JP6818031B2 - モルホリン誘導体の塩、結晶形、その製造方法、これらを含む医薬組成物およびその用途 - Google Patents
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Description
CN103562191 (201280013626.5)は、該モルホリン誘導体の遊離塩、その製造方法およびレニン阻害作用を開示している。その遊離塩は半固体または非結晶粉末で水溶性が低く、また比較的容易に酸化されるため、長期間の保存には適さない。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はモルホリン誘導体とL−リンゴ酸がモル比1:1で形成され、次の構造式:
5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、7.767°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、16.037°±0.2°、16.523°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、19.410°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、22.645°±0.2°、26.348°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、27.892°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°を有する。
さらには、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.2の偏光顕微鏡法像(PLM)を示す。
さらには、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.3の熱重量分析(TGA)プロットを示す。このTGAプロットは該モルホリン誘導体リンゴ酸塩が約185.8℃で分解し、分解まで試料の重量損失がないことを示している。
さらには、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.4の示差走査熱量測定(DSC)プロットを示す。このDSCプロットは約121℃で吸熱ピーク(95 J/g)を示す。
さらには、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.5の動的蒸気吸着分析(DVS)プロットを示す。このDVSプロットは該モルホリン誘導体リンゴ酸塩の重量が湿度20%-80%の範囲で約1.2%変化することを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩はモルホリン誘導体とL−酒石酸がモル比1:1で形成され、次の構造式:
該モルホリン誘導体酒石酸塩はモルホリン誘導体酒石酸塩の結晶形Bであり、粉末X線回折パターンにおいて特性ピーク2θ:3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°を有する。
好ましくは、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Bは、粉末X線回折パターンにおいて特性ピーク2θ:
3.339°±0.2°、5.078°±0.2°、6.562°±0.2°、6.864°±0.2°、
8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、11.331°±0.2°、
12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、16.396°±0.2°、
19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、22.041°±0.2°、25.251°±0.2°、
26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2° を有する。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形BはFIG.7のPLM像を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形BはFIG.8のTGAプロットを示す。このTGAプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Bが約186.0℃で分解し、重量の2.5%が分解まで徐々に失われることを示している(重量損失は約150℃で始まる)。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形BはFIG.9のDSCプロットを示す。このDSCプロットは約161.5℃で吸熱ピーク(38 J/g)を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形BはFIG.10のDVSプロットを示す。このDVSプロットは該モルホリン誘導体リンゴ酸塩の重量が湿度20%-80%で約7%変化し、吸湿性であって水和物となる。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Bをアセトンと水の混合溶媒に加えて、混合物を室温で2日間撹拌し、それからろ過するとモルホリン誘導体酒石酸塩二水和物を得る。アセトンと水の体積比は好ましくは30:1である。
好ましくは、該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物は、粉末X線回折パターンにおいて特性ピーク2θ:
9.851°±0.2°、13.434°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、15.415°±0.2°、15.701°±0.2°、16.254°±0.2°、16.755°±0.2°、17.283°±0.2°、18.079°±0.2°、18.576°±0.2°、20.077°±0.2°、20.847°±0.2°、21.960°±0.2°、23.225°±0.2°、24.351°±0.2°、27.046°±0.2°、27.865°±0.2°、38.458°±0.2°
を有する。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.12のPLM像を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.13のTGAプロットを示す。このTGAプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物が約189.6℃で分解し、重量の6.5%が分解前に徐々に失われることを示している。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形BはFIG.14のDSCプロットを示す。このDSCプロットは約29.5℃で吸熱ピーク(112 J/g)、約99℃で発熱ピーク(27 J/g)、そして約154℃で吸熱ピーク(19 J/g)を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.15のDVSプロットを示す。このDVSプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩の重量が湿度0%-80%で約11.06%変化し、比較的、吸湿性である。
好ましくは、該モルホリン誘導体酒石酸塩四水和物は、粉末X線回折パターンにおいて特性ピーク2θ:9.882°±0.2°、11.964°±0.2°、13.558°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、15.076°±0.2°、15.450°±0.2°、16.046°±0.2°、16.275°±0.2°、16.754°±0.2°、17.320°±0.2°、18.450°±0.2°、18.790°±0.2°、19.728°±0.2°、20.085°±0.2°、20.577°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、22.426°±0.2°、23.236°±0.2°、23.704°±0.2°、24.399°±0.2°、25.346°±0.2°、25.913°±0.2°、26.991°±0.2°、28.199°±0.2°、28.445°±0.2°、29.030°±0.2°、30.209°±0.2°、30.480°±0.2°、32.791°±0.2°、34.796°±0.2°、36.226°±0.2°、38.472°±0.2°を有する。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形AはFIG.17のPLM像を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形AはFIG.18のTGAプロットを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形AはFIG.19のDSCプロットを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形AはFIG.20のDSCプロットを示す。
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩をアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン(好ましくはアセトン)に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液を得る。一方、L−酒石酸を水に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液中にこの酒石酸の水溶液を滴下して、48時間以上終夜撹拌することにより白色固体を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩と酒石酸のモル比は1:2.2であり、アセトンと水の体積比は20:1である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体酒石酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶形Aも結晶形Bも結晶性が良好であり、結晶形Aは殆ど吸湿性がないが、結晶形Bは相対湿度20%-80%で比較的に吸湿性である。水溶性は改良され(50-300mg/mL)、結晶形Bは酸化条件下で結晶形Aよりも安定であり、いずれの結晶形も光条件下では等しく安定である。
該モルホリン誘導体塩酸塩はモルホリン誘導体と塩酸がモル比1:2で形成され、次の構造式:
好ましくは、該モルホリン誘導体塩酸塩結晶形は、粉末X線回折パターンにおいて特性ピーク2θ:3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、10.914°±0.2°、11.557°±0.2°、12.211°±0.2°、13.634°±0.2°、14.675°±0.2°、15.419°±0.2°、15.817°±0.2°、17.158°±0.2°、18.238°±0.2°、19.116°±0.2°、19.620°±0.2°、20.618°±0.2°、21.261°±0.2°、21.901°±0.2°、22.428°±0.2°、22.548°±0.2°、23.342°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、25.902°±0.2°、26.267°±0.2°、26.730°±0.2°、26.946°±0.2°、28.072°±0.2°、29.994°±0.2°、31.154°±0.2°、31.815°±0.2°、33.220°±0.2°、34.670°±0.2°、35.201°±0.2°を有する。
さらには、該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.22の偏光顕微鏡法(PLM)像を示す。
さらには、該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.23の熱重量分析(TGA)プロットを示す。該プロットは加熱過程で重量減少を続け、分解温度は207℃、分解前に二度、重量減少の段階があって、全重量減少は約9.1%である。
さらには、該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.24の示差走査熱量測定(DSC)プロットを示し、25℃と115℃の間で非常に幅広い吸熱ピーク(57.68 J/g)があり、133℃で吸熱ピーク(57.65 J/g)がある。
さらには、該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.25の動的蒸気吸着分析(DSC)プロットを示し、相対湿度0%から60%で15%の水を吸収し、この湿度範囲で潮解性がある。
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩をアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン(好ましくはアセトン)に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液を得る。一方、塩酸をアセトンに溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液中にこの塩酸のアセトン溶液を滴下して、室温で終夜撹拌することにより白色固体を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩と塩酸のモル比は1:1.03から1:3.5であり、好ましくは1:3.4である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体塩酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶性が良好であり、水溶性は改良され(>5000mg/mL)、非常に吸湿性であるが、光条件下で熱的安定性は良好である。
該モルホリン誘導体酢酸塩はモルホリン誘導体と酢酸がモル比1:1で形成される化合物で、次の構造式:
好ましくは、該モルホリン誘導体酢酸塩結晶形は、粉末X線回折パターンにおいて特性ピーク2θ:6.012°±0.2°、7.457°±0.2°、7.784°±0.2°、10.391°±0.2°、10.768°±0.2°、11.429°±0.2°、13.652°±0.2°、14.089°±0.2°、14.455°±0.2°、14.841°±0.2°、15.516°±0.2°、16.301°±0.2°、16.874°±0.2°、17.592°±0.2°、18.777°±0.2°、19.375°±0.2°、19.899°±0.2°、20.521°±0.2°、21.146°±0.2°、21.541°±0.2°、22.346°±0.2°、22.966°±0.2°、23.347°±0.2°、24.585°±0.2°、24.887°±0.2°、25.546°±0.2°、26.028°±0.2°、26.328°±0.2°、27.484°±0.2°、27.753°±0.2°、29.206°±0.2°、30.611°±0.2°、30.972°±0.2°、31.233°±0.2°、31.801°±0.2°、33.696°±0.2°、34.699°±0.2°、35.313°±0.2°、36.441°±0.2°、37.961°±0.2°,38.179°±0.2°、39.325°±0.2°
を有する。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.27の偏光顕微鏡法(PLM)像を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.28の熱重量分析(TGA)プロットを示す。該プロットは約50℃と75℃でそれぞれ4%と9.5%の段階的な重量減少を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.29の示差走査熱量測定(DSC)プロットを示し、95℃において吸熱ピーク(61 J/g)を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.30の動的蒸気吸着分析(DSC)プロットを示す。該モルホリン誘導体酢酸塩は最初の湿度0%の乾燥段階で約5%の重量減少があり、湿度20%から60%で重量の6.4%の吸湿、湿度90%で重量の40%の吸湿があり、潮解性を示す。
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩をアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン(好ましくはアセトン)に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液を得る。一方、酢酸をアセトンに溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液中にこの酢酸のアセトン溶液を滴下して、室温で終夜撹拌することにより白色固体を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩と酢酸のモル比は1:1.1から1:3.1であり、好ましくは1:1.4である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体酢酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶性が良好であり、水溶性は改良され(150-300mg/mL)、非常に吸湿性であるが、光条件下で熱的安定性は良好である。
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩はモルホリン誘導体とナフタレンジスルホン酸がモル比1:1で形成される化合物で、次の構造式:
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩は非結晶である。
さらには、該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩はFIG.31の粉末X線回折(XRPD)パターンを示す。
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩の製造方法には以下の工程が含まれる:
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩を酢酸エチルに溶解し、一方、ナフタレンジスルホン酸をエタノールに溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩酢酸エチル溶液中にこのナフタレンジスルホン酸のエタノール溶液を滴下して、室温で撹拌することにより綿状沈殿を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩とナフタレンジスルホン酸のモル比は1:1.1から1:3であり、好ましくは1:1.4である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶性が良好であり、水溶性は改良され(>500mg/mL)、非常に吸湿性であるが、光条件下で熱的安定性は良好である。
本発明で「室温」は15から25℃である。
本発明で「終夜」は24時間またはそれ以上である。
さらには、本発明は、本発明のモルホリン誘導体の塩または結晶形のひとつまたはそれ以上の、治療上および/または予防上の有効量を含む医薬組成物を提供する。当該モルホリン誘導体の塩または結晶形は、本発明の方法で調製され、少なくとも一つの医薬上許容される賦形剤が含まれる。ここで、該モルホリン誘導体の塩または結晶形は、リンゴ酸塩、酒石酸塩、酒石酸塩結晶形A、酒石酸塩結晶形B、塩酸塩、酢酸塩、ナフタレン二スルホン酸塩から選択され、加えて、該医薬組成物はまた、該モルホリン誘導体の他の医薬的に許容される塩、結晶形または非結晶を含んでもよい。
該医薬組成物は当業者に知られた方法により製造される。該医薬組成物を製造する場合には、本発明のモルホリン誘導体塩またはその結晶形を一つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体と混合し、任意で該モルホリン誘導体の他の医薬的に許容される塩、結晶形又は非結晶を加え、また任意で一つ又はそれ以上の他の有効成分を混合する。固形製剤は直接混合、造粒等の工程で調製される。
さらには、本発明は前述のモルホリン誘導体の塩またはその結晶形のレニン阻害剤としての用途を提供し、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防および/または治療のための医薬の製造におけるそれらの用途を提供する。
粉末X線回折(XRPD)のための機器はブルカーD8 Advance回折計でθ-2θゴニオメーター、MoモノクロメータおよびLynxeye検出器を備えている。試験は波長1.54nmのK X線を使用し、40 kV および40 mAの条件下Cu標的で実施した。機器は使用前に、機器に備わっている標準試料を用いて、ピーク位置を標準化した。データ収集のソフトはDiffrac Plus XRD Commander、分析用のソフトはMDI Jade 5.0を用いた。試料は室温で試験し、試験試料は有機スライド上に置いた。検出条件の詳細は次の通りである:角度領域は3-4°2θ、ステップ長0.02°2θ、速度は0.2 s/step。特筆しない限り、試験前に試料をすりつぶすことはしなかった。
熱分析(TA)データは、TA機器Q500 TGAを使用し、機器制御ソフトはThermal Advantage、分析ソフトはUniversal Analysisを使用した。一般には、5〜15 mgの試料を白金るつぼ中に置き、室温から300℃まで、乾燥窒素毎分50 mL/で保護しながら、毎分10℃の速度で加熱した。一方、TAソフトで加熱工程中の試料の重量変化を記録した。
動的蒸気吸着分析(DSC)データは、TA機器Q500 TGAを使用しデータはTA機器Q5000 TGAから取得し、機器制御ソフトはThermal Advantage、分析ソフトはUniversal Analysisを使用した。一般的には、1〜10 mgの試料を白金製るつぼ中に置き、TAソフトで相対湿度変化0%〜80%〜0%で変化させ、試料の重量変化を記録した。試料に特有の条件に従って、異なる吸着・脱吸着工程を該試料に適用した。
本発明の出発物質であるモルホリン誘導体遊離塩基は、文献CN 103562191 (WO 2012/124775)に開示された方法に従って調製した。以下の実施例においてはモルホリン誘導体遊離塩基を単に遊離塩基と呼ぶ。
遊離塩基10.64 mg (0.024 mmol, 1 eq)をアセトン0.6mlに溶解し、L-リンゴ酸3.63 mg (0.027 mmol, 1.1 eq)をエタノール0.04mLに溶解して、該アセトン溶液に該エタノール溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、析出した白色固体を濾取して測定を行った。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG 1の粉末X線回折(XRPD)を示す。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.2の偏光顕微鏡法(PLM)像を示す。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.3の粉末X線回折(XRPD)パターンを示す。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.4の示差走査熱量測定(DSC)プロットを示す。このDSCプロットは約121℃で吸熱ピーク(95 J/g)を示す。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.5の動的蒸気吸着分析(DVS)プロットを示す。このDVSプロットは該モルホリン誘導体リンゴ酸塩の重量が湿度20%-80%の範囲で約1.2%変化することを示す。
遊離塩基42.72 mg (0.096 mmol, 1 eq)をアセトン1.0 mlに溶解し、L-酒石酸14.86 mg (0.099 mmol, 1.03 eq)を水0.048 mlに溶解して、該アセトン溶液に該水溶液溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、析出した白色固体を濾取して測定を行った。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形BはFIG 6のXRPDパターンを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形BはFIG.7のPLM像を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形BはFIG.8のTGAプロットを示す。該TGAプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Bが約186.0℃で分解し、分解前に重量の2.5%が徐々に失われることを示す(約150℃から重量損失が開始される)。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形BはFIG.9のDSCプロットを示す。該TGAプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Bが約161.5℃で吸熱ピーク(38 J/g)を有することを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形BはFIG.10のDVSプロットを示す。このDVSプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Bの重量が湿度20%-80%の範囲で約7%変化し、相対的に吸湿性であって水和物になることを示す。
実施例2で調製したモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形B10 mgをアセトン−水の混合溶媒(体積比30:1)に加えた。混合物を室温で二日間撹拌し、その後、濾取して測定した。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.11のXRPDパターンを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.12のPLM像を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.13のTGAプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物が約189.6℃で分解し、分解前に重量の6.95%がゆっくりと失われる。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.14のDSCプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物が約29.5℃で吸熱ピーク(112 J/g)、約154℃で発熱ピーク(19 J/g)を有することを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.15のDVSプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物の重量が湿度0%-80%の範囲で約11.06%変化し相対的に吸湿性であることを示す。
遊離塩基1.0g(2.25 mmol, 1 eq)をアセトン中に溶解し超音波処理で完全に溶解した。L-酒石酸0.74g(4.93 mmol, 2.2 eq 20:1)を溶解した。遊離塩基の溶液に酒石酸溶液をゆっくりと滴下し、混合物を室温で48時間以上撹拌した。ろ過により酒石酸水和物1.01gが得られた。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形AはFIG.16の粉末X線回折(XRPD)を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形AはFIG.17の偏光顕微鏡法(PLM)像を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形AはFIG.18の熱分析(TGA)プロットを示し、該TGAプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩四水和物が10.0-10.4%の重量を失うことを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形AはFIG.19の示差走査熱量測定(DSC)プロットを示す。このDSCプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Aが約62.7℃で吸熱ピークを有し、融解吸熱ピークが159.3℃であり、191℃またはそれ以上で分解することを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形AはFIG.20の動的蒸気吸着分析(DVS)プロットを示し、該DVSプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Aの重量変化が湿度20%-80%の範囲で約1.5%であり、殆ど吸湿性でないことを示す。
遊離塩基1.5g(3.38 mmol, 1 eq)をアセトン50mlに溶解し、超音波処理で完全に溶解した。36.5%の塩酸1.1g(10.8 mmol, 3.3 eq)を取り、遊離塩基溶液にゆっくりと滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、塩酸塩固形物を濾取した。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.21の粉末X線回折(XRPD)を示す。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.22の偏光顕微鏡法(PLM)像を示す。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.23の熱分析(TGA)プロットを示し、該TGAプロットは、該モルホリン誘導体塩酸塩が加熱過程で重量減少が続くこと、分解温度が207℃であり、分解前に二回の重量減少の段階があって全体の重量減少は約9.1%であることを示す。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.24の示差走査熱量測定(DSC)プロットを示し、該DSCプロットは25℃と115℃の間にある幅広い吸熱ピーク(57.68 J/g)と、133℃の吸熱ピーク(57.65 J/g)を示す。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.25の動的蒸気吸着分析(DVS)プロットを示し、該DVSプロットは該モルホリン誘導体塩酸塩が湿度0%-60%の範囲で15%の水分を吸収し、この湿度範囲で潮解性であることを示す。
遊離塩基10.64mg (0.024 mmol, 1 eq)をアセトン0.4mlに溶解し、酢酸2.03 mg (0.033 mmol, 1.4 eq)をアセトン0.1mlに溶解してこの酢酸のアセトン溶液を該遊離塩基のアセトン溶液中に滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し沈殿した白色固体を濾取して解析した。
該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.26の粉末X線回折(XRPD)を示す。
該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.27の偏光顕微鏡法(PLM)像を示す。
該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.28の熱分析(TGA)プロットを示し、該TGAプロットは、該モルホリン誘導体酢酸塩が約50℃と75℃でそれぞれ4.0%と9.5%の段階的な重量減少があることを示す。
該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.29の示差走査熱量測定(DSC)プロットを示し、該DSCプロットは95℃に吸熱ピーク(61 J/g)を示す。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.30の動的蒸気吸着分析(DVS)プロットを示し、該DVSプロットは該モルホリン誘導体酢酸塩が乾燥段階の初期湿度0%で約5%の重量減少があり、その後、湿度20%から60%の範囲で重量の6.4%の湿度を吸収し、湿度90%では重量の40%の量の湿度を吸収し、潮解性であることを示す。
遊離塩基10.68 mg (0.024 mmol, 1 eq)を酢酸エチル2 mlに溶解し、ナフタレンジスルホン酸12.17 mg (0.034 mmol, 1.4 eq)をエタノール1 mlに溶解して、このナフタレンジスルホン酸のエタノール液を該遊離塩基の酢酸エチル溶液中に滴下した。混合物を撹拌して白色の綿状沈殿を濾取して解析した。
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩はFIG.31の粉末X線回折(XRPD)を示し、それは非結晶性塩である。
25℃において、試料が完全に溶解するまで、実施例1−7のモルホリン誘導体の塩および遊離塩基各5 mgに純水を徐々に加えた。各試料の溶解度は、実際の試料の重量と純水の量から計算した。結果を表1に示す。試験実施中に試料の結晶の変化が生じていないことは、並行した試験が示している。
実施例のモルホリン誘導体の塩各5mgにつき、湿度を20% から 80%にまで増加させた場合の重量変化を測定した。結果を表2に示す。
上述した本発明の詳細な態様は説明目的のための提供に過ぎず、本発明の保護範囲は何ら制限されない。当本発明の技術的範囲の開示内における、当業者による創造的労力を伴わない全ての変更または選択肢は、本発明の保護範囲内に包含されるものである。
Claims (10)
- 下式:
- 該モルホリン誘導体リンゴ酸塩が、粉末X線回折パターンにおいて、2θ:7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°の特性ピークを有する結晶形である、請求項1に記載のモルホリン誘導体リンゴ酸塩。
- 該結晶形が、粉末X線回折パターンにおいて、さらに2θ:5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、16.037°± 0.2°、16.523°±0.2°、19.410°±0.2°、22.645°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°の特性ピークを有する、請求項2に記載のモルホリン誘導体リンゴ酸塩。
- 下式:
- 該モルホリン誘導体酒石酸塩が、粉末X線回折パターンにおいて、2θ:3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°の特性ピークを有するモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Bである、請求項4に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩。
- 該結晶形Bが、粉末X線回折パターンにおいて、さらに2θ:5.078°±0.2°、6.864°±0.2°、8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、25.251°±0.2°、26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2°の特性ピークを有する、請求項5に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩。
- 粉末X線回折パターンにおいて、2θ:9.851°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、16.254°±0.2°、20.847°±0.2°、23.225°±0.2°の特性ピークを有する、請求項4に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の二水和物。
- 該二水和物が、粉末X線回折パターンにおいて、さらに2θ:13.434°±0.2°、15.415°±0.2°、15.701°±0.2°、16.755°±0.2°、17.283°±0.2°、18.079°±0.2°、18.576°±0.2°、20.077°±0.2°、21.960°±0.2°、24.351°±0.2°、27.046°±0.2°、27.865°±0.2°、38.458°±0.2°の特性ピークを有する、請求項7に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の二水和物。
- 粉末X線回折パターンにおいて、2θ:9.882°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、16.275°±0.2°、20.085°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、23.236°±0.2°の特性ピークを有するモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Aである、請求項4のモルホリン誘導体酒石酸塩の四水和物。
- 粉末X線回折パターンにおいて、該結晶形Aがさらに2θ:11.964°±0.2°、13.558°±0.2°、15.076°±0.2°、15.450°±0.2°、16.046°±0.2°、16.754°±0.2°、17.320°±0.2°、18.450°±0.2°、18.790°±0.2°、19.728°±0.2°、20.577°±0.2°、22.426°±0.2°、23.704°±0.2°、24.399°±0.2°、25.346°±0.2°、25.913°±0.2°、26.991°±0.2°、28.199°±0.2°、28.445°±0.2°、29.030°±0.2°、30.209°±0.2°、30.480°±0.2°、32.791°±0.2°、34.796°±0.2°、36.226°±0.2°、38.472°±0.2°の特性ピークを有する、請求項9に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の四水和物。
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