BR112015030288B1 - Compostos e seu uso no tratamento de atrofia muscular espinhal - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS PARA TRATAMENTO DE ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL. A presente invenção refere-se à provisão de compostos de fórmula (I) (I) em que A, B, X, Y, R(1) e R(2) são como aqui descrito, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Além disso, a presente invenção refere-se à fabricação dos compostos de fórmula (I), composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como medicamento.

Description

Introdução
[0001] A presente invenção refere-se compostos que são modula-dores da junção do gene SMN2, sua fabricação, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como medicamentos para o tratamento de atrofia muscular espinhal (spinal muscular atrophy - SMA).
[0002] Em particular, a presente invenção refere-se aos compos tos de fórmula (I)
Figure img0001
em que A, B, X, Y, R1 e R2 são como aqui descrito, e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.
Fundamentos
[0003] Atrofia muscular espinhal (SMA), em seu sentido mais amplo, descreve um grupo de doenças do sistema nervoso central (central nervous system (CNS)) herdadas e adquiridas caracterizadas pela perda progressiva do neurônio motor na medula espinhal e no tronco cerebral causando fraqueza muscular e atrofia muscular. A forma mais comum da SMA é causada por mutações no gene de sobrevivência do neurônio motor (Survival Motor Neuron (SMN)) e se manifesta em uma ampla faixa de gravidade afetando de crianças até adultos (Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97).
[0004] SMA infantil é a forma mais severa deste distúrbio neuro-degenerativo. Sintomas incluem fraqueza muscular, tônus muscular deficiente, choro fraco, debilidade ou uma tendência para cair, dificuldade de sucção e deglutição, acúmulo de secreções nos pulmões ou na garganta, dificuldades para se alimentar e susceptibilidade aumentada para infecções do trato respiratório. As pernas tendem a ser mais fracas do que os braços e marcos de desenvolvimento, como levantar a cabeça ou sentar podem não ser alcançados. Em geral, quanto mais cedo os sintomas aparecem, menor o tempo de vida. Os sintomas aparecem logo que as células dos neurônios motor se deterioram. As formas graves da doença são fatais e todas as formas não têm cura conhecida. O curso da SMA está diretamente relacionado à velocidade de deterioração das células dos neurônios motores e à resultante gravidade da fraqueza. Crianças com uma forma grave de SMA frequentemente sucumbem à doença respiratória devido à fraqueza nos músculos que suportam a respiração. Crianças com formas mais leves de SMA vivem muito mais tempo, embora possam necessitar de suporte médico extensivo, especialmente aqueles no final mais severo do espectro. O espectro clínico de distúrbios de SMA foi dividido nos seguintes cinco grupos. (a) SMA Tipo 0 (SMA In Utero) é a forma mais grave da doença e co-meça antes do nascimento. Usualmente, o primeiro sintoma da SMA Tipo 0 é movimento reduzido do feto que pode ser primeiro observado entre 30 e 36 semanas de gravidez. Após o nascimento, estes recém- nascidos têm pouco movimento e têm dificuldades de deglutição e respiração. (b) SMA Tipo 1 (SMA infantil ou doença de Werdnig-Hoffmann) apre-senta sintomas entre 0 e 6 meses. Esta forma de SMA é também muito grave. Pacientes nunca atingem capacidade de sentar e a morte ocorre usualmente nos primeiros 2 anos de vida sem suporte ventilató- rio. (c) SMA Tipo 2 (SMA Intermediária) se inicia aos 7-18 meses. Pacientes conseguem a capacidade de sentar sem suporte, mas nunca ficam em pé ou andam sem auxílio. Prognóstico neste grupo depende gran- demente do grau de envolvimento respiratório. (d) SMA Tipo 3 (SMA Juvenil ou doença de Kugelberg-Welander) é geralmente diagnosticada depois dos 18 meses. Os indivíduos com SMA Tipo 3 são capazes de andar independentemente em algum ponto do curso de sua enfermidade, mas frequentemente dependerão de cadeira de rodas durante a juventude ou na idade adulta. (e) SMA Tipo 4 (SMA com início na idade adulta). Fraqueza usualmente começa no fim da adolescência na língua, mãos ou pés, e, então, progride para outras áreas do corpo. O curso da SMA do adulto é muito mais lento e tem pouco ou nenhum impacto na expectativa de vida.
[0005] O gene da SMN foi mapeado por análise de ligação a uma região complexa do cromossomo 5q. Em humanos, esta região contém uma duplicação invertida de aproximadamente 500 mil pares de base (kb) resultando em duas cópias quase idênticas do gene SMN. SMA é causada por uma mutação de inativação ou deleção da cópia telomérica do gene (SMN1) em ambos os cromossomos, resultando na perda de função do gene SMN1. No entanto, todos os pacientes mantêm a cópia centrométrica do gene (SMN2), e o número de cópias do gene SMN2 em pacientes com SMA geralmente é correlacionado inversamente com a gravidade da doença; isto é, pacientes com SMA menos grave têm mais cópias de SMN2. No entanto, SMN2 é incapaz de compensar completamente a perda da função de SMN1 devido à junção alternativa de éxon 7 causado por uma mutação translacional- mente silenciosa C para T no éxon 7. Em resultado disso, a maior parte dos transcritos (transcripts) produzidos a partir de SMN2 não tem o éxon 7 (SMN2 Δ7), e codifica proteína SMN truncada, que tem uma função prejudicada e é rapidamente degradada.
[0006] Considera-se que a proteína SMN desempenha um papel no processamento e metabolismo do RNA, tendo uma função bem ca-racterizada de montagem de uma classe específica de complexos RNA-proteína denominados snRNPs. SMN pode ter outras funções em neurônios motores, embora seu papel na prevenção da degeneração seletiva de neurônios motores não seja bem estabelecida.
[0007] Na maioria dos casos, SMA é diagnosticada com base em sintomas clínicos e pela presença de pelo menos uma cópia do gene SMN1 de teste. Entretanto, em aproximadamente 5% dos casos SMA é causada por mutação em genes que não são a inativação de SMN 1, alguns conhecidos e outros ainda não definidos. Em alguns casos, quando o teste de gene SMN 1 não é possível ou não mostra qualquer anormalidade, outros testes como eletromiografia (EMG) ou biópsia de músculo podem ser indicados.
[0008] Cuidados médicos para pacientes com SMA atualmente são limitados à terapia de apoio incluindo cuidados respiratórios, nutricionais e de reabilitação; não há nenhum fármaco conhecido para tratamento da causa subjacente doença. Tratamento atual para SMA consiste em prevenção e gerenciamento dos efeitos secundários da perda crônica da unidade motora. A maior questão no gerenciamento de SMA do Tipo 1 SMA é a prevenção e tratamento precoce de problemas pulmonares, que são a causa de morte na maioria dos casos. Enquanto algumas crianças portadoras de SMA se desenvolvem até a vida adulta, aquelas com SMA do Tipo 1 possuem uma expectativa de vida de menos de dois anos.
[0009] Vários modelos camundongo de SMA foram desenvolvidos. Em particular, o modelo SMN delta éxon 7 (SMN Δ7) (Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845) porta tanto o gene SMN2 quanto várias cópias do cDNA SMN2 Δ7 e recapitula muitas das características fenotí- picas de SMA Tipo 1. O modelo SMN Δ7 pode ser usado tanto para estudos de expressão de SMN2 quanto para avaliação da função motora e sobrevivência. O modelo camundongo C/C-alelo (cepa Jackson Laboratory #008714, The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) provê um modelo de doença SMA menos severo, com camundongos tendo níveis reduzidos tanto de mRNA de SMN2 completo (full length (FL SMN2)) quanto de proteína SMN. O fenótipo de camundongo alelo C/C tem o gene SMN2 e um gene híbrido mSMN1-SMN2 que sofre splicing alternativo, mas não tem fraqueza muscular ostensiva. O modelo camundongo alelo C/C é usado para estudos de expressão de SMN2.
[0010] Em resultado do entendimento melhorado da base genética e patofisiologia da SMA, várias estratégias para tratamento foram ex-ploradas, mas nenhuma demonstrou ainda sucesso na clínica.
[0011] Substituição do gene de SMN1, usando vetores de transferência virais, e substituição de células, usando células-tronco diferenciadas SMN1+/+, demonstraram eficácia em modelos animais de SMA. Mais pesquisa é necessária para determinar a segurança e resposta imune para atender a necessidade de início de tratamento no estágio neonatal antes que estes métodos possam ser aplicados a humanos.
[0012] Correção da junção alternativa de SMN2 em células cultivadas também foi obtida usando ácidos nucleicos sintéticos como agentes terapêuticos: (i) oligonucleotídeos antissenso que têm como alvo elementos de sequência no pré-mRNA de SMN2 e mudam o resultado da reação de junção para a geração de mRNA de SMN2 completo (Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18; and, Hua et al., Nature, 2011, 478:123) e (ii) trans-splicing de moléculas de RNA que fornece uma sequência de RNA totalmente funcional que substitui o fragmento mutante durante a junção e gera um mRNA de SMN1 completo (Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126).
[0013] Outras abordagens em exploração incluem procura por fármacos que aumentem os níveis de SMN, melhorem a função residual de SMN, ou compensem a sua perda. Aminoglicosídeos mostraram aumentar a expressão de uma proteína SMN produzida a partir de mRNA de SMN2 Δ7 promovendo a leitura translacional do códon de terminação aberrante, mas têm penetração deficiente no sistema nervoso central e são tóxicos após dosagem repetida. Agentes quimiote- rapêuticos, como aclarrubicina, mostraram aumentar a proteína SMN em cultura de células; no entanto, o perfil de toxicidade destes fárma- cos proíbe seu uso a longo prazo em pacientes com SMA. Alguns fár- macos sob investigação clínica para o tratamento de SMA incluem ati- vadores de transcrição como inibidores de histona desacetilase ("HDAC") (por exemplo, butiratos, ácido valproico, e hidroxiureia), e estabilizadores de mRNA (inibidor de descapeamento (decapping) de mRNA RG3039 da Repligen), o objetivo sendo aumentar o quantidade de RNA total transcrito do gene SMN2. No entanto, o uso dos inibidores de HDAC ou estabilizadores de mRNA não tratam a causa subjacente do SMA e podem resultar em um aumento global na transcrição e expressão de gene com potenciais problemas de segurança em humanos.
[0014] Em uma abordagem alternativa, agentes neuroprotetores como Olesoxima foram escolhidos para investigação. Essas estratégias não estão focadas em SMN para o tratamento de SMA, mas, em vez disso, estão sendo exploradas para proteger os neurônios motores deficientes em SMN da neurodegeneração.
[0015] Um sistema projetado para identificar compostos que aumentam a inclusão do éxon 7 de SMN em RNA transcrito do gene SMN2 e certos compostos benzo-oxazol e benzoisoxazol identificados por ele foram descritos em International Patent Application WO2009/151546A1. Um sistema projetado para identificar compostos que causam deslocamento do quadro de leitura (frameshifting) ribos- somal para produzir uma proteína SMN estabilizada a partir de mRNA de SMN2 Δ7 e certos compostos isoindolinona identificados por ele foram descritos em International Patent Application WO2010/019236A1.
[0016] A despeito do progresso feito na compreensão da base genética e patofisiologia de SMA, permanece a necessidade de se identificar compostos que alteram o curso da atrofia muscular espinhal, uma das mais devastadoras doenças neurológicas da infância.
Descrição detalhada da invenção
[0017] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o significado comumente entendido por pessoa com conhecimento usual da arte a que se refere esta invenção. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos possam ser usados em prática ou testes da invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo.
[0018] Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referências aqui mencionadas são aqui integralmente incorporadas por referência.
[0019] A nomenclatura usada neste pedido é baseada na nomenclatura sistemática IUPAC, salvo indicação em contrário.
[0020] Qualquer valência aberta aparecendo em um átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas indica a presença de um hidrogênio salvo indicação em contrário.
[0021] As definições aqui descritas são aplicadas independentemente de os termos em questão aparecerem sozinhos ou em combinação. É contemplado que as definições aqui descritas podem ser unidas para formar combinações quimicamente-relevantes, como por exemplo “heterocicloalquilarílicas”, “haloalquil-heteroarílicas”, “arilal- quil-heterocicloalquílicas”, ou “alcoxialquílicas”. O último membro da combinação é o radical que é ligado ao resto da molécula. Os outros membros da combinação são ligados ao radical ligante em ordem re-versa da sequência literal, por exemplo, a combinação arilalquil- heterocicloalquílica refere-se a um radical heterocicloalquila que é substituído por uma alquila que é substituída por uma arila.
[0022] O termo “porção” refere-se a um átomo ou grupo átomos quimicamente ligados que é ligado a outro átomo ou molécula por uma ou mais ligações químicas tornando-se assim parte de uma molécula. Por exemplo, as variáveis R1 e R2 da fórmula (I) referem-se a porções que estão ligadas à estrutura do núcleo da fórmula I.
[0023] Na indicação do número de substituintes, o termo “um ou mais” refere-se à faixa de um substituinte ao maior número possível de substituições, isto é, substituição de um hidrogênio até substituição de todos os hidrogênios por substituintes.
[0024] O termo “opcional” ou “opcionalmente” denota que um evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ocorrer ou não, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[0025] O termo “substituinte” denota um átomo ou um grupo de átomos substituindo um átomo de hidrogênio da molécula considerada.
[0026] O termo “substituído” denota que um grupo especificado porta um ou mais substituintes. Quando qualquer grupo pode ter múltiplos substituintes e uma variedade de possíveis substituintes é provida, os substituintes são independentemente selecionados e não precisam ser os mesmos. O termo “insubstituído” significa que o grupo especificado não tem substituintes. O termo “opcionalmente substituído” significa que o grupo especificado é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, independentemente escolhidos no grupo de substituintes. Quando indicando o número de substituintes, o termo “um ou mais” significa de um substituinte ao mais alto número de substituições possível, isto é, substituição por substituintes de um hidrogênio até todos os hidrogênios.
[0027] Os termos “composto(s) desta invenção” e “composto(s) da presente invenção” referem-se a compostos de fórmula (I) e estereoi- sômeros, tautômeros, solvatos, e sais (por exemplo, sais farmaceuti- camente aceitáveis) dos mesmos.Quando os compostos da invenção são sólidos, é entendido pelos es-pecialistas da arte que esses compostos, e seus solvatos e sais, podem existir em diferentes formas de sólido, particularmente diferentes formas de cristais, todas as quais estão dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas.
[0028] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” denota sais que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Sais far- maceuticamente aceitáveis incluem sais de adição tanto ácida quanto básica.
[0029] O termo “sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável” denota sais farmaceuticamente aceitáveis formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos selecionados em classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e sulfônicos como: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido glucôni- co, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido, málico, ácido ma- leico, ácido malônico, ácido, succínico, ácido, fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido metanossulfônico, ácido etanossul- fônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido salicílico. Sais farmaceutica- mente aceitáveis particulares da presente invenção são sais formados com ácido clorídrico formando um sal cloridrato, dicloridrato ou triclori- drato.
[0030] Definições e convenções estereoquímicas aqui usadas seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Dicionário de Termos Químicos) (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; e Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Com-pounds” (Estereoquímica de Compostos Orgânicos), John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Na descrição de um composto os prefixos D e L, ou R e S, são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em relação a seu(s) centro(s) quiral(is). Os substituintes ligados ao centro quiral em consideração são dispostos de acordo com a regra de sequência de Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511). Os prefixos D e L ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação de luz plano- polarizada pelo composto, com (-) ou L indicando que o composto é levorrotatório. Um composto prefixado com (+) ou D é dextrorrotatório.
[0031] A “basicidade” de um composto é aqui expressa pelo logaritmo decimal negativo da constante de acidez do ácido conjugado (pKa = -log Ka). Quanto maior o pKa, mais forte a base (pKa + pKb = 14). Neste pedido, um átomo ou grupo funcional é designado “básico” se for adequado para aceitar um próton e se o pKa calculado de seu ácido conjugado for pelo menos 7, mais particularmente se o pKa calculado de seu ácido conjugado for pelo menos 7,8, muito particularmente se o pKa calculado de seu ácido conjugado for pelo menos 8. Valores pKa foram calculados in-silico conforme descrito em F. Milletti et al., J. Chem. Inf. Model (2007) 47:2172-2181.
[0032] Os termos “halo”, “halogênio”, e “halogeneto” são aqui usados intercambiavelmente e denotam flúor, cloro, bromo ou iodo. Exemplos particulares de halogênio são flúor e cloro, muito particularmente flúor.
[0033] O termo “alquila” denota um grupo hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado saturado de 1 a 7 átomos de carbono. Em modalidades particulares, tem 1 a 4 átomos de carbono, e em modali-dades mais particulares 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, ou t- butila. Exemplos particulares de alquila são metila e etila.
[0034] O termo “alcóxi” denota um grupo de -O-R’, em que R’ é um grupo alquila. Exemplos de alcóxis incluem metóxi, etóxi, isopropóxi, e t-butóxi. Exemplos particulares de alcóxis são metóxi e etóxi.
[0035] O termo “haloalquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por átomos de halogênio iguais ou diferentes, particularmente átomos de flúor. Exemplos de haloalquila incluem monofluoro-, difluoro- ou tri- fluoro-metila, -etila ou -propila, por exemplo 3,3,3-trifluoropropila, 2- fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, fluorometila ou trifluorometila. O termo “per-haloalquila” denota um grupo alquila em que todos os átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por átomos de halogê- nio iguais ou diferentes. Exemplo particular de haloalquila é trifluoro- metila.
[0036] O termo “haloalcóxi” denota um grupo alcóxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foi substituído por átomos de halogênio iguais ou diferentes, particularmente átomos de flúor. Exemplos de haloalcóxis incluem monofluoro-, difluoro- ou trifluoro-metóxi, - etóxi ou -propóxi, por exemplo 3,3,3-trifluoropropóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, fluorometóxi, ou trifluorometóxi. O termo “per-haloalcóxi” denota um grupo alcóxi em que todos os átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foram substituídos por átomos de halogênio iguais ou diferentes. Exemplo particular de haloalcóxi é 2,2,2-trifluoroetóxi.
[0037] O termo “sistema de anel bicíclico” denota dois anéis que são unidos um com o outro via uma ligação comum simples ou dupla (sistema anelar de anel bicíclico), via uma sequência de três ou mais átomos comuns (sistema em ponte de anel bicíclico) ou via um átomo comum único (sistema espiro de anel bicíclico). Sistemas de anel bicí- clicos podem ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados ou aromáticos. Sistemas de anel bicíclicos podem conter heteroátomos selecionados entre N, O e S.
[0038] O termo “cicloalquila” denota um hidrocarboneto monovalente saturado monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ci- clo-heptila. Exemplo particular de cicloalquila é ciclopropila.
[0039] O termo “heterocicloalquila” denota um sistema de anel monovalente saturado ou parcialmente insaturado mono- ou bicíclico de 3 a 9 átomos do anel, contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos do anel selecionados entre N, O e S, os restantes átomos do anel sendo car-bono. Em modalidades particulares, heterocicloalquila é um sistema de anel monocíclico monovalente saturado de 4 a 7 átomos do anel, con-tendo 1, 2, ou 3 heteroátomos do anel de N, O e S, os átomos restantes do anel sendo carbono. Exemplos de heterocicloalquilas monocí- clicas saturadas são aziridinila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, pirroli- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila, azepanila, diazepanila, homopiperazinila ou oxazepa- nila. Exemplos de heterocicloalquilas bicíclicas saturadas são 8-aza- biciclo[3.2.1]octila, quinuclidinila, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octila, 9- aza-biciclo[3.3.1]nonila, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonila, ou 3-ia-9-aza- biciclo[3.3.1]nonila. Exemplos de heterocicloalquilas parcialmente insa- turadas são di-hidrofurila, imidazolinila, di-hidro-oxazolila, tetra-hidro- piridinila, ou di-hidropiranila. Exemplos particulares de heterocicloalqui- las são heterocicloalquilas saturadas ou parcialmente insaturadas mono- ou bicíclicas de 4 a 9 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel, os restantes átomos do anel sendo carbono. Exemplos particulares de heterocicloalquilas monocíclicas saturadas são piperidinila e piperazinila. Exemplo particular de heterocicloalquila monocíclica parcialmente insaturada é 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila. Exemplos particulares de heterocicloalquilas bicíclicas saturadas são hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, e 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-ila. Exemplo muito particular para hete- rocicloalquila é piperazinila.
[0040] O termo “localizado oposto ao sítio de ligação” denota a posição de um átomo em um sistema de anel cíclico. Se o ponto de ligação de um anel monocíclico ao resto da espinha dorsal molecular é denominado posição 1, então “localizado oposto ao local de ligação” denota posição 3 para um anel monocíclico de 4 membros, posições 3 ou 4 para um anel monocíclico de 5 membros, posição 4 para um anel monocíclico de 6 membros, e posições 4 ou 5 para um anel monocícli- co de 7 membros. Para sistemas de anel bicíclicos, “localizado oposto ao sítio de ligação” denota um átomo do anel do segundo anel fundido (incluindo átomos cabeça de ponte (bridgehead atoms)).
[0041] O termo “aromático” denota a ideia convencional de aroma- ticidade como definida na literatura, em particular em IUPAC - Com-pendium of Chemical Terminology (Compêndio de Terminologia Quí-mica), 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).
[0042] O termo “heteroarila” denota um sistema de anel monovalente aromático heterocíclico mono- ou bi cíclico de 5 a 12 átomos no anel, contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S, os restantes átomos do anel sendo carbono. Exemplos de porções he- teroarila incluem pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, tiazoli- la, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, triazinila, azepinila, diazepinila, iso- xazolila, benzofuranila, isotiazolila, benzotienila, indolila, isoindolila, isobenzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzo-oxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, ou quinoxalinila. Exemplos particulares de heteroarila são heteroarilas bi- cíclicas de 9 membros contendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados entre N ou O. Outros exemplos particulares de heteroarila são imi- dazo[1,2-a]pirazin-2-ila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, e benzo[d]oxazol-6- ila. Heteroarila muito particular é imidazo[1,2-a]piridin-6-ila.
[0043] O termo “alquileno” denota um grupo hidrocarboneto divalente linear saturado de 2 a 7 átomos de carbono ou um grupo hidro- carboneto divalente ramificado saturado de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquileno incluem metileno, etileno, propileno, 2- metilpropileno, butileno, 2-etilbutileno, pentileno, hexileno. Exemplos particulares de alquileno são metileno e etileno.
[0044] O termo “grupo protetor” denota o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifunctional de modo que uma reação química possa ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não protegido no significado convencionalmente com ele asso-ciado em química sintética. Grupos protetores podem ser removidos no ponto apropriado. Exemplos de grupos protetores são grupos protetores de amino, grupos protetores de carbóxi, grupos protetores de carbóxi-hidróxi.
[0045] O termo “grupo protetor de amino” denota grupos destinados a proteger um grupo amino e inclui benzila, benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), Fmoc (9-fluorenilmetiloxicarbonila), p- metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, t-butoxicarbonila (BOC), e trifluoroacetila. Grupo protetor de amino particular é t- butoxicarbonila (BOC). Outros exemplos destes grupos são encontrados em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”(Grupos Protetores em Síntese Orgânica), 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, capítulo 7; E. Haslam, “Pro tective Groups in Organic Chemistry” (Grupos Protetores em Química Orgânica), J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, e T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis” (Grupos Protetores em Síntese Orgânica), John Wiley e Sons, New York, NY, 1981. O termo “grupo amino protegido” refere-se a um grupo amino substituído por grupos protetores de amino.
[0046] O termo “desproteção” ou “desproteger” denota o processo pelo qual um grupo protetor é removido depois que reação seletiva é completada. Reagentes de desproteção incluem ácidos, bases ou hi-drogênio, em particular carbonatos de potássio ou sódio, hidróxido de lítio em soluções alcoólicas, zinco em metanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, catalisadores paládio, ou tribrometo de boro. Reagente de desproteção mais particular é ácido clorídrico.
[0047] O termo “ingrediente farmacêutico ativo” ((ou “API”) “active pharmaceutical ingredient”) denota um composto ou molécula em uma composição farmacêutica que tem uma atividade biológica particular.
[0048] O termo “composição farmacêutica” refere-se a uma preparação que está em uma forma que permite que a atividade biológica de um ingrediente ativo nela contido seja eficaz, e que não contém com-ponentes adicionais que sejam inaceitavelmente tóxicos para um paci-ente ao qual a composição fosse administrada.
[0049] O termo “farmaceuticamente aceitável” denota o atributo de um material que é útil para a preparação de uma composição farmacêutica, que é geralmente seguro, não tóxico e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e é aceitável para uso veterinário e para uso farmacêutico humano.
[0050] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” denota qualquer ingrediente que não tem atividade terapêutica e não é tóxico, como desintegradores, ligantes, cargas, solventes, tampões, agentes de tonicidade, estabilizadores, antioxidantes, tensoativos ou lubrifican- tes usados na formulação de produtos farmacêuticos.
[0051] Um “veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a um ingrediente em uma composição farmacêutica, que não é um ingrediente ativo e que não é tóxico para um paciente. Um veículo farmaceu- ticamente aceitável inclui, mas não é limitado a um tampão, excipiente, estabilizador ou conservante.
[0052] Um “indivíduo” ou “paciente” é um mamífero. Mamíferos incluem, mas não se limitam a, animais domésticos (por exemplo, vacas, ovelhas, gatos, cães e cavalos), primatas (por exemplo, humanos e primatas não humanos como macacos), coelhos, e roedores (por exemplo, camundongos e ratos). Em certas modalidades, o indivíduo ou paciente é um humano. Em uma modalidade particular da invenção, o paciente é um humano com atrofia muscular espinhal (SMA). Em outra modalidade específica, o paciente é um humano com SMA causada por uma mutação ou deleção inativante no gene SMN1 em ambos os cromossomos, resultando em uma perda na função do gene SMN1.
[0053] O termo “atrofia muscular espinhal” (“spinal muscular atrophy”) (ou SMA) refere-se a uma doença causada por uma mutação ou deleção inativante no gene SMN1 em ambos os cromossomos, resultando em uma perda na função do gene SMN1.
[0054] Sintomas de SMA incluem fraqueza muscular, tônus muscular deficiente, choro fraco, tosse fraca, debilidade ou uma tendência para cair, dificuldade de sucção e deglutição, dificuldade para respirar, acúmulo de secreções nos pulmões ou na garganta, punhos cerrados com mão suada, tremor/vibração da língua, cabeça frequentemente inclinada para um lado, mesmo quando deitado, pernas que tendem a ser mais fracas do que os braços, pernas frequentemente assumindo uma posição de “pernas de sapo”, dificuldades para se alimentar, sus-ceptibilidade aumentada para infecções do trato respiratório, fraqueza do intestino/bexiga, peso mais baixo que o normal, incapacidade para se sentar sem ajuda, incapacidade de andar, incapacidade de engatinhar, e hipotonia, areflexia, e múltiplas contraturas congênitas (artro- gripose) associadas com perda de células do corno anterior.
[0055] O termo “tratar atrofia muscular espinhal (SMA)” ou “tratamento de atrofia muscular espinhal (SMA)” inclui um ou mais dos seguintes efeitos: (i) redução ou melhoria da gravidade da SMA; (ii) atraso do início da SMA; (iii) inibição da progressão da SMA; (iv) redução de hospitalização de um paciente; (v) redução do tempo de internação hospitalar de um paciente; (vi) aumento da sobrevivência de um paciente; (vii) melhoria da qualidade de vida de um paciente; (viii) redução do número de sintomas associados com SMA; (ix) redução ou melhoria da gravidade de um ou mais sintomas associados com SMA; (x) redução da duração de um sintoma associado com SMA; (xi) prevenção da recorrência de um sintoma associado com SMA; (xii) inibição do desenvolvimento ou início de um sintoma de SMA; e/ou (xiii) inibição da progressão de um sintoma associado com SMA.
[0056] Mais particularmente, “tratar SMA” indica um ou mais dos seguintes efeitos benéficos: (i) redução na perda da força muscular; (ii) aumento da força muscular; (iii) redução na atrofia muscular; (iv) redução na perda de função motora; (v) aumento de neurônios motores; (vii) redução da perda de neurônios motores; (viii) proteção de neurônios motores de SMN deficientes da degeneração; (ix) aumento da função motora; (x) aumento da função pulmonar; e/ou (xi) redução na perda da função pulmonar.
[0057] Em detalhe, “tratamento da SMA” resulta na capacidade funcional ou ajuda na manutenção da capacidade funcional de um bebê ou criança na fase de começar a andar (toddler) humanos a sentar sem auxílio ou de um bebê, uma criança na fase de começar a andar (toddler), uma criança ou adulto humanos a ficar em pé, sem auxílio, a andar sem auxílio, a correr sem auxílio, a respirar sem auxílio, a se virar durante o sono sem auxílio ou a engolir sem auxílio.
[0058] Uma “quantidade eficaz” de um agente, por exemplo, uma composição farmacêutica, refere-se a uma quantidade eficaz, em do-sagens e por períodos de tempo necessários, para se obter o resultado terapêutico ou profilático desejado.
[0059] O termo “prevenir” ou “prevenção” de um estado de doença significa fazer com que os sintomas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em um paciente que pode estar exposto a ou predisposto ao estado de doença, mas ainda não experimenta ou apresenta sintomas do estado de doença.
[0060] O termo “concentração EC1.5x para produção de mRNA de minigene SMN2 completo” (ou “EC1,5x minigene”) é definido como a concentração de composto de teste que é eficaz no aumento da quan-tidade de mRNA de minigene SMN2 completo a um nível 1,5 vezes maior do que em células tratadas com veículo.
[0061] O termo “concentração EC1,5x para expressão de proteína SMN” (ou “EC1,5x proteína SMN”) é definido como a concentração do composto de teste que é eficaz em produzir 1,5 vezes a quantidade de proteína SMN em uma célula tipo fibroblasto de paciente com SMA em comparação com a quantidade produzido a partir do veículo de controle.
[0062] Em detalhe, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I)
Figure img0002
em que X é N ou CR3; Y é N ou CR4; com a ressalva que X e Y não sejam ambos, N; A é uma heteroarila bicíclica de 9 membros contendo dois ou três he- teroátomos independentemente selecionados entre N ou O, em que A pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três R5; B é uma heterocicloalquila de 4 a 9 membros, mono- ou bicíclica, satu-rada ou parcialmente insaturada, contendo um ou dois átomos de ni-trogênio no anel, o restante dos átomos do anel sendo carbono em que B pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três R6; R1 é hidrogênio, halo, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila, C1-7-alcóxi ou C1-7- haloalcóxi; R2 é hidrogênio, halo, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila, C1-7-alcóxi ou C1-7- haloalcóxi; R3 é hidrogênio, halo, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila, C1-7-alcóxi ou C1-7- haloalcóxi; R4 é hidrogênio, halo, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila, C1-7-alcóxi ou C1-7- haloalcóxi; cada R5 é independentemente selecionado entre halo, ciano, C1-7- alquila, C1-7-haloalquila ou C3-7-cicloalquila; cada R6 é independentemente selecionado entre C1-7-alquila, ou dois R6 juntos formam um C2-7-alquileno; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0063] Modalidades particulares da presente invenção são compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0064] Além disso, deve ser entendido que toda modalidade referente a um A, B, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 específico, aqui descrito, pode ser combinada com qualquer outra modalidade referente a outro A, B, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 aqui descrito.
[0065] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que A é selecionado no grupo de imi- dazo[1,2-a]pirazin-2-ila, imidazo[1,2-a]piridinila, e benzo[d]oxazolila, que podem ser opcionalmente substituídos com um, dois ou três R5.
[0066] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que A é selecionado no grupo de imi- dazo[1,2-a]pirazin-2-ila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, e benzo[d]oxazol-6- ila, que podem ser opcionalmente substituídos com um, dois ou três R5.
[0067] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que A é selecionado no grupo de imi- dazo[1,2-a]pirazin-2-ila substituído com dois C1-7-alquila, imidazo[1,2- a]piridin-6-ila substituído com um ou dois C1-7-alquila, imidazo[1,2- a]piridin-6-ila substituído com um C1-7-alquila e um halo, imidazo[1,2- a]piridin-6-ila substituído com um C1-7-alquila e um C1-7-haloalquila, benzo[d]oxazol-6-ila substituído com um C1-7-alquila, e benzo[d]oxazol- 6-ila substituído com um C1-7-alquila e um halo.
[0068] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que A é imidazo[1,2-a]piridinila que pode ser opcionalmente substituída com um ou dois R5.
[0069] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que A é imidazo[1,2-a]piridin-6-ila substituído com um C1-7-alquila e um halo.
[0070] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que A é selecionado entre 2- metilbenzo[d]oxazol-6-ila, 4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-ila, 6,8- dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ila, 2,7- dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-ila, 2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-ila, 2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, 8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ila, e 8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- ila.
[0071] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que A é selecionado entre 8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ila e 8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- ila.
[0072] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que cada R5 é independentemente se-lecionado entre halo, C1-7-alquila, ou C1-7-haloalquila.
[0073] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que cada R5 é independentemente se-lecionado entre metila, fluoro, cloro e trifluorometila.
[0074] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que A é substituído por dois R5 em que um R5 é metila e o outro R5 é fluoro ou cloro.
[0075] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que A é selecionado no grupo de
Figure img0003
em que R51, R52 e R53 são independentemente selecionados no grupo de hidrogênio, halo, ciano, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila e C3-7- cicloalquila.
[0076] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R51, R52 e R53 são independentemente selecionados no grupo de hidrogênio, metila, fluoro, cloro e trifluorometila.
[0077] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R51 é selecionado entre hidrogênio e C1-7-alquila.
[0078] Uma modalidade mais particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R51 é selecionado entre hidrogênio e C1-2-alquila.
[0079] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que cada R52 é independentemente selecionado entre hidrogênio, halo, ciano, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila e C3-7 cicloalquila.
[0080] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que cada R52 é independentemente selecionado entre hidrogênio, halo, ciano, C1-2-alquila, C1-2-haloalquila e ciclopropila.
[0081] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que cada R52 é independentemente selecionado entre hidrogênio e fluoro.
[0082] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que cada R53 é independentemente selecionado entre hidrogênio, cloro, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila e C3-7 cicloalquila.
[0083] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que cada R53 é independentemente selecionado entre hidrogênio, cloro, C1-2-alquila, C1-2-haloalquila e ci- clopropila.
[0084] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que B como aqui definido é adicionalmente caracterizado pelo fato que um dos átomos de nitrogênio no anel é básico.
[0085] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que B como aqui definido é adicionalmente caracterizado pelo fato que seus um, dois ou três substituinte(s) opcional(is) R6 são ligados a e/ou diretamente adjacente(s) aos átomos básicos de nitrogênio no anel.
[0086] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que B é selecionado entre 1,2,3,6- tetra-hidropiridinila, 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanila, hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazinila, piperazini- la, e piperidinila, em que cada um pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três R6.
[0087] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que B é selecionado entre 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-ila, 2,6-diaza-espiro[3.3]heptan-2-ila, hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-ila, pipe- razin-1-ila, e piperidin-4-ila, em que cada um pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três R6.
[0088] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que B é selecionado entre 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-ila, e piperazin-1-ila, em que cada um pode ser op-cionalmente substituído com um, dois ou três R6.
[0089] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que B é piperazin-1-ila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6.
[0090] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que B é selecionado entre piperazin- 1-ila, 3-metil-piperazin-1-ila, e 3,3-dimetilpiperazin-1-ila.
[0091] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que cada R6 é C1-7 alquila.
[0092] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que cada R6 é independentemente selecionado entre metila, e etila.
[0093] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que cada R6 é independentemente selecionado entre metila.
[0094] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que B é selecionado no grupo de
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em que R61, R62, R63 e R64 são independentemente selecionados entre hidrogênio ou C1-7-alquila, ou em que dois de R61, R62 e R63 juntos formam um C2-7-alquileno.
[0095] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R61, R62, R63 e R64 são indepen-dentemente selecionados entre hidrogênio, metila e etila.
[0096] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que X é CR3 e Y é CR4, ou X é N e Y é CR4, ou X é CR3 e Y é N.
[0097] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que X é CR3 e Y é CR4.
[0098] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que X é N e Y é CR4.
[0099] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que X é CR3 e Y é N.
[00100] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, halo, C1-7-alcóxi ou C1-7-haloalcóxi.
[00101] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, fluoro, metóxi, etóxi ou trifluoroetóxi.
[00102] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R1 é hidrogênio.
[00103] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R2 é hidrogênio, halo, ou C1-7- alquila.
[00104] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R2 é hidrogênio, fluoro ou meti- la.
[00105] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R2 é hidrogênio.
[00106] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R3 é hidrogênio ou halo.
[00107] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R3 é hidrogênio ou fluoro.
[00108] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R3 é hidrogênio.
[00109] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é hidrogênio, halo ou C1-7- alcóxi.
[00110] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é hidrogênio ou halo.
[00111] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é hidrogênio, fluoro, metóxi, etóxi ou trifluoroetóxi.
[00112] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R4 é hidrogênio ou fluoro.
[00113] Compostos particulares de fórmula (I) da presente invenção são aqueles selecionados no grupo que consiste em: N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; N-(6,8-Dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-((S)-3-metil-piperazin-1-il)- benzamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(4-etilpiperazin-1- il)nicotinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1- il)picolinamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(piperazin-1-il)picolinamida; rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida; 6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- il)nicotinamida; rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; rac-2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida: rac-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; (S)-6-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-metil-8- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-6-il)nicotinamida; 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)nicotinamida; 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6- il)nicotinamida; N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; (S)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-6-(hexa-hidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)nicotinamida; N-(4-Fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-6-piperazin-1-il-nicotinamida; rac-N-(4-Fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-6-(3-metil-piperazin-1-il)- nicotinamida; N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida; rac-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; 4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6- il)benzamida; (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; (S)-2-Fluoro-N-(4-fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-4-(S)-hexa-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-benzamida; (R)-2-fluoro-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)benzamida; (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-metil-8- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; rac-N-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3-metilpiperazin- 1-il)benzamida; rac-2-fluoro-N-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; rac-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; 2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; rac-2,3-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-2,5-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-5-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-3-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; rac-2,6-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; (S)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; (R)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3-metilpiperazin- 1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-fluoro-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-fluoro-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2,6-difluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; 2-fluoro-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (piperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)picolinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-metil-4-(piperazin-1- il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-metil-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 4-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 4-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)nicotinamida; 2-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)-2-(2,2,2- trifluoroetóxi)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 2-metóxinicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperidin-4- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4- il)nicotinamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperidin-4- il)benzamida; rac-6-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)nicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00114] Compostos particulares de fórmula (I) da presente invenção são aqueles selecionados no grupo que consiste em: N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; N-(6,8-Dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-((S)-3-metil-piperazin-1-il)- benzamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(4-etilpiperazin-1- il)nicotinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1- il)picolinamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(piperazin-1-il)picolinamida; rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida; Cloridrato de 6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)nicotinamida; Cloridrato de N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)nicotinamida; rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; rac-2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida: rac-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; (S)-6-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-metil-8- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-6-il)nicotinamida; 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)nicotinamida; 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6- il)nicotinamida; N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; (S)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-6-(hexa-hidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)nicotinamida; N-(4-Fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-6-piperazin-1-il-nicotinamida; rac-N-(4-Fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-6-(3-metil-piperazin-1-il)- nicotinamida; N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida; rac-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; 4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6- il)benzamida; (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; (S)-2-Fluoro-N-(4-fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-4-(S)-hexa-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-benzamida; (R)-2-fluoro-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)benzamida; (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-metil-8- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida; Cloridrato de N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin- 1-il)benzamida; Dicloridrato de rac-N-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; Dicloridrato de rac-2-fluoro-N-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; Dicloridrato de rac-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; Dicloridrato de 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (piperazin-1-il)benzamida; Dicloridrato de N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; Dicloridrato de rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; Dicloridrato de rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; Cloridrato de 2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin- 1-il)benzamida; Cloridrato de rac-2,3-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)-4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; Cloridrato de rac-2,5-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)-4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; Cloridrato de rac-5-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 6-(3-metilpiperazin-1-il)nicotinamida; Cloridrato de rac-3-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 5-(3-metilpiperazin-1-il)picolinamida; Cloridrato de rac-2,6-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)-4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; Cloridrato de (S)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; Cloridrato de (R)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; Dicloridrato de rac-N-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; Cloridrato de rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-fluoro-6- (3-metilpiperazin-1-il)nicotinamida; Dicloridrato de rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro- 4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; Dicloridrato de rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; Dicloridrato de rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-fluoro- 5-(3-metilpiperazin-1-il)picolinamida; Tricloridrato de rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2,6- difluoro-4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; 2-fluoro-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (piperazin-1-il)benzamida; Cloridrato de 2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)benzamida; Cloridrato de 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)benzamida; Dicloridrato de N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)nicotinamida; Dicloridrato de N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)picolinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-metil-4-(piperazin-1- il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-metil-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 4-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 4-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)nicotinamida; 2-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)-2-(2,2,2- trifluoroetóxi)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 2-metóxinicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; Cloridrato de N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)nicotinamida; Dicloridrato de N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperidin- 4-il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4- il)nicotinamida; Cloridrato de 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (piperidin-4-il)benzamida; rac-6-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)nicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00115] Compostos particulares de fórmula (I) da presente invenção são aqueles selecionados no grupo que consiste em: rac-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; rac-3-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; rac-2,6-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; (S)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; (R)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-fluoro-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-il)nicotinamida; 4-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 4-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 2-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00116] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I’)
Figure img0005
em que A, B, R1, R2, R3 e R4 são como descritos aqui.
[00117] Compostos particulares de fórmula (I’) da presente invenção são aqueles selecionados no grupo que consiste em: N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; N-(6,8-Dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-((S)-3-metil-piperazin-1-il)- benzamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida; rac-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; 4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6- il)benzamida; (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida; (S)-2-Fluoro-N-(4-fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-4-(S)-hexa-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-benzamida; (R)-2-fluoro-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)benzamida; (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-metil-8- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; rac-N-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3-metilpiperazin- 1-il)benzamida; rac-2-fluoro-N-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; rac-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; 2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; rac-2,3-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-2,5-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-2,6-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; (S)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; (R)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3-metilpiperazin- 1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2,6-difluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; 2-fluoro-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (piperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-metil-4-(piperazin-1- il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperidin-4- il)benzamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00118] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I”)
Figure img0006
em que A, B, R1, R2 e R4 são como aqui descrito.
[00119] Compostos particulares de fórmula (I”) da presente invenção são aqueles selecionados no grupo que consiste em: N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(4-etilpiperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida; 6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- il)nicotinamida; N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; (S)-6-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-metil-8- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-6-il)nicotinamida; 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)nicotinamida; 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6- il)nicotinamida; N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; (S)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-6-(hexa-hidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)nicotinamida; N-(4-Fluoro-2-metil-benzo-oxazol-6-il)-6-piperazin-1-il-nicotinamida; rac-N-(4-Fluoro-2-metil-benzo-oxazol-6-il)-6-(3-metil-piperazin-1-il)- nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; rac-5-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-fluoro-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-metil-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 4-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 4-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)nicotinamida; 2-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)-2-(2,2,2- trifluoroetóxi)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 2-metóxi-nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperidin-4- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4- il)nicotinamida; rac-6-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)nicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00120] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I”’)
Figure img0007
em que A, B, R1, R2 e R3 são como aqui descrito.
[00121] Compostos particulares de fórmula (I”’) da presente inven- ção são aqueles selecionados no grupo que consiste em: N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1- il)picolinamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(piperazin-1-il)picolinamida; rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; rac-3-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-fluoro-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)picolinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00122] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ia)
Figure img0008
em que B, X, Y, R1, R2, R51 e R52 são como aqui descrito.
[00123] Compostos particulares de fórmula (Ia) da presente invenção são aqueles selecionados no grupo que consiste em: N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; N-(6,8-Dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-((S)-3-metil-piperazin-1-il)- benzamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(4-etilpiperazin-1- il)nicotinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1- il)picolinamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(piperazin-1-il)picolinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00124] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ib)
Figure img0009
em que B, X, Y, R1, R2, R51, R52 e R53 são como aqui descrito.
[00125] Compostos particulares de fórmula (Ib) da presente inven- ção são aqueles selecionados no grupo que consiste em: rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida; 6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- il)nicotinamida; rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; rac-2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; (S)-6-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-metil-8- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-6-il)nicotinamida; 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)nicotinamida; (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-metil-8- (trifluorometil) imidazo [1,2-a]piridin-6-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; rac-N-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3-metilpiperazin- 1-il)benzamida; rac-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; 2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; rac-2,3-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-2,5-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-5-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-3-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; rac-2,6-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; (S)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; (R)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3-metilpiperazin- 1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-fluoro-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-fluoro-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2,6-difluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (piperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)picolinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-metil-4-(piperazin-1- il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-metil-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 4-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 4-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)nicotinamida; 2-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1-il)-2-(2,2,2- trifluoroetóxi)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 2-metóxinicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperidin-4- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4- il)nicotinamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperidin-4- il)benzamida; rac-6-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)nicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00126] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ic)
Figure img0010
em que B, X, Y, R1, R2, R51, e R52 são como aqui descrito.
[00127] Compostos particulares de fórmula (Ic) da presente inven- ção são aqueles selecionados no grupo que consiste em: 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6- il)nicotinamida; N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; (S)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-6-(hexa-hidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)nicotinamida; N-(4-Fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-6-piperazin-1-il-nicotinamida; rac-N-(4-Fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-6-(3-metil-piperazin-1-il)- nicotinamida; N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida; rac-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; 4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6- il)benzamida; (S)-2-Fluoro-N-(4-fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-4-(S)-hexa-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-benzamida; (R)-2-fluoro-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)benzamida; rac-2-fluoro-N-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; 2-fluoro-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Processos de Fabricação
[00128] Compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definidos acima são preparados segundo métodos conhecidos na arte.
[00129] Em uma modalidade particular, a invenção refere-se adicio-nalmente a um processo para fabricação de compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definidos acima, compreendendo: a) reação de aminação de Buchwald-Hartwig de um composto de fórmula (II)
Figure img0011
com um composto de fórmula B-H, na presença de um catalisador (por exemplo tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3)) e um li- gante (por exemplo 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP)) e uma base (por exemplo carbonato de césio) e um solvente (por exemplo tolueno), em que o hidrogênio H do composto de fórmula B-H é ligado a um átomo de nitrogênio do anel de B, V é cloro ou bromo, e A, B, X, Y, R1, e R2 são como definido acima; ou b) uma reação de substituição aromática nucleofílica entre um composto de fórmula (II) em um composto de fórmula B-H por aquecimento (por exemplo, T = 120°C - 200°C) em um solvente (por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), ou dimetilfor- mamida (DMF)), em que o hidrogênio H do composto de fórmula B-H é ligado a um átomo de nitrogênio do anel de B, V é fluoro se X for CR3 ou V é cloro se X for N, e em que A, B, X, Y, R1, R2 e R3 são como definido acima; ou c) a reação de acoplamento Suzuki de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula PG-B-pinB na presença de uma base (por exemplo, K2CO3) e um catalisador (por exemplo, PdCl2), seguida por remoção de PG, em que pinB é pinacolboranila (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-ila) que é ligada a um átomo de carbono do anel de B, PG é um grupo protetor de amino como t-butoxicarbonila (BOC), V é fluoro ou cloro, e em que A, B, X, Y, R1, e R2 são como definido acima; ou d) a reação de amidação de um composto de fórmula (III)
Figure img0012
com um composto de fórmula A-NH2 na presença de uma amina terciária (por exemplo, N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) ou trietilamina (TEA)) e um reagente de acoplamento (por exemplo, hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU) meta- namínio ou tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TBTU)), opcionalmente seguido pela remoção de PG, em que PG é um grupo protetor de amino opcional, como t- butoxicarbonila (PG), e em que A, B, X, Y, R1, e R2 são como definido acima.
[00130] Compostos particulares de fórmula (I) e sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos podem ser preparados de acordo com os métodos descritos nos exemplos deste relatório.
Composições farmacêuticas
[00131] Outra modalidade provê composições farmacêuticas ou medicamentos contendo os compostos da invenção e um veículo tera- peuticamente inerte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e métodos de uso dos compostos da invenção para preparar tais composições e medicamentos.
[00132] Composições são formuladas, dosadas, e administradas de maneira consistente com boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem a doença particular sendo tratada, o mamífero sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa da doença, o local de aplicação do agente, o método de administração, o programa de administração e outros fatores conhecidos pelos praticantes da medicina.
[00133] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer meio adequado, inclusive oral, tópico (incluindo bucal e sub-lingual), retal, vaginal, transdérmico, parenteral, subcutâneo, intraperi-toneal, intrapulmonar, intradérmico, intratecal e epidural, e intranasal, e, se desejado para tratamento local, administração intralesional (no interior da lesão). Infusões parenterais incluem as intramusculares, intravenosas, intra-arteriais, intraperitoniais e subcutâneas. Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma conveniente de administração por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, líquidos pulverizados (sprays), supositórios, géis, emulsões, adesivos (patches), etc. Tais composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veículos, modificadores de pH, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de mo- lhamento, emulsificantes, adoçantes, corantes, saborizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento, antioxidantes, e outros agentes ativos. Eles podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[00134] Uma formulação típica é preparada misturando um composto da presente invenção e um veículo ou excipiente. Veículos e excipi- entes adequados são bem conhecidos pelos especialistas da arte e estão descritos em detalhe em, por exemplo, Ansel H.C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosagem farmacêuticas e sistemas de administração de fármacos de Ansel) (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; e Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de excipientes farma-cêuticos) (2005) Pharmaceutical Press, Chicago. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes estabilizadores, tensoativos, agentes de molhamento, agentes lubrificantes, emulsifi- cantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, perfumes, saborizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos, para prover uma elegante apresentação do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).
[00135] A dosagem em que os compostos da invenção podem ser administrados pode variar dentro de limites amplos e será, naturalmente, adequada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 0,01 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral (I) deve ser adequada, embora o limite superior possa ser excedido quando necessário.
[00136] Um exemplo de uma forma adequada de dosagem oral é um comprimido contendo cerca de 100 mg a 500 mg do composto da invenção combinado com cerca de 30 a 90 mg e lactose anidra, cerca de 5 a 40 mg de croscarmelose de sódio, cerca de 5 a 30 mg de poli- vinilpirrolidona (PVP) K30, e cerca de 1 a 10 mg de estearato de magnésio. Os ingredientes pulverizados são primeiramente misturados e então misturados com uma solução de PVP. A composição resultante pode ser seca, granulada, misturada com o estearato de magnésio e comprimida em forma de comprimido usando equipamento convencional.
[00137] Um exemplo de uma formulação de aerossol pode ser preparado dissolvendo o composto da invenção, por exemplo, 10 a 100 mg, em uma solução tampão adequada, por exemplo, uma solução tampão de fosfato, adicionando um modificador de tonicidade (tonicifi- er), por exemplo, um sal cloreto de sódio, se desejado. A solução pode ser filtrada, por exemplo, usando um filtro de 0,2 μm, para remover impurezas e contaminantes.
Usos
[00138] Como descrito acima, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem valiosas propriedades farmacológicas e foi observado que favorecem a inclusão de éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em mRNA transcrito de gene SMN1 e/ou SMN2 aumentando assim a expressão da proteína SMN em uma pessoa humana que necessite da mesma.
[00139] Os compostos da presente invenção podem ser usados, sozinhos ou em combinação com outros fármacos, para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por uma mutação ou deleção ina- tivante do gene SMN1 e/ou associada com a perda ou defeito da função do gene SMN1. Estas doenças incluem, mas não estão limitadas a, atrofia muscular espinhal (SMA).
[00140] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula (I) definidos acima ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis definidos acima e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00141] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis definidos acima e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para tratamento ou prevenção de doenças causadas por uma mutação ou deleção inativante do gene SMN1 e/ou associadas com a perda ou defeito da função do gene SMN1, particularmente para o tratamento ou prevenção de atrofia muscular espinhal (SMA).
[00142] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, definidos acima, para uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente para uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por uma mutação ou deleção inativante no gene SMN1 e/ou associadas com perda ou defeito da função do gene SMN1, particularmente para o tra-tamento ou prevenção de atrofia muscular espinhal (SMA).
[00143] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, definidos acima, para uso no tratamento ou prevenção de doenças causadas por uma mutação ou deleção inativante do gene SMN1 e/ou associadas com perda ou defeito da função do gene SMN1, parti-cularmente para uso no tratamento ou prevenção de atrofia muscular espinhal (SMA).
[00144] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por uma mutação ou deleção inativante no gene SMN1 e/ou associada com perda ou defeito da função do gene SMN1, para o tratamento ou prevenção de atrofia muscular espinhal (SMA), método esse compreendendo administrar compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis, definidos acima, a um paciente.
[00145] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, definidos acima, para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por uma mutação ou deleção inativante no gene SMN1 e/ou associadas com perda ou defeito da função do gene SMN1, particularmente para o tratamento ou prevenção de atrofia muscular espinhal (SMA).
[00146] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, definidos acima, para a preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de doenças causadas por uma mutação ou deleção inativante no gene SMN1 e/ou associada com perda ou defeito da função do gene SMN1, particularmente para o tratamento ou prevenção de atrofia muscular espinhal (SMA). Tais medicamentos contem compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, definidos acima.
Exemplos
[00147] A invenção será mais completamente entendida por referência aos seguintes exemplos. Eles não devem, contudo, ser interpretados como limitando o escopo da invenção. Preparação de intermediários Exemplo A.1 Preparação de N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2- il)-4-fluorobenzamida
Figure img0013
[00148] A uma mistura de tricloridrato de 6,8-dimetilimidazo[1,2- a]pirazin-2-amina t (Exemplo B.1) (134 mg, 494 μmol) e N-Etildi- isopropilamina (320 mg, 420 μl, 2,47 mmol) em dioxano (2,0 ml) foi adicionada em gotas uma solução de cloreto de 4-fluorobenzoila (80 mg, 60,3 μl, 494 μmol) em dioxano (0,5 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora. O solvente foi removido em vácuo. O sólido foi recolhido em água e a suspensão foi agitada por 15 minutos. O sólido foi filtrado e seco para fornecer 125 mg (89 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. MS (m/e): 285,4 (M+H+)
[00149] Em analogia com o Exemplo A.1, foram preparados os Exemplos A.2 a A.7 da seguinte tabela, a partir dos derivados acilclo- reto e amina:
Figure img0014
Figure img0015
Exemplo A.8 Preparação de 6-Cloro-N-(2-metil-8-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-nicotinamida
Figure img0016
[00150] A uma solução de ácido 6-cloronicotínico (332 mg, 2,11 mmol) em DMF (4 ml) sob argônio em temperatura ambiente, foram adicionados HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio) (1,2 g, 3,16 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (1,4 ml, 8,42 mmol). Após 5 minutos de agitação, cloridrato de 2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-amina (Exemplo B.2) (530 mg, 2,11 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por dois dias. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi recolhido em sol aquosa de bicarbonato. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia rápida de coluna em sílica eluindo com um gradiente formado de diclorometano e metanol (0 a 5%) para fornecer o composto do título.
[00151] Em analogia com o Exemplo A.8, os Exemplos A.9 a A.10 da seguinte tabela foram preparados a partir de derivados de ácido e amina:
Figure img0017
Figure img0018
Exemplo B.1 Preparação de tricloridrato de 6,8-dimetilimidazo[1,2- a]pirazin-2-amina
Figure img0019
a) etapal: Bromidrato de 6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de etila
[00152] A uma solução de 3,5-dimetilpirazin-2-amina (200 mg, 1,62 mmol) em DME (6,00 ml) foi adicionado 3-bromo-2-oxopropanoato de etila (380 mg, 245 μl, 1,95 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e lavada com dimetoxietano. O filtrado foi recolhido em etanol (4 ml) e refluxado por 1,5 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol para fornecer 323 mg (66,3 %) do composto do título como um sólido amarelo claro. MS (m/e): 220,1 (M+H+) b) etapa 2: cloridrato de ácido 6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxílico
[00153] A uma solução de bromidrato de 6,8-dimetilimidazo[1,2- a]pirazin-2-carboxilato de etila (300 mg, 0,999 mmol) em etanol (6 ml) e água (3 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente, foi adicionado hidróxido de sódio 2M (1,05 ml, 2,1 mmol). A mistura de reação foi agi- tada a 90°C por 2 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e acidificada com 1 ml de solução de HCl (2 M). A suspensão resultante foi resfriada a 0°C, filtrada, lavada com dietil éter frio e seco para fornecer 128 mg (56,3 %) do composto do título como um sólido marrom claro. MS (m/e): 192,1 (M+H+)c) etapa 3: 6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbamato de t-butila
[00154] A uma suspensão de cloridrato de ácido 6,8- dimetilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico (5 g, 22,0 mmol) em t- butanol (50,9 ml) sob nitrogênio à temperatura ambiente, foi adicionada trietilamina (9,17 ml, 65,9 mmol). Após agitação por 10 minutos, foi adicionada azida de difenilfosforila (4,85 ml, 22,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85°C de um dia para o outro.
[00155] O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi recolhido em solução aquosa de bicarbonato. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O óleo alaranjado bruto foi purificado com cromatografia rápida de coluna em sílica elu- indo com um gradiente formado a partir de n-heptano e acetato de etila (0 a 60%) para fornecer 3,57 g (y: 62,0 %) doe composto do título como uma espuma branca. MS(m/e): 263,5 (M+H+)d) etapa 4: tricloridrato de 6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-amina
[00156] A uma solução amarela de 6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin- 2-ilcarbamato de t-butila (3,57 g, 13,6 mmol) em metanol (35,7 ml sob nitrogênio em temperatura ambiente, foi adicionado em gotas cloreto de hidrogênio (34,0 ml, 136 mmol, 4M em dioxano). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi evaporada para fornecer 3,66 g (99 %) do composto do título como um sólido amarelo. MS(m/e): 163,2 (M+H+)Exemplo B.2 Preparação de cloridrato de 2-Metil-8-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridin-6-ilamina
Figure img0020
a) etapa 1: 6-bromo-2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina
[00157] Em um reator selado de 30 ml, 5-bromo-3- (trifluorometil)piridin-2-amina (CAS:79456-34-1) (2,5 g, 10,4 mmol) foi combinado com1-cloropropan-2-ona (1,04 ml, 12,4 mmol) em acetoni- trila (25 ml) e aquecido a 130°C durante 2 dias. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, extinta com 100 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A reação foi extraída com acetato de etila e água. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida (rápida) em sílica eluindo com um gradiente formado por n-heptano e acetato de etila (0 a 25%) para prover 1,2 g (y: 41,5 %) do composto do título como um sólido cor de rosa.b) etapa 2: N-(difenilmetileno)-2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-6-amina
[00158] Em um frasco de 250 mL em forma de pera, 6-bromo-2- metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (2,79 g, 10,0 mmol), rac- 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (623 mg, 1,00 mmol), acetato de paládio (II (224 mg, 1,00 mmol), carbonato de césio (8,14 g, 25,0 mmol) e difenilmetanimina (2,48 g, 2,3 ml, 13,0 mmol) foram combinados com THF (70 ml) para formar uma suspensão alaranjada. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 23 h. A reação foi extraída com acetato de etila e água. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. o resíduo bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica eluindo com um gradiente de n-heptano e acetato de etila (0 a 25%) para prover 2,33 g (y: 61,0 %) do composto do título como um óleo amarelo. MS (m/e): 380,5 (M+H+).c) etapa 3: Cloridrato de 2-Metil-8-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-6- ilamina
[00159] A uma solução de N-(difenilmetileno)-2-metil-8- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-amina (2,3 g, 6,06 mmol) em dioxano (20 ml) foi adicionado HCl 1N (7,58 ml, 7,58 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi triturado em acetonitrila. O sólido branco foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para prover 1,08 g (71 %) do composto esperado como um sólido branco. MS (m/e): 216,5 (M+H+)Exemplo B.3 Preparação de cloridrato de 4-fluoro-2- metilbenzo[d]oxazol-6-amina
Figure img0021
a) etapa 1: 6-Bromo-4-fluoro-2-metil-benzo-oxazol
[00160] A uma solução de 4'-bromo-2',6'-difluoroacetanilida (4,0 g, 15,6 mmol, CAS: 658072-14-1) em N-metil-2-pirrolidinona (25 ml) foi adicionado carbonato de césio (10,3 g, 31,6 mmol) e a mistura aquecida a 150°C por 1 h. A reação foi então diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica eluindo com um gradiente formado de n-heptano e acetato de etila (20% a 50%) para prover 1,5 g (42 %) do composto do título como um sólido marrom claro. MS (m/e): 273,1 (M+H+MeCN).b) etapa 2: cloridrato de 4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-amina
[00161] De modo análogo ao procedimento descrito para a síntese de exemplo B.2 (etapas: 2-3), o composto do título foi preparado a partir de 6-bromo-4-fluoro-2-metil-benzo-oxazol. MS (m/e): 216,5 (M+H+). Exemplo B.4 Preparação de Cloridrato de 8-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-ilamina
Figure img0022
[00162] De modo análogo ao processo descrito para a síntese do exemplo B.2 (etapas: 1-3), o composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-fluoro-piridin-2-ilamina (CAS: 748812-37-5). MS (m/e): 166,2 (M+H+).Exemplo B.5 Preparação de Cloridrato de 8-cloro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-amina
Figure img0023
[00163] De modo análogo ao processo descrito para a síntese do exemplo B.2 (etapas: 1-3), o composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-3-cloro-piridin-2-ilamina (CAS: 38185-55-6). MS (m/e): 182,1 (M+H+).Exemplo C.1 Preparação de Ácido (S)-2-fluoro-4-(hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)benzoico
Figure img0024
a) etapal: benzoato de 2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il)benzoato de (S)-metila
[00164] Tolueno (1,5 ml) foi adicionado a uma mistura de 4-bromo- 2-fluorobenzoato de metila (200 mg, 832 μmol) e (S)-octa- hidropirrolo[1,2-a]pirazina (130 mg, 999 μmol). A mistura foi agitada até dissolução completa. Carbonato de césio (407 mg, 1,25 mmol) foi, então, adicionado. Em seguida foram adicionados Pd2(dba)3 (22,9 mg, 25,0 μmol) e BEMAP (46,7 mg, 74,9 μmol). A mistura de reação foi agitada vigorosamente durante 24 horas a 110°C. A m istura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O óleo alaranjado bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica eluindo com um gradiente formado de n- heptano e acetato de etila (0 a 80%) para prover 121 mg (y: 52,2 %) do composto do título como um óleo amareloMS (m/e): 279,5 (M+H+)b) etapa 2: ácido (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)- il)benzoico
[00165] A uma solução de (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)benzoato de metila (100 mg, 359 μmol) em tetra- hidrofurano (513 μl), metanol (256 μl) e água (256 μl) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (45,2 mg, 1,08 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi evaporada. HCl 2N foi adicionado em gotas até pH 3-4. Diclorometano foi adicionado e a camada aquosa foi extraída 3 vezes com diclorometa- no. NaOH 5N foi adicionado à fase aquosa para atingir pH 6. A solução foi evaporada. O resíduo foi suspenso em diclorometano e metanol, filtrado e evaporado para prover 82 mg (86,4 %) do composto do título como um óleo incolor. MS (m/e): 265,5 (M+H+)Exemplo C.2 Preparação de ácido (R)-2-fluoro-4-(hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)benzoico
Figure img0025
[00166] De modo análogo ao processo descrito para a síntese de exemplo C.1 (etapas: 1-2), o composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-2-fluorobenzoato e (R)-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazina.Exemplo C.3 Preparação de ácido rac-4-(4-(t-butoxicarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)-2-fluorobenzoico
Figure img0026
a) etapal: rac-4-(4-(etoxicarbonil)-3-fluorofenil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de -t-butila
[00167] Uma solução de 2,4-difluorobenzoato de etila (200 mg, 1,07 mmol) e 2-metilpiperazina (538 mg, 5,37 mmol) em DMA (2 ml) foi aquecida a 100°C em um reator de micro-ondas durante 15 minutos. Acetato de etila e água foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. Uma solução deste material bruto e trietilamina (131 mg, 180 μl, 1,29 mmol) em diclorometano (2,00 ml) foi resfriada a 0°C. Dicarbonato de di-t-butila (352 mg, 1,61 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclo- rometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica gel (Eluente: Heptano/acetato de etila 0 a 20) para prover 155 mg (34 %) do composto do título como um óleo amarelo claro.b) etapa 2: Ácido rac-4-(4-(t-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)-2- fluorobenzoico
[00168] De modo análogo ao processo descrito para a síntese de exemplo C.1 (etapa: 2), o composto do título foi preparado a partir de rac-4-(4-(etóxicarbonil)-3-fluorofenil)-2-metilpiperazine-1-carboxilato de t-butila Exemplo C.4 Preparação de Éster t-butila de ácido rac-4-(6-Carbóxi-piridin-3-il)-2-metil-piperazina-1 carboxílico
Figure img0027
[00169] Uma solução de ácido 5-fluoropicolínico (0,47g, 3,33 mmol) e 2-metilpiperazina N1 Boc (1,00 g, 5,00 mmol) em DMA (2,00 ml) foi aquecida a 160°C em um reator de micro-ondas por 1 hora. O solvente foi evaporado sob alto vácuo. O resíduo foi colocado em água e acidi-ficado a pH 3. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida em sílica gel (Eluente: Heptano/acetato de etila 0 a 20) para prover 1,17 g (100 %) do composto do título.Exemplo C.5 Preparação de ácido rac-4-(4-(t-butoxicarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)-2,3-difluorobenzoico
Figure img0028
[00170] De modo análogo ao processo descrito para a síntese do exemplo C.3 (etapas: 1-2), o composto do título foi preparado a partir de éster etila de ácido 2,3,4-trifluoro-benzoico e rac-2-metilpiperazina.Exemplo C.6 Preparação de éster t-butila de ácido rac-4-(4- Carbóxi-2,5-difluoro-fenil)-2-metil-piperazina-1-carboxílico
Figure img0029
[00171] De modo análogo ao processo descrito para a síntese do exemplo C.3 (etapas: 1-2), o composto do título foi preparado a partir de éster metila de ácido 2,4,5-trifluoro-benzoico e rac-2- metilpiperazina.Exemplo C.7 Preparação de ácido rac-6-(4-(t-butoxicarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)-5-fluoronicotínico
Figure img0030
[00172] De modo análogo ao processo descrito para a síntese do exemplo C.3 (etapas: 1-2), o composto do título foi preparado a partir de éster metila de ácido 6-Cloro-5-fluoro-nicotínico e rac-2- metilpiperazina.Exemplo C.8 Preparação de ácido rac-5-(4-(t-butoxicarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)-3-fluoropicolínico
Figure img0031
[00173] De modo análogo ao processo descrito para a síntese do exemplo C.3 (etapas: 1-2), o composto do título foi preparado a partir de éster metila de ácido 3,5-difluoro-piridina-2-carboxílico e rac-2- metilpiperazina.Exemplo C.9 Preparação de ácido rac-4-(4-(t-butoxicarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)-2,6-difluorobenzoico
Figure img0032
[00174] De modo análogo ao processo descrito para a síntese do exemplo C.3 (etapas: 1-2), o composto do título foi preparado a partir de éster metila de ácido 2,4,6-trifluoro-benzoico e rac-2- metilpiperazina.Exemplo C.10 Preparação de ácido (S)-4-(4-(t-butoxicarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)-2-fluorobenzoico
Figure img0033
[00175] De modo análogo ao processo descrito para a síntese do exemplo C.1 (etapas: 1-2), o composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-2-fluorobenzoato de metila e (S)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de t-butila.Exemplo C.11 Preparação de ácido (R)-4-(4-(t-butoxicarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)-2-fluorobenzoico
Figure img0034
[00176] De modo análogo ao processo descrito para a síntese do exemplo C.1 (etapas: 1-2), o composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-2-fluorobenzoato de metila e (R)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de t-butila.Exemplo C.12 Preparação de ácido 4-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)-2-fluorobenzoico
Figure img0035
a) etapal: 4-(3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de t-butila
[00177] A uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzoato de metila (94 mg, 395 μmol) em dioxano (2 ml) foram adicionados 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de t-butila (179,3 mg, 580 μmol), tetracis-(trifenilfosfina)paládio (22,8 mg, 19,8 μmol, Eq: 0,05) e tri fosfato de potássio (170,1 mg, 801 μmol). Sob uma atmosfera inerte, a mistura foi aquecida a 100°C por 18h. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O óleo marrom resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna em sílica (Eluente: Heptano/acetato de etila 0 a 20) para prover 121 mg (91 %) do composto do título como um óleo amarelo claro. MS (m/e): 280,4 (M+H-56)b) etapa 2: ácido 4-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-2- fluorobenzoico
[00178] De modo análogo ao processo descrito para a síntese do exemplo C.1 (etapa: 2), o composto do título foi preparado a partir de 4-(3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de t-butilaExemplo C.13 Preparação de ácido 6-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)nicotínico
Figure img0036
[00179] A uma solução de ácido 6-cloronicotínico (200 mg, 1,26 mmol) em DMF seco (2,5 ml) sob nitrogênio à temperatura ambiente, foram adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de t-butila (466 mg, 1,51 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina) paládio (0) (147 mg, 126 μmol) e carbonato de po- tássio anidro (521 mg, 3,77 mmol). A mistura de reação foi desgaseifi- cada com nitrogênio por 10 minutos. A mistura foi, então, agitada a 125°C em micro-ondas por 45 min. A mistura foi dilu ída com DMF. Água foi adicionada à suspensão e a mistura foi resfriada a 0°C. HCl 1N foi vagarosamente adicionado até pH 3-4. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água e, então com acetato de etila para fornecer 158 mg (41,3 %) do composto do título como um sólido branco. MS (m/e): 305,5 (M+H+)Exemplo C.14 Preparação de ácido 5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)picolínico
Figure img0037
a) etapal: 5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)picolinato de metila
[00180] A uma solução de 5-bromopicolinato de metila (205 mg, 930 μmol) em DMF (2 ml) sob nitrogênio à temperatura ambiente, foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de t-butila (300 mg, 970 μmol), seguido por carbonato de sódio 2M aq. (650 μl, 1,3 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 10 minutos. Finalmente, aduto di- cloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano (30,5 mg, 41,7 μmol) foi adicionado e a mistura foi, então, agitada a 60°C em micro-ondas por 10 minutos, e, então, 70°C por 70 m inutos. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação. Ambas as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O óleo marrom bruto foi purificado com cromatografia rápida de coluna em sílica (Elu- ente: Heptano/acetato de etila 0 a 20) para fornecer 202 mg (68 %) do composto do título como um sólido branco. MS (m/e): 319,5 (M+H-56) b) etapa 2: ácido 4-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-2- fluorobenzoico
[00181] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese doexemplo C.1 (etapa: 2), o composto do título foi preparado a partir de 5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)picolinato de metila.Exemplo C.15 Preparação de ácido 6-(4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2-metoxinicotínico
Figure img0038
a) Etapa 1: 4-(6-fluoro-5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)piperazina-1- carboxilato de t-butila
[00182] A uma solução gelada de 2,6-difluoronicotinato de metila (2,0 g, 11,6 mmol, CAS 11767-02-0) e trietilamina (1,6 ml, 11,6 mmol) emn DMF (10 ml) foi adicionada em gotas uma solução de piperazina- 1-carboxilato de t-butila (2,2 g, 11,6 mmol) em DMF (5 ml). A reação foi agitada por 0,5h a 0°C após o que foi diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O óleo bruto foi purificado com cromatografia rápida de coluna em sílica (Eluente: Heptano/acetato de etila 10 a 20%) para fornecer 2,7 g (68 %) do composto do título como um sólido branco. MS (m/e): 340,2 (M+H).b) Etapa 2: 4-(6-metóxi-5-(metoxicarbonil)piridin-2-il)piperazina-1- carboxilato de t-butila
[00183] A uma solução de 4-(6-fluoro-5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de t-butila (0,40 g, 1,2 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado t-butóxido de potássio (0,13 g, 1,2 mmol) e a mistura aquecida até refluxo. Após 4 h a reação foi diluída com diclorometano, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 0,4 g (92 %) do composto do título como um sólido branco. MS (m/e): 352,4 (M+H).c) Etapa 3: ácido 6-(4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2- metoxinicotínico
[00184] A uma solução de 4-(6-metóxi-5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de t-butila (0,38 g, 1,1 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 6 N (0,36 ml, 2,2 mmol) e a reação aquecida a 80°C por 16h. A reação foi concentra da até secura, ácido cítrico aquoso a 5% foi adicionado e o precipitado resultante isolado por filtração, produzindo 0,31 g (86 %) do composto do título como um sólido branco. MS (m/e): 338,3 (M+H).Exemplo C.16 Preparação de ácido butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2-fluoronicotínico
Figure img0039
[00185] A uma suspensão de 4-(6-fluoro-5-(metoxicarbonil)piridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de t-butila (0,1 g, 0,3 mmol)-Exemplo C.15 (etapa 1) em t-butanol (2 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 6 N (0,1 ml, 0,6 mmol) e a mistura aquecida a 100°C por 3h. A reação foi con-centrada até secura, ácido cítrico aquoso a 5% foi adicionado e o pre-cipitado resultante isolado por filtração, produzindo 0,08 g (87 %) do composto do título como um sólido branco. MS (m/e): 326,4 (M+H). Exemplo C.17 Preparação de ácido butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-fluoronicotínico
Figure img0040
a) Etapa 1: 4-(4-fluoropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de t-butila
[00186] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo C.1 (etapa 1), o composto do título foi preparado a partir de 2- cloro-4-fluoropiridina e piperazina-1-carboxilato de t-butila. MS (m/e): 282,5 (M+H).b) Etapa 2: 4-(4-fluoro-5-iodopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de t- butila
[00187] A uma solução de 4-(4-fluoropiridin-2-il)piperazina-1- carboxilato de t-butila (67 mg, 0,2 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada N-iodo-succinamida (82 mg, 0,4 mmol) e a mistura agitada por 24h. A reação foi, então, diluída com água, extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O óleo bruto foi purificado com croma- tografia rápida de coluna em sílica (Eluente: Heptano/acetato de etila 0 a 30%) para fornecer 73 mg (75 %) do composto do título como um sólido amarelo claro. MS (m/e): 408,5 (M+H).c) Etapa 3: ácido 6-(4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-fluoronicotínico
[00188] A uma suspensão gelada de 4-(4-fluoro-5-iodopiridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de t-butila (63 mg, 0,2 mmol) em tetra- hidrofurano (0,2 ml) sob argônio foi adicionado o complexo de cloreto de isopropilmagnésio e lítio (0,13 ml, 1,3 M em THF, 0,2 mmol). A mistura foi deixada chegar à temperatura ambiente e foi agitada por 45 minutos antes que gás dióxido de carbono fosse borbulhado na reação. Após 1h a mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etila, a camada aquosa foi então acidificada com solução aquosa de ácido cítrico a 5% e re-extraída com acetato de etila. O acetato de etila foi, então, lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 29 mg (58 %) do composto do título como uma espuma esbranquiçada. MS (m/e): 326,5 (M+H).Exemplo C.18 Preparação de ácido 6-(4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metoxinicotínico
Figure img0041
[00189] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo C.17 (etapas: 1-3), o composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-4-metoxipiridina. MS (m/e): 338,6 (M+H).Exemplo C.19 Preparação de ácido 6-(4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-etoxinicotínico
Figure img0042
[00190] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo C.17 (etapas: 1-3), o composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-4-etoxipiridina. MS (m/e): 352,5 (M+H).Exemplo C.20 Preparação de ácido 6-(4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)nicotínico
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a) Etapa 1: 2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridina
[00191] A uma solução de 2-cloro-4-nitropiridina (0,5 g, 3,2 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) foram adicionados 2,2,2-trifluoroetanol (0,25 ml, 3,5 mmol) e t-butóxido de potássio (0,4 g, 3,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C de um dia para o ou tro em um vaso selado. A reação foi concentrada até secura, o resíduo redissolvido em acetato de etila, lavado com hidrogenocarbonato de sódio, salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. O óleo bruto foi purificado com cromatografia rápida de coluna em sílica (Elu- ente: Heptano/acetato de etila 0 a 30%) para fornecer 0,6 g (91 %) do composto do título como um líquido incolor. MS (m/e): 212,2 (M+H).b)ácido 6-(4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)nicotínico
[00192] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo C.17 (etapas: 1-3), o composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridina. MS (m/e): 406,6 (M+H).Exemplo C.21 Preparação de ácido 6-(4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2-etoxinicotínico
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[00193] Um procedimento análogo ao descrito para a síntese do exemplo C.15 (etapas: 1-3), exceto que etanol é usado no lugar de metanol como solvente na etapa 2, forneceu o composto do título. MS (m/e): 352,5 (M+H).Exemplo C.22 Preparação de ácido 6-(4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)nicotínico
Figure img0045
[00194] Um procedimento análogo ao descrito para a síntese do exemplo C.15 (etapas: 1-3), exceto que 2,2,2-trifluoroetanol é usado no lugar de metanol como solvente na etapa 2, forneceu o composto do título. MS (m/e): 404,7 (M-H).Exemplo C.23 Preparação de ácido rac-6-(4-(t-butoxicarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)-2-metoxinicotínico
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[00195] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo C.15 (etapas: 1-3), o composto do título foi preparado a partir de rac-2-metilpiperazina-1-carboxilato de t-butila e 2,6- difluoronicotinato de metila. MS (m/e): 350,5 (M-H).Exemplo C.24 Preparação de ácido 6-(4-(t-butoxicarbonil)-3,3- dimetilpiperazin-1-il)-2-metoxinicotínico
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[00196] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo C.15 (etapas: 1-3), o composto do título foi preparado a partir de éster t-butila de ácido 2,2-dimetil-piperazina-1-carboxílico e 2,6- difluoronicotinato de metila. MS (m/e): 364,5 (M-H).Exemplo C.25 Preparação de ácido rac-6-(4-(t-butoxicarbonil)-3- metilpiperazin-1-il)-4-metoxinicotínico
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[00197] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo C.18, o composto do título foi preparado a partir de rac-2- metilpiperazina-1-carboxilato de t-butila e 2-cloro-4-metoxipiridina . MS (m/e): 352,5 (M+H).Descrição de exemplos: Exemplo 1 Preparação de N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)- 4-(piperazin-1-il)benzamida
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[00198] A uma solução de N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)- 4-fluorobenzamida (Exemplo A.1) (20 mg, 70,4 μmol) em N,N- dimetilacetamida (200 μl) sob nitrogênio a temperatura ambiente, foi adicionada piperazina (60,6 mg, 704 μmol). A mistura de reação foi posta no micro-ondas a 160°C por 90 minutos. A mist ura foi resfriada a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado, enxaguado com dietil éter e seco para fornecer 4 mg (16.2 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. MS (m/e): 351,4 (M+H+)
[00199] Em analogia com o Exemplo 1, compostos 2 a 30 da tabela a seguir foram preparados reagindo um derivado de amida substituído com halogênio com um derivado amino-substituído na temperatura indicada:
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Exemplo 31 (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida
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[00200] A uma solução de ácido (S)-2-fluoro-4-(hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)benzoico (Exemplo C.1) (80 mg, 303 μmol) em N,N-dimetilformamida (800 μl) sob nitrogênio à temperatura ambiente, foram adicionados HATU (hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio) (173 mg, 454 μmol) e N-etildi-isopropilamina (156 mg, 206 μl, 1,21 mmol). Após 5 minutos agitando à temperatura ambiente, bromidrato de 2-metil-imidazo[1,2- a]piridin-6-amina (comercial) (69,0 mg, 303 μmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 60°C por 5,5 horas e, então, à temperatura ambiente por dois dias. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi recolhido em uma solução aquosa saturada de bicarbonato. Acetato de etila foi adicionado. O precipitado resultante foi filtrado, enxaguado com acetato de etila e seco. O sólido foi agitado em acetato de etila, filtrado, enxaguado com acetato de etila e n-hexano frios e seco para fornecer 11 mg (9 %) do composto do título como um sólido marrom claro. MS (m/e): 394,6 (M+H)
[00201] Em analogia com o Exemplo 31, os compostos 32 a 35 da tabela a seguir foram preparados a partir dos derivados de ácido e amina:
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Exemplo 36 Preparação de cloridrato de N-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida
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[00202] A uma solução de ácido 4-(4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1- il)benzoico (comercial) (109 mg, 357 μmol) em N,N-dimetilformamida (1,00 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente, foram adicionados HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio) (204 mg, 536 μmol) e N-etildi-isopropilamina (185 mg, 243 μl, 1,43 mmol). Após 5 minutos agitando em temperatura ambiente, foi adicionado cloridrato de 8-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6- ilamina (Exemplo B.4) (72 mg, 357 μmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 21 horas e, então, a 60°C por 2 horas. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi recolhido em uma solução aquosa saturada de bicarbonato e extraído três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O óleo bruto foi purificado em sílica gel (Eluente: heptano/acetato de etila 0 a 10%) para fornecer 78 mg de 4-(4-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilcarbamoil)fenil)piperazina- 1-carboxilato de t-butila. A uma suspensão deste composto (40 mg, 88,2 μmol) em metanol (400 μl) foi adicionado HCl 4M em dioxano (221 μl, 882 μmol). A suspensão amarela clara foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. O sólido foi filtrado, lavado com éter e hexano e seco para fornecer 25 mg (72,7 %) do composto do título como um sólido amarelo claro. MS(m/e): 354,5 (M+H).
[00203] Em analogia com o Exemplo 36, compostos 37 a 63 da seguinte tabela foram preparados a partir dos derivados de ácido e amina, seguido por tratamento com HCl ou TFA.
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Exemplo 64 Preparação de N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6-(piperazin-1-il)nicotinamida
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[00204] A uma solução de ácido 6-(4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1- il)-2-metoxinicotínico (Exemplo C.15) (100 mg, 296 μmol) e cloridrato de 8-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-ilamina (Exemplo B.4) (60 mg, 296 μmol) em N,N-dimetilformamida (1,00 ml) sob argônio a temperatura ambiente, foi adicionado tetrafluoroborato de O-(benzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (114 mg, 536 μmol) e trietilamina (124 μl, 0,89 mmol). A mistura foi agitada a 55°C por 16 horas e, então, a 90°C por 3 horas. A reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. O acetato de etila foi seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. O óleo bruto foi purificado em sílica gel (Eluente: heptano/acetato de etila 50 a 100%) para fornecer 76 mg de 4-(5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilcarbamoil)-6-metoxipiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de t-butila. Este composto foi, então, dissolvido em HCl em dioxano 4M (2 ml) e a mistura agitada por 0,5 h. A mistura foi evaporada até secura em vácuo, o resíduo dissolvido em hidrogenocarbonato de sódio saturado e repetidamente extraído com diclorometano. Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo, secos para fornecer 39 mg (63 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. MS(m/e): 385,4 (M+H).
[00205] Em analogia com o Exemplo 64, os compostos 65 a 76 da tabela a seguir foram preparados a partir dos derivados de ácido e amina seguido por tratamento com HCl
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Exemplo 77 Preparação de cloridrato de N-(2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)nicotinamida
Figure img0089
a) etapal: 4-(5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilcarbamoil)piridin-2-il)- 5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de t-butila
[00206] A uma solução de 6-cloro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)nicotinamida (Exemplo A5) (100 mg, 349 μmol) em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (1,25 ml), etanol (625 μl) e água (1,25 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente, foram adicionados 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de t-butila (129 mg, 419 μmol), K2CO3 (122 mg, 875 μmol) e PdCl2(Ph3P)2 (25,2 mg, 35,9 μmol, Eq: 0,103). A mistura de reação foi aquecida em um banho de óleo a 100°C por 40 minutos . Após resfria-mento a temperatura ambiente, o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A fase aquosa foi extraída três vezes com cloreto de metile- no e a fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até secura para obter 285 mg de um sólido marrom escuro. Este sólido foi suspenso em acetato de etila, filtrado e seco para fornecer 86 mg (56,9 %) do composto do título como um sólido marrom claro. MS (m/e): 434,5 (M+H+).b) etapa 2: cloridrato de N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)nicotinamida
[00207] A uma solução de 4-(5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- ilcarbamoil)piridin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de t-butila (20 mg, 46,1 μmol) em metanol (200 μl) sob nitrogênio em temperatura ambiente, foi adicionado em gotas cloreto de hidrogênio (4M em dioxano) (115 μl, 461 μmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A precipitação resultante foi filtrada, enxaguada com dietil éter e seca para fornecer 12,6 mg (73,8 %) do composto esperado como um sólido cinza. MS(m/e): 334,5 (M+H+).Exemplo 78 Preparação de N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (1-metilpiperidin-4-il)nicotinamida
Figure img0090
a) etapal: 4-(5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperidina-1-carboxilato de t-butila
[00208] A uma solução de 4-(5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- ilcarbamoil)piridin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de t-butila (Exemplo 77, etapa 1) (123 mg, 284 μmol) em metanol (7 ml) e tetra- hidrofurano (3,5 ml) sob nitrogênio em temperatura ambiente foi adicionado paládio em carvão ativado (54,3 mg, 51,0 μmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi purgada com argônio, filtrada e o solvente foi evaporado. O óleo bruto foi purificado com cromatografia rápida de coluna em sílica eluindo com um gradiente formado a partir de n- heptano e acetato de etila (0 a 100%) e acetato de etila e metanol (0 a 15%) para fornecer 86 mg (69,6 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. MS (m/e): 436,6 (M+H) b)etapa2:N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperidin-4- il)nicotinamida
[00209] A uma suspensão de 4-(5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato de t-butila (17 mg, 39,0 μmol) em metanol (170 μl) foi adicionado HCl 4M em dioxano (97,6 μl, 390 μmol). A solução amarela clara foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado para fornecer 14 mg (87,8%) do composto do título como um sólido cinza.MS(m/e): 336,3 (M+H) c) etapa 3: N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4- il)nicotinamida
[00210] A uma suspensão de N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (piperidin-4-il)nicotinamida (25 mg, 74,5 μmol) em 1,2-dicloroetano (250 μl) sob nitrogênio a 5-10°C, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (26,3 mg, 112 μmol), seguido por solução de formaldeído (37% em água) (18,1 mg, 16,6 μl, 224 μmol) adicionada em gotas (durante 5 minutos). A temperatura foi mantida em 5-10°C e a mistura de reação foi agitada por 40 minutos. A reação foi extinta com uma solução aquosa de carbonato de sódio 2N. A precipitação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, filtrada, enxaguada e seca para fornecer 17 mg (65.3 %) do composto do título como um sólido esbranquiçado. MS(m/e): 350,5 (M+H+)Exemplo 79 Preparação de dicloridrato de N-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida
Figure img0091
[00211] A uma solução de dicloridrato de N-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)nicotinamida (Exemplo 62) (30 mg, 70,7 μmol) em metanol (1,7 ml) e tetra-hidrofurano (850 μl) sob nitrogênio em temperatura ambiente, foi adicionado paládio em carvão ativado (20 mg, 18,8 μmol, Eq: 0,266). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi purgada com argônio, filtrada e o solvente foi evaporado para fornecer 28 mg (92,9 %) do composto do título como um sólido amarelo. MS (m/e): 354,5 (M+H+).Exemplo 80 Preparação de N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)nicotinamida
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[00212] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 78 (etapa: 3), o composto do título foi preparado a partir de dicloridrato de N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperidin- 4-il)nicotinamida (Exemplo 79). MS (m/e): 368,5 (M+H+).Exemplo 81 Preparação de cloridrato de 2-fluoro-N-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperidin-4-il)benzamida
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[00213] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 79, o composto do título foi preparado a partir de 2-fluoro-N- (8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)benzamida (Exemplo 61). MS (m/e): 371,5 (M+H+).Exemplo 82 Preparação de rac-6-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)nicotinamida
Figure img0094
[00214] Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 78 (etapa 3), o composto do título foi preparado a partir de rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin-1- il)nicotinamida (Exemplo 12). MS (m/e): 365,6 (M+H+).
Ensaios Biológicos
[00215] Para descrever com maiores detalhes e auxiliar no entendimento da presente descrição, são oferecidos os seguintes exemplos biológicos não limitativos para ilustrar de maneira mais completa o escopo da descrição, não devendo ser considerados como uma limitação específica do escopo da mesma. Essas variações da presente descrição que podem ser conhecidas agora ou desenvolvidas mais tarde, que estariam no âmbito de competência de um especialista na arte determinar, são consideradas parte do escopo da presente descrição e das reivindicações a seguir. Estes exemplos ilustram o teste de certos compostos aqui descritos in vitro e/ou in vivo e demonstram a utilidade dos compostos para tratamento de SMA pelo aumento da inclusão do éxon 7 de SMN2 no mRNA transcrito do gene SMN2. Compostos de fórmula (I) promovem a inclusão do éxon 7 de SMN2 no mRNA transcrito do gene SMN2 e aumentam os níveis de proteína SMN produzida a partir do gene SMN2, e, portanto, podem ser usados para tratar SMA em um paciente humano com necessidade dos mesmos. Estes exemplos ilustram adicionalmente os testes de certos compostos aqui descritos in vitro e/ou in vivo e demonstram a utilidade dos compostos para o aumento da inclusão do éxon 7 de SMN1 no mRNA transcrito do gene SMN1. Assim, compostos de fórmula (I) também promovem a inclusão do éxon 7 do SMN1 no mRNA transcrito do gene SMN1 e aumentam os níveis de proteína SMN produzida a partir do gene SMN1.
Exemplo D.1 Ensaio RT-qPCR de mRNA junção de minigene SMN2 em células cultivadas
[00216] O ensaio baseado em transcrição reversa-PCR quantitativa (RT-qPCR) é usado para quantificar o nível de mRNA de minigene SMN2 completo (aqui referido pelo termo “FL SMN2mini”) contendo SMN2 éxon 7 em uma linhagem de células HEK293H estavelmente transfectadas com o referido minigene e tratadas com um composto de teste.
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[00217] O construto minigene SMN2-A foi preparado como descrito no Pedido de Patente Internacional WO2009/151546A1 página 145 parágrafo [00400] até página 147 parágrafo [00412] (incl. Figura 1 e Figura 3 do mesmo).
[00218] Células HEK293H estavelmente transfectadas com o cons- truto minigene SMN2-A (10 000 células/poço) são semeadas em 200 μL de meio de cultura de células (DMEM plus 10% FBS, com 200 μg/mL higromicina) em placas com 96 poços de fundo plano e a placa é imediatamente agitada para assegurar dispersão apropriada das células e a formação de uma monocamada homogênea de células. Células são deixadas em adesão por 6 horas. Compostos de teste são diluídos em série (3,16 vezes) em 100% DMSO para gerar uma curva de concentração de 7 pontos. Uma solução de composto de teste (1 μL, 200x em DMSO) é adicionada a cada poço contendo células e a placa é incubada por 24 horas em uma incubadora de cultura de células (37°C, 5% C0 2, 100% de umidade relativa). 2 replicatas são preparadas para cada concentração de composto de teste. As células são, então, lisadas no tampão de lise Cells-To-Ct e o lisado é armazenado a -80°C.
[00219] mRNA de minigene SMN2-A completo e de GAPDH são quantificados usando os iniciadores e sondas referenciados na Tabela 1. Iniciador direto de SMN A (SEQ ID NO.1) se hibridiza a uma sequência de nucleotídeos no éxon 7 (nucleotídeo 22 a nucleotídeo 40), iniciador reverso de SMN A (primer SMN Reverse A) (SEQ ID NO.2) se hibridiza a uma sequência de nucleotídeos na sequência de codificação de Firefly luciferase, sonda de SMN A (SEQ ID NO.3) se hibridi- za a uma sequência de nucleotídeos no éxon 7 (nucleotídeo 50 a nu- cleotídeo 54) e éxon 8 (nucleotídeo 1 a nucleotídeo 21). A combinação destes três oligonucleotídeos detecta somente minigenes SMN1 ou SMN2 (RT-qPCR) e não detectarão genes SMN1 ou SMN2 endógenos.
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Tabela 1. 1 Iniciadores e sondas projetados por PTC Therapeutics, Inc.; 2 comercialmente disponíveis em Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen).
[00220] Os iniciadores diretos e reversos de SMN são usados em concentrações finais de 0,4 μM. A sonda de SMN é usada em uma concentração final de 0,15 μM. Os iniciadores de GAPDH são usados em concentrações finais de 0,2 μM e a sonda em 0,15 μM.
[00221] A mistura minigene SMN2- GAPDH (15 μL de volume total) é preparada combinando 7,5 μL de tampão 2x RT-PCR, 0,4 μL de mistura de enzimas 25x RT-PCR, 0,75 μL de mistura 20x iniciador-sonda GAPDH, 4,0075 μL de água, 2 μL de lisado de células diluído 10- vezes, 0,06 μL de iniciador direto de SMN 100 μM, 0,06 μL de iniciador reverso de SMN 100 μM, e 0,225 μL de sonda SMN 100 μM.
[00222] PCR é realizado nas seguintes temperaturas pelo tempo indicado: Etapa 1: 48°C (15 min); Etapa 2: 95°C (10 min); Etapa 3: 95°C (15 seg); Etapa 4: 60°C (1 min); então repetir as Etapas 3 e 4 por um total de 40 ciclos.
[00223] Cada mistura de reação contém tanto minigene SMN2-A quanto conjuntos de iniciadores /sondas de GAPDH (desenho multiplex), permitindo medição simultânea dos dois transcritos.
[00224] O aumento na abundância de mRNA de FL SMN2mini em relação àquele das células tratadas com veículo controle é determinado a partir de dados de PCR em tempo real usando um método ΔΔCt modificado (descrito em Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:4028). A eficiência de amplificação E é calculada a partir da inclinação da curva de amplificação para FL SMN2mini e GAPDH individualmente. As abundâncias de FL SMN2mini e GAPDH mRNA são, então, calculadas como (1 + E)-Ct, onde Ct é o valor limiar para cada amplicon. A abundância de mRNA de FL SMN2mini é normalizada para abundância de mRNA de GAPDH. A abundância normalizada de mRNA de FL SMN2mini de amostras tratadas com composto de teste é, então, dividida pela abundância normalizada de mRNA de FL SMN2mini de células tratadas com veículo para determinar o nível de mRNA de FL SMN2mini em relação ao veículo controle.
[00225] Tabela 2 provê concentrações EC1,5x para produção de mRNA de minigene SMN2 completo que foi obtido dos dados de concentração em 7 pontos gerados de acordo com o procedimento acima para compostos particulares da presente invenção.
[00226] Compostos particulares da presente invenção apresentam uma concentração EC1,5x para produção de mRNA de minigene SMN2 completo < 1 μM.
[00227] Mais compostos particulares da presente invenção apresentam uma concentração EC1,5x para produção de mRNA de minigene SMN2 completo < 0,1 μM.
[00228] Compostos mais particulares ainda da presente invenção apresentam uma concentração EC1,5x para produção de mRNA de minigene SMN2 completo < 0,02 μM.
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Tabela 2. Concentrações EC1,5x para produção de mRNA de minigene SMN2 completo.
Exemplo D.2 Ensaio de proteína SMN em células cultivadas
[00229] O ensaio HTRF (homogeneous time resolved fluorescence - Ensaio Homogêneo de Fluorescência Resolvida no Tempo) de SMN é usado para quantificar o nível de proteína SMN em fibroblastos de pacientes com SMA tratados com compostos de teste.
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[00230] Células são d escongeladas e cultivadas em DMEM-10% FBS por 72 horas. Células são tripsinizadas, contadas e ressuspensas a uma concentração de 25 000 células/mL em DMEM-10% FBS. As suspensões de células são semeadas em placas numa razão de 5 000 células por poço em uma placa de microtítulo com 96 poços e incubadas por 3 a 5 horas. Compostos de teste são serialmente diluídos (3.16 vezes) em 100% de DMSO para gerar uma curva de concentração de 7-pontos. 1 μL de solução de composto de teste é transferido para poços contendo células e células são incubadas por 48 horas em uma incubadora de cultivo de células (37°C, 5% C02, 100% de umidade relativa). Amostras em triplicata são estabelecidas para cada concentração de composto de teste. Após 48 horas, o sobrenadante é removido dos poços e 25 μL do tampão de lise RIPA, contendo inibidores de protease, são adicionados aos poços e incubados com agitação em temperatura ambiente por 1 hora. 25 μL do diluente é adicionado e, em seguida, 35 μL do lisado resultante é transferido para uma placa de 384 poços, onde cada poço contém 5 μL da solução de anticorpo (diluição 1:100 de anti-SMN d2 e anti-SMN criptato em tampão de reconstituição de SMN). A placa é centrifugada por 1 minuto para levar a solução para o fundo dos poços, e, então, incubada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Fluorescência para cada poço da placa em 665 nm e 620 nm é medida em um leitor de placas muitirrótulo (multilabel) EnVision (Perkin-Elmer).
[00231] O sinal de fluorescência normalizado é calculado para cada poço de amostra, Blank e veículo controle dividindo o sinal a 665 nm pelo sinal a 620 nm. Normalização do sinal leva em conta possível extinção de fluorescência devido ao efeito matriz do lisado. O valor ΔF (uma medição da abundância de proteína SMN como valor percentual) para cada poço de amostra é calculado subtraindo a fluorescência média normalizada dos poços de controle Blank da fluorescência normalizada de cada poço de amostra, e dividindo, então esta diferença pela fluorescência média normalizada dos poços de controle e multiplicando o valor resultante por 100. O valor ΔF para cada poço de amostra representa a abundância de proteína SMN das amostras tratadas com composto teste. O valor ΔF para cada poço de amostra é dividido pelo valor ΔF dos poços de controle veículo para calcular o aumento em vezes da abundância de proteína SMN em relação ao veículo controle. A Tabela 3 provê concentrações EC1,5x para expressão de proteína SMN que foram obtidas dos dados de concentração em 7 pontos gerados de acordo com o procedimento acima para compostos particulares da presente invenção.
[00232] Compostos particulares da presente invenção apresentam uma concentração EC1,5x para expressão de proteína SMN < 2 μM.
[00233] Compostos mais particulares da presente invenção apresentam uma concentração EC1,5x para expressão de proteína SMN < 0,3 μM.
[00234] Compostos mais particulares ainda da presente invenção apresentam uma concentração EC1,5x para expressão de proteína SMN < 0,1 μM.
[00235] A Tabela 4 provê o aumento máximo em vezes da proteína SMN que foi obtida dos dados de concentração em 7 pontos gerados de acordo com o procedimento acima para compostos particulares da presente invenção
[00236] Compostos particulares da presente invenção apresentam um aumento máximo em vezes > 1,4.
[00237] Compostos mais particulares da presente invenção apresentam um aumento máximo em vezes > 1,7.
[00238] Compostos mais particulares ainda da presente invenção apresentam um aumento máximo em vezes > 1,8.
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Tabela 3. Concentrações EC1,5x para expressão de proteína SMN.
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Tabela 4. Aumento máximo em vezes de proteína SMN.

Claims (27)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (I):
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em que X é N ou CR3; Y é N ou CR4; com a ressalva que X e Y não sejam ambos, N; A é selecionado do grupo de imidazo[1,2-a]pirazin-2-il, imi- dazo[1,2-a]piridinil e benzo[d]oxazolil, que pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três R5; B é 1,2,3,6-tetra-hidropiridinil, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanil, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolil, hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazinil, pipera- zinil e piperidinil, em que cada um pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três R6; R1 é hidrogênio, halo, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila, C1-7- alcóxi ou C1-7-haloalcóxi; R2 é hidrogênio, halo, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila, C1-7- alcóxi ou C1-7-haloalcóxi; R3 é hidrogênio, halo, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila, C1-7- alcóxi ou C1-7-haloalcóxi; R4 é hidrogênio, halo, C1-7-alquila, C1-7-haloalquila, C1-7- alcóxi ou C1-7-haloalcóxi; cada R5 é independentemente selecionado entre halo, C1-7- alquila ou C1-7-haloalquila; cada R6 é C1-7-alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é selecionado no grupo de imidazo[1,2-a]pirazin- 2-ila substituído com dois C1-7-alquila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila substituído com um ou dois C1-7-alquila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila substituído com um C1-7-alquila e um halo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila substituído com um C1-7-alquila e um C1-7-haloalquila, benzo[d]oxazol-6-ila substituído com um C1-7-alquila, e benzo[d]oxazol-6-ila substituído com um C1-7-alquila e um halo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que A é selecionado entre 2-metilbenzo[d]oxazol- 6-ila, 4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-ila, 6,8-dimetilimidazo[1,2- a]pirazin-2-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ila, 2,7-dimetilimidazo[1,2- a]piridin-6-ila, 2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-ila, 2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, 8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-ila, e 8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R5 é independentemente selecionado entre metila, fluoro, cloro, e trifluorometila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que B aqui definido é adicional-mente caracterizado por um dos átomos de nitrogênio do anel ser básico.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que B é selecionado de pipera- zin-1-ila, 3-metil-piperazin-1-ila, e 3,3-dimetilpiperazin-1-ila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cada R6 é independentemente selecionado entre metila e etila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que X é CR3 e Y é CR4, ou X é N e Y é CR4, ou X é CR3 e Y é N.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que X é CR3 e Y é CR4.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que X é N e Y é CR4.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, halo, C1-7- alcóxi ou C1-7-haloalcóxi.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, fluoro, metóxi, etóxi ou trifluoroetóxi.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, halo, ou C1-7-alquila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, fluoro ou metila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou fluoro.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, halo ou C1-7-alcóxi.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, fluoro, metóxi, etóxi ou trifluoroetóxi.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou fluoro.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 21, caracterizado pelo fato de que é selecionado no grupo que consiste em: N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; N-(6,8-Dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-((S)-3-metil- piperazin-1-il)-benzamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-4-(4- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(4-metilpiperazin- 1-il)nicotinamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-6-(4-etilpiperazin-1- il)nicotinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(4-metilpiperazin- 1-il)picolinamida; rac-N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; N-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-5-(piperazin-1- il)picolinamida; rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3-metilpiperazin- 1-il)nicotinamida; 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; 6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)nicotinamida; rac-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3-metilpiperazin-1- il)picolinamida; rac-2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(3-metilpiperazin-1- il)benzamida; N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (piperazin-1-il)nicotinamida: rac-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (3-metilpiperazin-1-il)nicotinamida; (S)-6-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-metil-8- (trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-6-il)nicotinamida; 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metil-8- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)nicotinamida; 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-fluoro-2- metilbenzo[d]oxazol-6-il)nicotinamida; N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida; (S)-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-6-(hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)nicotinamida; N-(4-Fluoro-2-metil-benzo-oxazol-6-il)-6-piperazin-1-il- nicotinamida; rac-N-(4-Fluoro-2-metil-benzo-oxazol-6-il)-6-(3-metil- piperazin-1-il)-nicotinamida; N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; rac-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; 4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(4-fluoro-2- metilbenzo[d]oxazol-6-il)benzamida; (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(4- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; (S)-2-Fluoro-N-(4-fluoro-2-metil-benzooxazol-6-il)-4-(S)- hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-benzamida; (R)-2-fluoro-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)benzamida; (S)-2-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2- metil-8-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; rac-N-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-2-fluoro-N-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (3-metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (piperazin-1-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; 2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(piperazin-1- il)benzamida; rac-2,3-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-2,5-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-5-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (3-metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-3-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5- (3-metilpiperazin-1-il)picolinamida; rac-2,6-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; (S)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (3-metilpiperazin-1-il)benzamida; (R)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (3-metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-fluoro-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(3- metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-fluoro-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2,6-difluoro- 4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(4-fluoro-2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-4-(piperazin- 1-il)benzamida;2-fluoro-N-(2-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 6-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)picolinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-metil-4- (piperazin-1-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5-metil-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; 4-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; 4-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)nicotinamida; 2-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6- (3-metilpiperazin-1-il)nicotinamida; 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-2-metoxinicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6- (3-metilpiperazin-1-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)nicotinamida; N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1-metilpiperidin-4- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperidin-4- il)nicotinamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1- metilpiperidin-4-il)nicotinamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (piperidin-4-il)benzamida; rac-6-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-N-(2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)nicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 22, caracterizado pelo fato de que é selecionado no grupo que consiste em: rac-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (3-metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (piperazin-1-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(piperazin-1- il)nicotinamida; rac-3-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-5- (3-metilpiperazin-1-il)picolinamida; rac-2,6-difluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 4-(3-metilpiperazin-1-il)benzamida; (S)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (3-metilpiperazin-1-il)benzamida; (R)-2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (3-metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-fluoro-4-(3- metilpiperazin-1-il)benzamida; rac-N-(8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-fluoro-5-(3- metilpiperazin-1-il)picolinamida; 2-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)benzamida; N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)nicotinamida; 4-fluoro-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; 4-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; 2-etóxi-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6- (piperazin-1-il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi-6- (3-metilpiperazin-1-il)nicotinamida; rac-N-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-metóxi-6- (3-metilpiperazin-1-il)nicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
24. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contém compostos de fórmula (I) como definidos em quaisquer das reivindicações 1 a 23 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
25. Compostos de fórmula (I) de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis acima, caracterizados pelo fato de que são destinados ao uso como substâncias terapeuticamente ativas.
26. Compostos de fórmula (I) de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ca-racterizados pelo fato de que são destinados ao uso no tratamento ou prevenção de atrofia muscular espinhal (SMA).
27. Uso de compostos de fórmula (I) como definidos em quaisquer das reivindicações 1 a 23 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ca-racterizado pelo fato de que é destinado para preparação de medica-mentos para o tratamento ou prevenção de atrofia muscular espinhal (SMA).
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