JP2022517418A - アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物 - Google Patents

アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物 Download PDF

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Abstract

アデノシン受容体のモジュレーターとしてのアミノピラジン化合物が提供される。化合物は、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路により介在される疾患の処置のための治療剤としての使用を見出され得て、また腫瘍学における特定の使用を見出され得る。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１月１８日に出願された米国出願番号第６２／７９４,５３９号および２０１９年１月２３日に出願された米国出願番号第６２／７９６,０８０号の優先権を主張するものであり、各々の内容は全体を参照することにより包含される。
本発明の分野
本発明は一般に、Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)シグナル伝達経路を介する処置のための治療剤に関し、より具体的には、アデノシン受容体を阻害する化合物(例えば、Ａ２Ａアンタゴニスト)に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的に許容される組成物およびＧＰＣＲシグナル伝達経路に関連する疾患の処置における化合物または組成物の使用方法を提供する。
アデノシン受容体(ＡＲ)は全身に分布し、多くの生物学的機能を担うものである。７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)は、４つの異なるサブタイプＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３に分けられる。Ａ２ＡおよびＡ２ＢＡＲは、ｃＡＭＰレベルの増加を含むアデニリルシクラーゼの活性を刺激する。Ａ２ＡＡＲは、別個の組織局在化、異なる生化学経路および特定の薬理学的プロファイルを有する。
アデノシンはヒト身体の中枢神経系および末梢神経系の両方における最も重要な神経モジュレーターの一つである。アデノシンは腫瘍細胞から放出され、腫瘍の細胞外液中のその濃度は免疫抑制レベルに達し得る(Blay et al. (1997), Cancer Res., 57(13), pp. 2602-5)。固形癌の細胞外液は、免疫抑制濃度のアデノシンを含む。同上。このアデノシン濃度の増大は、ＡＴＰのアデノシンへの直接的な分解を担うＣＤ７３(エクト－５’－ヌクレオチダーゼ)およびＣＤ３９(ヌクレオシドトリホスフェートデホスホリラーゼ)酵素における増大の結果である。これらの上方調節は低酸素症およびＨＩＦ－１αの発生により引き起こされる。腫瘍細胞周辺の高レベルのアデノシンは、複数のアデノシン受容体サブタイプ、特にＡ２Ａ受容体の活性化により複数の免疫細胞(例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞および細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ細胞)を調節するように作用し、炎症誘発活性ならびに抗炎症性分子および免疫調節細胞の上方調節の抑制をもたらす(Kumar et al. (2013), Adenosine as an endogenous immunoregulator in cancer pathogenesis: where to go? Purinergic Signal., 9(2), pp 145-65 and Sitkowsky et al., Hostile, hypoxia-A2-adenosinergic tumor biology as the next barrier to overcome for tumor immunologists. Cancer Immunol. Res. 2(7), pp 598-605; Ohta (2016), A Metabolic Immune Checkpoint: Adenosine in Tumor Microenvironment. Frontiers in Immunology., 7 article# 109, pp 1-11)。キメラ抗原受容体(ＣＡＲ)Ｔ細胞は、インビトロおよびインビボで抗原特異的刺激によりＡ２ＡＲを上方調節することが示された(Beavls (2017), Targeting the Adenosine 2A Receptor Enhances Chimeric Antigen Receptor T Cell Efficacy. J of Clin Invest. 127 (3): pp 929-941)。
癌細胞の生存は、免疫系による攻撃を回避するそれらの能力に依存する。さらに、腫瘍細胞は免疫系を上回り、腫瘍生存および転移を促進し得る。固形腫瘍の低酸素領域内で濃度が増加するアデノシンは、免疫系の細胞溶解性エフェクター細胞による腫瘍細胞の認識を妨げることができるとして認識されている(Tuite and Riss (2013). Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs, 12(8) pp 1335-52, Popoli et al. (2002). Blockade of striatal adenosine A2A receptor reduces, through a presynaptic mechanism, quinolinic acid-induced excitotoxicity: possible relevance to neuroprotective interventions in neurodegenerative diseases of the striatum, J. Neurosci, 22(5) pp. 1967-75, Gessi et al. (2011). Adenosine receptors and cancer. Biochim Biophys Acta, 1808(5), pp. 1400-12)。
全てのアデノシン受容体は、腫瘍において認識される生物学的役割が現在増え続けているが、Ａ２ＡおよびＡ３サブタイプは、治療開発のための有望な標的であると考えられる。特に、Ａ２Ａ受容体の活性化は抗腫瘍免疫を低下させ、それにより腫瘍増殖を促進させる免疫抑制性効果をもたらす。
Ａ２Ｂ受容体は、治療開発のためのもう一つの可能性のある標的である。腫瘍細胞において発現したＡ２Ｂの自己分泌／傍分泌刺激は転移可能性を増加させると考えられ、Ａ２Ｂ遮断は免疫非依存的方法で腫瘍転移を減少させ得る(Beavis et al. (2013). Blockade of A2A receptors potently suppresses the metabolism of CD73+ Tumors. Proc. Natl. Acad. Sci., 110(36) pp. 14711-6)。Ａ２Ｂ発現はまた、この経路が臨床的に関連し得ることを示すトリプルネガティブ乳癌における無再発生存期間(ＲＦＳ)と相関する。Ａ２Ｂ遮断はまた、樹状細胞および骨髄由来サプレッサー細胞(ＭＤＳＣ)を含む腫瘍関連免疫細胞の免疫抑制特性を調節する可能性を有する(Cekic et al. (2011). Adenosine A2B receptor blockade slows growth of bladder and breast tumors. J. Immunol. 188(1), pp. 198-205; Sorrentino et al. (2015). Myeloid-derived suppressor cells contribute to A2B adenosine receptor-induced VEGF production and angiogenesis in a mouse melanoma model. Oncotarget 6(29), pp. 27478-89; Iannone et al. (2013). Blockade of A2B adenosine receptor reduces tumor growth and immune suppression mediated by myeloid-derived suppressor cells in a mouse model of melanoma. Neoplasia, 15(12), pp. 1400-9)。
アデノシンシグナル伝達経路に関連する疾患および障害の処置のための新たな治療剤についての継続的な需要が存在する。
式(Ｉ)：
Figure 2022517418000001
 〔式中、
Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｄ、Ｑ１およびＱ２は本明細書で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩が提供される。
ある態様において、式(Ｉ’)：
Figure 2022517418000002
 〔式中、
Ｑ１は場合により置換されていてよい－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、場合により置換されていてよい－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＱ１ａ)－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、場合により置換されていてよい－Ｎ(ＲＱ１ａ)－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、場合により置換されていてよい－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)－Ｎ(ＲＱ１ａ)Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、場合により置換されていてよい－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)－Ｏ－Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、場合により置換されていてよい－Ｏ－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)－ＮＲＱ１ａ－Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、場合により置換されていてよい－ＮＲＱ１ａ－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)－Ｏ－Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、場合により置換されていてよい－ＮＲＱ１ａ－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)－ＮＲＱ１ａ－Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、場合により置換されていてよい－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリールであり；
各ＲＱ１ａは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ＡおよびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施態様において、場合により置換されていてよい基は非置換であるか、または１以上の置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオンまたはそれらの組合せで置換される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)または式(Ｉ’)の化合物またはその塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の式Ｉ’、式Ia、式Ia-1～Ia-10、式Ib、式Ib-1～Ib-10、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ii、式Ij、式(II)または式(III)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、本明細書に記載の式Ｉ’、式Ia、式Ia-1～Ia-10、式Ib、式Ib-1～Ib-10、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ii、式Ij、式(II)または式(III)の化合物または前記の塩である。
別の態様において、(ａ)処置を必要とする個体における増殖性疾患のような疾患の処置；(ｂ)処置を必要とする個体における免疫応答の強化；(ｃ)処置を必要とする個体における腫瘍転移の阻害；(ｄ)処置を必要とする個体におけるＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の調節；(ｅ)処置を必要とする個体におけるＡ２Ａ受容体のようなアデノシン受容体の活性の調節；および(ｆ)処置を必要とする個体におけるナチュラルキラー細胞の活性の増大のいずれか１以上のための方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を前記個体に投与することを含む方法が、提供される。いくつかの実施態様において、(ａ)処置を必要とする個体における増殖性疾患のような疾患の処置；(ｂ)処置を必要とする個体における免疫応答の強化；(ｃ)処置を必要とする個体における腫瘍転移の阻害；(ｄ)処置を必要とする個体におけるＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の調節；(ｅ)処置を必要とする個体におけるＡ２Ａ受容体のようなアデノシン受容体の活性の調節；および(ｆ)処置を必要とする個体におけるナチュラルキラー細胞の活性の増大のいずれか１以上のための方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその塩を前記個体に投与することを含む方法が、提供される。ある態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、別の治療剤と組み合わせて個体に投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、別の治療剤と組み合わせて個体に投与される。当該方法のさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、式Ia、式Ia-1～Ia-10、式Ib、式Ib-1～Ib-10、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ii、式Ij、式(II)または式(III)の化合物または前記いずれかの塩である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、式Ia、式Ia-1～Ia-10、式Ib、式Ib-1～Ib-10、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ii、式Ij、式(II)または式(III)の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
(Ａ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩、または式(II)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩、または式(III)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩、または式(IV)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のような本明細書に記載の化合物および(Ｂ)薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物もまた、提供される。いくつかの実施態様において、(Ａ)式(Ｉ)、式Ia、式Ia-1～Ia-10、式Ib、式Ib-1～Ib-10、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ii、式Ij、式(II)または式(III)の化合物のような本明細書に記載の化合物またはその塩および(Ｂ)薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本明細書に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および使用のための指示書を含むキットもまた、提供される。本明細書に記載の化合物またはその塩および使用のための指示書を含むキットもまた、提供される。本明細書に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための薬剤の製造のために提供される。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための薬剤の製造のために提供される。
発明の詳細な説明
定義
本明細書における使用について、明確に示されない限り、用語「ある」などの使用は、１以上をいう。
本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部分を有し)、かつ指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはそれらの組合せをいう。アルケニル基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」配置、または代替的に、「Ｅ」または「Ｚ」配置であり得る。特定のアルケニル基は、２～２０個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」)、２～８個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」)、２～６個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」)または２～４個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」)を有するアルケニル基である。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル(またはビニル)、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル(またはアリル)、２－メチルプロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、ブタ－１,３－ジエニル、２－メチルブタ－１,３－ジエニル、そのホモログおよび異性体などのような基を含む。
用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する)を有する飽和直鎖および分枝鎖の一価炭化水素構造ならびにそれらの組合せをいい、かつそれらを含む。特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」)を有する、２～８個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」)を有する、２～６炭素原子(「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」)を有するまたは２～４個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」)を有するアルキル基である。より具体的なアルキル基は、１～８個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ８アルキル」)を有する、３～８個の炭素原子(「Ｃ３－Ｃ８アルキル」)を有する、１～６個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ６アルキル」)を有する、１～５個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ５アルキル」)を有するまたは１～４個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ４アルキル」)を有するアルキル基である。アルキルの例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、そのホモログおよび異性体、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどのような基を含む。
本明細書で使用される「アルキレン」は、二価である以外、アルキルと同一の残基をいう。特定のアルキレン基は、１～６個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」)を有する、１～５個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ５個のアルキレン」)を有する、１～４個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」)を有するまたは１～３個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」)を有するアルキレン基である。アルキレンの例は、限定されないが、メチレン(－ＣＨ２－)、エチレン(－ＣＨ２ＣＨ２－)、プロピレン(－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－)、ブチレン(－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－)、イソプロピレン(－ＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２－)などのような基を含む。
本明細書で使用される「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃ部分を有し)、指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはそれらの組合せをいう。特定のアルキニル基は、２～２０個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル」)を有する、２～８個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」)を有する、２～６個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」)を有するまたは２～４個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」)を有するアルキニル基である。アルキニルの例は、限定されないが、エチニル(またはアセチレニル)、プロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル(またはプロパルギル)、ブト－１－イニル、ブト－２－イニル、ブト－３－イニル、そのホモログおよび異性体などのような基を含む。
用語「アリール」は多不飽和芳香族炭化水素基をいい、かつこれらを含む。アリールはさらに縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１～３個の環)を含み得る。一例において、アリール基は６～１４個の環炭素原子を含む。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを含む。
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ１０は１～１０個の炭素を意味する)を有する、全飽和、単または多不飽和であり得るが、非芳香族である環状の一価炭化水素をいい、かつこれらを含む。シクロアルキルはシクロヘキシルのような１つの環またはアダマンチルのような複数の環から構成され得るが、アリール基を含まない。１を超える環を含むシクロアルキルは縮合していても、スピロでももしくは架橋していてもまたはそれらの組合せであってもよい。好ましいシクロアルキルは３～１３個の環炭素原子を有する環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３～８個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」)である。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボロニルなどを含む。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９～８５を有する１７族の元素をいう。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。残基が１個を超えるハロゲンで置換されている場合、それは結合したハロゲン部分の数に対応する接頭語を用いることにより称され得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは同一であり得るが必ずしも同一ではない２個(「ジ」)または３個(「トリ」)のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを示し；従って、４－クロロ－３－フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されたアルキル基は「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基はトリフルオロアルキル(－ＣＦ３)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各水素原子がハロゲンに置き換わったアルコキシ基をいう。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ(－ＯＣＦ３)である。
用語「ヘテロアリール」は、１～１０個の環炭素原子および、限定されないが、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む環ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基であって、窒素および硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよいものをいい、かつこれらを含む。ヘテロアリール基は環炭素または環ヘテロ原子で分子の残りに結合し得る。ヘテロアリールは、さらなる縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１～３個の環)を含み得る。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリルなどを含む。ヘテロアリール基の例はまた、限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾイミダゾリルなどを含む。
一例において、非芳香族(例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル)である少なくとも１個のさらなる縮合環を含むヘテロアリールは、さらなる環の環原子で親構造に結合する。別の一例において、非芳香族(例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル)である少なくとも１個のさらなる縮合環を含むヘテロアリールは、芳香環の環原子で親構造に結合する。
用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、１～１０個の環炭素原子および、１～４個の窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む環ヘテロ原子を有する不飽和非芳香族基であって、窒素および硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよいものをいい、かつこれらを含む。ヘテロシクリル基は単環または複数の縮合環を有し得るが、ヘテロアリール基を含まない。１を超える環を含むヘテロ環は縮合していても、スピロであってももしくは架橋していてもまたはそれらの任意の組合せであってもよい。縮合環系において、１以上の縮合環はアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン－２－イル、４－アミノ－２－オキソピリミジン－１(２Ｈ)－イルなどを含む。
一例において、少なくとも１つのヘテロ原子を含まないさらなる環を含むヘテロシクリル(例えば、縮合したさらなる環)は、さらなる環の環原子で親構造と結合する。別の一例において、少なくとも１つのヘテロ原子を含まないさらなる環を含むヘテロシクリル(例えば、縮合したさらなる環)は、ヘテロ原子を含む環の環原子で親構造と結合する。
「オキソ」は部分＝Ｏをいう。
「場合により置換されていてよい」は、特に断らない限り、基が非置換であり得るまたはその基について挙げられる同一でも異なってもよい１以上(例えば、１、２、３、４または５)の置換基で置換され得ることを意味する。ある実施態様において、場合により置換されていてよい基は１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は３個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は４個の置換基を有する。いくつかの実施態様において、場合により置換されていてよい基は１～２個、２～５個、３～５個、２～３個、２～４個、３～４個、１～３個、１～４個または１～５個の置換基を有する。
「薬学的に許容される担体」は、対象に対して非毒性である、有効成分以外の医薬製剤中の成分をいう。薬学的に許容される担体は、限定されないが、緩衝液、賦形剤、安定化剤または防腐剤を含む。
本明細書で使用される「処置」または「処置する」は、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益なまたは所望の結果は、限定されないが、次のもの：疾患に由来する症状の低減、疾患に苦しむ患者のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を処置するために必要な他の薬の用量の低減、疾患の進行の遅延および／または個体の生存の延長の１以上を含む。癌または他の望ましくない細胞増殖について、有益なまたは所望の結果は、腫瘍の縮小(腫瘍サイズの減少)；腫瘍の増殖速度の低下(例えば腫瘍増殖の抑制まで)；癌細胞の数の減少；末梢器官への癌細胞浸潤のある程度までの阻害、阻止または遅延および好ましくは停止；腫瘍転移の阻害(ある程度までの遅延および好ましくは停止)；腫瘍増殖の阻害；腫瘍の発生および／または再発の予防または遅延；および／または１以上の癌に関連する症状のある程度までの回復を含む。いくつかの実施態様において、有益なまたは所望の結果は、例えば望ましくない腫瘍の発生および／または再発の予防または遅延を含む。
本明細書で使用される「疾患の進行の遅延」は、疾患(例えば、癌)の進行を遅らせる、妨害する、減速させる、遅延させる、安定化するおよび／または遅くすることを意味する。この遅延は、病歴および／または処置される個体により、種々の長さであり得る。当業者に明らかなように、十分なまたは顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点において、予防を包含し得る。例えば、転移発症のような進行期癌が、遅延され得る。
本明細書で使用される化合物またはその塩または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防使用について、有益なまたは所望の結果は、リスクの排除または低減、疾患、その合併症および疾患の進行中に表れる中間病理学的表現型の生化学的、組織学的および／または行動学的症状を含む疾患の重篤度の低減または疾患の開始の遅延を含む。治療的使用について、有益なまたは所望の結果は、疾患に由来する１以上の症状の改善、緩和、低下、遅延または低減、疾患に苦しむ患者のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を処置するために必要な他の薬の用量の低減、標的化によるなどの別の薬の効果の増強、疾患の進行の遅延ならびに／または生存の延長を含む。癌または他の望ましくない細胞増殖について、有効量は腫瘍を縮小させるおよび／または腫瘍の増殖速度を低下させる(腫瘍増殖を抑制できるように)または望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施態様において、有効量は、進行を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施態様において、有効量は、発症および／または再発を予防するまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与され得て、癌の場合、有効量の薬物または組成物は、(ｉ)癌細胞の数を減少させる；(ii)腫瘍サイズを減少させる；(iii)末梢器官への癌細胞浸潤を阻害、阻止またはある程度まで遅延させるおよび好ましくは停止させる；(iv)腫瘍転移を阻害する(ある程度までの遅延および好ましくは停止)；(ｖ)腫瘍増殖を阻害する；(vi)腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延させる；および／または(vii)１以上の癌に関連する症状をある程度まで回復させることができる。有効用量は、１回以上の投与で投与される。本発明の目的のために、化合物もしくはその塩または医薬組成物の有効用量は、予防または治療的処置を直接的もしくは間接的に達成するのに十分な量である。化合物もしくはその塩または医薬組成物の有効用量は、他の薬物、化合物または医薬組成物と組み合わせて達成されてもされなくてもよいことが意図され、かつ理解される。従って、「有効用量」は１以上の治療剤を投与するという状況で考慮されることがあり、１以上の他の薬剤と組み合わせて、所望の結果が達成され得るまたは達成されるならば、単一の薬剤が有効量で与えられると見なされ得る。
本明細書で使用される用語「個体」は、ヒトを含む哺乳動物である。個体は、限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類を含む。いくつかの実施態様において、個体はヒトである。個体(例えば、ヒト)は進行疾患または低腫瘍負荷のようなより程度の軽い疾患を有するかもしれない。いくつかの実施態様において、個体は増殖性疾患(例えば、癌)の初期段階である。いくつかの実施態様において、個体は増殖性疾患の進行期(例えば、進行期癌)である。
「約」について、本明細書に記載の値またはパラメーターは、その値またはパラメーター自体に関する実施態様を含む(または記載する)。例えば、「約Ｘ」についての記載は、「Ｘ」という記載を含む。
本明細書に記載の態様および例はまた、「から成る(consisting of)」および／または「本質的にから成る(consisting essentially of)」態様および例を含むと理解される。
化合物
ある態様において、式(Ｉ)：
Figure 2022517418000003
 〔式中、
Ａは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ａの各々は場合によりＲ４で置換されていてよく；
Ｂは場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ１ａ－、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｏ－または結合であり、ここで前記ヘテロアリーレンは場合により、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよく；
Ｑ２は－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であるが；Ｑ１およびＱ２は同時には結合ではなく；
Ｌは結合であるか、または場合によりＲ４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により１以上のＲ２で置換されていてよく；
(１)Ｑ２が結合であるとき、ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外であり、Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であるとき；
(２)Ｑ１が結合であり、Ｑ２が結合でないとき、ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外であり；
(３)Ｑ１が－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、５～１０員ヘテロアリーレンまたは－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)であるとき、またはＱ１とＱ２がいずれも結合ではないとき、Ｄは場合によりＲ２で置換されていてよく；
ここでＲ１ａおよびＲ１ｂは独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１０員ヘテロアリール、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ６－Ｃ１２アリール、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＳ(Ｏ)２Ｒ２ｅ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＣ(Ｏ)Ｒ２ｅであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(３～６員ヘテロシクリル)であり、ここで各Ｒ３は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３であり；
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)：
Figure 2022517418000004
 〔式中、
Ａは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ａの各々は場合によりＲ４で置換されていてよく；
Ｂは場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であり、ここで前記ヘテロアリーレンは場合によりＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよく、
Ｑ２は－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であるが；但し、Ｑ１およびＱ２は同時には結合ではなく；
Ｌは結合または場合によりＲ４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により１以上のＲ２で置換されていてよく；
(４)Ｑ２が結合であるとき、ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外であり、Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であるとき；
(５)Ｑ１が結合であり、Ｑ２が結合でないとき、ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外であり；
(６)Ｑ１が－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、５～１０員ヘテロアリーレンまたは－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)であるとき、またはＱ１とＱ２がいずれも結合ではないとき、Ｄは場合によりＲ２で置換されていてよく；
ここでＲ１ａおよびＲ１ｂは独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＳ(Ｏ)２Ｒ２ｅ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＣ(Ｏ)Ｒ２ｅであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、であり、これらの各々は場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(３～６員ヘテロシクリル)であり、ここで各Ｒ３は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３であり；
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ８およびＲ９はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物その互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)：
Figure 2022517418000005
 〔式中、
Ａは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ａの各々は場合によりＲ４で置換されていてよく；
Ｂは場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であり、ここで前記ヘテロアリーレンは場合により、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよく、
Ｑ２は－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であり；
Ｌは結合または場合によりＲ４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により１以上のＲ２で置換されていてよいが；但し、Ｑ１およびＱ２は同時には結合ではなく；
ここで、(１)Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であり、Ｑ２が結合であるとき、ＤはＲ２で置換され、ここで前記Ｒ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外であり；(２)Ｑ１が結合であり、Ｑ２が結合ではないとき、ＤはＲ２で置換され、ここで前記Ｒ２はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外であり；および(３)Ｑ１が－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、５～１０員ヘテロアリーレンまたは－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)であるとき、またはＱ１とＱ２がいずれも結合ではないとき、Ｄは場合によりＲ２で置換されていてよく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＳ(Ｏ)２Ｒ２ｅ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＣ(Ｏ)Ｒ２ｅであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(３～６員ヘテロシクリル)であり、ここで各Ｒ３は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３であり；
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ８およびＲ９はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物その互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)：
Figure 2022517418000006
 〔式中、
Ａは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ａの各々は場合によりＲ４で置換されていてよく；
Ｂは場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であり、ここで前記ヘテロアリーレンは場合により、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよく、
Ｑ２は－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であるが；但し、Ｑ１およびＱ２は同時には結合ではなく；
Ｌは結合または場合によりＲ４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により１以上のＲ２で置換されていてよく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＳ(Ｏ)２Ｒ２ｅ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＣ(Ｏ)Ｒ２ｅであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(３～６員ヘテロシクリル)であり、ここで各Ｒ３は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３であり；
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ８およびＲ９はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成するが、
但し、Ｑ２が結合であり、ＤがＲ２で置換され、Ａが
Figure 2022517418000007
 であるとき、Ｒ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外であり、Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であるとき〕
の化合物その互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩もまた、提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)：
Figure 2022517418000008
 〔式中、
Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｄ、Ｑ１およびＱ２は本明細書で定義されるとおりであり、ここで、(１)Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であり、Ｑ２が結合であり、Ａが
Figure 2022517418000009
 であるとき、ＤはＲ２で置換され、ここで前記Ｒ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外であり；(２)Ｑ１が結合であり、Ｑ２が結合ではなく、Ａが
Figure 2022517418000010
 であるとき、ＤはＲ２で置換され、ここで前記Ｒ２はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または場合によりハロゲン、－ＯＨまたはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外であり；(３)Ｑ１が－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、５～１０員ヘテロアリーレンまたは－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)であるとき、またはＱ１とＱ２のいずれもが結合ではないとき、Ｄは場合によりＲ２で置換されていてよい〕
の化合物その互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｄ、Ｑ１およびＱ２は本明細書で定義されるとおりであり、
ここで(１)Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であり、Ｑ２は結合であるか；または(２)Ｑ２が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であり、ＬおよびＱ１の両方が結合であり；Ａが
Figure 2022517418000011
 であるとき；
ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外である。
さらにまたはあるいは、式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｑ１が結合であり、Ｑ２が結合ではなく、ＬがＣ１－Ｃ４アルキレンであり、Ａが
Figure 2022517418000012
 であるとき；
ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外である。
さらにまたはあるいは、式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｑ１が結合であり、Ｑ２が－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－であり、ＬがＣ１－Ｃ４アルキレンであり、Ａが
Figure 2022517418000013
 であるとき；
ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外である。
いくつかの実施態様において、Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－Ｏ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－Ｓ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－Ｓ(Ｏ)２－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－ＮＲ１ａ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－Ｃ(Ｏ)－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－Ｃ(Ｏ)Ｏ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａである。いくつかの実施態様において、Ｑ１は結合である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ１ａ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｏ－である。
いくつかの実施態様において、Ｑ２は－Ｏ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ２は－Ｓ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ２は－Ｓ(Ｏ)２－である。いくつかの実施態様において、Ｑ２は－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ２は－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－である。いくつかの実施態様において、Ｑ２は－ＮＲ１ａ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ２は－Ｃ(Ｏ)－である。いくつかの実施態様において、Ｑ２は－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－である。いくつかの実施態様において、Ｑ２は－Ｃ(Ｏ)Ｏ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ２は－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－である。いくつかの実施態様において、Ｑ２は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａである。いくつかの実施態様において、Ｑ２は結合である。
いくつかの実施態様において、Ｑ１は結合であり、Ｑ２は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａである。いくつかの実施態様において、Ｑ２は結合であり、Ｑ１は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａである。いくつかの実施態様において、Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレンであり、Ｑ２は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)であり、Ｑ２は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合である。
いくつかの実施態様において、Ｌは結合である。いくつかの実施態様において、ＬはＣ１－Ｃ４アルキレン、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ｌは場合によりＲ４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキレンである。
一例において、Ｃ１－Ｃ３またはＣ１－Ｃ４アルキレンは、直鎖アルキレンである。他の例において、Ｃ１－Ｃ３またはＣ１－Ｃ４アルキレンは分岐鎖アルキレン、例えば、－ＣＨ(ＣＨ３)－および－Ｃ(ＣＨ３)２－である。例えば、特定の実施態様において、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～６員ヘテロアリール)は－ＣＨ(ＣＨ３)－ピリジルである。
いくつかの実施態様において、Ｄは場合により１以上のＲ２で置換されていてよいＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施態様において、Ｄは場合により１以上のＲ２で置換されていてよい５～１０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、Ｄは場合により１以上のＲ２で置換されていてよいＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｄは場合により１以上のＲ２で置換されていてよい置換されていてよい３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、Ｄは場合により１以上のＲ２で置換されていてよいＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで前記Ｒ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｄは場合によりハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施態様において、Ｄは場合により、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいフェニルである。
いくつかの実施態様において、Ｄは場合により１以上のＲ２で置換されていてよい５～１０員ヘテロアリーレンであり、ここで前記Ｒ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｄは、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい５～１０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、Ｄは、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよいピリジルである。いくつかの実施態様において、Ｄは、場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されたピリジルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ６－Ｃ１２アリール、５～１０員ヘテロアリールまたは－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、Ｑ１、Ｑ２、ＬおよびＤは一体となって下記の基
Figure 2022517418000014
 であり、これは
Figure 2022517418000015
Figure 2022517418000016
Figure 2022517418000017
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
下記の基
Figure 2022517418000018
 (Ｑ１、Ｑ２、ＬおよびＤ)の全ての可変基は、
Figure 2022517418000019
 のＱ１、Ｑ２、Ｌまたは／およびＤとＡおよび／またはＢの各々および全ての組合せが具体的にかつ個別に列挙されるかのように、各Ａおよび／またはＢと組み合わせられ得ると理解される。
いくつかの実施態様において、Ｑ１、Ｑ２、ＬおよびＤは一体となって、
Figure 2022517418000020
 であり、Ａは少なくとも１個の環窒素原子を含む非置換または置換９または１０員二環式ヘテロアリール(例えば、キノリニルまたはインダゾリル)である。いくつかの実施態様において、Ｑ１、Ｑ２、ＬおよびＤは一体となって、
Figure 2022517418000021
 であり、Ｂは非置換フェニルであるか、または１～３個のＲ４で置換された５～６員ヘテロアリールであり、ここで各Ｒ４は独立して、Ｒ３である。さらなる例において、Ｑ１、Ｑ２、ＬおよびＤは一体となって、
Figure 2022517418000022
 であり、Ａは少なくとも１個の環窒素原子を含む非置換９または１０員二環式ヘテロアリール(例えば、キノリニルまたはインダゾリル)であり、Ｂは非置換フェニルであるか、または１～３個のＲ４で置換された５～６員ヘテロアリールであり、ここで各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３である。さらなる例において、Ｑ１、Ｑ２、ＬおよびＤは一体となって、
Figure 2022517418000023
 であり、Ａは少なくとも１個の環窒素原子を含み、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリール(例えば、キノリニルまたはインダゾリル)であり、Ｂは非置換フェニルであるか、または１～３個のＲ４で置換された５～６員ヘテロアリールであり、ここで各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３である。
いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４でさらに置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４でさらに置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで１個の環は飽和である。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで両方の環は不飽和である。いくつかの実施態様において、Ａは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニルおよびナフチルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ａは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニルおよびナフチルから成る群から選択され、これらの各々は場合により、Ｒ４で置換されていてよい。さらなる実施態様において、Ａは第一環および第二環を含む、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで第一環は第二環より大きな環原子数を有する。特定の実施態様において、Ａの親分子への結合位置は、より大きな環原子を有する第一環上である。他の実施態様において、Ａの親分子への結合位置は、より小さな環原子を有する第二環上である。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで２個の環は、５員環と６員環または２個の６員環から成る群から選択される。
ある態様において、Ａが場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであるとき、Ａは少なくとも１個の環窒素原子を含む非置換９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、少なくとも２個の環窒素原子を含み、場合により、炭素原子を介して親構造と結合するＲ４で置換されていてよい９もしくは１０員二環式ヘテロアリールまたは場合によりＲ４で置換されていてよい１０員二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ａは、同一でも異なってもよく、かつ一方の環または両方の環に存在し得る０～３個のＲ４基で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。あるこのような態様において、Ａは、同一でも異なってもよく、かつ一方の環または両方の環に存在し得る０～３個のＲ３基で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。あるこのような態様において、Ａは、１個のＲ３で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。別のこのような態様において、Ａは、同一でも異なってもよい２個のＲ３で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。別のこのような態様において、Ａは、同一でも異なってもよい３個のＲ３で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000024
Figure 2022517418000025
 〔式中、Ｒ３は、存在するならば、二環式環系の任意の利用可能な位置に結合する〕
から成る群から選択される。ある態様において、少なくとも１個のＲ３が存在し、波線を有する環上の(親分子への二環式環の結合点である環上の)位置で結合する。ある態様において、少なくとも１個のＲ３が存在し、波線を有さない環上の(親分子への結合点である二環式環の環と縮合した環上の)位置で結合する。
いくつかの実施態様において、Ａは、同一でも異なってもよく、かつ一方の環または両方の環に存在し得る０～３個のＲ３基で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000026
Figure 2022517418000027
 〔式中、Ｒ３は、存在するならば、二環式環系の任意の利用可能な位置に結合する〕
から成る群から選択される。ある態様において、少なくとも１個のＲ３が存在し、波線を有する環上の(親分子への二環式環の結合点である環上の)位置で結合する。ある態様において、少なくとも１個のＲ３が存在し、波線を有さない環上の(親分子への結合点である二環式環の環と縮合した環上の)位置で結合する。
いくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000028
Figure 2022517418000029
 から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000030
 から成る群から選択される。
特定の実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000031
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
特定の実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000032
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
特定の実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000033
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000034
 である。いくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000035
 である。いくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000036
 である。いくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000037
 である。
各々および全ての組合せが具体的にかつ個別に列挙されるかのように、各Ａの記載は
Figure 2022517418000038
 (Ｑ１、Ｑ２、ＬおよびＤ)の各々の記載と組み合わせられ得ると理解される。
いくつかの実施態様において、Ｂは非置換フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のＲ３で置換されたフェニルである。他の実施態様において、Ｂは場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のＲ４で置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂの５～６員ヘテロアリールは、同一でも異なってもよい１～３個のＲ４で場合により置換されていてよいフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４－チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５員ヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｂの５～６員ヘテロアリールは、同一でも異なってもよい１～３個のＲ４で場合により置換されていてよいピリジル、ピリダジニルおよびピリミジニルから成る群から選択される６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは非置換フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のＲ３で置換されたフェニルである。他の実施態様において、Ｂは場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のＲ４で置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂの５～６員ヘテロアリールは、同一でも異なってもよい１～３個のＲ４で場合により置換されていてよいフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４－チアジアゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される５員ヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｂの５～６員ヘテロアリールは同一でも異なってもよい１～３個のＲ４で場合により置換されていてよいピリジルおよびピリミジニルから選択される６員ヘテロアリールである。
Ｒ３で置換されたフェニルであるＢのいくつかの実施態様において、例えば、Ｂが、同一でも異なってもよい１～３個のＲ３で置換されたフェニルであるとき、Ｂの各Ｒ３は、ある実施態様において、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルから成る群から選択される。他の実施態様において、Ｂの各Ｒ３は、独立して、ハロゲンおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル(例えば、ＣＦ３)から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のハロ基で置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂはフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロ－フェニル、ジクロロフェニルまたは(フルオロ)(クロロ)フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000039
Figure 2022517418000040
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のハロ基で置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂはフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニルまたは(フルオロ)(クロロ)－フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000041
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい０～３個のＲ４基で置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい０～３個のＲ３基で置換された５員ヘテロアリールである。あるこのような態様において、Ｂは、１個のＲ３基で置換された５員ヘテロアリールである。別のこのような態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい２個のＲ３基で置換された５員ヘテロアリールである。別のこのような態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい３個のＲ３基で置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000042
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される５員ヘテロアリールである。
Figure 2022517418000043
 は、価数が許容するとき、０個、１個、２個または３個のＲ３基で置換され得る(例えば、許容される最大置換基数が２であるとき、Ｂ環は０個、１個または２個のＲ３基で置換され得る)と理解される。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい０～３個のＲ３基で置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000044
Figure 2022517418000045
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される５員ヘテロアリールである。
Figure 2022517418000046
 は、価数が許容するとき、０個、１個、２個または３個のＲ３基で置換され得る(例えば、許容される最大置換基数が２であるとき、Ｂ環は０個、１個または２個のＲ３基で置換され得る)と理解される。
いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000047
Figure 2022517418000048
Figure 2022517418000049
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000050
Figure 2022517418000051
Figure 2022517418000052
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のＲ４で場合により置換されていてよいピリジルまたはピリミジルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のハロ基で場合により置換されていてよいピリジルまたはピリミジルである。いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000053
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のＲ４で場合により置換されていてよいピリジルまたはピリミジルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のＲ３で場合により置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１～３個のハロ基で場合により置換されていてよいピリジルまたはピリミジルである。いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000054
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000055
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000056
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000057
 である。いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000058
 である。いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000059
 である。いくつかの実施態様において、Ｂは
Figure 2022517418000060
 である。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
Figure 2022517418000061
 〔式中、
Ｌ、ＡおよびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり、
Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａである
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により１以上のＲ２で置換されていてよく；
ここでＱ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であり、Ａが
Figure 2022517418000062
 であるとき；
ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外である〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
Figure 2022517418000063
 〔式中、
Ｌ、ＡおよびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり、
Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａであり、
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により１以上のＲ２で置換されていてよい〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａであり、Ｑ２が結合であるとき、Ｄは１以上のＲ２で置換され、かつＲ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外である。いくつかの実施態様において、Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－または－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－であり、Ｑ２は結合であり、Ｄは場合により１以上のＲ２で置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(III)：
Figure 2022517418000064
 〔式中、
ＡおよびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
Ｌは場合によりＲ４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
Ｑ２は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａであり；
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により１以上のＲ２で置換されていてよく；
ここでＱ２が－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－であり、Ａが
Figure 2022517418000065
 であるとき；
ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外である〕
の化合物またはその塩である。
さらにまたはあるいは、式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａが
Figure 2022517418000066
 であるとき；
ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外である。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(III)：
Figure 2022517418000067
 〔式中、
Ｌ、ＡおよびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
Ｑ２は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａであり；
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により１以上のＲ２で置換されていてよい〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、Ｑ１が結合であり、Ｑ２が結合ではないとき、ＤはＲ２で置換され、ここで前記Ｒ２はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外である。
いくつかの実施態様において、式(III)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｄは、(１)Ｑ１が－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、５～１０員ヘテロアリーレンまたは(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)であるか；またはＱ１とＱ２がいずれも結合ではないとき、場合によりＲ２で置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ia)：
Figure 2022517418000068
 〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
Ｒ４ａはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ia)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ia-1)～式(Ia-10)：
Figure 2022517418000069
 の化合物またはその塩であり、ここでＲ３、Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；Ｘ１、Ｘ２およびＲ４ｂは式(Ia)について定義されるとおりであり；Ｘ４はＣまたはＮである。
いくつかの実施態様において、式(Ia-1)～(Ia-10)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ib)：
Figure 2022517418000070
 〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ３は独立して、ＣＲ４、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ib)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(Ib)のいくつかの実施態様において、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ib-1)～(Ib-10)：
Figure 2022517418000071
 の化合物またはその塩であり、ここでＲ３、Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；Ｘ３およびＲ４は式(Ib)について定義されるとおりであり；Ｘ４はＣまたはＮである。
いくつかの実施態様において、式(Ib-1)～(Ib-10)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ic)：
Figure 2022517418000072
 〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
各－－は単結合または二重結合であるが、Ｘ－－Ｘ２が二重結合であるとき、Ｘ２ －－Ｘ１は単結合であり、Ｘ２ －－Ｘ１が二重結合であるとき、Ｘ１ －－Ｘ２は単結合であり；
Ｒ４ａはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ic)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Id)：
Figure 2022517418000073
 〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
各－－は単結合または二重結合であり；
Ｒ４ａはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Id)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ie)：
Figure 2022517418000074
 〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
各－－は単結合または二重結合であり；
Ｒ４ａはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ie)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(If)：
Figure 2022517418000075
 〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
各－－は単結合または二重結合であるが、Ｘ１ －－Ｘ２が二重結合であるとき、Ｘ２ －－Ｘ１は単結合であり、Ｘ２ －－Ｘ１が二重結合であるとき、Ｘ１ －－Ｘ２は単結合であり；
Ｒ４ａはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である
いくつかの実施態様において、式(If)の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ig)：
Figure 2022517418000076
 〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
Ｒ４ａはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ig)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(Ig)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４ｂは、ハロゲン、－ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
式(Ig)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｘ１の一方はＮであり、Ｘ１の他方はＮＲ４ａであり、各Ｘ２はＣＨまたはＣＲ４ｂである。式(Ig)の化合物の他の実施態様において、Ｘ１の一方はＮであり、Ｘ１の他方はＯまたはＳであり、各Ｘ２はＣＨまたはＣＲ４ｂである。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ih)：
Figure 2022517418000077
 〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ３は独立して、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＲ４、ＣＲ４Ｒ４、ＣＲ４、ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＮであり；
各－－は単結合または二重結合であり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ih)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ii)：
Figure 2022517418000078
 〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ３は独立して、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＲ４、ＣＲ４Ｒ４、ＣＲ４、ＣＨまたはＮであり；
各－－は単結合または二重結合であり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ij)：
Figure 2022517418000079
 〔式中、
Ｑ１、Ｑ２、ＢおよびＤは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ３は独立して、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＲ４、ＣＲ４Ｒ４、ＣＲ４、ＣＨまたはＮであり；
各－－は単結合または二重結合であり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ij)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(Ｉ)、式(Ｉｂ)または式(Ib-1～Ib-10)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000080
 〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、Ｒ４である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５、およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである。
式(Ｉ)、式(Ｉｂ)または式(Ib-1～Ib-10)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000081
 〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは、場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである。
式(Ｉ)、式(Ｉｂ)または式(Ib-1～Ib-10)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000082
 〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは、場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールである。
式(Ｉ)、式(Ｉｂ)または式(Ib-1～Ib-10)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000083
 〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは、場合により、フラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４－チアジアゾリルおよびテトラゾリルのような５員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲ４で置換されていてよい。
式(Ｉ)、式(Ｉｂ)または式(Ib-1～Ib-10)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000084
 〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは
Figure 2022517418000085
Figure 2022517418000086
Figure 2022517418000087
 から成る群から選択される。
式(Ｉ)、式(Ib)、式(Ib-1)または式(Ib-2)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000088
 〔式中、Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、Ｒ４である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである。
式(Ｉ)、式(Ib)、式(Ib-1)または式(Ib-2)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000089
 〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは、場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである。
式(Ｉ)、式(Ib)、式(Ib-1)または式(Ib-2)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000090
 〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールである。
式(Ｉ)、式(Ib)、式(Ib-1)または式(Ib-2)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000091
 〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂはフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４－チアジアゾリルおよびテトラゾリルのような５員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合により、Ｒ４で置換されていてよい。
式(Ｉ)、式(Ib)、式(Ib-1)または式(Ib-2)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
Figure 2022517418000092
 〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは
Figure 2022517418000093
Figure 2022517418000094
Figure 2022517418000095
 から成る群から選択される。
本明細書で言及される化合物の塩、例えば薬学的に許容される塩もまた、提供される。本発明はまた、記載される化合物のあらゆるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態およびあらゆる互変異性体または他の形態を含む、任意のまたは全ての立体化学形態を含む。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は精製された形態であり得て、精製された形態の化合物を含む組成物が、本明細書に記載される。実質的に純粋な化合物の組成物のような本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物が、提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に断らない限り、「実質的に純粋」とは、３５％以下の不純物を含む組成物を意図し、ここで不純物とは、組成物の大部分を構成する化合物以外の化合物またはその塩を示す。いくつかの実施態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで前記組成物は２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の不純物を含む。いくつかの実施態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで前記組成物は組成物中に３％以下、２％以下、１％以下または０.５％以下の不純物を含む。
代表的な化合物を表１に列挙する。いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩を含む表１に記載の化合物およびその使用が、ここに提供される。示されていなければ、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの対応する構造は、そこから容易に決定され得ると理解される。
Figure 2022517418000096
Figure 2022517418000097
Figure 2022517418000098
Figure 2022517418000099
Figure 2022517418000100
Figure 2022517418000101
Figure 2022517418000102
Figure 2022517418000103
Figure 2022517418000104
Figure 2022517418000105
Figure 2022517418000106
Figure 2022517418000107
Figure 2022517418000108
Figure 2022517418000109
Figure 2022517418000110
Figure 2022517418000111
Figure 2022517418000112
Figure 2022517418000113
Figure 2022517418000114
Figure 2022517418000115
Figure 2022517418000116
Figure 2022517418000117
Figure 2022517418000118
Figure 2022517418000119
Figure 2022517418000120
Figure 2022517418000121
Figure 2022517418000122
Figure 2022517418000123
Figure 2022517418000124
Figure 2022517418000125
Figure 2022517418000126
Figure 2022517418000127
Figure 2022517418000128
Figure 2022517418000129
Figure 2022517418000130
Figure 2022517418000131
Figure 2022517418000132
Figure 2022517418000133
Figure 2022517418000134
Figure 2022517418000135
Figure 2022517418000136
Figure 2022517418000137
Figure 2022517418000138
Figure 2022517418000139
Figure 2022517418000140
Figure 2022517418000141
Figure 2022517418000142
Figure 2022517418000143
Figure 2022517418000144
Figure 2022517418000145
Figure 2022517418000146
Figure 2022517418000147
Figure 2022517418000148
Figure 2022517418000149
Figure 2022517418000150
Figure 2022517418000151
いくつかの実施態様において、化合物の薬学的に許容される塩を含む表１に記載の化合物およびその使用が提供される。ラセミ混合物を含む化合物またはその任意の異性体を任意の比で含む組成物と同様に、表１の化合物の異性体もまた、提供される。化合物の同位体変型もまた、提供される。
本明細書に記載の実施態様および例は、利用可能な場合、本明細書で説明されるあらゆる式の化合物について適切である。
本発明による中間体および最終化合物を含む本明細書に記載の化合物の代表的な例が、ここに示される。いずれかの化合物は、利用可能な場合、単離され、かつ個体に投与され得る中間体化合物を含む、本明細書で説明される方法において使用され得ると理解される。
本明細書に示される化合物は、示されていないとしても、塩として提示してよく、本発明は、当業者により十分に理解されるように、本明細書に示される化合物の全ての塩および溶媒和物ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含すると理解される。いくつかの実施態様において、ここに提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。化合物中に１以上の三級アミン部分が存在する場合、Ｎ－オキシドもまた提供され、記載される。
本明細書に記載のいずれかの化合物について互変異性形態が存在し得る場合、１個またはいくつかの互変異性形態のみが明確に示されていても、各々および全ての変異性形態が意図される。具体的に示された互変異性形態は、溶液中でまたは本明細書に記載の方法により使用されるとき、優占形態であってもよく、優占形態でなくてもよい。
本発明はまた、記載される化合物のいずれかのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、任意のまたは全ての立体化学形態を含む。構造または名称は、示された化合物の全ての可能性のある立体異性体を包含することを意図し、各固有の立体異性体は接尾語「ａ」、「ｂ」などを有する化合物番号を有する。化合物の結晶または非結晶形態のような化合物の全ての形態もまた、本発明により包含される。特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物、またはラセミまたは非ラセミ混合物のような２以上の立体化学形態を含む本発明の化合物の混合物を任意の割合で含む組成物のような、本発明の化合物を含む組成物もまた、意図される。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識形態および／または同位体富化形態を意図する。本明細書の化合物は、このような化合物を構築する原子の１以上に非天然割合の原子同位体を含み得る。いくつかの実施態様において、化合物は、１以上の原子の一部が同一原子の同位体により置換されている、同位体標識した本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物またはその変型体のように同位体標識される。本発明の化合物に包含され得る典型的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体を含む。特定の同位体標識化合物(例えば３Ｈおよび１４Ｃ)は、化合物または基質組織分布試験に有用である。重水素(２Ｈ)のようなより重い同位体の取り込みは、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の低減に由来する特定の治療的利点を提供でき、従って、いくつかの場合において好ましいことがある。
同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる方法および技術または対応する標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬に置き換えた添付の実施例に記載されるものと類似の手順により製造され得る。
本発明は、記載の化合物のいずれかの何らかのまたは全ての代謝物を含む。代謝物は、ヒトへの投与後にインビボで生じ得るような、化合物の中間体および代謝産生物のような、記載の化合物のいずれかの生体内変化により生じる任意の化学種を含み得る。
本明細書に記載の化合物またはその塩または溶媒和物を適切な容器に含む製品が提供される。容器はバイアル、広口瓶、アンプル、プレロードシリンジ、i.v.バッグなどであり得る。
好ましくは、本明細書で説明される化合物は、経口的に生体利用可能である。しかしながら、化合物はまた、非経腸(例えば、静脈内)投与のために製剤され得る。
本明細書に記載される１個またはいくつかの化合物は、化合物または有効成分としての化合物を当分野において既知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることによる医薬の製造に使用され得る。薬物療法の治療形態により、担体は異なる形態で存在し得る。ある一例において、医薬の製造は、本明細書に記載の方法のいずれかに使用するため、例えば、癌の処置のためのものである。
一般的合成法
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、下記の実施例(例えば、以下の実施例で提供されるスキーム)により具体的に記載されるように、多くの工程により製造され得る。以下の工程の記載において、示された式中で使用される記号は本明細書の式に関する上記のそれらの基を表すと理解されるべきである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが必要な場合、これはエナンチオマーを分離又は分割するための任意の適切な従来法を用いて対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。従って、例えばジアステレオマー誘導体はエナンチオマー混合物、例えばラセミ体と適切なキラル化合物の反応により製造され得る。ジアステレオマーは、その後任意の適した手法、例えば結晶化により分離され得て、所望のエナンチオマーが回収され得る。別の分割プロセスにおいて、ラセミ体はキラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分割され得る。あるいは、所望ならば、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスの１つにおいて、適切なキラル中間体を用いて得られ得る。
化合物の特定の異性体を得ることまたは別の方法で反応生成物を精製することを望む場合、クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離法はまた、中間体または最終生成物とともに使用され得る。
ここに提供される化合物の溶媒和物および／もしくは多形またはその薬学的に許容される塩もまた、企図される。溶媒和物は化学量論または非化学量論量の溶媒を含み、結晶化のプロセス中にしばしば形成される。溶媒が水であるとき、水和物が形成される、または溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。多形は、化合物の同一の元素組成物の異なる結晶充填配置を含む。多形は通常、種々のＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性ならびに／または溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度のような多様な因子が、単結晶形態を支配し得る。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物はスキーム１に従って合成され得る。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１、２、３、４、５または６に従って合成され得る。
スキーム１
Figure 2022517418000152
 式中、Ｌ、Ａ、ＢおよびＤは本明細書に記載の式(Ｉ)またはそのいずれかの一例について定義されるとおりであり；Ｘは脱離基(例えば、アルコキシまたはハロゲン)である。
スキーム２
Figure 2022517418000153
 式中、Ｌ、Ａ、ＢおよびＤは本明細書に記載の式(Ｉ)またはそのいずれかの一例について定義されるとおりであり；Ｘは脱離基(例えば、アルコキシまたはハロゲン)である。
スキーム３
Figure 2022517418000154
 式中、Ａ、ＢおよびＤは本明細書に記載の式(Ｉ)またはそのいずれかの一例について定義されるとおりであり；Ｘは脱離基(例えば、アルコキシまたはハロゲン)である。
スキーム４
Figure 2022517418000155
 式中、Ａ、ＢおよびＤは本明細書に記載の式(Ｉ)またはそのいずれかの一例について定義されるとおりであり；Ｘは脱離基(例えば、アルコキシまたはハロゲン)である。
スキーム５
Figure 2022517418000156
 式中、Ａ、ＢおよびＤは本明細書に記載の式(Ｉ)またはそのいずれかの一例について定義されるとおりであり；Ｘは脱離基(例えば、アルコキシまたはハロゲン)である。
スキーム６
Figure 2022517418000157
 式中、Ａ、ＢおよびＤは本明細書に記載の式(Ｉ)またはそのいずれかの一例について定義されるとおりであり；Ｘは脱離基(例えば、アルコキシまたはハロゲン)である。
一般的合成スキーム１～６および当業者に明らかに知られる工程を含む本発明の合成経路であって、式(Ｉ)の化合物に記載される置換基は、示された工程で使用される適切な出発物質および試薬の選択により変化し得ると理解される。
医薬組成物および製剤
本明細書で説明されるいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明により包含される。従って、本発明は、本明細書で説明される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。医薬組成物は、経口、舌下、非経腸、経鼻、局所または直腸投与に適切な形態または吸入による投与に適切な形態をとり得る。
本明細書で説明される化合物は、ある態様において、精製された形態で存在し得て、精製された形態の化合物を含む組成物が、本明細書で説明される。実質的に純粋な化合物の組成物のような、本明細書で説明される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書で説明される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
ある一例において、本明細書に記載の化合物は、個体への投与のために製造された合成化合物である。別の一例において、実質的に純粋な形態の化合物を組成物が提供される。別の一例において、本発明は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の一例において、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物を投与する方法は、本明細書に記載のあらゆる化合物またはその形態に適切である。
本明細書に記載の化合物またはその塩は、経口、粘膜(例えば、経鼻、舌下、膣、舌下または直腸)、非経腸(例えば、筋肉内、皮下または静脈内)、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤され得る。化合物またはその塩は、限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤)、カシェー剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、粉末剤、包帯剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアロゾル剤(例えば、経鼻スプレーまたは吸入器)、ゲル、懸濁剤(例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型液体エマルジョン剤)、溶液剤およびエリキシル剤を含む送達形態を提供する。
本明細書に記載の１個もしくは数個の化合物またはその塩は、有効成分としての化合物または複数の化合物またはその塩を上記の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、医薬製剤のような製剤の製造に使用され得る。系の治療形態(例えば、経皮パッチと経口錠剤)により、担体は多様な形態であり得る。さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。化合物を含む製剤はまた、貴重な治療的特性を有する他の物質を含み得る。医薬製剤は既知の医薬的手法により製造され得る。適切な製剤は、例えば、参照により本明細書に包含させるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)において見ることができる。
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠剤および硬殻または軟殻ゲルカプセル剤、エマルジョン剤または懸濁剤のような一般的に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。このような組成物の製造に使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。軟殻ゲルカプセルについて許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固体および液体ポリオールなどである。さらに、医薬製剤はまた、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。
本明細書に記載の化合物の何れも、記載される任意の用量形態で錠剤に製剤され得る。例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ錠剤として製剤され得る。
本明細書に記載の化合物を含む組成物もまた、記載される。ある一例において、組成物は化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の一例において、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
使用方法
ここに提供される任意の式の化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物のような本明細書で説明される化合物および組成物が、ここに提供される、投与方法および処置方法で使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のためにおよび／または品質制御アッセイを行うために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロの方法のような、インビトロの方法で使用される。
有効量の式(Ｉ)の化合物またはその任意の実施態様、例もしくは態様(まとめて、式(Ｉ)の化合物または本発明の化合物または本明細書で説明または記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体における疾患の処置方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路により介在される疾患の処置方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、疾患はクラスＡ Ｇタンパク質共役受容体により介在される。いくつかの実施態様において、疾患はクラスＢ Ｇタンパク質共役受容体により介在される。いくつかの実施態様において、疾患はクラスＣ Ｇタンパク質共役受容体により介在される。いくつかの実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体はプリン作動性タンパク質受容体である。いくつかの実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体のようなアデノシン受容体である。
本発明の化合物またはその塩は、多様な疾患および障害の処置に有効であると考えられる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、癌のような増殖性疾患を処置するために使用され得る。いくつかの実施態様において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は、成人および小児腫瘍、粘液型円形細胞癌、局所進行腫瘍、転移癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ性転移を含む癌転移、扁平上皮細胞癌、特に頭頸癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む赤血球悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病を含む白血病、滲出性リンパ腫(体腔性リンパ腫)、小細胞癌を含む胸腺リンパ腫肺癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質含、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、小細胞癌および腺管癌を含む乳癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸腫瘍に関連するポリープ、膵臓癌、肝臓癌を含む消化器癌、原発性表在性膀胱腫瘍を含む膀胱癌を含む尿路癌、膀胱の侵襲性移行細胞癌、および筋層浸潤性膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌を含む女性生殖管悪性腫瘍、原発性腹膜上皮性腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、子宮癌および卵胞内固形腫瘍、精巣癌および陰茎癌を含む男性生殖管悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍を含む脳癌、神経芽腫、星状脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移腫瘍細胞侵襲、骨腫および骨肉腫を含む骨癌、黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍悪化、扁平上皮細胞癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛性腫瘍、血管外皮腫ならびにカポジ肉腫のいずれかである。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、高レベルのＡＴＰおよび／またはアデノシンを産生する腫瘍の処置において使用される。例えば、いくつかの実施態様において、アデノシンの細胞外濃度は隣接組織と比較して、腫瘍中で１０～２０倍高い。いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、高レベルのエクトヌクレオチダーゼを発現する腫瘍の処置に使用される。いくつかの実施態様において、エクトヌクレオチダーゼはＣＤ３９である。いくつかの実施態様において、エクトヌクレオチダーゼはＣＤ７３である。
処置を必要とする個体に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における免疫応答を強化する方法もまた、ここに提供される。アデノシン受容体は、免疫抑制の役割を果たすことが癌生物学において知られている。腫瘍微小環境中に存在する高レベルのアデノシンは、免疫細胞上のアデノシン受容体に結合して免疫抑制性微小環境を提供する。具体的に、Ａ２Ａ受容体へのアデノシンの結合は、Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生および細胞毒性を阻害する免疫抑制シグナルを提供する。Ａ２Ａ受容体シグナル伝達は、ＮＫ細胞毒性、ＮＫＴ細胞サイトカイン産生およびＣＤ４０Ｌ上方調節のアデノシン介在性阻害と関連付けられた。従って、ここに提供されるようなＡ２Ａ受容体アンタゴニストの使用は、アデノシンの免疫細胞に対する効果を逆転させ得る。いくつかの実施態様において、免疫応答は、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞の活性を強化する式(Ｉ)の化合物またはその塩により強化される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、ＮＫ細胞介在細胞毒性を増加させる。いくつかの実施態様において、免疫応答はＣＤ８＋Ｔ細胞の活性を強化することにより、強化される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、腫瘍微小環境おいて炎症性応答を引き起こす。
本発明はさらに、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるナチュラルキラー細胞の活性を増加させる方法を提供する。これらの実施態様のいくつかにおいて、本発明の化合物またはその塩はＮＫ細胞介在細胞毒性を増加させる。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩はＮＫ細胞数を増加させる。
式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ｇタンパク質受容体結合性シグナル伝達経路タンパク質の活性を調節する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ｇタンパク質受容体結合性シグナル伝達経路タンパク質を活性化させる(すなわち、Ｇタンパク質受容体のアゴニストである)。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ｇタンパク質受容体結合性シグナル伝達経路タンパク質を阻害する(すなわち、Ｇタンパク質受容体アンタゴニストである)。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩はアデノシン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体のいずれかのアンタゴニストである。
従って、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＡ２Ａ受容体の活性化を調節する方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ａ受容体シグナル伝達を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩はＡ２Ａ受容体シグナル伝達を４０～９９％、５０～９９％、６０～９９％、７０～９９％、８０～９９％、９０～９９％または９５～９９％低減する。これらの実施態様のいくつかにおいて、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ、１ｎＭ未満または１００ｐＭ未満のＩＣ５０でＡ２Ａ受容体と結合する。いくつかの実施態様において、[化合物ｘ]は５００ｎＭ～１００ｐＭ、４００ｎＭ～１００ｐＭ、３００ｎＭ～１００ｐＭ、２００ｎＭ～１００ｐＭまたは１００ｎＭ～１００ｐＭのＩＣ５０でＡ２Ａ受容体と結合する。
有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＡ２Ｂ受容体の活性化を調節する方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ｂ受容体シグナル伝達を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ｂ受容体シグナル伝達受容体シグナル伝達を、４０～９９％、５０～９９％、６０～９９％、７０～９９％、８０～９９％、９０～９９％または９５～９９％低減する。これらの実施態様のいくつかにおいて、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ、１ｎＭ未満または１００ｐＭ未満のＩＣ５０でＡ２Ｂ受容体と結合する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、５００ｎＭ～１００ｐＭ、４００ｎＭ～１００ｐＭ、３００ｎＭ～１００ｐＭ、２００ｎＭ～１００ｐＭまたは１００ｎＭ～１００ｐＭのＩＣ５０でＡ２Ｂ受容体と結合する。
有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＡ３受容体の活性化を調節する方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ３受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ３受容体シグナル伝達を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ３受容体シグナル伝達を、４０～９９％、５０～９９％、６０～９９％、７０～９９％、８０～９９％、９０～９９％または９５～９９％低減する。これらの実施態様のいくつかにおいて、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ、１ｎＭ未満または１００ｐＭ未満のＩＣ５０でＡ３受容体と結合する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、５００ｎＭ～１００ｐＭ、４００ｎＭ～１００ｐＭ、３００ｎＭ～１００ｐＭ、２００ｎＭ～１００ｐＭまたは１００ｎＭ～１００ｐＭのＩＣ５０でＡ３受容体と結合する。
いくつかの実施態様において、本発明は、処置を必要とする個体に式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む個体における腫瘍転移を阻害する方法を含む。いくつかの実施態様において、転移は、肺、肝臓、リンパ節、骨、副腎、脳、腹膜、筋肉または膣へのものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、黒色腫細胞の転移を阻害する。いくつかの実施態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む腫瘍転移を遅延させる方法を含む。これらの実施態様のいくつかにおいて、本発明の化合物を用いた処置により、転移までの期間は１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、１２か月またはそれ以上遅延される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、本明細書に記載の癌のような増殖性疾患を有する個体を処置するために使用される。いくつかの実施態様において、個体は癌のような増殖性疾患を発症するリスクを有する。これらの実施態様のいくつかにおいて、個体は１以上のリスク因子に基づく癌を発症するリスクを有すると決定される。これらの実施態様のいくつかにおいて、リスク因子は、癌に関連する家族の病歴および／または遺伝子である。いくつかの実施態様において、個体は高レベルのヌクレオチド代謝酵素を発現する癌を有する。いくつかの実施態様において、ヌクレオチド代謝酵素は、ＣＤ７３(エクト－５’－ヌクレオチダーゼ、エクト５’ＮＴアーゼ)のようなヌクレオチダーゼである。これらの実施態様のいくつかにおいて、個体は高レベルのヌクレオチダーゼ、例えばＣＤ７３を発現する癌を有する。いずれかのこれらの実施態様において、ヌクレオチド代謝酵素はエクト－ヌクレオチダーゼである。いくつかの実施態様において、エクト－ヌクレオチダーゼはアデノシンモノホスフェートを分解する。いくつかの実施態様において、ヌクレオチド代謝酵素はＣＤ３９(エクト－ヌクレオシドトリホスフェートジホスホヒドロラーゼ１、Ｅ－ＮＴＰＤアーゼ１)である。これらの実施態様のいくつかにおいて、個体は高レベルのＣＤ３９を発現する癌を有する。いくつかの実施態様において、個体は、高レベルのアデノシン受容体、例えばＡ２Ａ受容体を発現する癌を有する。
併用療法
ここに記載されるように、本発明の化合物またはその塩はＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の活性を調節することにより、例えば、顕著な抗腫瘍効果をもたらすＡ２Ａ受容体アンタゴニストを作動させることにより、免疫系を活性化し得る。従って、本発明の化合物またはその塩は、腫瘍免疫療法を強化するために、他の抗癌剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩およびさらなる治療剤を個体に投与することを含む、個体における疾患介在性Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路を処置する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、疾患介在性Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路は、癌のような増殖性疾患である。
いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は癌免疫療法である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は免疫賦活剤である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤はチェックポイントタンパク質を標的化する。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は腫瘍に対する免疫応答を刺激、強化または改善するために有効である。
別の態様において、化合物が免疫応答を刺激し、それにより対象における免疫応答を強化、刺激または上方調節するのに効果的な１以上のさらなる薬剤とともに、式(Ｉ)の化合物が共投与(別々にまたは同時であり得る)される組合せ療法が、ここに提供される。例えば、式(Ｉ)の化合物またはその塩および１以上の免疫賦活抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体を、例えば腫瘍増殖を阻害するために、免疫応答が対象において刺激されるように対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法が提供される。ある実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を投与される。別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩およびキメラ抗原受容体(ＣＡＲ)Ｔ細胞療法；抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体のような免疫賦活抗体のような１以上の免疫賦活抗体または免疫療法を、例えば腫瘍増殖を阻害するために、免疫応答が対象において刺激されるように対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法が提供される。別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与される。さらに別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与される。別の実施態様において、免疫賦活抗体(例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体)は、ヒト抗体である。あるいは、免疫賦活抗体は、例えば、キメラまたはヒト化抗体(例えば、マウス抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体から製造される)であり得る。別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩およびＣＡＲＴ細胞(遺伝子的に修飾されたＴ細胞)を投与される。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)の処置方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与される、抗ＰＤ－１抗体は治療量以下の用量で投与される、または両者は治療量以下の用量で投与される。別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－１抗体を対象に投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患の処置に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)の処置方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与される、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は治療量以下の用量で投与される、または両者は治療量以下の用量で投与される。別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患の処置に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
特定の実施態様において、本明細書において検討される治療剤の組合せは、薬学的に許容される担体中の単一の組成物として同時に、または各々薬学的に許容される担体中の別個の組成物として同時に投与され得る。別の実施態様において、治療剤の組合せは、逐次的に投与され得る。例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体および式(Ｉ)の化合物またはその塩は、初めに抗ＣＴＬＡ－４抗体が投与され、次に式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与される、または初めに式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＣＴＬＡ－４抗体が投与されるように、逐次的に投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ－１抗体および式(Ｉ)の化合物またはその塩は、初めに抗ＰＤ－１抗体が投与され、次に式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与される、または初めに式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＰＤ－１抗体が投与されるように、逐次的に投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ－１抗体および式(Ｉ)の化合物またはその塩は、初めに抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与され、次に式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与される、または初めに式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与されるように、逐次的に投与され得る。
さらに、一用量を超える組合せ療法が逐次的に投与されるならば、逐次投与の順は各投与の時点で逆になっても、同じ順序を維持してもよく、逐次投与を同時投与またはその任意の組合せと組み合わせてよい。
場合により、式(Ｉ)の化合物またはその塩の組合せはさらに、癌細胞、精製された腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子を形質導入された細胞のような免疫原と組み合わせられ得る。
式(Ｉ)の化合物またはその塩はまた、標準的な癌処置とさらに組み合わせられ得る。例えば、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、化学療法レジメンと効果的に組み合わせられ得る。これらの例において、本開示の組合せ剤と共に投与される他の化学療法薬の用量を低減できる(Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。式(Ｉ)の化合物またはその塩との他の組合せ療法は、放射線、外科手術またはホルモン遮断を含む。血管形成阻害剤もまた、式(Ｉ)の化合物またはその塩と組み合わせられ得る。血管形成阻害は、宿主抗原提示経路に供給される腫瘍抗原の供給源であり得る、腫瘍細胞の死滅をもたらす。
別の例において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、抗新生物抗体と組み合わせて使用され得る。例として、理論に縛られることを望まないが、抗癌抗体または毒素にコンジュゲートした抗癌抗体を用いた処置は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１または式(Ｉ)の化合物もしくはその塩が介在する免疫応答を強化し得る癌細胞(例えば、腫瘍細胞)の死滅を導き得る。典型的な実施態様において、過増殖性疾患(例えば、癌腫瘍)の処置は、抗癌抗体と、式(Ｉ)の化合物もしくはその塩および抗ＣＴＬＡ－４および／または抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を同時に、または逐次的に、またはその任意の組合せで組み合わせることを含み得て、これは宿主による抗腫瘍免疫応答を増強し得る。宿主免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体は、式(Ｉ)の化合物またはその塩と組み合わせてさらに使用され得る。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、抗ＣＤ７３抗体のような抗ＣＤ７３療法と組み合わせられ得る。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、抗ＣＤ３９抗体のような抗ＣＤ３９療法と組み合わせられ得る。
さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、別のＧタンパク質受容体アンタゴニスト、例えばアデノシンＡ１および／またはＡ３アンタゴニストと組み合わせて投与される。
投与および投与方法
個体(例えば、ヒト)に投与される化合物の用量は、特定の化合物もしくはその塩、投与方法および処置される特定の疾患、例えば癌のタイプおよびステージとともに変化し得る。いくつかの実施態様において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。
化合物の有効量は、ある態様において、約０.０１～約１００ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。本発明の化合物の有効量または用量は、通常の因子、例えば、投与または薬物送達の方法もしくは経路、薬剤の薬物動態、処置される疾患の重篤度および経過、対象の健康状態、状態および体重を考慮して、モデリング、用量漸増または臨床治験のような通常の方法により確認され得る。典型的な用量は、１日に約０.７ｍｇ～７ｇ、または１日に約７ｍｇ～３５０ｍｇ、または１日に約３５０ｍｇ～１.７５ｇ、または１日に約１.７５～７ｇの範囲である。
ここに提供される方法の何れも、ある態様において、ここに提供される有効量の化合物またはその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含み得る。
本発明の化合物または組成物は、所望の期間または継続期間、例えば、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月または少なくとも約１２か月またはそれ以上の間、有効な投与レジメンにより個体に投与され、これはある例では個体の余命の期間であり得る。一例において、化合物は連日または間欠的スケジュールで投与される。化合物は、期間中継続的に(例えば、少なくとも１日１回)個体に投与される。投与頻度はまた、１日１回未満、例えば、約週１回投与であり得る。投与頻度は、１日１回を超える、例えば、１日２回または３回であり得る。投与頻度はまた、「休薬」を含む間欠的(例えば、７日間の１日１回投与の後、７日間投与がなく、ある１４日の期間を、例えば約２か月、約４か月、約６か月またはそれ以上の間反復する)であり得る。投与頻度の何れも、本明細書に記載の任意の投与量と共に本明細書に記載の任意の化合物を使用し得る。
ここに提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む多様な経路により個体に投与され得る。ここに提供される化合物は、「メトロノミック療法」として知られる低用量を高頻度でまたは該化合物を単独でもしくは１以上のさらなる薬物と組み合わせて用いる維持療法の一部として投与し得る。メトロノミック療法または維持療法は、ここに記載の化合物の周期的な投与を含み得る。メトロノミック療法または維持療法は、ここに提供される化合物の腫瘍内投与を含み得る。
ある態様において、本発明は、有効量の化合物またはその塩を非経腸的に個体(例えば、ヒト)に投与することにより、個体における癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、投与経路は静脈内、動脈内、筋肉内または皮下である。いくつかの実施態様において、投与経路は経口である。さらに他の実施態様において、投与経路は経皮である。
本発明はまた、癌の処置、発症および／または進展の予防および／または遅延に使用するための本明細書に記載の組成物(医薬組成物を含む)、ならびに本明細書に記載の他の方法を提供する。特定の実施態様において、組成物は、単位投与形態で存在する医薬製剤を含む。
本発明の化合物またはその塩、組成物を含む製品および本明細書に記載の方法における使用に適切な包装の単位投与量もまた、提供される。適切な包装は当分野において既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、柔軟包装などを含む。製品は滅菌および／または密封され得る。
キット
本発明はさらに、本発明の方法を実施するためのキットを提供し、これは１以上の本明細書に記載の化合物または１以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む。キットは本明細書に開示される化合物をいずれも使用し得る。一例において、キットは本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する。キットは、本明細書に記載の任意の１以上の使用のために使用され得て、従って、癌の処置のための指示を含み得る。
キットは一般に、適切な包装を含む。キットは、任意の本明細書に記載の化合物を含む１以上の容器を含む。各成分は(２以上の成分があるならば)、別個の容器に包装されてよく、またはいくつかの成分は、交差反応性および貯蔵寿命から可能であるならば、１つの容器で組み合わせられ得る。
キットは、単位剤型、大量包装(例えば、複数回用量容器)または単位未満の用量であり得る。例えば、キットは、十分な投与量の本明細書に記載の化合物および／または本明細書で説明される疾患(例えば、高血圧)に有用な第二の薬学的に活性な化合物を含み、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月、４か月、５か月、７か月、８か月、９か月またはそれ以上の長期間、個体の有効な処置を提供するキットが提供され得る。キットはまた、キットは複数回用量の化合物および使用のための指示を含んでよく、薬局(例えば、病院薬局および調剤薬局)での保存および使用に十分な量で包装され得る。
キットは場合により、本発明の方法における成分の使用に関する、一組の指示、指示を含む電子保存媒体(例えば、磁気ディスクまたは光学ディスク)もまた許容されるが、一般には指示書を含んでよい。キットに含まれる指示は、一般に、成分およびそれらの個体への投与についての情報を含む。
特定の代表的な実施態様が下記に提供される。
実施態様１．式(Ｉ)：
Figure 2022517418000158
 〔式中、
Ａは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ａの各々は場合によりＲ４で置換されていてよく；
Ｂは場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であり、ここで前記ヘテロアリーレンは場合により、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよく；
Ｑ２は－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であり；
Ｌは結合または場合によりＲ４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により１以上のＲ２で置換されていてよいが；
但し、Ｑ１およびＱ２は同時には結合ではなく；
ここで、(１)Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－でありＱ２が結合であるとき、ＤはＲ２で置換され、ここで前記Ｒ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外であり；(２)Ｑ１が結合であり、Ｑ２が結合ではないとき、ＤはＲ２で置換され、ここで前記Ｒ２はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外であり；(３)Ｑ１が－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、５～１０員ヘテロアリーレン、または－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)であるとき、またはＱ１とＱ２がいずれも結合ではないとき、Ｄは場合によりＲ２で置換されていてよく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＳ(Ｏ)２Ｒ２ｅ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＣ(Ｏ)Ｒ２ｅであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(３～６員ヘテロシクリル)であり、ここで各Ｒ３は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３であり；
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ８およびＲ９はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２．式(Ｉ)：
Figure 2022517418000159
 〔式中、
Ａは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ａの各々は場合によりＲ４で置換されていてよく；
Ｂは場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であり、ここで前記ヘテロアリーレンは場合により、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよく；
Ｑ２は－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であり；
Ｌは結合または場合によりＲ４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、１以上のＲ２で置換されていてよいが；
但し、Ｑ１およびＱ２は同時には結合ではなく；
ここで、(１)Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であり、Ｑ２が結合であり、Ａが
Figure 2022517418000160
 であるとき、ＤはＲ２で置換され、ここで前記Ｒ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外であり；(２)Ｑ１が結合であり、Ｑ２が結合ではなく、Ａが
Figure 2022517418000161
 であるとき、
ＤはＲ２で置換され、ここで前記Ｒ２はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または場合によりハロゲン、－ＯＨまたはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外であり；(３)Ｑ１が－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、５～１０員ヘテロアリーレンまたは－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)であるとき、またはＱ１とＱ２がいずれも結合ではないとき、Ｄは場合によりＲ２で置換されていてよく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＳ(Ｏ)２Ｒ２ｅ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＣ(Ｏ)Ｒ２ｅであり、これらの各々は場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたはハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２もしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(３～６員ヘテロシクリル)であり、ここで各Ｒ３は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３であり；
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ８およびＲ９はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様３．化合物が式(II)
Figure 2022517418000162
 〔式中、
Ｌ、Ｑ１、ＡおよびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり、
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により１以上のＲ２で置換されていてよいが；但し、Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であるとき、ＤはＲ２で置換され、ここで前記Ｒ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外である〕
の化合物またはその塩である、実施態様１または２の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様４．化合物が式(III)
Figure 2022517418000163
 〔式中、
Ｌ、Ｑ２、ＡおよびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は１以上のＲ２で置換され、かつＲ２はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外である〕
の化合物またはその塩である、実施態様１または２の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様５．一体となった式(Ｉ)のＱ１、Ｑ２、ＬおよびＤが次の基
Figure 2022517418000164
 であり、これが下記から成る群から選択されるものである、実施態様１～４のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
Figure 2022517418000165
Figure 2022517418000166
 〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
実施態様６．Ａが場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールである、実施態様１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
実施態様７．Ａがベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから成る群から選択され、これらの各々は場合によりＲ４で置換されていてよいものである、実施態様１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
実施態様８．Ｒ４がＲ３であり、各Ｒ３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルから成る群から選択されるものである、実施態様７に記載の化合物またはその塩。
実施態様９．Ａが
Figure 2022517418000167
 から成る群から選択される、実施態様１～８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
実施態様１０．Ｂが場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである、実施態様１～９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
実施態様１１．Ｂが場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールである、実施態様１～９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
実施態様１２．Ｂが場合によりＲ４で置換されていてよいピリジルおよびピリミジニルから選択される６員ヘテロアリールである、実施態様１～９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
実施態様１３．Ｒ４がＲ３であり、Ｒ３がハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルから成る群から選択される、実施態様１１または１２の化合物またはその塩。
実施態様１４．Ｒ３がハロゲンおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル(例えば、ＣＦ３)から成る群から選択される、実施態様１３の化合物またはその塩。
実施態様１５．Ｂが
Figure 2022517418000168
 から成る群から選択される、実施態様１～１４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
実施態様１６．化合物が表１の化合物である、実施態様１または２の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１７．実施態様１～１６のいずれかの化合物またはその塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施態様１８．処置を必要とする個体に治療有効量の実施態様１～１６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体におけるアデノシンシグナル伝達経路を介する疾患を処置する方法。
実施態様１９．処置を必要とする個体に治療有効量の実施態様１～１６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における癌を処置する方法。
実施態様２０．細胞に実施態様１～１６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、細胞におけるサブタイプＡ２Ａ、Ａ２ＢまたはＡ３のアデノシン受容体を阻害する方法。
実施態様２１．アデノシン受容体がサブタイプＡ２Ａのものである、実施態様２０の方法。
実施態様２２．アデノシンシグナル伝達経路を介する疾患の処置のための医薬の製造における、実施態様１～１６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
実施態様２３．実施態様１～１６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
本発明は、次の実施例を参照することによりさらに理解することができ、これらは説明として提供されるものであり、限定することを意味するものではない。
合成例
実施例Ｓ－１：２－(６－(((３－アミノ－６－(８－クロロキノリン－６－イル)－５－(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピラジン－２－イル)オキシ)メチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(化合物番号１)の合成
Figure 2022517418000169
 工程－１：５－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミンの合成：単一ネック１Ｌ ＲＢＦ内で、６－クロロピラジン－２－アミン(２０ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＦ(２００ｍＬ)に溶解し、０℃で、ＮＢＳ(２７.４７ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１当量)を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ(４０％ 酢酸エチル：ヘキサン)は、出発物質が消費されたことを示した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(４００ｍＬ)で希釈した。得られた固体をブフナー漏斗でろ過し、水(５００ｍＬ)で洗浄した。化合物を真空オーブンで５０℃で１６時間乾燥させ、所望の生成物(２３ｇ、７３％)を得た。ＬＣＭＳ：２０８[Ｍ＋１]＋
工程－２：５－ブロモ－６－(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピラジン－２－アミンの合成：５００ｍＬのシールドチューブ内で、５－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン(１２.０ｇ、５７.９７ｍｍｏｌ、１.０当量)および３－メチル ピラゾール(１１.８９ｇ、１１４.９ｍｍｏｌ、２.５当量)をＤＭＦ(１００ｍＬ)に溶解した。環境温度で反応混合物に炭酸セシウム(５６.５ｇ、１７３.９ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。ＴＬＣ(４０％ 酢酸エチル：ヘキサン)は出発物質が消費されたことを示した。反応の完了後、反応混合物を環境温度まで冷却した。反応混合物に酢酸エチル(１０００ｍＬ)を添加し、有機相を分離した。有機層を水(２５０ｍＬ×４)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粗製物を得た。０～５０％ 酢酸エチル：ヘキサンを用いて、粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ{(Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ)、Ｈｉ－Ｐｕｒｉｔフラッシュカラムシリカ(ＮＰ)８０ｇｍを使用、６０Å、最大圧力：３５０ｐｓｉ(２４バール)}により精製し、６.０ｇ(４１％)の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：２５４[Ｍ＋１]＋
工程－３：５－(８－クロロキノリン－６－イル)－６－(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピラジン－２－アミンの合成：２５０ｍＬのシールドチューブ内で、５－ブロモ－６－(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピラジン－２－アミン(５.２ｇ、２０.５５ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロ－６－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン(６.５ｇ、２２.６０ｍｍｏｌ、１.１当量)をジオキサン：水(４：１)(１００ｍＬ)に溶解した。環境温度で反応混合物に炭酸ナトリウム(４.３５ｇ、４１.１ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、窒素を１５分間パージした。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ錯体(０.１６８ｇ、０.２０５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％)を添加し、窒素を再び１０分間パージした。。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ(４０％ 酢酸エチル：ヘキサン)は出発物質が消費されたことを示した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物に酢酸エチル(１０００ｍＬ)を添加し、有機相を分離した。酢酸エチル層を水(２００ｍＬ×３)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。０～４０％ 酢酸エチル：ヘキサンを用いて、粗生成物をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ{(Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ)Ｈｉ－Ｐｕｒｉｔフラッシュカラムシリカ(ＮＰ)８０ｇｍを使用、６０Å、最大圧力：３５０ｐｓｉ(２４バール)}で精製し、５.５ｇ(ＵＰＬＣで９６％)の化合物を得た。酢酸エチル(３０ｍＬ)を用いてこの５.５ｇの化合物をスラリー洗浄し、４.２ｇ(６１％)の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３３７[Ｍ＋１]＋
工程－４：３－ブロモ－５－(８－クロロキノリン－６－イル)－６－(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピラジン－２－アミンの合成：５－(８－クロロキノリン－６－イル)－６－(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピラジン－２－アミン(０.３８ｇ、１.１３ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(１５ｍＬ)溶液にＮ－ブロモスクシンイミド(０.２０ｇ、１.１３ｍｍｏｌ、１当量)を添加し、反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物に氷を注ぎ、沈殿を得て、これをろ過し、水(１００ｍＬ)で洗浄した。順相カラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、所望の生成物を灰白色固体として得た(０.００６ｇ、１％)。ＬＣＭＳ：４１５[Ｍ＋１]＋
工程－５：２－(６－(((３－アミノ－６－(８－クロロキノリン－６－イル)－５－(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピラジン－２－イル)オキシ)メチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オールの合成：撹拌中の２－(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(０.０６０ｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１.５当量)のジオキサン(２ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(０.１５６ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、２当量)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物に３－ブロモ－５－(８－クロロキノリン－６－イル)－６－(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピラジン－２－アミン１(０.１００ｇ、０.２４ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加し、得られた混合物を１８０℃で３０分間、マイクロ波照射した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(４０ｍＬ)、塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を灰白色固体(５ｍｇ、４％)として得た。ＬＣＭＳ：５０２[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６) δ ８.９４(ｄ、Ｊ＝２.９３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４(ｔ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５１－７.６６(ｍ、４Ｈ)、７.２８(ｓ、１Ｈ)、７.１８(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.２６(ｂｒｓ、１Ｈ)、５.６５(ｓ、２Ｈ)、５.２２(ｓ、１Ｈ)、２.１６(ｓ、３Ｈ)、１.４２(ｓ、６Ｈ)
実施例Ｓ－２：２－(６－(((３－アミノ－５－フェニル－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－イル)オキシ)メチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(化合物番号２)
Figure 2022517418000170
 工程－１：６－フェニルピラジン－２－アミンの合成：撹拌中の６－クロロピラジン－２－アミン(５０ｇ、０.３８６１ｍｏｌ)のジオキサン：水(４００ｍＬ；１００ｍＬ)溶液にベンゼンボロン酸(５６.４ｇ、０.４６ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を窒素で２０分間パージし、その後Ｎａ２ＣＯ３(７０.６ｇ、０.５７ｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２(１３.５ｇ、０.０１９３０ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後９０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトでろ過し、蒸留した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮し、固体を得てこれをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(１００～２００メッシュ)[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(３：７)]により精製し、所望の生成物(５５ｇ、８３％)を。ＬＣＭＳ：１７２[Ｍ＋１]＋。
工程－２：５－ブロモ－６－フェニルピラジン－２－アミンの合成：窒素雰囲気下、０℃で、撹拌中の６－フェニルピラジン－２－アミン(４８ｇ、０.２８０３ｍｏｌ)のＤＭＦ溶液にＮＢＳ(４９.９ｇ、０.２８ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、真空下で濃縮し、固体を得て、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル(１００～２００メッシュ)[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(１：４)]により精製し、所望の生成物(３８ｇ、５５％)を得た。ＬＣＭＳ：２５２[Ｍ＋２]＋。
工程－３：６－フェニル－５－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－アミンの合成：撹拌中の５－ブロモ－６－フェニルピラジン－２－アミン(３８ｇ、０.１５１９ｍｏｌ)のジオキサン：水(３２０ｍＬ；８０ｍＬ)溶液にキノリン－６－イルボロン酸(４６.４ｇ、０.１８ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を窒素で２０分間パージし、その後Ｎａ２ＣＯ３(３２.２ｇ、０.３０３８ｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(６.１９ｇ、０.００７ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後９０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトでろ過し、蒸留した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮し、固体を得て、これを塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(３：７)]により精製し、所望の生成物(３１ｇ、６８％)を得た。ＬＣＭＳ：２９９[Ｍ＋１]＋。
工程－４：３－ブロモ－６－フェニル－５－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－アミンの合成：窒素雰囲気下、０℃で、撹拌中の６－フェニル－５－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－アミン(２１ｇ、０.０７ｍｏｌ)のＤＭＦ溶液にＮＢＳ(１２.５ｇ、０.０７ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮し、固体を得て、これを塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(３：７)]により精製し、所望の生成物(１８ｇ、６９％)を得た。ＬＣＭＳ：３７７[Ｍ＋１]＋。
工程－５：２－(６－(((３－アミノ－５－フェニル－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－イル)オキシ)メチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オールの合成：撹拌中の２－(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(０.０９ｇ、０.５３ｍｍｏｌ、２.０当量)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(０.２０６ｇ、０.６４ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物に３－ブロモ－６－フェニル－５－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－アミン(０.１００ｇ、０.２６ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加し、得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(４０ｍＬ)、塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を灰白色固体(３ｍｇ、４％)として得た。ＬＣＭＳ：４６４[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４) δ ８.７７(ｓ、１Ｈ)、８.１２(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７３－７.８８(ｍ、３Ｈ)、７.５５－７.６３(ｍ、２Ｈ)、７.４２－７.５１(ｍ、２Ｈ)、７.２１－７.３８(ｍ、５Ｈ)、５.７０(ｓ、２Ｈ)、１.５３(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－３：２－(６－(((３－アミノ－６－(８－クロロキノリン－６－イル)－５－(４－フルオロフェニル)ピラジン－２－イル)オキシ)メチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(化合物番号５８)の合成
Figure 2022517418000171
 工程－１：６－(４－フルオロフェニル)ピラジン－２－アミンの合成：撹拌中の６－クロロピラジン－２－アミン(２ｇ、１５.５０ｍｍｏｌ、１当量)のジオキサン：水(５０ｍＬ；１０ｍＬ)溶液に、４－フルオロベンゼンボロン酸(２.８ｇ、２０.１５ｍｍｏｌ、１.３当量)を添加した。反応混合物を窒素で２０分間パージし、その後Ｋ２ＣＯ３(４.２ｇ、３１.０ｍｍｏｌ、２.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ錯体(６３２ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後９０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトでろ過し、蒸留した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮し、固体を得て、これをシリカゲル(１００～２００メッシュ)のカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(５：５)]により精製し、所望の生成物(２ｇ、６８％)を得た。ＬＣＭＳ：１９０[Ｍ＋１]＋
工程－２：５－ブロモ－６－(４－フルオロフェニル)ピラジン－２－アミンの合成：窒素雰囲気下、０℃で、撹拌中６－(４－フルオロフェニル)ピラジン－２－アミン(２ｇ、１０.５０ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液にＮＢＳ(１.９ｇ、１０.５０ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮し、固体を得て、これをシリカゲル(１００～２００メッシュ)のカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(２：８)]により精製し、所望の生成物(２.５ｇ、８９％)を得た。ＬＣＭＳ：２６９[Ｍ＋１]＋
工程３：５－(８－クロロキノリン－６－イル)－６－(４－フルオロフェニル)ピラジン－２－アミンの合成：撹拌中の５－ブロモ－６－(４－フルオロフェニル)ピラジン－２－アミン(４.５ｇ、１６.７９ｍｍｏｌ、１.０当量)のジオキサン：水(５０ｍＬ；１０ｍＬ)溶液に８－クロロキノリン－６－イルボロン酸(５.８ｇ、２０.１４ｍｍｏｌ、１.２当量)。反応混合物を窒素で２０分間パージし、その後Ｋ２ＣＯ３(４.６ｇ、３３.５８ｍｍｏｌ、２.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(６８５ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後９０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトでろ過し、蒸留した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮し、固体を得て、これを塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(３：７)]により精製し、所望の生成物(５ｇ、８６％)を得た。ＬＣＭＳ：３５１[Ｍ＋１]＋
工程４：３－ブロモ－５－(８－クロロキノリン－６－イル)－６－(４－フルオロフェニル)ピラジン－２－アミンの合成：窒素雰囲気下、０℃で、撹拌中の５－(８－クロロキノリン－６－イル)－６－(４－フルオロフェニル)ピラジン－２－アミン(１ｇ、２.８５ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液にＮＢＳ(４９８ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ、１当量)を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮し、固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(７：３)]により精製し、所望の生成物(６００ｍｇ、７３％)を得た。ＬＣＭＳ：４２９[Ｍ＋１]＋
工程－５：２－(６－(((３－アミノ－６－(８－クロロキノリン－６－イル)－５－(４－フルオロフェニル)ピラジン－２－イル)オキシ)メチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オールの合成：撹拌中の２－(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(７８ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、２.０当量)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(９０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物に３－ブロモ－５－(８－クロロキノリン－６－イル)－６－(４－フルオロフェニル)ピラジン－２－アミン(１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加し、得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(４０ｍＬ)、塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を灰白色固体(９ｍｇ、７％)として得た。ＬＣＭＳ：５１６[Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６) δ ８.９４(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２４(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、２Ｈ)、８.１３(ｓ、１Ｈ)、７.８６(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.７４(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６７(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４－７.６４(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝５.７０、８.３３Ｈｚ、３Ｈ)、７.１３(ｔ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、３Ｈ)、６.９０(ｂｒｓ、３Ｈ)、５.６１(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.０８(ｄ、Ｊ＝３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、１.４１(ｓ、６Ｈ)、１.２３(ｂｒｓ、１Ｈ)、１.０３(ｄ、Ｊ＝６.１４Ｈｚ、１Ｈ)。
実施例Ｓ－４：２－(６－((４－(３－アミノ－５－フェニル－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル)メチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(化合物番号１０２)の合成
Figure 2022517418000172
 工程１：６－フェニル－５－(キノリン－６－イル)－３－((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピラジン－２－アミンの合成：撹拌中の３－ブロモ－６－フェニル－５－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－アミン５００ｍｇ(１.３２ｍｍｏｌ、１.０当量)のＴＨＦ(５ｍＬ)にＥｔ３Ｎ(０.９ｍＬ、６.６３ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加し、その後窒素で２分間パージした。トリメチルシリルアセチレン(２４１ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ、１.０当量)、ＣｕＩ(５ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、０.０２当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１８.６ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、０.０２当量)を順次添加し、反応混合物を５０℃で５時間加熱し、Ｅｔ３Ｎをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水で希釈し、分離した暗褐色固体をろ過し、乾燥させた(３５０ｍｇ、粗製物)。ＬＣＭＳ：４７９[Ｍ＋１]＋。
工程２：３－エチニル－６－フェニル－５－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－アミンの合成：６－フェニル－５－(キノリン－６－イル)－３－((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピラジン－２－アミン(０.８ｇ、１.６７ｍｍｏｌ、１.２当量)を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。これに３ｍＬのＴＢＡＦ(１.０Ｍ ＴＨＦ溶液)を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４ＣＩ(５ｍＬ)を添加し、反応をクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ(２×１０ｍＬ)で水層から抽出した。合わせた有機層を(１：１の)ＮＨ４ＣＩ／ＮＨ４ＯＨ(２×５ｍＬ)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物(４７０ｍｇ)そのまま次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：３２３[Ｍ＋１]＋。
工程３：２－(６－(アジドメチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オールの合成：Ｎ２下、０℃で、２－ヒドロキシメチル－６－(１－ヒドロキシ－１－メチルエチル)ピリジン(１.０ｇ、６.０ｍｍｏｌ、１.０当量)のＰｈＭｅ(１１ｍＬ)溶液にジフェニルホスホリルアジド(１.９８ｇ、７.２ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加した後、１,８－ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ－７－エン(１.０９ｇ、３５.９ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、１４時間撹拌した。完了後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、ろ過し、濃縮した。残渣を水性ＨＣｌ(２当量、６０ｍｍｏｌ)に溶解し、エチルエーテル(１００ｍＬ)で抽出し、有機層を水(５０ｍＬ)で洗浄し、合わせた水層を２Ｎ 水性ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル(３×７５ｍＬ)で抽出し、有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、綿栓でろ過し、ろ液を濃縮し、純粋な化合物を淡黄色液体(０.７ｇ、６０％)として得た。ＬＣＭＳ：１９３[Ｍ＋１]＋。
工程４：２－(６－((４－(３－アミノ－５－フェニル－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル)メチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オールの合成：２－(６－(アジドメチル)ピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(６５ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ、１.１当量)および３－エチニル－６－フェニル－５－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－アミン(１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ、１.０当量)、硫酸銅(II)(８ｍｇ；０.０３ｍｍｏｌ、０.１当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(３０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ、０.５当量)の混合物の２：１ ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ(６ｍＬ)溶液を６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させてシリカゲルに充填し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を黄色固体(５ｍｇ、３％)として得た。ＬＣＭＳ：５１５[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６) δ ８.９８(ｓ、１Ｈ)、８.８６(ｄｄ、Ｊ＝１.７５、３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、８.２１(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.９８(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７－７.８９(ｍ、２Ｈ)、７.５６－７.６８(ｍ、４Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.１１Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９－７.４４(ｍ、２Ｈ)、７.２７－７.３６(ｍ、３Ｈ)、７.１５(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、５.８５(ｓ、２Ｈ)、５.２３(ｓ、１Ｈ)、１.３４－１.４５(ｍ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－５：(Ｒ)－３－アミノ－Ｎ－メチル－５－フェニル－Ｎ－(１－(ピリジン－２－イル)エチル)－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－カルボキサミド(化合物番号１１９)および(Ｓ)－３－アミノ－Ｎ－メチル－５－フェニル－Ｎ－(１－(ピリジン－２－イル)エチル)－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－カルボキサミド(化合物番号１２０)の合成
Figure 2022517418000173
 工程－１：Ｎ－メチル－１－(ピリジン－２－イル)エタナミンの合成：不活性条件下、室温で、撹拌中の１－フェニルエタノン(１.０ｇ、８.２６ｍｍｏｌ、１.０当量)のメタノール(１０ｍｌ)および酢酸(２.４ｍＬ、４１.３ｍｍｏｌ、５.０当量)溶液にメチルアミン ２Ｍ ＴＨＦ溶液(３３ｍＬ、３３.０４ｍｍｏｌ、４.０当量)を添加した。得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ４(１.０ｇ、１６.５２ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応物ＬＣＭＳによりモニタリングした。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得て、粗生成物をＤＣＭ(５０ｍＬ)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×２０ｍＬ)で洗浄し、有機層を塩水(１×５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸留し、粗生成物を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：１３７[Ｍ＋１]＋。
工程－２：３－アミノ－Ｎ－メチル－５－フェニル－Ｎ－(１－(ピリジン－２－イル)エチル)－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－カルボキサミドの合成：不活性条件下、室温で、撹拌中の３－アミノ－５－フェニル－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－カルボン酸(０.２ｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１０ｍｌ)にＮ－メチル－１－(ピリジン－２－イル)エタナミン(０.１５９ｇ、１.１６ｍｍｏｌ、２.０当量)、ＤＩＰＥＡ(０.３ｍＬ、１.７４ｍｍｏｌ、３当量)およびＨＡＴＵ(０.４４０ｇ、１.１６ｍｍｏｌ、２当量)を添加した。得られた混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。氷冷水(２０ｍＬ)を添加し、酢酸エチル(３×２０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水(１×５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸留し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得て、これをキラルＨＰＬＣにより精製し、所望のエナンチオマー(Ｒ)－３－アミノ－Ｎ－メチル－５－フェニル－Ｎ－(１－(ピリジン－２－イル)エチル)－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－カルボキサミド(５ｍｇ、２％)および(Ｓ)－３－アミノ－Ｎ－メチル－５－フェニル－Ｎ－(１－(ピリジン－２－イル)エチル)－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－カルボキサミド(５ｍｇ、２％)を得た。ＬＣＭＳ：４７２[Ｍ＋１]＋。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ ９.１４(ｄ、２Ｈ)、８.８９(ｂｒｓ、２Ｈ)、８.７０(ｂｒｓ、２Ｈ)、８.６４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.５７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２３(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０３－８.１３(ｍ、２Ｈ)、７.９２－８.０１(ｍ、４Ｈ)、７.８９(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.７８－７.８５(ｍ、２Ｈ)、７.６６(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.５９(ｄ、２Ｈ)、７.２８－７.４４(ｍ、９Ｈ)、５.９２(ｄ、１Ｈ)、５.５９(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.９９(ｓ、３Ｈ)、２.８５(ｓ、３Ｈ)、１.７０(ｄ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－６：３－アミノ－５－フェニル－Ｎ－(１－フェニルエチル)－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－カルボキサミド(化合物番号１２１)の合成
Figure 2022517418000174
 不活性条件下、室温で、撹拌中の３－アミノ－５－フェニル－６－(キノリン－６－イル)ピラジン－２－カルボン酸(０.２ｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１０ｍｌ)溶液に１－フェニルエタナミン(１４１ｇ、１.１６ｍｍｏｌ、２.０当量)、ＤＩＰＥＡ(０.３ｍＬ、１.７４ｍｍｏｌ、３当量)およびＨＡＴＵ(４４０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ、２当量)を添加した。得られた混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。氷冷水(２０ｍＬ)を添加し、酢酸エチル(３×２０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水(１×５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸留し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(１０ｍｇ、４％)を得た。ＬＣＭＳ：４４６[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ ８.８９(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８２(ｄ，１Ｈ)、８.２４(ｄ、１Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、１Ｈ)、７.７５(ｄ，１Ｈ)、７.５２(ｄｄ，２Ｈ)、７.４４(ｄ、１Ｈ)、７.２０－７.４０(ｍ、９Ｈ)、５.１７－５.２４(ｍ、１Ｈ)、１.５７(ｄ、３Ｈ)。
表１の化合物(３～５７、５９～１０１、１０３～１１８、１２２～４３７)は、一般的合成スキーム１～６を用いて、または上記の実験方法を用いて合成され、かつ合成経路に関与する工程は当業者に明らかなものであり、式(Ｉ)の化合物に記載の置換基は、示される工程における適切な出発物質および試薬の選択により異なり得ることが理解される。
生物学的実施例
実施例Ｂ１．放射性リガンド結合競合アッセイ
実施例Ｂ１(ａ)
結合競合アッセイを用いて、アデノシンＡ２Ａ、Ａ１、Ａ２ＢおよびＡ３受容体への選択化合物の結合を試験する。
放射性リガンド結合競合アッセイの一般的プロトコルは、次のとおりである。結合緩衝液(各受容体について最適化した)、膜抽出物(各受容体について最適化したタンパク質量／ウェル)、放射性トレーサー(各受容体について最適化した最終濃度)および試験化合物を含む９６ウェルプレート(Master Block、Greiner、786201)で、競合結合を二連で実施する。２００倍過剰量の非標識競合剤とのインキュベートにより、非特異的結合を決定する。サンプルを０.１ｍＬの最終体積で、２５℃で６０分間インキュベートし、その後フィルタープレートでろ過する。フィルターを０.５ｍＬの氷冷した洗浄緩衝液(各受容体について最適化した)で６回洗浄し、５０μＬのMicroscint 20(Packard)を各フィルターに添加する。フィルタープレートを密封し、オービタルシェーカーで１５分間インキュベートし、３０秒／フィルターで、TopCountでシンチレーションをカウントする。
Ａ２Ａアデノシン受容体放射性リガンド結合アッセイについて、一般的プロトコルに次の変更を実施する。０.０１％ Ｂｒｉｊに室温で２時間予浸したＧＦ／Ｃフィルター(Perkin Elmer、6005174)を使用する。フィルターを０.５ｍＬの氷冷した洗浄緩衝液(50 mM Tris pH 7.4)で６回洗浄し、５０μＬのMicroscint 20(Packard)を各フィルターに添加する。その後、プレートをオービタルシェーカーで１５分間インキュベートし、TopCountTMで１分／ウェルでカウントする。アデノシンＡ２Ａ受容体に対する結合親和性を評価するために別の放射性リガンド結合アッセイを実施し、アッセイは、３８４プレートのウェルで、二連で実施する。アッセイ緩衝液は、DPBS 500 mM、MgCl2 0.1 mMおよび1% DMSOを含むものである。膜－ビーズ懸濁液を２５.９８μＬのヒトアデノシンＡ２Ａ膜調製物(Perkin Elmer、RBHA2AM400UA)を３３.４μｇ／ｍＬで、２８μＬのＡＤＡを２０μｇ／ｍＬで、９３２μＬのＳＰＡビーズを３.３３ｍｇ／ｍＬで混合することにより調製し、混合物を室温で２０分間インキュベートする。試験物を種々の濃度で含む各々のウェルに、２０μＬの放射性トレーサー(3H-SCH 58261)を１５ｎＭで混合し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離する。３０μＬの膜－ビーズ懸濁液を各ウェルに添加する。プレートを密封し、プレートミキサーで激しく混合しながら室温で１時間インキュベートする。プレートをMicrobeta2(Perkin Elmer、2450-0010)で読み取る。
アデノシンＡ１放射性リガンド結合競合アッセイについて、次の試薬を使用する以外、同様の方法を使用する：CHO-K1-A1細胞膜；HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mM、NaCl 100 mM、サポニン 10μg/mLを含む結合緩衝液；HEPES 25 mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mM、NaCl 100 mMを含む洗浄緩衝液；0.5% PEIで２時間処理したユニフィルターＧＦ／Ｂ；およびトレーサーとして１.６ｎＭの3H-DPCPX。
同様に、次の試薬をアデノシンＡ２Ｂ放射性リガンド結合競合アッセイに用いる：HEK-293-A2B細胞膜、20μg/ウェル、25μg/mLアデノシンデアミナーゼを用いて室温で３０分間前培養；HEPES 10mM pH 7.4、EDTA 1 mM、0.5% BSAを含む結合緩衝液；HEPES 10mM pH 7.4、EDTA 1 mM結合緩衝液；0.5% PEIで２時間処理したユニフィルターGF/B；およびトレーサーとして10nM 3H-DPCPX。
アデノシンＡ３放射性リガンド結合競合アッセイについて、次の試薬を使用した：
CHO-K1-A3細胞膜、1.5μg/ウェル；HEPES 25 mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mM、0.5% BSAを含む結合緩衝液；HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mMを含む洗浄緩衝液；0.5% BSで２時間処理したユニフィルターＧＦ／Ｂ；およびトレーサーとして0.4 nMの125I-AB-MECA。
結合アッセイの結果を所定の濃度でのパーセント残結合として示す。残結合のパーセントは、競合剤非存在下での結合量に対して標準化された競合剤存在下の化合物の結合を意味する。
実施例Ｂ１(ｂ)
第二のＡ２Ａアデノシン受容体放射性リガンド結合アッセイプロトコルを使用した。プロトコルは、５μｇ／ウェル／１００μｌの濃度でアデノシンＡ２ａ(ヒト)膜(PerkinElmer RBHA2AM400UA)を使用し、６ｎＭの最終濃度で放射性リガンド[３Ｈ]ＣＧＳ－２１６８０(カタログ番号PerkinElmer-NET1021250UC)を使用した。試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、０.２ｍＭから開始して８点４倍連続希釈をした。参照化合物はＣＧＳ－１５９４３であった。プレートマップに従って、１μｌの化合物／高コントロール／低コントロールをアッセイプレートに移し、その後１００μｌの膜保存液および１００μｌの放射性リガンドのアッセイ緩衝液(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ ７.４)の溶液を移した。プレートを密封し、室温で２時間インキュベートした。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ－９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート(Perkin Elmerカタログ番号６００５１７４)を１ウェルあたり５０μｌの０.３％ ＰＥＩで、室温で少なくとも０.５時間浸漬した。結合アッセイが完了したとき、反応混合物をPerkin Elmer Filtermate Harvesterを用いてＧＦ／Ｃでろ過し、各プレートを冷却した洗浄緩衝液(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１５４ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７.４)で４回洗浄した。フィルタープレートを５０度で１時間乾燥させた。乾燥後、フィルタープレートウェルの底を密封し、５０μｌのPerkin Elmer Microscint 20カクテルを添加し、プレートの上部を密封した。Perkin Elmer MicroBeta2 Readerを用いてフィルター上に捕捉された３Ｈをカウントした。GraphPad Prism 5でデータを解析し、結合ＩＣ５０値を得た。「阻害[％対照]」は、次の式：％Ｉｎｈ＝(１－背景減算アッセイ値／背景減算ＨＣ値)＊１００(式中、ＨＣは高対照である)で計算される。Ａ２ａ結合ＩＣ５０値を表Ｂ１に示す。
第二のＡ１アデノシン受容体放射性リガンド結合アッセイプロトコルを使用した。プロトコルは、アデノシンＡ１(ヒト)膜(PerkinElmer ES-010-M400UA)２.５μｇ／ウェル／１００μｌの濃度でアデノシンＡ１(ヒト)膜(PerkinElmer RBHA2AM400UA)を使用し、６ｎＭの最終濃度で放射性リガンド[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ(カタログ番号PerkinElmer-NET974250UC)を使用した。試験化合物を２００ｎＭの最終濃度で試験した。参照化合物であるＣＧＳ－１５９４３を、１μＭの濃度から開始して８点４倍連続希釈で試験した。１μｌの化合物／高コントロール／低コントロールをアッセイプレートに移し、その後１００μｌの膜保存液および１００μｌの放射性リガンドのアッセイ緩衝液(25mM HEPES、5mM MgCl2、1mM CaCl2、100mM NaCl、pH 7.4)を移した。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートした。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ－９６ ＧＦ／Ｃフィルタープレート(Perkin Elmerカタログ番号6005174)を１ウェルあたり５０μｌの０.３％ ＰＥＩで、室温で少なくとも０.５時間浸漬した。結合アッセイが完了したとき、反応混合物をPerkin Elmer Filtermate Harvesterを用いてＧＦ／Ｃでろ過し、各プレートを冷却した洗浄緩衝液(25mM HEPES、5mM MgCl2、1mM CaCl2、100mM NaCl、pH 7.4)で洗浄した。フィルタープレートを５０度で１時間乾燥させた。乾燥後、フィルタープレートウェルの底を密封し、５０μｌのPerkin Elmer Microscint 20カクテルを添加し、プレートの上部を密封した。Perkin Elmer MicroBeta2 Readerを用いてフィルター上に捕捉された３Ｈをカウントした。GraphPad Prism 5でデータを解析し、参照化合物についての結合ＩＣ５０値を得た。「阻害[％対照]」は、次の式：％Ｉｎｈ＝(１－背景減算アッセイ値／背景減算ＨＣ値)＊１００、(式中、ＨＣは高対照である)で計算した。Ａ１結合阻害値を表Ｂ１に示す。
Figure 2022517418000175
実施例Ｂ２．ｃＡＭＰアッセイ
下記アッセイ２を用いて化合物の機能的活性を試験してｃＡＭＰの存在を検出した。アッセイ１はこの目的のための代替アッセイである。Ｇタンパク質共役受容体(例えば、Ａ２Ａ)の活性化は、ＡＴＰを下流シグナル伝達分子として使用されるｃＡＭＰに変換するアデニルシクラーゼの活性化をもたらす。ＧＰＣＲ(または特に、Ａ２Ａ受容体)アンタゴニストとして作用する分子は、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
アッセイ１：本アッセイは、抗生物質を含まない培地で試験前に増殖させたヒト組み換えアデノシンＡ２Ａ受容体を発現するＨＥＫ－２９３細胞を使用する。細胞をPBS-EDTA(5mM EDTA)で穏やかに洗い流すことにより剥離し、遠心分離により回収し、アッセイ緩衝液(KRH:5mM KCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mM グルコース、1.25mM KH2PO4、1.45mM CaCl2、0.5g/L BSA、ロリプラム添加)中で懸濁する。
１２μＬの細胞を６μＬの試験化合物と濃度を上昇させて混合し、その後１０分間インキュベートする。その後、６μＬの参照アゴニストを背景のＥＣ８０に対応する最終濃度で添加した。その後プレートを室温で３０分間インキュベートする。溶解緩衝液の添加および１時間のインキュベート後、ＨＴＲＦ(登録商標)キットを用いて、製造者の仕様書によりｃＡＭＰ濃度を測定する。
アッセイ２(表Ｂ２)：本アッセイは、抗生物質を含まない培地で試験前に増殖させたヒト組み換えアデノシンＡ２Ａ受容体(または、代替的にＡ１受容体)を発現するＨＥＫ－２９３細胞を使用した。１００ｎＬの試験物を１００×の最終濃度でＥｃｈｏによりアッセイに移した。細胞を５ｍＬのＰＢＳで２回洗浄し、１０μＬの細胞を５ｍＬのＰＢＳと混合した。ＰＢＳを吸引して１.５ｍＬのベルシンを添加した後、細胞を３７℃で２～５分間インキュベートした。遠心分離後、４ｍＬの培地を添加し、刺激緩衝液を用いて細胞密度を５,０００細胞／ウェルに調整した。１０μＬの細胞をアッセイプレートに分注し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。５μＬの４×Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサー溶液および５μＬの４×ＵｌｉｇｈｔＴＭ－抗ｃＡＭＰ溶液をアッセイプレートに添加し、遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取った。
表Ｂ２に示すように、本明細書に記載の特定の化合物は、ｃＡＭＰ細胞内レベルを強力に低減した。例えば、化合物２はアデノシンＡ２Ａ受容体アッセイにおいて１５.１ｎＭのｃＡＭＰレベルを低減するＩＣ５０を有した。
Figure 2022517418000176
実施例Ｂ３ Ａ２Ａ受容体についてのＧＴＰγ３５Ｓシンチレーション近接アッセイ
試験化合物のＡ２Ａ受容体への結合の速度論的プロファイルを決定するために、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)を使用する。
アンタゴニスト試験について、膜抽出物を組み換えヒトＡ２Ａ受容体を発現するHEK-293細胞から調製し、ＧＤＰ(体積：体積)と混合し、20mM HEPES pH 7.4；100mM NaCl、10μg/mL サポニン、5mM MgCl2を含むアッセイ緩衝液中で、氷上で少なくとも１５分間インキュベートする。並行して、反応直前にＧＴＰ[３５Ｓ]をビーズ(体積：体積)と混合する。次の試薬をOptiplate(Perkin Elmer)のウェルに続けて添加する：２５μＬの試験化合物または参照リガンド、２５μＬの膜：ＧＤＰミックス、背景ＥＣ８０での２５μＬの参照アゴニストおよび２５μＬのＧＴＰ[３５Ｓ](PerkinElmer NEG030X)、アッセイ緩衝液で希釈して０.１ｎＭとする。プレートを室温で１時間インキュベートする。その後、室温で２０μＬのＩＧＥＰＡＬを３０分間添加する。このインキュベートの後、２０μＬのビーズ(PVT-抗ウサギ(PerkinElmer、RPNQ0016))(アッセイ緩衝液で希釈して５０ｍｇ／ｍＬ(０.５ｍｇ／１０μＬ)とした)および２０μＬの抗ＧαＳ／ｏｌｆ抗体を室温で３時間の最終培養物に添加する。その後、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間インキュベートし、PerkinElmer TopCount readerを用いて１分／ウェルでカウントする。
実施例Ｂ４ 機能的Ｔ細胞アッセイ
ヒトＴ細胞活性化アッセイ：新鮮なヒト血液を同体積のＰＢＳで希釈し、末梢血液単核細胞(ＰＢＭＣ)を含むバフィーコートを調製し、２×１０６／ｍＬの密度で培養培地に再懸濁する。２×１０５ ＰＢＭＣ(１００μＬ中)を９６ウェル平底プレートの各ウェルに蒔く。２５μＬの８×最終濃度の１０倍の段階希釈した化合物を指定のウェルに添加し、３７℃／５％ ＣＯ２で３０分間インキュベートする。２５μＬの８×最終濃度のＮＥＣＡ(１μＬ)を、示されたウェルに添加し、３７℃／５％ ＣＯ２で３０分間インキュベートする。５０μＬ中のビーズと細胞が１：６の比であるＴ細胞活性化／増殖キット(Miltenyi biotecカタログ番号130-091-441)に含まれるビーズを最終濃度０.１％および最終体積２００μＬのＤＭＳＯと共に全てのウェルに添加する。TNF-α ELISA ready-set-goキット(eBioscience、カタログ番号88-7346-77)およびIFN-γ ELISA ready-set-goキット(eBioscience、カタログ番号88-7316-77)をそれぞれ用いたTNF-αおよびIFN-γ濃度評価のために、インキュベート２４時間後および４８時間後の上清６０μＬを回収する。
実施例Ｂ５ ｃＡＭＰアッセイ
抗ＣＤ３抗体でコーティングした９６ウェルプレートで、ＣＤ８＋Ｔ細胞(１×１０５)を単独で、３μＭのＮＥＣＡと共に、または３μＭのＮＥＣＡを含むもしくは含まない１μＭの目的化合物の存在下で培養する。細胞を３７℃および５％ ＣＯ２で３０分間インキュベートし、２００μＬの０.１Ｍ 塩酸を添加することで反応を停止させる。ＥＬＩＳＡキットによりｃＡＭＰレベルを決定する。
実施例Ｂ６ 免疫腫瘍マウスモデルにおける抗腫瘍活性
試験物の抗腫瘍活性を、選択的マウスモデル(例えば、同系モデル、異種移植モデルまたはＰＤＸ)で単剤療法または併用療法として評価する。例としてＭＣ－３８同系モデルを使用する：腫瘍形成のために雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹にＣ－３８細胞を皮下接種する。腫瘍接種５日後、４０～８５ｍｍ３の範囲の腫瘍サイズを有するマウスを選択し、腫瘍体積に基づいてグループごとに１０匹のマウスを用いた層別ランダム化を使用して、サブグループに割り当てる。マウスは、ビークル、種々の用量の試験物のみ、種々の用量の試験物と他の抗癌治療剤、および他の抗癌治療剤対照を含む、事前に決定された処置を受ける。処置の間、週に１回体重および腫瘍サイズを測定する。腫瘍体積は、式：Ｖ＝０.５ａ×ｂ２(式中、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径である)を用いてｍｍ３で表される。腫瘍サイズを腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)およびＴ／Ｃ値の計算に使用する。個々の動物が終了エンドポイント(例えば、ＴＶ＞１０００ｍｍ３を有する)に到達したとき、マウスを屠殺する。接種から終了までの時間を、その生存時間とみなす。生存曲線はカプランマイヤー法によりプロットする。試験の最後に、血漿および腫瘍サンプルを回収してバイオマーカーを探索する。
実施例Ｂ７ マウス脾臓細胞アッセイ
Ｂａｌｂ／ｃマウスから単離したマウス脾臓細胞におけるｍＩＦＮγ放出のＮＥＣＡ抑制の逆転のための化合物のＩＣ５０値を決定する。ｍＩＦＮγ放出はＣＤ３ｅ／ＣＤ２８誘発性放出である。マウス脾臓細胞(２×１０５細胞／ウェル)を抗マウスＣＤ３ｅ(２.５μｇ／ｍｌ、４℃で一晩コーティング；カタログ番号14-0032-82、eBioscience)で活性化し、その後化合物の連続希釈物(３倍、１μＭで開始する８点用量応答)とＮＥＣＡ(０.１μＭ、３.０μＭまたは６.０μＭのような濃度；カタログ番号Ｅ２３８７、Sigma)の存在下、インキュベータ(細胞培養条件)内で３７℃で３０分間インキュベートし、その後それらを抗マウスＣＤ２８(０.１μｇ／ｍｌ 可溶性；カタログ番号16-0289-81、eBiosciences)で処理する。脾臓細胞を細胞培養条件下で７２時間さらにインキュベートし；その後、上清を回収し、１：１００に希釈し、製造者のプロトコル(ｍＩＦＮ－γキット；カタログ番号555138および550534、BD Biosciences)に従ってＥＬＩＳＡを実施する。４５０ｎｍで吸光度を測定することにより、プレートリーダーでプレートを読み取る。化合物によるＮＥＣＡ抑制ｍＩＦＮ－γ放出の逆転のための値は、次の式に従って計算される：
Figure 2022517418000177
 式中、[ｍＩＦＮ－γ]ｔｅｓｔは試験読み取りであり、[ｍＩＦＮ－γ]ｂｌａｎｋはブランクのウェルから得られた平均の読み取りであり、[ｍＩＦＮ－γ]ＮＥＣＡはＮＥＣＡ処理した活性化細胞から得られた平均の読み取りである。ＩＣ５０は、Graph Pad Prismを用いて、曲線を「４パラメーター可変勾配ロジスティックモデル」に一致させることにより計算される。
前記発明は理解を明確化する目的で説明および例示の方法によりある程度詳細に記載されているが、上の教示についてある一定の小さな変更および修飾が実施されることは当業者に明らかである。したがって、本明細書および実施例は、本発明の範囲を限定するものであると理解されるべきではない。
全体を通して、公報、特許および公開特許出願のような全ての引例は、それらの全体の参照により包含させる。

Claims (23)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2022517418000178
     〔式中、
    Ａは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロシクリルであり、Ａの各々は場合によりＲ４で置換されていてよく；
    Ｂは場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルでまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であり、ここで前記ヘテロアリーレンは場合により、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよく；
    Ｑ２は－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａまたは結合であるが；但し、Ｑ１およびＱ２は同時には結合ではなく；
    Ｌは結合または場合によりＲ４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
    ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、１以上のＲ２で置換されていてよく；
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＳ(Ｏ)２Ｒ２ｂ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ａＣ(Ｏ)Ｒ２ｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＳ(Ｏ)２Ｒ２ｅ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ｄ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｅＲ２ｆ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ２ｄＣ(Ｏ)Ｒ２ｅであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    またはＲ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
    Ｒ２ｅおよびＲ２ｆはそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ３は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－Ｃ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル)、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(３～６員ヘテロシクリル)であり、ここで各Ｒ３は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３であり；
    Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ(Ｏ)Ｒ８、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、－Ｓ(Ｏ)Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９または場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
    またはＲ８およびＲ９はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合によりで置換されていてよいハロゲン、ＯＨ、オキソまたはＮＨ２で置換されていてよく；
    またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲン、ＯＨ、オキソもしくはＮＨ２で置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成するが、
    但し、(１)Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であり、Ｑ２が結合であり、または(２)Ｑ２が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であり、ＬおよびＱ１の両方が結合であり、Ａが
    Figure 2022517418000179
     であるとき、ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外である〕
    の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  2. Ｑ１が結合であり、Ｑ２が－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－であり、ＬがＣ１－Ｃ４アルキレンであり、Ａが
    Figure 2022517418000180
     であるとき；
    ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または場合によりハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外のものである、請求項１に記載の化合物。
  3. 化合物が式(II)
    Figure 2022517418000181
     〔式中、
    Ｌ、ＡおよびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり、
    Ｑ１は５～１０員ヘテロアリーレン、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(５～１０員ヘテロアリーレン)、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａであり、
    ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、１以上のＲ２で置換されていてよく；
    但し、Ｑ１が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａ－であり、Ａが
    Figure 2022517418000182
     であるとき；
    ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はメチル、エチル、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２または－ＮＨＣＨ３以外である〕
    の化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  4. 化合物が式(III)
    Figure 2022517418000183
     〔式中、
    ＡおよびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
    Ｌは場合によりＲ４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキレンであり；
    Ｑ２は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳ(Ｏ)２－、－ＮＲ１ａ－、－Ｃ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)－、－ＮＲ１ａＣ(Ｏ)ＮＲ１ｂ－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ１ａ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａであり；
    ＤはＣ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、これらの各々は場合により、１以上のＲ２で置換されていてよいが；
    但し、Ｑ２が－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－であり、Ａが
    Figure 2022517418000184
     であるとき；
    ＤはＲ２で置換され、かつＲ２はハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または場合により置換されていてよいハロゲン、－ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル以外である〕
    の化合物またはその塩である、請求項１または２の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  5. 一体となった式(Ｉ)のＱ１、Ｑ２、ＬおよびＤが次の基
    Figure 2022517418000185
     であり、これが下記から成る群から選択されるものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
    Figure 2022517418000186
    Figure 2022517418000187
     〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
  6. Ａが場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  7. Ａがベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから成る群から選択され、これらの各々は、場合によりＲ４置換されていてよいものである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ４がＲ３であり、各Ｒ３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルから成る群から選択されるものである、請求項７に記載の化合物またはその塩。
  9. Ａが
    Figure 2022517418000188
     から成る群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｂが場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｂが場合によりＲ４で置換されていてよい５～６員ヘテロアリールである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｂが場合によりＲ４で置換されていてよいピリジルおよびピリミジニルから成る群から選択される６員ヘテロアリールである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ４がＲ３であり、Ｒ３がハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルから成る群から選択されるものである、請求項１１または１２に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｒ３がハロゲンおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル(例えば、ＣＦ３)から成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｂが
    Figure 2022517418000189
     から成る群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  16. 化合物が表１の化合物である、請求項１または２に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  18. 処置を必要とする個体に治療有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体におけるアデノシンシグナル伝達経路を介する疾患を処置する方法。
  19. 処置を必要とする個体に治療有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における癌を処置する方法。
  20. 細胞に請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、細胞におけるサブタイプＡ２Ａ、Ａ２ＢまたはＡ３のアデノシン受容体を阻害する方法。
  21. アデノシン受容体がサブタイプＡ２Ａのものである、請求項２０に記載の方法。
  22. アデノシンシグナル伝達経路を介する疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
  23. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
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