SK14912000A3 - Imidazopyridínové deriváty, ktoré inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutická formulácia - Google Patents

Imidazopyridínové deriváty, ktoré inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutická formulácia Download PDF

Info

Publication number
SK14912000A3
SK14912000A3 SK1491-2000A SK14912000A SK14912000A3 SK 14912000 A3 SK14912000 A3 SK 14912000A3 SK 14912000 A SK14912000 A SK 14912000A SK 14912000 A3 SK14912000 A3 SK 14912000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
ethyl
alkoxy
Prior art date
Application number
SK1491-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Kosrat Amin
Mikael Dahlstrm
Peter Nordberg
Ingemar Starke
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK14912000A3 publication Critical patent/SK14912000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré inhibujú exogénne a endogénne stimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny a vzhľadom na to ich možno použiť pri prevencii a liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb. Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu v terapii; postupov prípravy takých zlúčenín; farmaceutických kompozícií obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú zložku; a použitia účinných zlúčenín pri výrobe liečiv na medicínske použitie uvedené vyššie. Vynález sa týka aj intermediátov na prípravu týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Substituované imidazo[1,2-a]pyridíny užitočné pri liečbe chorôb peptického vredu žalúdka sú známe, napr. z EP-B-0033094 a US 4,430,164 (Schering Corporation); z EP-B-0204285 a US 4,725,601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); a z publikácií od J. J. Kaminski et al. v Journal of Medical Chemistry (zv. 28, 876892, 1985; zv. 30. 2031-2046, 1987; zv. 30, 2047-2051, 1987; zv. 32, 1686-1700, 1989; a zv. 34, 533-541, 1991).
Prehľad farmakológie pumpy žalúdočnej kyseliny (H+, K+-ATPáza) pozrite v Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že zlúčeniny vzorca I, ktoré sú imidazopyridínovými derivátmi, v ktorých je fenylové zoskupenie substituované a v ktorých je imidazopyridínové zoskupenie substituované karboxamidovou skupinou v polohe 6, sú osobitne účinné ako inhibítory gastrointestinálnej H+, K+-ATPázy a teda ako inhibítory vylučovania žalúdočnej šťavy. Karboxamidová skupina v polohe 6 je volená tak, aby dávala zlúčeninám vzorca I molekulovú hmotnosť < 600.
Podľa jedného aspektu sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde
R1 je
(a) H,
(b) CH3, alebo
(c) CH2OH;
R2 je
(a) CH3i alebo
(b) CH2CH3;
R3 je
(a) H,
(b) Ci-C6 alkyl,
(c) hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, alebo
(d) halogén;
R4 je
(a) H,
(b) CľCe alkyl,
(c) hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, alebo
(d) halogén;
R5 je
(a) H, alebo
(b) halogén;
• 99 ·· ·· «· ··· ···· ·· • ··· · · · 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99
R6 a R7 sú nezávisle vybrané substituenty, ktoré obsahujú atómy C, H, N, 0, S, Se, P a halogénov, ktoré dávajú zlúčeninám vzorca I molekulovú hmotnosť < 600, s tým, že aspoň jedno z R6 a R7 nemôže byť H, Ci-C6 alkyl, hydroxylovaný Cr C6 alkyl alebo CrC6 alkoxylom substituovaný CrC6 alkyl, a
X je (a) NH, alebo (b) O.
V tu používanom význame pojem „Ci-C6 alkyl“ označuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka. Medzi príklady týchto Ci-C6 alkylov patrí metyl, etyl, n-propyl, /zo-propyl, n-butyl, /zo-butyl, sek-butyl, ŕ-butyl a lineárny a rozvetvený pentyl a hexyl.
Pojem „halogén“ zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.
Substituenty R6 a R7 sú definované ako nezávisle vybrané substituenty obsahujúce atómy C, H, N, O, S, Se, P alebo halogénov, ktoré dávajú zlúčeninám vzorca I molekulovú hmotnosť < 600, čo je definícia ľahko pochopiteľná odborníkovi v danej oblasti.
Medzi príklady substituentov, ktoré spadajú do tejto definície, patria okrem iných:
(a) H, (b) CrC6 alkyl, (c) hydroxylovaný CrC6 alkyl, (d) Ci-C6-alkoxylom substituovaný Ci-C6-alkyl, (e) C2-C6 alkenyl, (f) C2-C6 alkinyl, (g) halogenovaný CrC6 alkyl, (h) C3-C8 cykloalkyl, (i) cykloalkylom substituovaný Ci-C6 alkyl, (j) aryl, pričom aryl predstavuje fenyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl alebo furanyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (CrC6 alkyl)2-N- alebo CN alebo NH2SO2, ·· ·· «· • · · · · · · • · t · · ·· ···· ·· · (k) arylom substituovaný Ci-C6 alkyl, v ktorom aryl predstavuje fenyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl alebo furanyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 alkyl)2-N-, CN alebo NH2SO2, (l) Re-(Ci-Ce) alkyl-, kde R8 je NH2C=O-, CrCe alkyl-NHC=O-, (CrC6 alkyl)2NC=O-, Ci-C6 alkyl-OOC-, NH2SO2-, C^Ce alkyl-SO2NH-, ArSO2NH-, kyano, Ci-C6 alkyl-CO-ΝΗ-, Ci-C6 alkyl-OOCNH-, CrC6 alkyl-Ο-, C7-Ci2 alkyl-O-Ci-C6 alkyl-SO-, Ci-C6 alkyl-S-, Ci-C6 alkylSO2-, CrCe alkyl-C=O-, NH2-, Ci-Ce alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 alkyl)2N-, ArCONH-, Ar(Ci-C6 alkyl)CONH, ArNHSO2-, (Ar)2-N-SO2-, Ci-C6 alkylNHSOz-, ArS-, ArSO-, ArSO2-, ArC=O-, NH2CONH- Ci-C6 alkylNHCONH-, (CrC6 alkyl)2-NCONH-, ArNHCONH-, Ar-Ο-, Ar-NH-, Ar(Ci-C6 alkyl)N-, (Ci-C6 alkyl)2NSO2-, hydroxylovaný CrC6 alkyl-Oalebo morfolinyl; kde Ar predstavuje fenyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl alebo furanyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, CN, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, alebo (Ci-C6 alkyl)2N-, (m) C7-Ci2, (n) OH, O-Ci-C6 alkyl alebo O-hydroxylovaný Ci-C6 alkyl,
R9-NH
o) kde R9 a R10 sú nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl,
p) R11-(Ci-C6) alkyl-COO-(Ci-C6) alkyl-, kde R11 je HOOC-, Ci-C6 alkylOOC- alebo aminokarbonylová skupina vzorca
O
An^13
I
R12 kde R12, R13 sú rovnaké alebo rôzne, H alebo Ci-C6 alkyl
R6 a R7, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viacero ďalších • ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · • ··· · · · · · heteroatómov (napríklad morfolín, piperazín, pyrolidin, piperidín) voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Cr C6 alkyl-ΝΗ-, (CrC6 alkyl)2-N-, CN, NH2SO2, fenyl, NH2CO-, CrC6 alkyl-CO-; tento kruh môže byť nakondenzovaný na aromatický kruh (napríklad tetrahydrochinolín);
Čisté enantioméry, racemické zmesi a nerovnaké zmesi dvoch enantiomérov sú v rámci rozsahu vynálezu. Rozumie sa, že všetky možné diastereomérne formy (čisté enantioméry, racemické zmesi a nerovnaké zmesi dvoch enantiomérov) sú pokryté rozsahom vynálezu. Zahrnuté sú aj deriváty zlúčenín vzorca I, ktoré majú biologickú funkciu zlúčenín vzorca I, napríklad prekurzory liečiv.
Odborníkom bude tiež zrejmé, že hoci deriváty zlúčenín vzorca I nemusia mať farmakologickú aktivitu ako také, možno ich podávať parenterálne alebo orálne a potom metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky aktívne. Také deriváty možno preto opísať ako „prekurzory liečiv“. Všetky prekurzory zlúčenín vzorca I sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.
V závislosti od procesných podmienok sa konečné produkty vzorca I získavajú buď v neutrálnej alebo soľnej forme. Voľné bázy aj soli týchto koncových produktov spadajú do rozsahu vynálezu.
Kyselinové adičné soli nových zlúčenín možno známym spôsobom transformovať na voľné bázy pomocou bázických činidiel, napríklad alkálií, alebo iónovou výmenou. Získané voľné bázy môžu tiež tvoriť soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.
Pri príprave kyselinových adičných solí sa s výhodou používajú také kyseliny, ktoré tvoria s výhodou farmaceutický prijateľné soli. Príkladmi takých kyselín sú halogénvodíkové kyseliny ako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické alebo heterocyklické karboxylové alebo sulfónové kyseliny, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina askorbová, • ·· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • ··· · · · · e • · · ··· · · ··· ·· ·· ···· ·· kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina pyrohroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina halogénbenzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftalénsulfónová.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde R1 je CH3 alebo CH2OH; R2 je CH3 alebo CH2CH3; R3 je CH3 alebo CH2CH3; R4 je CH3 alebo CH2CH3; R5 je H, Br, Ci alebo F; R6 a R7 sú nezávisle (s tým, že aspoň jedno z R6 a R7 nemôže byť H, CrCe alkyl, hydroxylovaný Ci-C6 alkyl alebo Ci-C6 alkoxy lom substituovaný Ci-C6 alkyl):
(a) H, (b) Ci-C6 alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, (d) Ci-C6-alkoxylom substituovaný Ci-C6-alkyl, (e) C2-C6 alkenyl, (f) C2-C6 alkinyl, (g) halogenovaný Ci-C6 alkyl, (h) C3-C8 cykloalkyl, (i) cykloalkylom substituovaný Ci-C6 alkyl, (j) aryl, pričom aryl predstavuje fenyl, pyridyl, tienyl, imldazolyl, indolyl, naftyl alebo furanyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (CrC6 alkyl)2-N- alebo CN alebo NH2SO2, (k) arylom substituovaný Ci-C6 alkyl, v ktorom aryl predstavuje fenyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl alebo furanyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, CrCe alkyl-ΝΗ-, (CrC6 alkyl)2-N-, CN alebo NH2SO2, (l) R8-(Ci-C6) alkyl-, kde R8 je NH2C=O-, Ci-C6 alkyl-NHC=O-, (CrC6 alkyl)2NC=O-, Ci-C6 alkyl-OOC-, NH2SO2-, Ci-C6 alkyl-SO2NH-, ArSO2NH-, kyano, Ci-C6 alkyl-CO-ΝΗ-, Ci-C6 alkyl-OOCNH-, CrC6 alkyl-Ο-, C7-Ci2 alkyl-O-Ci-Ce alkyl-SO-, Οι-Οθ alkyl—S—, Ci-Ce alkyl7 ···
S02-, CrCe alkyl-C=O-, NH2-, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (CrC6 alkyl)2N-, ArCONH-, Ar(Ci-C6 alkyl)CONH, ArNHSO2-, (Ar)2-N-SO2-, Ci-C6 alkylNHSO2-, ArS-, ArSO-, ArSO2-, ArC=O-, NH2CONH- Ci-C6 alkylNHCONH-, (CrC6 alkyl)2-NCONH-, ArNHCONH-, (CrC6 alkyl)2-NSO2-, Ar-O-, Ar-ΝΗ-, Ar(Ci-C6 alkyl)N-, (CrC6 alkyl)2NSO2-, hydroxylovaný Ci-C6 alkyl-O- alebo morfolinyl; kde Ar predstavuje fenyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl alebo furanyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, CN, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, alebo (CrC6 alkyl)2N-, (m) C7-Ci2, (n) OH, O-Ci-C6 alkyl alebo O-hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, (o)
R9-NH
kde R9 a R10 sú nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl, (p) R11-(Ci-C6) alkyl-COO-íCľCe) alkyl-, kde R11 je HOOC-, CrC6 alkylOOC- alebo aminokarbonylová skupina vzorca
O
I
R12 kde R12, R13 sú rovnaké alebo rôzne, H alebo Ci-C6 alkyl R6 a R7, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viacero ďalších heteroatómov (napríklad morfolín, piperazín, pyrolidín, piperidín) voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, CiC6 alkyl-ΝΗ-, (CrCe alkyl)2-N-, CN, NH2SO2, fenyl, NH2CO-, Ci-C6 alkyl-CO-; tento kruh môže byť nakondenzovaný na aromatický kruh (napríklad tetrahydrochinolín);
Výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde R1 je CH3 alebo CH2OH; R2 je CH3; R3 je CH3 alebo CH2CH3; R4 je CH3 alebo CH2CH3; R5 je • · · · • · 9 • ·· ·· · • ··· ·· ·· • · · ··· · e ··· ·· ·· ···· ··
H, Br, Cl alebo F; R6 a R7 sú nezávisle (s tým, že aspoň jedno z R6 a R7 nemôže byť H, Ci-C6 alkyl, hydroxylovaný Ci-C6 alkyl alebo Ci-C6 alkoxylom substituovaný CrC6 alkyl):
(a) H, (b) Ci-C6 alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-Ce alkyl, (d) Ci-C6-alkoxylom substituovaný Ci-C6-alkyl, (e) halogenovaný Ci-C6 alkyl, (f) aryl, pričom aryl predstavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, Ci-Ce alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 alkyl)2-N- alebo CN, (g) ary lom substituovaný Ci-C6 alkyl, v ktorom aryl predstavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl alebo naftyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-Ce alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3 alebo OH, (h) R8-(Ci-C6) alkyl-, kde R8 je NH2C=O-, Ci-C6 alkyl-NHC=O-, (Ci-C6 alkyl)2NC=O-, Ci-C6 alkyl-OOC-, kyano, CrC6 alkyl-CO-ΝΗ-, Ci-C6 alkylOOCNH-, Ci-C6 alkyl-Ο-, Ct-Ci2 alkyl-Ο-, Ci-C6 alkyl-SO-, CrC6 alkyl-S-, Cr C6 alkyl-C=O-, ArCONH-, Ar(Ci-C6 alkyl)CONH, ArC=O-, NH2CONH- CrCe alkyl-NHCONH-, (Ci-C6 alkyl)2-NCONH-, ArNHCONH-, hydroxylovaný C^Ce alkyl-O- alebo morfolinyl; kde Ar prestavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl, alebo naftyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, C^Ce alkoxy, CF3, OH, CN, (i) Ct-Ci2 alkyl,
0) OH, (k) R11-(CrC6) alkyl-COO-(Ci-Ce) alkyl-, kde R11 je HOOC- alebo Ci-C6 alkylOOCR6 a R7, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viacero ďalších heteroatómov (napríklad morfolín, piperazín, pyrolidín, piperidín) voliteľne substituovaný • ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · a • ··· · · · · e ··· · · · ·· ··· ·· ·· ···· ·· jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, CN, NH2SO2, fenyl, NH2CO-, Ci-C6 alkyl-CO-; tento kruh môže byť nakondenzovaný na aromatický kruh (napríklad tetrahydrochinolín).
Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú:
• 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[1,2-a]pyridín • N-(4-etoxyfenyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid • N-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid • (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridyl)(4-metylpiperazino)metanón • 1-((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2-(s)-pyrolidínkarboxamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxy-2,3-dimetylimidazo[1,2-alpyridín-6karboxamid • (2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-2,3-dimetylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxamid • (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)(3hydroxy-1 -pyrolidinyl)metanón • N-(3,4-dihydroxyfenetyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino-3-(hydroxymetyl)-2-metyl-6-(morfolinokarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridí n • N-((8-(2-etyl-6-metylbenzyl)amino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidín • kyselina 4-(2-(((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin6-yl)karbonyl)amino)etoxy)-4-oxobutánová • ·· ·· ·· ·· ··· · · · · 9 9 • ··· « · e t a ··· · · e ·· ··· ·· ·· ···· ··
Príprava
Predložený vynález poskytuje aj nasledujúci postup na výrobu zlúčenín so všeobecným vzorcom I.
Postup na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I pozostáva z nasledujúcich krokov:
a) Zlúčeniny vzorca II
kde R1, R2, R3, R4, R5 a X majú význam podľa vzorca I, možno hydrolyzovať za štandardných podmienok na príslušné karboxylové kyseliny vzorca III
b) Zlúčeniny vzorca III, kde R1, R2, R3, R4, R5 a X majú význam podľa vzorca I, možno nechať reagovať s aminozlúčeninami vzorca IV
R6.
·· ·· ·· • · · · · · ·· ···· ·· ···
NH
I
R7 (iv), kde R6 a R7 majú význam podľa vzorca I, za prítomnosti spájacieho činidla na príslušné amidy vzorca I. Reakciu možno uskutočniť v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok.
Predložený vynález poskytuje aj nasledujúci postup na výrobu intermediátov so všeobecným vzorcom II.
Postup na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca II, kde X je NH, pozostáva z nasledujúcich krokov:
a) Zlúčeniny všeobecného vzorca V
(V) možno nechať reagovať s aminozlúčeninami všeobecného vzorca IV
R6
NH
I
R7 (iv), kde R6 a R7 sú vodíky, na príslušný amid vzorca VI. Reakciu možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.
(VI)
t· ·· • · · fl • ·
b) Zlúčeniny všeobecného vzorca VI možno nechať reagovať s amoniakom na zlúčeniny všeobecného vzorca VII
(VII), kde R6 a R7 sú vodíky. Reakcie možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.
c) Zlúčeniny vzorca VII možno redukovať napr. pomocou vodíka a katalyzátora, ako je Pd/C, na zlúčeniny vzorca VIII
(VIII), kde R6 a R7 sú vodíky. Reakciu možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.
d) lmidazo[1,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca X možno pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VIII so zlúčeninami všeobecného vzorca IX
O
R2
(IX), kde R2 má význam podľa vzorca I a Z je odchádzajúca skupina ako halogén, mezyl, tozyl a R9 predstavuje H, CH3 alebo esterickú skupinu ako COOCH3,
COOC2H5 atď.
·· ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · · · · • ·· ·· ···· ·· ···
Reakcia sa uskutočňuje za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, acetonitrile, alkohole, dimetylformamide atď. s bázou alebo bez nej.
(X)
e) Zlúčeniny vzorca X možno nechať reagovať so zlúčeninami vzorca XI
kde R3, R4 a R5 majú význam podľa vzorca I a Y je odchádzajúca skupina, napríklad halogenid, tozyl alebo mezyl, na zlúčeniny vzorca XII.
kde R2, R3, R4 a R5 majú význam podľa vzorca I a R6 a R7 sú vodíky a R9 je
H, CH3 alebo esterická skupina ako COOCH3, COOC2HS atď. Túto reakciu je vhodné uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, napr. v acetóne, acetonitrile, dimetoxyetáne, metanole, etanole alebo dimetylformamide s bázou alebo bez nej. Bá• ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ·· ···· ·· · ·· ··· · · 9 9 9
999 99 99 9999 99 zou je napríklad hydroxid alkalického kovu ako hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu ako uhličitan draselný a uhličitan sodný, alebo organický amín ako trietylamin.
f) Redukcia zlúčenín všeobecného vzorca XII, kde R9 je esterická skupina napríklad pomocou bórhydridu litneho v inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je CH2OH a R6 a R7 sú vodíky.
Medicínske použitie
V ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín vzorca I na použitie v terapii, najmä na použitie proti gastrointestinálnym zápalovým chorobám. Vynález tiež uvádza použitie zlúčeniny vzorca I pri výrobe liečiva na inhibíciu vylučovania žalúdočnej kyseliny alebo na liečbu gastrointestinálnych zápalových chorôb.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno teda použiť na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych zápalových chorôb a chorôb súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov vrátane človeka, ako je napríklad gastritída, žalúdočný vred, vred duodena, refluxná ezofagitída a Zollinger-Ellisonov syndróm. Zlúčeniny možno navyše použiť na liečbu iných gastrointestinálnych porúch, kde je žiaduci účinok potlačenia sekrécie žalúdočnej kyseliny, napr. u pacientov s gastrinómami a u pacientov s akútnym horným gastrointestinálnym krvácaním. Možno ich použiť aj u pacientov v situáciách intenzívnej starostlivosti a pred- a pooperačné na prevenciu ašpirácie kyseliny a stresovej ulcerácie.
Typická denná dávka účinnej látky sa pohybuje v širokom rozmedzí a bude závisieť od rôznych faktorov, ako sú napríklad individuálne požiadavky každého pacienta, cesta podania a choroba. Vo všeobecnosti orálna a parenterálna dávka bude v rozmedzí od 5 do 1000 mg účinnej látky na deň.
Farmaceutické formulácie
V ďalšom aspekte sa vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako účinnej zložky.
• ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· ···· ·· · ·· ··· · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···
Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež používať spolu s ďalšími účinnými zložkami, napr. antibiotikami, ako je amoxicilín.
Na klinické použitie sa zlúčeniny podľa vynálezu formulujú do farmaceutických formulácií na orálne, parenterálne alebo iný spôsob podania. Farmaceutická formulácia obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými zložkami. Nosič môže byť vo forme tuhého, polotuhého alebo kvapalného riedidla alebo kapsuly. Tieto farmaceutické prípravky sú ďalším cieľom vynálezu. Obyčajne sa používa množstvo účinných zlúčenín medzi 0,1 a 95% hmotnostných prípravku, s výhodou medzi 0,1 a 20% hmotnostných v prípravkoch na parenterálne použitie a s výhodou medzi 0,1 a 50 % hmotnostných v prípravkoch na orálne podanie.
Pri príprave farmaceutických formulácií obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podanie možno vybranú zlúčeninu zmiešať s tuhými práškovými zložkami, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, amylopektín, deriváty celulózy, želatína alebo inou vhodnou zložkou, ako aj s dezintegrátormi a lubrikačnými prostriedkami ako stearan horečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný a polyetylénglykolové vosky. Zmes sa potom spracuje na granuly alebo lisuje do tabliet.
Mäkké želatínové kapsuly možno pripraviť zo zmesi účinnej zlúčeniny alebo zlúčenín podľa vynálezu, rastlinného oleja, tuku alebo inej vhodnej pomocnej látky na mäkké želatínové kapsuly. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly účinnej zlúčeniny. Tvrdé želatínové kapsuly tiež môžu obsahovať účinnú zlúčeninu v kombinácii s tuhými práškovými zložkami, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, zemiakový škrob, kukuričný škrob, amylopektín, deriváty celulózy alebo želatína.
Liekové formy na rektálne podávanie možno pripraviť (i) vo forme supozitórií, ktoré obsahujú účinnú látku zmiešanú s neutrálnou tukovou bázou; (ii) vo forme želatínových rektálnych kapsúl, ktoré obsahujú účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom, parafínovým olejom alebo inou vhodnou pomocnou látkou na želatínové rektálne kapsuly; (iii) vo forme hotových mikroklystírov; alebo (iv) vo forme suchej • ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • ··· · · · e · ··· ·· ·· ···· ·· ··· mikroklystírovej formulácie na rekonštitúciu vo vhodnou rozpúšťadle bezprostredne pred podaním.
Kvapalné prípravky na orálne podanie možno pripraviť vo forme sirupov alebo suspenzií, napr. roztokov alebo suspenzií obsahujúcich od 0,1 % do 20% hmotnostných účinnej zložky, pričom zvyšok pozostáva z cukru alebo cukrových alkoholov a zmesi etanolu, vody, glycerolu, propylénglykolu a polyetylénglykolu. V prípade potreby môžu také kvapalné prípravky obsahovať farbivá, príchute, sacharín a karboxymetylcelulózu alebo iné zahusťovadio. Kvapalné prípravky na orálne podávanie možno pripraviť aj vo forme suchého prášku, ktorý sa pred užitím rekonštruuje s vhodným rozpúšťadlom.
Roztoky na parenterálne podávanie možno pripraviť ako roztok zlúčeniny podľa vynálezu vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, s výhodou v koncentrácii od 0,1 % do 10% hmotnostných. Tieto roztoky môžu obsahovať aj stabilizujúce prísady a/alebo tlmivé zložky a dišpenzujú sa do jednotkových dávok vo forme ampuliek alebo fľaštičiek. Roztoky na parenterálne podávanie možno pripraviť aj ako suchý prípravok, ktorý sa rekonštituuje s vhodným rozpúšťadlo bezprostredne pred použitím.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno používať aj vo formuláciách spolu alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné použitie s inými účinnými zložkami, napr. na liečbu alebo profylaxiu stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori. Takými inými účinnými zložkami môžu byť antimikrobiálne prostriedky, najmä:
• β-laktámové antibiotiká, ako je amoxicilín, ampicilín, cefalotín, cefaklor alebo cefixím;
• makrolidy ako erytromycín alebo klaritromycín;
• tetracyklíny ako tetracyklín alebo doxycyklín;
• aminoglykozidy ako gentamycín, kanamycín alebo amikacín;
• chinolóny ako norfloxacín, ciprofloxacín alebo enoxacín;
• iné ako metronidazol, nitrofurantoín alebo chloramfenikol; alebo • ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· • ··· · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· · • prípravky obsahujúce soli bizmutu ako subcitrát bizmutitý, subsalicylát bizmutitý, subkarbonát bizmutitý, subnitrát bizmutitý alebo subgalát bizmutitý.
Zlúčeniny podľa predloženého vynález možno použiť aj spolu alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné užívanie s antacidmi ako hydroxid hlinitý, uhličitan horečnatý a hydroxid horečnatý alebo kyselina algínová, alebo spolu alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné užívanie s farmaceutikami, ktoré inhibujú sekréciu kyseliny, ako sú napríklad H2-blokátory (napr. cimetidín, ranitidín), inhibítory H+/K+-ATPázy (napr. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol alebo rabeprazol), alebo spolu alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné užívanie s gastroprokinetikami (napr. cisaprid alebo mosaprid).
Intermediáty
Ďalším aspektom vynálezu sú nové intermediáty, ktoré sú užitočné pri syntéze zlúčenín podľa vynálezu.
Do rozsahu vynálezu teda patrí (a) zlúčenina vzorca XVIII
(XVIII) kde R1, R2, R3, R4, R5 a X majú význam ako vo vzorci I.
(b) zlúčenina vzorca VIII • ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • ··· · e · ·
··· ·· ·· ···· ·· ·
kde R2, R6 a R7 majú význam ako vo vzorci I a R9 je H, CH3 alebo esterická skupina, napríklad COOCH3, COOC2H5 atď.;
(c) zlúčenina vzorca X
kde R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú význam ako vo vzorci I a R9 je esterická skupina, napríklad COOCH3, COOC2H5 atď.;
Príklady uskutočnenia vynálezu
1. Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Príklad 1.1
Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-6-(morfolinokarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridínu • ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · I
Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-1-yl-/V,/V,/V'/\/'-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (10 ml). Pridal sa morfolín (0,12 g, 1,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa naliala na kolónu so silikagélom a vyčistením chromatografiou použitím zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1:1) ako eluentu sa získalo 0,12 g (66 %) požadovaného produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,7 (q, 2 H), 3,7 (s, 8 H), 4,35 (d, 2 H), 4,93 (bs, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 7,0-7,2 (m, 3 H), 7,4 (s, 1 H)
Príklad 1.2
Syntéza N-(4-etoxyfenyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxamidu
NH
H3C ch3 ·· · ···· ··· * ··· · · · e · ·· • · · · · · ··
..............
Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-1-yl-/V,/\/,/V',/\Z-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (10 ml). Pridal sa 4-etoxyanilín (0,19 g, 1,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa pridal na stĺpec so silikagélom a vyčistil sa chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (95:5) ako eluentu. K zvyšku sa pridala horúca zmes hexánu a etylacetátu (2:1) a produkt sa odfiltroval, čím sa získalo 0,14 g (74 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3 H), 1,4 (t, 3 H), 2,35 (s, 9 H), 2,65 (q,
H), 4,0 (q, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,9 (t, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,85 (d, 2 H), 7,0-7,2 (m,
H), 7,5 (d, 2 H), 7,9 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H)
Príklad 1.3
Syntéza N-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu
Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,13 g, 0,38 mmol) a o-benzotriazol-1-yl-/\/,/\/,/\/',/\/'-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,12 g, 0,38 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (10 ml). Pridal sa N,N-dimetyl-2-metylaminoacetamid (0,088 g, 0,38 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou s použitím dichlórmetánu a metanolu ako eluentu (95:5), čím sa získalo 80 mg (48 %) titulnej zlúčeniny.
• ·· ·· ·· ·· ··· ···· · · e • ··· · · · e · ··· ·· ·· ···· ·· · 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3 H), 2,3 (s, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 2,65 (q, 2 H), 2,75 (s, 6 H), 2,95 (s, 3 H), 3,15 (s, 2 H), 4,35 (bs, 2 H), 4,85 (bs, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,0-7,2 (m, 3 H), 7,45 (s, 1 H).
Príklad 1.4
Syntéza (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridyl)(4-metyl-
Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,5 g, 1,48 mmol) a o-benzotriazol-1-yl-A/,A/,A/',/\/-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,48 g, 1,5 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (20 ml) a zmes sa miešala 5 minút. Pridal sa N-metylpiperazín (0,16 g, 1,6 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu sa získalo 0,46 g (74 %) titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,22 (t, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,47 (bs, 4 H), 2,71 (q, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 3,65 (bs, 4 H), 436 (d, 2 H), 4,94 (t, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 7,04-7,18 (m, 3 H), 7,42 (s, 1 H) • · • ·· ·· ·· ·· · · · · · • ··· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
Príklad 1.5
Syntéza 1 -((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin-6yl)karbonyl)-2-(S)-pyrolidínkarboxamidu
Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-1-yl-/\/,/\/,/\/'I/\/-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) a trietylamín (0,05 g, 0,5 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (10 ml) a zmes sa miešala 10 minút. Pridal sa (S)-prolínamid (0,016 g, 0,45 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu a kryštalizáciou z dietyléteru sa získalo 0,07 g (36 %) titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,21 (t, 3 H), 2,1-2,2 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,70 (q, 2 H), 3,65-3,75 (m, 2 H), 4,36 (d, 2 H), 4,80 (bs, 1 H), 4,94 (bs (1 H), 5,88 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,04-7,19 (m, 3 H), 7,54 (s, 1 H)
Príklad 1.6
Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxy-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín6-karboxamidu • ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ·· • t·· · · · · · • · · ··· ··
Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,15 g, 0,45 mmol), o-benzotriazol-1-yl-/V,/V,/V',/\/-tetrametyluróniLim tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) a hydroxylamín hydrochlorid (0,031 g, 0,46 mmol) v dimetylformamide (5 ml).
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.5 (výťažok: 0,016 g, 10 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,15 (bs, 3 H), 2,25 (bs, 9 H), 2,6 (bs, 2 H), 4,25 (bs, 2 H), 4,95 (bs, 1 H), 6,45 (bs, 1 H), 6,9-7,1 (m, 3 H), 7,75 (bs, 1 H)
Príklad 1.7
Syntéza (2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu
Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-1-yl-/\/,/\/,/\/',/\/-tetrametylurónium • ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · · tetrafluórborát (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) a 2-(2-aminoetoxy)etanol (0,2 g, 1,9 mmol) v dichlórmetáne (10 ml).
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.5 (výťažok: 0,24 g, 80 %).
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,25 (t, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,3 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,75 (q, 2 H), 3,4-3,45 (m, 2 H), 3,55-3,7 (m, 6 H), 435 (d, 2 H), 5,05 (t, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 7,0-7,2 (m, 4 H), 7,5 (s, 1 H)
Príklad 1.8
Syntéza (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)(3hydroxy-1 -pyrolidinyl)metanónu
Kyselina 2,3-dimetyl-8-(3-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-1-yl-/\/,A/,/\/’,/\/-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) a 3-pyrolidinol (0,12 g, 1,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml).
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.4. Kryštalizácia zo zmesi etylacetátu a hexánu (2:1) (výťažok: 0,24 g, 80 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,23 (t, 3 H), 1,93 (bs, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,70 (q, 2 H), 3,51-3,89 (m, 4 H), 4,35 (d, 2 H), 4,38-4,55 (m, 1 H), 5,04 (bs, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 7,01-7,16 (m, 3 H), 7,51 (s, 1 H) • ·· ·· · ·· ··· ···· ·· • ··· · · · · ·
Príklad 1.9
Syntéza N-(3,4-dihydroxyfenetyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu
Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-1-yl-A/,/\/,A/',/V-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) sa pridali do dimetylformamidu (10 ml) a zmes sa miešala 5 minút. Pridal sa 3,4-dihydroxyfenetylamín (0,27 g 1,4 mmol) a trietylamin (0,28 g, 1,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu a kryštalizáciou z acetonitrilu sa získalo 0,059 g (28 %) titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,65-2,74 (m, 4 H), 3,41 (q, 2 H), 4,37 (d, 2 H), 4,85 (t, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 6,63-6,66 (m, 2 H), 6,70 (d, 1 H), 7,07-7,21 (m, 3 H), 8,04 (d, 1 H), 8,49 (t, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H)
Príklad 1.10
Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino-3-(hydroxymetyl)-2-metyl-6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[1,2-a]pyridínu ·· ··· ·· ·· ι· • · · · · · · • · · e · ··· ·· ·· ···· ·· ·
Kyselina 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxylová (0,012 g, 0,034 mmol), o-benzotriazol-l-yl-A^/^A/'./V'-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,011 g, 0,034 mmol) a morfolín (0,009 g, 0,1 mmol) v dichlórmetáne (1 ml).
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.1. (Výťažok: 0,008 g, 56 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 (t, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,72 (q, 2 H), 3,74 (bs, 8 H), 4,37 (d, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 5,02 (t, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 7,06-7,22 (m, 3 H), 7,75 (d, 1 H)
Príklad 1.86
Syntéza N-((8-(2-etyl-6-metylbenzyl)amino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin-6yl)karbonyl)guanidínu
Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,5 g, 1,5 mmol), diizopropyletylamín (0,57 g, 1,5 mmol) a guanidín
• ·· • · • ··· • · • · • · • · • · • • · • · · • ·
• · · · ·· ···· • · ·
karbonát (0,53 g, 2,9 mmol) sa pridali do dimetylformamidu (10 ml). Pridal sa obenzotriazol-1-yl-A/,/\/,/V',/V-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,48 g, 1,5 mmol) a reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu a metanolu (100:15) ako eluentu a kryštalizáciou z dietyléteru sa získalo 0,12 g (21 %) titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,1 (t, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,3 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,8 (bs, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,05-7,2 (m, 3 H), 8,25 (s, 1 H)
Príklad 1.87
Syntéza kyseliny 4-(2-(((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2a]pyridin-6-yl)karbonyl)amino)etoxy)-4-oxobutánovej
2,3-Dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxamid (250 mg, 0,263 mmol) a anhydrid kyseliny jantárovej (100 mg, 1,00 mmol) sa pridali do 7 ml acetónu. Zmes sa refluxovala 48 hodín. Vyzrážaný produkt sa odfiltroval a premyl acetónom a éterom, čím sa získalo 288 mg (91 %) titulnej zlúčeniny.
’H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 1,16 (t, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,48-2,58 (m, 4 H), 2,70 (q, 2 H), 3,54 (q, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,39 (d, 2 H),
4,90 (t, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,09-7,22 (m, 3 H), 8,08 (s, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 12,25 (s,
H).
• ·· • · • ··· • · • · • e ·· • · • ·· • · · • ·
• · · · ·· ·· ·· ·· ·
Zlúčenina z príkladu 11 -85 bola pripravená paralelnou syntézou nasledujúcim spôsobom:
Schéma 1
Roztok A: 0,149 mmol v 1 ml dimetylformamidu
Roztok B (TBTU): 0,297 mmol v 1 ml dimetylformamidu
Roztok C + D: Amín (C) (0297 mmol v 1 ml dimetylformamidu) + TEA (D) (0,594 mmol v 1 ml dimetylamínu)
Do roztoku A (300 μΙ) sa pridal roztok B (150 μΙ) a roztok C + D (150 μΙ). Reakčná zmes sa miešala pretrepávaním cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v zmesi dichlórmetánu a metanolu (9/1) (600 μΙ) a prefiltroval sa cez vrstvu silikagélu (100 mg) a gél sa premyl zmesou dichlórmetánu a metanolu (9/1) (0,5 - 1,0 ml). Filtrát sa odparil za zníženého tlaku, čím sa získali požadované zlúčeniny. (V prípade potreby sa zlúčeniny vyčistili preparatívnou HPLC.) • ·· ·· ·· e· ·· · ···· ··· • ··· · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
Analýzy zlúčenín z príkladov sa uskutočnili pomocou HPLC a zlúčeniny sa identifikovali pomocou LC-hmotnostnej spektroskopie. Všetky zlúčeniny pripravené v príklade 11-85 vykazovali hmotnostné spektrum, ktoré potvrdzovalo navrhovanú štruktúru.
Ako východisková zlúčenina A v reakciách sa použili nasledujúce zlúčeniny.
Ako východisková zlúčenina C v reakcii sa použili nasledujúce amíny.
R6
HN
R7
C =
Zlúčeniny z príkladov 11-85 boli pripravené podľa schémy 1 • ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · e · a
Dusík primárnej alebo sekundárnej aminoskupiny je dusíkom zapojeným do reakcie.
··· ·· ·· ···· ·· ··· napr. A1 + C5 -> príklad 27 h3c.
(ai ) (c5 J Príklad 27
A„ + Cn -> príklad 11-85
A1 A2 A3 A4 A5
C1 Príklad 11 Príklad 12 Príklad 13 Príklad 14 Príklad 15
C2 Príklad 16 Príklad 17 Príklad 18 Príklad 19 Príklad 20
C3 - - - Príklad 21
C4 Príklad 22 Príklad 23 Príklad 24 Príklad 25 Príklad 26
C5 Príklad 27 Príklad 28 Príklad 29 Príklad 30 Príklad 31
C6 Príklad 32 Príklad 33 Príklad 34 Príklad 35 Príklad 36
C8 Príklad 37 Príklad 38 Príklad 39 Príklad 40 Príklad 41
C9 Príklad 42 Príklad 43 Príklad 44 Príklad 45 Príklad 46
C10 Príklad 47 Príklad 48 Príklad 49 Príklad 50 Príklad 51
C11 Príklad 52 Príklad 53 Príklad 54 Príklad 55
C12 Príklad 56 Príklad 57 Príklad 58 Príklad 59
C13 Príklad 60 Príklad 61 Príklad 62 Príklad 63
C14 - Príklad 64 Príklad 65 Príklad 66
C15 Príklad 67 Príklad 68 Príklad 69 Príklad 70 Príklad 71
C16 Príklad 72 Príklad 73 Príklad 74 Príklad 75
C17 Príklad 76 Príklad 77 Príklad 78 Príklad 79 Príklad 80
C18 Príklad 81 Príklad 82 Príklad 83 Príklad 84 Príklad 85
• · · • ··· ·· e ·· ·· ···· ·· ·
2. Príprava intermediátov
Príklad 2.1
Syntéza kyseliny 8-(2-etylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylovej
8-(2-etylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid (1,0 g, 0,0031 mol) a hydroxid sodný (1,2 g, 0,031 mol) sa rozpustili v etanole (95 %) (30 ml) a refluxovali sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridala voda. pH sa upravilo na 7 pridaním koncentrovanej HCI (2,6 ml) a tuhá látka, ktorá sa vyzrážala, sa izolovala filtráciou, premyla sa vodou a vysušila, čím sa získal 1,0 g (99 %) titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,2 (t, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 4,45 (d, 2 H), 6,3 (s, 1 H), 6,45 (t, 1 H), 7,05-7,25 (m, 4 H), 7,95 (s, 1 H)
Príklad 2.2
Syntéza kyseliny 8-(2,6-dietylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylovej
8-(2,6-dietylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid (1,5 g, 0,0043 mol) a hydroxid sodný (1,7 g, 0,043 mol) sa rozpustili v etanole (95 %) (30 ml).
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.4. (Výťažok: 1,5 g, 99 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (t, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,67 (q, 4 H), 4,37 (d, 2 H), 4,89 (t, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,11 (d, 2 H), 7,23 (t, 1 H), 8,09 (s, 1 H)
Príklad 2.3
Syntéza kyseliny 8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxylovej
8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (1,47 g, 0,0034 mol) a hydroxid sodný (1,7 g, 0,034 mol) sa roz• ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ··· · · · i · pustili v etanole (95 %) (30 ml). Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 2.1. (Výťažok: 1,1 g, 95 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,23 (s, 3 H), 2,34 (s, 6 H), 2,36 (s, 3 H), 4,31 (d, 2 H), 5,04 (bs, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,90 (d, 2 H), 8,02 (s, 1 H)
Príklad 2.4
Syntéza kyseliny 8-(2-izopropyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxylovej
8-(2-izopropyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (1,2 g, 0,0027 mol) a hydroxid sodný (1,15 g, 0,027 mol) sa rozpustili v etanole (95 %) (25 ml).
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 2.1. (Výťažok: 1,1 g, 95 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,69 (d, 6 H), 2,74 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 3,73 (m, 1 H), 4,90 (d, 2 H), 5,48 (t, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 7,70-7,76 (m, 2 H), 8,60 (s, 1 H)
Príklad 2.5
Syntéza kyseliny 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylovej
8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (11,0 g, 0,026 mol) a hydroxid sodný (7,0 g, 0,17 mol) sa rozpustili v etanole (95 %) (120 ml) a refluxovali sa 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridala voda (150 ml). pH sa upravilo na 5 pridaním koncentrovanej HCI a kyseliny octovej a tuhá látka, ktorá sa vyzrážala, sa izolovala filtráciou, premyla sa vodou a acetónom a vysušila sa, čím sa získalo 7,6 g (88 %) titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H),
2,39 (s, 3 H), 2,69 (q, 2 H), 4,38 (d, 2 H), 5,2 (bs, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 7,07-7,2 (m, 3
H), 8,12 (s, 1 H) e· ·· • · · · • · · ·· ··· ··· ·· ·· ····
Príklad 2.6
Syntéza kyseliny 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylovej
8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín6-karboxamid (0,02 g, 0,057 mol) a hydroxid sodný (0,02 g, 0,29 mol) sa rozpustili v etanole (95 %) (1 ml) a refluxovali sa 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridala voda (1 ml). pH sa upravilo na 5 pridaním kyseliny octovej a tuhá látka, ktorá sa vyzrážala, sa izolovala filtráciou, premyla sa vodou a vysušila, čím sa získalo 0,012 g (60 %) titulnej zlúčeniny.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (t, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,67 (q, 2 H), 4,33 (d, 2 H), 4,55 (bs, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,06-7,24 (m, 3 H), 8,13 (s, 1 H)
Biologické testy
1. In vitro experimenty
Inhibícia vylučovania kyseliny v izolovaných králičích žalúdkových žľazách
Inhibičný účinok na vylučovanie kyseliny in vitro v izolovaných králičích žalúdkových žľazách sa meral podľa popisu Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.
Určenie aktivity H+, K+-ATPázy
Membránové vezikulá (2,3 až 5 pg) sa inkubovali 13 min pri +37 °C v 18 mM tlmivého roztoku Pipes/Tris s pH 7,4 obsahujúcom 2 mM MgCI2, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. Aktivita ATPázy sa odhadla ako uvoľňovanie anorganického fosfátu z ATP, ako to opísal LeBel et al. (1978) Anál. Biochem. 85, 86-89.
2. In vivo experimenty
Inhibičný účinok na vylučovanie kyseliny v samiciach potkanov
Použili sa samice potkanov Sprague-Dawley. Vybavia sa kanylovanými fistulami do žalúdka (lúmen) a hornej časti duodena na odber žalúdkových výlučkov a podávanie testovaných látok. Pred začiatkom testovania sa nechá obdobie 14 dní na zotavenie po zákroku.
• ·· • · • ··· ·· ·· • · • ·· • · • · ··
• • • •
• · · • • • • ·
• · ·· ·· ···· • · ··
Pred testami sekrécie sa zvieratám nedáva strava počas 20 hodín, ale voda sa podáva. Žalúdok sa opakovane premyje cez žalúdočnú kanylu vodovodnou vodou (+37 °C), a subkutánne sa podá 6 ml Ringerovej glukózy. Sekrécia kyseliny sa stimuluje infúziou počas 2,5 - 4 h (1,2 ml/h, subkutánne) pentagastrínu a karbacholu (20 a 110 nmol/kg.h), kedy sa žalúdočné výlučky odoberajú v 30-minútových intervaloch. Testované látky alebo vehikulum sa podáva buď 60 min po začiatku stimulácie (intravenózne a intraduodenálne podávanie, 1 ml/kg), alebo 2 h pred začiatkom stimulácie (orálne podávanie, 3 ml/kg, žalúdková kanyla zatvorená). Časový interval medzi podaním a stimuláciou možno zvýšiť, aby sa preštudovalo trvanie pôsobenia. Vzorky žalúdočných štiav sa titrujú na pH 7,0 pomocou NaOH, 0,1 M a výstup kyseliny sa vypočíta ako súčin objemu titračného činidla a koncentrácie.
Ďalšie výpočty sú založené na skupinových stredných odozvách od 4 - 6 potkanov. V prípade podávania počas stimulácie je výstup kyseliny počas období po podaní testovanej látky alebo vehikulá vyjadrený ako zlomkové odozvy, pričom výstup kyseliny za tridsaťminútové obdobie pred podaním je 1,0. Percentuálna inhibícia sa vypočíta zo zlomkových odoziev vyvolaných testovanou zlúčeninou a vehikulom. V prípade podania pred stimuláciou sa percentuálna inhibícia vypočíta priamo z výstupu kyseliny zaznamenaného po testovanej zlúčenine a vehikule.
Biologická dostupnosť u potkana
Použili sa dospelé potkany Sprague-Dawley. Jeden až tri dni pred experimentmi sa všetky potkany pripravia kanyláciou ľavej karotídy pod anestéziou. Potkany použité na intravenózne experimenty sa tiež kanylujú do krčnej žily (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15. 727-728). Kanyly sa exteriorizujú na šiji.
Vzorky krvi (0,1 - 0,4 g) sa odoberajú opakovane z karotídy v intervaloch do 5,5 hodín po danej dávke. Vzorky sa zmrazia až do analýzy testovanej zlúčeniny.
Biologická dostupnosť sa hodnotí výpočtom kvocientu medzi plochou pod krivkou (AUC - area under curve) koncentrácie v krvi alebo plazme po (i) intraduodenálnom (i.d.) alebo orálnom (p.o.) podaní a (ii) intravenóznom (i.v.) podaní z potkana alebo psa.
• ·· ·· ·· ·· ··· ···· · · • ··· · · · · · · ··· · · ·· · ··· ··· ·· ··· ·· ·· ···· ··
Plocha pod krivkou krvnej koncentrácie oproti času, AU C, sa určí pomocou logaritmicko-lineárneho lichobežníkového pravidla a extrapoluje sa na nekonečno vydelením poslednej určenej krvnej koncentrácie konštantou rýchlosti eliminácie v koncovej fáze. Systémová biologická dostupnosť (F%) po intraduodenálnom alebo orálnom podaní sa vypočíta ako F(%) = (AUC (p.o. alebo i.d.) / AUC (i.v.)) x 100.
Inhibícia vylučovania žalúdočnej kyseliny a biologická dostupnosť u psa pri vedomí
Použili sa obe pohlavia labradorského retrievera alebo harriera. Vybavili sa duodenálnou fistulou na podávanie testovaných zlúčenín alebo vehikula a kanylovanou žalúdočnou fistulou alebo Heidenhaimovým vreckom na odber žalúdočných výlučkov.
Pred testami sekrécie sa zvieratám nedáva strava počas 18 hodín, ale voda sa podáva voľne. Sekrécia žalúdočnej kyseliny sa stimuluje až do 6,5 h infúziou histamín dihydrochloridu (12 ml/h) v dávke produkujúcej asi 80 % individuálnej maximálnej sekrečnej odozvy a žalúdočné šťavy sa odoberajú v po sebe nasledujúcich 30-minútových frakciách. Testovaná látka alebo vehikulum sa podá orálne, i.d. alebo r i.v., 1 alebo 1,5 h po začiatku infúzie histamínu, v objeme 0,5 ml/kg telesnej hmotnosti. V prípade orálneho podávania treba zdôrazniť, že testovaná látka sa podáva do kyselinu vylučujúceho hlavného žalúdka psa s Heidenhaimovým vreckom.
Kyslosť vzoriek žalúdočných štiav sa určí titráciou na pH 7,0 a vypočíta sa výstup kyseliny. Výstup kyseliny v časoch odberu po podaní testovanej látky alebo vehikula je vyjadrený ako zlomkové odozvy, pričom výstup kyseliny vo frakcii pred podaním je 1,0. Percentuálna inhibícia sa vypočíta zo zlomkových odoziev vyvolaných testovanou zlúčeninou a vehikulom.
Vzorky krvi na analýzu koncentrácie testovanej zlúčeniny v plazme sa odoberajú v intervaloch do 4 h po podaní. Plazma sa oddelí a zmrazí do 30 minút po odbere a neskôr sa analyzuje. Systémová biologická dostupnosť (F%) po orálnom alebo i.d. podaní sa vypočíta tak, ako je opísané vyššie pre model s potkanmi.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde
    R1 je (a) H, (b) CH3, alebo (c) CH2OH;
    R2 je (a) CH3, alebo (b) CH2CH3;
    R3 je (a) H, (b) Ci-C6 alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, alebo (d) halogén;
    R4 je (a) H, (b) Ci-C6 alkyl,
    e ·· • · • ··· ·· ·· • · • • e • · • · • • ··· ·· ·· ·· ···· ·· ·
    (c) hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, alebo (d) halogén;
    R5 je (a) H, alebo (b) halogén;
    R6 a R7 sú nezávisle vybrané substituenty, ktoré obsahujú atómy C, H, N, O, S, Se, P alebo halogénov, ktoré dávajú zlúčeninám vzorca I molekulovú hmotnosť < 600, s tým, že aspoň jedno z R6 a R7 nemôže byť H, Ci-C6 alkyl, hydroxylovaný Ci-C6 alkyl alebo Ci-C6 alkoxylom substituovaný Ci-C6 alkyl, a
    X je (a) NH, alebo (b) O.
  2. 2. Zlúčenina podľa vzorca I kde, R1 je CH3 alebo CH2OH; R2 je CH3 alebo CH2CH3; R3 je CH3 alebo CH2CH3; R4 je CH3 alebo CH2CH3; R5 je H, Br, Cl alebo F; R6 a R7 sú nezávisle (s tým, že aspoň jedno z R6 a R7 nemôže byť H, CľCe alkyl, hydroxylovaný Ci-C6 alkyl alebo Ci-C6 alkoxylom substituovaný Ci-C6 alkyl):
    (a) H, (b) Ci-C6 alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, (d) Ci-C6-alkoxylom substituovaný Ci-C6-alkyl, (e) C2-C6 alkenyl, (f) C2-C6 alkinyl, (g) halogenovaný Ci-C6 alkyl, (h) C3-C8 cykloalkyl, (i) cykloalkylom substituovaný Ci-C6 alkyl, (j) aryl, pričom aryl predstavuje fenyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl alebo furanyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 • ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· ···· · · · ·· alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, CrC6 alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 alkyl)2-N- alebo CN alebo NH2SO2, (k) arylom substituovaný Ci-C6 alkyl, v ktorom aryl predstavuje fenyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl alebo furanyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 alkyl)2-N-, CN alebo NH2S02, (l) R8-(Ci-C6) alkyl-, kde R8 je NH2C=O-, Ci-C6 alkyl-NHC=O-, (Ci-C6 alkyl)2NC=O-, CrC6 alkyl-OOC-, NH2SO2-, Ci-C6 alkyl-SO2NH-, ArSOzNH-, kyano, CrC6 alkyl-CO-ΝΗ-, Ci-C6 alkyl-OOCNH-, CrC6 alkyl-Ο-, Ct-Ci2 alkyl-O-Ci-C6 alkyl-SO-, Ci-C6 alkyl-S-, Ci-C6 alkylSO2-, Ci-C6 alkyl-C=O-, NH2-, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (CrCs alkyl)2N-, ArCONH-, Ar(CrC6 alkyl)CONH, ArNHSO2-, (Ar)2-N-SO2-, C^Ce alkylNHSO2-, ArS-, ArSO-, ArSO2-, ArC=O-, NH2CONH- Ci-C6 alkylNHCONH-, (Ci-C6 alkyl)2-NCONH-, ArNHCONH-, (Ci-C6 alkyl)2-NSO2-, Ar-O-, Ar-ΝΗ-, Ar(Ci-C6 alkyl)N-, hydroxylovaný Ci-C6 alkyl-Oalebo morfolinyl; kde Ar predstavuje fenyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl alebo furanyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, CN, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, alebo (CrC6 alkyl)2N-, (m) C7-Ci2, (n) OH, O-Ci-C6 alkyl alebo O-hydroxylovaný Ci-C6 alkyl,
    R9-NH (o) kde R9 a R10 sú nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl, (p) R11-(Ci-C6) alkyl-COO-(Ci-C6) alkyl-, kde R11 je HOOC-, Ci-C6 alkylOOC- alebo aminokarbonylová skupina vzorca
    O
    A'
    I
    R12
    R13
    • ·· • · e e· • • e e e • 99 9 · • tat • e e t e t e t t e e e e ·· e e ·· e··· et ·
    kde R12, R13 sú rovnaké alebo rôzne, H alebo Ci-C6 alkyl
    R6 a R7, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viacero ďalších heteroatómov (napríklad morfolín, piperazín, pyrolidín, piperidín) voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Ci-Ce alkylNH-, (C,-C6 alkyl)2-N-, CN, NH2SO2, fenyl, NH2CO-, Ci-C6 alkyl-CO-; tento kruh môže byť nakondenzovaný na aromatický kruh (napríklad tetrahydrochinolín), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 kde, R1 je CH3 alebo CH2OH; R2 je CH3; R3 je CH3 alebo CH2CH3; R4 je CH3 alebo CH2CH3; R5 je H, Br, Cl alebo F; R6 a R7 sú nezávisle (s tým, že aspoň jedno z R6 a R7 nemôže byť H, CrC6 alkyl, hydroxylovaný Ci-C6 alkyl alebo Ci-C6 alkoxylom substituovaný CrC6 alkyl), (a) H, (b) Ci-C6 alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, (d) CľCg-alkoxylom substituovaný Ci-C6-alkyl, (e) halogenovaný Ci-C6 alkyl, (f) aryl, pričom aryl predstavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 alkyl)2-N- alebo CN, (o) arylom substituovaný Ci-C6 alkyl, v ktorom aryl predstavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl alebo naftyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, CrC6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3 alebo OH, (h) R8-(Ci-C6) alkyl-, kde R8 je NH2C=O-, Ci-C6 alkyl-NHC=O-, (CrCe alkyl)2NC=O-, Ci-C6 alkyl-OOC-, kyano, CrC6 alkyl-CO-ΝΗ-, Ci-C6 alkyl-OOCNH-, Ci-C6 alkyl-Ο-, C7-Ci2 alkyl-Ο-, Ci-C6 alkyl-SO-, CrC6 alkyl-S-, Ci-C6 alkyl-C=O-, ArCONH-, Ar(Ci-C6 alkyl)CONH, ArC=O-,
    NH2CONH- CľCe alkyl-NHCONH- (Ci-C6 alkyl)2-NCONH-,
    • ·· ·· · • aaa ·· • e • e ·· • · • ·· • · a · • ä á ä • a • a a aaa aa ·· ···· aa a
    ArNHCONH-, hydroxylovaný Ci-C6 alkyl-O- alebo morfolinyl; kde Ar prestavuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl, alebo naftyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, CrCe alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, CN, (i) C7-C12 alkyl, (j) OH, (k) R11-(Ci-C6) alkyl-COO-(Ci-C6) alkyl-, kde R11 je HOOC- alebo Ci-C6 alkyl-OOC-,
    R4 * 6 a R7, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený kruh voliteľne obsahujúci jeden alebo viacero ďalších heteroatómov (napríklad morfolín, piperazín, pyrolidín, piperidín) voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, CrC6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, CN, NH2SO2, fenyl, NH2CO-, Ci-C6 alkyl-CO-; tento kruh môže byť nakondenzovaný na aromatický kruh (napríklad tetrahydrochinolín).
  4. 4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, ktorou je:
    2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-6-(morfolinokarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridí n,
    N-(4-etoxyfenyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridí η-6-karboxamid,
    N-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid, (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridyl)(4-metylpiperazino)metanón,
    1-((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2-(s)-pyrolidínkarboxamid,
    8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxy-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid, (2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid, ·· (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)(3hydroxy-1 -pyrolidinyl)metanón,
    N-(3,4-dihydroxyfenetyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,
    8-(2-etyl-6-metylbenzylamino-3-(hydroxymetyl)-2-metyl-6-(morfolinokarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridín,
    N-((8-(2-etyl-6-metylbenzyl)amino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidín, kyselina 4-(2-(((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)amino)etoxy)-4-oxobutánová, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že je vo forme hydrochloridu alebo mezylátovej soli.
  6. 6. Produkty, vyznačujúce sa tým, že obsahujú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 a aspoň jeden antimikrobiálny prostriedok ako kombinovaný prípravok na simultánne, oddelené alebo sekvenčné používanie pri prevencii alebo liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb.
  7. 7. Produkty, vyznačujúce sa tým, že obsahujú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 a aspoň jeden inhibítor protónovej pumpy ako kombinovaný prípravok na simultánne, oddelené alebo sekvenčné používanie pri prevencii alebo liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb.
  8. 8. Postup na prípravu zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich krokov:
    (a) hydrolýzy zlúčeniny vzorca II kde R1, R2, R3, R4, R5 a X majú význam podľa nároku 1, za štandardných podmienok na príslušnú karboxylovú kyselinu vzorca III (b) reakcie zlúčeniny vzorca III s aminozlúčeninou vzorca IV
    R6
    NH
    I
    R7 (iv), kde R6 a R7 majú význam podľa nároku 1, za prítomnosti spájacieho činidla v inertnom rozpúšťadle a za štandardných podmienok na príslušný amid, • ·» ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • ··· · · · · · ······ ···· ··· »·· ·· so zlúčeninou vzorca III
    R6>
    'NH
    I
    R7 kde R6 a R7 majú význam podľa nároku 1, v inertnom rozpúšťadle na zlúčeninu vzorca IV, (b) reakcie zlúčeniny vzorca IV, kde R6 a R7 majú význam podľa nároku 1, s amoniakom v inertnom rozpúšťadle na zlúčeninu vzorca V (c) redukcie zlúčeniny vzorca V, kde R6 a R7 majú význam podľa nároku 1, v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca VI (d) reakcie zlúčeniny vzorca VI, kde R6 a R7 majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca VII
    R2
    CH
    I
    Z ,R9 (VII), kde R2 má význam podľa nároku 1, Z je odchádzajúca skupina a R9 predstavuje H, CH3 alebo esterickú skupinu, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca VIII (e) reakcie zlúčeniny vzorca VIII, kde R6, R7 a R2 majú význam podľa nároku 1 a R9 je H, CH3 alebo esterická skupina, so zlúčeninou vzorca IX kde R3, R4 a R5 majú význam podľa nároku 1 a Y je odchádzajúca skupina, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca X ·· ·· • · ·
    I · · • e ··· ·· • · • · • · · · · · · ··· ·· ·· ···· ··
    R2
    Γ\υ (X) redukcie zlúčeniny vzorca X, kde R9 je esterická skupina, účťarlla na 7lľiraninn \/7nrra I krla R1 ia ΓΗ-DH a X ie NH (f) roznúšťadle v inertnom
  9. 9. Postup na prípravu zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je NH a R1 je H alebo CH3, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich krokov:
    (a) reakcie zlúčeniny vzorca II (II) s alkoholom všeobecného vzorca R10-OH, kde R10 je alkyl, za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca XI (XI)
    • ·· ·· ·· ·· • · · • • • · • • · • ·· • • • • • • · · • • • • • ·· · ·· ·· ···· • · •
    (b) reakcie zlúčeniny vzorca XI, kde R10 je alkyl, s amoniakom v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca XII (c) redukcie zlúčeniny vzorca XII, kde R10 je alkyl, v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca XIII (d)
    XIV reakcie zlúčeniny vzorca XIII, kde R10 je alkyl, so zlúčeninou vzorca
    R2
    O .R11
    CH (XIV), kde R2 má význam podľa nároku 1, Z je odchádzajúca skupina a R11 predstavuje H alebo CH3, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca XV (XV) ·· ·· • · · · • · · ·· ··· ·· • · • · • · · ·· ···· (e) reakcie zlúčeniny vzorca XV, kde R10 je alkyl, R2 má význam podľa nároku 1 a R11 je H alebo CH3, so zlúčeninou vzorca IX (IX), kde R3, R4 a R5 majú význam podľa nároku 1 a Y je odchádzajúca skupina, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca XVI (XVI) (f) reakcie zlúčeniny vzorca XVI, kde R2, R3, R4 a R5 majú význam podľa nároku 1, R10 je alkyl a R11 je H alebo CH3, so zlúčeninou vzorca III
    R6>
    'NH
    I
    R7 (Hl), kde R6 a R7 majú význam podľa nároku 1, za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca I, kde R1 je H alebo CH3 a X je NH.
  10. 10. Postup na prípravu zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich krokov:
    • ·· • · • ··· • • ·· • • ·· • · • ·· • • • • • · · • • • • • • · ·· ·· ···· • ·
    (a) reakcie zlúčeniny vzorca XVII (XVII), kde R1, R2, R3, R4, R5 a X majú význam podľa nároku 1 a R10 je alkyl, s kyselinou alebo bázou za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca XVIII (XVIII) (b) reakcie zlúčeniny vzorca XVIII, kde R1, R2, R3, R4, R5 a X majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca III
    R6
    NH
    I
    R7 kde R6 a R7 majú význam podľa nároku 1, za prítomnosti spájacieho činidla v inertnom rozpúšťadle a za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca I.
  11. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie pri terapii.
  12. 12. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 ako účinnú zložku v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  13. 13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na inhibíciu vylučovania žalúdočnej kyseliny.
  14. 14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečbu gastrointestinálnych zápalových chorôb.
  15. 15. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečbu alebo profylaxiu stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori, kde je uvedená soľ prispôsobená na podanie v kombinácii s aspoň jedným antimikrobiálnym prostriedkom.
  16. 16. Spôsob inhibície vylučovania žalúdočnej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 cicavcovi, vrátane človeka, s potrebou takej inhibície.
  17. 17. Spôsob liečby gastrointestinálnych zápalových chorôb, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 cicavcovi, vrátane človeka, s potrebou takej liečby.
  18. 18. Spôsob liečby alebo profylaxie stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 cicavcovi, vrátane človeka, s potrebou takej liečby, pričom uvedená soľ sa podáva v kombinácii s aspoň jedným antimikrobiálnym prostriedkom.
  19. 19. Farmaceutická formulácia na použitie pri inhibícii vylučovania žalúdočnej kyseliny, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
    ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· · · · · · ····· ···; • · · · · · · , · ·· ···· ··
  20. 20. Farmaceutická formulácia na použitie pri liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
  21. 21. Farmaceutická formulácia na použitie pri liečbe alebo profylaxii stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné použitie alebo spolu s aspoň jedným antimikrobiálnym prostriedkom.
  22. 22. Zlúčenina vzorca VIII
SK1491-2000A 1998-04-29 1999-04-23 Imidazopyridínové deriváty, ktoré inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutická formulácia SK14912000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801526A SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 New compounds
PCT/SE1999/000662 WO1999055705A1 (en) 1998-04-29 1999-04-23 Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14912000A3 true SK14912000A3 (sk) 2001-06-11

Family

ID=20411154

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1492-2000A SK285768B6 (sk) 1998-04-29 1999-04-23 Imidazopyridínové deriváty inhibujúce vylučovaniežalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a ich použitie
SK1491-2000A SK14912000A3 (sk) 1998-04-29 1999-04-23 Imidazopyridínové deriváty, ktoré inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutická formulácia

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1492-2000A SK285768B6 (sk) 1998-04-29 1999-04-23 Imidazopyridínové deriváty inhibujúce vylučovaniežalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a ich použitie

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6313136B1 (sk)
EP (4) EP1491543B1 (sk)
JP (2) JP3692034B2 (sk)
KR (3) KR100595806B1 (sk)
CN (2) CN1174980C (sk)
AR (2) AR015768A1 (sk)
AT (4) ATE307130T1 (sk)
AU (2) AU769108B2 (sk)
BR (2) BR9909996B1 (sk)
CA (2) CA2329921A1 (sk)
CZ (2) CZ293977B6 (sk)
DE (4) DE69928792T2 (sk)
DK (2) DK1073657T3 (sk)
EE (2) EE04676B1 (sk)
ES (2) ES2249913T3 (sk)
HK (5) HK1033457A1 (sk)
HU (2) HUP0102425A3 (sk)
ID (2) ID26819A (sk)
IL (4) IL139297A0 (sk)
IS (2) IS5683A (sk)
MY (2) MY121389A (sk)
NO (2) NO318203B1 (sk)
NZ (2) NZ507639A (sk)
PL (2) PL195000B1 (sk)
RU (2) RU2238271C2 (sk)
SA (2) SA99200065B1 (sk)
SE (1) SE9801526D0 (sk)
SI (1) SI1073656T1 (sk)
SK (2) SK285768B6 (sk)
TR (4) TR200102612T2 (sk)
TW (2) TWI250159B (sk)
UA (2) UA67769C2 (sk)
WO (2) WO1999055706A1 (sk)
ZA (2) ZA200005797B (sk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
US6900324B2 (en) 2000-09-07 2005-05-31 Astrazeneca Ab Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
SE0003186D0 (sv) * 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
SE0100296D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100297D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100295D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
CA2434835A1 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Astrazeneca Ab Novel modified released formulation
US20040082605A1 (en) * 2001-03-08 2004-04-29 Arne Eek Use
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
SE0201939D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination
SE0201940D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
KR20050052500A (ko) 2002-09-19 2005-06-02 쉐링 코포레이션 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 이미다조피리딘
JP2006508142A (ja) 2002-11-19 2006-03-09 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ８−置換イミダゾピリジン
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
NZ541861A (en) * 2003-02-26 2009-05-31 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7470791B2 (en) 2003-03-10 2008-12-30 Nycomed Gmbh Process for the preparation of roflumilast
SE525349C2 (sv) * 2003-06-23 2005-02-08 Volvo Penta Ab Utombordsdrev för båtar
SE0301903D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound III with therapeutic effect
SE0301905D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound I with therapeutic effect
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1974730A1 (en) 2003-11-03 2008-10-01 AstraZeneca AB Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use in the treatment of sleep disturbance due to silent gastro-esophageal reflux
SE0303451D0 (sv) * 2003-12-18 2003-12-18 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005070927A2 (en) * 2004-01-26 2005-08-04 Altana Pharma Ag 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyridines as gastric acid secretion inhibitors
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2591412A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Pfizer Inc. Chromane derivatives useful as acid pump antagonists
ES2421916T3 (es) 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
KR101300831B1 (ko) * 2005-03-21 2013-08-30 에스*바이오 피티이 리미티드 이미다조[1,2-ａ]피리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 그의약학적 용도
JP2008536817A (ja) * 2005-03-24 2008-09-11 グラクソ グループ リミテッド 胃腸疾患の処置用医薬として有用なイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン誘導体
GB0513423D0 (en) * 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
NZ568654A (en) * 2005-12-05 2012-02-24 Pfizer Prod Inc Method of treating abnormal cell growth
PT1963302E (pt) * 2005-12-05 2013-04-09 Pfizer Prod Inc Polimorfos de um inibidor de c-met/hgfr
WO2007107827A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Raqualia Pharma Inc. Chromane derivatives
WO2008013785A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Singh-Broemer And Company, Inc. Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening
WO2008059373A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Raqualia Pharma Inc. Imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives and their use as acid pump antagonists
EP1974729A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
WO2009122435A2 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Council Of Scientific & Industrial Research A simultaneous method for the preparation of a mixture of 3- acetoxy-17-acetamido-16-formyl-androst-5,17-diene and 3- acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,16-b]pyridine
AU2014201644B2 (en) * 2008-12-03 2015-05-21 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid
FI20086158A0 (fi) * 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
CN105919998B (zh) * 2009-07-09 2021-08-24 拉夸里亚创药株式会社 用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂
BR112015030288B1 (pt) * 2013-06-25 2022-10-18 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos e seu uso no tratamento de atrofia muscular espinhal
KR20220112867A (ko) 2013-12-16 2022-08-11 에이비에스 디벨롭먼트 원 인코포레이티드 P2x3 및/또는 p2x2/3 화합물 및 방법
TWI662033B (zh) * 2014-03-24 2019-06-11 美商亞闊股份有限公司 製備３－（３－（４－（１－胺基環丁基）苯基）－５－苯基－３Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２－基）吡啶－２－胺之方法
CN106279151A (zh) * 2015-06-26 2017-01-04 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法
KR101777971B1 (ko) * 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
KR20190057569A (ko) * 2017-11-20 2019-05-29 제일약품주식회사 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
JP7353295B2 (ja) * 2018-04-10 2023-09-29 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト ２，６－ジアルキルフェニル酢酸の製造方法
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
AU2020377451A1 (en) 2019-11-04 2022-05-26 Cinclus Pharma Holding AB Oral formulation of X842
MX2024005463A (es) 2021-11-05 2024-05-22 Cinclus Pharma Holding Ab Publ Polimorfos de la sal de mesilato de glurato de linaprazan.
IL312564A (en) 2021-11-05 2024-07-01 Cinclus Pharma Holding Ab Publ Polymorphs of the hydrochloride salt of linfarezan glurate
KR102496869B1 (ko) * 2022-07-29 2023-02-07 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염, 이의 결정형 및 제조방법
WO2024149834A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the hydrobromide salt of linaprazan glurate
WO2024149833A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the maleic acid salt of linaprazan glurate
WO2024161317A1 (ko) * 2023-02-01 2024-08-08 제일약품주식회사 약학적 제제, 이의 제조 방법, 및 정제용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0228006A1 (en) 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound

Also Published As

Publication number Publication date
SA99200065A (ar) 2005-12-03
CN1174980C (zh) 2004-11-10
SK14922000A3 (sk) 2001-06-11
CN1307577A (zh) 2001-08-08
HK1036984A1 (en) 2002-01-25
EE200000626A (et) 2002-04-15
NO317262B1 (no) 2004-09-27
AU4300699A (en) 1999-11-16
HK1033457A1 (en) 2001-08-31
CA2329922C (en) 2006-04-11
DE69927803T2 (de) 2006-07-06
IS5683A (is) 2000-10-25
DE69937076D1 (de) 2007-10-18
NO20005450D0 (no) 2000-10-27
CN1165535C (zh) 2004-09-08
BR9909995B1 (pt) 2010-07-13
JP2002513025A (ja) 2002-05-08
UA66846C2 (uk) 2004-06-15
CZ20003982A3 (cs) 2001-02-14
AU4300799A (en) 1999-11-16
HK1033317A1 (en) 2001-08-24
IL139200A0 (en) 2001-11-25
NO318203B1 (no) 2005-02-14
BR9909996A (pt) 2000-12-26
NO20005451D0 (no) 2000-10-27
ATE372340T1 (de) 2007-09-15
EP1073657B1 (en) 2005-12-07
SI1073656T1 (sl) 2006-02-28
WO1999055706A1 (en) 1999-11-04
DE69928792D1 (de) 2006-01-12
EP1073656B1 (en) 2005-10-19
EE04676B1 (et) 2006-08-15
BR9909995A (pt) 2000-12-26
MY121379A (en) 2006-01-28
BR9909996B1 (pt) 2010-08-24
TW490466B (en) 2002-06-11
KR20010043133A (ko) 2001-05-25
DE69927803D1 (de) 2006-03-02
ZA200005797B (en) 2002-01-18
EP1073656A1 (en) 2001-02-07
HK1036981A1 (en) 2002-01-25
PL343801A1 (en) 2001-09-10
SK285768B6 (sk) 2007-07-06
ES2252975T3 (es) 2006-05-16
CZ20003981A3 (cs) 2001-03-14
JP3883383B2 (ja) 2007-02-21
PL195000B1 (pl) 2007-07-31
NZ507639A (en) 2004-01-30
SA99200065B1 (ar) 2006-11-07
CA2329922A1 (en) 1999-11-04
CA2329921A1 (en) 1999-11-04
EP1491542A2 (en) 2004-12-29
CZ293977B6 (cs) 2004-09-15
SA99200064B1 (ar) 2006-10-11
US6313136B1 (en) 2001-11-06
TR200003149T2 (tr) 2001-03-21
DE69937077D1 (de) 2007-10-18
NZ507638A (en) 2003-10-31
ES2249913T3 (es) 2006-04-01
IL139297A0 (en) 2001-11-25
EE200000664A (et) 2002-04-15
EP1491542B1 (en) 2007-09-05
TR200102728T2 (tr) 2002-06-21
DE69937077T2 (de) 2008-05-29
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29
HUP0102425A3 (en) 2002-12-28
ATE312101T1 (de) 2005-12-15
ATE372339T1 (de) 2007-09-15
UA67769C2 (uk) 2004-07-15
NO20005451L (no) 2000-12-27
AR015768A1 (es) 2001-05-16
EP1073657A1 (en) 2001-02-07
RU2235725C2 (ru) 2004-09-10
WO1999055705A1 (en) 1999-11-04
DK1073657T3 (da) 2006-03-13
ATE307130T1 (de) 2005-11-15
AR015769A1 (es) 2001-05-16
MY121389A (en) 2006-01-28
TR200102612T2 (tr) 2002-06-21
RU2238271C2 (ru) 2004-10-20
HK1071139A1 (en) 2005-07-08
ID26819A (id) 2001-02-15
KR100595806B1 (ko) 2006-07-03
EP1491542A3 (en) 2005-01-05
DE69937076T2 (de) 2008-05-29
ID27530A (id) 2001-04-12
TR200003176T2 (tr) 2001-03-21
EP1491543B1 (en) 2007-09-05
WO1999055706A9 (en) 2000-03-16
CN1306533A (zh) 2001-08-01
JP3692034B2 (ja) 2005-09-07
EE04916B1 (et) 2007-10-15
AU769190B2 (en) 2004-01-22
ZA200005796B (en) 2002-01-18
EP1491543A1 (en) 2004-12-29
HUP0102313A2 (hu) 2001-12-28
TWI250159B (en) 2006-03-01
KR100595805B1 (ko) 2006-07-03
US6313137B1 (en) 2001-11-06
IL139297A (en) 2007-06-03
HUP0102425A2 (hu) 2001-11-28
KR100650472B1 (ko) 2006-11-28
IL139200A (en) 2010-04-29
JP2002513024A (ja) 2002-05-08
IS5684A (is) 2000-10-25
NO20005450L (no) 2000-12-22
PL343797A1 (en) 2001-09-10
KR20010043134A (ko) 2001-05-25
DK1073656T3 (da) 2006-01-16
KR20050121760A (ko) 2005-12-27
AU769108B2 (en) 2004-01-15
HUP0102313A3 (en) 2002-10-28
CZ292567B6 (cs) 2003-10-15
DE69928792T2 (de) 2006-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14912000A3 (sk) Imidazopyridínové deriváty, ktoré inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutická formulácia
SK283904B6 (sk) Heterocyklické zlúčeniny na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny, spôsoby ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
SK283903B6 (sk) Substituované imidazopyridínové deriváty na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
NZ531110A (en) Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect
MXPA00010231A (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion
MXPA00010239A (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion