JP2013227298A - （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールのｅ形結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールの医薬用固形製剤に使用するために、速やかな溶出を可能とし、且つ吸湿性が低い新規結晶形、更には、該結晶形を効率よく得るための新たな製造法の提供。
【解決手段】下記物性を少なくとも一つ有する（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＥ形結晶。（ａ）粉末Ｘ線回折において、２θ＝３．２度、１１．３度、１２．２度及び１３．７度にピークを有する、（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７６ｃｍ−１、１５０８ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１０９０ｃｍ−１、１０４９ｃｍ−１及び７７２ｃｍ−１にある、又は（ｃ）融点が１６６〜１６８℃である。
【選択図】図１
【解決手段】下記物性を少なくとも一つ有する（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＥ形結晶。（ａ）粉末Ｘ線回折において、２θ＝３．２度、１１．３度、１２．２度及び１３．７度にピークを有する、（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７６ｃｍ−１、１５０８ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１０９０ｃｍ−１、１０４９ｃｍ−１及び７７２ｃｍ−１にある、又は（ｃ）融点が１６６〜１６８℃である。
【選択図】図１
Description
本発明は、糖尿病、糖尿病関連疾患若しくは糖尿病性合併症等の予防又は治療薬である（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールの新規結晶及びその製造法に関するものである。
下記構造式で示される（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールは水和物であり、血糖降下作用を有し、糖尿病、糖尿病関連疾患若しくは糖尿病性合併症等の予防又は治療薬として有用な化合物である（特許文献１を参照）。特許文献１によると該化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製することで無色粉末として得ることができ、その融点は１５５．０〜１５７．０℃であると記載されている。また、前記特許文献１に記載された該化合物の融点はＡ形結晶の融解に起因するものであり、Ａ形結晶の他に、Ｂ形結晶（エタノール-水混液からの再結晶で得られる。加温でＤ形結晶に、吸湿でＡ形結晶に転移。）、Ｃ形結晶（エタノール溶媒和物、融点約１６２℃）、Ｄ形結晶（Ｂ形結晶が加温により転移したもの）が存在することも知られている（特許文献２を参照）。
公知の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールの固形製剤を製造するにあたって、吸湿性が低く速やかな溶出を可能とする特定の結晶形が望まれていた。また、該結晶形を工業的に安定に供給することが望まれていた。
本発明の目的は、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールの医薬用固形製剤に使用するために、速やかな溶出を可能とし、且つ吸湿性が低い新規結晶形を提供することである。更には、該結晶形を効率よく得るための新たな製造法を提供することである。
本発明者らは、公知の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールを工業的に安定供給する製法検討の際に、新たな結晶形を偶然に見出した。すなわち、吸湿性が高く水和物結晶を形成しやすい（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールを、たまたま無水かつ高温条件下で酢酸エチル溶媒を用い結晶化させたところ、意外にも当該化合物の無水物についての新たな結晶形（Ｅ形結晶）が得られた。Ｅ形結晶を得るための条件検討を進めたところ、酢酸エチル、トルエン又は酢酸エチル−トルエン混合液を溶媒として用い、無水かつ高温の条件下で析出させると、Ｅ形結晶が得られることを見出した。得られた結晶の性質を精査することにより、Ｅ形結晶は溶解度が高く、かつ吸湿性の低い結晶であることが明らかとなり、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記の物性を少なくとも一つ有する（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＥ形結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折において、２θ＝３．２度、１１．３度、１２．２度 及び１３．７度にピークを有する、
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７６ｃｍ−１、１５０８ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１０９０ｃｍ−１、１０４９ｃｍ−１及び７７２ｃｍ−１にある、又は
（ｃ）融点が１６６〜１６８℃である。
また、本発明は、酢酸エチル、トルエン又は酢酸エチル−トルエン混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後に結晶化させる工程を含む、Ｅ形結晶の製造法である。
Ｅ形結晶は、前記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも一つを有し、好ましくは少なくとも（ａ）の物性を有し、さらに好ましくは（ａ）〜（ｃ）いずれの物性も有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折において、２θ＝３．２度、１１．３度、１２．２度 及び１３．７度にピークを有する、
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７６ｃｍ−１、１５０８ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１０９０ｃｍ−１、１０４９ｃｍ−１及び７７２ｃｍ−１にある、又は
（ｃ）融点が１６６〜１６８℃である。
また、本発明は、酢酸エチル、トルエン又は酢酸エチル−トルエン混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後に結晶化させる工程を含む、Ｅ形結晶の製造法である。
Ｅ形結晶は、前記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも一つを有し、好ましくは少なくとも（ａ）の物性を有し、さらに好ましくは（ａ）〜（ｃ）いずれの物性も有する。
本発明の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＥ形結晶は他の結晶に比較し、著しく高い溶解度を有し吸湿性の低い安定な結晶であることから、良好な有効性を示す固形製剤の製造が期待できる。
本発明の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールのＥ形結晶は無水条件下、酢酸エチル、トルエン又は酢酸エチル−トルエン混合液で結晶化させることで製造することができる。
再結晶前の原料の（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールとしては、無水物であることが好ましいが、Ａ形などのＥ形結晶以外の結晶、不定形粉末なども利用可能であり特に限定されるものではない。（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールは、ＷＯ２００６／０７３１９７号国際公開公報に記載の方法で製造することが出来る。
Ｅ形結晶を得る際の、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールの溶解及び結晶化は通常の方法で行えばよい。例えば、前記化合物を酢酸エチル、トルエン又は酢酸エチル−トルエン混合液に加熱溶解後、冷却する方法により結晶を取得することができる。ここで、加熱溶解は無水条件下で行うことが好ましいが特に限定されない。酢酸エチル-トルエン混合液の酢酸エチルとトルエン混合比は適宜変更することができる。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解する濃度は、好ましくは０．５〜５０重量％、さらに好ましくは２〜２０重量％、特に好ましくは、５〜８重量％である。
Ｅ形結晶の結晶化は、好ましくは、６５℃以上で行われる。さらに好ましくは７５℃以上で行われる。
析出したＥ形結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥する。
本発明のＥ形結晶は他の結晶形と比較して優れた溶解度を示すことから、当該結晶を使用した固形製剤には良好な溶出性が期待でき、さらには良好な体内動態が期待できる。また、本発明のＥ形結晶は他の結晶形と比較して優れた低吸湿性を示すので、医薬品の原薬として当該結晶を扱う上で包装形態や環境湿度等の特別な管理を必要とせず、より簡便に医薬製剤の原料として使用することができる。
次に、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトール １０ｇを酢酸エチル-トルエン（１：１）混液１４０ｇに８０℃で２４時間懸濁して結晶を得た。本結晶を８０℃でろ取した後に、５０℃で減圧乾燥し、結晶２．５ｇを得た。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトール １０ｇを酢酸エチル-トルエン（１：１）混液１４０ｇに８０℃で２４時間懸濁して結晶を得た。本結晶を８０℃でろ取した後に、５０℃で減圧乾燥し、結晶２．５ｇを得た。
この結晶の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル及び融点を測定したところ、新規結晶形であるＥ形結晶であった。
「粉末Ｘ線回折測定」「赤外吸収スペクトル測定」及び「融点測定」は下記のように行った。
「粉末Ｘ線回折測定」「赤外吸収スペクトル測定」及び「融点測定」は下記のように行った。
＜粉末Ｘ線回折測定＞
（方法）
ガラス製ホルダーにつめたＥ形結晶試料につき、粉末Ｘ線回折装置（型式：ＲＩＮＴ２２００ Ｕｌｔｉｍａ III メーカー名：リガク）を用いて下記条件で測定した。
測定条件（集中法）
ターゲット：Ｃｕ スキャン速度：４°／ｍｉｎ 電圧：４０ｋＶ 電流：４０ｍＡ
２θ範囲：３〜４０°発散スリット：１／３° 散乱スリット：１／３° 受光スリット：０．３ｍｍ
（結果）
Ｅ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１示す。Ｅ形結晶由来の主要なピークとして２θ＝３．２度、１１．３度、１２．２度 及び１３．７度の４つの存在が認められた。
（方法）
ガラス製ホルダーにつめたＥ形結晶試料につき、粉末Ｘ線回折装置（型式：ＲＩＮＴ２２００ Ｕｌｔｉｍａ III メーカー名：リガク）を用いて下記条件で測定した。
測定条件（集中法）
ターゲット：Ｃｕ スキャン速度：４°／ｍｉｎ 電圧：４０ｋＶ 電流：４０ｍＡ
２θ範囲：３〜４０°発散スリット：１／３° 散乱スリット：１／３° 受光スリット：０．３ｍｍ
（結果）
Ｅ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１示す。Ｅ形結晶由来の主要なピークとして２θ＝３．２度、１１．３度、１２．２度 及び１３．７度の４つの存在が認められた。
＜赤外吸収スペクトル測定＞
（方法）
Ｅ形結晶試料につき、フーリエ変換赤外分光光度計（型式：ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１ メーカー名：島津製作所）を用いてＡＴＲ（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ、減衰全反射）法によって測定した。
（結果）
Ｅ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図２に示す。Ｅ形結晶に由来すると考えられる特性吸収帯は、２９７６ｃｍ−１、１５０８ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１０９０ｃｍ−１、１０４９ｃｍ−１及び７７２ｃｍ−１に認められた。
（方法）
Ｅ形結晶試料につき、フーリエ変換赤外分光光度計（型式：ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１ メーカー名：島津製作所）を用いてＡＴＲ（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ、減衰全反射）法によって測定した。
（結果）
Ｅ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図２に示す。Ｅ形結晶に由来すると考えられる特性吸収帯は、２９７６ｃｍ−１、１５０８ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１０９０ｃｍ−１、１０４９ｃｍ−１及び７７２ｃｍ−１に認められた。
＜融点測定１＞
（方法）
Ｅ形結晶試料をアルミニウム製パンにとり、示差熱分析−熱質量測定装置（ＴＧ−ＤＴＡ 型式：Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｌｕｓ ＥＶＯ ＴＧ８１２０ メーカー名：リガク）を用いて下記条件で測定した。
測定条件
昇温速度：５℃／ｍｉｎ 測定温度範囲：室温〜１８０℃ 窒素フロー：なし
（結果）
Ｅ形結晶の示差熱分析／熱質量測定パターンを図３に示す。１６７℃付近に吸熱ピークが認められた。なお、図３のパターンにおいて脱水現象を反映する熱的変化ピークがなく，かつ質量減少がほとんど認められなかったことから，Ｅ形結晶は無水物であると推測された。
（方法）
Ｅ形結晶試料をアルミニウム製パンにとり、示差熱分析−熱質量測定装置（ＴＧ−ＤＴＡ 型式：Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｌｕｓ ＥＶＯ ＴＧ８１２０ メーカー名：リガク）を用いて下記条件で測定した。
測定条件
昇温速度：５℃／ｍｉｎ 測定温度範囲：室温〜１８０℃ 窒素フロー：なし
（結果）
Ｅ形結晶の示差熱分析／熱質量測定パターンを図３に示す。１６７℃付近に吸熱ピークが認められた。なお、図３のパターンにおいて脱水現象を反映する熱的変化ピークがなく，かつ質量減少がほとんど認められなかったことから，Ｅ形結晶は無水物であると推測された。
＜融点測定２＞
（方法）
Ｅ形結晶試料をアルミニウム製パン（開放状態）にとり、示差走査型熱量測定装置（ＤＳＣ 型式：ＤＳＣ８５００ メーカー名：パーキンエルマー）を用いて下記条件で測定した。
測定条件
昇温速度：５℃／ｍｉｎ 測定温度範囲：２５〜２００℃ 窒素フロー：２０ｍＬ／ｍｉｎ
（結果）
Ｅ形結晶を測定した結果、１６８℃付近に吸熱ピークが認められ、その熱量は９０．５ Ｊ／ｇ（３９．３ ｋＪ／ｍｏｌ）であった。
（方法）
Ｅ形結晶試料をアルミニウム製パン（開放状態）にとり、示差走査型熱量測定装置（ＤＳＣ 型式：ＤＳＣ８５００ メーカー名：パーキンエルマー）を用いて下記条件で測定した。
測定条件
昇温速度：５℃／ｍｉｎ 測定温度範囲：２５〜２００℃ 窒素フロー：２０ｍＬ／ｍｉｎ
（結果）
Ｅ形結晶を測定した結果、１６８℃付近に吸熱ピークが認められ、その熱量は９０．５ Ｊ／ｇ（３９．３ ｋＪ／ｍｏｌ）であった。
試験例１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトール Ａ形結晶及びＥ形結晶２００ｍｇずつを混合し、酢酸エチル５ｍＬ中に懸濁させ、２５℃で６日間振とうした。この振とう後の懸濁液をろ過し、結晶を得た後に、５０℃で減圧乾燥し、結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、Ｅ形結晶であった。
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトール Ａ形結晶及びＥ形結晶２００ｍｇずつを混合し、酢酸エチル５ｍＬ中に懸濁させ、２５℃で６日間振とうした。この振とう後の懸濁液をろ過し、結晶を得た後に、５０℃で減圧乾燥し、結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、Ｅ形結晶であった。
試験例２
Ａ形結晶とＥ形結晶それぞれ約１０ｍｇを水５ｍＬに加え、速やかに振とうした。振とう５分後の溶解量をＨＰＬＣにより測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ａ形結晶の溶解度は約５２μｇ／ｍＬであるのに対し、Ｅ形結晶の溶解度は約９７μｇ／ｍＬであり、Ｅ形結晶はＡ形結晶と比較して約２倍優れた溶解度を示した。
Ａ形結晶とＥ形結晶それぞれ約１０ｍｇを水５ｍＬに加え、速やかに振とうした。振とう５分後の溶解量をＨＰＬＣにより測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ａ形結晶の溶解度は約５２μｇ／ｍＬであるのに対し、Ｅ形結晶の溶解度は約９７μｇ／ｍＬであり、Ｅ形結晶はＡ形結晶と比較して約２倍優れた溶解度を示した。
試験例３
Ｅ形結晶約１０ｍｇを６０℃に設定した水蒸気吸着測定装置内であらかじめ２時間暴露し、２５℃において、０％ＲＨから９５%ＲＨまで変化させたところ、その質量の増加は１．３％程度であった。さらに、再び０%ＲＨに戻したところ、測定開始時の質量と一致したことから、本結晶は吸湿性が低いことが確認された。
Ｅ形結晶約１０ｍｇを６０℃に設定した水蒸気吸着測定装置内であらかじめ２時間暴露し、２５℃において、０％ＲＨから９５%ＲＨまで変化させたところ、その質量の増加は１．３％程度であった。さらに、再び０%ＲＨに戻したところ、測定開始時の質量と一致したことから、本結晶は吸湿性が低いことが確認された。
本発明により、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの安定で、溶解度が高く、かつ吸湿性の低い新規結晶形（Ｅ形結晶）及びその製造方法を提供すること可能となったことから、糖尿病、糖尿病関連疾患若しくは糖尿病性合併症等の予防又は治療薬における新しいタイプの薬剤の開発が期待される。
Claims (3)
- 下記の物性を少なくとも一つ有する（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールの結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折において、２θ＝３．２度、１１．３度、１２．２度 及び１３．７度にピークを有する、
（ｂ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が２９７６ｃｍ−１、１５０８ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１０９０ｃｍ−１、１０４９ｃｍ−１及び７７２ｃｍ−１にある、又は
（ｃ）融点が１６６〜１６８℃である。 - 粉末Ｘ線回折において、２θ＝３．２度、１１．３度、１２．２度 及び１３．７度にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
- 酢酸エチル、トルエン又は酢酸エチル−トルエン混合液に、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−[５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールを溶解させた後に結晶化させる工程を含む、請求項１又は２に記載の結晶の製造方法。
Priority Applications (1)
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| JP2013067985A JP2013227298A (ja) | 2012-03-29 | 2013-03-28 | （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールのｅ形結晶及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107857753A (zh) * | 2017-12-04 | 2018-03-30 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种鲁格列净新晶型 |
-
2013
- 2013-03-28 JP JP2013067985A patent/JP2013227298A/ja active Pending
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