CZ20003982A3

CZ20003982A3 - Imidazopyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny

Info

Publication number: CZ20003982A3
Application number: CZ20003982A
Authority: CZ
Inventors: Kostrat Amin; Michael Dahlström; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2001-02-14
Also published as: DK1073656T3; SK285768B6; ATE312101T1; ID26819A; DE69937076T2; ES2252975T3; HK1033457A1; AU4300699A; IL139200A; EE200000626A; SE9801526D0; SA99200064B1; BR9909995A; IS5684A; BR9909996B1; SA99200065B1; SK14912000A3; EP1073657A1; CN1165535C; AR015769A1

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibujících exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a proto mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění. Předložený vynález se dále týká použití sloučenin podle předloženého vynálezu v terapii; způsobů přípravy takových nových sloučenin; farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku; a použití účinných sloučenin pro výrobu léčiv pro výše uvedené lékařské použití. Předložený vynález se také týká nových meziproduktů pro přípravu nových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Substituované imidazo[1,2-a]pyridiny, použitelné pro léčení žaludečních vředových onemocnění, jsou známy, například z EP-B-0033094 a US 4,450,164 (Schering Corporation); z EP-B0204285 a US 4,725,601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); a z publikací J. J. Kaminski a kol. v Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985: sv. 30. 2031-2046, 1987; sv. 30, 2047-2051, 1987; sv. 32, 1686-1700, 1989; a sv. 34, 533-541, 1991).

Pro přehled farmakologie žaludeční kyselinové pumpy (H⁺,

K⁺-ATPáza), viz Sachs a kol. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.

Podstata vynálezu

Bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, které jsou imidazopyridinové. deriváty, ve kterých je fenylová část substituovaná a ve kterých imidazopyridinová skupinou v poloze gastrointestinální

3θ část substituovaná karboxamidovou 6, jsou obzvláště účinné inhibitory H⁺, K⁺-ATPázy a tudíž působí jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.

Jeden předmět předloženého vynálezu se tedy týká sloučenin obecného vzorce I

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde • ·

- 3 R¹ je (a) H, (b) CH3, nebo (c) CH₂OH;

R² je (a) CH₃, nebo (b) CH2CH3;

R³ je (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-Cg alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁴ je (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-Cg alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁵ je (a) H, nebo (b) atom halogenu;

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, nebo (d) Ci~C₆ alkoxy-substituovaný Ci-C₆ alkyl,

X je (a) NH, nebo (b) 0.

Jak je zde používán, výraz Οχ-Οθ alkyl označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady uvedených Οχ-Οβ alkylů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek.-butyl, terč.-butyl a pentyly a hexyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Výraz atom halogenu zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a j odu.

Do rozsahu předloženého vynálezu spadají čisté enantiomery, racemické směsi a nestejné směsi dvou enantiomerů. Do rozsahu předloženého vynálezu spadají všechny možné diastereomerní formy (čisté enantiomery, racemické směsi a nestejné směsi dvou enantiomerů) . Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají deriváty sloučenin obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I, jako jsou prekurzory.

Odborníkovi je také zřejmé, že ačkoli deriváty sloučenin obecného vzorce I nemusí jako takové mít farmakologřckou účinnost, mohou být podávány parenterálně nebo orálně a poté být metabolizovány v těle pro vytvoření sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou farmakologicky účinné. Takové deriváty mohou být proto označeny jako prekurzory. Všechny prekurzory sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

V závislosti na podmínkách použitých ve způsobu přípravy jsou koncové produkty obecného vzorce I získány buď v neutrální formě nebo jako soli. Jak volná báze, tak i sůl těchto koncových produktů spadá do rozsahu předloženého vynálezu.

Adiční soli kyselin nových sloučenin mohou být způsoby, které jsou samy o sobě známy, transformovány na volnou bázi použitím činidel jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Získaná volná báze může také vytvářet soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.

Při přípravě kyselých adičních solí jsou výhodně používány kyseliny, které vytvářejí farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou kyseliny halogenovodíkové jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny jako je kyselina mravenči, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, glykolová, kyselina mléčná, kyselina malonová, vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina hroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.

kyselina kyselina kyselina

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ je CH3 nebo • · · • · ·

CH₂OH; R² je CH3 nebo CH2CH3; R³ je CH3 nebo CH₂CH₃; R⁴ je CH₃nebo CH₂CH₃; R⁵ je H, Br, Cl nebo F.

Obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu j sou:

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-propylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,β-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

8- (2-ethyl-6-methylbenzylamino)N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)N,N,2,3-tetramethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino) imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát

2.3- dimethyl-8-(2-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluor-benzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát

2.3- dimethyl-8-(2-methyl-6-isopropylbenzylamino)imadazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát

2.3- dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin• · · · • · · · • · · ·

6-karboxamid

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-Nhydroxyethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl6-methylbenzylamino)-[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N(2-methoxyethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid 2-methyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2, 3-diraethyl-8-(2-brom-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-(2-hydroxyethyl)-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl)2, 3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-hydroxyethyl)N, 2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

Nejvýhodnšjší sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou:

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2, 3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1, 2-a]pyridin-6-karboxamid 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)N, 2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino) 8 • · • · • · imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2, 3-dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluor-benzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-Nhydroxyethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N(2-methoxyethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid

Příprava

Předložený vynález se také týká následujících způsobů A, B a C pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

Způsob A

Způsob A pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X je NH, zahrnuje následující kroky:

Sloučeniny obecného vzorce II

O • · · « • · · 4 • · · · * • · · · • · · · mohou být ponechány reagovat s aminovými obecného vzorce III sloučeninami

ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I, na odpovídající amid obecného vzorce IV. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

IV

b) Sloučeniny obecného vzorce reagovat s amoniem na sloučeniny

IV mohou být ponechány obecného vzorce V

ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I. Reakce mohou být prováděny za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

c) Sloučeniny obecného vzorce V mohou být redukovány například použitím vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C na sloučeniny obecného vzorce VI

ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

d) Imidazo[1,2-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce VI se

- 11 sloučeninami obecného vzorce VII

O

R²

VII ve kterém R² je má stejný význam jako v obecném vzorci I a Z je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, mesyl, tosyl a R⁹ představuje H, CH3 nebo esterovou skupina jako je COOCH3, COOC2H5 a podobně.

Reakce se provádí za standardních podmínek v inertním rozpouštědle jako je aceton, acetonitril, alkohol, dimethylformamid a podobně s použitím nebo bez použití báze.

e) Sloučeniny obecného vzorce VIII mohou ponechány reagovat se sloučeninami obecného vzorce IX

ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I a Y je odštěpitelná skupina, jako je halogenid, tosyl nebo mesyl, na sloučeniny obecného vzorce X

ve kterém R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina jako je COOCH₃, COOC2H5 a podobně. Je vhodné provádět tyto reakce v inertním rozpouštědle jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethan, methanol, ethanol nebo dimethylformamid s použitím nebo bez použití báze. Báze je například hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný; nebo organický amin, jako je triethylamin.

f) Redukce sloučenin obecného vzorce X, ve kterém R⁹ je esterová skupina, například použitím borhydridu lithného v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, na sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R¹je CH₂OH.

Způsob B

Způsob B pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ je H nebo CH3 a X je NH, zahrnuje následující kroky:

a) Sloučeniny obecného vzorce II

mohou být ponechány reagovat s alkoholovou sloučeninou obecného vzorce R¹⁰-OH, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl, ethyl a podobně, na odpovídající ester obecného vzorce XI.

R

Cl

XI

Reakce může být prováděna za standardních podmínek.

b) Sloučeniny obecného vzorce XI mohou být reagovat s amoniem na sloučeniny obecného vzorce ponechány

XII

xn ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl nebo ethyl a podobně. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

c) Sloučeniny obecného vzorce XII mohou být redukovány například použitím vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C na sloučeniny obecného vzorce XIII « · ··· · · ··

ΧΠΙ ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl, ethyl a podobně. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

d) Imidazo[1,2-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl, ethyl a podobně, mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce XIII se sloučeninami obecného vzorce XIV

R^z

Rⁿ

CH

Z

XTV ve kterém R² má význam definovaný v obecném vzorci I, Z je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, mesyl nebo tosyl a R¹¹ představuje H nebo CH₃. Reakce je prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle jako je aceton, acetonitril, alkohol, dimethylformamid a podobně, s použitím nebo bez použití báze.

• · ·

XV

e) Sloučeniny obecného vzorce XV mohou být ponechány reagovat se sloučeninami obecného vzorce IX

IX ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I a Y je odštěpitelná skupina jako je halogenid, tosyl nebo mesyl, na sloučeniny obecného vzorce XVI.

• · · ·

XVI ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I, R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl, ethyl a podobně a R¹¹ je H nebo CH₃. Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethan, methanol, ethanol nebo dimethylformamid s použitím nebo bez použití báze. Báze je například hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný; nebo organický amin, jako je triethylamin.

f) Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být ponechány reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce III

NH • 0 ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I na odpovídající amidy obecného vzorce I, ve kterém R¹ je H nebo CH₃ a X je NH. Reakce může být prováděna zahříváním reaktantů v aminové sloučenině bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle za standardních podmínek.

Způsob C

Způsob C pro výrobu sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:

a) Zpracování sloučenin obecného vzorce XVII • · « · ’ • · <

» 9 9 <

• · « *

xvn ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v obecném vzorci I a R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl, ethyl a podobně, kyselinou nebo bází za standardních podmínek, které je může hydrolyzovat na odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce XVIII

xvm

b) Sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v obecném vzorci I, mohou být ponechány reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce III v přítomnosti kopulačního reagentu na odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce I. Reakce může být prováděna v inertním rozpouštědle za standardních podmínek.

Lékařské použití

Další předmět předloženého vynález se týká sloučenin obecného vzorce I pro použití v terapii, obzvláště pro použití proti gastrointestinálním zánětlivým onemocněním. Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny nebo pro léčení gastrointestinálních zánštlivých onemocnění.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu tedy mohou být

20.ii použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění a onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců, v to počítaje člověka, jako je gastritida, žaludeční vřed, vřed dvanáctníku, reflux esofagitis a Zollinger-Ellisonův· syndrom. Sloučeniny mohou být dále použity pro léčení dalších gastrointestinálních poruch, ve kterých je žádoucí gastrický antisekreční účinek, například u pacientů s gastrinomií a u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu. Mohou také být požity u pacientů v situacích intenzívní péče a v pre- a postoperativních stádiích pro prevenci aspirace kyseliny a stresové ulcerace.

Typická denní dávka účinné látky se mění v širokých rozmezích a závisí na různých faktorech jako jsou například individuální požadavky pacienta, způsob podávání a onemocnění. Obecně jsou orální a parenterální dávky v rozmezí od 5 do 1000 mg denně účinné dávky.

Farmaceutické přípravky

Další předmět předloženého vynálezu se týká farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu také mohou být použity v přípravcích spolu s dalšími účinnými složkami, například antibiotiky jako je amoxicilin.

Pro klinické použití se sloučeniny podle předloženého

- 21.Η .

• · • · · * · vynálezu upravují ve formě farmaceutických přípravků pro orální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podávání. Farmaceutický přípravek obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami. Nosič může být ve formě pevné, polotuhé nebo ve formě tekutého ředidla nebo kapsle. Tyto farmaceutické přípravky představují další předmět předloženého vynálezu. Obvyklé množství účinných sloučenin je v rozmezí 0,1-95 % hmot. přípravku, výhodně v rozmezí 0,1-20% hmot. v přípravcích pro parenterální použití a výhodně v rozmezí 0,1 a 50% hmot. v přípravcích pro orální podávání.

Při přípravě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě jednotkových dávek pro orální podávání může být zvolená sloučenina smíchána s pevnými práškovitými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo další vhodné složky stejně tak jako s desintegranty a lubrikačními činidly jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracovává na granule nebo lisuje na tablety.

Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny jako kapsle obsahující směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle předloženého vynálezu, rostlinného oleje nebo tuku nebo dalšího vhodného vehikula pro měkké želatinové kapsle. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci s pevnými práškovými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Jednotkové dávky pro rektální podávání mohou být připraveny (i) ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrální mastnou bází; (ii) ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafínovým olejem nebo dalším vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle; (iii) ve formě připravených mikroenemových přípravků; nebo (iv) ve formě bezvodých mikroenemových přípravků, určených pro rekonstituci ve vhodném rozpouštědle těsně před podáváním.

Tekuté přípravky pro orální podávání mohou být připraveny ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí obsahujících od 0,1% do 20% hmot. účinné složky a zbytek je představován cukry nebo cukrovými alkoholy a směsí ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Je-li to požadováno, mohou takové tekuté přípravky obsahovat barviva, chuťová činidla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo další zahušťující činidla. Tekuté přípravky pro orální podávání mohou být také připraveny ve formě suchého prášku pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem před použitím.

Roztoky pro parenterální podávání mohou být připraveny jako roztok sloučeniny podle předloženého vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodně s koncentrací od 0,15 do 10% hmot. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrující složky a • · · · *Ž3· • · · · · být uloženy ve formě lahviček nebo nádobek. Roztoky pro parenterální podávání mohou být také připraveny jako bezvodé přípravky pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány v přípravcích, společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití, s dalšími účinnými složkami, například pro léčení nebo profylaxi stavů, zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organizmem Helicobacter pylori, obzvláště:

β-laktamová antibiotika jako je amoxicilin, ampicilin, cefalothin, cefaclor nebo cefixim: makrolidy jako je erytromycin nebo claritromycin: tetracykliny jako je tetracyklin nebo doxycyklin; aminoglykosidy jako je gentamycin, kanamycin nebo amikacin; chinolony jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin; další jako je meconidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol; nebo přípravky obsahující soli vizmutu jako je vizmutylcitrát, vizmutylsalicylát, vizmutylkarbonát, vizmutylnitrát nebo vizmutylgalát.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s antacidy jako je hydroxid hlinitý, uhličitan hořečnatý a hydroxid hořečnatý nebo kyselina alginová nebo společně nebo v kombinaci pro souča_sné, oddělené nebo postupné použití s farmaceutickými látkzami, které inhibují sekreci kyselin jako jsou H2-blokery (například cimetidin, ranitidin), inhibitory H⁺/K⁺-APPázy

(například omeprazol, pantoprazol, lansoprazol nebo rabeprazol) nebo společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s gastroprokinetiky (například cisaprid nebo mosaprid).

Meziprodukty

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové meziproduktové sloučeniny, které jsou použitelné pro syntézu sloučenin podle předloženého vynálezu.

Předložený vynález tedy zahrnuje následující sloučeniny sloučenina obecného vzorce VIII

ve kterém R², R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina jako je COOCH₃, COOC2H5 a podobně;

(b) sloučenina obecného vzorce X

- 25 :-.

• · · · · ·

ve kterém R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁹ je esterová skupina jako je COOCH₃, COOC2H5 a podobně;

(c) sloučenina obecného vzorce XV

XV ve kterém R² má význam definovaný v obecném vzorci I, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH₃;

(d) sloučenina obecného vzorce XVI • · · * • · · · • · · · · • · · · • · · ·

XVI ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v vzorci I, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH₃, obecném [e) sloučenina obecného vzorce XVIII

XVIII ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v obecném vzorci I.

-· · /· ·-*·

Příklady provedení vynálezu

1. Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu

Příklad 1.1

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-Npropyl-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

Ethyl 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylát (0,12 g, 0,33 mmol), propylamin (1,0 g, 17 mmol) a katalytické množství kyanidu sodného byly zahřívány na teplotu zpětného toku v methanolu (20 ml) po 24 hodin. Bylo přidáno dodatečné množství propylaminu (1,0 g, 17 mmol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím

dietyletheru jako vymývacího rozpouštědla. Krystalizace z

diethyletheru	dala	0,053 g (42	%) slouče!	niny z	názvu.
¹H-NMR (300	MHz,	CDC1₃) : δ	1,0 (t,	3H) ,	1,2 (t,	3H) ,
1, 65-1,75 (m,	2H) ,	2,3 (s, 3H)	, 2,35 (s	, 3H),	2,38 (s,	3H) ,
2,7 (q, 2H),	3,4-3	,5 (m, 2H),	4,35 (d,	2H),	4,9 (bs,	1H) ,
6,2 (bs, 1H),	6, 35	(s, 1H), 7,	0-7,2 (m,	4H) ,	7,55 (s,	1H) .

Přiklad 1.2

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyi2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

Ethyl 6-(aminokarbonyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylát (280 mg, 0,71 mmol) a borhydrid lithný (16 mg, 0,71 mmol) byly přidány do tetrahydrofuranu (10 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 70 minut. Byla přidána dodatečná množství borhydridu lithného (16 mg) a methanolu (45 mg, 1,42 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 80 minut. Byla přidána dodatečná množství borhydridu « » « « • * • » • ·

- 2 9Í.Í.

lithného (16 mg) a methanolu (22 mg, 71 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 4 hodin. Reakční směs byla ponechána dosáhnout teplotu zpětného a byla přidána voda (1 ml) a methanol (5 ml) a směs byla míchána po 4 0 minut při teplotě zpětného toku. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a residuum bylo přidáno do vody a bylo míchán po 80 minut. Krystaly byly odfiltrovány a promývány vodou, směsí ethylacetát/ethanol a diethyletherem pro získání požadovaného produktu (115 mg, 46 %).

¹H-NMR (300 MHz,	DMSO-	-d₆) :	δ 1,	15 (t, 3H) , 2,25	(s,	3H) ,
2,35 (s, 3H), 2,7	(q,	2H) ,	4,35	(d,2H), 4,75 (d,	2H), 4,85
(t, 1H), 5,1 (t,	1H) ,	6,8	(s,	1H), 7,1-7,25 (m,	3H) ,	7,4

(bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,3 (s, 1H) .

Příklad 1.3

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-Nhydroxyethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

Methyl-2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylát (0,12 g, 0,33 mmol), ethanolamin (0,2 g, 3,3 mmol) a kyanid sodný (10 mg, 0,2 mmol) byly zahřívány na teplotu zpětného toku v dimethoxyethanu (2 ml) po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Čištění residua sloupcovou chromatografii na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (92:8) jako vymývacího rozpouštědla dalo produkt, který byl promýván diethyletherem pro získání 103 mg (79%) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (300	MHz, CDC1₃) :	8 2,3 (s, 6H)	2,35
3,5-3,6 (m,	2H), 3,75-3,5	(m, 2H) , 4,3	(d, 2H)
1H), 6,4 (s,	1H) , 6,85 (t	1H), 7,0-7,2	(m, 3H)
1H) .

(s, 6H),

4,95 (t,

7,75 (s,

Příklad 1.4

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid (3,3 g, 16,2 mmol), 2-ethyl-6-methylbenzylchlorid (2,73 g, 16,2 mmol), uhličitan draselný (8,0 g, 58 mmol) a jodid draselný (1,1 g, 6,6 mmol) byly přidány do acetonu (150 ml) a zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Bylo přidáno dodatečné množství 2-ethyl-6-methylbenzylchloridu (1,0 g, 5,9 mmol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 7 hodin. Byly přidány ethylenchlorid (60 ml) a methanol (30 ml) . Reakční směs byla filtrována a rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (100:1) jako vymývacího rozpouštědla. Krystalizace z ethylacetátu dala 2,8 g (50%) sloučeniny z názvu.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,7 (q, 2H) , 4,4 (d, 2H) , 4,9 (bs, 1H), 6,0 (bs, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,9, (s, 1H) .

Příklad 1.5

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 15 minut. Byl přidán methylamin (0,1 g,

3,2 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1,5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi ethylacetát:methylenchlorid (1:1) jako vymývacího rozpouštědla. Výtěžek byl zpracován diethyletherem pro získání 40 mg (26 %) požadovaného produktu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H) , 3,05 (d, 3H) , 4,35 (d, 2H) , 4,9 (t, IH) , 6,3 (bs, IH) , 6,4 (s, IH) , 7,0-7,2 (m, 3H), 7,85 (s, IH).

Příklad 1.6

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)N, N,2,3-tetramethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml). Byl přidán dimethylamin (0,063 g, 1,4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 4 hodin. Bylo přidáno dodatečné množství dimethylaminu (0,1 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Olej ovitý produkt byl zpracován heptanem a pevná látka, která se vytvořila, byla odfiltrována pro získání 0,1 g (62 %) sloučeniny z názvu.

“H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H) , 2,35 (s, 6H) , 2,4 (s, 3H), 2,7 (q, 2H) , 3,15 (s, 6H) , 4,4 (d, 2H) , 4,9 (t,

1H), 6,25 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,45 (s, 1H).

Příklad 1.7

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

CH.

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid (0,6 g, 2,9 mmol), 2,6-dimethylbenzylchlorid (0,45 g, 2,9 mmol), uhličitan sodný (1,0 g, 9,4 mmol) a jodid draselný (0,2 g,

1,3 mmol) byly přidány do acetonu (25 ml) a zahřívány na teplotu zpětného toku po 19 hodin. Byl přidán methylenchlorid a anorganické soli byly odfiltrovány. Roztok byl promýván roztokem hydrogenuhličitanu, organická vrstva byla separována, sušena a rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu methylenchloridzmethanol (100:5) rozpouštědla a produkt byl promýván použitím směsi jako vymývacího diethyletherem pro získání 0,78 g (82 %) sloučeniny z názvu.

• · • ·

- 35 ¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 2,33 (s, 3H) , 2,4 (s, 6H) , 2,42 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 2,95 (bs, 1H), 6,45 (s, 1H) ,

7,05-7,15 (m, 3H), 7,95 (s, 1H) .

Příklad 1.8

Syntéza mesylátu 1,3-dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát (0,7 g, 1,9 mmol), 2-ethyl-4-fluor6-methylbenzylchlorid (0,26 g, 1,9 mmol) a diisopropylethylamin (0,54 g, 4,2 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (5 ml) a míchány při teplotě okolí po 1 hodinu. Do reakční směsi byly přidány methylenchlorid a voda, organická vrstva byla separována, sušen a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a byl přidán ethanol a kyselina metansulfonová (0,2 g, 2 mmol). Produkt byl odfiltrován a byl rozpuštěn ve směsi methylenchlorid:methanol (2:1) a přebytku uhličitanu draselného. Pevné složky byly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (10:1) jako vymývacího rozpouštědla. Residuum bylo rozpuštěn v ethylacetátu a byla přidána kyselina methansulfonová (0,04 g, 0,4 mmol). Sůl byla odfiltrována pro získání 0,2 g (23 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,15 (t, 3H) , 2,25 (s, 3H) ,

2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,6 (q, 2H) , 4,35 (d, 2H), 6,15 (bs, 1H), 6, 95-7,05 (m, 2H), 7,4 (s, 1H) , 7,8 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H) .

Příklad 1.9

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

• ·

8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid mesylát (1,0 g, 2,7 mmol), a-chlor-o-xylen (0,38 g, 2,7 mmol) a diisopropylethylamin (0,76 g, 5,9 mmol) v dimethylformamidu (7 ml) byly míchány při teplotě 50 °C po 7 hodin a při teplotě okolí po 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo zpracováno směsí methylenchloridu, vody a malého množství diisopropylethylaminu. Pevná látka, která se vytvořila, byla izolována filtrací a promývána ethylacetátem pro získání 0,11 g (13 %) sloučeniny z názvu.

^XH-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,3 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 4,45 (d, 2H) , 6,3-6,4 (m, 2H) , 7,1-7,25 (m, 4H) ,

7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).

Příklad 1.10

Syntéza mesylátu 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

• · » · · a » · · « » · · <

» · · « • · · ·

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a)pyridin-6-karboxamid, mmol), 2,6-dimethylg, 13,4 mmol),

29,5 mmol) a katalytické sníženého tlaku, chromatografií mesylát (5,0 g, 13,4 4-fluorbenzylbromid (2,91 diisopropylethylamin (3,8 g, množství jodidu draselného byly míchán v dimethylformamidu (20 ml) při teplotě okolí přes noc. Do reakční směsi byla přidána voda (70 ml) a methylenchlorid (2 x 50 ml) a organická vrstva byla separována, sušena a odpařena za Residuum bylo čištěno sloupcovou na silikagelu methylenchlorid:methanol (9:1) rozpouštědla. Produkt byl rozpuštěn v isopropanolu a byla přidána kyselina methansulfonová (0,3 g). Sůl, která se vytvořila, byla izolována filtrací a isopropanolem a diethyletherem pro získání 1,4 sloučeniny z názvu.

použitím směsi jako vymývacího promývana g (24 %) ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,25 (s, 3H) , 2,35 (s, 6H) ,

2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,4 (d, 2H) , 6,1 (bs, 1H) , 7,0 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H) .

Příklad 1.11

Syntéza mesylátu 2,3-dimethyl-8-(2-methyl6-isopropylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu • ♦ • · · · • ·

CH^SOjH

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát (3,0 g, 8,0

6-isopropylbenzylchlorid (1,47 diisopropylethylamin (2,4 g, 18,6 mmol), 2-methylg, 8,0 mmol) , mmol) a katalytické množství jodidu draselného v dimethylformamidu (15 mlI

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle Příkladu 1.10 (Výtěžek: 1,3 g, 36 %).

^XH-NMR	(300	MHz, DMSO-dg) : δ	1,2	(d, 6H), 2,25 (s, 3H),	2,4
(s, 3H), 2,	45 (s, 3H), 2,5	(s,	3H) , 3,2 (m, IH), 4,45	(d,
2H) ,	6,15	(bs, IH), 7,15-7,	3 (	(m, 3H), 7,4 (s, IH) ,	7,85

(bs, IH), 8,35 (bs, IH), 8,45 (s, IH).

Příklad 1.12

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu • >

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid mesylát (4,0 g, 10,7 mmol), 2,6-diethylbenzylchlorid (1,8 g, 9,9 mmol), diisopropylethylamin (3,0 g, 23,3 mmol) byly míchány v dimethylformamidu (20 ml) při teplotě 50 °C přes noc a při teplotě 70 °C po 3 hodin. Byla přidána voda (60 ml) a methylenchlorid a organická vrstva byla separována, sušena a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo zpracováno diethyletherem a produkt byl odfiltrován pro získání 1,7 g (45 %) sloučeniny z názvu.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,4 (s,3H), 2,7 (q, 4H), 4,4 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (bs, 2H), 6,5 (s, 1H) , 7,05-7,25 (m, 3H), 7,95 (s, 1H) .

Příklad 1.13

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethylbenzylamlno)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát (4,0 g, 10,7 mmol), 2-ethylbenzylchlorid (1,65 g, 10,7 mmol), diisopropylethylamin (3,0 g, 23,3 mmol) v diemethylformamidu (20 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle

Příkladu 1.12 (Výtěžek: 1,15 g, 26 %) .

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,75 (q, 2H) , 4,5 (d, 2H) , 6,3 (t, 1H) , 6,4 (s,

1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H) .

Příklad 1.14

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-Nhydroxyethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-5-karboxamidu • 4

AA

2,3-dimethyl-8- (2-ethyl-6-methylbenzylamino) imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) byly přidány do methylenchloridu (15 ml) a směs byla míchána po 5 minut. Byl přidán ethanolamin (0,llg, 1,8 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchloridzmethanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Krystalizace z diethyletheru dalo 0,2 (59 %) požadovaného produktu.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H) , 2,3 (s, 6H) , 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H) , 3,55-3,6 (m, 2H) , 3,8-3,85 (m, 2H) , 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H) , 6,4 (s, 1H) , 6,85 (t, 1H) ,

7,05-7,2 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).

Příklad 1.15

Syntéza N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl6-methylbenzylamino)— [ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

2, 3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino) imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) a 3-amino1,2-propandiol (0,16 g, 1,81 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) .

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle Příkladu 1.14

(Výtěžek: 0,2 g, 54 %).
¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t,3H), 1,82-1,85	(m,	1H) ,
2,32 (s,	3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) , 2,7	(q<	2H) ,
3,5-3,65	(m, 4H), 3,72-3,77 (m, 1H) , 3,85-3,91	(m,	1H) ,
4,34 (d,	2H), 5,04 (t, 1H) , 6,4 (d, 1H) , 6,89	(t,	1H) ,

7,04-7,12 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,78 (d, 1H).

Příklad 1.16

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N(2-methoxyethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) a 2-methoxyethylamin (0,11 g, 1,4 mmol) v methylenchloridu (10 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle Příkladu 1.14. Krystalizace ze směsi hexan:ethylacetát. (Výtěžek: 0,09 g, 53 %).

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,22 (t, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,6-3,72

(m, 4H), 4,38 1H), 7,04-7,2	(d, 2H), 4,91 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,58 (t, (m, 3H) , 7,88 (s, 1H) .
Příklad 1.17
Syntéza	2-methyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-

imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

8-Amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid (3,8 g, 20 mmol), 2-ethyl-6-methylbenzylchlorid (2,8 g, 17 mmol), uhličitan draselný (5,5 g, 40 mmol) a jodid sodný (0,1 g, 0,6 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (75 ml) a směs byla míchána při teplotě 50 °C po 4 hodiny a při teplotě okolí po 48 hodin. Reakční směs byla filtrována přes silikagel a gel byl promýván methylenchloridem. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Krystalizace ze směsi methylenchloridu a hexanu dala 0,13 g (2 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,15 (t, 3H) , 2,31 (s, 6H) , 2,64 (q, 2H), 4,32 (d, 2H), 4,89 (bs, 1H), 6,36 (s, 1H) , 7,0-7,15 (m, 3H), 7,23 (s, 3H), 8,03 (s, 1H).

Příklad 1.18

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-brom-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát (1,0 g, 5,0 mmol), 2-brom-6-methylbenzylchlorid (45%) (3,0 g, 5,0 mmol) a diisopropylethylamin (2,2 g, 17 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (50 mi) a míchány při teplotě 50 °C po 48 hodin. Methylenchlorid a voda byly přidány do reakční směsi, organická vrstva byla separována, promývána nasyceným chloridem sodným, sušena (Na2SO₄) a odpařena za sníženého tlaku. Čištění residua dvakrát sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi • · • · methylenchlorid:methanol (10:1) a ethylacetátu jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,18 g (1 %) požadovaného produktu.

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 2,28 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 5,0 (bs, IH) , 6,05 (bs, 2H) , 6,41 (d, IH), 6,95-7,1 (m, 2H), 7,37 (d, IH), 7,87 (d, IH).

Příklad 1.19

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-(2-hydroxyethyl)6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-(2-(benzyloxy)ethyl)6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid (0,13 g, 0,29 mmol), cyklohexen (1 ml), katalyzátor Pd(OH)₂(25 mg) byly přidány do ethanolu (5 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Byla přidána dodatečná množství cyklohexenu (1 ml) a katalytického Pd(OH)₂ (25 mg) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného • · toku po 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla, chloroformem a filtrace dala 0,1 názvu.

Zpracování residua g (99 %) sloučeniny z ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 2,29 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,94 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,47 (s, 1H), 711-7,20 (m, 3H), 8,12 (d, 1H).

(s, 3H), 2,42 2H), 6,83 (d,

Příklad 1.20

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,Nbis(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) a diethanolamin • · · · · • · · ·

	• · · _ ·· · · ··· ··» ··	• ·
(0,2 g, 1,9	mmol) v methylenchloridu (10 ml).
Sloučenina	z názvu byla připravena postupem	podle
Příkladu 1.	14
(Výtěžek: 0	,19 g, 50 %).
^-NMR (400	MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H) , 2,3 (s, 3H)	, 2,35

(s, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 2,7 (q, 2H), 3,65 (bs, 4H), 3,9 (bs, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H) , 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,7 (s, 1H) .

Příklad 1.21

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-hydroxyethyl)N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) a 2-(methylamino)ethanol (0,2 g, 2,66 mmol) v

• · methylenchloridu (10 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle

Příkladu 1.14 (Výtěžek: 0,25 g, 71 %).

¹H-NMR (600 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H) , 2,25 (s, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,7 (q, 2H) , 3,15 (s, 3), 3,65 (bs, 2H) , 3,9 (bs, 2H) , 4,35 (d, 2H), 5,0 (bs, 1H) , 6,25 (bs, 1H) , 7,0-7,25 (m, 3H), 7,45 (bs, 1H).

Příklad 1.22

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

6-amino-5-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)nikotinamid (0. 14 g, 0,49 mmol), 3-brom-2-butanon (0,075 g, 0,49 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,1 g, 1,2 mmol) byly přidány do acetonitrilu (3 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého • · • · · · · tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Krystalizace z acetonitrilu dala 0,058 g (35 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (300	MHz,	DMSO-d₆) :	δ 1,14	(t,	3H), 2,24	(s,	3H) ,
2,33 (s, 3Hi	), 2,	40 (s, 3H)	, 2,69	(<3/	2H), 5,25	(s,	2H) ,
7,1-7,3 (m,	4H) ,	7,51 (bs,	1H) ,	8,08	(bs, 1H),	8,42	(s,

1H) .

2. Příprava meziproduktů

Příklad 2.1

Syntéza methyl-6-amino-5-nitronikotinátu

6-Chlor-5-nitronikotinoyl chlorid (22,0 g, 0,1 mol) byl ochlazen na +5 °C. Methanol byl přidán po kapkách během 30 minut a reakční směs byla míchána po 60 minut. Teplota nebyla ponechána vzrůst nad +10 °C. Po kapkách byl do reakční směsi přidán hydroxid amonný (25%, 400 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí po 20 hodin. Produkt byl odfiltrován, promýván vodou a sušen pro získání 9,0 g (45,9%) sloučeniny z názvu.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 3,95 (s, 3H) , 6,3 (bs, 1H) , 8,0 (bs, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).

Příklad 2.2

Syntéza methyl-5,6-diaminonikotinátu

- 52 • · a • · · « «0

0 · e · · <0 a

Methyl-6-amino-5-nitronikotinát (9,0 g, 46 mmol) a malé množství katalytického Pd/C byly přidány do methanolu (200 ml) a směs byla hydrogenována při teplotě okolí a atmosférickém tlaku, dokud neustal odběr vodíku. Po filtraci přes celit byl methanol odpařen za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu, 7,0 g (92%).

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 3,3 (s, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,75 (s, 2H) , 7,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) .

Příklad 2.3

Syntéza methyl-8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxylátu

Methyl-5,6-diaminonikotinát (0,9 g, 5,4 mmol) a 3-brom2-butanon (0,9 g, 6,0 mmol) byly přidány do acetonitrilu (30 ml) a zahřívány na teplotu zpětného toku po 24 hodin. Po ochlazení byla část produktu odfiltrována jako hydrobromidová sůl, 20 ml filtrátu bylo odpařeno za sníženého tlaku a byl přidán diethylether. Další produkt byl odfiltrován jako hydrobromidová sůl. Sůl byla rozpuštěna v methylenchloridu a promývána roztokem hydrogenuhličitanů. Organická vrstva byla separována, sušena nad Na₂SO₄ a odpařena za sníženého tlaku pro získání 0,7 g (59%) požadované sloučeniny.

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 2,4 (s, 6H) , 3,9 (s, 3H) , 4,5 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).

• » • · * · · ···· « · • ♦ • · ·* · « · » · * » · *

9 * · * • · · · · »·

Příklad 2.4

Syntéza methyl-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylátu

Methyl-8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxylát (0,7 g, 3,2 mmol), 2-ethyl6-methylbenzylchlorid (0,54 g, 3,2 mmol), uhličitan draselný (0,9 g, 6,4 mmol) a katalytické množství jodidu draselného byly přidány do acetonitrilu (20 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 6 hodin. Po provedení filtrace byl acetonitril odpařen za sníženého tlaku pro získání oleje. Olejovité residuum bylo rozpuštěno v methylenchloridu a promýváno vodou. Organická vrstva byla separována, sušena nad Na2SO₄ a odpařena za sníženého tlaku pro získání pevné látky. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:ethylacetát (10:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,42 g (38%) sloučeninu z názvu.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,15 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) ,	2,4
(s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,0	(s,	3H), 4,25	(d,
2H) , 4,9 (bs, 1H) , 6,8 (s,lH), 7,05-7,2	(m,	3H) , 8,1	(s,

1H) .

Příklad 2.5

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

Methyl-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)• e imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylát (0,4 g, 1,1 mmol) byl přidán do směsi 1,4-dioxanu (6 ml) a 2 M NaOH (6 ml) a byl zahříván na teplotu zpětného toku po 30 minut. Dioxan byl odpařen za sníženého tlaku a vodný roztok byl okyselen adicí 2 M HCI. Kyselá vodná látka byla alkalizována adicí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanů a pevná látka, která se vytvořila, byla izolována filtrací pro získání 0,35 g (91 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (4 00 MHz,	DMSO-dg) : δ 1,15	(t,	3H), 2,2	(s, 3H),
2,35 (s, 6H), 2,7	(q, 2H), 4,35 (d,	2H)	, 4,65 (t,	1H), 6,8
(s, 1H), 7,05-7,2	(m, 3H), 7,95 (s,	1H) .

Příklad 2.6

Syntéza ethyl-8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxylátu

Ethyl-5,6-diaminonikotinát (1,4 g, 7,7 mmol) a 3-brom2-butanon (1,16 g, 7,2 mmol) byly přidány do 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) a zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok byl promýván nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a sušen (Na₂SO₄) . Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (10:1) jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,3 g (17 %) sloučeniny z názvu.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,4 (t, 3H) , 2,4 (s, 6H) , 4,35 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).

Příklad 2.7

Syntéza ethyl-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyrridin-6-karboxylátu

Ethyl-8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxylát (0,7 g, 3,0 mmol), 2-ethyl6-methylbenzylchlorid (0,5 g, 3,0 mmol), uhličitan sodný (0,64 g, 6,0 mmol) a katalytické množství jodidu draselného byly přidány do acetonu (50 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Po provedení filtrace byl aceton odpařen za sníženého tlaku pro získání oleje. Olejovitý produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi diethylether:petroleumether (1:1) jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,12 g (9%) produktu z názvu.

⁷η-	-NMR (500 MHz, CDC1₃)	: δ 1,25	(t, 3H), 1,5	(t, 3H), 2,35
(s	, 3H), 2,42 (s, 3H),	2,44 (s,	3H), 2,75 (q,	2H), 4,45-4,5
(m	, 4H), 4,9 (bs, 1H),	6,8 (s,	1H), 7,05-7,2	(m, 3H) , 8,1

(s, 1H).

Příklad 2.8

Syntéza 6-amino-5-nitronikotinamidu

Roztok 6-chlor-5-nitronikotinoylchloridu (38 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml) byl míchán při teplotě +5 °C a amonium bylo probubláváno roztokem. Po 1 hodině byla • * · » · · • · reakční směs ponechána ohřát se na teplotu okolí a amonium bylo probubláváno roztokem po další 2,5 hodiny. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 20 hodin. Pevné látky byly odstraněny filtrací, promýván důkladně vodou a byly sušeny za sníženého tlaku pro získání 18,5 g (51%) sloučeniny z názvu.

^-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 7,4 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,3 (s, 2H), 8,8 (s, 2H).

Příklad 2.9

Syntéza 5,6-diaminonikotinamidu

Suspenze 6-amino-5-nitronikotinamidu (18 g, 99 mmol) a katalytického množství Pd/C v methanolu (600 ml) byla hydrogenována při teplotě okolí a atmosférickém tlaku dokud neustal příjem vodíku. Po provedení filtrace přes celit byl methanol odpařen za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu, 14,5 g (96%).

Úi-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 5,0 (bs, 2H) , 6,1 (bs, 2H) ,

6,9 (bs, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,9 (s, 1H) .

Příklad 2.10

Syntéza 8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamidu

5,6-Diaminonikotinamid (12,5 g, 82 mmol), 3-brom-2-butanon (13,6, 90 mmol) a acetonitril (150 ml) byly zahřívány na • · teplotu zpětného toku po 20 hodin. Byl přidán dodatečný 3-brom-2-butanon (4,0 g, 26,5 mmol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 5 hodin. Po ochlazení byly pevné látky odstraněny filtrací. Pevné látky byly přidány do methylenchloridu (150 ml), methanolu (150 ml) a uhličitanu draselného (22 g, 160 mmol) a byly míchány po 30 minut. Pevné látky byly odstraněny filtrací a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku dalo olejovité residuum. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu s vymýváním směsí methylenchlorid:methanol (5:1) dalo 3,3 g (20%) sloučeniny z názvu.

^XH-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 2,25 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) ,

5,6 (s, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 7,15 (bs, 1H) , 7,85 (bs, 1H) ,

8,05 (s, 1H).

Příklad 2.11

Syntéza ethyl-8-amino-6-(aminokarbonyl)2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylátu

5,6-Diaminonikotinamid (2,0 g, 13,4 mmol), ethyl2-chloracetoacetát (2,38 g, 14,4 mmol) a ethanol (40 ml) byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Precipitát byl izolován filtraci a promýván ethanolem a diethyletherem. Pevné látky byly suspendovány ve vodě, bazifikovány roztokem hydroxidu sodného a izolovány filtrací. Promýváni pevných látek vodou a diethyletherem dalo 0,42 g (12%) požadovaného produktu.

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,4 (t, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 4,35 • · (q, 2H) , 5,95 (bs, 2H) , 6,9 (s, 1H), 7,35 (bs, 1H) , 8,0 (bs, 1H), 9,0 (s, 1H).

Příklad 2.12

Syntéza ethyl-6-(aminokarbony1)-8-(2-ethyl6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin3-karboxylátu

Ethyl-8-amino-6-(aminokarbonyl)2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylát (0,41 g, 1,6 mmol), 2-ethyl-6-methylbenzylchlorid, uhličitan sodný (0,7 g, 6,6 mmol), jodid sodný (0,15 g, 1,0 mmol) a aceton (20 ml) byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 44 hodin. Byl přidán methylenchlorid pevné látky byly odstraněny filtrací. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu s vymýváním směsí methylenchlorid:methanol (100:4) dalo 0,35 g (56%) sloučeniny z názvu.

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,25 (t, 3H) , 1,45 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 2,7 (q, 2H) , 4,4-4,45 (m, 4H) _r 5,0 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 9,2 (s, 1H) .

Příklad 2.13

Syntéza mesylátu 8-amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamidu

5,6-diaminonikotinamid (10 g, 66 mmol), chloraceton (6_rl g, 66 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (11,2 g, 132 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (200 ml) a směs byla míchána • to po 72 hodin při teplotě okolí. Většina rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a byla přidána kyselina methansulfonová (6 g, 63 mmol). Další rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do residua byl přidán ethanol. Po zahřátí směsi na 60 °C produkt krystalizoval jako sůl a byl odfiltrován pro získání 6 g (32 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 2,3 (s, 6H) , 7,25 (s, 1H) , 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H) , 7,75 (s,lH), 7,85 (s, 1H) , 7,9 (s,

1H), 8,15 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).

Příklad 2.14

Syntéza l-brom-2-isopropyl-6-methylbenzenu

2-isopropyl-6-methylanilin (14,9 g, 0,1 mol) byl rozpuštěn v koncentrované kyselině bromovodíkové (40 ml) a směs byla ochlazena na 5 °C. Byl přidán dusitan sodný (7,0 g, 0,1 mol) ve vodě (15 ml) tak, aby teplota byla pod 10 °C. Do reakční směsi byl přidán roztok bromidu měďného v koncentrované kyselině bromovodíkové (10 ml) a teplota byla ponechána vzrůst na teplotu okolí. Směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě okolí a 30 minut při teplotě 40 °C. Byl přidán hexan a organická vrstva byla separována a odpařena za sníženého tlaku. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi hexanu jako vymývacího rozpouštědla dala 6,9 g (32 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,23 (d, 6H) , 2,43 (s, 3H) , • · · *

3,4-3,55 (m, IH), 7,05-7,2 (m, 3H).

Příklad 2.15

Syntéza 2-isopropyl-6-methylbenzaldehydu

Do roztoku l-brom-2-isopropyl-6-methylbenzenu (6,9 g, 32,4 mmol) v diethyletheru (50 ml) byly přidány hořčíkové piliny (0,9 g, 37 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou dokud reakce nezapočala a byla potom míchána přes noc při teplotě okolí. Po kapkách byl přidán dimethylformamid (4 ml) během 10 minut a směs byla míchána po 30 minut. Byl přidán nasycený roztok amoniumchloridu (30 ml) a směs byla míchána po 1 hodinu. Organická vrstva byl separována, filtrována a odpařena za sníženého tlaku. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi hexan:methylenchlorid (3:2) jako vymývacího rozpouštědla dalo 1,75 g (33 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,25 (d, 6H) , 2,55 (s, 3H) ,

3,7-3,8 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 3H), 10,65 (s, IH).

Příklad 2.16

Syntéza 2-isopropyl-6-methylbenzylalkoholu

Do roztoku 2-isopropyl-6-methylbenzaldehydu (1,75 g, 10,8 mmol) v methanolu (15 ml) byl přidán borhydrid sodný (0,35 g, 9,5 mmol) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do residua byly přidány hexan a voda. Organická vrstva byla separována a odpařena za sníženého tlaku pro získání 1,73 g (98 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

^XH-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,25 (d, 6H) , 2,45 (s, 3H) ,

3,3-3,4 (m, IH) , 4,8 (s, 2H), 7,05-7,2 (m, 3H).

Příklad 2.17

Syntéza 2-isopropyl-6-methylbenzylchloridu

Do roztoku 2-isopropyl-6-methylbenzylalkoholu (1,7 g, 10,4 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán thionylchlorid (1,7 g, 14 mmol) a reakční směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo filtrováno přes silikagel použitím methylenchloridu jako vymývacího rozpouštědla. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku pro získání 1,83 g (96 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

^XH-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,25 (d, 6H) , 2,45 (s, 3H) ,

3,25-3,35 (m, IH), 4,75 (s, 2H), 7,05-7,25 (m, 3H).

Příklad 2.18

Syntéza 2-brom-6-methylbenzylbromidu

Směs 3-brom-o-xylenu (15 g, 81 mmol), N-bromsukcinimidu (15,1 g, 85,1 mmol), dibenzoylperoxidu (0,65 g) a tetrachlormethanu (150 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 5 hodin. Po filtraci byl filtrát promýván hydrogensiřičitanem sodným a vodou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografie (SÍO2) (petroleumether:ethylacetát, 100:4) dala 16,8 g frakce směsi obsahující 45 % sloučeniny z názvu. Tato směs byla používána bez dalšího čištění.

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 2,5 (s, 3H) , 4,65 (s, 2H) ,

7,05-7,45 (m, 3H).

Příklad 2.19

Syntéza 2-(2-brom-3-methylfenyl)acetonitrilu

2-brom-l-(brommethyl)-3-methylbenzen (15 g, 0,057 mmol) a kyanid draselný (9,6 g, 0,148 mol) byly přidány do dimethylformamidu (75 ml) a míchány při teplotě 90 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo rozděleno mezi vodu (150 ml) a methylenchlorid. Vodná vrstva byla dvakrát extrahována methylenchloridem, organické extrakty byly separovány, promývány dvakrát vodou a byly odpařeny za sníženého tlaku. Čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi heptan:methylenchlorid (3:7) jako vymývacího rozpouštědla dalo 8,0 g (67 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 2,44 (s, 3H) , 3,86 (s, 2H) ,

7,22-7,37 (m, 3H).

Příklad 2.20

Syntéza kyseliny 2-(2-brom-3-methylfenyl)octové • ·

2-(2-brom-3-methylfenyl)acetonitril (8,0 g, 0,038 mol) byl přidán do směsi vody (60 ml) a kyseliny sírové (50 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Po ochlazení na teplotu okolí byla přidána voda (200 ml) a směs byla extrahována dvakrát methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty byly spojeny, promývány dvakrát vodou, sušeny a odpařeny za sníženého tlaku pro získání 7,9 g (90,8 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 2,42 (s, 3H) , 3,86 (s, 2H) , 7,09-7,18 (m, 3H).

Příklad 2.21

Syntéza ethyl-2-(2-brom-3-methylfenyl)acetátu

Kyselina 2-(2-brom-3-methylfenyl)octová (7,9 g, 0,034 mol) a kyselina sírová (0,1 ml) byly přidány do ethanolu (25 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a do residua byl přidán nasycený uhličitan sodný. Vodný roztok byl extrahován dvakrát diethyletherem, organické extrakty byly spojeny, promývány dvakrát vodou, sušeny a odpařeny za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě oleje. (8,5 g, 97,7%).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,24 (t, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H), 4,16 (q,2H), 7,06-7,14 (m, 3H).

Příklad 2.22 • ·

Syntéza 2-(2-brom-3-methylfenyl)-1-ethanolu

LiAlH₄ (3,1 g, 0,083 mol) byl suspendován v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) v argonové atmosféře. Byl přidán ethyl-2-(2-brom-3-methylfenyl)acetát (8,5 g, 0,033 mol) rozpuštěný v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí po 4 hodiny. Směs byla ochlazena na ledu a po kapkách bylo přidáno 3,1 ml vody, následováno 3,1 ml 15% hydroxidu sodného a potom 9,3 ml vody. Po 15 hodinách byly pevné látky odstraněny filtrací a promývány důkladně tetrahydrofuranem. Filtrát byl odstraněn za sníženého tlaku. Čištění residua filtrací přes silikagel použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 7,0 g (98,6 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 2,39 (s, 3H) , 3,00 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 7,04-7,10 (m, 3H).

Příklad 2.23

Syntéza benzyl-2-brom-3-methylfenethyletheru

Hydrid sodný (50 % v oleji) (1,7 g, 0,036 mol) byl suspendován v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) v argonové atmosféře, po kapkách byl přidán 2-(2-brom-3-methylfenyl)1-ethanol (7,0 g, 0,033 mol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (25 ml) během 30 minut při teplotě okolí. Byl přidán benzylbromid (6,2 g, 0,036 mol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Opatrně byla přidána voda (1,0 • · ml) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozděleno mezi vodu a diethylether a vodná vrstva byla extrahována dvakrát diethyletherem. Etherové extrakty byly spojeny, promývány dvakrát vodou a odpařeny za sníženého tlaku. Čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi heptan:methylenchlorid (7:3) jako vymývacího rozpouštědla dalo 7,5 g (74,3 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 2,38 (s, 3H) , 3,10 (t, 2H) , 3,69 (t, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 7,04-7,08 (m, 3H) , 7,21-7,30 (m, 5H) .

Příklad 2.24

Syntéza 2-[2-(benzyloxy)ethyl]-6-methylbenzaldehydu

Do roztoku benzyl-2-brom-3-methylfenethyletheru (3,2 g, 0,0105 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře při teplotě -65 °C bylo přidáno terc.butyllithium (1,7 M v pentanu) (10,5 ml, 0,018 mol) a směs byla míchána při teplotě -20 °C po 30 minut. Po kapkách byl přidán dimethylformamid (1,5 g, 0,021 mol) při teplotě -65 °C a směs byla míchána při teplotě -20 °C po 30 minut a při teplotě okolí po 1 hodinu. Do roztoku byla opatrně přidána voda a 2M HC1 pro jeho okyselení a směs byla míchána po 30 minut. Do směsi byl přidán diethylether (50 ml), organická vrstva byla separována, promývána dvakrát nasyceným uhličitanem sodným a vodou. Organická vrstva byla separována, sušena a odpařena za sníženého tlaku. Čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím • ·

- 66 (2:8) jako vymývacího sloučeniny z názvu.

směsi heptan:methylenchlorid rozpouštědla dalo 1,0 g (38,5 %) ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 2,55 (s, 3H) , 3,23 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,05-7,31 (m, 8H) , 10,54 (s, 1H) .

Příklad 2.25

Syntéza 8-((2-[2-(benzyloxy)ethyl]-6-methylbenzyl)amino)2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

Do roztoku mesylátu 8-amino2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu 1,4 g (0,0038 mol) v methanolu (20 ml) v dusíkové atmosféře byl přidán chlorid zinečnatý (1,0 g, 0,0039 mol) rozpuštěný v methanolu (10 ml) a směs byla míchána po 30 minut. Do směsi byly přidány 2-[2-(benzyloxy)ethyl]-6-methylbenzaldehyd (1,0 g, 0,0039 mol) a borhydrid kyanato-sodný (0,48 g, 0,0076 mol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, byl přidán triethylamin (4 ml), směs byla míchána po 30 minut a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Residuum bylo rozpuštěno v diethyletheru, zpracován směsí diethylether/HCl a precipitovaný produkt ve formě HC1 soli byl odfiltrován. Sůl byla rozpuštěna v methylenchloridu a promývána nasyceným uhličitanem sodným. Organická vrstva byla separována, promývána vodou, sušena a odpařena za sníženého tlaku pro získání 0,13 g (7,7 g) sloučeniny z názvu.

• · • · • · ·· ·· ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 2,31 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,02 (bs, 1H), 6,29 (bs, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,03-7,26 (m, 8H), 7,91 (s, 1H);

Příklad 2.26

Syntéza 2-ethyl-6-methylbenzyl 5- (2-ethyl6-methylbenzyloxy)-6-nitroníkotinátu

Kyselina 5-hydroxy-6-nitronikotinová (1 g, 5 mmol), 2-ethyl-6-methylbenzylchlorid (1,85 g, 11 mmol), N,Ndiisopropylamin (1,75 g, 14 mmol) a tetrabutylamoniumjodid (0,1 g) byly přidány do acetonitrilu (10 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v methylenchloridu a promýváno vodou. Organická vrstva byla separována, sušena a odpařena za sníženého tlaku. Čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi n-hexan:methylenchlorid (1:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,7 g (29 %) sloučeniny z názvu.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,7 (q, 2H) , 2,8 (q, 2H) , 5,25 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,05-7,3 (m, 6H), 8,2 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) .

Příklad 2.27

Syntéza 6-amino-5-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)nikotinamidu

2-ethyl-6-methylbenzyl 5-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)6-nitronikotinátu (0,7 g, 2 mmol) bylo přidáno do roztoku amonia v methanolu (5-10 %) (40 ml) a směs byla míchána při teplotě 35 °C po 96 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Čištění residua dvakrát sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi ethylacetát: methylenchlorid (1:1) a methanol:methylenchlorid (1:9) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,14 g (31 %) sloučeniny z názvu.

^XH-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,21 (t, 3H) , 1,87 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,72 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,99 (bs, 2H) , 7,1-7,3 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 8,09 (d, 1H).

Biologické experimenty

1. In vitro experimenty

Inhibice sekrece kyseliny v izolovaných králičích žaludečních žlázách

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro v izolovaných králičích žaludečních žlázách byl měřen jak je popsáno v Berglindh a kol. (1976), Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.

Určení aktivity H⁺, K⁺-ATPázy

Membránové vesikuly (2,5 až 5 pg) byly inkubovány po 15 minut při teplotě +37 °C v 18 mM Pipes/Tris pufru pH 7,4 • · · • · · • · obsahujícím 2 mM MgCl₂, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. ATPázová aktivita byla odhadnuta z uvolňování anorganického fosforečnanu z ATP, jak popsali LeBel a kol. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.

2. In vivo experimenty

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samic krys

Byly použity samice krys kmene Sprague-Dawley. Byly vybaveny kanylovanými fistulemi v žaludku (lumen) a horní části dvanáctniku pro odebírání žaludečních šťáv a podávání testovaných látek. Na zotavení před započetím testů byla ponechána doba 14 dní po chirurgickém zákroku.

Před započetím testů sekrece nebyla zvířatům po dobu dvacet hodin podávána potrava, ale měla přístup k vodě. Žaludek byl opakovaně promýván žaludeční kanylou vodou z vodovodu (+37 °C) a byla podkožně podána 6 ml Ringerova glukóza. Sekrece kyseliny byla stimulována infúzí během 2,5-4 hodin (1,2 ml/hodinu, podkožně) pentagastrinu a carbacholu (20 respektive 110 nmo 1/kg. hodinu) a během této doby byly žaludeční sekrece odebírány v 30 minutových frakcích. Testované látky nebo vehikulum byly podávány buď 60 min po započetí stimulace (intravenózní a intraduodenálni dávkování, 1 ml/kg) nebo 2 hodiny před započetím stimulace (orální dávkování, 5 ml/kg, žaludeční kanyla uzavřena). Doba mezi dávkováním a stimulací mohla být zvýšena pro studium doby trvání působení. Vzorky žaludečních šťáv byly titrovány na pH 7,0 pomocí NaOH, 0,1 M a produkce kyseliny byla vypočítávána jako součin titrovaného objemu a * · koncentrace.

Další výpočty byly založeny na střední odezvě pro skupinu 4-6 krys. V případě podávání během stimulace; produkce kyseliny během doby po podání testované látky nebo vehikula byla vyjádřena jako zlomek odezvy při nastavení produkce kyseliny v 30 minutové periodě před podáním na 1,0. Procento inhibice bylo vypočteno jako poměr odezvy dosažené testovanou sloučeninou a vehikulem. V případě podávání před stimulací; procento inhibice bylo vypočteno přímo ze zaznamenané produkce kyseliny po podání testované sloučeniny a vehikula.

Biologická dostupnost u krys

Byly použity dospělé krysy kmene Sprague-Dawley. Jeden až tři dny před experimenty byly všechny krysy připraveny kanylací levé karotidy pod anestezii. Krysy použité pro intravenózní experimenty byly také kanylovány v jugulární cévě (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Kanyly byly exteriorizovány na šíji.

Krevní vzorky (0,1 - 0,4 g) byly opakovaně odebírány z karotidy v intervalech až do 5,5 hodiny po podání dávky. Vzorky byly zmrazený až do provádění analýzy testovaných sloučenin.

Biologická dostupnost byla určována výpočtem poměru mezi velikostí oblasti pod křivkou koncentrace v krvi/plasmě (area under curve - AUC) po (i) intraduodenálním (i.d.) nebo orálním (p.o.) podání a (ii) intravenózním (i.v.) *

ΊΙ podání kryse respektive psu.

Oblast pod křivkou udávající závislost koncentrace v krvi na čase, AUC, je určována pomocí log/iineární trapezoidální metody a extrapolována do nekonečna dělením naposledy zjištěné koncentrace v krvi konstantou rychlosti eliminace v terminální fázi. Systemická biologická dostupnost (F%) po intraduodenálním nebo orálním podání je vypočtena jako F(%) = (AUC (p.o. nebo i.d.) / AUC (i.v.)) x 100.

Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psů v bdělém stavu.

Byli používáni psi Labrador nebo Harrier obojího pohlaví. Psům byla provedena duodenální fistula pro podávání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylovaná žaludeční fistula nebo Heidenhaimova výchlipka pro odebírání žaludeční sekrece.

Před testy sekrece zvířata hladověla po přibližně 18 hodin, ale měla volný přístup k vodě. Sekrece žaludeční kyseliny byla stimulována až 6,5 hodinovou infúzí dihydrochloridu histaminu (12 ml/hodin) v dávce vyvolávající přibližně 80% individuální maximální sekreční odezvy a žaludeční šťávy byly odebírány v postupných 30 minutových frakcích. Testované látky nebo vehikulum byly podávána orálně, i.d. nebo i.v., 1 nebo 1,5 hodin po začátku infúze histaminu, v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě orálního podávání je třeba uvést, že testovaná sloučenina byla podávána do hlavní části žaludku vylučující kyselinu u psa s Heidenhamovou výchlipkou.

- 72 Kyselost vzorků žaludečních šťáv byla určována titrací na pH 7,0 a byla vypočítána produkce kyseliny. Produkce kyseliny v dobách odebírání po podání testované látky nebo vehikula byla vyjádřena jako zlomek odezvy s nastavením produkce kyseliny ve frakci předcházející podávání na 1,0. Procento inhibice bylo vypočteno z poměru odezvy pro testovanou sloučeninu a vehikulum.

Krevní vzorky pro analýzu koncentrace testovaných sloučenin v plasmě byly odebírány v intervalech až do 4 hodin po podání dávky. Plasma byla oddělena a zmrazená do 30 minut po odebrání a později analyzována. Systemická biologická dostupnost (F%) po orálním nebo i.d. podávání byla vypočtena jak bylo popsáno v případě krysího modelu.

Claims

P A T E N

T O V É

NÁROKY

JUDr. Pavel Zelený advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R¹ je (a) H, (b) CH₃, nebo (c) CH₂OH;

R² je (a) CH₃, nebo (b) CH₂CH₃;

R³ je (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, • · • · · · · (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁴ je (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁵ je

(a) H, nebo (b) atom halogenu; R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-Cé alkyl, nebo (d) Ci-Ce alkoxy-substituovaný Ci-C₆ alkyl,

X j e (a) NH, nebo (b) 0.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je CH3 nebo CH2OH; R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě CH3 nebo CH₂CH₃; a R⁵ je H, Br, Cl nebo F.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-propylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl75

2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyiamino)imidazo[1,2-a)pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8- (2-ethyl-6-methylbenzylamino)N,N,2,3-tetramethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzyl-amino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-ethylβ-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát,

2.3- dimethyl-8-(2-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin 6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluor-benzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát,

2.3- dimethyl-8-(2-methyl-6-isopropylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát,

2.3- dimethyl-8-(2,6-diethyl-benzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methyl-benzylamino)-Nhydroxyethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

N-(2,3-díhydroxypropyl)-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl6-methylbenzyiamino)-[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methyl-benzylamino)-N- 76 (2-methoxyethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, 2-methyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-brom-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-(2-hydroxyethyl)-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-hydroxyethyl)N, 2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino) imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluor-benzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-Nhydroxyethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N(2-methoxyethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1-4 ve formě hydrochloridové nebo mesylátové soli.
6. Produkty obsahující alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1-4 a alespoň jedno antimikrobiální činidlo jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
7. Produkty obsahující alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1-4 a alespoň jeden inhibitor protonové pumpy jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
8. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde X je NH, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky (a) reakce sloučeniny obecného vzorce II

78 ·· ·· » · · ¹ , · ·

Cl se sloučeninou obecného vzorce III *NH

Ř⁷ ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce IV, (b) reakce sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R⁶ a R⁷mají stejný význam jako v nároku 1, s amoniem v inertním • · • · • · · · rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce V (c) redukce sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R⁶ a R⁷mají stejný význam jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce VI (d) reakce sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R⁶ a R⁷mají stejný význam jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII • · • · ·

CH vn ve kterém R² je má stejný význam jako v nároku 1, Z je odštěpitelná skupina a R⁹ představuje H, CH₃ nebo esterovou skupinu, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce VIII vm (e) reakce sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R⁶, R⁷ a R² mají stejný význam jako v nároku 1 a R⁹ je H, CH₃nebo esterová skupina, se sloučeninou obecného vzorce IX

K ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1 a Y je odštěpitelná skupina, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce X (f) redukce sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém R⁹ je esterová skupina, v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R¹ je CH₂OH a X je NH.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde X je NH a R¹ je H nebo CH₃, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky (a) reakce sloučeniny obecného vzorce II s alkoholovou sloučeninou obecného vzorce R¹⁰-OH, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce XI (b) reakce sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, s amoniem v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce XII

ΧΠ (c) redukce sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R¹⁰je alkylová skupina, v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce XIII xm (d) reakce sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém R¹⁰je alkylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce XIV

O

XIV ve kterém R² je má stejný význam jako v nároku 1, Z je odštěpitelná skupina a R¹¹ představuje H nebo CH₃, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce XV (e) reakce sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, R² má stejný význam jako v nároku 1 a R¹¹je H nebo CH₃,se sloučeninou obecného vzorce IX ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1 a Y je odštěpitelná skupina, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce XVI

XVI (f) reakce sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH3, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam m

jako v nároku 1, za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R¹ je H nebo CH₃ a X je NH.
10. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky (a) zpracování sloučeniny obecného vzorce XVII • · • · • · χνπ ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v nároku 1 a R¹⁰ je alkylová skupina, kyselinou nebo bází za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce XVIII xvni (b) reakce sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R¹,

R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III

NH

R⁷ ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku I, v přítomnosti kopulačního reagentu v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce I.
11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro použití v terapii.
12. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 jako účinnou složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
13. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem • · • · ·

Helicobacter pylori, přičemž uvedená sůl je upravena pro podávání v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.
16. Způsob inhibice sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, v to počítaje člověka, který má potřebu takové inhibice, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
17. Způsob léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocněni, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, v to počítaje člověka, který má potřebu takového léčení, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
18. Způsob léčení nebo profylaxe stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, v to počítaje člověka, který má potřebu takového léčení, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, přičemž uvedená sůl je podávána v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.
19. Farmaceutický přípravek pro použití pro inhibicí sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že účinná složka je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
20. Farmaceutický přípravek pro použití pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že účinná složka je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
21. Farmaceutický přípravek pro použití pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že účinná složka je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití nebo spolu s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.
22. Sloučenina obecného vzorce VIII

NH.

‘2 vm ve kterém R², R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1 a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina.
23. Sloučenina obecného vzorce X • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · · · *

X ve kterém R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1 a R⁹ je esterová skupina.
24. Sloučenina obecného vzorce XV

XV ve kterém R² je má stejný význam jako v nároku 1, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH₃.
25. Sloučenina obecného vzorce XVI • · • · · · ·

XVI ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH₃.
26. Sloučenina obecného vzorce XVIII

XVIII ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v nároku 1.

Zastupuj e:

dr. P. Zelený