JP2019500385A5 - - Google Patents
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Description
先行技術の欠点に鑑み、本発明は、リンゴ酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、酢酸塩およびナフタレンジスルホン酸塩を包含する、モルホリン誘導体の新たな医薬的に許容される塩を提供する。ここで、酒石酸塩は三つの結晶形、即ち結晶形Ａ（四水和物）、結晶形Ｂ（無水）および二水和物；リンゴ酸塩、塩酸塩および酢酸塩はそれぞれ一つの結晶形を有し；そしてナフタレンジスルホン酸塩は非結晶である。本発明は、既知のモルホリン誘導体遊離塩に比して、ひとつまたはそれ以上の改良された性質を提供する。本発明はさらに、これらモルホリン誘導体塩の製造方法、結晶形、その医薬組成物および用途を提供する。
本願はさらに該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ａの製造方法を開示する。該方法には以下の工程が含まれる：
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩をアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン（好ましくはアセトン）に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液を得る。一方、Ｌ−酒石酸を水に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液中にこの酒石酸の水溶液を滴下して、４８時間以上終夜撹拌することにより白色固体を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩と酒石酸のモル比は１：２．２であり、アセトンと水の体積比は２０：１である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体酒石酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶形Ａも結晶形Ｂも結晶性が良好であり、結晶形Ａは殆ど吸湿性がないが、結晶形Ｂは相対湿度20%-80%で比較的に吸湿性である。水溶性は改良され(50-300mg/mL)、結晶形Ｂは酸化条件下で結晶形Ａよりも安定であり、いずれの結晶形も光条件下では等しく安定である。
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩をアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン（好ましくはアセトン）に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液を得る。一方、Ｌ−酒石酸を水に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液中にこの酒石酸の水溶液を滴下して、４８時間以上終夜撹拌することにより白色固体を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩と酒石酸のモル比は１：２．２であり、アセトンと水の体積比は２０：１である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体酒石酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶形Ａも結晶形Ｂも結晶性が良好であり、結晶形Ａは殆ど吸湿性がないが、結晶形Ｂは相対湿度20%-80%で比較的に吸湿性である。水溶性は改良され(50-300mg/mL)、結晶形Ｂは酸化条件下で結晶形Ａよりも安定であり、いずれの結晶形も光条件下では等しく安定である。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.26の粉末Ｘ線回折（XRPD）パターンを示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.27の偏光顕微鏡法（PLM）像を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.28の熱重量分析（TGA）プロットを示す。該プロットは約50℃と75℃でそれぞれ4％と9.5％の段階的な重量減少を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.29の示差走査熱量測定（DSC）プロットを示し、95℃において吸熱ピーク(61 J/g)を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.30の動的蒸気吸着分析（DSC）プロットを示す。該モルホリン誘導体酢酸塩は最初の湿度０％の乾燥段階で約5％の重量減少があり、湿度20%から60%で重量の6.4％の吸湿、湿度90％で重量の40％の吸湿があり、潮解性を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.27の偏光顕微鏡法（PLM）像を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.28の熱重量分析（TGA）プロットを示す。該プロットは約50℃と75℃でそれぞれ4％と9.5％の段階的な重量減少を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.29の示差走査熱量測定（DSC）プロットを示し、95℃において吸熱ピーク(61 J/g)を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.30の動的蒸気吸着分析（DSC）プロットを示す。該モルホリン誘導体酢酸塩は最初の湿度０％の乾燥段階で約5％の重量減少があり、湿度20%から60%で重量の6.4％の吸湿、湿度90％で重量の40％の吸湿があり、潮解性を示す。
本発明の第五の側面では、モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩およびその製造法を提供する。
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩はモルホリン誘導体とナフタレンジスルホン酸がモル比１：１で形成される化合物で、次の構造式：
で表される。
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩は非結晶である。
さらには、該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩はFIG.31の粉末Ｘ線回折（XRPD）パターンを示す。
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩の製造方法には以下の工程が含まれる：
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩を酢酸エチルに溶解し、一方、ナフタレンジスルホン酸をエタノールに溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩酢酸エチル溶液中にこのナフタレンジスルホン酸のエタノール溶液を滴下して、室温で撹拌することにより綿状沈殿を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩とナフタレンジスルホン酸のモル比は１：１．１から１：３であり、好ましくは１：１．４である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶性が良好であり、水溶性は改良され(＞500mg/mL)、非常に吸湿性であるが、光条件下で熱的安定性は良好である。
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩はモルホリン誘導体とナフタレンジスルホン酸がモル比１：１で形成される化合物で、次の構造式：
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩は非結晶である。
さらには、該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩はFIG.31の粉末Ｘ線回折（XRPD）パターンを示す。
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩の製造方法には以下の工程が含まれる：
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩を酢酸エチルに溶解し、一方、ナフタレンジスルホン酸をエタノールに溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩酢酸エチル溶液中にこのナフタレンジスルホン酸のエタノール溶液を滴下して、室温で撹拌することにより綿状沈殿を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩とナフタレンジスルホン酸のモル比は１：１．１から１：３であり、好ましくは１：１．４である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶性が良好であり、水溶性は改良され(＞500mg/mL)、非常に吸湿性であるが、光条件下で熱的安定性は良好である。
モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物の調製
実施例２で調製したモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂ10 mgをアセトン−水の混合溶媒（体積比30:1）に加えた。混合物を室温で二日間撹拌し、その後、濾取して測定した。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.11のXRPDパターンを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.12のPLM像を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.13のTGAプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物が約189.6℃で分解し、分解前に重量の6.95％がゆっくりと失われる。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.14のDSCプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物が約29.5℃で吸熱ピーク（112 J/g）、約154℃で発熱ピーク（19 J/g）を有することを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.15のDVSプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物の重量が湿度0%-80%の範囲で約11.06％変化し相対的に吸湿性であることを示す。
実施例２で調製したモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂ10 mgをアセトン−水の混合溶媒（体積比30:1）に加えた。混合物を室温で二日間撹拌し、その後、濾取して測定した。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.11のXRPDパターンを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.12のPLM像を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.13のTGAプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物が約189.6℃で分解し、分解前に重量の6.95％がゆっくりと失われる。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.14のDSCプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物が約29.5℃で吸熱ピーク（112 J/g）、約154℃で発熱ピーク（19 J/g）を有することを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.15のDVSプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物の重量が湿度0%-80%の範囲で約11.06％変化し相対的に吸湿性であることを示す。
Claims (14)
- 下式：
- 該モルホリン誘導体リンゴ酸塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ：7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°の特性ピークを有する結晶形である、請求項１に記載のモルホリン誘導体リンゴ酸塩。
- 該結晶形が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに２θ：5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、16.037°± 0.2°、16.523°±0.2°、19.410°±0.2°、22.645°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°の特性ピークを有する、請求項２に記載のモルホリン誘導体リンゴ酸塩。
- 該結晶形がFIG.１の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２または３に記載のモルホリン誘導体リンゴ酸塩。
- 下式：
- 該モルホリン誘導体酒石酸塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ：3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°の特性ピークを有するモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂである、請求項５に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩。
- 該結晶形Ｂが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに２θ：5.078°±0.2°、6.864°±0.2°、8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、25.251°±0.2°、26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2°の特性ピークを有する、請求項６に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩。
- 当該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢがFIG.６のＸＲＰＤパターンを示す、請求項６または７に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩。
- 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ：9.851°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、16.254°±0.2°、20.847°±0.2°、23.225°±0.2°の特性ピークを有する、請求項５に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の二水和物。
- 該二水和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに２θ：13.434°±0.2°、15.415°±0.2°、15.701°±0.2°、16.755°±0.2°、17.283°±0.2°、18.079°±0.2°、18.576°±0.2°、20.077°±0.2°、21.960°±0.2°、24.351°±0.2°、27.046°±0.2°、27.865°±0.2°、38.458°±0.2°の特性ピークを有する、請求項９に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の二水和物。
- 該二水和物がFIG.１１のＸＲＰＤパターンを示す、請求項９または１０に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の二水和物。
- 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ：9.882°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、16.275°±0.2°、20.085°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、23.236°±0.2°の特性ピークを有するモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ａである、請求項５のモルホリン誘導体酒石酸塩の四水和物。
- 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、該結晶形Ａがさらに２θ：11.964°±0.2°、13.558°±0.2°、15.076°±0.2°、15.450°±0.2°、16.046°±0.2°、16.754°±0.2°、17.320°±0.2°、18.450°±0.2°、18.790°±0.2°、19.728°±0.2°、20.577°±0.2°、22.426°±0.2°、23.704°±0.2°、24.399°±0.2°、25.346°±0.2°、25.913°±0.2°、26.991°±0.2°、28.199°±0.2°、28.445°±0.2°、29.030°±0.2°、30.209°±0.2°、30.480°±0.2°、32.791°±0.2°、34.796°±0.2°、36.226°±0.2°、38.472°±0.2°の特性ピークを有する、請求項１２に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の四水和物。
- 当該結晶がFIG.１６のＸＲＰＤパターンを示す、請求項１２または１３に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の四水和物。
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