TW490466B

TW490466B - Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion

Info

Publication number: TW490466B
Application number: TW088106129A
Authority: TW
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlstroem; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2002-06-11
Also published as: HK1036981A1; IS5684A; JP3883383B2; SK285768B6; WO1999055706A9; NO20005451D0; SE9801526D0; HUP0102425A3; EP1491543B1; NZ507639A; MY121389A; NZ507638A; ES2252975T3; IL139200A0; SK14922000A3; KR100595806B1; HK1036984A1; ID27530A; DE69928792D1; EP1073656A1

Description

490466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1 ) 技術領域本發明係有關新穎化合物，及其醫藥可接受鹽，其可抑制經外源或内源刺激的胃酸分泌且因而可用來預防和治療胃腸炎性疾病。於其它方面中，本發明係有關本發明化合物在治療中的用途；有關彼等新穎化合物的製法；含有至少一種本發明化合物或其醫藥可接受鹽作爲活性成分之醫藥組合物；及有關該等活性化合物在製造上述醫療用途所用醫藥品中之用途。本發明也有關製備彼等新穎化合物所用之新穎中間體。背景技藝可用來治療胃潰瘍疾病的經取代咪唑幷[1，2-a]係技藝中已知者，例如，可參看 EP-B-0033094 和 US 4,450，164(Schedng Corporation) ; EP-B-0204285 和 US 4,725,601(Fujisawa Pharmaceutical Co·);及下列文章：j.j. Kaminski et al. in the Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892，1985; vol 30，203 1-2046，1987; vol. 30，2047-2051，1987; vol. 32, 1686-1700，1989;和vol· 34，533-541，1991)。有關胃酸泵（H+，K+-ATPase)藥物學的評論可參看Sachs et al· (1995) Annu· Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305 〇發明揭示令人訝異地發現式I化合物其爲咪唑幷吡啶衍生物其中該苯基邵份體係經取代者，且其中該咪唑幷吡啶部份體在6 _ 位中經叛醞胺基所取代，可特別有效地作爲胃腸，κ+-ATPase的抑制劑且由是爲胃腸分泌抑制劑。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再IPr本頁)

SI 竹· 線* 490466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2 ) 於一部份中，本發明因而有關通式I化合物〇 Q1

或其醫藥可接受鹽，其中 Ri爲 (a) Η， (b) CH3，或 (c) CH2OH ; R2爲 (a) CH3， (b) CH2OH3 ； R3爲 (a) H， (b) C「C6烷基， (c) 羧基化C「C6烷基， (d) iS 素； R4爲 (a) H， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項

本頁) 訂· -丨線· 外VU466

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 ) (b) C丨-C 6坑基， (C)羥基化crc6烷基，或 (d)商素； R5爲 (a) Η ，或 (b) 鹵素； R6與R7爲相同或相異的 (a) Η， (b) C「C6烷基， (c) 叛基化c「c6燒基 (d) 經C「C6烷氧基取代C「C6烷基 \r λ. 入馬 (a) ΝΗ，或 (b) 〇〇如本文所用者，”C「c6烷基，，一詞表具有1至6個碳原子之直鏈或分枝烷基。該C「C6烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基及直鏈與支鏈戊基和己基。商素π —阔包括氟，氯，溴和峨。兩種純鏡像異構物，外消旋混合物及兩種鏡像異構物的不等混合物皆在本發明範圍之内。必須了解者所有可能的非 ’兄像/、構开y式（純.像井構物，外消旋混合物和兩種鏡像異構物的不等混合物）皆在本發明範圍之内。也包括在本發明足内者爲具有式I化合物所具生物功能之式〗化合物衍生 -6 - I紙張尺度適用中國國家標37^s)A4 公·^ y (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -J ·

訂· 線 A7 B7 五、發明說明（4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物，例如前體藥物。此外也爲諳於此技者所了解身可能不具藥學活性，不過==則式1化合物衍生物本且其後在體内代謝形成具藥心非：腸地或經口地給用 m 木予，舌性 < 本發明化合物。彼等何生物因而可稱爲，，前體藥物,，。皆包括在本發明範圍之内。斤有式I化肩前體藥物 ^序條件而定，式Uf端產物係以中性或鹽形式獲得。彼寺、端產物的自由驗和鹽兩者皆在本發明範。彼等新穎化合物的酸加成趟可用太、丄成皿了用本身已知万式以鹼性藥劑例如驗或以離子交換而棘拖& 6 Ad 人狹而#換成自由驗。所得自由驗也可以 Μ有機酸或無機酸形成鹽。酸加成鹽的製備中，較佳者爲使用可形成適當的醫藥可接文鹽（彼等酸。彼等酸的例子有氫_酸例如鹽酸，硫酸，鱗酸，硝酸’脂族，脂環族，芳族或雜環族叛酸或續酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，擰檬酸，抗壞血酸，順丁烯二酸，羥基順 Υ烯二酸，丙酮酸，對-羥基苯甲酸，雙羧莕酸，甲烷磺酉又，乙烷磺酸，羧基乙烷磺酸，_素苯磺酸，甲苯磺酸或萘續酸。較佳的本發明化合物爲式I係下述者：Ri爲d，或 CH2〇H，R2爲 CH3«^CH2CH3 ; R3 爲 CH；^CH2CH3 ; R4爲 CH3 或 CH2CH3 ; R5爲Η，Br，C1，或F。本發明特別較佳化合物： • 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N-丙基咪唑幷[i，2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

訂：丨線· A7 B7 五、發明說明（5 ) a]吡啶-6-幾醯胺 • 8-(2 -乙基-6-甲基苄胺基）-3-羥基甲基-2 -甲基咪唑幷[ι，2-a]吡啶-6-羧醯胺 • 2,3 -二甲基- 8-(2,6-二甲基芊胺基羥基乙基咪唑幷 [l，2-a]p比淀-6-幾醯胺 2，3-—甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基节胺基）咪口坐幷[1，2-&]?比淀· 6-羧醯胺 • 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N，2,3-三甲基咪唆幷[i，2-a]叶匕啶-6-羧醯胺 • 8-(2-乙基-6 -甲基爷胺基）-N，N，2,3-四甲基咪π坐幷[i，2-a] 吡啶-6-羧醯胺 • 2,3-二甲基-8-(2,6-二甲基芊胺基）咪唑幷[iia]吡啶羧醯胺 • 2,3-二甲基-8-(2 -乙基-4-鼠-6 -甲基爷胺基）味峻幷[i，2-a] p比淀-6-羧驢胺甲统續酸鹽 • 2,3-二甲基-8-(2-甲基芊胺基）咪唑幷[l，2-a]吡啶-6·幾醯胺 • 2,3-二甲基-8-(2,6-二甲基-4-氟-爷胺基）味哇幷[1，21]口比啶-6-羧醯胺甲烷磺醯鹽 • 2,3-二甲基-8-(2 -甲基-6-異丙基-爷胺基）咪峻幷[i，2_a]P比啶-6-羧醯胺甲烷磺酸鹽 • 2,3-二甲基-,8-(2,6-二乙基芊胺基）咪唑幷[i，2-a]吡啶-6- 幾si：胺 • 2,3-二甲基-8-(2-乙基芊胺基）咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺 • 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N-羥基乙基咪唑幷 -8- 1本紙張尺度綱中關家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再IPc本頁) >aj. 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农

Ac 46 U V t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —^____BZ___五、發明說明（6 ) [1，2 - a] p比淀-6 -複醯胺 1(2,3-二喪基丙基）-2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基爷胺基）-咪也幷[l，2-a]p比淀-6-複g盛胺 • 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）_n-(2-甲氧基乙基）· 咪嗤幷[1，2-a]p比淀-6-幾醯胺 • 甲基- 8-(2 -乙基-6 -甲基苄胺基）咪唆幷[1，2_a]P比淀幾醯胺 • 2,3-二甲基- 8-(2-溪-6 -甲基；胺基）咪哇幷[i，2_a]p比淀_6_ 幾醯胺 • 2，3-二曱基-8-(2-(2-#至基乙基）·6-曱基字胺基）·咪嗤幷 [l，2-a]p比淀-6-叛醯胺 • 8-(2 -乙基-6-甲基芊胺基）-N，N-雙（2-幾基乙基）-2,3-二甲基-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺 • 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N-雙（2-羥基乙基）_n，2,3-三甲基-咪唑幷[1，2-a]吡啶-6-羧醯胺 • 2,3-一甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基爷氧基）咪吐幷[1，2-a] ?比症· 6-叛醯胺最佳本發明化合物爲： • 8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）-3-羥基甲基-2-甲基咪唑幷Π，2-a]p比啶-6-竣醯胺 • 2,3-二甲基-8-(2,6-二曱基芊胺基）羥基乙基咪唑幷 [l，2-a]吡啶-6-羧醯胺 • 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）咪唑幷[i，2-a]毗啶-6 -幾醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再w&r本頁) -J.-

訂_ .線. -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 ^-------B7 五、發明說明（7 ) • 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N，2,3-三甲基咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺 • 2,3-二甲基-8-(2,6-二甲基苄胺基）咪唑幷[l，2-a]吡啶-6- 羧醯胺 2,3 - —甲基-8-(2 -乙基-4 -氟-6-甲基爷胺基）味哇弁[l，2-a] 吡咤-6-複醯胺 • 2,3-二甲基- 8-(2，6-二甲基-4-敦_爷胺基）咪峻幷[1，2-a] 口比啶-6-複醯胺 • 2,3-二甲基-8-(2,6-二乙基苄胺基）咪唑幷[l，2-a]吡啶羧醯胺 • 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）-Ν-羥基乙基咪唑幷 [1，2 - a ] ρ定-6 -幾酿胺 • 3-一甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基爷胺基）-N-(2 -甲氧基乙基）_ 咪唑幷[1，2-a]吡啶-6-羧醯胺製備本發明也提出下列方法A，B和C以製備通式I化合物。

方法A 製備通式I中X爲NH的化合物所用方法a包括下列諸步驟：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)用通式11化合物〇

10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 ___B7 五、發明說明（8 ) 與通式III胺基化合物 r6\nh R7

III 其中R6和R7皆爲對式；[所定義者；反應成對應的㈣酿胺该反應可在標準條件下於惰性溶劑内進行。

IV b)用通式IV化合物與氨反應成爲通式v化合物〇

R6\

V 其中R6和R7皆爲對式I所定義者。該反應可在標準條件下於惰性溶劑内進行。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c)將式V化合物用例如氫與觸媒如pd/c予以還原成式…化

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 490466 A7 B7 五、發明說明（9 ) 其中R6和R7皆爲對式I所定義者。該反應可在標準條件下於惰性溶劑内進行。 d)用通式VI化合物與通式VII化合物反應製備式γη〗咪唆幷 [l，2-a]吡啶化合物

其中R2爲對式I所定義者且Z爲脱離基例如鹵素，甲垸續驢基，甲苯磺醯基且R9表Η，CH3，或一酯基例如cood， COOC^H5等。該反應可在標準條件下於惰性溶劑例如丙酮，乙腈，醇，二甲基甲醯胺等之中於有或鹼之下進行。 (請先閱讀背面之注意事項再裝—— 本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中R3，R4和R5皆爲對式I所定義者且γ爲脱離基，例如齒離 -12- -丨線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466

子’甲苯續酿基或甲烷磺醯基；反應成爲式X化合物 R9

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R2 ’ R3，R4，R5，R6和R7皆爲對式I所定義者且R9爲η， CH3或一酯基例如c〇〇CH3，。方便上係在惰性洛劑例如丙酮，乙腈，二甲氧基乙烷，甲醇，乙醇或二甲基甲酿胺之内用或不用鹼來進行此反應。該鹼爲鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀和碳酸鈉；或有機胺，例如三乙胺。，. f)和通式X中R9爲自旨基之化合物還原，如用硼氫化鐘在惰性 wl ’例如四氫p夫喃或乙醚之内還原成通式I中ri爲ch2〇h 之化合物。方法B 製備通式I中Ri爲Η或CH3且X爲NH的化合物所用方法包括下列諸步驟： a)用通式11化合物〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） rtt先閱讀背面之>i意事項再本頁) 丨裝 =0 --線· 490466 A7 五、發明說明（11 ) 與通式R10-〇H醇化合物，其中Rio爲坑基例如甲基’乙基，等反應成爲對應的式χΙ@旨。〇

CI

XI該反應可在標準條件下進行。 b)用通式XI化合物與氨反應成爲通式XII化合物〇 R

NH.

XII 其中R10爲烷基例如甲基或乙基，等。該反應可在標準條件下於惰性溶劑内進行。 c )將式XII化合物經由例如使用氫與觸媒如pd/c予以還原成爲式XIII化合物 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂- --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R

NK

XIII 其中R10爲烷基例如甲基，乙基等。該反應可在標準條件下 14- 本紙張尺度刺巾關家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱）_ 490466 A7 —---------B7 ____- 五、發明說明（12 ) 於惰性溶劑内進行。 d )用通式ΧΙΠ化合物與通式χιν化合物反應製備式X v中Ri〇爲fe基例如甲基，乙基等的咪唑幷[丨，2-a]吡啶化合物

八中R2爲對式I所定義者，Z爲脱離基例如鹵素，甲烷續酿基或曱苯磺醯基且R11表Η或CH3。該反應係.在標準條件下於惰性溶劑例如丙酮，乙腈，醇，二甲基甲醯胺等之内於有或無驗之下進行。請先閱讀背面之注意事項本頁

e)用式X V化合物與式IX化合物 .R3

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IX 其中R3，R4與R5皆爲對式I所定義者且Y爲脱離基，例如商離子，甲苯磺醯基或甲烷磺醯基；反應成爲式XVI化合物. 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 ------—_B7五、發明說明（13 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XVI 其中R2 ’ R3，R4與R5，皆爲對式I所定義者，R1G爲烷基例如甲基’乙基等且Ru爲Η或CH3。可方便地在惰性溶劑如丙酉同’乙腈，二甲氧基乙烷，甲醇，乙醇或二甲基甲醯胺内於有或無驗之下進行此反應。該鹼爲如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉與氳氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀與碳酸鈉；或有機胺例如三乙胺。 f)用式XVI化合物與通式m化合物 R6\Nh R7 III 其中R6與R7皆爲式J中所定義者；反應成爲對應的式I中…爲 Η或CH3且X爲NH之化合物。該反應可經由在該純胺基化合物内或惰性溶液内於標準條件下加熱反應物而進行。方法C 製備通式I化合物所用的方法C包括下列諸步驟： a)用故或驗在標準條件下處理式χνιι化合物 - -16- (請先閱讀背面之注意事項再 I - I I 本頁) 訂. -·線· 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 490466 A7 B7 五、發明說明（14 ) R1

R2

XVU 其中R1，R2，R3，R4，R5與X皆爲式I巾 W卞所定義者且R1G爲一烷基例如甲基，乙基等可將彼水解或對瘫认a T愿的式XVIII羧酸化合物 Ρ1

R2 (請先閱讀背面之注意事項再 -裝—— 本頁) 訂· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XVIII b )用式XVIII中Ri，R2，· R3，R4，汉5與χ皆爲式J中所定義者之化合物與式III胺基化合物在偶合劑存在中反應成對應的式I醯胺化合物。該反應可在惰性溶劑内於標準條件下進行。醫學用途於另一部份中，本發明有關式I化合物在治療中的用途， 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 B7 五、發明說明（15 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝特別是用以對抗胃腸炎性疾病者。本發明也提出式Z化合物對於製造抑制胃酸分泌，或治療胃腸炎性疾病所用醫藥品之用途。. ^發明化合物因而可用來預防和治療哺乳動物包括人類的胃腸炎性疾病，與胃酸相關聯疾病例如胃炎，二指腸㈣，回流性食道炎和祕咽卜则则徵候群。再者，孩等化合物可用來治療需要抗胃分泌作用的其它胃腸疾病，如患gastrinomas者，及急性上胃腸道出血者。彼等也可以用於處在加強看護情況，及在手術前和手術後的患者以預防抽酸和壓力性潰瘍。活性物質的典型每日劑量係在廣範圍内變異且決定於多種因素例如每一患者的個別需求，給藥途徑與疾病。一般而 I 口服與非經腸劑量係在5至麵毫克活性物質每天圍内。醫藥碉配物於又另一方面中，本發明係有關醫藥組合物其含有至少一種本發明化合物，或其醫藥可接受鹽，作爲活性成分。节化合物也可以與其它活性成分，例如抗生素如幾氨。用於臨床用途時’本發明化合物係經調配成供經口，經直肪’非經腸或其它給藥方式所用之醫藥調配配物含有至少-種本發明化合物組合著一或多種醫=:呈固體，半固體或液體稀釋劑，或腸囊 "大。彼寺醫藥製劑爲本發明的另一目的。通常活性化 (請先閱讀背面之注音？事項再 -·裝___ 本頁> · •線- -18 $紙張尺度適用巾國國家標規格⑵ο χ 297公£ 490466 A7 B7 五、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合物的用量於非嶝脹m 〇. 1之間而對於口服者中：製劑重量的〇·1 _95%，較佳者於供經口給藥用呈單^製劑重量的w與观之間。配物的製備中，可二;:?^ 乳糖，蔗糖，山梨物與固體粉末狀成分，例如維素衍生物，明膠，U 4㈣，澱粉，支鏈殿粉，纖滑劑例如硬脂酸鎂，二:Γΐ分：以及與崩解劑和潤聚乙二醇_合。^脂基反丁缔二酸酿納及劑。、、曼知该k合物加工成粒劑或壓製成錠軟質明膠膠囊劑可用费植物油，脂肪…它月活性化合物或諸化合物’ 、巧入 /飞/、匕供軟質明膠膠囊劑所用的適當使藥 =口物的I囊予以製成。硬質明膠膠囊劑可含活性化人硬質明膠膠囊劑也可以含有活性化合物與固體粉；成分例如乳糖，絲，山梨糖醇，甘露糖醇 = 粉，玉米殿粉’支鏈殿粉，纖維素衍生物或明膠之组合薯4 性給ΐ的劑量單位可製備成⑴栓藥形式其含有活 ul:中性月曰肪基質之混合物；(ii)明膠經直腸膠囊劑形有活性物質與植物油’石虫鼠油或其它供明膠直腸膠 =用的嶽藥之混合物；㈣做好的微灌腸劑形式；要在給藥前刻重調於適當溶劑内的乾微灌腸劑二體製劑可製備成㈣或懸浮液形式，如溶液或 1至2〇重量％的活性成分且其餘的糖或糖醇醇'，水，甘油’丙二醇與聚乙二醇的混合物。需要 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 丨裝一^太訂· •線. -19- 490466 A7 五、發明說明（17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製時，彼等液體製劑可本其含 ^ 色劑，調味劑，糖精與羧甲美總維素或其它增稠劑。供口服AA、夂甲基減 bU仏口服的液體製劑也可以製備成形式供使用之前用適當溶劑予以重調。㈣成乾粉供非經腸给藥的溶液可製備成本發明化合溶劑内之溶液，較佳者呈。:1至10重量%之濃度 =安”版/或緩衝性成分且經分配成針藥瓶或管开瓦形式〈早位刮形。供非經腸給藥所用的溶液也可製劑以在使用時用適當溶劑臨時重調。 2明化合物也可以與其它活性成分一起或組合地用於調配物中以供同時，分開或依次用來治療或預防例如涉及類胃黏膜受幽門螺旋桿菌（Helic〇bacter pyl〇d)感染之病況彼等其它活性成分可爲抗微生物劑，特別者·· • A -内醯胺抗生素類例如羥基氨芊青黴素，氨苄青黴素頭孢菌素I，氯頭孢菌素或cefixime ; •大環内酯族例如紅黴素，或ciarithromycin ; •四環素類例如四環素或強力黴素； •胺基糖铝類例如慶大黴素，康那黴素或丁胺芊那黴素； •喹嗒酮類例如n〇rfl〇xacin，cipr〇fl〇xacin或⑶⑽扣比； • 其匕例如滅滴靈（metronidazole)，吱喃妥j (nitrofurantoin)或氯黴素；或 •含鉍鹽例如次檸檬酸鉍，次柳酸鉍，次碳酸鉍，次硝g $必或:人》又食子§父之製劑。本發明化合物也可以與抗酸劑例如氫氧化鋁，碳酸鎂和氧化誤或海藻酸一起或組合地同時，分開或依次使用，與抑制胃酸分泌的醫藥例如，H2-阻斷劑（如甲腈咪胍，人氫或或 C請先閱讀背面之注意事項

本頁) · -丨線- I I I · -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） 490466 A7 B7 五、發明說明（18 ) ranitidine) ’ H+/K+-ATPase 抑制劑（如 omeprazole ， pantoprazole ’ lansoprazole或rabeprazole)或一起或組合地同時，分開或依次使用，或與胃動力劑前體 (gastroprokinetics)(如 cisapride 或 mosapride)—起戈 * 人迁時，分開或依序使用。、”且合地同中間體本發明另一部份爲可用於本發明化合物的人Λ ~ 成中間體化合物依此，本發明包括 (a)式VIII化合物之新穎中 (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) •-裝本 P9

R2 其中R2，R6與R7皆爲對式I所定義者，且基你J 士口 C〇0CH3，COOC2H5，等； (b)式X化合物 VIII 爲Η， CH3或酯訂： •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6/

X 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 B7 五、發明說明（19 ) 其R2，R3，R4，R5，R6與R7皆爲對式；[所定義者，且R9爲一酯基ί列凌口 CO〇CH3，C〇〇C2H5等。 (c)式XV化合物

D1 R

R2

XV 其中R2爲對式I所定義者，R1G爲烷基且R"爲Η或CH: (d)式XVI化合物

R

R2 R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

XVI 其中R2，R3，R4和R5皆爲對式I所定義者，Ri〇爲烷基且rii爲 Η 或 CH3 ; (e)式XVIII化合物 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2〇 ) D 1

R

XVIII 其中R1，R2，R3，R4，R5與X皆爲對式I所定義者。實施例 1 ·本發明化合物之製備實施例1 . 1 2,3 - —甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基爷胺基）-N-丙基味哇并[1，2-a] p比淀-6 -幾酿胺之合成〇 H.C CH.

將2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基爷胺基）-N-丙基咪哇幷 [l，2-a]4啶-6-羧酸乙酯（0.12克，0.33毫莫耳），丙胺（1.0 克，1 7毫莫耳）和催化量的氰化鈉置於甲醇（2 〇毫升）中回流 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

. 丨線· 490466 A7 __B7___ 五、發明說明（21 ) 處理24小時。加入另一量的丙胺（1·〇克，17毫莫耳）並將反應混合物回流24小時。減壓蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上用乙醚作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物。用乙酸結晶得到0.053克（42%)標題化合物。 ^-NMROOO MHz, CDC13) ： l.〇(t) 3H)5 l.2(t? 3H), 1.65- 1.75(m，2H)，2.3(s，3H)，2.35(s，3H)，2,38(s，3H)，2.7(q，2H) 3.4-3.5(m，2H)，4.35(d，2H)，4.9(bs，1H)，6.2(bs，1H)，6.35(s, 1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.85(s，1H)。實施例1 .2 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-3-羥基甲基-2 -甲基咪唑幷[i，2-a] p比淀-6-複胺之合成

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將ό-(胺致基）-8-(2 -乙基-6-甲基亨胺基）-2 -甲基味。坐并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯（280毫克，0.71毫莫耳）和硼氫化鋰（16毫克，0.7 1毫莫耳）加到四氫呋喃（1 〇毫升）内並將反應混合物回流7 0分鐘。加入另一量的硼氫化鋰（1 6毫克）和甲醇（4 5 毫克，1.42毫莫耳），之後混合物迴流8 0分鐘。另加入硼氫 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 B7 五、發明說明（22 ) 化鋰（1 6當克）與甲醇（2 2毫克，7丨毫莫耳）並將混合物回流4 小時。使反應混合物到達室溫後加入水（丨毫升）與甲醇（5毫升）並在室溫下攪拌40分鐘。減壓蒸掉溶劑後將剩餘物加到水中並攪拌8 0分鐘。濾出結晶並用水，乙酸乙酯/乙醇和乙酸洗而得所欲產物（115毫克，46%)。 ^-NMROOO MHz5 DMS〇.d6) ： ^ 1.15(t5 3H), 2.25(s5 3H)5 2.35(s，3H)，2.7(q，2H)，4.35(d，2H)，4.75(d，2H)，4.85(t，1H)， 5.1(t，1H)，6.8(s，1H)，7H25(m，3H)，7.4(bs，1H)，8.05(bs， 1H)，8.3(s，1H) 實施例1 . 3 2,3-二甲基-8-(2,6·二甲基苄胺基羥基乙基咪唑幷以，】·^ p比咬-6 -叛醯胺之合成 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： HO'

CH. ,ΝΗ 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H3CN^n^ch：3 u 將2,3-二曱基l(2,6-二甲基苄胺基）咪唑幷[nq吡啶冬羧酸甲酯（0.12克，0.33毫莫耳），乙醇胺（〇 2克，3·3毫莫耳）和氰化鈉（10毫克，0.2毫莫耳）置於二甲氧基乙烷（2毫升）中回流2 0小時。減壓蒸掉溶劑。在氧化矽凝膠上用二氣甲烷：甲醇（92 ·· 8)作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物而得 25- 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 B7 五、發明說明（23 ) 產物，其經乙醚洗清得到103毫克（79%)標題化合物。 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13) ： d 2.3(s, 6H)5 2.35(s? 6H), 3.5-3.6(m，2H)，3.75-3.8(m，2H)，4.3(d，2H)，4.95(t，1H)，6.4(s， 1H)，6.85(t，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.75(s，1H) 實施例1.4 2,3-二甲，基-8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺之合成〇

(請先閱讀背面之注意事項再 -裝--- 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將8-胺基-2,3-二甲基咪唑幷[1，2-&]吡啶-6-羧醯胺（3.3克， 16.2毫莫耳），2-乙基-6-甲基芊基氯（2.73克，16.2毫莫耳），碳酸鉀（8.0克，58毫莫耳）和碘化鉀（M克，6.6毫莫耳) 加到丙酮（1 50毫升）和回流2 0小時。加入另一量的2 -乙基-6-甲基苄基氣（1.0克，5.9毫莫耳）並將反應混合物回流7小時。加入二氯甲烷（6 0毫升）和甲醇（3 〇毫升）。過濾反應混合物並減壓蒸掉溶劑。將剩餘物在氧化矽凝膠上用二氯甲烷：甲醇（100 : 7)作爲洗提劑以管柱層析術予以純化。用乙酸乙酯結晶而得2·8克（50%)標題化合物。 lH-NMR(300 MHz, CDC13) ： ci 1.2(t5 3H), 2.34(s5 3H), 2.36(s5 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •線· 490466 A7 ____B7__五、發明說明（24 ) 3H)，2.38(s，3H)，2.7(q，2H)，4.4(d，2H)，4,9(bs，1H)，6.0(bs， 2H)，6.45(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.9(s，1H)。實施例1.5 8-(2 -乙基-6-甲基芊胺基）-N，2,3-三甲基咪峻幷[1，2-a]P比淀- 羧醯胺之合成

(請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁) •訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）-咪唑幷[i，2-a]吡啶 -6-羧酸（0· 15克’ 0.44毫莫耳）和鄰-苯幷三峻-1 _基-N，K，Nf N，~ 四曱基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(0.14克，0.44毫莫耳）加到二氯甲烷（1 0毫升）之中並在室溫下攪拌反應混合物1 5分鐘。加入甲胺（0· 1克，3.2毫莫耳）並在周溫下攪拌反應混合物15小時。減壓蒸掉溶劑後在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯：二氣甲 fe (1 : 1)作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物。產物經用乙酸處理而得40¾克（26%)所欲產物。 1H-NMR(300 MHz, CDC13) ： dl.2(t, 3H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H)，2.38(s，3H)，2.7(q，2H)，3.05(d，3H)，4.35(d，2H)，4.9(t， 1H)，6.3(bs，1H)，6.4(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.85(s，1H) -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 B7 五、發明說明（25 ) 實施例1 . 6 8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）-N，N，2,3-四甲基咪唑幷n，2-a]吡啶 6-羧醯胺之合成

CH, (請先閱讀背面之注意事項再ϋ&Γ本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將2,3-一甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基节胺基）_味峻幷[i，2-a]p比淀 -6-羧酸（0.15克，0.44毫莫耳）和鄰-苯幷三唑小基-Ν，Ν，Ν，，Ν，_ 四曱基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(0.14克，0.44毫莫耳）加到二氣甲烷（10毫升）之中。加入二甲胺（0.063克，1.4毫莫耳）並在周溫下攪拌反應混合物4小時。加入另一量的二甲胺（〇 1毫升）並在室溫下攪拌混合物2 0小時。減壓蒸掉溶劑後用二氯甲烷··甲醇（9 : 1)作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物。油狀產物經用庚烷處理及濾出所形成的固體而得〇·丨克（62%) 標題化合物。 1H-NMR(300 MHz, CDC13) : ^ 1.2(t, 3H), 2.35(s, 6H)5 2.4(s, 3H)，2.7(q，2H)，3.15(s，6H)，4.4(d，2H)，4.9(t，1H)，6.25(s， 1H)，7·0-7·2(πι，3H)，7.45(s，1H)。實施例1 . 7 2,3-二曱基-8-(2,6-二曱基芊胺基）咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧醯 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） . -丨線- 490466 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（26 ) 胺之合成

將8-胺基-2,3·二甲基咪唑幷[i，2-a]吡啶-6-羧醯胺(〇·6克， 2,9毫莫耳），2,6-二甲基苄基氯（0.45克，2.9毫莫耳），碳酸納（1.0克，9.4毫莫耳）和碘化鉀（〇·2克，1.3毫莫耳）加到丙酮 (2 5毫升）中並回流1 9小時。加入二氯甲烷並濾出無機鹽。用碳酸氫鹽溶液萃洗溶液，分出有機層，脱水再減壓蒸掉溶劑。剩餘物在氧化矽凝膠上用二氣甲烷：甲醇（丨〇〇 : 5)作爲洗提劑以管柱層析術予以純化並用乙醚洗產物而得〇.78克 (82%)標題化合物。^-NMRpOO MHz，CDC13) : J2.33(s，3Η), 2.4(s，6Η)，2.42(s， 3H)，4.4(d，2H)，2.95(bs，1H)，6.45(s，1H)，7.05-7.15(m，3H), 7.95(s，1H) 實施例1 . 8 2,3-二甲基-8-(2 -乙基-4-氟-6 -甲基芊胺基）咪吐幷[i，2-a]p比口定 -6-羧醯胺甲烷磺酸鹽之合成 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 -裝—— 本頁) . -線- A7 A7 - ^_______B7 五、發明說明（27 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將8-胺基-2,3-二甲基咪唑幷[i，2-a]吡啶羧醯胺甲烷磺酸鹽（0.7克，1.9¾莫耳），2-乙基-4-氟-6-甲基苄基氯（0.26克， 1·9毫莫耳）和二異丙基乙胺（〇·54克，4·2亳莫耳）加到二曱基甲醯胺（5毫升）内並在室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入二氯甲烷和水，分開有機層，脱水再減壓蒸發。將剩餘物溶於乙酸乙酯和乙醇中並加入甲烷磺酸（〇·2克，2毫莫耳）。濾出產物並將其溶於二氯甲坑二甲醇（2 : 1)與超量碳酸鉀之中。濾出固體並減壓蒸掉溶劑。剩餘物在氧化矽凝膠上用二氯甲烷：甲醇（10 : 1)作爲洗提劑以管柱層析術純化。將剩餘物溶在乙酸乙酯内且加入甲烷磺酸（〇〇4克，〇·4 毫莫耳）。濾出鹽而得0·2克（23%)標題化合物。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) ： ά 1.15(t, 3Η), 2.25(s, 3H), 2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，2.6(q，2H)，4.35(d, 2H)， 6.15(bs，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.4(s，1H)，7.8(bs，1H)，8.3 (bs，1H)，8.45(s，1H) 實施例1.9 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 B7 五、發明說明（28 ) 2,3*·一甲基_8_(2_甲基节胺基）咪唾幷[1，2_a] ?比咬瘦g盛胺之合成

-----*---------- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將8-胺基-2,3-二甲基咪唑幷[i，2-a]吡啶_6_羧醯胺甲烷磺酸鹽（1.0克，2.7毫莫耳），泛-氣-鄰-二甲苯（〇.38克，2·7毫莫耳）和二異丙基乙胺（0.76克，5.9毫莫耳）在二甲基甲醯胺（7 毫升）中的混合物置於50°C下攪拌7小時及在室溫下攪拌7 2 小時。蒸掉溶劑並用二氯甲烷，水和少量二異丙基乙胺的混合物處理剩餘物。過濾分離所形成的固體並用乙酸乙酯洗而得0.11克（13%)標題化合物。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) ： ^2.3(s? 3H)? 2.35(s? 3H), 2.4 (s，3H)，4.45(d，2H)，6.3-6.4(m，2H)，7.1-7.25(m，4H)，7.3(bs， 1H)，7.85(bs，1H)，8.05(s，1H) 實施例1.1 0 2，3-二甲基-8-(2，6-二曱基-4-氟·苄胺基）咪唑幷[12^]吡啶· 6-羧醯胺甲烷磺醯鹽之合成 -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） )5J· ' 線- 490466 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（29 )

將8-胺基-2,3-二曱基咪唑幷比咬幾醯胺甲烷磺酸鹽（5.0克，13.4笔莫耳），2,6-二甲基-4-氟苄基溴（2·91克， 13.4毫莫耳），二異丙基乙胺（3·8克，29·5亳莫耳）和催化量的琪化_置於一甲基甲醯胺（2 〇毫升）内於室溫下攪拌整個晚上。於反應混合物中加入水（7〇毫升）和二氣甲烷（2 χ 5〇毫升）並分出有機層，脱水及減壓蒸發。剩餘物在氧化矽凝膠上用二氯甲烷：甲醇（9 :丨）作爲洗提劑以管柱層析術純化。過/慮分離所形成的鹽並用異丙醇和乙酸洗而得1 4克 (24%)標題化合物。 iH-NMRQOO MHz，DMSO-d6) : i2.25(s，3Η)，2.35(s，6Η)， 2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，4.4(d，2H)，6.1(bs，1H)，7.〇(d，2H)， 7.35(s，1H)，7.8(bs，1H)，8.3(bs，1H)，8.45(s，1H) 實施例1.1 1 2,3-二甲基-8-(2-甲基異丙基_苄胺基）咪唑幷n，2-a]吡啶· 6-羧醯胺曱烷磺酸鹽之合成 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 $、發明說明（30 )

知8 -胺基·2,3-二甲基咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺甲烷橫酉又鹽（3.0克，8.0¾莫耳），2 -甲基-6-異丙基苄基氣（丨·47克， 8.0¾莫耳），二異丙基乙胺（2·4克，18.6毫莫耳）和催化量的碘化鉀置於二甲基甲醯胺（1 5毫升）中。根據實施例11〇製備標題化合物（產率：1.3克，36%)。 W-NMRPOO MHz，DMSO-d6) : cM.2(d，6Η)，2.25(s，3Η)， 2.4(s，3H)，2.45(s, 3H)，2.5(s，3H)，3.2(m，1H)，4,45(d，2H)，’ 6.15(bs，1H)，7.15-7.3(m，3H)，7.4(s，1H)，7.85(bs，1H): 8.35’ (bs，1H)，8.45(s，1H) ’ ’ 實施例1 . 1 2 2,3-二甲基- 8-(2,6-二乙基芊胺基）咪唑幷[1，2-a]p比咬幾醯胺之合成

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

490466

五、發明說明（31 ) 將8-胺基-2,3-二甲基咪唑幷n，2-a]吡啶羧醯胺甲烷磺酸鹽（4.0克’ Η)·7毫莫耳）’ 2,6•二乙基爷基氣（18克，9·9毫莫耳），二異丙基乙胺（3·〇克，23.3毫莫耳）置於二甲基甲酿胺（20毫升）中50°C下攪拌整個晚上及接著在7(rc下攪拌3小時。加入水（60毫升）和二氯甲烷並分出有機層，將其脱水和減壓瘵發。用乙醚處理剩餘物及濾出產物而得工7克(45〇/。) 標題化合物。 ^-NMROOO MHz, CDC13) ： ^1.2(t) 6H), 2.35(s, 3H)5 2.4(s, 3H)，2.7(q，4H)，4.4(d，2H)，4.95(bs，1H)，6.15(bs，2H)，6.5(s， 1H)，7·05-7·25(πι，3H)，7.95(s，1H) 實施例1 . 1 3 2,3-—甲基- -乙基苄胺基）咪唆幷[l，2-a]p比咬-6-叛醯胺之合成

(請先閱讀背面之注意事項再Ip:本頁) 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农將8 -胺基-2,3-二甲基咪唾并[1，2-a]p比淀-6-竣Si胺甲燒續酸鹽（4.0克，10.7毫莫耳），2-乙基苄基氯（1.65克，10.7毫莫耳）’二異丙基乙胺（3.0克’ 23.3¾莫耳）置於二甲基甲酿胺 (20毫升）内。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 -----B7__ 五、發明說明（32 ) 根據貫施例1.12製備標題化合物（產率：1 i5克，26%)。 H-NMR(300 MHz，CDC13) : cn.2(t，3H)，2.3(s，3H)，2.35(s， 3H)，2.75(q，2H)，4.5(d，2H)，6.3(t，1H)，6.4(s， 1H), 7.05-7.25 (m，4H)，7.3(bs，lH)，7.85(bs，1H)，8.05(S，lH) 實施例1 . 1 4 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄胺基卜沁羥基乙基咪唑幷 [l，2-a]吡啶-6-羧醯胺之合成

將2,3-二甲基|(2-乙基冬甲基苄胺基）_咪唑幷[仏小比啶 -6-羧酸（0.3克，〇·88毫莫耳）和鄰_苯幷三唑四甲基脲四氟硼酸鹽（ΤΒΤυ)(〇·29克，〇·9〇毫莫耳）加到二氯甲烷（15毫升）之中並攪拌混合物5分鐘。加入乙醇胺（〇u 克，1·8毫莫耳）並在周溫下攪拌反應混合物2小時。減壓蒸掉溶劑後在氧化矽凝膠上用二氣甲烷··甲醇（9 : 1}作爲|先提劑以管柱層析術純化剩餘物。經用乙醚結晶而 (59%)所欲產物。 ^ W-NMRGOO MHz，CDC13) ·· cM.2(t，3Η)，2.3(s，6Η)，2,35(s， 3H)，2.7(q，2H)，3.55-3.6(m，2H)，3.8-3.85(m，2H)，4.35⑷ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

490466 A7 B7 五、發明說明（33 ) 2H)，4.9(t，1H)，6.4(s，1H)，6.85(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)， 7.75(s，1H) 實施例1 . 1 5 Ν·(2,3-二羥基丙基）-2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄胺基卜咪唑幷[1，2-a]吡啶-6-羧醯胺之合成

(請先閱讀背面之注意事項再本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,3-一甲基-8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）_咪唑并[ij — a]吡啶_ 6-羧酸（0.3克，0.88毫莫耳），鄰·苯幷三唑四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(0.29克，〇·9〇毫莫耳）和3_胺基 -1，2-丙二醇（〇·16克，1·81毫莫耳）置於二甲基甲醯胺（1〇毫升）之中。根據貫施例1 · 14製備標題化合物（產率：〇·2克，54%)。 H-NMR(500 MHz，CDC13) ·· cM.2(t，3Η)，1.82-1.85(m，1Η)， 2.32(s，3H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.7(q，2H)，3.5-3.65(m， 4H)，3.72-3.77(m，1H)，3.85-3.91(m，1H)，4.34(d，2H)，5.04(t， 1H), 6.4(d, 1H)，6.89(t，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.18(t，1H)， 7.78(d，1H) 實施例1 · 1 6 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·- -丨線· 490466 A7 B7 五、發明說明（34 ) 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基:^:胺基）-1^-(2-甲氧基乙基）-味吐幷[1，2-a]p比淀-6-羧醯胺之合成

2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基字胺基）-味。坐幷[1，2-&]叶1:淀· 6-羧酸（0.15克，0.44毫莫耳），鄰-苯幷三唑-1-基-N，N，Nf，N'-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(0.14克，0.44毫莫耳）和2-甲氧基乙胺（0.11克，1.4毫莫耳）於二氣甲烷（10毫升）之中。根據實施例1 . 1 4製備標題化合物。用己烷：乙酸乙酯結晶（產率：0.09克53%) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H-NMR(400 MHz, CDC13) ： ^1.22(t? 3H), 2.34(s5 3H), 2.38(s, 3H)，2.39(s，3H)，2.71(q，2H)，3.42(s，3H)，3.6-3.72(m，4H)， 4.38(d，2H)，4.91(t，1H)，6.42(s，1H)，6.58(t，1H)，7·04-7·2(ηι， 3H)，7.88(s，1H) 實施例1 . 1 7 2-甲基-8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺之合成 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 B7 五、發明說明（35 ) 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一將8-胺基-2-甲基咪咬幷[丨义小比啶冬羧醯胺（3·8克，加毫莫耳），2 -乙基-6-甲基苄基氣（2.8克，17毫莫耳），碳酸鉀 (5.5克，40¾莫耳）和碘化鈉（〇1克，〇·6毫莫耳）加到二甲基甲醯胺（75毫升）内並在50 t下攪拌混合物4小時及在室溫下撥拌4 8小時。將反應混合物濾經氧化石夕凝膠並用二氣甲跪洗提凝膠。減壓蒸掉溶劑後在氧化矽凝膠上用二氯甲烷：甲醇（9 : 1)作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物。用二氯甲烷和己烷混合物結晶而得〇.13克（2%)標題化合物。 1H-NMR(400 MHz, CDC13) ： 3H)5 2.31(s? 6H)? 2.64(q? 2H)，4.32(d，2H)，4.89(bs，1H)，6.36(s，1H)，7·0-7·15(ιη，3H)， 7.23(s，3H)，8.03(s，1H) 實施例1.1 8 2,3-二甲基-8-(2-溴-6-甲基苄胺基)咪唑幷[ij-a]吡啶-6-羧醯胺之合成

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 i、發明說明（36 ) 將8-胺基-2,3_二甲基咪唑幷n，2_a]吡啶羧醯胺甲烷磺酸鹽U.0克，5.0毫莫耳），2·溴冬甲基爷基氣（45%)(3〇克， 5.0亳莫耳）和二異丙基乙胺（2·2克，17毫莫耳）加到二甲基甲醯胺（50毫升）内並在50。(：下攪摔48小時。將二氣甲烷與水加到反應混合物中，分出有機層，用飽和氣化鈉萃洗，脱水（NaJO4)再減壓蒸發。在氧化矽凝膠上用二氣甲烷··甲醇 (10 · 1)與乙鉍乙酯作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物兩次而得0.18克（1%)所欲產物。 lH-NMR(300 MHz? CDC13) ： c^2.28(s5 3H)? 2.30(s? 3H), 2.36 (s，3H)，4.48(d，2H)，5.0(bs，1H)，6.05(bs，2H)，6.41(d，1H)， 6.95-7.l(m? 2H)5 7.37(d5 1H), 7.87(d, 1H) 實施例1.19 2，3-二甲基- 8-(2-(2-經基乙基）-6-曱基苄胺基）·咪吐幷[i，2_a] 吡啶-6-羧醯胺之合成 (請先閱讀背面之注音？事項再本頁} 訂· η

CK -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將2，3 -二甲基- 8-(2-(2-苄氧基）乙基）-6-甲基芊胺基）-咪嗅幷[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺（0.13克，〇·29毫莫耳），環己烯（1亳升），Pd(OH)2催化劑（2 5毫克）加到乙醇（5毫升）内並將混合 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 ___ _ B7 五、發明說明（37 ) 物回流整個晚上。加入另一量的環己烯（丨毫升）和pd(〇H)2 催化劑（25毫克）並將混合物回流4小時。減壓蒸掉溶劑並在2 氧化矽凝膠上用二氯甲烷：甲醇（9 : 1}作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物。用氯仿處理剩餘物並過濾而得〇1克 (99%)所欲化合物。 ^^^400 MHz, CD3OD) ： d2.29(s5 3H)5 2.40(s, 3H)? 2.42 (s，3H)，2.94(t，2H)，3.74(t，2H)，4.47(s，2H)，6.83(d，1H)， 7.1 l-7.20(m? 3H)? 8.12(d5 1H) 實施例1.20 8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）-N，N-雙（2-經基乙基）-2,3-二甲基-味σ坐开[1，2 - a ] ?比淀-6 -致S盛胺之合成 (請先閱讀背面之注意事項再 -裝--- 本頁)

訂- 丨線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6·羧酸（0.3克，0.88毫莫耳），鄰-苯幷三唑-1-基-N，N，N’，Nf-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(0.3克，0.94毫莫耳）和二乙醇胺（0.2克，1.9毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）之中。根據實施例1 · 1 4製備標題化合物（產率：〇· 19克，50%)。 ^-NMRGOO MHz，CDC13) ·· dl.2(t，3H)，2.3(s，3H)，2.35(s， -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） /C 6 04 9 A7 _B7__ 五、發明說明（38 ) 3H)，2.4(s，3H)，2.7(q，2H)，3.65(bs，4H)，3.9(bs，4H)，4.35(d， 2H)，4.95(bs，1H)，6.35(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.7(s，1H) 實施例1.21 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N-(2-羥基乙基）-N，2,3-三甲基-咪唑幷[1，2-a]吡啶-6-羧醯胺之合成 (請先閱讀背面之注意事項再Wk本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-曱胺基）·咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧酸（0·3克，0·88毫莫耳），鄰-苯并三唑-1-基-N，N，N，，Nf-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(0.3克，0.94毫莫耳）和2-(甲胺基）乙醇（0·2克，2.66毫莫耳）於二氣甲烷（1〇毫升）之中。根據實施例1.14製備標題化合物（產率：0.25克，71%)。 iH-NMR(600 MHz，CDC13) : cU.2(t，3Η)，2.25(s，6Η)，2.35(s， 3H)，2.7(q，2H)，3.15(s，3)，3.65(bs，2H)，3.9(bs，2H)，4.35(d， 2H)，5.0(bs，1H)，6.25(bs，1H)，7.0-7.25(m，3H)，7.45(bs，1H) 實施例1.22 2,3-二甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基苄氧基）咪唑幷[l，2-a]吡淀-6-瘦醯胺之合成 41 - 訂： |線·

ch3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 B7 五、發明說明（39 )

H0N

CHn 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將6 -胺基-5-(2-乙基-6-甲基芊氧基）於驗gf胺（〇· μ克， 0.49毫莫耳），3-溴-2-丁酮（0.075克，0.49毫莫耳）和碳酸氫鈉 (〇, 1克’ 1.2毫莫耳）加到乙腈（3毫升）中並回流2 〇小時。減壓蒸掉溶劑並在氧化矽凝膠上用二氣甲烷：甲醇（9 ··丨）作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物。用乙腈結晶得到〇〇58 克（35%)標題化合物。 W-NMRPOO MHz，DMSO-d6) : cM.H(t，3H)，2,24(s，3H)，2.33(s，3H)，2.40(S，3H)，2.69(q，2H)，5.25(s，2H)，7.1-7.3(m， 4H), 7.51(bs，1H)，8.08(bs，1H)，8.42(s，1H) 2·中間體之製備實施例2 . 1 6-胺基-5-硝基菸礆酸甲酯之合成將6-氯-5-硝基菸礆醯基氯（22.0克，0.1莫耳）冷卻到+5。〇。於30分鐘期間滴加甲醇並攪拌反應混合物⑻分鐘。使溫度上升+10Ό。將氫氧化銨（25%，400毫升）滴加到反應混合物内並在1溫下攪拌混合物2 〇小時。濾出產物，用水洗及乾燥而得9.0克（45.9%)標題化合物。 (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) 訂· 丨線· 42- 490466 A7 ------------ B7 五、發明說明（4〇 ) W-NMRPOO MHz，CDC13) ·· J3.95(s，3H)，6.3(bs，1H)，8.0 (bs，1H)，8.95(s，1H)，9.05(s，1H) 實施例2.2 5，6-二胺基菸铪酸甲酯之合成將6 -胺基-5-硝基菸礆酸甲酯（9.0克，46毫莫耳）與少量 Pd/C加到甲醇（2〇〇毫升）内並在室溫與大氣壓下氫化混合物到氫氣的攝取停止爲止。於濾過矽藻土後，減壓蒸掉甲醇而得標題化合物，7.0克（92%)。 1H-NMR(300 MHz, CDC13) ： ¢^3.3(s, 2H)? 3.9(s? 3H), 4.75(s, 2H)，7.45(s，1H)，8.35(s，1H) 實施例2.3 8-胺基-2,3-二甲基咪唑幷[i，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯之合成將5,6-二胺基菸礆酸甲酯（〇.9克，5.4毫莫耳）和3-溴-2-丁酮（0.9克，6.0毫莫耳）加到乙腈（3 〇毫升）中並回流24小時。冷卻後濾出某些產物爲氫溴酸鹽。將2 0毫升濾液減壓蒸發後加入乙醚。濾出更多的產物爲氫溴酸鹽。將該鹽溶於二氯甲烷内並用碳酸氫鹽溶液萃洗。分出有機層，以Na2S04 脱水並減壓蒸發而得0.7克（59%)所欲化合物。 ^-NMRQOO MHz，CDC13) : d2.4(s，6H)，3.9(s，3H)，4,5(s， 2H)，6.85(s，1H)，8.1(s，，lH) 實施例2.4 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基爷胺基）-味嗤幷[1，2-&]^7比淀-6- 羧酸甲酯之合成將8 -胺基-2，3 -二甲基味哇幷[1，2 - a] p比。定-6 -複酸甲酉旨（〇 · 7 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再Uk本頁) 訂· -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^_I____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 490466 A7 _ _ B7 發明說明（41 ) 克，3·2毫莫耳），2-乙基-6-甲基芊基氣（0·54克，3.2亳莫耳）奴版钟（〇 · 9克’ 6 · 4毫莫耳）和催化量的破化钟加到乙月青 (2 0笔升）中並回流6小時。過濾之後，減壓蒸掉乙腈而得_ 油狀物。將油狀剩餘物溶於二氣甲烷中並用水萃诜。分出有機層，以Na2S〇4脱水再減壓蒸發而得一固體。在氧化石夕凝膠上用二氣甲烷：乙酸乙酯（10 :丨）作爲洗提劑以管柱層析術純化而得0.42克（38%)標題化合物。 !H-NMR(500 MHz5 CDC13) ： cJ1.15(t5 3H)5 2.35(s, 3H), 2.4(s3 3H)，2.43(s，3H)，2.75(q，2H)，4.0(s，3H)，4.25(d，2H)，4.9(bS， 1H)，6.8(s，1H)，7.05-7.2(m，3H)，8.1(s，1H) 實施例2.5 2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）-咪唑幷[na]吡啶·6- 羧酸之合成將2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）-咪唑幷淀-6-幾酸甲酯（〇·4克，1.1毫莫耳）加到含1，4·二氧陸圜（6毫升）和2M Na〇H(6毫升）之混合物内並回流3 0分鐘。減壓蒸發二氧陸圜並添加2M HC1使水溶液呈酸性。添加飽和碳酸氫鹽溶液使酸性水溶液驗化並過滤分離所形成的固體而得 0.35克（91%)標題化合物。 iH-NMRWOO MHz，DMSO-d6) : β 1.15(t，3H)，2.2(s，3H)， 2.35(s，6H)，2.7(q，2H)，4.35(d，2H)，4.65(t，1H)，6.8(s，ih)， 7.05-7.2(m，3H)，7.95(s，1H) 實施例2.6 8-胺基-2,3-二甲基-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧酸乙酯之合成- -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) .. 線. 6 04 49 A7 -------B7 _____ 五、發明說明（42 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 將5,6-二胺基菸礆酸乙酯〇·4克，7.7毫莫耳）和3_溴-2•丁酉同（1.16克，7.2毫莫耳）加到i，2_二甲氧基乙烷（5〇毫升）内並回流2 0小時。減壓蒸掉溶劑並將剩餘物溶於二氯甲烷中。用飽和碳酸氫鈉萃洗二氣曱烷溶液並予以脱水（Na2S〇4)。減壓蒸掉溶劑後在氧化矽凝膠上用二氯甲烷：甲醇（10 :丨）作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物而得0.3克（丨7%)標題化合物。 iH-NMR(300 MHz，CDC13) : cn.4(t，3H)，2.4(s，6H)，4.35(q， 2H)，4.6(s，2H)，6.75(s，1H)，8.2(s，1H) 實施例2.7 2,3-—甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基爷氧基）咪哇幷[1，2-a] p比淀-6-羧酸乙酯之合成線· 將8-胺基-2,3-二甲基-咪唑幷[i，2-a]吡啶-6-叛酸乙酯（〇.7 克，3.0毫莫耳），2 -乙基-6-甲基苄基氯（0.5克，3·0毫莫耳），碳酸鈉（0.64克，6.0毫莫耳）和催化量的碘化鉀加到丙酮（5〇毫升）内並回流2 0小時。過濾之後，減壓蒸掉丙酮而得一油狀物。油狀產物在氧化矽凝膠上用乙醚：石油醚（1 ··丨）作爲洗提劑以管柱層析術純化而得〇. 12克（9 % )標題產物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMRGOO MHz，CDC13) : cM.25(t，3Η)，1.5(t，3Η)，2.35(s， 3H)，2.42(s，3H)，2.44(s，3H)，2.75(q，2H)，4.45-4.5(m，4H)， 4.9(bs，1H)，6.8(s，1H)，7·05-7·2(ηι，3H)，8.1(s，1H) 實施例2.8 6-胺基-5-硝基於檢St胺之合成將6-氣-5-硝基菸玱醯氣（38克，〇·2莫耳）在四氫呋喃（500 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（43 ) 毫升）内的溶液置於+ 5 °C下攪拌並將氨通入溶液中。一小時後，使反應混合物熱至室溫並再將氨通入該溶液2.5小時。在室溫下攪拌反應混合物2 0小時。濾掉固體，用水充分洗清後減壓乾燥而得18.5克（51%)標題化合物。 iH-NMR(400 MHz，DMSO-d6) : J7.4(s，1)，8.05(s，1H)，8.3(s， 2H)，8.8(s，2H) 實施例2.9 5,6-二胺基菸礆醯胺之合成將6 -胺基-5-硝基菸礆醯胺（1 8克，99毫莫耳）與催化量的 Pd/C在甲醇（600毫升）中的懸浮液置於室溫與大氣壓下氫化到風^氣的攝取終止爲止。於滤過石夕藻土之後，減壓蒸掉甲醇而得標題化合物，14.5克（96%)。 ^-NMROOO MHz5 DMSO-d6) ： d 5.0(bS) 2H)5 6.1(bs? 2H)5 6.9 (bs，1H)，7.15(s，1H)，7.55(bs，1H)，7.9(s，1H) 實施例2.10 8-胺基-2,3-二甲基-咪唑幷[i，2-a]吡啶-6-羧醯胺之合成將5,6-二胺基菸礆醯胺（12.5克，82毫莫耳），3-溴-2-丁酮 (13.6克，9 0耄莫耳）和乙腈（15〇毫升）回流2 〇小時。加入另一 I的3-溴-2-丁酮（4.0克，26.5毫莫耳）並將反應混合物回流5小時。冷卻後，濾出固體。將固體加到二氯甲烷（15〇毫升），甲醇（150毫升）和碳酸鉀（22克，16〇毫莫耳）之中並攪拌3〇分鐘。濾掉固體並減壓蒸掉溶劑而得一油狀剩餘物。在氧化石夕凝膠上用二氣曱垸··甲醇（5 :丨）洗提以管柱層析術純化而得3.3克（20%)標題化合物。 … (請先閱讀背面之注意事項再 -11 本頁) 訂· -丨線_ -46- 490466 A7

五、發明說明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400 MHz3 DMSO-d6) ： c^2.25(s5 3H)5 2.35(s3 3H)5 5 6 (s，2H)，6.65(s，1H)，7」5(bs，1H)，7.85(bs，1H)，8.05(s，1H) 實施例2 . 1 1 8-胺基-6-(胺談基）-2-甲基-咪吐幷[1，2-a]p比咬-3-叛酸乙酉旨之合成將5,6-二胺基菸驗醯胺（2.0克，13.4毫莫耳），2 -氣乙酿乙酸乙酯（2.38克，14.4毫莫耳）和乙醇（40毫升）回流2〇小時。過濾分離沈澱物並用乙醇和乙醚洗。將固體懸浮在水中，用氫氧化鋼溶液驗化並過濾、分離。用水和乙醚洗固體而得 0.42克（12%)所欲產物。 lH-NMR(500 MHz5 DMSO-d6) ： cil.4(t? 3H)5 2.6(s3 3H), 4.35 (q，2H)，5.95(bs，2H)，6.9(s，1H)，7.35(bs，1H)，8.0(bs，1H)， 9.0(s，1H) 實施例2 . 1 2 6-(胺羰基）-8-(2 -乙基-6-甲基芊胺基）-2 -甲基咪峻幷[1，2-a]p比啶-3-羧酸乙酯之合成將8_胺基-6-(胺窥基）-2-甲基-咪吐并[1，2-a]ρ比淀-3-叛酸乙酉旨（0.41克’ 1.6¾莫耳）’ 2 -乙基-6-甲基爷基氯，碳酸鈉（0.7 克，6.6毫莫耳），碘化鈉（〇·15克，1.0毫莫耳）和丙酮（2〇毫升）回流4 4小時。將濾液減壓蒸發後在氧化矽凝膠上用二氯甲燒：甲醇（100 : 4)洗提以管柱層析術純化剩餘物而得〇.35 克（56%)標題化合物。 INMRPOO MHz，CDC13) ·· cU.25(t，3Η)，1.45(t，3Η)，2.35(s， 3H)，3.65(s，3H)，2.7(q，2H)，4.4-4.45(m，4H)，5.0(t，1H)， -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

. -丨線· A7 五、發明說明（45 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6^95(s5 1H)5 7.0-7.2(m5 3H)5 9.2(s, 1H) 實施例2 . 1 3 月=基2甲基-咪唑幷[丨，21]吡啶幾醯胺甲烷續醯鹽之合a 將5,6二^胺基菸礆醯胺（1〇克，％毫莫耳），氯丙酮（6] ’、66¾莫耳）和碳酸氫鈉（η·2克，132亳莫耳）加到二甲基甲I (200笔升）中並在室溫下攪拌混合物7 2小時。減壓蒸掉大部份的溶劑後加入甲烷磺酸（6克，63毫莫耳）。減壓蒸掉大4饧浴劑並於剩餘物中加入乙醇。於將混合物熱到6 〇後，產物結晶成鹽再濾出而得6克（32%)標題化合物。 H NMR(400 MHz，CDC13) : d2.3(s，6H)，7.25(s，1H)，7.4(s 1H)，7.6(s，1H)，7.75(s，1H)，7.85(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s: 1H)，8.6(s，1H) 實施例2.14 1-溴-2-異丙基-6-甲基苯之合成將2 -異丙基-6-甲基苯胺（14.9克 (4 0毫升）中並將混合物冷卻到$ °c 0·1莫耳）/水（15毫升）使溫度低於1〇r。將溴化銅（1)/濃邊( 1 0愛升）溶液加到反應混合物内並使溫度升到室溫在主溫下攪拌混合物1小時及在401下攪拌3 〇分。加入 ’分出有機層及減壓蒸發。在氧化石夕凝膠上用己燒作洗&劑以管柱層析術純化而得油狀6·9克（32%)標題化合物 ^-NMROOO MHz, CDC13) ： ^1.23(d5 6H)5 2.43(s, 3H)? 3, 3.55(m，1H)，7.05-7.2(m，3H) 實施例2 . 1 5 … 0·1莫耳）溶於濃氫溴加入亞靖酸納（7.0克 --------*--I----裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . -I n I n - -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 490466 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 B7 ----------- 五、發明說明（46 ) 2-異丙基-6-甲基苯甲醛之合成 1·溴-2-異丙基-6-甲基苯（6.9克，32·4毫莫耳）/乙醚（5〇毫升）落液中加入鎂屑（0.9克，37毫莫耳）並在氮氣圍中回流混合物到反應起始後，在室溫下攪拌整個晚上。於1〇分鐘期間滴加二甲基甲醯胺（4毫升）並攪拌混合物3〇分鐘。加入飽和氟化铵溶液（3 0耄升）並攪拌混合物1小時。分出有機層，過濾及減壓蒸發。在氧化矽凝膠上用己烷：二氯甲燒（3 ·· 2 ) 作爲洗提劑以管柱層析術純化而得1.75克（33%)標題化合物0 'H-NMRCSOO MHz, CDC13) ： ^1.25(d, 6H)? 2.55(s? 3H)? 3.7-3.8(m，1H)，7.1-7.4(m，3H)，l〇.65(s，1H) 實施例2.1 6 2-異丙基-6-甲基苯曱醇之合成於2 -異丙基-6-甲基苯甲酸（ι·75克，10.8毫莫耳）/甲醇（15 毫升）溶液中加入硼氫化鈉（0.35克，9.5毫莫耳）並在室溫下攪拌混合物1小時。減壓蒸掉溶劑並於剩餘物中加入己烷和水。分出有機層及減壓洛發而仔1 · 7 3克(98 %)油狀標題化合物。 ^-NMRCSOO MHz, CDC13) ： dl.25(d, 6H)5 2.45(s, 3H), 3.3-3.4(m，1H)，4.8(s，2H)，7.05-7.2(m，3H) 實施例2.17 2-異丙基-6-甲基芊基氯之合成於2 -異丙基-6-甲基苯甲醇（ι·7克，1〇 ·4毫莫耳）/二氯甲烷 (20毫升）溶液中加入亞磺醯氣（ι·7克，14毫莫耳）並在室溫下攪拌反應1小時。減壓蒸掉溶劑並用二氯甲烷作爲洗提劑 (請先閱讀背面之注意事項再 —裝—— 本頁) 訂：，線· -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 A7 ____B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（47 ) 將剩餘物濾經氧化矽凝膠。減壓蒸掉溶劑而得183克（96%) 油狀標題化合物。 lH-NMR(500 MHz, CDC13) ： cil.25(d5 6H), 2.45(s? 3H)? 3.25- 3.35(m, 1H), 4.75(s，2H)，7.〇5-7.25(m，3H) 實施例2.18 2 -溴-6 -甲基节基溴之合成將3 -溴-鄰二甲苯（1 5克，8丨毫莫耳），N_溴丁二醯亞胺 (15.1克，85.1¾莫耳），過氧化二苯甲醯基（〇.65克）和四氯甲烷（150毫升）的混合物回流5小時。過濾後用亞硫酸氫鈉和水萃洗濾液。將有機層以硫酸鈉脱水並眞空蒸發。層析術 (si〇2)(石油醚：乙酸乙酯，100 ·· 4)得到ι6·8克含45〇/〇標題化合物的混合物洗提液。該混合物不再純化即使用。屮-麵11(300 MHz，CDC13) ·· J2.5(s，3Η)，4.65(s，2Η)，7·05- 7.45(m, 3H) 實施例2.19 2-(2-溴-3-甲基苯基）乙腈之合成將2 -溴-1-(溴甲基）-3 -曱基苯（1 5克，0.057毫莫耳）和氰化鉀（9.6克，0.148毫莫耳）加到二曱基曱醯胺（75毫升）中並在 90°C下攪拌整個晚上。減壓蒸掉溶劑並將剩餘物置於水（丨5〇毫升）與二氯甲烷之間分配。用二氣甲烷萃取水層兩次，分出有機萃取液’用水萃洗二次再減壓蒸乾。在氧化石夕凝膠上用庚fe ··二氣甲fe ( 3 : 7 )作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物而得8.0克（67%)標題化合物。 iH-NMROOO MHz，CDC13) : c?2.44(s，3H)，3.86(s，2H)，7·22- -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝：本 π . _線. 490466 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_____ 五、發明說明（48 )7.37(m，3H) 實施例2.20 2-(2-溴-3-甲基苯基）乙酸之合成將2-(2-溴-3-甲基苯基）乙腈（8.0克，0.038莫耳）加到水（60 毫升）與硫酸（5 0毫升）之混合物中並將混合物回流整個晚上。於冷卻到室溫後加入水（200毫升）並用二氣甲燒萃取混合物兩次。合併二氯甲烷萃取液，用水萃洗兩次，脱水及減壓蒸乾而得7.9克（90.8%)標題化合物。 iH-NMR(400 MHz，CDC13) : d2.42(s，3H)，3.86(s，2H)，7.09-7.18(m5 3H) 實施例2.21 2-(2-溴-3-甲基苯基）乙酸乙酯之合成將2-(2-溴-3-曱基苯基）乙酸（7.9克，0·034莫耳）與硫酸（0.1 毫升）加到乙醇（2 5毫升）中並將混合物回流整個晚上。蒸掉溶劑並於剩餘物中加入飽和碳酸鈉。用乙醚萃取水溶液兩次，合併有機萃取液，用水萃洗二次，脱水及減壓蒸乾而得油狀所欲產物（8.5克，97.7%)。,H-NMR(400 MHz, CDC13) ： (J1.24(t5 3H)? 2.40(s? 3H), 3.78(s? 3H)，4.16(q，2H)，7.06-7.14(m，3H) 實施例2.222-(2-澳-3-甲基苯基）-i -乙醇之合成將LiAlH4(3.1克，0.083莫耳）於氬氣圍下懸浮在無水四氫吱喃（100毫升）中。加入溶於無水四氫呋喃（5〇毫升）中的2_ (2-溴-3-甲基苯基）乙酸乙酯（8·5克，〇〇33莫耳）並在室溫下 (請先閱讀背面之注意事項再 —— 本頁) · .線 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490466 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（49 ) 攪拌混合物4小時。在冰上冷卻混合物且滴加31毫升的水。接著加入3·1毫升的15%氫氧化鈉和9·3毫升的水。1 5小時後’滤出固體並用四氫吱喃充分地洗。減壓蒸乾濾液。經由滤過氧化石夕凝膠上用二氯甲垸：甲醇（9 : 1}做爲洗提^ 純化剩餘物而得7.0克（98.6%)油狀標題化合物。 W-NMI^OO MHz，CDC13) : tf2.39(s5 3Η)，3.00(t，2Η)，3.81(t， 2H)? 7.04-7.l〇(m5 3H) 實施例2,23 ΐ基2-溴-3-甲基苯乙基醚之合成將氫化鈉（50%油中）（1.7克，0.03 6莫耳）在氬氣圍中懸浮於無水四氫呋喃（7 5毫升）内。於室溫下3 0分鐘期間滴加溶於四氫呋喃（25毫升）中的2-(2-溴-3-甲基苯基）·：!-乙醇（7 〇克， 0.033莫耳）。加入芊基溴（6.2克，0.036莫耳）並在室溫下攪拌反應混合物整個晚上。小心地加入水（丨.〇毫升）及減壓蒸掉溶劑。將剩餘物置於水與乙醚之間分配並用乙醚萃取水層二次。合併乙醚萃取液，用水萃洗二次，再減壓蒸乾。在氧化矽凝膠上用庚烷：二氣甲烷（7 : 3 )作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物而得7.5克（74.3%)標題化合物。 ^-NMRGOO MHz，CDC13) : J2.38(s，3H)，3.10(t，2H)，3,69(t， 2H)，4.51(s，2H)，7·04-7·08(ηι，3H)，7.21-7.30(m，5H) 實施例2.24 2-[2-(苄氧基）乙基]-6-甲基苯甲醛之合成於苄基2-溴-3-甲基苯乙基醚（3.2克，0.01 05莫耳）/無水四氫呋喃溶液中在-65°C氮氣圍中加入正丁鋰（1·7 Μ，戊烷中） -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

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五、發明說明（5〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1〇·5毫升，0.018莫耳）並在-20°C下攪拌混合物3〇分鐘。於 -65°C下滴加二甲基甲醯胺（1·5克，〇〇21莫耳）並在下授拌混合物30分鐘接著在室溫下攪拌1小時。於溶液中小心地加入水和2M HC1使其呈酸性再攪拌混合物3 〇分鐘。於混合物中加入乙酸（5 0毫升），分出有機層，用飽和碳酸鈉與水萃洗。分出有機層，脱水及減壓蒸乾。在氧化矽凝膠上用庚fe · 一氯甲燒（2 : 8 )作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物而得1.0克（38.5%)標題化合物。W-NMRPOO MHz，CDC13) : 42.55(% 3H)，3.23(t，2H)，3.66 (t，2H)，4.46(s，2H)，7.05-7.31(m，8H)，l〇.54(s，1H) 實施例2.25 8-((2-[2-(芊氧基）乙基]-6-甲基芊基）胺基）-2,3-二甲基-咪唑幷[1，2-a]p比淀-6-叛醯胺之合成於8-胺基-2,3-二甲基-咪唑幷[i，2-a]吡啶-6-羧醯胺甲烷磺酉父鹽（1.4克，0.0038莫耳）/甲醇（20毫升）溶液中在氮氣圍中加入溶在甲醇（1 0毫升）中的氣化鋅（丨.0克，〇〇〇39莫耳）並攪拌混合物3 0分鐘。於該混合物中加入2- [2-(苄氧基）乙基]_ 6-甲基苯甲醛（1.0克，0.0039莫耳）和氰硼氫化鈉（〇·48克， 0.0076莫耳）並將混合物回流整個晚上。將反應混合物冷卻到室溫，加入三乙胺（4毫升），將混合物攪拌3 〇分鐘，再減壓蒸掉溶劑。在氧化矽凝膠上用二氯甲烷；甲醇（9 :丨）做爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物。將剩餘物溶於乙醚中，用乙醚/HC1處理並濾出HC1鹽形式之沈澱產物。將鹽溶於二氣甲烷中並用飽和碳酸鈉萃洗。分出有機層，用水萃 -53· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 ^衣—— 本頁) 訂： -丨線· 490466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5彳）洗，脱水及減壓蒸發而得0.13克（7.7%)標題化合物。 lH*NMR(300 MHz, CDC13) : cJ2.31(s5 3H)5 2.33(s? 3H)? 2.34 (s，3H)，2.98(t，2H)，3.66(t，2H)，4.37(d，2H)，4.46(s，2H)， 5.〇2(bs，1H)，6.29(bs，2H)，6.47(s，1H)，7.03-7.26(m，8H)， 7.9l(s，1H 實施例2.26 5- (2-乙基-6-甲基芊氧基）-6-硝基菸礆酸2 -乙基-6-甲基芊基酯之合成將5 -經基-6-硝基於驗酸（1克，5毫莫耳），2·乙基-6-甲基卞基氣（1·85克，11毫莫耳），N，N-二異丙胺（ι·75克，1 4毫莫耳）和碘化四丁銨（〇· 1克）加到乙腈（1 〇毫升）中並回流3小時。減壓蒸掉溶劑並將剩餘物溶於二氣甲垸中再用水萃洗。分出有機層，脱水及減壓蒸乾。在氧化石夕凝膠上用正己坑··二氯甲烷（1 ·· 1)作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物而得0.7克（29%)標題化合物。 W-NMROOO MHz，CDC13) ·· cM.2(t，3H)，l.25(t，3H·)，2 35(s， 3H)，2·45(δ，3H)，2.7(q，2H)，2.8(q，2H)，5.25(s，2H)，5.55(s， 2H)，7.05-7.3(m，6H)，8.2(s，1H)，8.65(s，1H) 實施例2.27 6- 胺基-5-(2-乙基-6_甲基芊氧基）菸礆醯胺之合成將5-(2-乙基-6-曱基芊氧基）-6-硝基菸礆酸乙基甲基爷基醋（0.7克，2毫莫耳）加到氨/甲醇溶液（5_1〇%)(4〇毫升% 並在35°C下攪拌混合物96小時。減壓蒸掉溶劑在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯：二氯甲烷（1 : 1}和曱醇：二氣甲烷（1:9) -54-

(請先閱讀背面之注音？事項再 -1 --- 本頁) . 丨線· 490466 A7 B7 五、發明說明（52 ) 作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物兩次而得〇. 14克（3 1 %) 標題化合物。 ^-NMRCSOO MHz, CDC13) ： c^l.21(t5 3H)? 1.87(s? 2H)? 2.37(s? 3H)，2.72(q，2H)，5.11(s，2H)，5.99(bs，2H)，7.1-7.3(m，3H)， 7.67(d，1H)，8.09(d，1H) 生物學檢驗 1·活體外（in vitro)實驗於分離出的兔子胃腺體中之酸分泌抑制依 Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand· 97, 401-414 所述測量在分離出的兔子胃腺體内對酸分泌之抑制作用。 H+，K+-ATPase活性之測定將膜囊（2.5至5微克）溫浸於+37。(3含2 mM MgCl2，10 mM Kcl與 2 mM ATP 的 18 mM Pipes/Tris緩衝液 PH 7.4 中 15 分鐘。以無機磷酸根從ATP之釋出估測ATpase活性，如LeBel et al· (1978) Anal. Biochem· 85，86-89所述者。 2 ·活體内（in vivo)實驗在雌老鼠體内對酸分泌的抑制作用使用Sprague_Dawly系的雌老鼠。於彼等的胃部（胃腔）與十二指腸上邵之内裝上導引瘻管分別用以收集胃分泌物及給用試驗物質。在試驗開始之前給予手術後1 4天之恢復期。在分泌試驗之前，使動物禁食而不禁水2 〇小時。用自來水（+3 7 C )透過胃導管重複地洗胃，且經皮下給以6毫升的 Ringer-葡葡糖。經由在2.5-4小時期間注輸（12毫升/小時，皮下）五肽同泌素和氣甲臨膽驗（carbach〇i)(分別爲2 〇和11 〇 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： -•線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 490466 A7 發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製毫微莫耳/公斤·小時)以刺激酸分泌，於該段邵份收集胃分泌物。於起始刺激6〇分後(靜脈口：一3::: 内投藥，工·毫升/公斤），或在刺激的2小時前（經;^1 =二=閉)给予試驗物質或溶媒。投藥:刺激之間的時間心可以增長以研究作用持續期 NaOH滴定胃液樣品到〇11 7 〇，* "乂、念-十I冰積計算酸輸出値。劑體積和濃度的乘則-6老鼠的组平均回應爲基礎進—步計算。於刺 2的情況中’在給用試驗物質或溶媒後的期間所得酸輸出値係經由將給藥前30分期間的酸輸出値定爲i 0而表成其分數回應値。從試驗化合物和溶媒誘導出的分數回應料算百分抑制率。㈣激前给藥的情況中，係、從给用試驗化合物和溶媒後所記_的酸輸出値直接計算百分抑制率。老鼠體内的生物利用率使用Sprague-Dawley系成鼠。實驗前的一至三天經由在麻醉下從左頸動脈安置導管而準備所有老R。供靜脈内實哪所用的老鼠也在頸靜脈加導管（popovic (196〇)】Appi Physiol· 15, 727-728)。導管係在頸背伸出。以投藥後長達5.5小時的間隔定期地從頸動脈抽取血液樣品（0.1-0.4克）。樣品皆經冷凍直到試驗化合物的分析爲止。生物利用率係經由計算分別從老鼠或狗在⑴十二指腸 (i.d·)或經口（ρ·0·)給樂後與（η)靜脈内（i v )給藥後所得在液/血漿濃度（AUC)曲線下的面積之間的商數予以評估。血液濃度相對於時間曲線下的面積，AUC，係經由對數/ 驗内血 (請先閱讀背面之注意事項再¥本頁)

·- •線- -56 本紙張尺度刺巾國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 490466 A7 五、發明說明（54 ) 消線型梯形法則予以測定且經由將最後一次測得之血液濃度除最後，間的排泄速率常數外插到無限。在十二指腸内^ 、、二口、七藥之後的系統生物利用率（JP%)係依下式計算的： F%=(AUC(p.〇.^i.d.)/AUC(i.v.)) X 1〇〇在有知覺的狗體内之胃酸分泌抑制及生物利用率使用任一性別的拉布拉多獵犬或獵兔狗。彼等皆裝有一十一指腸瘻管供試驗化合物或溶媒給藥之用及胃導瘻管或 Heidenhaim-囊供收集胃分泌物所用。 ’ 在分泌試驗之前將動物禁食約18小時但自由飲水。用組 :月文一鹽鉍鹽以可產生個別最大分泌回應値約贈。的劑量輸（12毫升/小時）長達6·5小時以刺激胃酸分泌，且^連 3、鐘的分量收集胃液。試驗物質或溶媒係在起始組織王幸則後的1小時或i · 5小時以〇. 5毫升/公斤體重之體積經口， d或i.v.給用。於經口給用的情況中，必須爲：合，係經給用到Heidenham_囊狗的酸分泌性主胃，仏化 /欲樣品的酸度係經由滴定到pH 7 〇予以測定，並並酉(輸出値。在給用試驗物質或溶媒後的收集期間所得酉:浐 2㈣由將給藥前所得分液中的酸輸出値定爲1〇而成^ 刀回應値。百分抑制率係從試驗化合物與溶媒所为數回應値計算得者。 ^的 /爲分析血漿中的試驗化合物濃度所用之血液樣品後長達4小時的間隔採取。在收集後3〇分内分出血: ~ /東供以後分析所用。口服或i d•給藥後的系統生物利 (F°/°)係依上文在老鼠模型中所説明者予以計算。項頁注續胺線藥以率 Z紙張賴規格“ -57 X 297公爱) 490466 第88106129號專利申請案補充說明書(90年5月）f"---- 修正 ‘年月曰補充90.氐11 代表性化合物之實際活性數拔實施例一一分子式 t H+，K+_ ic50 值 1.1 •NH XX、 1.04 1,2 .NH xr 2.63 1.3 1.05 1.4 ^Nll XT- 1.09 1.5 、N^y'N—r/ • H· w-,rNH. U ' 0.49 1,6 HN 0.11 1.7 -0_ 0.92

U:\TYPE\LUI\PUB\WAU\B-1 .DOQ4 490466 1.8 卞、 0.66 1.9 7.52 1.10 0.66 1.11 xczf 9.6 1.12 HiN^gC ^.NH 3.43 113 ^NH dr 12.5 1-14 一 f^pgC 1.36 1.15 :rsVx 1.21 U:\TYPE\LUI\PUB\WAU\B-1 .DOQ4 -2- 490466 1.16 一 139 1.17 ^ΝΗ 、6τ、 20 1.16 ^ΝΗ 1.53 1.19 3.23 1·20 OH ^riH XjT 0.31 1.21 OH ^NH 、二 iT 0.17 1.22 7,01 U:\TYPE\LU1\PUB\WAU\B-1 .DOQ4

Claims

490466 第88106129號專利申請案， B8 中文申請專利範圍修正本(91年3月）cs 申請專利範圍種式I化合物

或其醫藥可接受鹽，其中 R1為 (a) Η， (b) CH3， (c) CH2〇H ; R2為- (a) CH3，或 (b) CH2CH3 ； R3為 (a) H， (b) CrCV^基， (c) 羥基化CrC6烷基， (d) 鹵素； R4為 (a) H，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 490466 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 (b) c「c6烷基， (C)羥基化CrC6烷基，或 (d)鹵素； R5為 (a) Η ，或 (b) 鹵素； R6與R7為相同或相異的 (a) Η， (b) CrC6烷基， (c) 羥基化CrC6烷基 (d) 經(^-0：6烷氧基取代（^-0：6烷基 X為 (a) NH，或 (b) Ο。 2 .根據申-請專利範圍第1項之化合物，其中R1為CH3或 CH2〇H ; R2，R3和R4獨立地為CH3或CH2CH3 ;且R5為Η， Br，Cl，或F 〇 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其為： 2.3- 二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）-N-丙基咪唑并 [l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-3-羥基甲基-2-甲基咪唑并 [l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 2.3- 二甲基-8-(2,6-二甲基苄胺基）-N-羥基乙基咪唑并 [l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 490466 A B c D 六、申請專利範圍 2.3- 二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）咪唑并[i，2-a]吡淀-6-瘦酿胺， 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N，2,3-三甲基咪唑并[i，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N，N，2,3-四甲基咪唑并[i，2-a] p比違-6 -幾酿胺， 2.3- 二甲基-8-(2,6-二甲基芊胺基）咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， N-(2-( 一甲胺基）-2-氧基乙基]-8-(2-乙基-6-甲基爷胺基:)-Ν，2,3-三甲基咪唑并[i，2-a]吡啶-6-羧醯胺， - 一甲基-8-(2 -乙基-4-氟·6 -甲基爷胺基）味吐并[ι，2_ a]»7比咬-6-幾酸胺甲燒續酿鹽， 2.3- 二甲基-8-(2-甲基芊胺基）咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 2，J - 一甲基- 8-(2，6-二甲基-4-氟-爷胺基）咪吱并[1，2-a] 吡啶-6-幾醯胺甲烷磺醯鹽， 2，J - 一甲基-8-(2 -甲基-6-異丙基-爷胺基）味峻并[1，2_ a] 外匕淀-6-幾醯胺甲垸橫酸鹽， 2,3 - —甲基-8·(2,6 -二乙基+胺基）味嗅并[l，2-a]p比淀-6· 叛醯胺， 2.3- 二甲基-8-(2-乙基芊胺基）咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酿胺， 2.3- 二甲基-8-(2·乙基-6-甲基苄胺基）-N-羥基乙基咪味并[l，2-a]^：淀-6-幾 Si 胺， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） -—----_ 六、申請專利範圍 N-(2,3-二羥基丙基）-2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 2.3- 二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N-(2-甲氧基乙基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 2-甲基-8_(2-乙基-6-甲基苄胺基）咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 2.3- 二甲基-8-(2-溴-6-甲基芊胺基）咪唑并[l，2-a]吡啶-6-幾醯胺， 2.3- 二甲基-8-(2-(2-羥基乙基）-6-甲基芊胺基）-咪唑并 [l，2-a]吡啶-6-叛醯胺， 8-(2-乙基-6_甲基苄胺基）-N，N-雙（2-羥基乙基）-2,3-二甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N-(2-羥基乙基）-N，2,3-三甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 2.3- 二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芊氧基）咪唑并[l，2-a]吡咬-6-幾醯胺，或其醫藥可接受鹽。 4 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其為： 8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）-3-羥基甲基-2-甲基咪唑并 [l，2-a]p比淀-6-幾醯胺， 2.3- 二甲基- 8-(2，6-二甲基爷胺基呈基乙基味峻并 [l，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 2.3- 二甲基- 8- (2 -乙基-6-甲基爷胺基）味嗤并[i，2-a]叶匕淀-6-複醯胺， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 490466 A B c D 六、申請專利範圍 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）_n，2,3-三甲基咪唑并[i，2-a]吡啶-6-羧醯胺， 2.3- —甲基- 8-(2,6-二甲基苄胺基）咪峻并[1,2-ap比淀-卜叛酿胺， 2.3- 二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芊胺基）咪唑并[na] 吡淀-6-複酿胺， 2.3- —甲基-8-(2,6-二甲基_4-氟-芊胺基）咪峻并[1，2-&] p比淀-6-幾St胺， 2,3 - —甲基- 8- (2，6 - 一乙基+胺基）味咬并[1,2-a]»7比淀-6_ 羧醯胺， 2.3- 二甲基- 8-(2 -乙基-6-甲基芊胺基）-N-#垔基乙基咪唑并[l，2-ap比淀-6-幾酿胺， 2.3- 二甲基- 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-N-(2-甲氧基乙基）-咪嗤并[l，2-a]p比淀-6-幾SS胺，或其醫藥可接受鹽。 5·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其為鹽酸鹽或甲垸續酸鹽。 6 · —種用以預防或治療胃腸炎性疾病之醫藥組合物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物及至少一種抗微生物劑。 7· —種用以預防或治療胃腸炎性疾病之醫藥組合物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物及至少一種質子泵抑制劑。 8 _ —種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項化合物之 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 490466 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍方法，其中X為Ν Η，其係包括 (a)用式II化合物

與式III化合物 Γ In 其中R6和R7皆為根據申請專利範圍第1項所定義者，在惰性溶劑内反應成為式IV化合物〇 rS\

Cl IV (b)用式IV中R6和R7皆為根據申請專利範圍第1項所定義者之化合物與氨在惰性溶劑内反應成為式V化合物、〇 R\

NK V 6 -

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c)將式V中R6和R7皆為申請專利範圍第}項中所定義者之化合物在一惰性溶劑内於標準條件下還原成式㈣合物〇

(句用式VI中R6和R7皆為申請專利範圍第工項中所定義者之化合物與式VII化合物 I z VII 其中R2為申請專利範圍第1項中所定義者，Z為脫離基且 R9表Η - CH3，或一酯基；在惰性溶劑中於有或無鹼之下反應成為式VIII化合物 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 S/ 經濟部中夬橾準局員工消費合作社印製

2P (e)用式VIII中R6，R7與R2皆為申請專利範圍第i項中所定義者且R9為Η，CH3或一酯基之化合物與式IX化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490466 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

其中R ’ R和R。皆為申請專利範圍第1項中所定義者且Y 為一脫離基；在惰性溶劑中於有或無鹼之下反應成為式 X化合物

/NH

(f)將式X中R9為酯基之化合物置於惰性溶劑内還原成式I 中R1為CH2OH且X為NH之化合物。 9 · 一種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項化合物之方法，其中X為NH且R1為Η或CH3，其係包括 (a)用式II化合物

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 490466 ABCD 其中R10為烷基；在標準條件下

CI 申請專利範圍與通式R1Q-〇H醇化合物反應成為式XI化合物 0 R XI (b)用式XI中Ri〇為烷基之化合物與氨在惰性溶劑内於伊準條件下反應而得式XII化合物 ' $ --------φ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} R

NH。 ΧΠ 訏 0)將式-XII中R10為烷基的化合物在惰性溶劑内於標準條件下還原成式XIII化合物經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 0 R

NH. ΧΠΙ (d)用式χπΐ中R1Q為烷基的化合物與式XIV化合物

490466 Λ8 B8 C8 D8 六經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製申請專利範圍其中R2為申請專利範圍第1項中所定義者，z為脫離基且 R11表Η或CH3，在惰性落劑内於有或無鹼之下反應成為式 XV化合物 D5 R

R2 XV (e)用式XV中R為烷基，R2為申請專利範圍第}項中所定義者且R11為Η或CH3之化合物與式lx化合物

IX 其中R3，R4與R5皆為申請專利範圍第1項中所定義者且γ 為脫離基；在惰性溶劑内於有或無驗之下反應成為式 XVI化合物， Rr

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i0X297公釐） XVI ----^--1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 490466 六、申請專利範圍 ABCD (f)用式XVI中R2，R3，R4與R5皆為申請專利範圍第i項中所定義者，R1Q為烷基且Rn為Η或CH3之化合物與式ΙΠ化合物 R7 in 其中R6與R7皆為申請專利範園第1項中所定義者；在標準條件下反應成為式I中R1為Η或CH3且X為ΝΗ之化合物。 1〇_ —種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項所述化合物之方法，其包括 (a)用酸或鹼在標準條件下處理式XVII化合物

i fm «mi Hit ml ml m fajn ml am— —^<ϋ —m^ \爆"^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 Η χνπ 其中R1，k2，R3，R4，R5和X皆為申請專利範圍第！項，中所定義者且R1G為烷基；而得式XVIII化合物 0 R1

R2 -11 . XVIII 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4见格（210 X 297公董） C8 '----- D8 申請專利^ — ----- ⑻用式 xvm 中 Ri，R2，R3，R4，R>mt^· 圍第1項所定義者之化合物與式ΠΙ化合物 Rs\ NH 1，- R III =、中R與R皆為申請專利範圍第丨項中所定義者；於偶合训存在中在惰性溶劑内於標準條件下反應而得式〗化合物。根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其係用於抑制胃酸分泌。 12·—種用於抑制胃酸分泌之醫藥組合物，其含有根據申請專利|(L圍第1至5項中任一項所述化合物作為活性成分與醫藥可接受稀釋劑或載劑之組合。 13·種用於治療胃腸炎性疾病之醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1至5項中任一項所述化合物作為活性成刀與醫藥可接受稀釋劑或載劑之組合。 14· 一種用於治療或預防涉及人類胃黏朦受幽門螺旋桿菌 (Helic〇baCter pylori)感染病況之醫藥組合物，其含有根據申凊專利範圍第1至5項中任一項所述化合物作為活性成分與醫藥可接受稀釋劑或載劑之組合。 15·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製造抑制胃酸分泌所用之醫藥品。 16·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製造治療胃腸炎性疾病所用之醫藥品。

297公釐）圍範利專請申 8 8 8 A B c D 17·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製造治療或預防涉及人類胃黏膜受幽門螺旋桿菌（Helicobacter Pylori)感染的病況所用之醫藥品，其中係將該鹽調適成與至少一種抗微生物劑之組合。认一種用以抑制胃酸分泌之醫藥組合物，其係包含根據申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物為活性成分。 H 一種用以治療胃腸炎性疾病之醫藥組合物，其係包含根據申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物為活性成分。 20. —種用以治療或預防涉及人類胃黏膜受幽門螺旋桿菌感染病況之醫藥組合物，其係包含根據申請專利範圍第i至 5項中任一項所述之化合物為活性成分與至少—種抗微生物劑結合。 21· —種式VIII化合物

其中R2，R6與R7皆為申請專利範圍第1項中所定義者，且 R9為Η，CH3或一醋基。 22. —種式X化合物 -13- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 490466 A8 B8 C8 D8 η R

R2 六、申請專利範圍

x 其中R2，R3，R4，R5，R6與R7皆為申請專利範圍第1項中所定義者，且R9為一目旨基。 23. —種式XV化合物' XV 其中R2為根據申請專利範圍第1項所定義者且R11為Η或CH3。 R1(3為烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 24. —種式XVI化合物〇 R Q1

R2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 490466 〇〇

R2 R A8 B8 C8 D8 申請專利範圍其中R2，R3，R4和R5皆為根據申請專利範圍第1項中所定義者，R1G為一烷基且R11為Η或CH3。 25. 一種如下式之化合物 χνπι 其中R1，R2，R3，R4，R5與X皆為申請專利範圍第1項中所定義者。 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）