KR20160002839A

KR20160002839A - 피라졸 아마이드의 Pd-촉진된 커플링

Info

Publication number: KR20160002839A
Application number: KR1020157030741A
Authority: KR
Inventors: 세레나 마리아 판타지아; 쿠르트 푸엔테너
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2013-04-30
Filing date: 2014-04-28
Publication date: 2016-01-08
Also published as: HK1213557A1; EP2991984B1; SI2991984T1; PL2991984T3; IL242032B; MX2015014729A; CA2909477A1; US20160046628A1; AR096118A1; WO2014177493A1; JP2016520047A; HUE032407T2; AU2014261512B2; RU2015145721A; EP2991984A1; MY169128A; DK2991984T3; ES2622754T3; CN105164126A; SG11201508924XA

Abstract

하기 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 새로운 제조 방법이 기술된다:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 C₁ _-4-알콕시 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-4-알킬이거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R²는 C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알콕시카보닐, 할로겐, 임의적으로 C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 페닐, 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-4-알킬이거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R³은 C₁ _-4-알킬이고,
X는 질소 또는 CH이다.
화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물은, 정신분열증과 같은 정신 장애를 치료할 가능성을 가진, 포스포다이에스터라제(PDE) 억제제, 특히 PDE10 억제제로서 작용하는(국제 특허 출원 공개 제 WO 2012/076430 호), 활성 주요물질에 대한 전구체 또는 활성 주요물질 자체이다.

Description

피라졸 아마이드의 Pd-촉진된 커플링{Pd-CATALYZED COUPLING OF PYRAZOLE AMIDES}

본 발명은 하기 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 새로운 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 C₁ _-4-알콕시 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-4-알킬이거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R²는 C_1-4-알킬; C_1-4-알콕시카보닐; 할로겐; 임의적으로 C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 페닐; 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-4-알킬이거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R³은 C_1-4-알킬이고;

X는 질소 또는 CH이다.

화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물은, 포스포다이에스터라제(PDE) 억제제, 특히 PDE10 억제제로서 작용하는, 활성 주요물질에 대한 전구체 또는 활성 주요물질 자체이다.

PDE10 억제제는 정신분열증과 같은 정신 장애를 치료할 가능성을 가진다(국제 특허 출원 공개 제 WO 2012/076430 호).

국제 특허 출원 공개 제 WO 2012/076430 호(특히, 26페이지의 반응식 1 참조)에 따르면, 통상적으로 공지된 아마이드 형성 방법이 목적 화합물의 형성에 적용될 수 있다. 예를 들어, 피라진 카복실산 유도체는, 이미다조[1,2-a]피리딘 잔기와의 반응 이전에 커플링제로 활성화될 수 있거나, 다른 실시양태에서는, 피라진 카복실산의 산 클로라이드가 이미다조[1,2-a]피리딘 잔기와 반응한다.

따라서, 본 발명의 목적은, 대규모화 가능하고 화학식 I의 목적 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 높은 선택도 및 높은 수율로 수득하게 할 수 있는 보다 효과적인 합성 접근법을 찾는 것이다.

이러한 목적은, 후술되는 본 발명의 방법으로 달성될 수 있다.

하기 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 제조 방법은, 팔라듐 촉매, 염기 및 유기 용매의 존재 하에 하기 화학식 II의 피라졸 카복스아마이드 유도체를 하기 화학식 III의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체와 반응시키는 것을 포함한다:

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 식들에서,

R³은 C_1-4-알킬이고;

X는 질소 또는 CH이고;

Y는 할로겐, C_1-4-알킬설폰일옥시, 모노- 또는 폴리할로겐-C_1-4-알킬설폰일옥시, 모노- 또는 폴리-C₁ _-4-알킬페닐설폰일옥시 또는 페닐설폰일옥시를 나타낸다.

달리 기재되지 않는 한, 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 하기 정의가 제시된다.

단독으로 또는 다른 기와 조합되는 용어 "C₁ _-4-알킬"은, 탄소수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸과 같은 라디칼로 예시될 수 있다. 특히, 용어 C₁ _-4-알킬은 메틸 또는 에틸을 지칭한다.

용어 "C₁ _-4-알콕시"는, 산소 라디칼에 부착된 C₁ _-4-알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 이러한 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시 또는 t-부톡시와 같은 라디칼로 예시될 수 있다. 특히, 용어 C₁ _-4-알콕시는 메톡시 또는 에톡시를 지칭한다.

용어 "C₁ _-4-알콕시카보닐"은, 카보닐 라디칼에 부착된 C₁ _-4-알콕시 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 이러한 용어는 메톡시 카보닐, 에톡시 카보닐, n-프로폭시 카보닐, i-프로폭시 카보닐, n-부톡시 카보닐, i-부톡시 카보닐 또는 t-부톡시 카보닐과 같은 라디칼로 예시될 수 있다. 특히, 용어 C₁ _-4-알콕시 카보닐은 메톡시 카보닐 또는 에톡시 카보닐을 지칭한다.

용어 "C₁ _-4-알킬설폰일옥시"는, 설폰일옥시 라디칼에 부착된 C₁ _-4-알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 이러한 용어는 메틸설폰일옥시(메실옥시)와 같은 라디칼로 예시될 수 있다.

용어 "모노- 또는 폴리할로겐-C₁ _-4-알킬설폰일옥시"는, 알킬 쇄의 1개 또는 복수개의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 "C₁ _-4-알킬설폰일옥시" 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 이러한 용어는 노나플루오로부탄설폰일옥시(노나플레이트)와 같은 라디칼로 예시될 수 있다.

용어 "모노- 또는 폴리-C₁ _-4-알킬페닐설폰일옥시"는, C₁ _-4-알킬 라디칼로 일치환 또는 다중치환되는 페닐설폰일옥시 기를 나타낸다. 이러한 용어는 p-톨루엔설폰일옥시와 같은 라디칼로 예시될 수 있다.

용어 "모노- 또는 폴리할로겐-C₁ _-4-알킬"은, 할로겐 원자로 일치환 또는 다중치환되는 C₁ _-4-알킬(상기 정의된 바와 같음)을 나타낸다. 이러한 용어의 예는 트라이플루오로메틸이다.

용어 "포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리"는, 치환기 R⁴ 및 R⁵에 부착된 질소 원자와 함께 상기 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하는 치환기 R⁴ 및 R⁵를 지칭하되, 이때 상기 고리는 또한 질소 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이러한 고리의 예는 아제티딘, 피페리딘, 피페라진 또는 4-모폴린이다.

용어 "할로겐"은, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

화학식 II의 피라졸 카복스아마이드 유도체는 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 각각의 피라졸 카복실산 유도체로부터, 예를 들어 피라졸 카복실산 유도체를 1,1'-카보닐다이이미다졸로 활성화시키고, 후속적으로 암모니아로 아마이드화함으로써 제조될 수 있다. 피라졸 카복실산 유도체는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 제 WO 2012/076430 호(27페이지의 반응식 3)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 III의 할로겐 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 시판되거나, 당분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 문헌[Ueda et al. J. Am · Chem . Soc. 2009, 131, 15080-15081] 또는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2012/076430 호(29페이지의 반응식 6)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 할로겐 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 하기 화학식 IIIb의 구조를 가진다:

[화학식 IIIb]

상기 식에서, R², X 및 Y는 전술된 바와 같다.

특히 Y는 염소, 브롬, 요오드, 노나플루오로부탄설폰일옥시, 메시틸옥시 또는 p-톨루엔설폰일옥시를 나타낸다.

더욱 특히, Y는 브롬 또는 요오드를 나타내고, X 및 R²는 전술된 바와 같다.

화학식 II의 피라졸 카복스아마이드 유도체와 화학식 III의 할로겐 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 반응은 팔라듐 촉매, 염기 및 유기 용매의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 한다.

상기 팔라듐 촉매는 팔라듐 공급원 및 하기 화학식 IV의 리간드를 포함한다:

[화학식 IV]

상기 식에서,

R⁶은 수소 또는 C₁ _-4-알킬이고;

R⁷ 및 R⁸은 서로 독립적으로 C₁ _-4-알킬이고;

R⁹ 및 R¹⁰은 서로 독립적으로 C₁ _-4-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 다이-(C₁ _-4-알킬)-아미노, 또는 임의적으로 C₁ _-4-알킬 또는 C₁ _-4-알콕시로 치환되는 페닐이거나, R⁹ 및 R¹⁰이 함께 구조식

의 환을 형성한다.

상기 리간드는 특히 잔토포스(Xantophos), 즉, R⁶이 수소이고, R⁷ 및 R⁸이 메틸이고, R⁹ 및 R¹⁰이 페닐인 화학식 IV의 화합물이다.

상기 팔라듐 공급원은 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0),[Pd(dba)₂]; 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)[Pd₂dba₃]; 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)-클로로폼 부가물([Pd₂dba₃]·CHCl₃); 팔라듐(II) 아세테이트[Pd(OAc)₂]; 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트[Pd(acac)₂]; 비스(아세토나이트릴 다이클로로팔라듐(II))[PdCl₂(CH₃CN)₂]; 팔라듐(II)트라이플루오로아세테이트[Pd(O₂CCF₃)₂]; 다이-μ-클로로비스[2-[(다이메틸아미노)메틸]페닐-C,N]이팔라듐(II)[Pd(C,N-Me₂NCH₂Ph)Cl₂]; 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체[Pd(알릴)Cl₂], 특히 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)[Pd₂dba₃] 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)-클로로폼 부가물([Pd₂dba₃]·CHCl₃)로부터 선택될 수 있다.

대체로, 상기 Pd 촉매는, 상기 팔라듐 공급원 및 상기 리간드를 극성 비양성자성 용매(예컨대, 메틸 3급-부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 에터)에 또는 할로겐화된 탄화수소(예컨대, 다이클로로메탄, 특히 테트라하이드로퓨란)에 현탁시킴으로써 동일 반응계 내에서 생성된다.

상기 염기는 일반적으로, 트라이알킬아민, 예컨대 트라이에틸 아민 또는 다이-이소프로필 에틸 아민; 아미딘, 예컨대 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔; 알칼리 알코올레이트, 예컨대 나트륨-, 또는 칼륨 에틸레이트 또는 나트륨- 또는 칼륨 t-부틸레이트; 및 알칼리 금속 아세테이트, 예컨대 나트륨 아세테이트로부터 선택될 수 있는 유기 염기이거나, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 탄산 또는 탄산수소 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘; 알칼리 수산화물, 예컨대 수산화 나트륨; 및 알칼리 인산염 또는 인산수소염, 예컨대 나트륨- 또는 칼륨 인산염 또는 인산수소염으로부터 선택될 수 있는 무기 염기이다.

탄산 칼륨을 사용하여 특히 우수한 결과가 수득되었다.

이상적으로 존재하는 유기 용매는 극성 양성자성 용매이거나, 극성 양성자성 용매와 극성 비양성자성 용매의 혼합물이다.

적합한 극성 양성자성 용매는 저급 지방족 알코올, 예컨대 에탄올 또는 t-부탄올, 특히 에탄올이다.

적합한 극성 비양성자성 용매는 에터, 예컨대 메틸 3급-부틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란; 또는 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 다이클로로메탄; 특히 테트라하이드로퓨란이다. 더욱 특히, 유기 용매는 에탄올이거나 에탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합물이다.

상기 반응은 일반적으로 20℃ 내지 150℃, 특히 70℃ 내지 110℃의 반응 온도에서 수행된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 이미다조[1,2-a]피리딘은 하기 화학식 Ib의 구조를 가진다:

[화학식 Ib]

상기 식에서, R¹, R² 및 R³은 전술된 바와 같다.

더욱 특히,

R¹은 C₁ _-4-알콕시 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 C₁ _-4-알킬이거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R²는 C₁ _-4-알콕시카보닐, 할로겐, 임의적으로 할로겐으로 치환되는 페닐, 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;

R³은 C₁ _-4-알킬이고;

X는 질소 또는 CH이다.

더더욱 특히,

R¹은 에톡시 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는 에틸이거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘 또는 4-모폴린 고리를 형성하고;

R²는 에톡시카보닐, 할로겐, 임의적으로 할로겐으로 치환되는 페닐, 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4-모폴린 고리를 형성하고;

R³은 메틸이고;

X는 질소 또는 CH이다.

반응의 종결시, 목적하는 생성물을 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 단리할 수 있으며, 예를 들어 용매를 증발시키고, 잔사를 적합한 유기 용매 중의 결정화에 의해 추가로 정제할 수 있다.

실시예

약어

잔트포스 = 4,5-비스-(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐; t-BuOH = 3급 부탄올; EtOH = 에탄올; THF = 테트라하이드로퓨란; Me-THF = 2-메틸 테트라하이드로퓨란; HRMS = 고해상도 질량 분광법; Pd₂dba₃-CHCl₃ = 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이-팔라듐(0) 클로로폼 부가물; [Pd(알릴)Cl]₂ = 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체; Pd(OAc)₂ = 팔라듐(II) 아세테이트 ; Pd(acac)₂ = 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트; Pd(CH₃CN)₂Cl₂ = 비스(아세토나이트릴)다이클로로팔라듐(II); [Pd(C,N-Me₂NCH₂Ph)Cl]₂ = 다이-μ-클로로비스[2-[(다이메틸아미노)메틸]페닐-C,N]이팔라듐(II); Pd(O₂CCF₃)₂ = 팔라듐(II) 트라이플루오로아세테이트; T3P = 1-프로판포스폰산 무수물 환형 삼량체; TLC = 박막 크로마토그래피; DCM = 다이클로로메탄.

실시예 A

에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트

THF(1 L) 중의 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(100.0 g, 0.50 mol)의 용액에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(92.0 g, 0.55 mol)을 가하고, 생성된 황색을 띤 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 기체 암모니아를 이 반응 혼합물을 통해 약 30분 동안 버블링하였다. 형성된 현탁액에, 물(1 L)을 가하고, 생성된 황색을 띤 용액을 40℃/100 mbar에서 약 1 L의 부피로 농축하였다. 형성된 백색 현탁액을 5℃에서 밤새도록 냉각시키고, 이후에 여과하였다. 필터 케이크를 빙냉수(200 mL) 및 헵탄(500 mL)으로 세척하고, 40℃/100 mbar에서 건조시켜, 91.2 g의 에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(92% 수율)를 백색 결정으로서 수득하였다.

MS: m/z = 198.10 (M+H)⁺.

실시예 B

5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 나트륨 염

THF(600 mL) 중의 에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(26.0 g, 131 mmol) 및 2N 수성 나트륨 수산화물(78 mL, 157 mmol)의 용액을 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 형성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 THF(100 mL)로 세척하고, 40℃/100 mbar에서 건조시켜, 24.8 g의 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 나트륨 염(99% 초과의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS: m/z = 168.0 (M-Na)^-

실시예 C

4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드

에틸 아세테이트(200 mL) 중의 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 나트륨 염(20.0 g, 105 mmol)의 현탁액에, 에틸 아세테이트 중의 T3P의 용액(260 mL, 445 mmol)을 실온에서 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 이어서, 아제티딘(24.4 g, 419 mmol)을 30분 내에 가하고, 50℃에서 40분 후, 형성된 황색을 띤 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 증발 건조시켰다(40℃/100 mbar). 잔사를 다이클로로메탄(400 mL)에 용해시키고, 형성된 유기 용액을 물(200 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜(40℃/100 mbar), 15.5 g의 조 생성물을 수득하였다. 헵탄/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 13.8 g의 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(63% 수율)를 백색 결정으로서 수득하였다.

MS: m/z = 209.10 (M+H)⁺.

실시예 D

4-(다이메틸아미노카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드

에틸 아세테이트(200 mL) 중의 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 나트륨 염(15.4 g, 79 mmol)의 현탁액에, 에틸 아세테이트 중의 T3P의 용액(207 mL, 355 mmol)을 실온에서 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 다이메틸아민 염산염(25.8 g, 316 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(61.2 g, 474 mmol)을 가했다. 50℃에서 2.5시간 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)을 이 반응 혼합물에 가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 3회 세척하고, 합친 유기 상을 증발 건조시켜(40℃/100 mbar), 55 g의 조 생성물을 황색을 띤 오일로서 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 및 헵탄/에틸 아세테이트로부터의 후속 결정화 후에, 6.1 g의 4-(다이메틸아미노카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(40% 수율)를 백색 결정질 고체로서 단리하였다.

MS: m/z = 197.10 (M+H)⁺.

실시예 E

1-메틸-4-(4-모폴린일카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드

THF(200 mL) 중의 1-메틸-4-(4-모폴린일카보닐)-1H-피라졸-5-카복실산 (17.0 g, 71 mmol)의 현탁액에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(14.3 g, 85 mmol)을 가하고, 생성된 황색을 띤 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 기체 암모니아를 이 반응 혼합물을 통해 약 30분 동안 버블링하였다. 형성된 현탁액을 40℃/100 mbar에서 약 50 mL의 총 부피로 농축하고, 이어서 다이클로로메탄(500 ml)을 가하고, 형성된 유기 용액을 시트르산(100 mL), 암모늄 클로라이드(50 mL) 및 나트륨 클로라이드(50 mL)의 수용액들로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜, 15.3 g의 1-메틸-4-(4-모폴린일카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90% 수율)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.

MS: m/z = 238.1 (M)⁺.

실시예 1.1

1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터

THF(1 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(2.3 mg, 2.3x10^-3 mmol) 및 잔트포스(2.7 mg, 4.5x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(188 mg, 942x10^-3 mmol), 7-브로모-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘(250 mg, 906x10^-3 mmol), 탄산 칼륨(152 mg, 1.1 mmol) 및 EtOH(4 mL)를 함유하는 압력 용기에 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(체류 시간: 2.39분(에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트), 4.45분(7-브로모-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘), 4.57분(1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터)). 조 생성물(83% HPLC 순도)을 t-BuOH(5 mL)에 현탁시키고, 여과하였다. 수득된 고체를 물 및 EtOH로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. 1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 94% 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 연녹색 고체(319 mg, 90% 수율)로서 수득하였다.

HRMS: m/z = 390.17 (M+H)+.

HPLC 분석 조건: UV 검출기 및 엑스브리지(XBridge) C18 칼럼(2.5 m, 50 x 4.6 mm)을 갖는 애질런트(Agilent) 1100. 칼럼 온도: 40℃, 유속: 1.5 mL/분, UV 검출: 252 nm, 이동 상: A = 물/아세토나이트릴 95:5, B = 아세토나이트릴, C = 950 g의 물 및 40 g 아세토나이트릴에 용해된 7.71 g의 암모늄아세테이트. 적용된 구배를 하기 표 1에 도시한다.

시간(분)	A(%)	B(%)	C(%)
0	90	0	10
6	5	85	10
7	5	85	10

실시예 1.2 내지 1.7

팔라듐 공급원을 사용하여 실시예 1.1을 반복하였다. 실시예 1.1에 개시된 HPLC 방법을 사용하여 전환율 및 생성물 수율을 결정하였다.

실시예	Pd 공급원	전환율 [%]	수율 [%]
1.2	[Pd(알릴)Cl]₂	>99	73
1.3	Pd(OAc)₂	>99	70
1.4	Pd(acac)₂	>99	66
1.5	Pd(CH₃CN)₂Cl₂	>99	69
1.6	[Pd(C,N-Me₂NCH₂Ph)Cl]₂	>99	73
1.7	Pd(O₂CCF₃)₂	>99	76

실시예 2

THF(20 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(46.9 mg, 45.3x10^-3 mmol) 및 잔트포스(53.5 mg, 90.7x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(3.80 g, 19.1 mmol), 7-브로모-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘(5.00 g, 18.3 mmol), 탄산 칼륨(3.10 g, 21.8 mmol) 및 EtOH(80 mL)을 함유하는 압력 용기에 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 2.39분(에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트), 4.45분(7-브로모-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘), 4.57분(1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터)). 잔사를 t-BuOH(150 mL)에 현탁시키고, 여과하였다. 조 생성물(정량적 수율, 90% 순도(HPLC 면적-%))을 탄산 칼륨 수용액(1 mol/L) 및 이어서 물로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 98% 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 연녹색 고체(4.46 g, 63% 수율)로서 수득하였다.

실시예 3

4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아마이드

THF(20 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(94.7 mg, 91.5x10^-3 mmol) 및 잔트포스(108 mg, 183x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(4.00 g, 19.2 mmol), 7-브로모-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘(5.00 g, 18.3 mmol), 탄산 칼륨(3.10 g, 21.8 mmol) 및 EtOH(80 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율 및 86% 순도를 나타냈다(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 1.51-1.70분(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드), 4.15분(4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아마이드), 4.45분(7-브로모-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘)). 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 Me-THF로부터 결정화시켰다. 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아마이드를 98% 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 황색 결정질 고체(4.44 g, 61% 수율)로서 수득하였다.

HRMS: m/z = 401.17 (M+H)+.

실시예 4

2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아마이드 3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아마이드]

THF(2 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(9.5 mg, 9.2x10^-3 mmol) 및 잔트포스(10.8 mg, 18.3x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 4-(다이메틸아미노카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(377 mg, 1.9 mmol), 7-브로모-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘(500 mg, 1.8 mmol), 탄산 칼륨(307 mg, 2.2 mmol) 및 EtOH(8 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(92% 순도)(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 1.08분(4-(다이메틸아미노카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드), 3.96분(2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아마이드 3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아마이드]), 4.48분(7-브로모-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘)). 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 Me-THF로부터 결정화시켰다. 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아마이드 3-[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-아마이드]를 99% 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 황색 결정질 고체로서 수득하였다(502 mg, 70% 수율).

HRMS: m/z = 389.17 (M+H)+.

실시예 5

5-[(2-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일]-1메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터

THF(2 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(7.6 mg, 7.4x10^-3 mmol) 및 잔트포스(8.7 mg, 14.8x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(308 mg, 1.6 mmol), 7-브로모-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(452 mg, 1.5 mmol), 탄산 칼륨(247 mg, 1.8 mmol) 및 EtOH(8 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(85% 순도)(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 2.39분(에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트), 4.67분(7-브로모-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘), 4.74분(5-[(2-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일]-1메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터)). 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 탄산 칼륨 수용액(2 mol/L) 및 이어서 물로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 5-[(2-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일카바모일]-1메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 97% 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 황색 고체로서 수득하였다(548 mg, 91% 수율).

HRMS: m/z = 408.15 (M+H)+.

실시예 6

1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터

THF(2 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(9.0 mg, 8.7x10^-3 mmol) 및 잔트포스(10.4 mg, 17.6x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(380 mg, 1.9 mmol), 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(500 mg, 1.8 mmol), 탄산 칼륨(290 mg, 2.1 mmol) 및 EtOH(8 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(체류 시간: 2.39분(에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트, 4.62분(7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘), 4.83분(1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터)). 조 생성물(99% 순도, HPLC)을 t-BuOH에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 물 및 EtOH로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. 1-메틸-5-(2-페닐-이미다조[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 99% 초과의 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 백색 고체로서 수득하였다(637 mg, 90% 수율).

HRMS: m/z = 391.15 (M+H)+.

실시예 7

4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드

THF(2 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(9.5 mg, 9.1x10^-3 mmol) 및 잔트포스(10.8 mg, 18.2x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(399 mg, 1.9 mmol), 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(500 mg, 1.8 mmol), 탄산 칼륨(306 mg, 2.2 mmol) 및 EtOH(8 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(96% 순도)(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 1.51-1.70분(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드), 4.34분(4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드), 4.62분(7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘)). 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 Me-THF로부터 결정화시켰다. 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드를 99% 초과의 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 황색 결정질 고체로서 수득하였다(570 mg, 78% 수율).

HRMS: m/z = 402.17 (M+H)+.

실시예 8

2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아마이드 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드

THF(2 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(9.4 mg, 9.1x10^-3 mmol) 및 잔트포스(10.8 mg, 18.2x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 4-(다이메틸아미노카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(376 mg, 1.9 mmol), 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(500 mg, 1.8 mmol), 탄산 칼륨(306 mg, 2.2 mmol) 및 EtOH(8 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(97% 순도)(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 1.08분(4-(다이메틸아미노카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드), 4.13분(2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아마이드 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드]), 4.62분(7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘)). 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 Me-THF로부터 결정화시켰다. 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아마이드 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드]를 99% 초과의 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 황색 결정질 고체로서 수득하였다(382 mg, 54% 수율).

HRMS: m/z = 390.17 (M+H)+.

실시예 9

2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아마이드 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드]

THF(0.4 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(1.8 mg, 1.7x10^-3 mmol) 및 잔트포스(2.0 mg, 3.4x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 4-(다이메틸아미노카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(72.3 mg, 368x10^-3 mmol), 4-(7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)모폴린(96.3 mg, 340x10^-3 mmol), 탄산 칼륨(57 mg, 408x10^-3 mmol) 및 EtOH(1.6 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(87% 순도)(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 1.08분(4-(다이메틸아미노카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드), 3.03분(2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아마이드 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드]), 3.25분(4-(7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)모폴린)). 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 THF에 용해시키고, 실리카의 플러그 상에서 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 t-BuOH에 현탁시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아마이드 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드]를 96%의 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 백색 고체로서 수득하였다(52 mg, 38% 수율).

HRMS: m/z = 399.19 (M+H)+.

실시예 10

1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터

THF(2 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(9.1 mg, 8.8x10^-3 mmol) 및 잔트포스(10.4 mg, 17.7x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(378 mg, 1.9 mmol), 4-(7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)모폴린(500 mg, 1.8 mmol), 탄산 칼륨(296 mg, 2.1 mmol) 및 EtOH(8 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물의 HPLC 분석은 99% 전환율(73% 순도)을 나타냈다(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 2.39분(에틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트), 3.25분(4-(7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)모폴린), 3.65분(1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터)). 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 t-BuOH에 현탁시키고, 여과하였다. 조 생성물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 94% 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 연녹색 고체로서 수득하였다(467 mg, 63% 수율).

HRMS: m/z = 400.17 (M+H)+.

실시예 11

4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드

THF(2 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(9.3 mg, 9.0x10^-3 mmol) 및 잔트포스(10.7 mg, 18.1x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(395 mg, 1.9 mmol), 2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(500 mg, 1.8 mmol), 탄산 칼륨(302 mg, 2.2 mmol) 및 EtOH(8 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 1.51-1.70분(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드), 3.45분(2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘), 3.68분(4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드)). 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사(85% HPLC 순도)를 Me-THF에 현탁시키고, 여과하였다. 조 생성물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드를 99% 초과의 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 백색 고체로서 수득하였다(451 mg, 62% 수율).

HRMS: m/z = 404.05 (M+H)+.

실시예 12

7-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산 에틸 에스터

THF(2 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐-클로로폼 부가물(9.6 mg, 9.3x10^-3 mmol) 및 잔트포스(10.9 mg, 18.5x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(405 mg, 1.9 mmol), 에틸 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(500 mg, 1.9 mmol), 탄산 칼륨(310 mg, 2.2 mmol) 및 EtOH(8 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 1.51-1.70분(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드), 3.16분(에틸 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트), 3.44분(7-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산 에틸 에스터)). 이어서, 이 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사(81% HPLC 순도)를 Me-THF로부터 결정화시켰다. 7-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 97% 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 백색 고체로서 수득하였다(496 mg, 66% 수율). HRMS: m/z = 398.16 (M+H)+.

실시예 13

2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드

THF(8 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(32.0 mg, 35x10^-3 mmol) 및 잔트포스(40.9 mg, 70.6x10^-3 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 1-메틸-4-(4-모폴린일카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(1.84 g, 7.7 mmol), 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(2 g, 7.2 mmol), 탄산 칼륨(1.16 g, 8.3 mmol) 및 EtOH(32 mL)를 함유하는 4구 환저 플라스크에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물의 HPLC 분석은 99% 초과의 전환율을 나타냈다(71% 순도)(실시예 1.1의 HPLC 참조. 체류 시간: 1.11분(1-메틸-4-(4-모폴린일카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드), 4.08분(2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드), 4.62분(7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘)). 이 반응 혼합물의 부피를 28 mL로 감소시켰다. 이 현탁액을 여과하고, 고체를 물 및 EtOH로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. 2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아마이드를 71% 순도(HPLC 면적-%)를 갖는 연회색 고체로서 수득하였다(1.0 g, 32% 수율).

HRMS: m/z = 431.17 (M+H)+.

Claims

팔라듐 촉매, 염기 및 유기 용매의 존재 하에 하기 화학식 II의 피라졸 카복스아마이드 유도체를 하기 화학식 III의 할로겐 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 제조 방법:
[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 식들에서,
R¹은 C₁ _-4-알콕시 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-4-알킬이거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R²는 C₁ _-4-알킬; C₁ _-4-알콕시카보닐; 할로겐; 임의적으로 C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 페닐; 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-4-알킬이거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R³은 C₁ _-4-알킬이고;
X는 질소 또는 CH이고;
Y는 할로겐, C₁ _-4-알킬설폰일옥시, 모노- 또는 폴리할로겐-C₁ _-4-알킬설폰일옥시, 모노- 또는 폴리-C₁ _-4-알킬페닐설폰일옥시 또는 페닐설폰일옥시를 나타낸다.
제 1 항에 있어서,
상기 팔라듐 촉매가 팔라듐 공급원 및 하기 화학식 IV의 리간드를 포함하는, 방법:
[화학식 IV]

상기 식에서,
R⁶은 수소 또는 C₁ _-4-알킬이고;
R⁷ 및 R⁸은 서로 독립적으로 C₁ _-4-알킬이고;
R⁹ 및 R¹⁰은 서로 독립적으로 C₁ _-4-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 다이-(C₁ _-4-알킬)-아미노, 또는 임의적으로 C₁ _-4-알킬 또는 C₁ _-4-알콕시로 치환되는 페닐이거나, R⁹ 및 R¹⁰은 함께 구조식
의 환(cycle)을 형성한다.
제 2 항에 있어서,
상기 팔라듐 공급원이 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)[Pd(dba)₂]; 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)[Pd₂dba₃]; 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)-클로로폼 부가물([Pd₂dba₃]·CHCl₃); 팔라듐(II) 아세테이트[Pd(OAc)₂]; 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트[Pd(acac)₂]; 비스(아세토나이트릴 다이클로로팔라듐(II))(PdCl₂(CH₃CN)₂]); 팔라듐(II)트라이플루오로아세테이트[Pd(O₂CCF₃)₂]; 다이-μ-클로로비스[2-[(다이메틸아미노)메틸]페닐-C,N]이팔라듐(II)[Pd(C,N-Me₂NCH₂Ph)Cl₂]; 및 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체[Pd(알릴)Cl₂]로부터 선택되는, 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 팔라듐 촉매가, 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)[Pd₂dba₃] 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)-클로로폼 부가물([Pd₂dba₃]·CHCl₃)로부터 선택되는 팔라듐 공급원; 및 R⁶이 수소이고, R⁷ 및 R⁸이 메틸이고, R⁹ 및 R¹⁰이 페닐인 화학식 IV의 리간드를 포함하는, 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염기가, 트라이알킬아민, 아미딘, 알칼리 알코올레이트 및 알칼리 아세테이트로부터 선택될 수 있는 유기 염기이거나, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염 또는 탄산수소염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 인산염 또는 인산수소염으로부터 선택될 수 있는 무기 염기인, 방법.
제 5 항에 있어서,
상기 염기가 탄산 칼륨인, 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기 용매가 극성 양성자성 용매이거나 극성 양성자성 용매와 극성 비양성자성 용매의 혼합물인, 방법.
제 7 항에 있어서,
상기 유기 용매가 에탄올이거나 에탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합물인, 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 반응이 20℃ 내지 150℃의 반응 온도에서 수행되는, 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이미다조[1,2-a]피리딘이 하기 화학식 Ib의 구조를 갖고,
상기 할로겐 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체가 하기 화학식 IIIb의 구조를 갖는, 방법:
[화학식 Ib]

[화학식 IIIb]

상기 식들에서, R¹, R², R³, X 및 Y는 전술된 바와 같다.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 C₁ _-4-알콕시 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 C₁ _-4-알킬이거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R²가 C₁ _-4-알콕시카보닐, 할로겐, 임의적으로 할로겐으로 치환되는 페닐, 또는 NR⁴R⁵이고, 이때 R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화된 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R³이 C₁ _-4-알킬이고;
X가 질소 또는 CH이고;
Y가 염소, 브롬, 요오드, 노나플루오로부탄설폰일옥시, 메시틸옥시 또는 p-톨루엔설폰일옥시를 나타내는, 방법.