CN114845735A - 与免疫检查点抑制剂联合使用的抗肿瘤药物 - Google Patents

与免疫检查点抑制剂联合使用的抗肿瘤药物 Download PDF

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南利幸
岩崎志保
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Abstract

本发明涉及用于与免疫检查点抑制剂组合使用的含有mPGES‑1抑制剂作为有效成分的癌的预防和/或治疗剂，具有工业实用性。

Description

与免疫检查点抑制剂联合使用的抗肿瘤药物
技术领域
本发明涉及用于与免疫检查点抑制剂组合使用的含有mPGES-1抑制剂作为有效成分的癌的预防和/或治疗剂、以及含有mPGES-1抑制剂及免疫检查点抑制剂作为有效成分的癌的预防和/或治疗剂。
背景技术
PGE2合成酶(PGES)中已知有膜结合型前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)、mPGES-2及细胞质型PGES(cPGES)这3种亚型的存在(非专利文献1～3)。mPGES-1与COX-2同样，主要在炎症时被诱导，参与炎症病变的PGE2产生。另外，已知mPGES-1与恶性肿瘤(例如，结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等)相关(参照非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3)。
专利文献1中记载了以通式[1]表示的杂环衍生物、或者其互变异构体或其医药上允许的盐具有mPGES-1抑制活性。
非专利文献4中记载了联合使用免疫检查点抑制剂、联合使用免疫检查点抑制剂和其它抗癌剂。
然而，目前为止，尚未报告联合使用mPGES-1抑制剂和免疫检查点抑制剂的癌的预防和/或治疗。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2013/024898
非专利文献
非专利文献1：J.Biol.Chem.,2003,278(21),19396-19405
非专利文献2：Oncogene,2012,31(24),2943-2952
非专利文献3：Cancer Res.,2008,68(9),3251-3259
非专利文献4：Front Immunol.2018Jul 27；9:1739.
发明内容
发明要解决的课题
本发明要解决的课题在于提供新型的癌的预防和/或治疗剂。
解决课题的方法
本发明人等发现，通过联合使用mPGES-1抑制剂及免疫检查点抑制剂，可协同地增强抗肿瘤活性，从而完成了本发明。
本发明涉及以下方式。
(1)
一种用于与免疫检查点抑制剂组合使用的癌的预防和/或治疗剂，其含有mPGES-1抑制剂作为有效成分。
(2)
根据(1)所述的癌的预防和/或治疗剂，
mPGES-1抑制剂为式[1]的化合物(以下也称为本化合物)、或者其互变异构体或其医药上允许的盐，其中，
式[1]的化合物如以下式[1]所示，
式[1]：
[化学式1]
Figure BDA0003712646270000021
[式[1]中，
环A为式[2]、[3]或[4]表示的基团，
[化学式2]
Figure BDA0003712646270000031
(式中，
X1为NH、N-烷基、或O，
A1为氢、或烷基，
A2为：
i)氢；
ii)卤素；
iii)任选被选自卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、饱和环状氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、及烷基羰基氧基的1～3个基团取代的烷基；
iv)任选被烷基取代的环烷基，该烷基任选被1～3个卤素取代；
v)烷氧基；
vi)任选被烷基、烷基氧羰基、烷基羰基、或氧取代的饱和杂环基；
vii)烷硫基；
viii)烷基磺酰基；
ix)烷基亚磺酰基；
x)式[5]表示的基团，
[化学式3]
Figure BDA0003712646270000032
(式中，R3、R4相同或不同，为：
a)氢；
b)任选被选自以下的基团取代的烷基：单烷基氨基、二烷基氨基、任选被烷基取代的饱和环状氨基、任选被烷基取代的饱和杂环基、烷氧基、羟基羰基、羟基、烷基氧羰基、及烷硫基；或者
c)环烷基)；或者
ix)任选被烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、或羟基取代的饱和环状氨基)，
R1为苯基、苄基、萘基、环烷基、环烷基甲基、杂芳基、杂芳基甲基、1,2,3,4-四氢萘-5-基、1,2,3,4-四氢萘-6-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、1,2-二氢环丁苯-3-基、1,2-二氢环丁苯-4-基、或烷基，该苯基、苄基、环烷基、环烷基甲基、杂芳基、及杂芳基甲基任选被选自
i)卤素、
ii)任选被选自卤素、羟基、及苯基的1～3个基团取代的烷基、
iii)烷氧基、
iv)羟基、以及
v)氰基
的1～3个基团取代，
R2为苯基、或吡啶基，该苯基、吡啶基任选被选自
i)卤素、
ii)烷基磺酰基、
iii)任选被1～3个卤素或烷氧基取代的烷氧基、
iv)任选被烷氧基烷基或环烷基取代的炔基、以及、
v)任选被选自烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、苯基、及卤素的1～3个基团取代的烷基
的1～3个基团取代]。
(3)
根据(2)所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
环A为式[4]表示的基团，X1为NH。
(4)
根据(2)或(3)所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
R1为苯基、1,2,3,4-四氢萘-5-基、1,2,3,4-四氢萘-6-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、1,2-二氢环丁苯-3-基、或1,2-二氢环丁苯-4-基，该苯基任选被选自
i)卤素、
ii)任选被1～3个卤素取代的烷基、
iii)烷氧基、以及
iv)氰基
的1～3个基团取代。
(5)
根据(2)～(4)中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
R2为苯基，
该苯基任选被选自
i)卤素、
ii)烷基磺酰基、
iii)任选被烷氧基取代的烷氧基、
iv)任选被烷氧基烷基或环烷基取代的炔基、以及
v)任选被选自卤素、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、及苯基的1～3个基团取代的烷基
的1～3个基团取代。
(6)
根据(2)～(5)中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
环A为通式[4]表示的基团，X1为NH，
A2为：
i)氢；
ii)任选被选自卤素、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、饱和环状氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、及烷基羰基氧基的基团取代的烷基；
iii)任选被烷基取代的环烷基，该烷基任选被1～3个卤素取代；
iv)烷氧基；
v)任选被烷基或者烷基氧羰基取代的饱和杂环基；
vi)烷硫基；
vii)烷基磺酰基；
viii)烷基亚磺酰基；
ix)任选被烷基取代的氨基，该烷基任选被选自单烷基氨基、二烷基氨基、任选被烷基取代的饱和环状氨基、四氢呋喃基、吗啉基、烷氧基、羟基羰基、羟基、及烷硫基的基团取代；
x)任选被环烷基取代的氨基；或者
xi)任选被烷基、二烷基氨基、烷氧基、或羟基取代的饱和环状氨基，R1为：
i)任选被选自卤素、任选被1～3个卤素取代的烷基、烷氧基、及氰基的1～3个基团取代的苯基；
ii)1,2,3,4-四氢萘-5-基；
iii)2,3-二氢-1H-茚-5-基；
iv)任选被卤素或烷基取代的苄基，该烷基任选被1～3个卤素取代；
v)环烷基；
vi)环烷基甲基；
vii)萘基；
viii)任选被烷基取代的吡啶基甲基，该烷基任选被1～3个卤素取代；
ix)噻吩基；
x)噻吩基甲基；
xi)苯并噻唑基；
xii)苯并噻二唑基；
xiii)吲哚基；或者
xiv)烷基，
R2表示苯基或吡啶基，
该苯基任选被选自
i)卤素、
ii)烷基磺酰基、
iii)任选被烷氧基取代的烷氧基、
iv)任选被烷氧基烷基或环烷基取代的炔基、以及
v)任选被选自卤素、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、及苯基的1～3个基团取代的烷基
的1～3个基团取代，
该吡啶基任选被卤素取代。
(7)
根据(2)～(6)中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
环A为通式[4]表示的基团，X1为NH，
A2为被烷氧基取代的烷基、二烷基氨基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、烷氧基烷基氨基、或者无取代或任选被1～3个卤素取代烷基所取代的环烷基，
R1为被1个卤素及1个甲基取代的苯基，
R2为任选被1个三氟甲基或2个卤素取代的苯基。
(8)
根据(2)～(7)中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
mPGES-1抑制剂为选自以下的化合物、或者其互变异构体或其医药上允许的盐，
(1)N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(2)N-环己基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(3)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(4)N-[(1-羟基环己基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(5)N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
(6)N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
(7)N-(3-氯-2-甲基苯基)-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
(8)N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
(9)N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
(10)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(11)2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(12)N-环己基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(13)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(14)N-环戊基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(15)N-环丁基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(16)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(17)N-环己基-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(18)2-乙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(19)N-环己基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(20)2-(甲氧基甲基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(21)2-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(22)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(23)N-(2-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(24)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苄基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(25)N-(4,4-二氟环己基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(26)N-(4-叔丁基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(27)2-(甲氧基甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(28)N-(2,4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(29)N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(30)N-(3,4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(31)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(32)N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(33)2-(甲氧基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(34)N-(2-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(35)2-(甲氧基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(36)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(37)N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(38)N-(3-氯-2-甲基苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(39)N-(2,6-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(40)N-(3-氰基-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(41)2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(42)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(43)2-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(44)2-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(45)N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(46)N-环己基-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(47)1-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(48)N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(49)N-环己基-1-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(50)1-乙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(51)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure BDA0003712646270000101
唑-4-甲酰胺
(52)2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure BDA0003712646270000102
唑-4-甲酰胺
(53)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure BDA0003712646270000103
唑-4-甲酰胺
(54)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙氧基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(55)2-乙氧基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(56)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-氯-2-甲基丙烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(57)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(58)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲基丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(59)2-(2-甲基丙基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(60)3-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
(61)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(62){4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}乙酸甲酯
(63)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(64)2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(65)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-6-({[2―(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(66)2-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(67)2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(68)(2S)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
(69)(2R)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
(70)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(71)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(72)2-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(73)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(74)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(75)2-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(76)2-叔丁基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(77)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-乙氧基乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(78)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(79)2-(乙氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(80)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(81)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2,2-二甲基丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(82)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(83)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲基戊烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(84)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(85)2-叔丁基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(86)2-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(87)2-叔丁基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(88)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(89)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(90)N-(2-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(91)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(92)6-{[(2-氯-4-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(93)6-{[(2-氯-5-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(94)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(95)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(96)6-{[(2-溴苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(97)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(98)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(99)6-{[(2-氯-3-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(100)6-{[(2-氯-3,6-二氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(101)6-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(102)6-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(103)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(104)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-4-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(105)6-{[(5-溴-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(106)6-{[(2-溴-5-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(107)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-5-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(108)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(109)6-({[2,5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(110)6-({[2,4-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(111)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(112)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(113)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-[({2-氯-5-[2-(丙烷-2-基氧基)乙氧基]苯基}羰基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(114)6-({[2-氯-5-(2-乙氧基乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(115)6-({[2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(116)6-({[5-(3-叔丁氧基丙-1-炔-1-基)-2-氯苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(117)6-({[5-(3-叔丁氧基丙基)-2-氯苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(118)6-({[2-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(119)6-({[2-氯-5-(乙氧基甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(120)6-[({2-氯-5-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]苯基}羰基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(121)6-({[2-氯-5-(2-环丙基乙基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(122)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-5-(2-苯基乙基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(123)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(124)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(125)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(126)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(127)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(128)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(129)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(130)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(131)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(132)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(133)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(134)2-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(135)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(136)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(137)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(138)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(139)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(140)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(环戊基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(141)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(142)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(143)2-[双(2-羟基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(144)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(145)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(146)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(147)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(148)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(149)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(150)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(151)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(152)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(153)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(154)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二丙烷-2-基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(155)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(156)2-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(157)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(158)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(159)N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸叔丁酯
(160)N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸
(161)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(162)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(163)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(164)2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(165)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(166)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(167)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(168)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(169)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(170)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(171)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(172)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(173)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(174)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(175)2-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(176)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(177)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(178)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(179)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(180)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(181)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(182)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(183)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,4-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(184)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(185)6-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(186)6-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(187)6-({[2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(188)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(189)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(190)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(191)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(192)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(193)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(194)2-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(195)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(196)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(197)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(198)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(199)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(200)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(201)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(202)N-(4-叔丁基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(203)N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(204)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(205)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(206)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(207)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(208)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(209)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(210)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(211)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(甲基磺酰基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(212)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(213)2-(甲氧基甲基)-N-苯基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(214)2-(甲氧基甲基)-正丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(215)2-(甲氧基甲基)-N-(吡啶-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(216)N-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(217)N-(环己基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(218)2-(甲氧基甲基)-N-(萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(219)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(220)N-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(221)N-(1,1-二氧化物-1-苯并噻吩-6-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(222)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(223)N-(1H-吲哚-5-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(224)N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(225)N-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(226)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(227)N-(5-氯-1,3-苯并
Figure BDA0003712646270000211
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(228)N-(2-苄基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(229)2-(甲氧基甲基)-N-(喹啉-8-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(230)N-(环庚基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(231)N-(1,3-苯并
Figure BDA0003712646270000221
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(232)N-(6-氯-1,3-苯并
Figure BDA0003712646270000222
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(233)N-[3-氯-2-(羟基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(234)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氟吡啶-2-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(235)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氯吡啶-4-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(236)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3,5-二氯吡啶-4-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(237)6-{[(5-丁氧基-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(238)6-({[2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、及
(239)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。
(9)
根据(2)～(8)中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
mPGES-1抑制剂为选自以下的化合物、或者其互变异构体或其医药上允许的盐：
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺甲磺酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺硫酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺甲磺酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺硫酸盐、
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐、
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺甲磺酸盐、
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐、以及
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺硫酸盐。
(10)
根据上述(1)～(9)中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
免疫检查点抑制剂具有选自腺苷A2A受体拮抗剂、腺苷A2B受体拮抗剂、抗5’-核苷酸酶(抗NT5E、抗CD73)、抗CD134(抗体OX40)、抗CD154(抗CD40L)、抗CD223(抗LAG-3：淋巴细胞激活基因3蛋白、Lymphocyte Activation Gene 3Protein)、抗CD27、抗CD276抗原(抗B7-H3)、抗CD70、抗CTLA4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、Cytotoxic T-Lymphocyte Protein4(抗CD152)、抗DLL1：delta-Like Protein 1、抗ENTPD1(抗CD39)、抗ILDR2：Immunoglobulin-Like Domain-Containing Receptor 2(抗C1orf32)、抗PD-1、抗PD-L1(抗CD274)、抗PVRIG：Transmembrane protein PVRIG、抗TGFβ2：Transforming Growth Factorbeta-2、抗TIM3：Hepatitis A Virus Cellular Receptor2、抗VISTA：V-TypeImmunoglobulin Domain-Containing Suppressor of T-cell Activation、抗体VTCN1(抗B7-H4、抗Ovr110)、CD47/SIRPalpha相互作用抑制(Tyrosine-Protein Phosphatase Non-receptor Type Substrate 1)、色氨酸-2,3-双加氧酶：TDO抑制、及微管蛋白聚合抑制的作用。
(11)
根据上述(1)～(9)中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
免疫检查点抑制剂为选自5’-核苷酸酶抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂、腺苷A2B受体拮抗剂、抗CD73抗体、抗CTLA-4/OX40双特异性抗体、针对抗CD40L的PEG化Fab抗体片段(pegylated Fab antibody fragment against the CD40 ligand)、抗CD40L Fc融合蛋白(anti-CD40L Fc-fusion protein)、抗CD40LTn3融合蛋白(anti-CD40 ligand-Tn3 fusionprotein)、抗CD40L抗体、抗LAG-3抗体、抗CD27抗体、抗B7-H3抗体、抗CD70抗体、抗CTLA-4抗体、CTLA-4靶向原抗体(CTLA-4targeting probody)、及抗CTLA-4/LAG-3双特异性抗体、抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体、具有抗DLL1作用的抗PD-1抗体、抗CD39抗体、抗ILDR2抗体、抗PD-1抗体、B7-DC及抗体Fc融合蛋白(a fusion protein of B7-DC and an antibody Fcportion)、抗PD-1/抗LAG-3DART蛋白：anti-PD-1/anti-LAG-3dual-affinity re-targeting(DART)protein、抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体、抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体、抗PD-1/ICOS双特异性抗体、抗PD-1/TIM-3双特异性抗体、抗PD-1/PD-L1双特异性抗体、抗PD-L1抗体、蛋白酶活性化抗PD-L1抗体前药(protease-activated anti-PD-L1 antibodyprodrug)、抗PD-L1/CD137双特异性抗体、抗LAG-3/PD-L1双特异性抗体、抗PD-L1/TIM3双特异性抗体、DuoBody-PD-L1x4-1BB(GEN-1046)、抗PVRIG抗体、抗PD-L1/TGFβ2捕获融合蛋白(bifunctional anti-PD-L1/TGFβTrap fusion protein)、抗TIM-3抗体a fully humanFc-engineered IgG1κantibody targeting co-inhibitory receptor T-cellimmunoglobulin and mucin、抗VISTA抗体、抗B7-H4抗体、抗SIRPa抗体、药物结合抗体、Anagonist redirected checkpoint(ARC)fusion protein consisting of theextracellular domains of human programmed cell death 1(PD-1；PDCD1；CD279)andtumor necrosis factor ligand superfamily member 4(TNFSF4；OX40 ligand；OX40L；CD252),linked by a central Fc domain(PD1-Fc-OX40L)、IDO-1抑制剂PD-L1抑制剂、PD-L1/PD-L2/VISTA拮抗剂、及JAK2/STAT3抑制剂中的至少1种。
(12)
根据上述(1)～(9)中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
癌为白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、头颈癌、食道癌、食管腺癌、胃癌、十二指肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊/胆管癌、胆道癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴部癌、肾癌、肾盂/输尿管癌、尿路上皮癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨/软组织肉瘤、恶性骨肿瘤、皮肤癌、胸腺瘤、间皮瘤、及原发性不明癌症。
(13)
一种癌的预防和/或治疗剂，其含有mPGES-1抑制剂及免疫检查点抑制剂作为有效成分。
(14)
一种用于与免疫检查点抑制剂组合使用的癌的预防和/或治疗用医药组合物，其含有mPGES-1抑制剂及医药上允许的载体。
(15)
一种癌的预防和/或治疗用医药组合物，其包含mPGES-1抑制剂、免疫检查点抑制剂、及医药上允许的载体。
(16)
一种mPGES-1抑制剂，其用于与癌的预防和/或治疗中的免疫检查点抑制剂组合使用。
(17)
mPGES-1抑制剂在制造用于与癌的预防和/或治疗中的免疫检查点抑制剂组合使用的医药品中的用途。
(18)
一种癌的预防和/或治疗方法，该方法包括：
将mPGES-1抑制剂和免疫检查点抑制剂组合，并向需要的对象给药给药。
上述的各构成可以任意选择组合。
发明的效果
根据本发明，可以提供用于与免疫检查点抑制剂组合使用的含有mPGES-1抑制剂作为有效成分的癌的预防和/或治疗剂、以及含有mPGES-1抑制剂及免疫检查点抑制剂作为有效成分的癌的预防和/或治疗剂。
附图说明
图1示出了小鼠大肠癌细胞株CT26的同种移植模型中的化合物1及抗小鼠PD-1抗体的联合使用效果。图中，联合使用表示化合物1及抗小鼠PD-1抗体的联合使用组。
图2示出了小鼠大肠癌细胞株CT26的同种移植模型中的化合物2及抗小鼠PD-1抗体的联合使用效果。图中，联合使用表示化合物2及抗小鼠PD-1抗体的联合使用组。
图3示出了小鼠大肠癌细胞株CT26的同种移植模型中的化合物1、化合物2及抗小鼠CTLA-4抗体的联合使用效果。图中，联合使用表示化合物1及抗小鼠CTLA-4抗体的联合使用组、化合物2及抗小鼠CTLA-4抗体的联合使用组。
具体实施方式
对本发明的实施方式进行说明。
在本发明的一个方式中提供一种慢性前列腺炎/盆腔内疼痛症候群的预防和/或治疗剂，其含有mPGES-1抑制剂作为有效成分。
在本发明的一个方式中，mPGES-1抑制剂可以使用市售的抑制剂和/或可按照有机合成化学领域的通常方法制造的抑制剂。
在本发明的一个方式中，mPGES-1抑制剂可以直接用作医药品，也可以通过公知的方法制成医药上允许的盐的形式使用。作为这样的盐，可以列举：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐、乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐。
例如，mPGES-1抑制剂的盐酸盐可以通过将mPGES-1抑制剂溶解于氯化氢的醇溶液、乙酸乙酯溶液或二乙基醚溶液而得到。
在本发明的一个方式中，mPGES-1抑制剂可以具有手性碳，各光学异构体及它们的混合物均可以用于本发明的预防和/或治疗剂。对于光学异构体而言，例如，可以利用其碱性，使用光学活性的酸(酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、10-樟脑磺酸等)通过公知的方法从如后述的实施例那样得到的外消旋体中进行光学拆分，或者也可以在原料中使用预先制备的光学活性的化合物进行制造。此外，还可以通过使用了手性柱的光学拆分、不对称合成来制造。
另外，在mPGES-1抑制剂中，对于可形成互变异构体的抑制剂而言，各互变异构体及它们的混合物均能够用于本发明的预防和/或治疗剂。
在本发明的一个方式中，mPGES-1抑制剂例如为上述式[I]的化合物(本化合物)或其医药上允许的盐。本化合物可以从公知化合物和/或可容易合成的中间体基于WO2013/024898中记载的方法和/或公知的方法来制造。
在上述式[I]的化合物(本化合物)中，各取代基示例如下。
作为“卤素”，可以举出例如：氟、氯、溴、碘。
作为“烷基”，例如为直链状或支链状的碳原子数1～8的烷基，具体可以举出例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基。其中，优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基。
作为“单烷基氨基”、“二烷基氨基”、“单烷基氨基羰基”、“二烷基氨基羰基”、“烷基羰基氧基”、“烷基氧羰基”、“烷基羰基”、“烷硫基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚磺酰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基烷基氨基”的烷基部分，可以举出与上述的“烷基”相同的基团。
作为“烷氧基”的烷氧基部分，例如为直链状或支链状的碳原子数1～8的烷氧基，具体可以举出例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基。
作为“烷氧基烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基烷基氨基”的烷氧基部分，可以举出与上述的“烷氧基”相同的基团。
作为“杂芳基”，可以举出1～2环的、且具有选自氮原子、氧原子、硫原子中的1～3个杂原子作为构成原子的芳香环。具体可以举出例如：呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例如，1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、
Figure BDA0003712646270000281
唑基(例如，2-
Figure BDA0003712646270000282
唑基、4-
Figure BDA0003712646270000283
唑基、5-
Figure BDA0003712646270000284
唑基)、异
Figure BDA0003712646270000285
唑基(例如，3-异
Figure BDA0003712646270000286
唑基、4-异
Figure BDA0003712646270000287
唑基、5-异
Figure BDA0003712646270000288
唑基)、
Figure BDA0003712646270000289
二唑基(例如，1,3,4-
Figure BDA00037126462700002810
二唑-2-基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、苯并噻二唑基(例如，1,2,3-苯并噻二唑-4-基、1,2,3-苯并噻二唑-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基)、苯并噻唑基(例如，苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-7-基)、吲哚基(例如，吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基)、苯并噻吩基(例如，1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基)、1,1-二氧代-1-苯并噻吩基(例如，1,1-二氧代-1-苯并噻吩-2-基、1,1-二氧代-1-苯并噻吩-3-基、1,1-二氧代-1-苯并噻吩-4-基、1,1-二氧代-1-苯并噻吩-5-基、1,1-二氧代-1-苯并噻吩-6-基、1,1-二氧代-1-苯并噻吩-7-基)、喹啉基(喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基)、1,3-苯并
Figure BDA00037126462700002811
唑-2-基。
作为“杂芳基甲基”的杂芳基部分，可以举出与上述的“杂芳基”相同的基团。
作为“饱和环状氨基”，例如为任选具有1个O或S作为成环原子、任选被氧取代的具有1个或2个N的4元～7元的饱和环状氨基，具体可以列举：1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、1-四氢嘧啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-高哌嗪基、2-氧代
Figure BDA00037126462700002812
唑烷-3-基。
作为“饱和环状氨基羰基”的饱和环状氨基部分，可以举出与上述的“饱和环状氨基”相同的基团。
作为“饱和杂环基”，例如为具有1个N或O作为成环原子的4元～6元的饱和杂环基，具体可以举出例如：2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基。
作为“环烷基”，例如为碳原子数3～8的基团，具体可以举出例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
作为“环烷基甲基”的环烷基部分，可以举出与上述的“环烷基”相同的基团。
作为“萘基”，可以举出例如：1-萘基、2-萘基。
作为“吡啶基”，可以举出例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
作为“炔基”，可以举出例如直链状或支链状的碳原子数2～6的炔基。具体可以举出例如：乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基。
在本发明的一个方式中，mPGES-1抑制剂例如为上述的化合物(1)～(239)、或者其互变异构体或其医药上允许的盐，优选为
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、或者
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其医药上允许的盐，
进一步优选为
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐、或
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐。
在将本化合物或其医药上允许的盐以医药品的形式给药的情况下，可将本化合物或其医药上允许的盐直接、或制成在医药上允许的无毒性且非活性的载体中含有例如0.001％～99.5％、优选0.1％～90％的医药组合物而对包含人在内的哺乳动物给药。
作为载体，可使用固体、半固体、或液态的稀释剂、填充剂、以及其它的处方用的助剂中的一种以上。本发明的医药组合物优选以给药单位的形态进行给药。医药组合物可以通过组织内给药、口服给药、静脉内给药、局部给药(透皮给药、滴眼、腹腔内、胸腔内等)或经直肠进行给药。当然也可以通过适合这些给药方法的剂型进行给药。
作为医药品的用量，优选在考虑了年龄、体重、疾病的种类、程度等患者的状态、给药途径、本发明化合物的种类、是否为盐、盐的种类等的基础上进行调整，通常，作为对于成人的本发明化合物或其医药上允许的盐的有效成分量，在口服给药的情况下，平均每1天为0.01mg～5g/成人的范围内、优选为1mg～1000mg/成人的范围内是适当的。根据情况，有时在上述范围以下就足够，另外，有时需要上述范围以上的用量。通常，可以1天1次或分为数次进行给药，或者在静脉内给药的情况下，可以进行快速给药、或在24小时以内持续给药。
在本发明的一个方式中，免疫检查点抑制药只要是能够抑制免疫检查点分子的功能(信号)的物质、免疫检查点分子的抑制药即可，没有特别限定。
在本发明的一个方式中，免疫检查点分子是指通过传递抑制性共信号而发挥免疫抑制功能的分子。
在本发明的一个方式中，免疫检查点分子可以列举例如：腺苷A2A受体、腺苷A2B受体、5’-核苷酸酶(NT5E、CD73)、CD134(OX40)、CD154(CD40L)、CD223(LAG-3：LymphocyteActivation Gene 3Protein)、抗CD27、抗CD276抗原(抗B7-H3)、抗CD70、CTLA-4：CytotoxicT-Lymphocyte Protein 4(抗CD152)、DLL1：delta-Like Protein 1、ENTPD1(CD39)、ILDR2：Immunoglobulin-Like Domain-Containing Receptor 2(C1orf32)、PD-1、PD-L1(CD274)、PVRIG：Transmembrane protein PVRIG、TGFβ2：Transforming Growth Factor beta-2、TIM3：Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2、VISTA：V-Type ImmunoglobulinDomain-Containing Suppressor of T-cell Activation、VTCN1(抗B7-H4、Ovr110)、CD47/SIRPalpha(Tyrosine-Protein Phosphatase Non-receptor Type Substrate 1)、色氨酸-2,3-双加氧酶：TDO、及微管蛋白，优选可以列举：CTLA-4、PD-1、PD-L1(programmed celldeath-ligand 1)、PD-L2(programmed cell death-ligand 2)、LAG-3(Lymphocyteactivation gene 3)、TIM3(T cell immunoglobulin and mucin-3)、BTLA(B and Tlymphocyte attenuator)、B7H3、B7H4、CD160、CD39、CD73、A2aR(adenosine A2areceptor)、KIR(killer inhibitory receptor)、VISTA(V-domain Ig-containingsuppressor of Tcell activation)、IDO1(Indoleamine 2,3-dioxygenase)、ArginaseI、TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain)、CD115，只要与能够通过传递抑制性共信号而发挥免疫抑制功能的分子同等即可，没有特别限定。
在本发明的一个方式中，作为免疫检查点抑制药，可以列举例如具有选自腺苷A2A受体拮抗剂、腺苷A2B受体拮抗剂、抗5’-核苷酸酶(抗NT5E、抗CD73)、抗CD134(抗OX40)、抗CD154(抗CD40L)、抗CD223(抗LAG-3)、抗CD27、抗CD276抗原(抗B7-H3)、抗CD70、抗CTLA4(抗CD152)、抗DLL1、抗ENTPD1(抗CD39)、抗ILDR2(抗C1orf32)、抗PD-1、抗PD-L1(抗CD274)、抗PVRIG、抗TGFβ2、抗TIM3、抗VISTA、抗体VTCN1(抗B7-H4、抗Ovr110)、CD47/SIRPalpha相互作用抑制、色氨酸-2,3-双加氧酶：TDO抑制、及微管蛋白聚合抑制的作用的免疫检查点抑制药，优选为具有选自抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗LAG-3、抗TIM3、抗BTLA、抗B7H3、抗B7H4、抗CD160、抗CD39、抗CD73、抗A2aR、抗KIR、抗VISTA、抗IDO1、抗ArginaseI、抗TIGIT及抗CD115的作用的免疫检查点抑制药。
在本发明的一个方式中，免疫检查点抑制药例如为人免疫检查点分子的抑制药，优选可以举出针对人免疫检查点分子的中和抗体。
在本发明的一个方式中，针对人免疫检查点分子的中和抗体可以列举例如：mab(完全单克隆抗体)、Fab(抗原结合区片段、一个臂(one arm))、F(ab’)2(包含铰链区的抗原结合区片段、both arm)、Fab’(包含铰链区的抗原结合区片段、one arm)、scFv(单链可变区片段)、di-scFv(二聚体单链可变区片段)、sdAb(单域抗体、纳米抗体)、双特异性单克隆抗体。
在本发明的一个方式中，针对人免疫检查点分子的中和抗体为双特异性单克隆抗体，是由2个不同的单克隆抗体的片段构成、且与2个不同类型的抗原结合的人工蛋白质，可以举出例如：F(ab’)2、BiIE、IgG-IgG、Bi-sdAb、CrossMab、TandAb、DART、DVD-Ig、TrioMab、Triplebody。
以下举出免疫检查点抑制药的例子，但免疫检查点抑制药并不限定于此。
在本发明的一个方式中，作为5’-核苷酸酶(CD73)抑制剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如：MCI-186；MT-1186；TW-001；5798V6YJRP(UNIIcode)；SIM-071201；Y-2；AB-680。
在本发明的一个方式中，作为腺苷A2A受体拮抗剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如：CPI-444；V-81444；8KFO2187CP(UNIIcode)；NIR-178；PBF-509；AZD-4635；HTL-1071。
在本发明的一个方式中，作为腺苷A2B受体拮抗剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如AB-928。
在本发明的一个方式中，作为具有抗-5’-核苷酸酶(NT5E、CD73)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：MEDI-9447；5CRY01URYQ(UNIIcode)；BMS-986179；CPI-006；CPX-006；NZV-930；SRF-373；TJ-004309；TJ-4309；TJD-5。
在本发明的一个方式中，作为具有抗CD154(抗CD40L)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：CDP-7657；BMS-986004；449MIE2SD6(UNIIcode)；MEDI-4920；VIB-4920；INX-021；SAR-441344；AT-1501。
在本发明的一个方式中，作为具有抗CD223(抗LAG-3)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：IMP-701；ImmuTune IMP-701；LAG-525；BMS-986016；ONO-4482；AF75XOF6W3(UNIIcode)；2831781；GSK-2831781；TSR-033；MK-4280；BI-754111；REGN-3767；OX5LRQ5H6K(UNIIcode)；Sym-022；INCAGN-02385；INCAGN-2385。
在本发明的一个方式中，作为具有抗CD27作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如CDX-1127。
在本发明的一个方式中，作为具有抗CD276抗原(B7-H3)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：8H9；MAb8H9；131I-8H9；MGA-271；M6030H73N9(UNIIcode)；124I-8H9；MGD-009。
在本发明的一个方式中，作为具有抗CD70作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：ARGX-110；JNJ-4550。
在本发明的一个方式中，作为具有抗体CTLA-4(抗CD152)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：0D1；BMS-734016；MAb10D14；MDX-010；MDX-CTLA4；MDX-101(formerly)；4.1.1；CP-642570；CP-675206；CT-4.1.1；MEDI-1123；PF-06753388；AGEN-1884；BMS-986218；ADU-1604；BMS-986249；CS-1002；XmAb-22841；BCD-145；REGN-4659；KN-046；IBI-310；AGEN-1181。
在本发明的一个方式中，作为具有抗DLL1作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：CT-011；MDV-9300。
在本发明的一个方式中，作为具有抗ENTPD1(抗CD39)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如TTX-030。
在本发明的一个方式中，作为具有抗ILDR2(抗C1orf32)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如BAY-1905254。
在本发明的一个方式中，作为具有抗PD-1作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：BMS-936558；MDX-1106；ONO-4538；MK-3475；SCH-900475；h409A11；2661380；AMP-224；B7-DCIg；ANB-011；TSR-042；WBP-285；P0GVQ9A4S5(UNIIcode)；BGB-A317；hu317-1/IgG4mt2；0KVO411B3N(UNIIcode)；REGN-2810；SAR-439684；6QVL057INT(UNIIcode)；PDR-001；HR-301210；INCSHR-01210；SHR-1210；MGD-013；PF-06801591；RN-888；LZZ0IC2EWP(UNIIcode)；BCD-100；XmAb-20717；JS-001；TAB-001；APL-501；CBT-501；GB-226；IBI-308；JNJ-3283；JNJ-63723283；LYK98WP91F(UNIIcode)；BI-754091；CC-90006；NCMGA-00012；INCMGA-0012；MGA-012；ABBV-181；AGEN-2034w；GLS-010；WBP-3055；AK-104；LZM-009；Sym-021；AB-122；Pd-1-pik；AK-105；CS-1003；mAb-23104；JTX-4014；HLX-10；MEDI-5752；F-520；BMS-986213；RG-7769；RO-7121661；HX-008；IBI-318；BAT-1306；AMG-404：LY-3434172；609-A；ONO-4685。
在本发明的一个方式中，作为具有抗PD-L1(抗CD274)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：MPDL-3280A；RG-7446；RO-5541267；52CMI0WC3Y(UNIIcode)；28X28X9OKV(UNIIcode)；MEDI-4736；451238；MSB-0010682；MSB-0010718C；PF-06834635；KXG2PJ551I(UNIIcode)；STI-1014；STI-A1014；ZKAB-001；CK-301；TG-1501；CX-072；MCLA-145；LY-3300054；NR4MAD6PPB(UNIIcode)；3D-025；ASC-22；KN-035；APL-502；CBT-502；TQB-2450；CS-1001；WBP-3155；FAZ-053；FS-118；FS118mAb2；LAG-3/PD-L1mAb2；HTI-1088；SHR-1316；MSB-2311；IMC-001；STI-3031；STI-A-1015；STI-A1015；HLX-20；PL2#3；A-167；KL-A167；LY-3415244；DuoBody-PD-L1x4-1BB；GEN-1046。
在本发明的一个方式中，作为具有抗PVRIG作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如COM-701。
在本发明的一个方式中，作为抗TGFbeta2的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：M-7824；MSB-0011359C。
在本发明的一个方式中，作为具有抗TIM3作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：MBG-453；APE-5137；TSR-022；WBP-296A；3K5H4TX2KP(UNIIcode)；LY-3321367；BGB-A425；BMS-986258；ONO-7807；Sym-023；INCAGN-02390；INCAGN-2390。
在本发明的一个方式中，作为具有抗VISTA(抗VSIR)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：JNJ-61610588；1UI8F5IIZ4(UNIIcode)。
在本发明的一个方式中，作为具有抗VTCN1(抗B7-H4；抗Ovr110)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如FPA-150。
在本发明的一个方式中，作为CD47/SIRPalpha相互作用抑制剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如：BI-765063；Effi-DEM；OSE-172。
在本发明的一个方式中，作为细胞毒性T细胞蛋白4抑制剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如MK-1308。
在本发明的一个方式中，作为DNA烷化剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如MGC-018。
在本发明的一个方式中，作为与Tumor Necrosis Factor Receptor SuperfamilyMember 4(OX40,CD134)作用的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：PD-1-Fc-OX40L；SL-279252；TAK-252。
在本发明的一个方式中，作为以Programmed Cell Death 1Ligand 1(PD-L1；CD274)为靶点的免疫检查点抑制剂，可以举出例如：ES-101；INBRX-105；INBRX-105-1；GS-4224。
在本发明的一个方式中，作为吲哚胺2,3-双加氧化酶1(IDO1；IDO)抑制剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如：D-1MT；NLG-8189；NSC-721782；INCB-024360；INCB-24360；71596A9R13(UNIIcode)；BMS-986205；F-001287；ONO-7701；0A7729F42K(以盐酸盐的形式)；EOS-200271；PF-06840003；KHK-2455；NLG-802；LY-3381916。
在本发明的一个方式中，作为Programmed Cell Death 1(PDCD1；PD-1；CD279)/PD-1Ligand 1(PD-L1；CD274)相互作用抑制剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如INCB-086550。
在本发明的一个方式中，作为Programmed Cell Death 1Ligand 1(PD-L1；CD274)拮抗剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如：AUPM-170；CA-170。
在本发明的一个方式中，作为Signal Transducer and Activator ofTranscription 3(STAT3)抑制剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如WP-1066。
在本发明的一个方式中，作为色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如：HTI-1090；SHR-9146；M-4112；DN-1406131；LPM-3480226；LY-01013。
在本发明的一个方式中，作为微管蛋白聚合抑制剂、即免疫检查点抑制剂，可以举出例如SGN-CD48A。
在本发明的一个方式中，作为免疫检查点抑制药，例如为抗CTLA-4抗体(例如，Ipilimumab(YERVOY(注册商标))、Tremelimumab)、抗PD-1抗体(例如，人抗人PD-1单克隆(中和)抗体(例如，Nivolumab(OPDIVO(注册商标))、REGN-2810)、人源化抗人PD-1单克隆(中和)抗体(例如，Pembrolizumab(KEYTRUDA(注册商标))、PDR-001、BGB-A317、AMP-514(MEDI0680))、抗PD-L1抗体(例如，Atezolizumab(RG7446、MPDL3280A)、Avelumab(PF-06834635、MSB0010718C)、Durvalumab(MEDI4736)、BMS-936559)、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白(例如，AMP-224)、抗Tim-3抗体(例如，MBG453)、抗LAG-3抗体(例如，BMS-986016、LAG525)、抗KIR抗体(例如，Lirilumab)等。
在本发明的一个方式中，作为本发明的组合中使用的免疫检查点抑制药，优选为抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白。进一步优选为抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白。特别优选为抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体。
在本发明的一个方式中，可以将这些免疫检查点抑制药中任意1种或任意多种与本发明所使用的化合物组合使用。
在本发明的一个方式中，本发明的组合所使用的免疫检查点抑制药的给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等而不同，可以以带来最优的期望效果的方式进行调整。
在本发明的一个方式中，例如，在使用抗PD-1抗体的情况下，给药量的一个方式为0.1～20mg/kg体重。例如，在使用Nivolumab的情况下，给药量的一个方式为0.3～10mg/kg体重，优选为2mg/kg、3mg/kg或6mg/kg体重。
在本发明的一个方式中，例如，在使用抗CTLA-4抗体的情况下，给药量的一个方式为0.1～20mg/kg体重。优选为0.1～10mg/kg体重，更优选为3mg/kg或10mg/kg体重。
在本发明的一个方式中，其中，例如，对于单独利用免疫检查点抑制药的治疗效果不理想的癌症患者，特别可以期待本发明的组合最大限度地发挥其抗肿瘤效果。另外，通过本发明的组合，也可以减少各药剂的用量进行给药，可以期待减轻副作用。
实施例
以下，列举参考例、实施例、试验例及制剂例对本发明更详细地进行说明，但本发明并不仅限定于此。
试验例1及2所使用的试验化合物如下所述。
根据WO2013/024898的实施例1～249的记载制备并使用了试验例1及2所使用的化合物。试验例1及2所使用的化合物的活性数据如WO2013/024898的表1～17的记载所示。
试验例1mPGES-1抑制活性试验
从瞬时转染了编码人mPGES-1cDNA的质粒的CHO-K1细胞制备了mPGES-1微粒体标本。将mPGES-1微粒体标本在包含还原型谷胱甘肽的磷酸钾缓冲液pH7.4中稀释，加入试验化合物的DMSO溶液、或DMSO(DMSO最终浓度均为1％)，在4℃下孵育20分钟。接着，通过添加将PGH2底物调整为最终浓度1μM的溶液，使酶反应开始，在4℃下孵育60秒钟。通过加入氯化铁及柠檬酸盐溶液(以最终浓度计分别为1mg/mL及50mM)，使反应结束。使用HTRF试剂盒(Cisbio International产品目录#62P2APEC)对形成的PGE2进行了定量。使用没有试验化合物的溶液作为阳性的对照，使用没有试验化合物及微粒体标本的溶液作为阴性的对照。将100％活性定义为减去了阴性对照中的PGE2产生量后的阳性对照中的PGE2产生量。接着，使用标准的方法测定了IC50值。
试验例2使用了A549细胞的PGE2及PGF2α产生抑制试验
以100μL/孔(96孔板)接种人A549细胞2×104个，孵育过夜。接着，去除培养基，用磷酸缓冲生理盐水溶液清洗后，置换为包含试验化合物的DMSO溶液、或DMSO(DMSO最终浓度均为0.1％)的含3％FBS的RPMI培养基。在孵育60分钟后，加入IL-1β(5ng/孔)，在37℃下孵育24小时。然后，使用HTRF试剂盒(Cisbio International产品目录#62P2APEC)对培养基中的PGE2进行定量，使用EIA试剂盒(Cayman chemical company产品目录#516011)对PGF2α进行定量。使用没有试验化合物的溶液作为阳性的对照，使用没有试验化合物及IL-1β的溶液作为阴性的对照。将100％活性定义为减去了阴性对照中的PGE2及PGF2α产生量后的阳性对照中的PGE2及PGF2α产生量。接着，使用标准的方法测定了IC50值。
试验例3中使用的化合物如下所述。
化合物1及化合物2：
根据WO2013/024898的实施例239及实施例89的记载制备并使用了化合物1：N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐、化合物2：N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(以下也称为化合物1及化合物2)。
试验例3：小鼠大肠癌细胞株CT26的同种移植模型中的mPGES-1抑制剂和免疫检查点抑制药的联合使用效果
在作为小鼠大肠癌细胞株的CT26(Cancer Res.(2013),73(12),p3591-603)的同种移植模型中，对mPGES-1抑制剂(化合物1及2)和免疫检查点抑制药(抗小鼠PD-1抗体)的联合使用效果进行了评价。
1.受试药物
化合物1：N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐、
化合物2：N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
抗小鼠PD-1抗体：InVivoMAb anti-mouse PD-1(CD279)(Bio X Cell,Inc.(WestLebanon,NH,USA))
2.移植用细胞的制备
使用包含10vol％的FBS、1vol％的Penicillin-Streptomycin的RPMI-1640培养基，在CO2培养箱内培养CT26。在移植当天，去除培养上清后，用HBSS清洗CT26，进行回收。将回收的CT26悬浮于HBSS，制成了移植用细胞。
3.同种移植模型的制备
在麻醉下在雌性BALB/c小鼠的右侧腹部皮下移植3.0×105个移植用细胞。在移植第7天，将该小鼠以各4～6只分配至对照组、mPGES-1抑制剂(化合物1及2)单独组、抗小鼠PD-1抗体单独组、以及联合使用组(化合物1或2与抗小鼠PD-1抗体)这4组。
4.抗肿瘤活性的测定
从移植第7天至移植第20天，1天2次以100mg/kg(以游离体计)对化合物1或2单独组及联合使用组的小鼠反复口服给药化合物1或2。
从移植第7天至移植第20天，在移植后1周2次以100μg/个体的用量对抗小鼠PD-1抗体单独组及联合使用组的小鼠腹腔内给药抗小鼠PD-1抗体。
需要说明的是，对于介质组及抗小鼠PD-1抗体单独组的小鼠，在相同的期间反复口服给药5％甲基纤维素与化合物1或2。
另外，对于介质组及化合物1或2单独组的小鼠，在相同的时期腹腔内给药D-PBS与抗小鼠PD-1抗体。
使用电子千分尺测定肿瘤的长度及宽度，按照下式计算出肿瘤体积(mm3)。
[数学式1]
肿瘤体积＝长径×(短径)2/2
图1及2中示出了移植第21天的各组的肿瘤体积。
在上述的化合物1或2单独的情况下，没有抑制肿瘤增殖，通过与抗小鼠PD-1抗体联合使用，抑制了肿瘤增殖。
试验例4：小鼠大肠癌细胞株CT26的同种移植模型中的mPGES-1抑制剂与免疫检查点抑制药的联合使用效果
在作为小鼠大肠癌细胞株的CT26(Cancer Res.(2013),73(12),p3591-603)的同种移植模型中，对mPGES-1抑制剂(化合物1及2)与免疫检查点抑制药(抗小鼠CTLA-4抗体)的联合使用效果进行了评价。
1.受试药物
化合物1：N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐、
化合物2：N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
抗小鼠CTLA-4抗体：InVivoMAb anti-mouse CTLA-4(CD152)(Bio X Cell,Inc.(West Lebanon,NH,USA))
2.移植用细胞的制备
使用包含10vol％的FBS、1vol％的Penicillin-Streptomycin的RPMI-1640培养基在CO2培养箱内培养CT26。在移植当天，去除培养上清后，用HBSS清洗CT26，进行回收。将回收的CT26悬浮于HBSS，制成了移植用细胞。
3.同种移植模型的制备
在麻醉下在雌性BALB/c小鼠的右侧腹部皮下移植3.0×105个移植用细胞。在移植第7天，将该小鼠以各3只分配至对照组、mPGES-1抑制剂(化合物1及2)单独组、抗小鼠CTLA-4抗体单独组、以及联合使用组(化合物1或2与抗小鼠CTLA-4抗体)这6组。
4.抗肿瘤活性的测定
从移植第8天至移植第20天，1天2次以100mg/kg(以游离体计)对化合物1或2单独组及联合使用组的小鼠反复口服给药化合物1或2。
从移植第8天至移植第20天，在移植后1周2次以100μg/个体的用量对抗小鼠CTLA-4抗体单独组及联合使用组的小鼠腹腔内给药抗小鼠CTLA-4抗体。
需要说明的是，对于介质组及抗小鼠CTLA-4抗体单独组的小鼠，在相同的期间反复口服给药5％甲基纤维素与化合物1或2。
另外，对于介质组及化合物1或2单独组的小鼠，在相同的时期腹腔内给药D-PBS与抗小鼠CTLA-4抗体。
使用电子千分尺测定肿瘤的长度及宽度，按照下式计算出肿瘤体积(mm3)。
[数学式2]
肿瘤体积＝长径×(短径)2/2
在上述的化合物1或2单独的情况下，没有抑制肿瘤增殖，通过与抗小鼠CTLA-4抗体联合使用，抑制了肿瘤增殖。
制剂例1
片剂(内服片)
在处方1片80mg中
Figure BDA0003712646270000401
利用通常的方法将该比例的混合粉末压片成型，制成内服片。
工业实用性
本发明涉及用于与免疫检查点抑制剂组合使用的含有mPGES-1抑制剂作为有效成分的癌的预防和/或治疗剂，具有工业实用性。

Claims (18)

1.一种用于与免疫检查点抑制剂组合使用的癌的预防和/或治疗剂，其含有mPGES-1抑制剂作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的癌的预防和/或治疗剂，
其中，mPGES-1抑制剂为式[1]的化合物、或者其互变异构体或其医药上允许的盐，
Figure FDA0003712646260000011
式[1]中，
环A为式[2]、[3]或[4]表示的基团，
Figure FDA0003712646260000012
式[3]、[4]中，
X1为NH、N-烷基、或O，
A1为氢、或烷基，
A2为下述i)～xi)表示的基团：
i)氢；
ii)卤素；
iii)任选被选自卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、饱和环状氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、及烷基羰基氧基的1～3个基团取代的烷基；
iv)任选被烷基取代的环烷基，该烷基任选被1～3个卤素取代；
v)烷氧基；
vi)任选被烷基、烷基氧羰基、烷基羰基、或氧取代的饱和杂环基；
vii)烷硫基；
viii)烷基磺酰基；
ix)烷基亚磺酰基；
x)式[5]表示的基团，
Figure FDA0003712646260000021
式[5]中，R3、R4相同或不同，为：
a)氢；
b)任选被选自下述基团取代的烷基：单烷基氨基、二烷基氨基、任选被烷基取代的饱和环状氨基、任选被烷基取代的饱和杂环基、烷氧基、羟基羰基、羟基、烷基氧羰基、及烷硫基；或者
c)环烷基；或者
xi)任选被烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、或羟基取代的饱和环状氨基，
R1为苯基、苄基、萘基、环烷基、环烷基甲基、杂芳基、杂芳基甲基、1,2,3,4-四氢萘-5-基、1,2,3,4-四氢萘-6-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、1,2-二氢环丁苯-3-基、1,2-二氢环丁苯-4-基、或烷基，其中，该苯基、苄基、环烷基、环烷基甲基、杂芳基、及杂芳基甲基任选被选自下述i)～v)的1～3个基团取代：
i)卤素；
ii)任选被选自卤素、羟基、及苯基的1～3个基团取代的烷基；
iii)烷氧基；
iv)羟基；以及
v)氰基，
R2为苯基、或吡啶基，该苯基、吡啶基任选被选自下述i)～v)的1～3个基团取代：
i)卤素；
ii)烷基磺酰基；
iii)任选被1～3个卤素或烷氧基取代的烷氧基；
iv)任选被烷氧基烷基或环烷基取代的炔基；以及
v)任选被选自烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、苯基、及卤素的1～3个基团取代的烷基。
3.根据权利要求2所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
环A为式[4]表示的基团，X1为NH。
4.根据权利要求2或3所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
R1为苯基、1,2,3,4-四氢萘-5-基、1,2,3,4-四氢萘-6-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、1,2-二氢环丁苯-3-基、或1,2-二氢环丁苯-4-基，该苯基任选被选自下述i)～iv)的1～3个基团取代：
i)卤素；
ii)任选被1～3个卤素取代的烷基；
iii)烷氧基；以及
iv)氰基。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
R2为苯基，该苯基任选被选自下述i)～v)的1～3个基团取代：
i)卤素；
ii)烷基磺酰基；
iii)任选被烷氧基取代的烷氧基；
iv)任选被烷氧基烷基或环烷基取代的炔基；以及
v)任选被选自卤素、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、及苯基的1～3个基团取代的烷基。
6.根据权利要求2～5中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
环A为通式[4]表示的基团，
X1为NH，
A2为下述i)～xi)表示的基团：
i)氢；
ii)任选被选自卤素、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、饱和环状氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、及烷基羰基氧基的基团取代的烷基；
iii)任选被烷基取代的环烷基，该烷基任选被1～3个卤素取代；
iv)烷氧基；
v)任选被烷基或者烷基氧羰基取代的饱和杂环基；
vi)烷硫基；
vii)烷基磺酰基；
viii)烷基亚磺酰基；
ix)被烷基取代的氨基，该烷基任选被选自单烷基氨基、二烷基氨基、任选被烷基取代的饱和环状氨基、四氢呋喃基、吗啉基、烷氧基、羟基羰基、羟基、及烷硫基的基团取代；
x)任选被环烷基取代的氨基；或者
xi)任选被烷基、二烷基氨基、烷氧基、或羟基取代的饱和环状氨基，R1为下述i)～xiv)表示的基团：
i)任选被选自卤素、任选被1～3个卤素取代的烷基、烷氧基、及氰基的1～3个基团取代的苯基；
ii)1,2,3,4-四氢萘-5-基；
iii)2,3-二氢-1H-茚-5-基；
iv)任选被卤素或烷基取代的苄基，该烷基任选被1～3个卤素取代；
v)环烷基；
vi)环烷基甲基；
vii)萘基；
viii)任选被烷基取代的吡啶基甲基，该烷基任选被1～3个卤素取代；
ix)噻吩基；
x)噻吩基甲基；
xi)苯并噻唑基；
xii)苯并噻二唑基；
xiii)吲哚基；或者
xiv)烷基，
R2表示苯基或吡啶基，该吡啶基任选被卤素取代，该苯基任选被选自下述i)～v)的1～3个基团取代：
i)卤素；
ii)烷基磺酰基；
iii)任选被烷氧基取代的烷氧基；
iv)任选被烷氧基烷基或环烷基取代的炔基；以及
v)任选被选自卤素、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、及苯基的1～3个基团取代的烷基。
7.根据权利要求2～6中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
环A为通式[4]表示的基团，X1为NH，
A2为被烷氧基取代的烷基、二烷基氨基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、烷氧基烷基氨基、或者无取代或任选被1～3个卤素取代烷基所取代的环烷基，
R1为被1个卤素及1个甲基取代的苯基，
R2为任选被1个三氟甲基或2个卤素取代的苯基。
8.根据权利要求2～7中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
mPGES-1抑制剂为选自下述化合物、或者其互变异构体或其医药上允许的盐：
(1)N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(2)N-环己基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(3)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(4)N-[(1-羟基环己基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(5)N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基}-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
(6)N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
(7)N-(3-氯-2-甲基苯基)-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
(8)N-环己基-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
(9)N-[2-(三氟甲基)苄基]-5-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
(10)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(11)2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(12)N-环己基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(13)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(14)N-环戊基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(15)N-环丁基-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(16)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(17)N-环己基-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(18)2-乙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(19)N-环己基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(20)2-(甲氧基甲基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(21)2-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(22)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(23)N-(2-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(24)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲基苄基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(25)N-(4,4-二氟环己基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(26)N-(4-叔丁基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(27)2-(甲氧基甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(28)N-(2,4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(29)N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(30)N-(3,4-二甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(31)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(32)N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(33)2-(甲氧基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(34)N-(2-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(35)2-(甲氧基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(36)2-(甲氧基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(37)N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(38)N-(3-氯-2-甲基苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(39)N-(2,6-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(40)N-(3-氰基-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(41)2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(42)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(43)2-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(44)2-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(45)N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(46)N-环己基-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(47)1-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(48)N-(3-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(49)N-环己基-1-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(50)1-乙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(51)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure FDA0003712646260000081
唑-4-甲酰胺
(52)2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure FDA0003712646260000082
唑-4-甲酰胺
(53)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1,3-苯并
Figure FDA0003712646260000083
唑-4-甲酰胺
(54)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-乙氧基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(55)2-乙氧基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(56)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-氯-2-甲基丙烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(57)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(58)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲基丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(59)2-(2-甲基丙基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(60)3-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
(61)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(甲基氨基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(62){4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甲基乙酸酯
(63)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(64)2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(65)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(66)2-[(2S)-四氢呋喃-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(67)2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(68)(2S)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
(69)(2R)-2-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
(70)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(71)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(72)2-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(73)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(74)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(75)2-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(76)2-叔丁基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(77)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-乙氧基乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(78)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(79)2-(乙氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(80)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(81)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2,2-二甲基丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(82)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(83)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(2-甲基戊烷-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(84)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(85)2-叔丁基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(86)2-叔丁基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(87)2-叔丁基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(88)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(89)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(90)N-(2-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(91)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(92)6-{[(2-氯-4-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(93)6-{[(2-氯-5-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(94)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(95)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(96)6-{[(2-溴苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(97)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(98)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(99)6-{[(2-氯-3-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(100)6-{[(2-氯-3,6-二氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(101)6-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(102)6-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(103)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(104)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-4-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(105)6-{[(5-溴-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(106)6-{[(2-溴-5-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(107)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2-氯-5-甲基苯基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(108)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(109)6-({[2,5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(110)6-({[2,4-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(111)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(112)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(113)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-[({2-氯-5-[2-(丙烷-2-基氧基)乙氧基]苯基}羰基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(114)6-({[2-氯-5-(2-乙氧基乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(115)6-({[2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(116)6-({[5-(3-叔丁氧基丙-1-炔-1-基)-2-氯苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(117)6-({[5-(3-叔丁氧基丙基)-2-氯苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(118)6-({[2-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(119)6-({[2-氯-5-(乙氧基甲基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(120)6-[({2-氯-5-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]苯基}羰基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(121)6-({[2-氯-5-(2-环丙基乙基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(122)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-5-(2-苯基乙基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(123)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(124)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(125)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环戊基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(126)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(127)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(128)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(129)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(130)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(131)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(132)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(133)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(134)2-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(135)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(136)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(137)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(138)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(乙基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(139)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(140)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(环戊基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(141)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(142)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(143)2-[双(2-羟基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(144)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(145)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(146)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(147)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(148)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(149)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(150)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(151)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(152)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(153)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(154)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(二丙烷-2-基氨基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(155)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(156)2-氨基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(157)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(158)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(159)N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸叔丁酯
(160)N-{4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基甲酰基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基}甘氨酸
(161)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1-甲基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(162)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(163)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(164)2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(165)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(166)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(167)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(168)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(169)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(170)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(171)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(172)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(173)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(174)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(175)2-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(176)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(177)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(178)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(179)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(180)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(181)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(182)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(183)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,4-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(184)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(185)6-{[(2-溴-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(186)6-{[(2-溴-6-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(187)6-({[2-氯-5-(环丙基乙炔基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(188)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(189)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(190)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(191)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(192)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(193)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(194)2-[(2-叔丁氧基乙基)氨基]-6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(195)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(196)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(197)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(198)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(199)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(200)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(201)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(202)N-(4-叔丁基苯基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(203)N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(二甲基氨基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(204)6-{[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(205)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,6-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(206)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(207)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(208)N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-环丙基-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(209)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(210)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(211)N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(甲基磺酰基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(212)N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(213)2-(甲氧基甲基)-N-苯基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(214)2-(甲氧基甲基)-N-丙基-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(215)2-(甲氧基甲基)-N-(吡啶-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(216)N-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(217)N-(环己基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(218)2-(甲氧基甲基)-N-(萘-1-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(219)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-3-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(220)N-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(221)N-(1,1-二氧化物-1-苯并噻吩-6-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(222)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(223)N-(1H-吲哚-5-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(224)N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(225)N-(2,2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(226)2-(甲氧基甲基)-N-(噻吩-2-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(227)N-(5-氯-1,3-苯并
Figure FDA0003712646260000191
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(228)N-(2-苄基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(229)2-(甲氧基甲基)-N-(喹啉-8-基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(230)N-(环庚基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(231)N-(1,3-苯并
Figure FDA0003712646260000201
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(232)N-(6-氯-1,3-苯并
Figure FDA0003712646260000202
唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(233)N-[3-氯-2-(羟基甲基)苯基]-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(234)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氟吡啶-2-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(235)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3-氯吡啶-4-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(236)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-{[(3,5-二氯吡啶-4-基)羰基]氨基}-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(237)6-{[(5-丁氧基-2-氯苯基)羰基]氨基}-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
(238)6-({[2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基]羰基}氨基)-N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、及
(239)N-(3-氯-2-甲基苯基)-6-({[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]羰基}氨基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。
9.根据权利要求2～8中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
mPGES-1抑制剂为选自下述化合物、或者其互变异构体或其医药上允许的盐：
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺甲磺酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺硫酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺甲磺酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐、
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-甲基环丙基)-6-({[2-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺硫酸盐、
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺盐酸盐、
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺甲磺酸盐、
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐、以及
N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-{[(2,5-二氯苯基)羰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺硫酸盐。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
免疫检查点抑制剂具有选自下述的作用：腺苷A2A受体拮抗剂、腺苷A2B受体拮抗剂、抗5’-核苷酸酶(抗NT5E、抗CD73)、抗CD134(抗体OX40)、抗CD154(抗CD40L)、抗CD223(抗LAG-3：Lymphocyte Activation Gene 3Protein)、抗CD27、抗CD276抗原(抗B7-H3)、抗CD70、抗CTLA4：Cytotoxic T-Lymphocyte Protein 4(抗CD152)、抗DLL1：delta-Like Protein 1、抗ENTPD1(抗CD39)、抗ILDR2：Immunoglobulin-Like Domain-Containing Receptor 2(抗C1orf32)、抗PD-1、抗PD-L1(抗CD274)、抗PVRIG：Transmembrane protein PVRIG、抗TGFβ2：Transforming Growth Factor beta-2、抗TIM3：Hepatitis A Virus Cellular Receptor2、抗VISTA：V-Type Immunoglobulin Domain-Containing Suppressor of T-cellActivation、抗体VTCN1(抗B7-H4、抗Ovr110)、CD47/SIRPalpha相互作用抑制(Tyrosine-Protein Phosphatase Non-receptor Type Substrate 1)、色氨酸-2,3-双加氧酶：TDO抑制、及微管蛋白聚合抑制。
11.根据权利要求1～9中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
免疫检查点抑制剂为选自5’-核苷酸酶抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂、腺苷A2B受体拮抗剂、抗CD73抗体、抗CTLA-4/OX40双特异性抗体、针对抗CD40L的PEG化Fab抗体片段(pegylated Fab antibody fragment against the CD40 ligand)、抗CD40L Fc融合蛋白(anti-CD40L Fc-fusion protein)、抗CD40LTn3融合蛋白(anti-CD40 ligand-Tn3 fusionprotein)、抗CD40L抗体、抗LAG-3抗体、抗CD27抗体、抗B7-H3抗体、抗CD70抗体、抗CTLA-4抗体、CTLA-4靶向原抗体(CTLA-4targeting probody)、及抗CTLA-4/LAG-3双特异性抗体、抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体、具有抗DLL1作用的抗PD-1抗体、抗CD39抗体、抗ILDR2抗体、抗PD-1抗体、B7-DC及抗体Fc融合蛋白(a fusion protein of B7-DC and an antibody Fcportion)、抗PD-1/抗LAG-3DART蛋白：anti-PD-1/anti-LAG-3dual-affinity re-targeting(DART)protein、抗PD-1/ICOS双特异性抗体、抗PD-1/TIM-3双特异性抗体、抗PD-1/PD-L1双特异性抗体、抗PD-L1抗体、蛋白酶活性化抗PD-L1抗体前药(protease-activated anti-PD-L1antibody prodrug)、抗PD-L1/CD137双特异性抗体、抗LAG-3/PD-L1双特异性抗体、抗PD-L1/TIM3双特异性抗体、DuoBody-PD-L1x4-1BB(GEN-1046)、抗PVRIG抗体、抗PD-L1/TGFβ2捕获融合蛋白(bifunctional anti-PD-L1/TGFβTrap fusionprotein)、抗TIM-3抗体、a fully human Fc-engineered IgG1κ antibody targeting co-inhibitory receptor T-cell immunoglobulin and mucin、抗VISTA抗体、抗B7-H4抗体、抗SIRPa抗体、药物结合抗体An agonist redirected checkpoint(ARC)fusion proteinconsisting of the extracellular domains of human programmed cell death 1(PD-1；PDCD1；CD279)and tumor necrosis factor ligand superfamily member 4(TNFSF4；OX40 ligand；OX40L；CD252),linked by a central Fc domain(PD1-Fc-OX40L)、IDO-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L1/PD-L2/VISTA拮抗剂、及JAK2/STAT3抑制剂中的至少1种。
12.根据权利要求1～9中任一项所述的癌的预防和/或治疗剂，其中，
癌为白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、头颈癌、食道癌、食管腺癌、胃癌、十二指肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊/胆管癌、胆道癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴部癌、肾癌、肾盂/输尿管癌、尿路上皮癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨/软组织肉瘤、恶性骨肿瘤、皮肤癌、胸腺瘤、间皮瘤、及原发性不明癌症。
13.一种癌的预防和/或治疗剂，其含有mPGES-1抑制剂及免疫检查点抑制剂作为有效成分。
14.一种用于与免疫检查点抑制剂组合使用的癌的预防和/或治疗用医药组合物，其含有mPGES-1抑制剂及医药上允许的载体。
15.一种癌的预防和/或治疗用医药组合物，其包含mPGES-1抑制剂、免疫检查点抑制剂、及医药上允许的载体。
16.一种mPGES-1抑制剂，其用于与癌的预防和/或治疗中的免疫检查点抑制剂组合使用。
17.mPGES-1抑制剂在制造用于与癌的预防和/或治疗中的免疫检查点抑制剂组合使用的医药品中的用途。
18.一种癌的预防和/或治疗方法，该方法包括：
将mPGES-1抑制剂和免疫检查点抑制剂组合，并向需要的对象给药。
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