KR101651722B1 - 질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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?캬? 셰
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Abstract

본 발명은 레닌 저해제로서 유용한, 하기 식 (I) 의 질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112013093076171-pct00188

[식 중, R1 은 시클로알킬기 등이고, R22 는 임의 치환된 아릴 등이고, R 은 저급 알킬 등이고, T 는 카르보닐기이고, Z 는 -O- 등이고, R3 내지 R6 은 상동 또는 상이하며, 수소 원자 등임].

Description

질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물 {NITROGEN-CONTAINNG SATURATED HETEROCYCLIC COMPOUND}
본 발명은, 의약, 특히 레닌 저해제로서 유용한 질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그 중간체에 관한 것이다.
레닌 저해제는, 고혈압, 심부전, 당뇨병성 신부전 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 기대되고 있고, 예를 들어, 3, 4-치환 피페리딘 유도체는 개시되어 있다 (특허 문헌 1). 그러나, 본 문헌에는, 모르폴린 화합물은 기재되어 있지 않다.
또, WO 2008/153182호에는, 일부의 모르폴린 유도체가 개시되어 있으나, 이들은 R 이 수소 원자인 식 I 을 갖는 화합물이다 (특허 문헌 2).
인용 목록
특허 문헌
특허 문헌 1: WO 06/069788 (US 2009/0312304A)
특허 문헌 2: WO 2008/153182 (US 2010/0240644A)
발명의 개요
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 레닌을 저해하는데 우수한 활성을 갖는 신규한 질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물을 제공한다.
과제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은 예의 연구하여, 레닌을 저해하는데 우수한 활성을 갖는 신규한 질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물을 발견하여 본 발명을 완성했다.
본 발명은 이하와 같다.
1. 식 [I] 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염：
Figure 112013093076171-pct00001
[식 중, R1 는, 시클로알킬기 또는 비(非)치환 알킬기이고;
R22 는, 1) 임의 치환된 아릴기, 2) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 3) 임의 치환된 나프틸리디닐기, 4) 임의 치환된 피리딜기, 5) 임의 치환된 피라졸로피리딜기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 크로마닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기, 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 14) 임의 치환된 벤조이속사졸릴기, 15) 임의 치환된 잔테닐기, 16) 임의 치환된 인돌리닐기, 17) 임의 치환된 퀴나졸리닐기, 18) 임의 치환된 디히드로퀴나졸리닐기, 19) 임의 치환된 푸로피리딜기, 20) 임의 치환된 디히드로푸로피리딜기, 21) 임의 치환된 퀴녹살리닐기, 22) 임의 치환된 티에노피리딜기, 23) 임의 치환된 디히드로피라노피리딜기, 24) 임의 치환된 디히드로벤조티에닐기, 25) 임의 치환된 디히드로티에노피리딜기 또는 26) 임의 치환된 이미다조피리디닐기이고;
R 는, 저급 알킬기이거나, 또는 R22 와 각 말단에서 결합해 환을 형성하고;
T 는, 카르보닐기이고;
Z 는,-O-,-NH- 또는 단결합이고;
R3, R4, R5 및 R6 는, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 임의 치환된 카르바모일기 또는 임의 치환된 알킬기임].
2. 식 [II] 의 화합물 또는 그 염:
Figure 112015037793717-pct00190
[식 중, R1 는, 시클로알킬기 또는 비치환 알킬기이고;
R22 는, 1) 임의 치환된 아릴기, 2) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 3) 임의 치환된 나프틸리디닐기, 4) 임의 치환된 피리딜기, 5) 임의 치환된 피라졸로피리딜기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 크로마닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기, 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 14) 임의 치환된 벤조이속사졸릴기, 15) 임의 치환된 잔테닐기, 16) 임의 치환된 인돌리닐기, 17) 임의 치환된 퀴나졸리닐기, 18) 임의 치환된 디히드로퀴나졸리닐기, 19) 임의 치환된 푸로피리딜기, 20) 임의 치환된 디히드로푸로피리딜기, 21) 임의 치환된 퀴녹살리닐기, 22) 임의 치환된 티에노피리딜기, 23) 임의 치환된 디히드로피라노피리딜기, 24) 임의 치환된 디히드로벤조티에닐기, 25) 임의 치환된 디히드로티에노피리딜기 또는 26) 임의 치환된 이미다조피리디닐기이고;
R 는, 저급 알킬기이거나, 또는 R22 와 각 말단에서 결합해 환을 형성하고;
T 는, 카르보닐기이고;
Z1 는,-O-,-NP2-또는 단결합이고;
R3, R4, R5 및 R6 는, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 임의 치환된 카르바모일기 또는 임의 치환된 알킬기이고;
P1 는 보호기이고, P2 는 보호기임].
이하, 본 발명의 화합물 [I]에 대해 상세히 서술한다.
본 발명에 있어서, 용어 "알킬기" 또는 "알콕시기" 란, 탄소수 1 ~ 10의 직쇄상 또는 분기쇄상의 기를 들 수 있고, 탄소수 1 ~ 6 의 것이 바람직하고, 특히 탄소수 1 ~ 4의 것이 바람직하다. 용어 "저급 알킬기" 또는 "저급 알콕시기"란, 탄소수 1 ~ 6의 직쇄상 또는 분기쇄상의 기를 들 수 있고, 탄소수 1 ~ 4 의 것이 바람직하다.
용어 "저급 알카노일기"란, 탄소수 2 ~ 7 의 직쇄상 또는 분기쇄상의 기를 들 수 있고, 탄소수 2 ~ 5 의 것이 바람직하다.
용어 "시클로알킬기"란, 탄소수 3 ~ 8 의 시클로알킬기를 들 수 있고, 탄소수 3 ~ 6 의 것이 바람직하고, 특히 탄소수 3 ~ 4의 것이 특히 바람직하다.
용어 "할로겐 원자"로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있고, 특히 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자가 바람직하다.
용어 "아릴기"로서는, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
R3 ~ R6 에 있어서의 임의 치환된 알킬기의 치환기로서는, 히드록실기, 임의 치환된 알콕시기, 카르복실기, 임의 치환된 카르바모일기 등을 들 수 있다.
임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 임의 치환된 나프틸리디닐기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸로피리딜기, 임의 치환된 인돌릴기, 임의 치환된 벤조푸라닐기, 임의 치환된 벤조티에닐기, 임의 치환된 퀴놀릴기, 임의 치환된 크로마닐기, 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 임의 치환된 인다졸릴기, 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 임의 치환된 벤조이속사졸릴기, 임의 치환된 잔테닐기, 임의 치환된 인돌리닐기, 임의 치환된 퀴나졸리닐기, 임의 치환된 디히드로퀴나졸리닐기, 임의 치환된 푸로피리딜기, 임의 치환된 디히드로푸로피리딜기, 임의 치환된 퀴녹살리닐기, 임의 치환된 티에노피리딜기, 임의 치환된 디히드로피라노피리딜기, 임의 치환된 디히드로벤조티에닐기, 임의 치환된 디히드로티에노피리딜기 및 임의 치환된 이미다조피리디닐기의 치환기로서는, 알콕시기, 알콕시기 치환 알콕시기, 알킬카르보닐아미노기 치환 알콕시기, 아릴카르보닐아미노기 치환 알콕시기, 헤테로시클로-치환 카르보닐아미노기 치환 알콕시기, 시클로알킬카르보닐아미노기 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐아미노기 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐아미노기 치환 알킬기, 알콕시기 치환 알콕시기 치환 알킬기, 아릴기 치환 알콕시기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기 치환 알킬기, 옥소기, 할로겐 원자, 할로겐 원자 치환 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴기, 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 저급 알카노일기, 카르바모일기, 알킬기 치환 카르바모일기 등을 들 수 있다.
임의 치환된 알콕시기의 치환기로서는, 히드록실기, 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 치환 알콕시기, 알킬카르보닐기 치환 아미노기, 아릴카르보닐기 치환 아미노기, 헤테로시클릭기 치환 카르보닐 아미노기, 시클로알킬카르보닐기 치환 아미노기, 알콕시카르보닐기 치환 아미노기, 아릴기, 아릴옥시기 등을 들 수 있다.
임의 치환된 카르바모일기의 치환기로서는, 알킬기, 히드록실기 치환 알킬기, 알콕시기 치환 알킬기, 페닐기 치환 알킬기, 시클로알킬기, 히드록시알킬기 또는 알콕시기 치환 알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기 등을 들 수 있다.
헤테로시클릭기로서는, 피리딜기, 피리미딜기, 푸릴기, 티에닐기, 퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 디히드로크로메닐기, 피롤로피리딜기, 벤족사디닐기, 피라졸릴기 등을 들 수 있다.
본 발명에는, 이하의 발명이 포함된다:
(a1)
화합물 [I]에 있어서, R22 가
1) 임의 치환된 아릴기,
2) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기,
3) 임의 치환된 나프틸리디닐기,
4) 임의 치환된 피리딜기,
5) 임의 치환된 피라졸로피리딜기
6) 임의 치환된 인돌릴기,
7) 임의 치환된 벤조푸라닐기,
8) 임의 치환된 벤조티에닐기,
9) 임의 치환된 퀴놀릴기,
10) 임의 치환된 크로마닐기,
11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
12) 임의 치환된 인다졸릴기
13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기
14) 임의 치환된 벤조이속사졸릴기,
15) 임의 치환된 잔테닐기,
16) 임의 치환된 인돌리닐기,
17) 임의 치환된 퀴나졸리닐기,
18) 임의 치환된 디히드로퀴나졸리닐기,
19) 임의 치환된 푸로피리딜기,
20) 임의 치환된 디히드로푸로피리딜기,
21) 임의 치환된 퀴녹살리닐기,
22) 임의 치환된 티에노피리딜기,
23) 임의 치환된 디히드로피라노피리딜기,
24) 임의 치환된 디히드로벤조티에닐기,
25) 임의 치환된 디히드로티에노피리딜기 및
26) 임의 치환된 이미다조피리디닐기
로부터 선택되는 기이고;
R1 가, 시클로프로필기이고;
Z가 -O-또는-NH- 이고;
R3, R4, R5 및 R6 가, 수소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(a2) R22 가,
1) 임의 치환된 페닐기,
2) 임의 치환된 나프틸기,
3) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기,
4) 임의 치환된 나프틸리디닐기,
5) 임의 치환된 피리딜기,
6) 임의 치환된 피라졸로피리딜기
7) 임의 치환된 인돌릴기,
8) 임의 치환된 벤조푸라닐기,
9) 임의 치환된 벤조티에닐기,
10) 임의 치환된 퀴놀릴기,
11) 임의 치환된 크로마닐기,
12) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
13) 임의 치환된 인다졸릴
14) 임의 치환된 피롤로피리디닐기,
15) 임의 치환된 벤조이속사졸릴기,
16) 임의 치환된 잔테닐기,
17) 임의 치환된 인돌리닐기,
18) 임의 치환된 퀴나졸리닐기,
19) 임의 치환된 디히드로퀴나졸리닐기,
20) 임의 치환된 푸로피리딜기,
21) 임의 치환된 디히드로푸로피리딜기,
22) 임의 치환된 퀴녹살리닐기,
23) 임의 치환된 티에노피리딜기,
24) 임의 치환된 디히드로피라노피리딜기,
25) 임의 치환된 디히드로벤조티에닐기,
26) 임의 치환된 디히드로티에노피리딜기 및
27) 임의 치환된 이미다조피리디닐기
로부터 선택되는 기이고;
R1 가, 시클로프로필기이고;
Z 가, -O- 이고;
R3, R4, R5 및 R6 가, 수소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(a3) R22 가, 하기 기재된 1) ~ 27) 의 임의의 기인 상기 (a1) 또는 (a2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
1) 동일 또는 상이하고, 페닐 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기,
2) 동일 또는 상이하고, 트리할로게노 저급 알콕시기, 저급 알카노일아미노 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 아릴기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 6 개의 기(들)로 임의 치환된 나프틸기,
3) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 6 개의 기(들)로 임의 치환된 테트라히드로나프틸기,
4) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 5 개의 기(들)로 임의 치환된 나프틸리디닐기,
5) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 피리딜기,
6) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 피라졸로피리딜기,
7) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 5 개의 기(들)로 임의 치환된 인돌릴기,
8) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 벤조푸라닐기,
9) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 벤조티에닐기,
10) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 퀴놀릴기,
11) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 5 개의 기(들)로 임의 치환된 크로마닐기,
12) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
13) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 5 개의 기(들)로 임의 치환된 인다졸릴기 및
14) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 피롤로피리디닐기,
15) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 벤조이속사졸릴기,
16) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 6 개의 기(들)로 임의 치환된 잔테닐기,
17) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 5 개의 기(들)로 임의 치환된 인돌리닐기,
18) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 5 개의 기(들)로 임의 치환된 퀴나졸리닐기,
19) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 5 개의 기(들)로 임의 치환된 디히드로퀴나졸리닐기,
20) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 푸로피리딜기,
21) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 디히드로푸로피리딜기,
22) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 5 개의 기(들)로 임의 치환된 퀴녹살리닐기,
23) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 티에노피리딜기,
24) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 디히드로피라노피리딜기,
25) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 디히드로벤조티에닐기,
26) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 디히드로티에노피리딜기 및
27) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐 아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 기(들)로 임의 치환된 이미다조피리디닐기.
(a4) R22 가, 하기 기재된 1) ~ 13) 의 임의의 기인 상기 (a1) 또는 (a2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
1) 동일 또는 상이하고, 페닐 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 페닐기,
2) 동일 또는 상이하고, 트리할로게노 저급 알콕시기, 저급 알카노일아미노 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 아릴기, 저급 알콕시기 치환 아릴기, 헤테로시클릭기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 나프틸기,
3) 할로겐 원자 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 테트라히드로나프틸기,
4) 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알콕시기, 아릴기 치환 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 인돌릴기,
5) 할로겐 원자 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 벤조푸라닐기,
6) 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로 임의 치환된 벤조티에닐기,
7) 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로 임의 치환된 퀴놀릴기,
8) 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로 임의 치환된 크로마닐기,
9) 할로겐 원자 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
10) 할로겐 원자 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기(들)로 임의 치환된 인다졸릴기,
11) 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 피롤로피리디닐기,
12) 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기 및 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 피라졸로피리딜기 및
13) 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환된 피리딜기.
(a5) R22 가, 하기 기재된 1) ~ 13) 의 임의의 기인 상기 (a1) 또는 (a2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
1) 페닐 저급 알콕시기, 불소 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 2 ~ 3 개의 기로 임의 치환된 페닐기,
2) 동일 또는 상이하고, 트리할로게노 저급 알콕시기, 저급 알카노일아미노 저급 알콕시기, 불소 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 페닐기, 저급 알콕시기 치환 페닐기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 나프틸기,
3) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 테트라히드로나프틸기,
4) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 저급 알콕시기, 페닐기 치환 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 인돌릴기,
5) 염소 원자, 브롬 원자 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 벤조푸라닐기,
6) 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로 임의 치환된 벤조티에닐 메틸기,
7) 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로 임의 치환된 퀴놀릴기,
8) 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로 임의 치환된 크로마닐기,
9) 염소 원자, 브롬 원자 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
10) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 인다졸릴기,
11) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 피롤로피리디닐기,
12) 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기 및 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 피라졸로피리딜기 및
13) 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 피리딜기.
(a6) R22 가, 하기 기재된 1) ~ 13) 의 임의의 기인 상기 (a1) 또는 (a2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
1) 페닐기 치환 메톡시기, 페닐기 치환 에톡시기, 불소 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 치환 프로폭시기, 메톡시기 치환 부틸기, 메톡시카르보닐아미노프로필기 및 메톡시기로부터 선택되는 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 페닐기,
2) 동일 또는 상이하고, 트리플루오로부톡시기, 아세틸아미노에톡시기, 불소 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 페닐기, 메톡시기 치환 페닐기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 메틸기 및 메톡시기 치환 프로폭시기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 나프틸기,
3) 염소 원자, 브롬 원자 및 메톡시기 치환 프로폭시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 테트라히드로나프틸기,
4) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 메톡시기, 페닐기 치환 메톡시기, 메틸기 및 메톡시기 치환 프로필기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 인돌릴기,
5) 염소 원자, 브롬 원자 및 메톡시기 치환 프로폭시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 벤조푸라닐기,
6) 메톡시기 치환 프로폭시기로 임의 치환된 벤조티에닐기,
7) 메톡시기 치환 프로폭시기로 임의 치환된 퀴놀릴기,
8) 메톡시기 치환 프로폭시기로 임의 치환된 크로마닐기,
9) 염소 원자, 브롬 원자 및 메톡시기 치환 프로폭시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
10) 불소 원자, 염소 원자 및 메톡시기 치환 프로필기로부터 선택되는 1 ~ 2개의 기(들)로 임의 치환된 인다졸릴기 및
11) 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기 치환 프로필기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 피롤로피리디닐기,
12) 메톡시카르보닐아미노프로필기 및 메틸기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 피라졸로피리딜기 및
13) 메톡시기, 에틸기 및 메톡시카르보닐아미노프로필기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 피리딜기.
(a7) R22 가, 하기 기재된 1) ~ 27) 의 임의의 기인 상기 (a1) 또는 (a2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
1) 할로겐 원자, 트리할로게노 저급 알킬기, 시아노기, 벤질옥시기, 저급 알콕시기, 디할로게노 저급 알콕시기, 아미노카르보닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 디(저급 알킬)아미노카르보닐기, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기 및 저급 알킬기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기,
2) 저급 알콕시기카르보닐아미노기 치환 저급 알콕시기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환된 나프틸기,
3) 저급 알콕시기로 임의 치환된 테트라히드로나프틸기,
4) 나프틸리디닐기,
5) 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 피리딜기,
6) 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기 및 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 피라졸로피리딜기,
7) 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 인돌릴기,
8) 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 벤조푸라닐기,
9) 벤조티에닐기,
10) 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 퀴놀릴기,
11) 크로마닐기,
12) 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
13) 할로겐 원자, 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기, 트리할로게노 저급 알킬기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 인다졸릴,
14) 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 치환 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 피롤로피리디닐기,
15) 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 벤조이속사졸릴기,
16) 잔테닐기,
17) 할로겐 원자 및 저급 알콕시기 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 인돌리닐기,
18) 히드록실기 및 저급 알콕시기 치환 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 ~ 2개의 기(들)로 임의 치환된 퀴나졸리닐기,
19) 옥소기로 임의 치환된 디히드로퀴나졸리닐기,
20) 푸로피리딜기,
21) 디히드로푸로피리딜기,
22) 퀴녹살리닐기,
23) 티에노피리딜기,
24) 디히드로피라노피리딜기,
25) 디히드로벤조티에닐기,
26) 디히드로티에노피리딜기 및
27) 이미다조피리디닐기.
(a8) R22 가, 하기 1) ~ 27) 의 임의의 기인 상기 (a1) 또는 (a2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 벤질옥시기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 디플루오로메톡시기, 아미노카르보닐기, 메틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 메톡시에틸아미노카르보닐기, 메톡시기 치환 프로폭시기, 메톡시기 치환 부틸기, 메톡시카르보닐아미노프로필기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 페닐기,
2) 메톡시카르보닐아미노기 치환 에톡시기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 나프틸기,
3) 메톡시기로 임의 치환된 테트라히드로나프틸기,
4) 나프틸리디닐기,
5) 메톡시기, 에틸기 및 메톡시카르보닐아미노프로필기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 피리딜기,
6) 메톡시기 치환 부틸기, 메톡시카르보닐아미노프로필기 및 메틸기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 임의 치환된 피라졸로피리딜기
7) 염소 원자, 메틸기 및 메톡시기 치환 프로필기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기로 임의 치환된 인돌릴기,
8) 메톡시기 치환 프로필기 및 메톡시기 치환 프로폭시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환된 벤조푸라닐기,
9) 벤조티에닐기,
10) 염소 원자 및 메톡시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환된 퀴놀릴기,
11) 크로마닐기,
12) 메톡시기 치환 프로폭시기로 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
13) 불소 원자, 염소 원자, 메톡시기 치환 프로폭시기, 메톡시카르보닐아미노기 치환 프로필기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 메톡시기 치환 프로필기 및 메톡시기 치환 부틸기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 인다졸릴,
14) 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시카르보닐아미노기 치환 프로필기, 메톡시기 치환 프로필기 및 메톡시기 치환 부틸기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 기(들)로 임의 치환된 피롤로피리디닐기,
15) 메틸기 및 메톡시기 치환 프로필기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 벤조이속사졸릴기,
16) 잔테닐기,
17) 염소 원자 및 메톡시기 치환 프로필기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 인돌리닐기,
18) 히드록실기 및 메톡시기 치환 프로폭시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들)로 임의 치환된 퀴나졸리닐기,
19) 옥소기로 임의 치환된 디히드로퀴나졸리닐기,
20) 푸로피리딜기,
21) 디히드로푸로피리딜기,
22) 퀴녹살리닐기,
23) 티에노피리딜기,
24) 디히드로피라노피리딜기,
25) 디히드로벤조티에닐기,
26) 디히드로티에노피리딜기 및
27) 이미다조피리디닐기.
(a9) R22 에 있어서의 인돌릴기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00003
R22 에 있어서의 벤조푸라닐기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00004
R22 에 있어서의 벤조티에닐기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00005
R22 에 있어서의 퀴놀릴기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00006
R22 에 있어서의 나프틸기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00007
R22 에 있어서의 테트라히드로나프틸기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00008
R22 에 있어서의 크로마닐기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00009
R22 에 있어서의 디히드로벤조푸라닐기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00010
R22 에 있어서의 인다졸릴기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00011
R22 에 있어서의 피롤로피리디닐기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00012
R22 에 있어서의 나프틸리디닐기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00013
R22 에 있어서의 벤조이속사졸릴기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00014
R22 에 있어서의 잔테닐기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00015
R22 에 있어서의 인돌리닐기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00016
R22 에 있어서의 퀴나졸리닐기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00017
R22 에 있어서의 퀴녹살리닐기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00018
R22 에 있어서의 푸로피리딜기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00019
R22 에 있어서의 디히드로푸로피리딜기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00020
R22 에 있어서의 이미다조피리딜기가, 하기 식의 임의의 기이고:
Figure 112013093076171-pct00021
및
R22 에 있어서의 피라졸로피리딜기가 하기 식의 임의의 기:
Figure 112013093076171-pct00022
인 상기 (a1) 또는 (a2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(a10) 식 Ia 로 나타낸 상기 (a1) 또는 (a2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112013093076171-pct00023
.
(b1)
화합물 [I]에서의 R22 가
3) 임의 치환된 나프틸리디닐기,
4) 임의 치환된 피리딜기,
5) 임의 치환된 피라졸로피리딜기
10) 임의 치환된 크로마닐기,
17) 임의 치환된 퀴나졸리닐기,
18) 임의 치환된 디히드로퀴나졸리닐기,
19) 임의 치환된 푸로피리딜기,
20) 임의 치환된 디히드로푸로피리딜기,
21) 임의 치환된 퀴녹살리닐기,
22) 임의 치환된 티에노피리딜기,
23) 임의 치환된 디히드로피라노피리딜기,
24) 임의 치환된 디히드로벤조티에닐기, 및
25) 임의 치환된 디히드로티에노피리딜기
로부터 선택되는 상기 (a1) 내지 (a10) 의 임의의 것에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c1)
식 [Ic1]
Figure 112013093076171-pct00024
[식 중, Rb 는, 저급 알킬이고,
Rb1 는, 시클로알킬 또는 알킬이고,
환 B 는,
1) 아릴기,
2) 테트라히드로나프틸기,
3) 나프틸디닐기,
4) 피리딜기,
5) 피라졸로피리딜기
6) 인돌릴기,
7) 벤조푸라닐기,
8) 벤조티에닐기,
9) 퀴놀릴기,
10) 크로마닐기,
11) 디히드로벤조푸라닐기,
12) 인다졸릴기 및
13) 피롤로피리디닐기
14) 벤조이속사졸릴기,
15) 잔테닐기,
16) 인돌리닐기,
17) 퀴나졸리닐기,
18) 디히드로퀴나졸리닐기,
19) 푸로피리딜기,
20) 디히드로푸로피리딜기,
21) 퀴녹살리닐기,
22) 티에노피리딜기,
23) 디히드로피라노피리딜기,
24) 디히드로벤조티에닐기,
25) 디히드로티에노피리딜기 및
26) 이미다조피리디닐기
로부터 선택되고,
Rb21 내지 Rb23 는, 동일 또는 상이하고, 1) 수소, 2) 할로겐, 3) 할로겐, 알콕시, 및 알콕시카르보닐아미노로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬, 4) 알콕시, 및 알콕시카르보닐아미노로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시, 5) 시아노, 6) 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및 7) 옥소로부터 선택되는 기임]
로 나타낸, 상기 (a1) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c2)
식 [Ic2]
Figure 112013093076171-pct00025
[식 중, 각 기호는 상기 식 [Ic1] 의 기호와 동일함]
로 나타낸 (c1) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c3)
환 B 가,
1) 아릴기,
4) 피리딜기,
5) 피라졸로피리딜기
6) 인돌릴기,
7) 벤조푸라닐기,
9) 퀴놀릴기,
11) 디히드로벤조푸라닐기,
12) 인다졸릴기,
13) 피롤로피리디닐기
14) 벤조이속사졸릴기,
16) 인돌리닐기,
17) 퀴나졸리닐기, 및
18) 디히드로퀴나졸리닐기,
로부터 선택되는 기인 (c1) 또는 (c2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c4)
환 B 가,
3) 나프틸리디닐기,
4) 피리딜기,
5) 피라졸로피리딜기
10) 크로마닐기,
17) 퀴나졸리닐기,
18) 디히드로퀴나졸리닐기,
19) 푸로피리딜기,
20) 디히드로푸로피리딜기,
21) 퀴녹살리닐기,
22) 티에노피리딜기,
23) 디히드로피라노피리딜기,
24) 디히드로벤조티에닐기, 및
25) 디히드로티에노피리딜기
로부터 선택되는 기인 (c1) 또는 (c2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c5)
환 B 가
4) 피리딜기,
5) 피라졸로피리딜기,
17) 퀴나졸리닐기, 및
18) 디히드로퀴나졸리닐기,
로부터 선택되는 기인 (c4) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c6)
환 B 가
4) 피리딜기, 및
5) 피라졸로피리딜기,
로부터 선택되는 기인 (c4) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c7)
환 B 가
5) 피라졸로피리딜기, 바람직하게는 3-피라졸로피리딜기인 (c4) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c8)
Rb1 이 시클로알킬기인 (c1) 내지 (c7) 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c9)
Rb1 가 시클로프로필기인 (c8) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c10) Rb21 가, 알콕시 및 알콕시카르보닐아미노로 임의 치환된 알킬; 및 알콕시 및 알콕시카르바모일로 임의 치환된 알콕시로부터 선택되는 기인 (c1) 내지 (c9) 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c11) Rb21 가, 알콕시 및 알콕시카르보닐아미노로 임의 치환된 알킬；및 알콕시 및 알콕시카르바모일로 임의 치환된 알콕시로부터 선택되는 기인 (c10) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(c12) Rb22 내지 Rb23 가, 동일 또는 상이하고, 수소, 알킬 및 알콕시로부터 선택되는 기인 (c10) 또는 (c11) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(d1) 실시예에 기재된 화합물로부터 선택되는 (1) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(d2) 표 90-92 에 기재된 하기 IC50 값으로부터 선택된 (d1) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(d3) 표 90-92 에서 IC50의 값이 100 nM 미만인 것으로부터 선택된 (d2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(d4) 표 90-92 에서 IC50 의 값이 10 nM 미만인 것으로부터 선택된 (d2) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(d5) 식 Ic2 으로 나타낸 (d1) ~ (d5) 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(d6) (c5) 로부터 선택되는 (d1) ~ (d5) 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(d7) N-시클로프로필-N-{1-[1-(4-메톡시부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]에틸}모르폴린-2-카르복사미드;
메틸 (3-{3-[1-{시클로프로필(모르폴린-2-일카르보닐)아미노}에틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}프로필)카르바메이트;
메틸 (3-{3-[1-{시클로프로필(모르폴린-2-일카르보닐)아미노}에틸]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}프로필)카르바메이트;
메틸 (3-{5-[1-{시클로프로필(모르폴린-2-일카르보닐)아미노}에틸]-2-메톡시 피리딘-3-일}프로필)카르바메이트;
메틸 (3-{5-[1-{시클로프로필(모르폴린-2-일카르보닐)아미노}에틸]-2-에틸 피리딘-3-일}프로필)카르바메이트;
메틸 (3-{4-[1-{시클로프로필(모르폴린-2-일카르보닐)아미노}에틸]-6-메톡시 피리딘-2-일}프로필)카르바메이트;
메틸 (3-{4-[1-{시클로프로필(모르폴린-2-일카르보닐)아미노}에틸]-6-에틸 피리딘-2-일}프로필)카르바메이트;
메틸 (3-{4-[1-{시클로프로필(모르폴린-2-일카르보닐)아미노}에틸]-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일}프로필)카르바메이트;
메틸 (3-{4-[1-{시클로프로필(모르폴린-2-일카르보닐)아미노}에틸]-6-(3-메톡시프로필)피리딘-2-일}프로필)카르바메이트; 또는
메틸 (3-{4-[1-{시클로프로필(모르폴린-2-일카르보닐)아미노}에틸]-6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일}프로필)카르바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(e1) (1), (a1) ~ (a10), (b1), (c1) ~ (c12), (d1) ~ (d7) 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
(e2) (1), (a1) ~ (a10), (b1), (c1) ~ (c12), (d1) ~ (d7) 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 레닌 저해제.
(e3) (1), (a1) ~ (a10), (b1), (c1) ~ (c12), (d1) ~ (d7) 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고혈압, 심부전, 당뇨병성 신부전 등의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물.
(e4) 레닌 저해에 사용되기 위한, (1), (a1) ~ (a10), (b1), (c1) ~ (c12), (d1) ~ (d7) 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(e5) 레닌을 저해함으로써 해결되는 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용되기 위한, (1), (a1) ~ (a10), (b1), (c1) ~ (c12), (d1) ~ (d7) 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(e6) 고혈압, 심부전, 당뇨병성 신부전 등의 치료 및/또는 예방에서 사용되기 위한, (1), (a1) ~ (a10), (b1), (c1) ~ (c12), (d1) ~ (d7) 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(e7) (1), (a1) ~ (a10), (b1), (c1) ~ (c12), (d1) ~ (d7) 중 임의의 것에서 기재된, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 레닌의 저해 방법.
(e8) (1), (a1) ~ (a10), (b1), (c1) ~ (c12), (d1) ~ (d7) 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 레닌의 저해로써 해결되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(e9) (1), (a1) ~ (a10), (b1), (c1) ~ (c12), (d1) ~ (d7) 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 심부전, 당뇨병성 신부전 등의 치료 및/또는 예방 방법.
본 발명의 화합물 [I] 는, 유리 형태에서도, 또한, 약학적으로 허용가능한 염의 형태에서도 임상학적으로 사용할 수 있다. 화합물 [I] 의 약학적으로 허용가능한 염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산 염, 인산염 또는 브롬화 수소산염과 같은 무기산 염, 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염과 같은 유기산 염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 [I] 이 카르복실기 등의 치환기를 갖는 경우에는 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속염 (예를 들어 나트륨염, 칼륨염) 또는 알칼리토금속염 (예, 칼슘염) 을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 는, 기하이성체, 호변이성체, 광학 이성체 등의 각종의 입체이성체의 혼합물 또는 단리된 입체이성체가 포함된다. 본 발명의 화합물 [I]에 있어서는, 치환기 T 를 갖는 모르폴린 환상에 있는 비대칭 탄소 원자에 있어서, (R)-배치인 것이 레닌-저해 측면에서 바람직하다. 레닌 저해 측면에서, (R)-배치는 또한 R 로 치환된 비대칭 탄소 원자에 있어서 바람직하다.
본 발명은 또한 화합물 [I] 의 분자내 염, 수화물, 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 결정 다형을 포함한다. 추가로, 본 발명은 후기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것이 아니라, 식 [I] 로 나타낸 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 모두를 포함하는 것이 자명하다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 고혈압, 심부전, 당뇨병성 신부전 등의 예방 및/또는 치료에 대한 제제로서 유용할 수 있고, 이의 저 독성으로 인해 의약으로서 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구적으로도 비경구적으로도 투여할 수 있고, 정제, 과립제, 캡슐제, 분말제, 주사제 또는 흡입제 등의 통상적인 약학적 제제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태에 따라 다양하고, 통상, 약 0.001 내지 500 mg/kg, 바람직하게 약 0.1 내지 100 mg/kg 범위이다.
본 발명의 화합물 [I] 은, 하기 방법에 의해 제조될 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
화합물 [I] 의 제조 방법
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 식 [II]：
Figure 112013093076171-pct00026
[식 중, P1 은 보호기이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 동일함]
으로 나타낸 화합물을 탈보호화해, 필요에 따라 생성물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환함으로써 제조할 수 있다.
화합물 [II] 의 제조 방법
화합물 [II] 는, 하기 식 [III]:
Figure 112013093076171-pct00027
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 가짐]
으로 나타낸 카르복실산 화합물 또는 그 활성화 유도체와 하기 식 [IV]:
(R22RCH)R1NH [IV]
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 가짐]
의 아민 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 2 개 이상의 비대칭 탄소를 갖고, 반응 생성물은 디아스테레오머의 혼합물로서 수득될 수 있다. 상기의 디아스테레오머의 혼합물은 통상적인 방법,예를 들어 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로써 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 [I] 의 제조 방법에서의 반응
P1 및 P2 로 나타낸 보호기로서는, 통상적인 아미노기 보호기, 예를 들어, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 아세틸기, 벤조일기, 토실기, 등을 들 수 있다.
화합물 [II] 로부터의 보호기 P1 및 P2 의 탈보호화는, 예를 들어, 적당한 용매 중 또는 무용매로 산 처리, 염기 처리, 접촉 환원 또는 탈보호화제 처리에 의해 실시할 수 있다. 산으로서는, 염산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로서는, 무기 염기 (예를 들어, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속, 나트륨 아미드, 리튬 아미드 등의 알칼리 금속 아미드, 나트륨 메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 나트륨 등의 알칼리 금속, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속 등) 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 탈보호화제로서는, 브롬화아연, 및 트리메틸실란 트리플루오로메탄술포네이트 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 접촉 환원 반응은, 수소 분위기 하 촉매로서 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐 탄소, 산화 백금 등을 바람직하게 사용하는 것으로써 실시할 수 있다. 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 되고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 적절히 사용할 수 있다. 상기의 산 또는 염기를 용매로서 이용해도 된다. 반응은, -78℃ 내지 용매의 비점에서 적절히 실시할 수 있다.
화합물 [II] 의 제조 방법에서의 반응
화합물 [II] 는 카르복실산 화합물 [III] 과 아민 화합물 [IV] 를, 적당한 용매 중 또는 무용매로, 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.
축합 반응은, 축합제의 존재 하, 통상적인 축합 반응에 의해, 또는 화합물 [III] 를 반응성 유도체 (산 할라이드, 혼합 산무수물, 활성 에스테르 등 )로 변환한 후, 화합물 [III] 의 활성화 유도체를 화합물 [IV] 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 축합제로서는, N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 또는 그 염산 염, 카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 시아노 인산 디에틸 (DEPC) 등을 들 수 있고, 이중, DCC, EDC 또는 그 염산염이 바람직하다.
화합물 [III] 의 반응성 유도체를 사용하는 경우, 화합물 [III] 를 할로겐화제 (예, 염화 티오닐, 브롬화 티오닐, 옥살릴 클로라이드 등) 를 이용해 산 할라이드로 변환하거나, 클로로카르보네이트 에스테르 (예, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트 등) 또는 산 클로라이드(2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 등) 를 이용해 혼합 산 무수물로 변환하거나, 또는 N-히드록시아민 화합물 (1-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등) 또는 페놀 화합물 (p-니트로페놀 등) 의 활성 에스테르, 또는 저급 알코올 에스테르 (메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등) 로 변환한 후, 적당한 용매 중 또는 무용매로, 필요에 따라 산 스카벤져의 존재하에서 화합물 [IV] 과 반응성 유도체를 반응시킬 수 있다. 산 할라이드로 변환하는 방법에서는, 디메틸포름아미드 등과 같은 촉매의 첨가로써 반응을 가속시킬 수 있다. 산 스카벤져로서는, 필요시, 무기 염기 또는 유기 염기가 사용되고, 무기 염기로서는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등을 들 수 있고, 유기 염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 들 수 있다. 본반응에서는, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘 등이 바람직하게 산 스카벤져로서 사용된다. 산 스카벤져가 상기 반응에서 사용되는 경우, 산 스카벤져는 용매로서 이용된다.
상기에서 나타낸 축합 반응에서는, 4-디메틸아미노피리딘 등을 첨가함으로써, 축합 반응을 진행 또는 가속시킬 수 있다.
상기 축합 반응으로 용매를 사용하는 경우, 반응에 지장을 초래하지 않는 임의의 불활성 용매가 사용될 수 있고, 그 용매의 예에는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 아미드-관련 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 피리딘, 2,6-루티딘, 물 등이 포함되고, 이의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 이들 중, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 클로로포름과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물 등이 바람직하다.
통상적으로 상기 축합 반응의 반응은 -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 실시될 수 있고, 필요에 따라, 적절히 선택된 더 낮은 온도에서 실시될 수 있다.
상기 예시된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물 [I] 의 예를 하기에 나타내나, 본 발명이 이로써 한정되는 것으로 해석되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
(2R)-N-시클로프로필-N-{1-[4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에틸}모르폴린-2-카르복사미드[Ex(1-1), Ex(1-2)]
Figure 112013093076171-pct00028
tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{1-[4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (200 mg) 및 2,6-루티딘 (0.142 mL) 의 클로로포름 (4 mL) 중 용액에, 트리메틸실릴트리플레이트 (0.180 mL) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 거기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 (saline) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올/암모니아수 = 200/2/1) 로써 정제해 (2R)-N-시클로프로필-N-{(1R)-1-[4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에틸}모르폴린-2-카르복사미드 [Ex(1-1)] (12.5 mg) 및 (2R)-N-시클로프로필-N-{(1S)-1-[4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에틸}모르폴린-2-카르복사미드 [Ex(1-2)] (20.2 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 403[M+H]+.
실시예 2
(2R)-N-{(1R)-1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에틸}-N-시클로프로필피페라진-2-카르복사미드 [Ex(2-1)]
Figure 112013093076171-pct00029
디-tert-부틸 (2R)-2-{[{(1R)-1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}피페라진-1,4-디카르복실레이트 (44.0 mg) 및 2,6-루티딘 (0.050 mL) 의 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 용액에, 빙냉 하에 트리메틸실릴트리플레이트 (0.051 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 거기에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 메탄올 (2.0 mL) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트/메탄올 = 5/1) 로써 정제해, (2R)-N-{(1R)-1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에틸}-N-시클로프로필피페라진-2-카르복사미드 [Ex(2-1)] (25.4 mg) 을 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 419/421[M+H]+.
실시예 3
(2R)-N-시클로프로필-N-{(1R)-1-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}모르폴린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 [Ex(3-1)]
Figure 112013093076171-pct00030
tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{(1R)-1-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (44.4 mg) 의 클로로포름 (2.0 mL) 중 용액에, 4-노르말 (normal) 염화수소-디옥산 용액 (0.75 mL) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 생성 잔류물을 물 (1 mL) 중에서 용해한 다음, 디에틸 에테르로 세정했다. 수성층을 동결건조하여 (2R)-N-시클로프로필-N-{(1R)-1-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}모르폴린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 [Ex(3-1)] (25 mg) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 401[M+H]+.
실시예 4
(2R)-N-{1-[4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 [Ex(4-1), Ex(4-2)]
Figure 112013093076171-pct00031
tert-부틸 (2R)-2-{[{1-[4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트 (146 mg) 의 클로로포름 (2.0 mL) 중 용액에, 빙냉 하에 4-노르말 염화수소-디옥산 용액 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 다음, 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올/암모니아수 = 500/10/1) 로써 정제해 (2R)-N-{(1R)-1-[4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 [Ex(4-1)] (50.2 mg) 및 (2R)-N-{(1S)-1-[4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 [Ex(4-2)] (18.4 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 435/437[M+H]+.
실시예 5A
(2R)-N-{1-[3-브로모-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 [Ex(5-1), Ex(5-2)]
Figure 112013093076171-pct00032
tert-부틸 (2R)-2-{[{1-[3-브로모-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트 (135 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 생성 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 (Bond-Elute: 등록 상표) (NH2) 를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아수 = 200/10/1) 로써 정제해 (2R)-N-{(1R)-1-[3-브로모-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 [Ex(5-1)] (53.7 mg) 및 (2R)-N-{(1S)-1-[3-브로모-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 [Ex(5-2)] (30.5 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 471/473[M+H]+.
실시예 5B
메틸 {3-[3-((1-{시클로프로필[(2R)-모르폴린-2-일카르보닐]아미노}에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]프로필}카르바메이트
Figure 112013093076171-pct00033
t-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(1-{3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로필}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (116 mg) 및 2,6-루티딘 (0.077 mL) 의 디클로로메탄 (2 mL) 중 용액에, 트리메틸실릴트리플레이트 (0.099 mL) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 거기에 탄산수소나트륨 수용액 및 메탄올 (2.0 mL) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트/메탄올 = 9/1) 로써 정제해, 메틸 {3-[3-(1-{시클로프로필[(2R)-모르폴린-2-일카르보닐]아미노}에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]프로필}카르바메이트 (50 mg) 를 무색 오일로서 수득했다. 메틸 {3-[3-(1-{시클로프로필[(2R)-모르폴린-2-일카르보닐]아미노}에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]프로필}카르바메이트 (40 mg) 를 CHIRALPAK IC (용리액: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 50/50/0.1; 장치: 물s 302 (600E 시스템)) 로써 디아스테레오머로 분리해, 메틸 {3-[3-((1R)-1-{시클로프로필[(2R)-모르폴린-2-일카르보닐]아미노}에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]프로필}카르바메이트 (18 mg) 를 무색 오일로서 및 메틸 {3-[3-((1S)-1-{시클로프로필[(2R)-모르폴린-2-일카르보닐]아미노}에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]프로필}카르바메이트 (18 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 430[M+H]+.
실시예 6 내지 160
하기의 질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물을, 상기 실시예 1 내지 5 와 마찬가지의 방식으로 하여 제조했다. 방법 A 내지 C 의 각 기호는 하기 실시예 방법에 준한 각 방법을 지칭한다.
방법 A: 실시예 1, 2
방법 B: 실시예 3, 4
방법 C: 실시예 5A
Figure 112013093076171-pct00034
Figure 112013093076171-pct00035
Figure 112013093076171-pct00036
Figure 112013093076171-pct00037
Figure 112013093076171-pct00038
Figure 112013093076171-pct00039
Figure 112013093076171-pct00040
Figure 112013093076171-pct00041
Figure 112013093076171-pct00042
Figure 112013093076171-pct00043
Figure 112013093076171-pct00044
Figure 112013093076171-pct00045
Figure 112013093076171-pct00046
Figure 112013093076171-pct00047
Figure 112013093076171-pct00048
Figure 112013093076171-pct00049
Figure 112013093076171-pct00050
Figure 112013093076171-pct00051
Figure 112013093076171-pct00052
Figure 112013093076171-pct00053
Figure 112013093076171-pct00054
Figure 112013093076171-pct00055
Figure 112013093076171-pct00056
Figure 112013093076171-pct00057
Figure 112013093076171-pct00058
Figure 112013093076171-pct00059
Figure 112013093076171-pct00060
Figure 112013093076171-pct00061
Figure 112013093076171-pct00062
Figure 112013093076171-pct00063
Figure 112013093076171-pct00064
Figure 112013093076171-pct00065
Figure 112013093076171-pct00066
Figure 112013093076171-pct00067
Figure 112013093076171-pct00068
Figure 112013093076171-pct00069
Figure 112013093076171-pct00070
Figure 112013093076171-pct00071
Figure 112013093076171-pct00072
Ex. No.: 실시예 번호
a: 염
b: 방법
c: MS 결과 APCI
d: 이온 종
e: 형태
O: 오일
P: 분말
실시예 161
tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{1-[4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(161-1)]
Figure 112013093076171-pct00073
N-{1-[4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에틸}시클로프로판아민 (200 mg) 및 (2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (240 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (212 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (140 mg) 을 빙냉 하에 첨가한 다음 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 감압 하에서 농축해 tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{1-[4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(161-1)] (306 mg) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 503[M+H]+.
실시예 162
tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{1-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(162-1), Ex(162-2)]
Figure 112013093076171-pct00074
N-{1-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}시클로프로판아민 (2.63 g) 및 (2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (2.32 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (1.36 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.11 g) 를 빙냉 하에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트/메탄올 = 30/3/1→9/3/1) 로써 정제해, tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{(1R)-1-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(162-1)] (1.71 g) 및 tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{(1S)-1-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(162-2)] (468 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 435[M+H]+.
실시예 163
tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(2-나프틸)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(163-1)]
Figure 112013093076171-pct00075
N-[1-(2-나프틸)에틸]시클로프로필아민 히드로클로라이드 (149 mg), (2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (208 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (122 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.125 μL) 을 첨가하고, 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (207 mg) 를 빙냉하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반한 다음, 반응 용액에, 1-노르말 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 2 회, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 잔류물을 n-헥산-디에틸 에테르 (5:1) 로 분쇄 (triturate) 해, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(2-나프틸)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(163-1)] (153 mg) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 425[M+H]+.
실시예 164
디-tert-부틸 (2R)-2-{[{1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}피페라진-1,4-디카르복실레이트 [Ex(164-1), Ex(164-2)]
Figure 112013093076171-pct00076
N-{1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에틸}시클로프로판아민 (60 mg) 및 피페라진카르복실산 (77.5 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.085 mL) 및 디페닐 포스포로클로리데이트 (0.037 mL) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 빙냉 하에 0.5% 염산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 99/1→2/1) 로써 정제해, 디-tert-부틸 (2R)-2-{[{(1R)-1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}피페라진-1,4-디카르복실레이트 [Ex(164-1)] (47.5 mg) 및 디-tert-부틸 (2R)-2-{[{(1S)-1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}피페라진-1,4-디카르복실레이트 [Ex(164-2)] (26.8 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 636/638[M+H]+.
실시예 165
디-tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{1-[1-(3-메톡시프로필)-3,4-디메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}아미노]카르보닐}피페라진-1,4-디카르복실레이트 [Ex(165-1), EX(165-2)]
Figure 112013093076171-pct00077
N-{1-[1-(3-메톡시프로필)-3,4-디메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}시클로프로판아민 (137 mg) 및 피페라진카르복실산 (180 mg) 의 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.20 mL) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (150 mg) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 용액에, 물을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1→1/1) 로써 정제해 디-tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{(1R)-1-[1-(3-메톡시프로필)-3,4-디메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}아미노]카르보닐}피페라진-1,4-디카르복실레이트 [Ex(165-1)] (45.6 mg) 및 디-tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{(1S)-1-[1-(3-메톡시프로필)-3,4-디메틸-1H-인다졸-6-일]에틸}아미노]카르보닐}피페라진-1,4-디카르복실레이트 [Ex(165-2)] (53.8 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 614[M+H]+.
실시예 166
tert-부틸 tert-부틸 2-[(시클로프로필{1-[7-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(166-1)]
Figure 112013093076171-pct00078
tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{1-[7-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-5-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (200 mg) 의 에탄올 (5.0 mL) 중 용액에, 20% 수산화 팔라듐 탄소 (100 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 하 5 시간 동안 교반했다. 불용물을 여과한 다음 감압 하 농축해 tert-부틸 tert-부틸 2-[(시클로프로필{1-[7-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(166-1)] (193 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 505[M+H]+.
실시예 167
tert-부틸 (2R)-2-{[[(1R)-5-브로모-6-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일](시클로프로필)아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(167-1)]
Figure 112013093076171-pct00079
N-브로모숙신이미드 (23.4 mg) 의 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 현탁액에, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[(1R)-6-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (62.4 mg) 의 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 용액을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 용해한 다음 1-노르말 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨 상 건조한 후, 감압 하 농축해 tert-부틸 (2R)-2-{[[(1R)-5-브로모-6-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일](시클로프로필)아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(167-1)] (74 mg) 의 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 553/555[M+H]+.
실시예 168
tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{(1R)-1-[4-(3-메톡시프로필)퀴나졸린-2-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(168-1)]
Figure 112013093076171-pct00080
tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[(1R)-1-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (88 mg), 3-메톡시-1-프로판올 (36 mg) 및 트리페닐포스핀 (105 mg) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 용액에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (84 μL) 를 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1→1/2) 로써 정제해 tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{(1R)-1-[4-(3-메톡시프로필)퀴나졸린-2-일]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(168-1)] (38 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 515[M+H]+.
실시예 169
tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{(1R)-1-[4-에톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(169-2)]
(1)
Figure 112013093076171-pct00081
tert-부틸 (2R)-2-{[{1-[4-(벤질옥시)-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트 (1.45 g) 의 메탄올 (12 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (200 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 수소 하 교반했다. 불용물을 여과한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1→1/2) 로써 정제해, tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{(1R)-1-[4-히드록시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(169-1)] (913 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
(2) 표제 화합물 [Ex(169-2)]
Figure 112013093076171-pct00082
상기 (1) 에서 수득된 화합물 (100 mg) 의 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (34.7 mg) 및 요오도에탄 (35.8 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음 에틸 아세테이트로 희석했다. 불용물을 여과한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1→2/1) 로써 정제해, tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{(1R)-1-[4-에톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]에틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(169-2)] (60 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 507[M+H]+.
실시예 170
메틸 {3-[3-(1-{시클로프로필[(2R)-모르폴린-2-일카르보닐]아미노}에틸)-1H-인다졸-1-일]프로필}카르바메이트 [Ex(170-2)]
Figure 112013093076171-pct00083
(1) 메틸 3-{1-[{[(2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일]카르보닐}(시클로프로필)아미노]에틸}-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (695 mg) 의 메탄올 (10 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (407 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 농축한 다음 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축하여, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(1-{3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로필}-1H-인다졸-3-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(170-1)] (577 mg) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 415[M+H]+.
(2) (1) 에서 수득한 화합물 (90 mg) 및 메틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (64 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (60 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/20→1/1) 로써 정제해, 메틸 {3-[3-(1-{시클로프로필[(2R)-모르폴린-2-일카르보닐]아미노}에틸)-1H-인다졸-1-일]프로필}카르바메이트 [Ex(170-2)] (74 mg) 를 황색 오일로서 수득했다.
실시예 171 내지 267
하기의 N-보호 질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물을 상기 실시예 161 내지 169 와 마찬가지 방식으로 하여 제조했다. 방법 A 내지 C 의 각 기호는 하기 실시예의 방법에 준하는 각 방법을 지칭한다.
방법 A: 실시예 161 to 163
방법 B: 실시예 164
방법 C: 실시예 165
방법 D: 실시예 166
방법 E: 실시예 167
방법 F: 실시예 168
방법 G: 실시예 169
Figure 112013093076171-pct00084
Figure 112013093076171-pct00085
Figure 112013093076171-pct00086
Figure 112013093076171-pct00087
Figure 112013093076171-pct00088
Figure 112013093076171-pct00089
Figure 112013093076171-pct00090
Figure 112013093076171-pct00091
Figure 112013093076171-pct00092
Figure 112013093076171-pct00093
Figure 112013093076171-pct00094
Figure 112013093076171-pct00095
Figure 112013093076171-pct00096
Figure 112013093076171-pct00097
Figure 112013093076171-pct00098
Figure 112013093076171-pct00099
Figure 112013093076171-pct00100
Figure 112013093076171-pct00101
Figure 112013093076171-pct00102
Figure 112013093076171-pct00103
Figure 112013093076171-pct00104
Figure 112013093076171-pct00105
Figure 112013093076171-pct00106
Figure 112013093076171-pct00107
Figure 112013093076171-pct00108
Ex. No.: 실시예 번호
a: 분자량
b: 성질
c: MS 결과 APCI
d: 이온 종
e: 방법
O: 오일
P: 분말
실시예 268 내지 287
하기의 질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물 등을 상기 실시예 1 내지 5 에서와 마찬가지 방식으로 하여 제조했다. 방법 A 내지 C 의 각 기호는 하기의 실시예 방법에 준한 각 방법을 지칭한다.
방법 A: 실시예 1, 2
방법 B: 실시예 3, 4
방법 C: 실시예 5A
Figure 112013093076171-pct00109
Ex. No.: 실시예 번호 d: 이온 종
a: 염 e: 형태
b: 방법 O: 오일
c: MS 결과 APCI
Figure 112013093076171-pct00110
Ex. No.: 실시예 번호 d: 이온 종
a: 염 e: 형태
b: 방법 O: 오일
c: MS 결과 APCI
Figure 112013093076171-pct00111
Ex. No.: 실시예 번호 d: 이온 종
a: 염 e: 형태
b: 방법 O: 오일
c: MS 결과 APCI
Figure 112013093076171-pct00112
Ex. No.: 실시예 번호
a: 염
b: 방법
c: MS 결과 APCI
d: 이온 종
e: 형태
O: 오일
실시예 288 내지 294
하기의 N-보호 질소-함유 포화 헤테로시클릭 화합물을 상기 실시예 161 내지 163 (방법 A) 과 마찬가지 방식으로 제조했다.
Figure 112013093076171-pct00113
Ex. No.: 실시예 번호
a: 분자량
b: 성질
c: MS 결과 APCI
d: 이온 종
e: 방법
O: 오일
Figure 112013093076171-pct00114
Ex. No.: 실시예 번호
a: 분자량
b: 성질
c: MS 결과 APCI
d: 이온 종
e: 방법
O: 오일
실시예 295
Figure 112013093076171-pct00115

1) 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)에타논 (10 g) 의 디에틸아민 (181 mL) 중 용액에, 벤질 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (8.2 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (2.54 g) 및 구리 (I) 요오다이드 (689 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 냉각시킨 다음 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 2-노르말 염산, 물로 순차적으로 세정한 다음 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름→클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/1) 로써 정제해 벤질 [3-(5-아세틸-2-메톡시페닐)프로프-2-인-1-일]카르바메이트 [Ex(295-1)] (5.3 g) 를 적색 고체로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 355[M+NH4]+.
2) 벤질 [3-(5-아세틸-2-메톡시페닐)프로프-2-인-1-일]카르바메이트 및 시클로프로필아민을 참고예 6(6) 와 마찬가지 방식으로 하여 처리해, 벤질 (3-{5-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-2-메톡시페닐}프로프-2-인-1-일)카르바메이트 [Ex(295-2)] 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 379[M+H]+.
3) 벤질 (3-{5-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-2-메톡시페닐}프로프-2-인-1-일)카르바메이트 및 (2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산을 실시예 162 와 마찬가지 방식으로 처리하여, tert-부틸 (2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로프-1-인-1-일)-4-메톡시페닐]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(295-3)] 를 무색 고체로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 609[M+NH4]+.
4) tert-부틸 (2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로프-1-인-1-일)-4-메톡시페닐]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트 (2.82 g) 의 메탄올 (25 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (282 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 하 7 시간 동안 교반했다. 불용물을 여과해낸 다음 여과물을 감압 하 농축하고, 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름→클로로포름/메탄올 = 33/1) 로써 정제해, tert-부틸 (2R)-2-{[{1-[3-(3-아미노프로필)-4-메톡시페닐]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(295-4)] (1.49 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 462[M+H]+.
5) tert-부틸 (2R)-2-{[{1-[3-(3-아미노프로필)-4-메톡시페닐]에틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트 및 메틸 클로로포르메이트를참고예 28(5) 와 마찬가지 방식으로 처리해, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(4-메톡시-3-{3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로필}페닐)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(295-5)] 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 504[M+H]+.
실시예 296
Figure 112013093076171-pct00116
1) 5-브로모-6-메톡시니코틴산 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를, 참고예 7(5) 와 마찬가지 방식으로 처리한 다음, 생성 화합물 및 메틸마그네슘 브로마이드를, 참고예 7(6) 와 마찬가지 방식으로 처리해 1-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)에타논 [Ex(296-1)] 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 230/232[M+H]+.
2) 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 (II) (12 mg) 및 구리 (I) 요오다이드 (3.8 mg) 를, 1,4-디옥산 (1 mL) 에 아르곤 하 첨가한 다음, 여기에 10% 트리-t-부틸포스핀의 헥산 (179 μL) 중 용액, 디이소프로필아민 (168 μL), 1-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)에타논 (230 mg) 및 메틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (149 mg) 의 1,4-디옥산 (1 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1→1/3) 로써 정제해, 메틸 [3-(5-아세틸-2-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일]카르바메이트 [Ex(296-2)] (188 mg) 를 담황색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 263[M+H]+.
3) 메틸 [3-(5-아세틸-2-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일]카르바메이트 및 시클로프로필아민을 참고예 6(6) 과 마찬가지 방식으로 처리해, 메틸 (3-{5-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-2-메톡시피리딘-3-일}프로프-2-인-1-일)카르바메이트 [Ex(296-3)] 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 304[M+H]+.
4) 메틸 (3-{5-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-2-메톡시피리딘-3-일}프로프-2-인-1-일)카르바메이트 및 (2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산을, 실시예 162 과 마찬가지로 처리해 tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(6-메톡시-5-{3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로프-1-인-1-일}피리딘-3-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(296-4)] 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 517[M+H]+.
5) tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(6-메톡시-5-{3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로프-1-인-1-일}피리딘-3-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (150 mg) 의 에틸 아세테이트 (2.5 mL) - 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (30 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 45 분 동안 수소 하 교반했다. 불용물을 여과해낸 다음 여과물을 감압 하 농축하고, 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 로써 정제해 tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(6-메톡시-5-{3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로필}피리딘-3-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(296-5)] (159 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 521[M+H]+.
실시예 297
Figure 112013093076171-pct00117
1) 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에타논 및 시클로프로필아민을, 참고예 6(6) 과 마찬가지 방식으로 처리해, N-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에틸]시클로프로필아민 [Ex(297-1)] 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 231/233[M+H]+.
2) N-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에틸]시클로프로필아민 (430 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (487 mg) 및 트리에틸아민 (518 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 냉각시킨 다음, 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1→4/1) 로써 정제해 tert-부틸 시클로프로필[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에틸]카르바메이트 [Ex(297-2)] (420 mg) 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 331/333[M+H]+.
3) tert-부틸 시클로프로필[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에틸] 카르바메이트 (155 mg) 의 디메톡시에탄 (4 mL) 중 용액에, 메틸 [(2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)프로프-2-엔-1-일]카르바메이트 (113 mg), 2M 탄산칼륨 (257 μL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (27 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 냉각한 다음 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1→에틸 아세테이트) 로써 정제해, 메틸 [(2E)-3-(4-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-6-클로로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]카르바메이트 [Ex(297-3)] (98 mg) 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 410/412[M+H]+.
4) 메틸 [(2E)-3-(4-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-6-클로로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]카르바메이트 및 비닐 보론산 피나콜 에스테르를, 참고예 113(6) 과 마찬가지 방식으로 처리해, 메틸 [(E)-2-(4-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-6-비닐피리딘-2-일)비닐]카르바메이트 [Ex(297-4)] 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 402[M+H]+.
5) 메틸 [(E)-2-(4-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-6-비닐피리딘-2-일)비닐]카르바메이트 및 트리플루오로아세트산을 참고예 113(8) 과 마찬가지로 처리해, 메틸 ((E)-2-{4-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-6-비닐피리딘-2-일}비닐)카르바메이트 [Ex(297-5)] 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 302[M+H]+.
6) 메틸 ((E)-2-{4-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-6-비닐피리딘-2-일}비닐)카르바메이트 및 (2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산을 실시예 162 과 마찬가지로 처리해, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(2-{(1E)-3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로프-1-엔-1-일}-6-비닐피리딘-4-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(297-6)] 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 515[M+H]+.
7) tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(2-{(1E)-3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로프-1-엔-1-일}-6-비닐피리딘-4-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트를, 실시예 296(5) 과 마찬가지로 환원해, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(2-에틸-6-{3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로필}피리딘-4-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(297-7)] 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 519[M+H]+.
실시예 298
Figure 112013093076171-pct00118
1) 1-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)에타논 및 메틸 [(2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)프로프-2-엔-1-일]카르바메이트를, 실시예 297(3) 와 마찬가지로 처리해, 메틸 [(2E)-3-(4-아세틸-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]카르바메이트 [Ex(298-1)] 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 265[M+H]+.
2) 메틸 [(2E)-3-(4-아세틸-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]카르바메이트 및 시클로프로필아민을, 참고예 6(6) 와 마찬가지 방식으로 처리해 메틸 ((2E)-3-{4-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-6-메톡시피리딘-2-일}프로프-2-엔-1-일)카르바메이트 [Ex(298-2)] 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 306[M+H]+.
3) 메틸 ((2E)-3-{4-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-6-메톡시피리딘-2-일}프로프-2-엔-1-일)카르바메이트 및 (2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산을 실시예 162 와 마찬가지 방식으로 처리해 tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(2-메톡시-6-{(1E)-3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로프-1-엔-1-일}피리딘-4-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(298-3)] 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 519[M+H]+.
4) tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(2-메톡시-6-{(1E)-3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로프-1-엔-1-일}피리딘-4-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트를, 실시예 296(5) 와 마찬가지 방식으로 환원해, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[1-(2-메톡시-6-{3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로필}피리딘-4-일)에틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 [Ex(298-4)] 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 521[M+H]+.
실시예 299 내지 308 를 본원에 기재된 방법과 통상의 방법의 조합에 따라 합성했다.
Figure 112013093076171-pct00119
Ex. No.: 실시예 번호 b: 질량분석 값
a: 염 c: 이온 종
Figure 112013093076171-pct00120
Ex. No.: 실시예 번호
a: 염
b: 질량분석 값
c: 이온 종
참고예 1
N-[1-(2-나프틸)에틸]시클로프로필아민 히드로클로라이드 [REx(1-2)]
Figure 112013093076171-pct00121
(1) N-시클로프로필-N-[1-(2-나프틸)에틸]-2-니트로벤젠술폰아미드[REx(1-1)]:
1-(2-나프틸)에탄올 (344 mg), N-시클로프로필-2-니트로벤젠술폰아미드(581 mg) 및 트리페닐포스핀 (787 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (590 μL) 를 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1→1/1) 로써 정제한 다음, 디에틸 에테르 - n-헥산 (1:1) 으로 분쇄해 N-시클로프로필-N-[1-(2-나프틸)에틸]-2-니트로벤젠술폰아미드[REx(1-1)] (499 mg) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 397[M+H]+.
(2) N-[1-(2-나프틸)에틸]시클로프로필아민 히드로클로라이드 [REx(1-2)]:
(1) 에서 수득한 화합물 (480 mg) 및 4-브로모티오페놀 (250 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (304 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 순차적으로 물로 2 회 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 용해한 다음, 여기에 4-노르말 염화수소-에틸 아세테이트 (1 mL) 를 첨가했다. 침전된 고체를 여과시켜, N-[1-(2-나프틸)에틸]시클로프로필아민 히드로클로라이드 [REx(1-2)] (211 mg) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 212[M+H]+.
참고예 2
Figure 112013093076171-pct00122
(1) 3-메톡시프로필 4-플루오로-3-(3-메톡시프로폭시)벤조에이트 [REx(2-1)]:
4-플루오로-3-히드록시벤조산 (2.0 g) 의 아세토니트릴 (100 mL) - N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) - 물 (2.0 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (5.31 g) 및 1-브로모-3-메톡시프로판 (4.32 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 18 시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물에, 물을 빙냉하에 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1→1/2) 로 정제해, 3-메톡시프로필 4-플루오로-3-(3-메톡시프로폭시)벤조에이트 [REx(2-1)] (2.72 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 301[M+H]+.
(2) [플루오로-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메탄올 [REx(2-2)]:
리튬 알루미늄 히드라이드 (344 mg) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 현탁액에, 상기 (1) 에서 수득한 화합물 (2.72 g) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 용액을 빙냉 하에서 적가한 다음, 혼합물을 냉각 하 1 시간 동안 교반했다. 냉각 하, 반응 혼합물에, 순차적으로 서서히 물 및 2-노르말 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과해내고, 여과물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 생성물을 감압 하 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1→1/2) 로써 정제해 [플루오로-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메탄올 [REx(2-2)] (1.78 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 232[M+NH4]+.
(3) 4-플루오로-3-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데히드 [REx(2-3)]:
상기 (2) 에서 수득한 화합물 (1.65 g) 의 디클로로메탄 (43 mL) 중 용액을, 85% 활성화 이산화망간 (7.88 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과해낸 다음, 여과물을 감압 하 농축해, 4-플루오로-3-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데히드 [REx(2-3)] (1.59 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 213 [M+H]+.
(4) 1-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]에탄올 [REx(2-4)]:
상기 (3) 에서 수득된 화합물 (1.55 g) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드의 3M 디에틸 에테르 (2.68 mL) 중 빙냉 하 용액을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반했다. 빙냉 하, 여기에, 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하 농축해, 1-[4-플루오로-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]에탄올 [REx(2-4)] (1.43 g) 을 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 246 [M+NH4]+.
(5) 이어서, 아민 화합물 [REx(2-6)] 을 참고예 1 과 유사 방식으로 수득할 수 있다.
참고예 3
Figure 112013093076171-pct00123
(1) tert-부틸 {[4-(벤질옥시)-2-나프틸]메틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(3-1)]:
N-{[4-(벤질옥시)-2-나프틸]메틸}시클로프로필아민 (12.3 g) 의 디클로로메탄 (150 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (5.93 mL) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (9.29 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 용액에, 포화 염화암모늄 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 19/1→9/1) 로 정제해, tert-부틸 {[4-(벤질옥시)-2-나프틸]메틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(3-1)] (15.8 g) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 404[M+H]+.
(2) tert-부틸 {1-[4-(벤질옥시)-2-나프틸]에틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(3-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (807 mg) 및 테트라메틸에틸렌디아민 (0.39 μL) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 1.55M n-부틸리튬의 헥산 (1.55 mL) 중 -78℃ 에서의 용액을 아르곤 하 5 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음 여기에 요오도메탄 (0.187 μL) 을 -78℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 다음 빙냉 하 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 포화 염화암모늄 수용액을 빙냉 하에서 첨가한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 2 회 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1→6/1) 로 정제해, tert-부틸 {1-[4-(벤질옥시)-2-나프틸]에틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(3-2)] (611 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 418[M+H]+.
(3) tert-부틸 [1-(4-히드록시2-나프틸)에틸]카르바메이트 [REx(3-3)]:
상기 (2) 에서 수득한 화합물 (126 mg) 의 메탄올 (3 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (13 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 하 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 촉매를 여과한 다음 생성물을 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 이소프로필 에테르/n-헥산 (1:1) 로 분쇄해 tert-부틸 시클로프로필[1-(4-히드록시2-나프틸)에틸]카르바메이트 [REx(3-3)] (50 mg) 를 무색 분말로서 수득했다.
ESI-MS m/z: 326[M-H]-.
(4) 메틸 {2-[(3-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-1-나프틸)옥시]에틸}카르바메이트 [REx(3-4)]:
상기 (3) 에서 수득한 화합물 (243 mg) 및 메틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (203 mg) 의 아세토니트릴 (10 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (205 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 80℃ 에서 교반했다. 냉각 후, 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1→1/1) 로써 정제해 메틸 {2-[(3-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-1-나프틸)옥시]에틸}카르바메이트 [REx(3-4)] (161 mg) 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 429[M+H]+.
(5) 메틸 [2-({3-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-1-나프틸}옥시)에틸]카르바메이트 [REx(3-5)]:
상기 (4) 에서 수득한 화합물 (156 mg) 의 클로로포름 (2 mL) 중 용액에, 4-노르말 염화수소-디옥산 용액 (2 mL) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 생성 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제하여, 메틸 [2-({3-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-1-나프틸}옥시)에틸]카르바메이트 [REx(3-5)] (76 mg) 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 329[M+H]+.
참고예 4
[1-(4-메톡시-2-나프틸)에틸]시클로프로필아민 [REx(4-1)]:
Figure 112013093076171-pct00124
tert-부틸 시클로프로필[1-(4-히드록시2-나프틸)에틸]카르바메이트 (43 mg) 및 탄산칼륨 (27 mg) 의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 을 첨가하고, 여기에, 메틸 요오다이드 (0.016 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 2 회 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1→4/1) 로써 정제하여, tert-부틸 시클로프로필[1-(4-메톡시-2-나프틸)에틸]카르바메이트 [REx(4-1)] (33 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 342[M+H]+.
이어서, 실시예 1 내지 5 의 방법들 중 어느 하나에 따라 Boc 기의 탈보호화로 원하는 아민 화합물을 수득할 수 있다.
참고예 5
Figure 112013093076171-pct00125
(1) tert-부틸 [3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로필카르바메이트 [REx(5-1)]:
N-[3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로필아민 (15.4 g) 의 디로로메탄 (190 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (6.60 mL) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (10.3 g) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 용액에, 포화 염화암모늄 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 14/1) 로 정제해, tert-부틸 [3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로필카르바메이트 [REx(5-1)] (20.0 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 459[M+NH4]+.
(2) tert-부틸 시클로프로필[3-히드록시5-(3-메톡시프로폭시)벤질]카르바메이트 [REx(5-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (14.0 g) 의 에탄올 (210 mL) 중 용액에, 20% 수산화 팔라듐 탄소 (2.80 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 하 30 분 동안 교반했다. 불용물을 여과한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1→2/1) 로써 정제해, tert-부틸 시클로프로필[3-히드록시5-(3-메톡시프로폭시)벤질]카르바메이트 [REx(5-2)] (11.0 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 352[M+H]+.
(3) tert-부틸 시클로프로필 [3-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질] 카르바메이트 [REx(5-3)]:
상기 (2) 에서 수득한 화합물 (3.51 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (2.07 g) 을 첨가한 다음, 여기에 요오도메탄 (0.75 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 2 회 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제해 tert-부틸 시클로프로필[3-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]카르바메이트 [REx(5-3)] (3.65 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 366[M+H]+.
(4) 참고예 3(2) 의 방법에 따른 메틸화 후 실시예 1 내지 5 의 방법들 중 어느 하나에 따른 Boc 기를 탈보호화하여 바람직한 아민 화합물을 수득한다 [REx(5-5)].
참고예 6
Figure 112013093076171-pct00126
(1) 메틸 1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실레이트 [REx(6-1)]:
메틸 1H-인돌-6-카르복실레이트 (5.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 용액에, 60% 오일-기재 수소화 나트륨 (1.37 g) 을 빙냉 하에서 한방울씩 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 이어서, 여기에 1-브로모-3-메톡시프로판 (5.24 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액을 빙냉 하 첨가 후, 여기에 칼륨 요오다이드 (948 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 순차적으로 에틸 아세테이트 및 물을 빙냉 하 첨가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물로 2 회 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1→4/1) 로 정제해 메틸 1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실레이트 [REx(6-1)] (5.8 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 248[M+H]+.
(2) 메틸 3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실레이트 [REx(6-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (2.78 g) 의 디클로로메탄 (35 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (1.65 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제해, 메틸 3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실레이트 [REx(6-2)] (3.10 g) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 282/284[M+H]+.
(3) 3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실산 [REx(6-3)]:
상기 (2) 에서 수득한 화합물 (1.20 g) 의 에탄올 (10 mL) 중 용액에, 2-노르말 수산화나트륨 수용액 (4.26 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 혼합물을, 2-노르말 염산을 빙냉 하에 첨가하여 산성화한 다음, 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 감압 하 농축해 3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실산 [REx(6-3)] (1.14 g) 을 무색 분말로서 수득했다.
ESI-MS m/z: 266/268[M-H]-.
(4) 3-클로로-N-메톡시-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 [REx(6-4)]:
상기 (3) 에서 수득한 화합물 (1.14 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (831 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.25 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (863 mg) 의 클로로포름 (12 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸아민 (1.85 mL) 을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1→1/3) 로써 정제하여 3-클로로-N-메톡시-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 [REx(6-4)] (1.20 g) 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 311/313[M+H]+.
(5) 1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에타논 [REx(6-5)]:
상기 (4) 에서 수득한 화합물 (1.20 g) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 (2.56 mL) 중 3M 용액을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 1-노르말 염산을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1→1/1) 로써 정제해, 1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에타논 [REx(6-5)] (945 mg) 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 266/268[M+H]+.
(6) N-{1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에틸}시클로프로판아민 [REx(6-6)]:
상기 (5) 에서 수득한 화합물 (155 mg) 및 시클로프로필아민 (99.9 mg) 의 디클로로에탄 (3.0 mL) 중 용액에, 황산 마그네슘 (351 mg), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (371 mg) 및 아세트산 (105 mg) 을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1) 로써 정제해, N-{1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에틸}시클로프로판아민 [REx(6-6)] (111 mg) 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 307/309[M+H]+.
참고예 7
Figure 112013093076171-pct00127
(1) 에틸 4-(아세틸옥시)벤조푸란-6-카르복실레이트:
60% 오일-기재 수소화 나트륨 (6.50 g) 의 테트라히드로푸란 (400 mL) 중 현탁액에, 4-tert-부틸 1-에틸 2-(디에톡시포스포릴)숙시네이트 (55.0 g) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 용액을 빙냉 하 30 분에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 냉각 하 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 여기에 2-푸르알데히드 (12.8 mL) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 용액을 빙냉 하 15 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 빙수를 반응 혼합물에 빙냉 하 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하 농축해, 4-tert-부틸 1-에틸 (2E)-2-(2-푸릴메틸렌)숙시네이트 (47.0 g) 를 갈색 오일 미정제물로서 수득했다. 이어서, 오일 (47.0 g) 을 트리플루오로아세트산 (100 mL) 중 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 톨루엔으로 수 회 공비 처리하여, (3E)-3-(에톡시카르보닐)-4-(2-푸릴)-부트-3-엔산 (39.2 g) 을 갈색 오일 미정제물로서 수득했다. 이어서, 오일 (39.2 g) 을 무수아세트산 (100 mL) 중에서 용해하고, 여기에 칼륨 아세테이트 (19.8 g) 를 첨가한 다음, 혼합물을 45 분 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 방냉시킨 다음, 여기에 물 (100 mL) 을 첨가한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로써 정제해 에틸 4-(아세틸옥시)벤조푸란-6-카르복실레이트 (24.7 g) 를 담 오렌지색 고체로서 수득했다. APCI-MS m/z: 266[M+NH4]+.
(2) 에틸 4-히드록시-1-벤조푸란-6-카르복실레이트 [REx(7-1)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (24.7 g) 의 에탄올 (150 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (42.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 빙냉한 다음, 10% 염산으로써 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 n-헥산-디클로로메탄 (5:1) 로 분쇄하여, 에틸 4-히드록시-1-벤조푸란-6-카르복실레이트 [REx(7-1)] (19.6 g) 를 담황색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 207[M+H]+.
(3) 에틸 4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-카르복실레이트 [REx(7-2)]:
상기 (2) 에서 수득한 화합물 (5.0 g) 의 아세토니트릴 (50 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (5.0 g) 및 1-브로모-3-메톡시프로판 (4.54 g) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열환류했다. 반응 혼합물에, 물을 빙냉 하에서 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1→2/1) 로 정제해, 에틸 4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-카르복실레이트 [REx(7-2)] (6.61 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 279[M+H]+.
(4) 4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-카르복실산 [REx(7-3)]:
상기 (3) 에서 수득한 화합물 (2.64 g) 의 에탄올 (20 mL) 중 용액에, 2-노르말 수산화나트륨 수용액 (9.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 이어서, 여기에 2-노르말 염산을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축해, 4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-카르복실산 [REx(7-3)] (2.40 g) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 265[M+H+MeOH-H2O]+.
(5) N-메톡시-4-(3-메톡시프로폭시)-N-메틸-1-벤조푸란-6-카르복사미드 [REx(7-4)]:
상기 (4) 에서 수득한 화합물 (2.39 g), N,O-디메틸히드록시아민·히드로클로라이드 (1.86 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.74 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.93 g) 의 클로로포름 (30 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸아민 (4.2 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 빙냉 하, 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1→1/3) 로 정제해, N-메톡시-4-(3-메톡시프로폭시)-N-메틸-1-벤조푸란-6-카르복사미드 [REx(7-4)] (2.67 g) 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 294[M+H]+.
(6) 1-[4-((3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에타논 [REx(7-5)]:
상기 (5) 에서 수득한 화합물 (2.67 g) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 (6.1 mL) 중 3M 용액을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반했다. 빙냉 하, 10% 염산을 혼합물에 부은 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1→1/1) 로써 정제해 1-[4-((3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에타논 [REx(7-5)] (2.15 g) 을 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 249 [M+H]+.
(7) N-{1-[4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에틸}시클로프로판아민 [REx(7-6)]:
상기 (6) 에서 수득한 화합물 (2.15 g) 및 시클로프로필아민 (2.10 mL) 의 디클로로에탄 (150 mL) 중 용액에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (5.50 g), 아세트산 (1.48 mL) 및 황산마그네슘 (5.20 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반했다. 여기에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 20/1→13/1) 로써 정제해 N-{1-[4-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-6-일]에틸}시클로프로판아민 [REx(7-6)] (2.47 g) 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 290[M+H]+.
참고예 8
Figure 112013093076171-pct00128
(1) 1-(6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논 [REx(8-1)]:
6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (500 mg) 의 디클로로에탄 (6 mL) 중 용액에, 알루미늄 클로라이드 (1.09 g) 및 아세틸 클로라이드 (0.40 mL) 를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 이소프로필 에테르로 분쇄하여, 1-(6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논 [REx(8-1)] (481 mg) 을 황색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 175[M+H]+.
(2) 1-[1-(4-메톡시부틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]에타논 [REx(8-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (280 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 용액에, 60% 오일-기재 수소화 나트륨 (83.6 mg) 을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 여기에, 4-메톡시부틸 4-메틸벤젠술포네이트의 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 용액을 적가한 다음, 칼륨 요오다이드 (267 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 2 회 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1→1/9) 로써 정제해 1-[1-(4-메톡시부틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]에타논 [REx(8-2)] (366 mg) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 261[M+H]+.
(3) 아민 화합물 [REx(8-3)] 은 참고예 7(7) 과 마찬가지 방식으로 하여 수득한다.
참고예 9
1-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인돌-6-일]에타논 [REx(9-1)]:
Figure 112013093076171-pct00129
1-[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]에타논 (843 mg) 의 1,4-디옥산 (15 mL) 중 용액에, 칼륨 포스페이트 (1.35 g), 트리메틸보록신 (883 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (290 mg) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (X-Phos) (605 mg) 을 아르곤 하 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 110℃ 에서 가열 교반했다. 여기에, 물을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1→3/2) 로 정제해, 1-[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인돌-6-일]에타논 [REx(9-1)] (663 mg) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 246[M+H]+.
참고예 10
메틸 1-(3-메톡시프로필)인돌린-6-카르복실레이트 [REx(10-1)]:
Figure 112013093076171-pct00130
메틸 1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (1.5 g) 및 나트륨 시아노히드로보레이트 (1.61 g) 의 혼합물에, 아세트산 (15 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 용액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로써 정제해, 메틸 1-(3-메톡시프로필)인돌린-6-카르복실레이트 [REx(10-1)] (1.20) 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 250[M+H]+.
참고예 11
6-(3-메톡시프로폭시)인단-1-온 [REx(11-1)]:
Figure 112013093076171-pct00131
6-히드록시인단-1-온 (1.48 g) 의 아세토니트릴 (30 mL) 중 용액에, 4-메톡시부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2.93 g), 칼륨 요오다이드 (166 mg) 및 탄산칼륨 (2.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 가열 교반했다. 반응 혼합물에, 물을 빙냉 하 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 7/3) 로써 정제한 다음, n-헥산/이소프로필 에테르 (2:1) 로 분쇄하여, 6-(3-메톡시프로폭시)인단-1-온 [REx(11-1)] (1.1 g) 을 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 221[M+H]+.
참고예 12
7-(3-메톡시프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 [REx(12-1)]:
Figure 112013093076171-pct00132
7-히드록시-1-테트랄론 (4.05 g) 의 아세토니트릴 (75 mL) 중 용액에, 1-브로모-3-메톡시프로판 (4.59 g), 칼륨 요오다이드 (415 mg) 및 탄산칼륨 (5.18 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 23 시간 동안 가열 교반했다. 반응 혼합물에, 물을 빙냉 하 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 n-헥산으로 분쇄해, 7-(3-메톡시프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 [REx(12-1)] (4.80 g) 을 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 235[M+H]+.
참고예 13
N-(2-메톡시에틸)-3-옥소인단-5-카르복사미드 [REx(13-1)]:
Figure 112013093076171-pct00133
1-인다논-6-카르복실산 (1.76 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 현탁액에, 카르보닐디이미다졸 (3.24 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 여기에, 2-메톡시에틸아민 (3.76 g) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중 용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 다음, 클로로포름 중 용해했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해한 다음, 여기에, 1-노르말 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트 (2:1) 로 분쇄하여, N-(2-메톡시에틸)-3-옥소인단-5-카르복사미드 [REx(13-1)] (1.87 g) 를 갈색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 234[M+H]+.
참고예 14
Figure 112013093076171-pct00134
(1) 메틸 3-요오도-4-메틸-5-니트로벤조에이트 [REx(14-1)]:
메틸 3-아미노-4-메틸-5-니트로벤조에이트 (36.0 g) 의 6-노르말 염산 (276 mL) 중 현탁액에, 나트륨 니트라이트 (13.0 g) 의 수 (35 mL) 중 용액을 빙-염 냉각 하 20 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 빙냉 하 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 여기에 칼륨 요오다이드 (34.1 g) 의 수 (280 mL) 중 용액을 빙냉 하 20 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액에, 물을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 순차적으로 포화 나트륨 티오술페이트 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 50/1) 로 정제해, 메틸 3-요오도-4-메틸-5-니트로벤조에이트 [REx(14-1)] (40.5 g) 를 황색 분말로서 수득했다.
(2) 메틸 3-아미노-5-요오도-4-메틸벤조에이트 [REx(14-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (40.5 g) 의 에틸 아세테이트 (500 mL) 중 용액에, 주석 (II) 클로라이드 디히드레이트 (142 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 가열 교반했다. 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 빙냉 하 부은 다음 불용물을 셀라이트를 통해 여과했다. 유기층을 분리한 다음 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하 농축해, 메틸 3-아미노-5-요오도-4-메틸벤조에이트 [REx(14-2)] (35.3 g) 를 담황색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 292 [M+H]+.
(3) 메틸 4-요오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [REx(14-3)]:
상기 (2) 에서 수득한 화합물 (35.3 g) 의 수 (615 mL) 중 현탁액에, 농축 염산 (102 mL), 암모늄 테트라플루오로보레이트 (16.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 -3℃ 로 냉각했다. 냉각 하, 여기에 나트륨 니트라이트 (9.20 g) 의 수 중 (34 mL) 용액을 20 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -3℃ 에서 1 시간 교반한 다음, 침전된 결정을 여과하고, 물 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL) 로 순차적 세정한 후 감압 하 건조했다. 생성 고체를 클로로포름 (420 mL) 중에 현탁한 다음, 여기에 칼륨 아세테이트 (13.1 g) 및 18-크론 (crown)-6 (801 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 빙냉 하 첨가한 다음 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 클로로포름으로 분쇄해, 메틸 4-요오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [REx(14-3)] (18.9 g) 를 옅은 오렌지색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 303[M+H]+.
(4) 메틸 3-브로모-4-요오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [REx(14-4)]:
상기 (3) 에서 수득한 화합물 (24.5 g) 을 아세트산 (720 mL) 중에 용해하고, 차광 후, 브롬 (8.30 mL) 을 혼합물에 실온에서 적가했다. 실온에서 40 시간 동안 교반한 후, 브롬 (4.15 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 추가 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 여기에 아세트산 (100 mL) 및 브롬 (4.15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 다음 여기에 나트륨 티오술페이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음 침전된 고체를 여과했다. 고체를 물로 세정한 다음 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 이소프로필 에테르로 분쇄해, 메틸 3-브로모-4-요오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [REx(14-4)] (27.3 g) 를 담황색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 381/383[M+H]+.
(5) 메틸 3-브로모-4-요오도-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [REx(14-5)]:
상기 (4) 에서 수득한 화합물 (22.3 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 용액에, 60% 오일-기재 수소화 나트륨 (2.81 g) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 혼합물에, 1-브로모-3-메톡시프로판 (10.8 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 빙냉 하 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 10% 염산을 반응 용액에 빙냉 하에서 부은 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 로 정제해 메틸 3-브로모-4-요오도-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [REx(14-5)] (23.5 g) 를 옅은 오렌지색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 453/455[M+H]+.
참고예 15
1-[4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에타논 [REx(15-1)]:
Figure 112013093076171-pct00135
1-[3-브로모-4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에타논 (1.0 g) 의 1,4-디옥산 (20 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (1.2 g), 트리메틸보록신 (0.41 mL) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (II) (212 mg) 을 아르곤 하 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 24 시간 동안 가열 교반했다. 이어서, 여기에 물을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1→3/2) 로 정제해, 1-[4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]에타논 [REx(15-1)] (392 mg) 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 281/283[M+H]+.
참고예 16
1-[1-(3-메톡시프로필)-3,4-디메틸-1H-인다졸-6-일]에타논 [REx(16-1)]:
Figure 112013093076171-pct00136
1-[3-브로모-4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에타논 (1.0 g) 의 1,4-디옥산 (7.5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (1.2 g), 트리메틸보록신 (1.0 mL) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (II) (212 mg) 을 아르곤 하 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 24 시간 동안 가열 교반했다. 이어서, 여기에 물을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1→1/1) 로써 정제해 1-[1-(3-메톡시프로필)-3,4-디메틸-1H-인다졸-6-일]에타논 [REx(16-1)] (689 mg) 을 오렌지색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 261[M+H]+.
참고예 17
1-[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-일]에타논 [REx(17-1)]:
Figure 112013093076171-pct00137
1-[3-브로모-4-요오도-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에타논 (500 mg), 메틸 플루오로술포닐디플루오로아세테이트 (1.36 g), 헥사메틸포스포릴아미드 (1.27 g) 및 구리 (I) 요오다이드 (337 mg) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 mL) 중 아르곤 하 75℃ 에서 15 시간 동안 가열 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트룰 반응 혼합물에 빙냉 하 부은 다음 불용물을 셀라이트를 통해 여과했다. 유기층을 분리한 다음 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제해 1-[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-일]에타논 [REx(17-1)] (87 mg) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 379/381[M+H]+.
참고예 18
Figure 112013093076171-pct00138
(1) 메틸 1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [REx(18-1)]:
메틸 3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (3.0 g) 및 디이소프로필에틸아민 (2.4 mL) 의 메탄올 (60 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐 탄소 촉매 (600 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 하 1 시간 동안 교반했다. 불용물을 여과한 다음 여과물을 감압 하 농축했다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해하고, 10% 염산 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 감압 하 농축해, 메틸 1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [REx(18-1)] (2.40 g) 를 담황색 오일로서 수득했다.
(2) 메틸 3-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [REx(18-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (2.20 g) 의 아세토니트릴 (30 mL) 중 용액에, Selectfluor (등록 상표) (3.45 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 이어서, 여기에, 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제해 메틸 3-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 [REx(18-2)] (1.01 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 267[M+H]+.
참고예 19
1-[3-플루오로-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에타논 [REx(19-2)]
Figure 112013093076171-pct00139
1-브로모-3-플루오로-5-(3-메톡시프로폭시)벤젠 (4.0 g) 을 물 (30.4 mL) 에 첨가한 다음, 여기에 에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르 (6.8 mL), 탄산칼륨 (2.52 g), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (125 mg) 및 팔라듐 아세테이트 (34 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 22 시간 동안 가열 교반했다. 냉각 후, 여기에 진한 염산 (7.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 다음 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하 농축 후, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1→2/1) 로 정제해, 1-[3-플루오로-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에타논 [REx(19-2)] (1.03 g) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 227[M+H]+.
출발 물질을 1-브로모-3-플루오로-페놀로부터, 예를 들어 참고예 11 또는 12 와 마찬가지로 하여 제조했다.
참고예 20
1-[3-히드록시-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에타논 [REx(20-1)]:
Figure 112013093076171-pct00140
1-(3,5-디히드록시페닐)에타논 (10 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (164 mL) - 물 (5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (13.6 g) 및 3-메톡시프로필 4-메틸벤젠 술포네이트 (16.1 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 다음, 여기에 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1→1/1) 로 정제해, 1-[3-히드록시-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에타논 [REx(20-1)] (4.65 g) 을 무색 분말로서 및 1-[3,5-비스(3-메톡시프로폭시)페닐]에타논 [REx(20-2)] (4.98 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
2: APCI-MS m/z: 225[M+H]+.
3: APCI-MS m/z: 297[M+H]+.
참고예 21
Figure 112013093076171-pct00141
(1) 3-아세틸-5-(3-메톡시프로폭시)페닐트리플루오로메탄술포네이트 [REx(21-1)]:
1-[3-히드록시-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]에타논 (4.65 g) 의 클로로포름 (100 mL) 중 용액에, 피리딘 (5.02 mL) 을 빙냉 하 첨가한 다음 여기에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.67 mL) 을 빙냉 하 적가한 후, 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반했다. 이어서, 여기에 1-노르말 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한 다음 유기층을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 하 농축해 3-아세틸-5-(3-메톡시프로폭시)페닐트리플루오로메탄술포네이트 [REx(21-1)] (8.22 g)의 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 374[M+NH4]+.
(2) 1-[3-(3-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐]에타논 [REx(21-2)]:
(1) 에서 수득한 화합물 (8.22 g) 의 1,4-디옥산 (100 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (8.6 g), 트리메틸보록신 (3.5 mL) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (II) (1.51 g) 을 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 2 시간 동안 가열 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로써 정제해 1-[3-(3-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐]에타논 [REx(21-2)] (4.15 g) 을 갈색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 223[M+H]+.
참고예 22
Figure 112013093076171-pct00142
(1) 1-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)에탄올 [REx(22-1)]:
4-클로로-3,5-디메톡시벤즈알데히드 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 (1.83 mL) 중 3M 용액을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 여기에 염화암모늄 수용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세정한 다음 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하 농축해, 1-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)에탄올 [REx(22-1)] (1.23 g) 의 미정제 생성물을 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 200 [M+H-H2O]+.
(2) 1-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)에타논 [REx(22-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (1.23 g) 의 디클로로메탄 (28 mL) 중 용액에, 85% 활성화 이산화망간 (5.81 g) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 여기에 물-클로로포름을 첨가하고, 불용물을 셀라이트를 통해 여과 제거한 다음 유기층을 분리했다. 유기층을 감압 하 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1→1/1) 로 정제해 1-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)에타논 [REx(22-2)] (723 mg) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 215[M+H]+.
참고예 23
Figure 112013093076171-pct00143
(1) 6-(1-에톡시비닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 [REx(23-2)]:
6-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1.5 g) 의 톨루엔 (30 mL) 중 용액에, 트리-n-부틸주석-1-에톡시비닐 (5.65 mL) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (782 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 30 분 동안 가열 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음 여기에 물-에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용물을 셀라이트를 통해 여과했다. 유기층을 분리한 다음 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1→1/1) 로 정제해 6-(1-에톡시비닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 [REx(23-2)] (1.69 g) 를 황색 오일로서 수득했다.
출발 화합물 [REx(23-1)] 은 6-브로모-1-1H-피롤로[3,2-b]피리딘의 N 을 3-메톡시프로필화하여 수득한다.
APCI-MS m/z: 261[M+H]+.
(2) 1-[1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]에타논 [REx(23-3)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (1.69 g) 을 클로로포름 (20 mL) 중에 용해한 다음, 여기에 4-노르말 염화수소/1,4-디옥산을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하 농축했다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1→1/1) 로 정제해, 1-[1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]에타논 [REx(23-3)] (766 mg) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 233[M+H]+.
참고예 24
1-[4-메톡시-3-(4-메톡시부틸)페닐]에타논 [REx(24-1)]:
Figure 112013093076171-pct00144
4-브로모-1-메톡시-2-(4-메톡시부틸)벤젠 (523 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 리튬 클로라이드 (326 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (381 mg) 및 트리-n-부틸주석-1-에톡시비닐 (1.11 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 20 시간 동안 가열 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 여기에 칼륨 플루오라이드 용액을 수용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한 다음, 여기에 10% 염산을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1→1/1) 로 정제해 1-[4-메톡시-3-(4-메톡시부틸)페닐]에타논 [REx(24-1)] (195 mg) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 237[M+H]+.
참고예 25
Figure 112013093076171-pct00145
(1) tert-부틸 1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 [REx(25-1)]:
tert-부틸 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (2.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 용액에, 한방울씩 60% 오일-기재 수소화 나트륨 (385 mg) 을 빙냉 하 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 이어서, 여기에 1-브로모-3-메톡시프로판 (1.47 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 빙냉 하 용액을 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 물을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로써 정제해 tert-부틸 1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 [REx(25-1)] (2.52 g) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 291 [M+H]+.
(2) tert-부틸 3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 [REx(25-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (2.52 g) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (1.50 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 물을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 로써 정제해 tert-부틸 3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 [REx(25-2)] (2.45 g) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 325/327[M+H]+.
(3) 3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실산 ·히드로클로라이드 [REx(25-3)]:
상기 (2) 에서 수득한 화합물 (2.42 g) 을, 트리플루오로아세트산 (24 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 1-노르말 염산 수 (15 mL) 를 빙냉 하 첨가한 후, 혼합물을 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 이소프로필 에테르로 분쇄해, 3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실산 히드로클로라이드 [REx(25-3)] (2.20 g) 를 갈색 분말로서 수득했다.
ESI-MS m/z: 267/269[M-H]-.
참고예 26
Figure 112013093076171-pct00146
(1) 1-[4-(벤질옥시)-3-히드록시페닐]에타논 [REx(26-1)]:
3',4'-디히드록시아세토페논 (25.4 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (420 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (23.1 g) 및 벤질 브로마이드 (19.9 mL) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반했다. 불용물을 여과한 다음 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1) 로 정제한 다음, 에틸 아세테이트로 분쇄해, 1-[4-(벤질옥시)-3-히드록시페닐]에타논 [REx(26-1)] (11.0 g) 을 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 243[M+H]+.
(2) 1-[4-(벤질옥시)-3-(3-메톡시프로필)페닐]에타논 [REx(26-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (11.0 g) 의 아세토니트릴 (113 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (9.37 g) 및 3-메톡시프로필 4-메틸벤젠 술포네이트 (13.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄해, 1-[4-(벤질옥시)-3-(3-메톡시프로필)페닐]에타논 [REx(26-2)] (8.75 g) 을 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 315[M+H]+.
참고예 27
Figure 112013093076171-pct00147
(1) 4-브로모-2-(3-메톡시프로폭시)벤조산 [REx(27-1)]:
3-메톡시-1-프로판올 (5.02 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (37 mL) 중 용액에, 60% 오일-기재 수소화 나트륨 (2.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 여기에 4-브로모-2-플루오로벤조산 (300 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 물 및 n-헥산을 첨가한 다음 혼합 용액을 농축 염산으로써 산성화했다. 생성 무색 분말을 여과해, 4-브로모-2-(3-메톡시프로폭시)벤조산 [REx(27-1)] (4.43 g) 을 수득했다.
ESI-MS m/z: 289[M-H]-.
(2) 메틸 4-브로모-2-(3-메톡시프로폭시)벤조에이트 [REx(27-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (4.42 g) 및 탄산칼륨 (4.22 g) 의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 를 첨가한 다음, 여기에 메틸 요오다이드 (1.43 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 순차적으로 물로 2 회 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1→3/1) 로 정제해, 메틸 4-브로모-2-(3-메톡시프로폭시)벤조에이트 [REx(27-2)] (4.01 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 343/305[M+H]+.
(3) 메틸 4-아세틸-2-(3-메톡시프로폭시)벤조에이트 [REx(27-3)]:
상기 (2) 에서 수득한 화합물 (4.0 g) 의 톨루엔 (44 mL) 중 용액에, 트리-n-부틸주석-1-에톡시비닐 (8.90 mL) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (1.85 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 17 시간 동안 가열 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 여기에 4-노르말 염화수소-1,4-디옥산 (24 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 여기에 황산마그네슘 및 NH-실리카 겔을 첨가하고, 불용물을 여과했다. 여과물을 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1) 로 정제해 메틸 4-아세틸-2-(3-메톡시프로폭시)벤조에이트 [REx(27-3)] (1.02 g) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 267[M+H]+.
참고예 28
Figure 112013093076171-pct00148
(1) N-[(1E)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌]시클로프로필아민 [REx(28-1)]:
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (1.46 g) 의 에탄올 (30 mL) 중 현탁액에, 시클로프로필아민 (1.41 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 19 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 다음 톨루엔으로 공비처리하였다. 생성 잔류물을 이소프로필 에테르/n-헥산 (3:1) 으로 분쇄해 N-[(1E)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸렌]시클로프로필아민 [REx(28-1)] (1.75 g) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 186[M+H]+.
(2) N-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸]시클로프로필아민 [REx(28-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (1.11 g) 및 1-(트리메틸실릴)-1H-벤조트리아졸 (2.20 mL) 의 톨루엔 (50 mL) 중 현탁액에, 메틸마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 (10 mL) 중 3M 용액을 빙냉 하 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 110℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 빙냉 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 불용물을 여과한 다음 유기층을 분리하고, 수성 층을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 중 용해하고, 10% 시트르산 수용액으로 추출했다. 수성층을 탄산칼륨 수용액으로 알칼리화한 다음 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하 농축해, N-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸]시클로프로필아민 [REx(28-2)] (800 mg) 의 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득했다.
(3) tert-부틸 시클로프로필[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸]카르바메이트 [REx(28-3)]:
상기 (2) 에서 수득한 화합물 (800 mg) 및 탄산칼륨 (1.10 g) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) - 물 (10 mL) 중 용액에, 디-t-부틸 디카르보네이트 (786 mg) 의 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해한 다음, 여기에, 수산화나트륨 (320 mg) 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (68 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 냉각한 다음 불용물을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고 물로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1→1/3) 로 정제해 tert-부틸 시클로프로필[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸]카르바메이트 [REx(28-3)] (338 mg) 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 302[M+H]+.
(4) tert-부틸 {1-[1-(3-아미노프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]에틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(28-4)]:
상기 (3) 에서 수득한 화합물 (301 mg) 의 아세토니트릴 (10 mL) 중 용액에,수산화나트륨 (300 mg) 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (17 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 교반했다. 이어서, 여기에 3-클로로프로필아민 히드로클로라이드 (650 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 교반했다. 반응 용액을 냉각한 다음 불용물을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하 농축해, tert-부틸 {1-[1-(3-아미노프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]에틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(28-4)] (378 mg) 의 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 359[M+H]+.
(5) 메틸 [3-(3-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로필]카르바메이트 [REx(28-5)]:
상기 (4) 에서 수득한 화합물 (370 mg) 의 클로로포름 (10 mL) 중 용액에, 피리딘 (0.25 mL) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.16 mL) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축한 다음 톨루엔으로 공비 처리하였다. 생성 잔류물을 클로로포름 중에 용해하고, 1-노르말 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1→에틸 아세테이트) 로 정제해, 메틸 [3-(3-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로필]카르바메이트 [REx(28-5)] (203 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 417[M+H]+.
(6) 메틸 (3-{3-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}프로필)카르바메이트 [REx(28-6)]:
상기 (5) 에서 수득한 화합물 (187 mg) 및 2,6-루티딘 (0.157 mL) 의 디클로로메탄 (4 mL) 중 용액에, 트리메틸실릴트리플레이트 (0.180 μL) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 메탄올 (2 mL) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름→클로로포름/메탄올 = 5/1→클로로포름/메탄올/암모니아수 = 50/10/1) 로 정제해 메틸 (3-{3-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}프로필)카르바메이트 [REx(28-6)] (89 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
참고예 29
Figure 112013093076171-pct00149
(1) tert-부틸 N-{1-[3-브로모-4-요오도-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(29-1)]:
N-{1-[3-브로모-4-요오도-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에틸}시클로프로판아민 (10.2 g) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중 용액에, 디-t-부틸 디카르보네이트 (5.12 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반했다. 이어서, 여기에 디메틸아미노피리딘 (261 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가 6 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 용액에 물을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1→4/1) 로 정제해 tert-부틸 N-{1-[3-브로모-4-요오도-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(29-1)] (7.62 g) 를 황색 오일로서 수득했다.
(2) tert-부틸 {1-[3-브로모-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(29-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (300 mg) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 (146 mg) 의 디메톡시에탄 (5.0 mL) 중 용액에, 2M 탄산나트륨 수용액 (2.6 mL)을 아르곤 하 첨가하고, 그 후 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (30 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 105℃ 에서 22 시간 동안 교반했다. 이어서, 여기에 물을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/2) 로 정제해 tert-부틸 {1-[3-브로모-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(29-2)] (154 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 547/549[M+H]+.
Boc 기의 탈보호화는 상기 방법에 따라 수행한다.
참고예 30
tert-부틸 시클로프로필{1-[1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에틸}카르바메이트 [REx(30-1)]
Figure 112013093076171-pct00150
tert-부틸 N-{1-[3-브로모-4-요오도-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에틸}시클로프로필카르바메이트 (1.0 g) 의 1,4-디옥산 (20 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.90 mL) 및 10% 팔라듐 탄소 촉매 (200 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 하 42 시간 동안 교반했다. 불용물을 여과한 다음 여과물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1→4/1) 로써 정제하여 tert-부틸 시클로프로필{1-[1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]에틸}카르바메이트 [REx(30-1)] (167 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 374[M+H]+.
참고예 31
N-{1-[3-(3-메톡시프로필)-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}시클로프로판아민 [REx(31-1)]
Figure 112013093076171-pct00151
3-메톡시-1-프로판올 (0.14 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중 용액에, 60% 오일-기재 수소화 나트륨 (97 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 이어서, 여기에 N-{1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}시클로프로필아민 (300 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 가열 교반했다. 실온으로 냉각 후, 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1→2/3) 로 정제해 N-{1-[3-(3-메톡시프로필)-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}시클로프로판아민 [REx(31-1)] (227 mg) 을 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 318[M+H]+.
참고예 32
Figure 112013093076171-pct00152
(1) 메틸 4-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-(3-메톡시프로폭시)벤조에이트 [REx(32-1)]:
메틸 4-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-2-(3-메톡시프로폭시)벤조에이트 (1.20 g) 의 클로로포름 (9.6 mL) 중 용액에, 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.00 g) 및 트리에틸아민 (2.34 mL) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 교반했다. 반응 용액에 물을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1→2/1) 로 정제해 메틸 4-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-(3-메톡시프로폭시)벤조에이트 (7.62 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 408[M+H]+.
(2) 4-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-(3-메톡시프로폭시)벤조산 [REx(32-2)]:
상기 (1) 에서 수득한 화합물 (1.10 g) 의 메탄올 (13.5 mL) 중 용액에, 2-노르말 수산화나트륨 수용액 (13.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액에, 클로로포름을 첨가한 다음 여기에 2-노르말 염산 (13.5 mL) 을 빙냉 하 첨가했다. 유기층을 분리한 다음 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름→클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 정제해, 4-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-(3-메톡시프로폭시)벤조산 (1.14 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
ESI-MS m/z: 392[M-H]-.
(3) tert-부틸 {1-[4-(아미노카르보닐)-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]에틸}시클로프로필카르바메이트 [REx(32-3)]:
상기 (2) 에서 수득한 화합물 (250 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3.2 mL) 중 용액에, 암모늄 클로라이드 (40.8 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.133 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (146 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (103 mg) 을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/2→1/6) 로써 정제해 tert-부틸 {1-[4-(아미노카르보닐)-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]에틸}시클로프로필카르바메이트 (164 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 393[M+H]+.
마찬가지로, Boc 기의 탈보호화는 상기 방법에 따라 수행한다.
참고예 33
2-[1-(시클로프로필아미노)에틸]퀴나졸린-4(3H)-온 [REx(33-1)]:
Figure 112013093076171-pct00153
2-(1-브로모에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (2.53 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 현탁액에, 시클로프로필아민 (3.46 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 및 물 (1 mL) 로 희석한 다음 18 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트 (20:1) 로 분쇄해, 2-[1-(시클로프로필아미노)에틸]퀴나졸린-4(3H)-온 [REx(33-1)] (1.71 g) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 230[M+H]+.
참고예 34 내지 100
참고예 34 내지 100 의 하기 화합물을 상기 참고예의 방법에 따라 제조했다. 방법 A-1 내지 F 의 각 기호는 참고예의 하기 방법에 따른 각 방법을 지칭한다:
방법 A-1 참고예 1
방법 A-2 참고예 2
방법 B 참고예 3
방법 C-1 참고예 6
방법 C-2 참고예 7
방법 C-3 참고예 8
방법 D 참고예 28
방법 E-1 참고예 29
방법 E-2 참고예 30
방법 E-3 참고예 31
방법 E-4 참고예 32
방법 F 참고예 33
Figure 112013093076171-pct00154
Figure 112013093076171-pct00155
Figure 112013093076171-pct00156
Figure 112013093076171-pct00157
Figure 112013093076171-pct00158
Figure 112013093076171-pct00159
Figure 112013093076171-pct00160
Figure 112013093076171-pct00161
Figure 112013093076171-pct00162
Figure 112013093076171-pct00163
Figure 112013093076171-pct00164
Figure 112013093076171-pct00165
Figure 112013093076171-pct00166
Figure 112013093076171-pct00167
Figure 112013093076171-pct00168
Figure 112013093076171-pct00169
Figure 112013093076171-pct00170
Ref. Ex. No.: 참고예 번호
a: 염
b: 분자량
c: 성질
d: MS 결과 APCI
e: 이온 종
f: 방법
O: 오일
P: 분말
참고예 101
메틸 3-아세틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트
Figure 112013093076171-pct00171
1-(1H-인다졸-3-일)에타논 (5.0 g) 및 트리에틸아민 (6.53 mL) 의 클로로포름 (80 mL) 중 용액에, 메틸 클로로카르보네이트 (3.24 g) 의 클로로포름 (20 mL) 중 용액을 빙냉 하 1 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 n-헥산으로 분쇄해 메틸 3-아세틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트) [REx(101-1)] (6.67 g) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 219[M+H]+.
참고예 102
메틸 [3-(3-아세틸-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)프로필]카르바메이트 [REx(102-2)]
Figure 112013093076171-pct00172
(1) 6-플루오로-3-요오도-1H-인다졸 (1.5 g) 및 메틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (1.68 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (1.58 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 용액에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/20→3/2) 로 정제해, 메틸 [3-(6-플루오로-3-요오도-1H-인다졸-1-일)프로필]카르바메이트 [REx(102-1)] (836 mg) 를 적색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 378[M+H]+.
(2) (1) 에서 수득한 화합물 (830 mg) 의 1,4-디옥산 (10 mL) 중 용액에, 트리-n-부틸주석-1-에톡시비닐 (1.03 g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (155 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 여기에 칼륨 플루오라이드 (250 mg) 의 수 (3 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 교반했다. 이어서, 여기에 1-노르말 염산 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 불용물을 여과했다. 여과물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1→1/1) 로 정제해 메틸 [3-(3-아세틸-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)프로필]카르바메이트 [REx(102-2)] (437 mg) 를 적색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 294[M+H]+.
참고예 103
Figure 112013093076171-pct00173
1) 1-[1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]에타논 (3.14 g) 에, 트리플루오로아세트산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 환류 가열했다. 반응 용액을 가압 하 농축했다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 95/5→7/3) 로 정제해, 1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에타논) [REx(103-1)] (1.73 g) 을 담황색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 162[M+H]+.
2) 1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에타논 (500 mg) 및 메틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (912 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (864 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 용액에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 95/5→1/1) 로 정제해, 메틸 [3-(3-아세틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로필]카르바메이트) [REx(103-2)] (308 mg) 를 적색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 277[M+H]+.
참고예 104
Figure 112013093076171-pct00174
1) 2-클로로-6-메틸니코틴알데히드 (5.0 g) 및 히드라진 모노히드레이트 (6.24 mL) 의 혼합물에, 파라-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (3.67 g) 를 첨가하고, 혼합물을 130℃ 에서 18 시간 교반했다. 반응 용액을 냉각한 다음, 여기에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하 농축해,6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 [REx(104-1)] (3.61 g) 을 갈색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 134[M+H]+.
2) 6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4.44 g) 및 요오드 (16.9 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 용액에, 칼륨 히드록시드 (7.48 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 침전물을 여과했다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 상기 침전물과 조합하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름→클로로포름/메탄올 = 19/1) 로 정제해, 3-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 [REx(104-2)] (6.48 g) 을 갈색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 260[M+H]+.
3) 3-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 메틸 (3-브로모프로필)카르바메이트를 참고예 102(1) 과 유사 방식으로 처리해, 메틸 [3-(3-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로필]카르바메이트 [REx(104-3)] 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 375[M+H]+.
4) 메틸 [3-(3-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로필]카르바메이트 및 트리-n-부틸주석-에톡시비닐을, 참고예 102(2) 와 유사 방식으로 처리해, 메틸 [3-(3-아세틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로필]카르바메이트 [REx(104-4)] 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 291[M+H]+.
참고예 105
Figure 112013093076171-pct00175
1) 1H-피롤 (5.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 용액에, 한방울씩 나트륨 히드라이드 (3.58 g) 를 빙냉 하 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20 분 교반했다. 이어서, 여기에 1-브로모-3-메톡시프로판 (2.74 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 빙냉 하 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 물을 빙냉 하 첨가한 다음 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 100/1→20/1) 로 정제해, 1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤 [REx(105-1)] (9.07 g) 를 무색 오일로서 수득했다.
2) 1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤 (3.92 g), 에틸 3-디메틸아미노-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)아크릴레이트 (7.20 g) (ref. Liebigs Ann. Chem. 1980, 344-357) 및 트리플루오로아세트산 (8.33 mL) 의 아세트산 (32 mL) 중 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 3 시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 용액을 감압 하 농축했다. 생성 잔류물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1→AcOEt) 로 정제해, 에틸 1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 [REx(105-2)] (4.79 g) 를 갈색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 263[M+H]+.
3) 에틸 1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (2.00 g) 의 디클로로메탄 (40 mL) 중 용액에, N-브로모숙신이미드 (1.49 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1→4/1) 로 정제해, 에틸 3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 [REx(105-3)] (2.12 g) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 341/343[M+H]+.
4) 에틸 3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1.70 g) 의 1,4-디옥산 (25 mL) 중 용액에, 트리메틸보록신 (2.09 mL), 탄산세슘 (4.87 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (X-Phos) (297 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (228 mg) 을 아르곤 하 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 냉각한 다음 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→에틸 아세테이트) 로 정제해, 에틸 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 [REx(105-4)] (831 mg) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 277[M+H]+.
5) 에틸 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (100 mg) 의 클로로포름 (2 mL) 중 용액에, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (250 mg) 을 빙냉 하 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축한 다음, 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제해, 에틸 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 5-옥시드 [REx(105-5)] (41 mg) 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 293[M+H]+.
6) 에틸 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 5-옥시드 (40 mg) 의 인 옥시클로라이드 (2 mL) 중 용액을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해했다. 이것을 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제해, 에틸 4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 [REx(105-6)] (23 mg) 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 311/313[M+H]+.
7) 에틸 4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (290 mg) 의 에탄올 (6 mL) 중 용액에, 2-노르말 수산화나트륨 수용액 (0.95 mL) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반했다. 이어서, 여기에 2-노르말 염산 (0.95 mL) 을 빙냉 하 첨가한 다음, 반응 용액을 농축했다. 잔류물의 클로로포름 (6 mL) 중 용액에, N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (137 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (268 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (189 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (325 μL) 을 빙냉 하 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→에틸 아세테이트) 로 정제해, 4-클로로-N-메톡시-1-(3-메톡시프로필)-N,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드 [REx(105-7)] (277 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 326/328[M+H]+.
8) 4-클로로-N-메톡시-1-(3-메톡시프로필)-N,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드 및 메틸마그네슘 브로마이드를 참고예 6(5) 과 마찬가지로 처리해, 1-[4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]에타논 [REx(105-8)] 을 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 281/283[M+H]+.
9) 1-[4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]에타논 (50 mg) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 중 용액에, 트리메틸보록신 (50 μL), 탄산세슘 (174 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (X-Phos) (17 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (8 mg) 을 아르곤 하 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 용액을 냉각한 다음 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산→n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제해 1-[1-(3-메톡시프로필)-3,4-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]에타논 [REx(105-9)] (105 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 261[M+H]+.
참고예 106
Figure 112013093076171-pct00176
1) 에틸 3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (200 mg) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 중 용액에, 트리비닐보록신 피리딘 착물 (141 mg), 탄산세슘 (573 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (X-Phos) (56 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (27 mg) 을 아르곤 하 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 냉각한 다음 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1→4/1) 로 정제해, 에틸 1-(3-메톡시프로필)-3-비닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 [REx(106-1)] (118 mg) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 289[M+H]+.
2) 에틸 1-(3-메톡시프로필)-3-비닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (460 mg) 의 에탄올 (9 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (92 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 하 1 시간 동안 교반했다. 불용물을 여과해낸 다음 여과물을 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1→1/1) 로써 정제해, 에틸 3-에틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 [REx(106-2)] (294 mg) 를 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 291[M+H]+.
3) 에틸 3-에틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트를, 수산화나트륨 수용액 및 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드로, 참고예 105(7) 와 마찬가지 방식으로 처리해, 3-에틸-N-메톡시-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드 [REx(106-3)] 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 306[M+H]+.
4) 3-에틸-N-메톡시-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드 및 메틸마그네슘 브로마이드를, 참고예 6(5) 와 마찬가지 방식으로 처리하여, 1-[3-에틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]에타논 [REx(106-4)] 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 261[M+H]+.
참고예 107
Figure 112013093076171-pct00177
4-브로모-1-메톡시-2-(4-메톡시부틸)벤젠 및 트리-n-부틸주석-1-에톡시비닐을 참고예 27(3) 와 마찬가지로 처리해, 1-[4-메톡시-3-(4-메톡시부틸)페닐]에타논을 황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 237[M+H]+.
참고예 108 내지 112
참고예 103 내지 107 의 화합물을 참고예 6-(6) 와 마찬가지로 처리하여 하기의 화합물을 수득했다.
Figure 112013093076171-pct00178
Ref. Ex. No.: 참고예 번호 d: MS 결과 APCI
a: 염 e: 이온 종
b: 분자량 O: 오일
c: 성질
참고예 113
Figure 112013093076171-pct00179
1) 5-브로모-6-클로로니코틴산 및 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드를, 참고예 7(5) 와 유사 방식으로 처리한 다음, 생성 화합물 및 메틸마그네슘 브로마이드를, 참고예 7(6) 과 마찬가지로 해 1-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)에타논 [REx(113-1)] 를 무색 분말로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 234/236[M+H]+.
2) 1-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)에타논 및 시클로프로필아민을, 참고예 6(6) 과 마찬가지로 처리해, N-[1-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)에틸]시클로프로필아민 [REx(113-2)] 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 275/277[M+H]+.
3) N-[1-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)에틸]시클로프로필아민 (2.47 g) 의 에틸 아세테이트 (15 mL) - 테트라히드로푸란 (15 mL) - 물 (15 mL) 중 용액에, 탄산수소나트륨 (3.78 g) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.94 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 41 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1→1/1) 로 정제해, tert-부틸 [1-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)에틸]시클로프로필카르바메이트 [REx(113-3)] (2.6 g) 을 담황색 오일로서 수득했다.
4) t-부틸 [1-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)에틸]시클로프로필카르바메이트 (530 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 용액에, 메틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (384 mg), 트리에틸아민 (1.96 mL), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (69 mg) 및 구리 (I) 요오다이드 (40 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 냉각한 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용물을 여과해냈다. 여과물을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1→1/1) 로 정제해, 메틸 [3-(5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-클로로피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일]카르바메이트 [REx(113-4)] (362 mg) 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 408/410[M+H]+.
5) 메틸 [3-(5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-클로로피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일]카르바메이트를, 실시예 296(5) 와 마찬가지로 환원해, 메틸 [3-(5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-클로로피리딘-3-일)프로필]카르바메이트 [REx(113-5)] 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 412/414[M+H]+.
6) 메틸 [3-(5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-클로로피리딘-3-일)프로필]카르바메이트 (380 mg) 의 디메톡시에탄 (8 mL) 중 용액에, 비닐 보론산 피나콜 에스테르 (235 μL), 2M 나트륨 카르보네이트 (1.38 mL) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (65 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 냉각한 다음 불용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1→1/4) 로 정제해, 메틸 [3-(5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-비닐피리딘-3-일)프로필]카르바메이트 [REx(113-6)] (282 mg) 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 404[M+H]+.
7) 메틸 [3-(5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-비닐피리딘-3-일)프로필]카르바메이트 (280 mg) 의 메탄올 (10 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (140 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 하 2 시간 동안 교반했다. 불용물을 여과해낸 다음, 여과물을 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름 →클로로포름/메탄올 = 4/1) 로 정제해, 메틸 [3-(5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-에틸피리딘-3-일)프로필]카르바메이트 [REx(113-7)] (210 mg) 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 406[M+H]+.
8) 메틸 [3-(5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]에틸}-2-에틸피리딘-3-일)프로필] 카르바메이트 (204 mg) 의 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름→클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 정제해, 메틸 (3-{5-[1-(시클로프로필아미노)에틸]-2-에틸피리딘-3-일}프로필)카르바메이트 [REx(113-8)] (142 mg) 을 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 306[M+H]+.
참고예 114
Figure 112013093076171-pct00180
(-)-α-피넨 (3.64 mL) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 용액에, 보란-디메틸 술파이드 착물 (1.09 mL) 을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 메틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 용액을 빙냉 하 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 아세트알데히드 (5 mL) 를 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 생성 잔류물을 디에틸 에테르 (15 mL) 중에 용해했다. 용액에, 피나콜 (1.56 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1→3/2) 로 정제해, 메틸 [(2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)프로프-2-엔-1-일]카르바메이트 (1.18 g) 를 담황색 오일로서 수득했다.
APCI-MS m/z: 242[M+H]+.
시험예
[인간 레닌에 대한 저해 활성]
시험 화합물 및 합성 펩티드 (Nma-KHPFH LVIHK(Dnp)-NH2) 의 기질을 혼합하고, 효소 반응 개시전의 형광 강도를 형광 광도계를 이용해 분석했다 (여기 파장: 340 nm, 측정 파장: 460 nm). 재조합 인간 레닌을 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 1 시간 인큐베이션하고, 반응 후의 형광 강도를 형광 광도계를 이용해 측정했다 (여기 파장: 340 nm, 측정 파장: 460 nm). 반응 후의 형광 강도로부터 반응 전의 형광 강도를 차감해 수득한 형광 강도를 근거로 레닌 활성을 평가하고, 각종 농도의 시험 화합물의 존재 하 레닌 활성에서 50% 저해 농도 (IC50) 을 산출했다. 여기에서 실시예 화합물은 이하의 값을 나타냈다.
시험 결과 1
Figure 112013093076171-pct00181
시험 결과 2
Figure 112013093076171-pct00182
시험 결과 3
Figure 112013093076171-pct00183
산업상 이용 가능성
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 레닌 저해 활성을 갖고, 고혈압, 심부전, 당뇨병성 신부전 등의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 화합물 [II] 는 화합물 [I] 제조를 위한 합성 중간체로서 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 식 [I] 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015117117109-pct00184

    [식 중, R1 는 C3-8 시클로알킬기이고;
    R22 는
    1) 페닐기 또는 나프틸기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알콕시기, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알콕시기, C1-10 알콕시-카르보닐아미노기로 치환된 C1-10 알콕시기, 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기 또는 나프틸기,
    4) 피리딜기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알콕시기, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알콕시기, C1-10 알콕시-카르보닐아미노기로 치환된 C1-10 알킬기, C1-10 알킬기, 또는 C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기로 치환된 피리딜기,
    5) 피라졸로피리딜기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알콕시-카르보닐아미노기로 치환된 C1-10 알킬기, C1-10 알킬기, 또는 C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기로 치환된 피라졸로피리딜기,
    6) 인돌릴기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알킬기, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 인돌릴기,
    7) 벤조푸라닐기로서, 비치환되거나, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알콕시기로 치환된 벤조푸라닐기,
    9) 퀴놀릴기로서, 비치환되거나, C1-10 알콕시기로 치환된 퀴놀릴기,
    11) 디히드로벤조푸라닐기로서, 비치환되거나, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알콕시기로 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
    12) 인다졸릴기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알킬기, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 인다졸릴기,
    13) 피롤로피리디닐기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알콕시-카르보닐아미노기로 치환된 C1-10 알킬기, C1-10 알킬기, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 피롤로피리디닐기,
    16) 인돌리닐기로서, 비치환되거나, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기로 치환된 인돌리닐기,
    17) 퀴나졸리닐기로서, 비치환되거나, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알콕시기로 치환된 퀴나졸리닐기이고;
    R 는 C1-6 알킬기이고;
    T 는 카르보닐기이고;
    Z 는 -O- 이고;
    R3, R4, R5 및 R6 는 각각 수소 원자임].
  2. 제 1 항에 있어서, R22 가 하기로부터 선택된 임의의 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알콕시기, 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 ~ 4 개의 기(들)로 치환 또는 비치환된 페닐기,
    2) C2-7 알카노일아미노 C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알콕시기, 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 ~ 6 개의 기(들)로 치환 또는 비치환된 나프틸기,
    5) C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 치환 C1-6 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알콕시기, 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 ~ 4 개의 기(들)로 치환 또는 비치환된 피리딜기,
    6) C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 치환 C1-6 알킬기, 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 ~ 4 개의 기(들)로 치환 또는 비치환된 피라졸로피리딜기,
    7) 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알킬기, 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 ~ 5 개의 기(들)로 치환 또는 비치환된 인돌릴기,
    8) 동일 또는 상이한 1 ~ 4 개의 C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알콕시기(들)로 치환 또는 비치환된 벤조푸라닐기,
    10) 동일 또는 상이한 1 ~ 4 개의 C1-6 알콕시기(들)로 치환 또는 비치환된 퀴놀릴기,
    12) 동일 또는 상이한 1 ~ 4 개의 C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알콕시기(들)로 치환 또는 비치환된 디히드로벤조푸라닐기,
    13) 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알킬기, 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 ~ 4 개의 기(들)로 치환 또는 비치환된 인다졸릴기,
    14) 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 치환 C1-6 알킬기, 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 ~ 3 개의 기(들)로 치환 또는 비치환된 피롤로피리디닐기,
    17) 동일 또는 상이한 1 ~ 5 개의 C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알콕시기(들)로 치환 또는 비치환된 인돌리닐기,
    18) 동일 또는 상이한 1 ~ 5 개의 C1-6 알콕시기 치환 C1-6 알콕시기(들)로 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐기.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 가 시클로프로필기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    메틸 (3-{4-[1-{시클로프로필(모르폴린-2-일카르보닐)아미노}에틸]-6-메톡시 피리딘-2-일}프로필)카르바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    메틸 (3-{4-[(1R)-1-{시클로프로필[(2R)-(모르폴린-2-일카르보닐]아미노}에틸]-6-메톡시피리딘-2-일}프로필)카르바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    N-시클로프로필-N-{1-[1-(3-메톡시프로필)-3,4-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]에틸}모르폴린-2-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    (2R)-N-시클로프로필-N-{(1R)-1-[1-(3-메톡시프로필)-3,4-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]에틸}모르폴린-2-카르복사미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    메틸 (3-{3-[1-{시클로프로필[모르폴린-2-일카르보닐]아미노}에틸]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}프로필)카르바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    메틸 (3-{3-[(1R)-1-{시클로프로필[(2R)모르폴린-2-일카르보닐]아미노}에틸]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}프로필)카르바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고혈압, 심부전 또는 당뇨병성 신부전으로부터 선택되는 하나 이상의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방에서 사용되기 위한 약학적 조성물.
  11. 하기 식 [II] 의 화합물 또는 그 염:
    Figure 112015117117109-pct00189

    [식 중, R1 는 C3-8 시클로알킬기이고;
    R22 는
    1) 페닐기 또는 나프틸기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알콕시기, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알콕시기, C1-10 알콕시-카르보닐아미노기로 치환된 C1-10 알콕시기, 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기 또는 나프틸기,
    4) 피리딜기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알콕시기, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알콕시기, C1-10 알콕시-카르보닐아미노기로 치환된 C1-10 알킬기, C1-10 알킬기, 또는 C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기로 치환된 피리딜기,
    5) 피라졸로피리딜기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알콕시-카르보닐아미노기로 치환된 C1-10 알킬기, C1-10 알킬기, 또는 C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기로 치환된 피라졸로피리딜기,
    6) 인돌릴기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알킬기, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 인돌릴기,
    7) 벤조푸라닐기로서, 비치환되거나, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알콕시기로 치환된 벤조푸라닐기,
    9) 퀴놀릴기로서, 비치환되거나, C1-10 알콕시기로 치환된 퀴놀릴기,
    11) 디히드로벤조푸라닐기로서, 비치환되거나, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알콕시기로 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
    12) 인다졸릴기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알킬기, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 인다졸릴기,
    13) 피롤로피리디닐기로서, 비치환되거나,
    C1-10 알콕시-카르보닐아미노기로 치환된 C1-10 알킬기, C1-10 알킬기, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 피롤로피리디닐기,
    16) 인돌리닐기로서, 비치환되거나, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알킬기로 치환된 인돌리닐기,
    17) 퀴나졸리닐기로서, 비치환되거나, C1-10 알콕시기로 치환된 C1-10 알콕시기로 치환된 퀴나졸리닐기이고;
    R 는 C1-6 알킬기이고;
    T 는 카르보닐기이고;
    Z1 는 -O- 이고;
    R3, R4, R5 및 R6 는 각각 수소 원자이고;
    P1 는 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시 벤질옥시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 아세틸기, 벤조일기 및 토실기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 보호기임].
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