CN113816951B - 吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途 - Google Patents

吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途。具体地，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的吗啉衍生物苹果酸盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。进一步地，本发明涉及吗啉衍生物苹果酸盐及其药物组合物在制备药物，特别是肾素抑制剂类药物中的用途。

Description

吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途
本申请是申请号为2016112469090，申请日为2016年12月29日，发明名称为“吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体而言，涉及一种吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法，以及其药物组合物和用途。
背景技术
一种吗啉衍生物，其化学名称为甲基(3-(3-((R)-1-((R)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺)乙基)-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基)正丙基)氨基甲酸甲酯，其分子式为C22H32N6O4，其结构式如下所示：
Figure BDA0003161988330000011
CN103562191(201280013626.5)公开了该吗啉衍生物的游离碱形式、其制备方法和肾素抑制活性。该游离碱为半固体或无定形粉末，水溶性较差，且较易被氧化、不适合长期存储。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了新型的可药用的吗啉衍生物的盐，包括其苹果酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、醋酸盐和萘二磷酸盐，其中酒石酸盐有A晶型(四水合物)、B晶型(无水物)和二水合物3种晶态盐型，苹果酸盐、盐酸盐、醋酸盐各有1种晶态盐型，萘二磷酸盐为无定形。与已知的吗啉衍生物的游离碱相比，本发明具有一种或多种的改进性能。本发明进一步提供了所述吗啉衍生物的盐和晶型的制备方法、药物组合物和用途。
本发明的内容之一是提供吗啉衍生物苹果酸盐及其制备方法。
所述吗啉衍生物苹果酸盐是吗啉衍生物和L-苹果酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：
Figure BDA0003161988330000021
所述吗啉衍生物苹果酸盐具有晶型形态，其X射线粉末衍射图谱在2θ为7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°处具有特征峰。
优选的，所述吗啉衍生物苹果酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、7.767°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、16.037°±0.2°、16.523°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、19.410°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、22.645°±0.2°、26.348°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、27.892°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°处具有特征峰。
进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图2所示的偏振光显微镜(PLM)图谱。
进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱，其TGA图谱显示吗啉衍生物苹果酸盐在185.8℃左右分解，分解前样品无失重。
进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图4所示的差热分析(DSC)图谱，其DSC图谱显示，在121℃左右具有一个吸热峰(95J/g)。
进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，其具有如图5所示的动态水份吸附分析(DVS)图谱，其DVS图谱显示吗啉衍生物苹果酸盐在20％-80％湿度范围内重量变化约为1.2％。
所述吗啉衍生物苹果酸盐的制备方法，包括以下步骤：将吗啉衍生物游离碱溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃(优选为丙酮)中，得到含有吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液，将L-苹果酸溶于乙醇中，得到L-苹果酸的乙醇溶液，将所述L-苹果酸的乙醇溶液滴加到所述含有吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液中，室温下搅拌过夜，析出白色固体，过滤。优选的，所述吗啉衍生物游离碱与苹果酸的摩尔比为1:1.1～1:3.3，优选为1:1.1。
与现有技术比较，吗啉衍生物苹果酸盐具有一种或多种改进的特性，例如：有较好的晶态，在20％-80％RH下很难吸湿，同时大大提高了水溶性(～100mg/mL)，且在光照和氧化的条件下有较好的稳定性。
本发明的内容之二是提供吗啉衍生物酒石酸盐及其晶型、以及它们的制备方法。
所述吗啉衍生物酒石酸盐，是吗啉衍生物和L-酒石酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：
Figure BDA0003161988330000031
所述吗啉衍生物酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：将吗啉衍生物游离碱溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃(优选为丙酮)，将L-酒石酸溶于水，将L-酒石酸的水溶液滴加至吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤。
所述吗啉衍生物和L-酒石酸的摩尔比为1:1.03-1:2.2，优选为1:1.03。
所述吗啉衍生物酒石酸盐为吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图谱在2θ为3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°处具有特征峰。
优选的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图谱在2θ为3.339°±0.2°、5.078°±0.2°、6.562°±0.2°、6.864°±0.2°、8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、11.331°±0.2°、12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、16.396°±0.2°、19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、22.041°±0.2°、25.251°±0.2°、26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2°处具有特征峰。
进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图6所示的XRPD图谱。
进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图7所示的PLM图谱。
进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图8所示的TGA图谱，TGA图谱显示吗啉衍生物酒石酸盐晶型B在186.0℃左右分解，分解前有2.5％缓慢失重(失重从150℃左右开始)。
进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图9所示的DSC图谱，DSC图谱显示，吗啉衍生物酒石酸盐晶型B在161.5℃左右有一个吸热峰(38J/g)。
进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图10所示的DVS图谱，DVS图谱显示在20％-80％的湿度范围内重量变化为7％左右，较易吸潮，也可能变成水合物。
将所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B加入丙酮和水的混合溶剂中，室温下搅拌2天后，过滤，得到吗啉衍生物酒石酸盐二水合物；所述丙酮和水的体积比优选为30:1。
所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，其具有晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为9.851°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、16.254°±0.2°、20.847°±0.2°、23.225°±0.2°处具有特征峰。
优选的，所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为9.851°±0.2°、13.434°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、15.415°±0.2°、15.701°±0.2°、16.254°±0.2°、16.755°±0.2°、17.283°±0.2°、18.079°±0.2°、18.576°±0.2°、20.077°±0.2°、20.847°±0.2°、21.960°±0.2°、23.225°±0.2°、24.351°±0.2°、27.046°±0.2°、27.865°±0.2°、38.458°±0.2°处具有特征峰。
进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，具有如图11所示的XRPD图谱。
进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，具有如图12所示的PLM图谱。
进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，具有如图13所示的TGA图谱，TGA图谱显示吗啉衍生物酒石酸盐二水合物在189.6℃左右分解，分解前有6.95％的梯度失重。
进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，具有如图14所示的DSC图谱，DSC图谱显示，吗啉衍生物酒石酸盐二水合物在29.5℃左右有一个吸热峰(112J/g)，在99℃左右有一个放热峰(27J/g)，在154℃左右有一个吸热峰(19J/g)。
进一步的，所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，具有如图15所示的DVS图谱，DVS图谱显示在0％-80％的湿度范围内重量变化为11.06％左右，较易吸潮。
本发明还公开了吗啉衍生物酒石酸盐四水合物，为晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ为9.882°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、16.275°±0.2°、20.085°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、23.236°±0.2°处具有特征峰。
优选的，所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ为9.882°±0.2°、11.964°±0.2°、13.558°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、15.076°±0.2°、15.450°±0.2°、16.046°±0.2°、16.275°±0.2°、16.754°±0.2°、17.320°±0.2°、18.450°±0.2°、18.790°±0.2°、19.728°±0.2°、20.085°±0.2°、20.577°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、22.426°±0.2°、23.236°±0.2°、23.704°±0.2°、24.399°±0.2°、25.346°±0.2°、25.913°±0.2°、26.991°±0.2°、28.199°±0.2°、28.445°±0.2°、29.030°±0.2°、30.209°±0.2°、30.480°±0.2°、32.791°±0.2°、34.796°±0.2°、36.226°±0.2°、38.472°±0.2°处具有特征峰。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，具有如图16所示的XRPD图谱。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，具有如图17所示的PLM图谱。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，具有如图18所示的TGA图谱。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，具有如图19所示的DSC图谱。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，具有如图20所示的DVS图谱。
本发明还公开了所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A的制备方法，其包括如下步骤：将吗啉衍生物游离碱溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃(优选为丙酮)，得到吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液，将L-酒石酸溶于水，得到酒石酸的水溶液，将所述L-酒石酸的水溶液滴加至所述吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液中，室温搅拌不少于48h，析出白色固体，过滤。所述酒石酸盐游离碱与L-酒石酸的摩尔比为1:2.2，丙酮与水的体积比为20:1。
与现有技术比较，吗啉衍生物酒石酸盐具有一种或多种改进的特性，例如：晶型A和B都具有较好的晶态，但在20％-80％RH下晶型A很难吸湿，晶型B则容易吸湿，同时都改善了水溶解度(50～300mg/mL)，且在氧化的条件下晶型B较晶型A有较好的稳定性，在光照的条件下稳定性两者相当。
本发明的内容之三是提供吗啉衍生物盐酸盐及其制备方法。
所述吗啉衍生物盐酸盐是吗啉衍生物和盐酸以1:2摩尔比形成的化合物，其结构式如下：
Figure BDA0003161988330000061
所述吗啉衍生物盐酸盐具有晶型形态，其X射线粉末衍射图谱在2θ为3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、13.634°±0.2°、18.238°±0.2°、19.620°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、28.072°±0.2°、31.815°±0.2°处具有特征峰。
优选的，所述吗啉衍生物盐酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、10.914°±0.2°、11.557°±0.2°、12.211°±0.2°、13.634°±0.2°、14.675°±0.2°、15.419°±0.2°、15.817°±0.2°、17.158°±0.2°、18.238°±0.2°、19.116°±0.2°、19.620°±0.2°、20.618°±0.2°、21.261°±0.2°、21.901°±0.2°、22.428°±0.2°、22.548°±0.2°、23.342°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、25.902°±0.2°、26.267°±0.2°、26.730°±0.2°、26.946°±0.2°、28.072°±0.2°、29.994°±0.2°、31.154°±0.2°、31.815°±0.2°、33.220°±0.2°、34.670°±0.2°、35.201°±0.2°处具有特征峰。
进一步的，所述吗啉衍生物盐酸盐，具有如图21所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
进一步的，所述吗啉衍生物盐酸盐，具有如图22所示的偏振光显微镜(PLM)图谱。
进一步的，所述吗啉衍生物盐酸盐，具有如图23所示的热重分析(TGA)图谱，其TGA图谱显示吗啉衍生物盐酸盐在升温过程中持续失重，分解温度为207℃，分解前有两段失重，共计9.1％左右。
进一步的，所述吗啉衍生物盐酸盐，具有如图24所示的差热分析(DSC)图谱，其DSC图谱显示，在25-115℃间具有一个很宽的吸热峰(57.68J/g)，在133℃具有一个吸热峰(57.65J/g)。
进一步的，所述吗啉衍生物盐酸盐，其具有如图25所示的动态水份吸附分析(DVS)图谱，其DVS图谱显示吗啉衍生物盐酸盐在0％-60％RH吸收了为15％的水，在此湿度范围内易潮解。
所述吗啉衍生物盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：将吗啉衍生物游离碱溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃(优选为丙酮)中，得到含有吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液，将盐酸溶于丙酮中，得到盐酸的丙酮溶液，将所述盐酸的丙酮溶液滴加到所述含有吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液中，室温下搅拌过夜，析出白色固体，过滤。优选的，所述吗啉衍生物游离碱与盐酸的摩尔比为1:1.03～1:3.5，优选为1:3.4。
与现有技术比较，吗啉衍生物盐酸盐具有一种或多种改进的特性，例如：具有较好的晶态，极大程度地提高了水溶解度(>500mg/mL)，但非常容易吸湿，在光照条件下有较好的热稳定性。
本发明的内容之四是提供吗啉衍生物醋酸盐及其制备方法。
所述吗啉衍生物醋酸盐是吗啉衍生物和醋酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：
Figure BDA0003161988330000081
所述吗啉衍生物醋酸盐具有晶型形态，其X射线粉末衍射图谱在2θ为7.784°±0.2°、11.429°±0.2°、14.455°±0.2°、16.874°±0.2°、19.899°±0.2°、21.146°±0.2°、24.887°±0.2°处具有特征峰。
优选的，所述吗啉衍生物醋酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为6.012°±0.2°、7.457°±0.2°、7.784°±0.2°、10.391°±0.2°、10.768°±0.2°、11.429°±0.2°、13.652°±0.2°、14.089°±0.2°、14.455°±0.2°、14.841°±0.2°、15.516°±0.2°、16.301°±0.2°、16.874°±0.2°、17.592°±0.2°、18.777°±0.2°、19.375°±0.2°、19.899°±0.2°、20.521°±0.2°、21.146°±0.2°、21.541°±0.2°、22.346°±0.2°、22.966°±0.2°、23.347°±0.2°、24.585°±0.2°、24.887°±0.2°、25.546°±0.2°、26.028°±0.2°、26.328°±0.2°、27.484°±0.2°、27.753°±0.2°、29.206°±0.2°、30.611°±0.2°、30.972°±0.2°、31.233°±0.2°、31.801°±0.2°、33.696°±0.2°、34.699°±0.2°、35.313°±0.2°、36.441°±0.2°、37.961°±0.2°，38.179°±0.2°、39.325°±0.2°处具有特征峰。
进一步的，所述吗啉衍生物醋酸盐，具有如图26所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
进一步的，所述吗啉衍生物醋酸盐，具有如图27所示的偏振光显微镜(PLM)图谱。
进一步的，所述吗啉衍生物醋酸盐，具有如图28所示的热重分析(TGA)图谱，其TGA图谱显示吗啉衍生物醋酸盐在50℃和75℃左右各有一步阶梯式失重，分别为4.0％和9.5％。
进一步的，所述吗啉衍生物醋酸盐，具有如图29所示的差热分析(DSC)图谱，其DSC图谱显示，在95℃具有一个吸热峰(61J/g)。
进一步的，所述吗啉衍生物醋酸盐，其具有如图30所示的动态水份吸附分析(DVS)图谱，其DVS图谱显示吗啉衍生物盐酸盐在初始湿度为0％的干燥阶段有5％左右的失重，之后在20％-60％的湿度范围内吸收了占其质量百分比6.4％的水，在90％湿度下吸收了占其质量百分比40％的水，表明已潮解。
所述吗啉衍生物醋酸盐的制备方法，包括以下步骤：将吗啉衍生物游离碱溶于丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃(优选为丙酮)中，得到含有吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液，将醋酸溶于丙酮中，得到醋酸的丙酮溶液，将所述醋酸的丙酮溶液滴加到所述含有吗啉衍生物游离碱的丙酮、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲醇或四氢呋喃溶液中，室温下搅拌过夜，析出白色固体，过滤。优选的，所述吗啉衍生物游离碱与醋酸的摩尔比为1:1.1～1:3.1，优选为1:1.4。
与现有技术比较，吗啉衍生物醋酸盐具有一种或多种改进的特性，例如：具有较好的晶态，极大程度地提高了水溶解度(150～300mg/mL)，但非常容易吸湿，在光照条件下有较好的热稳定性。
本发明的内容之五是提供吗啉衍生物萘二磺酸盐及其制备方法。
所述吗啉衍生物萘二磺酸盐是吗啉衍生物和萘二磺酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：
Figure BDA0003161988330000091
所述吗啉衍生物萘二磺酸盐为无定形。
进一步的，所述吗啉衍生物萘二磺酸盐，具有如图31所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述吗啉衍生物萘二磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：将吗啉衍生物游离碱溶于乙酸乙酯中，将萘二磺酸溶于乙醇中，将萘二磺酸的乙醇溶液滴加到含有吗啉衍生物游离碱的乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌，得到白色絮状沉淀，过滤。优选的，所述吗啉衍生物游离碱与萘二磺酸的摩尔比为1:1.1～1:3，优选为1:1.4。
与现有技术比较，吗啉衍生物萘二磺酸盐具有一种或多种改进的特性，例如：具有较好的晶态，极大程度地提高了水溶解度(>500mg/mL)，但非常容易吸湿，在光照条件下有较好的热稳定性。
本发明上述任何制备方法中描述的“搅拌”可用常规技术完成，例如磁力搅拌和机械搅拌。搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。
本发明中，“室温”指15-25℃。
本发明中，“过夜”是指24h以上。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种本发明所述的吗啉衍生物盐或其晶型或者由本发明方法制备得到的吗啉衍生物盐或其晶型，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。其中，所述吗啉衍生物盐或其晶型选自吗啉衍生物的苹果酸盐、酒石酸盐、酒石酸盐晶型A、酒石酸盐晶型B、盐酸盐、醋酸盐、萘二磺酸盐，此外，所述药物组合物还可以包含吗啉衍生物其它可药用的盐型、晶型或无定形。
所述药物组合物中的辅料包括糖类，纤维素及其衍生物，淀粉或改性淀粉，固体无机物如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙，半固体如脂质或石蜡，粘合剂如微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，助流剂如胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉或硬脂酸镁，崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、干玉米淀粉，润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇。
所述药物组合物可为固态或液态，例如固体口服剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂和胶囊剂；液体口服剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉皮下注射、注射入组织给药、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的吗啉衍生物盐或其晶型与一种或多种药学上可接受的载体相混合，任选的与可药用的吗啉衍生物的其它晶型、其它无定形或盐型相混合，任选的与一种或多种其他的活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
进一步地，本发明提供了本发明前述的吗啉衍生物盐或其晶型作为肾素抑制剂的用途，以及其在用于制备治疗和/或预防高血压、心功能不全、糖尿病性肾病等疾病的药物中的用途。
附图说明
图1是吗啉衍生物苹果酸盐的XRPD图谱；
图2是吗啉衍生物苹果酸盐的PLM图谱；
图3是吗啉衍生物苹果酸盐的TGA图谱；
图4是吗啉衍生物苹果酸盐的DSC图谱；
图5是吗啉衍生物苹果酸盐的DVS图谱；
图6是吗啉衍生物酒石酸盐晶型B的XRPD图谱；
图7是吗啉衍生物酒石酸盐晶型B的PLM图谱；
图8是吗啉衍生物酒石酸盐晶型B的TGA图谱；
图9是吗啉衍生物酒石酸盐晶型B的DSC图谱；
图10是吗啉衍生物酒石酸盐晶型B的DVS图谱；
图11是吗啉衍生物酒石酸盐二水合物的XRPD图谱；
图12是吗啉衍生物酒石酸盐二水合物的PLM图谱；
图13是吗啉衍生物酒石酸盐二水合物的TGA图谱；
图14是吗啉衍生物酒石酸盐二水合物的DSC图谱；
图15是吗啉衍生物酒石酸盐二水合物的DVS图谱；
图16是吗啉衍生物酒石酸盐晶型A的XRPD图谱；
图17是吗啉衍生物酒石酸盐晶型A的PLM图谱；
图18是吗啉衍生物酒石酸盐晶型A的TGA图谱；
图19是吗啉衍生物酒石酸盐晶型A的DSC图谱；
图20是吗啉衍生物酒石酸盐晶型A的DVS图谱；
图21是吗啉衍生物盐酸盐的XRPD图谱；
图22是吗啉衍生物盐酸盐的PLM图谱；
图23是吗啉衍生物盐酸盐的TGA图谱；
图24是吗啉衍生物盐酸盐的DSC图谱；
图25是吗啉衍生物盐酸盐的DVS图谱；
图26是吗啉衍生物醋酸盐的XRPD图谱；
图27是吗啉衍生物醋酸盐的PLM图谱；
图28是吗啉衍生物醋酸盐的TGA图谱；
图29是吗啉衍生物醋酸盐的DSC图谱；
图30是吗啉衍生物醋酸盐的DVS图谱；
图31是吗啉衍生物萘二磺酸盐的XRPD图谱。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本发明的盐及晶型的制备和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者其中的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
检测仪器及方法：
X射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的K X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件是Diffrac PlusXRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：角度范围：3～4°2θ；步长：0.02°2θ；速度：0.2s/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10毫克的样品放置于加盖打孔(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至200℃或300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中，熔点是按起始温度来报告的。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500 TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
动态水份吸附分析(DVS)数据采自于TA Instruments Q5000 TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，通常TA软件记录样品在相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。
本发明的起始原料吗啉衍生物游离碱按照文献CN103562191(WO2012124775)公开的方法制备，以下实施例中吗啉衍生物游离碱简称游离碱。
实施例1吗啉衍生物苹果酸盐的制备
取10.64mg(0.024mmol，1eq)游离碱溶于0.6ml丙酮中，取3.63mg(0.027mmol，1.1eq)L-苹果酸溶于0.04ml乙醇中，再将配制的乙醇溶液滴加至丙酮溶液中，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤，表征。
所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图2所示的偏振光显微镜(PLM)图谱。
所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱，其TGA图谱显示吗啉衍生物苹果酸盐在185.8℃左右分解，分解前样品无失重。
所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图4所示的差热分析(DSC)图谱，其DSC图谱显示，在121℃左右具有一个吸热峰(95J/g)。
所述吗啉衍生物苹果酸盐，其具有如图5所示的动态水份吸附分析(DVS)图谱，其DVS图谱显示吗啉衍生物苹果酸盐在20％-80％湿度范围内重量变化约为1.2％。
实施例2吗啉衍生物酒石酸盐晶型B的制备
取42.72mg(0.096mmol，1eq)游离碱溶于1.0ml丙酮中，取14.86mg(0.099mmol，1.03eq)L-酒石酸溶于0.048ml水中，再将配制的L-酒石酸的水溶液滴加至游离碱的丙酮溶液中，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤，表征。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图6所示的XRPD图谱。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图7所示的PLM图谱。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图8所示的TGA图谱，TGA图谱显示吗啉衍生物酒石酸盐晶型B在186.0℃左右分解，分解前有2.5％缓慢失重(失重从150℃左右开始)。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图9所示的DSC图谱，DSC图谱显示，吗啉衍生物酒石酸盐晶型B在161.5℃左右有一个吸热峰(38J/g)。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型B，具有如图10所示的DVS图谱，DVS图谱显示在20％-80％的湿度范围内重量变化为7％左右，较易吸潮，也可能变成水合物。
实施例3吗啉衍生物酒石酸盐二水合物的制备
取实施例2制得的吗啉衍生物酒石酸盐晶型B10mg，加入丙酮和水体积比为30:1的混合溶剂共50ml，室温下搅拌2天后，过滤，表征。
所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，具有如图11所示的XRPD图谱。
所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，具有如图12所示的PLM图谱。
所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，具有如图13所示的TGA图谱，TGA图谱显示吗啉衍生物酒石酸盐二水合物在189.6℃左右分解，分解前有6.95％的梯度失重。
所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，具有如图14所示的DSC图谱，DSC图谱显示，吗啉衍生物酒石酸盐二水合物在29.5℃左右有一个吸热峰(112J/g)，在99℃左右有一个放热峰(27J/g)，在154℃左右有一个吸热峰(19J/g)。
所述吗啉衍生物酒石酸盐二水合物，具有如图15所示的DVS图谱，DVS图谱显示在0％-80％的湿度范围内重量变化为11.06％左右，较易吸潮。
实施例4吗啉衍生物酒石酸盐晶型A(四水合物)的制备
取1.0g游离碱(2.25mmol，1eq)溶于丙酮，超声使其全溶，取0.74g L-酒石酸(4.93mmol，2.2eq 20:1)。将酸溶液缓慢滴加至碱溶液中，室温搅拌不小于48h，过滤得到的酒石酸盐水合物固体1.01g。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，具有如图16所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，具有如图17所示的偏振光显微镜(PLM)图谱。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，具有如图18所示的热重分析(TGA)图谱，其TGA图谱显示吗啉衍生物酒石酸盐四水合物有10.0-10.4％的失重。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，具有如图19所示的差热分析(DSC)图谱，其DSC图谱显示，在62.7℃有吸热峰，在159.3℃有熔融吸热峰，在191℃以后分解。
所述吗啉衍生物酒石酸盐晶型A，其具有如图20所示的动态水份吸附分析(DVS)图谱，其DVS图谱显示吗啉衍生物酒石酸盐晶型A在20％-80％湿度范围内重量变化约为1.5％，不易吸潮。
实施例5吗啉衍生物盐酸盐的制备
取1.5g游离碱(3.38mmol，1eq)溶于50mL丙酮中，超声使其全溶，取1.1g 36.5％的盐酸(10.8mmol，3.3eq)水溶液，然后将酸溶液缓慢滴加至碱溶液中，室温搅拌过夜。过滤得到盐酸盐固体。
所述吗啉衍生物盐酸盐，具有如图21所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述吗啉衍生物盐酸盐，具有如图22所示的偏振光显微镜(PLM)图谱。
所述吗啉衍生物盐酸盐，具有如图23所示的热重分析(TGA)图谱，其TGA图谱显示吗啉衍生物盐酸盐在升温过程中持续失重，分解温度为207℃，分解前有两段失重，共计9.1％左右。
所述吗啉衍生物盐酸盐，具有如图24所示的差热分析(DSC)图谱，其DSC图谱显示，在25-115℃间具有一个很宽的吸热峰(57.68J/g)，在133℃具有一个吸热峰(57.65J/g)。
所述吗啉衍生物盐酸盐，其具有如图25所示的动态水份吸附分析(DVS)图谱，其DVS图谱显示吗啉衍生物盐酸盐在0％-60％RH吸收了为15％的水，在此湿度范围内易潮解。
实施例6吗啉衍生物醋酸盐的制备
取10.64mg(0.024mmol，1eq)游离碱溶于0.4ml丙酮中，取2.03mg(0.033mmol，1.4eq)醋酸溶于0.1ml丙酮中，再将配制的醋酸的丙酮溶液滴加至游离碱的丙酮溶液中，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤，表征。
所述吗啉衍生物醋酸盐，具有如图26所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述吗啉衍生物醋酸盐，具有如图27所示的偏振光显微镜(PLM)图谱。
所述吗啉衍生物醋酸盐，具有如图28所示的热重分析(TGA)图谱，其TGA图谱显示吗啉衍生物醋酸盐在50℃和75℃左右各有一步阶梯式失重，分别为4.0％和9.5％。
所述吗啉衍生物醋酸盐，具有如图29所示的差热分析(DSC)图谱，其DSC图谱显示，在95℃具有一个吸热峰(61J/g)。
所述吗啉衍生物醋酸盐，其具有如图30所示的动态水份吸附分析(DVS)图谱，其DVS图谱显示吗啉衍生物盐酸盐在初始湿度为0％的干燥阶段有5％左右的失重，之后在20％-60％的湿度范围内吸收了占其质量百分比6.4％的水，在90％湿度下吸收了占其质量百分比40％的水，表明已潮解。
实施例7萘二磺酸盐的制备
取10.68mg(0.024mmol，1eq)游离碱溶于2ml乙酸乙酯中，取12.17mg(0.034mmol，1.4eq)萘二磺酸溶于1ml乙醇中，再将配制的萘二磺酸的乙醇溶液滴加至游离碱的乙酸乙酯溶液中，搅拌，得到白色絮状沉淀，过滤，表征。
所述吗啉衍生物萘二磺酸盐，具有如图31所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，为无定形盐。
测试例1溶解度的测试
将游离碱、实施例1-7的吗啉衍生物的盐各取5mg，25℃下逐步向每份样品中添加纯水直至样品全部溶清，根据样品的实际重量和水的量计算得样品的溶解度。结果见表1，平行试验表明样品在该检测过程中未发生转晶。
表1吗啉衍生物的各类盐的溶解度测试
Figure BDA0003161988330000161
Figure BDA0003161988330000171
测试例2稳定性的测试
将实施例的吗啉衍生物的盐各取5mg，将湿度从20％提高到80％，测试重量变化，结果见表2。
表2吗啉衍生物的各类盐的吸湿性测试
测试样品 20％～80％吸湿重量变化 难易程度
吗啉衍生物苹果酸盐 1.70％ 难
吗啉衍生物酒石酸盐晶型B 6.58％ 易
吗啉衍生物酒石酸盐二水合物 9.05％ 易
吗啉衍生物酒石酸盐晶型A 1.50％ 难
吗啉衍生物盐酸盐 31.80％ 非常容易
吗啉衍生物醋酸盐 21.30％ 非常容易
吗啉衍生物萘二磺酸盐 N/A 非常容易
吗啉衍生物游离碱 N/A 难
注：N/A代表无效
将游离碱、实施例的吗啉衍生物的盐各取10mg，在氧化条件下，进行稳定性测试，结果见表3。
表3吗啉衍生物的各类盐在氧化条件下稳定性测试
Figure BDA0003161988330000172
Figure BDA0003161988330000181
注：N/A代表无效
*氧化条件：取原料药适量置于表面皿中，厚度约为3-5毫米，置于盛有过氧化氢脲的密闭容器中，在40℃环境下放置12天，取样，做固态表征、手性HPLC测定供试品的含量，与第0天样品比较。
将游离碱、实施例1-6的吗啉衍生物的盐各取10mg，在光照条件下，进行稳定性测试，结果见表4。
表4吗啉衍生物的各类盐在光照条件下稳定性测试
测试样品 分解量(％)
吗啉衍生物苹果酸盐 2.05％
吗啉衍生物酒石酸盐晶型B 3.61％
吗啉衍生物酒石酸盐晶型A 2.14％
吗啉衍生物盐酸盐 5.27％
吗啉衍生物醋酸盐 100％
吗啉衍生物萘二磺酸盐 12.58％
吗啉衍生物游离碱 100％
*光照条件：取原料药适量置于表面皿中，铺成3-5毫米厚度，置于光照箱内，于照度为4500Lx±500Lx(25℃)的条件下放置12天，取样，做固态表征、手性HPLC测定供试品的含量，与第0天样品比较。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的吗啉衍生物苹果酸盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，
其中，所述吗啉衍生物苹果酸盐是吗啉衍生物和L-苹果酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：
Figure FDA0003809872740000011
其中，所述吗啉衍生物苹果酸盐为晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、7.767°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、16.037°±0.2°、16.523°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、19.410°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、22.645°±0.2°、26.348°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、27.892°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述吗啉衍生物苹果酸盐具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中的赋形剂包括糖类、纤维素及其衍生物、淀粉或改性淀粉、固体无机物、脂质、石蜡、粘合剂、助流剂、崩解剂、润滑剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，
所述固体无机物选自磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙和碳酸钙中的一种或多种；和/或
所述粘合剂选自微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素中的一种或多种；和/或
所述助流剂选自胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种；和/或
所述崩解剂选自乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和干玉米淀粉中的一种或多种；和/或
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型选自固体口服剂型、液体口服剂型或可注射制剂。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型选自片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂和冻干剂中的任一种。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为糖浆剂。
8.一种如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将权利要求1中的吗啉衍生物苹果酸盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
9.权利要求1中所述的吗啉衍生物苹果酸盐或权利要求1至7中任一项所述的药物组合物在制备肾素抑制剂类药物中的用途。
10.权利要求1中所述的吗啉衍生物苹果酸盐或权利要求1至7中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防高血压、心功能不全、糖尿病性肾病的药物中的用途。
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