RU2632908C2 - Гетероциклическое производное и фармацевтическое средство - Google Patents
Гетероциклическое производное и фармацевтическое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632908C2 RU2632908C2 RU2014110172A RU2014110172A RU2632908C2 RU 2632908 C2 RU2632908 C2 RU 2632908C2 RU 2014110172 A RU2014110172 A RU 2014110172A RU 2014110172 A RU2014110172 A RU 2014110172A RU 2632908 C2 RU2632908 C2 RU 2632908C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- carbonyl
- benzimidazole
- carboxamide
- chloro
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 503
- -1 piperidino, 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 368
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 276
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 102
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 101710096361 Prostaglandin E synthase Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004227 1,3-benzoxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)OC2=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 16
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 202
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 63
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- XJTYHDLEEVYSBX-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Br)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XJTYHDLEEVYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- NXHWBDQNMKFQMB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-acetylazetidin-3-yl)-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)C)CC1C(NC1=C2)=NC1=C(C(=O)NC=1C(=C(Cl)C=CC=1)C)C=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F NXHWBDQNMKFQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLGWJWXUKLDNHM-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl VLGWJWXUKLDNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGQHOVCEWAJXBE-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(2-cyclopropylethyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C(C(=CC=1)Cl)=CC=1CCC1CC1 FGQHOVCEWAJXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CXNPGBNLVOGBGT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C)C(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F CXNPGBNLVOGBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZPONWJXTHMDOSV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZPONWJXTHMDOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YPHGHJMBGAIDGK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(SC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YPHGHJMBGAIDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WAJRZMIHIDOWAW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethyl)-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(CC(N)=O)N2 WAJRZMIHIDOWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFDWLKIGIQGNJM-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFDWLKIGIQGNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLBVFWLHQOSYEF-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=3CCCCC=3C=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DLBVFWLHQOSYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATWWUIURXLIJLJ-DEOSSOPVSA-N 2-[(2s)-1-acetylpyrrolidin-2-yl]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(NC1=C2)=NC1=C(C(=O)NC=1C(=C(Cl)C=CC=1)C)C=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ATWWUIURXLIJLJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- ZBXZOVMLVRXJEU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazol-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCC(O)=O)N2 ZBXZOVMLVRXJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLEYNBFKFLIRNY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N(CCO)CCO)N2 PLEYNBFKFLIRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- IFVBTIDNVGQPIA-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Br IFVBTIDNVGQPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQYBXELFRCBJHT-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl BQYBXELFRCBJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVISYJGEGOQQAX-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl WVISYJGEGOQQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKNIGSRGFJYGFB-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethylamino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=CC2=C1N=C(NCCOC(C)(C)C)N2 OKNIGSRGFJYGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YASZWUWGPQAINY-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(2,2-difluoroethoxy)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(OCC(F)F)=CC=C1Cl YASZWUWGPQAINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFKSAIIVAXRVJL-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(2-cyclopropylethynyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C(C(=CC=1)Cl)=CC=1C#CC1CC1 OFKSAIIVAXRVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWZBGHBNGOYQTL-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(2-ethoxyethoxy)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCOCCOC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=C3NC(COC)=NC3=C(C(=O)NC=3C(=C(Cl)C=CC=3)C)C=2)=C1 JWZBGHBNGOYQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KNECRESNBHGKBV-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(3-methoxypropyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound COCCCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=C3NC(COC)=NC3=C(C(=O)NC=3C(=C(Cl)C=CC=3)C)C=2)=C1 KNECRESNBHGKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HHFOOKNIYDTCKF-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(ethoxymethyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCOCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=C3NC(COC)=NC3=C(C(=O)NC=3C(=C(Cl)C=CC=3)C)C=2)=C1 HHFOOKNIYDTCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- MBHQONNSLGNUQE-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-2-(dimethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C3CCCC3=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MBHQONNSLGNUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MVKGPROPLBUBKQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C3CCCC3=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MVKGPROPLBUBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OZZLIUWVRRTNNT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(1-chloro-2-methylpropan-2-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(C(C)(C)CCl)N2 OZZLIUWVRRTNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAZSQDWKHAEMFY-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(1-methylcyclopropyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(C1(C)CC1)N2 RAZSQDWKHAEMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRLKAKBQUUZSBL-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2,2-dimethylpropylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCC(C)(C)C)N2 YRLKAKBQUUZSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPRKGTMTEVPIIB-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methoxyethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCCOC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FPRKGTMTEVPIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ARYXBUFLZNOITO-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methylpentan-2-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(C(C)(C)CCC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ARYXBUFLZNOITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VFIDJLXZYWDWRJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methylsulfanylethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCCSC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VFIDJLXZYWDWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQBTYNCALDSPER-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(NC1=C2)=NC1=C(C(=O)NC=1C(=C(Cl)C=CC=1)C)C=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BQBTYNCALDSPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZPPORFCUDHLMJX-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[(2-methylsulfonylbenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1S(C)(=O)=O ZPPORFCUDHLMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKALHWXAVERJW-JOCHJYFZSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2r)-oxolan-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C([C@@H]1OCCC1)N2 ODKALHWXAVERJW-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 3
- QXNVHMFQJKUPJS-QHCPKHFHSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CN1CCC[C@H]1C(NC1=C2)=NC1=C(C(=O)NC=1C(=C(Cl)C=CC=1)C)C=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QXNVHMFQJKUPJS-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- ODKALHWXAVERJW-QFIPXVFZSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2s)-oxolan-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C([C@H]1OCCC1)N2 ODKALHWXAVERJW-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- PGLBCXIZGXXHCI-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCC(C)(C)CO)N2C PGLBCXIZGXXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSAZMAQQWXRSND-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCC(C)(C)CO)N2 YSAZMAQQWXRSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVQGLSWGXKLZIM-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2-(diethylamino)ethylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCCN(CC)CC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F SVQGLSWGXKLZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHBMOGMUPJNOGU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MHBMOGMUPJNOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMCAXKWJBIYQQU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCCN(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YMCAXKWJBIYQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNCZOZHYPBDIPE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)NC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YNCZOZHYPBDIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNMCXRNUUWFLJD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCCOC(C)(C)C)N2 SNMCXRNUUWFLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYJJWJOVXBCMHD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[3-(dimethylamino)propylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCCCN(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QYJJWJOVXBCMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IGHMKQWACROQHL-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-ethyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IGHMKQWACROQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMVYQKXIXDMVQZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-methylsulfonyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(S(C)(=O)=O)N2 OMVYQKXIXDMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQBVKRJIDNYITM-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-morpholin-4-yl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N1CCOCC1)N2 GQBVKRJIDNYITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNMKDEMTKFSAIN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(C1(CC1)C(F)(F)F)N2 YNMKDEMTKFSAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AEMFJIMUJWFAPK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-chloro-5-(2-phenylethyl)benzoyl]amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C(C(=CC=1)Cl)=CC=1CCC1=CC=CC=C1 AEMFJIMUJWFAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOIUCFWYTWJCEE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-chloro-5-(2-propan-2-yloxyethoxy)benzoyl]amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(OCCOC(C)C)=CC=C1Cl DOIUCFWYTWJCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSDAEUGEATVTFA-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-chloro-5-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propyl]benzoyl]amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(CCCOC(C)(C)C)=CC=C1Cl YSDAEUGEATVTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IERGFTMWIXHFRA-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IERGFTMWIXHFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AMKIHJCMSXVIKD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl AMKIHJCMSXVIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GYWBKQDRTHMOAX-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(C#N)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GYWBKQDRTHMOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJYWMGOAXGGFPK-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2OC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YJYWMGOAXGGFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCCWPFAYOGWJIT-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-1-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C)C(COC)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F NCCWPFAYOGWJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- CBJCJPFHSNHFTK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[4-[(3-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazol-2-yl]amino]acetate Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCC(=O)OC(C)(C)C)N2 CBJCJPFHSNHFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTERZCWERHEHNP-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N(CC)C=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JTERZCWERHEHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBDHKTHLHKQDGU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C)C=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GBDHKTHLHKQDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQPQJVZJVMBOFB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-tert-butylazetidin-3-yl)-N-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)N1CC(C1)C1=NC2=C(N1)C=C(C=C2C(NC2=C(C(=CC=C2)Cl)C)=O)NC(=O)C2=C(C=CC=C2)C(F)(F)F VQPQJVZJVMBOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEWHHBJWSJQXIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)N)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F NEWHHBJWSJQXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOBCFMQGDRBUKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CC(C)C)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DOBCFMQGDRBUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMRMALYICDLWKU-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JMRMALYICDLWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVCFHADMEDEFOV-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-(2-methoxyphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MVCFHADMEDEFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBVAHNGTEHVBAI-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-(4-methoxyphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=CC(OC)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QBVAHNGTEHVBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RHMITDMXWLCNTF-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-naphthalen-1-yl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RHMITDMXWLCNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDTOHNREQNDBRD-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-phenyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DDTOHNREQNDBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUZIMOJOBHMEIS-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-quinolin-8-yl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WUZIMOJOBHMEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RNQALLTYBIQPLN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(C)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RNQALLTYBIQPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARQIBQGXTSUWNE-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C(C)(C)C)N2 ARQIBQGXTSUWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQQKBMITWIJEMD-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(C(C)(C)C)N2 VQQKBMITWIJEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEKFAUGKCIVNDI-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-n-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C(C)(C)C)N2 BEKFAUGKCIVNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGNSSBVETWKRRE-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-n-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(C(C)(C)C)N2 OGNSSBVETWKRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJPGEBIQFLWYMH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-indazole-7-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1NN=C2 SJPGEBIQFLWYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLXVDKZGAPSTNF-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1OCC2 QLXVDKZGAPSTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQPVSRIZGKCJTL-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-5-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Br LQPVSRIZGKCJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIADIUSYBRGJMV-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-6-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Br CIADIUSYBRGJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATFASNHSCGXRFQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-6-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Br ATFASNHSCGXRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPJMVSXTARDENI-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Br XPJMVSXTARDENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUNUYDKPMZIZNV-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1Br ZUNUYDKPMZIZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUYSSAYGODSQCA-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-3,6-difluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC(F)=C1Cl CUYSSAYGODSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBGXJOATFALZEG-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-3-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC(F)=C1Cl WBGXJOATFALZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTEJYCOCAIHCIC-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-4-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl CTEJYCOCAIHCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANDJXMWKLRNNHV-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-4-methylbenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C=C1Cl ANDJXMWKLRNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHZXMYOYPNNKLK-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=CC2=C1N=C(C1CCCC1)N2 BHZXMYOYPNNKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXQULDJZTAEXNJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-bromo-2-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl OXQULDJZTAEXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCCMYFBHIWSCFQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-butoxy-2-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCOC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=C3NC(COC)=NC3=C(C(=O)NC=3C(=C(Cl)C=CC=3)C)C=2)=C1 OCCMYFBHIWSCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZRHEUSGIDMSFV-UHFFFAOYSA-N 6-[[2,4-bis(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F WZRHEUSGIDMSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQCVBIBJLUMGGL-UHFFFAOYSA-N 6-[[2,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F AQCVBIBJLUMGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMTCRCXHIHJYFN-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=CN2 BMTCRCXHIHJYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXWHLZQPPOMKCV-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(2-ethoxyethoxymethyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCOCCOCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=C3NC(COC)=NC3=C(C(=O)NC=3C(=C(Cl)C=CC=3)C)C=2)=C1 UXWHLZQPPOMKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- KEIOJJRYDSRMPZ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2SC3=CC=CC=C3N=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F KEIOJJRYDSRMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRXSELRINRRWFX-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BRXSELRINRRWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZROXIEHEELLDRF-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-5-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C3C=CNC3=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZROXIEHEELLDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWBFVYDBKUREOB-UHFFFAOYSA-N n-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C3=NSN=C3C=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WWBFVYDBKUREOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBMAIGPPCJEVSW-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-difluorophenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F UBMAIGPPCJEVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXQAFDFINDUDQE-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JXQAFDFINDUDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJOZBURWEOBJKU-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=CC(C)=CC=2)Cl)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FJOZBURWEOBJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCWIKXQXBLLGSP-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)Cl)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JCWIKXQXBLLGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEZQYEXAYXXVDF-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(C)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HEZQYEXAYXXVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCLLLLRJHRJZMG-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-1-ethyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N(CC)C=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YCLLLLRJHRJZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAAZIOTZPUBZFP-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-1-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=CN2C WAAZIOTZPUBZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYXRDMYZJIFZSV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(C(C)(C)COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JYXRDMYZJIFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITZDHYWHBPKAQF-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(CC(C)(C)C)N2 ITZDHYWHBPKAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSHCPLGIRFRFOS-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-ethoxyethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CCOCC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WSHCPLGIRFRFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQCTXJLTTOFMJI-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COCCOC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GQCTXJLTTOFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDJSFSMHKPKURV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methoxyethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CCOC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DDJSFSMHKPKURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLQOKADDUKNWLZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methylpropyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CC(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QLQOKADDUKNWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWPAUVALNICGAH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-morpholin-4-ylethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCCN1CCOCC1)N2 UWPAUVALNICGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKIMUSSDICGCEN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-propan-2-yloxyethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCCOC(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JKIMUSSDICGCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLZUQNTYPORUAW-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(3-methoxypropylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCCCOC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZLZUQNTYPORUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIQXJZVJAPXAGM-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(cyclopentylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NC1CCCC1)N2 PIQXJZVJAPXAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIIOTMGACSJUJB-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F PIIOTMGACSJUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXZLJUWNNLDESN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(ethoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COCC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WXZLJUWNNLDESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSPXOZXRLGXFJT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(ethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FSPXOZXRLGXFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQXODSRSDAIGHS-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[5-methyl-2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(C)=CC=C1C(F)(F)F YQXODSRSDAIGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCUHQPIGYAUSGO-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YCUHQPIGYAUSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWZPFKYZVRHVBG-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methylaminomethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CNC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HWZPFKYZVRHVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJTLDBJIEFYJHQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCC(C)(C)O)N2 OJTLDBJIEFYJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMCXEGJNNSRMGO-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCC(C)(C)OC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WMCXEGJNNSRMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQHLWNSDKLZZSU-FQEVSTJZSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2s)-5-oxopyrrolidin-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C([C@H]1NC(=O)CC1)N2 QQHLWNSDKLZZSU-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- AZMSBHSQKRZEPB-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl)-methylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)CC(C)(C)COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F AZMSBHSQKRZEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWICICCXOMVWCB-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCC(C)(C)COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HWICICCXOMVWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKOWDAPBIJEANK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-methyloxetan-3-yl)methylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCC1(C)COC1)N2 DKOWDAPBIJEANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPIAMOKSQVZDIE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CN(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BPIAMOKSQVZDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQDOJRYXEVYIPE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCCN(C(C)C)C(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VQDOJRYXEVYIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJDABEDPOIRCDK-QHCPKHFHSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[[(2r)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N[C@@H](CO)C(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QJDABEDPOIRCDK-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- OKFGQBRXAIJUOP-HSZRJFAPSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[[(2s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl]amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N[C@H](CO)C(C)(C)C)N2 OKFGQBRXAIJUOP-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 2
- QJDABEDPOIRCDK-HSZRJFAPSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N[C@H](CO)C(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QJDABEDPOIRCDK-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 2
- XYAOFSUISFBGBS-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCC(C)(C)CN(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XYAOFSUISFBGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMYZFRKFEMJFJB-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C1CCCC1)N2 ZMYZFRKFEMJFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYZQIIXFEXVKPT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C1CC1)N2 MYZQIIXFEXVKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RDYMUCIQCGJFSK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1,3-benzoxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RDYMUCIQCGJFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTEABXSPZDKCOV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BTEABXSPZDKCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZECLKJWCWXLDKI-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-methylsulfinyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(S(C)=O)N2 ZECLKJWCWXLDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPVQIICDXACXNE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-piperidin-1-yl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N1CCCCC1)N2 OPVQIICDXACXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJYCCZKEXOORLQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(1-methylcyclopropyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C1(C)CC1)N2 YJYCCZKEXOORLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOQGNMWVUWNKAZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl WOQGNMWVUWNKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXDONWCTYRYOCH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(NCC(C)(C)CO)N2 KXDONWCTYRYOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMGXDQVFKNWNKK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl IMGXDQVFKNWNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMTRENUTONCFDR-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2-chloropyridine-3-carbonyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl OMTRENUTONCFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARGSIAIHXAPVOG-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(3,5-dichloropyridine-4-carbonyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=NC=C1Cl ARGSIAIHXAPVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRIFNPMQCDTPSC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(3-chloropyridine-4-carbonyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=NC=C1Cl LRIFNPMQCDTPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOVIUXFKWUCSDA-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(3-fluoropyridine-2-carbonyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=NC=CC=C1F VOVIUXFKWUCSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVSVZAHFYSIBET-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=CN2 ZVSVZAHFYSIBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKCCXZVYVXOUMR-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-chloro-5-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]prop-1-ynyl]benzoyl]amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(C#CCOC(C)(C)C)=CC=C1Cl AKCCXZVYVXOUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAZVPMQDVYPELX-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1C(F)(F)F HAZVPMQDVYPELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULPFOLZTRNCSOO-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ULPFOLZTRNCSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHWXSCPTLLHONN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C1CC1)N2 ZHWXSCPTLLHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQOLAWBQDZSWDG-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC2CCC(F)(F)CC2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YQOLAWBQDZSWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXACOTUKDXBOPY-UHFFFAOYSA-N n-(4-tert-butylphenyl)-2-(dimethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GXACOTUKDXBOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FRKQCMCLENRDDR-UHFFFAOYSA-N n-(4-tert-butylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FRKQCMCLENRDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKTOQBIOLVPXRD-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XKTOQBIOLVPXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSFDRYMRBTYAEG-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-2-methylphenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MSFDRYMRBTYAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGRZJDDOTUCFRX-UHFFFAOYSA-N n-[3-chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)CO)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HGRZJDDOTUCFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHSKJADCCDHQDJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F LHSKJADCCDHQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- MSPYBZDJCHZFHM-VWLOTQADSA-N tert-butyl (2s)-2-[4-[(3-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)N2 MSPYBZDJCHZFHM-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- OKCFNUDLGHKABZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCC(C)(C)OC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl OKCFNUDLGHKABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QQTMWRYGLJGWCC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1)N1C(=NC2=C1C=CC=C2C(=O)N)COC)C QQTMWRYGLJGWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJQYQCVVFLFDJR-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-[(4-methylphenyl)methyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC=2C=CC(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RJQYQCVVFLFDJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- JYLGRFWVZKBITC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(CC(=O)N1CCCC1)N2 JYLGRFWVZKBITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBHDWQDIFFXMIK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCCN1CCCC1)N2 CBHDWQDIFFXMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPPOLFJOTMAFDE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(C1CC1)N2 HPPOLFJOTMAFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUPIRZAOVRMXDC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,4-dichlorobenzoyl)amino]-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FUPIRZAOVRMXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXJSCYSPGQWPAM-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl NXJSCYSPGQWPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEEDELAWJQWODW-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(=O)NC2CCCCC2)=C(N=CN2)C2=C1 VEEDELAWJQWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 583
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 332
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 304
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1Cl ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 140
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 102
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 71
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 71
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 70
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 58
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 54
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 40
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 36
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 34
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 33
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 102100033076 Prostaglandin E synthase Human genes 0.000 description 27
- MDAZJVAIZVUWDE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Br MDAZJVAIZVUWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 25
- GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C(Cl)=O GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 23
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- UXYQMISKWTUVMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N=CN2 UXYQMISKWTUVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RSINFFVFOTUDEC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RSINFFVFOTUDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- ZWTCWQRXXFWFLT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZWTCWQRXXFWFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYHIMJOUYDWAQG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C=C2NC(COC)=NC2=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1C LYHIMJOUYDWAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 10
- VRHXHTJUHHTHEN-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VRHXHTJUHHTHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNLBWKRTMYEDEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-ethoxyethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CCOCCOCC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 YNLBWKRTMYEDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- USECIYVEPXUVHT-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethanamine Chemical compound CC(C)OCCN USECIYVEPXUVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Cl RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- GQXSJVWQIRKLJE-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GQXSJVWQIRKLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XPYKMECCHIZAEG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OCCCC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 XPYKMECCHIZAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound NCC(C)(C)CO FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UZMYAXZLWVFGBD-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 UZMYAXZLWVFGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OOIYQEFCLQTDQL-UHFFFAOYSA-N methyl 6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1N=CN2 OOIYQEFCLQTDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JKAQPNHPTXGVQN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(O)CCC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 JKAQPNHPTXGVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YBMRATXNMWBYHA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(ethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CCOCC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 YBMRATXNMWBYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- YPSOCKJCWCDAKB-NRFANRHFSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C([C@H]1NCCC1)N2 YPSOCKJCWCDAKB-NRFANRHFSA-N 0.000 description 7
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 6
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- JOMMESUNTRWXSL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n,2,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CNCC(C)(C)COC JOMMESUNTRWXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CXNRZUWJMUEWIY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methoxymethyl)-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(COC)=NC2=C1C(=O)OC CXNRZUWJMUEWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YJISAJWWWSOABX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-cyclopropylethynyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(C#CC2CC2)=C1 YJISAJWWWSOABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- YNPPZYJRSXRQKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=CC2=C1OCC2 YNPPZYJRSXRQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWYGZQWDQPZHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-cyclopropylethyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(CCC2CC2)=C1 OWYGZQWDQPZHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DAZCZBXWWVHNCA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2NC(Cl)=NC=2C(C(=O)O)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DAZCZBXWWVHNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- NUAFINHKRSZCDS-MRXNPFEDSA-N 6-amino-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2r)-oxolan-2-yl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N=C([C@@H]1OCCC1)N2 NUAFINHKRSZCDS-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- OZTKUBXVMOZNIZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N=C(C1CCCC1)N2 OZTKUBXVMOZNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 4
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000004226 Prostaglandin-E Synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000748 Prostaglandin-E Synthases Proteins 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 4
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 4
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 4
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 4
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- QDHGOWDMJYUGTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC(CC(=O)N3CCCC3)=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QDHGOWDMJYUGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBOPZWFQKIXDTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1N=C(CCl)N2 XBOPZWFQKIXDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWZTYEFZOPSIJO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-chloro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N=C(Cl)N2 IWZTYEFZOPSIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- DVCFNCQPOANJGU-SCSAIBSYSA-N (2r)-oxolane-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H]1CCCO1 DVCFNCQPOANJGU-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- QFSREAFCIAMXHN-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzimidazole-4-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QFSREAFCIAMXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWOPFSACGGFDON-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2NC(CC(=O)N3CCCC3)=NC=2C(C(=O)O)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F KWOPFSACGGFDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEJPJMLHKDPLPD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2,2-difluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OCC(F)F)=CC=C1Cl MEJPJMLHKDPLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PONYOYKTOVBDDR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-phenylethynyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 PONYOYKTOVBDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSEGVTJTXIWNLZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OCCCC(F)(F)F)=CC=C1Cl CSEGVTJTXIWNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJPFRUUQDBYDQC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(Cl)N2 UJPFRUUQDBYDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSTYQALWKOGXOV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropan-1-amine Chemical compound COC(C)(C)CN ZSTYQALWKOGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQUOEPYRTBAJTK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound COCC(C)(C)CN PQUOEPYRTBAJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- WKJYTZPQFJUZIO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C=C2NC(N(C)C)=NC2=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1C WKJYTZPQFJUZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHECJTSQPGNTTR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(C)=NC2=C1C(O)=O FHECJTSQPGNTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 3
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 description 3
- VMEUITQCTYYMRY-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1=CNC2=C1C=CC=C2C(=O)N Chemical compound Cl.Cl.N1=CNC2=C1C=CC=C2C(=O)N VMEUITQCTYYMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 3
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- WJKDJSRGLDAXHI-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=C1C(F)(F)F WJKDJSRGLDAXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQAUFSHBBRNIBB-UHFFFAOYSA-N [4-[(3-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazol-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C2NC(COC(=O)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IQAUFSHBBRNIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 3
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLJHLOLVEXWHFS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N BLJHLOLVEXWHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 3
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 3
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 3
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 3
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVCFNCQPOANJGU-BYPYZUCNSA-N (2s)-oxolane-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1CCCO1 DVCFNCQPOANJGU-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(imidazol-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)C(=O)N1C=CN=C1 ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARAJSFPWWDKWCY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(C)C=NC2=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ARAJSFPWWDKWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTDXPJJHRWOFDI-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CC1 GTDXPJJHRWOFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJDMKDXGNVJWCD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 JJDMKDXGNVJWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2CCCC2=C1 LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFOAXWANQIHMKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)N)=NC2=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BFOAXWANQIHMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPEBSMFYXKAPER-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethyl)-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(CC(N)=O)N2 JPEBSMFYXKAPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMFKCEXOHOTUFN-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-yl)-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N1CCC1)N2 QMFKCEXOHOTUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJVTUUZWMYFFLH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(N(C)C)=NC2=C1C(O)=O ZJVTUUZWMYFFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGFUNURLRALWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(C)C(COC)=NC2=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GGFUNURLRALWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBYYZSYGKHVIFM-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(COC)=NC2=C1C(O)=O JBYYZSYGKHVIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBAYIBZITZBSFO-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QBAYIBZITZBSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLMLZYILSIZQTL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethanamine Chemical compound CC(C)(C)OCCN BLMLZYILSIZQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVTXMPKQUWGQEY-UHFFFAOYSA-N 2-[[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]methyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(CN(C)C(=O)OC(C)(C)C)=NC2=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F AVTXMPKQUWGQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXDYMOLKOWSZGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Br PXDYMOLKOWSZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZBZRJRWHYMZCB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(O)C#CC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 SZBZRJRWHYMZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUFPMNCISYCXFY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]prop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OCC#CC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 MUFPMNCISYCXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIZKCMSSYVUZKD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1Cl MIZKCMSSYVUZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZDWZNRBXPELCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2NC(Cl)=NC=2C(C(=O)O)=CC=1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl IZDWZNRBXPELCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGRUYYQMKCRSAU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=CC2=C1N=C(Cl)N2 XGRUYYQMKCRSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUBNKHJNINUPRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(Cl)N2 TUBNKHJNINUPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFIKSIFTKKXLPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(OCC)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RFIKSIFTKKXLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGFUIQPSOCUHI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethanol Chemical compound CC(C)OCCO HCGFUIQPSOCUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- TXHNKSQTGILJEY-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C(C)(C)C)N2 TXHNKSQTGILJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSMDUOFOPDSKIQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanoyl chloride Chemical compound COCCC(Cl)=O JSMDUOFOPDSKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDKGZCQAAAFMSH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2CCOC=2C(C(=O)O)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VDKGZCQAAAFMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEZCIJXSIWYQTJ-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-2-chlorobenzoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 QEZCIJXSIWYQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRLVUSCLFVCTHK-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-propan-2-yloxyethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(NCCOC(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl IRLVUSCLFVCTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXEFDSOZEUIYJP-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl UXEFDSOZEUIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCYUUJFRDPCFAL-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl QCYUUJFRDPCFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORJFVYJHLIFTOH-ZMBIFBSDSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2r)-oxolan-2-yl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=CC2=C1N=C([C@@H]1OCCC1)N2 ORJFVYJHLIFTOH-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 2
- FZALFDCLMRIHFO-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2NC=NC=2C(C(=O)O)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FZALFDCLMRIHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKAMNLIVXNIJBP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C=C2NC(N(C)C)=NC2=C1C(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 QKAMNLIVXNIJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDUKUPWHLKVGHH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(CC)=NC2=C1C(O)=O VDUKUPWHLKVGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSIDUXIPXCQDCB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(C)=NC2=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F PSIDUXIPXCQDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBUCMEJTXFFJID-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(CC)=NC2=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1C KBUCMEJTXFFJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGTPVGRIGSAA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-1,3-benzoxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(C)=NC2=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1C QXOGTPVGRIGSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 2
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 2
- 102100030484 Prostaglandin E synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003514 Prostaglandin E synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100028642 Prostaglandin E synthase 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710103638 Prostaglandin E synthase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 2
- YNOGYQAEJGADFJ-RXMQYKEDSA-N [(2r)-oxolan-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@H]1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- YNOGYQAEJGADFJ-YFKPBYRVSA-N [(2s)-oxolan-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- XKJGUXFRAPONGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-amino-2-oxoethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC(CC(N)=O)=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XKJGUXFRAPONGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVZYCPLHVNIRFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-amino-2-oxoethyl)-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1N=C(CC(N)=O)N2 KVZYCPLHVNIRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSQDZYFICUEYDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=C1C(=O)OC FSQDZYFICUEYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEBCLYGRUVOMIP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(acetyloxymethyl)-6-amino-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N=C(COC(C)=O)N2 XEBCLYGRUVOMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IELQMLUSCVTZNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(acetyloxymethyl)-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1N=C(COC(C)=O)N2 IELQMLUSCVTZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTBKUBIJHHIFJY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N=C(N(C)C)N2 CTBKUBIJHHIFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBDYMRFHPOXBAF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylamino)-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1N=C(N(C)C)N2 KBDYMRFHPOXBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJEBKHCMUDQAPX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(COC)=NC2=C1C(=O)OC IJEBKHCMUDQAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHBUNQTVICYTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)OC)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F NEHBUNQTVICYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTWUQZBISQFPNI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(dimethylamino)methyl]-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1N=C(CN(C)C)N2 CTWUQZBISQFPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LASCPXOKMHCGPH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]methyl]-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1N=C(CN(C)C(=O)OC(C)(C)C)N2 LASCPXOKMHCGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJYMXUTVJGSQML-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methoxyacetyl)amino]benzoate Chemical compound COCC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)OC)=C1N OJYMXUTVJGSQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILEUCNCKSCQHGO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N=C(Cl)N2 ILEUCNCKSCQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPIRTUFFAWHOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-(2,2-difluoroethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OCC(F)F)=CC=C1Cl GZPIRTUFFAWHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSYZKJBNZUTSDX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OCCCC(F)(F)F)=CC=C1Cl WSYZKJBNZUTSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCNCJYKKAJVLQK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC=C1Cl UCNCJYKKAJVLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJPHSHVZRKXYHB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC(Cl)=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl GJPHSHVZRKXYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSWXGSBKNZELNG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC(Cl)=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HSWXGSBKNZELNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXXNVWRNROZAFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1N=C(Cl)N2 DXXNVWRNROZAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANAJHZCTSYKGQM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopentyl-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound N=1C=2C(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=CC=2NC=1C1CCCC1 ANAJHZCTSYKGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKTWSUQHSIFWBL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(OCC)=NC2=C1C(=O)OC YKTWSUQHSIFWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEKXACUYHXDDBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanyl-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N=C(SC)N2 WEKXACUYHXDDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNSRBJBCRSZCNW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanyl-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1N=C(SC)N2 LNSRBJBCRSZCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTUVILSZRBGECK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(phenylmethoxycarbonylamino)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazole-7-carboxylate Chemical compound C=1C=2C=NN(COCC[Si](C)(C)C)C=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LTUVILSZRBGECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMIXIRMCQRIKGG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N(COCC[Si](C)(C)C)N=C2 QMIXIRMCQRIKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJQASKXDIZDUAA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC2=C1N(COCC[Si](C)(C)C)N=C2 HJQASKXDIZDUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZAOYZNSICXOKM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-(1-methylcyclopropyl)-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound N=1C=2C(C(=O)OC)=CC(N)=CC=2NC=1C1(C)CC1 XZAOYZNSICXOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZPDFUPYCYWAW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-(2-amino-2-oxoethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N=C(CC(N)=O)N2 OCZPDFUPYCYWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOMPXYEIBZVKX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-(2-methoxyethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C=C2NC(CCOC)=NC2=C1C(=O)OC QAOMPXYEIBZVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAOSSXJDPURWJU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C=C2NC(COC)=NC2=C1C(=O)OC ZAOSSXJDPURWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPBLLXUYYIPSO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-[(dimethylamino)methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N=C(CN(C)C)N2 VOPBLLXUYYIPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEKHMDIIFBVGBR-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-[[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N=C(CN(C)C(=O)OC(C)(C)C)N2 HEKHMDIIFBVGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLVXBBXDZZXZLM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-cyclopropyl-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound N=1C=2C(C(=O)OC)=CC(N)=CC=2NC=1C1CC1 FLVXBBXDZZXZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJLMGCCXYVRLI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-ethoxy-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C=C2NC(OCC)=NC2=C1C(=O)OC VAJLMGCCXYVRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOGRIMXPALUQAM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-methylsulfanyl-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N=C(SC)N2 VOGRIMXPALUQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIMYLTFFXCZTNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2-tert-butyl-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC2=C1N=C(C(C)(C)C)N2 AIMYLTFFXCZTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASJRNFRLBNFADT-SNVBAGLBSA-N methyl 6-nitro-2-[(2r)-oxolan-2-yl]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound N=1C=2C(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=CC=2NC=1[C@H]1CCCO1 ASJRNFRLBNFADT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVZWYNASNDQFLJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(N(C)C)=NC2=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1C JVZWYNASNDQFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLWBYZQMLHJZRB-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(COC)=NC2=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1C XLWBYZQMLHJZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHEYKDIRMBNIKC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(CN(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MHEYKDIRMBNIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYSCYZCEHMUJJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C1CC1)N2 GQYSCYZCEHMUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKAAOALCHORXMQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-ethyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1,3-benzoxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(CC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XKAAOALCHORXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYBQUVWLGDSCQL-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(NCC(C)(C)CO)N2 TYBQUVWLGDSCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHEDTOYTQSEKNW-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(2-methoxyethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(CCOC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl QHEDTOYTQSEKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- BHIGZYWRVWZUHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C)(C)CO BHIGZYWRVWZUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKQICINWSAISBB-UHFFFAOYSA-N (2-amino-6-chlorophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1CO YKQICINWSAISBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RMHPSSGICDJKDR-GSVOUGTGSA-N (2r)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 RMHPSSGICDJKDR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LESUPVCBJDWKJH-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1CN LESUPVCBJDWKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCPRXSXYXHMCKF-UHFFFAOYSA-N (3-methyloxetan-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)COC1 MCPRXSXYXHMCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N (3s)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)CI VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRUCRVZSHWOMHC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1-benzothiophen-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C=CS(=O)(=O)C2=C1 KRUCRVZSHWOMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSXTHMTOSFZII-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound NCC1(O)CCCCC1 XUSXTHMTOSFZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDPCIPDJGNJPBG-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1(C(Cl)=O)CC1 UDPCIPDJGNJPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGOJTWDYRFKJI-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=N2 QRGOJTWDYRFKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=NSN=C12 DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)(C)C(Cl)=O NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOIZLCQNWWDCN-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F JTOIZLCQNWWDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PINBPLCVZSKLTF-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F PINBPLCVZSKLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUZJBKKYBQIBX-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1F ODUZJBKKYBQIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCDBLWUABPFCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-acetylazetidin-3-yl)-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(=O)C)CC1C(NC1=C2)=NC1=C(C(=O)NC=1C(=C(Cl)C=CC=1)C)C=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VVCDBLWUABPFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MABCSAYDCSFRNY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(CC(=O)N)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MABCSAYDCSFRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJZCCMIOZPPIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)acetyl chloride Chemical compound COCCOCC(Cl)=O OZJZCCMIOZPPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNSFCDFGUYKIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(CC(C)C)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFNSFCDFGUYKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAWWYMDPHKGELD-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-yl)-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N1CCC1)N2 LAWWYMDPHKGELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOVXNOKEKKIMC-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-3-yl)-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(C1CNC1)N2 YWOVXNOKEKKIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJOXOPSORFXBCG-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XJOXOPSORFXBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PODWDGHMSIWRAH-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=3CCCCC=3C=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F PODWDGHMSIWRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPAHDPXYZJXRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC=2SC=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WVPAHDPXYZJXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOJVTKJSWJTGN-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC=2SC=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IJOJVTKJSWJTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDRHRBIMLATCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-propyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=2NC(COC)=NC=2C(C(=O)NCCC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RNDRHRBIMLATCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHXOCTIWHFTSSR-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-propyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=2NC(COC)=NC=2C(C(=O)NCCC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F LHXOCTIWHFTSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWBASIHKYMGOC-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-pyridin-3-yl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=NC=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F PPWBASIHKYMGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTLRFCAZEZXRDT-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-quinolin-8-yl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F KTLRFCAZEZXRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKSKFWZYKNCQOW-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-thiophen-2-yl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2SC=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F SKSKFWZYKNCQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNKDLMQOAMGVML-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-n-thiophen-3-yl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC2=CSC=C2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F LNKDLMQOAMGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000134 2-(methylsulfanyl)ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- AHWJNAWSVZAIEE-JOCHJYFZSA-N 2-[(2r)-oxolan-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C([C@@H]1OCCC1)N2 AHWJNAWSVZAIEE-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- RAATWVIBPNWMKO-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(CN(C)C)=NC2=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RAATWVIBPNWMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYYBOPWQBJFPU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)N(C)C)=NC2=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GEYYBOPWQBJFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRCJNHXMWRFOL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)NC)=NC2=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YQRCJNHXMWRFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWBVTNOCDLXEM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N(CCO)CCO)N2 ZTWBVTNOCDLXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- DXYNOGDBMHRISU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=C(O)C=C(Br)C=C1C(O)=O DXYNOGDBMHRISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJIWPQIAZURHC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N)N2 FNJIWPQIAZURHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCDGUFKUSCXELI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N)N2 VCDGUFKUSCXELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOBGCPUQNFAFB-UHFFFAOYSA-N 2-benzylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 DWOBGCPUQNFAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCPJQQJBAQSOU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Br RBCPJQQJBAQSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQOQNOOLDFFUDH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1C(Cl)=O ZQOQNOOLDFFUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CBFPZKKUVNEIFF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1Cl CBFPZKKUVNEIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIUKLCJZYOPHGW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1Cl DIUKLCJZYOPHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POIAZJJVWRVLBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=C1 POIAZJJVWRVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYLSRFSXKAYCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 XGYLSRFSXKAYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPXCZWZZYCK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-propan-2-yloxyethoxy)benzoic acid Chemical compound CC(C)OCCOC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 CKDWPXCZWZZYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRCNOMBMIPDXPV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3-methoxypropyl)benzoic acid Chemical compound COCCCC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 GRCNOMBMIPDXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZSJPBASHYOHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(C(Cl)=O)=C1 SGZSJPBASHYOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBWXJZAWTVKFL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 LEBWXJZAWTVKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHWGZCNPFKBCDJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F OHWGZCNPFKBCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEFMMQYDPGCYMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O CEFMMQYDPGCYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1Cl RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDGNAWQEOXHMHI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(OCC)=NC2=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BDGNAWQEOXHMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTZWJOHZMQJKRC-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CC)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VTZWJOHZMQJKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QIGSPXPODKLGRK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-prop-2-ynoxypropane Chemical compound CC(C)(C)OCC#C QIGSPXPODKLGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WJNJIKQLTHFVDR-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(SC)=NC2=C(C(O)=O)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WJNJIKQLTHFVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWGSFFHHMQKET-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethanamine Chemical compound CSCCN CYWGSFFHHMQKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUOVUVLQFRJKFQ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-[[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CN=2)C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IUOVUVLQFRJKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKEKPQATFVCXQY-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-n-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C(C)(C)C)N2 HKEKPQATFVCXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQPTOSHKHYHHB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=NC=C1Cl BUQPTOSHKHYHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILVSKMKMOJHMA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1Br IILVSKMKMOJHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MQZNDDUMJVSIMH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound ClCC(C)(C)C(Cl)=O MQZNDDUMJVSIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTMUXJBJCMRWPG-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1Cl XTMUXJBJCMRWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXIPEXVMCDDBA-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropanoyl chloride Chemical compound CCOCCC(Cl)=O GFXIPEXVMCDDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRERRSXDWUCFIY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1F IRERRSXDWUCFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DRHXPCBQKKTJHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound COCC(C)(C)C(Cl)=O DRHXPCBQKKTJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXGQRBTBLQJEF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1CNC1 KSXGQRBTBLQJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MQOFXVWAFFJFJH-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-amine Chemical compound NC1CCC(F)(F)CC1 MQOFXVWAFFJFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- JDKIPJDSDUPHPC-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazole-7-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=CC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JDKIPJDSDUPHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBMKAXASFPSFA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC2=C1OCC2 LEBMKAXASFPSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRFNBGWEOKQIND-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1C(F)(F)F BRFNBGWEOKQIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEMDMKMHBXYPV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C1 YYEMDMKMHBXYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKKNLDMVQMIFEF-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-5-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Br ZKKNLDMVQMIFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTSRKGKEEAESQN-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-6-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Br KTSRKGKEEAESQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXDFTIAXOWYAKQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-6-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Br ZXDFTIAXOWYAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOUUKKTTQTOHC-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Br HDOUUKKTTQTOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXQPEZLUTUZLM-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Br DSXQPEZLUTUZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVBINCMEMJJOA-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1Br WAVBINCMEMJJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMSHRDUOCEQIN-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-3,6-difluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC(F)=C1Cl VAMSHRDUOCEQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGJLSGXCVXHAG-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-3-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC(F)=C1Cl KVGJLSGXCVXHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQLQQNYOQNAVGJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-4-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl NQLQQNYOQNAVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOKQQUDIYNBGPR-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-4-methylbenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C=C1Cl IOKQQUDIYNBGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUBBBNUCHSJAHC-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-5-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1Cl ZUBBBNUCHSJAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDFFJYNJDLGHH-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-5-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1Cl WVDFFJYNJDLGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUASTYBVJSGOAZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-5-methylbenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(C)=CC=C1Cl XUASTYBVJSGOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUADBSIAODATHM-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethylamino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=CC2=C1N=C(NCCOC(C)(C)C)N2 BUADBSIAODATHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMFGZGOMGURLT-PKLMIRHRSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[[(2r)-oxolan-2-yl]methylamino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=CC2=C1N=C(NC[C@@H]1OCCC1)N2 YJMFGZGOMGURLT-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- JKYKAKVUEHTLJI-VZYDHVRKSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(N[C@H](CO)C(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl JKYKAKVUEHTLJI-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- WZVHNYAJNZVVJH-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=CC2=C1N=C(C1CCCC1)N2 WZVHNYAJNZVVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXUILCLRELKABH-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl OXUILCLRELKABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYGFSOWFJHRQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-methylbenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(C)C=CC=C1Cl JXLYGFSOWFJHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIMIZHALZDQGB-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl DBIMIZHALZDQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJLSLTTYXFZFTL-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-bromo-2-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl DJLSLTTYXFZFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJGAUDTAWXFSI-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-butoxy-2-chlorobenzoyl)amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=C3NC(COC)=NC3=C(C(=O)NC=3C(=C(Cl)C=CC=3)C)C=2)=C1 SJJGAUDTAWXFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIMRIMHOQDDBG-UHFFFAOYSA-N 6-[[2,4-bis(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F FHIMRIMHOQDDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHXSDQMLDXLOH-UHFFFAOYSA-N 6-[[2,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F ZKHXSDQMLDXLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKFQUVWFIHNRN-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(2,2-difluoroethoxy)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(OCC(F)F)=CC=C1Cl YEKFQUVWFIHNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUWRUXSSSZJRE-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(2-cyclopropylethynyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C(C(=CC=1)Cl)=CC=1C#CC1CC1 ALUWRUXSSSZJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AISGLKXXFBJMTD-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(2-ethoxyethoxy)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOCCOC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=C3NC(COC)=NC3=C(C(=O)NC=3C(=C(Cl)C=CC=3)C)C=2)=C1 AISGLKXXFBJMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZHEYTGNISBX-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(2-ethoxyethoxymethyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOCCOCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=C3NC(COC)=NC3=C(C(=O)NC=3C(=C(Cl)C=CC=3)C)C=2)=C1 RYMZHEYTGNISBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXJIPAKQWAQKW-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(CCC(C)(C)O)=CC=C1Cl PMXJIPAKQWAQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQRAQLUWSGWDZ-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(CCC(C)(C)O)=CC=C1Cl UCQRAQLUWSGWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAJNSHYVTZCHW-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-chloro-5-(3-methoxypropyl)benzoyl]amino]-n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COCCCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=C3NC(COC)=NC3=C(C(=O)NC=3C(=C(Cl)C=CC=3)C)C=2)=C1 PSAJNSHYVTZCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMXVLGVKMTTIT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(N)=NC2=C1 QDMXVLGVKMTTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N Zoxazolamine Chemical compound ClC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 125000005084 alkoxyalkylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004540 benzothiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N boron;2-methylpyridine Chemical compound [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- IQTYZHQJHQBLPZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ylphosphane Chemical compound CCC(C)P IQTYZHQJHQBLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WOCPRDDAFVUUSI-UHFFFAOYSA-N chloroform;1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WOCPRDDAFVUUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N dioxidonitrogen(1+) Chemical class O=[N+]=O OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMKQJNVCCHWKM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-(2-cyclopropylethynyl)benzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC(C#CC2CC2)=C1 VJMKQJNVCCHWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFSKJOCDHKRTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-(ethoxymethyl)benzoate Chemical compound CCOCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)OCC)=C1 HNFSKJOCDHKRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGHNNMPKVPTKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-3-ethoxyprop-2-enoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC([NH3+])=CC(=O)OCC JYGHNNMPKVPTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDISPICCHWKZRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C=1C=2CCOC=2C(C(=O)OCC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F KDISPICCHWKZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMGWDYLEMSMUIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl AMGWDYLEMSMUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910001960 metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKAXSFCDXMWPHS-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2N(C)C=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F AKAXSFCDXMWPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGGTOUIRKCPGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(acetyloxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC(COC(C)=O)=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VMGGTOUIRKCPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFXBOPGNCMMISO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N=C(CCl)N2 FFXBOPGNCMMISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URVIYCRVZSMDCB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(cyanomethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N=C(CC#N)N2 URVIYCRVZSMDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLQUYJSONIPAQM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(dimethylamino)methyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC(CN(C)C)=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F CLQUYJSONIPAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVWJFLLHTMBSTL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC(CC(=O)N(C)C)=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JVWJFLLHTMBSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYELSOZMCIPMQR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)NC)=NC2=C(C(=O)OC)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F OYELSOZMCIPMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONUBUVBPYSLBRY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]methyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC(CN(C)C(=O)OC(C)(C)C)=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ONUBUVBPYSLBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCLJQZLTMJECA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N HDCLJQZLTMJECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOPLKVMMSFGZIR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(OCC)=NC2=C1C(=O)OC MOPLKVMMSFGZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUGMPDUKYZAFHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C2NC(OCC)=NC2=C(C(=O)OC)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QUGMPDUKYZAFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMLMKGSTDYRPY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=2NC(SC)=NC=2C(C(=O)OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZFMLMKGSTDYRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULWXRHKQXZHJY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-1,3-dihydrobenzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC(=O)N2 BULWXRHKQXZHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAFWRKKEHLLNPS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N=C(S)N2 FAFWRKKEHLLNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATAJHNFXWLJRA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(bromomethyl)-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CBr)=CC=C1Cl CATAJHNFXWLJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXHHJBRURQNLO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1h-indazole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC2=C1NN=C2 QQXHHJBRURQNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- ULDIVZQLPBUHAG-UHFFFAOYSA-N n',n',2,2-tetramethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CN ULDIVZQLPBUHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHGZZZDNFJMPR-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(dimethylamino)propyl]propanimidamide Chemical compound CCC(N)=NCCCN(C)C OHHGZZZDNFJMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZHIBJHQVMNTJL-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2SC3=CC=CC=C3N=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FZHIBJHQVMNTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOGKSGAUIXYDHO-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F SOGKSGAUIXYDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMVEAMMVFUZPQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylpropyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC(C)(C)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XJMVEAMMVFUZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNIYHWZXAWJSFP-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-2-(dimethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C3CCCC3=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JNIYHWZXAWJSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOSCTHIQOPENJL-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C3CCCC3=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F KOSCTHIQOPENJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZVXQVHDYEQAA-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dimethylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=CC(C)=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F NRZVXQVHDYEQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJIVHXFJQJEOM-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(1-methylcyclopropyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(C1(C)CC1)N2 USJIVHXFJQJEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZNWOLNCPUQMEC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(CC(C)(C)C)N2 YZNWOLNCPUQMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTZIOUFKMJTIZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2,2-dimethylpropylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCC(C)(C)C)N2 HFTZIOUFKMJTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIQDYMPRFLWGC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCCO)N2 STIQDYMPRFLWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDLLTKCPYWJQV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCCO)N2 DUDLLTKCPYWJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIHQZMBTMAWQC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COCCOC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HYIHQZMBTMAWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULKJKAQWPDIQQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-methylpentan-2-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(C(C)(C)CCC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RULKJKAQWPDIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSXHKEVFJKHDCS-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-morpholin-4-ylethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCCN1CCOCC1)N2 PSXHKEVFJKHDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTASLPNXQXYVHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-propan-2-yloxyethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(NCCOC(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F NTASLPNXQXYVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCCNUATJRIORA-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCCN1CCCC1)N2 MKCCNUATJRIORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZHNPHIYZEDNA-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N1CC(O)C1)N2 RJZHNPHIYZEDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDPMYRCXOMQOKN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(N1CC(O)C1)N2 WDPMYRCXOMQOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULCSMXOIVOAAI-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1C(OC)CN1C(NC1=C2)=NC1=C(C(=O)NC=1C(=C(Cl)C=CC=1)C)C=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FULCSMXOIVOAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNLWTFAHVLNHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(3-methoxyazetidin-1-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(OC)CN1C(NC1=C2)=NC1=C(C(=O)NC=1C(=C(Cl)C=CC=1)C)C=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FQNLWTFAHVLNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWYFXFHHRTBMO-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C(NC1=C2)=NC1=C(C(=O)NC=1C(=C(Cl)C=CC=1)C)C=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F KSWYFXFHHRTBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVVUDGDTVOLGC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[5-methyl-2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(C)=CC=C1C(F)(F)F BRVVUDGDTVOLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZBITWEALJHHT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-(methylaminomethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C2NC(CNC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IZZBITWEALJHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHLWNSDKLZZSU-HXUWFJFHSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(2r)-5-oxopyrrolidin-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C([C@@H]1NC(=O)CC1)N2 QQHLWNSDKLZZSU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- UHIMOUUWZMAFNZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCC(C)(C)CO)N2 UHIMOUUWZMAFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVVXEGDRNSVDG-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(NCC(C)(C)COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ORVVXEGDRNSVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGMNDNHQVTUOEB-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(3-methyloxetan-3-yl)methylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCC1(C)COC1)N2 BGMNDNHQVTUOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIWBWOQCZCRJAT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(NC1=C2)=NC1=C(C(=O)NC=1C(=C(Cl)C=CC=1)C)C=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F NIWBWOQCZCRJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSZWJNODMLLNK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC2=C1N=C(NCCOC(C)(C)C)N2 IXSZWJNODMLLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLCSFPYUPKAV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethylamino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(NCCN(C(C)C)C(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GXCLCSFPYUPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMUWELZXWTBNH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-[[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]amino]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(NCC(C)(C)CN(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VEMUWELZXWTBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOIYDLLWFCWOOL-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-cyclopentyl-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C1CCCC1)N2 KOIYDLLWFCWOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUIKCXGKKVTZND-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-ethoxy-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(OCC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HUIKCXGKKVTZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTYDTWYMOSRMJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WXTYDTWYMOSRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDGNTRSMXUZDSR-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(2-propan-2-yloxyethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(NCCOC(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl FDGNTRSMXUZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHOCWCKSABPWSQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl HHOCWCKSABPWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMJMHIKIMRKJK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(NCC(C)(C)O)N2 RRMJMHIKIMRKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRLZFNPLSWLLY-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(NCC(C)(C)OC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl QPRLZFNPLSWLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXCTVFBZIGHKN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-[(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(NCC(C)(C)COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RKXCTVFBZIGHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNANMFHHDSAJSJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-[(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(NCC(C)(C)COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl CNANMFHHDSAJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKLGHHPTYMECI-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl VZKLGHHPTYMECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTCULKDWFGUPS-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl HFTCULKDWFGUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEFPQLMQMPMYRE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(2-chloropyridine-3-carbonyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl JEFPQLMQMPMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRNXZHOBDLBPJF-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(3,5-dichloropyridine-4-carbonyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=NC=C1Cl NRNXZHOBDLBPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXFNBMQLMNWQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(3-chloropyridine-4-carbonyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=NC=C1Cl RKXFNBMQLMNWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFPTKCQCBRRIU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[(3-fluoropyridine-2-carbonyl)amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=NC=CC=C1F RGFPTKCQCBRRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLAETVFQGHMAC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-chloro-5-(2-propan-2-yloxyethoxy)benzoyl]amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(OCCOC(C)C)=CC=C1Cl XDLAETVFQGHMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORZUSWKFAIXAT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-chloro-5-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propyl]benzoyl]amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC(CCCOC(C)(C)C)=CC=C1Cl SORZUSWKFAIXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUCHFDQGIOAID-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F CWUCHFDQGIOAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJDSWSIWBRESBA-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2-(methoxymethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F UJDSWSIWBRESBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKNZENBYDQJRAF-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(dimethylamino)-6-nitro-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(N(C)C)=NC2=C1C(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 KKNZENBYDQJRAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWVWNNLRPJKXIV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-cyclopropyl-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C1CC1)N2 HWVWNNLRPJKXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYSQILSBQRGONY-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(1-methylcyclopropyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=CC2=C1N=C(C1(C)CC1)N2 WYSQILSBQRGONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJYAUOFTBWRPP-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(2-methoxyethyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(CCOC)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MCJYAUOFTBWRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSHSRRPEOFYLE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl AQSHSRRPEOFYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTRCLZXEHDROI-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl QMTRCLZXEHDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQABEAXIDKMOE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-6-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-2-(dimethylamino)-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(N(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl VMQABEAXIDKMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKDBUSRIEFLLNT-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2OC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YKDBUSRIEFLLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTNZBCUAYXDPPC-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2OC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F CTNZBCUAYXDPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGHXEOLRHXYHJ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NC=2OC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F CYGHXEOLRHXYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRNNEKZFHWHAC-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexylmethyl)-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC2CCCCC2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FMRNNEKZFHWHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQICJRJEGHGRX-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FDQICJRJEGHGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZNBROZEMPRSN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(methoxymethyl)-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(COC)=NC2=C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GMZNBROZEMPRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JIIISTLHFKZEPC-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazole-7-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC2CCCCC2)=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=CC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JIIISTLHFKZEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTGMLYFJLDCPR-UHFFFAOYSA-M nitronium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound O=[N+]=O.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ONTGMLYFJLDCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N prostaglandin F2alpha Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBUUIXBVFURJJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-carbonochloridoylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C(Cl)=O)C1 MUBUUIXBVFURJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYEPQBAWJPCPPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-[(3-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=C2NC(CN(C)C(=O)OC(C)(C)C)=NC2=C(C(=O)NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GYEPQBAWJPCPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGYESBFCGKOJC-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-amine Chemical compound NC=1C=CSC=1 DKGYESBFCGKOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и средству, обладающим способностью ингибировать mPGES-1, содержащим соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного формулы 1 и его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента. Технический результат – гетероциклические производные, обладающие ингибирующей активностью mPGES-1. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 18 табл., 257 пр.
Description
Область изобретения, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим производным.
Уровень техники
Простагландины (PG) в изобилии продуцируются в месте воспаления и участвуют в развитии воспаления. Продукция простагландинов инициируется высвобождением арахидоновой кислоты из глицерофосфолипидов мембраны под действием фосфолипазы А2, арахидоновая кислота затем преобразуется в простагландин Н2 (PGH2) под действием циклооксигеназы (COX). PGH2 преобразуется в простагландины, в том числе в простагландин Е2 (PGE2), простагландин F2α (PGF2α), простагландин D2 (PGD2), простагландин I2 (PGI2) и тромбоксан А2 (ТХА2). Эти простагландины, как известно, имеют различную физиологическую или патофизиологическую активность, включая эффект индукции воспаления. Известно, что PGE2 главным образом вызывает воспаление при острых и хронических воспалений и также вызывает гипертермию и гиперпатию. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) и селективные ингибиторы COX-2 обладают противовоспалительным эффектом посредством уменьшения продукции PGE2 благодаря ингибирующему эффекту COX-1 и/или COX-2. PGE2 синтаза (PGES) катализирует конечную стадию пути синтеза PGE2, который является медиатором воспаления. На сегодняшний день известно три подтипа PGES, микросомальная простагландин Е-синтаза-1 (mPGES-1) [например, непатентный документ 1], mPGES-2 [например, непатентный документ 2] и цитозольная простагландин синтаза (cPGES) [например, непатентный документ 3]. Среди них mPGES-1, так же как и COX-2, преимущественно индуцируется во время воспаления и играет важную роль в продукции PGE2 при воспалительном поражении. С другой стороны, cPGES конститутивно экспрессируется PGES и связывается с COX-1, играя роль в продукции базального PGE2 [например, непатентный документ 4]. Что касается mPGES-2, то данные в отношении его противоречивы, так как сообщалось, что он может связываться с обоими изоформами COX. Исследования мышей с дефицитом mPGES-1 позволяет предположить, что mPGES-1 способствует патологическому прогрессу в различных моделях воспаления, например, в модели корчей, индуцированных уксусной кислотой (например, непатентный документ 5), модели артрита (например, непатентные документы 5 и 6), модели рассеянного склероза (например, непатентный документ 7), модели лихорадки (например, непатентный документ 8). Кроме того, ингибиторы mPGES-1 специфично ингибируют COX-2-зависимую продукцию PGE2 и, таким образом, продолжительно уменьшают различные побочные эффекты, по сравнению с NSAID или ингибиторами COX-2. Полагают, что повышенный риск сердечно-сосудистых реакций, вызываемых ингибиторами COX-2, связывают с повышенной активностью свертывающей системы и сужением сосудов при ингибировании COX-2-зависимой продукции PGI2 (например, непатентный документ 9). В противоположность этому полагают, что ингибиторы mPGES-1 не повышают риск сердечно-сосудистых реакций, но его связывают с ингибиторами COX-2, так как они не ингибируют продукцию PGI2 (например, непатентный документ 10). Предполагают, что ингибиторы mPGES-1, служат надежным противовоспалительным средством путем ингибирования только продукции PGE2, участвующего в воспалении. Таким образом, фармацевтическое средство, которое способно ингибировать mPGES-1, и уменьшать продукцию PGE2 может использоваться для профилактики или лечения заболевания, такого как воспалительное заболевание, в котором участвует mPGES-1. Ингибиторы mPGES-1 описаны в патентных заявках NovaSAID AB (патентные документы 1 и 2) и Boehringer Ingelheim International GmbH (патентный документ 3).
ДОКУМЕНТЫ УРОВЕНЯ ТЕХНИКИ
Патентные документы
Патентный документ 1 WO2009/103778
Патентный документ 2 US2010/0324086
Патентный документ 3 WO2011/048004
Непатентные документы
Непатентный документ 1 Jakobsson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 7220-7225
Непатентный документ 2 Tanikawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 291, 884-889
Непатентный документ 3 Tanioka et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 32775-32782
Непатентный документ 4 Murakami et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 32783-32792
Непатентный документ 5 Kamei et al., J. Biol. Chem., 2004, 279, 33684-33695
Непатентный документ 6 Kojima et al., J. Immunol., 2008, 108, 3861-3868
Непатентный документ 7 Kimura et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 106, 21807-21812
Непатентный документ 8 Engblom et al., Nat. Neurosci., 2003, 6, 1137-1138
Непатентный документ 9 Foudi et al., Cardiovasc. Res., 2009, 81, 269-277
Непатентный документ 10 Cheng et al., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1391-1399
Непатентный документ 11 J. Biol. Chem., 2004, 279(13), 12647-12658
Непатентный документ 12 Biomed. Pharmacother., 2011, 65(1), 77-84
Непатентный документ 13 Acta. Med. Okayama, 2008, 62(6), 373-378
Непатентный документ 14 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, 106, 21807-21812
Непатентный документ 15 J. Biol. Chem., 279(32), 33684-33695
Непатентный документ 16 J. Immunol., 2008, 180, 8361-8368
Непатентный документ 17 Glia, 2011, 59, 208-218
Непатентный документ 18 J. Burn. Care. Res., 2011, 32(1), 79-90
Непатентный документ 19 J. Biol. Chem., 2003, 278(21), 19396-19405
Непатентный документ 20 Oncogene, 2012, 31(24), 2943-2952
Непатентный документ 21 Cancer Res., 2008, 68(9), 3251-3259
Непатентный документ 22 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 14507-14512
Непатентный документ 23 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103(31), 11790-11795
Непатентный документ 24 J. Rheumatol., 2005, 32(5), 887-895
Непатентный документ 25 J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 326, 754-763
Непатентный документ 26 Почка Int., 2011, 79(1), 77-88
Непатентный документ 27 J. Immunol., 2012, 188, 4093-4102
Непатентный документ 28 Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2004, 287, L981-L991
Непатентный документ 29 Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2005, 288, L1010-L1016
Непатентный документ 30 J. Immunol., 2012, 188, 4093-4102
Непатентный документ 31 Oncogene, 2012, 31(24), 2943-2952
Непатентный документ 32 Arthritis Res. Ther., 2011, 13, R6
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача, решаемая изобретением
Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента такое гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемую соль.
Средства для решения задачи
Настоящее изобретение основано на обнаружении авторами настоящего изобретения, что новое гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемая соль, как описано ниже, обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении mPGES-1.
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому производному, представленному общей формулой [1], или его таутомеру (в настоящем документе обозначены как "соединение по изобретению"), или к его фармацевтически приемлемой соли.
Химическая формула 1
где
кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4]:
Химическая формула 2
где
X1 представляет собой NH, N-алкил, или O;
A1 представляет собой водород или алкил;
A2 представляет собой
i) водород;
ii) галоген;
iii) алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбамоила, моноалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, алкокси, алкоксиалкокси и алкилкарбонилокси;
iv) циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами;
v) алкокси;
vi) насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкилом, алкилоксикарбонилом, алкилкарбонилом или оксо;
vii) алкилтио;
viii) алкилсульфонил;
ix) алкилсульфинил;
x) группа, представленная общей формулой [5]:
Химическая формула 3
где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из
a) водорода,
b) алкила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из моноалкиламино, диалкиламино, насыщенного циклического амино, необязательно замещенного алкила, насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенного алкила, алкокси, гидроксикарбонила, гидроксила, алкилоксикарбонила и алкилтио, или
c) циклоалкила; или
xi) насыщенного циклического амино, необязательно замещенного алкилом, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или гидроксилом;
R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, циклоалкил, циклоалкилметил, гетероарил, гетероарилметил,
1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил,
1,2,3,4-тетрагидронафтален-6-ил,
2,3-дигидро-1H-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил,
1,2-дигидроциклобутабензол-3-ил,
1,2-дигидроциклобутабензол-4-ил или алкил,
где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил, гетероарил и гетероарилметил необязательно замещен от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из
i) галогена,
ii) алкила, необязательно замещенного от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси и фенила,
iii) алкокси,
iv) гидрокси, и
v) циано;
R2 представляет собой фенил или пиридил,
где указанный фенил и пиридил необязательно замещен от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из
i) галогена,
ii) алкилсульфонила,
iii) алкокси, необязательно замещенного от одного до трех галогенами или алкокси,
iv) алкинила, необязательно замещенного алкоксиалкила или циклоалкила, и
v) алкила, необязательно замещенного от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из алкокси, алкоксиалкокси, циклоалкила, фенила и галогена.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой любое из соединений (A)-(C), или его фармацевтически приемлемую соль:
(A) соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, где кольцо А представляет собой группу формулы [4], и X1 представляет собой NH;
(B) соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой фенил,
1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил,
1,2,3,4-тетрагидронафтален-6-ил,
2,3-дигидро-1H-инден-4-ил,
2,3-дигидро-1H-инден-5-ил,
1,2-дигидроциклобутабензол-3-ил или
1,2-дигидроциклобутабензол-4-ил, и указанный фенил необязательно замещен от одной до трех группами, выбранными из группы, состоящей из
i) галогена,
ii) алкила, необязательно замещенного от одного до трех галогенами,
iii) алкокси и
iv) циано; или
(C) соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой фенил, и указанный фенил необязательно замещен от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из
i) галогена
ii) алкилсульфонила,
iii) алкокси, необязательно замещенный алкокси,
iv) алкинила, необязательно замещенный алкоксиалкилом или циклоалкилом, и
v) алкила, необязательно замещенного от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкокси, алкоксиалкокси, циклоалкила и фенила.
Более предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, где
кольцо А представляет собой группу формулы [4],
X1 представляет собой NH,
A2 представляет собой
i) водород,
ii) алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, моноалкиламино, диалкиламино, моноалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, алкокси, алкоксиалкокси и алкилкарбонилокси,
iii) циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами,
iv) алкокси,
v) насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкилом или алкилоксикарбонилом,
vi) алкилтио,
vii) алкилсульфонил,
viii) алкилсульфинил,
ix) амино, замещенный алкилом, где указанный алкил необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из моноалкиламино, диалкиламино, насыщенного циклического амино, необязательно замещенного алкила, тетрагидрофурила, морфолино, алкокси, гидроксикарбонила, гидроксила и алкилтио,
x) амино, замещенного циклоалкилом или
xi) насыщенный циклический амино, необязательно замещенный алкилом, диалкиламино, алкокси или гидроксилом, и
R1 представляет собой
i) фенил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкила, необязательно замещенного от одного до трех галогенами, алкокси и циано,
ii) 1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил,
iii) 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил,
iv) бензил, необязательно замещенный галогеном или алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами,
v) циклоалкил,
vi) циклоалкилметил,
vii) нафтил,
viii) пиридилметил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный от одного до трех галогенами,
ix) тиенил,
x) тиенилметил,
xi) бензотиазолил,
xii) бензотиадиазолил,
xiii) индолил или
xiv) алкил, и
R2 представляет собой фенил или пиридил,
где указанный фенил необязательно замещен от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из
i) галогена,
ii) алкилсульфонила,
iii) алкокси, необязательно замещенного алкокси,
iv) алкинила, необязательно замещенного алкоксиалкила или циклоалкила, и
v) алкила, необязательно замещенного от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкокси, алкоксиалкокси, циклоалкила и фенила, и
указанный пиридил необязательно замещен галогеном.
Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо А представляет собой группу формулы [4],
X1 представляет собой NH,
A2 представляет собой алкил, замещенный алкокси, диалкиламино, тетрагидрофурилом, тетрагидрофурилметилом, алкоксиалкиламино, или циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами,
R1 представляет собой фенил, замещенный одним галогеном и одним метилом, и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним трифторметилом или двумя галогенами.
Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой любой соединение из следующих (1)-(239), или его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль:
(1) N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(2) N-циклогексил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(3) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(4) N-[(1-гидроксициклогексил)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(5) N-[2-(трифторметил)бензил]-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамид),
(6) N-циклогексил-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамид,
(7) N-(3-хлор-2-метилфенил)-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамид,
(8) N-циклогексил-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-индазол-7-карбоксамид,
(9) N-[2-(трифторметил)бензил]-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-индазол-7-карбоксамид,
(10) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(11) 2-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(12) N-циклогексил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(13) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(14) N-циклопентил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(15) N-циклобутил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(16) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(17) N-циклогексил-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(18) 2-этил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(19) N-циклогексил-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(20) 2-(метоксиметил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(21) 2-(метоксиметил)-N-(2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(22) 2-(метоксиметил)-N-(4-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(23) N-(2-хлорбензил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(24) 2-(метоксиметил)-N-(4-метилбензил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(25) N-(4,4-дифторциклогексил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(26) N-(4-трет-бутилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(27) 2-(метоксиметил)-N-[4-(трифторметил)фенил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(28) N-(2,4-диметилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(29) N-(2-хлор-4-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(30) N-(3,4-диметилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(31) N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(32) N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(33) 2-(метоксиметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(34) N-(2-фторфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(35) 2-(метоксиметил)-N-(2-метоксифенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(36) 2-(метоксиметил)-N-(4-метоксифенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(37) N-(3-бром-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(38) N-(3-хлор-2-метилбензил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(39) N-(2,6-дифторфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(40) N-(3-циано-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(41) 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(42) N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(43) 2-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(44) 2-(2-амино-2-оксоэтил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(45) N-(3-хлор-2-метилфенил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(46) N-циклогексил-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(47) 1-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(48) N-(3-хлор-2-метилфенил)-1-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(49) N-циклогексил-1-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(50) 1-этил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(51) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид,
(52) 2-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид,
(53) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид,
(54) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-этокси-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(55) 2-этокси-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(56) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-хлор-2-метилпропан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(57) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(диметиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(58) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метилпропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(59) 2-(2-метилпропил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(60) трет-бутил 3-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}азетидин-1-карбоксилат,
(61) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(метиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(62) {4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}метилацетат,
(63) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(64) 2-[[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(65) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(66) 2-[[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(67) 2-(1-ацетилазетидин-3-ил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(68) трет-бутил (2S)-2-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-карбоксилат,
(69) трет-бутил (2R)-2-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-карбоксилат,
(70) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-пирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(71) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(72) 2-[(2S)-1-ацетилпирролидин-2-ил]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(73) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метоксиэтокси)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(74) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(75) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(76) 2-трет-бутил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(77) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-этоксиэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(78) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(этоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(79) 2-(этоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(80) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метоксиэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(81) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(82) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(83) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метилпентан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(84) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(85) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(86) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(87) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(88) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[1-(трифторметил)циклопропил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(89) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(90) N-(2-хлорбензил)-2-(метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(91) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(92) 6-{[(2-хлор-4-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метоксиметил-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(93) 6-{[(2-хлор-5-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(94) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(95) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(96) 6-{[(2-бромфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(97) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(98) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(99) 6-{[(2-хлор-3-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(100) 6-{[(2-хлор-3,6-дифторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(101) 6-{[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(102) 6-{[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(103) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(104) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-4-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(105) 6-{[(5-бром-2-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(106) 6-{[(2-бром-5-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(107) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-5-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(108) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[5-метил-2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(109) 6-({[2,5-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(110) 6-({[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(111) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(112) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(113) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-[({2-хлор-5-[2-(пропан-2-илокси)этокси]фенил}карбонил)амино]-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(114) 6-({[2-хлор-5-(2-этоксиэтокси)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(115) 6-({[2-хлор-5-(3-метоксипропил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(116) 6-({[5-(3-трет-бутоксипроп-1-ин-1-ил)-2-хлорфенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(117) 6-({[5-(3-трет-бутоксипропил)-2-хлорфенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(118) 6-({[2-хлор-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(119) 6-({[2-хлор-5-(этоксиметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(120) 6-[({2-хлор-5-[(2-этоксиэтокси)метил]фенил}карбонил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(121) 6-({[2-хлор-5-(2-циклопропилэтил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(122) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-5-(2-фенилэтил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(123) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(124) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(125) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(126) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(127) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(128) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(129) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(130) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(131) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-оксо-2-(пирролизин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(132) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(133) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(134) 2-хлор-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(135) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метоксиэтил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(136) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(137) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(138) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(этиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(139) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(140) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(циклопентиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(141) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(пиперидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(142) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(143) 2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(144) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(145) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(146) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(147) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(148) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3S)-3-(диметиламино)пирролизин-1-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(149) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3S)-3-гидроксипирролизин-1-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(150) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(диэтиламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(151) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пирролизин-1-ил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(152) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(153) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(154) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(дипропан-2-иламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(155) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(156) 2-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(157) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(158) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(159) трет-бутил N-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}глицинат,
(160) N-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}глицин,
(161) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(162) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(163) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(пирролизин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(164) 2-(азетидин-1-ил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(165) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(166) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(167) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(168) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(169) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(170) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(171) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(172) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(173) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метоксипропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(174) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(175) 2-[(2-трет-бутоксиэтил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(176) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(177) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(метилсульфанил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(178) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(179) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфонил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(180) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфинил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(181) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(182) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(183) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,4-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(184) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(185) 6-{[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(186) 6-{[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(187) 6-({[2-хлор-5-(циклопропилэтинил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(188) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(189) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(190) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(191) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(192) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(193) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(194) 2-[(2-трет-бутоксиэтил)амино]-6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(195) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(196) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(197) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(198) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(199) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(200) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(201) N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(202) N-(4-трет-бутилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(203) N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(204) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(205) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(206) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(207) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(208) N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-циклопропил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(209) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(210) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(211) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(метилсульфонил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(212) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(213) 2-(метоксиметил)-N-фенил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(214) 2-(метоксиметил)-N-пропил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(215) 2-(метоксиметил)-N-(пиридин-3-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(216) N-бензил-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(217) N-(циклогексилметил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(218) 2-(метоксиметил)-N-(нафтален-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(219) 2-(метоксиметил)-N-(тиофен-3-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(220) N-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(221) N-(1,1-диоксид-1-бензотиофен-6-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(222) 2-(метоксиметил)-N-(тиофен-2-илметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(223) N-(1H-индол-5-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(224) N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(225) N-(2,2-диметилпропил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(226) 2-(метоксиметил)-N-(тиофен-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(227) N-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(228) N-(2-бензилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(229) 2-(метоксиметил)-N-(хинолин-8-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(230) N-(циклогептилметил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(231) N-(1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(232) N-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(233) N-[3-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(234) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(235) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3-хлорпиридин-4-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(236) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3,5-дихлорпиридин-4-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(237) 6-{[(5-бутокси-2-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(238) 6-({[2-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид,
(239) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже приведено подробное описание терминов, использованных в настоящем описании.
Примеры "галогена" включают фтор, хлор, бром и йод.
Примеры "алкила" включают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил. Из них предпочтительным является алкил с 1-6 атомами углерода, и наиболее предпочтительным является алкил с 1-3 атомами углерода.
Группа алкила "моноалкиламино", "диалкиламино", "моноалкил аминокарбонила", "диалкиламинокарбонила", "алкилкарбонилокси", "алкилоксикарбонила", "алкилкарбонила", "алкилтио", "алкилсульфонила", "алкилсульфинила", "алкоксиалкила", "моногалогеналкила", "дигалогеналкила", "тригалогеналкила" и "алкоксиалкиламино" определена выше для "алкила".
Примеры "алкокси" включают неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-8 атомами углерода, такой как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, т-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси.
Группа алкокси "алкоксиалкокси", "алкоксиалкил" и "алкоксиалкиламино" определена выше для "алкокси".
Примеры "гетероарила" включают моноциклические или бициклические ароматические кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Конкретные примеры включают фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например, 1-тетразолил, 2-тетразолил, 5-тетразолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), бензотиадиазолил (например, 1,2,3-бензотиадиазол-4-ил, 1,2,3-бензотиадиазол-5-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-5-ил), бензотиазолил (например, бензотиазол-2-ил, бензотиазол-4-ил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензотиазол-7-ил), индолил (например, индол-3-ил и индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил), бензотиофенил (например, 1-бензотиофен-2-ил, 1-бензотиофен-3-ил, 1-бензотиофен-4-ил, 1-бензотиофен-5-ил, 1-бензотиофен-6-ил, 1-бензотиофен-7-ил), 1,1-диоксо-1-бензотиофенил (например, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-2-ил, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-3-ил, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-4-ил, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-5-ил, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-6-ил, 1,1-диоксо-1-бензотиофен-7-ил), хинолил (хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8-ил) и 1,3-бензоксазол-2-ил.
Гетероарильная группа "гетероарилметила" определена выше для "гетероарила".
Примеры "насыщенного циклического амино" включают 4-7-членные насыщенные циклические аминогруппы с одним или двумя атомами азота, указанное кольцо необязательно имеет один атом кислорода или серы и, необязательно, замещено оксо. Конкретные примеры включают 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 1-тетрагидропиримидинил, 4-морфолино, 4-тиоморфолино, 1-гомопиперазинил и 2-оксо-оксазолидин-3-ил.
Насыщенная циклическая аминогруппа "насыщенного циклического аминокарбонила" определена выше для "насыщенного циклического амино".
Примеры "насыщенной гетероциклической группы" включают 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую один атом азота или кислорода в кольце. Конкретные примеры включают 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-оксетанил, 3-оксетанил, 2-тетрагидрофуранил и 3-тетрагидрофуранил.
Примеры "циклоалкила" включают циклоалкил с 3-8 атомами углерода. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Циклоалкильная группа "циклоалкилметила" определена выше для "циклоалкила".
Примеры "нафтила" включают 1-нафтил и 2-нафтил.
Примеры "пиридила" включают 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.
Примеры "алкинила" включают неразветвленный или разветвленный алкинил с 2-6 атомами углерода. Конкретные примеры включают этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1-пентинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил и 4-пентинил.
Варианты осуществления изобретения
Соединение по изобретению может быть получено в соответствии с нижеприведенными методиками, рабочими примерами или методиками, известными в данной области. Если исходное вещество имеет заместительную группу, которая может взаимодействовать в реакции в процессе осуществления методики, то она может быть защищена соответствующей защитной группой в соответствии с известным способом перед проведением реакции.
Следующие аббревиатуры могут быть использованы в настоящем описании для его упрощения.
п-: пара-,
т-: трет-,
в-: втор-,
м-: мета-,
ТГФ: тетрагидрофуран,
ДМФ: N,N-диметилформамид,
ДМА: N,N-диметилацетамид,
HBTU: гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония,
HATU: гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония,
ТФУ: трифторуксусная кислота,
DME: этиленгликоля диметиловый эфир,
NMP: N-метил-2-пирролидон,
ДМСО: диметилсульфоксид,
MeOH: метанол,
EtOH: этанол.
Методика 1
Формула 4
где кольцо А, R1 и R2 такие, как определено выше.
Настоящая реакция является конденсацией соединения [6] и соединения [7] и может быть осуществлена в соответствии со способом проведения реакции конденсации, по сути известным. Соединение по изобретению может быть синтезировано путем взаимодействия карбоновой кислоты соединения [6] или его реакционно-способного производного с аминовым производным [7]. Примеры такого реакционно-способного производного соединения [6] включают соединения, широко используемые в реакции амидной конденсации, такие как, например, галогенангидриды (например, хлорангидрид, бромангидрид), смешанные ангидриды, имидазолиды, активные амиды. При использовании соединения [6] взаимодействие может быть проведено, используя конденсирующий агент при температуре в диапазоне от -20°C до 100°C в присутствии или отсутствии основания. Примеры конденсирующего агента, который может быть использован для этой реакции, включают 1,1'-оксалилдиимидазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, диэтил цианофосфонат, HBTU, HATU, гексафторфосфат 1H-бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония. Примеры основания, которое может быть использован для этой реакции, включают органические основания, так как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен. Может быть использован любой растворитель, при условии, что он не оказывает влияния на взаимодействие, и примеры такого растворителя включают простые эфиры, такие как ТГФ, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир, амиды, такие как ДМФ и ДМА, нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил, углеводороды, такие как бензол и толуол, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид, и смеси этих растворителей. Кроме того, может быть использован вспомогательный агент, если необходимо. Примеры такого вспомогательного агента, который может быть использован, включают 1-гидроксибензотриазол и 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол. Предпочтительное время реакции обычно находится в диапазоне от 10 минут до 24 часов, но может изменяться в зависимости от исходного вещества, температуры реакции и тому подобное. Предпочтительные количества использующегося соединения [7] и конденсирующего агента находятся в диапазоне от 1 до 3 моль для одного моля соединения [6]. Предпочтительное количество используемого основания находится в диапазоне от 1 экв. до 10 экв., предпочтительно, от 1 экв. до 4 экв., соединения [6].
Например, соединение [6] может быть получено в соответствии с методикой, описанной ниже.
Формула 5
где кольцо А и R2 такие, как определено выше, X представляет собой галоген, и R5 представляет собой алкил.
Стадия 1-A
Эта реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [8A] и соединения [9A] с синтезом соединения [10] в соответствии с методикой 1, как описано выше.
Стадия 1-B
Реакция представляет собой реакцию связывания соединения [8B] и соединения [9B], используя палладиевый катализатор, и реакцию проводят в соответствии со способом, по сути известным. Растворитель, который может быть использован, не ограничен, при условии, что он не оказывает влияния на взаимодействие, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан и ТГФ, амиды, такие как ДМФ, ДМА и NMP, и смеси этих растворителей. Реакцию проводят в присутствии основания при температуре в диапазоне от 20°C до 200°C, необязательно используя микроволновую печь. Примеры палладиевого катализатора, который может быть использован, включают трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и палладий ацетат (II). Подходящее количество такого палладиевого катализатора находится в диапазоне от 0,001 моль до 0,3 моль, до 1 моль арилгалогенида. Примеры лиганда для палладиевого катализатора, который может быть использован, включают 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, эфир бис[2-(дифенилфосфино)фенил], три-трет-бутилфосфин и тому подобное. Примеры основания, которое может быть использовано, включают натрий т-бутоксид, трикалий фосфат и карбонат цезия. Количество используемого основания находится в диапазоне от 1 экв. до 10 экв., предпочтительно, в диапазоне от 1 экв. до 4 экв., соединения [8B]. Подходящее время реакции обычно находится в диапазоне от 10 минут до 24 часов, но может изменяться в зависимости от исходного вещества, температуры реакции и тому подобное.
Стадия 2
Соединение [6] может быть получено путем гидролиза соединения [10] в соответствии с известным способом. Взаимодействие, как правило, проводят в присутствии кислоты или основания в подходящем растворителе. Примеры кислоты, используемой в гидролизе, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и серная кислота, а примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Примеры реакционного растворителя включают спирты, такие как MeOH и EtOH, простые эфиры, такие как ТГФ и диоксан, вода и смесь этих растворителей. Реакцию проводят при температуре в диапазоне от 0°C до 100°C, и время реакции, как правило, находится в диапазоне от 30 минут до 24 часов.
Например, соединение [8A] может быть получено с помощью следующей методики.
Формула 6
где кольцо А и R5 такие, как определено выше.
Эта реакция представляет собой реакцию восстановления соединения [11] до ароматического амина, и реакцию можно проводить общепринятым способом. Например, реакция достигается путем каталитического водородного восстановления соединения [11], используя катализатор, такой как никель Ренея, палладий, родий, платина и тому подобное, в подходящем растворителе в атмосфере газообразного водорода, путем восстановления гидридом, используя алюмогидрид лития и тому подобное, путем восстановления с железом, используя агент восстановленного железа и хлорид аммония и тому подобное, или путем восстановления с цинком, используя цинковую пыль и уксусную кислоту, и тому подобное. Кроме того, существует также способ, использующий сульфиды, такие как гидросульфит натрия, и способ восстановления с помощью формиата аммония, гидразина и тому подобное вместе с металлическим катализатором, таким как палладий на угле. Выбор растворителя зависит от используемого соединения или агента, и растворитель может быть использован самостоятельно или в смеси. Примеры такого растворителя включают толуол, ТГФ, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, ацетон, ацетонитрил, ДМФ или спирты, такие как MeOH, EtOH и трет-бутанол, и воду. Хотя температура реакции зависит от используемого соединения и агента, она, как правило, находится в диапазоне от 0°C до 300°C, предпочтительно, в диапазоне от 20°C до 150°C.
Если кольцо А соединения [8A] представляет собой группу, представленную общей формулой [2] или [3], то соединение может быть получено в соответствии со способом, описанным в WO2008/65508. Если кольцо А соединения [8A] представляет собой группу, представленную общей формулой [4], то соединение может быть получено в соответствии со способом, описанным в литературе (например, EP2226315, J. Org. Chem., 1960, 25,942, и тому подобное). Кроме того, соединение может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Формула 7
где X1, R5 и A2 такие, как определено выше, и X2 представляет собой NH2 или OH.
Стадия 1
Эта реакция представляет собой реакцию ацилирования соединения [12] и соединения [13] или их реакционно-способного производного, и она может быть проведена в соответствии со способом, по сути известным как реакция ацилирования. Примеры реакционно-способного производного соединения [13] включают соединения, обычно используемые для реакции ацилирования, и включают галогенангидриды (например, хлорангидрид, бромангидрид), смеси ангидридов кислот, имидазолиды, активные амиды и тому подобное. Если используется соединение [13], то реакция может быть проведена, используя конденсирующий агент в присутствии или отсутствии основания при температуре в диапазоне от -20°C до 100°C. Примеры конденсирующего агента, который может быть использован для этой реакции, включают 1,1'-оксалилдиимидазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, диэтил цианофосфонат, HBTU, HATU и гексафторфосфат 1H-бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония. Примеры основания, которое может быть использовано для этой реакции, включают органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен. Используемый растворитель не ограничен, при условии, что он не оказывает влияние на взаимодействие, и примеры такого растворителя включают простые эфиры, такие как ТГФ, 1,4-диоксан и диэтиловый эфир, амиды, такие как ДМФ и ДМА, нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил, углеводороды, такие как бензол и толуол, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид, и смеси этих растворителей.
Кроме того, если необходимо, может быть использован вспомогательный агент. Примеры такого вспомогательного агента, который может быть использован, включают 1-гидроксибензотриазол и 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол. Предпочтительное количество используемого основания находится в диапазоне от 1 экв. до 10 экв., предпочтительно, от 1 экв. до 4 экв., соединения [13]. Предпочтительное время реакции обычно находится в диапазоне от 10 минут до 24 часов, но может изменяться в зависимости от исходного вещества, температуры реакции и тому подобное. Предпочтительные количества использующегося соединения [13] и конденсирующего агента находятся в диапазоне от 1 до 3 моль для одного моля соединения [12].
Стадия 2
Эта реакция представляет собой внутримолекулярную циклизацию соединения [14], используя кислый катализатор, и она может быть проведена в соответствии со способом, по сути известным. Взаимодействие проводят в подходящем растворителе или в отсутствии растворителя, и примеры кислоты, которая может быть использована, включают хлористоводородную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, п-толуолсульфонат пиридина, полифосфорную кислоту, фосфорилхлорид и тому подобное. Реакция может быть проведена, как правило, при температуре в диапазоне от 0°C до 200°C.
Растворитель, который может быть использован, не ограничен, при условии, что он не оказывает влияние на взаимодействие, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол, спирты, такие как MeOH и EtOH, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан и ТГФ, амиды, такие как ДМФ и ДМА, галогенированный углеводород, такие как хлороформ и дихлорметан, ацетонитрил, или смеси этих растворителей. Время реакции обычно находится в диапазоне от 30 минут до 48 часов, хотя может изменяться в зависимости от исходного вещества и температуры реакции.
Стадия 3
Эта реакция представляет собой реакцию нитрирования соединения [15] и она может быть проведена в соответствии с известным способом. Обычно используют нитрирующий агент, такой как азотная кислота, смешанная кислота, метал нитрат, ацетил нитрат, пентаоксид диазота, соль нитрония (например, тетрафторборат нитрония, трифторметансульфонат нитрония) и тому подобное. Растворитель реакции не ограничен при условии, что он не оказывает влияние на взаимодействие, и пример такого растворителя включает галогенированные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, пентан, ТФУ, сульфолан, ацетонитрил и тому подобное.
Реакцию проводят в нейтральных или кислых условиях. Если реакцию проводят в кислых условиях, то примеры используемой кислоты включают серную кислоту, азотную кислоту, уксусную кислоту и уксусный ангидрид. Кроме того, в качестве реакционного растворителя может быть использована только такая кислота, без использования реакционного растворителя, как указано выше. Температура реакции обычно находится в диапазоне от -20°C до комнатной температуры, хотя может изменяться в зависимости от используемого соединения и агента. Предпочтительное время реакции обычно находится в диапазоне от 30 минут до 24 часов, хотя может изменяться в зависимости от исходного вещества и температуры реакции.
Стадия 4
Эта реакция представляет собой реакцию восстановления соединения [16] до ароматического амина, и она может быть проведена с получением соединения [8A'] в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения [8A].
Соединение [8B] может быть получено в соответствии со способом, описанным в литературе (например, J. Med. Chem., 1999, 42, 5020, WO2008/65508). Если кольцо А соединения [8B] представляет собой группу, представленную общей формулой [4], то соединение также может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Формула 8
где A2, X, X1, X2 и R5 такие, как определено выше.
Стадия 1
Эта реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [17] и соединения [13] или их реакционно-способного производного, и она может быть проведена с получением соединения [18] в соответствии с методикой, аналогичной методике стадии 1 получения соединения [8A'].
Стадия 2
Эта реакция представляет собой реакцию внутримолекулярной циклизации ацильной группы и аминогруппы, используя кислотный катализатор, и она может быть проведена с получением соединения [8B'] согласно методике стадии 2 в вышеуказанном способе получения соединения [8A'].
Например, соединение [17] может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Формула 9
где X и R5 такие, как определено выше.
Стадия 1-1
Эта реакция представляет собой реакцию галогенирования соединения [19], и она может быть проведена в соответствии со способом, по сути известным как реакция галогенирования. Примеры галогенирующего агента, которое может быть использовано, включают N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид, бром, йод и тому подобное, и, обычно, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0°C до 200°C. Растворитель, который может быть использован, не ограничен, при условии, что он не оказывает влияние на взаимодействие, и примеры такого растворителя включают углеводороды, такие как толуол и ксилол, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан и ТГФ, амиды, такие как ДМФ и ДМА, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, ацетонитрил, и смеси этих растворителей. Также может быть добавлено подходящее основание, и примеры такого основания, которое может быть использовано, включают пиридин, N,N-диизопропилэтиламин и тому подобное. Количество используемого основания, например, находится в диапазоне от 1 экв. до 10 экв., предпочтительно, в диапазоне от 1 экв. до 4 экв., соединения [19]. Предпочтительное время реакции обычно находится в диапазоне от 30 минут до 24 часов, хотя может изменяться в зависимости от исходного вещества и температуры реакции.
Стадия 1-2
Эта реакция представляет собой реакцию восстановления соединения [20] до ароматического амина, и она может быть проведена с получением соединения [17A] в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения [8A] выше.
Стадия 2-1
Эта реакция представляет собой реакцию галогенирования соединения [21], и она может быть проведена с получением соединения [17B] в соответствии с методикой, аналогичной методике стадии 1-1 в способе получения соединения [17].
Методика 2
Формула 10
где кольцо А, R1 и R2 такие, как определено выше.
Эта реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [22A] и соединения [9A], и она может быть проведена в соответствии с методикой 1 с получением соединения по изобретению.
Также соединение по изобретению может быть получено в соответствии со следующими методиками.
Формула 11
где кольцо А, R1, R2 и X такие, как определено выше.
Эта реакция представляет собой реакцию связывания соединения [22B] и соединения [9B], и она может быть проведена с получением соединения по изобретению в соответствии с методикой, аналогичной методике стадии 1-B в стадии получения соединения [6].
Соединение [22A] может быть получено в соответствии со следующей методикой, например.
Формула 12
где кольцо А и R1 такие, как определено выше.
Стадия 1
Эта реакция представляет собой реакцию гидролиза соединения [11] в качестве исходного вещества, и она может быть проведена с получением соединения [23] в соответствии с методикой, аналогичной методике стадии 2 способа получения соединения [6].
Стадия 2
Эта реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [23] и соединения [7], и она может быть проведена с получением соединения [24] в соответствии с методикой 1.
Стадия 3
Эта реакция представляет собой реакцию восстановления соединения [24] до ароматического амина, и она может быть проведена с получением соединения [22A] в соответствии с методикой получения соединения [8A].
Например, соединение [22B] также может быть получено следующей методикой.
Формула 13
где кольцо А, R1 и X такие, как определено выше.
Эта реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [25] и соединения [7], и она может быть проведена с получением соединения [22B] в соответствии с методикой 1. Соединение [25] может быть получено в соответствии со способом, описанным в литературе (например, EP234872B1; US6387938B1; Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 2271; J. Med. Chem., 1999, 42, 5020), и также может быть получено гидролизом соединения [8B] в соответствии с методикой, аналогичной методике стадии 2 способа получения соединения [6].
Методика 3
Если кольцо А представляет собой группу, представленную общей формулой [4], а A2 представляет собой алкилтио, алкокси или группу, представленную общей формулой [5], то соединение может быть получено в соответствии со следующей методикой.
Формула 14
где R1, R2 и X1 такие, как определено выше, и A0 представляет собой галоген, мезилат, тозилат и тому подобное, и A3 представляет собой алкилтио, алкокси или группу, представленную общей формулой [5].
Эта реакция представляет собой реакцию нуклеофильного замещения соединения [26] аминами, метал алкокси или замещенным тиолом, и она может быть проведена в соответствии с известным способом. Реакцию проводят либо в подходящем растворителе, либо в отсутствии растворителя, используя избыточное количество агентов, либо в присутствии основания. Примеры подходящего используемого основания включают пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и тому подобное. Используемый растворитель не ограничен при условии, что он не оказывает влияние на взаимодействие, и примеры такого растворителя включают простые эфиры, такие как ТГФ и диэтиловый эфир, амиды, такие как ДМФ и ДМА, нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил, углеводороды, такие как бензол и толуол, спирты, такие как MeOH и EtOH, воду или смеси этих растворителей. Также в реакции может быть использовано избыточное количество амина вместо растворителя. Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне от 0°C до 200°C, хотя она зависит от используемого соединения и агентов. Количество основания, например, находится в диапазоне от 1 экв. до 10 экв., предпочтительно, в диапазоне от 1 экв. до 4 экв., соединения [26]. Предпочтительное время реакции обычно находится в диапазоне от 30 минут до 24 часов, хотя может изменяться в зависимости от исходного вещества и температуры реакции.
Соединение [26] может быть получено, например, в соответствии со следующей методикой.
Формула 15
где X1, R1, R2, R5 и A0 такие, как определено выше.
Стадия 1
Эта реакция представляет собой реакцию нитрирования соединения [27] в качестве исходного вещества, и она может быть проведена в соответствии с методикой, аналогичной методике стадии 3 способа получения соединения [8A']. Соединение [27] может быть получено в соответствии со способом, описанным в литературе (например, WO2006/116412; J. Med. Chem., 1993, 36, 2182).
Стадия 2
Эта реакция представляет собой реакцию восстановления соединения [28] до ароматического амина, и она может быть проведена с получением соединения [29] в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения [8A].
Стадия 3
Эта реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [29] и соединения [9A], и она может быть проведена с получением соединения [30] в соответствии с методикой, аналогичной методике 1.
Стадия 4
Эта реакция представляет собой реакцию гидролиза соединения [30], и она может быть проведена с получением соединения [31] в соответствии с методикой, аналогичной методики стадии 2 получения соединения [6].
Стадия 5
Эта реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [31] и соединения [7], и она может быть проведена с получением соединения [26] в соответствии с методикой, аналогичной методике 1.
Методика 4
Соединение также может быть получено следующей методикой, если кольцо А представляет собой группу, представленную общей формулой [4], и A представляет собой алкилсульфинил, алкилсульфонил.
Формула 16
где R1, R2, и X1 такие, как определено выше, A4 представляет собой алкилтио, и A5 представляет собой алкилсульфинил, алкилсульфонил.
Эта реакция представляет собой реакцию окисления соединения [32] в виде исходного вещества, и она может быть проведена в соответствии с общепринятым способом. Например, реакция может быть достигнута в подходящем растворителе, используя пероксид, такой как перманганат калия, мета-хлор пербензойная кислота и оксон пермоносульфат. Растворитель следует выбирать в соответствии с исходным веществом и, не ограничиваясь, при условии, что он не оказывает влияние на взаимодействие, и примеры такого растворителя включают дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, ТГФ, 1,4-диоксан, DME, толуол, MeOH и тому подобное, и такой растворитель может быть использован самостоятельно или в виде смеси растворителей. Количество окислителя находится в диапазоне от 0,5 экв. до 10 экв., предпочтительно, в диапазоне от 0,9 экв. до 3 экв., исходного вещества. Температура реакции, как правило, находится в диапазоне от -20°C до 80°C, предпочтительно, в диапазоне от 0°C до 50°C, хотя она зависит от использующегося соединения и агента. Предпочтительная температура реакции, как правило, находится в диапазоне от 30 минут до 24 часов, хотя может зависеть от используемого исходного вещества и температуры реакции.
Соединение по изобретению может быть использовано само по себе в качестве фармацевтического соединения, и также может использоваться как фармацевтически приемлемая соль, полученная в соответствии с известным способом. Примеры такой соли включают неорганическую соль кислот, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органическую соль кислот, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, и метансульфоновая кислота.
Например, гидрохлорид соединения по изобретению может быть получен путем растворения соединения по изобретению в растворе хлористоводородной кислоты в спирте, этилацетате или диэтиловом эфире.
Соединение по изобретению может быть асимметрическим углеродом, и каждый такой оптический изомер и их смесь входят в объем настоящего изобретения. Такой оптический изомер может быть получен путем разделения оптических изомеров из рацемической смеси, как получены в следующих рабочих примерах, в соответствии с известным способом, используя оптически активную кислоту, такую как винная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и тому подобное, или путем использования оптически активного соединения, заранее полученного в качестве исходного вещества. Альтернативно, такое соединение может быть получено путем разделения оптических изомеров, используя хиральную колонку или асимметрического синтеза.
Некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде таутомеров, и каждый такой таутомер и их смесь входят в объем изобретения.
Например, гетероциклическое производное, представленное общей формулой [1] (т.е. гетероциклическое производное, представленное следующей общей формулой [1X]), где кольцо А представляет собой группу, представленную общей формулой [4] и X1 представляет собой NH, могут образовывать гетероциклическое производное, представленное следующей общей формулой [1XA].
Формула 17
где R1, R2, и A2 такие, как определено выше.
Как показано в примерах исследования ниже соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль имеет ингибиторную активность в отношении mPGES-1. Также, так как соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль имеет ингибиторную активность в отношении mPGES-1, то оно имеет ингибирующее действие в отношении PGE2, анальгетическую активность и противовоспалительный эффект.
Таким образом, соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с mPGES-1, заболевания, связанного с PGE2, и заболевания, для которого анальгетическое или противовоспалительное действие будет иметь эффект.
Примеры заболевания, при котором можно использовать соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, включают воспалительное заболевание кишечника (например, см. непатентный документ 11), синдром раздраженного кишечника, мигрень, головную боль, боль в пояснице, спинальный стеноз, грыжу межпозвоночного диска, нарушения височно-нижнечелюстного сустава, шейный синдром, шейный спондилез, эндометриоз (например, см. непатентный документ 12), аденомиоз, преждевременные роды и угрозу преждевременных родов, дисменорею, гиперактивность мочевого пузыря, ноктурию (например, см. непатентный документ 13), интерстициальный цистит, нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз (например, см. непатентный документ 14), псориаз, ревматоидный артрит (например, см. непатентный документ 15 и непатентный документ 16), ревматическую лихорадку, фибромиалгию, невралгию (например, см. непатентный документ 17), комплексный региональный болевой синдром, фасциальную дисфункцию, вирусную инфекцию, такую как грипп, простуда, опоясывающий лишай и СПИД, бактериальную инфекцию, микоз, ожог (например, см. непатентный документ 18), воспаление и боль после операции, травму и дентальную экстракцию, злокачественную опухоль, такую как рак толстого кишечника, рак молочной железы, рак легкого, рак предстательной железы и тому подобное (например, см. непатентный документ 19, непатентный документ 20 и непатентный документ 21), атеросклероз (например, см. непатентный документ 22), инсульт (например, см. непатентный документ 23), подагру, артрит, остеоартрит (например, см. непатентный документ 24 и непатентный документ 25), юношеский артрит, анкилозирующий спондилит, тендовагинита, окостенение связок, системную красную волчанку, васкулит, панкреатит, нефрит (например, см. непатентный документ 26), конъюнктивит, ирит, склерит, увеит, терапию раны, дерматит, экзему, остеопороз, астму (например, см. непатентный документ 27), хроническое обструктивное заболевание легких (например, см. непатентный документ 28), легочный фиброз (например, см. непатентный документ 29), аллергическое заболевание (например, см. непатентный документ 30), семейный аденоматозный полипоз (например, см. непатентный документ 31), склеродермию (например, см. непатентный документ 32), бурсит, лейомиому матки, простатит и боль при злокачественной опухоли.
При введении в виде фармацевтического средства соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль вводят самостоятельно или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,001% до 99,5%, предпочтительно, от 0,1% до 90%, в фармацевтически приемлемом нетоксическом и неактивном носителе млекопитающему, включая человека.
В фармацевтической композиции в качестве носителя может использоваться разбавитель в форме твердого вещества, полутвердого вещества или жидкости, наполнитель, и один или несколько других добавок в состав. Предпочтительно, фармацевтическую композицию по изобретению вводят в лекарственной форме. Фармацевтическую композицию можно вводить путем внутритканевого введения, перорального введения, внутривенного введения, местного введения, такого как кожное введение, введение в глаз, внутрибрюшинное введение, интраторакальное введение и тому подобное, или трансректальное введение. Конечно, композицию следует вводить в лекарственной форме, подходящей для этих способов введения.
Доза лекарственного средства должна быть скорректирована предпочтительно с учетом пациентам, а именно возраста, массы тела, природы и тяжести заболевания, пути введения, соединения по изобретению для введения, является ли соединение солью или нет, и вида такой соли. Для перорального введения суточная доза соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для взрослого, предпочтительно, находится в диапазоне от 0,01 мг до 5 г, предпочтительно, от 1 мг до 500 мг для взрослого человека. Однако в некоторых случаях может быть достаточна доза, ниже указанного диапазона, или в других случаях может быть необходима доза, выше указанного диапазона. Как правило, суточную дозу вводят один раз в сутки или может быть введена несколько раз в сутки. Альтернативно, суточная доза может быть введена внутривенно быстрым введением или непрерывной инфузией в течение 24 часов.
Пример
Хотя настоящее изобретение далее описано подробно в следующих ссылочных примерах, примерах, примерах исследований и примерах состава, настоящее изобретение ими не ограничено.
Условиями измерения масс-спектральной высокоэффективной жидкостной хроматографии; LCMS являются следующие.
Аналитический прибор: система ACUITY UPLC MS/PDA (Waters)
Масс-спектрометр: детектор Waters 3100 MS
Фотодетектор на диодной матрице: детектор ACUITY PDA (210-400 нм)
Колонка: Acuity BEH C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Температура колонки: 40°C
Растворитель:
Жидкость A: 0,1% муравьиная кислота/H2O (об./об.)
Жидкость B: 0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил (об./об.)
Градиентные условия:
Способ A:
0,0-2,5 мин; % жидкость А /% жидкость B = 90/10 → 10/90
2,5-3,0 мин; % жидкость А /% жидкость B = 10/90
3,0-3,5 мин; % жидкость А /% жидкость B = 0/100
Способ B:
0,0-2,5 мин; % жидкость А /% жидкость B = 50/50 → 10/90
2,5-3,0 мин; % жидкость А /% жидкость B = 10/90
3,0-3,5 мин; % жидкость А /% жидкость B = 0/100
Значения [MS(m/z)] (MS: масс-спектрометрия), наблюдаемые в масс-спектрометрии, выражали в m/z, а время удержания в Rt (минута).
Ссылочный пример 1
2-Хлор-5-(этоксиметил)бензойная кислота
Смесь метил 5-(бромметил)-2-хлорбензоата (получен, как описано в WO2010/132999) (0,2 г), карбоната калия (0,21 г), EtOH (3 мл) и ТГФ (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли и промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением этил 2-хлор-5-(этоксиметил)бензоата (0,15 г). Его растворяли в ТГФ-MeOH-H2O (3:3:2, 8 мл), и добавляли гидроксид лития гидрат (0,15 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь подкисляли 1н хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г) в виде светло-желтого масла.
Ссылочный пример 2
2-Хлор-5-[(2-этоксиэтокси)метил]бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно методике, описанной в ссылочном примере 1, используя 2-этоксиэтанол вместо EtOH.
Ссылочный пример 3
2-Хлор-5-(циклопропилэтинил)бензойная кислота
К раствору этил 5-бром-2-хлорбензоата (1,9 г) в ДМФ (12 мл), добавляли толуол (0,3 мл), циклопропилацетилен (714 мг), йодид меди (275 мг), дихлор бис(трифенилфосфин)палладий (1,01 г) и триэтиламин (20,1 мл), и смесь дегазировали, затем перемешивали при 100°C в атмосфере аргона в течение 8 часов, а затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Нерастворимое вещество отфильтровывали на целите. Маточный раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. При очистке хроматографией на колонке получали этил 2-хлор-5-(циклопропилэтинил)бензоат (1,86 г) в виде коричневого масла.
Масло растворяли в MeOH-ТГФ (1:1, 60 мл), добавляли 10% водный раствор гидроксида натрия (20 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду, и смесь разделяли диэтиловым эфиром.
Водный слой разделяли, подкисляли с помощью 1н хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осажденное твердое вещество промывали н-гексаном, и указанное в заголовке соединение (1,02 г) получали в виде бежевого порошка.
Ссылочный пример 4
2-Хлор-5-(2-циклопропилэтил)бензойная кислота
К раствору 2-хлор-5-(циклопропилэтинил)бензойной кислоты (200 мг) в этилацетате (20 мл) добавляли 10% палладий на угле (40 мг), и смесь затем перемешивали в атмосфере водорода (0,2MPa)) в течение 14 часов, затем отфильтровывали на целите, и маточный раствор концентрировали в вакууме.
Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (190 мг) в виде желтого масла.
Ссылочный пример 5
2-Хлор-5-(2-фенилэтил)бензойная кислота
Стадии 1
2-хлор-5-(фенилэтинил)бензойная кислота
Согласно методике, описанной в ссылочному примере 3, используя фенилацетилен вместо циклопропилацетилена, получали 2-хлор-5-(фенилэтинил)бензойную кислоту в виде желтого порошка.
Стадия 2
2-Хлор-5-(2-фенилэтил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в ссылочном примере 4, используя 2-хлор-5-(фенилэтинил)бензойную кислоту вместо 2-хлор-5-(циклопропилэтинил)бензойная кислота.
Ссылочный пример 6
5-(3-трет-Бутокси-1-пропинил)-2-хлорбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в ссылочном примере 3, используя трет-бутилпропаргиловый эфир вместо циклопропилацетилена.
Ссылочный пример 7
5-(3-трет-Бутоксипропил)-2-хлорбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла согласно методике, описанной в ссылочном примере 4, используя 5-(3-трет-бутокси-1-пропинил)-2-хлорбензойную кислоту вместо 2-хлор-5-(циклопропилэтинил)бензойной кислоты.
Ссылочный пример 8
2-Хлор-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)бензойная кислота
Стадия 1
2-Хлор-5-(3-гидрокси-3-метил-1-бутинил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в ссылочном примере 3, используя 2-метил-3-бутин-2-ол вместо циклопропилацетилена.
Стадия 2
2-Хлор-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла согласно методике, описанной в ссылочном примере 4, используя 2-хлор-5-(3-гидрокси-3-метил-1-бутинил)бензойную кислоту вместо 2-хлор-5-(циклопропилэтинил)бензойной кислоты.
Ссылочный пример 9
3-Метокси-N,2,2-триметилпропан-1-амин
Стадия 1
трет-Бутил (3-гидрокси-2,2-диметилпропил)карбамат
Раствор 3-амино-2,2-диметил-1-пропанола (6,98 г) и карбоната натрия (7,18 г) в 1,4-диоксан-H2O (1:1, 240 мл) перемешивали при охлаждении на льду и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (14,77 г), и смесь перемешивали в течение 5 часов.
Добавляли этилацетат и органический слой разделяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (12,7 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 2
3-Метокси-N,2,2-триметилпропан-1-амин
Раствор 60% гидрида натрия (1,89 г) в ДМФ (60 мл) перемешивали при охлаждении на льду, по каплям медленно добавляли раствор трет-бутил (3-гидрокси-2,2-диметилпропил)карбамата (3,84 г) в ДМФ (45 мл) в течение 5 минут. Добавляли метилйодид (10,73 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли диэтиловый эфир. Органический слой разделяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением трет-бутил (3-метокси-2,2-диметилпропил)метилкарбамата (3,1 г) в виде бесцветного масла. Масло перемешивали при охлаждении на льду, добавляли ТФУ (8 мл), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь перемешивали при охлаждении на льду, и поднимали pH до приблизительно pH 9 с помощью 1н водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира сушили и концентрировали в вакууме с помощью сульфата магния с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г) в виде светло желтого масла.
Ссылочный пример 10
5-Бутокси-2-хлорбензойная кислота
К раствору 2-хлор-5-фторбензойной кислоты (50 мг) и 1-бутанола (263 мкл) в ТГФ (0,5 мл) и ДМФ (3 мл) добавляли т-бутоксид калия (329 мг), и раствор взаимодействовал при 120°C в течение 10 минут в микроволновом синтезаторе (Biotage, Initiator). Реакционную смесь охлаждали и подкисляли добавлением воды и 2M хлористоводородной кислоты, экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (17 мг) в виде белого порошка.
Ссылочный пример 11
2-Хлор-5-(2,2-дифторэтокси)бензойная кислота
Стадия 1
Метил 2-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)бензоат
К суспензии метил 2-хлор-5-гидроксибензоата (50 мг) и карбоната калия (111 мг) в ацетоне (1 мл) добавляли 2-йод-1,1-дифторэтан (35 мкл), и суспензия взаимодействовала при 120°C в течение 10 минут в микроволновом синтезаторе (Biotage, Initiator). После реакции при 130°C в течение дополнительных 15 минут реакционную смесь непосредственно очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (55 мг) в виде желтого масла.
Стадия 2
2-Хлор-5-(2,2-дифторэтокси)бензойная кислота
К раствору метил 2-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)бензоата (55 мг) в MeOH (1 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида лития (0,88 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении на льду, медленно добавляли 2M хлористоводородную кислоту для подкисления до рН 2-3, и осажденное твердое вещество фильтровали. Твердое вещество последовательно промывали небольшим количеством воды и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (28 мг) в виде белого порошка.
Ссылочный пример 12
2-Хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)бензойная кислота
Стадия 1
Метил 2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)бензоат
К суспензии метил 2-хлор-5-гидрокси бензоата (50 мг) и карбоната калия (111 мг) в ацетоне (1 мл) добавляли 1-бром-4,4,4-трифторбутан (50 мкл), и суспензия взаимодействовала при 120°C в течение 10 минут в микроволновом синтезаторе (Biotage, Initiator). Реакционную смесь непосредственно очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (74 мг) в виде бесцветного масла.
Стадия 2
2-Хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)бензойная кислота
К раствору метил 2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)бензоата (74 мг) в MeOH (1 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида лития (0,99 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении на льду, и медленно добавляли 2M хлористоводородную кислоту для подкисления до рН 2-3. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (49 мг) в виде бесцветного порошка.
Пример 1
N-[2-(Трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Стадия 1
Метил 1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К суспензии метил 2-амино-3-нитробензоата (1,0 г) в муравьиной кислоте (>87%) добавляли 5% палладий на угле (100 мг), и суспензию нагревали при перемешивании при 100°C в течение 23 часов. После того как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор отфильтровывали на целите, и маточный раствор концентрировали в вакууме. Осажденное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром при перемешивании, твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (872 мг), в виде бесцветного порошка.
Стадия 2
Метил 6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Метил 1H-бензимидазол-4-карбоксилат (315 мг) растворяли в концентрированной серной кислоте (3 мл), и раствор перемешивали на ледяной бане. Порциями добавляли небольшое количество нитрата калия (199 мг), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в лед, подщелачивали 3н водным раствором гидроксида натрия при перемешивании на ледяной бане, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (334 мг) получали в виде бесцветного порошка, затем отдистиллировывали растворитель при пониженном давлении.
Стадия 3
Метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Метил 6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (304 мг) суспендировали в MeOH (10 мл), в суспензию добавляли 5% палладий на угле (30 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм). Катализатор отфильтровывали на целите и промывали MeOH, и маточный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (269 мг), в виде светло-желтого порошка.
MS(ESI+) m/z 192(M+H)+
Стадия 4
Метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (266 мг) в обезвоженном ТГФ (12 мл), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (284 мкл), и раствор перемешивали при охлаждении на льду. К этому раствору медленно по каплям добавляли 2-(трифторметил)бензоилхлорид (284 мкл) в обезвоженном ТГФ (5 мл), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. После того как добавляли ледяную воду, ТГФ удаляли при пониженном давлении, и добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат→этилацетат/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (309 мг) в виде светло-желтого порошка.
Стадия 5
6-({[2-(Трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (356 мг) растворяли в MeOH (10 мл) и добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
После того как MeOH удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду, и раствор подкисляли 1н хлористоводородной кислотой до рН 5 при охлаждении на льду. Осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (276 мг), в виде светловато-коричневого порошка.
Стадия 6
N-[2-(Трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К раствору 6-({[2-(Трифторметил)фенил]карбонил}амино-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты (50 мг) в ДМФ (2 мл) добавляли гидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (33 мг), 1-гидроксибензотриазол (23 мг) и триэтиламин (24 мкл), и 2-(трифторметил)бензиламин (24 мкл) при охлаждении на льду, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексан/этилацетат (1:1), и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (61 мг) в виде бесцветного порошка.
MS(ESI+)m/z 507(M+H)+
Пример 2
N-циклогексил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 6 примера 1, используя циклогексиламин вместо 2-(трифторметил)бензиламина.
MS(ESI+) m/z 431(M+H)+
Пример 3
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К раствору 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты (пример 1, стадия 5) (40 мг) в ДМФ (2 мл) добавляли HBTU (53 мг), триэтиламин (20 мкл). При охлаждении на льду добавляли 3-хлор-2-метиланилин (17 мкл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов.
Реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Остаток промывали н-гексаном/этилацетатом (1:1) и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (33 мг), в виде бесцветного порошка.
MS(ESI+)m/z 473(M+H)+
Пример 5
N-[(1-Гидроксициклогексил)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 6 примера 1, используя 1-аминометил-1-циклогексанол вместо 2-(трифторметил)бензиламина.
MS(ESI+)m/z 461(M+H)+
Пример 6
N-[2-(Трифторметил)бензил]-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамид)
Стадия 1
Этил 5-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилат
К раствору 5-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоновой кислоты (1,0 г) в EtOH (15 мл), добавляли серную кислоту (0,5 мл), и раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли EtOH. К остатку добавляли воду, и раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г), в виде светло-желтого порошка.
Стадия 2
Этил 5-({[2-(Трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилат
К этил 5-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилату (600 мг), 2-(трифторметил)бензамиду (501 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантену (Xantphos) (96 мг), карбонату цезия (1,01 г) и трис(дибензилиденацетон)дипалладию (114 мг) добавляли 1,4-диоксан (20 мл). После дегазирования смесь перемешивали при 100°C в атмосфере аргона в течение 24 часов. Реакционную смесь отфильтровывали на целите, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде слегка желтого порошка.
Стадия 3
5-({[2-(Трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоновая кислота
К суспензии этил 5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилата (220 мг), полученного на стадии 2, в EtOH (5 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (1 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и при пониженном давлении удаляли EtOH. К остатку добавляли воду и подкисляли до рН 3 с помощью 1н хлористоводородной кислоты при охлаждении на льду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (195 мг), в виде слегка желтого порошка.
Стадия 4
N-[2-(Трифторметил)бензил]-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамид
К раствору 5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоновой кислоты (35 мг) в ДМФ (2 мл), добавляли гидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (23 мг), 1-гидроксибензотриазол (23 мг) и триэтиламин (17 мкл). При охлаждении на льду в смесь добавляли 2-(трифторметил)бензиламин (15 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексан/этилацетатом (1:1) и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (43 мг) в виде бесцветного порошка.
MS(ESI+) m/z 509 (M+H)+, Rt = 2,31 минут (способ A)
Пример 7
N-циклогексил-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 6, используя циклогексиламин вместо 2-(трифторметил)бензиламина.
MS(ESI+) m/z 433 (M+H)+, Rt = 2,25 минут (способ A)
Пример 8
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, как описано в примере 3, используя 5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоновую кислоту вместо 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+, Rt = 2,47 минут (способ A)
Пример 9
N-циклогексил-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-индазол-7-карбоксамид
Стадия 1
Метил 5-бром-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-индазол-7-карбоксилат
В атмосфере аргона раствор метил 5-бром-1H-индазол-7-карбоксилата (получен в соответствии с WO2008/65508) (658 мг) в ДМФ (20 мл) перемешивали при охлаждении на льду. Медленно добавляли 60% гидрид натрия (124 мг), и смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. По каплям медленно добавляли хлорид 2-(триметилсилил)этоксиметила (544 мкл), используя шприц, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (696 мг), в виде слегка желтого масла.
Стадия 2
Метил 5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде слегка желтого масла из метил 5-бром-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-индазол-7-карбоксилата, полученного на стадии 1, согласно методике, описанной в стадии 2 примера 6, используя бензил карбамат вместо 2-(трифторметил)бензамида.
Стадия 3
Метил 5-амино-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-индазол-7-карбоксилат
К раствору метил 5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-индазол-7-карбоксилата (364 мг) в MeOH (10 мл) добавляли 5% палладий на угле (55 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при обычном давлении. Реакционную смесь отфильтровывали на целите и промывали MeOH. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (234 мг), в виде зеленого порошка.
Стадия 4
Метил 5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (323 мг) получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 1, используя метил 5-амино-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-индазол-7-карбоксилат (231 мг).
Стадия 5
5-({[2-(Трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (291 мг) получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-индазол-7-карбоксилат (321 мг).
Стадия 6
N-циклогексил-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-индазол-7-карбоксамид
К раствору 5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-индазол-7-карбоновой кислоты (полученной на стадии 5) (48 мг) в ДМФ (2 мл) добавляли HBTU (46 мг) и триэтиламин (17 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре и добавляли циклогексиламин (12,5 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в н-гексане/этилацетате (10:1), и собирали фильтрованием с получением 59 мг N-циклогексил-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]индазол-7-карбоксамида в виде бесцветного порошка. Его растворяли в MeOH (2 мл), добавляли 6н хлористоводородную кислоту (2 мл), и раствор перемешивали на мясляной бане при 60-80°C в течение 10 часов. Растворитель удаляли, и к остатку добавляли ледяную воду. Осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (33 мг) в виде бесцветного порошка.
MS(ESI+) m/z 431 (M+H)+, Rt = 1,91 минут (способ A)
Элементный анализ для C22H21F3N4O2 + 0,1H2O
Вычисл.(%) C:61,13 H:4,94 N:12,96
Найдено.(%) C:60,93 H:4,91 N:12,71
Пример 10
N-[2-(Трифторметил)бензил]-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-индазол-7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 6 примера 9, используя 2-(трифторметил)бензиламин вместо циклогексиламина.
MS(ESI+) m/z 507 (M+H)+, Rt = 2,05 минут (способ A)
Пример 11
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 2-амино-3-[(метоксиацетил)амино]бензоат
К раствору метил 2,3-диаминобензоата (3,0 г) в ТГФ (50 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,0 мл). Раствор перемешивали при охлаждении на льду и медленно по каплям добавляли метоксиацетилхлорид (1,81 мл) в ТГФ (10 мл) и перемешивали в течение 3 часов при той же температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и удаляли ТГФ при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (3,60 г), в виде светло-желтого порошка.
Стадия 2
Метил 2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Метил 2-амино-3-[(метоксиацетил)амино]бензоат (280 мг) растворяли в уксусной кислоте (6 мл), и раствор нагревали при 100°C в течение 0,5 часа при перемешивании. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры удаляли уксусную кислоту. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при охлаждении на льду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (241 мг), в виде светло-желтого порошка.
Стадия 3
Метил 2-(метоксиметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (274 мг) получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 1, используя метил 2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (240 мг) вместо метил 1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 4
Метил 6-амино-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (202 мг) получали в виде желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 3 примера 1, используя метил 2-(метоксиметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (271 мг) вместо метил 6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 5
Метил 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (281 мг) получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 1, используя метил 6-амино-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (200 мг) вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 6
2-(Метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (263 мг) получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (278 мг) вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 7
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К раствору 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота (153 мг) в ДМФ (5 мл), добавляли HBTU (178 мг) и триэтиламин (65 мкл). В смесь добавляли 3-хлор-2-метиланилин (56 мкл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (165 мг) в виде бесцветного порошка.
Стадия 8
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид (165 мг), полученный на стадии 7, суспендировали в EtOH (3 мл). В суспензию добавляли 1M хлористоводородную кислоту (0,32 мл) и перемешивали с получением гомогенного раствора, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в этилацетате, собирали фильтрованием, и сушили с получением указанного в заголовке соединения (167 мг) в виде бесцветного порошка.
MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt = 2,41 минут (способ A)
Элементный анализ для C25H20ClF3N4O3⋅HCl+1,0H2O
Вычисл. (%) C:52,55 H:4,06 N:9,81
Найдено (%) C:52,35 H:3,96 N:9,89
Пример 12
Гидрохлорид 2-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя ацетилхлорид вместо метоксиацетилхлорида, и 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 521 (M+H)+,
Rt = 1,74 минут (способ A)
Элементный анализ для C25H18F6N4O2•HCl + 1,5H2O
Вычисл.(%) C:51,42 H:3,80 N:9,60
Найдено(%) C:51,68 H:3,81 N:9,45
Пример 13
Гидрохлорид N-циклогексил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя ацетилхлорид вместо метоксиацетилхлорида, циклогексиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 445 (M+H)+, Rt = 1,52 минут (способ A)
Пример 14
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя ацетилхлорид вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+, Rt = 2,10 минут (способ A)
Пример 15
N-Циклопентил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 до стадии 7, используя ацетилхлорид вместо метоксиацетилхлорида, и циклопентиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 431 (M+H)+, Rt = 1,39 минут (способ A)
Пример 16
N-циклобутил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 по стадии 7, используя ацетилхлорид вместо метоксиацетилхлорида, и циклобутиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 417 (M+H)+, Rt = 1,29 минут (способ A)
Пример 17
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 по стадии 7, используя пропионилхлорид вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Rt = 2,39 минут (способ A)
Пример 18
N-циклогексил-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 по стадии 7, используя пропионилхлорид вместо метоксиацетилхлорида, и циклогексиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 459 (M+H)+, Rt = 1,75 минут (способ A)
Пример 19
2-Этил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 по стадии 7, используя пропионилхлорид вместо метоксиацетилхлорида, и 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 535 (M+H)+, Rt = 1,96 минут (способ A)
Пример 20
N-циклогексил-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 по стадии 7, используя циклогексиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+, Rt = 1,97 минут (способ A)
Пример 21
2-(Метоксиметил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 по стадии 7, используя 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Rt = 2,12 минут (способ A)
Пример 22
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-(2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя орто-толуидин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 483 (M+H)+, Rt = 1,06 минут (способ B)
Пример 23
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-(4-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя пара-толуидин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 483 (M+H)+, Rt = 1,06 минут (способ B)
Пример 24
Гидрохлорид N-(2-хлорбензил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-хлорбензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt = 2,04 минут (способ A)
Пример 25
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-(4-метилбензил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 4-метилбензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Rt = 1,99 минут (способ A)
Пример 26
Гидрохлорид N-(4,4-дифторциклогексил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 4,4-дифторциклогексиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 511 (M+H)+, Rt = 1,88 минут (способ A)
Пример 27
Гидрохлорид N-(4-трет-бутилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 4-трет-бутиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 525 (M+H)+, Rt = 1,63 минут (способ B)
Пример 28
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-[4-(трифторметил)фенил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 1-амино-4-(трифторметил)бензол вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 537 (M+H)+, Rt = 1,39 минут (способ B)
Пример 29
Гидрохлорид N-(2,4-диметилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2,4-диметиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Rt = 1,24 минут (способ B)
Пример 30
Гидрохлорид N-(2-хлор-4-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-хлор-4-метиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt = 1,42 минут (способ B)
Пример 31
Гидрохлорид N-(3,4-диметилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 3,4-диметиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Rt = 1,22 минут (способ B)
Пример 32
Гидрохлорид N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 3-хлор-4-метиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt = 1,46 минут (способ B)
Пример 33
Гидрохлорид N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде серого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 5-аминоиндан вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 509 (M+H)+, Rt = 2,36 минут (способ A)
Пример 34
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 523 (M+H)+, Rt = 2,44 минут (способ A)
Пример 35
N-(2-Фторфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Перемешиваемый раствор 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты в ТГФ (2 мл) перемешивали при охлаждении на льду, к нему добавляли каталитическое количество ДМФ, а затем добавляли оксалилхлорид (7,7 мкл). Через час в реакционную смесь добавляли дополнительное количество оксалилхлорида (7,7 мкл) и перемешивали в течение еще одного часа и удаляли летучие элементы при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл) и последовательно добавляли 2-фторанилин (8,8 мкл) и триэтиламин (11 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и к ней добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом.
Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растирали в н-гексан/диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (21 мг) в виде бесцветного порошка.
MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+, Rt = 2,14 минут (способ A)
Пример 36
2-(Метоксиметил)-N-(2-метоксифенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 по стадии 7, используя орто-анизидин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 499 (M+H)+, Rt = 2,07 минут (способ A)
Пример 37
2-(Метоксиметил)-N-(4-метоксифенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 по стадии 7, используя пара-анизидин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 499 (M+H)+, Rt = 1,96 минут (способ A)
Пример 38
N-(3-Бром-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 по стадии 7, используя 3-бром-2-метиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Rt = 2,45 минут (способ A)
Пример 39
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилбензил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11 со стадии 1 по стадии 7, используя 3-хлор-2-метилбензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt = 2,19 минут (способ A)
Пример 40
N-(2,6-дифторфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 35, используя 2,6-дифторанилин вместо 2-фторанилина.
MS(ESI+) m/z 505 (M+H)+, Rt = 1,94 минут (способ A)
Пример 41
N-(3-Циано-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К раствору N-(3-бром-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (пример 38) (85 мг) в ДМФ (0,5 мл), добавляли цианид цинка (60% содержание, 60 мг). После дегазирования в смесь добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия (88 мг) и перемешивали при 100°C в течение 24 часов. В реакционную смесь добавляли ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали на препаративной тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) в виде бесцветного порошка.
MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+, Rt = 1,02 минут (способ B)
Пример 42
Дигидрохлорид 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-(аминометил)-3-(трифторметил)пиридин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 552 (M+H)+, Rt = 1,86 минут (способ A)
Пример 43
Гидрохлорид N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-хлор-6-метиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt = 2,35 минут (способ A)
Пример 44
Гидрохлорид 2-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 2-(2-амино-2-оксоэтил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
При охлаждении медленно порциями добавляли на льду нитрат калия (117 мг) к перемешиваемому раствору метил 2-(цианометил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (получен, как описано в EP1479681) (226 мг) в концентрированной серной кислоте (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в лед и подщелачивали 3н водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали MeOH, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (243 мг).
Стадия 2
Метил 6-амино-2-(2-амино-2-оксоэтил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 11, используя метил 2-(2-амино-2-оксоэтил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 2-(метоксиметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
Метил 2-(2-амино-2-оксоэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 1, используя метил 6-амино-2-(2-амино-2-оксоэтил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 4
2-(2-Амино-2-оксоэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 2-(2-амино-2-оксоэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 5
Гидрохлорид 2-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 7 примера 11, используя 2-(2-амино-2-оксоэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 530 (M+H)+, Rt = 1,86 минут (способ A)
Пример 45
Гидрохлорид 2-(2-Амино-2-оксоэтил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 7 примера 11, используя 2-(2-амино-2-оксоэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, и 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 564 (M+H)+, Rt = 1,72 минут (способ A)
Пример 46
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Стадия 1
Метил 1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (пример 1, стадия 4) (189 мг) в ТГФ (5 мл), при охлаждении на льду медленно добавляли NaH (60%, 25 мг), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут и дополнительно при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при охлаждении на льду, и медленно добавляли метилйодид (81 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный хлорид аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (78 мг) в виде бесцветного порошка.
Стадия 2
1-Метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 7 примера 11, используя 1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+, Rt = 1,44 минут (способ B)
Пример 47
N-циклогексил-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 46, используя циклогексиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+)m/z 445(M+H)+
Пример 48
1-Метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 46, используя 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 521 (M+H)+, Rt = 1,06 минут (способ B)
Пример 49
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-1-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 46, используя этилйодид вместо метилйодида.
MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Rt = 2,53 минут (способ A)
Пример 50
N-Циклогексил-1-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 46, используя этилйодид вместо метилйодида, и циклогексиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 459 (M+H)+, Rt = 2,14 минут (способ A)
Пример 51
1-Этил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 46, используя этилйодид вместо метилйодида, и 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 535 (M+H)+, Rt = 2,28 минут (способ A)
Пример 52
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид
Стадия 1
6-Бром-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбоновая кислота
К раствору 5-бром-3-гидроксиантраниловой кислоты (получена, как описано в Eur. J. Med. Chem., 1999, 34,729) (400 мг) в ксилоле (30 мл) добавляли ацетилхлорид (135 мкл), триэтиламин (265 мкл) и п-толуолсульфонат пиридин (130 мг), и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (471 мг).
Стадия 2
6-Бром-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид
К раствору 6-бром-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбоновой кислоты (136 мг) в ДМФ (2 мл), добавляли HBTU (242 мг) и триэтиламин (110 мкл). В смесь добавляли 3-хлор-2-метиланилин (76 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (53 мг) в виде белого порошка.
Стадия 3
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 6, используя 6-бром-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид вместо этил 5-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилата.
MS(ESI) m/z 488 (M+H)+, Rt = 1,96 минут (способ B)
Пример 53
2-Метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид
Стадия 1
6-Бром-2-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 52, используя 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
Стадия 2
2-Метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 6, используя 6-бром-2-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид вместо этил 5-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилата.
MS(ESI) m/z 522 (M+H)+, Rt = 2,49 минут (способ A)
Пример 54
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид
Стадия 1
6-Бром-2-этил-1,3-бензоксазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно методике, описанной в стадии 1 примера 52, используя пропионилхлорид вместо ацетилхлорида.
Стадия 2
6-Бром-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-этил-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно методике, описанной в стадии 2 примера 52, используя 6-бром-2-этил-1,3-бензоксазол-4-карбоновую кислоту вместо 6-бром-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбоновой кислоты.
Стадия 3
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 6, используя 6-бром-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-этил-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид вместо этил 5-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксилата.
MS(ESI) m/z 502 (M+H)+, Rt = 2,29 минут (способ B)
Пример 55
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-этокси-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Стадия 1
Метил 2-этокси-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил 2-этокси-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (получен, как описано в J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) (500 мг) в концентрированной серной кислоте (5 мл) порциями добавляли калий нитрат (275 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь выливали в лед, подщелачивали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (595 мг) в виде белого порошка.
Стадия 2
Метил 6-амино-2-этокси-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 3 примера 1, используя метил 2-этокси-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
Метил 2-этокси-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 1, используя метил 6-амино-2-этокси-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 4
2-Этокси-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 2-этокси-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 5
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-этокси-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 7 примера 11, используя 2-этокси-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt = 1,72 минут (способ B)
Пример 56
2-Этокси-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 55, используя 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Rt = 1,32 минут (способ B)
Пример 57
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(1-хлор-2-метилпропан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 3-хлор-2,2-диметилпропионилхлорид вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Rt = 2,75 минут (способ A)
Пример 58
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(диметиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 2-(хлорметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде слегка желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 1, используя метил 2-(хлорметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (получен, как описано в WO2003/106430) вместо метил 1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 2
Метил 2-[(диметиламино)метил]-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил 2-(хлорметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (72 мг) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 2M раствор диметиламин/MeOH (1,3 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи.
Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (68 мг) в виде слегка желтого твердого вещества.
Стадия 3
Метил 6-амино-2-[(диметиламино)метил]-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого аморфного вещества согласно методике, описанной в стадии 3 примера 1, используя метил 2-[(диметиламино)метил]-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 4
Метил 2-[(диметиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 1, используя метил 6-амино-2-[(диметиламино)метил]-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 5
2-[(Диметиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого аморфного вещества согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 2-[(диметиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 6
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(диметиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 7 примера 11, используя 2-[(диметиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислоты.
MS(ESI+) m/z 530 (M+H)+, Rt = 1,54 минут (способ A)
Пример 59
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метилпропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя изовалерилхлорид вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Rt = 1,95 минут (способ B)
Пример 60
Гидрохлорид 2-(2-метилпропил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя изовалерилхлорид вместо метоксиацетилхлорида, и 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Rt = 1,20 минут (способ B)
Пример 61
трет-Бутил 3-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}азетидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка, следуя методикам, описанным в стадиях 1-7 примера 11, используя хлорид 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбонила (получен, как описано в US6020368) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 628 (M+H)+, Rt = 1,87 минут (способ B)
Пример 62
Дигидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(метиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил 2-(хлорметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (пример 58, стадия 1) (72 мг) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 40% метиламин/MeOH раствор (0,27 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток (68 мг) растворяли в безводном ТГФ (2 мл), к раствору добавляли триэтиламин (93 мкл). К раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (141 мкл) при перемешивании при охлаждении на льду в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным магнием и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (54 мг) в виде слегка желтого аморфного вещества.
Стадия 2
Метил 6-амино-2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого аморфного вещества, согласно методике, описанной в стадии 3 примера 1, используя метил 2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
Метил 2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде слегка желтого аморфного вещества согласно методике, описанной в стадии 4 примера 1, используя метил 6-амино-2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 4
2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого аморфного вещества согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 5
Дигидрохлорид N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-[(метиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид (9 мг) получали согласно методике, описанной в стадии 7 примера 11, используя 2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты. Его растворяли в метиленхлориде (1 мл). К остатку добавляли ТФУ (0,5 мл) при охлаждении на льду и перемешивали в течение 0,5 часа. В реакционную смесь добавляли лед, а затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(метиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (5 мг) в виде слегка желтого порошка. Его растворяли в MeOH (0,5 мл) и обрабатывали 1M хлористоводородной кислотой (2 экв.) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5 мг) в виде слегка желтого порошка.
MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt = 1,55 минут (способ A)
Пример 63
{4-[(3-Хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}метилацетат
Стадия 1
Метил 2-[(ацетилокси)метил]-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил 2-(хлорметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (пример 58, стадия 1) (99 мг) в ДМФ (1 мл), добавляли ацетат натрия (17 мг), и смесь перемешивали при 50°C в течение 6 часов. В реакционную смесь добавляли ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (65 мг) в виде бесцветного порошка.
Стадия 2
Метил 2-[(ацетилокси)метил]-6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 3 примера 1, используя метил 2-[(ацетилокси)метил]-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
Метил 2-[(ацетилокси)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого аморфного вещества согласно методике, описанной в стадии 4 примера 1, используя метил 2-[(ацетилокси)метил]-6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 4
2-(Гидроксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 2-[(ацетилокси)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 5
{4-[(3-Хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}метилацетат
Смесь 2-(гидроксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты (50 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (49 мкл) в метиленхлорид-ТГФ (1:1)(2 мл) перемешивали при охлаждении на льду, в смесь добавляли ацетилхлорид (19 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в холодный 10% водный раствор лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМФ (3 мл) и к нему добавляли HBTU (65 мг) и триэтиламин (24 мкл) и перемешивали при комнатной температуре. В смесь добавляли 3-хлор-2-метиланилин (16 мкл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (6 мг) в виде бесцветного порошка.
MS(ESI+) m/z 545 (M+H)+, Rt = 2,41 минут (способ A)
Пример 64
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя (2R)-тетрагидро-2-фуранкарбонилхлорид (получен, как описано в WO2006/79642) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Rt = 2,56 минут (способ A)
Элементный анализ для C27H22ClF3N4O3⋅HCl+1,5H2O
Вычисл.(%) C:53,48 H:4,32 N:9,24
Найдено(%) C:53,26 H:4,17 N:9,19
Пример 65
2-[(2R)-Тетрагидрофуран-2-ил]-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя (2R)-тетрагидро-2-фуранкарбонилхлорид (получен, как описано в WO2006/79642) вместо метоксиацетилхлорида, и 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 577 (M+H)+, Rt = 2,25 минут (способ A)
Пример 66
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя (2S)-тетрагидро-2-фуранкарбонилхлорид (получен, как описано в WO2006/79642) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Rt = 2,56 минут (способ A)
Пример 67
Гидрохлорид 2-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя (2S)-тетрагидро-2-фуранкарбонилхлорид (получен, как описано в WO2006/79642) вместо метоксиацетилхлорида, и 2-(трифторметил)бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 577 (M+H)+, Rt = 2,25 минут (способ A)
Пример 68
Гидрохлорид 2-(1-ацетилазетидин-3-ил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К раствору трет-бутил 3-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-анил}азетидин-1-карбоксилата (пример 61) (50 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляли тиоанизол (50 мкл). В смесь добавляли ТФУ (1 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в н-гексане/этилацетате, и осадок собирали фильтрованием и сушили с получением 2-(азетидин-3-ил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (38 мг). Его растворяли в ТГФ (1 мл) и добавляли пиридин (23 мкл), и смесь перемешивали при охлаждении на льду.
В смесь по каплям добавляли ацетилхлорид (7,7 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением 2-(1-ацетилазетидин-3-ил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (7,5 мг). Его растворяли в MeOH (0,5 мл), обрабатывали 1M хлористоводородной кислотой/MeOH и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,5 мг), в виде не совсем серого порошка.
MS(ESI+) m/z 570 (M+H)+, Rt = 1,98 минут (способ A)
Пример 69
трет-Бутил (2S)-2-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}пирролидин 1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка, следуя методикам, как описано в Стадиях 1-7 примера 11, используя трет-бутил (2S)-2-(хлоркарбонил)пирролидин-1-карбоксилат (получен, как описано в Tetrahedron Asymmetry, 2007, 18, 2011) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 642 (M+H)+, Rt = 2,77 минут (способ A)
Пример 70
трет-Бутил (2R)-2-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка, следуя методикам, описанным в стадиях 1-7 примера 11, используя трет-бутил (2R)-2-(хлоркарбонил)пирролидин-1-карбоксилат (получен, как описано в Tetrahedron Asymmetry, 2007, 18, 2011) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 642 (M+H)+, Rt = 2,77 минут (способ A)
Пример 71
Дигидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-пирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К раствору трет-бутил (2S)-2-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-карбоксилата (26 мг) (пример 69) в этилацетате (2 мл) добавляли раствор 4н хлористоводородной кислоты/этилацетата (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли N-гексан, осадки собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (20 мг), в виде светло-желтого порошка.
MS(ESI+) m/z 542 (M+H)+, Rt = 1,65 минут (способ A)
Пример 72
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К раствору N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-пирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (Пример 71) (25 мг) в MeOH (0,4 мл), добавляли 38% водный раствор формальдегида (7,2 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавляли 2-пиколин бора (10 мг) и перемешивали в течение 3 часов, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (11 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Rt = 1,67 минут (способ A)
Пример 73
2-[(2S)-1-Ацетилпирролидин-2-ил]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К раствору N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-пирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (пример 71) (26 мг) в растворе ТГФ (0,5 мл), добавляли пиридин (12 мкл), и смесь перемешивали при охлаждении на льду. В смесь добавляли ацетилхлорид (5,1 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли ледяную воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (15 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 584 (M+H)+, Rt = 2,26 минут (способ A)
Пример 74
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метоксиэтокси)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-(метоксиэтокси)ацетилхлорид вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Rt = 2,43 минут (способ A)
Пример 75
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 3-метокси-2,2-диметилпропаноилхлорид (получен, как описано в Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, 74, 1695) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 559 (M+H)+, Rt = 2,82 минут (способ A)
Пример 76
Гидрохлорид 2-трет-бутил-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя пивалоилхлорид вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Rt = 3,03 минут (способ A)
Пример 77
Дигидрохлорид 2-трет-бутил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя пивалоилхлорид вместо метоксиацетилхлорида, и 2-(аминометил)-3-(трифторметил)пиридин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 564 (M+H)+, Rt = 2,39 минут (способ A)
Пример 78
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-этоксиэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 3-этокси-пропионилхлорид (получен, как описано в EP1803350) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 545 (M+H)+, Rt = 2,69 минут (способ A)
Пример 79
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(этоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя этоксиацетилхлорид (получен, как описано в US2004/39038) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt = 2,77 минут (способ A)
Пример 80
Дигидрохлорид 2-(этоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя этоксиацетилхлорид (получен, как описано в US2004/39038) вместо метоксиацетилхлорида, и 2-(аминометил)-3-(трифторметил)пиридин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 566 (M+H)+, Rt = 2,18 минут (способ A)
Пример 81
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метоксиэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя метоксипропионилхлорид вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt = 2,58 минут (способ A)
Пример 82
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя трет-бутилацетилхлорид вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Rt = 3,25 минут (способ A)
Пример 83
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя циклопропанкарбонилхлорид вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 513 (M+H)+, Rt = 2,91 минут (способ A)
Пример 84
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метилпентан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2,2-диметилпентаноилхлорид (получен, как описано в J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1518) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 557 (M+H)+, Rt = 3,16 минут (способ B)
Пример 85
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 1-метил-циклопропанкарбонилхлорид (получен, как описано в WO2009/68512) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Rt = 3,16 минут (способ A)
Элементный анализ для C27H22ClF3N4O2⋅HCl+1,0H2O
Вычисл.(%) C:55,78 H:4,33 N:9,64
Найдено(%) C:55,48 H:3,94 N:9,63
Пример 86
Гидрохлорид 2-трет-бутил-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя пивалоилхлорид вместо метоксиацетилхлорида, и 3-хлор-4-метиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Rt = 2,83 минут (способ B)
Пример 87
Гидрохлорид 2-трет-бутил-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 6-амино-2-трет-бутил-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка, следуя методикам, описанным в примере 11 со стадии 1 до стадии 4, используя пивалоилхлорид вместо метоксиацетилхлорида в стадии 1.
Стадия 2
2-трет-Бутил-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методикам как описано в примере 1 стадия 4 и стадия 5, используя метил 6-амино-2-трет-бутил-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата, и 2,5-дихлорбензоилхлорид вместо 2-(трифторметил)бензоилхлорида.
Стадия 3
Гидрохлорид 2-трет-бутил-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методикам как описано в примере 11 стадия 7 и стадия 8, используя 2-трет-бутил-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Rt = 2,97 минут (способ B)
Пример 88
Гидрохлорид 2-трет-бутил-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка следуя методикам, как описано в примере 11 стадия 7 и стадия 8, используя 2-трет-бутил-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, и 3-хлор-4-метиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 529 (M+H)+, Rt = 3,05 минут (способ B)
Пример 89
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-[1-(трифторметил)циклопропил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка, следуя методикам как описано в примере 11 стадии 1-7, используя 1-(трифторметил)циклопропанкарбонилхлорид (получен, как описано в WO2005/23773) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 581 (M+H)+, Rt = 3,15 минут (способ A)
Пример 90
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Стадия 1
2-(Метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно методике, описанной в примере 46, используя метил 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 2
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 7 примера 11, используя 2-(метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt = 2,58 минут (способ A)
Пример 91
N-(2-Хлорбензил)-2-(метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 7 примера 11, используя 2-(метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, и 2-хлорбензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt = 2,25 минут (способ A)
Пример 92
Гидрохлорид 6-{[(2-Хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
6-Амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К суспензии метил 2-(метоксиметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (пример 11, стадия 3) (4,8 г) в MeOH (120 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (4,56 г) и воду (54 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. При охлаждении на льду в реакционную смесь медленно добавляли 1н хлористоводородную кислоту для доведения pH до приблизительно 2. Осадок собирали фильтрованием и сушили с получением 2-(метоксиметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты (4,6 г). К раствору 2-(метоксиметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты (4,6 г) в ДМФ (90 мл), HBTU (8,23 г), последовательно добавляли триэтиламин (2,19 г) и 3-хлор-2-метиланилин (3,07 г), и раствор перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием и последовательно промывали водой и этилацетатом с получением N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (7,2 г) в виде светло-желтого порошка. К раствору N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (7,2 г) в MeOH-ТГФ (1:1, 120 мл) добавляли 1% платину + 0,1% медь-активированный уголь (Degussa тип CF105 R/W) (1,4 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (3 атм) в течение 4 часов. Катализатор отфильтровывали, и маточную жидкость концентрировали. Осажденное твердое вещество промывали этилацетатом с получением 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (5,1 г) в виде светло-желтого порошка.
Стадия 2
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К раствору 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (40 мг) в ТГФ (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (24 мкл), и смесь перемешивали при охлаждении на льду. В смесь добавляли 2-хлор-6-фторбензоилхлорид (24 мг) и перемешивали в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали хроматографией на колонке с получением 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (50 мг). Его растворяли в этилацетате (2 мл) и обрабатывали 4н хлористоводородная кислота/этилацетатом (1,2 экв.). Осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (40 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Rt = 2,39 минут (способ A)
Пример 93
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-4-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метоксиметил-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 2-хлор-4-фторбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Rt = 2,40 минут (способ A)
Пример 94
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-5-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 2-хлор-5-фторбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Rt = 2,41 минут (способ A)
Пример 95
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 2-хлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 483 (M+H)+, Rt = 2,36 минут (способ A)
Пример 96
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 2-хлорникотиноилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 484 (M+H)+, Rt = 2,16 минут (способ A)
Пример 97
Гидрохлорид 6-{[(2-бромфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 2-бромбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Rt = 2,39 минут (способ A)
Пример 98
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 2,6-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt = 2,46 минут (способ A)
Пример 99
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 2,5-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 517 (M+H)+, Rt = 2,54 минут (способ A)
Пример 100
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-3-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 2-хлор-3-фторбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 501 (M+H)+, Rt = 2,43 минут (способ A)
Пример 101
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-3,6-дифторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 2-хлор-3,6-дифторбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 519 (M+H)+, Rt = 2,46 минут (способ A)
Пример 102
Гидрохлорид 6-{[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 2-хлор-6-бромбензоилхлорид (получен, как описано в WO2008/124575) вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Rt = 2,50 минут (способ A)
Пример 103
Гидрохлорид 6-{[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К раствору 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (50 мг) в ДМФ (1,5 мл) по очереди добавляли HBTU (66 мг), N,N-диизопропилэтиламин (30 мкл) и 2-бром-6-фторбензойную кислоту (38 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением 6-{[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (46 мг). Его растворяли в этилацетате (2 мл) и обрабатывали 4н хлористоводородная кислота/этилацетатом (1,2 экв.). Осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (24 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 545 (M+H)+, Rt = 2,44 минут (способ A)
Пример 104
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-6-метилбензойную кислота вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Rt = 2,44 минут (способ A)
Пример 105
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-4-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-4-метилбензойную кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Rt = 2,47 минут (способ A)
Пример 106
Гидрохлорид 6-{[(5-бром-2-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Rt = 2,62 минут (способ A)
Пример 107
Гидрохлорид 6-{[(2-бром-5-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-бром-5-хлорбензойную кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 561 (M+H)+, Rt = 2,63 минут (способ A)
Пример 108
Гидрохлорид N-(3-[лор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-5-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-5-метилбензойную кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 497 (M+H)+, Rt = 2,54 минут (способ A)
Пример 109
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[5-метил-2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 5-метил-2-(трифторметил)бензойную кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt = 2,59 минут (способ A)
Пример 110
Гидрохлорид 6-({[2,5-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2,5-бис(трифторметил)бензойную кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Rt = 2,76 минут (способ A)
Пример 111
Гидрохлорид 6-({[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2,4-бис(трифторметил)бензойную кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Rt = 2,80 минут (способ A)
Пример 112
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 5-фтор-2-(трифторметил)бензойную кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 535 (M+H)+, Rt = 2,68 минут (способ A)
Пример 113
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-6-(трифторметил)бензойную кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Rt = 2,76 минут (способ A)
Пример 114
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-[({2-хлор-5-[2-(пропан-2-илокси)этокси]фенил}карбонил)амино]-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
В атмосфере аргона к раствору 2-изопропоксиэтанола (172 мкл) в NMP (1,5 мл) добавляли калий трет-бутоксид (168 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, добавляли 2-хлор-5-фторбензойную кислоту (87 мг), а затем перемешивали при 130°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли воду, а затем подкисляли с помощью 1н хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением сырой 2-хлор-5-[2-(пропан-2-илокси)этокси]бензойной кислоты. Его растворяли в ДМФ (2 мл), добавляли HATU (61 мг), N,N-диизопропилэтиламин (29 мкл) и 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид (50 мг) в указанной последовательности и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-[({2-хлор-5-[2-(пропан-2-илокси)этокси]фенил}карбонил)амино]-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (41 мг) в виде белого порошка. Его растворяли в этилацетате (2 мл) и обрабатывали 4н хлористоводородная кислота/этилацетатом (1,2 экв.). Осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (28 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Rt = 3,14 минут (способ A)
Пример 115
Гидрохлорид 6-({[2-хлор-5-(2-этоксиэтокси)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 114, используя 2-этоксиэтанол вместо 2-изопропоксиэтанола.
MS(ESI+) m/z 571 (M+H)+, Rt = 2,71 минут (способ A)
Пример 116
Гидрохлорид 6-({[2-хлор-5-(3-метоксипропил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-5-(3-метоксипропил)бензойную кислоту (получена, как описано в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 2204) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 555 (M+H)+, Rt = 2,73 минут (способ A)
Пример 117
Гидрохлорид 6-({[5-(3-трет-бутокси-1-пропинил)-2-хлорфенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 5-(3-трет-бутокси-1-пропинил)-2-хлорбензойную кислоту (ссылочный пример 6) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 593 (M+H)+, Rt = 3,17 минут (способ A)
Пример 118
Гидрохлорид 6-({[5-(3-трет-бутоксипропил)-2-хлорфенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 5-(3-трет-бутоксипропил)-2-хлорбензойную кислоту (ссылочный пример 7) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 597 (M+H)+, Rt = 3,28 минут (способ A)
Пример 119
Гидрохлорид 6-({[2-хлор-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)бензойную кислоту (ссылочный пример 8) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 569 (M+H)+, Rt = 2,64 минут (способ A)
Пример 120
6-({[2-Хлор-5-(этоксиметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-5-(этоксиметил)бензойную кислоту (ссылочный пример 1) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 541 (M+H)+, Rt = 2,52 минут (способ A)
Пример 121
Гидрохлорид 6-[({2-хлор-5-[(2-этоксиэтокси)метил]фенил}карбонил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-5-[(2-этоксиэтокси)метил]бензойную кислоту (ссылочный пример 2) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Rt = 2,51 минут (способ A)
Пример 122
6-({[2-Хлор-5-(2-циклопропилэтил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-5-(2-циклопропилэтил)бензойную кислоту (ссылочный пример 4) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Rt = 2,92 минут (способ A)
Пример 123
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-5-(2-фенилэтил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-5-(2-фенилэтил)бензойную кислоту (ссылочный пример 5) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 587 (M+H)+, Rt = 2,98 минут (способ A)
Пример 124
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 2-циклопентил-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадиях 1 до 3 примера 11, используя циклопентанкарбонилхлорид вместо метоксиацетилхлорида.
Стадия 2
6-Амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 1 примера 92, используя метил 2-циклопентил-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 2-(метоксиметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-1H-бензимидазол-4-карбоксамид вместо 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, и 2-(трифторметил)бензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 541 (M+H)+, Rt = 3,21 минут (способ A)
Пример 125
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-1H-бензимидазол-4-карбоксамид вместо 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, и 2,5-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Rt = 3,32 минут (способ A)
Пример 126
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-1H-бензимидазол-4-карбоксамид вместо 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.
MS(ESI+) m/z 525 (M+H)+, Rt = 3,24 минут (способ A)
Пример 127
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 6-нитро-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадиях 1 до 3 примера 11, используя (2R)-тетрагидро-2-фуранкарбонилхлорид (получен, как описано в WO2006/79642) вместо метоксиацетилхлорида.
Стадия 2
6-Амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 1 примера 92, используя метил 6-нитро-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 2-(метоксиметил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид вместо 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.
MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Rt = 2,75 минут (способ A)
Пример 128
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид вместо 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, и 2,6-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Rt = 2,80 минут (способ A)
Пример 129
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 92, используя 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-4-карбоксамид вместо 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, и 2,5-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+, Rt = 2,86 минут (способ A)
Пример 130
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя (S)-(-)-2-пирролидон 5-карбонилхлорид (получен, как описано в Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2259) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Rt = 2,03 минут (способ A)
Пример 131
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя (R)-(+)-2-пирролидон-5-карбонилхлорид (получен, как описано в Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2259) вместо метоксиацетилхлорида.
MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Rt = 2,03 минут (способ A)
Пример 132
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 2-(2-этокси-2-оксоэтил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Раствор метил 2,3-диаминобензоата (680 мг) и гидрохлорида этил 3-амино-3-этоксиакрилата (880 мг) в EtOH (12 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. EtOH удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 2
Метил 2-(2-этокси-2-оксоэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка, следуя методикам, описанным в стадиях 3 до 5 примера 11, используя метил 2-(2-этокси-2-оксоэтил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 1H-бензимидазол-4-карбоксилата в качестве исходного вещества.
Стадия 3
Метил 2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К метил 2-(2-этокси-2-оксоэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилату (80 мг) добавляли пирролидин (1 мл), и раствор перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Этилацетатный слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (74 мг) в виде белого порошка.
Стадия 4
2-[2-Оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Раствор метил 2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (74 мг), гидрат гидроксида лития (66 мг) в MeOH-вода (1:1, 2 мл) перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении, добавляли к воде и нейтрализовали 1 н хлористоводородной кислотой при охлаждении на льду.
Осадок собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (60 мг) в виде светло-желтого порошка.
Стадия 5
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К раствору 2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты (30 мг) и HATU (30 мг) в ДМФ (0,5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (28 мкл) и 3-хлор-2-метиланилин (10 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением светло-желтого порошка (28 мг). Его суспендировали в MeOH (1 мл) и добавляли 2н раствор хлористоводородная кислота/EtOH (1 экв.) с получением гомогенного раствора, который затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в диэтиловом эфире и промывали. Осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (20 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 584 (M+H)+, Rt = 2,24 минут (способ A)
Пример 133
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 3 примера 132, используя 40% водный раствор диметиламина и ТГФ вместо пирролидина.
Стадия 2
2-[2-(Диметиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде серого порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 132, используя метил 2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 132, используя 2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt = 2,12 минут (способ A)
Пример 134
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 2-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 3 примера 132, используя 40% водный раствор метиламина и ТГФ вместо пирролидина.
Стадия 2
2-[2-(Метиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 132, используя метил 2-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-красного порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 132, используя 2-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Rt = 1,98 минут (способ A)
Пример 135
2-Хлор-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Стадия 1
Метил 2-хлор-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Раствор метил 2-оксо 2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (получен, как описано в US2009/186879) (2,0 г) в фосфорилхлориде (18 мл) перемешивали при 120°C в течение 2,5 часов. Избыток фосфорилхлорида удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при охлаждении на льду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г) в виде белого порошка.
Стадия 2
Метил 2-хлор-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,98 г) получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 1, используя метил 2-хлор-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (1,46 г) вместо метил-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
Метил 6-амино-2-хлор-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил 2-хлор-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (0,87 г) в MeOH (100 мл) добавляли 1% платина + 0,1% медь-активированный уголь (Degussa тип CF105 R/W) (0,19 г), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (0,2 мПа) в течение 4 часов. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и промывали MeOH. Маточную жидкость концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,78 г) в виде желтого порошка.
Стадия 4
Метил 2-хлор-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,69 г) получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 1, используя метил 6-амино-2-хлор-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (0,78 г) вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 5
2-Хлор-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (620 мг) получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 2-хлор-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (688 мг) вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 6
2-Хлор-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Оксалилхлорид (1,42 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 2-хлор-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты (1,27 г) в ТГФ (13 мл) при охлаждении на льду. В смесь добавляли ДМФ (пять капель) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Из реакционной смеси удаляли растворитель и избыточное количество оксалилхлорида при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол и концентрировали при пониженном давлении, сушили, а затем растворяли в ТГФ (10 мл). Раствор по каплям медленно добавляли к раствору 3-хлор-2-метиланилина (0,42 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (2,3 мл) в ТГФ (10 мл) при охлаждении на льду в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 507 (M+H)+, Rt = 2,56 минут (способ A)
Пример 136
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метоксиэтил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
2-Метоксиэтиламин (2 мл) добавляли к 2-хлор-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамиду (40 мг, пример 135). Смесь перемешивали при 150°C в герметизированном устойчивом к давлению контейнере из нержавеющей стали в течение 17 часов. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метоксиэтил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (35 мг) в виде белого порошка. Его растворяли в MeOH (1 мл), добавляли 2н раствор хлористоводородная кислота/EtOH (1 экв.), перемешивали и концентрировали. Остаток растирали в диэтиловом эфире, и осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (28 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 546 (M+H)+, Rt = 1,80 минут (способ A)
Пример 137
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 2-аминоэтанол вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 532 (M+H)+, Rt = 1,58 минут (способ A)
Пример 138
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 40% водный раствор метиламина вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 502 (M+H)+, Rt = 1,69 минут (способ A)
Пример 139
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(этиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 70% водный раствор этиламина место 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt = 1,80 минут (способ A)
Пример 140
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя неопентиламин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt = 2,22 минут (способ A)
Элементный анализ для C28H27Cl3N5O2⋅HCl+0,5H2O
Вычисл.(%) C:55,73 H:4,84 N:11,61
Найдено(%) C:55,99 H:4,75 N:11,69
Пример 141
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(циклопентиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя циклопентиламин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Rt = 2,10 минут (способ A)
Пример 142
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(пиперидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя пиперидин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Rt = 2,54 минут (способ A)
Пример 143
Дигидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 1-метилпиперазин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 571 (M+H)+, Rt = 1,63 минут (способ A)
Пример 144
Гидрохлорид 2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя диэтаноламин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 576 (M+H)+, Rt = 1,66 минут (способ A)
Пример 145
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 50% водный раствор диметиламина вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt = 2,13 минут (способ A)
Элементный анализ для C25H21ClF3N5O2⋅HCl+0,5H2O
Вычисл.(%) C:53,49 H:4,13 N:12,48
Найдено(%) C:53,44 H:4,17 N:12,39
Пример 146
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде розового порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 4-(2-аминоэтил)морфолин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 601 (M+H)+, Rt = 1,53 минут (способ A)
Пример 147
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя N,N-диметилэтилендиамин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 559 (M+H)+, Rt = 1,51 минут (способ A)
Пример 148
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя гидрохлорид 3-гидроксиазетидина, N,N-диизопропилэтиламин и EtOH вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Rt = 1,77 минут (способ A)
Пример 149
Дигидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя (S)-(-)-3-диметиламинопирролидин, N,N-диизопропилэтиламин и EtOH вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Rt = 1,53 минут (способ A)
Пример 150
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя (S)-3-гидроксипирролидин, N,N-диизопропилэтиламин и EtOH вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt = 1,75 минут (способ A)
Пример 151
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(диэтиламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя N,N-диэтилэтилендиамин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 587 (M+H)+, Rt = 1,57 минут (способ A)
Пример 152
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 1-(2-аминоэтил)пирролидин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 585 (M+H)+, Rt = 1,59 минут (способ A)
Пример 153
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя N,N-диметил-1,3-пропандиамин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 573 (M+H)+, Rt = 1,43 минут (способ A)
Пример 154
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя N,N,2,2-тетраметил-1,3-пропандиамин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 601 (M+H)+, Rt = 1,56 минут (способ A)
Пример 155
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(дипропан-2-иламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя N,N-диизопропилэтилендиамин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 615 (M+H)+, Rt = 1,69 минут (способ A)
Пример 156
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136 используя морфолин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt = 2,25 минут (способ A)
Пример 157
Гидрохлорид 2-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Согласно методике как описано в пример 136 получали N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(4-метоксибензил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид (97 мг) в виде желтого порошка, используя 4-метоксибензиламин вместо 2-метоксиэтиламина. Его растворяли в ТФУ (2 мл), и раствор перемешивали при 70°C в течение 2 часов, и удаляли ТФУ при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением 2-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (35 мг). Вещество суспендировали в MeOH (3 мл), добавляли 2н раствор хлористоводородная кислота/MeOH (0,3 мл) и удаляли MeOH при пониженном давлении. Остаток растирали в 2-пропанол/диэтиловом эфире, и осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (21 мг) в виде желтого порошка.
MS(ESI+) m/z 488 (M+H)+, Rt = 1,62 минут (способ A)
Пример 158
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 3-амино-2,2-диметил-1-пропанол вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt = 1,81 минут (способ A)
Пример 159
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 1-(3-метилоксетан-3-ил)метанамин (получен, как описано в US2009/76062) вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Rt = 1,66 минут (способ A)
Пример 160
Гидрохлорид трет-бутил N-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}глицината
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя глицин трет-бутиловый сложный эфир вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 602 (M+H)+, Rt = 2,42 минут (способ A)
Пример 161
Гидрохлорид N-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}глицина
К раствору трет-бутил N-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}глицината (95 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляли ТФУ (1 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и концентрировали. Остаток нейтрализовали 1н водным раствором NaOH при охлаждении на льду и экстрагировали EtOAc. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением N-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}глицина (50 мг) в виде белого порошка. N-{4-[(3-Хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-2-ил}глицин (16 мг) суспендировали в MeOH. К суспензии добавляли 2н раствор хлористоводородная кислота/EtOH (1 экв.) с получением гомогенного раствора. Из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растирали в диэтиловом эфире, и осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (12 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 546 (M+H)+, Rt = 1,74 минут (способ A)
Пример 162
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Порошок гидроксида натрия (6,2 мг) добавляли к раствору N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (80 мг) в ДМФ (2 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли метилйодид (8,7 мкл) и перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (20 мг) в виде белого порошка. Вещество суспендировали в MeOH и добавляли 2н раствор хлористоводородная кислота/EtOH (1 экв.) и перемешивали с получением раствора, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром, и осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (15 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Rt = 2,06 минут (способ A)
Пример 163
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 3-метокси-2,2-диметилпропиламин (получен, как описано в WO2007/28051) вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Rt = 2,11 минут (способ A)
Элементный анализ для C29H29ClF3N5O3⋅HCl+0,5H2O
Вычисл.(%) C:54,98 H:4,93 N:11,06
Найдено(%) C:54,94 H:4,63 N:11,09
Пример 164
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(пирролидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя пирролидин вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 542 (M+H)+, Rt = 2,15 минут (способ A)
Элементный анализ для C27H23ClF3N5O2⋅HCl+1,0H2O
Вычисл.(%) C:54,37 H:4,39 N:11,74
Найдено(%) C:54,34 H:4,66 N:12,26
Пример 165
Гидрохлорид 2-(азетидин-1-ил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Раствор 2-хлор-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (80 мг, пример 135), гидрохлорида азетидина (60 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (208 мкл) в EtOH (1,8 мл) взаимодействовал при 120°C в течение 20 минут в микроволновом реакторе (Biotage, Initiator). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с получением 2-(азетидин-1-ил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (27 мг). Его растворяли в MeOH (1 мл) и добавляли 2н раствор хлористоводородная кислота/MeOH (1 экв.), и перемешивали и концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, и осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (21 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 528 (M+H)+, Rt = 2,09 минут (способ A)
Пример 166
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 3- гидрохлорид метоксиазетидина, N,N-диизопропилэтиламин и EtOH вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt = 2,20 минут (способ A)
Пример 167
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 1-амино-2-метил-2-пропанол (получен, как описано в WO2009/57827) и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Rt = 1,87 минут (способ A)
Пример 168
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя (S)-(+)-тетрагидрофурфуриламин и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Rt = 2,04 минут (способ A)
Пример 169
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя (R)-(-)-тетрагидрофурфуриламин и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Rt = 2,04 минут (способ A)
Элементный анализ для C28H25Cl3N5O3⋅HCl+0,7H2O.
Вычисл.(%) C:54,15 H:4,45 N:11,28
Найдено(%) C:54,16 H:4,57 N:11,19
Пример 170
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя (S)-(+)-2-амино-3-метил-1-бутанол и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt = 1,98 минут (способ A)
Пример 171
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя (R)-(-)-2-амино-3-метил-1-бутанол и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt = 1,98 минут (способ A)
Пример 172
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя (S)-трет-лейцинол и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Rt = 2,20 минут (способ A)
Пример 173
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 3-метокси-N,2,2-триметилпропан-1-амин (Ссылочный пример 9) и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 602 (M+H)+, Rt = 2,71 минут (способ A)
Пример 174
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метоксипропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 3-метоксипропиламин и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Rt = 2,10 минут (способ A)
Пример 175
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 2-аминоэтилизопропиловый эфир и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt = 2,29 минут (способ A)
Пример 176
Гидрохлорид 2-[(2-Трет-бутоксиэтил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя O-трет-бутил-2-аминоэтанол и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Rt = 2,42 минут (способ A)
Пример 177
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 2-метокси-2-метилпропиламин и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt = 2,30 минут (способ A)
Пример 178
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(метилсульфанил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 136, используя 2-(метилтио)этиламин и ТГФ вместо 2-метоксиэтиламина.
MS(ESI+) m/z 562 (M+H)+, Rt = 2,51 минут (способ A)
Пример 179
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Стадия 1
Метил 2-(метилсульфанил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил 2-сульфанил-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (получен, как описано в WO2003/106430) (1,0 г) в ДМФ (15 мл), добавляли карбонат калия (700 мг) и метилйодид (0,32 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (860 мг) в виде белого порошка.
Стадия 2
Метил 2-(метилсульфанил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (840 мг) получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 1, используя метил 2-(метилсульфанил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (860 мг) вместо метил-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
Метил 6-амино-2-(метилсульфанил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (380 мг) получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 3 примера 1, используя метил 2-(метилсульфанил)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (840 мг) вместо метил 6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 4
Метил 2-(метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (250 мг) получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 1, используя метил 6-амино-2-(метилсульфанил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (150 мг) вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 5
2-(Метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (240 мг) получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 2-(метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (250 мг) вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 6
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (35 мг) получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 6 примера 135, используя 2-(метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту (45 мг) вместо 2-хлор-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 519 (M+H)+, Rt = 2,79 минут (способ A)
Пример 180
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфонил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К раствору N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (33 мг) в MeOH (5 мл) добавляли водный раствор (0,5 мл) соединения оксонмоноперсульфата (75 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Дополнительно в смесь добавляли водный раствор (0,5 мл) соединения оксонмоноперсульфата (50 мг), и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (11 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+, Rt = 2,54 минут (способ A)
Пример 181
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфинил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К раствору N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (26 мг) в ТГФ (3 мл) добавляли водный раствор м-хлорпербензойной кислоты (75%, 12 мг) (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (10 мг) в виде светло-желтого порошка.
MS(ESI+) m/z 535 (M+H)+, Rt = 2,42 минут (способ A)
Пример 182
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Хлорид (дихлорметилен)диметилимина (4,93 г) добавляли к раствору метил 2,3-диаминобензоата (4,2 г) в метиленхлориде (75 мл), и раствор перемешивали на масляной бане при 50°C в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 2
Метил 2-(диметиламино)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1,8 г) получали в виде оранжевого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 1, используя метил 2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (4,57 г) вместо метил 1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
2-(Диметиламино)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Раствор метил 2-(диметиламино)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (1,5 г) и гидрат гидроксида лития (2,4 г) в ТГФ-H2O (1:1, 100 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 часов. ТГФ удаляли при пониженном давлении, и к остатку добавляли 1н хлористоводородную кислоту при перемешивании при охлаждении на льду, доводя рН до 5. Осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К раствору 2-(диметиламино)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты (520 мг) и HBTU (1,03 г) в ДМФ (6 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (942 мкл) и 3-хлор-2-метиланилин (323 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом-ТГФ (1:1), промывали насыщенным солевым раствором, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали MeOH с получением указанного в заголовке соединения (650 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5
6-Амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
К суспензии N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (580 мг) в MeOH-ТГФ (1:1, 60 мл) добавляли 2н раствор хлористоводородная кислота/EtOH (1 мл). В смесь добавляли 1% платина + 0,1% медь-активированный уголь (Degussa тип CF105 R/W) (150 мг) и энергично перемешивали в атмосфере водорода (0,2 МПа) в течение 3 часов. Реакционную смесь отфильтровывали через целит, и маточную смесь концентрировали. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением указанного в заголовке соединения (265 мг) в виде коричневого порошка.
Стадия 6
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К раствору 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (30 мг) в ТГФ (1 мл), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (22 мкл). Смесь перемешивали при охлаждении на льду и медленно добавляли хлорид 2-хлор-6-фторбензоила (13 мкл) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (30 мг) в виде светло-желтого порошка. Вещество суспендировали в MeOH (1 мл) и добавляли с помощью 1н раствора хлористоводородная кислота/MeOH (1 экв.) с получением гомогенного раствора и удаляли MeOH при пониженном давлении. Остаток растирали в н-гексане/этилацетате (1:1), и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (23 мг) в виде светло-желтого порошка.
MS(ESI+) m/z 500 (M+H)+, Rt = 2,13 минут (способ A)
Пример 183
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 6 примера 182, используя 2,6-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt = 2,19 минут (способ A)
Пример 184
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,4-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 6 примера 182, используя 2,4-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt = 2,31 минут (способ A)
Пример 185
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 6 примера 182, используя 2,5-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt = 2,31 минут (способ A)
Элементный анализ для C24H20Cl3N5O2⋅HCl+0,5H2O
Вычисл.(%) C:51,27 H:3,94 N:12,46
Найдено(%) C:51,10 H:4,02 N:12,45
Пример 186
Гидрохлорид 6-{[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде серого порошка согласно методике, описанной в стадии 6 примера 182, используя 2-бром-6-фторбензоилхлорид (получен, как описано в WO2007/144327) вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Rt = 2,23 минут (способ A)
Пример 187
Гидрохлорид 6-{[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светлого коричневого порошка согласно методике, описанной в стадии 6 примера 182, используя 2-бром-6-хлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Rt = 2,29 минут (способ A)
Пример 188
Гидрохлорид 6-({[2-хлор-5-(циклопропилэтинил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К раствору 2-хлор-5-(циклопропилэтинил)бензойной кислоты (33 мг, ссылочный пример 3), 6-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (50 мг) и HATU (72 мг) в ДМФ (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (66 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением 6-({[2-хлор-5-(циклопропилэтинил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (74 мг). Вещество суспендировали в MeOH (1 мл) и добавляли 2н раствор хлористоводородная кислота/EtOH (1 экв.) с получением гомогенного раствора, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в этилацетате, и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (58 мг) в виде светло-желтого порошка.
MS(ESI+) m/z 546 (M+H)+, Rt = 2,60 минут (способ A)
Пример 189
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 2-хлор-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1,68 г) получали в виде бесцветного аморфного вещества согласно методике, описанной в стадии 4 примера 1, используя метил 6-амино-2-хлор-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата, и 2,5-дихлорбензоилхлорид вместо 2-(трифторметил)бензоилхлорида.
Стадия 2
2-Хлор-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (1,41 г) получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 5 примера 1, используя метил 2-хлор-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксилат (1,68 г) вместо метил 6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата.
Стадия 3
2-Хлор-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества согласно методике, описанной в стадии 6 примера 135, используя 2-хлор-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-хлор-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
Стадия 4
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К 2-хлор-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамиду (50 мг) и 3-амино-2,2-диметил-1-пропанолу (400 мг) добавляли ТГФ (1 мл). Смесь перемешивали при 150°C в герметизированном, устойчивому к давлению, контейнере из нержавеющей стали в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (50 мг) в виде светло-желтого порошка. Его растворяли в MeOH (1 мл) и добавляли 2н раствор соляная кислота/EtOH (1 экв.), перемешивали и концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, и осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (40 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt = 2,06 минут (способ A)
Пример 190
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 189, используя 3-метокси-2,2-диметилпропиламин вместо 3-амино-2,2-диметил-1-пропанола.
MS(ESI+) m/z 588 (M+H)+, Rt = 2,41 минут (способ A)
Пример 191
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 189, используя 2-гидрокси-2-метилпропиламин вместо 3-амино-2,2-диметил-1-пропанола.
MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+, Rt = 2,12 минут (способ A)
Пример 192
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 189, используя 2-метокси-2-метилпропиламин вместо 3-амино-2,2-диметил-1-пропанола.
MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt = 2,48 минут (способ A)
Пример 193
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде молочно-белого порошка согласно методике, описанной в примере 189, используя 2-аминоэтилизопропиловый эфир вместо 3-амино-2,2-диметил-1-пропанола.
MS(ESI+) m/z 574 (M+H)+, Rt = 2,60 минут (способ A)
Элементный анализ для C27H26Cl3N5O3⋅HCl+0,1H2O
Вычисл.(%) C:52,89 H:4,47 N:11,42
Найдено(%) C:52,55 H:4,10 N:11,36
Пример 194
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
2-Хлор-6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, следуя методикам, как описано в стадиях 1 до 3 примера 189, используя 2-хлор-6-фторбензоилхлорид вместо 2,5-дихлорбензоилхлорида в стадии 1.
Стадия 2
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К 2-хлор-6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамиду (50 мг) и 2-аминоэтилизопропиловому эфиру (32 мг) добавляли ТГФ (1 мл). Смесь перемешивали при 150°C в герметизированном, устойчивом к давлению, контейнере из нержавеющей стали в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (41 мг) в виде светло-желтого порошка. Его растворяли в MeOH (1 мл), и добавляли 2н раствор хлористоводородная кислота/EtOH (1 экв.), перемешивали и концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, и осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt = 2,41 минут (способ A)
Пример 195
Гидрохлорид 2-[(2-трет-бутоксиэтил)амино]-6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 194, используя O-трет-бутил 2-аминоэтанол вместо 2-аминоэтил изопропилового эфира.
MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Rt = 2,49 минут (способ A)
Пример 196
Гидрохлорид 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 194, используя 3-метокси-2,2-диметилпропиламин вместо 2-аминоэтилизопропилового эфира.
MS(ESI+) m/z 572 (M+H)+, Rt = 2,51 минут (способ A)
Пример 197
Гидрохлорид 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 194, используя 2-метокси-2-метилпропиламин вместо 2-аминоэтилизопропилового эфира.
MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt = 2,34 минут (способ A)
Пример 198
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-розового порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 194, используя (S)-(+)-тетрагидрофурфуриламин вместо 2-аминоэтилизопропилового эфира.
MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Rt = 2,28 минут (способ A)
Пример 199
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-розового порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 194, используя (R)-(-)-тетрагидрофурфуриламин вместо 2-аминоэтилизопропилового эфира.
MS(ESI+) m/z 556 (M+H)+, Rt = 2,28 минут (способ A)
Пример 200
Гидрохлорид 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 194, используя 3-амино-2,2-диметил-1-пропанол вместо 2-аминоэтилизопропилового эфира.
MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt = 2,22 минут (способ A)
Пример 201
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 194, используя (S)-(+)-2-амино-3-метил-1-бутанол вместо 2-аминоэтилизопропилового эфира.
MS(ESI+) m/z 558 (M+H)+, Rt = 2,31 минут (способ A)
Пример 202
Гидрохлорид N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
2-(Диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил 6-амино-2-хлор-1H-бензимидазол-4-карбоксилата (400 мг, пример 135, стадия 3) и триэтиламина (209 мкл) в ТГФ (18 мл), медленно по каплям добавляли 2-(трифторметил)бензоилхлорид (316 мкл) при охлаждении на льду. Через 1 час реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого метил 2-хлор-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксилата. Его растворяли в ТГФ (15 мл) и MeOH (7 мл), и добавляли 1н водный раствор гидроксида лития (9 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси удаляли ТГФ и MeOH при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и нейтрализовали с помощью 1н хлористоводородной кислоты при охлаждении на льду. Осадок собирали фильтрацией с получением сырой 2-хлор-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты. Вещество растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли 40% водный раствор диметиламина (7 мл) и перемешивали при 120°C в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, удаляли ТГФ при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и доводили до рН 3-4 с помощью 1н хлористоводородной кислоты при охлаждении на льду. Осадок собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (589 мг) в виде слегка желтого твердого вещества.
Стадия 2
Гидрохлорид N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К раствору 2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты (50 мг) и HATU (82 мг) в ДМФ (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (88 мкл) и 3-хлор-4-метиланилин (26 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (65 мг) в виде белого порошка. Вещество суспендировали в MeOH (1,5 мл) и добавляли 2н раствор хлористоводородной кислоты/MeOH (1 экв.), перемешивали и концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, и осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (40 мг) в виде белого порошка.
MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt = 2,20 минут (способ A)
Пример 203
Гидрохлорид N-(4-трет-бутилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 202, используя 4-трет-бутиланилин вместо 3-хлор-4-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 524 (M+H)+, Rt = 2,30 минут (способ A)
Пример 204
Гидрохлорид N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде серого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 202, используя 5-аминоиндан вместо 3-хлор-4-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+, Rt = 2,11 минут (способ A)
Пример 205
Гидрохлорид 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
6-Амино-N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-нитро-1H-бензимидазол-4-карбоксамид (520 мг) получали в виде желтого порошка согласно методике, описанной в стадии 4 примера 182, используя 3-хлор-4-метиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина. Вещество затем подвергали реакции согласно методике, описанной в стадии 5 примера 182, с получением указанного в заголовке соединения (358 мг) в виде желтого порошка.
Стадия 2
6-{[(2-Хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К раствору 6-амино-N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (50 мг) в ТГФ (1,5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (37 мкл), и смесь перемешивали при охлаждении на льду. В смесь медленно добавляли хлорид 2-хлор-6-фторбензоила (24 мкл) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с получением 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (30 мг) в виде светло-желтого порошка. Вещество затем суспендировали в MeOH (1 мл) и добавляли 2н раствор хлористоводородная кислота/MeOH (1 экв.) с получением гомогенного раствора и удаляли MeOH при пониженном давлении. Остаток растирали в н-гексане/этилацетате (1:1), и осадок собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (24 мг) в виде светло-розового порошка.
MS(ESI+) m/z 500 (M+H)+, Rt = 2,20 минут (способ A)
Пример 206
Гидрохлорид N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-розового порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 205, используя 2,6-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt = 2,26 минут (способ A)
Пример 207
Гидрохлорид N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в стадии 2 примера 205, используя 2,5-дихлорбензоилхлорид вместо 2-хлор-6-фторбензоилхлорида.
MS(ESI+) m/z 516 (M+H)+, Rt = 2,39 минут (способ A)
Элементный анализ для C24H20Cl3N5O2⋅HCl
Вычисл.(%) C:52,10 H:3,83 N:12,66
Найдено(%) C:51,96 H:3,61 N:12,76
Пример 208
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 6-амино-2-циклопропил-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка, следуя методикам, как описано в примере 11 от стадии 1 до стадии 4, используя циклопропанкарбонилхлорид вместо метоксиацетилхлорида в стадии 1.
Стадия 2
2-Циклопропил-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали следуя методикам как описано в примере 1 стадии 4 и стадии 5, используя метил 6-амино-2-циклопропил-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата, и 2,5-дихлорбензоилхлорид вместо 2-(трифторметил)бензоилхлорида.
Стадия 3
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали следуя методикам как описано в примере 11 стадии 7 и стадии 8, используя 2-циклопропил-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 513 (M+H)+, Rt = 1,88 минут (способ A)
Пример 209
Гидрохлорид N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-циклопропил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка следуя методикам как описано в примере 11 стадии 7 и стадии 8, используя 2-циклопропил-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, и 3-хлор-4-метиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 513 (M+H)+, Rt = 1,85 минут (способ A)
Пример 210
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 6-амино-2-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка, следуя методикам как описано в примере 11 от стадии 1 до стадии 4, используя 1-метил-циклопропанкарбонилхлорид (получен, как описано в WO2009/68512) вместо метоксиацетилхлорида в стадии 1.
Стадия 2
2-(1-Метилциклопропил)-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методикам как описано в стадии 4 и стадии 5 примера 1, используя метил 6-амино-2-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата, и 2,5-дихлорбензоилхлорид вместо 2-(трифторметил)бензоилхлорида.
Стадия 3
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методикам как описано в стадии 7 и стадии 8 примера 11, используя 2-(1-метилциклопропил)-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Rt = 2,12 минут (способ A)
Пример 211
Гидрохлорид N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(1-метилциклопропил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка, следуя методикам как описано в стадии 7 и стадии 8 примера 11, используя 2-(1-метилциклопропил)-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, и 3-хлор-4-метиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Rt = 2,18 минут (способ A)
Пример 212
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(метилсульфонил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-(метилсульфонил)бензойную кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Rt = 2,08 минут (способ A)
Пример 213
Гидрохлорид N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Стадия 1
Метил 6-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка, следуя методикам, как описано в примере 11 от стадии 1 до стадии 4, используя метоксипропионилхлорид вместо метоксиацетилхлорида в стадии 1.
Стадия 2
2-(2-Метоксиэтил)-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методикам, как описано в стадии 4 и стадии 5 примера 1, используя метил 6-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-4-карбоксилат вместо метил 6-амино-1H-бензимидазол-4-карбоксилата, и 2,5-дихлорбензоилхлорид вместо 2-(трифторметил)бензоилхлорида.
Стадия 3
Гидрохлорид N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методикам, как описано в стадии 7 и стадии 8 примера 11, используя 2-(2-метоксиэтил)-6-{[2,5-дихлорфенил]карбонил]амино}-1H-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
MS(ESI+) m/z 531 (M+H)+, Rt = 2,43 минут (способ A)
Пример 214
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-фенил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя анилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 469 (M+H)+, Rt = 2,01 минут (способ A)
Пример 215
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-пропил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя н-пропиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 435 (M+H)+, Rt = 1,61 минут (способ A)
Пример 216
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-(пиридин-3-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 3-аминопиридин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 470 (M+H)+, Rt = 1,25 минут (способ A)
Пример 217
Гидрохлорид N-бензил-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя бензиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 483 (M+H)+, Rt = 1,83 минут (способ A)
Пример 218
Гидрохлорид N-(циклогексилметил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя циклогексанметиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 489 (M+H)+, Rt = 2,11 минут (способ A)
Пример 219
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-(нафтален-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 1-нафтиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 519 (M+H)+, Rt = 2,29 минут (способ A)
Пример 220
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-(тиофен-3-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 3-аминотиофен вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+, Rt = 1,92 минут (способ A)
Пример 221
Гидрохлорид N-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 4-амино-2,1,3-бензотиадиазол вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 527 (M+H)+, Rt = 2,16 минут (способ A)
Пример 222
Гидрохлорид N-(1,1-диоксид-1-бензотиофен-6-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 6-аминобензо[b]тиофен 1,1-диоксид вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 557 (M+H)+, Rt = 1,82 минут (способ A)
Пример 223
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-(тиофен-2-илметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-тиофенметиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 489 (M+H)+, Rt = 1,77 минут (способ A)
Пример 224
N-(1H-Индол-5-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 5-аминоиндол вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 508 (M+H)+, Rt = 1,75 минут (способ A)
Пример 225
Гидрохлорид N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-аминобензотиазол вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 526 (M+H)+, Rt = 2,20 минут (способ A)
Пример 226
Гидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя неопентиламин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 463 (M+H)+, Rt = 1,95 минут (способ A)
Пример 227
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-(тиофен-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-аминотиофен вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 475 (M+H)+, Rt = 1,94 минут (способ A)
Пример 228
Гидрохлорид N-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-амино-5-хлорбензоксазол вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Rt = 2,09 минут (способ A)
Пример 229
Гидрохлорид N-(2-бензилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-бензиланилин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 559 (M+H)+, Rt = 2,34 минут (способ A)
Пример 230
Гидрохлорид 2-(метоксиметил)-N-(хинолин-8-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 8-аминохинолин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 520 (M+H)+, Rt = 2,03 минут (способ A)
Пример 231
Гидрохлорид N-(циклогептилметил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя циклогептанметиленамин вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 503 (M+H)+, Rt = 2,23 минут (способ A)
Пример 232
Гидрохлорид N-(1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-аминобензоксазол вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 510 (M+H)+, Rt = 1,80 минут (способ A)
Пример 233
Гидрохлорид N-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя 2-амино-6-хлорбензоксазол вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+, Rt = 2,09 минут (способ A)
Пример 234
N-3-Хлор-2-(гидроксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка согласно методике, описанной в примере 11, используя (2-амино-6-хлорфенил)метанол (получен, как описано в J. Med. Chem., 2005, 48, 2080) вместо 3-хлор-2-метиланилина.
MS(ESI+) m/z 533 (M+H)+, Rt = 2,08 минут (способ A)
Пример 235
Метансульфонат N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
К суспензии N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (200 мг) (получен в примере 207) в MeOH (2 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и отфильтровывали через стеклянный фильтр для сбора кристаллов, которые сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг) в виде белого порошка.
Элементный анализ для C24H20Cl3N5O2⋅CH3SO3H+1,5H2O
Вычисл.(%) C:46,92 H:4,25 N:10,94
Найдено(%) C:46,85 H:4,04 N:10,89
Пример 236
N-(3-Хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид 4-метилбензолсульфонат
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 235, используя моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1 экв.) вместо метансульфоновой кислоты.
Элементный анализ для C24H20Cl3N5O2⋅C7H8O3S+1,2H2O
Вычисл.(%) C:52,40 H:4,31 N:9,86
Найдено(%) C:52,24 H:4,28 N:9,95
Пример 237
N-(3-Хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид сульфат
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 235, используя серную кислоту (1 экв.) вместо метансульфоновой кислоты.
Элементный анализ для C24H20Cl3N5O2⋅H2SO4+1,5H2O
Вычисл.(%) C:44,91 H:3,93 N:10,91
Найдено(%) C:44,71 H:3,81 N:10,85
Пример 238
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид метансульфонат
Метансульфоновую кислоту (1 экв.) добавляли к суспензии N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (250 мг) (получен в примере 11) в MeOH (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, удаляли MeOH при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Элементный анализ для C25H20ClF3N4O3⋅CH3SO3H+1,0H2O
Вычисл.(%) C:49,49 H:4,15 N:8,88
Найдено(%) C:49,20 H:4,14 N:8,78
Пример 239
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид 4-метилбензолсульфонат
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 238, используя моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1 экв.) вместо метансульфоновой кислоты.
Элементный анализ для C25H20ClF3N4O3⋅C7H8O3S
Вычисл.(%) C:55,78 H:4,10 N:8,13
Найдено(%) C:55,62 H:4,12 N:8,16
Пример 240
Сульфат N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 238, используя серную кислоту (1 экв.) вместо метансульфоновой кислоты.
Элементный анализ для C25H20ClF3N4O3⋅H2SO4+0,5H2O
Вычисл.(%) C:48,12 H:3,72 N:8,98
Найдено(%) C:48,34 H:3,57 N:8,99
Пример 241
Метансульфонат N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Метансульфоновую кислоту (1 экв.) добавляли к суспензии N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида (250 мг) (получен в примере 85) в MeOH (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, удаляли MeOH при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Элементный анализ для C27H22ClF3N4O2⋅CH3SO3H+0,5H2O
Вычисл.(%) C:53,21 H:4,31 N:8,86
Найдено(%) C:52,97 H:4,14 N:8,90
Пример 242
4-Метилбензолсульфонат N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 241, используя моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1 экв.) вместо метансульфоновой кислоты.
Элементный анализ для C27H22ClF3N4O2⋅C7H8O3S
Вычисл.(%) C:58,41 H:4,32 N:8,01
Найдено(%) C:58,13 H:4,50 N:8,00
Пример 243
Сульфат N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 241, используя серную кислоту (1 экв.) вместо метансульфоновой кислоты.
Элементный анализ для C27H22ClF3N4O2⋅H2SO4+0,6H2O
Вычисл.(%) C:51,00 H:3,99 N:8,81
Найдено(%) C:51,35 H:4,39 N:8,85
Пример 244
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 3-фторпиридин-2-карбоновую кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 468 (M+H)+, Rt = 2,17 минут (способ A)
Пример 245
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3-хлорпиридин-4-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 3-хлорпиколиновую кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 484 (M+H)+, Rt = 2,08 минут (способ A)
Пример 246
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3,5-дихлорпиридин-4-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 3,5-дихлоризоникотиновую кислоту вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 518 (M+H)+, Rt = 2,24 минут (способ A)
Пример 247
Гидрохлорид 6-{[(5-бутокси-2-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 5-бутокси-2-хлорбензойную кислоту (получена в ссылочном примере 10) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 555 (M+H)+, Rt = 2,67 минут (способ A)
Пример 248
Гидрохлорид 6-({[2-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)бензойную кислоту (получена в ссылочном примере 11) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 563 (M+H)+, Rt = 1,66 минут (способ A)
Пример 249
Гидрохлорид N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка согласно методике, описанной в примере 103, используя 2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)бензойную кислоту (получена в ссылочном примере 12) вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты.
MS(ESI+) m/z 609 (M+H)+, Rt = 1,99 минут (способ A)
Химические структуры соединений примеров 1-249 показаны на нижеприведенных таблицах 1-14.
Пример исследования 1: Ингибиторная активность mPGES-1
Микросомальную фракцию mPGES-1 получали из клеток CHO-K1, временно трансфицированных плазмидой, кодирующей mPGES-1cDNA человека. Микросомы разбавляли калий фосфатным буфером, содержащим восстановленный глутатион (pH 7,4), и добавляли DMSO, содержащее тестируемое соединение, или только DMSO, каждый имел конечную концентрацию DMSO, равную 1%, и инкубировали при 4°C в течение 20 минут. Затем ферментативную реакцию инициировали путем добавления субстрата PGH2 (конечная концентрация 1 мкМ) и инкубировали при 4°C в течение 60 секунд. Взаимодействие завершали путем добавления раствора цитрата (конечная концетрация цитрата 50 мМ), содержащего хлорид железа (конечная концентрация 1 мг/мл). Продукцию PGE2 в аликвоте ферментативной реакции измеряли, используя набор HTRF (Cisbio International, номер в каталоге #62P2APEC). Раствор без тестируемого соединения использовали в качестве положительного контроля, и раствор без тестируемого соединения и макросомального образца использовали в качестве отрицательного контроля. 100% активность определяли как продукцию PGE2 в положительном контроле минус продукция PGE2 в отрицательном контроле. Значение IC50 рассчитывали стандартным способом.
Пример исследования 2: Ингибирование PGE2 и продукция PGF2α в клетке A549
Клетки A549 человека высевали в 96-луночный планшет при 2×104 клетки/100 мкл на лунку и оставляли инкубировать в течение ночи. После удаления среды для культивирования и промывки фосфатно-солевым буфером среду для культивирования заменяли средой RPMI для культивирования с 3% FBS, содержащим раствор DMSO, содержащим тестируемое соединение или только DMSO, каждый имел конечную концентрацию DMSO, равную 0,1%. После инкубации в течение 60 минут добавляли IL-1β (5 нг/лунку) и инкубировали при 37°C в течение 24 часов. Затем измеряли PGE2 в среде для культивирования, используя набор HTRF (Cisbio International, номер в каталоге #62P2APEC), и измеряли PGF2α в среде для культивирования, используя набор EIA (Cayman Chemical Company, каталог #516011). Раствор без тестируемого соединения использовали в качестве положительного контроля, и раствор без тестируемого соединения и IL-1β использовали в качестве отрицательного контроля. 100% активность определяли как продукция PGE2 и PGF2α в положительном контроле минус продукция PGE2 и PGF2α в отрицательном контроле. Значение IC50 рассчитывали стандартным способом.
Результаты примера исследования 1 и примера исследования 2 показаны в таблицах 15-18 ("-" означает не проведенный тест).
Таблица 15 | |||||
Пример | IC50 ингибирования mPGES-1 (нМ) | IC50 ингибирования продукции PGE2 в клетке A549 (нМ) | Пример | IC50 ингибирования mPGES-1 (нМ) | IC50 ингибирования продукции PGE2 в клетке A549 (нМ) |
1 | 12,7 | 88,9 | 39 | 10,4 | 236,9 |
2 | 7,6 | 240,5 | 40 | 194,5 | 300,2 |
3 | 1,5 | 24,6 | 41 | 52,5 | 145,0 |
42 | 28,5 | 1857,9 | |||
5 | 453,4 | - | 43 | 70,7 | 438,3 |
6 | 27,4 | - | 44 | 4,1 | 1101,2 |
7 | 105,1 | 341,6 | 45 | 4,9 | 2084,5 |
8 | 160,3 | 105,8 | 46 | 26,0 | 230,8 |
9 | 452,2 | - | 47 | 269,6 | - |
10 | 332,8 | - | 48 | 49,9 | 146,3 |
11 | 6,6 | 12,9 | 49 | 100,3 | 375,3 |
12 | 7,1 | 41 | 50 | 140,3 | 810,2 |
13 | 35,1 | 75,6 | 51 | 120,2 | 330,4 |
14 | 3,8 | 15,2 | 52 | 40,2 | 280,7 |
15 | 37,4 | 465,0 | 53 | 179,3 | 279,9 |
16 | 63,9 | 1303,5 | 54 | 23,2 | 225,3 |
17 | 9,8 | 21,6 | 55 | 2,7 | 64,3 |
18 | 21,6 | 110,1 | 56 | 7,5 | 85,0 |
19 | 9,4 | 47,8 | 57 | 0,5 | 16,8 |
20 | 5,6 | 98 | 58 | 5,4 | 157,0 |
21 | 8,3 | 69,4 | 59 | 2,1 | 12,9 |
22 | 4,8 | 104,2 | 60 | 19,8 | 8,0 |
23 | 7,2 | 115,7 | 61 | 3,2 | 66,7 |
24 | 10,5 | 750,6 | 62 | 11,0 | 51,6 |
25 | 89,0 | 849,6 | 63 | 5,6 | 54,8 |
26 | 171,5 | 871,5 | 64 | 2,3 | 20,1 |
27 | 2,4 | 16,0 | 65 | 9,6 | 72,2 |
28 | 3,3 | 114,4 | 66 | 9,9 | 57,3 |
29 | 3,5 | 85,5 | 67 | 11,0 | 56,4 |
30 | 1,8 | 210,1 | 68 | 63,4 | 10000< |
31 | 4,1 | 69,0 | 69 | 10,0 | 21,6 |
32 | 5,2 | 71,7 | 70 | 4,6 | 146,9 |
33 | 3,0 | 33,6 | 71 | 33,1 | 227,2 |
34 | 4,9 | 27,6 | 72 | 9,8 | 60,0 |
35 | 20,3 | 204,6 | 73 | 18,6 | 76,4 |
36 | 147,2 | 234,2 | 74 | 71,3 | 10,4 |
37 | 23,3 | 265,1 | 75 | 31,7 | 19,7 |
38 | 6,6 | 17,4 | 76 | 0,2 | 5,5 |
Таблица 16 | |||||
Пример | IC50 ингибирования mPGES-1 (нМ) | IC50 ингибирования продукции PGE2 в клетке A549 (нМ) | Пример | IC50 ингибирования mPGES-1 (нМ) | IC50 ингибирования продукции PGE2 в клетке A549 (нМ) |
77 | 1,7 | 32,9 | 115 | 11,5 | 37,0 |
78 | 96,8 | 176,8 | 116 | 9,7 | 251,5 |
79 | 15,0 | 284,6 | 117 | 583,8 | - |
80 | 29,4 | 1251,4 | 118 | 7,3 | 5,3 |
81 | 5,0 | 404,5 | 119 | 207,6 | - |
82 | 0,4 | 6,3 | 120 | 57,5 | 513,2 |
83 | 9,8 | 16,5 | 121 | 6,3 | 432,4 |
84 | 0,8 | 6,5 | 122 | 9,7 | 1000< |
85 | 0,5 | 3,7 | 123 | 8,7 | 99,8 |
86 | 1,0 | 5,1 | 124 | 2,2 | 3,2 |
87 | 5,7 | 6,9 | 125 | 25,6 | 56,9 |
88 | 15,1 | 9,2 | 126 | 5,6 | 13,1 |
89 | 1,2 | 2,1 | 127 | 6,3 | 144,1 |
90 | 117,7 | 348,4 | 128 | 1 | 253,3 |
91 | 327,3 | - | 129 | 59,4 | 177,6 |
92 | 6,7 | 32,2 | 130 | 3,9 | 10000< |
93 | 4,2 | 153,5 | 131 | 32,8 | 10000< |
94 | 9,1 | 182,1 | 132 | 2,2 | 590,4 |
95 | 5,1 | 105,3 | 133 | 7,0 | 487,5 |
96 | 34,0 | 125,7 | 134 | 10,3 | 921,3 |
97 | 6,1 | 43,1 | 135 | 0,3 | 87,3 |
98 | 6,0 | 11,9 | 136 | 2,4 | 61,9 |
99 | 3,7 | 18,9 | 137 | 3,3 | 1106,7 |
100 | 33,3 | 122,2 | 138 | 2,2 | 87,4 |
101 | 77,8 | 117,9 | 139 | 1,9 | 72,8 |
102 | 1,6 | 49,1 | 140 | 0,2 | 33,0 |
103 | 2,8 | 59,6 | 141 | 0,4 | 36,5 |
104 | 2,9 | 71,1 | 142 | 0,4 | 82,7 |
105 | 8,9 | 324,6 | 143 | 5,3 | 87,5 |
106 | 4,5 | 63,8 | 144 | 9,7 | 2992,1 |
107 | 1,5 | 42,0 | 145 | 1,6 | 13,0 |
108 | 11,5 | 87,9 | 146 | 3,1 | 128,9 |
109 | 7,8 | 8,7 | 147 | 15,8 | 185,9 |
110 | 2,6 | 35,5 | 148 | 1,9 | 324,4 |
111 | 764,8 | - | 149 | 1,0 | 43,3 |
112 | 2,6 | 186,7 | 150 | 2,1 | 375,8 |
113 | 0,1 | 1,2 | 151 | 11,6 | 327,5 |
114 | 3,5 | 8,8 | 152 | 31,6 | 854,4 |
Таблица 17 | |||||
Пример | IC50 ингибирования mPGES-1 (нМ) | IC50 ингибирования продукции PGE2 в клетке A549 (нМ) | Пример | IC50 ингибирования mPGES-1 (нМ) | IC50 ингибирования продукции PGE2 в клетке A549 (нМ) |
153 | 22,3 | 617,8 | 191 | 3,9 | 49,5 |
154 | 20,0 | 64,4 | 192 | 9,9 | 18,1 |
155 | 100,6 | 208,7 | 193 | 0,4 | 18,9 |
156 | 1,6 | 24,6 | 194 | 0,4 | 33,8 |
157 | 3,9 | 10856,6 | 195 | 2,3 | 17,2 |
158 | 8,5 | 82,2 | 196 | 6,5 | 35,9 |
159 | 403,3 | - | 197 | 5,2 | 34,4 |
160 | 7,6 | 71,6 | 198 | 6,0 | 34,1 |
161 | 3,8 | 10000< | 199 | 9,7 | 43,2 |
162 | 23,8 | 52,2 | 200 | 4,6 | 107,6 |
163 | 5,9 | 23,2 | 201 | 0,5 | 253,0 |
164 | 0,3 | 13,3 | 202 | 4,9 | 5,9 |
165 | 1,3 | 7,4 | 203 | 1,4 | 5,2 |
166 | 3,2 | 29,0 | 204 | 1,0 | 12,2 |
167 | 1,0 | 217,3 | 205 | 3,7 | 25,6 |
168 | 3,2 | 23,9 | 206 | 3,2 | 74,5 |
169 | 2,4 | 88,6 | 207 | 3,6 | 6,2 |
170 | 3,2 | 17,8 | 208 | 0,7 | 13,0 |
171 | 4,7 | 97,8 | 209 | 1,0 | 10,3 |
172 | 4,5 | 134,4 | 210 | 4,7 | 13,8 |
173 | 1,1 | 60,8 | 211 | 2,5 | 8,5 |
174 | 2,0 | 117,2 | 212 | 42,3 | 305,4 |
175 | 3,6 | 143,9 | 213 | 0,9 | 141,6 |
176 | 0,3 | 138,4 | 214 | 5,2 | 60,7 |
177 | 8,3 | 45,2 | 215 | 140,4 | 772,5 |
178 | 1,2 | 12,8 | 216 | 203,6 | - |
179 | 3,6 | 20,2 | 217 | 26,9 | 316,7 |
180 | 1,1 | 773,6 | 218 | 5,3 | 42,8 |
181 | 1,1 | 705,0 | 219 | 2,0 | 26,0 |
182 | 1,6 | 38,4 | 220 | 8,6 | - |
183 | 1,9 | 6,1 | 221 | 2,2 | - |
184 | 1,0 | 138,2 | 222 | 661,1 | - |
185 | 4,5 | 5,6 | 223 | 68,2 | - |
186 | 6,1 | 13,9 | 224 | 26,5 | - |
187 | 3,6 | 12,7 | 225 | 15,6 | - |
188 | 456,9 | 1019,5 | 226 | 26,9 | - |
189 | 1,4 | 24,5 | 227 | 0,1 | - |
190 | 0,1 | 7,0 | 228 | 1,7 | - |
Таблица 18 | |||||
Пример | IC50 ингибирования mPGES-1 (нМ) | IC50 ингибирования продукции PGE2 в клетке A549 (нМ) | Пример | IC50 ингибирования mPGES-1 (нМ) | IC50 ингибирования продукции PGE2 в клетке A549 (нМ) |
229 | 2,3 | 39 | 244 | 56,2 | 104 |
230 | 1,9 | 100 | 245 | 25,7 | 166 |
231 | 1,9 | 150 | 246 | 35,9 | 132 |
232 | 7,7 | 125 | 247 | 68,4 | 55 |
233 | 2,5 | 195 | 248 | 201 | - |
234 | 97,4 | 198 | 249 | 404 | - |
Пример исследования 3: Ингибирование продукции PGE2 в цельной крови человека
Анализ цельной крови человека проводили в соответствии с Brideau et al. (Inflamm. Res., vol.45, p.68, 1996). Венозную кровь добровольцев собирали в отдельные пробирки (содержащие гепарин). Добровольцы не имели клинических проявлений воспаления и не принимали NSAID по меньшей мере за семь суток до сбора крови. Раствор DMSO, содержащий тестируемое соединение или только DMSO, каждый из которых имел конечную концентрацию DMSO 0,25%, добавляли в кровь и инкубировали при 37°C в течение 20 минут. LPS из E.coli (серотип E.coli 0111:B4 разбавляли фосфатно-солевым буфером) добавляли при конечной концентрации 100 мкг/мл и инкубировали при 37°C в течение 24 часов. После ингибирования кровь центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 минут при 4°C, и PGE2 в супернатанте измеряли, используя набор HTRF (Cisbio International, номер в каталоге #62P2APEC). Раствор без тестируемого соединения использовали в качестве положительного контроля, и раствор без тестируемого соединения и LPS использовали в качестве отрицательного контроля. 100% активность определяли как продукция PGE2 в положительном контроле минус продукция PGE2 в отрицательном контроле. Значение IC50 рассчитывали стандартным способом.
Пример исследования 4: Ингибирование продукции PGE2 на модели мышь с воздушным мешком
Воздушный мешок формировали у мышей BALB/c путем подкожной инъекции (два раза с интервалом 3 суток) стерильного воздуха в спину. Через 3 суток после второй инъекции воздуха, в воздушный мешок инъецировали 0,5% зимозан. Через 5 часов в воздушный мешок инъецировали 1 мл фосфатно-солевого буфера, содержащего 10 мкМ индометацина, для промывки внутренней части мешка, и измеряли лейкоциты и PGE2 в жидкости мешка. PGE2 количественно определяли, используя набор HTRF (Cisbio International, номер в каталоге #62P2APEC). Тестируемое соединение суспендировали в растворе 0,5% метилцеллюлозе и вводили перорально за 1 час до инъекции зимозана. Группу, которой вводили только раствор метилцеллюлозы, использовали в качестве контроля для сравнения.
Пример исследования 5: Фармакокинетический анализ у крысы
10 мг/5 мл жидкого тестируемого соединения получали путем суспендирования соединения в 0,5% растворе метилцеллюлозы. Жидкость вводили перорально самкам крысы SD натощак в дозе 10 мг/кг, и кровь собирали из югулярной вены через 1, 2, 4 и 6 часов после введения. Образцы крови центрифугировали для разделения плазмы. После депротеинизации плазмы измеряли концентрацию тестируемого соединения в плазме с помощью ВЭЖХ.
Пример исследования 6: Оценка анальгетического эффекта с использованием модели корчей у мыши
Анальгетический эффект оценивали по поведению, вызванному болью, индуцированной внутрибрюшинной инъекцией 0,6% раствора уксусной кислоты (10 мл/кг) у мыши ddY. Число скрючиваний в течение 20 минут после инъекции уксусной кислоты считали как поведение, вызванное болью. Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально через 1 час после инъекции уксусной кислоты. Группу, которой вводили только раствор метилцеллюлозы, использовали в качестве контроля для сравнения.
Пример исследования 7: Оценка анальгетического эффекта с использованием теста формалина на мыши
Анальгетический эффект оценивали по поведению, вызванному болью, индуцированной инъекцией 5% раствора формалина (0,02 мл/мышь) в подошву правой задней лапы мыши ICR. Продолжительность зализывания через 30 минут после инъекции формалина измеряли как поведение, вызванное болью. Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально за 1 час до инъекции формалина. Группу, которой вводили только раствор метилцеллюлозы, использовали в качестве контроля для сравнения.
Пример исследования 8: Оценка противовоспалительного эффекта на модели крысы с отеком, вызванным каррагенаном
Противовоспалительный эффект оценивали по отеку лапы, вызванному инъекцией 0,5% раствора каррагенана (0,1 мл/крыса) в подошву правой задней лапы крысы SD. Размер лапы измеряли до и через 3 часа после инъекции каррагенана, используя плетизмометр (Unicom Inc., номер в каталоге #TK-105). Размер отека определяли по увеличению размера по сравнению с размером перед инъекцией. Скорость ингибирования определяли как отношение среднего объема отека в группе, получавшей тестируемое соединение, со средним значением отека в контрольной группе. Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально за 1 час до инъекции каррагенана. Группу, которой вводили только раствор метилцеллюлозы, использовали в качестве контроля для сравнения.
Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль показали эффективную ингибиторную активность в отношении mPGES-1 и ингибирование продукции PGE2, как показано в примере исследования 1 и примере исследования 2. Таким образом, оно особенно эффективно в качестве средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, мигрени, головной боли, боли в пояснице, спинального стеноза, грыжи межпозвоночного диска, нарушения височно-нижнечелюстного сустава, шейного синдрома, шейного спондилеза, эндометриоза, аденомиоза, преждевременных родов и угрозы преждевременных родов, дисменореи, гиперактивности мочевого пузыря, ноктурии, интерстициального цистита, нейродегенеративного заболевания, псориаза, ревматоидного артрита, ревматической лихорадки, фибромиалгии, невралгии, комплексного регионального болевого синдрома, фасциальной дисфункции, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, микоза, ожога, воспаления и боли после операции, травмы и дентальной экстракции, злокачественной опухоли, атеросклероза, инсульта, подагры, артрита, остеоартрита, юношеского артрита, анкилозирующего спондилита, тендовагинита, окостенения связок, системной красной волчанки, васкулита, панкреатита, нефрита, конъюнктивита, ирита, склерита, увеита, при терапии раны, дерматита, экземы, остеопороза, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, легочного фиброза, аллергического заболевания, семейного аденоматозного полипоза, склеродермии, бурсита, лейомиомы матки, простатита и боли при злокачественной опухоли.
Состав 1: 80 мг таблетки для перорального введения
Ингредиенты | Количество (мг/таблетка) |
Соединение примера 1 | 5,0 |
Кукурузный крахмал | 46,6 |
Целлюлоза, кристаллическая | 24,0 |
Метилцеллюлоза | 4,0 |
Стеарат магния | 0,4 |
Компоненты смешивали и компрессировали с получением таблеток.
Промышленная применимость
Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующей активностью в отношении mPGES-1 и, в частности, может использоваться в качестве средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, мигрени, головной боли, боли в пояснице, спинального стеноза, грыжи межпозвоночного диска, нарушения височно-нижнечелюстного сустава, шейного синдрома, шейного спондилеза, эндометриоза, аденомиоза, преждевременных родов и угрозы преждевременных родов, дисменореи, гиперактивности мочевого пузыря, ноктурии, интерстициального цистита, нейродегенеративного заболевания, псориаза, ревматоидного артрита, ревматической лихорадки, фибромиалгии, невралгии, комплексного регионального болевого синдрома, фасциальной дисфункции, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, микоза, ожога, воспаления и боли после операции, травмы и дентальной экстракции, злокачественной опухоли, атеросклероза, инсульта, подагры, артрита, остеоартрита, юношеского артрита, анкилозирующего спондилита, тендовагинита, окостенения связок, системной красной волчанки, васкулита, панкреатита, нефрита, конъюнктивита, ирита, склерита, увеита, при терапии раны, дерматита, экземы, остеопороза, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, легочного фиброза, аллергического заболевания, семейного аденоматозного полипоза, склеродермии, бурсита, лейомиомы матки, простатита и боли при злокачественной опухоли.
Claims (348)
1. Гетероциклическое производное, представленное общей формулой [1]:
Химическая формула 1
или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4]:
Химическая формула 2
где
X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О;
А1 представляет собой водород;
А2 представляет собой
i) водород;
ii) галоген;
iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси;
iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами;
vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо;
vii) C1-6алкилтио;
viii) C1-6алкилсульфонил;
ix) C1-6алкилсульфинил;
x) группу с общей формулой [5]:
Химическая формула 3
где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из
а) водорода,
b) C1-6алкила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из
1) моно(C1-6алкил)амино,
2) ди(C1-6алкил)амино,
3) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой 4-морфолино или 1-пирролидинил, необязательно замещенного C1-6алкилом,
4) насыщенной 4-5 членной гетероциклической группы с одним атомом кислорода в цикле, необязательно замещенной C1-6алкилом,
5) C1-6алкокси,
6) гидроксикарбонила,
7) гидроксила,
8) (C1-6алкилокси)карбонила и
9) C1-6алкилтио, или
c) С3-6циклоалкила; или
xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом;
R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил,
где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещен от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из
i) галогена,
ii) C1-6алкила, необязательно замещенного от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси и фенила,
iii) C1-6алкокси,
iv) гидрокси, и
v) циано;
R2 представляет собой фенил или пиридил,
где указанный фенил и пиридил необязательно замещен от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из
i) галогена,
ii) C1-6алкилсульфонила,
iii) C1-6алкокси, необязательно замещенного от одного до трех галогенами или C1-6алкокси;
iv) С2-6алкинила, необязательно замещенного C1-6алкокси-C1-6алкилом или С3-6циклоалкилом, и
v) C1-6алкила, необязательно замещенного от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из C1-6алкокси, C1-6алкокси-C1-6алкокси, С3-6циклоалкила, фенила и галогена.
2. Гетероциклическое производное по п. 1, где кольцо А представляет собой группу формулы [4], и X1 представляет собой NH, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Гетероциклическое производное по п. 1, где R1 представляет собой фенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил или 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил, и указанный фенил необязательно замещен от одной до трех группами, выбранными из группы, состоящей из
i) галогена,
ii) C1-6алкила, необязательно замещенного от одного до трех галогенами,
iii) C1-6алкокси и
iv) циано;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Гетероциклическое производное по п. 1, где R2 представляет собой фенил, и указанный фенил необязательно замещен от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из
i) галогена
ii) C1-6алкилсульфонила,
iii) C1-6алкокси, необязательно замещенного C1-6алкокси,
iv) С2-6алкинила, необязательно замещенного C1-6алкокси-C1-6алкилом или С3-6циклоалкилом, и
v) C1-6алкила, необязательно замещенного от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-6алкокси, C1-6алкокси-C1-6алкокси, С3-6циклоалкила и фенила,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Гетероциклическое производное по п. 1,
где
кольцо А представляет собой группу формулы [4],
X1 представляет собой NH,
А2 представляет собой
i) водород,
ii) C1-6алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из
группы, состоящей из галогена, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси,
iii) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами,
v) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом или (C1-6алкилокси)карбонилом,
vi) C1-6алкилтио,
vii) C1-6алкилсульфонил,
viii) C1-6алкилсульфинил,
ix) амино, замещенный C1-6алкилом, где указанный алкил необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из
1) моно(C1-6алкил)амино,
2) ди(C1-6алкил)амино,
3) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой 4-морфолино или 1-пирролидинил, необязательно замещенного C1-6алкилом,
4) тетрагидрофурила,
5) морфолино,
6) C1-6алкокси,
7) гидроксикарбонила,
8) гидроксила и
9) C1-6алкилтио,
x) амино, замещенного С3-6циклоалкилом или
xi) насыщенный циклический амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенный C1-6алкилом, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом, и
R1 представляет собой
i) фенил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, необязательно замещенного от одного до трех галогенами, C1-6алкокси и циано,
ii) 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил,
iii) 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил,
iv) бензил, необязательно замещенный галогеном или C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами,
v) С3-6циклоалкил,
vi) С3-6циклоалкилметил,
vii) нафтил,
xi) бензотиазолил,
xii) бензотиадиазолил,
xiii) индолил или
xiv) C1-6алкил, и
R2 представляет собой фенил или пиридил,
где указанный фенил необязательно замещен от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из
i) галогена,
ii) C1-6алкилсульфонила,
iii) C1-6алкокси, необязательно замещенного C1-6алкокси,
iv) С2-6алкинила, необязательно замещенного С1-6алкокси-С1-6алкилом или С3-6циклоалкилом, и
v) С1-6алкила, необязательно замещенного от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкокси, С3-6циклоалкила и фенила, и
указанный пиридил необязательно замещен галогеном,
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Гетероциклическое производное по п. 1, где кольцо А представляет собой группу формулы [4],
X1 представляет собой NH,
А2 представляет собой
1) С1-6алкил, замещенный С1-6алкокси,
2) ди(С1-6алкил)амино,
3) тетрагидрофурил,
4) С1-6алкокси-С1-6алкиламино или
5) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный С1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами,
R1 представляет собой фенил, замещенный одним галогеном и одним метилом, и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним трифторметилом или двумя галогенами,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Гетероциклическое производное по п. 1, выбранное из следующих (1)-(239), или его фармацевтически приемлемая соль:
(1) N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(2) N-циклогексил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(3) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(4) N-[(1-гидроксициклогексил)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(5) N-[2-(трифторметил)бензил]-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамид),
(6) N-циклогексил-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамид,
(7) N-(3-хлор-2-метилфенил)-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-карбоксамид,
(8) N-циклогексил-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-индазол-7-карбоксамид,
(9) N-[2-(трифторметил)бензил]-5-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-индазол-7-карбоксамид,
(10) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(11) 2-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(12) N-циклогексил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(13) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(14) N-циклопентил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(15) N-циклобутил-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(16) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(17) N-циклогексил-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(18) 2-этил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(19) N-циклогексил-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(20) 2-(метоксиметил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(21) 2-(метоксиметил)-N-(2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(22) 2-(метоксиметил)-N-(4-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(23) N-(2-хлорбензил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(24) 2-(метоксиметил)-N-(4-метилбензил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(25) N-(4,4-дифторциклогексил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(26) N-(4-трет-бутилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(27) 2-(метоксиметил)-N-[4-(трифторметил)фенил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(28) N-(2,4-диметилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(29) N-(2-хлор-4-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(30) N-(3,4-диметилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(31) N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(32) N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(33) 2-(метоксиметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(34) N-(2-фторфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(35) 2-(метоксиметил)-N-(2-метоксифенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(36) 2-(метоксиметил)-N-(4-метоксифенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(37) N-(3-бром-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(38) N-(3-хлор-2-метилбензил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(39) N-(2,6-дифторфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(40) N-(3-циано-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(42) N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(43) 2-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(44) 2-(2-амино-2-оксоэтил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(45) N-(3-хлор-2-метилфенил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(46) N-циклогексил-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(47) 1-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(48) N-(3-хлор-2-метилфенил)-1-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(49) N-циклогексил-1-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(50) 1-этил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(51) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид,
(52) 2-метил-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид,
(53) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-этил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1,3-бензоксазол-4-карбоксамид,
(56) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-хлор-2-метилпропан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(57) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(диметиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(58) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метилпропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(59) 2-(2-метилпропил)-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(60) трет-бутил 3-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-2-ил}азетидин-1-карбоксилат,
(61) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(метиламино)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(63) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(64) 2-[[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(65) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(66) 2-[[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]-N-[2-(трифторметил)бензил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(67) 2-(1-ацетилазетидин-3-ил)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(68) трет-бутил (2S)-2-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-карбоксилат,
(69) трет-бутил (2R)-2-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-карбоксилат,
(70) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-пирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(71) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол 4-карбоксамид,
(72) 2-[(2S)-1-ацетилпирролидин-2-ил]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(73) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метоксиэтокси)метил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(74) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол 4-карбоксамид,
(75) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(77) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-этоксиэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(78) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(этоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(80) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метоксиэтил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(81) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(82) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(83) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2-метилпентан-2-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(84) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(1-метилциклопропил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(85) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(86) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(87) 2-трет-бутил-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(88) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[1-(трифторметил)циклопропил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(89) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1-метил-6-
({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(90) N-(2-хлорбензил)-2-(метоксиметил)-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(91) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(92) 6-{[(2-хлор-4-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-метоксиметил-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(93) 6-{[(2-хлор-5-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(94) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(95) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлорпиридин-3-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(96) 6-{[(2-бромфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(97) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(98) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(99) 6-{[(2-хлор-3-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(100) 6-{[(2-хлор-3,6-дифторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(101) 6-{[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(102) 6-{[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(103) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(104) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-4-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(105) 6-{[(5-бром-2-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(106) 6-{[(2-бром-5-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(107) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2-хлор-5-метилфенил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(108) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[5-метил-2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(109) 6-({[2,5-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(110) 6-({[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(111) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(112) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(113) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-[({2-хлор-5-[2-(пропан-2-илокси)этокси]фенил}карбонил)амино]-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(114) 6-({[2-хлор-5-(2-этоксиэтокси)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(115) 6-({[2-хлор-5-(3-метоксипропил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(116) 6-({[5-(3-трет-бутоксипроп-1-ин-1-ил)-2-хлорфенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2 -(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(117) 6-({[5-(3-трет-бутоксипропил)-2-хлорфенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(119) 6-({[2-хлор-5-(этоксиметил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(120) 6-[({2-хлор-5-[(2-этоксиэтокси)метил]фенил}карбонил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(121) 6-({[2-хлор-5-(2-циклопропилэтил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(122) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-5-(2-фенилэтил)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(123) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(124) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(125) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопентил-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(126) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(127) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(128) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(129) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(130) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2R)-5-оксопирролидин-2-
ил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(131) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(132) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(133) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(134) 2-хлор-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(135) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метоксиэтил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(136) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(137) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(138) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(этиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(139) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(140) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(циклопентиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(141) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(пиперидин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(142) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(143) 2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(144) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(145) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(146) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(150) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(диэтиламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(151) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(152) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(153) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(154) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(дипропан-2-иламино)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(155) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(морфолин-4-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(156) 2-амино-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(157) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(158) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(159) трет-бутил N-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-2-ил}глицинат,
(160) N-{4-[(3-хлор-2-метилфенил)карбамоил]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-2-ил}глицин,
(161) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1-метил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(162) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(166) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(167) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(168) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(169) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(170) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(171) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-ил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(172) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)(метил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(173) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метоксипропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(174) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(175) 2-[(2-трет-бутоксиэтил)амино]-N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(176) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(177) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(метилсульфанил)этил]амино}-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(178) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфанил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(179) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфонил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(180) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метилсульфинил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(181) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(182) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(183) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,4-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(184) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(185) 6-{[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(186) 6-{[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(187) 6-({[2-хлор-5-(циклопропилэтинил)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(188) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(189) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(190) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(191) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(192) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(193) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)этил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(194) 2-[(2-трет-бутоксиэтил)амино]-6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(195) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(196) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(2-метокси-2-метилпропил)амино]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(197) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(198) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(199) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(200) 6-[{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-{[(2S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(201) N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(202) N-(4-трет-бутилфенил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(203) N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-(диметиламино)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(204) 6-{[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(205) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(206) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(207) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(208) N-(3-хлор-4-метилфенил)-2-циклопропил-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(209) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(1-метилциклопропил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(210) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(1-метилциклопропил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(211) N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(метилсульфонил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(212) N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-{[(2,5-дихлорфенил)карбонил]амино}-2-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол карбоксамид,
(213) 2-(метоксиметил)-N-фенил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(214) 2-(метоксиметил)-N-пропил-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(216) N-бензил-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(217) N-(циклогексилметил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(218) 2-(метоксиметил)-N-(нафталин-1-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(220) N-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(221) N-(1,1-диоксид-1-бензотиофен-6-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(223) N-(1Н-индол-5-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(224) N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(225) N-(2,2-диметилпропил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(227) N-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(228) N-(2-бензилфенил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(229) 2-(метоксиметил)-N-(хинолин-8-ил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(231) N-(1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(232) N-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(233) N-[3-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)-6-({[2-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(234) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(235) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3-хлорпиридин-4-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(236) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-{[(3,5-дихлорпиридин-4-ил)карбонил]амино}-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(237) 6-{[(5-бутокси-2-хлорфенил)карбонил]амино}-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(238) 6-({[2-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)фенил]карбонил}амино)-N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид,
(239) N-(3-хлор-2-метилфенил)-6-({[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]карбонил}амино)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать mPGES-1, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного по любому из пп. 1-7, и его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в количестве от 0,001% до 99,5%, и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Средство, ингибирующее mPGES-1, содержащее соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного по любому из пп. 1-7, и его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
10. Средство, содержащее соединение, выбранное из группы, состоящей из гетероциклического производного по любому из пп. 1-7, и его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для лечения эндометриоза, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, невралгии, рака толстого кишечника, рака легкого, рака предстательной железы, атеросклероза, инсульта, остеоартрита, нефрита, астмы, семейного аденоматозного полипоза или склеродермии.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011179134 | 2011-08-18 | ||
JP2011-179134 | 2011-08-18 | ||
PCT/JP2012/070902 WO2013024898A1 (ja) | 2011-08-18 | 2012-08-17 | ヘテロ環誘導体及び医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014110172A RU2014110172A (ru) | 2015-09-27 |
RU2632908C2 true RU2632908C2 (ru) | 2017-10-11 |
Family
ID=47715213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014110172A RU2632908C2 (ru) | 2011-08-18 | 2012-08-17 | Гетероциклическое производное и фармацевтическое средство |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9216968B2 (ru) |
EP (1) | EP2746265B1 (ru) |
JP (1) | JP5601422B2 (ru) |
KR (1) | KR101778354B1 (ru) |
CN (1) | CN103857657B (ru) |
AU (1) | AU2012295805B2 (ru) |
BR (1) | BR112014003496B1 (ru) |
CA (1) | CA2844794C (ru) |
CO (1) | CO6910189A2 (ru) |
DK (1) | DK2746265T3 (ru) |
ES (1) | ES2561105T3 (ru) |
HR (1) | HRP20160118T1 (ru) |
HU (1) | HUE026671T2 (ru) |
IL (1) | IL230786A (ru) |
MX (1) | MX348548B (ru) |
MY (1) | MY166866A (ru) |
PL (1) | PL2746265T3 (ru) |
PT (1) | PT2746265E (ru) |
RU (1) | RU2632908C2 (ru) |
SA (1) | SA112330791B1 (ru) |
SI (1) | SI2746265T1 (ru) |
UA (1) | UA108950C2 (ru) |
WO (1) | WO2013024898A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201400742B (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2777980C2 (ru) * | 2018-03-13 | 2022-08-12 | ДЖУБИЛАНТ ПРОДЭЛ ЭлЭлСи. | Бициклические соединения в качестве ингибиторов взаимодействия/активации pd1/pd-l1 |
US11529341B2 (en) | 2018-03-13 | 2022-12-20 | Jubilant Prodel LLC | Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation |
US11629135B2 (en) | 2017-11-06 | 2023-04-18 | Jubilant Prodell Llc | Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA108950C2 (uk) * | 2011-08-18 | 2015-06-25 | Гетероциклічна похідна і фармацевтичний засіб | |
KR20160002839A (ko) * | 2013-04-30 | 2016-01-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피라졸 아마이드의 Pd-촉진된 커플링 |
MX369174B (es) * | 2013-08-22 | 2019-10-30 | Genentech Inc | Proceso para la preparación de un compuesto. |
US20170333435A1 (en) | 2014-11-06 | 2017-11-23 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
KR102662215B1 (ko) | 2014-11-06 | 2024-05-02 | 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. | 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도 |
US20180185368A1 (en) | 2014-11-06 | 2018-07-05 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
CN108137513B (zh) * | 2015-10-29 | 2022-03-01 | Aska 制药株式会社 | 嘧啶衍生物 |
GB201603311D0 (en) * | 2016-02-25 | 2016-04-13 | Jakobsson Per Johan | New uses and methods |
MX2018012211A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
MX2018012207A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos de pirrol[1,2-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
MX2018012208A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos a base de imidazo [1,5-a] pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
WO2017192931A1 (en) * | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Lysosomal Therapeutics Inc. | SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
SG11201809693SA (en) | 2016-05-05 | 2018-11-29 | Lysosomal Therapeutics Inc | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
CN106138044B (zh) * | 2016-07-15 | 2017-05-03 | 鲁俊东 | 一种治疗腰椎间盘突出症的药物 |
KR20220032568A (ko) | 2019-06-25 | 2022-03-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Flt3l-fc 융합 단백질 및 사용 방법 |
KR20220085796A (ko) | 2019-10-18 | 2022-06-22 | 포티 세븐, 인코포레이티드 | 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료 |
US20210147568A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-20 | Forty Seven, Inc. | Anti-cd47 based treatment of blood cancer |
TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
EP4081305B1 (en) | 2019-12-24 | 2024-09-18 | Carna Biosciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
CN114845735A (zh) * | 2019-12-25 | 2022-08-02 | 日本新药株式会社 | 与免疫检查点抑制剂联合使用的抗肿瘤药物 |
JP7499789B2 (ja) * | 2019-12-25 | 2024-06-14 | 日本新薬株式会社 | 慢性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群の予防及び/又は治療剤 |
CN111072634B (zh) * | 2020-01-03 | 2022-07-22 | 中国医科大学 | 1-取代-3-取代-5-取代酰胺-1h-吲哚类化合物及其制备方法和应用 |
CN115087488A (zh) | 2020-02-14 | 2022-09-20 | 震动疗法股份有限公司 | 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途 |
AU2021264550A1 (en) | 2020-05-01 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | CD73 inhibiting 2,4-dioxopyrimidine compounds |
AU2022217610A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-08-24 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivative |
TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | CD47/SIRPα結合及NEDD8活化酶E1調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
WO2022245671A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of using flt3l-fc fusion proteins |
AU2022297367A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240025616A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
EP4359411A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
EP4359415A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240091056A (ko) | 2021-10-28 | 2024-06-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 피리디진-3(2h)-온 유도체 |
CN118201941A (zh) | 2021-10-29 | 2024-06-14 | 吉利德科学公司 | Cd73化合物 |
CA3239528A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
AU2022417491A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Parp7抑制劑 |
EP4245756A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
US20230355796A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
WO2023205719A1 (en) | 2022-04-21 | 2023-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Kras g12d modulating compounds |
TW202408497A (zh) * | 2022-06-30 | 2024-03-01 | 日商日本新藥股份有限公司 | 固體分散體、包含固體分散體之製劑、及其等之製造方法 |
US20240116928A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
US20240091351A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
WO2024137852A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Gilead Sciences, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU626694A3 (ru) * | 1974-05-02 | 1978-09-30 | Хиноин Дъедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) | Способ получени производных бензимидазола или их солей |
WO2006099379A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors |
WO2008006663A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 2-arylindole derivatives as npges-i inhibitors |
WO2008071944A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzoxazoles useful in the treatment of inflammation |
WO2009103778A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Novasaid Ab | Compounds and methods |
WO2011048004A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin e2 synthase-1 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4888353A (en) | 1986-02-28 | 1989-12-19 | Erbamont, Inc. | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
CA2240467A1 (en) | 1996-01-03 | 1997-07-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials |
US6387938B1 (en) | 1996-07-05 | 2002-05-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
FR2812876B1 (fr) | 2000-08-08 | 2002-09-27 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques |
TW200306822A (en) | 2002-01-31 | 2003-12-01 | Daiichi Seiyaku Co | Imidazo[1, 2-a]pyridine derivative |
US20040034078A1 (en) | 2002-06-14 | 2004-02-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole inhibitors of poly(ADP-ribosyl) polymerase |
WO2005023773A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Pfizer Limited | Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles |
US7442716B2 (en) * | 2004-12-17 | 2008-10-28 | Merck Frosst Canada Ltd. | 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors |
CN101119973B (zh) * | 2004-12-17 | 2011-08-03 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 作为mPGES-1抑制剂的2-(苯基或者杂环基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑类化合物 |
MX2007009168A (es) | 2005-01-28 | 2007-08-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos antihelminticos. |
TWI370820B (en) | 2005-04-27 | 2012-08-21 | Takeda Pharmaceutical | Fused heterocyclic compounds |
US7709468B2 (en) | 2005-09-02 | 2010-05-04 | Abbott Laboratories | Imidazo based heterocycles |
JP2007197416A (ja) | 2005-12-28 | 2007-08-09 | Fujifilm Corp | 殺菌用水性組成物の製造方法 |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AP2009004880A0 (en) | 2006-11-29 | 2009-06-30 | Pfizer Prod Inc | Spiroketone acetyl-COA carboxylase inhibitors |
WO2008124575A1 (en) | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Renin inhibitors |
US20090076062A1 (en) | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Juergen Klaus Maibaum | Organic Compounds |
EP2203429A1 (en) | 2007-10-31 | 2010-07-07 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinone derivatives and use thereof as p2x7 receptor inhibitors |
AR069480A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Palau Pharma Sa | Derivados de 2-amino-pirimidina |
US20100311965A1 (en) | 2007-12-28 | 2010-12-09 | Carna Biosciences Inc. | 2-aminoquinazoline derivative |
KR20100130596A (ko) | 2008-01-22 | 2010-12-13 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자 길항 작용을 갖는 3 환식 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물 |
TW201100411A (en) | 2009-05-21 | 2011-01-01 | Chlorion Pharma Inc | Pyrimidines as novel therapeutic agents |
UA108950C2 (uk) * | 2011-08-18 | 2015-06-25 | Гетероциклічна похідна і фармацевтичний засіб |
-
2012
- 2012-08-17 UA UAA201402677A patent/UA108950C2/ru unknown
- 2012-08-17 SI SI201230443T patent/SI2746265T1/sl unknown
- 2012-08-17 MX MX2014001665A patent/MX348548B/es active IP Right Grant
- 2012-08-17 PL PL12823510T patent/PL2746265T3/pl unknown
- 2012-08-17 JP JP2013529037A patent/JP5601422B2/ja active Active
- 2012-08-17 HU HUE12823510A patent/HUE026671T2/en unknown
- 2012-08-17 PT PT128235108T patent/PT2746265E/pt unknown
- 2012-08-17 MY MYPI2014700330A patent/MY166866A/en unknown
- 2012-08-17 CA CA2844794A patent/CA2844794C/en active Active
- 2012-08-17 WO PCT/JP2012/070902 patent/WO2013024898A1/ja active Application Filing
- 2012-08-17 AU AU2012295805A patent/AU2012295805B2/en active Active
- 2012-08-17 CN CN201280049365.2A patent/CN103857657B/zh active Active
- 2012-08-17 RU RU2014110172A patent/RU2632908C2/ru active
- 2012-08-17 DK DK12823510.8T patent/DK2746265T3/da active
- 2012-08-17 KR KR1020147005972A patent/KR101778354B1/ko active IP Right Grant
- 2012-08-17 ES ES12823510T patent/ES2561105T3/es active Active
- 2012-08-17 US US14/238,749 patent/US9216968B2/en active Active
- 2012-08-17 EP EP12823510.8A patent/EP2746265B1/en active Active
- 2012-08-17 BR BR112014003496-6A patent/BR112014003496B1/pt active IP Right Grant
- 2012-08-23 SA SA112330791A patent/SA112330791B1/ar unknown
-
2014
- 2014-01-30 ZA ZA2014/00742A patent/ZA201400742B/en unknown
- 2014-02-03 IL IL230786A patent/IL230786A/en active IP Right Grant
- 2014-03-14 CO CO14055453A patent/CO6910189A2/es unknown
-
2015
- 2015-10-27 US US14/923,502 patent/US9732066B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-03 HR HRP20160118TT patent/HRP20160118T1/hr unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU626694A3 (ru) * | 1974-05-02 | 1978-09-30 | Хиноин Дъедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) | Способ получени производных бензимидазола или их солей |
WO2006099379A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors |
WO2008006663A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 2-arylindole derivatives as npges-i inhibitors |
WO2008071944A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzoxazoles useful in the treatment of inflammation |
WO2009103778A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Novasaid Ab | Compounds and methods |
WO2011048004A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin e2 synthase-1 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11629135B2 (en) | 2017-11-06 | 2023-04-18 | Jubilant Prodell Llc | Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation |
RU2777980C2 (ru) * | 2018-03-13 | 2022-08-12 | ДЖУБИЛАНТ ПРОДЭЛ ЭлЭлСи. | Бициклические соединения в качестве ингибиторов взаимодействия/активации pd1/pd-l1 |
US11529341B2 (en) | 2018-03-13 | 2022-12-20 | Jubilant Prodel LLC | Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2632908C2 (ru) | Гетероциклическое производное и фармацевтическое средство | |
AU2016280717C1 (en) | Heterocyclic inhibitors of ERK1 and ERK2 and their use in the treatment of cancer | |
JP5583694B2 (ja) | Cb2受容体を調節するピロリジン化合物 | |
JP6663866B2 (ja) | リジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害剤 | |
JP6346862B2 (ja) | オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換プロリン/ピペリジン | |
JP4986853B2 (ja) | プロスタグランジンd合成酵素を阻害するベンゾイミダゾール化合物 | |
KR100971850B1 (ko) | 모노아민 재흡수 저해제로서 유용한 n,n-치환3-아미노피롤리딘 화합물 | |
EP2297112A1 (en) | Pyrazole compounds as ccr1 antagonists | |
WO2005079791A1 (en) | Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders | |
EA020282B1 (ru) | Производные бензимидазола в качестве противовоспалительных средств | |
JP7369458B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ6阻害剤としての1,2,4-オキサジアゾール誘導体 | |
JP2009531445A (ja) | p38インヒビターおよびその使用方法 | |
KR102101047B1 (ko) | 1-[m-카르복사미도(헤테로)아릴-메틸]-헤테로시클릴-카르복사미드 유도체 | |
AU2007254232A1 (en) | N-benzoyl-and N-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists | |
JP2013533318A (ja) | ヘテロアリールおよびその使用 | |
WO2021253095A1 (en) | Sulphonamide compounds | |
AU2016341259A1 (en) | Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors | |
NZ620610B2 (en) | Heterocyclic derivative and pharmaceutical drug |