JP2023554317A - 筋強直性ジストロフィー１を調節するための方法及び化合物 - Google Patents

筋強直性ジストロフィー１を調節するための方法及び化合物 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本開示は、ｄｍｐｋの発現を調節し、ｄｍｐｋが活性的な役割を果たす疾患及び状態を治療するための、転写モジュレータ分子化合物、並びに方法に関する。転写モジュレータは、ａ）ヌクレオチド反復配列ＣＡＧ又はＣＴＧと非共有結合することができるＤＮＡ結合部分を含む第１の末端と、ｂ）ヌクレオチド反復配列ＣＡＧ又はＣＴＧを含む遺伝子の発現を調節する制御分子と結合することができるタンパク質結合部分を含む第２の末端と、ｃ）第１の末端と第２の末端との間にリンカーを含むオリゴマー骨格と、を含む。【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０２０年１２月１１日に出願された米国特許出願第６３／１２４，５９２号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示されるのは、新しいキメラ複素環式ポリアミド化合物及び組成物、並びに疾患の治療のための医薬品としてのそれらの応用である。ヒト又は動物対象においてＣＡＧトリヌクレオチド反復配列を含む標的遺伝子の発現を調節する方法はまた、筋強直性ジストロフィー１型（「ＤＭ１」）、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、ハンチントン病様症候群、球脊髄性筋萎縮症、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症などの治療疾患のためにも提供される。
本開示は、ｍＲＮＡの過剰産生を特徴とする遺伝性の遺伝子疾患の治療に関する。
筋強直性ジストロフィー（「ＤＭ」）は、筋ジストロフィーとして知られる疾患の一種であり、約８０００人に１人が罹患する。ＤＭは、成人発症患者間での筋ジストロフィーの最も一般的な形態であり、ほとんどのＤＭ症例は２０歳以降に診断される。ＤＭは、筋肉収縮の持続性を特徴とし、筋肉障害及び白内障、並びに心臓及び呼吸器障害を含むいくつかの症状と関連付けられ、これらの両方は通常、疾患の進行の後半に見られる。関連する症状の改善のための治療法は利用可能であるが、現在、ＤＭの進行を停止又は逆転させることができる治療法は採用されていない。呼吸不全及び心臓不整脈は、ＤＭ患者間で最も一般的な死因である。
ＤＭの最も重篤な形態は、筋強直性ジストロフィー１型（「ＤＭ１」）である。ＤＭ１は、ｄｍｐｋ遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性遺伝性疾患である。この遺伝子は、ミオトニン－プロテインキナーゼとしても知られる筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＭＤＰＫ）タンパク質をコードする。ＭＤＰＫタンパク質は、筋肉、心臓、及び神経組織に見出すことができる。
ＤＭ１は、ＤＭ１対象における欠損ｄｍｐｋ遺伝子の転写によって誘導される。通常、この遺伝子は、５～３７のＣＴＧトリヌクレオチド反復数を有する３’非翻訳領域を含む。ＤＭ１遺伝子型では、このトリヌクレオチドは５０～３，０００を超える反復数まで拡大され、そのほとんどが１，０００を超えるＣＴＧ配列の繰り返しを有する。この数は子孫になるほど増加する傾向があり、その結果、後の世代の発症年齢がより早くなる。更に、異常なＤＮＡ修復の可能性があるため、対象の生涯にわたってこの数が増加することが観察されている。
ＤＭ１の進行は、拡大されたＣＴＧ領域を有するｄｍｐｋ ｍＲＮＡからの「ＲＮＡ毒性」に起因する。このｍＲＮＡは特定のタンパク質と凝集体を形成し、これらの凝集体は正常な細胞機能を妨害する。欠陥ｍＲＮＡの筋盲目タンパク質との結合は、特にハエの適切な筋肉発達のために筋盲目タンパク質活性が必要であるため、おそらくＤＭ１の症状を引き起こすメカニズムである。
脊髄小脳運動失調症は、特に小脳における神経変性を特徴とする遺伝性疾患のファミリーを指す。症状は一般に運動機能の喪失に関連しており、歩行の協調不能、手及び眼の動きの調整不良、構音障害（不明瞭な発話）、及び嚥下障害による栄養不良などの関連する合併症が含まれる。
脊髄小脳失調症のいくつかのサブクラスが同定されており、そのうちのいくつかはオリゴヌクレオチド反復配列の存在と関連している。これらのうち、いくつかは、ＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の複数のコピーと関連している。６つのサブクラス：ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、及びＳＣＡ１７において、ＣＡＧトリヌクレオチド反復配列は、コードされるタンパク質内にポリグルタミン（ポリＱ）反復配列を生じさせる。これらのＳＣＡのサブクラスは、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症とともに、総称して「ポリグルタミン伸長障害」と呼ばれている。欠陥ポリＱタンパク質を観察された病態に結びつける正確なメカニズムは必ずしも明確ではなく、タンパク質の凝集、及びユビキチン化封入体の形成が提案されている。
上記の疾患群とは対照的に、ＳＣＡ１２のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列は、遺伝子のコード領域の外側に位置する。したがって、ｍＲＮＡは、ＣＡＧトリヌクレオチド反復配列を含むが、ｍＲＮＡの翻訳は、ポリＱトラクトを産生しない。この欠陥に関連する病理は、おそらく安定したヘアピン構造の存在により、正常な細胞メカニズムが異常なｍＲＮＡを分解できず、細胞内にｍＲＮＡが蓄積することが原因であり得る。
脊髄小脳失調症１型（「ＳＣＡ１」）は、ａｔｘｎ１遺伝子内のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の存在と関連している。罹患した個体は、３９以上のトリヌクレオチド反復配列を有し、症状の発症年齢は、トリヌクレオチド反復配列のより高い数と逆相関する。この状態は一般的に１０～３０年以内に致命的であり、現在利用可能な治療法はない。ＣＡＧトリヌクレオチド反復配列は、ゲノムＤＮＡと同様に、ｍＲＮＡで観察される。遺伝子は、ＣＡＧトリヌクレオチド反復配列からのポリＱトラクトを含むＡＴＸＮ１と呼ばれるタンパク質をコードする。動物実験では、機能喪失ではなく、タンパク質毒性が、欠陥ＡＴＸＮ１の病態を引き起こす主なメカニズムであることが示されている。欠陥ＡＴＸＮ１はプロテアソームによる分解が損なわれ、タンパク質の蓄積につながる。
脊髄小脳失調症２型（「ＳＣＡ２」）は、ａｔｘｎ２遺伝子内のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の存在と関連している。罹患した個体は、３２以上のトリヌクレオチド反復配列を有し、症状の発症年齢は、トリヌクレオチド反復配列のより高い数と逆相関する。遺伝子は、ＣＡＧトリヌクレオチド反復配列からのポリＱトラクトを含むＡＴＸＮ２と呼ばれるタンパク質をコードする。ＡＴＸＮ２タンパク質の機能は十分に理解されておらず、それは細胞質であり、ゴルジ体及び小胞体と関連する。ｍＲＮＡ翻訳の制御は、ＡＴＸＮ２のＲＮＡ結合特性によって示唆される。
脊髄小脳失調症３型（「ＳＣＡ３」）は、ａｔｘｎ３遺伝子内のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の存在と関連している。罹患した個体は、５０以上のコピーのトリヌクレオチド反復配列を有し、症状の発症年齢は、トリヌクレオチド反復配列のより高い数と逆相関する。遺伝子は、ＣＡＧトリヌクレオチド反復配列からのポリＱトラクトを含むＡＴＸＮ３と呼ばれるタンパク質をコードする。ＡＴＸＮ３タンパク質は、タンパク質の代謝におけるユビキチン／プロテアソームメカニズムにおいて役割を果たし、タンパク質がユビキチン化によって代謝の対象となった後、プロテアソームによるタンパク質の分解前に、ＡＴＸＮ３はリサイクルのためにユビキチンを除去する。ポリＱトラクトを含む欠陥ＡＴＸＮ３は、この触媒特性を失い、したがって不要なタンパク質の蓄積を引き起こす。
脊髄小脳失調症６型（「ＳＣＡ６」）は、ｃａｃｎａ１ａ遺伝子内のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の存在と関連している。罹患した個体は、２０以上のトリヌクレオチド反復配列を有する。症状の平均発症年数は４５年であり、病気はゆっくりと進行し、病気の持続期間は２５年を超え得る。この疾患の治療は支持的であり、アセタゾールアミドは運動失調症の緩和を提供する。遺伝子は、適切なニューロン機能に不可欠なＣａＶ２．１カルシウムチャネルのアルファ１サブユニットをコードする。罹患した個体における欠陥ｃａｃｎａ１ａ遺伝子によって産生されるアルファ－１サブユニットは、細胞質及び細胞膜に移行し、そこで凝集体を形成する。観察された症状を引き起こすメカニズムは不明であるが、カルシウムチャネルの機能不全、拡大されたタンパク質の翻訳後切断による有毒なＣ末端セグメントの形成が疑われる。
脊髄小脳失調症７型（「ＳＣＡ７」）は、ａｔｘｎ７遺伝子内のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の存在と関連している。罹患した個体は、３６～３００を超えるトリヌクレオチド反復配列を有する。症状の発症は、典型的には２０～４０年の間に観察され、早期の発症はより重度の症状と相関する。ＳＣＡクラスの疾患で観察される症状に加えて、ＳＣＡ７を有する対象、特に早期発症の対象は、視力低下及び失明を経験し得る。この疾患の治療は支持的なもののみである。遺伝子は、転写に役割を果たす核タンパク質であるアタキシン－７タンパク質をコードする。加えて、欠陥遺伝子産物は錐体桿体ホメオボックスタンパク質を妨害し、この症候群で観察された網膜症の説明を提供する。変異アタキシン－７のタンパク質溶解性切断及び経ニューロン応答が、ＳＣＡ７の発症の原因であり得る。
脊髄小脳失調症１７型（「ＳＣＡ１７」）は、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質（ＴＢＰ）遺伝子におけるＣＡＡ妨害を伴う、ＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の存在と関連している。ＴＢＰ遺伝子産物は、転写の開始において役割を果たす。罹患した個体は、典型的には、４７以上のトリヌクレオチド反復配列を有する。症状の発症は典型的には５０歳までに観察され、しばしば嚥下障害により誤嚥及び死亡につながる。拡大されたＣＡＧ配列と観察された病理との間の関連性は不明瞭であり、異なる反復長での機能獲得及び機能喪失の両方が示唆されている。
ハンチントン病（「ＨＤ」）は、１９世紀後半に常染色体優性の神経変性疾患として初めて同定された。様々な運動、認知及び精神障害を含むＨＤの症状は、一般的に成人期に現れる。ＨＤは、ハンチンチンと呼ばれるタンパク質をコードするｈｔｔ遺伝子内のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の存在と関連している。約３６を超えるトリヌクレオチド反復配列を有する対象は、一般に、ＨＤの症状を呈し、より多くの数のトリヌクレオチド反復配列が、より早い症状の発症と関連する。病理は、ポリＱハンチンチンの生成、続いて伸長したハンチンチンがより小さなペプチドに断片化され、それが一緒に結合してニューロンに蓄積するというステップのカスケードから生じる。このカスケードの影響は、脳の大脳基底核及び皮質で顕著である。
ハンチントン病様症候群とは、ハンチントン病の症状に類似しているが、ｈｔｔ遺伝子の特徴的な変異を欠いている疾患のグループを指す。ハンチントン病様２症候群（「ＨＤＬ２」）は、ジャンクトフィリン３（ｊｐｈ３）遺伝子内の約４０以上のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の数と関連している。ＨＤＬ２は、アフリカ系統の対象に見られる遺伝性障害である。発症年齢は、トリヌクレオチド反復配列の数と逆相関する。この症候群の症状には、ジストニア及び舞踏病（制御不能な動き）、感情の混乱、構音障害、運動緩慢、新しい学習を取り入れることができないこと、並びに意思決定の困難さなどが含まれる。平均余命は、診断後数年から１０年以上に及ぶまで様々であり得る。現在の理論では、ｊｐｈ３遺伝子によってコードされるポリＱタンパク質が神経細胞内で凝集体を形成し、これが疾患の病状の原因であると考えられている。しかしながら、ｍＲＮＡの機能獲得毒性を示唆する証拠も発見されており、病態についての二重経路の可能性を示唆している。
ケネディ病としても知られる球脊髄性筋萎縮症は、男性で観察されるＸ連鎖遺伝性疾患であり、その症状には、顔及び喉の球筋による筋萎縮、構音障害及び嚥下障害、線維束性収縮（不随意のけいれん）、不妊症が含まれる。この疾患は、アンドロゲン受容体（ａｒ）遺伝子内のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の存在と関連している。病態は、脳及び脊髄の神経細胞におけるアンドロゲン受容体タンパク質の断片の蓄積に起因すると考えられている。治療は症状の管理に限定されており、抗アンドロゲン薬もテストステロンもその類似体も効果を示さない。最近の研究では、ポリＱアンドロゲン受容体の病態は、ユビキチンリガーゼ後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）の阻害と、それに続く神経突起形成及び細胞周期の混乱によるものであることが示唆されている。
歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（「ＤＲＰＬＡ」）は、主に日本人の対象において観察される常染色体優性遺伝疾患であり、その症状は通常成人期に現れ、発作、運動失調、及びミオクローヌス（不随意のけいれん性筋収縮）を含む。成人対象でも、認知症及び精神疾患が観察される。ＤＲＰＬＡは、アトロフィン－１（ａｔｎ１）遺伝子のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列と結合される。健常な個体は、約３４未満のトリヌクレオチド反復配列を有し、罹患した個体は、一般に、約５０を超えるトリヌクレオチド反復配列を有する。アトロフィン－１タンパク質（「ＡＴＮ１」）は全ての組織で発現するが、ニューロンではタンパク質分解によって切断されるため、神経活動における役割している。毒性はＡＴＮ１タンパク質の蓄積に起因すると考えられている。
フックス角膜内皮ジストロフィー（「ＦＥＣＤ」）のフックス内皮ジストロフィーは、角膜の内皮層に関与する非炎症性、散発性又は常染色体優性のジストロフィーである。フックスジストロフィーでは、角膜が腫れ始め、まぶしさ、光ぼけ、視力の低下を引き起こす。フックス内皮ジストロフィーにおける角膜への損傷は、角膜失明を引き起こすほど深刻であり得る。フックスのジストロフィーは、早発性発症（最初の１０年間）及び遅発性発症（４０～５０年）に分類され、後者では女性が優勢である。早発性発症フックスには、コラーゲン８型α２鎖が関与する。遅発性発症は、転写因子４、転写因子８（ＴＣＦ８）、ＡＴＰ／ＧＴＰ結合タンパク質様１（ＡＧＢＬ１）、リポキシゲナーゼ相同ドメイン１（ＬＯＸＨＤ１）、溶質輸送体ファミリー４メンバー１１（ＳＬＣ４Ａ１１）遺伝子、及び形質転換成長因子β誘導及びクラスタリン関与を特徴とする。
特定の実施形態では、上記のメカニズムは、標的遺伝子における過剰な数のＣＡＧ又はＣＴＧトリヌクレオチド反復配列の存在を特徴とする疾患又は障害の効果的な治療を提供する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害の病態は、過剰な数のＣＡＧ又はＣＴＧトリヌクレオチド反復配列を含むｍＲＮＡの存在によるものである。いくつかの実施形態では、疾患又は障害の病態は、過剰な数のグルタミンアミノ酸残基を含む翻訳産物の存在によるものである。いくつかの実施形態では、疾患又は障害の病態は、翻訳産物の機能喪失によるものである。いくつかの実施形態では、疾患又は障害の病態は、翻訳産物の機能獲得によるものである。いくつかの実施形態では、疾患又は障害の病態は、欠損遺伝子の転写割合を増加させることによって軽減することができる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害の病態は、欠損遺伝子の転写割合を減少させることによって軽減することができる。
特定の実施形態では、上記のメカニズムは、ｄｍｐｋの過剰発現によって引き起こされるＤＭ１の効果的な治療を提供するであろう。したがって、欠陥ｄｍｐｋ遺伝子の過剰発現の修正は、ＤＭ１の治療のための有望な方法を表す。
本開示は、遺伝子発現を制御する細胞核に存在する制御分子を利用する。真核細胞は、遺伝子複製、転写、及び／又は翻訳を制御するためのいくつかのメカニズムを提供する。細胞内の様々な生化学的メカニズムによって産生される制御分子は、遺伝情報の細胞成分への変換に関与する様々なプロセスを調節することができる。いくつかの制御分子は、ｍＲＮＡの産生を調節することが知られており、標的遺伝子（例えば、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１）に指向される場合、例えば、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、ハンチントン病様症候群、球脊髄性筋萎縮症、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フックス角膜内皮ジストロフィーなどの疾患を引き起こす標的遺伝子ｍＲＮＡの産生を調節し、これらの疾患の進行を逆転させる。
本開示は、ＣＡＧ又はＣＴＧトリヌクレオチド反復配列を含む標的遺伝子の近傍へ制御分子をリクルートするための化合物及び方法を提供する。本明細書に開示される化合物には、（ａ）標的遺伝子と選択的に結合するＤＮＡ結合部分、任意に連結する（ｂ）制御分子と結合するであろうリクルート部分が含まれる。化合物は、以下の方法で欠損標的遺伝子の発現に対抗するであろう：
（１）ＤＮＡ結合部分は、標的遺伝子の特徴的なＣＡＧトリヌクレオチド反復配列を選択的に結合するであろう、
（２）したがって、ＤＮＡ結合部分と結合されたリクルート部分は、標的遺伝子に近接して保持されるであろう、
（３）標的遺伝子に現在近接しているリクルート部分は、制御分子を遺伝子の近傍へリクルートするであろう、及び
（４）制御分子は、標的遺伝子の発現を調節し、したがって、遺伝子との直接的な相互作用によって、欠損ｍＲＮＡの発現に対抗するであろう。
ＤＮＡ結合部分は、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、若しくはａｔｎ１の特徴的なＣＡＧトリヌクレオチド反復配列を選択的に結合するか、又はＤＮＡ結合部分は、ｄｍｐｋの特徴的なＣＴＧトリヌクレオチド反復配列を選択的に結合する。したがって、ＤＮＡ結合部分に結合されたリクルート部分は、標的遺伝子に近接して保持され、制御分子を遺伝子の近傍へリクルートし、制御分子は、発現を調節し、したがって、標的遺伝子との直接相互作用によって欠陥標的遺伝子の産生に対抗する。
このメカニズムは、欠陥ｄｍｐｋの発現によって引き起こされるＤＭ１の効果的な治療を提供する。追加的に、メカニズムは、欠陥ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、及び／又はａｔｎ１の発現によって引き起こされる、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、ハンチントン病様症候群、球脊髄性筋萎縮症、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症に対する有効な治療を提供する。したがって、欠陥標的遺伝子の発現の修正は、これらの疾患の治療のための有効な方法を表す。
本開示は、制御分子と結合するリクルート部分を提供する。制御分子の低分子阻害剤は、これらの阻害剤が通常、制御分子との非共有結合を介して作用するため、リクルート部分の設計のための鋳型として機能する。
本開示は更に、欠損標的遺伝子の特徴であるＣＡＧ又はＣＴＧトリヌクレオチド反復の１つ以上のコピーと選択的に結合するＤＮＡ結合部分を提供する。欠損標的遺伝子に関連する高いＣＡＧ又はＣＴＧ数のために可能になった、標的遺伝子とのＤＮＡ結合部分の選択的な結合は、リクルート部分を遺伝子の近傍へ向け、制御分子を遺伝子転写を調節する位置にリクルートする。
ＤＮＡ結合部分は、標的ＣＡＧ又はＣＴＧ配列と選択的に結合するポリアミドセグメントを含む。例えば、Ｄｅｒｖａｎ（米国特許第９，６３０，９５０号及び同第８，５２４，８９９号）などによって設計されたポリアミドは、選択されたＤＮＡ配列と選択的に結合することができる。これらのポリアミドは二重らせんＤＮＡの副溝に位置し、ワトソン－クリック塩基対と水素結合相互作用を形成する。特定のＤＮＡ配列に選択的に結合するポリアミドは、確立された化学的規則に従ってモノアミド構成要素を連結することによって設計することができる。各ＤＮＡ塩基対に１つの構成要素が提供され、各構成要素は、ＤＮＡ塩基対：Ａ／Ｔ、Ｔ／Ａ、Ｇ／Ｃ、及びＣ／Ｇのうちの１つと非共有結合的かつ選択的に結合する。このガイドラインに従って、トリヌクレオチドは、３つのアミド単位、すなわちトリアミドで分子と結合する。一般に、これらのポリアミドは、ＤＮＡ配列のいずれかの方向に配向することができる。
原則として、より長いＤＮＡ配列は、より多くのモノアミド構成要素をより長いポリアミド鎖に組み合わせることによって、より高い特異性及び／又はより高い親和性で標的化することができる。理想的には、ポリアミドに対する結合親和性は、各個々のモノアミド／ＤＮＡ塩基対相互作用の合計に単純に等しい。しかしながら、実際には、かなり強固なポリアミドとＤＮＡ構造との間の幾何学的ミスマッチのために、より長いポリアミド配列は、単純な付加的寄与から予想されるほどより長いＤＮＡ配列に緊密に結合しない。より長いポリアミド配列とより長いＤＮＡ配列との間の幾何学的ミスマッチは、そうでなければ予想される結合親和性から差し引く好ましくない幾何学的ひずみを誘導する。
本開示は、可撓性スペーサー（例えば、ＤＮＡ結合部分をタンパク質結合部分と接続するリンカー部分）によって接続されたＤＮＡ結合部分（例えば、マルチアミンサブユニットを含むポリアミド）を含む転写モジュレータ分子を提供する。スペーサーは、そうでなければ、より大きなポリアミド配列の結合親和性を減少させるであろう幾何学的ひずみを軽減する。
本明細書に開示されるのは、ＣＡＧ又はＣＴＧトリヌクレオチド反復配列の１つ以上のコピーと結合することができ、ＣＡＧ又はＣＴＧトリヌクレオチド反復配列を含む標的遺伝子の発現を調節することができるポリアミド部分を含む化合物である。これらの化合物による対象の治療は、欠損標的遺伝子の発現を調節し、これは、疾患に関連する症状の発生、重症度、又は頻度を低減することができる。本明細書に開示される特定の化合物は、このクラスの化合物について以前に観察されたよりも高い結合親和性及び選択性を提供する。
しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内の様々な変更及び修正がこの発明を実施するための形態から当業者には明らかとなるため、実施するための形態及び具体的な実施例は、具体的な実施形態を示すものであるが、単に例示のみのために提供されていることが理解されるべきである。
参照による援用
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたときと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の様々な態様は、添付の特許請求の範囲に詳細に述べられる。本開示の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、及び以下の添付の図面を参照することにより、本開示の特徴及び利点のより良い理解が得られるであろう。
本開示の代表的な化合物による４８時間後のＤＭ１線維芽細胞（１０００反復）処理結果と、ディナシクリブ対照又は未処理（ＮＴ）との比較を示す。 本開示の代表的な化合物の処理による６日後のＤＭ１線維芽細胞処理結果を示す。上のパネルは未処理を表し、下のパネルは２つの線維芽細胞株：ＧＭ０４６０２及びＧＭ０４６４７における代表的な化合物による処理を表す。
本明細書に記載の転写モジュレータ分子は、分子が、ヌクレオチド反復ＣＡＧ又はＣＴＧを含む標的遺伝子の発現を制御するようにプログラムできるという点で、化学、生物学、及び精密医学の界面を表す。本明細書で使用される場合、「ＣＡＧ」又は「ＣＴＧ」は、ヌクレオチドＣＡＧ及びその相補的配列ＣＴＧを指す。当業者であれば、ＣＡＧトリヌクレオチド（５’－３’方向）を含む配列も、その相補鎖上にＣＴＧトリヌクレオチドを有し、１つの鎖内に複数のＣＡＧ反復を有する配列も、相補鎖上に複数のＣＴＧ反復を有することを理解するであろう。したがって、「ＣＡＧ又はＣＴＧ」反復へのポリアミド結合は、ＣＡＧ及び／又はその相補的配列ＣＴＧとのポリアミド結合を意味し得る。
転写モジュレータ分子は、欠損標的遺伝子（例えば、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の特徴であるＣＡＧ又はＣＴＧトリヌクレオチド反復の１つ以上のコピーと選択的に結合するＤＮＡ結合部分を含む。転写モジュレータ分子はまた、制御タンパク質と結合する部分も含む。標的遺伝子の選択的な結合は、制御タンパク質を標的遺伝子に近接させ、したがって、標的遺伝子の転写を下方調節する。本明細書に開示される分子及び化合物は、このクラスの化合物について以前に観察されたよりも高い結合親和性及び選択性を提供し、欠損標的遺伝子に関連する疾患の治療においてより効果的であり得る。
これらの化合物による対象の治療は、欠損標的遺伝子の発現を調節し、これは、遺伝性疾患（例えば、ＤＭ１など）に関連する症状の発生、重症度、又は頻度を低減することができる。本明細書に記載の転写モジュレータ分子は、制御分子をリクルートして、欠損標的遺伝子の発現を調節し、疾患に関連する症状を効果的に治療及び軽減する。
転写モジュレータ分子
本明細書に開示される転写モジュレータ分子又は化合物は、１つ以上のＣＡＧ又はＣＴＧ反復（例えば、ｄｍｐｋ又はａｔｘｎ１）を有する標的遺伝子の転写を調節するための有用な活性を有し、標的遺伝子（例えば、ｄｍｐｋ又はａｔｘｎ１）が活性的な役割を果たす疾患若しくは状態の治療又は予防に使用され得る。したがって、広範な態様では、特定の実施形態は、本明細書に開示される１つ以上の化合物を薬学的に許容され得る担体と一緒に含む薬学的組成物、並びに化合物及び組成物を製造及び使用する方法も提供する。特定の実施形態は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現を調節するための方法を提供する。他の実施形態は、かかる治療を必要とする患者における、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１媒介性障害を治療するための方法であって、治療有効量の本開示による化合物又は組成物を当該患者に投与することを含む方法を提供する。ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎｌの発現の調節によって緩和された疾患又は状態の治療のための薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示される特定の転写モジュレータ分子（すなわち、化合物）の使用も提供される。
いくつかの実施形態では、転写モジュレータ分子は、第１の末端、第２の末端、及びオリゴマー骨格を有する化合物であり、ａ）第１の末端は、ヌクレオチド反復配列ＣＡＧ又はＣＴＧと非共有結合することができるＤＮＡ結合部分を含み、ｂ）第２の末端は、ヌクレオチド反復配列ＣＡＧ又はＣＴＧを含む遺伝子の発現を調節する制御分子と結合するタンパク質結合部分を含み、ｃ）オリゴマー骨格は、第１の末端と第２の末端との間にリンカーを含む。いくつかの実施形態では、第２の末端は、Ｂｒｄ４結合部分ではない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドは、ＣＡＧである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドは、ＣＴＧである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造、
Ｘ－Ｌ－Ｙ
式（Ｉ）
又はその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の制御部分と非共有結合することができるリクルート部分を含み、
Ｙは、トリヌクレオチド反復配列ＣＡＧ又はＣＴＧの１つ以上のコピーと非共有結合することができるＤＮＡ認識部分を含み、
Ｌは、リンカー部分である。
いくつかの実施形態では、制御分子は、ポリコーム群（ＰｃＧ）タンパク質である。特定の実施形態では、制御分子は、ポリコーム抑制複合体（ＰＲＣ）である。いくつかの実施形態では、制御分子は、それぞれポリコーム抑制複合体１又はポリコーム抑制複合体２、ＰＲＣ１及びＰＲＣ２である。いくつかの実施形態では、制御分子は、ＣＢＸ２、ＣＢＸ４。ＣＢＸ６、ＣＢＸ７、及びＣＢＸ８から選択されるポリコームパラログである。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、Ｙであり、第２の末端は、Ｘであり、オリゴマー骨格は、Ｌである。
いくつかの実施形態では、化合物は、構造式（ＩＩ）
Ｘ－Ｌ－（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）ｎ－Ｙ０
式（ＩＩ）
又はその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の制御分子と非共有結合することができるリクルート部分を含み、
Ｌは、リンカー部分であり、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、内部サブユニットであり、それらの各々は、複素環又はＣ１－６直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含み、それらの各々は、その２つの隣接物と化学的に結合し、
Ｙ０は、複素環又は直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、その単一の隣接する部分と化学的に結合し、
各サブユニットは、ＣＡＧ又はＣＴＧ反復配列内の個々のヌクレオチドと非共有結合することができ、
ｎは、１～１５の包括的な整数であり、
（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）ｎ－Ｙ０が結合して、トリヌクレオチド配列ＣＡＧ又はＣＴＧの１つ以上のコピーと非共有結合することができるＤＮＡ認識部分を形成する。
いくつかの実施形態では、構造式ＩＩの化合物は、ＣＡＧ又はＣＴＧ反復配列中の個々のヌクレオチドごとにサブユニットを含む。特定の実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、ＣＡＧ配列中の個々のヌクレオチドごとにサブユニットを含む。特定の実施形態では、構造式ＩＩの化合物は、ＣＴＧ反復配列中の個々のヌクレオチドごとにサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、各内部サブユニットは、アミノ（－ＮＨ－）基及びカルボキシ（－ＣＯ－）基を有する。
特定の実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、内部サブユニットの各対の間にアミド（－ＮＨＣＯ－）結合を含む。
いくつかの実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、Ｌと最も左の内部サブユニットとの間にアミド（－ＮＨＣＯ－）結合を含む。
いくつかの実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、最も右側の内部サブユニットと末端サブユニットとの間にアミド結合を含む。
特定の実施形態では、各サブユニットは、独立して、複素環及び脂肪族鎖から選択される部分を含む。
いくつかの実施形態では、複素環は、単環式複素環である。特定の実施形態では、複素環は、単環式５員複素環である。特定の実施形態では、各複素環は、独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、各複素環は、独立して、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、チオフェン、及びフランから選択される。
いくつかの実施形態では、脂肪族鎖は、Ｃ１－６直鎖脂肪族鎖である。特定の実施形態では、脂肪族鎖は、構造式－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍは、１、２、３、４、及び５から選択される。特定の実施形態では、脂肪族鎖は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、各サブユニットは、独立して、
－ＮＨ－ベンゾピラジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－フェニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－ピリジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－ピペリジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－ピリミジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－アントラセニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－キノリニレン－ＣＯ－、及び
から選択される部分を含み、式中、Ｚは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルキル－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｐｙは、
であり、Ｉｍは、
であり、Ｈｐは、
であり、Ｔｈは、
であり、Ｐｚは、
であり、Ｎｔは、
であり、Ｔｎは、
であり、Ｎｈは、
であり、ｉＮｔは、
であり、ｉＩｍは、
であり、ＨｐＢｉは、
であり、ＩｍＢｉは、
であり、ＰｙＢｉは、
であり、Ｄｐは、
であり、－ＮＨ－ベンゾピラジニレン－ＣＯ－は、
であり、－ＮＨ－フェニレン－ＣＯ－は、
であり、－ＮＨ－ピリジニレン－ＣＯ－は、
であり、－ＮＨ－ピペリジニレン－ＣＯ－は、
であり、－ＮＨ－ピラジニレン－ＣＯ－は、
であり、－ＮＨ－アントラセニレン－ＣＯ－は、
であり、－ＮＨ－キノリニレン－ＣＯ－は、
である。いくつかの実施形態では、Ｐｙは、
であり、Ｉｍは、
であり、Ｈｐは、
であり、Ｔｈは、
であり、Ｐｚは、
であり、Ｎｔは、
であり、Ｔｎは、
であり、Ｎｈは、
であり、ｉＮｔは、
であり、ｉＩｍは、
である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１～５の包括的な整数である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１～３の包括的な整数である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１～２の包括的な整数である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６直鎖脂肪族セグメントを含む。
いくつかの実施形態では、Ｌは、（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍを含み、ｍは、１～２０の包括的な整数である。特定の更なる実施形態では、ｍは、１～１０の包括的な整数である。特定の更なる実施形態では、ｍは、１～５の包括的な整数である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、
Ｘ－Ｌ－（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）－（Ｗ－Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）ｎ－Ｙ０
式（ＩＩＩ）
又はその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の制御分子と非共有結合することができるリクルート部分を含み、
Ｌは、リンカー部分であり、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、内部サブユニットであり、それらの各々は、複素環又はＣ１－６直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含み、それらの各々は、その２つの隣接物と化学的に結合し、
Ｙ０は、複素環又は直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、その単一の隣接する部分と化学的に結合し、
各サブユニットは、ＣＡＧ又はＣＴＧ反復配列内の個々のヌクレオチドと非共有結合することができ、
Ｗは、スペーサーであり、
ｎは、１～１０の間の包括的な整数であり、
（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）－（Ｗ－Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）ｎ－Ｙ０が結合して、トリヌクレオチド反復配列ＣＡＧ又はＣＴＧの１つ以上のコピーと非共有結合することができるＤＮＡ認識部分を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３は、
（「Ｐｙ－β－Ｉｍ」）である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３は、Ｉｍ－β－Ｐｙである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の構造、
Ｘ－Ｌ－（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）－Ｖ－（Ｙ４－Ｙ５－Ｙ６）－Ｙ０
式（ＩＶ）
又はその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の制御分子と非共有結合することができるリクルート部分を含み、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６は、内部サブユニットであり、それらの各々は、複素環又はＣ１－６直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含み、それらの各々は、その２つの隣接物と化学的に結合し、
Ｙ０は、複素環又は直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、その単一の隣接する部分と化学的に結合し、
各サブユニットは、ＣＡＧ又はＣＴＧ反復配列内の個々のヌクレオチドと非共有結合することができ、
Ｌは、リンカー部分であり、
Ｖは、ヘアピンカーブを形成するためのカーブ構成要素であり、
（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）－Ｖ－（Ｙ４－Ｙ５－Ｙ６）－Ｙ０が結合して、トリヌクレオチド反復配列ＣＡＧ又はＣＴＧの１つ以上のコピーと非共有結合することができるＤＮＡ認識部分を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｖは、－ＨＮ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ－である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）の構造、
又はその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の制御分子と非共有結合することができるリクルート部分を含み、
Ｙ０は、複素環又は直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、その単一の隣接する部分と化学的に結合し、
ｎは、１～５の包括的な整数である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の構造、
又はその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の制御分子と非共有結合することができるリクルート部分を含み、
Ｙ０は、複素環又は直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、その単一の隣接する部分と化学的に結合し、
ｎは、１～５の包括的な整数である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、
又はその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の制御分子と非共有結合することができるリクルート部分を含み、
Ｗは、スペーサーであり、
Ｙ０は、複素環又は直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、その単一の隣接する部分と化学的に結合し、
ｎは、１～２００の包括的な整数である。
いくつかの実施形態では、化合物は、構造式（ＶＩＩ）を有し、
Ｗは、－ＮＨＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｐ－ＣＨ２ＣＯ－であり、
ｐは、１～４の包括的な整数である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造、
又はその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の制御分子と非共有結合することができるリクルート部分を含み、
Ｖは、ヘアピンカーブを形成するためのカーブ構成要素であり、
Ｙ０は、複素環又は直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、その単一の隣接する部分と化学的に結合し、
ｎは、１～２００の包括的な整数である。
構造式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｖは、－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－であり、ｑは、２～４の包括的な整数である。
いくつかの実施形態では、Ｖは、－（ＣＨ２）ａ－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－、－（ＣＨ２）ａ－Ｏ－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＲ２Ｒ３）ａ－、又は－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＲ１ ３）＋－（ＣＨ２）ｂ－であり、式中、各ａは、独立して、２～４の整数であり、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１－６アルキル、任意に置換されるＣ３－１０シクロアルキル、任意に置換されるＣ６－１０アリール、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、又はＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－フェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換されるＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｖは、－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ａ－又は－（ＣＨ２）ａ－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ｂ－であり、式中、各ａは、独立して、１～３であり、ｂは、０～３であり、各Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、又はＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｖは、－（ＣＨ２）－ＣＨ（ＮＨ３）＋－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ３）＋－である。
一態様では、本開示の化合物は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｐｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、若しくはａｔｎ１のＣＡＧ又はＣＴＧと結合し、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の近傍に制御部分をリクルートする。制御部分は、それらが遺伝子と近接しているため、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｐｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現を調節する可能性が高いであろう。
また、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む、上に開示された任意の化合物が、単独、部分的、又は完全に重水素化されている実施形態も提供される。重水素を水素に交換する方法は、当該技術分野で既知である。
また、上記の任意の実施形態が、これらの実施形態のいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供されるが、ただし、組み合わせは相互に排他的ではない。
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義される場合、「相互に排他的」である。例えば、２つの基が結合してシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互に排他的である。同様に、１つの基がＣＨ２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態と相互に排他的である。
一態様では、本開示の化合物は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｐｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、若しくはａｔｎ１のＣＡＧ又はＣＴＧと結合し、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の近傍に制御部分をリクルートする。制御部分は、それらが遺伝子と近接しているため、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現を調節する可能性が高いであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分子は、ａｔｘｎ１、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、及びａｔｎ１のＣＡＧに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の分子は、ＴＣＦ４をコードする遺伝子のＣＡＧと結合する。いくつかの実施形態では、本開示の分子は、ｄｍｐｋのＣＴＧと結合する。いくつかの実施形態では、本開示の分子は、ＴＣＦ４遺伝子のＣＡＧと結合する。
一態様では、本開示の分子は、ＣＡＧ又はＣＴＧ反復配列中の各塩基対に対する単一のポリアミドサブユニットの相互作用のためのポリアミド配列を提供する。一態様では、本開示の分子は、分子のＣＡＧ又はＣＴＧとのヘアピン結合を可能にするためにカーブ構成要素Ｖを提供し、各ヌクレオチド対がポリアミドの２つのサブユニットと相互作用する。
一態様では、本開示の分子は、ＣＡＧ又はＣＴＧとの非共有結合のためのポリアミド配列の１つを超えるコピーを提供する。一態様では、本開示の分子は、単一のポリアミド配列を含む対応する分子よりも高い親和性でｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１と結合する。
一態様では、本開示の分子は、ＣＡＴ又はＣＴＧとの非共有結合のためのポリアミド配列の１つを超えるコピーを提供し、この分子中の個々のポリアミド配列は、上で定義したように、スペーサーＷによって連結される。スペーサーＷは、この分子が、そうでなければ、より長いポリアミド配列の非共有結合に影響を与える幾何ひずみを緩和するために必要に応じてその幾何学的形状を調整することを可能にする。
第１の末端ＤＮＡ結合部分
第１の末端は、遺伝子、特にＣＡＧ又はＣＴＧ配列の副溝と相互作用して結合する。一態様では、本開示の分子は、ＣＡＧ又はＣＴＧ反復配列中の各塩基対に対する単一のポリアミドサブユニットの相互作用のためのポリアミド配列を提供する。一態様では、本開示の分子は、分子のＣＡＧ又はＣＴＧとのヘアピン結合を可能にするためにカーブ構成要素（例えば、脂肪族アミノ酸部分）を提供し、各ヌクレオチド対がポリアミドの２つのサブユニットと相互作用する。
一態様では、本開示の分子は、ＣＡＧ又はＣＴＧとの非共有結合のためのポリアミド配列の１つを超えるコピーを提供する。一態様では、本開示の分子は、単一のポリアミド配列を含む対応する分子よりも高い親和性でｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１と結合する。一態様では、本開示の分子は、単一のポリアミド配列を含む対応する分子よりも高い親和性でｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１と結合する。
一態様では、本開示の分子は、ＣＡＧ又はＣＴＧとの非共有結合のためのポリアミド配列の１つを超えるコピーを提供し、この分子中の個々のポリアミド配列は、上で定義したように、スペーサーＷによって連結される。スペーサーＷは、この分子が、そうでなければ、より長いポリアミド配列の非共有結合に影響を与える幾何ひずみを緩和するために必要に応じてその幾何学的形状を調整することを可能にする。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ認識又は結合部分は、ＤＮＡの副溝と結合する。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ認識又は結合部分はモノマーのポリマー配列を含み、ポリマー中の各モノマーは特定のＤＮＡ塩基対と選択的に結合する。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ認識又は結合部分はポリアミド部分を含む。
特定の実施形態では、ＤＮＡ認識又は結合部分は、ヘテロ芳香族モノマーを含むポリアミド部分を含み、各ヘテロ芳香族モノマーは、特定のヌクレオチドに非共有結合し、各ヘテロ芳香族モノマーは、アミド結合を介してその隣接物又は複数の隣接物と結合する。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ認識部分は、少なくとも１０００ヌクレオチド反復を含む配列と結合する。特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部分は、少なくとも５００ヌクレオチド反復を含む配列と結合する。特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部分は、少なくとも２００ヌクレオチド反復を含む配列と結合する。特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部分は、少なくとも１００ヌクレオチド反復を含む配列と結合する。特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部分は、少なくとも５０ヌクレオチド反復を含む配列と結合する。特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部分は、少なくとも２０ヌクレオチド反復を含む配列と結合する。
特定の実施形態では、各サブユニットは、独立して、複素環及び脂肪族鎖から選択される部分を含む。
特定の実施形態では、複素環は、単環式複素環である。特定の実施形態では、複素環は、単環式５員複素環である。特定の実施形態では、各複素環は、独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、各複素環は、独立して、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、及びフランから選択される。
特定の実施形態では、脂肪族鎖は、Ｃ１－６直鎖脂肪族鎖である。特定の実施形態では、脂肪族鎖は、構造式－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍは、１、２、３、４、及び５から選択される。特定の実施形態では、脂肪族鎖は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、－ＮＨ－Ｑ－Ｃ（Ｏ）－を含み、式中、Ｑは、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン基、任意に置換される４～１０員のヘテロシクレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン基、又は任意に置換されるアルキレン基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン基又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン基である。いくつかの実施形態では、５～１０員ヘテロアリーレン基は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ′Ｒ″、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、（Ｃ１－６アルコキシ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－７カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３－７カルボシクリル）Ｃ１－６アルキル、（４～１０員ヘテロシクリル）Ｃ１－６アルキル、（Ｃ６－１０アリール）Ｃ１－６アルキル、（Ｃ６－１０アリール）Ｃ１－６アルコキシ、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１－６アルキル、（Ｃ３－７カルボシクリル）－アミン、（４～１０員ヘテロシクリル）アミン、（Ｃ６－１０アリール）アミン、（５～１０員ヘテロアリール）アミン、アシル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、－ＳＲ’、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＲ′Ｒ″から選択される１～４個の置換基で任意に置換され、各Ｒ′及びＲ″が、独立して、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ１－１０アルコキシルである。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、ヌクレオチド反復配列ＣＡＧ又はＣＴＧに対応するように選択された少なくとも３つの芳香族カルボキサミド部分と、グリシン、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、２，４－ジアミノ酪酸、及び５－アミノ吉草酸からなる群から選択された少なくとも１つの脂肪族アミノ酸残基と、を含む。いくつかの実施形態では、第１の末端は、少なくとも１つのβ－アラニンサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、モノマー要素は、独立して、任意に置換されるピロールカルボキサミドモノマー、任意に置換されるイミダゾールカルボキサミドモノマー、任意に置換されるＣ－Ｃ結合ヘテロ単環式／ヘテロ二環式部分、及びβ－アラニンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の末端は、任意に置換されるＮ－メチルピロール、任意に置換されるＮ－メチルイミダゾール、及びβ－アラニン（β）からなる群から選択される１つ以上のサブユニットを含む。
選択されるポリアミドの形態は、標的遺伝子に基づいて変化し得る。第１の末端は、直鎖ポリアミド、ヘアピンポリアミド、Ｈピンポリアミド、重複ポリアミド、スリップポリアミド、環状ポリアミド、タンデムポリアミド、及び伸長ポリアミドからなる群から選択されるポリアミドを含むことができる。いくつかの実施形態では、第１の末端は、直鎖ポリアミドを含む。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ヘアピンポリアミドを含む。
ポリアミドと標的遺伝子との間の結合親和性は、ポリアミドの組成に基づいて調整することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約６００ｎＭ、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ、又は約５０ｎＭ未満の親和性でＤＮＡと結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約３００ｎＭ未満の親和性でＤＮＡと結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約２００ｎＭ未満の親和性でＤＮＡと結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ、約５０ｎＭ、約１０ｎＭ、又は約１ｎＭを超える親和性でＤＮＡと結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約１～６００ｎＭ、１０～５００ｎＭ、２０～５００ｎＭ、５０～４００ｎＭ、又は１００～３００ｎＭの範囲の親和性でＤＮＡと結合することができる。
ポリアミドと標的ＤＮＡとの間の結合親和性は、定量的フットプリント滴定実験を使用して判定することができる。実験は、標準ポリアミドアッセイ溶液条件又は近似細胞内溶液条件のいずれかを使用して、２４℃又は３７℃のいずれかで標的配列に対するポリアミドの解離定数Ｋｄを測定することを伴う。
制御タンパク質と第２の末端上のリガンドとの間の結合親和性は、特定のタンパク質に好適なアッセイを使用して判定することができる。実験は、タンパク質に対するリガンドの解離定数Ｋｄを測定し、標準的なタンパク質アッセイ溶液条件又は近似的な近似細胞内溶液条件のいずれかを使用することを伴う。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－１）の構造、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
－Ｌ１ａ－［Ａ－Ｍ］ｐ１－Ｌ２ａ－［Ｍ－Ａ］ｑ１－Ｅ１
式（Ａ－１）
式中、
Ｌ１ａは、結合、Ｃ１－６アルキレン、－ＮＨ－Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ０－６アルキレン、又は－Ｏ－Ｃ０－６アルキレンであり、
Ｌ２ａは、結合、Ｃ１－６アルキレン、－ＮＨ－Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ０－６アルキレン、－Ｏ－Ｃ０－６アルキレン、－（ＣＨ２）ａ１－ＮＲａ－（ＣＨ２）ｂ１－、－（ＣＨ２）ａ－、－（ＣＨ２）ａ１－Ｏ－（ＣＨ２）ｂ１－、－（ＣＨ２）ａ１－ＣＨ（ＮＨＲａ）－、－（ＣＨ２）ａ１－ＣＨ（ＮＨＲａ）－、又は－（ＣＨ２）ａ１－ＣＨ（ＮＲａＲｂ）－（ＣＨ２）ｂ１－であり、
各ａ１及びｂ１は、独立して、２～４の整数であり、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、任意に置換されるＣ１－６アルキル、任意に置換されるＣ３－１０シクロアルキル、任意に置換されるＣ６－１０アリール、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、及び任意に置換される５～１０員ヘテロアリールから選択され、
各［Ａ－Ｍ］は、ｐ１回出現し、ｐ１は、１～１０の範囲の整数であり、
各［Ｍ－Ａ］は、ｑ１回出現し、ｑ１は、１～１０の範囲の整数であり、
各Ａは、結合、Ｃ１－１０アルキレン、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン基、任意に置換される４～１０員ヘテロシクレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン基、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＲａ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＣＯＮＲａＣ１－４アルキレン－、－ＮＲａＣＯ－Ｃ１－４アルキレン－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－、（ＣＨ２）０－４－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）０－４、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ１－６アルキレン、
－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－、－ＮＨ－Ｎ＝Ｎ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、及びそれらの任意の組み合わせから選択され、少なくとも１つのＡは、－ＣＯＮＨ－であり、
各［Ａ－Ｍ］及び［Ｍ－Ａ］単位の各Ｍは、独立して、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン基、任意に置換される４～１０員ヘテロシクレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン基、又は任意に置換されるアルキレンであり、
Ｅ１は、任意に置換されるＣ６－１０アリール、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、任意に置換される５～１０員ヘテロアリール、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ０－４アルキレン－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ、－ＣＮ、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＲａＲ２）、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（＝Ｎ＋Ｈ２）（ＮＲａＲｂ）Ｃ１－５アルキレン－ＮＲａＲｂ、Ｃ０－４アルキレン－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒａ、及び任意に置換されるアミンからなる群から選択される。
特定の実施形態では、整数ｐ１及びｑ１は、２≦ｐ１＋ｑ１≦２０である。
式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、各Ａは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキレン、任意に置換されるフェニレン、任意に置換されるチオフェニレン、任意に置換されるフラニレン、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＣＯＮＲａＣ１－４アルキレン－、－ＮＲａＣＯ－Ｃ１－４アルキレン－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－Ｎ＝Ｎ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ１－６アルキレン、及び
であり、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－、及び任意の組み合わせは、５～１０員ヘテロアリーレン基で任意に置換される。式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、Ｌ１ａは、結合である。式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、Ｌ１ａは、Ｃ１－６アルキレンである。式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、Ｌ１ａは、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－である。式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、Ｌ１ａは、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ１－６アルキレン－である。いくつかの実施形態では、式（Ａ－１）において、Ｌ１ａは、－Ｏ－Ｃ０－６アルキレン－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、Ｃ１－６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、－Ｏ－Ｃ０－６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、－（ＣＨ２）ａ－ＮＲａ－（ＣＨ２）ｂ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、－（ＣＨ２）ａ－Ｏ－（ＣＨ２）ｂ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲａ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲａ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ａ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３ａは、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＲａＲｂ）－（ＣＨ２）ｂ－である。
式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、ＮＨであり、少なくとも１つのＡは、Ｃ（Ｏ）である。式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、少なくとも２つのＡは、ＮＨであり、少なくとも２つのＡは、Ｃ（Ｏ）である。
いくつかの実施形態では、Ｍが二環式環である場合、Ａは結合である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、１つ以上のアルキルで任意に置換されるフェニレンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、１つ以上のアルキルで任意に置換されるチオフェニレンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、１つ以上のアルキルで任意に置換されるフラニレンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、（ＣＨ２）０－４－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）０－４、好ましくは－ＣＨ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、－ＮＨ－Ｎ＝Ｎ－である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ１－６である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、
である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡは、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、１つのＡは、Ｃ１－６アルキルで任意に置換される、少なくとも１つの窒素を有する５～１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（Ａ－１）の［Ａ－Ｍ］における各Ｍは、Ｃ６－１０アリーレン基、４～１０員ヘテロシクレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン基、又はＣ１－６アルキレンであり、各々が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、（Ｃ１－６アルコキシ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－７カルボシクリル、４４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－（Ｃ３－７カルボシクリル）Ｃ１－６アルキル、（４～１０員ヘテロシクリル）Ｃ１－６アルキル、（Ｃ６－１０アリール）Ｃ１－６アルキル、（Ｃ６－１０アリール）Ｃ１－６アルコキシ、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ３－７カルボシクリル）－アミン、（４～１０員ヘテロシクリル）アミン、（Ｃ６－１０アリール）アミン、（５～１０員ヘテロアリール）アミン、アシル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、－ＳＲ’、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＲａＲｂから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、－Ｃ１－１０アルコキシルである。いくつかの実施形態では、式（Ａ－１）の［Ａ－Ｍ］における各Ｍは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリーレン、又はＣ１－６アルキレンであり、ヘテロアリーレン又はＣ１－６アルキレンは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－７カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＳＲ’、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＲａＲｂから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、－Ｃ１－１０アルコキシルである。いくつかの実施形態では、式（Ａ－１）の［Ａ－Ｒ］の各Ｒは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリーレンであり、ヘテロアリーレンは、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及びＣ１－６アルコキシルから選択される１～３個の置換基で任意に置換される。
式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、１つ以上のＣ１－１０アルキルで任意に置換される５員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、１つ以上のＣ１－１０アルキルで任意に置換されるピロールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、１つ以上のＣ１－１０アルキルで任意に置換されるイミダゾールである。式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、１つ以上のＣ１－１０アルキルで任意に置換されるＣ２－６アルキレンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、１つ以上のＣ１－１０アルキルで任意に置換されるピロールである。式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、二環式ヘテロアリーレン又はアリーレンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、１つ以上のＣ１－１０アルキルで任意に置換されるフェニレンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＭは、１つ以上のＣ１－１０アルキルで任意に置換されるベンゾイミダゾールである。
いくつかの実施形態では、Ｍは、５～１０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｍは、単環式ヘテロアリール環であり、Ｍと隣接する少なくとも１つのＡは、結合である。
式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、各Ｅ１は、独立して、任意に置換されるチオフェン含有部分、任意に置換されるピロール含有部分、任意に置換されるイミダゾール含有部分、又は任意に置換されるアミンを含む。
式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、各Ｅ１は、独立して、任意に置換されるＮ－メチルピロール、任意に置換されるＮ－メチルイミダゾール、任意に置換されるベンズイミダゾール部分、及び任意に置換される３－（ジメチルアミノ）プロパンアミジルからなる群から選択される部分を含む。特定の実施形態では、各Ｅ１は、独立して、チオフェン、ベンゾチオフェン、Ｃ－Ｃ結合ベンズイミダゾール／チオフェン含有部分、又はＣ－Ｃ結合ヒドロキシベンズイミダゾール／チオフェン含有部分を含む。式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、各Ｅ１は、独立して、ＮＨ又はＣＯ基も含む。
式（Ａ－１）のいくつかの実施形態では、各Ｅ１は、独立して、イソフタル酸、フタル酸、テレフタル酸、モルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、フルオロベンゼン、（トリフルオロメチル）ベンゼン、ニトロベンゼン、フェニルアセテート、フェニル２，２，２－トリフルオロアセテート、フェニル二水素ホスフェート、２Ｈ－ピラン、２Ｈ－チオピラン、安息香酸、イソニコチン酸、及びニコチン酸からなる群から選択される部分を含み、末端基候補のうちのいずれかにおける１、２、又は３個の環員は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、又はＯで置換することができ、環と結合する水素のうちのいずれか１、２、３、４、又は５個は、Ｒ３ａで置換することができ、Ｒ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－１０ハロアルキル、－ＯＣ１－１０ハロアルキル、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＲ１ｃＲ１ｄから選択され得、各Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、又は－Ｃ１－１０アルコキシルである。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－２’）
の構造、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１Ｄであり、
各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７は、独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｗ１は、水素、任意置換される５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、－ＮＲ１Ｅ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆであり、
Ｗ２は、水素、任意に置換される５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆであり、
ｍ１は、０、１、２、又は３であり、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
ｐ１は、１、２、３、又は４であり。
各Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅは、独立して、水素、又は任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１Ｆは、水素、任意に置換されるＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアルキル、ＰＥＧ１－２０、又は１つ以上のＡＡであり、ＡＡは、β－アラニン、リジン、及びアルギニンから選択される１つ以上のアミノ酸であり、
Ｒ１Ｈは、水素、アミノ、シアノ、又は任意に置換されるＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、Ｗ１を介してリンカーと接続される。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、－Ｃ（Ｏ）－β－アラニンである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、リンカー部分との結合部位を提供する。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、リンカー部分が、＊＊で結合する。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－＊＊であり、式中、リンカー部分が、＊＊で結合する。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、リンカー部分が、＊＊で結合する。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－２）
の構造、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１Ｄであり、
各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７は、独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｗ１は、水素、任意置換５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、－ＮＲ１Ｅ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆであり
ｍ１は、０、１、２、又は３であり、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
ｐ１は、１、２、３、又は４であり。
各Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅは、独立して、水素、又は任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１Ｆは、水素、任意に置換されるＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアルキル、ＰＥＧ１－２０、又は１つ以上のＡＡであり、ＡＡは、β－アラニン、リジン、及びアルギニンから選択される１つ以上のアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、独立して、－ＮＲ１Ｄであり、式中、Ｒ１Ｄは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、独立して、－ＮＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｄは、分枝鎖又は直鎖Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍ１は、０又は１であり、ｎ１は、０又は１である。
いくつかの実施形態では、ｐ１は、２又は３である。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆであり、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅは、独立して、水素、又はＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗ１は、－Ｃ（Ｏ）－ピラゾール又は－Ｃ（Ｏ）－イミダゾールである。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、水素である。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－３）
の構造、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－４）
の構造、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－５）
の構造、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、
ではない。
本明細書に記載の分子の第１の末端は、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の反復を有する配列に対して高い結合親和性を有し、他のヌクレオチド反復又は他のヌクレオチド配列よりも優先的に標的ヌクレオチド反復と結合する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＣＧＧの反復を有する配列よりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の反復を有する配列に対してより高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＣＣＧの反復を有する配列よりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の反復を有する配列に対してより高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＣＣＴＧの反復を有する配列よりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の反復を有する配列に対してより高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＴＧＧＡＡの反復を有する配列よりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の反復を有する配列に対してより高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＧＧＧＧＣＣの反復を有する配列よりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の反復を有する配列に対してより高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＧＡＡの反復を有する配列よりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の反復を有する配列に対してより高い結合親和性を有する。
第１の末端と標的ヌクレオチド反復との間の優先的結合により、本明細書に記載の転写モジュレータ分子は、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の反復を有する領域の周りに局在化するようになる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第１の末端又は分子の局在性濃度は、ＣＧＧの繰り返しを有する配列の近くよりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の繰り返しを有する配列の近くの方がより高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第１の末端又は分子の局在性濃度は、ＣＣＧの繰り返しを有する配列の近くよりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の繰り返しを有する配列の近くの方がより高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第１の末端又は分子の局在性濃度は、ＣＣＴＧの繰り返しを有する配列の近くよりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の繰り返しを有する配列の近くの方がより高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第１の末端又は分子の局在性濃度は、ＴＧＧＡＡの繰り返しを有する配列の近くよりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の繰り返しを有する配列の近くの方がより高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第１の末端又は分子の局在性濃度は、ＧＧＧＧＣＣの繰り返しを有する配列の近くよりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の繰り返しを有する配列の近くの方がより高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第１の末端又は分子の局在性濃度は、ＧＡＡの繰り返しを有する配列の近くよりも、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の繰り返しを有する配列の近くの方がより高い。
一態様では、本開示の分子は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、若しくはａｔｎ１と関連するＣＡＧ又はＣＴＧ反復の数が多いため、対象のＤＮＡ内の他の場所のＣＡＧ又はＣＴＧよりも、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、若しくはａｔｎ１の反復ＣＡＧ又はＣＴＧと優先的に結合する。一態様では、本開示の分子は、ｄｍｐｋと関連するＣＴＧ反復の数が多いため、対象のＤＮＡ内の他の場所のＣＴＧよりも、ｄｍｐｋの反復ＣＴＧと結合する可能性が高い。一態様では、本開示の分子は、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１と関連するＣＡＧ反復の数が多いため、対象のＤＮＡ内の他の場所のＣＡＧよりも、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の反復ＣＡＧと結合する可能性が高い。一態様では、本開示の分子は、ａｔｘｎ８又はａｔｘｎ８０ｓと関連するＣＴＧ反復の数が多いため、対象のＤＮＡ内の他の場所のＣＴＧよりも、ａｔｘｎ８又はａｔｘｎ８０の反復ＣＴＧと結合する可能性が高い。一態様では、本開示の分子は、ＴＣＦ４と関連するＣＡＧ反復の数が多いため、対象のＤＮＡ内の他の場所のＣＡＧよりも、ＴＣＦ４遺伝子の反復ＣＡＧと結合する可能性が高い。一態様では、本開示の分子は、ＴＴＢＫ２と関連するＣＡＧ反復の数が多いため、対象のＤＮＡ内の他の場所のＣＡＧよりも、ＴＴＢＫ２遺伝子の反復ＣＡＧと結合する可能性が高い。
第１の末端は、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の反復を有する配列に局在化し、他のヌクレオチド反復よりも優先的に標的ヌクレオチド反復と結合する。いくつかの実施形態では、配列は、ＣＡＧ又はＣＴＧの少なくとも２、３、４、５、８、１０、１２、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、又は５００の反復を有する。特定の実施形態では、配列は、ＣＡＧ又はＣＴＧの少なくとも１０００のヌクレオチド反復を含む。特定の実施形態では、配列は、ＣＡＧ又はＣＴＧの少なくとも５００のヌクレオチド反復を含む。特定の実施形態では、配列は、ＣＡＧ又はＣＴＧの少なくとも２００のヌクレオチド反復を含む。特定の実施形態では、配列は、ＣＡＧ又はＣＴＧの少なくとも１００のヌクレオチド反復を含む。特定の実施形態では、配列は、ＣＡＧ又はＣＴＧの少なくとも５０のヌクレオチド反復を含む。特定の実施形態では、配列は、ＣＡＧ又はＣＴＧの少なくとも２０のヌクレオチド反復を含む。
サブユニットの予め選択された組み合わせからなるポリアミドは、副溝内のＤＮＡに選択的に結合することができる。それらのヘアピン構造において、２つの芳香族アミノ酸の反平行な並列対は、各ＤＮＡ塩基に対して特異的に充填されたポリアミド環とともに、ＤＮＡ配列と結合する。Ｎ－メチルピロール（Ｐｙ）は、Ｇを除くＴ、Ａ、及びＣ塩基が好まれ、Ｎ－メチルイミダゾール（Ｉｍ）は、Ｇ読み取り因子であり、３－ヒドロキシル－Ｎ－メチルピロール（Ｈｐ）は、チミン塩基と特異的である。ヌクレオチド塩基対は、以下の表１Ａ及び１Ｂに示される対合原理を使用して、アミノ酸サブユニットの異なる対合を使用して認識することができる。例えば、Ｉｍ／Ｐｙ対合は対称性によりＧ・Ｃを読み取り、Ｐｙ／Ｉｍ対合はＣ・Ｇを読み取り、Ｈｐ／Ｐｙ対合はＡ・Ｔ、Ｇ・Ｃ、及びＣ・ＧからＴ・Ａを区別することができ、Ｐｙ／Ｐｙ対合はＧ・Ｃ及びＣ・ＧからＡ・Ｔ及びＴ・Ａの両方を非特異的に区別する。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、ヌクレオチドＧに対応するＩｍ、ヌクレオチド対Ｇに対応するＩｍ又はＮｔ、ヌクレオチドＣに対応するＰｙを含み、ＩｍはＮ－アルキルイミダゾールであり、ＰｙはＮ－アルキルピロールであり、Ｈｐは３－ヒドロキシＮ－メチルピロールであり、β－アラニンである。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ヌクレオチド対Ｇ／Ｃに対応するＩｍ／Ｐｙ、ヌクレオチド対Ｃ／Ｇに対応するＰｙ／Ｉｍを含み、ＩｍはＮ－アルキルイミダゾール（例えば、Ｎ－メチルイミダゾール）であり、ＰｙはＮ－アルキルピロール（例えば、Ｎ－メチルピロール）であり、Ｈｐは３－ヒドロキシＮ－メチルピロールである。
ポリアミドのモノマーサブユニットは、表１Ａ及び表１Ｂに示される対合原理に基づいて一緒に連結することができる。ポリアミドのモノマーサブユニットは、表１Ｃ及び表１Ｄに示される対合原理に基づいて一緒に連結することができる。
表１Ｃは、特定のヌクレオチドに結合することができるモノマーサブユニットの例を示す。第１の末端は、各列から選択されるモノマーサブユニットを有するいくつかのモノマーサブユニットが互いにスティングすると記載されているポリアミドを含むことができる。例えば、ポリアミドは、ＣＡＧと結合するＰｙ－Ｐｙ－Ｉｍを含むことができ、ＰｙはＣカラムから選択され、ＰｙはＡカラムから選択され、Ｉｍは第１のＧカラムから選択される。ポリアミドは、表１Ｃの各カラムから選択されるサブユニットとの、ＣＡＧＣＡＧのサブユニットの任意の組み合わせであり得、サブユニットは、ＣＡＧ結合順序に従って一緒に連結する。別の例では、ポリアミドは、ＣＴＧと結合するＰｙ－β－Ｉｍを含むことができ、ＰｙはＣカラムから選択され、βはＴカラムから選択され、ＩｍはＧカラムから選択される。
加えて、ポリアミドは、５つのサブユニットの部分的又は複数のセット、例えば、３つのサブユニットの１．５、２、２．５、３、３．５、又は４つのセットを含むこともできる。ポリアミドは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、及び１６個のモノマーサブユニットを含むことができる。複数のセットは、Ｗによって一緒に結合することができる。５つのサブユニット又は１０個のサブユニットに加えて、ポリアミドはまた、５つのサブユニットの複数のセットを連結することができる１～４個の追加のサブユニットを含むことができる。
ポリアミドは、ＣＡＧ若しくはＣＴＧの２、３、４、又は５ヌクレオチドと結合するモノマーサブユニットを含むことができる。例えば、ポリアミドは、ＣＡ、ＣＡＧ、ＡＧＣ、ＣＡＧＣ、ＣＡＧＣＡ、ＣＡＧＣＡＧと結合することができる。ポリアミドは、ＣＡＧ反復の３、４、５、６、７、８、９、又は１０ヌクレオチドと結合するモノマーサブユニットを含むことができる。例えば、ポリアミドは、ＣＴ、ＣＴＧ、ＴＧＣ、ＣＴＧＣ、ＣＴＧＣＴ、ＣＴＧＣＴＧ、ＣＴＧＣＴＧＣと結合することができる。ポリアミドは、ＣＴＧ反復の３、４、５、６、７、８、９、又は１０ヌクレオチドと結合するモノマーサブユニットを含むことができる。ヌクレオチドは、Ｗによって結合され得る。
モノマーサブユニットは、末端ユニットとして位置する場合、末端にアミン基、カルボニル基、カルボン酸基を有さない。末端のアミン又はカルボン酸基は水素に置き換えられる。例えば、Ｐｙは、末端ユニットとして使用される場合、
（例えば、
）の構造を有すると理解され、Ｉｍは、末端ユニットとして位置する場合、
（例えば、
）の構造を有すると理解される。加えて、Ｐｙ又はＩｍを末端として使用する場合、Ｐｙ及びＩｍは、それぞれＰｙＴ
（例えば、
）及びＩｍＴ
（例えば、
）に置き換えることができる。
直鎖ポリアミドは、Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ、β－Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－β、β－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－β、Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－β－β－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ、及びこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない非限定的な例を有することができる。
ＤＮＡ結合部分はまた、表１Ｂに示される対合原理に基づいて一緒に連結するサブユニットを有するヘアピンポリアミドを含むことができる。表１Ｄは、ヌクレオチド対に選択的に結合するモノマーサブユニット対のいくつかの例を示す。ヘアピンポリアミドは、２ｎ個のモノマーサブユニットを含むことができ（ｎは、２～８の範囲の整数である）、ポリアミドは、モノマーサブユニットの中心にＷを更に含む。Ｗは、－（ＣＨ２）ａ－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－、－（ＣＨ２）ａ－Ｏ－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＲ２Ｒ３）ａ－、又は－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＲ１ ３）＋－（ＣＨ２）ｂ－であり、式中、各ａは、独立して、２～４の整数であり、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１－６アルキル、任意に置換されるＣ３－１０シクロアルキル、任意に置換されるＣ６－１０アリール、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、又はＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－（ＣＨ２）－ＣＨ（ＮＨ３）＋－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ３）＋－である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－フェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換されるＣ１－６ルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ａ－又は－（ＣＨ２）ａ－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ｂ－であり、式中、各ａは、独立して、１～３であり、ｂは、０～３であり、各Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、又はＣ１－４アルキルである。Ｗは、ｇＡＢなどの表４に示される脂肪族アミノ酸残基であり得る。Ｗは、ｇＡＢであり、Ｔと結合することが好まれる。
標的遺伝子は、ＣＡＧ又はＣＴＧの複数の反復を含むことができるため、サブユニットは、１つ以上のＣＡＧ又はＣＴＧ反復（例えば、ＣＡＧＣＡＧ、又はＣＴＧＣＴＧＣＴＧ）における少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のヌクレオチドと結合するために一緒に連結することができる。例えば、ポリアミドは、ＣＡＧ若しくはＣＴＧの部分コピー、完全コピー、又は複数の反復、例えば、ＣＡ、ＣＡＧ。ＡＧＣ、ＣＡＧＣ、ＣＡＧＣＡ、ＣＡＧＣＡＧ、ＣＴ、ＣＴＧ、ＴＧＣ、ＣＴＧＣ、ＣＴＧＣＴ、ＣＴＧＣＴＧと結合することによって、ＣＡＧ又はＣＴＧ反復と結合することができる。例えば、ポリアミドは、二本鎖ＤＮＡ上のＧＧＧＧＣＣ及びその相補的ヌクレオチドと結合するＩｍ－Ｉｍ－Ｉｍ－Ｉｍ－β－β－Ｗ－Ｉｍ－Ｉｍ－β－Ｐｙ－β－Ｐｙを含むことができ、Ｉｍ／Ｐｙ対はＧ・Ｃと結合し、Ｉｍ／β対はＧ・Ｃと結合し、Ｉｍ／Ｐｙ対はＧ・Ｃと結合し、Ｉｍ／βはＧ・Ｃと結合し、β／ＩｍはＣ・Ｇと結合し、β／ＩｍはＣ・Ｇと結合する。一例では、二本鎖ＤＮＡ上のＣＴＧＣと結合するＰｙ－β－Ｉｍ－β－Ｗ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ及びその相補的ヌクレオチドは、Ｐｙ／Ｉｍ対がＣ・Ｇと結合し、β／Ｐｙ対がＴ・Ａと結合し、Ｉｍ／Ｉｍ対がＣ・Ｇと結合し、β／Ｐｙ対がＣ・Ｇと結合する。Ｗは、表４に示すように、ｇＡＢなどの脂肪族アミノ酸残基又は他の適切なスペーサーであり得る。別の例では、ポリアミドは、二本鎖ＤＮＡ上のＧＣＴＧＣ及びその相補的ヌクレオチドと結合するＩｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－βを含むことができ、Ｉｍ／β対はＧ・Ｃと結合し、Ｐｙ／Ｉｍ対はＣ・Ｇと結合し、Ｐｙ／ＰｙはＴ・Ａと結合し、Ｉｍ／Ｐｙ対はＧ・Ｃと結合し、Ｐｙ／ＩｍはＣ・Ｇと結合する。別の例では、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙは、二本鎖ＤＮＡ上の相補的ヌクレオチド（ＡＣＧ）の一部でＧＣＴＧＣと結合し、ＩｍはＧと結合し、ＰｙはＣと結合し、Ｐｙ／ＰｙはＴ・Ａと結合し、Ｉｍ／ＰｙはＧ・Ｃと結合し、Ｐｙ／ＩｍはＣ・Ｇと結合する。
ポリアミドのいくつかの追加の例には、Ｐｙ－β－Ｉｍ－β－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－β、Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－β、Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ、Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ、及びこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
２つの逆平行ポリアミド鎖によるヌクレオチド反復又はＤＮＡ配列の認識は、通常、ＤＮＡらせんの５’から３’方向に対してＮからＣに配向された、副溝内の並列芳香族アミノ酸対のコードに依存する。ポリアミドヌクレオチド結合の強化された親和性及び特異性は、逆平行鎖を共有結合することによって達成される。「ヘアピンモチーフ」は、２本の鎖のＮ末端及びＣ末端をＷ（例えば、ガンマアミノ酪酸ユニット（ガンマターン））に接続し、折り畳まれた直鎖を形成する。「Ｈピンモチーフ」は、短い可撓性架橋によって、中央又は中央付近の環／環対にわたって反平行鎖を接続する。
ＤＮＡ結合部分はまた、表１Ａ及び／又は表１Ｂに示される対形成原理に基づいて一緒に連結するサブユニットを有するＨピンポリアミドを含むこともできる。表１Ｃは、ヌクレオチドと選択的に結合するモノマーサブユニットのいくつかの例を示し、表１Ｄは、ヌクレオチド対と選択的に結合するモノマーサブユニット対のいくつかの例を示す。ｈ－ピンポリアミドは、２本の鎖を含み得、各鎖は、いくつかのモノマーサブユニットを有し得（各鎖は、２～８個のモノマーサブユニットを含み得る）、ポリアミドは、各鎖の中心又は中心付近の２本の鎖を接続するための架橋Ｌ１も含む。各鎖上のモノマーサブユニットのうちの少なくとも１つ又は２つは、表１Ｄの対合原理に従って、他方の鎖上の対応するモノマーサブユニットと対合されて、Ｇ・Ｃ又はＣ・Ｇ対のいずれかの結合を好み、これらのモノマーサブユニット対は、多くの場合、中央、中央領域に近く、２本の鎖を接続する架橋において、又はその近くに配置される。いくつかの事例では、Ｈピンポリアミドは、二本鎖ＤＮＡ上のヌクレオチド対に結合するために、表１Ｂ及び１Ｄの対合原理に基づいて、逆平行鎖上の対応するモノマーサブユニットと対合する全てのモノマーサブユニットを有することができる。いくつかの事例では、Ｈピンポリアミドは、二本鎖ＤＮＡ上のヌクレオチド対に結合するために、表１Ｂ及び１Ｄの結合原理に基づいて、逆平行鎖上の対応するモノマーサブユニットと対合するモノマーサブユニットの一部（２、３、４、５、又は６）を有することができ、一方、モノマーサブユニットの残りは、表１Ａ及び１Ｃの結合原理に基づいてヌクレオチドと結合するが、逆平行鎖上のモノマーサブユニットと対合しない。ｈ－ピンポリアミドは、ヌクレオチドに結合するが、逆平行鎖上のモノマーサブユニットとは対合しない、１つ以上のオーバーハンギングモノマーサブユニットを有することができる。
ｈ－ピン構造に由来する別のポリアミド構造は、架橋を介して末端の２つの逆平行鎖を接続し、架橋によって接続される２つのモノマーサブユニットのみが、表１Ｂ／１Ｄの結合原理に基づいてヌクレオチド対Ｇ・Ｃ又はＣ・Ｇと結合する対を形成するが、鎖上の残りのモノマーサブユニットは、オーバーハングを形成し、表１Ａ及び／又は１Ｃの結合原理に基づいてヌクレオチドと結合し、他の鎖上のモノマーサブユニットと対合しない。
架橋は、
ａ Ｃ１－１０アルキレン、－ＮＨ－Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ０－６アルキレン、及び
－（ＣＨ２）ａ－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－、－（ＣＨ２）ａ－Ｏ－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＲ２Ｒ３）ａ－、又は－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＲ１ ３）＋－（ＣＨ２）ｂ－から選択される二価又は三価の基であることができ、式中、ｍは、０～１０の範囲の整数であり、ｎは０～１０の範囲の整数であり、各ａは、独立して、２～４の整数であり、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１－６アルキル、任意に置換されるＣ３－１０シクロアルキル、任意に置換されるＣ６－１０アリール、任意に置換される４～１０員ヘテロシクリル、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、又はＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－（ＣＨ２）－ＣＨ（ＮＨ３）＋－（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ３）＋－である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－フェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換されるＣ１－６ルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ａ－又は－（ＣＨ２）ａ－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ｂ－であり、式中、各ａは、独立して、１～３であり、ｂは、０～３であり、各Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、又はＣ１－４アルキルである。Ｌ１は、Ｃ２－９アルキレン又は（ＰＥＧ）２－８であり得る。
ポリアミドのいくつかの追加の例には、Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ（中央で結合－位置２は３のいずれか）からＩｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ、Ｐｙ－β－Ｉｍ－β（中央で結合－位置２又は３のいずれか）Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ（中央で結合－位置２、３、又は４のいずれか）Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－β、Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ（Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙの中央位置２又は３がＩｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－βの位置２、３、又は４と結合）Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－β、Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ（中央で結合－２位又は３位のいずれか）Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ、Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ（Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙの中央位置２又は３がＩｍ－Ｐｙ－Ｐｙの位置２と結合）Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ（Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙの中央位置２、３、又は４のいずれかがＩｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍの中央位置２又は３と結合）Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ（中央位置２、３、又は４がＩｍ－Ｐｙ－Ｐｙの中央位置と結合）Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙが含まれるが、これらに限定されない。
第２の末端－制御結合部分
特定の実施形態では、制御分子は、ヌクレオソームリモデリング因子（ＮＵＲＦ）、ブロモドメインＰＨＤフィンガー転写因子（ＢＰＴＦ）、テンイレブン転座酵素（ＴＥＴ）、メチルシトシンジオキシゲナーゼ（ＴＥＴ１）、ＤＮＡデメチラーゼ、ヘリカーゼ、アセチルトランスフェラーゼ、及びヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）から選択される。特定の実施形態では、制御分子は、ＣＤＫ９ｉ、ＣＤＫ７ｉ、ＣＤＫ１２／１３ｉ、汎－ＣＤＫｉ、Ｌ３ＭＢＴＬ３リクルータ、ＣＢＸリクルータ、又はＥＥＤリクルータから選択される。
調節タンパク質と第２の末端との間の結合親和性は、分子の組成又はタンパク質の種類に基づいて調整することができる。いくつかの実施形態では、第２の末端は、約６００ｎＭ、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ、又は約５０ｎＭ未満の親和性で制御分子と結合する。いくつかの実施形態では、第２の末端は、約３００ｎＭ未満の親和性で制御分子と結合する。いくつかの実施形態では、第２の末端は、約２００ｎＭ未満の親和性で制御分子と結合する。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ、約５０ｎＭ、約１０ｎＭ、又は約１ｎＭを超える親和性でＤＮＡと結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約１～６００ｎＭ、１０～５００ｎＭ、２０～５００ｎＭ、５０～４００ｎＭ、１００～３００ｎＭ、又は５０～２００ｎＭの範囲の親和性でＤＮＡと結合することができる。
いくつかの実施形態では、タンパク質結合部分は、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）、Ｐ３００、Ｏ結合型β－Ｎ－アセチルグルコサミントランスフェラーゼ（ＯＧＴ－）、Ｐ３００－ＣＢＰ関連因子－（ＰＣＡＦ－）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、クロモドメイン、サイクリン依存性キナーゼ－９－（ＣＤＫ９－）、ヌクレオソームリモデリング因子（ＮＵＲＦ－）、ブロモドメインＰＨＤフィンガー転写因子（ＢＰＴＦ－）、テンイレブン転座酵素（ＴＥＴ－）、メチルシトシンジオキシゲナーゼ（ＴＥＴ１－）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、ヒストン デアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、宿主細胞因子１（ＨＣＦ１－）、オクタマー結合転写因子（ＯＣＴ１－）、Ｐ－ＴＥＦｂ－、サイクリン－Ｔ１－、ＰＲＣ２－、ＤＮＡ－デメチラーゼ、ヘリカーゼ、アセチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素、メチル化ヒストンリジンタンパク質からなる群から選択される制御分子と結合する。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、Ｏ結合型β－Ｎ－アセチルグルコサミントランスフェラーゼ（ＯＧＴ）、又はＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）と結合する部分を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質結合部分は、Ｏ結合型β－Ｎ－アセチルグルコサミントランスフェラーゼ（ＯＧＴ）、又はＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）と結合する分子の残基である。
いくつかの実施形態では、制御分子は、ポリコーム群（ＰｃＧ）タンパク質である。特定の実施形態では、制御分子は、ポリコーム抑制複合体（ＰＲＣ）である。いくつかの実施形態では、制御分子は、それぞれポリコーム抑制複合体１又はポリコーム抑制複合体２、ＰＲＣ１及びＰＲＣ２である。いくつかの実施形態では、制御分子は、ＣＢＸ２、ＣＢＸ４。ＣＢＸ６、ＣＢＸ７、及びＣＢＸ８から選択されるポリコームパラログである。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、ｐ３００／ＣＢＰ ＨＡＴ（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ）と結合する部分を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、ブロモドメイン阻害剤、ＢＰＴＦ阻害剤、メチルシトシンジオキシゲナーゼ阻害剤、ＤＮＡデメチラーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、アセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、陽性転写伸長因子阻害剤、及びポリコーム抑制複合体阻害剤から選択される。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＣＤＫ９阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＣＤＫ９ｉ、ＣＤＫ７ｉ、ＣＤＫ１２／１３ｉ、汎－ＣＤＫｉ、Ｌ３ＭＢＴＬ３リクルータ、ＣＢＸリクルータ、又はＥＥＤリクルータから選択される。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＣＤＫ９ｉである。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＣＤＫ７ｉである。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＣＤＫ１２／１３ｉである。いくつかの実施形態では、第２の末端は、汎－ＣＤＫｉである。いくつかの実施形態では、第２の末端は、Ｌ３ＭＢＴＬ３リクルータである。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＣＢＸリクルータである。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＥＥＤリクルータである。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、１つ以上の任意に置換されるＣ６－１０アリール、任意に置換されるＣ４－１０炭素環式、任意に置換される４～１０員複素環式、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールを含む。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ジアジン又はジアゼピン環を含み、ジアジン又はジアゼピン環は、Ｓ、Ｎ、及びＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリール環と縮合される。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、任意に置換される二環式又は三環式構造を含む。いくつかの実施形態では、任意に置換される二環式又は三環式構造は、チオフェン環と縮合したジアゼピン環を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、制御タンパク質と結合することができる部分を含み、部分は、制御タンパク質と結合することができる化合物に由来する。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｃ）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を含み、
式中、
環Ａは、５～１０員のヘテロアリール又は５～１０員複素環であり、
Ａ１及びＡ２は、各々独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｂ１及びＢ２は、各々独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、５、６、７、又は８員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、５、６、７、又は８員複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、５員複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、６員複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、７員複素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピペリジン又はピリジンである。
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｎであり、Ａ２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、ＣＨであり、Ａ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ２は、各々独立して、Ｏ又はＳである。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｂ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｃ－１）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｄ）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
環Ｂは、フェニル又は５～６員シクロアルキレンであり、
Ｌ３は、任意に置換されるアルキレン又はヘテロアルケレンであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０Ａは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＳＯ２－Ｒ１０Ｃであり、
Ｒ１０Ｂは、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０Ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はフェニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、５～６員シクロアルキレン（例えば、５～６員シクロアルキル環）である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、５員シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、６員シクロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は、任意に置換されるアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、Ｃ３－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、－ＣＨＣＨ－アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、各々独立して、ハロゲンである。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、各々独立して、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａは、ＳＯ２－Ｒ１０Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａは、ＳＯ２－フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ｂは、メチル、エチル、又はｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ｂは、水素である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｄ－１）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｄ－２）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｄ－３）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｄ－４）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｅ）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
ｑ２及びｑ３は、各々独立して、１、２、３、又は４であり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、任意に置換される５～８員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、水素である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して任意に置換される５員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して任意に置換される６員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して任意に置換される６員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して任意に置換される７員ヘテロシクロアルキル環である。
いくつかの実施形態では、ｑ２及びｑ３は、各々独立して、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｑ２及びｑ３は、各々独立して、１である。いくつかの実施形態では、ｑ２及びｑ３は、各々独立して、２である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｅ－１）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｆ）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ１４及びＲ１７は、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－２０アルキル、Ｃ１－２０ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１５は、独立して、置換される５員ヘテロアリールであり、
Ｒ１６は、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されるＣ１－２０アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１－２０ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、１～２０のＰＥＧユニットを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に、１、２、又は３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｆ－１）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｇ）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
ｒは、０、１、又は２であり、
Ｒ１８及びＲ１９は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１－２０アルキル、Ｃ１－２０ヘテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２１は、独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されるＣ１－２０アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されるＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されるＣ１－２０ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、１～２０のＰＥＧユニットを含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されるＣ１－２０ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、１～２０のＰＥＧユニットを含む。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２０は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２０は、独立して、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、ｒは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｒは、０である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｇ－１）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｈ－１）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｈ－２）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｊ）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ２３は、－ＮＲ２３ＡＲ２３Ｂ又は－ＮＲ２３Ａ（Ｒ２３Ｂ）２であり、
Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、各々独立して、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、又は
Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に結合して、複素環を形成し、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ２５は、水素又はＣ１－３アルキルであり、
Ｒ３０、Ｒ３２、及びＲ３３は、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル環であり、
Ｒ３１は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－１０シクロアルキルであり、
ｊ１は、０又は１であり、
ｊ２は、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、ｊ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｊ１は、１である。
いくつかの実施形態では、ｊ２は、０であり、いくつかの実施形態では、ｊ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｊ２は、２である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｊ－１）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ２３は、－ＮＲ２３ＡＲ２３Ｂ又は－ＮＲ２３Ａ（Ｒ２３Ｂ）２であり、
Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、各々独立して、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、又は
Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に結合して、複素環を形成し、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ２５は、水素又はＣ１－３アルキルであり、
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ３１は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｊ－２）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ２３は、－ＮＲ２３ＡＲ２３Ｂ又は－ＮＲ２３Ａ（Ｒ２３Ｂ）２であり、
Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、各々独立して、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、又は
Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に結合して、複素環を形成し、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ２５は、水素又はＣ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、独立して、任意に置換されるＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、又は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、独立して、任意に置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式又は二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はアダマンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、独立して、任意に置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、－ＮＲ２３ＡＲ２３Ｂは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、又は－Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、－ＣＦ３又は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、水素である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｊ－３）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｊ－４）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ３０、Ｒ３２、及びＲ３３は、各々独立して、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３０、Ｒ３２、及びＲ３３は、各々独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３０、Ｒ３２、及びＲ３３は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ３－６シクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３０、Ｒ３２、及びＲ３３は、各々独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３０、Ｒ３２、及びＲ３３は、各々独立して、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル環である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｊ－５）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
環Ｃは、任意に置換される５～６員ヘテロシクリル環であり、
Ｒ２３は、－ＮＲ２３ＡＲ２３Ｂ又は－ＮＲ２３Ａ（Ｒ２３Ｂ）２であり、
Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、各々独立して、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、又は
Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に結合して、複素環を形成し、
Ｒ２４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ２５は、水素又はＣ１－３アルキルであり、
Ｒ３０、Ｒ３２、及びＲ３３は、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ３－６シクロアルキル環である。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、５員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル環である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｊ－６）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｊ－７）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｊ－８）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｌは、非存在、又は任意に置換されるＣ１－２０アルキレン若しくはＣ１－２０ヘテロアルキレンリンカーであり、
Ｒ２３は、－ＮＲ２３ＡＲ２３Ｂ又は－ＮＲ２３Ａ（Ｒ２３Ｂ）２であり、
Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、各々独立して、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、又は
Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂは、それらが結合している窒素と一緒に結合して、複素環を形成し、
Ｒ３３は、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ３－６シクロアルキル環であり、
Ｒ３６は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、又は－ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）Ｒ３７であり、
Ｒ３７は、任意に置換されるアリール、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル環であり、
Ｒ３８は、水素又はＣ１－６アルキルであり、
ｊ１は、０又は１である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、非存在である。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されるＣ１－２０アルキレンリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－２０ヘテロアルキレンリンカーである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレンリンカーは、ＰＥＧリンカーである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、１～２０のＰＥＧユニットを有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３６は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３６は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３７又は－ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）Ｒ３７である。いくつかの実施形態では、Ｒ３７は、任意に置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３７は、１、２、又は３個のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意に置換される、任意に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３７は、Ｃ１－６アルキルで任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｋ）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｘ８は、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ８は、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｒ２７は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールの任意に置換されるカチオンであり、
Ｒ２８は、水素、ハロゲン、又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２９は、水素又はＣ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｙ８は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｙ８は、－Ｓ（Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｋ－１）若しくは（Ｋ－２）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２７は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、又は－Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、水素である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（Ｌ）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ３３は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３５は、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ Ｃ１－６アミノアルキル３－Ｃ１０シクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールであり、
ｓ１及びｓ２は、各々独立して、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＪＱ１、ｉＢＥＴ７６２、ＯＴＸ０１５、ＲＶＸ２０８、又はＡＵ１を含まない。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＪＱ１を含まない。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ブロモドメインタンパク質と結合する部分を含まない。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＪＱ１、ＪＱ－１、ＯＴＸ０１５、ＲＶＸ２０８酸、又はＲＶＸ２０８ヒドロキシルを含まない。
特定の実施形態では、制御分子は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴから選択されるブロモドメイン含有タンパク質ではない。特定の実施形態では、制御分子は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、又はＢＲＤＴではない。
いくつかの実施形態では、タンパク質結合部分は、
ではない。
タンパク質結合部分は、制御タンパク質と結合する化合物の残基を含み得る。
特定の実施形態では、制御分子は、転写因子である。
特定の実施形態では、制御分子は、ＲＮＡポリメラーゼである。
特定の実施形態では、制御分子は、ＲＮＡポリメラーゼの活性を制御する部分である。
特定の実施形態では、制御分子は、ＴＡＴＡ結合タンパク質と相互作用する。
特定の実施形態では、制御分子は、転写因子ＩＩ Ｄと相互作用する。
特定の実施形態では、制御分子は、ＣＤＫ９サブユニットを含む。
特定の実施形態では、制御分子は、Ｐ－ＴＥＦｂである。
特定の実施形態では、リクルート部分は、制御分子と結合するが、制御分子の活性を阻害しない。特定の実施形態では、リクルート部分は、制御分子と結合し、制御分子の活性を阻害する。特定の実施形態では、リクルート部分は、制御分子と結合し、制御分子の活性を増加させる。
特定の実施形態では、リクルート部分は、制御分子の活性部位と結合する。特定の実施形態では、リクルート部分は、制御分子の制御部位と結合する。
オリゴマー骨格リンカー
オリゴマー骨格は、第１の末端及び第２の末端を接続するリンカーを含んでおり、制御分子を標的遺伝子に近づけて遺伝子発現を調節する。
リンカーの長さは、制御タンパク質の種類及び標的遺伝子にも依存する。いくつかの実施形態では、リンカーは、約５０オングストローム未満の長さを有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、約２０～３０オングストロームの長さを有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、５～５０個の鎖原子を含む。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２～５０個のスペーシング部分を有する多量体を含み、
スペーシング部分は、独立して、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－Ｏ）ｙ－、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－ＮＲ４ａ）ｙ－、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－Ｏ）ｙ－、任意に置換される－Ｃ１－１２アルキル、任意に置換されるＣ２－１０アルケニル、任意に置換されるＣ２－１０アルキニル、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン、任意に置換されるＣ３－７シクロアルキレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン、任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレン、アミノ酸残基、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ－、－ＮＲ４ａＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ４ａ－、－ＮＲ４ａＳＯ２－、及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
各ｘは、独立して、２～４であり、
各ｙは、独立して、１～１０であり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、任意に置換されるアルキルアミド、スルホニル、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、及び任意に置換されるヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ４ａは、独立して、水素又は任意に置換されるＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、オリゴマー骨格は、－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－（Ｔ５－Ｖ５）ｅ－を含み、
式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅの合計は、１～５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は、各々独立して、任意に置換される（Ｃ１－Ｃ１２）アルキレン、任意に置換されるアルケニレン、任意に置換されるアルキニレン、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、任意に置換される（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、任意に置換されるＣ３－７シクロアルキレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン、任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレン、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、炭水化物、ベータ－ラクタム、及びエステルから選択され、
（ａ）ｗは、１～２０の整数であり、
（ｂ）ｍは、１～２０の整数であり、
（ｃ）ｎは、１～３０の整数であり、
（ｄ）ｐは、１～２０の整数であり、
（ｅ）ｈが、１～１２の整数であり、
（ｆ）ＥＡは、以下の構造を有し、
（ｇ）ＥＤＡは、以下の構造を有し、
式中、各ｑは、独立して１～６の整数であり、各ｘは、独立して１～４の整数であり、各ｒは、独立して、０又は１であり、
（ｈ）（ＰＥＧ）ｎは、－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｏ）ｎ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－の構造を有し、
（ｉ）（修飾ＰＥＧ）ｎは、（ＰＥＧ）ｎの少なくとも１つの－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｏ）－を－（ＣＨ２－ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａ－ＣＨ２－Ｏ）－又は－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｓ）－に置き換えた構造を有し、
（ｊ）ＡＡは、アミノ酸残基であり、
（ｋ）Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、及びＶ５は、各々独立して、結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、－ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳＯ２－、及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、
（ｌ）各Ｒ１ａは、独立して、水素又は及び任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。
いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅの合計は、１である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅの合計は、２である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅの合計は、３である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅの合計は、４である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅの合計は、５である。
いくつかの実施形態では、ｎは、３～９である。いくつかの実施形態では、ｎは、４～８である。いくつかの実施形態では、ｎは、５又は６である。
いくつかの実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４、及びＴ５は、各々独立して、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、フェニル、置換フェニル、ピペリジン－４－アミノ（Ｐ４Ａ）、パラ－アミノ－ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、メタ－アミノ－ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ－アミノ－ベンジルオキシ（ＰＡＢＯ）、メタ－アミノ－ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ－アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、炭水化物、ベータ－ラクタム、エステル、（ＡＡ）ｐ－ＭＡＢＣ－（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ－ＭＡＢＯ－（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ－ＰＡＢＯ－（ＡＡ）ｐ、及び（ＡＡ）ｐ－ＰＡＢＣ－（ＡＡ）ｐから選択され、いくつかの実施形態では、ピペリジン－４－アミノ（Ｐ４Ａ）は、
であり、式中、Ｒ１ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は、各々独立して、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、任意に置換される（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、４～１０員ヘテロシクロアルケン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレンから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＡは、以下の構造を有し、
ＥＤＡは、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＥＡ及びＥＤＡについて、ｘは２～３であり、ｑは１～３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｔ４又はＴ５は、任意に置換される（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｔ４又はＴ５は、フェニレン又は置換フェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｔ４又はＴ５は、フェニレン、又は－Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、若しくはアミンから選択される１～３個の置換基で置換されるフェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｔ４又はＴ５は、５～１０員ヘテロアリーレン又は置換ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｔ４又はＴ５は、４～１０員ヘテロシレン又は置換ヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、Ｔ４又はＴ５は、－Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、若しくはアミンから選択される１～３個の置換基で任意に置換されるヘテロアリーレン又はヘテロシレンである。
いくつかの実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５、並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、及びＶ５は、以下の表２から選択される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｎ（Ｒ１ａ）（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ１ｂ）（ＣＨ２）ｘＮ－を含み、式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、水素又は任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、各ｘが、独立して、１～６の範囲の整数である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－（ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－Ａ－、－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２ ＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－Ａ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ａ－、－（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ ＣＨ２Ｏ）ｙ－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ａ－、又は－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｘ－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２）ｘ－Ａ－を含み、式中、Ｒ’が、メチルであり、Ｒ’’が、水素であり、各ｘ及びｙが、独立して、１～１０の整数であり、各ｑが、独立して、２～１０の整数であり、各Ａが、独立して、結合、任意に置換されるＣ１－１２アルキル、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン、任意に置換されるＣ３－７シクロアルキレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン、及び任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレンから選択される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｘ１－又は－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｘ２－Ａ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｘ３－を含み、式中、Ａが、任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレン又はスピロシクレンであり、各ｘ１、ｘ２、及びｘ３が、独立して、１～１５の整数である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１～２０個のＰＥＧユニットを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のＰＥＧユニットを含む。
いくつかの実施形態では、Ａは、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、－ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ＳＯ２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、－（（ＣＨ２）ｘ－Ｏ）－、－（（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ１ａ）－、任意に置換される－Ｃ１－１２アルキレン、任意に置換されるＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されるＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン、任意に置換されるＣ３－７シクロアルキレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン、及び任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレンから選択される基で第１の末端と結合され、各ｘが、独立して、１～４であり、各ｙが、独立して、１～４であり、各Ｒ１ａが、独立して、水素又は任意に置換されるＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、Ｃ１－１２アルキル、－ＣＯＮＲ１ａ－、及び－ＮＲ１ａＣＯ－から選択される基で第１の末端と結合される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、－ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ＳＯ２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、－（（ＣＨ２）ｘ－Ｏ）－、－（（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ１ａ）－、任意に置換される－Ｃ１－１２アルキレン、任意に置換されるＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されるＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン、任意に置換されるＣ３－７シクロアルキレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン、及び任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレンから選択される基で第２の末端と結合され、各ｘが、独立して、１～４であり、各ｙが、独立して、１～４であり、各Ｒ１ａが、独立して、水素又は任意に置換されるＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－（（ＣＨ２）ｘ－Ｏ）－、－（（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ１ａ）－、－Ｏ－、任意に置換される－Ｃ１－１２アルキル、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン、任意に置換されるＣ３－７シクロアルキレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン、及び任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレンから選択される基で第２の末端と結合され、各ｘが、独立して、１～４であり、各ｙが、独立して、１～４であり、各Ｒ１が、独立して、水素又は任意に置換されるＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式（Ｃ－１）
の構造、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
環Ｂは、非存在、アリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｌ５が、非存在、任意に置換されるアルキレン、又はアルケニレンであり、
各Ｙ８及びＹ９は、独立して、ＣＨ又はＮであり、
ｓ１は、０～３であり、
＊＊は、第２の末端との結合を示す。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、非存在である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｃ４－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙ８は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ８は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｙ９は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ９は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｌ５は、非存在である。
いくつかの実施形態では、Ｌ５は、アルキレン又はアルケネレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ５は、－（ＣＲ１ＧＲ１Ｇ）ｘ－（アルキレン）２－（ＣＲ１ＧＲ１Ｇ）ｙ－であり、式中、ｘ及びｙが、各々独立して、０又は１であり、各Ｒ１Ｇが、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式（Ｃ－２）
の構造、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
各Ｙ１０及びＹ１１は、独立して、Ｎ又はＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｙ８及びＹ９の各々は、独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｙ９は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｌ５は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン又はＣ１－Ｃ３アルケレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ５は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－、又は－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、－Ｃ≡Ｃ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式（Ｃ－３）
の構造、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
ｓ１は、０～３であり、
ｓ２は、１～３であり、
Ｒ２６は、任意に置換されるＣ１－２０アルキレン又はヘテロアルキレンであり、
各Ｒ１Ｇは、独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
＊＊は、第２の末端との結合を示す。
いくつかの実施形態では、Ｒ２６は、任意に置換されるＣ１－２０ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２６は、ＰＥＧである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ｇは、独立して、水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ｇは、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ｇは、独立して、メチルである。
いくつかの実施形態では、ｓ１は、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｓ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｓ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｓ１は、２である。
いくつかの実施形態では、ｓ２は、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｓ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｓ２は、２である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の転写モジュレータ化合物の非限定的な例を以下の表３に示す。
使用方法
本開示はまた、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の転写を調節する方法にも関し、方法は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１を本明細書に記載の分子と接触させるステップを含む。
細胞表現型、細胞増殖、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、若しくはａｔｎ１の転写、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、若しくはａｔｎ１の転写からのｍＲＮＡの産生、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、若しくはａｔｎ１の翻訳、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、若しくはａｔｎ１によってコードされるタンパク質によって生成される生化学的出力の変化、又はｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、若しくはａｔｎ１によってコードされるタンパク質と天然の結合パートナーとの非共有結合が、モニタリングされ得る。かかる方法は、疾患の治療様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ｄｍｐｋである。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ａｔｘｎ１である。
いくつかの実施形態では、遺伝子は、ａｔｘｎ２である。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ａｔｘｎ３である。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ｃａｃｎａ１ａである。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ａｔｘｎ７である。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ｐｐｐ２ｒ２である。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ｔｂｐである。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ｈｔｔである。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ｊｐｈ３である。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ａｒである。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ａｔｎ１である。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ａｔｘｎ８である。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ａｔｘｎ８０ｓである。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ｔｔｂｋ２である。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ｔｃｆ４である。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ｈｔｔである。
また、本明細書では、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の転写によって媒介される疾患の治療方法も提供され、治療有効量の本明細書に開示される分子又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
特定の実施形態では、疾患は、ＤＭ１、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、ハンチントン病様症候群、球脊髄性筋萎縮症、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、ＤＭ１から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、脊髄小脳失調症である。特定の実施形態では、脊髄小脳失調症は、ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ１２、及びＳＣＡ１７から選択される。特定の実施形態では、脊髄小脳失調症は、ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、及びＳＣＡ１７から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、ハンチントン病及びハンチントン病様症候群から選択される。特定の実施形態では、疾患は、ハンチントン病及びハンチントン病様２症候群から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、球脊髄性筋萎縮症である。
特定の実施形態では、疾患は、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症である。
特定の実施形態では、疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）である。
また、本明細書では、薬剤として使用するための本明細書に開示の分子も提供される。
また、本明細書で提供されるのは、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の転写によって媒介される疾患の治療のための薬剤として使用するための、本明細書に開示される分子である。
また、本明細書に開示される分子の薬剤としての使用も提供される。
また、提供されるのは、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の転写によって媒介される疾患の治療のための薬剤としての、本明細書に開示される分子の使用である。
また、提供されるのは、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の転写によって媒介される疾患の治療のための薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示される分子である。
また、提供されるのは、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の転写によって媒介される疾患の治療のための、本明細書に開示される分子の使用である。
また、本明細書で提供されるのは、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１を本明細書に開示される分子又はその塩と接触させることを含む、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の転写を調節する方法である。
また、本明細書で提供されるのは、患者に治療有効量の本明細書に開示される分子又はその塩を患者に投与することを含む、患者において効果を達成するための方法であり、効果は、筋萎縮、運動失調、線維束性形成、認知症、構音障害、及び嚥下障害から選択される。
また、本明細書で提供されるのは、ＴＣＦ４の転写によって媒介される、又はそれと関連する、疾患若しくは状態の予防又は治療のための方法である。
ＴＣＦ４の発現を調節する方法は、ＴＣＦ４を本明細書に記載の分子と接触させることを含む。
ＴＣＦ４の転写によって引き起こされる疾患の治療方法は、治療有効量の本明細書に記載の分子を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の分子、及び別の治療剤を投与することを含む、ＴＣＦ４の転写によって引き起こされる疾患の治療方法に関する。
本明細書で提供されるのは、治療有効量の本明細書に開示される分子又はその塩を患者に投与することを含む、患者において効果を達成するための方法であり、効果は、グレア、霧視、疼痛、又は角膜上のザラザラ感から選択される。
本開示の特定の分子は、その遺伝子型がＣＡＧ又はＣＴＧの３以上の反復を有する対象の治療に有効であり得る。本開示の特定の分子は、その遺伝子型がＣＡＧ又はＣＴＧの５以上の反復を有する対象の治療に有効であり得る。本開示の特定の分子は、その遺伝子型がＣＡＧ又はＣＴＧの１０以上の反復を有する対象の治療に有効であり得る。本開示の特定の分子は、その遺伝子型がＣＡＧ又はＣＴＧの２０以上の反復を有する対象の治療に有効であり得る。本開示の特定の分子は、その遺伝子型がＣＡＧ又はＣＴＧの５０以上の反復を有する対象の治療に有効であり得る。本開示の特定の分子は、その遺伝子型がＣＡＧ又はＣＴＧの１００以上の反復を有する対象の治療に有効であり得る。本開示の特定の分子は、その遺伝子型がＣＡＧ又はＣＴＧの２００以上の反復を有する対象の治療に有効であり得る。本開示の特定の化合物又は分子は、その遺伝子型がＣＡＧ又はＣＴＧの５００以上の反復を有する対象の治療に有効であり得る。
また、治療有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む、対象におけるｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１媒介機能の調節方法も提供される。
また、本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容され得る担体と一緒に含む、薬学的組成物も提供される。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、経口投与用に製剤化される。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、静脈内注射及び／又は点滴用に製剤化される。
特定の実施形態では、経口薬学的組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
特定の実施形態では、エクスビボ治療方法が提供される。エクスビボ法は、典型的には、対象から除去された細胞、臓器、及び／又は組織を含む。細胞、臓器、及び／又は組織は、例えば、適切な条件下で薬剤とともにインキュベートされ得る。接触した細胞、臓器、及び／又は組織は、典型的には、ドナーに戻されるか、レシピエントに配置されるか、又は将来の使用のために保管される。したがって、化合物は、典型的には、薬学的に許容され得る担体中に存在する。
特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、治療の６時間以内に標的遺伝子の発現を調節する。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、治療の２４時間以内に、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現を調節する。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、治療の７２時間以内に、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現を調節する。
特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現の２倍の増加を引き起こす。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現の５倍の増加を引き起こす。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現の１０倍の増加を引き起こす。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現の２０倍の増加を引き起こす。
特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現の２０％の減少を引き起こす。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現の５０％の減少を引き起こす。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現の８０％の減少を引き起こす。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現の９０％の減少を引き起こす。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現の９５％の減少を引き起こす。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現の９９％の減少を引き起こす。
特定の実施形態では、薬学的組成物の投与により、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現が健康な個体で観察される発現レベルの２５％以内に低下する。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与により、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現が健康な個体で観察される発現レベルの５０％以内に低下する。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与により、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現が健康な個体で観察される発現レベルの７５％以内に低下する。特定の実施形態では、薬学的組成物の投与により、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ８０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１の発現が健康な個体で観察される発現レベルの９０％以内に低下する。
薬学的組成物及び投与
また、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は分子を投与することを含む、対象におけるｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ａｔｘｎ８、ａｔｘｎ０ｓ、ｔｔｂｋ２、ｔｃｆ４、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、又はａｔｎ１媒介機能の調節方法も提供される。
また、本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容され得る担体と一緒に含む、薬学的組成物も提供される。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、経口投与用に製剤化される。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、静脈内注射又は点滴用に製剤化される。
特定の実施形態では、経口薬学的組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
特定の実施形態では、エクスビボ治療方法が提供される。エクスビボ法は、典型的には、対象から除去された細胞、臓器、又は組織を含む。細胞、臓器、又は組織は、例えば、適切な条件下で薬剤とともにインキュベートされ得る。接触した細胞、臓器、又は組織は、典型的には、ドナーに戻されるか、レシピエントに配置されるか、又は将来の使用のために保管される。したがって、化合物は、典型的には、薬学的に許容され得る担体中に存在する。
略称及び定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は示された意味を有する。
特定のラジカル命名規則が、文脈に応じて、モノラジカル又はジラジカルのいずれかを含むことができることを理解されたい。例えば、置換基が分子の残りの部分との２つの結合点を必要とする場合、置換基はジラジカルであることが理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして識別される置換基には、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－などのジラジカルが含まれる。他のラジカル命名規則は、ラジカルが「アルキレン」、「アルケニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」などのジラジカルであることを明確に示している。
２つのＲ基が、「それらが結合する原子と一緒に」環（例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環）を形成すると言われる場合、それは、原子及び２つのＲ基の集合単位が、列挙された環であることを意味する。そうでなければ、環は、個別にとらえられる場合、各Ｒ基の定義によって制限されない。例えば、以下の部分構造が存在する場合、
Ｒ１及びＲ２は、水素及びアルキルからなる群から選択されるものとして定義されるか、又はＲ１及びＲ２がそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、Ｒ１及びＲ２が水素又はアルキルから選択できることを意味し、あるいはその部分構造が以下の構造を有し、
式中、環Ａは、示される窒素を含むヘテロアリール環である。
同様に、２つの「隣接する」Ｒ基が「それらが結合する原子と一緒に」環を形成すると言われる場合、原子、介在する結合、及び２つのＲ基の集合単位が列挙された環であることを意味する。例えば、以下の部分構造が存在する場合、
Ｒ１及びＲ２は、水素及びアルキルからなる群から選択されるものとして定義されるか、又はＲ１及びＲ２がそれらが結合している原子と一緒にアリール又はカルボシクリルを形成し、これは、Ｒ１及びＲ２が水素又はアルキルから選択できることを意味し、あるいはその部分構造が以下の構造を有し、
式中、Ａは、示される二重結合を含むアリール環又はカルボシクリルである。
置換基がジラジカルとして示される場合（すなわち、分子の残りの部分との２つの結合点を有する場合）、別段の指示がない限り、置換基が任意の方向配置で結合され得ることを理解されたい。したがって、例えば、－ＡＥ－、又は
として示される置換基には、Ａが分子の一番右の結合点に結合する場合だけでなく、Ａが分子の一番左の結合点に結合するように配向された置換基も含まれる。
値の範囲が開示され、「ｎ１…～ｎ２」又は「ｎ１…～ｎ２の間」という表記が使用される場合、ｎ１及びｎ２は数字であり、特に指定されない限り、この表記は、数字自体及びそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、整数又は間の連続的なものであり得、最終値を含み得る。例として、炭素は整数単位であるため、「２～６個の炭素」の範囲は、２個、３個、４個、５個、及び６個の炭素を含むことが意図されている。例としてたとえれば、「１～３μＭ（マイクロモル）」の範囲は、１μＭ、３μＭ、及びその間の全てから任意の有効数字まで（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことを意図する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、それが修正する数値を修飾することを意図し、そのような値を誤差の範囲内で変数として表す。チャート又はデータの表に与えられる平均値への標準偏差などの特定の誤差が列挙されていない場合、「約」という用語は、列挙された値を包含する範囲、及び有意な数値を考慮してその数値に切り上げ又は切り下げることによっても含まれる範囲を意味すると理解されるべきである。
「ポリアミド」という用語は、アミド（すなわち、ＣＯＮＨ）結合によって化学的に結合された結合可能単位のポリマーを指し、任意選択的に、ポリアミドは、それと結合した化学プローブを含む。ポリアミドは、当該技術分野で既知の方法を使用して、カルボン酸（ＣＯＯＨ）とアミン（ＲＲ’ＮＨ）との段階的縮合により合成され得る。代替的には、ポリアミドは、インビトロでの酵素反応を使用するか、又は微生物による発酵を使用することによって形成することもできる。
「結合可能な単位」という用語は、メチルイミダゾール、メチルピロール、及び任意に窒素置換基を含む直鎖並びに分枝鎖の脂肪族官能基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなど）、並びにそれらの化学誘導体を指す。結合可能な単位の脂肪族官能基は、例えば、当技術分野で周知の方法によるポリアミドの合成中のＢ－アラニン又はジメチルアミノプロピルアミンの縮合によって提供することができる。
「リンカー」という用語は、少なくとも１０個の連続する原子の鎖を指す。特定の実施形態では、リンカーは、２０個以下の非水素原子を含む。特定の実施形態では、リンカーは、４０個以下の非水素原子を含む。特定の実施形態では、リンカーは、６０個以下の非水素原子を含む。特定の実施形態では、リンカーは、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される原子を含む。特定の実施形態では、全ての非水素原子は、リンカー内の２つの隣接する原子、又はリンカー内の１個の隣接する原子、及びリンカーの末端のいずれかと化学的に結合する。特定の実施形態では、リンカーは、それが結合している２つの他の基のうちの少なくとも１つとアミド結合を形成する。特定の実施形態では、リンカーは、それが結合している２つの他の基のうちの少なくとも１つとエステル又はエーテル結合を形成する。特定の実施形態では、リンカーは、それが結合している２つの他の基のうちの少なくとも１つとチオエステル又はチオエーテル結合を形成する。特定の実施形態では、リンカーは、それが結合している２つの他の基のうちの少なくとも１つと直接炭素－炭素結合を形成する。特定の実施形態では、リンカーは、それが結合している２つの他の基のうちの少なくとも１つとアミン又はアミド結合を形成する。特定の実施形態では、リンカーは、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）－単位を含む。特定の実施形態では、リンカーは、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２）－単位を含む。特定の実施形態では、リンカーは、ＲＮ＝Ｃ１－４アルキルに対して－（ＣＨ２ＮＲＮＣＨ２）単位を含む。特定の実施形態では、リンカーは、アリーレン、シクロアルキレン、又はヘテロシクロアルキレン部分を含む。
「スペーサー」という用語は、少なくとも５個の連続する原子の鎖を指す。特定の実施形態では、スペーサーは、１０個以下の非水素原子を含む。特定の実施形態では、スペーサーは、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される原子を含む。特定の実施形態では、スペーサーは、それが結合している２つの他の基とアミド結合を形成する。特定の実施形態では、スペーサーは、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）－単位を含む。特定の実施形態では、スペーサーは、ＲＮ＝Ｃ１－４アルキルに対して－（ＣＨ２ＮＲＮＣＨ２）単位を含む。特定の実施形態では、スペーサーは、生理学的ｐＨにおいて少なくとも１つの正電荷を含む。
「カーブ構成要素」という用語は、約４～１０個の連続する原子の鎖を指す。特定の実施形態では、カーブ構成要素は、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される原子を含む。特定の実施形態では、カーブ構成要素は、それが結合している２つの他の基とアミド結合を形成する。特定の実施形態では、カーブ構成要素は、生理学的ｐＨにおいて少なくとも１つの正電荷を含む。
「核酸」及び「ヌクレオチド」という用語は、当該技術分野で周知のリボヌクレオチド及びデオキシリボヌクレオチド、並びにそれらの類似体を指す。
「オリゴヌクレオチド配列」という用語は、定義された配列及び長さ（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のヌクレオチド）を有する複数の核酸を指す。「オリゴヌクレオチド反復配列」という用語は、オリゴヌクレオチド配列の連続する拡張を指す。
「転写」という用語は、当該技術分野で周知であり、ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡ（すなわち、リボ核酸）の合成を指す。「転写を調節する」という用語は、当該技術分野で周知の方法、例えば、転写産物であるｍＲＮＡのアッセイによって測定され得る転写レベルの変化を指す。特定の実施形態では、調節は、転写の増加である。他の実施形態では、調節は、転写の減少である。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、単独又は組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又はカルボニルに結合している原子が炭素である他の任意の部分と結合しているカルボニルを指す。「アセチル」基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分と結合したアルキル基を指す。かかる基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが含まれる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル、及びアロイルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独又は組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、２～２０個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、当該アルケニルは、２～６個の炭素原子を含むであろう。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（－ＣＨ＝ＣＨ－）、（－Ｃ：：Ｃ－）］などの２つ以上の位置で結合した炭素－炭素二重結合系を指す。好適なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２－メチルプロペニル、１，４－ブタジエニルなどが含まれる。特に明記しない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、アルキルエーテルラジカルを指し、アルキルという用語は以下に定義されるとおりである。好適なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、当該アルキルは、１～１０個の炭素原子を含むであろう。更なる実施形態では、当該アルキルは、１～８個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、本明細書で定義されるように任意に置換され得る。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソ－アミル、ヘキシル、オクチル、ノイルなどが含まれる。本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、単独又は組み合わせて、メチレン（－ＣＨ２－）などの、２つ以上の位置で結合した直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分と結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モノ又はジアルキル化されて、例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－エチルメチルアミノなどの基を形成することができる。
本明細書で使用される場合、「アルキリデン」という用語は、単独又は組み合わせて、炭素－炭素二重結合の１個の炭素原子がアルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」という用語は、単独又は組み合わせて、アルキルチオエーテル（Ｒ－Ｓ－）ラジカルを指し、アルキルという用語は上で定義したとおりであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。好適なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、２～２０個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、当該アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。更なる実施形態では、当該アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（－Ｃ：：：Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－）などの２つの位置で結合した炭素－炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、３－メチルブチン－１－イル、ヘキシン－２－イルなどが含まれる。特に明記しない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される場合、「アミド」及び「カルバモイル」という用語は、単独又は組み合わせて、カルボニル基を介して親分子部分と結合した以下に記載のアミノ基、又はその逆を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ－アミド」という用語は、単独又は組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書で定義されるとおりであるか、又は指定された具体的に列挙された「Ｒ」基によって定義されるとおりである。本明細書で使用される場合、「Ｎ－アミド」という用語は、単独又は組み合わせて、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書で定義されるとおりであるか、又は指定された具体的に列挙された「Ｒ」基によって定義されるとおりである。本明細書で使用される場合、「アシルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせて、アミノ基を介して親部分と結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）である。
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、単独で組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、式中、Ｒ及びＲ’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれも、それ自体が、任意に置換され得る。追加的に、Ｒ及びＲ’は合わせてヘテロシクロアルキルを形成し得、これらのいずれも任意に置換され得る。アミドは、カルボン酸をアミンで直接縮合させることによって、又は酸塩化物を使用することによって形成され得る。加えて、カップリング試薬は、ＤＣＣ及びＥＤＣＩなどのカルボジイミド系化合物を含む、当該技術分野で既知である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、単独又は組み合わせて、－ＮＲＲ’を指し、式中、Ｒ及びＲ’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれも、それ自体が、任意に置換され得る。追加的に、Ｒ及びＲ’は合わせてヘテロシクロアルキルを形成し得、これらのいずれも任意に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単独又は組み合わせて、１、２、又は３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、多環式環系が互いに縮合している。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。「アリーレン」という用語は、フェニレン、ナフチレン、アントラセニレン、及びフェナントリレンなどの芳香族基を包含する。
本明細書で使用される場合、「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は、単独又は組み合わせて、アルケニル基を介して親分子部分と結合したアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子部分と結合したアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分と結合したアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は、単独又は組み合わせて、アルキニル基を介して親分子部分と結合したアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は、単独又は組み合わせて、アリール置換アルカンカルボン酸、例えば、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４－フェニルブチリル、（２－ナフチル）アセチル、４－クロロヒドロシンナモイルなどに由来するアシルラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、アリールオキシという用語は、単独又は組み合わせて、オキシを介して親分子部分と結合したアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は、単独又は組み合わせて、ベンゼンに由来する二価ラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンズイミダゾールが含まれる。
本明細書で使用される場合、「カルバメート」という用語は、単独又は組み合わせて、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分と結合され得、本明細書で定義されるように任意に置換され得る、カルバミン酸（－ＮＨＣＯＯ－）のエステルを指す。
本明細書で使用される場合、「Ｏ－カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせて、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせて、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語は、単独の場合にはホルミル［－Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせた場合には－Ｃ（Ｏ）－基である。
本明細書で使用される場合、「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はカルボン酸塩中のような対応する「カルボン酸」アニオンを指す。「Ｏ－カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ－基を指し、式中、Ｒは本明細書で定義されるとおりである。「Ｃ－カルボキシ」基は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、式中、Ｒは本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、単独又は組み合わせて、－ＣＮを指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、又は代替的に、「炭素環」は、単独又は組み合わせて、飽和又は部分的に飽和した単環式、二環式、又は三環式アルキル基を指し、各環状部分は、３～１２個の炭素原子環員を含み、任意選択で、本明細書で定義されるように任意に置換されるベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態では、当該シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含むであろう。かかるシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、アダマンチルなどが含まれる。本明細書で使用される場合、「二環式」及び「三環式」は、縮合環系、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、並びに多環式（多中心）飽和型又は部分的不飽和型の両方を含むことが意図される。後者のタイプの異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、及びビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、単独又は組み合わせて、炭素原子で連結された２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
本明細書で使用される場合、「エーテル」という用語は、単独又は組み合わせて、炭素原子で連結された２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、酸素原子を介して親分子部分と結合したハロアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、上で定義した意味を有するアルキルラジカルを指し、１つ以上の水素はハロゲンで置き換えられる。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキルラジカルが包含される。モノハロアルキルラジカルは、例えば、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２個以上の同じハロ原子、又は異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが含まれる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合したハロアルキル基を指す。例えば、フルオロメチレン（－ＣＦＨ－）、ジフルオロメチレン（－ＣＦ２－）、クロロメチレン（－ＣＨＣｌ－）などが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、指定された数の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子からなる、完全に飽和した、又は１～３度の不飽和を含む、安定した直鎖若しくは分枝鎖、又はそれらの組み合わせを指し、Ｎ原子及びＳ原子は、任意選択で酸化され得、Ｎヘテロ原子は、任意選択で四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。最大２個のヘテロ原子は、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３のように連続していてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせて、３～１５員不飽和ヘテロモノ環、又は縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含む縮合単環式、二環式、又は三環式環系を指す。特定の実施形態では、当該ヘテロアリールは、環員として１～４個のヘテロ原子を含むであろう。更なる実施形態では、当該ヘテロアリールは、環員として１～２個のヘテロ原子を含むであろう。特定の実施形態では、当該ヘテロアリールは、５～７個の原子を含むであろう。この用語はまた、縮合多環式基を包含し、複素環はアリール環と縮合され、ヘテロアリール環は他のヘテロアリール環と縮合され、ヘテロアリール環はヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、又はヘテロアリール環はシクロアルキル環と縮合される。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが含まれる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」、及び互換的に「複素環」という用語は、単独又は組み合わせて、それぞれ、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和（ただし非芳香族）の単環式、二環式、又は三環式複素環基を指し、各当該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択され得る。特定の実施形態では、当該ヘテロシクロアルキルは、環員として１～４個のヘテロ原子を含むであろう。更なる実施形態では、当該ヘテロシクロアルキルは、環員として１～２個のヘテロ原子を含むであろう。特定の実施形態では、当該ヘテロシクロアルキルは、各環に３～８個の環員を含むであろう。更なる実施形態では、当該ヘテロシクロアルキルは、各環に３～７個の環員を含むであろう。なお更なる実施形態では、当該ヘテロシクロアルキルは、各環に５～６個の環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、三級窒素環員のＮ－酸化物、並びに縮合炭素環系及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され、追加的に、両方の用語は、複素環が、本明細書で定義されるアリール基、又は追加の複素環基に縮合される系も含む。複素環基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、アジリジニル、アゼチジニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが含まれる。複素環基は、特に禁止されない限り、任意に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドラジニル」という用語は、単独又は組み合わせて、単結合で結合した２つのアミノ基、すなわち、－Ｎ－Ｎ－を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分と結合されるヒドロキシ基を指す。
本明細書で使用される場合、「イミノ」という用語は、単独又は組み合わせて、＝Ｎ－を指す。
本明細書で使用される場合、「イミノヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ－Ｏ－を指す。
「主鎖内」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物又は分子との基の結合点から始まる炭素原子の最も長い連続する又は隣接する鎖を指す。
「イソシアナト」という用語は、－ＮＣＯ基を指す。
「イソチオシアナト」という用語は、－ＮＣＳ基を指す。
「原子の直鎖」という語句は、独立して、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択される原子の最も長い直鎖を指す。
本明細書で使用される場合、「低級」という用語は、単独又は組み合わせて、特に定義されない限り、１～６個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルキル）ことを意味する。
本明細書で使用される場合、「低級アリール」という用語は、単独又は組み合わせて、フェニル又はナフチルを意味し、これらのいずれも、提供される場合、任意に置換されてもよい。
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせて、１）５又は６個の環員を含み、そのうち１～４個の当該環員がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、又は２）縮合環の各々が、５若しくは６個の環員を含み、それらの間にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む、二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「低級シクロアルキル」は、単独又は組み合わせて、３～６個の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわち、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、３～６個の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、そのうちの１～４個は、Ｎ、Ｏ、及びＳ（すなわち、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）から選択されるヘテロ原子であり得る。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。低級複素環アルキルは、不飽和であり得る。
本明細書で使用される場合、「低級アミノ」という用語は、単独又は組み合わせて、－ＮＲＲ’を指し、式中、Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及び低級アルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「メルカプチル」という用語は、単独又は組み合わせて、ＲＳ－基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、単独又は組み合わせて、－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される場合、「オキシ」又は「オキサ」という用語は、単独又は組み合わせて、－Ｏ－を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、単独又は組み合わせて、＝Ｏを指す。
「ペルハロアルコキシ」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される場合、「パーハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「スルホネート（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）」、「スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）」、及び「スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ）」という用語は、単独又は組み合わせて、スルホン酸が塩形成に使用されるときの、－ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオンを指す。
本明細書で使用される場合、「スルファニル」という用語は、単独又は組み合わせて、－Ｓ－を指す。
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」という用語は、単独又は組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）－を指す。
本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は、単独又は組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）２－を指す。
「Ｎ－スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書で定義されるとおりである。
「Ｓ－スルホンアミド」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で使用される場合、「チア」及び「チオ」という用語は、単独又は組み合わせて、酸素が硫黄で置換された－Ｓ－基又はエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、単独又は組み合わせて、－ＳＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「チオカルボニル」という用語は、単独の場合にはチオホルミル－Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせた場合には－Ｃ（Ｓ）－基である。
「Ｎ－チオカルバミル」という用語は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書で定義されるとおりである。
「Ｏ－チオカルバミル」という用語は、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書で定義されるとおりである。
「「チオシアナト」という用語は、－ＣＮＳ基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ－基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書で定義されるとおりである。
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２－基を指し、Ｘはハロゲンである。
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ－基を指し、Ｘはハロゲンである。
本明細書で使用される場合、「三置換シリル」という用語は、単独又は組み合わせて、置換アミノの定義下で本明細書に列挙される基により、その３つの自由原子価で置換されたシリコーン基を指す。例としては、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが含まれる。
本明細書における任意の定義は、複合構造基を説明するための任意の他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例により、そのような定義の後に続く要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子と結合したアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子と結合したアルコキシ基を表す。
基が「ヌル」であると定義されている場合、当該基が存在しないことを意味する。
「任意に置換される」という用語は、先行する基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。置換される場合、「任意に置換される」基の置換基には、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ以上の置換基が、単独又は組み合わせて含まれ得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、及び低級ウレア。構造的に実現可能な場合、２つの置換基を一緒に連結して、０～３個のヘテロ原子からなる縮合５員、６員、若しくは７員の炭素環式又は複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成してもよい。任意に置換される基は、非置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は完全置換と一置換との間のレベルで置換（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３）であり得る。置換基が置換に関して限定されることなく列挙される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換」として修飾される場合、置換形態は具体的に意図される。追加的に、特定の部分に対する任意の置換基の異なるセットは、必要に応じて定義されてもよく、これらの場合、任意の置換は、多くの場合、「で任意に置換された」というフレーズの直後に定義されたとおりである。
本明細書で使用される場合、置換基は、１つ以上の水素原子が別の原子又は基と交換されている非置換親基に由来する。別途示されない限り、基が「置換される」とみなされる場合、基は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、Ｃ３－Ｃ７－カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３～１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、３～１０員ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アリール（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５～１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、５～１０員ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換される）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（例えば、－ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上の置換基で置換されることを意味する。基が「任意に置換される」と記載される場合は常に、その基は上記の置換基で置換され得る。
Ｒという用語又はＲ’という用語は、特に定義しない限り、単独で、番号指定なしで出現し、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、それらのいずれも任意に置換され得る。かかるＲ及びＲ’基は、本明細書で定義されるように任意に置換され得る。Ｒ基が数の指定を有するか否かにかかわらず、Ｒ、Ｒ’、及びＲｎを含む全てのＲ基、式中、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）、全ての置換基、及び全ての用語は、基からの選択の観点から、他の全てのものから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が、式又は一般構造内で複数回出現する場合、各出現時のその定義は、他の全て出現時の定義とは独立である。当業者は、特定の基が親分子と結合してもよく、又は書かれているようにいずれかの端から要素の鎖内の位置を占めてもよいことを更に認識するであろう。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－などの非対称な基は、炭素又は窒素のいずれかで親部分と結合され得る。
非対称中心は、本明細書に開示される化合物又は分子に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」によって指定される。本開示が、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにｄ－異性体及びｌ－異性体、並びにそれらの混合物を含む全ての立体化学異性体形態を包含することを理解されたい。化合物又は分子の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発材料から、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への変換、続いて分離若しくは再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離、又は当該技術分野で既知の任意の他の適切な方法により、合成的に調製され得る。特定の立体化学の出発化合物又は分子は、市販されているか、又は当該技術分野で既知の技術によって作製及び分解され得る。追加的に、本明細書に開示される化合物又は分子は、幾何異性体として存在し得る。本開示には、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、及びズサンメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体、並びにそれらの適切な混合物が含まれる。追加的に、化合物又は分子は、互変異性体として存在し得、全ての互変異性異性体は、本開示によって提供される。追加的に、本明細書に開示される化合物又は分子は、非溶媒和形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等とみなされる。
「結合」という用語は、２個の原子間の共有結合、又は結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる場合の２つの部分を指す。別段の定めがない限り、結合は、単結合、二重結合、又は三重結合であり得る。分子の図面における２つの原子間の破線は、追加の結合がその位置に存在し得るか、又は存在し得ないことを示す。
本明細書で使用される場合、「疾患」という用語は、概して、「障害」、「症候群」、及び「状態」（医学的状態の場合のように）という用語と同義であることが意図され、互換的に使用され、全てが、正常な機能を損なうヒト及び動物の身体、又はその一部の異常な状態を反映しており、典型的には、特徴的な兆候や症状によって明らかにされ、ヒト又は動物の生活の期間又は質を低下させる。
「併用療法」という用語は、本開示に記載されている治療状態又は障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。かかる投与は、活性成分の固定比率を有する単一のカプセル内、又は活性成分ごとに複数の別個のカプセル内など、実質的に同時の様式でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。加えて、かかる投与はまた、各タイプの治療剤を連続的な様式で使用することも含まれる。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書に記載の状態又は障害の治療において薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
「治療有効」という語句は、疾患若しくは障害の治療において、又は臨床エンドポイントの影響に対して使用される有効成分の量を限定することを意図している。
「治療上許容され得る」という用語は、それらの化合物又は分子（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指し、これらは、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を起こすことなく、患者の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、意図された用途に有効である。
本明細書で使用される場合、患者の「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。治療はまた、本質的に先制的であってもよく、すなわち、疾患の予防を含んでもよい。疾患の予防は、例えば、病原体による感染の予防の場合のように、疾患からの完全な保護を含み得るか、又は疾患の進行の予防を含み得る。例えば、疾患の予防は、任意のレベルで疾患と関連する影響を完全に排除することを意味するのではなく、代わりに、臨床的に有意又は検出可能なレベルまで疾患の症状を予防することを意味し得る。疾患の予防はまた、疾患の後期段階への疾患の進行の予防を意味し得る。
「患者」という用語は、概して、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳動物を含む。患者の例としては、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギなどの家畜、並びにイヌ、ネコ、ウサギ、及びウサギなどのコンパニオン動物が含まれる。好ましくは、患者は、ヒトである。
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物又は分子を指す。本明細書に開示される特定の化合物又は分子は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されているように、プロドラッグとしても存在し得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて化合物を提供する化合物の構造的に修飾された形態である。追加的に、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的又は生化学的方法によって化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバに配置されたときに、化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラッグは、場合によっては、化合物又は親薬物よりも投与しやすい場合があるため、しばしば有用である。これらは、例えば、経口投与によって生体利用可能であり得るが、親薬物は生体利用可能ではない。プロドラッグはまた、医薬組成物中で、親薬物を上回る改善された溶解性を有する場合もある。プロドラッグの加水分解的切断又は酸化的活性化に依存するものなど、多種多様なプロドラッグ誘導体が当該技術分野で既知である。プロドラッグの例としては、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解されて活性物質であるカルボン酸となる化合物である。追加の例としては、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
「接触する」という用語は、化合物（例えば、本開示の転写分子的分子）を所望の標的遺伝子に近接させることを指す。接触することは、標的部分との結合をもたらし得るか、又は標的部分の立体配座変化をもたらし得る。
本明細書に開示される化合物又は分子は、治療的に許容され得る塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩を含む、塩の形態で上記に列挙される化合物又は分子を含む。好適な塩としては、有機酸及び無機酸の両方で形成されたものが含まれる。かかる酸付加塩は、通常、薬学的に許容され得る。しかしながら、薬学的に許容されない塩の塩も、問題の化合物又は分子の調製及び精製に有用であり得る。塩基性付加塩も形成され、薬学的に許容され得る。塩の調製及び選択に関するより完全な討論については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
塩基性付加塩は、化合物又は分子の最終的な単離及び精製中に、カルボキシ基を好適な塩基、例えば、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩と、又はアンモニアと、又は有機一級、二級、若しくは三級アミンと反応させることによって調製することができる。治療上許容され得る塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びに非毒性四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが含まれる。
薬学的分野において既知の他の担体材料及び投与様式も使用され得る。本開示の薬学的組成物は、効果的な製剤及び投与手順などの薬学の周知の技術のいずれかによって調製され得る。好ましい単位用量製剤は、本明細書において以下に列挙するような有効用量、又はその適切な部分の活性成分を含有するものである。
特に上記で言及した成分に加えて、上記の製剤は、問題の製剤の種類を考慮して当該技術分野の従来の他の薬剤を含み得ること、例えば、経口投与に好適なものが香味剤を含み得ることを理解されたい。
単回投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主、及び特定の投与方法によって変化する。
化合物又は分子は、様々な様式で、例えば、経口的に、局所的に、又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療される正確な疾患、及び治療される適応症又は状態の重症度を含む、様々な要因に依存するであろう。加えて、投与経路は、症状及びその重症度に応じて変化し得る。効果的な製剤及び投与手順に関する上記の考慮事項は、当該技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。
組み合わせ及び併用療法
特定の事例では、本明細書に記載の化合物又は分子（又はその薬学的に許容され得る塩）のうちの少なくとも１つを、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物のうちの１つを受けたときに患者が経験する副作用のうちの１つが高血圧である場合、最初の治療剤と組み合わせて抗高血圧薬を投与することが適切であり得る。又は、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、アジュバント自体は、最小限の治療上の利益しか有し得ないが、別の治療剤と組み合わせて、患者への全体的な治療上の利益が増強される）。又は、ほんの一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物のうちの１つを、治療的利益を有する別の治療剤（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つの投与を伴う糖尿病の治療において、患者に別の糖尿病治療薬を提供することによって、治療上の利益の増加がもたらされ得る。いずれの場合でも、治療される疾患、障害、又は状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は、単に２つの治療剤の加算であってもよく、又は患者は、相乗的利益を経験してもよい。
いずれの場合も、複数の治療剤（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である）は、任意の順序で、又は同時に投与されてもよい。同時である場合、複数の治療剤は、単一の統合された形態で、又は複数の形態（単なる例として、単一の丸剤として、又は２つの別個の丸剤として）で提供され得る。治療薬のうちの１つは、複数用量で投与されてもよく、又は両方が複数用量として投与されてもよい。同時でない場合、複数回投与の間のタイミングは、数分から４週間の範囲の任意の期間であってもよい。
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、かかる治療を必要とするヒト又は動物の対象において本明細書に記載される障害を治療するための方法であって、対象における当該障害を軽減又は予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を、当技術分野で公知の当該障害の治療のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて、当該対象に投与することを含む、方法を提供する。関連する態様では、特定の実施形態は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を、障害を治療するための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせた治療組成物を提供する。障害は、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、ａｔｎ、及びＴＣＦ４をコードする遺伝子などの欠損遺伝子の発現と関連付けられ得る。
ヒト治療に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、哺乳動物、げっ歯類などを含む、コンパニオン動物、外来動物、及び家畜の獣医学的治療にも有用であり得る。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、及びネコが含まれる。
化合物の合成
本開示の化合物は、以下に詳述する一般的な合成スキーム及び実験手順に例示される方法を使用して調製することができる。一般的な合成スキーム及び実験手順は例示的なものであり、限定することは意図していない。本開示の化合物を調製するために使用される出発物質は市販されているか、又は当技術分野で即知であるルーチンな方法を使用して調製することができる。
略称のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝水性；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチルスズ；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１′－カルボニルジイミダゾール；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝ジ－イソブチルアルミニウムヒドリド；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ．ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミン；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ－カーボネート樹脂＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチル三級ブチルエーテル；ＭＷ＝マイクロ波照射；ｎ－ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ－ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；分取－ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー；ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＢＳ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ＝ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；ＸＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル。
化合物を調製するための一般的な合成方法
一般に、本開示のポリアミドは、Ｂｏｃ保護された直鎖脂肪族及び複素芳香族アミノ酸、並びにそれらのアルキル化誘導体などの化合物を使用して、固体支持合成方法によって合成され得、これらは、当技術分野で周知のように、アミノ分解によって支持体から切断され、脱保護され（例えば、チオフェノキシドナトリウムで）、逆相ＨＰＬＣによって精製される。ポリアミドの同一性及び純度は、１Ｈ－ＮＭＲ、分析用ＨＰＬＣ、又は質量分析などの当業者が利用できる様々な分析技術のうちのいずれかを使用して検証することができる。
以下のスキームを使用して、本開示を実施することができる：
スキームＡ．ポリアミドの合成
本明細書に開示される化合物は、スキームＡを使用して合成することができる。明瞭さ及び簡潔さのために、スキームは、サブユニット「Ｃ」及び「Ｄ」を含むジアミドの合成を示し、これらの両方は、アミノ及びカルボキシ部分を有する不特定の５員環として表される。サブユニット「Ｄ」のアミノ基は、Ｂｏｃ又はＣＢｚカルバメートなどの保護基「ＰＧ」で保護され、１０１が得られる。次いで、遊離）カルボン酸を、ＥＤＣなどのカップリング試薬を使用して固体支持体と反応させて、支持された化合物１０３が得られる。酸性条件下でのＰＧの除去により、遊離アミン１０４が得られ、窒素保護カルボン酸１０５と結合して、アミド１０６が得られる。酸性条件下でのＰＧの除去により、遊離アミン１０７が得られる。この例では、遊離アミンを酢酸無水物と反応させて、アセトアミドを形成する（図示せず。次いで、分子が塩基性条件下で固体支持体から切断されて、カルボン酸１０８が得られる。リンカーＬ及びリクルート部位Ｘの結合ための方法を以下に開示する。
当業者は、上記のスキームの多くのバリエーションが、広範囲の化合物を提供するために利用可能であることを理解するであろう：
１）配列１０４－１０６－１０７は、より長いポリアミン配列を形成するために、所望の頻度で繰り返すことができる。
２）様々なアミノ複素環カルボン酸を使用して、異なるサブユニットを形成することができる。表４は、制限することを意図するものではないが、本開示の化合物の合成のために企図されるいくつかの複素環アミノ酸を提供する。カルバメート保護基ＰＧは、当該技術分野で十分に確立されている技術を使用して組み込むことができる。
３）ヒドロキシ含有複素環式アミノ酸は、それらのＴＢＳエーテルとしてスキームＢに組み込まれ得る。限定することを意図するものではないが、スキームＢは、本開示における分子の合成のために企図されるＴＢＳで保護された複素環式アミノ酸の合成を提供する。
スキームＢ．ＴＢＳ保護された複素環式アミノ酸の合成
４）脂肪族アミノ酸は、ＤＮＡヌクレオチドの認識のためのスペーサー単位「Ｗ」及びサブユニットの形成のために上記の合成に使用され得る。表５は、限定することを意図するものではないが、本開示における分子の合成のために企図されるいくつかの脂肪族アミノ酸を提供する。
スキームＣ．ポリアミド／リクルート因子／リンカーコンジュゲートの合成。
リンカーＬ及びリクルート部位Ｘの結合は、リンカーＬにトリエチレングリコール部位を使用するスキームＩＩＩに開示される方法で達成することができる。トリエチレングリコール３０１のモノＴＢＳエーテルは、光延条件下でブロモ化合物３０２に変換される。リクルート部位Ｘは、ヒドロキシル部位による臭素の置換によって結合され、エーテル３０３が得られる。次いで、ＴＢＳ基をフッ化物で処理することによって除去して、ポリアミド部分とのカップリングに好適であり得るアルコール３０４が得られる。プロピレングリコール又はポリアミンリンカーを含むが、これらに限定されない代替リンカーＬ、又はアミン及びチオールの使用を含むが、これらに限定されないリクルート部分Ｘの代替結合点を包含するための他の方法は、当業者には明らかであろう。
スキームＤ．ポリアミド／リクルート因子／リンカーコンジュゲートの合成。
Ｘ－Ｌ－Ｙ分子の合成は、スキームＤに示される方法で完了することができる。カルボン酸１０８は、酸塩化物４０１に変換される。塩基性条件下での３０１のアルコール官能性との反応により、結合生成物４０２が得られる。カルボジイミド試薬の使用を含むがこれに限定されない、カップリング手順を実施するための他の方法は当業者には明らかであろう。例えば、アミドカップリング試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドを、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの試薬と組み合わせて使用することができるが、これらに限定されない。他の試薬は、実際のカップリング反応に応じて、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）も多くの場合に使用される。
タンパク質結合分子をオリゴマー骨格と結合する
一般に、オリゴマー骨格は、オリゴマーをタンパク質結合部分内の結合位置に連結するために実行できる、化学反応の種類に適合するように官能化される。反応の種類としては、アミドカップリング反応、エーテル形成反応（Ｏ－アルキル化反応）、アミン形成反応（Ｎ－アルキル化反応）、及び場合によっては炭素－炭素カップリング反応が好適であるが、これらに限定されない。オリゴマー及びタンパク質結合因子を連結するために使用される一般的な反応を以下に示す。表２に示される化合物及び構造は、化合物と制御タンパク質との間の水素結合に干渉しないが、化学的に実行可能な任意の位置で、本明細書に記載のオリゴマー骨格と結合することができる。
スキームＥ．アミドカップリング。
オリゴマー又はタンパク質結合因子のいずれかをカルボン酸で官能化し、他のカップリング対応物をアミノ基で官能化して、部分をアミドカップリング試薬によってコンジュゲートすることができる。アミドカップリング試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドを、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの試薬と組み合わせて使用することができるが、これらに限定されない。他の試薬は、実際のカップリング反応に応じて、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）も多くの場合に使用される。
一態様では、本開示の分子は、細胞透過性リガンド部分を含む。細胞透過性リガンド部分は、細胞膜を通過する化合物の輸送を促進する役割を果たす。特定の実施形態では、細胞透過性リガンド部分は、ポリペプチドである。いくつかのペプチド配列は、ポリＲなどのポリカチオン配列、（ＲＸＲ）ｎ（Ｘ＝６－アミノヘキサン酸）及び（ＲＸＲＲＢＲ）ｎ（Ｂ＝ベータアラニン）などのスペーサーを散在させたアルギニンが豊富な配列、ペネトラチンペプチド由来の配列、並びにＰＮＡ／ＰＭＯ内在化ペプチド（Ｐｉｐ）由来の配列を含む、細胞への通過を容易にすることができる。Ｐｉｐ５シリーズは、配列ＩＬＦＱＹを特徴とする。
特定の実施形態では、細胞透過性ポリペプチドは、Ｎ末端カチオン性配列Ｈ２Ｎ－（Ｒ）ｎ－ＣＯ－を含み、包括的にｎ＝５～１０である。特定の実施形態では、Ｎ末端カチオン配列は、独立して、β－アラニン及び６－アミノヘキサン酸から選択されるアミノ酸残基に対するＲの１、２、又は３個の置換を含む。
特定の実施形態では、細胞透過性ポリペプチドは、ＩＬＦＱＹ配列を含む。特定の実施形態では、細胞透過性ポリペプチドは、ＱＦＬＹ配列を含む。特定の実施形態では、細胞透過性ポリペプチドは、ＱＦＬ配列を含む。
特定の実施形態では、細胞透過性ポリペプチドは、Ｃ末端カチオン配列－ＨＮ－（Ｒ）ｎ－ＣＯＯＨを含み、包括的にｎ＝５～１０である。特定の実施形態では、Ｃ末端カチオン配列は、独立して、ベータ－アラニン及び６－アミノヘキサン酸から選択されるアミノ酸残基に対するＲの１、２、又は３個の置換を含む。特定の実施形態では、Ｃ末端カチオン性配列は、ひとつおきの位置で、独立して、ベータ－アラニン及び６－アミノヘキサン酸から選択されるアミノ酸残基で置換される。特定の実施形態では、Ｃ末端カチオン配列は、－ＨＮ－ＲＸＲＢＲＸＲＢ－ＣＯＯＨである。
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明する目的で示されるものであり、いかなる形でも本発明を限定することを意図するものではない。本実施例は、本明細書に記載の方法とともに、現在、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的であり、本発明の範囲を限定するものではない。特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨の範囲内に含まれる変更及び他の使用は、当業者であれば想到するであろう。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されているが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは、当業者には明白であろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換がここで当業者に想起されるであろう。本明細書に記載される実施形態に対する様々な代替案が用いられ得ることは理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内の方法及び構造が、それらによって包含されることが意図される。
以下の実施例は、開示された実施形態を説明することを目的とするものであり、限定するものではない。
スキームＡは、ポリアミドを調製し、ポリアミドをオリゴマー骨格と結合させ、次いでリガンドをオリゴマー骨格のもう一方の末端と結合させるためのステップを説明する。以下の表３に列挙されるような転写モジュレータ分子は、合成を使用して調製することができる。
代表的なリガンドの合成
実施例１．Ｎ－（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）－４－［（２Ｅ）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エンアミド］ベンズアミド（ＩＮＴ－１０）の合成
ステップ：メチル（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エノエートの合成
三口２５０ｍＬフラスコを－１５～－２５℃に冷却した。添加漏斗にＴＨＦ（２５．００ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（５．００ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を負荷した。第２の添加漏斗にメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（１３．７９ｍＬ、２．５０当量）を負荷した。ポット温度を－３０℃に保ちながら、両溶液を３０分かけて同時に滴下した。混合物を室温に温め、３．０時間保持した。次いで、反応混合物を－６０～－６５℃に冷却した。ＴＥＡ（１４．１３ｇ、１３９．６６ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２４．３８ｇ、１１１．７３ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を１．０時間かけて滴下して加えた。混合物を２．０時間保持し、それを室温まで温める。ＴＬＣ（９：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により反応が完了していることを確認する。沈殿物を濾去し、混合物を濃縮して油を得た。油をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解し、水（２５ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、及び水（２×２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（１０ｇ）で１０分間乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮した。メチル（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エノエート（６．００ｇ、９２．７５％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ４に対する質量計算値：２２９．１３、実測値：２４７．１５［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ステップ２：（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エン酸の合成
ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０．００ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エノエート（６．００ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（５．８７ｇ、１０４．６２ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を、室温で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エン酸（４．５０ｇ、７９．８９％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４に対する質量計算値：２１５．１２、実測値：２３８．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：メチル４－［（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エンアミド］ベンゾエートの合成
ＤＭＦ（６０．００ｍＬ）中の（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブト－２－エン酸（４．５０ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９．５４ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（８．１１ｇ、６２．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びメチル４－アミノベンゾエート（３．１６ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で３．０時間撹拌した。反応物を０℃の水／氷（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して、メチル４－［（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エンアミド］ベンゾエート（２．００ｇ、２７．４６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値：３４８．１７、実測値：３７１．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：４－［（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エナミド］安息香酸の合成
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中のメチル４－［（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エンアミド］ベンゾエート（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６１．３４ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、残留物を水（４ｍＬ）に溶解した。混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に中和した。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。４－［（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エンアミド］安息香酸（６７０．００ｍｇ、６３．８７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値：３３４．１５、実測値：３３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの合成
メチルマグネシウムブロミド（２－メチルテトラヒドロフラン中３．２Ｍ、９．８４ｍＬ、８５．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中のインドール（１０．００ｇ、１１７．１５ｍｍｏｌ、２．７５当量）の溶液に０℃で１０分間かけて滴下して加えた。溶液を０～２℃で３０分間撹拌した。２，４，５－トリクロロピリミジン（７．８３ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下して加えた。氷浴から取り出し、溶液を周囲温度で１．０時間撹拌した。温度を６０℃に上昇させ、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、酢酸（４．９４ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下して加えた。水（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（１６ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２０分間撹拌し、二相溶液を得た。層を分配し、ヘプタン（８０ｍＬ）を有機溶液に加えて、固体の結晶化をもたらした。固体を濾過により収集し、ヘプタン（１６ｍＬ）で洗浄して、真空オーブンで乾燥させて、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールを黄色の固体として得た（５．１０ｇ、２１．４５％収集）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３に対する質量計算値：２６３．００、実測値：２６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５．１０ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｐ－トルエンスルホン酸（６．６５ｇ、３８．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び３－ニトロアニリン（２．６７ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で２４．０時間撹拌した。反応混合物を蒸発して乾燥させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で粉砕し、濾過して、ＤＣＭで洗浄し、５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンを淡黄の色固体として得た（４．９０ｇ、９６．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２に対する質量計算値：３６５．０７、実測値：３６６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：Ｎ１－［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］ベンゼン－１，３－ジアミンの合成
４０．００ｍＬのＴＨＦ及び４０．００ｍＬのＨ２Ｏ中の５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（４．９０ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｆｅ（１１．２２ｇ、２００．９４ｍｍｏｌ、１５．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１７．９１ｇ、３３４．９０ｍｍｏｌ、２５．００当量）を２５０ｍＬ丸底フラスコ中で窒素雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で１７．０時間撹拌し、次いで反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、４．４０ｇの粗製のＮ１－［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］ベンゼン－１，３－ジアミンを淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ５に対する質量計算値：３３５．０９、実測値：３３６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｅ）－３－（［４－［（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル）プロパ－２－エン－１－イル］－Ｎ－メチルカルバメートの合成
ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の４－［（２Ｅ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタ－２－エンアミド］安息香酸（２６２．８８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３２６．１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２７７．１１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ１－［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］ベンゼン－１，３－ジアミン（２４０．００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で１７．０時間撹拌した。反応物を０℃の水／氷（２０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｅ）－３－（［４－［（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル）プロパ－２－エン－１－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（５００．００ｍｇ、８５．８２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ４に対する質量計算値：６５１．２４、実測値：６５２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：Ｎ－（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）－４－［（２Ｅ）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エナミド］ベンズアミドの合成
ＤＣＭ（１６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｅ）－３－（［４－［（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル）プロパ－２－エン－１－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（５００．００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で１．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、１５分間で３０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせて濃縮した。Ｎ－（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）－４－［（２Ｅ）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エナミド］ベンズアミド（３３０．００ｍｇ、７２．４８％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２に対する質量計算値：５５１．１８、実測値：５５２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２．Ｎ－［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］－４－［（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エンアミド］ベンズアミド（ＩＮＴ－１１－Ｂｒ）の合成
ステップ１：（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エノイルクロリドの合成
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－トランス－クロトン酸（１．５０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（６．９２ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ、６．００当量）及びＤＭＦ（０．５０ｍＬ）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を、室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エノイルクロリド（１．５０ｇ、８９．９４％収率）を、黄色の油として得た。
ステップ２：１－（ベンゼンスルホニル）－３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）インドールの合成
アセトニトリル（２０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中の１（ベンゼンスルホニル）インドリルボロン酸（２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，４，５－トリクロロピリミジン（１．２２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１．４１ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。Ｎ２を３回交換した。反応混合物を窒素雰囲気下、８５℃で２．０時間撹拌した。次いで、それを濾過し、濾過ケーキを水（３×５ｍＬ）、ｎ－ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、１－（ベンゼンスルホニル）－３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）インドール（２．６０ｇ、８７．１５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対する質量計算値：４０２．９９、実測値：４０３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロ－Ｎ－（３－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンの合成
ペンタン－２－オール（５０．００ｍＬ）中の１－（ベンゼンスルホニル）－３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）インドール（２．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－ニトロアニリン（６８３．３４ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１．７０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を１２０℃で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロ－Ｎ－（３－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（２．２０ｇ、５８．１６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに対する質量計算値：５０５．０６、実測値：５０６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ１－［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］ベンゼン－１，３－ジアミンの合成
ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中の４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロ－Ｎ－（３－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（２．２０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｆｅ（２．４３ｇ、４３．５１ｍｍｏｌ、１０．０１当量）及びＮＨ４Ｃｌ（３．４９ｇ、６５．２３ｍｍｏｌ、１５．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を８０℃で１７．０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。粗Ｎ１－［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］ベンゼン－１，３－ジアミン（２．００ｇ、７８．４８％収率）を赤色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓに対する質量計算値：４７５．０９、実測値：４７６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－［［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．４０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１．６３ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ１－［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］ベンゼン－１，３－ジアミン（２．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を、室温で１７．０時間撹拌した。反応物を０℃の水／氷（７５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：２）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－［［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルバメート（２．００ｇ、６１．１６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３６Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ５Ｓに対する質量計算値：６９４．１８、実測値：６９５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：４－アミノ－Ｎ－［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］ベンズアミドの合成
１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－［［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルバメート（２．００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。４－アミノ－Ｎ－［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］ベンズアミド（２．００ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓに対する質量計算値：５９４．１２、実測値：５９５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：Ｎ－［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］－４－［（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エンアミド］ベンズアミドの合成
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］ベンズアミド（１．９０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エノイルクロリド（０．５９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を、室温で１．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：４）で溶出して、Ｎ－［３－［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］－４－［（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エンアミド］ベンズアミド（１．６０ｇ、６４．２１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ２６ＢｒＣｌＮ６Ｏ４Ｓに対する質量計算値：７４０．０６、７４２．０６、実測値：７４１．００、７４３．００［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
実施例３．（２Ｅ）－Ｎ－［４－［（３Ｒ）－３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エンアミド（ＩＮＴ－１２）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（５０．００ｍＬ）中の１－（ベンゼンスルホニル）－３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）インドール（４．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（３．２１ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ、１．６２当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１．９１ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、１５．００当量）を加えた。反応混合物を１４０℃で１７．０時間撹拌した。反応を０℃の水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、６６．６３％収率）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに対する質量計算値：５６７．１７、実測値：５６８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２５．００ｍＬ）中のＫＯＨ（１．５８ｇ、２８．１６ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で４．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、６３．５３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２に対する質量計算値：４２７．１８、実測値：４２８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピリミジン－２－アミンの合成
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（気体）（４Ｍ、１５．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピリミジン－２－アミン（５００．００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５に対する質量計算値：３２７．１３、実測値：３２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｅ）－３－（［４－［（３Ｒ）－３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］カルバモイル）プロパ－２－エン－１－イル］－Ｎ－メチルカルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｅ）－３－（［４－［（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル）プロパ－２－エン－１－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（ＩＮＴ－１０．８）と同じであった。５００．００ｍｇの５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピリミジン－２－アミンを使用して、９００．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（６９．１４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ４に対する質量計算値：６４３．２７、実測値：６４４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（２Ｅ）－Ｎ－［４－［（３Ｒ）－３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エンアミドの合成
手順は、Ｎ－（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）－４－［（２Ｅ）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エンアミド］ベンズアミド（ＩＮＴ－１０）と同じであった。９００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｅ）－３－（［４－［（３Ｒ）－３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］カルバモイル）プロパ－２－エン－１－イル］－Ｎ－メチルカルバメートを使用して、４５０．００ｍｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（５９．２０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２に対する質量計算値：５４３．２１、実測値：５４４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４．（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸（ＩＮＴ－１４）の合成
ステップ１：メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエートの合成
１０００ｍｌのフラスコに、４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（１０．００ｇ、５６．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（２５０．００ｍＬ）を加え、溶液を０℃で１０分間撹拌し、メチル Ｌ－フェニルアラニネート（１２．０７ｇ、６７．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＢＴＵ（２３．４２ｇ、７２．９４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＥＡ（１８．１３ｇ、１４０．２７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加え、反応物を０℃で１．０時間撹拌した。反応物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（２０．００ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３に対する質量計算値：３３９．１８、実測値：３４０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパン酸の合成
１０００ｍｌのフラスコに、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（１９．００ｇ、５５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１６０．００ｍＬ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２Ｍ、８３．９６ｍＬ、１６７．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＨＦ（８０．００ｍＬ）を加え、反応物を室温で１．０時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝５に調整した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパン酸（１９．００ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３に対する質量計算値：３２５．１７、実測値：３２６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ１４．１）と同じであったが、反応温度は室温であった。１０．００ｇの（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパン酸を使用して、１３．００ｇの粗製のメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパノエートをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値：４２４．２４、実測値：４２５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパン酸の合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ－１４．２）と同じであった。１３．００ｇのメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパノエートを使用して、１２．００ｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパン酸を、オフホワイト色の固体として得た（９５．６８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値：３９６．２０、実測値：３９７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１）と同じであったが、反応温度は室温であった。１０．００ｇの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸を使用して、１２．００ｇの粗製の所望の生成物を、白色の固体として得た（９４．９９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ８に対する質量計算値：５６９．２７、実測値：５９２．４５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ６：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中の１，４－ジオキサン（５０．００ｍＬ、４Ｍ）中のメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（１３．００ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びＨＣｌ（気体）を、室温で１．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（１２．００ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ６に対する質量計算値：４６９．２２、実測値：４７０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１）と同じであったが、反応温度は室温であり、反応時間は２．０時間であった。９．００ｇのメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、８．５０ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た（６４．９９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３６Ｈ５０Ｎ４Ｏ９に対する質量計算値：６８２．３６、実測値：６８３．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．６）と同じであった。８．５０ｇのメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、８．４０ｇの粗製の所望の生成物を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ７に対する質量計算値：５８２．３１、実測値：５８３．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１）と同じであったが、反応温度は室温であった。次いで、得られた固体を、ＰＲＥＰ＿ＡＣＨＩＲＡＬ＿ＳＦＣ、カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｂａｓｉｃ、３＊１５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ；流速：７５ｍＬ／分；勾配：均一濃度３０％ Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：４．８２；試料溶媒：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣにより精製した。８．００ｇのメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、４．８０ｇの所望の生成物を、黄色の固体として得た（４０．２３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５４Ｈ６８Ｎ６Ｏ１０に対する質量計算値：９６０．５０、実測値：９６１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（２．６０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジエチルアミン（２．００ｍＬ）の溶液を、室温で２０分間撹拌した。得られた溶液を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、３０分間で５％～３８％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせて、蒸発させ、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（２．００ｇ、８５．０５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３９Ｈ５８Ｎ６Ｏ８に対する質量計算値：７３８．４３、実測値：７３９．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（１．８０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトアルデヒド（４２８．００ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ、３．９９当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４５９．００ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温で３．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（１．７５ｇ、９０．５０％収率）を黄色の油として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ６６Ｎ６Ｏ８に対する質量計算値：７９４．４９４２、実測値：７９５．５１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１２：（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸の合成
手順は、（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパン酸（ＩＮＴ－１４．２）と同じであったが、溶媒は、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏであり、反応温度は３０℃であり、反応時間は２．０時間であった。１．６０ｇのメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、１．７０ｇの粗製の所望の生成物を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４２Ｈ６４Ｎ６Ｏ８に対する質量計算値：７８０．４８、実測値：７８１．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５．４－（［２，５－ビス［４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］アミノ）安息香酸（ＩＮＴ－１８）の合成
ステップ１：１－［３－ブロモ－４－［４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル］ベンゾイル］－４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジンの合成
ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の２－ブロモベンゼン－１，４－ジカルボン酸（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＢＴＵ（３．１２ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びトリエチルアミン（１．２３ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。次いで、４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン（１．２６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥＡ抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせて、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１でシリカゲルカラムにより精製した。１．００ｇの所望の生成物を、褐色の固体として得た（４６．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３７ＢｒＮ４Ｏ２に対する質量計算値：５１６．２１、実測値：５１７．０５、５１９．０５［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［２，５－ビス［４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］アミノ）ベンゾエートの合成：
Ｔｏｌ（２５．００ｍＬ）中の１－［３－ブロモ－４－［４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル］ベンゾイル］－４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン（１．００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノベンゾエート（３７３．４１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４３３．６６ｍｇ、３．８６５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１８４．２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２００．０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。Ｎ２を３回交換した。混合物を１２０℃で１２．０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：５でシリカゲルカラムにより精製した。９５０．００ｍｇの所望の生成物を、褐色の固体として得た（５８．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３７Ｈ５１Ｎ５Ｏ４に対する質量計算値：６２９．３９、実測値：６３０．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（［２，５－ビス［４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］
アミノ）安息香酸の合成
１００ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［２，５－ビス［４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］アミノ）ベンゾエート（９５０．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びジオキサン溶液（２０．００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で２．０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、８５０ｍｇの所望の生成物を、淡褐色の固体として得た（９０．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４に対する質量計算値：５７３．３３、実測値：５７４．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６．ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－（［［４－ヒドロキシ－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］アミノ）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－２２－Ｂｏｃ）の合成
ステップ１：４－メトキシ－２－（ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルの合成
ＤＭＦ（８０．００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メトキシベンゾニトリル（４．５０ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ピラゾール（７．２２ｇ、１０６．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．８３ｇ、４２．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｕＢｒ（６．０９ｇ、４２．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し、ＰＡ／ＥＡ（３：１）で溶出して、４－メトキシ－２－（ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１．７０ｇ、３９．４４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏに対する質量計算値：１９９．０７、実測値：２００．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－ヒドロキシ－２－（ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルの合成
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の４－メトキシ－２－（ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１．３０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（３２．７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２０．００当量）を－７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応物を０℃の水／氷（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。４－ヒドロキシ－２－（ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１．２０ｇ、８４．７２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏに対する質量計算値：１８５．０６、実測値：１８６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルの合成
ＣＨ３ＣＮ（２０．００ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２－（ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１．１０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢｎＢｒ（１．５２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＫ２ＣＯ３（２．４６ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を６０℃で３．０時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出して、４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１．２０ｇ、７３．０７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏに対する質量計算値：２７５．１１、実測値：２７６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１．２０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（３７３．４３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮＨ３．Ｈ２Ｏ（７６．３８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を室温で少量ずつ加えた。次いで、Ｈ２を３回交換した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３．０時間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。１－［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メタンアミン（１．２０ｇ、８６．６９％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏに対する質量計算値：２７９．１４、実測値：２８０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：８－イソプロピル－２－スルファニリデン－１Ｈ，３Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－オンの合成
ＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中の４－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２．５０ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中のエチルＮ－カルボチオイルカルバメート（２．６２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を、室温で３．０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
残留物をＣＨ３ＣＮ（４５．００ｍＬ）に溶解した。上記混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８．２８ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を８０℃で更に３．０時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ３～５に酸性化した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に懸濁した。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。８－イソプロピル－２－スルファニリデン－１Ｈ，３Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－オン（３．００ｇ、６６．６４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８Ｈ１０Ｎ４ＯＳに対する質量計算値：２１０．０６、実測値：２１１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：８－イソプロピル－２－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－オンの合成
Ｈ２Ｏ（１２．００ｍＬ）中のＥｔＯＨ（３５．００ｍＬ）及び２Ｍ ＮａＯＨ中の８－イソプロピル－２－スルファニリデン－１Ｈ，３Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－オン（２．５０ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（１．８６ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を、室温で３．０時間撹拌した。混合物を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ３～５に酸性化した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に懸濁した。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。８－イソプロピル－２－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－オン（１．１０ｇ、４１．２５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ９Ｈ１２Ｎ４ＯＳに対する質量計算値：２２４．０７、実測値：２２５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：４－クロロ－８－イソプロピル－２－（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジンの合成
ＰＯＣｌ３（１０．００ｍＬ）中の８－イソプロピル－２－（メチルスルファニル）－１Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－オン（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（２．００ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、３．０１当量）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を９０℃で３．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。４－クロロ－８－イソプロピル－２－（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン（１．１７ｇ、粗製）を赤色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ４Ｓに対する質量計算値：２４２．０４、実測値：２４３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：Ｎ－［［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］－８－イソプロピル－２－（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン
ＣＨ３ＣＮ（１５．００ｍＬ）中の４－クロロ－８－イソプロピル－２－（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１－［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メタンアミン（１．１５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（２．６６ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を５０℃で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出して、Ｎ－［［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］－８－イソプロピル－２－（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン（１．１０ｇ、５３．４４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７ＯＳに対する質量計算値：４８５．２０、実測値：４８６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：Ｎ－［［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］－８－イソプロピル－２－メタンスルホニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミンの合成
ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中のＮ－［［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］－８－イソプロピル－２－（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン（１．００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．０７ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３．０１当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温で３．０時間撹拌した。得られた混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×１０ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：２）で溶出して、Ｎ－［［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］－８－イソプロピル－２－メタンスルホニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン（１．００ｇ、５８．０５％収率）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓに対する質量計算値：５１７．１９、実測値：５４０．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－（［［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］アミノ）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、３．０１当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５．８０ｍＬ）中の１Ｍ ＫＨＭＤＳを室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。上記混合物に、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のＮ－［［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］－８－イソプロピル－２－メタンスルホニルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン（１．００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を７０℃で更に２．０時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）及びブライン（３×３０ＭＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－（［［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］アミノ）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（９００．００ｍｇ、７２．９３％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４２Ｎ８Ｏ４に対する質量計算値：６３８．３３、実測値：６３９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－（［［４－ヒドロキシ－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］アミノ）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－（［［４－（ベンジルオキシ）－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］アミノ）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（９００．００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４９．９４ｍｇ）を室温で少量ずつ加えた。次いで、Ｈ２を３回交換した。得られた混合物を、室温で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－（［［４－ヒドロキシ－２－（ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル］アミノ）－８－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－２－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（７２０．００ｍｇ、９１．９０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ４に対する質量計算値：５４８．２９、実測値：５４９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７．２－［（［３－エチル－５－［（２Ｓ）－２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピペリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アミノ）メチル］－３－（オキサン－２－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－オール（ＩＮＴ－２３－ＴＨＰ）の合成
ステップ１：４－（ベンジルオキシ）－２－ニトロアニリンの合成
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の４－アミノ－３－ニトロフェノール（４．００ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（７．００ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（３．２０ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で１０分間かけて加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の臭化ベンジル（４．８８ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で２．０時間撹拌した。次いで、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌを滴下して加え、反応をクエンチした。生成物を濾過し、濾液が無色になるまで水で洗浄した。濾過ケーキを、真空下で乾燥させた。６．２９ｇの所望の生成物を、赤色の固体として得た（９９．３３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値：２４４．０８、実測値：２４５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－（ベンジルオキシ）－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メチル］カルバメートの合成
密封管に、４－（ベンジルオキシ）－２－ニトロアニリン（２．８０ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－オキソエチル）カルバメート（２．１９ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５．９９ｇ、３４．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）、及びＤＭＳＯ（４０．００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１７．０時間撹拌した。次いで、混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製した。１．７１ｇの所望の生成物を暗黄色の固体として得た。（３８．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値：３５３．１７、実測値：３５４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－［５－（ベンジルオキシ）－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メタンアミントリフルオロ酢酸塩の合成
ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－（ベンジルオキシ）－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メチル］カルバメート（１．７１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２．０時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を次のステップに直接使用した。１．７１ｇの粗生成物をＴＦＡ塩として得て、それは暗黄色の固体であった。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏに対する質量計算値：２５３．１２、実測値：２５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－［［５－（ベンジルオキシ）－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メチル］－５－クロロ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン
マイクロ波管に、１－［５－（ベンジルオキシ）－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メタンアミントリフルオロ酢酸塩（１．７１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、５，７－ジクロロ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．０１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｉ－ＰｒＯＨ（２０．００ｍＬ）、及びＣＨ３ＣＮ（５．００ｍＬ）を加えた。最後にＤＩＥＡ（３．０１ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。溶液をマイクロ波条件下で１００℃に加熱し、２．０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１００％ＥＡでシリカゲルカラムにより精製した。２．００ｇの所望の生成物を、暗黄色の固体として得た（８９．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏに対する質量計算値：４３２．１５、実測値：４３３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－［（２Ｓ）－１－［７－（［［５－（ベンジルオキシ）－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メチル］アミノ）－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペリジン－２－イル］エタノールの合成
マイクロ波管に、Ｎ－［［５－（ベンジルオキシ）－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メチル］－５－クロロ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（２．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］エタノール（１．７９ｍｏｌ、１３．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮＭＰ（２８．００ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（２９８５．４５ｍｇ、２３．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、２３０℃で１４．０時間撹拌した。次いで、混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２：１でシリカゲルカラムにより精製した。１．０１ｇの所望の生成物を暗黄色の固体として得た（３７．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ２に対する質量計算値：５２５．２９、実測値：５２６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ－［［６－（ベンジルオキシ）－１－（オキサン－２－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メチル］－３－エチル－５－［（２Ｓ）－２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピペリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミンの合成
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の２－［（２Ｓ）－１－［７－（［［５－（ベンジルオキシ）－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メチル］アミノ）－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペリジン－２－イル］エタノール（１．０１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＨＰ（３．２２ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ、２０．００当量）及びｐ－ＴｓＯＨ（６６．０４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、７５℃で３６．０時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を、Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ、１００分間で２０％～９０％を形成する条件下で逆相カラムにより精製した。６００．００ｍｇの所望の生成物を、淡褐色の固体として得た（４２．３９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４０Ｈ５１Ｎ７Ｏ４に対する質量計算値：６９３．４０、実測値：６９４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：２－［（［３－エチル－５－［（２Ｓ）－２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピペリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アミノ）メチル］－３－（オキサン－２－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－オールの合成
ＥＡ（３．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中のＮ－［［６－（ベンジルオキシ）－１－（オキサン－２－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］メチル］－３－エチル－５－［（２Ｓ）－２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピペリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（５００．００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２－［（［３－エチル－５－［（２Ｓ）－２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピペリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］アミノ）メチル］－３－（オキサン－２－イル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－オール（４００．００ｍｇ、９１．９４％収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ４５Ｎ７Ｏ４に対する質量計算値：６０３．３５、実測値：６０４．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８．（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸（ＩＮＴ－０２４－ＯＨ）の合成
ステップ１：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１）と同じであった。１０．００ｇの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸を使用して、１３．００ｇのベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを、白色の固体として得た（９４．３３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ８に対する質量計算値：６４５．３１、実測値：６４６．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．６）と同じであった。９．００ｇのベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、７．６０ｇの粗製の所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ６に対する質量計算値：５４５．２５、実測値：５４６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１）と同じであった。７．６０ｇのベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、１０．０４ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（９４．９８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４２Ｈ５４Ｎ４Ｏ９に対する質量計算値：７５８．３８、実測値：７５９．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．６）と同じであった。４．３２ｇのベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、３．７５ｇの粗製の所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４６Ｎ４Ｏ７に対する質量計算値：６５８．３４、実測値：６５９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
ＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパン酸（４．３２ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（５．２５ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（４．２２ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（７．９０ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温で３．０時間撹拌した。反応物を氷水（４５０ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。次いで、沈殿した固体を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分間で３５％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせて濃縮した。ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（３．２０ｇ、２８．３１％収率）を白色の固体として得た。次いで、１．５０ｇのそれを以下の条件下で、Ａｃｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｂａｓｉｃ、３＊１５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ；流速：７５ｍＬ／分；勾配：均一濃度３７％ Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：２．９５；ＲＴ２（分）：４．０５；試料溶媒：ＤＣＭ－－ＨＰＬＣ；注入量：１ｍＬ；実行数：３０。画分を合わせて濃縮し、７００．００ｍｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６０Ｈ７２Ｎ６Ｏ１０に対する質量計算値：１０３６．５３、実測値：１０３７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１１）と同じであったが、反応時間は１．０時間であった。２．３０ｇのベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、１．２０ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４５Ｈ６２Ｎ６Ｏ８に対する質量計算値：８１４．４６、実測値：８１５．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルアミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０．００ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（５００．００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０８．４２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、８．００当量）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を５０℃で１７．０時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮して、残留物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分間で３０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせて濃縮した。ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルアミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（２８０．００ｍｇ、５０．２０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５２Ｈ７２Ｎ６Ｏ８に対する質量計算値：９０８．５４、実測値：４５５．４５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルアミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（２００．００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１０．５９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８．００当量）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（３２９．９７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温で１．０時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０．００ｍＬ）で希釈し、次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分間で３０％～３５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせて濃縮した。ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（２００．００ｍｇ、９８．４８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５３Ｈ７４Ｎ６Ｏ８に対する質量計算値：９２２．５６、実測値：９２３．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸の合成
ＣＨＣｌ３（５．００ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（４５０．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１．００ｍＬ）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を、室温で１．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、１５分間で２５％～３０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせて濃縮した。（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸（２２０．００ｍｇ、５４．１８％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４６Ｈ６８Ｎ６Ｏ８に対する質量計算値：８３２．５１、実測値：８３３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９．４－｛５－［（フラン－２－イルメチル）アミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル｝安息香酸（ＩＮＴ－２５）の合成
ステップ１：５－ブロモ－４－ヒドラジニル－２－（メチルスルファニル）ピリミジンの合成
２５０ｍｌのフラスコに、５－ブロモ－４－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（９．００ｇ、３７．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３．７８ｇ、７５．５３ｍｍｏｌ、２．０１当量）を加え、反応物を室温で１７．０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、ヘキサン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、５－ブロモ－４－ヒドラジニル－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（１０．００ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５Ｈ７ＢｒＮ４Ｓに対する質量計算値：２３３．９６、実測値：２３５．００、２３７．００［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ２：８－ブロモ－５－（メチルスルファニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジンの合成
１００ｍＬフラスコに、５－ブロモ－４－ヒドラジニル－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（５．００ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ（ＯＭｅ）３（４０．００ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で３．０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、エタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。これにより、８－ブロモ－５－（メチルスルファニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（４．２０ｇ、８１．００％収率）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ４Ｓに対する質量計算値：２４３．９４、実測値：２４４．９５、２４６．９５［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
ステップ３：８－ブロモ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン
２５ｍＬのフラスコに、８－ブロモ－５－（メチルスルファニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（５００．００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びフリルアミン（５．００ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１．０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、エタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。これにより、８－ブロモ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（４３５．００ｍｇ、７３．００％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮ５Ｏに対する質量計算値：２９２．９９、実測値：２９３．８５、２９５．８５［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル４－｛５－［（フラン－２－イルメチル）アミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル｝ベンゾエート
１００ｍＬフラスコに、ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の８－ブロモ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（５００．００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）を加えた。次いで、Ｋ３ＰＯ４（１．０８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（５５４．００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を上記混合物に加えた。混合物をＮ２下で一晩９０℃に加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して、メチル４－｛５－［（フラン－２－イルメチル）アミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル｝ベンゾエート（６００．００ｍｇ、９６．９１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１１５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値：３４９．１２、実測値：３５０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－｛５－［（フラン－２－イルメチル）アミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル｝安息香酸の合成
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）及びＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のメチル４－｛５－［（フラン－２－イルメチル）アミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル｝ベンゾエート（６００．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、８．６０ｍＬ、１７．１９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を５０℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３～５に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。４－｛５－［（フラン－２－イルメチル）アミノ］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル｝安息香酸（４５０．００ｍｇ、７８．００％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値：３３５．１０、実測値：３３６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０．３－［５－（５－｛［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－６－メチルピリジン－２－イル］プロパン酸（ＳＭ－０４０）の合成
ステップ１：エチル（２Ｅ）－３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エノエート
１００ｍＬのフラスコに、トルエン（４０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－カルバルデヒド（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル２－（トリフェニル－ラムダ５－ホスファニリデン）アセテート（２．６２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を９０℃で１７．０時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（２５／７５）で溶出して、エチル（２Ｅ）－３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エノエート（１．２０ｇ、８８．９０％収率）を淡黄色の結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２に対する質量計算値：２６９．０１、実測値：２６９．８５、２７１．８５［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート
１００ｍＬのフラスコに、ＤＭＥ（２４．００ｍＬ）及び水（６．００ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）－３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エノエート（１．２０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴｓＮＨＮＨ２（４．１４ｇ，２２．２１ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＡｃＯＮａ（１．０９ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を１００℃で１７．０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（９：１）で溶出して、エチル３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート（１．１４ｇ、９５％）を無色の液体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２に対する質量計算値：２７１．０２、実測値：２７１．８５、２７３．８５［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ３：エチル３－［６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパノエートの合成
２５ｍＬのフラスコに、エチル３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパノエート（９００．００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＡｃＯＫ（９７３．７０ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５３８．８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及び１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）を室温で加えた。反応物をＮ２雰囲気下、９０℃で１７．０時間撹拌した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させることによって洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物（粗生成物２．１２ｇ）を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２６ＢＮＯ４に対する質量計算値：３１９．２０、実測値：３２０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メタンアミンの合成
１００ｍＬのフラスコに、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メタンアミンハイドロクロライド（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（３．３９ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を６０℃で３．０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で溶出した。画分を合わせ、濃縮して、１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（５１３．００ｍｇ、６２．５０％収率）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯに対する質量計算値：１６７．０７、実測値：１６８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：８－ブロモ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミンの合成
２５ｍＬのフラスコに、８－ブロモ－５－（メチルスルファニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン（３７２．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（５０７．４８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を４０℃で１７．０時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿した固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、８－ブロモ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（４３０．００ｍｇ、７２．２７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦＮ５Ｏに対する質量計算値：３６３．０１、実測値：３６４．００、３６６．００［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ６：エチル３－［５－（５－｛［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－６－メチルピリジン－２－イル］プロパノエートの合成
８－ブロモ－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン（６７７．８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．８０当量）、エチル３－［６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパノエート（３３０．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（６５８．４６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１３４．７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ジオキサン（１０．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）を、マイクロ波管に加えた。次いで、Ｎ２を３回交換した。混合物をマイクロ波下で０．５時間１２０℃に加熱した。１０ｍＬの水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で逆相フラッシュにより精製した（Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、１０分間で１０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）。画分を合わせて濃縮した。エチル３－［５－（５－｛［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－６－メチルピリジン－２－イル］プロパノエート（１２０．００ｍｇ、２４．３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対する質量計算値：４７６．２０、実測値：４７７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：３－［５－（５－｛［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－６－メチルピリジン－２－イル］プロパン酸
５０ｍＬのフラスコに、エチル３－［５－（５－｛［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－６－メチルピリジン－２－イル］プロパノエート（１２０．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、及びＴＨＦ（２．００ｍＬ）を加えた。次いで、ＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、１．２６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を上記の混合物に少量ずつ加えた。反応物を５０℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３～５に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、３－［５－（５－｛［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル）メチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－６－メチルピリジン－２－イル］プロパン酸（１００．００ｍｇ、８６．５４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３に対する質量計算値：４４８．１７、実測値：４４９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１：（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸（ＩＮＴ－２９－ＰＥＧ２－Ｃ（Ｏ）－ＰＴＢＰｈ）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセテートの合成：
１００ｍＬフラスコに、４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（１．６３ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（２０．００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＰｙＢＯＰ（７．１２ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセテート（２．００ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、続いてＤＩＥＡ（４．７７ｍＬ、２７．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応物を室温で１．０時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注いだ。反応混合物をＥＡ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、Ｈ２Ｏ（１ｘ６０ｍＬ）及びＮａＣｌ（１ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４０：６０）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセテート（１．１８ｇ、３２．０５％収率）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５に対する質量計算値：３７９．２４、実測値：３８０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）酢酸の合成
５０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセテート（１．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）、及びＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、これにより、（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）酢酸（１．９２ｇ粗製）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５に対する質量計算値：３２３．１７、実測値：３２４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］－６－｛［（９Ｈ－［フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１）と同じであった。１．３６ｇのベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、１．９７ｇの所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４８Ｈ５８Ｎ４Ｏ１０に対する質量計算値：８５０．４２、実測値：８５１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１１）と同じであったが、Ｅｔ２ＮＨ及びＤＭＦの比は１：１であった。１．９７ｇのベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、１．２４ｇの所望の生成物を褐色の油として得た（７９．４０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ８に対する質量計算値：６２８．３５、実測値：６２９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートトリフルオロ酢酸の合成
手順は、ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクリル［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－０２４－ＯＢｎ）と同じであった。５００．００ｍｇのベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、５２３．００ｍｇの所望の生成物を褐色の固体として得た（７９．５６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３７Ｈ５６Ｎ４Ｏ８に対する質量計算値：６８４．４１、実測値：６８５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸の合成
手順は、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクリル［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸（ＩＮＴ－０２４－ＯＨ）と同じであった。２００．００ｍｇのベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用して、１３０．００ｍｇの所望の生成物を黄褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ５０Ｎ４Ｏ８に対する質量計算値：５９４．３６、実測値：５９５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（２Ｓ）－２－［３－（２－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボニルアミノ］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサン酸（ＩＮＴ－３６－ＵＡＺ－ＩＭＴＢ）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモアセチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
２５０ｍｌのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－アセチルアゼチジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ中）（６．０２ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、上記溶液に滴下して加え、混合物を－７８℃で４０分間撹拌し、次いで、ＴＭＳＣｌ（１．９７ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ、１．８１当量）を滴下して加え、更に１．０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し（濾過）、有機相を濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（３０．００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、ＮａＨＣＯ３（１．１０ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＮＢＳ（１．６１ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、０．９０当量）を加え、反応物を室温で１．０時間撹拌した。反応物を室温でＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモアセチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ、粗製）を油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮＯ３に対する質量計算値：２７７．０３、実測値：２２１．９５、２２３．９５［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋１＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモアセチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．６０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ベンジルＮ－（カルバムイミドイルメチル）カルバメート（５８１．１４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＫ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加え、得られた混合物を５０℃で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＯＨ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、４０分間で５％～４５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３５０．００ｍｇ、９．６９％収率）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に対する質量計算値：３８６．１９、実測値：３８７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（アミノメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３３０．００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９９．００ｍｇ、３０％ｗ／ｗ）を加え、反応物をＨ２雰囲気下、室温で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２ｘ１ｍＬ）で洗浄した。粗製物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分間で５％～３０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（アミノメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（９０．００ｍｇ、４１．７７％収率）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値：２５２．１５、実測値：２５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成：
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセテート（ＩＮＴ－２９－３００）と同じであったが、反応温度は５０℃、反応時間は３．０時間であった。最終生成物をＴＬＣプレートにより精製した。８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（アミノメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートを使用して、１２０．００ｍｇの所望の生成物を褐色の油として得た（９１．９７％収率）。
ステップ５：Ｎ－｛［４－（アゼチジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾール－２－イル］メチル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミドの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（モルホリン－４－イル）ペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－５０－６）と同じであった。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（２－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートを使用して、１００．００ｍｇの粗製の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する質量計算値：３１２．１９、実測値：３１３．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（イミダゾール－１－カルボニルアミノ）ヘキサノエートの合成
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノエート（３００．００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３８４．６３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＣＤＩ（８０４．２７ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、得られた混合物を室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（イミダゾール－１－カルボニルアミノ）ヘキサノエート（３５０．００ｍｇ、８８．９９％収率）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ４Ｏ５に対する質量計算値：３９６．２３、実測値：３９７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［３－（２－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボニルアミノ］ヘキサノエートの合成
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のＮ－｛［４－（アゼチジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾール－２－イル］メチル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド（８０．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９９．２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＮ－｛［４－（アゼチジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾール－２－イル］メチル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド（８０．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を室温で１．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１８：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［３－（２－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボニルアミノ］ヘキサノエート（８５．００ｍｇ、５１．８０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ５２Ｎ６Ｏ６に対する質量計算値：６４０．３９、実測値：６４１．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：（２Ｓ）－６－アミノ－２－［３－（２－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボニルアミノ］ヘキサン酸の合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（モルホリン－４－イル）ペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－５０－６）と同じであった。８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［３－（２－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボニルアミノ］ヘキサノエートを使用して、８０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ６Ｏ４に対する質量計算値：４８４．２７、実測値：４８５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：（２Ｓ）－２－［３－（２－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボニルアミノ］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサン酸の合成
手順は、ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクリル［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－０２４－ＯＢｎ）と同じであった。６０．００ｍｇの（２Ｓ）－６－アミノ－２－［３－（２－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボニルアミノ］ヘキサン酸を使用して、６０．００ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（８９．６２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ４４Ｎ６Ｏ４に対する質量計算値：５４０．３４、実測値：５４１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：２－（３，５－ジメチルフェノキシ）－１－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノン（ＩＮＴ－３７）の合成
ステップ１：メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－ヒドロキシベンゾエートの合成
ＤＭＦ（３００．００ｍＬ）中のメチル２，３－ジヒドロキシベンゾエート（１０．００ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１０．７６ｇ、８３．２６ｍｍｏｌ、１．４０当量）及びｔ－ブチルジメチルクロロシラン（９．８６ｇ、６５．４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１．０時間撹拌した。混合物に水（３００ｍＬ）を加え、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。１６．９０ｇの所望の生成物を黄色の油として得た（９９．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２２Ｏ４Ｓｉに対する質量計算値：２８２．１３、実測値：２８３．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－メトキシベンゾエートの合成
ＤＭＦ（２００．００ｍＬ）中のメチル３－［（ｔｅｒｔ－［ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－ヒドロキシベンゾエート（１１．４０ｇ、４０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１０．０４ｇ、７２．６６ｍｍｏｌ、１．８０当量）の撹拌混合物に、ＣＨ３Ｉ（１０．３１ｇ、７２．６６ｍｍｏｌ、１．８０当量）を室温で加えた。混合物を１６．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮した。１２．００ｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（９９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２４Ｏ４Ｓｉに対する質量計算値：２９６．１４、実測値：２９７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－ヒドロキシ－２－メトキシ安息香酸の合成
Ｈ２Ｏ（４０．００ｍＬ）及びＴＨＦ（８０．００ｍＬ）中のメチル３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－メトキシベンゾエート（１２．００ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（１４．５４ｇ、６０７．２２ｍｍｏｌ、１５．００当量）を室温で加えた。混合物を室温で４．０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物に水を加え、ＥＡで洗浄した。水層を３Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。混合物をＥＡで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮した。５．６０ｇの所望の生成物を黄色の油として得た（８２．２７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８Ｈ８Ｏ４に対する質量計算値：１６８．０４、実測値：１６９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Ｎａ２ＣＯ３（１０．００ｍＬ、２３８．７０ｍｍｏｌ、１１．２０当量）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．６０ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ、１．４１当量）の溶液を、ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）で処理した。混合物に臭化ブロモアセチル（４．３０ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で４０分間かけて少量ずつ加えた。次いで、得られた混合物を、室温で２．０時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）及び水性クエン酸（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。７．４０ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た（９７．２５％収率）。Ｃ１１Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３に対する質量計算値：３０６．０６、３０８．０６、実測値：２５１．００、２５３．００［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３，５－ジメチルフェノキシ）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＣＨ３ＣＮ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５－ジメチルフェノール（０．６０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、室温で１４．０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）により精製した。画分を合わせて濃縮した。１．００ｇの所望の生成物を淡黄色の油として得た（８８．１６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値：３４８．４４、実測値：３４９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－（３，５－ジメチルフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタノンの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．６）と同じであったが、反応後、混合物を濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。１．００ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３，５－ジメチルフェノキシ）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用した。０．７０ｇの所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（９８．２２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値：２４８．３３、実測値：２４９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：２－（３，５－ジメチルフェノキシ）－１－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノンの合成
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－（３，５－ジメチルフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタノン（３２４．９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（３４２．０２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（２４１．０７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（３８４．３０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を、室温で２．０時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性クエン酸（２×３０ｍＬ）、及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１）により精製した。画分を合わせて濃縮した。０．２８ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た（５７．１０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値：３９８．４６、実測値：３９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：４－｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝－２－メチルフェニルウレア（ＳＭ－０４５（ＯＭｅ）－ｐＵＡ）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－メチル－４－ニトロフェノキシ）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３，５－ジメチルフェノキシ）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－３７－５）と同じであった。１．００ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用した。１．２０ｇの所望の生成物を淡黄色の油として得た（９７．１６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ６に対する質量計算値：３７９．１７、実測値：３７９．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（３－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタノンの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．６）と同じであったが、反応時間は１６．０時間であり、混合物を濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。１．２０ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－メチル－４－ニトロフェノキシ）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用した。１．００ｇの粗製の所望の生成物を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４に対する質量計算値：２７９．１２、実測値：２７９．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－（３－メチル－４－ニトロフェノキシ）エタノンの合成
手順は、２－（３，５－ジメチルフェノキシ）－１－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノン（ＩＮＴ－０３７）と同じであった。０．５９ｇの２－（３－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタノンを使用した。０．３６ｇの所望の生成物を淡黄色の油として得た（４６．９９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ７に対する質量計算値：４２９．１５、実測値：４２９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（４－アミノ－３－メチルフェノキシ）－１－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノンの合成
手順は、２－（４－アミノ－３，５－ジメチルフェノキシ）－１－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノン（ＩＮＴ－３８－ｐＮＨ２）と同じであったが、反応時間は１６．００時間であった。０．３６ｇの１－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－（３－メチル－４－ニトロフェノキシ）エタノンを使用した。０．３５ｇの所望の生成物を淡黄色の油として得た（９４．０７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ５に対する質量計算値：３９９．１８、実測値：３９９．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－｛２－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝－２－メチルフェニルウレアの合成
手順は、４－｛２－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝－２，６－ジメチルフェニルウレア（ＩＮＴ－３８－ｐＵＡ）と同じであった。０．３０ｇの２－（４－アミノ－３－メチルフェノキシ）－１－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノンを使用した。０．１３ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（３８．９８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６に対する質量計算値：４５６．２０、実測値：４５７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：４－｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝－２－メチルフェニルウレアの合成
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の４－｛２－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝－２－メチルフェニルウイレア（１５．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＫ２ＣＯ３（８．４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．８０当量）の撹拌混合物に、ＣＨ３Ｉ（８．６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．８当量）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１０分間で２２％Ｂ～２４％Ｂ、２４％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．９２；実行数：５。画分を合わせて濃縮した。２．００ｍｇの所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（１２．９２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６に対する質量計算値：４５６．２０、実測値：４５７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５．２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－Ｎ－［２－（３－｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝フェノキシ）エチル］アセトアミド（ＩＮＴ－０４１）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、２－（３，５－ジメチルフェノキシ）－１－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノン（ＩＮＴ－０３７）と同じであったが、反応時間は４．０時間であった。２．００ｇの２，３－ジメトキシ安息香酸を使用した。４．２０ｇの粗製の所望の生成物を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値：３５０．１８、実測値：３５１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジンの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．６）と同じであったが、反応は４．０時間であり、混合物を濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。４．２０ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用した。２．９０ｇの粗製の所望の生成物を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値：２５０．１３、実測値：２５１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－ブロモ－１－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５０．００ｍＬ）中の１－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン（２．６０ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び水性Ｎａ２ＣＯ３（５％、５０ｍＬ）の撹拌溶液に、臭化ブロモアセチル（２．３１ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を、室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を２×１０ｍＬの５％ＨＣｌで洗浄した。合わせた有機層をブライン、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。３．５０ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（９０．７６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４に対する質量計算値：３７０．０５、３７２．０５、実測値：３７１．００、３７３．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－（３－ヒドロキシフェノキシ）エタノンの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３，５－ジメチルフェノキシ）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－３７－５）と同じであったが、反応温度は６０℃であり、反応時間は２．０時間であった。３．２０ｇの２－ブロモ－１－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノンを使用した。２．４ｇの所望の生成物を淡黄色の油として得た（６９．５３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６に対する質量計算値：４００．１６、実測値：４０１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝フェノキシ）エチル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３，５－ジメチルフェノキシ）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－３７－５）と同じであったが、反応温度は８０℃、反応時間は２．０時間であった。０．２０ｇの１－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－（３－ヒドロキシフェノキシ）エタノンを使用した。０．２５ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（９２．０８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ８に対する質量計算値：５４３．２６、実測値：５４４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－［３－（２－アミノエトキシ）フェノキシ］－１－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノンの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．６）と同じであったが、反応は３．０時間であり、混合物を濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。０．３３ｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝フェノキシ）エチル］カルバメートを使用した。０．２４ｇの所望の生成物の粗生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ６に対する質量計算値：４４３．２１、実測値：４４４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：エチル２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセテートの合成
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（５００．００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びアミノ酢酸エチルエステル（３４７．１５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．６０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥｔ３Ｎ（５６７．７５ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を、室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出して、エチル２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセテート（７００．００ｍｇ、９４．７５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３に対する質量計算値：２６３．１５、実測値：２６４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］酢酸の合成
手順は、（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパン酸（ＩＮＴ－１４．２）と同じであったが、反応時間は１６．０時間であった。０．７０ｇのエチル２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセテートを使用した。０．５０ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た（７９．９５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３に対する質量計算値：２３５．１２、実測値：２３６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－Ｎ－［２－（３－｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝フェノキシ）エチル］アセトアミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセテート（ＩＮＴ－２９－３００）と同じであった。反応後、反応混合物をＨＰＬＣにより精製した。０．１０ｇの（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］酢酸を使用した。３９．８０ｍｇの所望の生成物を、白色の固体として得た（１４．１４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ８に対する質量計算値：６６０．３２、実測値：６６１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６．メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－０４２）の合成
ステップ１：エチル１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－カルボキシレートの合成
エチルアルコール（１２０．００ｍＬ）中の［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］ヒドラジン（３．７１ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、エチル２－ホルミル－３－プロパノエート（３．００ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を空気雰囲気下０℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で６．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、エチル１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－カルボキシレート（２．００ｇ、３５．２８％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値：２７２．１５、実測値：２７３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－カルボン酸の合成
手順は、（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパン酸（ＩＮＴ－１４．２）と同じであったが、反応時間は５．０時間であった。１．００ｇのエチル１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－カルボキシレートを使用した。０．６４ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た（７１．１９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値：２４４．２９、実測値：２４６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル
フェニル）ホルムアミド］アセトアミド｝アセトアミド）アセトアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－３２－１０２）と同じであった。０．２６ｇの１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－カルボン酸を使用した。０．８０ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（８５．４１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４８Ｈ６１Ｎ７Ｏ９に対する質量計算値：８７９．４５、実測値：８８０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１１）と同じであったが、反応時間は１．０時間であった。１．０ｇのメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［１－（４－［ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用した。１．０ｇの所望の生成物の粗生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３３Ｈ５１Ｎ７Ｏ７に対する質量計算値：６５７．８１、実測値：６５８．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４－ＯＭｅ）と同じであったが、反応時間は４．０時間であった。１．０ｇのメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピラゾール－４－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエートを使用した。０．４０ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（３６．８６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３７Ｈ５９Ｎ７Ｏ７に対する質量計算値：７１３．９２、実測値：７１４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７．（６－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］カルバモイル｝－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）酢酸（ＩＮＴ－０４３）の合成
ステップ１：２－｛６－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝アセトニトリルの合成
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のエチル シアノアセテート（２．７１ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び５－ブロモピリジン－２，３－ジアミン（３．００ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、マイクロ波条件下、１６０℃で１．０時間撹拌した。反応物を室温で水（２０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させ、２－｛６－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝アセトニトリル（２．４０ｇ、６３．４５％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ４に対する質量計算値：２３５．９６、実測値：２３７．００、２３９．００［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル２－（シアノメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の２－｛６－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝アセトニトリル（１．８０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．２４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＥｔ３Ｎ（２．３１ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を５バールのＣＯ雰囲気下、１００℃で１６．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、３０分間で１０％～３０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせ、濃縮して、メチル２－（シアノメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（５１０．００ｍｇ、３１．０７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ８Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値：２１６．０６、実測値：２１７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（シアノメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
手順は、（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパン酸（ＩＮＴ－１４．２）と同じであったが、溶媒はＭｅＯＨであり、反応温度は４５℃であった。４９０．００ｍｇのメチル２－（シアノメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートを使用して、４１０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（８９．４８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ９Ｈ６Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値：２０２．０４、実測値：２０３．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］－２－（シアノメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセテート（ＩＮＴ－２９－３００）と同じであった。３９０．００ｍｇの２－（シアノメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸を使用して、６６０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（９８．４８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏに対する質量計算値：３４７．１７、実測値：３４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：エチル２－（６－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］カルバモイル｝－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）アセテートの合成
塩酸（エタノール中）（３０％、１５．００ｍＬ）中のＮ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］－２－（シアノメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド（６６０．００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０℃で１６．０時間保持した。得られた混合物を濃縮して、エチル２－（６－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］カルバモイル｝－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）アセテート（７４０．００ｍｇ粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値：３９４．２０、実測値：３９５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（６－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］カルバモイル｝－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）酢酸の合成
手順は、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－（ジエチルアミノ）－２－アセトアミドヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸（ＩＮＴ－２７－Ａｃ）と同じであった。２００．００ｍｇのエチル２－（６－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］カルバモイル｝－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）アセテートを使用して、１８５．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値：３６６．１６、実測値：３６７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノベンズアミド）フェニル］カルバメート（ＩＮＴ－４４断片）の合成
ステップ４４－１：ベンジルＮ－［４－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）フェニル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノフェニル）カルバメート（７６５．００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝安息香酸（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＣＦＨ（１．３０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．２６当量）、ＮＭＩ（１．８０ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、５．９５当量）の溶液を、室温で１．０時間撹拌した。反応物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物を１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、ベンジルＮ－［４－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）フェニル］カルバメート（１．４０ｇ、７９．８２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５に対する質量計算値：４６１．２０、実測値：４８４．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４４－２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノベンズアミド）フェニル］カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のベンジルＮ－［４－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）フェニル］カルバメート（１．４０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２８０．００ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で１．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノベンズアミド）フェニル］カルバメート（９５０．００ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値：３２７．１６、実測値：３５０．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１９．メチル４－｛［ブチル（｛［４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］カルバモイル｝）アミノ］メチル｝ベンゾエート（ＩＮＴ－０４６－ＡＲ－断片）
ステップ１：メチル４－［（ブチルアミノ）メチル］ベンゾエート
手順は、ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ｂｉｃｙｃｌｅ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－０２４－ＯＢｎ）と同じであったが、反応溶媒はＤＣＭであり、反応後、混合物を濃縮し、逆相により直接精製した。１．００ｇのメチル４－ホルミルベンゾエートを使用して、４００．００ｍｇの所望の生成物を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２に対する質量計算値：２２１．１４、実測値：２２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル４－［（｛［４－（ベンジルオキシ）フェニル］カルバモイル｝（ブチル）アミノ）メチル］ベンゾエートの合成
メチル４－［（ブチルアミノ）メチル］ベンゾエート（３８０．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び１－（ベンジルオキシ）－４－イソシアナトベンゼン（４２５．４６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、室温で１．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ及びＥＡ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で溶出した。画分を合わせて濃縮して、メチル４－［（｛［４－（ベンジルオキシ）フェニル］カルバモイル｝（ブチル）アミノ）メチル］ベンゾエート（５６０．００ｍｇ、７３．０３％収率）を淡褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値：４４６．２２、実測値：４４７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル４－（｛ブチル［（４－ヒドロキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－［（｛［４－（ベンジルオキシ）フェニル］カルバモイル｝（ブチル）アミノ）メチル］ベンゾエート（５００．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）をトリフルオロアセトアルデヒド（３．００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を７０℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、メチル４－（｛ブチル［（４－ヒドロキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（５００．００ｍｇ、粗製）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値：３５６．１７、実測値：３５７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル４－｛［ブチル（｛［４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］カルバモイル｝）アミノ］メチル｝ベンゾエートの合成
ＡＣＮ（３．００ｍＬ）中のメチル４－（｛ブチル［（４－ヒドロキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（４００．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、臭化プロパルギル（２００．２６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＫ２ｃＣＯ３（９３０．６２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、６．００当量）を加え、得られた溶液を７０℃で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＡＣＮ（３ｘ２ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中の０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮ、２０分間で２５％～３５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ～２２０ｎｍ。画分を合わせ、濃縮して、メチル４－｛［ブチル（｛［４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］カルバモイル｝）アミノ］メチル｝ベンゾエート（１８０．００ｍｇ、４０．６６％収率）を淡褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値：３９４．１８、実測値：３９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－オクタヒドロインドール－２－イル］ホルムアミド｝－６－［イソプロピル（メチル）アミノ］ヘキサンアミド］－３－フェニルプロパンアミド］－４－メチルペンタン酸（ＩＮＴ－０４７）の合成
ステップ１：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－フェニルプロパンアミド］－４－メチルペンタノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１）と同じであった。５．００のロイシンメチルエステルを使用して、８．２０ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（６０．６７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値：３９２．２３、実測値：３９３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニルプロパンアミド］－４－メチルペンタノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．６）と同じであったが、反応後、混合物を濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。８．１０ｇのメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－フェニルプロパンアミド］－４－メチルペンタノエートを使用して、８．１０ｇの粗製の所望の生成物を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値：２９２．１８、実測値：２９３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－フェニルプロパンアミド］－４－メチルペンタノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１）と同じであった。１０．４０ｇの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸を使用して、１４．００ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（７８．１１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４２Ｈ５４Ｎ４Ｏ８に対する質量計算値：７４２．３９、実測値：７６５．６５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－フェニルプロパンアミド］－４－メチルペンタノエートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．６）と同じであったが、反応後、混合物を濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。４．００ｇのメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－フェニルプロパンアミド］－４－メチルペンタノエートを使用して、４．００ｇの粗製の所望の生成物を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４６Ｎ４Ｏ６に対する質量計算値：６４２．３４、実測値：６４３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－２－｛［（１Ｓ）－５－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝－１－｛［（１Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］カルバモイル｝－２－フェニルエチル］カルバモイル｝ペンチル］カルバモイル｝－オクタヒドロインドール－１－カルボキシレートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１）と同じであった。３．４６ｇのメチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－フェニルプロパンアミド］－４－メチルペンタノエートを使用して、３．７０ｇの所望の生成物をピンク色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５１Ｈ６７Ｎ５Ｏ９に対する質量計算値：８９３．４９、実測値：８９４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－２－｛［（１Ｓ）－５－アミノ－１－｛［（１Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］カルバモイル｝－２－フェニルエチル］カルバモイル｝ペンチル］カルバモイル｝－オクタヒドロインドール－１－カルボキシレートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－１４．１１）と同じであった。３．６５ｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－２－｛［（１Ｓ）－５－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝－１－｛［（１Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］カルバモイル｝－２－フェニルエチル］カルバモイル｝ペンチル］カルバモイル｝－オクタヒドロインドール－１－カルボキシレートを使用して、１．３０ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（４２．６６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３６Ｈ５７Ｎ５Ｏ７に対する質量計算値：６７１．４３、実測値：６７２．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－２－｛［（１Ｓ）－５－［イソプロピル（メチル）アミノ］－１－｛［（１Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］カルバモイル｝－２－フェニルエチル］カルバモイル｝ペンチル］カルバモイル｝－オクタヒドロインドール－１－カルボキシレートの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクリル［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセトアミド｝アセトアミド）アセトアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート及び（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクリル［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセトアミド｝アセトアミド）アセトアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸（ＩＮＴ－３３－２）と同じであった。９００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－２－｛［（１Ｓ）－５－アミノ－１－｛［（１Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］カルバモイル｝－２－フェニルエチル］カルバモイル｝ペンチル］カルバモイル｝－オクタヒドロインドール－１－カルボキシレートを使用して、３１０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４０Ｈ６５Ｎ５Ｏ７に対する質量計算値：７２７．４９、実測値：７２８．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－オクタヒドロインドール－２－イル］ホルムアミド｝－６－［イソプロピル（メチル）アミノ］ヘキサンアミド］－３－フェニルプロパンアミド］－４－メチルペンタン酸の合成
手順は、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル（２－メチルプロピル）アミノ｝－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸（ＩＮＴ－３４－ＰＥＧ２－Ｃ（Ｏ）－ＰＴＢＰｈ－ＮＩＢ）と同じであった。しかし、反応温度は５０℃であり、反応時間は３．０時間であった。１７０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－２－｛［（１Ｓ）－５－［イソプロピル（メチル）アミノ］－１－｛［（１Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］カルバモイル｝－２－フェニルエチル］カルバモイル｝ペンチル］カルバモイル｝－オクタヒドロインドール－１－カルボキシレートを使用して、１００．００ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（６０．９８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３９Ｈ６３Ｎ５Ｏ７に対する質量計算値：７１３．４７、実測値：７１４．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１．ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－０４８Ａ－Ｂｏｃ）の合成
ステップ１：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロピロリジンの合成
ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の１－ブロモ－４－［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］ベンゼン（５．００ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＦＡ（５．００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミン（６．２５ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１．０時間撹拌した。得られた混合物を室温まで温め、室温で１．５時間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（２００ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出して、（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロピロリジン（７．２０ｇ、８７．２７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２に対する質量計算値：３６０．０５、実測値：３６１．１０、３６３．１０［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－３－アミンの合成
Ｈ２Ｏ（２０．００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（８０．００ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－（４－ブロモフェニル）－４－ニトロピロリジン（３．５０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＦｅ粉末（９．００ｇ、１６１．１６ｍｍｏｌ、１６．６３当量）、ＮＨ４Ｃｌ（９．００ｇ、１６８．２５ｍｍｏｌ、１７．３７当量）の混合物を、５０℃で３．０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－３－アミン（２．９０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ２に対する質量計算値：３３０．０７、実測値：３３１．１０、３３３．１０［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミンの合成
手順は、ベンジル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－６－｛ビシクリル［２．２．１］ヘプタン－２－イル（メチル）アミノ｝－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－０２４－ＯＢｎ）と同じであったが、反応温度は３５℃であり、反応時間は１７．０時間であった。２．５０ｇの（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－３－アミンを使用して、１．３０ｇの所望の生成物を白色の油として得た（４７．９４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ２に対する質量計算値：３５８．１０、実測値：３５９．２０、３６１．２０［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ４：（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン及び（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミンの合成
ラセミ体混合生成物（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（１．３０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を以下の条件でＳＦＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ ＮＥＯ、５＊２５ｃｍ、１０μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭＥＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）；流速：２００ｍＬ／分；勾配：均一濃度２０％Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．２９；ＲＴ２（分）：８．５４；試料溶媒：ＭｅＯＨ－－－－－分取；注入量：１ｍＬ；実行数：３５。画分を合わせ、蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（４５０．００ｍｇ、３４．６２％収率）を白色の油として、（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（４３０．００ｍｇ、３３．０８％収率）を白色の油として得た。４Ａ：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ２に対する質量計算値：３５８．１０、実測値：３５９．１５、３６１．１５［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。４Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ２に対する質量計算値：３５８．１０、実測値：３５９．１５、３６１．１５［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（４００．００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４１４．００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０３．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＸＰｈｏｓ（１０６．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ナトリウム ｔ－ブトキシド（２９０．００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、２．７１当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で２．０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（４３０．００ｍｇ、８３．１３％収率）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値：４６４．３２、実測値：４６５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（４２０．００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８４．００ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で３６．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０．００ｍｇ、粗製）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値：３７４．２７、実測値：３７５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０．００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び７－フルオロ－２，３－ジヒドロインデン－１－オン（２１０．００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８０．００ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ、８．３８当量）、塩化亜鉛（ジエチルエーテル中１Ｍ、４ｍＬ）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を５０℃で２４．０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（３９０．００ｍｇ、７９．１０％収率）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ４１ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値：５０８．３２、実測値：５０９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２．Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－５－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４－メチル－４’－（ピペラジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（ＩＮＴ－０５２）の合成
ステップ１：メチル５－ブロモ－２－メチル－３－（オキサン－４－イルアミノ）ベンゾエートの合成
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中のメチル３－アミノ－５－ブロモ－２－メチルベンゾエート（５．００ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４．１０ｇ、４０．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＡｃＯＨ（２．４６ｇ、４０．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．８６ｇ、６１．４５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を３５℃で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、メチル５－ブロモ－２－メチル－３－（オキサン－４－イルアミノ）ベンゾエート（４．４５ｇ、６６．１９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ３に対する質量計算値：３２７．０４、実測値：３２８．０５、３３０．０５［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル５－ブロモ－３－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－２－メチルベンゾエートの合成
手順は、メチル５－ブロモ－２－メチル－３－（オキサン－４－イルアミノ）ベンゾエートと同じであったが、反応時間は４８．０時間であった。４．４５ｇのメチル５－ブロモ－２－メチル－３－（オキサン－４－イルアミノ）ベンゾエートを使用して、３．４０ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（７０．３９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ３に対する質量計算値：３５５．０７、実測値：３５６．２５、３５８．２５［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－ブロモ－３－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－２－メチル安息香酸の合成
ＥｔＯＨ（４０．００ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－３－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－２－メチルベンゾエート（３．４０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１０％ＮａＯＨ水性（１９．０９ｍＬ、３８．１８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で１．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３～５に酸性化し、反応混合物をＥＡ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、Ｈ２Ｏ（１ｘ２０ｍＬ）及びＮａＣｌ（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。５－ブロモ－３－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－２－メチル安息香酸（３．２０ｇ、９７．９８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ３対する質量計算値：３４１．０６、実測値：３４２．２５、３４４．２５［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－ブロモ－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－３－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－２－メチルベンズアミドの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［２－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセトアミド｝アセトアミド）アセトアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－３２－１０２）と同じであった。３．００ｇの５－ブロモ－３－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－２－メチル安息香酸を使用して、４．００ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（９５．７８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ３対する質量計算値：４７５．１４、実測値：４７６．３０、４７８．３０［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３’－｛［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］カルバモイル｝－５’－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（３２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８．００ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－３－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－２－メチルベンズアミド（３．８０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５４ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を得た。次いで、反応物をＮ２雰囲気下、１００℃で２．０時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ４０）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３’－｛［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］カルバモイル｝－５’－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシラート（５．２０ｇ、９７．０３％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３９Ｈ５３Ｎ５Ｏ５に対する質量計算値：６７１．４０、実測値：６７２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－５－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４－メチル－４’－（ピペラジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミドの合成
手順は、メチル（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－（モルホリン－４－イル）ペンタンアミド］－６－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－５０－６）と同じであった。３００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［（３’－｛［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］カルバモイル｝－５’－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、２５０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値：５７１．３５、実測値：５７２．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３．１－［７－ヒドロキシ－１－（２－メタンスルホニルフェニル）インドリジン－３－イル］エタノン（ＩＮＴ－０５３）の合成
ステップ１：４－メトキシ－１－（２－オキソプロピル）ピリジン－１－イウムクロリドの合成
４－メトキシピリジン（１．２０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトナイト（５．０９ｇ、５４．９８ｍｍｏｌ、５．００当量）をＥＡ（２０．００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を８０℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、４－メトキシ－１－（２－オキソプロピル）ピリジン－１－イウムクロリド（２．２０ｇ、粗製）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮＯ２に対する質量計算値：２０１．０５、実測値：１６６．１０［Ｍ－Ｃｌ］＋。
ステップ２：メチル３－アセチル－７－メトキシインドリジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（３０．００ｍＬ）中の４－メトキシ－１－（２－オキソプロピル）ピリジン－１－イウムクロリド（２．８０ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、メチルアクリレート（１１．９５ｇ、１３８．８５ｍｍｏｌ、１０．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．１１ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＭｎＯ２（９．６６ｇ、１１１．０８ｍｍｏｌ、８．００当量）を加え、得られた混合物を９０℃で１．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（３ｘ８ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ及びＥＡ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で溶出した。画分を合わせ、濃縮して、メチル３－アセチル－７－メトキシインドリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、５２．４３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４に対する質量計算値：２４７．０８、実測値：２４８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－アセチル－７－メトキシインドリジン－１－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）及びＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中のメチル３－アセチル－７－メトキシインドリジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、３８．４２ｍＬ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、３－アセチル－７－メトキシインドリジン－１－カルボン酸（１．００ｇ、５２．４５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４に対する質量計算値：２３３．０６、実測値：２３４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（１－ブロモ－７－メトキシインドリジン－３－イル）エタノンの合成
ジメチルホルムアミド（８．００ｍＬ）中の３－アセチル－７－メトキシインドリジン－１－カルボン酸（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．０８ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮＢＳ（０．８４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加え、得られた混合物を室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１－（１－ブロモ－７－メトキシインドリジン－３－イル）エタノン（９５０．００ｍｇ、７８．５１％収率）を暗緑色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ２に対する質量計算値：２６６．９８、実測値：２６８．００、２７．００［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ５：１－［１－（２－メタンスルホニルフェニル）－７－メトキシインドリジン－３－イル］エタノンの合成
窒素ガスを、ジオキサン（８．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）（ジオキサン及びＨ２Ｏの体積比＝８：１）中の１－（１－ブロモ－７－メトキシインドリジン－３－イル）エタノン（９００．００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－メタンスルホニルフェニルボロン酸（１３４２．８７ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１９１．４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０７当量）、及びＫ２ＣＯ３（１３９１．８０ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を通してバブリングした。得られた混合物を密封管中でマイクロ波条件下で加熱した（１２０℃、３０分間）。得られた混合物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ及びＥＡ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で溶出した。画分を合わせ、濃縮して、１－［１－（２－メタンスルホニルフェニル）－７－メトキシインドリジン－３－イル］エタノン（５４０．００ｍｇ、４２．１６％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４Ｓに対する質量計算値：３４３．０８、実測値：３４３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－［７－ヒドロキシ－１－（２－メタンスルホニルフェニル）インドリジン－３－イル］エタノンの合成
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の１－［１－（２－メタンスルホニルフェニル）－７－メトキシインドリジン－３－イル］エタノン（２００．００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ヨードシクロヘキサン（１２２３．３９ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えて、得られた混合物にマイクロ波を１８０℃で５．０時間照射した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１－［７－ヒドロキシ－１－（２－メタンスルホニルフェニル）インドリジン－３－イル］エタノン（２００．００ｍｇ、粗製）を暗緑色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ４Ｓに対する質量計算値：３２９．０７、実測値：３３０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４．４－［２－ホルミル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリル（ＩＮＴ－０５４）の合成
ステップ１：１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）ピラゾールの合成
ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチルピラゾール（５．００ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２．５０ｍＬ、１３２．７０ｍｍｏｌ、４．２７当量）を－２０℃で滴下して加え、混合物を－２０℃～－１０℃で０．５時間撹拌し、続いてスズ－Ｓｎ（８０８７．１０ｍｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、０．８０当量）を滴下して加えた。０．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチし、残留物をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出して、１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）ピラゾール（１．２０ｇ、１０．４１％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１６Ｈ３２Ｎ２Ｓｎに対する質量計算値：３７２．１６、実測値：３７３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－［（１Ｅ）－｛［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミノ｝メチル］ベンゾニトリルの合成
ＥｔＯＨ（５０．００ｍＬ）中の４－ホルミルベンゾニトリル（３．２０ｇ、２４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エタンアミン（３．０５ｇ、２４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＡｃＯＨ（４．１９ｍＬ、７３．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。４－［（１Ｅ）－｛［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミノ｝メチル］ベンゾニトリル（５．８０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４に対する質量計算値：２３８．１２、実測値：２３９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－｛３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル｝ベンゾニトリルの合成
ＤＭＦ（２００．００ｍＬ）中の４－［（１Ｅ）－｛［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミノ｝メチル］ベンゾニトリル（５．８０ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．７３ｇ、４８．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び｛［（４－メチルベンゼンスルホニル）メチル］イミノ｝メタニド（７．１３ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を９５℃で１７．０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（６００ｍＬ）に注いだ。反応混合物をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、Ｈ２Ｏ（１ｘ２００ｍＬ）及びＮａＣｌ（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、４－｛３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル｝ベンゾニトリル（６．１０ｇ、９０．３７％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５に対する質量計算値：２７７．１３、実測値：２７８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－｛５－ブロモ－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル｝ベンゾニトリルの合成
ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）中４－｛３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル｝ベンゾニトリル（６．１０ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３．１４ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、０．５０当量）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で３．０時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注いだ。反応混合物をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、Ｈ２Ｏ（１ｘ２００ｍＬ）及びＮａＣｌ（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、４－｛５－ブロモ－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル｝ベンゾニトリル（４．３０ｇ、５４．８８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ５に対する質量計算値：３５５．０４、実測値：３５６．２０、３５８．２０［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－［５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリルの合成
ジオキサン（８．００ｍＬ）中の４－｛５－ブロモ－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル｝ベンゾニトリル（５００．００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）ピラゾール（７８１．４３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２．１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で少量ずつ加えた。最終反応混合物に、Ｎ２雰囲気下、１５０℃で１．５時間マイクロ波を照射した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、４－［５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリル（２７０．００ｍｇ、５３．８２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ７に対する質量計算値：３５７．１７、実測値：３５８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：４－［２－ブロモ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリルの合成
ＣＨ３ＣＮ（１０．００ｍＬ）中の４－［５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリル（２７０．００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２０１．６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温で２．０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、４－［２－ブロモ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリル（２１０．００ｍｇ、６３．７１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ７に対する質量計算値：４３５．０８、実測値：４３６．２０、４３８．２０［Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ステップ７：４－［２－エテニル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリルの合成
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ：１ｍＬ）中の４－［２－ブロモ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリル（２１０．００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、トリブチル（エテニル）スタンナン（２２８．９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１５３．０４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５．６２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で少量ずつ加えた。最終反応混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、４－［２－エテニル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリル（１８０．００ｍｇ、９７．５３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７に対する質量計算値：３８３．１９、実測値：３８４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：４－［２－ホルミル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリルの合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：２ｍＬ）中の４－［２－エテニル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリル（３３０．００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（２１．８８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２，６－ジメチルピリジン（１８４．４３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＮａＩＯ４（３６８．１４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で少量ずつ加えた。最終反応混合物を室温で２．０時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（水性）でクエンチし、残留物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出して、４－［２－ホルミル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリル（３１０．００ｍｇ、９３．４６％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏに対する質量計算値：３８５．１７、実測値：３８６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
代表的なポリアミドの合成
実施例２５．ＰＡ－００３の合成
ステップ１：エチル４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６０－０２２－１００）の合成
ＥｔＯＨ（１２０．００ｍＬ）及びＥＡ（１２０．００ｍＬ）中のエチル１－メチル－４－ニトロイミダゾール－２－カルボキシレート（３０．００ｇ、１５０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８．０１ｇ、２７％ｗ／ｗ）を加えた。次いで、反応物をＨ２雰囲気下、室温で１７．０時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、エチル４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（２２．３０ｇ、７５．２０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２に対する質量計算値：１６９．０９、実測値：１７０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６０－０１７－１０）の合成
５００ｍＬフラスコに、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（２２．４５ｇ、１１８．６５ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ＤＭＦ（１８０．００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＨＡＴＵ（７５．１８ｇ、１９７．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（５１．１１ｇ、３９５．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いでエチル４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（２２．３０ｇ、１３１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を少量ずつ加えた。反応物を室温で１．０時間撹拌した。反応を氷水（６００ｍＬ）でクエンチし、溶液を１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、エチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（３４．５０ｇ、７６．９０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５に対する質量計算値：３４０．１７、実測値：３４１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）の合成
ＭｅＯＨ（２００．００ｍＬ）中のエチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］１メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（３４．５０ｇ、１０１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、２０２ｍＬ、４．００当量）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を４５℃で２．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３～５に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（３０．００ｇ、９４．７７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ５に対する質量計算値：３１２．１４、実測値：３１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６０－０２２－２００）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１５０．００ｍＬ）中の４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１６．００ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（２１．５６ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＮＭＩ（１２．６２ｇ、１５３．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びメチル４－アミノ－１－メチルピロール－２－カルボキシレートハイドロクロライド（１０．７４ｇ、５６．３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で２．０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、ＣＨ３ＣＮ（３ｘ２０ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥させた。メチル４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（１９．００ｇ、８２．７０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ６に対する質量計算値：４４８．２１、実測値：４４９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレートハイドロクロライド（ＩＮＴ６０－０２２－２０１）の合成
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、２００．００ｍＬ）中のメチル４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（１９．００ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。メチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボンハイドロクロライド（１９．００ｇ粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４に対する質量計算値：３４８．１５、実測値：３４９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：エチル４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６０－０１７－１１）の合成
手順は、メチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボンハイドロクロライド（ＩＮＴ６０－０１７－１１）と同じであった。２．００ｇのエチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートを使用して、２．００ｇの粗製の所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値：２４０．１２、実測値：２４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：メチル１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６０－０２２－２０２）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２０．００ｍＬ）中の１－メチルピロール－２－カルボン酸（６００．００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＭＩ（１．２２ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ、３．１０当量）、ＴＣＦＨ（１．４８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びメチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（２００４．５３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を室温で２．０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を以下の条件下で逆相カラムにより精製した：カラム、Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ）、１００分間で５％～５０％勾配；検出器、２５４ｎｍ。画分を合わせて濃縮した。１．３０ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（５６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｏ５に対する質量計算値：４５５．１９、実測値：４５６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０３）の合成
手順は、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであった。２．００ｇのメチル１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボキシレートを使用して、１．９０ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（９２．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｏ５に対する質量計算値：４４１．１８、実測値：４４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：メチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６０－０２２－２０４）の合成
手順は、メチル４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６０－０２２－２００）と同じであったが、濾液を濃縮し、逆相カラムにより精製した。１．９０ｇの１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボン酸を使用して、２．７０ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（７１．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４１Ｎ１３Ｏ８に対する質量計算値：７７１．３２、実測値：７７２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－１－メチル－４－［１－ｍｅｔｈｙｌ－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０５）の合成
手順は、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであった。２．７０ｇのメチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボキシレートを使用して、２．８０ｇの所望の生成物を白色の固体として得た。（７８．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３９Ｎ１３Ｏ８に対する質量計算値：７５７．３０、実測値：７５８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：エチル１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６０－０２２－２０６）の合成
ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボン酸（２．９０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＭＩ（３．２０ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ、１０．２０当量）、ＴＣＦＨ（１．１８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びエチル４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（１．１６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。次いで、反応物を室温で３．０時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、固体を濾過し、次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。２．５ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た（６６．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４４Ｈ５３Ｎ１７Ｏ１０に対する質量計算値：９７９．４２、実測値：９８０．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１２：１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（ＰＡ－００３）の合成
手順は、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであったが、反応温度は４０℃であり、反応時間は４．０時間であった。２．５０ｇのエチル１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－カルボキシレートを使用して、１．９０ｇの所望の生成物を白色の固体として観察した（７８．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４２Ｈ４９Ｎ１７Ｏ１０に対する質量計算値：９５１．３８、実測値：９５２．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６．ＰＡ－００４の合成
ステップ１：メチル３－［（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエート（ＩＮＴ６１－０２５－３０）の合成
１０００ｍｌのフラスコに、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１１．００ｇ、３５．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（３００．００ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却し、次いで、ＨＡＴＵ（２０．０９ｇ、５２．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１８．２１ｇ、１４０．８８ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下して加え、混合物を１０分間撹拌し、メチル３－アミノプロパノエート（３．６３ｇ、３５．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を少量ずつ加えた。反応物を室温で１．０時間撹拌した。反応混合物を水／氷（６００ｍＬ）に注ぎ、固体を濾過し、真空下で乾燥させた。水相をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、Ｈ２Ｏ（１ｘ２００ｍＬ）及びＮａＣｌ（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムにより精製し、純粋なＥＡで溶出した。画分を合わせて濃縮した。メチル３－［（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエート（１３．００ｇ、８７．９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５Ｏ６に対する質量計算値：３９７．２０、実測値：３９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル３－［［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド］プロパノエートハイドロクロライドの合成
手順は、メチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレートハイドロクロライド（ＩＮＴ６０－０１７－１１）と同じであったが、反応時間は１．０時間であった。１１．００ｇのメチル３－［（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエートを使用して、１１．００ｇの粗製の所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４に対する質量計算値：２９７．１４、実測値：２９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－００１－１００）の合成
ＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）中の１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１０．００ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ、７．００当量）の撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（３８．１９ｇ、１１８．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、メチル４－アミノ－１－メチルピロール－２－カルボキシレートハイドロクロライド（１６．６３ｇ、８７．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＤＩＥＡ（３０．７４ｇ、２３７．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１７．０時間撹拌した。反応物を水／氷（４５０ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。メチル１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボキシレート（１６．５ｇ、７８．３７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値：２６２．１１、実測値：２６３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６１－００１－１０１）の合成
手順は、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであった。１６．５０ｇのメチル１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボキシレートを使用して、１２．００ｇの１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボン酸（７６．８４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値：２４８．０９、実測値：２４９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－００１－１０２）の合成
手順は、エチル３－［（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエート（ＩＮＴ６０－０１７－１０）と同じであった。９．００ｇの１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボン酸を使用して、１４．００ｇの所望の生成物（６３．５４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ１０Ｏ６に対する質量計算値：５７８．２３、実測値：５７９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アフォルダミド］ピロール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６１－００１－１０３）の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであった。１４．００ｇのメチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミドカルボキシレートを使用して、１２．００ｇの所望の生成物（８１．４９％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ１０Ｏ６に対する質量計算値：５６４．２２、実測値：５６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：エチル４－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンアミド｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－１０）の合成
手順は、エチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６０－０１７－１０）と同じであった。７．８０ｇの４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸を得て、１１．００ｇの所望の生成物を小さなピンク色の固体として得た（８０．７０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ５に対する質量計算値：３５４．１９、実測値：３５５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：エチル４－（４－アミノブタンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－１１）の合成
手順は、メチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボンハイドロクロライド（ＩＮＴ６０－０１７－１１）と同じであった。９．４０ｇのエチル４－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンアミド｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートを使用して、６．２０ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（９０．８９％収率）。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値：２５４．１４、実測値：２５５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：エチル１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－１２）の合成
ＤＭＦ（２５０．００ｍＬ）中の１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボン酸（１８．２０ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１２．５０ｇ、９６．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、エチル４－（４－アミノブタンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（９．０２ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＰｙＢＯＰ（２０．１３ｇ、３８．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．０時間撹拌した。反応物を氷／水（８００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。２４．７０ｇのエチル１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（９５．７４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４４Ｎ１４Ｏ８に対する質量計算値：８００．３５、実測値：８０１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－１３）の合成
手順は、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであった。２４．００ｇのエチル１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－カルボキシレートを使用して、２３．１０ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（９９．３６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ４０Ｎ１４Ｏ８に対する質量計算値：７７２．３２、実測値：７７３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：エチル４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－アミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０２５－２０）の合成
ＤＭＦ（２００．００ｍＬ）中の４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（１１．５０ｇ、４７．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（２２．９４ｇ、１１９．６６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、エチル４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（８．１０ｇ、４７．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＭＡＰ（１４．６２ｇ、１１９．６６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を３５℃で１７．０時間撹拌した。反応後、反応物を５００ｍＬの氷／水に注いだ。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、エチル４－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（１６．００ｇ、８５．４８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ５に対する質量計算値：３９１．１９、実測値：３９２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１２：エチル４－（４－アミノ－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２０）の合成
ＤＣＭ（１３５．００ｍＬ）中のエチル４－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（１６．００ｇ、４０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４５．００ｍＬ）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を、室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物の褐色の油をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させた。これにより、エチル４－（４－アミノ－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（１６．００ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値：２９１．１３、実測値：２９２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１３：エチル４－（４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド｝－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）の合成
ＤＭＦ（１２０．００ｍＬ）中のエチル４－（４－アミノ－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（１２．００ｇ、４１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（７．５０ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ、０．９６当量）、ＰｙＢＯＰ（２２．００ｇ、４２．２８ｍｍｏｌ、１．０３当量）、ＤＩＥＡ（４５．００ｇ、３４８．１８ｍｍｏｌ、８．４５当量）の溶液を、室温で１．０時間撹拌した。反応物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、混合物を１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。水相をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：８）で溶出した。合計１７．００ｇのエチル４－（４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド｝－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（８９．２８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ６Ｏ６に対する質量計算値：４６２．２２、実測値：４６３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１４：４－（４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド｝－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２２）の合成
手順は、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであった。１２．００ｇのエチル４－（４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド｝－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートを使用して、１０．００ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（８８．８１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ６に対する質量計算値：４３４．１９、実測値：４３５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１５：エチル３－｛［４－（４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド｝－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝プロパノエート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２３）の合成
ＤＭＦ（１２０．００ｍＬ）中の４－（４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド｝－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１０．００ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びβ－アラニンエチルエステルハイドロクロライド（４．９０ｇ、３１．９０ｍｍｏｌ、１．３９当量）、ＰｙＢＯＰ（１２．５０ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ、１．０４当量）、ＤＩＥＡ（９．００ｇ、６９．６４ｍｍｏｌ、３．０３当量）の溶液を、室温で１．０時間撹拌した。反応物を室温で水（５００ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：８）で溶出して、エチル３－｛［４－（４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド｝－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝プロパノエート（１２．００ｇ、９３．８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ７Ｏ７に対する質量計算値：５３３．２６、実測値：５３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１６：エチル３－（｛４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルピロール－２－アミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパノエート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２４）の合成
手順は、エチル４－（４－アミノ－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２０）と同じであった。１２．００ｇのエチル３－｛［４－（４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド｝－１－メチルピロール－２－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝プロパノエートを使用して、１２．００ｇの粗製の所望の生成物を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ７Ｏ５に対する質量計算値：４３３．２１、実測値：４３４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１７：エチル３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエート（ＩＮＴ６１－００４－ＯＥｔ）の合成
手順は、エチル１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－１２）と同じであった。１０．００ｇの１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－カルボン酸を使用して、１３．６０ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（８８．６１％収率）。分取ＨＰＬＣによる精製後、一部の純粋な生成物を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ５３Ｈ６５Ｎ２１Ｏ１２に対する質量計算値：１１８７．５１２２、実測値：１１８８．５１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１８：３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸（ＰＡ－００４－ＯＨ）の合成
手順は、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであったが、反応温度は３５℃であった。１０．６０ｇのエチル３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエートを使用して、１０．００ｇの粗製の所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５１Ｈ６１Ｎ２１Ｏ１２に対する質量計算値：１１５９．４８、実測値：５８１．２５［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
実施例２７．ＰＡ－０２３の合成
ステップ１：エチル１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ８１－０２３－４）の合成
手順は、エチル１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－１２）と同じであったが、反応時間は２．０時間であった。１．５０ｇのエチル４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートを使用して、２．００ｇの所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（６８．０９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ８Ｏ５に対する質量計算値：４７０．２０、実測値：４７１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ８１－０２３－５）の合成
手順は、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００））と同じであったが、反応温度は室温（ｒ．ｔ．）であり、反応時間は２．０時間であった。２．００ｇのエチル１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキシレートを使用して、１．８０ｇの１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た（９５．７１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏ５に対する質量計算値：４４２．１７、実測値：４４３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：エチル４－｛４－［（２Ｓ）－２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ８１－０２３－６）の合成
手順は、エチル１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－１２）と同じであったが、反応時間は２．０時間であった。１．６０ｇのエチル４－｛４－［（２Ｓ）－４－アミノ－２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートを使用して、１．９０ｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（７０．２０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５１Ｈ５５Ｎ１５Ｏ１０に対する質量計算値：１０３７．４３、実測値：１０３８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－［４－（４－｛４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（ＩＮＴ８１－０２３－７）の合成
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）、ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１８．３０ｍＬ）中のエチル４－｛４－［（２Ｓ）－２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（１．９０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＬｉＯＨ（０．２２ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を、室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ４１Ｎ１５Ｏ８に対する質量計算値：７８７．３３、実測値：７８８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－｛４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ８１－０２３－８）の合成
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ／１５．００ｍＬ／１８．３０ｍＬ）中の４－｛４－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１．４０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．７８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応物を室温で３．０時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。混合物をセライトパッドを通して濾過し、固体を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄して、４－｛４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１．２０ｇ、７６．０５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３９Ｈ４９Ｎ１５Ｏ１０に対する質量計算値：８８７．３８、実測値：８８８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：メチル４－［４－（４－｛４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ８１－０２３－９）の合成
手順は、エチル１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－カルボキシレート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－１２）と同じであったが、反応時間は２．０時間であった。１．２０ｇの４－｛４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸を使用して、１．１０ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（７１．０１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５２Ｈ６３Ｎ１９Ｏ１２に対する質量計算値：１１４５．４９、実測値：１１４６．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：４－［４－（４－｛４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（ＰＡ－０２３）の合成
手順は、４－［４－（４－｛４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－アミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－０）と同じであった。１．００ｇのメチル４－［４－（４－｛４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ｆｏｒｍａｍｉｄｏ｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレートを使用して、４００．００ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（３９．１６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５１Ｈ６１Ｎ１９Ｏ１２に対する質量計算値：１１３１．４７、実測値：１１３２．６５［Ｍ＋Ｈ］＋
代表的な化合物の合成
実施例２８．化合物１の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１７－［４－［（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバメート（ＩＮＴ９１－０１０－５０）の合成
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１７－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバメート（１００．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（８９．９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、及びＫ２ＣＯ３（９３．３１ｍｍｏｌ、０．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。次いで、反応物を室温で３．０日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件下で逆相カラムで精製した：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中ＭｅＣＮ、４０分間で５％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせ、真空下で濃縮した。１３０ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た（７７．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ５７Ｎ５Ｏ９Ｓ２に対する質量計算値：７４３．３６、実測値：７４４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）－Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＩＮＴ９１－０１０－５１）の合成
１，４－ジオキサン（１．００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１７－［４－［（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバメート（３０．００ｍｇ）の溶液を、室温で２．０時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）－Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（３０．００ｍｇ、粗製）を油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ４９Ｎ５Ｏ７Ｓ２に対する質量計算値：６４３．３１、実測値：６４４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）－１－［１７－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物００１）の合成
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）－Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（２１．００ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、ＮＭＩ（２１．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８．１０当量）、ＴＣＦＨ（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．１９当量）、及び１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（３０．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。次いで、反応物を室温で２．０時間撹拌した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の粗混合物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製し（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：２０分間で２０Ｂ～４０Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：１９．３５；ＲＴ２：；注入量：２ｍｌ；実行数：５）、Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）－１－［１７－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（２１．２０ｍｇ、４１．００％収率）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ７１Ｈ９６Ｎ２２Ｏ１６Ｓ２に対する質量計算値：１５７６．６８１６、実測値：１５７７．６８７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９．化合物００４の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２０Ｅ）－２１－［（４－［［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルバモイル］－１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘニコス－２０－エン－１－イル］カルバメート（ＩＮＴ９２－０１３－１）の合成
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のＮ－［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］－４－［（２Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エンアミド］ベンズアミド（１５０．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－２－アザノナデカン－１９－イル）カルバメート（７９．７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（８３．８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮａＩ（６０．６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温で１７．０時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分間で３５％～５５％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせて濃縮した。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２０Ｅ）－２１－［（４－［［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルバモイル］－１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘニコス－２０－エン－１－イル］カルバメート（２００．００ｍｇ、８８．４０％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５３Ｈ６３ＣｌＮ８Ｏ１１Ｓに対する質量計算値：１０５４．４０、実測値：１０５５．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２０Ｅ）－２１－（［４－［（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル）－１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘニコス－２０－エン－１－イル］カルバメート（ＩＮＴ９２－０１３－２）の合成
ジオキサン（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２０Ｅ）－２１－［（４－［［３－（［４－［１－（ベンゼンスルホニル）インドール－３－イル］－５－クロロピリミジン－２－イル］アミノ）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルバモイル］－１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘニコス－２０－エン－１－イル］カルバメート（１９０．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の１Ｍ ＫＯＨを室温で滴下して加えた。得られた混合物を、室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分間で３０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせて濃縮した。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２０Ｅ）－２１－（［４－［（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル）－１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘニコス－２０－エン－１－イル］カルバメート（１００．００ｍｇ、４３．４８％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４７Ｈ５９ＣｌＮ８Ｏ９に対する質量計算値：９１４．４１、実測値：９１５．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２０Ｅ）－１－アミノ－Ｎ－［４－［（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）カルバモイル］フェニル］－１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザドコス－２０－エン－２２－アミド（ＩＮＴ９２－０１３－３）の合成
手順は、（ＩＮＴ９０－０５０－６）と同じであった。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２０Ｅ）－２１－（［４－［（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル）－１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘニコス－２０－エン－１－イル］カルバメートを使用して、１００．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４２Ｈ５１ＣｌＮ８Ｏ７に対する質量計算値：８１４．３６、実測値：８１５．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［（２０Ｅ）－２１－（［４－［（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル）－１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘニコス－２０－エン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物００４）の合成
手順は、Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）－１－［１７－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物００１）と同じであった。４５．００ｍｇの（２０Ｅ）－１－アミノ－Ｎ－［４－［（３－［［５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）カルバモイル］フェニル］－１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザドコス－２０－エン－２２－アミドを使用して、８．６０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（８．５４％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ８４Ｈ９８ＣｌＮ２５Ｏ１６に対する質量計算値：１７４７．７３１２、実測値：１７４８．７３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０．化合物０１０の合成の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１７－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバメート（ＩＮＴ９３－０１９－１０１）の合成
手順は、（ＩＮＴ６０－０１７－１０）と同じであったが、反応時間は１．０時間であった。１００．００ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸を使用して、５０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（３４．１５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５９Ｈ９８Ｎ８Ｏ１４に対する質量計算値：１１４２．７２、実測値：５２２．７０［１／２（Ｍ－Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバモイル］－２－ヒドロキシエチル］－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド（ＩＮＴ９３－０１９－１０２）の合成
手順は、（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］エトキシ｝エトキシ）酢酸（ＩＮＴ－２９－１１０）の合成と同じであり、５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１７－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバメートを使用して、５０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５４Ｈ９０Ｎ８Ｏ１２に対する質量計算値：１０４２．６６、実測値：１０４３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［５－［（２－［［２－（［１７－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物０１０）の合成。
手順は、Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）－１－［１７－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物００１）と同じであったが、反応時間は１．０時間であった。２８．００ｍｇの１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－カルボン酸を使用して、１０．７０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（１８．１０％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ９６Ｈ１３７Ｎ２５Ｏ２１に対する質量計算値：１９７６．０４２１、実測値：１９７７．０４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１．化合物０９６の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（４－アミノフェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］カルバメート（ＩＮＴ－９４－１３９－１０００）の合成
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中のＣｕＩ（５６．９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（７１．０１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）の撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（１３８．８７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を空気雰囲気下、室温で滴下して加えた。得られた混合物を空気雰囲気下、室温で５分間撹拌した。上記混合物に、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の４－エチニルアニリン（７００．００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（プロプ－２－イン－１－イル）カルバメート（４６３．６７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、０．５０当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で更に１７．０時間撹拌した。反応物を室温でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎｓ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（４－アミノフェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］カルバメート（６００．００ｍｇ、３７．１５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値：２７０．１４、実測値：２１５．０５［Ｍ－ｔＢｕ＋１＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（ＩＮＴ９４－４１７－１０）の合成
ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシプロパン酸（２．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、イミダゾール（０．８３ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＴＢＤＰＳＣｌ（３．３６ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を３０℃で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、（２Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（１．７０ｇ、４９．２４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３５ＮＯ５Ｓｉに対する質量計算値：５６５．２３、実測値：５６６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタ－１，３－ジイン－１－イル｝フェニル）カルバモイル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］カルバメート（ＩＮＴ９４－４１７－１１）の合成
手順は、Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）－１－［１７－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物００１）と同じであったが、反応時間は１．０時間であった。５２０．００ｍｇの（２Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸を使用した。反応後、反応混合物を氷水に注ぎ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。３５０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（４６．５５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５０Ｈ５１Ｎ３Ｏ６Ｓｉに対する質量計算値：８１７．３５、実測値：８１８．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－｛４－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパンアミド］フェニル｝ペンタ－２，４－ジイン－１－イル）カルバメート（ＩＮＴ９４－４１７－１２）の合成
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（４－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタ－１，３－ジイン－１－イル｝フェニル）カルバモイル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル］カルバメート（３３０．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ピペリジン（０．５０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分間で３５％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせて濃縮した。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－｛４－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパンアミド］フェニル｝ペンタ－２，４－ジイン－１－イル）カルバメート（１６０．００ｍｇ、６６．５７％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓｉに対する質量計算値：５９５．２９、実測値：５９６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－｛４－［（２Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］プロパンアミド］フェニル｝ペンタ－２，４－ジイン－１－イル）カルバメート（ＩＮＴ９４－４１７－１３）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。４５．００ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサン酸を使用して、５０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（６０．６３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ７４Ｈ９８Ｎ８Ｏ９Ｓｉに対する質量計算値：１２７０．７２、実測値：１２７２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［４－（５－アミノペンタ－１，３－ジイン－１－イル）フェニル］カルバモイル｝－２－ヒドロキシエチル］－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド（ＩＮＴ９４－４１７－１５）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。４５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－｛４－［（２Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］プロパンアミド］フェニル｝ペンタ－２，４－ジイン－１－イル）カルバメートを使用して、４５．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５３Ｈ７２Ｎ８Ｏ７に対する質量計算値：９３２．５５、実測値：９３３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：Ｎ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（５－｛４－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］フェニル｝ペンタ－２，４－ジイン－１－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物０９６）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであったが、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。４０．００ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、３．５０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（４．５３％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ１０４Ｈ１３１Ｎ２９Ｏ１８に対する質量計算値：２０７４．０２２７、実測値：２０７５．０２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２．化合物０９８の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）エトキシ］エチル｝カルバメート（ＩＮＴ９５－４１９－２０１）の合成
ＡＣＮ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ブロモエトキシ）エチル］カルバメート（１．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１３ｇ、１１．１８７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び２－プロピニルアミン（２．０５ｇ、３７．２９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。次いで、反応物を５０℃で１７．０時間撹拌した。反応混合物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、６０分間で５％～４０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）エトキシ］エチル｝カルバメート（６００．００ｍｇ、６６．４０％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値：２４２．１６、実測値：２４３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛［５－（４－アミノフェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］アミノ｝エトキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ９５－４１９－１０１）の合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（４－アミノフェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］カルバメート（ＩＮＴ９４－１３９－１０００）と同じであったが、生成物を逆相カラムによって精製した。３００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）エトキシ］エチル｝カルバメートを使用して、２５０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の油として得た（５６．４９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値：３５７．２１、実測値：３５８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛［５－（４－アミノフェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ９５－４１９－１０２）の合成
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛［５－（４－アミノフェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］アミノ｝エトキシ）エチル］カルバメートアミン（１００．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル ９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルカーボネート（１３６．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温で１７．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＴＬＣプレートにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛［５－（４－アミノフェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エチル］カルバメート（１００．００ｍｇ、６４．６０％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ３７Ｎ３Ｏ５に対する質量計算値：５７９．２７、実測値：６０２．５０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］［５－（４－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝フェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］アミノ｝エトキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ９５－４１９－１０３）の合成
手順は、Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）－１－［１７－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物００１）と同じであったが、反応混合物を逆相カラムにより精製した。１２０．００ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、５０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（２８．０７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８６Ｈ９６Ｎ２４Ｏ１６に対する質量計算値：１７２０．７４、実測値：８６１．９０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ５：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル Ｎ－［２－（２－アミノエトキシ）エチル］－Ｎ－［５－（４－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝フェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］カルバメート（ＩＮＴ９５－４１９－１０４）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］［５－（４－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝フェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］アミノ｝エトキシ）エチル］カルバメートを使用して、４０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８１Ｈ８８Ｎ２４Ｏ１４に対する質量計算値：１６２０．６９、実測値：８１１．８５［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（４－｛５－［（２－｛２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］エトキシ｝エチル）アミノ］ペンタ－１，３－ジイン－１－イル｝フェニル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物０９８）の合成。
手順は、（ＩＮＴ６１－０２５－２０）と同じであったが、反応温度は室温であった。１５．００ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸を使用して、４．１０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（１０．１５％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ１０８Ｈ１４０Ｎ３０Ｏ１９に対する質量計算値：２１６１．０９１１、実測値：２１６２．１０６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３．化合物０７１の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（｛３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］プロピル｝（メチル）アミノ）プロピル］カルバメート（ＩＮＴ９６－３８５－１）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。４０．００ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸を使用して、５０．００ｍｇの所望の生成物を淡黄色の油として得た（９６．８２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５４Ｈ８９Ｎ９Ｏ９に対する質量計算値：１００７．６９、実測値：５０５．３０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（｛３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）－２－ヒドロキシエチル］－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド（ＩＮＴ９６－３８５－２）の合成
手順は、（ＩＮＴ９１－０１０－５１）と同じであった。５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（｛３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］プロピル｝（メチル）アミノ）プロピル］カルバメートを使用して、５０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４９Ｈ８１Ｎ９Ｏ７に対する質量計算値：９０７．６３、実測値：９０８．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（５－｛［３－（｛２－［（２－｛［５－（｛２－［（２－｛［３－（｛３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］プロピル｝（メチル）アミノ）プロピル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）プロピル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物０７１）の合成。
手順は、（ＩＮＴ６１－０２５－２０）と同じであったが、反応温度は室温であり、反応時間は１．０時間であった。５４．００ｍｇの１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－カルボン酸を使用して、８．８０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（８．２９％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ１００Ｈ１４０Ｎ３０Ｏ１８に対する質量計算値：２０４９．０９６２、実測値：２０５０．１１２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４．化合物１０９の合成の合成
ステップ１：（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－２－（｛１７－［（４－｛３－［（４－｛４－［（２Ｒ）－２－アセトアミド－４－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（１－メチルピロール－２－アミド）ピロール－２－アミド］イミダゾール－２－アミド｝ピロール－２－イル）ホルムアミド］ブタンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド｝－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバモイル）エチルアセテート（ＩＮＴ９７－４３０－１）の合成
ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中の４－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（１－メチルピロール－２－アミド）ピロール－２－アミド］イミダゾール－２－アミド｝ピロール－２－イル）ホルムアミド］ブタンアミド］－Ｎ－｛５－［（２－｛［２－（｛１７－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（２０．００ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（６．９５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、７．００当量）、ＴＥＡ（６．８９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、７．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－２－（｛１７－［（４－｛３－［（４－｛４－［（２Ｒ）－２－アセトアミド－４－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（１－メチルピロール－２－アミド）ピロール－２－アミド］イミダゾール－２－アミド｝ピロール－２－イル）ホルムアミド］ブタンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド｝－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバモイル）エチルアセテート（２０．００ｍｇ 粗製）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０４Ｈ１４５Ｎ２７Ｏ２３に対する質量計算値：２１４０．１０、実測値：１０７１．９５［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－｛５－［（２－｛［２－（｛１７－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－４－［（２Ｒ）－２－アセトアミド－４－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（１－メチルピロール－２－アミド）ピロール－２－アミド］イミダゾール）－２－アミド｝ピロール－２－イル）ホルムアミド］ブタンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１０９）の合成
ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－２－（｛１７－［（４－｛３－［（４－｛４－［（２Ｒ）－２－アセトアミド－４－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（１－メチルピロール－２－アミド）ピロール－２－アミド］イミダゾール－２－アミド｝ピロール－２－イル）ホルムアミド］ブタンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド｝－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバモイル）エチルアセテート（２５．００ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２ Ｍ ＬｉＯＨ（０．０２ｍＬ、３．３３当量）を加えた。得られた混合物を４５℃で１．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３～５に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を濾過し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１５分間で４０％Ｂ～６５％Ｂ、６５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．３５。画分を合わせて直接凍結乾燥させた。Ｎ－｛５－［（２－｛［２－（｛１７－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－４－［（２Ｒ）－２－アセトアミド－４－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（１－メチルピロール－２－アミド）ピロール－２－アミド］イミダゾール－２－アミド｝ピロール－２－イル）ホルムアミド］ブタンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（３．７０ｍｇ、１４．８３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１０２Ｈ１４３Ｎ２７Ｏ２２に対する質量計算値：２０９８．０９００、実測値：２０９９．０９２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５．化合物１２０の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（｛５－［（２－｛［５－（｛５－［（１７－｛４－［（５－｛［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ピペリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）－３－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝プロピル］カルバメート（ＩＮＴ９８－４４１－３）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。４１．２０ｍｇの４－［４－（４－｛４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸を使用して、３５．００ｍｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（４９．２０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８０Ｈ１０８Ｎ２４Ｏ１８Ｓ２に対する質量計算値：１７５６．７７、実測値：８８０．０５［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－［１７－（｛４－［４－（４－｛４－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド］－１－メチルピロール－２－アミド｝－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル｝ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］－Ｎ－（５－｛［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１２０）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであり、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（｛５－［（２－｛［５－（｛５－［（１７－｛４－［（５－｛［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ピペリジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）－３－｛［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－イル］ホルムアミド｝プロピル］カルバメートを使用して、９．６０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（３２．９３％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ７５Ｈ１００Ｎ２４Ｏ１６Ｓ２に対する質量計算値：１６５６．７１９１、実測値：１６５７．７３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６．化合物１２３の合成
ステップ１：Ｎ－［５－（｛３－［（２－｛［２－（｛５－［（２－｛［２－（｛２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＩＮＴ９９－４６１－４）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。２００．００ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、２２０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（８７．２５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５７Ｈ７３Ｎ２５Ｏ１３に対する質量計算値：１３１５．５８、実測値：６５９．３５［１／２ Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル２－（１－｛２－［２－（２－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセテート（ＩＮＴ９９－４６１－５）の合成
ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中のＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（４．３６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ナトリウムアスコルベート（１７．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．５０当量）、ＴＨＰＴＡ（３７９．５９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液に、Ｎ－［５－（｛３－［（２－｛［２－（｛５－［（２－｛［２－（｛２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（２３０．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルブタ－３－イノエート（１７．１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１．０時間撹拌した。反応混合物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分間で３５％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。画分を合わせて濃縮した。メチル２－（１－｛２－［２－（２－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセテート（１５０．００ｍｇ、６０．６９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６２Ｈ７９Ｎ２５Ｏ１５に対する質量計算値：１４１３．６１、実測値：７０８．３５［１／２ Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（１－｛２－［２－（２－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１，２，３－トリアゾール－４－イル）酢酸（ＩＮＴ９９－４６１－６）の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであった。１４０．００ｍｇのメチル２－（１－｛２－［２－（２－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセテートを使用して、９０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（６４．９３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６１Ｈ７７Ｎ２５Ｏ１５に対する質量計算値：１３９９．６０、実測値：７０１．３５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９９－４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛４－［２－（１－｛２－［２－（２－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセトアミド］ベンズアミド｝フェニル）カルバメート（ＩＮＴ９９－４６１－７）の合成
手順は、Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）－１－［１７－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物００１と同じであったが、反応時間は１．０時間であった。反応後、反応混合物を逆相カラムにより精製した。７０．００ｍｇの（１－｛２－［２－（２－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１，２，３－トリアゾール－４－イル）酢酸を使用して、５０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（５８．５０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ７９Ｈ９６Ｎ２８Ｏ１７に対する質量計算値：１７０８．７５、実測値：８５６．０５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－［５－（｛３－［（２－｛［２－（｛５－［（２－｛［２－（｛２－［２－（２－｛４－［（｛４－［（２－アミノフェニル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）メチル］－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１２３）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであったが、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製した。４６．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛４－［２－（１－｛２－［２－（２－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセトアミド］ベンズアミド｝フェニル）カルバメートを使用して、１．１０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（２．３５％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ７４Ｈ８８Ｎ２８Ｏ１５に対する質量計算値：１６０８．６９８３、実測値：１６３１．６９２８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例３７．化合物１２４の合成
ステップ１：Ｎ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（２０－アジド－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＩＮＴ１００－４６２－１）の合成
手順は、Ｎ（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。反応後、反応混合物を氷水に注ぎ、得られた固体を次のステップに直接使用することができた。３００．００ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、３４０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（８８．０９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６５Ｈ８９Ｎ２５Ｏ１７に対する質量計算値：１４９１．６８、実測値：７４７．４５［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル２－［１－（２０－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］アセテート（ＩＮＴ１００－４６２－２）の合成
手順は、（ＩＮＴ９９－４６１－５）と同じであった。３００．００ｍｇのＮ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（２０－アジド－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドを使用して、３００．００ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（９３．８３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ７０Ｈ９５Ｎ２５Ｏ１９に対する質量計算値：１５８９．７２、実測値：７９６．５０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ３：［１－（２０－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］酢酸（ＩＮＴ１００－４６２－３）の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであった。３００．００ｍｇのメチル２－［１－（２０－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］アセテートを使用して、１６０．００ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（５３．８０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６９Ｈ９３Ｎ２５Ｏ１９に対する質量計算値：１５７５．７０、実測値：７８９．５０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－｛２－［１－（２０－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］アセトアミド｝ベンズアミド）フェニル］カルバメート（ＩＮＴ１００－４６２－４）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０２５－２０）と同じであったが、反応温度は室温であり、反応時間は１．０時間であった。反応後、反応混合物を逆相カラムにより精製した。１１０．００ｍｇの［１－（２０－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］酢酸を使用して、５０．００ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（３８．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８７Ｈ１１２Ｎ２８Ｏ２１に対する質量計算値：１８８４．８５、実測値：９４４．２０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（２０－｛４－［（｛４－［（２－アミノフェニル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）メチル］－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１２４）の合成。
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであったが、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。４１．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－｛２－［１－（２０－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］アセトアミド｝ベンズアミド）フェニル］カルバメートを使用して、６．４０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（１６．１３％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ８２Ｈ１０４Ｎ２８Ｏ１９に対する質量計算値：１７８４．８０３２、実測値：１７８５．８０５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８．化合物１２８の合成の合成
ステップ１：メチル４－（｛ブチル［（４－｛［１－（２０－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メトキシ｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（ＩＮＴ１０１－４６６－１０）の合成
手順は、メチル２－（１－｛２－［２－（２－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセテート（ＩＮＴ９９－４６１－５）と同じであったが、反応時間は２．０時間であった。１１５．００ｍｇのＮ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（２０－アジド－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドを使用して、１１０．００ｍｇの所望の生成物を淡褐色の固体として得た（７５．６６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８８Ｈ１１５Ｎ２７Ｏ２１に対する質量計算値：１８８５．８７、実測値：９４４．３０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（｛ブチル［（４－｛［１－（２０－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メトキシ｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）安息香酸（ＩＮＴ１０１－４６６－１１）の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであったが、溶媒はＴＨＦ／ＭｅＯＨであった。１１０．００ｍｇのメチル４－（｛ブチル［（４－｛［１－（２０－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メトキシ｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）ベンゾエートを使用して、８４．００ｍｇの所望の生成物を暗緑色の固体として得た（７６．９４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８７Ｈ１１３Ｎ２７Ｏ２１に対する質量計算値：１８７１．８６、実測値：９３７．７５［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－［５－（｛３－［（２－｛［２－（｛５－［（２－｛［２－（｛２０－［４－（４－｛［ブチル（｛［４－（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチル｝）カルバモイル］アミノ｝フェノキシメチル）－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１２８）の合成。
手順は、Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）－１－［１７－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物００１）と同じであった。７５．００ｍｇの４－（｛ブチル［（４－｛［１－（２０－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メトキシ｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）安息香酸を使用して、２．８０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（３．５３％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ８７Ｈ１１４Ｎ２８Ｏ２１に対する質量計算値：１８８６．８７１３、実測値：１８８７．８７４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９．化合物０７４の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ１０２－３８８－１）の合成
ＡＣＮ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート（１．００ｇ、３．２０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ－メチルベンジルアミン（０．７８ｇ、６．４０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。次いで、反応物を７０℃で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：０１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバメート（１．００ｇ、８８．５７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値：３５２．２４、実測値：３５３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバメート（ＩＮＴ１０２－３８８－２）の合成
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバメート（１６０．００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０．００ｍｇ、２５％ｗ／ｗ）を加えた。次いで、反応物をＨ２雰囲気下、室温で１７．０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバメート（１００．００ｍｇ、粗製）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値：２６２．１９、実測値：２６３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［２－（２－｛Ｎ－メチル－３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート（ＩＮＴ１０２－３８８－３）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。７９．６０ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、６０．００ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（５６．０４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６３Ｈ８５Ｎ２３Ｏ１５に対する質量計算値：１４０３．６６、実測値：７０３．３５［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－［５－（｛３－［（２－｛［２－（｛５－［（２－｛［２－（｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝（メチル）カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＩＮＴ１０２－３８８－４）
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［２－（２－｛Ｎ－メチル－３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメートを使用して、５０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５８Ｈ７７Ｎ２３Ｏ１３に対する質量計算値：１３０３．６１、実測値：１３０４．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－（５－｛［３－（｛２－［（２－｛［５－（｛２－［（２－｛［２－（２－｛２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］エトキシ｝エトキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）プロピル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物０７４）の合成。
手順は、（ＩＮＴ６１－０６－ＯＨ－２１）と同じであったが、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。３０．００ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸を使用して、１０．６０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（１１．９２％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ１００Ｈ１３９Ｎ２９Ｏ２０に対する質量計算値：２０６６．０７５１、実測値：２０６７．０９２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０化合物１２９の合成
ステップ１：ベンジルＮ－（１７－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］フェノキシ｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバメート（ＩＮＴ１０３－４６７－１）の合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ１０２－３８８－１）と同じであった。１．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシフェニル）カルバメートを使用して、１５０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の油として得た（６８．９８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ１０に対する質量計算値：６０６．３２、実測値：６０７．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ベンジルＮ－［１７－（４－アミノフェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバメート（ＩＮＴ１０３－４６７－２）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。１４０．００ｍｇのベンジルＮ－（１７－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］フェノキシ｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバメートを使用して、１４０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ８に対する質量計算値：５０６．２６、実測値：５０７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル７－（｛４－［（１７－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）ヘプタノエート（ＩＮＴ１０３－４６７－３）の合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。６４．００ｍｇの８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクタン酸を使用して、１１０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の油として得た（５５．３７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３８Ｈ５８Ｎ２Ｏ１１に対する質量計算値：７１８．４０、実測値：７１９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（｛４－［（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）ヘプタノエート（ＩＮＴ１０３－４６７－４０）の合成
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（｛４－［（１７－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）ヘプタノエート（８５．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１７．００ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を加えた。次いで、Ｈ２を３回交換した。混合物を、室温で２．０時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、凍結乾燥した。Ｔｅｒｔ－ブチル７－（｛４－［（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）ヘプタノエート（７０．００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ５２Ｎ２Ｏ９に対する質量計算値：５８４．３７、実測値：５８５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル７－（｛４－［（１７－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）ヘプタノエート（ＩＮＴ１０３－４６７－４１）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。１１７．００ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、１４０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（７２．９３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８１Ｈ１１１Ｎ２３Ｏ２０に対する質量計算値：１７２５．８４、実測値：８６４．５０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ６：７－（｛４－［（１７－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）ヘプタン酸（ＩＮＴ１０３－４６７－４２）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル７－（｛４－［（１７－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）ヘプタノエートを使用して、５０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ７７Ｈ１０３Ｎ２３Ｏ２０に対する質量計算値：１６６９．７７、実測値：８３６．４５［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ７：Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’－｛４－［（１７－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］フェニル｝オクタンジアミド（化合物１２９）の合成。
手順は、Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）－１－［１７－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチル－４－［３－［（１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物００１）と同じであったが、反応時間は１７．０時間であった。５０．００ｍｇの７－（｛４－［（１７－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）ヘプタン酸を使用して、８．５０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（１６．６９％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ７７Ｈ１０４Ｎ２４Ｏ２０に対する質量計算値：１６８４．７８５９、実測値：１６８５．７９４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１．化合物１４２の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ１０４－４８４－１）の合成
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ、２５８．４４ｍｍｏｌ、２３．５４当量）中の２，３－ジメトキシ安息香酸（２．００ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．２５ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（３．１６ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（２．２３ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（３．５５ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物を室温で２．０時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性クエン酸（５０ｍＬ×２）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３．５０ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た（９０．９８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値：３５０．１８、実測値：３５１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン（ＩＮＴ１０４－４８４－２）の合成
手順は、１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）－Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＩＮＴ９１－０１０－５１）と同じであった。４．００ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、２．８０ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（９８．００％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値：２５０．１３、実測値：２５１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－ブロモ－１－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エテノン（ＩＮＴ１０４－４８４－３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４０．００ｍＬ、６２９．２７ｍｍｏｌ、５６．２５当量）中の１－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン（２．８０ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び臭化ブロモアセチル（２．４８ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（４０．００ｍＬ、２２２０．４０ｍｍｏｌ、１９８．４８当量）中のＮａ２ＣＯ３（３．５６ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を室温で２．０時間撹拌した。有機層を５％ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。３．００ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た（７２．２４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４に対する質量計算値：３７０．０５、実測値：３７１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１７－［（３－メチルフェニル）アミノ］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバメート（ＩＮＴ１０４－４８４－４）の合成
ＤＭＦ（３．００ｍＬ、３８．７７ｍｍｏｌ、８３．０８当量）中のＭ－トルイジン（５０．００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１７－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバメート（２０７．３４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＩ（６９．９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４５６．０９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１６．０時間撹拌した。残留物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分間で１０％～６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。７０．００ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た（３１．８８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ４２Ｎ２Ｏ７に対する質量計算値：４７０．３０、実測値：４７１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２０－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－１８－（３－メチルフェニル）－２０－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－１－イル｝カルバメート（ＩＮＴ１０４－４８４－５）の合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ１０２－３８８－１）と同じであった。反応後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製した。７０．００ｍｇのＮ－｛１７－［（３－メチルフェニル）アミノ］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバメートを使用して、８０．００ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（７０．６８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３９Ｈ６０Ｎ４Ｏ１１に対する質量計算値：７６０．４３、実測値：７６１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－アミノ－２０－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－１８－（３－メチルフェニル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－オン（ＩＮＴ１０４－４８４－６）の合成
手順は、１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）－Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＩＮＴ９１－０１０－５１）と同じであった。ただし反応時間は１時間であった。９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２０－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－１８－（３－メチルフェニル）－２０－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－１－イル｝カルバメートを使用して、７０．００ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た（８９．５６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ５２Ｎ４Ｏ９に対する質量計算値：６６０．３７、実測値：６６１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：Ｎ－［５－（｛３－［（２－｛［２－（｛５－［（２－｛［２－（｛２０－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－１８－（３－メチルフェニル）－２０－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－１－イル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１４２）の合成。
手順は、（ＩＮＴ６１－０２５－２０）と同じであったが、反応温度は室温であり、反応時間は１６時間であった。３０．００ｍｇの１－アミノ－２０－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－１８－（３－メチルフェニル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－オンを使用して、１１．５０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（１３．５０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８５Ｈ１１１Ｎ２５Ｏ２０に対する質量計算値：１８０１．８４３７、実測値：１８２４．８３１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例４２．化合物１４３の合成
ステップ１：２－メチル－４－ニトロフェニルウレア（ＩＮＴ１０５－４８５－１）の合成
ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０．００ｍＬ）中の４－ニトロ－２－トルイジン（２．００ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１５．００ｍＬ）中のナトリウムシアネート（１．７９ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ、２．１０当量）を加えた。混合物を室温で１６．０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。７００．００ｍｇの所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値：１９５．０６、実測値：１９６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－アミノ－２－メチルフェニルウレア（ＩＮＴ１０５－４８５－２）の合成
ＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中の２－メチル－４－ニトロフェニルウレア（７００．００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮＨ４Ｃｌ（１９１８．４４ｍｇ、３５．８６ｍｍｏｌ、１０．００当量）の混合物に、Ｆｅ（２００２．８６ｍｇ、３５．８６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を８０℃でゆっくりと加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。２００．００ｍｇの所望の生成物を黄褐色の固体として得た（３３．７６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏに対する質量計算値：１６５．０９、実測値：１６６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝アミノ）－２－メチルフェニルウレア（ＩＮＴ１０５－４８５－３）の合成
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の４－アミノ－２－メチルフェニルウレア（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び２－ブロモ－１－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］エタノン（２．３６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１．０２ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、２当量）、及びＮａＩ（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を６０℃で１６．０時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、２０分間で１０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。７４０．００ｍｇの所望の生成物を黒色の固体として得た（２６．８４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ５に対する質量計算値：４５５．２２、実測値：４５６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛［４－（カルバモイルアミノ）－３－メチルフェニル］（｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝）カルバモイル｝－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）カルバメート（ＩＮＴ１０５－４８５－４）の合成
手順は、（化合物００１）と同じであった。ただし反応物を逆相カラムにより精製した。１００．００ｍｇの４－（｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）－１－イル］－２－オキソエチル｝アミノ）－２－メチルフェニルウレアを使用して、６０．００ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た（３２．８１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４０Ｈ６０Ｎ６Ｏ１３に対する質量計算値：８３２．４２、実測値：８５５．４０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：１７－アミノ－Ｎ－［４－（カルバモイルアミノ）－３－メチルフェニル］－Ｎ－｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカナミド（ＩＮＴ１０５－４８５－５）の合成
手順は、１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）－Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＩＮＴ９１－０１０－５１）と同じであった。ただし反応時間は１．０時間であった。６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛［４－（カルバモイルアミノ）－３－メチルフェニル］（｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝）カルバモイル｝－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）カルバメートを使用して、４０．００ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た（７５．７７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ５２Ｎ６Ｏ１１に対する質量計算値：７３２．３７、実測値：７３３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（１－｛［４－（カルバモイルアミノ）－３－メチルフェニル］（｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝）カルバモイル｝－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘキサデカン－１６－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１４３）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであったが、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。３５．００ｍｇの１７－アミノ－Ｎ－［４－（カルバモイルアミノ）－３－メチルフェニル］－Ｎ－｛２－［４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカナミドを使用して、４．６０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（４．６２％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ８６Ｈ１１１Ｎ２７Ｏ２２に対する質量計算値：１８７３．８３７９、実測値：１８７４．８４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３．化合物１４６の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１７－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカノエート（ＩＮＴ１０６－４８８－５０）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。２５０．００ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、２６０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（８０．７８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６７Ｈ９２Ｎ２２Ｏ１８に対する質量計算値：１４９２．７０、実測値：７４７．５６［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ２：１７－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン酸（ＩＮＴ１０６－４８８－５１）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１７－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカノエート（２６０．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１７－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン酸（３００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６３Ｈ８４Ｎ２２Ｏ１８に対する質量計算値：１４３６．６３、実測値：１４３７．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（５－｛［３－（｛２－［（２－｛［５－（｛２－［（２－｛［１７－（４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－イル）－１７－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）プロピル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１４６）の合成。
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであったが、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。２５．００ｍｇの（３Ｒ，４Ｓ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（ピペラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－アミンを使用して、１１．４０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（９．５３％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ８８Ｈ１１５ＦＮ２６Ｏ１７に対する質量計算値：１８２６．８９１８、実測値：１８２７．８８９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４．化合物１４７の合成の合成
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－［４－（エテンスルホニル）ピペラジン－１－イル］フェニル｝－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（ＩＮＴ１０７－４８９－１）の合成
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［４－（ピペラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－アミン（２００．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び２－クロロエタンスルホニルクロリド（１９０．００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．３８当量）、ＴＥＡ（１５８．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．１９当量）の溶液を、室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、（３Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－［４－（エテンスルホニル）ピペラジン－１－イル］フェニル｝－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（７０．００ｍｇ、２８．６８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２Ｓに対する質量計算値：４９８．２５、実測値：４９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１７－（４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－イルスルホニル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバメート（ＩＮＴ１０７－４８９－２）の合成
ＡＣＮ（３．００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－［４－（エテンスルホニル）ピペラジン－１－イル］フェニル｝－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（６０．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル）カルバメート（４１．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７．００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．９８当量）の混合物を、５０℃で２４．０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＡＣＮ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１７－（４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－イルスルホニル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバメート（６５．００ｍｇ、６４．６１％）を白色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４２Ｈ６６ＦＮ５Ｏ９Ｓに対する質量計算値：８３５．４６、実測値：８５８．４０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－［４－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－スルホニル）ピペラジン－１－イル］フェニル｝－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（ＩＮＴ１０７－４８９－３）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１７－（４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－イルスルホニル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバメートを使用して、３０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ５８ＦＮ５Ｏ７Ｓに対する質量計算値：７３５．４０、実測値：７５８．７０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：Ｎ－（５－｛［３－（｛２－［（２－｛［５－（｛２－［（２－｛［１７－（４－｛４－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロリジン－３－イル］フェニル｝ピペラジン－１－イルスルホニル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）プロピル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１４７）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０２５－２０）と同じであったが、反応温度は室温であり、反応時間は４．０時間であった。４５．００ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、１１．１０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（１４．３６％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ８８Ｈ１１７ＦＮ２６Ｏ１８Ｓに対する質量計算値：１８７６．８７４４、実測値：１８７７．８７７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５．化合物１５９の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－ヒドロキシフェノキシ）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ１０８－５０７－１）の合成
手順は、（ＩＮＴ１０２－３８８－１）と同じであった。ただし溶媒はＭｅＣＮであった。２．００ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、１．２０ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（５４．７９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に対する質量計算値：３３６．１７、実測値：２８１．１０［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［３－（シアノメトキシ）フェノキシ］アセチル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ１０８－５０７－２）の合成
手順は、（ＩＮＴ１０２－３８８－１）と同じであった。ただし溶媒はＭｅＣＮであった。１．２０ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（３－ヒドロキシフェノキシ）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、１．１０ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（８２．１４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ５に対する質量計算値：３７５．１８、実測値：３２０．０５［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［３－（２－アミノエトキシ）フェノキシ］アセチル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ１０８－５０７－３）の合成
ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ、２５６．８１ｍｍｏｌ、９６．４１当量）、及びＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ、３７０．４８ｍｍｏｌ、１３９．０９当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［３－（シアノメトキシ）フェノキシ］アセチル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ラネーＮｉ（２２．８２ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下、室温で４．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分間で１０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２５０．００ｍｇの所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（２４．７３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する質量計算値：３７９．２１、実測値：３２３．１０［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
ステップ４：エチル２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセテート（ＩＮＴ１０８－５０７－４）の合成
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ、２５８．４４ｍｍｏｌ、２３．０３当量）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（２．００ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びアミノ酢酸エチルエステル（１．１６ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（６．４０ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＴＥＡ（２．８４ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物を室温で２．０時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＡＯｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出した。２．５０ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た（８４．６０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３に対する質量計算値：２６３．１５、実測値：２６４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］酢酸（ＩＮＴ１０８－５０７－５）の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＩＮＴ６０－０２２－２０００）と同じであった。２．４０ｇの２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセテートを使用して、２．００ｇの所望の生成物を白色の固体として得た（９３．２７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３に対する質量計算値：２３５．１２、実測値：２３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［３－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセトアミド｝エトキシ）フェノキシ］アセチル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ１０８－５０７－６）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。ただし反応時間は２．０時間であった。１６０．００ｍｇの［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］酢酸を使用して、１３０．００ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た（３２．０４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対する質量計算値：５９６．３２、実測値：６１９．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ７：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－Ｎ－（２－｛３－［２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］フェノキシ｝エチル）アセトアミド（ＩＮＴ１０８－５０７－７）の合成
手順は、１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）－Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＩＮＴ９１－０１０－５１）と同じであった。１３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［３－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセトアミド｝エトキシ）フェノキシ］アセチル｝ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、１００．００ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た（９２．４３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５に対する質量計算値：４９６．２７、実測値：４９７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－Ｎ－［２－（３－｛２－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝フェノキシ）エチル］アセトアミド（ＩＮＴ１０８－５０７－８０）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。ただし反応時間は２．０時間であった。１３０．００ｍｇの２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－Ｎ－（２－｛３－［２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］フェノキシ｝エチル）アセトアミドを使用した。９０．００ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た（５３．１６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対する質量計算値：６４６．３０、実測値：６４７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１７－［３－（４－｛２－［３－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセトアミド｝エトキシ）フェノキシ］アセチル｝ピペラジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバメート（ＩＮＴ１０８－５０７－９）の合成
手順は、（ＩＮＴ１０２－３８８－１）と同じであった。ただし反応時間は２．０時間であり、溶媒はＭｅＣＮであった。８０．００ｍｇの２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－Ｎ－［２－（３－｛２－［４－（３－ヒドロキシ－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル］－２－オキソエトキシ｝フェノキシ）エチル］アセトアミドを使用して、６０．００ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た（４８．０２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５２Ｈ７５Ｎ５Ｏ１５に対する質量計算値：１００９．５３、実測値：１０１０．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：Ｎ－（２－｛３－［２－（４－｛３－［（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］－２－メトキシベンゾイル｝ピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ］フェノキシ｝エチル）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセトアミド（ＩＮＴ１０８－５０７－１０）の合成
手順は、（ＩＮＴ９１－０１０－５１）と同じであった。ただし反応時間は１．０時間であった。５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１７－［３－（４－｛２－［３－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセトアミド｝エトキシ）フェノキシ］アセチル｝ピペラジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバメートを使用して、４０．００ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た（８８．８０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４７Ｈ６７Ｎ５Ｏ１３に対する質量計算値：９０９．４７、実測値：９１０．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：Ｎ－［５－（｛３－［（２－｛［２－（｛５－［（２－｛［２－（｛１７－［３－（４－｛２－［３－（２－｛２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセトアミド｝エトキシ）フェノキシ］アセチル｝ピペラジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１５９）の合成。
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであったが、反応時間は２．０時間であり、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。３０．００ｍｇのＮ－（２－｛３－［２－（４－｛３－［（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）オキシ］－２－メトキシベンゾイル｝ピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ］フェノキシ｝エチル）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセトアミドを使用して、６．６０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（９．５１％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ９８Ｈ１２６Ｎ２６Ｏ２４に対する質量計算値：２０５０．９４３８、実測値：２０５１．９４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６．化合物１６３の合成
ステップ１：｛［（４－シアノピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝酢酸（ＩＮＴ１０９－５１１－１）の合成
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の２－ホルミルピリジン－４－カルボニトリル（３００．００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びグリシン（１７０．４５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８５．３８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。反応物を１６．０時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、１０分間で１％～１０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、｛［（４－シアノピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝酢酸（３１０．００ｍｇ、７１．４１％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ２に対する質量計算値：１９１．０７、実測値：１９２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（（４－カルバモイルピリジン－２－イル）メチル）グリシン（ＩＮＴ１０９－５１１－２）の合成
｛［（４－シアノピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝酢酸（３１０．００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＨ２ＳＯ４（１．００ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ、１１．５７当量）、ＴＦＡ（４．００ｍＬ、５３．８５ｍｍｏｌ、３３．２１当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳにより検出できた。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝１０に塩基性化した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値：２０９．０８、実測値：２１０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。混合物にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．００ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２．０時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳに従って実行した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で１０％～６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－カルバモイルピリジン－２－イル）メチル］アミノ］酢酸（６０．００ｍｇ、１１．９６％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ５に対する質量計算値：３０９．１３、実測値：３１０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：イル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－イル）カルバメート（ＩＮＴ－１０９－５１１－３）の合成
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（１４０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメート（３６．８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２４．７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ７２Ｈ１０４Ｎ２４Ｏ１８に対する質量計算値：１５９２．８０、実測値：７９７．８０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。得られた混合物に、ホルムアルデヒド（５０．００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１４．７４当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１４．１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。反応物を１．０時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳにより検出できた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分間で１０％～５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－（１８－メチル－１－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－イル）カルバメート（１８０．００ｍｇ、９９．１３％収率）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ７３Ｈ１０６Ｎ２４Ｏ１８に対する質量計算値：１６０６．８１、実測値：８０４．７５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）－Ｎ－｛１－メチル－５－［（３－｛［１－メチル－２－（｛２－［（１－メチル－５－｛［１－メチル－２－（｛２－［（１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２１－ジアザトリコサン－１－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル｝ピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］ピロール－３－イル｝イミダゾール－２－カルボキサミド（ＩＮＴ１０９－５１１－４）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。反応後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。１８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－（１８－メチル－１－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－イル）カルバメートを使用した。２０．００ｍｇの所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（１１．８５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６８Ｈ９８Ｎ２４Ｏ１６に対する質量計算値：１５０６．７６、実測値：７５４．６５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－カルバモイルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－｛［エチル（１８－メチル－１－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－イル）カルバモイル］メチル｝カルバメート（ＩＮＴ１０９－５１１－５）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであったが、反応時間は２．０時間であった。４０．００ｍｇの１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）－Ｎ－｛１－メチル－５－［（３－｛［１－メチル－２－（｛２－［（１－メチル－５－｛［１－メチル－２－（｛２－［（１８－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２１－ジアザトリコサン－１－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル｝ピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］ピロール－３－イル｝イミダゾール－２－カルボキサミドを使用した。２０．００ｍｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（４１．９０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８２Ｈ１１５Ｎ２７Ｏ２０に対する質量計算値：１７９７．８８、実測値：９００．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－［（｛［エチル（１８－メチル－１－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－イル）カルバモイル］メチル｝アミノ）メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（化合物１６３）の合成。
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。反応後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－カルバモイルピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－｛［エチル（１８－メチル－１－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－イル）カルバモイル］メチル｝カルバメートを使用した。３．４０ｍｇの所望の生成物を褐色の油として得た（１４．４９％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ７７Ｈ１０７Ｎ２７Ｏ１８に対する質量計算値：１６９７．８２８７、実測値：１６９８．８２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７．化合物１６４の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－｛４－［（３’－｛［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］カルバモイル｝－５’－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ヘプチル）カルバメート（ＩＮＴ１１０－５１２－１）の合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ１０２－３８８－１）と同じであった。反応後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相カラムにより精製した。５０．００ｍｇのＮ－［（４，６－－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－５－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４－メチル－４’－（ピペラジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミドを使用して、２８．９０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（４０．４１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４６Ｈ６８Ｎ６Ｏ５に対する質量計算値：７８４．５３、実測値：７８５．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４’－｛［４－（７－アミノヘプチル）ピペラジン－１－イル］メチル｝－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－５－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（ＩＮＴ１１０－５１２－２）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。２３．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－｛４－［（３’－｛［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］カルバモイル｝－５’－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ヘプチル）カルバメートを使用して、２２．００ｍｇの所望の生成物の粗生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４１Ｈ６０Ｎ６Ｏ３に対する質量計算値：６８４．４７、実測値：６８５．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（７－｛４－［（３’－｛［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］カルバモイル｝－５’－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝ヘプチル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１６４）の合成。
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであったが、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。３３．００ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、１０．７０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（２０．２１％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ９２Ｈ１１９Ｎ２７Ｏ１４に対する質量計算値：１８２５．９４３０、実測値：１８２６．９４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８．化合物１６７の合成の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３２－｛４－［（３’－｛［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］カルバモイル｝－５’－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサドトリアコンタン－１－イル）カルバメート（ＩＮＴ１１１－５１５－１）の合成
手順はｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ１０２－３８８－１）と同じであったが、反応混合物をＰＬＣ－プレートにより精製した。３０．００ｍｇのＮ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－５－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４－メチル－４’－（ピペラジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミドを使用して、４４．６０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（７３．５６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６１Ｈ９８Ｎ６Ｏ１５に対する質量計算値：１１５４．７０、実測値：５７８．８５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４’－｛［４－（３２－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサドトリアコンタン－１－イル）ピペラジン－１－イル］メチル｝－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］－５－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（ＩＮＴ１１１－５１５－２）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０））と同じであった。３５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３２－｛４－［（３’－｛［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］カルバモイル｝－５’－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサドトリアコンタン－１－イル）カルバメートを使用して、３１．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５６Ｈ９０Ｎ６Ｏ１３に対する質量計算値：１０５４．６５、実測値：１０５５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（３２－｛４－［（３’－｛［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）メチル］カルバモイル｝－５’－［エチル（オキサン－４－イル）アミノ］－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル］ピペラジン－１－イル｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサドトリアコンタン－１－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１６７）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであったが、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。３２．９８ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、５．９０ｍｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（９．１８％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ１０７Ｈ１４９Ｎ２７Ｏ２４に対する質量計算値：２１９６．１２６８、実測値：２１９７．１２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９．化合物１７１の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛２－［２－（｛［５－（４－シアノフェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－２－イル］メチル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバメート（ＩＮＴ１１２－５１９－１）の合成
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４－［２－ホルミル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－４－イル］ベンゾニトリル（１００．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６４．９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート（７７．３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を５０℃で１７．０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチし、残留物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛２－［２－（｛［５－（４－シアノフェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－２－イル］メチル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバメート（８０．００ｍｇ、４９．９１％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４３Ｎ９Ｏ４に対する質量計算値：６１７．３４、実測値：６１８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛２－［２－（｛［５－（４－シアノフェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－２－イル］メチル｝［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバメート（ＩＮＴ１１２－５１９－２）の合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－｛［５－（４－アミノフェニル）ペンタ－２，４－ジイン－１－イル］［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ９５－４１９－１０２）と同じであった。７０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛２－［２－（｛［５－（４－シアノフェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－２－イル］メチル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバメートを使用して、１２０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（１２６．０７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４７Ｈ５３Ｎ９Ｏ６に対する質量計算値：８３９．４１、実測値：８４０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－｛２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝－Ｎ－｛［５－（４－シアノフェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－２－イル］メチル｝カルバメート（ＩＮＴ１１２－５１９－３）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛２－［２－（｛［５－（４－シアノフェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－２－イル］メチル｝［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバメートを使用して、６０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４２Ｈ４５Ｎ９Ｏ４に対する質量計算値：７３９．３６、実測値：３７０．９５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル Ｎ－｛［５－（４－シアノフェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛２－［２－（２－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート（ＩＮＴ１１２－５１９－４）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであった。７０．００ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、５５．００ｍｇの所望の生成物を黄色の油として得た（４８．４４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ９３Ｈ１０４Ｎ３０Ｏ１５に対する質量計算値：１８８０．８３、実測値：９４２．１５［Ｍ／／２＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（２－｛２－［２－（｛［５－（４－シアノフェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－２－イル］メチル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝エチル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１７１）の合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－｛４－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパンアミド］フェニル｝ペンタ－２，４－ジイン－１－イル）カルバメート（ＩＮＴ９４－４１７－１２）と同じであったが、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。５５．００ｍｇの９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル Ｎ－｛［５－（４－シアノフェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチル］イミダゾール－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛２－［２－（２－｛３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメートを使用して、１５．５０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（３１．２５％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ７８Ｈ９４Ｎ３０Ｏ１３に対する質量計算値：１６５８．７６１７、実測値：１６５９．７６７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０．化合物１８９の合成
ステップ１：４－アジドブタナールの合成（ＩＮＴ１１３－５４６－１）
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（０．６７ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液を－７８℃に冷却して、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．１１ｍＬ、１５．６３６ｍｍｏｌ、６当量）を２分間かけて滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の４－アジドブタン－１－オール（３００．００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で更に３０分間撹拌し、その後、ＮＥｔ３（２．９０ｍＬ、２０．８５ｍｍｏｌ、８．００当量）を滴下して加えた。反応混合物を０℃まで温め、５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これにより、４－アジドブタナール（３００．００ｍｇ、粗製）を淡黄色の油として得た。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．８０（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．９６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２２－アジド－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザドコサン－１－イル）カルバメート（ＩＮＴ１１３－５４６－２）の合成
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の４－アジドブタナール（３００．００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、４．０４当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバメート（２５０．００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２３．８７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）を０℃で加えることによりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２２－アジド－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザドコサン－１－イル）カルバメート（１５０．００ｍｇ、４７．８０％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ４３Ｎ５Ｏ７に対する質量計算値：４７７．３２、実測値：４７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１７－［Ｎ－（４－アジドブチル）－３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバメート（ＩＮＴ１１３－５４６－３）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであったが、溶媒はＤＭＡであった。１７０．００ｍｇの３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸を使用して、１３０．００ｍｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（５３．５４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ７２Ｈ１０２Ｎ２６Ｏ１８に対する質量計算値：１６１８．７９、実測値：１６１９．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）（４－アジドブチル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＩＮＴ１１３－５４６－４）の合成
手順は、（ＩＮＴ－２９－１１０）と同じであった。１６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１７－［Ｎ－（４－アジドブチル）－３－［（１－メチル－４－｛１－メチル－４－［３－（｛１－メチル－４－［４－（｛１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル｝ホルムアミド）ブタンアミド］イミダゾール－２－イル｝ホルムアミド）プロパンアミド］ピロール－２－アミド｝イミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝カルバメートを使用して、１６０．００ｍｇの粗製の所望の生成物を淡黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６７Ｈ９４Ｎ２６Ｏ１６に対する質量計算値：１５１８．７３、実測値：７６１．１０［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－｛５－［（３－｛［２－（｛２－［（５－｛［２－（｛２－［（４－アジドブチル）（｛１７－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパンアミド］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル｝）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］エチル｝カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル｝プロピル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル｝－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１８１）の合成。
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであったが、溶媒はＤＭＡであり、固体を分取ＨＰＬＣにより精製した。７０．００ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホルムアミド］－３－フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］－４－メチルペンタンアミド］－６－（ジエチルアミノ）ヘキサンアミド］－３－ヒドロキシプロパン酸を使用して、９７．３０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（４７．４０％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ１０９Ｈ１５６Ｎ３２Ｏ２３に対する質量計算値：２２８１．２０２１、実測値：２３０４．１８５９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例５１．化合物１９０の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ１１４－５４７－１）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ、６１７．１５ｍｍｏｌ、５３．３０当量）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（３．００ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（５．１０ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ、２．２当量）、及びＤＩＥＡ（１．８０ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１２．０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（５０ｍＬｘ２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡで溶出した。５．００ｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（９１．９０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４に対する質量計算値：４２２．１７、実測値：４２３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（ヘキシルアミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ１１４－５４７－２）の合成
ｔ－ＢｕＯＨ（７ｍＬ、７３．６６３ｍｍｏｌ、４４．５０当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ヘキシルアミン（１６７４．９５ｍｇ、１６．５５０ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を１３０℃で４．０時間撹拌した。得られた混合物（ＥＢ２１０４５０６－１００Ｐ１及びＥＢ２１０４５０６－１０１Ｐ１と合わせた）を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡで溶出した。２．１０ｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（８６．７２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ４１Ｎ５Ｏ４に対する質量計算値：４８７．３２、実測値：４８８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ２－ヘキシル－６，７－ジメトキシ－Ｎ４－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－２，４－ジアミン（ＩＮＴ１１４－５４７－３）の合成
手順は、（ＩＮＴ９１－０１０－５１）と同じであった。１．９０ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（ヘキシルアミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、１．７０ｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（１０１．３３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値：３８７．５３、実測値：３８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１７－（４－｛［２－（ヘキシルアミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバメート（ＩＮＴ１１４－５４７－４）の合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１７－［４－［（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバメート（ＩＮＴ９１－０１０－５０）と同じであったが、反応塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、反応時間は４．０時間であった。３００．００ｍｇのＮ２－ヘキシル－６，７－ジメトキシ－Ｎ４－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－２，４－ジアミンを使用して、３３０．００ｍｇの所望の生成物を淡黄色の油として得た（５６．７６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３８Ｈ６６Ｎ６Ｏ９に対する質量計算値：７５０．４９、実測値：７５１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ４－［１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ２－ヘキシル－６，７－ジメトキシキナゾリン－２，４－ジアミン（ＩＮＴ１１４－５４７－５）の合成
手順は、１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）－Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＩＮＴ９１－０１０－５１）と同じであったが、反応時間は４．０時間であった。３２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１７－（４－｛［２－（ヘキシルアミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバメートを使用して、２７４．００ｍｇの所望の生成物を黄色の油として得た（９８．８０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ５６Ｎ６Ｏ７に対する質量計算値：６５０．４４、実測値：６５１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ－（５－｛［３－（｛２－［（２－｛［５－（｛２－［（２－｛［１７－（４－｛［２－（ヘキシルアミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）プロピル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１９０）の合成
手順は、（ＩＮＴ６１－０２５－２０）と同じであった。３６．４６ｍｇのＮ４－［１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ２－ヘキシル－６，７－ジメトキシキナゾリン－２，４－ジアミンを使用して、３．１０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（４．０１％収率）。ＨＲＭＳ：Ｃ８４Ｈ１１７Ｎ２７Ｏ１８に対する質量計算値：１７９１．９１、実測値：１７９２．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２．化合物１９２の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［６，７－ジメトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ１１５－５４９－１）の合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（ヘキシルアミノ）－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート。（ＩＮＴ１１４－５４７－２）と同じであったが、反応時間は１．０時間であった。７００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、１．５０ｇの所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（６４．０５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５Ｏ４に対する質量計算値：４７１．２８、実測値：４７２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６，７－ジメトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４－アミン（ＩＮＴ１１５－５４９－２）の合成
手順は、１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）－Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＩＮＴ９１－０１０－５１）と同じであった。１．４０ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－｛［６，７－ジメトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、１．６０ｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得た（１３０．５８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値：３７１．２３、実測値：３７２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１７－（４－｛［６，７－ジメトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバメート（ＩＮＴ１１５－５４９－３）の合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１７－［４－［（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）カルバメート（ＩＮＴ９１－０１０－５０）と同じであったが、反応塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、反応時間は４．０時間であった。３００．００ｍｇの６，７－ジメトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４－アミンを使用して、４４０．００ｍｇの所望の生成物を淡黄色の油として得た（７４．１３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３７Ｈ６２Ｎ６Ｏ９に対する質量計算値：７３４．４６、実測値：７３５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－［１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－６，７－ジメトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－４－アミン（ＩＮＴ１１５－５４９－４）の合成
手順は、１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）－Ｎ－（５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］スルファニル］－１，３－チアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＩＮＴ９１－０１０－５１）と同じであったが、反応時間は４．０時間であった。４３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１７－（４－｛［６，７－ジメトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバメートを使用して、５０．００ｍｇの所望の生成物を黄色の油として得た（１３．４６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ５４Ｎ６Ｏ７に対する質量計算値：６３４．４１、実測値：６３５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－（５－｛［３－（｛２－［（２－｛［５－（｛２－［（２－｛［１７－（４－｛［６，７－ジメトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル｝エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル｝カルバモイル）プロピル］カルバモイル｝－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－｛［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド｝プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１９２）の合成。
手順は、（ＩＮＴ６１－０４－ＯＨ－２１）と同じであったが、反応時間は４．０時間であり、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。３２．８３ｍｇのＮ－［１－（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－６，７－ジメトキシ－２－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－４－アミンを使用して、１．７０ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（２．２２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８３Ｈ１１３Ｎ２７Ｏ１８に対する質量計算値：１７７５．８８、実測値：１７７６．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３．本開示の追加化合物の合成
本出願の化合物を、実施例１～５２と同様の方法によって作製した。分析データの概要を表７に示す。
生物学的実施例
実施例Ｂ１．生物学的アッセイ
以下に記載される方法を使用して、開示される分子の結合及び治療における有効性を実証する。概して、アッセイは、ＣＡＧ又はＣＴＧ反復（例えば、ｄｍｐｋ、ａｔｘｎｌ、ａｔｘｎ２、ａｔｘｎ３、ｃａｃｎａ１ａ、ａｔｘｎ７、ｐｐｐ２ｒ２ｂ、ｔｂｐ、ｈｔｔ、ｊｐｈ３、ａｒ、ａｔｎ、及びＴＣＦ４をコードする遺伝子を含む標的遺伝子の発現レベルに対する、開示された分子の効果を評価することを目的とする。
遺伝子発現
ＣＡＧ又はＣＴＧ反復を含む標的遺伝子の発現を、当該分野で既知の技術によってアッセイした。これらのアッセイは、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、マイクロアレイ、又は多重ＲＮＡシークエンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）を含むが、これらに限定されず、選択されたアッセイは、標的遺伝子の総発現、又は対立遺伝子特異的発現のいずれかを測定する。例示的なアッセイは、Ｆｒｅｅｍａｎ ＷＭ ｅｔ ａｌ．，“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＲＴ－ＰＣＲ：ｐｉｔｆａｌｌｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １９９９，２６，１１２－１２５、Ｄｕｄｌｅｙ ＡＭ ｅｔ ａｌ，“Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ ｗｉｔｈ ａ ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓａｍｐｌｅ ａｎｄ ａｎ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｉｇｎａｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｒａｎｇｅ”，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ２００２，９９（１１），７５５４－７５５９、Ｗａｎｇ Ｚ ｅｔ ａｌ．，“ＲＮＡ－Ｓｅｑ：ａ ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ” Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００９，１０，５７－６３に見出される。
標的遺伝子の翻訳産物の産生を、当該分野で既知の技術によってアッセイした。これらのアッセイは、ウエスタンブロットアッセイを含むが、これらに限定されず、選択されたアッセイは、標的遺伝子の総タンパク質発現、又は対立遺伝子特異的発現のいずれかを測定する。
アッセイでの使用のために、２つの組織モデル及び２つの動物モデルが企図される。
疾患モデルＩ：ヒト細胞培養
このモデルは、線維芽細胞、人工多能性幹細胞、及び幹細胞から分化した細胞を含む患者由来細胞で構成される。特に、疾患の影響を示す細胞型、例えば、神経細胞型に注意が払われる。
疾患モデルＩＩ：マウス細胞培養
このモデルは、線維芽細胞、人工多能性幹細胞、幹細胞から分化した細胞、及び疾患の影響を示す初代細胞、例えば、神経細胞型を含む、疾患症状に特に関与する組織からのマウスからの細胞培養物で構成される。
疾患モデルＩＩＩ：マウス
このモデルは、その遺伝子型が疾患表現型の関連する反復数を含むマウスで構成され、これらのモデルは、予想される改変した遺伝子発現（例えば、標的遺伝子の発現の調節）を示すべきである。
疾患モデルＩＶ：マウス
このモデルは、その遺伝子型が、疾患患者からのヒト遺伝子座のノックインを含むマウスで構成され、これらのモデルは、これらのモデルは、予想される改変した遺伝子発現（例えば、標的遺伝子の発現の調節）を示すべきである。
本出願で引用されている米国又は外国の全ての参考文献、特許又は出願は、それらの全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。何らかの矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される内容が優先される。
実施例Ｂ２．ＥＣ５０アッセイ
ＤＭ１病巣低減アッセイ法：筋強直性ジストロフィー１罹患患者線維芽細胞（Ｃｏｒｉｅｌｌ ＧＭ０４６０２；１６００ ＣＴＧ反復）及び野生型線維芽細胞（Ｃｏｒｉｅｌｌ ＧＭ０７４９２；対照株）を、１０％ＦＢＳ及び１×ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＧｉｂｃｏ ＤＭＥＭ（１×）＋４．５ｇ／Ｌ Ｄ－グルコース＋Ｌ－グルタミン＋１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリウムで別々に培養した。細胞を４８～７２時間ごとに培地を新鮮なものにして、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で維持した。
９０～９５％の培養密度で、両方の細胞株をＴｒｙｐｌ－Ｅを使用して採取し、次いで５００ｘｇで５分間ペレット化し、培地中に再懸濁した。ＤＭ１線維芽細胞を、２００μＬ培地中５，０００細胞／ウェルの密度でＡｇｉｌｅｎｔ ９６ウェル黒色プレートに播種し、８つのウェルを対照線維芽細胞用に確保した。プレートを戻し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
化合物を１０ｍＭストックからＤＭＳＯ中で１ｍＭに希釈し、次いで培地中でもう一度６μＭ（２ｘ濃度）に希釈した。培地を全てのプレートから除去し、細胞に１００μＬの培地を補充した。細胞を、細胞を含む１００μＬ培地に１００μＬの６μＭ（２ｘ濃度）化合物を加えることにより、８点用量反応、１：３倍希釈、３μＭ最高用量で処理した。プレートを戻し、３７℃及び５％ ＣＯ２で４８時間の経時実験のためにインキュベートした。
処理後、化合物を除去し、プレートをＰＢＳで洗浄し、次いで細胞を７５μＬの４％ＰＦＡ溶液中で室温で２０分間固定した。プレートをＰＢＳで２回、冷７０％エタノールで２回洗浄した後、２５０μＬの冷７０％エタノールで２４～７２時間、－２０℃で透過処理した。
透過化後、プレートを３０％ホルムアミド及び２× ＳＳＣ緩衝液で１回洗浄し、その緩衝液中で室温で１５分間再水和した。細胞を、３０％ホルムアミド、２× ＳＳＣ、２５ｍｇ／ｍＬデキストラン硫酸、２．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．２μｇ／ｍＬ ニシン精子ＤＮＡ、２ｍＭバナジル－リボヌクレオシド複合体、及び５ｎＭ ＣＡＧ１０－Ｃｙ３プローブを含む、７５μＬのハイブリダイゼーション溶液中で３７℃で一晩インキュベートした。
プレートを、２×ＳＳＣ緩衝液中の３０％ホルムアミドで１回洗浄し、次いで、インキュベーティングプレートシェーカー中、３７℃、３００ＲＰＭで３０分間、緩衝液で２回洗浄した。細胞を、室温で５分間、ＰＢＳ中の２．５μｇ／ｍＬ ＤＡＰＩ ７５μＬで染色した。次いで、プレートをＰＢＳで２回洗浄し、２５０μＬのＰＢＳ中に保存した。プレートを接着箔で密封し、７０％エタノールで拭いた。
細胞は、各ウェルの４つの領域から２０ｘ対物サンプリングを使用してＣｙｔａｔｉｏｎ５で画像化した。核をＤＡＰＩチャネル下で捕捉し、病巣をＲＦＰチャネル下で捕捉した。プレートを、ウェルごと、核ごとの平均病巣に基づいて分析した。活性化合物は、用量応答性の様式で、陰性対照細胞から核当たりの病巣の有意な減少を示した化合物として定義した。
ＦＥＣＤにおける病巣の縮小：Ｆ３５Ｔ細胞を、８％ＦＢＳ、２０μｇ／ｍＬアスコルビン酸、２００ｍｇ／ｍＬ ＣａＣｌ２、０．０８％コンドロイチン硫酸、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍＬウシ下垂体抽出物、５ｎｇ／ｍＬ上皮成長因子、及び２０ｎｇ／ｍＬ神経成長因子を補充したＯｐｔｉ－ＭＥＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含む培地で培養した。培養中、細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で維持した。培地を４８時間ごとに新鮮なものに交換した。細胞が適切な培養密度に達したら、それらを採取し、補充された２００μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ培地中でウェル当たり５０００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種した。細胞をインキュベーターに戻し、３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間放置した。次いで、細胞を化合物又は陰性対照で８点用量応答で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。処理後、細胞を室温で４％ＰＦＡで２０分間固定し、続いて７０％のエタノールで透過処理した。細胞を－２０℃で最小１時間、最大７２時間インキュベートした後、エタノールを除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。細胞を３０％ホルムアミド及び２ＸＳＳＣ緩衝液で１０分間室温で再水和した。次いで、細胞を、３０％ホルムアミド、２ＸＳＳＣ、５５ｍｇ／ｍＬデキストラン硫酸、２．７５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、０．２μｇ／ｍＬニシン精子ＤＮＡ、１％バナジル－リボヌクレオシド複合体、及び０．０５％ １０μＭ ＣＡＧ１０－Ｃｙ３プローブを含むハイブリダイゼーション溶液中で３７℃で一晩インキュベートした。細胞を、２ＸＳＳＣ中の３０％ホルムアミドで２回洗浄し、２回目の洗浄では３７℃、２００ｒｐｍで６０分間振盪しながら細胞をインキュベートした。細胞をＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍＬ ＤＡＰＩ １：１０００で染色し、室温で５分間インキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、各ウェルに最終体積１５０μＬのＰＢＳを入れて接着箔で密封した。細胞をＣｙｔａｔｉｏｎ ５で画像化し、核ごとの病巣に基づいて分析した。活性化合物は、用量応答性の様式で、陰性対照細胞から核当たりの病巣の有意な減少を示した化合物として定義した。
代表的なインビトロ生化学データを表８に提示する。Ａ＜１００ｎＭ；Ｂは１００ｎＭ～５００ｎＭであり；Ｃ＞５００ｎＭ。
実施例Ｂ３．病巣縮小
図１は、本開示の代表的な化合物で４８時間処理した後のＤＭ１線維芽細胞（１０００反復）処理結果と、ディナシクリブ又は未処理（ＮＴ）との対比を示す。図２は、本開示の代表的な化合物で６日間処理した後の線維芽細胞を示す。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されているが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは、当業者には明白であろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換がここで当業者に想起されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替案が、本発明の実施において用いられ得ることは理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。

Claims (67)

  1. 第１の末端、第２の末端、及びリンカー部分を有する転写モジュレータ分子であって、
    ａ）前記第１の末端が、ヌクレオチド反復配列ＣＴＧ又はＣＡＧと非共有結合することができるＤＮＡ結合部分を含み、
    ｂ）前記第２の末端が、前記ヌクレオチド反復配列ＣＴＧ又はＣＡＧを含む遺伝子の発現を調節する制御分子と結合することができるタンパク質結合部分を含み、
    ｃ）前記リンカー部分が、前記第１の末端及び前記第２の末端を接続し、
    前記第１が、式（Ａ－２’）の構造、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７が、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１Ｄであり、
    各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７が、独立して、ＣＨ又はＮであり、
    Ｗ１が、水素、任意に置換される５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、－ＮＲ１Ｅ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆであり
    Ｗ２が、任意に置換される５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆであり、
    ｍ１が、０、１、２、又は３であり、
    ｎ１が、０、１、２、又は３であり、
    ｐ１が、１、２、３、又は４であり、
    各Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅが、独立して、水素、又は任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１Ｆが、水素、任意に置換されるＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアルキル、ＰＥＧ１－２０、又は１つ以上のＡＡであり、ＡＡが、β－アラニン、リジン、及びアルギニンから選択される１つ以上のアミノ酸であり、
    Ｒ１Ｈが、水素、アミノ、シアノ、又は任意にＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアルキルである、転写モジュレータ分子。
  2. 前記第１の末端が、直鎖状ポリアミドを含む、請求項１に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  3. 前記ポリアミドが、５００ｎＭ未満の親和性で前記ＤＮＡと結合することができる、請求項１又は２に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  4. Ｗ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆである、請求項１～３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  5. Ｗ２が、－Ｃ（Ｏ）－（β－アラニン）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  6. 前記第１の末端が、式（Ａ－２）の構造、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を含み、
    式中、
    各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７が、独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１Ｄであり、
    各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７が、独立して、ＣＨ又はＮであり、
    Ｗ１が、水素、任意に置換される５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、又は－ＮＲ１Ｅ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆであり
    ｍ１が、０、１、２、又は３であり、
    ｎ１が、０、１、２、又は３であり、
    ｐ１が、１、２、３、又は４であり、
    各Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｅが、独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１Ｆが、水素、任意に置換されるＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアルキル、ＰＥＧ１－２０、又は１つ以上のＡＡであり、ＡＡが、β－アラニン、リジン、及びアルギニンから選択される１つ以上のアミノ酸である、請求項１～５のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  7. 各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７が、独立して、－ＮＲ１Ｄであり、Ｒ１Ｄが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１又は６に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  8. 各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７が、独立して、－ＮＣＨ３である、請求項１、６、又は７のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  9. ｍ１が、０又は１であり、ｎ１が、０又は１である、請求項１～８のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  10. ｐ１が、２又は３である、請求項１～９のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  11. Ｗ１が、水素、又は任意に置換される５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  12. 前記５～１０員ヘテロアリールが、ピロール又はイミダゾールである、請求項１１に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  13. Ｗ１が、水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  14. 前記第１の末端が、式（Ａ－３）
    の構造、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  15. 前記第１の末端が、式（Ａ－４）
    の構造、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  16. 前記第１の末端が、式（Ａ－５）
    の構造、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  17. 前記第１の末端が、以下の構造
    を有さない、請求項１～１３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  18. 前記リンカーが、約５０オングストローム未満の長さを有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  19. 前記リンカーが、約１０～６０オングストロームの長さを有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  20. 前記リンカーが、約２０～４０オングストロームの長さを有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  21. 前記リンカーが、２～５０個のスペーシング部分を有する多量体を含み、前記スペーシング部分が、独立して、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－Ｏ）ｙ－、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－ＮＲ４ａ）ｙ－、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－Ｏ）ｙ－、任意に置換される－Ｃ１－１２アルキル、任意に置換されるＣ２－１０アルケニル、任意に置換されるＣ２－１０アルキニル、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン、任意に置換されるＣ３－７シクロアルキレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン、任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレン、アミノ酸残基、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ－、－ＮＲ４ａＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ４ａ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ４ａ－、－ＮＲ４ａＳＯ２－、及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
    各ｘが、独立して、２～４であり、
    各ｙが、独立して、１～１０であり、
    各Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、任意に置換されるアルキルアミド、スルホニル、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、及び任意に置換されるヘテロシクリルから選択され、
    各Ｒ４ａが、独立して、水素又は任意に置換されるＣ１－６アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  22. オリゴマー骨格が、－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－（Ｔ５－Ｖ５）ｅ－を含み、
    式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅが、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅの合計が、１～５であり、
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５が、各々独立して、任意に置換される（Ｃ１－Ｃ１２）アルキレン、任意に置換されるアルケニレン、任意に置換されるアルキニレン、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、任意に置換される（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、任意に置換されるＣ３－７シクロアルキレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン、任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレン、ジスルフィド、ヒドラジン、炭水化物、ベータ－ラクタム、及びエステルから選択され、
    各ｍ、ｐ、及びｗが、独立して、１～２０の整数であり、
    ｎが、１～３０の整数であり、
    ｈが、１～１２の整数であり、
    ＥＡが、以下の構造を有し、
    ＥＤＡが、以下の構造を有し、
    式中、各ｑが、独立して、１～６の整数であり、
    各ｘが、独立して、２～４の整数であり、
    各ｒが、独立して、０又は１であり、
    （ＰＥＧ）ｎが、－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｏ）ｎ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－の構造を有し、
    （修飾ＰＥＧ）ｎが、（ＰＥＧ）ｎの少なくとも１つの－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｏ）－を－（ＣＨ２－ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａ－ＣＨ２－Ｏ）－又は－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｓ）－に置き換えた構造を有し、
    ＡＡが、アミノ酸残基であり、
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、及びＶ５が、各々独立して、結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、－ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳＯ２－、及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、
    各Ｒ１ａが、独立して、水素、又は及び任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  23. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５が、各々独立して、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、任意に置換されるフェニル、ピペリジン－４－アミノ（Ｐ４Ａ）、ピペリジン－３－アミノ、ピペラジン、ピロリジン－３－アミノ、アゼチジン－３－アミノ、パラ－アミノ－ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、メタ－アミノ－ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ－アミノ－ベンジルオキシ（ＰＡＢＯ）、メタ－アミノ－ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラアミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、炭水化物、ベータ－ラクタム、エステル、（ＡＡ）ｐ－ＭＡＢＣ－（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ－ＭＡＢＯ－（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ－ＰＡＢＯ－（ＡＡ）ｐ、及び（ＡＡ）ｐ－ＰＡＢＣ－（ＡＡ）ｐから選択される、請求項２２に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  24. ピペリジン－４－アミノ（Ｐ４Ａ）が、
    であり、式中、Ｒ１ａが、Ｈ又はＣ１－６アルキルである、請求項２２に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  25. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５が、各々独立して、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、任意に置換される（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、４～１０員ヘテロシクロアルケン、及び任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレンから選択される、請求項２２に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  26. 前記リンカーが、－Ｎ（Ｒ１ａ）（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ１ｂ）（ＣＨ２）ｘＮ－を含み、式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、水素又は任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、各ｘが、独立して、１～６の範囲の整数である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  27. 前記リンカーが、－（ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－Ａ－、－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－Ａ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ａ－、－（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ａ－、又は－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｘ－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２）ｘ－Ａ－を含み、式中、Ｒ’が、メチルであり、Ｒ’’が、水素であり、各ｘ及びｙが、独立して、１～１０の整数であり、各ｑが、独立して、２～１０の整数であり、各Ａが、独立して、結合、任意に置換されるＣ１－１２アルキル、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン、任意に置換されるＣ３－７シクロアルキレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン、及び任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレンから選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  28. 前記リンカーが、式（Ｃ－１）
    の構造を含み、
    式中、
    環Ｂが、非存在、アリーレン、又はヘテロシクロアクリレンであり、
    Ｌ５が、非存在、任意に置換されるアルキレン、又はアルケニレンであり、
    各Ｙ８及びＹ９が、独立して、ＣＨ又はＮであり、
    ｓ１が、０～３であり、
    ＊＊が、前記第２の末端との結合を示す、請求項１～２７のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  29. 前記リンカーが、式（Ｃ－２）
    の構造を含み、
    式中、各Ｙ１０及びＹ１１が、独立して、Ｎ又はＣＨである、請求項２８に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  30. 前記リンカーが、式（Ｃ－３）
    の構造を含み、
    式中、
    ｓ１が、０～３であり、
    ｓ２が、１～３であり、
    Ｒ２６が、任意に置換されるＣ１－２０アルキレン又はヘテロアルキレンであり、
    各Ｒ１Ｇが、独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    ＊＊が、前記第２の末端との結合を示す、請求項２８に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  31. 前記リンカーが、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、－ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳＯ２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、－（（ＣＨ２）ｘ－Ｏ）－、－（（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ１ａ）－、任意に置換される－Ｃ１－１２アルキレン、任意に置換されるＣ２－１０アルケニレン、任意に置換されるＣ２－１０アルキニレン、任意に置換されるＣ６－１０アリーレン、任意に置換されるＣ３－７シクロアルキレン、任意に置換される５～１０員ヘテロアリーレン、及び任意に置換される４～１０員ヘテロシクロアルキレンから選択される基で前記第１の末端と結合され、各ｘ及びｙが、独立して、１～４であり、各Ｒ１ａが、独立して、水素又は任意に置換されるＣ１－６アルキルである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  32. 前記リンカーが、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、Ｃ１－１２アルキル、－ＣＯＮＲ１ａ－、及び－ＮＲ１ａＣＯ－から選択される基で前記第１の末端と結合され、各Ｒ１ａが、独立して、水素又は任意に置換されるＣ１－６アルキルである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  33. 前記第２の末端が、制御タンパク質と結合することができる部分を含み、前記部分が、前記制御タンパク質と結合することができる化合物に由来する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  34. 前記第２の末端が、ブロモドメイン阻害剤、ＢＰＴＦ阻害剤、メチルシトシンジオキシゲナーゼ阻害剤、ＤＮＡデメチラーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、アセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、陽性転写伸長因子阻害剤、及びポリコーム抑制複合体阻害剤から選択される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  35. 前記第２の末端が、ＣＤＫ９阻害剤である、請求項３４に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物
  36. 前記第２の末端が、ＣＤＫ９ｉ、ＣＤＫ７ｉ、ＣＤＫ１２／１３ｉ、汎－ＣＤＫｉ、Ｌ３ＭＢＴＬ３リクルータ、ＣＢＸリクルータ、又はＥＥＤリクルータから選択される、請求項３４に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  37. 前記第２の末端が、ＰＲＣ１又はＰＲＣ２のリクルータである、請求項３４に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  38. 前記第２の末端が、Ｂｒｄ４結合部分ではない、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  39. 前記第２の末端が、式（Ｃ）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    環Ａが、５～１０員ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、
    Ａ１及びＡ２が、各々独立して、ＣＨ又はＮであり、
    Ｂ１及びＢ２が、各々独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり、
    Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり、
    各Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５が、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  40. 前記第２の末端が、式（Ｃ－１）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項３９に記載の転写モジュレータ分子。
  41. 前記第２の末端が、式（Ｄ）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    Ｌ３が、任意に置換されるアルキレン又はヘテロアルキレンであり、
    各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ１０Ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＳＯ２－Ｒ１０Ｃであり、
    Ｒ１０Ｂが、独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１０Ｃが、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はアリールである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  42. 前記第２の末端が、式（Ｄ－１）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項４１に記載の転写モジュレータ分子。
  43. 前記第２の末端が、式（Ｄ－２）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項４１に記載の転写モジュレータ分子。
  44. 前記第２の末端が、式（Ｅ）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    各ｑ２及びｑ３が、独立して、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ１１が、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
    各Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、任意に置換される５～８員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  45. 前記第２の末端が、式（Ｅ－１）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項４４に記載の転写モジュレータ分子。
  46. 前記第２の末端が、式（Ｆ）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    各Ｒ１４及びＲ１７が、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ１５が、独立して、置換５員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１６が、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  47. 前記第２の末端が、式（Ｆ－１）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項４６に記載の転写モジュレータ分子。
  48. 前記第２の末端が、式（Ｇ）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    ｒが、０、１、又は２であり、
    Ｒ１８が、水素、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ１９が、水素、ハロゲン、又は任意に置換されるＣ１－６アルキルであり。
    各Ｒ２０が、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ２１が、独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  49. 前記第２の末端が、式（Ｇ－１）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項４８に記載の転写モジュレータ分子。
  50. 前記第２の末端が、式（Ｈ－１）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  51. 前記第２の末端が、式（Ｈ－２）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  52. 前記第２の末端が、式（Ｊ）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    Ｒ２３が、－ＮＲ２３ＡＲ２３Ｂ又は－ＮＲ２３Ａ（Ｒ２３Ｂ）２であり、
    Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂが、各々独立して、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、又は
    Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に結合して、複素環を形成し、
    Ｒ２４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシであり、
    Ｒ２５が、水素又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ３０、Ｒ３２、及びＲ３３が、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ３１が、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－１０シクロアルキルであり、
    ｊ１が、０又は１であり、
    ｊ２が、０、１、２、又は３である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  53. 前記第２の末端が、式（Ｊ－１）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項５２に記載の転写モジュレータ分子。
  54. 前記第２の末端が、式（Ｊ－２）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項５２に記載の転写モジュレータ分子。
  55. 前記第２の末端が、式（Ｊ－３）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項５２に記載の転写モジュレータ分子。
  56. 前記第２の末端が、式（Ｊ－４）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項５２に記載の転写モジュレータ分子。
  57. 前記第２の末端が、式（Ｊ－５）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    環Ｃが、任意に置換される５～６員ヘテロシクリル環であり、
    Ｒ２３が、－ＮＲ２３ＡＲ２３Ｂ又は－ＮＲ２３Ａ（Ｒ２３Ｂ）２であり、
    Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂが、各々独立して、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、又は
    Ｒ２３Ａ及びＲ２３Ｂが、それらが結合している窒素と一緒に結合して、複素環を形成し、
    Ｒ２４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシであり、
    Ｒ２５が、水素又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ３０、Ｒ３２、及びＲ３３が、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル環である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  58. 前記第２の末端が、式（Ｊ－６）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項５７に記載の転写モジュレータ分子。
  59. 前記第２の末端が、式（Ｊ－７）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  60. 前記第２の末端が、式（Ｋ）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    Ｘ８が、ＣＨ又はＮであり、
    Ｙ８が、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、
    Ｒ２７が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、又は５～１０員ヘテロアリールの任意に置換されるカチオンであり、
    Ｒ２８が、水素、ハロゲン、又はＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２９が、水素又はＣ１－３アルキルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  61. 前記第２の末端が、
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子。
  62. 請求項１～６１のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容され得る担体と、を含む、薬学的組成物。
  63. ｄｍｐｋの発現を調節する方法であって、前記ｄｍｐｋを、請求項１～６１のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項６２に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  64. ｄｍｐｋの過剰発現によって引き起こされる疾患又は状態の治療を必要とする対象においてその治療を実施する方法であって、治療有効量の請求項１～６１のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項６２に記載の薬学的に許容され得る組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  65. 前記疾患又は状態が、筋強直性ジストロフィー１型（ＤＭ１）である、請求項６４に記載の方法。
  66. フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）を治療することを必要とする対象においてその治療を実施する方法であって、治療有効量の請求項１～６１のいずれか一項に記載の転写モジュレータ分子、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項６２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  67. 追加の治療剤を投与することを含む、請求項６３～６６のいずれか一項に記載の方法。
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