，使用环己胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z459(M+H)+、Rt=1.75分钟(方法A)
实施例192-乙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用丙酰氯代替甲氧基乙酰氯，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z535(M+H)+、Rt=1.96分钟(方法A)
实施例20N-环己基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用环己胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z475(M+H)+、Rt=1.97分钟(方法A)
实施例212-(甲氧基甲基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z551(M+H)+、Rt=2.12分钟(方法A)
实施例222-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用邻甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z483(M+H)+、Rt=1.06分钟(方法B)
实施例232-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用对甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z483(M+H)+、Rt=1.06分钟(方法B)
实施例24N-(2-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-氯苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z517(M+H)+、Rt=2.04分钟(方法A)
实施例252-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苄基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用4-甲基苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z497(M+H)+、Rt=1.99分钟(方法A)
实施例26N-(4,4-二氟环己基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用4,4-二氟环己胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z511(M+H)+、Rt=1.88分钟(方法A)
实施例27N-(4-叔丁基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用4-叔丁基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z525(M+H)+、Rt=1.63分钟(方法B)
实施例282-(甲氧基甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用1-氨基-4-(三氟甲基)苯代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z537(M+H)+、Rt=1.39分钟(方法B)
实施例29N-(2,4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2,4-二甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z497(M+H)+、Rt=1.24分钟(方法B)
实施例30N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-氯-4-甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z517(M+H)+、Rt=1.42分钟(方法B)
实施例31N-(3,4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用3,4-二甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z497(M+H)+、Rt=1.22分钟(方法B)
实施例32N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用3-氯-4-甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z517(M+H)+、Rt=1.46分钟(方法B)
实施例33N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用5-氨基茚满代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈灰色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z509(M+H)+、Rt=2.36分钟(方法A)
实施例342-(甲氧基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢化萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯 基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用5,6,7,8-四氢-1-萘胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z523(M+H)+、Rt=2.44分钟(方法A)
实施例35N-(2-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
将2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的THF溶液(2mL)在冰冷却下搅拌，添加催化剂量的DMF后，添加草酰氯(7.7μL)。1小时后，追加草酰氯(7.7μL)，进一步搅拌1小时后，减压蒸馏除去挥发成分。将残留物溶解于THF(2mL)中，依次添加2-氟苯胺(8.8μL)、三乙胺(11μL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中注入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行浓缩。将残留物用正己烷/乙醚进行固体化，得到呈无色粉末的标题化合物(21mg)。
MS(ESI+)m/z487(M+H)+、Rt=2.14分钟(方法A)
实施例362-(甲氧基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用邻甲氧基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z499(M+H)+、Rt=2.07分钟(方法A)
实施例372-(甲氧基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用对甲氧基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z499(M+H)+、Rt=1.96分钟(方法A)
实施例38N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用3-溴-2-甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z563(M+H)+、Rt=2.45分钟(方法A)
实施例39N-(3-氯-2-甲基苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用3-氯-2-甲基苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z531(M+H)+、Rt=2.19分钟(方法A)
实施例40N-(2,6-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例35同样的方法，使用2,6-二氟苯胺代替2-氟苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z505(M+H)+、Rt=1.94分钟(方法A)
实施例41N-(3-氰基-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
在N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(实施例38)(85mg)的DMF溶液(0.5mL)中添加氰化锌(60％含量、60mg)，脱气后添加四(三苯基膦)钯(88mg)，于100℃搅拌24小时。向反应液中添加冰水，用乙酸乙酯提取，依次用水、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用制备薄层色谱纯化残留物，得到呈无色粉末的标题化合物(14mg)。
MS(ESI+)m/z508(M+H)+、Rt=1.02分钟(方法B)
实施例422-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟 甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺二盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z552(M+H)+、Rt=1.86分钟(方法A)
实施例43N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-氯-6-甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z517(M+H)+、Rt=2.35分钟(方法A)
实施例442-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
将2-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(按照EP1479681记载的方法合成)(226mg)的浓硫酸(5mL)溶液在冰冷却下进行搅拌，分数次慢慢添加硝酸钾(117mg)后，于室温搅拌5小时。将反应液倒入冰中，用3N氢氧化钠水溶液调至碱性，用乙酸乙酯提取。依次用水、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残留物用MeOH清洗，滤取、干燥，得到标题化合物(243mg)。
[步骤2]6-氨基-2-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例11步骤4同样的方法，使用2-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈黄色粉末的标题化合物。
[步骤3]2-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤4同样的方法，使用6-氨基-2-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈橙色粉末的标题化合物。
[步骤4]2-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤5同样的方法，使用2-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈褐色粉末的标题化合物。
[步骤5]2-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11步骤7同样的方法，使用2-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈微黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z530(M+H)+、Rt=1.86分钟(方法A)
实施例452-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11步骤7同样的方法，使用2-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈微黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z564(M+H)+、Rt=1.72分钟(方法A)
实施例46N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
[步骤1]1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
将6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(实施例1步骤4)(189mg)的THF溶液(5mL)在冰冷却下进行搅拌，慢慢添加NaH(60%、25mg)，在相同温度下搅拌30分钟后，于室温进一步搅拌1小时。继续在冰冷却下搅拌，慢慢添加碘甲烷(81μL)后，于室温搅拌一整夜。向反应液中添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯提取，依次用水、饱和食盐水对有机层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用柱色谱纯化残留物，得到呈无色粉末的标题化合物(78mg)。
[步骤2]1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
使用与实施例1步骤5同样的方法，使用1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈无色粉末的标题化合物。
[步骤3]N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例11步骤7同样的方法，使用1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z487(M+H)+、Rt=1.44分钟(方法B)
实施例47N-环己基-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪 唑-4-羧酰胺
通过与实施例46同样的方法，使用环己胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z445(M+H)+
实施例481-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例46同样的方法，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z521(M+H)+、Rt=1.06分钟(方法B)
实施例49N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例46同样的方法，使用碘乙烷代替碘甲烷，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z501(M+H)+、Rt=2.53分钟(方法A)
实施例50N-环己基-1-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪 唑-4-羧酰胺
通过与实施例46同样的方法，使用碘乙烷代替碘甲烷，使用环己胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z459(M+H)+、Rt=2.14分钟(方法A)
实施例511-乙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例46同样的方法，使用碘乙烷代替碘甲烷，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z535(M+H)+、Rt=2.28分钟(方法A)
实施例52N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000651
唑-4-羧酰胺
[步骤1]6-溴-2-甲基-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000652
唑-4-羧酸
在5-溴-3-羟基-2-氨基苯甲酸(按照《欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)》,1999,34,729中记载的方法合成)(400mg)的二甲苯溶液(30mL)中添加乙酰氯(135μL)、三乙胺(265μL)、对甲苯磺酸吡啶鎓(130mg)，加热回流8小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到标题化合物(471mg)。
[步骤2]6-溴-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000653
唑-4-羧酰胺
在6-溴-2-甲基-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000654
唑-4-羧酸(136mg)的DMF溶液(2mL)中添加HBTU(242mg)、三乙胺(110μL)，在室温搅拌下，添加3-氯-2-甲基苯胺(76μL)。搅拌一整夜后，将反应液添加至冰水中，用乙酸乙酯提取，依次用水、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的标题化合物(53mg)。
[步骤3]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000661
唑-4-羧酰胺
通过与实施例6步骤2同样的方法，使用6-溴-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000662
唑-4-羧酰胺代替5-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸乙酯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI)m/z488(M+H)+、Rt=1.96分钟(方法B)
实施例532-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000663
唑-4-羧酰胺
[步骤1]6-溴-2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000664
唑-4-羧酰胺
通过与实施例52步骤2同样的方法，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
[步骤2]2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000665
唑-4-羧酰胺
通过与实施例6步骤2同样的方法，使用6-溴-2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000666
唑-4-羧酰胺代替5-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸乙酯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI)m/z522(M+H)+、Rt=2.49分钟(方法A)
实施例54N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000667
唑-4-羧酰胺
[步骤1]6-溴-2-乙基-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770000668
唑-4-羧酸
通过与实施例52步骤1同样的方法，使用丙酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。
[步骤2]6-溴-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-1,3-苯并
Figure BDA00004878537700006610
唑-4-羧酰胺
通过与实施例52步骤2同样的方法，使用6-溴-2-乙基-1,3-苯并
Figure BDA00004878537700006611
唑-4-羧酸代替6-溴-2-甲基-1,3-苯并唑-4-羧酸，得到标题化合物。
[步骤3]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并唑-4-羧酰胺
通过与实施例6步骤2同样的方法，使用6-溴-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-1,3-苯并唑-4-羧酰胺代替5-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸乙酯，得到呈粉末的标题化合物。
MS(ESI)m/z502(M+H)+、Rt=2.29分钟(方法B)
实施例55N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙氧基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
[步骤1]2-乙氧基-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
将2-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(按照《医药化学杂志》,1993,36,2182中记载的方法合成)(500mg)的浓硫酸溶液(5mL)在冰冷却下进行搅拌，每次少量地添加硝酸钾(275mg)后，于室温搅拌。2.5小时后，将反应液注入冰中，用氢氧化钠水溶液调至碱性，用乙酸乙酯提取。依次用水、饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到呈白色粉末的标题化合物(595mg)。
[步骤2]6-氨基-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤3同样的方法，使用2-乙氧基-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
[步骤3]2-乙氧基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤4同样的方法，使用6-氨基-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈无色粉末的标题化合物。
[步骤4]2-乙氧基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤5同样的方法，使用2-乙氧基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈无色粉末的标题化合物。
[步骤5]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙氧基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例11步骤7同样的方法，使用2-乙氧基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z517(M+H)+、Rt=1.72分钟(方法B)
实施例562-乙氧基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例55同样的方法，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z551(M+H)+、Rt=1.32分钟(方法B)
实施例57N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-氯-2-甲基丙烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例11同样的方法，使用3-氯-2,2-二甲基丙酰氯代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z563(M+H)+、Rt=2.75分钟(方法A)
实施例58N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯 基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-(氯甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤2同样的方法，使用2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(按照WO2003/106430中记载的方法合成)代替1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈微黄色粉末的标题化合物。
[步骤2]2-[(二甲基氨基)甲基]-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
在2-(氯甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(72mg)的乙腈溶液(3mL)中添加2M二甲胺/MeOH溶液(1.3mL)，于80℃搅拌一晩。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶色谱纯化残留物，得到呈微黄色固体的标题化合物(68mg)。
[步骤3]6-氨基-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤3同样的方法，使用2-[(二甲基氨基)甲基]-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈黄色非晶的标题化合物。
[步骤4]2-[(二甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤4同样的方法，使用6-氨基-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈无色粉末的标题化合物。
[步骤5]2-[(二甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤5同样的方法，使用2-[(二甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈黄色非晶的标题化合物。
[步骤6]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11步骤7同样的方法，使用2-[(二甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z530(M+H)+、Rt=1.54分钟(方法A)
实施例59N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲基丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用异戊酰氯代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z529(M+H)+、Rt=1.95分钟(方法B)
实施例602-(2-甲基丙基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用异戊酰氯代替甲氧基乙酰氯，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2甲基-苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z563(M+H)+、Rt=1.20分钟(方法B)
实施例613-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰氯(按照US6020368中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z628(M+H)+、Rt=1.87分钟(方法B)
实施例62N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺二盐酸盐
[步骤1]2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
在2-(氯甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(实施例58步骤1)(72mg)的乙腈溶液(2mL)中添加40%甲胺/MeOH溶液(0.27mL)，于80℃进行搅拌。1小时后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中添加水，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，进行浓缩。将所得的残留物(68mg)溶剂于脱水THF(2mL)中，添加三乙胺(93μL)，在冰冷搅拌下，添加二碳酸二叔丁酯(141μL)。3小时后，向反应液中添加水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗乙酸乙酯层后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈微黄色非晶的标题化合物(54mg)。
[步骤2]6-氨基-2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤3同样的方法，使用2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈黄色非晶的标题化合物。
[步骤3]2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤4同样的方法，使用6-氨基-2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈微黄色非晶的标题化合物。
[步骤4]2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤5同样的方法，使用2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈黄色非晶的标题化合物。
[步骤5]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺二盐酸盐
通过与实施例11步骤7同样的方法，使用2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(9mg)。将其溶解于二氯甲烷(1mL)中，在冰冷却下进行搅拌，添加TFA(0.5mL)，搅拌0.5小时。向反应液中添加冰，添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水对有机层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈微黄色粉末的N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(5mg)。将其溶解于MeOH(0.5mL)中，用1M盐酸(2当量)进行处理，浓缩，得到呈微黄色粉末的标题化合物(5mg)。
MS(ESI+)m/z516(M+H)+、Rt=1.55分钟(方法A)
实施例63{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甲基乙酸酯
[步骤1]2-[(乙酰基氧基)甲基]-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
在2-(氯甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(实施例58步骤1)(99mg)的DMF溶液(1mL)中添加乙酸钠(17mg)，于50℃进行搅拌。6小时后，向反应液中添加冰水，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，进行浓缩。用柱色谱纯化所得的残留物，得到呈无色粉末的标题化合物(65mg)。
[步骤2]2-[(乙酰基氧基)甲基]-6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤3同样的方法，使用2-[(乙酰基氧基)甲基]-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
[步骤3]2-[(乙酰基氧基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤4同样的方法，使用2-[(乙酰基氧基)甲基]-6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈微黄色非晶的标题化合物。
[步骤4]2-(羟甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤5同样的方法，使用2-[(乙酰基氧基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈无色粉末的标题化合物。
[步骤5]{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甲基乙酸酯
将2-(羟甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(50mg)、N,N-二异丙基乙胺(49μL)的二氯甲烷-THF(1:1)混合溶液(2mL)在冰冷却下进行搅拌，添加乙酰氯(19μL)后，于室温搅拌一晩。将反应液倒入经冷却的10%柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯提取。分离有机层，用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得的残留物溶解于DMF(3mL)，添加HBTU(65mg)、三乙胺(24μL)，在室温搅拌下，添加3-氯-2-甲基苯胺(16μL)。搅拌一晩后，将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。依次用水、饱和食盐水对有机层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化所得的残留物，得到呈无色粉末的标题化合物(6mg)。
MS(ESI+)m/z545(M+H)+、Rt=2.41分钟(方法A)
实施例64N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用(2R)-四氢-2-呋喃甲酰氯(按照WO2006/79642中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z543(M+H)+、Rt=2.56分钟(方法A)
元素分析值作为C27H22ClF3N4O3·HCl+1.5H2O
计算值(％)C:53.48H:4.32N:9.24
实测值(％)C:53.26H:4.17N:9.19
实施例652-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例11同样的方法，使用(2R)-四氢-2-呋喃甲酰氯(按照WO2006/79642中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z577(M+H)+、Rt=2.25分钟(方法A)
实施例66N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-6-({[2―(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用(2S)-四氢-2-呋喃甲酰氯(按照WO2006/79642中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z543(M+H)+、Rt=2.56分钟(方法A)
实施例672-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用(2S)-四氢-2-呋喃甲酰氯(按照WO2006/79642中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，使用2-(三氟甲基)苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z577(M+H)+、Rt=2.25分钟(方法A)
实施例682-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
在3-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(实施例61)(50mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中添加苯硫基甲烷(50μL)，在冰冷搅拌下，添加TFA(1mL)后，于室温进行搅拌。2小时后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。用正己烷/乙酸乙酯进行粉末化后，滤取、干燥，得到2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(38mg)。将其溶解于THF(1mL)中，添加吡啶(23μL)，在冰冷却下搅拌。向其中滴加乙酰氯(7.7μL)，于室温搅拌2小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。用柱色谱纯化残留物，得到2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(7.5mg)。将其溶解于MeOH(0.5mL)中，用1M氯化氢/MeOH进行处理，浓缩，得到呈微灰色粉末的标题化合物(5.5mg)。
MS(ESI+)m/z570(M+H)+、Rt=1.98分钟(方法A)
实施例69(2S)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯 基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用(2S)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(按照《四面体:不对称(Tetrahedron Asymmetry)》,2007,18,2011中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z642(M+H)+、Rt=2.77分钟(方法A)
实施例70(2R)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯 基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用(2R)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(按照《四面体:不对称》,2007,18,2011中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z642(M+H)+、Rt=2.77分钟(方法A)
实施例71N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯 基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺二盐酸盐
在(2S)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(26mg)(实施例69)的乙酸乙酯溶液(2mL)中添加4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(2mL)，于室温搅拌2小时。向反应液中添加正己烷，滤取析出物，干燥，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(20mg)。
MS(ESI+)m/z542(M+H)+、Rt=1.65分钟(方法A)
实施例72N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲 基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
在N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(实施例71)(25mg)的MeOH溶液(0.4mL)中添加38%甲醛水溶液(7.2μL)，于室温搅拌一晩。向其中添加2-甲基吡啶-硼烷(10mg)，搅拌3小时后，减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的标题化合物(11mg)。
MS(ESI+)m/z556(M+H)+、Rt=1.67分钟(方法A)
实施例732-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
在N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(实施例71)(26mg)的THF溶液(0.5mL)中添加吡啶(12μL)，在冰冷却下进行搅拌。向其中添加乙酰氯(5.1μL)后，于室温搅拌1小时。向反应液中添加冰水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水对有机层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的标题化合物(15mg)。
MS(ESI+)m/z584(M+H)+、Rt=2.26分钟(方法A)
实施例74N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-({[2-(三氟甲 基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-(甲氧基乙氧基)乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z561(M+H)+、Rt=2.43分钟(方法A)
实施例75N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氯(按照《日本化学会杂志(Bull.Chem.Soc.Jpn.)》、2001,74,1695中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z559(M+H)+、Rt=2.82分钟(方法A)
实施例762-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用三甲基乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z529(M+H)+、Rt=3.03分钟(方法A)
实施例772-叔丁基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基) 吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺二盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用三甲基乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，使用2-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z564(M+H)+、Rt=2.39分钟(方法A)
实施例78N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-乙氧基乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用3-乙氧基-丙酰氯(按照EP1803350中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z545(M+H)+、Rt=2.69分钟(方法A)
实施例79N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用乙氧基乙酰氯(按照US2004/39038中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z531(M+H)+、Rt=2.77分钟(方法A)
实施例802-(乙氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟 甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺二盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用乙氧基乙酰氯(按照US2004/39038中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，使用2-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z566(M+H)+、Rt=2.18分钟(方法A)
实施例81N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用3-甲氧基丙酰氯代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z531(M+H)+、Rt=2.58分钟(方法A)
实施例82N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2,2-二甲基丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用叔丁基乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z543(M+H)+、Rt=3.25分钟(方法A)
实施例83N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用环丙基甲酰氯代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z513(M+H)+、Rt=2.91分钟(方法A)
实施例84N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲基戊烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯 基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2,2-二甲基戊酰氯(按照《美国化学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)》,1974,96,1518中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z557(M+H)+、Rt=3.16分钟(方法B)
实施例85N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用1-甲基-环丙基甲酰氯(按照WO2009/68512中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z527(M+H)+、Rt=3.16分钟(方法A)
元素分析值作为C27H22ClF3N4O2·HCl+1.0H2O
计算值(％)C:55.78H:4.33N:9.64
实测值(％)C:55.48H:3.94N:9.63
实施例862-叔丁基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用三甲基乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，使用3-氯-4-甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z529(M+H)+、Rt=2.83分钟(方法B)
实施例872-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨 基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]6-氨基-2-叔丁基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例11步骤1～步骤4同样的方法，使用三甲基乙酰氯代替步骤1的甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
[步骤2]2-叔丁基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与通过与实施例1步骤4、步骤5同样的方法，使用6-氨基-2-叔丁基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，使用2,5-二氯苯甲酰氯代替2-(三氟甲基)苯甲酰氯，得到标题化合物。
[步骤3]2-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11步骤7、步骤8同样的方法，使用2-叔丁基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z529(M+H)+、Rt=2.97分钟(方法B)
实施例882-叔丁基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨 基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11步骤7、步骤8同样的方法，使用2-叔丁基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，使用3-氯-4-甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z529(M+H)+、Rt=3.05分钟(方法B)
实施例89N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
按照实施例11的步骤1～步骤7，使用1-(三氟甲基)环丙基甲酰氯(按照WO2005/23773中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z581(M+H)+、Rt=3.15分钟(方法A)
实施例90N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
[步骤1]2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例46同样的方法，使用2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到标题化合物。
[步骤2]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例11步骤7同样的方法，使用2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z531(M+H)+、Rt=2.58分钟(方法A)
实施例91N-(2-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例11的[步骤7]同样的方法，使用2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，使用2-氯苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z531(M+H)+、Rt=2.25分钟(方法A)
实施例926-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
在2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(实施例11步骤3)(4·8g)的MeOH悬浊液(120mL)中添加氢氧化锂水合物(4.56g)、水(54mL)，于室温搅拌16小时。在冰冷搅拌下，向反应液中慢慢添加1N盐酸以调至酸性(pH≒2)，滤取析出物，干燥，得到2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(4.6g)。向2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(4.6g)的DMF溶液(90mL)中依次添加HBTU(8.23g)、三乙胺(2.19g)、3-氯-2-甲基苯胺(3.07g)，搅拌18小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌1小时后，滤取析出物，依次用水、乙酸乙酯清洗，得到呈淡黄色粉末的N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(7.2g)。在N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(7.2g)的MeOH-THF(1:1、120mL)溶液中添加1%铂+0.1%铜-活性炭(德固赛类(Degussa type)CF105R/W)(1.4g)，在氢气氛下(3个大气压)进行搅拌。4小时后，将催化剂过滤分离，浓缩母液。用乙酸乙酯清洗残留固体，得到呈淡黄色粉末的6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(5.1g)。
[步骤2]6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
在6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(40mg)的THF溶液(1mL)中添加N,N-二异丙基乙胺(24μL)，在冰冷却下进行搅拌。向其中添加2-氯-6-氟苯甲酰氯(24mg)、搅拌3小时后，向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(50mg)。将其溶解于乙酸乙酯(2mL)，用4N氯化氢/乙酸乙酯(1.2当量)进行处理，滤取析出物，干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(40mg)。
MS(ESI+)m/z501(M+H)+、Rt=2.39分钟(方法A)
实施例936-{[(2-氯-4-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基 甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用2-氯-4-氟苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z501(M+H)+、Rt=2.40分钟(方法A)
实施例946-{[(2-氯-5-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用2-氯-5-氟苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z501(M+H)+、Rt=2.41分钟(方法A)
实施例95N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用2-氯苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z483(M+H)+、Rt=2.36分钟(方法A)
实施例96N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用2-氯烟酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z484(M+H)+、Rt=2.16分钟(方法A)
实施例976-{[(2-溴苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用2-溴苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z527(M+H)+、Rt=2.39分钟(方法A)
实施例98N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用2,6-二氯苯甲酰氯(日文：2，6－ジクロロゾイルクロリド)代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z517(M+H)+、Rt=2.46分钟(方法A)
实施例99N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用2,5-二氯苯甲酰氯(日文：2，5－ジクロロゾイルクロリド)代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z517(M+H)+、Rt=2.54分钟(方法A)
实施例1006-{[(2-氯-3-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用2-氯-3-氟苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z501(M+H)+、Rt=2.43分钟(方法A)
实施例1016-{[(2-氯-3,6-二氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲 氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用2-氯-3,6-二氟苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z519(M+H)+、Rt=2.46分钟(方法A)
实施例1026-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用2-氯-6-溴苯甲酰氯(按照WO2008/124575中记载的方法合成)代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z561(M+H)+、Rt=2.50分钟(方法A)
实施例1036-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
在6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(50mg)的DMF溶液(1.5mL)中依次添加HBTU(66mg)、N,N-二异丙基乙胺(30μL)、2-溴-6-氟苯甲酸(38mg)，于室温搅拌24小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。分离有机层，依次用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到6-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(46mg)。将其溶解于乙酸乙酯(2mL)，用4N氯化氢/乙酸乙酯(1.2当量)进行处理，滤取析出物，干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(24mg)。
MS(ESI+)m/z545(M+H)+、Rt=2.44分钟(方法A)
实施例104N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧 基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2-氯-6-甲基苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z497(M+H)+、Rt=2.44分钟(方法A)
实施例105N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-4-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧 基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2-氯-4-甲基苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z497(M+H)+、Rt=2.47分钟(方法A)
实施例1066-{[(5-溴-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z561(M+H)+、Rt=2.62分钟(方法A)
实施例1076-{[(2-溴-5-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2-溴-5-氯苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z561(M+H)+、Rt=2.63分钟(方法A)
实施例108N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-5-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧 基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2-氯-5-甲基苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z497(M+H)+、Rt=2.54分钟(方法A)
实施例109N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[5-甲基-2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z531(M+H)+、Rt=2.59分钟(方法A)
实施例1106-({[2,5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯 基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2,5-双(三氟甲基)苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z585(M+H)+、Rt=2.76分钟(方法A)
实施例1116-({[2,4-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯 基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2,4-双(三氟甲基)苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z585(M+H)+、Rt=2.80分钟(方法A)
实施例112N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z535(M+H)+、Rt=2.68分钟(方法A)
实施例113N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z551(M+H)+、Rt=2.76分钟(方法A)
实施例114N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-[({2-氯-5-[2-(丙烷-2-基氧基)乙氧基]苯 基}羰基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
在氩气氛下向2-异丙氧基乙醇(172μL)的NMP溶液(1.5mL)中添加叔丁醇钾(168mg)，于室温进行搅拌。10分钟后，向反应液中添加2-氯-5-氟苯甲酸(87mg)后，于130℃搅拌4小时。将反应液用冰浴冷却后，添加水，用1N盐酸调至酸性，用乙酸乙酯提取。将有机层分离后，用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到粗2-氯-5-[2-(丙烷-2-基氧基)乙氧基]苯甲酸。将其溶解于DMF(2mL)中，依次添加HATU(61mg)、N,N-二异丙基乙胺(29μL)、6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(50mg)，于室温进行搅拌。12小时后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。分离有机层，依次用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-[({2-氯-5-[2-(丙烷-2-基氧基)乙氧基]苯基}羰基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(41mg)。将其溶解于乙酸乙酯(2mL)，用4N氯化氢/乙酸乙酯(1.2当量)进行处理，滤取析出物，干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(28mg)。
MS(ESI+)m/z585(M+H)+、Rt=3.14分钟(方法A)
实施例1156-({[2-氯-5-(2-乙氧基乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基 苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例114同样的方法，使用2-乙氧基乙醇代替2-异丙氧基乙醇，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z571(M+H)+、Rt=2.71分钟(方法A)
实施例1166-({[2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯 基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸(按照《生物有机化学与医药化学通讯（Bioorg.Med.Chem.Lett.）》,2010,20,2204中记载的方法合成)代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z555(M+H)+、Rt=2.73分钟(方法A)
实施例1176-({[5-(3-叔丁氧基-1-丙炔基)-2-氯苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2- 甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用5-(3-叔丁氧基-1-丙炔基)-2-氯苯甲酸(参考例6)代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z593(M+H)+、Rt=3.17分钟(方法A)
实施例1186-({[5-(3-叔丁氧基丙基)-2-氯苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基 苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用5-(3-叔丁氧基丙基)-2-氯苯甲酸(参考例7)代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z597(M+H)+、Rt=3.28分钟(方法A)
实施例1196-({[2-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲 基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸(参考例8)代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z569(M+H)+、Rt=2.64分钟(方法A)
实施例1206-({[2-氯-5-(乙氧基甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯 基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例103同样的方法，使用2-氯-5-(乙氧基甲基)苯甲酸(参考例1)代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z541(M+H)+、Rt=2.52分钟(方法A)
实施例1216-[({2-氯-5-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]苯基}羰基)氨基]-N-(3-氯 -2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2-氯-5-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]苯甲酸(参考例2)代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z585(M+H)+、Rt=2.51分钟(方法A)
实施例1226-({[2-氯-5-(2-环丙基乙基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯 基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例103同样的方法，使用2-氯-5-(2-环丙基乙基)苯甲酸(参考例4)代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z551(M+H)+、Rt=2.92分钟(方法A)
实施例123N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-5-(2-苯基乙基)苯基]羰基}氨 基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用2-氯-5-(2-苯基乙基)苯甲酸(参考例5)代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z587(M+H)+、Rt=2.98分钟(方法A)
实施例124N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-环戊基-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例11步骤1～步骤3同样的方法，使用环戊基甲酰氯代替甲氧基乙酰氯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
[步骤2]6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例92步骤1同样的方法，使用2-环戊基-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈黄色粉末的标题化合物。
[步骤3]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺代替6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺，使用2-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z541(M+H)+、Rt=3.21分钟(方法A)
实施例125N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨 基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺代替6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺，使用2,5-二氯苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z543(M+H)+、Rt=3.32分钟(方法A)
实施例1266-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基 -1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺代替6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z525(M+H)+、Rt=3.24分钟(方法A)
实施例1276-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)- 四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]6-硝基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例11步骤1～步骤3同样的方法，使用(2R)-四氢-2-呋喃甲酰氯(按照WO2006/79642中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
[步骤2]6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例92步骤1同样的方法，使用6-硝基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈黄色粉末的标题化合物。
[步骤3]6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺代替6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z527(M+H)+、Rt=2.75分钟(方法A)
实施例128N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2R)-四 氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺代替6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺，使用2,6-二氯苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z543(M+H)+、Rt=2.80分钟(方法A)
实施例129N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2R)-四 氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例92步骤2同样的方法，使用6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺代替6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺，使用2,5-二氯苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z543(M+H)+、Rt=2.86分钟(方法A)
实施例130N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酰氯(按照《四面体通讯（Tetrahedron Lett.）》,1997,38,2259中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z556(M+H)+、Rt=2.03分钟(方法A)
实施例131N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酰氯(按照《四面体通讯》,1997,38,2259中记载的方法合成)代替甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z556(M+H)+、Rt=2.03分钟(方法A)
实施例132N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6- ({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
将2,3-二氨基苯甲酸甲基(680mg)、3-氨基-3-乙氧基丙烯酸乙酯盐酸盐(880mg)的EtOH溶液(12mL)在60℃下进行搅拌。2小时后，减压蒸馏除去EtOH，用柱色谱纯化残留物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.14g)。
[步骤2]2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例11步骤3～步骤5同样的方法，作为起始原料使用2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
[步骤3]2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
在2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(80mg)中添加吡咯烷(1mL)，于70℃进行搅拌。30分钟后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水进行清洗，减压浓缩乙酸乙酯层。用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的标题化合物(74mg)。
[步骤4]2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
将2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(74mg)、氢氧化锂水合物(66mg)的MeOH-水(1:1、2mL)溶液于50℃进行搅拌。30分钟后，减压蒸馏除去溶剂，在残留物中添加水，在冰冷搅拌下，用1N盐酸中和。滤取析出物，用乙醚清洗后，减压干燥，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(60mg)。
[步骤5]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
在2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(30mg)、HATU(30mg)的DMF溶液(0.5mL)中添加N,N-二异丙基乙胺(28μL)、3-氯-2-甲基苯胺(10μL)，于室温进行搅拌。15分钟后，将反应液用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水进行清洗，减压浓缩有机层。用柱色谱纯化残留物，得到淡黄色粉末(28mg)。使其悬浊于MeOH(1mL)中，添加2N氯化氢/EtOH溶液(1当量)，制成均匀溶液后，减压浓缩。用乙醚将残留物粉末化后，进行清洗、滤取。减压干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(20mg)。
MS(ESI+)m/z584(M+H)+、Rt=2.24分钟(方法A)
实施例133N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三 氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例132步骤3同样的方法，使用40%二甲胺水溶液和THF代替吡咯烷，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
[步骤2]2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例132步骤4同样的方法，使用2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈灰色粉末的标题化合物。
[步骤3]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例132步骤5同样的方法，使用2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z558(M+H)+、Rt=2.12分钟(方法A)
实施例134N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例132步骤3同样的方法，使用40%甲胺水溶液和THF代替吡咯烷，得到呈白色粉末的标题化合物。
[步骤2]2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例132步骤4同样的方法，使用2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈褐色粉末的标题化合物。
[步骤3]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例132步骤5同样的方法，使用2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈浅红色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z544(M+H)+、Rt=1.98分钟(方法A)
实施例1352-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
[步骤1]2-氯-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
将2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(按照US2009/186879中记载的方法合成)(2.0g)的三氯氧磷(18mL)溶液于120℃进行搅拌。2.5小时后，减压蒸馏除去过剩的三氯氧磷。在冰冷却下向残留物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层后，进行浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的标题化合物(1.5g)。
[步骤2]2-氯-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤2同样的方法，使用2-氯-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.46g)代替1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(0.98g)。
[步骤3]6-氨基-2-氯-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
在2-氯-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(0.87g)的MeOH溶液(100mL)中添加1%铂+0.1%铜-活性炭(德固赛类CF105R/W)(0.19g)，在氢气氛下(0.2MPa)进行搅拌。4小时后，用硅藻土过滤反应液，用MeOH清洗后，浓缩母液，得到呈黄色粉末的标题化合物(0.78g)。
[步骤4]2-氯-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤4同样的方法，使用6-氨基-2-氯-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(0.78g)代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈无色粉末的标题化合物(0.69g)。
[步骤5]2-氯-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤5同样的方法，使用2-氯-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(688mg)代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈白色粉末的标题化合物(620mg)。
[步骤6]2-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
向2-氯-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1.27g)THF(13mL)溶液中滴加草酰氯(1.42mL)，在冰冷却下进行搅拌。向其中滴加DMF(5滴)后，于室温搅拌2小时。将溶剂和过剩的草酰氯在减压下蒸馏除去后，向残留物中添加甲苯，减压浓缩、干燥。将其溶解于THF(10mL)，将其慢慢滴入3-氯-2-甲基苯胺(0.42mL)、N,N-二异丙基乙胺(2.3mL)的THF(10mL)溶液中，在冰冷却下进行搅拌。1小时后用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的标题化合物(0.58g)。
MS(ESI+)m/z507(M+H)+、Rt=2.56分钟(方法A)
实施例136N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
向2-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(40mg、实施例135)中添加2-甲氧基乙胺(2mL)，用不锈钢耐压容器封管，于150℃进行搅拌。17小时后，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水进行清洗后，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(35mg)。将其溶解于MeOH(1mL)，添加2N氯化氢/EtOH溶液(1当量)，搅拌后进行浓缩。通过用乙醚将残留物粉末化，滤取析出物，进行干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(28mg)。
MS(ESI+)m/z546(M+H)+、Rt=1.80分钟(方法A)
实施例137N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用2-氨基乙醇代替2-甲氧基乙胺，得到呈褐色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z532(M+H)+、Rt=1.58分钟(方法A)
实施例138N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用40%甲胺水溶液代替2-甲氧基乙胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z502(M+H)+、Rt=1.69分钟(方法A)
实施例139N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用70%乙胺水溶液代替2-甲氧基乙胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z516(M+H)+、Rt=1.80分钟(方法A)
实施例140N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲 基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用新戊胺代替2-甲氧基乙胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z558(M+H)+、Rt=2.22分钟(方法A)
元素分析值作为C28H27Cl3N5O2·HCl+0.5H2O
计算值(％)C:55.73H:4.84N:11.61
实测值(％)C:55.99H:4.75N:11.69
实施例141N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(环戊基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用环戊胺代替2-甲氧基乙胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z556(M+H)+、Rt=2.10分钟(方法A)
实施例142N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用哌啶代替2-甲氧基乙胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z556(M+H)+、Rt=2.54分钟(方法A)
实施例143N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯 基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺二盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用1-甲基哌嗪代替2-甲氧基乙胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z571(M+H)+、Rt=1.63分钟(方法A)
实施例1442-[双(2-羟基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用二乙醇胺代替2-甲氧基乙胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z576(M+H)+、Rt=1.66分钟(方法A)
实施例145N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用50%二甲胺水溶液代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z516(M+H)+、Rt=2.13分钟(方法A)
元素分析值作为C25H21ClF3N5O2·HCl+0.5H2O
计算值(％)C:53.49H:4.13N:12.48
实测值(％)C:53.44H:4.17N:12.39
实施例146N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用4-(2-氨基乙基)吗啉代替2-甲氧基乙胺，得到呈粉红色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z601(M+H)+、Rt=1.53分钟(方法A)
实施例147N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三 氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用N,N-二甲基乙二胺代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z559(M+H)+、Rt=1.51分钟(方法A)
实施例148N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺和EtOH代替2-甲氧基乙胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z544(M+H)+、Rt=1.77分钟(方法A)
实施例149N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺二盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用(S)-(-)-3-二甲基氨基吡咯烷、N,N-二异丙基乙胺和EtOH代替2-甲氧基乙胺，得到呈褐色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z585(M+H)+、Rt=1.53分钟(方法A)
实施例150N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用(S)-3-羟基吡咯烷、N,N-二异丙基乙胺和EtOH代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z558(M+H)+、Rt=1.75分钟(方法A)
实施例151N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三 氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用N,N-二乙基乙二胺代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z587(M+H)+、Rt=1.57分钟(方法A)
实施例152N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-6-({[2-(三 氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用1-(2-氨基乙基)吡咯烷代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z585(M+H)+、Rt=1.59分钟(方法A)
实施例153N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-({[2-(三 氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z573(M+H)+、Rt=1.43分钟(方法A)
实施例154N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]氨 基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用N,N,2,2-四甲基-1,3-丙二胺代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z601(M+H)+、Rt=1.56分钟(方法A)
实施例155N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二丙烷-2-基氨基)乙基]氨 基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用N,N-二异丙基乙二胺代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z615(M+H)+、Rt=1.69分钟(方法A)
实施例156N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例136同样的方法，使用吗啉代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z558(M+H)+、Rt=2.25分钟(方法A)
实施例1572-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用4-甲氧基苄胺代替2-甲氧基乙胺，得到呈黄色粉末的N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(97mg)。将其溶解于TFA(2mL)中，于70℃搅拌2小时。减压蒸馏除去TFA，向残留物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水对乙酸乙酯层进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到2-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(35mg)。使其悬浊于MeOH(3mL)中，添加2N氯化氢/MeOH溶液(0.3mL)使其溶解后，减压蒸馏除去MeOH。通过用2-丙醇-乙醚将残留物固体化，滤取后，干燥，得到呈黄色粉末的标题化合物(21mg)。
MS(ESI+)m/z488(M+H)+、Rt=1.62分钟(方法A)
实施例158N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨 基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z574(M+H)+、Rt=1.81分钟(方法A)
实施例159N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨 基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(按照US2009/76062中记载的方法合成)代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z572(M+H)+、Rt=1.66分钟(方法A)
实施例160N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸叔丁酯盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用甘氨酸叔丁酯代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z602(M+H)+、Rt=2.42分钟(方法A)
实施例161N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸盐酸盐
在室温下向N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸叔丁酯(95mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加TFA(1mL)，搅拌1小时。将反应液减压浓缩后，在冰冷却下向残留物中添加1N氢氧化钠水溶液进行中和后，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁对乙酸乙酯层进行干燥后，减压浓缩，用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸(50mg)。使N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸(16mg)悬浊于MeOH中，添加2N氯化氢/EtOH溶液(1当量)进行搅拌，使其溶解后，减压蒸馏除去溶剂。用乙醚将残留物粉末化后，滤取、干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(12mg)。
MS(ESI+)m/z546(M+H)+、Rt=1.74分钟(方法A)
实施例162N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1-甲基 -6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
在N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(80mg)的DMF(2mL)溶液中添加氢氧化钠粉末(6.2mg)，于室温搅拌30分钟后，添加碘甲烷(8.7μL)，搅拌17小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水清洗后，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(20mg)。使其悬浊于MeOH中，添加2N氯化氢/EtOH(1当量)进行搅拌，使其溶解后，减压蒸馏除去溶剂。用乙醚将残留物清洗后，滤取、干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(15mg)。
MS(ESI+)m/z588(M+H)+、Rt=2.06分钟(方法A)
实施例163N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨 基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用3-甲氧基-2,2-二甲基丙胺(按照WO2007/28051中记载的方法合成)代替2-甲氧基乙胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z588(M+H)+、Rt=2.11分钟(方法A)
元素分析值作为C29H29ClF3N5O3·HCl+0.5H2O
计算值(％)C:54.98H:4.93N:11.06
实测值(％)C:54.94H:4.63N:11.09
实施例164N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用吡咯烷代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z542(M+H)+、Rt=2.15分钟(方法A)
元素分析值作为C27H23ClF3N5O2·HCl+1.0H2O
计算值(％)C:54.37H:4.39N:11.74
实测值(％)C:54.34H:4.66N:12.26
实施例1652-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯 基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
使用微波反应装置(拜奥特公司、Initiator)，使2-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(80mg、实施例135)、氮杂环丁烷盐酸盐(60mg)、N,N-二异丙基乙胺(208μL)的EtOH溶液(1.8mL)在120℃下反应20分钟。将反应液减压浓缩后，用柱色谱纯化残留物，得到2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(27mg)。将其溶解于MeOH(1mL)，添加2N氯化氢/MeOH溶液(1当量)，搅拌后进行浓缩。通过用乙醚将残留物粉末化，滤取析出物，进行干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(21mg)。
MS(ESI+)m/z528(M+H)+、Rt=2.09分钟(方法A)
实施例166N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(三 氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺和EtOH代替2-甲氧基乙胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z558(M+H)+、Rt=2.20分钟(方法A)
实施例167N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用1-氨基-2-甲基-2-丙醇(按照WO2009/57827中记载的方法合成)和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z560(M+H)+、Rt=1.87分钟(方法A)
实施例168N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨 基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用(S)-(+)-四氢糠胺和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z572(M+H)+、Rt=2.04分钟(方法A)
实施例169N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨 基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用(R)-(-)-四氢糠胺和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z572(M+H)+、Rt=2.04分钟(方法A)
元素分析值作为C28H25Cl3N5O3·HCl+0.7H2O
计算值(％)C:54.15H:4.45N:11.28
实测值(％)C:54.16H:4.57N:11.19
实施例170N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨 基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z574(M+H)+、Rt=1.98分钟(方法A)
实施例171N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨 基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z574(M+H)+、Rt=1.98分钟(方法A)
实施例172N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨 基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用(S)-叔亮氨醇和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z588(M+H)+、Rt=2.20分钟(方法A)
实施例173N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨 基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用3-甲氧基-N,2,2-三甲基丙烷-1-胺(参考例9)和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z602(M+H)+、Rt=2.71分钟(方法A)
实施例174N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用3-甲氧基丙胺和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z560(M+H)+、Rt=2.10分钟(方法A)
实施例175N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨 基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用2-氨基乙基异丙醚和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z574(M+H)+、Rt=2.29分钟(方法A)
实施例1762-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲 基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用O-叔丁基-2-氨基乙醇和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z588(M+H)+、Rt=2.42分钟(方法A)
实施例177N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三 氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用2-甲氧基-2-甲基丙胺和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z574(M+H)+、Rt=2.30分钟(方法A)
实施例178N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲 基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例136同样的方法，使用2-(甲巯基)乙胺和THF代替2-甲氧基乙胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z562(M+H)+、Rt=2.51分钟(方法A)
实施例179N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
[步骤1]2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
2-对氨基苯磺酰-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(按照WO2003/106430中记载的方法合成)(1.0g)的DMF(15mL)溶液中添加碳酸钾(700mg)、碘甲烷(0.32mL)，于室温进行搅拌。3天后，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的标题化合物(860mg)。
[步骤2]2-(甲硫基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤2同样的方法，使用2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(860mg)代替1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(840mg)。
[步骤3]6-氨基-2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤3同样的方法，使用2-(甲硫基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(840mg)代替6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(380mg)。
[步骤4]2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤4同样的方法，使用6-氨基-2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(150mg)代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈白色粉末的标题化合物(250mg)。
[步骤5]2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤5同样的方法，使用2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(250mg)代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(240mg)。
[步骤6]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例135步骤6同样的方法，使用2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(45mg)代替2-氯-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈白色粉末的标题化合物(35mg)。
MS(ESI+)m/z519(M+H)+、Rt=2.79分钟(方法A)
实施例180N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
在N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(33mg)的MeOH(5mL)溶液中添加OXONE一过硫酸盐复合物(75mg)的水溶液(0.5mL)，于室温进行搅拌。17小时后，追加OXONE一过硫酸盐复合物(50mg)的水溶液(0.5mL)，进一步搅拌3小时后，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液进行清洗。分离有机层，减压浓缩后，用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的标题化合物(11mg)。
MS(ESI+)m/z551(M+H)+、Rt=2.54分钟(方法A)
实施例181N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
在N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(26mg)的THF(3mL)溶液中添加间氯过苯甲酸(75%、12mg)的水溶液(1mL)，于室温进行搅拌。3小时后，用乙酸乙酯稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(10mg)。
MS(ESI+)m/z535(M+H)+、Rt=2.42分钟(方法A)
实施例1826-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
在2,3-二氨基苯甲酸甲酯(4.2g)的二氯甲烷(75mL)溶液中添加二氯亚甲基二甲基氯化铵(4.93g)，在50℃油浴上进行搅拌。1小时后，向反应液中注入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。分离有机层后，用饱和食盐水进行清洗，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(4.7g)。
[步骤2]2-(二甲基氨基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤2同样的方法，使用2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(4.57g)代替1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈橙色粉末的标题化合物(1.8g)。
[步骤3]2-(二甲基氨基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸
将2-(二甲基氨基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.5g)、氢氧化锂水合物(2.4g)的THF-H2O(1:1、100mL)溶液在50℃下进行搅拌。2小时后，减压下蒸馏除去THF，在冰冷搅拌下向残留物中添加1N盐酸以调至pH5。通过滤取析出物，进行减压干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(1.38g)。
[步骤4]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
在2-(二甲基氨基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(520mg)、HBTU(1.03g)的DMF(6mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(942μL)、3-氯-2-甲基苯胺(323μL)，于室温进行搅拌。15小时后，用乙酸乙酯-THF(1:1)稀释反应液，用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用MeOH清洗残留物，得到呈黄色固体的标题化合物(650mg)。
[步骤5]6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
在N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(580mg)的MeOH-THF(1:1、60mL)悬浊液中添加2N氯化氢/EtOH(1mL)。向其中添加1%铂+0.1%铜-活性炭(德固赛类CF105R/W)(150mg)，在氢气氛下(0.2MPa)进行剧烈搅拌。3小时后，用硅藻土过滤反应液，浓缩母液。向残留物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈褐色粉末的标题化合物(265mg)。
[步骤6]6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
在6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(30mg)的THF(1mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(22μL)，在冰冷却下进行搅拌。向其中慢慢添加2-氯-6-氟苯甲酰氯(13μL)，搅拌2小时。用乙酸乙酯将反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈淡黄色粉末的6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(30mg)。使其悬浊于MeOH(1mL)中，添加1N氯化氢/MeOH(1当量)使其成为均匀溶液后，减压蒸馏除去MeOH。用正己烷-乙酸乙酯(1:1)将残留物粉末化后，进行滤取、减压干燥，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(23mg)。
MS(ESI+)m/z500(M+H)+、Rt=2.13分钟(方法A)
实施例183N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例182步骤6同样的方法，使用2,6-二氯苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z516(M+H)+、Rt=2.19分钟(方法A)
实施例184N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,4-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例182步骤6同样的方法，使用2,4-二氯苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z516(M+H)+、Rt=2.31分钟(方法A)
实施例185N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例182步骤6同样的方法，使用2,5-二氯苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z516(M+H)+、Rt=2.31分钟(方法A)
元素分析值作为C24H20Cl3N5O2·HCl+0.5H2O
计算值(％)C:51.27H:3.94N:12.46
实测值(％)C:51.10H:4.02N:12.45
实施例1866-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例182步骤6同样的方法，使用2-溴-6-氟苯甲酰氯(按照WO2007/144327中记载的方法合成)代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈灰色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z544(M+H)+、Rt=2.23分钟(方法A)
实施例1876-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例182步骤6同样的方法，使用2-溴-6-氯苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈淡褐色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z560(M+H)+、Rt=2.29分钟(方法A)
实施例1886-({[2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯 基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
在2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯甲酸(33mg、参考例3)、6-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(50mg)、HATU(72mg)的DMF溶液(1mL)中添加N,N-二异丙基乙胺(66μL)，于室温进行搅拌。17小时后，用乙酸乙酯稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到6-({[2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(74mg)。使其悬浊于MeOH(1mL)中，添加2N氯化氢/EtOH溶液(1当量)，制成均匀溶液后，减压蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯将残留物粉末化后，进行滤取、减压干燥，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(58mg)。
MS(ESI+)m/z546(M+H)+、Rt=2.60分钟(方法A)
实施例189N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-羟基 -2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-氯-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例1步骤4同样的方法，使用6-氨基-2-氯-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，使用2,5-二氯苯甲酰氯代替2-(三氟甲基)苯甲酰氯，得到呈无色非晶的标题化合物(1.68g)。
[步骤2]2-氯-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤5同样的方法，使用2-氯-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.68g)代替6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，得到呈白色粉末的标题化合物(1.41g)。
[步骤3]2-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例135步骤6同样的方法，使用2-氯-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-氯-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈白色固体的标题化合物。
[步骤4]N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
向2-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(50mg)、3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇(400mg)中添加THF(1mL)，用不锈钢耐压容器封管，于150℃进行搅拌。8小时后，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水进行清洗后，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈淡黄色粉末的N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(50mg)。将其溶解于MeOH(1mL)，添加2N氯化氢/EtOH溶液(1当量)，搅拌后进行浓缩。通过用乙醚将残留物粉末化，滤取析出物，进行干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(40mg)。
MS(ESI+)m/z574(M+H)+、Rt=2.06分钟(方法A)
实施例190N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-甲氧 基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例189同样的方法，使用3-甲氧基-2,2-二甲基丙胺代替3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z588(M+H)+、Rt=2.41分钟(方法A)
实施例191N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2-羟基 -2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例189同样的方法，使用2-羟基-2-甲基丙胺代替3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z560(M+H)+、Rt=2.12分钟(方法A)
实施例192N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2-甲氧 基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例189同样的方法，使用2-甲氧基-2-甲基丙胺代替3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z574(M+H)+、Rt=2.48分钟(方法A)
实施例193N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-{[2-(丙 烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例189同样的方法，使用2-氨基乙基异丙醚代替3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇，得到呈乳呈色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z574(M+H)+、Rt=2.60分钟(方法A)
元素分析值作为C27H26Cl3N5O3·HCl+0.1H2O
计算值(％)C:52.89H:4.47N:11.42
实测值(％)C:52.55H:4.10N:11.36
实施例1946-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙 烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-氯-6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例189步骤1～步骤3同样的方法，使用2-氯-6-氟苯甲酰氯代替步骤1的2,5-二氯苯甲酰氯，得到呈白色固体的标题化合物。
[步骤2]6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
向2-氯-6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(50mg)、2-氨基乙基异丙醚(32mg)中添加THF(1mL)，用不锈钢耐压容器封管，于150℃进行搅拌。17小时后，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水进行清洗后，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈淡黄色粉末的6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(41mg)。将其溶解于MeOH(1mL)，添加2N氯化氢/EtOH溶液(1当量)，搅拌后进行浓缩。通过用乙醚将残留物粉末化，滤取析出物，进行干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(35mg)。
MS(ESI+)m/z558(M+H)+、Rt=2.41分钟(方法A)
实施例1952-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N- (3-氯-2-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例194步骤2同样的方法，使用O-叔丁基-2-氨基乙醇代替2-氨基乙基异丙醚，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z572(M+H)+、Rt=2.49分钟(方法A)
实施例1966-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲 氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例194步骤2同样的方法，使用3-甲氧基-2,2-二甲基丙胺代替2-氨基乙基异丙醚，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z572(M+H)+、Rt=2.51分钟(方法A)
实施例1976-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲 氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例194步骤2同样的方法，使用2-甲氧基-2-甲基丙胺代替2-氨基乙基异丙醚，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z558(M+H)+、Rt=2.34分钟(方法A)
实施例1986-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)- 四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例194步骤2同样的方法，使用(S)-(+)-四氢糠胺代替2-氨基乙基异丙醚，得到呈浅粉红色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z556(M+H)+、Rt=2.28分钟(方法A)
实施例1996-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)- 四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例194步骤2同样的方法，使用(R)-(-)-四氢糠胺代替2-氨基乙基异丙醚，得到呈浅粉红色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z556(M+H)+、Rt=2.28分钟(方法A)
实施例2006-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟 基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例194步骤2同样的方法，使用3-氨基-2,2-二甲基-1-丙醇代替2-氨基乙基异丙醚，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z558(M+H)+、Rt=2.22分钟(方法A)
实施例2016-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2- {[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例194步骤2同样的方法，使用(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇代替2-氨基乙基异丙醚，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z558(M+H)+、Rt=2.31分钟(方法A)
实施例202N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
将6-氨基-2-氯-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(400mg、实施例135步骤3)、三乙胺(209μL)的THF(18mL)溶液在冰冷却下进行搅拌，慢慢滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯(316μL)。1小时后，用乙酸乙酯稀释反应液，依次用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到粗2-氯-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。将其溶解于THF(15mL)和MeOH(7mL)中，添加1N氢氧化锂水溶液(9mL)，于室温搅拌一整夜。通过减压蒸馏除去THF、MeOH后，向残留物中添加水，在冰冷搅拌下，用1N盐酸中和，滤取析出物，得到粗2-氯-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸。使其溶解于THF(10mL)后，添加40%二甲胺水溶液(7mL)，于120℃搅拌14小时。将反应液冷却至室温后，蒸馏除去THF，向残留物中添加水。在冰冷搅拌下，用1N盐酸将其调至pH3～4，滤取析出物后，用乙醚清洗，进行减压干燥，得到呈微黄色固体的标题化合物(589mg)。
[步骤2]
N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
在2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(50mg)、HATU(82mg)的DMF(1mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(88μL)、3-氯-4-甲基苯胺(26μL)，于室温进行搅拌。1小时后，用乙酸乙酯稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈白色粉末的N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(65mg)。使其悬浊于MeOH(1.5mL)中，添加2N氯化氢/MeOH(1当量)，搅拌后进行浓缩。通过用乙醚将残留物粉末化，滤取析出物，进行干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(40mg)。
MS(ESI+)m/z516(M+H)+、Rt=2.20分钟(方法A)
实施例203N-(4-叔丁基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例202步骤2同样的方法，使用4-叔丁基苯胺代替3-氯-4-甲基苯胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z524(M+H)+、Rt=2.30分钟(方法A)
实施例204N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯 基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例202步骤2同样的方法，使用5-氨基茚满代替3-氯-4-甲基苯胺，得到呈灰色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z508(M+H)+、Rt=2.11分钟(方法A)
实施例2056-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]6-氨基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例182步骤4同样的方法，使用3-氯-4-甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈黄色粉末的N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-硝基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(520mg)。使其与实施例182步骤5同样地进行反应，得到呈黄色粉末的标题化合物(358mg)。
[步骤2]6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
在6-氨基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(50mg)的THF(1.5mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(37μL)，在冰冷却下进行搅拌。向其中慢慢添加2-氯-6-氟苯甲酰氯(24μL)，搅拌2小时。用乙酸乙酯将反应液稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。用柱色谱纯化残留物，得到呈淡黄色粉末的6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(30mg)。使其悬浊于MeOH(1mL)中，添加2N氯化氢/MeOH(1当量)使其成为均匀溶液后，减压蒸馏除去MeOH。用正己烷-乙酸乙酯(1:1)将残留物粉末化后，进行滤取、减压干燥，得到呈浅紫色粉末的标题化合物(24mg)。
MS(ESI+)m/z500(M+H)+、Rt=2.20分钟(方法A)
实施例206N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例205步骤2同样的方法，使用2,6-二氯苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈浅紫色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z516(M+H)+、Rt=2.26分钟(方法A)
实施例207N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例205步骤2同样的方法，使用2,5-二氯苯甲酰氯代替2-氯-6-氟苯甲酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z516(M+H)+、Rt=2.39分钟(方法A)
元素分析值作为C24H20Cl3N5O2·HCl
计算值(％)C:52.10H:3.83N:12.66
实测值(％)C:51.96H:3.61N:12.76
实施例208N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨 基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]6-氨基-2-环丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例11步骤1～步骤4同样的方法，使用环丙基甲酰氯代替步骤1的甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
[步骤2]2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤4、步骤5同样的方法，使用6-氨基-2-环丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，使用2,5-二氯苯甲酰氯代替2-(三氟甲基)苯甲酰氯，得到标题化合物。
[步骤3]N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11步骤7、步骤8同样的方法，使用2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z513(M+H)+、Rt=1.88分钟(方法A)
实施例209N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨 基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11步骤7、步骤8同样的方法，使用2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，使用3-氯-4-甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z513(M+H)+、Rt=1.85分钟(方法A)
实施例210N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基 环丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]6-氨基-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例11步骤1～步骤4同样的方法，使用1-甲基-环丙基甲酰氯(按照WO2009/68512中记载的方法合成)代替步骤1的甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
[步骤2]2-(1-甲基环丙基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤4、步骤5同样的方法，使用6-氨基-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，使用2,5-二氯苯甲酰氯代替2-(三氟甲基)苯甲酰氯，得到标题化合物。
[步骤3]N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11步骤7、步骤8同样的方法，使用2-(1-甲基环丙基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z527(M+H)+、Rt=2.12分钟(方法A)
实施例211N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基 环丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11步骤7、步骤8同样的方法，使用2-(1-甲基环丙基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，使用3-氯-4-甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z527(M+H)+、Rt=2.18分钟(方法A)
实施例212N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(甲基磺酰基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例103同样的方法，使用2-(甲基磺酰基)苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z527(M+H)+、Rt=2.08分钟(方法A)
实施例213N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧 基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
[步骤1]6-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
通过与实施例11步骤1～步骤4同样的方法，使用3-甲氧基丙酰氯代替步骤1的甲氧基乙酰氯，得到呈白色粉末的标题化合物。
[步骤2]2-(2-甲氧基乙基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸
通过与实施例1步骤4、步骤5同样的方法，使用6-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯代替6-氨基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，使用2,5-二氯苯甲酰氯代替2-(三氟甲基)苯甲酰氯，得到标题化合物。
[步骤3]N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11步骤7、步骤8同样的方法，使用2-(2-甲氧基乙基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酸代替2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，使用3-氯-4-甲基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z531(M+H)+、Rt=2.43分钟(方法A)
实施例2142-(甲氧基甲基)-N-苯基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H- 苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z469(M+H)+、Rt=2.01分钟(方法A)
实施例2152-(甲氧基甲基)-N-丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H- 苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用n-丙胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z435(M+H)+、Rt=1.61分钟(方法A)
实施例2162-(甲氧基甲基)-N-(吡啶-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用3-氨基吡啶代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z470(M+H)+、Rt=1.25分钟(方法A)
实施例217N-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H- 苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用苄胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z483(M+H)+、Rt=1.83分钟(方法A)
实施例218N-(环己基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用环己甲胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z489(M+H)+、Rt=2.11分钟(方法A)
实施例2192-(甲氧基甲基)-N-(萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用1-萘胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z519(M+H)+、Rt=2.29分钟(方法A)
实施例2202-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用3-氨基噻吩代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z475(M+H)+、Rt=1.92分钟(方法A)
实施例221N-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z527(M+H)+、Rt=2.16分钟(方法A)
实施例222N-(1,1-二氧化-1-苯并噻吩-6-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟 甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用6-氨基苯并[b]噻吩1,1-二氧烷代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z557(M+H)+、Rt=1.82分钟(方法A)
实施例2232-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-噻吩甲胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z489(M+H)+、Rt=1.77分钟(方法A)
实施例224N-(1H-吲哚-5-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例11同样的方法，使用5-氨基吲哚代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z508(M+H)+、Rt=1.75分钟(方法A)
实施例225N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-氨基苯并噻唑代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z526(M+H)+、Rt=2.20分钟(方法A)
实施例226N-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用新戊胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z463(M+H)+、Rt=1,95分钟(方法A)
实施例2272-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-氨基噻吩代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z475(M+H)+、Rt=1.94分钟(方法A)
实施例228N-(5-氯-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770001251
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-氨基5-氯苯并
Figure BDA0000487853770001252
唑代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z544(M+H)+、Rt=2.09分钟(方法A)
实施例229N-(2-苄基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-苄基苯胺代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z559(M+H)+、Rt=2.34分钟(方法A)
实施例2302-(甲氧基甲基)-N-(喹啉-8-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨 基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用8-氨基喹啉代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z520(M+H)+、Rt=2.03分钟(方法A)
实施例231N-(环庚基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基} 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用环庚烷亚甲基胺(日文：シクロヘプタンメチレンアミン)代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z503(M+H)+、Rt=2.23分钟(方法A)
实施例232N-(1,3-苯并
Figure BDA0000487853770001261
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-氨基苯并
Figure BDA0000487853770001262
唑代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z510(M+H)+、Rt=1.80分钟(方法A)
实施例233N-(6-氯-1,3-苯并
Figure BDA0000487853770001263
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基) 苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例11同样的方法，使用2-氨基-6-氯苯并
Figure BDA0000487853770001264
唑代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z544(M+H)+、Rt=2.09分钟(方法A)
实施例234N-[3-氯-2-(羟甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
通过与实施例11同样的方法，使用(2-氨基-6-氯苯基)甲醇(按照《医药化学杂志(J.Med.Chem.)》,2005,48,2080中记载的方法合成)代替3-氯-2-甲基苯胺，得到呈无色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z533(M+H)+、Rt=2.08分钟(方法A)
实施例235N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺甲磺酸盐
在由实施例207得到的N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(200mg)的MeOH(2mL)悬浊液中添加甲磺酸(1当量)，于室温进行搅拌。在相同温度下搅拌30分钟后，用玻璃滤器滤取结晶，进行减压干燥，得到呈白色粉末的标题化合物180mg。
元素分析值作为C24H20Cl3N5O2·CH3SO3H+1.5H2O
计算值(％)C:46.92H:4.25N:10.94
实测值(％)C:46.85H:4.04N:10.89
实施例236N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺4-甲基苯磺酸盐
通过与实施例235同样的方法，使用对甲苯磺酸一水合物(1当量)代替甲磺酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
元素分析值作为C24H20Cl3N5O2·C7H8O3S+1.2H2O
计算值(％)C:52.40H:4.31N:9.86
实测值(％)C:52.24H:4.28N:9.95
实施例237N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基 氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺硫酸盐
通过与实施例235同样的方法，使用硫酸(1当量)代替甲磺酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
元素分析值作为C24H20Cl3N5O2·H2SO4+1.5H2O
计算值(％)C:44.91H:3.93N:10.91
实测值(％)C:44.71H:3.81N:10.85
实施例238N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺甲磺酸盐
在由实施例11得到的N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(250mg)的MeOH(2mL)悬浊液中添加甲磺酸(1当量)，于室温进行搅拌。在相同温度下搅拌30分钟后，蒸馏除去MeOH，得到呈白色粉末的标题化合物。
元素分析值作为C25H20ClF3N4O3·CH3SO3H+1.0H2O
计算值(％)C:49.49H:4.15N:8.88
实测值(％)C:49.20H:4.14N:8.78
实施例239N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺4-甲基苯磺酸盐
通过与实施例238同样的方法，使用对甲苯磺酸一水合物(1当量)代替甲磺酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
元素分析值作为C25H20ClF3N4O3·C7H8O3S
计算值(％)C:55.78H:4.10N:8.13
实测值(％)C:55.62H:4.12N:8.16
实施例240N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰 基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺硫酸盐
通过与实施例238同样的方法，使用硫酸(1当量)代替甲磺酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
元素分析值作为C25H20ClF3N4O3·H2SO4+0.5H2O
计算值(％)C:48.12H:3.72N:8.98
实测值(％)C:48.34H:3.57N:8.99
实施例241N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺甲磺酸盐
在由实施例85得到的N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(250mg)的MeOH(2mL)悬浊液中添加甲磺酸(1当量)，于室温进行搅拌。在相同温度下搅拌30分钟后，蒸馏除去MeOH，得到呈白色粉末的标题化合物。
元素分析值作为C27H22ClF3N4O2·CH3SO3H+0.5H2O
计算值(％)C:53.21H:4.31N:8.86
实测值(％)C:52.97H:4.14N:8.90
实施例242N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺4-甲基苯磺酸盐
通过与实施例241同样的方法，使用对甲苯磺酸一水合物(1当量)代替甲磺酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
元素分析值作为C27H22ClF3N4O2·C7H8O3S
计算值(％)C:58.41H:4.32N:8.01
实测值(％)C:58.13H:4.50N:8.00
实施例243N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基] 羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺硫酸盐
通过与实施例241同样的方法，使用硫酸(1当量)代替甲磺酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
元素分析值作为C27H22ClF3N4O2·H2SO4+0.6H2O
计算值(％)C:51.00H:3.99N:8.81
实测值(％)C:51.35H:4.39N:8.85
实施例244N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氟吡啶-2-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用3-氟吡啶-2-羧酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z468(M+H)+、Rt=2.17分钟(方法A)
实施例245N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氯吡啶-4-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基 甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用3-氯吡啶甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈淡黄色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z484(M+H)+、Rt=2.08分钟(方法A)
实施例246N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3,5-二氯吡啶-4-基)羰基]氨基}-2-(甲 氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用3,5-二氯异烟酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z518(M+H)+、Rt=2.24分钟(方法A)
实施例2476-{[(5-丁氧基-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲 氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用由参考例10合成的5-丁氧基-2-氯苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z555(M+H)+、Rt=2.67分钟(方法A)
实施例2486-({[2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基 苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用由参考例11合成的2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z563(M+H)+、Rt=1.66分钟(方法A)
实施例249N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]羰基} 氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
通过与实施例103同样的方法，使用由参考例12合成的2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸，得到呈白色粉末的标题化合物。
MS(ESI+)m/z609(M+H)+、Rt=1.99分钟(方法A)
实施例1～实施例249的结构式示于表1～表14中。
[表1]
Figure BDA0000487853770001321
[表2]
Figure BDA0000487853770001331
[表3]
Figure BDA0000487853770001341
[表4]
Figure BDA0000487853770001351
[表5]
Figure BDA0000487853770001361
[表6]
[表7]
Figure BDA0000487853770001381
[表8]
[表9]
Figure BDA0000487853770001401
[表10]
Figure BDA0000487853770001411
[表11]
Figure BDA0000487853770001421
[表12]
Figure BDA0000487853770001431
[表13]
Figure BDA0000487853770001441
[表14]
Figure BDA0000487853770001451
试验例1mPGES-1抑制活性试验
从暂时转染了编码人mPGES-1cDNA的质粒的CHO-K1细胞来制备mPGES-1肝微粒体标本。将mPGES-1肝微粒体标本在含有还原型谷胱甘肽的磷酸钾缓冲液pH7.4中稀释，添加试验化合物的DMSO溶液、或者DMSO(无论哪种情况DMSO的最终浓度均为1%)，于4℃培养20分钟。接着，添加将PGH2基质制成最终浓度为1μM的溶液，从而开始酶反应，于4℃培养60秒。通过添加氯化铁和柠檬酸溶液(以最终浓度计分别为1mg/mL和50mM)，结束反应。用HTRF试剂盒(西斯拜奥国际公司(Cisbio International)产品目录#62P2APEC)对所形成的PGE2进行了定量化。使用无试验化合物的溶液作为阳性对照，使用无试验化合物和肝微粒体标本的溶液作为阴性对照。将100%活性定义为：阳性对照中的PGE2的产生减去阴性对照中的PGE2产生。接着，采用标准方法测定IC50值。
试验例2采用A549细胞的PGE2及PGF2α的产生抑制试验
在100μL/孔(96孔板)上播种人A549细胞2×104个，培养一晩。接着，除去培养基，用磷酸缓冲生理食盐水清洗后，置换成包含试验化合物的DMSO溶液、或者DMSO(无论是哪种情况DMSO的最终浓度均为0.1%)的含有3%FBS的RPMI培养基。培养60分钟后，添加IL-1β(5ng/孔)，于37℃培养24小时。然后，使用HTRF试剂盒(西斯拜奥国际公司产品目录#62P2APEC)对培养基中的PGE2进行定量化，使用EIA试剂盒(开曼化学公司(Cayman chemicalcompany)产品目录#516011)对培养基中的PGF2α进行定量化。使用无试验化合物的溶液作为阳性对照，使用无试验化合物和IL-1β的溶液作为阴性对照。将100%活性定义为：阳性对照中的PGE2和PGF2α产生减去阴性对照中的PGE2和PGF2α产生。接着，采用标准方法测定IC50值。
将试验例1和试验例2的结果示于表15～表18中(表中，“－”表示未实施)。
[表15]
Figure BDA0000487853770001471
[表16]
Figure BDA0000487853770001481
[表17]
Figure BDA0000487853770001491
[表18]
Figure BDA0000487853770001501
试验例3采用人全血的PGE2的产生抑制试验
参考Brideau等(《炎症研究(Inflamm.Res.)》,卷45,第68页,1996)的报告，实施了人全血分析。将从志愿者最新采取的静脉血抽入装有肝素的管中。对于这些对象，以外观上无炎症症状、采血前至少7天内没有服用NSAID作为条件。在血液中添加试验化合物的DMSO溶液、或者DMSO(无论是哪种情况DMSO的最终浓度均为0.25%)，于37℃培养20分钟。然后，添加来源于细菌的LPS(用磷酸缓冲食盐水稀释后的大肠菌血清型0111:B4)以将最终浓度调至100μg/mL，于37℃培养24小时。在培育24小时后将血液在4℃下以2000rpm离心5分钟，使用HTRF试剂盒(西斯拜奥国际公司目录#62P2APEC)对上清液中的PGE2进行定量化。使用无试验化合物的溶液作为阳性对照，使用无试验化合物和LPS的溶液作为阴性对照。将100%活性定义为：阳性对照中的PGE2产生减去阴性对照中的PGE2产生。接着，采用标准方法测定IC50值。
试验例4采用小鼠气囊模型的PGE2产生抑制试验
通过在BALB/c小鼠的背部每隔三天注入两次灭菌空气，从而制作气囊。在第二次空气注入的3天后向气囊内注入0.5%酵母聚糖。接着5小时后，在气囊内注入1mL的包含10μM的吲哚美辛的磷酸缓冲生理食盐液，对气囊内进行清洗，测定该清洗液中所含的白血球数及PGE2量。用HTRF试剂盒(西斯拜奥国际公司产品目录#62P2APEC)对PGE2进行定量化。试验化合物悬浊于0.5%甲基纤维素溶液中，在酵母聚糖给药的1小时前口服给药。将仅给与了甲基纤维素溶液的组作为对象，进行比较研究。
试验例5大鼠药物动力学试验
将试验化合物悬浊于0.5%甲基纤维素溶液中，制备10mg/5mL的给药液。对绝食条件下的雌性SD大鼠以10mg/kg进行口服给药，在给药1、2、4、6小时后从颈静脉采血。离心分离血液，将血浆分离，对血浆进行除蛋白处理后用HPLC测定血浆中试验化合物的浓度。
试验例6采用小鼠醋酸扭体的镇痛作用评价试验
通过对ddY小鼠向腹腔内给与0.6%醋酸溶液(10mL/kg)，以所诱发的疼痛关联行动为指标评价镇痛作用。作为疼痛关联行动，计算醋酸给药后20分钟的扭体次数。试验化合物悬浊于0.5%甲基纤维素溶液中，在醋酸溶液给药的1小时前口服给药。将仅给与了甲基纤维素溶液的组作为对象，进行比较研究。
试验例7采用小鼠福尔马林试验的镇痛作用评价试验
通过在ICR小鼠的右后肢的足底给与5%福尔马林溶液(0.02mL/小鼠)，以所诱发的疼痛关联行动为指标评价镇痛作用。作为疼痛关联行动，计算福尔马林给药后30分钟内的舔足行动时间。试验化合物悬浊于0.5%甲基纤维素溶液中，在福尔马林溶液给药的1小时前口服给药。将仅给与了甲基纤维素溶液的组作为对象，进行比较研究。
试验例8采用大鼠角叉聚糖诱发的足浮肿模型的抗炎症作用评价试验
通过在SD大鼠的右后肢的足底给与0.5%角叉聚糖溶液(0.1mL/大鼠)，以所诱发的足浮肿为指标评价抗炎症作用。在角叉聚糖溶液给药前及给药3小时后，用大鼠足容积测定装置(尤尼康公司(Unicom Inc.)、产品目录#TK-105)测定足容积，将相对于角叉聚糖给药前的容积的增加容积作为肿胀度。根据被试验药物给药组的平均肿胀度相对于对照组的平均肿胀度来计算抑制率。试验化合物悬浊于0.5%甲基纤维素溶液中，在角叉聚糖溶液给药的1小时前口服给药。将仅给与了甲基纤维素溶液的组作为对象，进行比较研究。
如试验例1及2中的记载，本发明化合物或其药学上允许的盐显示出高的mPGES-1抑制活性，抑制PGE2的产生，所以作为炎症性大肠炎、肠易激综合征、偏头痛、头痛、腰痛、腰椎管狭窄症、椎间盘突出症、颞颌关节病症、颈肩腕综合征、颈椎病、子宫内膜病、子宫腺肌症、早产、先兆早产、痛经、膀胱过度活动症、夜间频尿、间质性膀胱炎、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症)、银屑病、类风湿关节炎、风湿热、纤维肌痛、神经痛、复合性局部疼痛综合征、筋膜炎、病毒传染性疾病(例如流行性感冒、普通感冒、带状孢疹、AIDS)、细菌感染性疾病、真菌感染性疾病、烧伤、手术后、外伤后及拔牙后的炎症和疼痛、恶性肿瘤(例如结肠癌、乳癌、肺癌、前列腺癌等)、动脉粥样硬化、中风、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年性关节炎、强直性脊柱炎、腱鞘炎、韧带骨化症、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、创伤治疗、皮肤炎、湿疹、骨质疏松症、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、变应性疾病、家族性腺瘤性息肉病、硬皮病、滑囊炎、子宫肌瘤、癌中的疼痛的预防剂或治疗剂特别有用。
制剂例1
片剂(内服片)
处方1片80mg 中
实施例1的本发明化合物         5.0mg
玉米淀粉                      46.6mg
结晶纤维素                    24.0mg
甲基纤维素                    4.0mg
硬脂酸镁                      0.4mg
用常规的方法将该比例的混合粉末压片成形以制成内服片。
产业上利用的可能性
本发明化合物或其药学上允许的盐显示出mPGES-1抑制活性，所以作为炎症性大肠炎、肠易激综合征、偏头痛、头痛、腰痛、腰椎管狭窄症、椎间盘突出症、颞颌关节病症、颈肩腕综合征、颈椎病、子宫内膜病、子宫腺肌症、早产、先兆早产、痛经、膀胱过度活动症、夜间频尿、间质性膀胱炎、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症)、银屑病、类风湿关节炎、风湿热、纤维肌痛、神经痛、复合性局部疼痛综合征、筋膜炎、病毒传染性疾病(例如流行性感冒、普通感冒、带状孢疹、AIDS)、细菌感染性疾病、真菌感染性疾病、烧伤、手术后、外伤后及拔牙后的炎症和疼痛、恶性肿瘤(例如结肠癌、乳癌、肺癌、前列腺癌等)、动脉粥样硬化、中风、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年性关节炎、强直性脊柱炎、腱鞘炎、韧带骨化症、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、创伤治疗、皮肤炎、湿疹、骨质疏松症、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、变应性疾病、家族性腺瘤性息肉病、硬皮病、滑囊炎、子宫肌瘤、癌中的疼痛的预防剂或治疗剂特别有用。

Claims (13)

1.以下述通式[1]表示的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐，
[化1]
Figure FDA0000487853760000011
式中，环A表示以下述的通式[2]、[3]或[4]表示的基团；
[化2]
Figure FDA0000487853760000012
式中，X1表示NH、N-烷基、或O；A1表示氢、或烷基；A2表示：
i)氢，
ii)卤素，
iii)可以被选自卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、饱和环状氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、及烷基羰基氧基的1至3个基团取代的烷基，
iv)可以被烷基取代的环烷基，所述烷基可以被1至3个卤素取代，
v)烷氧基，
vi)可以被烷基、烷基氧基羰基、烷基羰基、或氧代基取代的饱和杂环基，
vii)烷硫基，
viii)烷基磺酰基，
ix)烷基亚磺酰基，
x)以下述的通式[5]表示的基团，
[化3]
Figure FDA0000487853760000021
式中，R3、R4相同或不同，且表示：
a)氢，
b)可被选自下述的基团取代的烷基：单烷基氨基、二烷基氨基、可被烷基取代的饱和环状氨基、可被烷基取代的饱和杂环基、烷氧基、羟基羰基、羟基、烷基氧基羰基、及烷硫基，或
c)环烷基，
或者，
ix)可被烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、或羟基取代的饱和环状氨基；
R1表示苯基、苄基、萘基、环烷基、环烷基甲基、杂芳基、杂芳基甲基、1,2,3,4-四氢化萘-5-基、1,2,3,4-四氢化萘-6-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、1,2-二氢环丁基并苯-3-基、1,2-二氢环丁基并苯-4-基、或烷基，且所述苯基、苄基、环烷基、环烷基甲基、杂芳基及杂芳基甲基可以被选自下述的1至3个基团取代：
i)卤素，
ii)可被选自卤素、羟基、及苯基的1至3个基团取代的烷基，
iii)烷氧基，
iv)羟基，以及
v)氰基；
R2表示苯基或吡啶基，且所述苯基、吡啶基可以被选自下述的1至3个基团取代：
i)卤素，
ii)烷基磺酰基，
iii)可以被1至3个卤素或烷氧基取代的烷氧基，
iv)可以被烷氧基烷基或环烷基取代的炔基，以及
v)可以被选自烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、苯基、及卤素的1至3个基团取代的烷基。
2.如权利要求1所述的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐，其特征在于，环A是以通式[4]表示的基团，X1是NH。
3.如权利要求1所述的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐，其特征在于，R1是苯基、1,2,3,4-四氢化萘-5-基、1,2,3,4-四氢化萘-6-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、1,2-二氢环丁基并苯-3-基、或1,2-二氢环丁基并苯-4-基，且所述苯基可以被选自下述的1至3个基团取代：
i)卤素，
ii)可以被1至3个卤素取代的烷基，
iii)烷氧基，及
iv)氰基。
4.如权利要求1所述的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐，其特征在于，
R2是苯基，且所述苯基可以被选自下述的1至3个基团取代：
i)卤素，
ii)烷基磺酰基，
iii)可以被烷氧基取代的烷氧基，
iv)可以被烷氧基烷基、或环烷基取代的炔基，以及
v)可以被选自卤素、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、及苯基的1至3个基团取代的烷基。
5.如权利要求1所述的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐，其特征在于，
环A是以通式[4]表示的基团，X1是NH，A2是
i)氢，
ii)可以被选自卤素、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、饱和环状氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、及烷基羰基氧基的基团取代的烷基，
iii)可被烷基取代的环烷基，且所述烷基可被1至3个卤素取代，
iv)烷氧基，
v)可被烷基或烷基氧基羰基取代的饱和杂环基，
vi)烷硫基，
vii)烷基磺酰基，
viii)烷基亚磺酰基，
ix)可被烷基取代的氨基，且所述烷基可被选自下述的基团取代：单烷基氨基、二烷基氨基、可被烷基取代的饱和环状氨基、四氢呋喃基、吗啉基、烷氧基、羟基羰基、羟基、及烷硫基，
x)可被环烷基取代的氨基，或
xi)可被烷基、二烷基氨基、烷氧基、或羟基取代的饱和环状氨基；
R1是
i)可被选自下述的1至3个基团取代的苯基：卤素、可被1至3个卤素取代的烷基、烷氧基、及氰基，
ii)1,2,3,4-四氢化萘-5-基，
iii)2,3-二氢-1H-茚-5-基，
iv)可被卤素、或、可被1至3个卤素取代的烷基取代的苄基，
v)环烷基，
vi)环烷基甲基，
vii)萘基，
viii)可被烷基取代的吡啶基甲基，且所述烷基可以被1至3个卤素取代，
ix)噻吩基，
x)噻吩基甲基，
xi)苯并噻唑基，
xii)苯并二噻唑基，
xiii)吲哚基，或
xiv)烷基；
R2表示苯基或吡啶基，且所述苯基可以被选自下述的1至3个基团取代：
i)卤素，
ii)烷基磺酰基，
iii)可以被烷氧基取代的烷氧基，
iv)可以被烷氧基烷基、或环烷基取代的炔基，以及
v)可以被选自卤素、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、及苯基的1至3个基团取代的烷基，
所述吡啶基可以被卤素取代。
6.如权利要求1所述的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐，其特征在于，
环A是以通式[4]表示的基团，X1是NH，
A2是可被烷氧基取代的烷基、二烷基氨基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、烷氧基烷基氨基、或、可被无取代或被1至3个卤素取代的烷基取代的环烷基，
R1是被1个卤素及1个甲基取代的苯基，
R2是可被1个三氟甲基、或2个卤素取代的苯基。
7.如权利要求1所述的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐，其特征在于，它是下述的(1)～(239)中的任一个：
(1)N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(2)N-环己基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(3)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(4)N-[(1-羟基环己基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(5)N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酰胺
(6)N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酰胺
(7)N-(3-氯-2-甲基苯基)-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酰胺
(8)N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-羧酰胺
(9)N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-羧酰胺
(10)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(11)2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(12)N-环己基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(13)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(14)N-环戊基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(15)N-环丁基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(16)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(17)N-环己基-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(18)2-乙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(19)N-环己基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(20)2-(甲氧基甲基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(21)2-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(22)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(23)N-(2-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(24)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苄基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(25)N-(4,4-二氟环己基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(26)N-(4-叔丁基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(27)2-(甲氧基甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(28)N-(2,4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(29)N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(30)N-(3,4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(31)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(32)N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(33)2-(甲氧基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢化萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(34)N-(2-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(35)2-(甲氧基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(36)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(37)N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(38)N-(3-氯-2-甲基苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(39)N-(2,6-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(40)N-(3-氰基-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(41)2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(42)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(43)2-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(44)2-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(45)N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(46)N-环己基-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(47)1-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(48)N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(49)N-环己基-1-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(50)1-乙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(51)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure FDA0000487853760000091
唑-4-羧酰胺
(52)2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure FDA0000487853760000092
唑-4-羧酰胺
(53)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure FDA0000487853760000093
唑-4-羧酰胺
(54)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙氧基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(55)2-乙氧基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(56)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-氯-2-甲基丙烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(57)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(58)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲基丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(59)2-(2-甲基丙基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(60)3-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
(61)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(62){4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甲基乙酸酯
(63)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(64)2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(65)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(66)2-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(67)2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(68)(2S)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
(69)(2R)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
(70)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(71)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(72)2-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(73)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(74)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(75)2-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(76)2-叔丁基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(77)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-乙氧基乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(78)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(79)2-(乙氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(80)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(81)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2,2-二甲基丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(82)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(83)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲基戊烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(84)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(85)2-叔丁基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(86)2-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(87)2-叔丁基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(88)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(89)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(90)N-(2-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(91)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(92)6-{[(2-氯-4-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(93)6-{[(2-氯-5-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(94)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(95)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(96)6-{[(2-溴苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(97)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(98)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(99)6-{[(2-氯-3-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(100)6-{[(2-氯-3,6-二氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(101)6-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(102)6-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(103)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(104)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-4-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(105)6-{[(5-溴-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(106)6-{[(2-溴-5-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(107)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-5-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(108)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(109)6-({[2,5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(110)6-({[2,4-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(111)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(112)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(113)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-[({2-氯-5-[2-(丙烷-2-基氧基)乙氧基]苯基}羰基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(114)6-({[2-氯-5-(2-乙氧基乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(115)6-({[2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(116)6-({[5-(3-叔丁氧基丙-1-炔-1-基)-2-氯苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(117)6-({[5-(3-叔丁氧基丙基)-2-氯苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(118)6-({[2-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(119)6-({[2-氯-5-(乙氧基甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(120)6-[({2-氯-5-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]苯基}羰基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(121)6-({[2-氯-5-(2-环丙基乙基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(122)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-5-(2-苯基乙基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(123)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(124)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(125)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(126)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(127)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(128)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(129)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(130)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(131)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(132)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(133)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(134)2-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(135)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(136)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(137)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(138)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(139)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(140)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(环戊基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(141)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(142)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(143)2-[双(2-羟基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(144)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(145)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(146)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(147)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(148)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(149)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(150)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(151)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(152)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(153)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(154)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二丙烷-2-基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(155)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(156)2-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(157)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(158)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(159)N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸叔丁酯
(160)N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸
(161)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(162)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(163)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(164)2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(165)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(166)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(167)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(168)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(169)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(170)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(171)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(172)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(173)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(174)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(175)2-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(176)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(177)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(178)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(179)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(180)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(181)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(182)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(183)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,4-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(184)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(185)6-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(186)6-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(187)6-({[2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(188)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(189)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(190)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(191)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(192)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(193)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(194)2-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(195)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(196)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(197)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(198)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(199)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(200)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(201)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(202)N-(4-叔丁基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(203)N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(204)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(205)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(206)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(207)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(208)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(209)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(210)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(211)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(甲基磺酰基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(212)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(213)2-(甲氧基甲基)-N-苯基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(214)2-(甲氧基甲基)-N-丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(215)2-(甲氧基甲基)-N-(吡啶-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(216)N-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(217)N-(环己基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(218)2-(甲氧基甲基)-N-(萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(219)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(220)N-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(221)N-(1,1-二氧化-1-苯并噻吩-6-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(222)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(223)N-(1H-吲哚-5-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(224)N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(225)N-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(226)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(227)N-(5-氯-1,3-苯并
Figure FDA0000487853760000211
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(228)N-(2-苄基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(229)2-(甲氧基甲基)-N-(喹啉-8-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(230)N-(环庚基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(231)N-(1,3-苯并
Figure FDA0000487853760000213
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(232)N-(6-氯-1,3-苯并
Figure FDA0000487853760000212
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(233)N-[3-氯-2-(羟甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(234)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氟吡啶-2-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(235)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氯吡啶-4-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(236)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3,5-二氯吡啶-4-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(237)6-{[(5-丁氧基-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(238)6-({[2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺
(239)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺。
8.医药组合物，其含有权利要求1～7中任一项所述的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐作为有效成分。
9.mPGES-1抑制剂，其含有权利要求1～7中任一项所述的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐作为有效成分。
10.预防剂或治疗剂，其含有权利要求1～7中任一项所述的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐作为有效成分，该预防剂或治疗剂是炎症性大肠炎、肠易激综合征、偏头痛、头痛、腰痛、腰椎管狭窄症、椎间盘突出症、颞颌关节病症、颈肩腕综合征、颈椎病、子宫内膜病、子宫腺肌症、早产、先兆早产、痛经、膀胱过度活动症、夜间频尿、间质性膀胱炎、神经退行性疾病、银屑病、类风湿关节炎、风湿热、纤维肌痛、神经痛、复合性局部疼痛综合征、筋膜炎、病毒传染性疾病、细菌感染性疾病、真菌感染性疾病、烧伤、手术后、外伤后及拔牙后的炎症和疼痛、恶性肿瘤、动脉粥样硬化、中风、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年性关节炎、强直性脊柱炎、腱鞘炎、韧带骨化症、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、创伤治疗、皮肤炎、湿疹、骨质疏松症、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、变应性疾病、家族性腺瘤性息肉病、硬皮病、滑囊炎、子宫肌瘤、癌中的疼痛的预防剂或治疗剂。
11.如权利要求10所述的预防剂或治疗剂，其特征在于，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病或多发性硬化症。
12.如权利要求10所述的预防剂或治疗剂，其特征在于，病毒传染性疾病是流行性感冒、普通感冒、带状孢疹或AIDS。
13.如权利要求10所述的预防剂或治疗剂，其特征在于，恶性肿瘤是结肠癌、乳癌、肺癌或前列腺癌。
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