CZ292567B6

CZ292567B6 - Imidazopyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití

Info

Publication number: CZ292567B6
Application number: CZ20003982A
Authority: CZ
Inventors: Kostrat Amin; Michael Dahlström; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2003-10-15
Also published as: EP1073656A1; ID26819A; CZ20003981A3; DE69937076T2; SA99200065B1; CN1165535C; TWI250159B; DE69927803D1; SA99200065A; KR20010043133A; HUP0102313A2; CN1307577A; ATE312101T1; IL139297A0; SK14922000A3; EP1073657B1; JP3692034B2; NO20005450L; EE200000626A; CZ293977B6

Abstract

Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém fenylová část je substituovaná a ve kterém imidazopyridinová část je substituovaná karboxyamidovou skupinou v poloze 6, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a proto mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.ŕ

Description

Imidazopyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití.

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibujících exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a proto mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění. Předložený vynález se dále týká použití sloučenin posle předloženého vynálezu v terapii; způsobů přípravy takových nových sloučenin; farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku; a použití účinných sloučenin pro výrobu léčiv pro výše uvedené lékařské použití. Předložený vynález se také týká nových meziproduktů pro přípravu nových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Substituované imidazo[l,2-a]pyridiny. použitelné pro léčení žaludečních vředových onemocnění, jsou známy, například zEP-B-0033094 a US 4 450 164 (Schering Corporation); z EP-B-0204285 a US 4 725 601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); a z publikací J. J. Kaminski a kol. v Joumal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985: sv. 30. 2031-2046, 1987; sv. 30, 2047-2051, 1987; sv. 32, 1686-1700,1989; a sv. 34, 533-541, 1991).

Pro přehled, farmakologie žaludeční kyselinové pumpy (FT, KÁ-ATPáza), viz Sachs a kol. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.

Podstata vynálezu

Bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, které jsou imidazopyridinové deriváty, ve kterých je fenylová část substituovaná a ve kterých je imidazopyridinová část substituovaná karboxamidovou skupinou v poloze 6, jsou obzvláště účinné inhibitory gastrointestinální H⁺, K⁺-ATPázy a tudíž působí jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.

Jeden předmět předloženého vynálezu se tedy týká sloučenin obecného vzorce I

(I), nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde

-1 CZ 292567 B6

R* je (a) H, (b) CH₃, nebo (c) CH₂OH;

R² je (a) CH₃, nebo (b) CH₂CH₃;

R³ je (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁴ je (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný C]-C₆ alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁵ je (a) H, nebo (b) atom halogenu;

R a R jsou stejné nebo různé (a) H, (b) C,-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, nebo (d) Ci-C₆ alkoxy-substituovaný Ci-C₆ alkyl,

X je (a) NH, nebo (b) O.

Jak je zde používán, výraz „Ci-C₆ alkyl označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady uvedených Cj-Ce alkylů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, sefc-butyl, terc-butyl a pentyly a hexyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Výraz „atom halogenu“ zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.

Do rozsahu předloženého vynálezu spadají čisté enantiomery, racemické směsi a nestejné směsi dvou enantiomerů. Do rozsahu předloženého vynálezu spadají všechny možné diastereomemí ormy (čisté enantiomery, racemické směsi a nestejné směsi dvou enantiomerů). Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají deriváty sloučenin obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce i, jako jsou prekurzory.

-2CZ 292567 B6

Odborníkovi je také zřejmé, že ačkoli deriváty sloučenin obecného vzorce I nemusí jako takové mít farmakologickou účinnost, mohou být podávány parenterálně nebo orálně a poté být metabolizovány v těle pro vytvoření sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou farmakologicky účinné. Takové deriváty mohou být proto označeny jako „prekurzory“. Všechny prekurzory sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

V závislosti na podmínkách použitých ve způsobu přípravy jsou koncové produkty obecného vzorce I získány buď v neutrální formě nebo jako soli. Jak volná báze, tak i sůl těchto koncových produktů spadá do rozsahu předloženého vynálezu.

Adiční soli kyselin nových sloučenin mohou být způsoby, které jsou samy o sobě známy, transformovány na volnou bázi použitím činidel jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Získaná volná báze může také vytvářet soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.

Při přípravě kyselých adičních solí jsou výhodně používány kyseliny, které vytvářejí farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou kyseliny halogenovodíkové jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina hroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R* je CH₃ nebo CH₂OH; R² je CH3 nebo CH2CH3; R³ je CH3 nebo CH₂CH₃; R⁴ je CH₃ nebo CH₂CH₃; R⁵ je H, Br, Cl nebo F.

Obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou:

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-propylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino}-N,N,2,3-tetramethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-4-f!uor-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát

2.3- dimethyl-8-(2-methylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluor-benzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát

2.3- dimethyl-8-(2-methyl-6-izopropylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát

2.3- dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid

-3CZ 292567 B6

N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-[ 1,2-a]pyridin-6karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-

6-karboxamid

2-methyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1.2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-brom-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-(2-hydroxyethyl)-6-methylbenzy lamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-hydroxyethyl}-N,2,3-trimethylimidazo[1.2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

Nejvýhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou:

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

8-(2-ethyl-6-methyIbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluor-benzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxymethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyíamino)-N-(2-methoxyethyl)-imidazo- [ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid

Příprava

Předložený vynález se také týká následujících způsobů A, B a C pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

Způsob A

Způsob A pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X je NH, zahrnuje následující kroky:

Sloučeniny obecného vzorce II

(II),

-4CZ 292567 B6 mohou reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce III

(III), ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I, na odpovídající amid obecného vzorce IV. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

(IV)

b) sloučeniny obecného vzorce IV mohou reagovat s amoniem na sloučeniny obecného vzorce V

ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I. Reakce mohou být prováděny za 10 standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

c) Sloučeniny obecného vzorce V mohou být redukovány například použitím vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C na sloučeniny obecného vzorce VI

ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

-5CZ 292567 B6

d) Imidazo[l,2-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce VII

O

Z (VII) ve kterém R² je má stejný význam jako v obecném vzorci I a Z je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, mesyl, tosyl a R⁹ přestavuje H, CH₃ nebo esterovou skupinu jako je COOCH₃, COOC2H5 a podobně.

Reakce se provádí za standardních podmínek v inertním rozpouštědle jako je aceton, acetonitril, alkohol, dimethylformamid a podobně s použitím nebo bez použití báze.

(IX) ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I a Y je odštěpitelná skupina, jako je halogenid, tosyl nebo mesyl, na sloučeniny obecného vzorce X

NH

(X)

-6CZ 292567 B6 ve kterém R², R³, R⁴, R³, R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁹ je H, CH₃nebo esterová skupina jako je COOCH₃, COOC2H5 a podobně. Je vhodné provádět tyto reakce v inertním rozpouštědle jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethyl, methanol, ethanol nebo dimethylformamid s použitím nebo bez použití báze. Báze je například hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný; nebo organický amin, jako je triethylamin.

f) Redukce sloučenin obecného vzorce X, ve kterém R⁹ je esterová skupina, například použitím borhydridu lithného v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, na sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R¹ je CH₂OH.

Způsob B

Způsob B pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ je H nebo CH₃ a X je NH, zahrnuje následující kroky:

a) Sloučeniny obecného vzorce II

mohou reagovat s alkoholovou sloučeninou obecného vzorce R¹⁰-OH, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl, ethyl, a podobně, na odpovídající ester obecného vzorce XI.

(XI)

Reakce může být prováděna za standardních podmínek.

b) Sloučeniny obecného vzorce XI mohou reagovat s amoniem na sloučeniny obecného vzorce XII

-7CZ 292567 B6

(ΧΠ), ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl nebo ethyl a podobně. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

c) Sloučeniny obecného vzorce XII mohou být redukovány například použitím vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C na sloučeniny obecného vzorce XIII

(XIII) ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl, ethyl a podobně. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

d) Imidazo[l,2-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl, ethyl a podobně, mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce XIII se sloučeninami obecného vzorce XIV

(XIV) ve kterém R² má význam definovaný v obecném vzorci I, Z je odštěpitelná skupina jako atom halogenu, mesyl nebo tosyl a R¹¹ představuje H nebo CH₃. Reakce je prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle jako je aceton, acetonitril, alkohol, dimethylformamid a podobně, s použitím nebo bez použití báze.

(XV)

e) Sloučeniny obecného vzorce XV mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce IX

-8CZ 292567 B6

(IX) ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I a Y je odštěpitelná skupina jako je halogenid, tosyl nebo mesyl, na sloučeniny obecného vzorce XVI.

(XVI) ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I, R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl, ethyl a podobně a R¹¹ je H nebo CH₃. Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle jako je například aceton, acetonitril, dimethoxj ethan, methanol, ethanol nebo dimethylformamid s použitím nebo bez použití báze. Báze je například hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný; nebo organický amin, jako je triethylamin.

f) Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce III

(III) ve kterém R⁶ a R⁷ mají definovaný v obecném vzorci I na odpovídající amidy obecného vzorce I, ve kterém R¹ je H nebo CH₃ a X je NH. Reakce může být prováděna zahříváním reaktantů v aminové sloučenině bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle za standardních podmínek.

Způsob C

Způsob C pro výrobu sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:

a) Zpracováním sloučenin obecného vzorce XVII

-9CZ 292567 B6

(XVII), ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v obecném vzorci I a R¹⁰ je alkylová skupina jako je methyl, ethyl a podobně, kyselinou nebo bází za standardních podmínek, které je může hydrolyzovat na odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce XVIII

(XVIII),

b) Sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v obecném vzorci I, mohou reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce III v přítomnosti kopulačního reagentu na odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce I. Reakce může být prováděna v inertním rozpouštědle za standardních podmínek.

Lékařské použití

Další předmět předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I pro použití v terapii, obzvláště pro použití proti gastrointestinálním zánětlivým onemocněním. Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny nebo pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu tedy mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění a onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců, v to počítaje člověka, jako je gastritida, žaludeční vřed, vřed dvanáctníku, reflux esofagitis a Zollinger-Ellisonův syndrom. Sloučeniny mohou být dále použity pro léčení dalších gastrointestinálních poruch, ve kterých je žádoucí gastrický antisekreční účinek, například

-10CZ 292567 B6 u pacientů s gastrinomií a u pacientů s akutním krvácením v homí části gastrointestinálního traktu. Mohou také být použity u pacientů v situacích intenzívní péče a v pre- a postoperativních stádiích pro prevenci aspirace kyseliny a stresové ulcerace.

Typická denní dávka účinné látky se mění v širokých rozmezích a závisí na různých faktorech jako jsou například individuální požadavky pacienta, způsob podávání a onemocnění. Obecně jsou orální a parenterální dávky v rozmezí od 5 do 1000 mg denně účinně dávky.

Farmaceutické přípravky

Další předmět předloženého vynálezu se týká farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu také mohou být použity v přípravcích spolu s dalšími účinnými složkami, například antibiotiky jako je amoxicilin.

Pro klinické použití se sloučeniny podle předloženého vynálezu ve formě farmaceutických přípravků pro orální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podávání. Farmaceutický' přípravek obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami. Nosič může být ve formě pevné, polotuhé nebo ve formě tekutého ředidla nebo kapsle. Tyto farmaceutické přípravky představují další předmět předloženého vynálezu. Obvyklé množství účinných sloučenin je v rozmezí 0,1 až 95% hmotn., přípravku, výhodně v rozmezí 0,1 až 20% hmotn. v přípravcích pro parenterální použití a výhodně v rozmezí 0,1 a 50% hmotn. v přípravcích pro orální podávání.

Při přípravě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě jednotkových dávek pro orální podávání může být zvolena sloučenina smíchána s pevnými práškovitými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo další vhodné složky stejně tak jako s desintegranty a lubrikačními činidly jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracovává na granule nebo lisuje na tablety.

Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny jako kapsle obsahující směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle předloženého vynálezu, rostlinného oleje nebo tuku nebo dalšího vhodného vehikula pro měkké želatinové kapsle. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci s pevnými práškovými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Jednotkové dávky pro rektální podávání mohou být připraveny (i) ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrální mastnou bází; (ii) ve formě želatinových reaktálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafínovým olejem nebo dalším vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle; (iii) ve formě připravených mikroenemových přípravků; nebo (iv) ve formě bezvodých mikroenemových přípravků, určených pro rekonstituci ve vhodném rozpouštědle těsně před podáváním.

Tekuté přípravky pro orální podávání mohou být připraveny ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí obsahujících od 0,1 do 20% hmotn. účinné složky a zbytek je představován cukry nebo cukrovými alkoholy a směsí ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Je-li to požadováno, mohou takové tekuté přípravky obsahovat barviva, chuťová činidla, sacharin a karboxymethylcelózu nebo další zahušťující činidla. Tekuté přípravky pro orální podávání mohou být také připraveny ve formě suchého prášku pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem před použitím.

-11 CZ 292567 B6

Roztok}^- pro parenterální podáváni mohou být připraveny jako roztoky sloučeniny podle předloženého vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodně s koncentrací od 0,15 do 10% hmotn. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrující složky a být uloženy ve formě lahviček nebo nádobek. Roztoky pro parenterální podávání mohou být také připraveny jako bezvodé přípravky pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány v přípravcích, společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití, s dalšími účinnými složkami, například pro léčení nebo profylaxi stavů, zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organizmem Helicobacterpylori, obzvláště:

β-laktamová antibiotika jako je amoxicilin, ampicilin, cefalothin, cefaclor nebo cefixim: makrolidy jako je erytromycin nebo claritromycin:

tetracykliny jako je tetracyklin nebo doxycyklin;

aminoglykosidy jako je gentamycin, kanamycin nebo amikacin;

chinolony jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin;

další jako je meconidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol; nebo přípravky obsahující soli vizmutu jako je vizmutylcitrát, vizmutylsalicylát, vizmutylkarbonýt, vizmutylnitrát nebo vizmutylgalát.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také používány společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s antacidy jako je hydroxid hlinitý, uhličitan horečnatý a hydroxid hořečnatý nebo kyselina alginová nebo společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s farmaceutickými látkami, které inhibují sekreci kyselin jako je H2-blokery (například cimetidin, ranitidin), inhibitory H⁺/K⁺-ATPázy (například omeprazol, pantoprazol, lansoprazol nebo rabeprazol) nebo společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s gastroprokinetiky (například cisaprid nebo mosaprid).

Meziprodukty

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové meziproduktové sloučeniny, které jsou použitelné pro syntézu sloučenin podle předloženého vynálezu.

Předložený vynález tedy zahrnuje následující sloučeniny sloučenina obecného vzorce VIII

-12CZ 292567 B6 ve kterém R², R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina jako je COOCH₃, COOC₂H₅ a podobně;

(b) sloučenina obecného vzorce X

(X), ve kterém R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁹ je esterová skupina jako je COOCH3, COOC₂H₅ a podobně;

(c) sloučenina obecného vzorce XV

(XV), ve kterém R² má význam definovaný v obecném vzorci I, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH₃;

(d) sloučenina obecného vzorce XVI

(xvi),

-13CZ 292567 B6 ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I, R¹⁰ a alkylová skupina aR¹¹ jeHneboCH₃;

(e) sloučenina obecného vzorce XVIII

(XVIII), ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v obecném vzorci I.

Příklady provedení vynálezu

1. Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu

Příklad 1.1

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-propyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6karboxamidu

Ethyl 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylát (0,12 g, 0,33 mmol), propylamin (1,0 g, 17 mmol) a katalytické množství kyanidu sodného byly zahřívány na teplotu zpětného toku v methanolu (20 ml) po dobu 24 hodin. Bylo přidáno dodatečné množství propylaminu (1,0 g, 17 mmol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím diethyletheru jako vymývacího rozpouštědla. Krystalizace z diethyletheru dala 0,053 g (42%) sloučeniny z názvu.

-14CZ 292567 B6 ’Η-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,0 (t. 3H), 1,2 (t, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H). 3,4-3,5 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,2 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H). 7,55 (s. 1H).

Příklad 1,2

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin6-karboxamidu

Ethyl 6-(aminokarbonyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin3-karboxylát (280 mg, 0,71 mmol) a borhydrid lithný (16 mg, 0,71 mmol) byly přidány do tetrahydrofuranu (10 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 70 minut. Byla přidána dodatečná množství borhydridu lithného (16 mg) a methanolu (45 mg, 1,42 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 80 minut. Byla přidána dodatečná množství borhydridu lithného (16 mg) a methanolu (22 mg, 71 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 4 hodin. Reakční směs byla ponechána dosáhnout teplotu zpětného a byla přidána voda (1 ml) a methanol (5 ml) a směs byla míchána po 40 minut při teplotě zpětného toku. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a residuum bylo přidáno do vody a bylo míchán po 80 minut. Krystaly byly infiltrovány a promývány vodou, směsí ethylacetát/ethanol a diethyletherem pro získání požadovaného produktu (115 mg, 46 %).

’Η-NMR (300 Mhz, DMSO-dí): δ 1.15 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4.85 (t, 1H), 5,1 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,4 (bs, 1H) 8,05 (bs, 1H), 8,3 (s, 1H).

Příklad 1.3

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[l,2-a]pyridin6-karboxamidu

-15CZ 292567 B6

Methyl-2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamÍno)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylát (0,12 g, 0,33 mmol), ethanolamin (0,2 g, 3,3 mmol) a kyanid sodný (10 mg, 0,2 mmol) byly zahřívány na teplotu zpětného toku v dimethoxyethanu (2 ml) po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchloridimethanol (92:8) jako vymývacího rozpouštědla dalo produkt, který byl promýván diethyletherem pro získání 103 mg (79%) sloučeniny z názvu.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,3 (s, 6H), 2,35(,s, 6H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,75-3,5 (m, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,95 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).

Příklad 1.4

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid (3,3 g, 16,2 mmol), 2-ethyl-6methylbenzylchlorid (2,73 g, 16,2 mmol), uhličitan draselný (8,0 g, 58 mmol) a jodid draselný (1,1 g, 6,6 mmol) byly přidány do acetonu (150 ml) a zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Bylo přidáno dodatečné množství 2-ethyl-6-methylbenzylchloridu (1,0 g, 5,9 mmol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 7 hodin. Byly přidány ethylenchlorid (60 ml) a methanol (30 ml). Reakční směs byla filtrována a rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (100:1) jako vymývacího rozpouštědla. Krystalizace z ethylacetátu dala 2,8 g (50%) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (300 Mhz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,0 (bs, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,9, (s, 1H).

Příklad 1.5

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

-16CZ 292567 B6

2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 15 minut. Byl přidán methylamin (0,1 g, 3,2 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi ethylacetát:methylenchlorid (1:1) jako vymývací rozpouštědla. Výtěžek byl zpracován diethyletherem pro získání 40 mg (26 %) požadovaného produktu.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q. 2H), 3,05 (d, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, IH), 6,3 (bs, IH), 6,4 (s, IH), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,85 (s, IH).

Příklad 1.6

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,N,2,3-tetramethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6karboxamidu

2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml). Byl přidán dimethylamin (0,063 g, 1,4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 4 hodin, bylo přidáno dodatečné množství dimethylaminu (0,1 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla.

-17CZ 292567 B6

Olejovitý produkt byl zpracován heptanem a pevná látka, která se vytvořila, byla odfiltrována pro získání 0,1 g (62 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3.15 (s, 6H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,45 (s, 1H).

Příklad 1.7

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid (0,6 g, 2,9 mmol), 2,6-dimethylbenzylchlorid (0,45 g, 2,9 mmol), uhličitan sodný (1,0 g, 9,4 mmol) a jodid draselný (0,2 g, 1,3 mmol) byly přidány do acetonu (25 ml) a zahřívány na teplotu zpětného toku po 19 hodin. Byl přidán methylenchlorid a anorganické soli byly odfiltrovány. Roztok byl promýván roztokem hydrogenuhličitanu, organická vrstva byla separována, sušena a rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (100:5) jako vymývacího rozpouštědla a produkt byl promýván diethyletherem pro získání 0,78 g (82 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 2,33 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 2,95 (bs, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).

Příklad 1.8

Syntéza mesylátu 1,3-dimethyl-8-(2-ethyM-fluor-6-methylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

-18CZ 292567 B6

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát (0,7 g, 1,9 mmol), 2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylchlorid (0,26 g, 1,9 mmol) a diizopropylethylamin (0,54 g, 4,2 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (5 ml) a míchány při teplotě okolí po 1 hodinu. Do reakční směsi byly přidány methylenchlorid a voda, organická vrstva byla separována, sušena a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpouštěno v ethylacetutu a byl přidán ethanol a kyselina metansulfonová (0,2 g, 2 mmol). Produkt byl odfiltrován a byl rozpuštěn ve směsi methylenchlorid:methanol (2:1) a přebytku uhličitanu draselného. Pevné složky byly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (10:1) jako vymývacího rozpouštědla. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a byla přidána kyselina methansulfonová (0,04 g, 0,4 mmol). Sůl byla odfiltrována pro získání 0,2 g (23 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,15 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 6,15 (bs, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).

Příklad 1.9

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-methylbenzylamino)ímidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid mesylát (1,0 g, 2,7 mmol), a-chlor-o-xylen (0,38 g, 2,7 mmol) a diizopropylethylamin (0,76 g, 5,9 mmol) v dimethylformamidu (7 ml) byly míchány při teplotě 50 °C po 7 hodin a při teplotě okolí po 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo zpracováno směsí methylenchloridu, vody a malého množství diizopropylethylamionu. Pevná látka, která se vytvořila, byla izolována filtrací a promývána ethylacetátem pro získání 0,11 g (13 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,3-6,4 (m, 2H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).

Příklad 1.10

Syntéza mesylátu 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[ 1,2a]pyridin-6karboxamidu

-19CZ 292567 B6

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát (5,0 g, 13,4 mmol), 2,6dimethyl-4-fluorbenzylbromid (2,91 g, 13,4 mmol), diizopropylethylamin (3,8 g, 29,5 mmol) a katalytické množství jodidu draselného byly míchány v dimethylformamidu (20 ml) při teplotě okolí přes noc. Do reakční směsi byla přidána voda (70 ml) a methylenchlorid (2 x 50 ml) a organická vrstva byla separována, sušena a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografíí na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Produkt byl rozpuštěn v izopropanolu byla přidána kyselina methansulfonová (0,3 g). Sůl, která se vytvořila, byla izolována filtrací a promávána izopropanolem a diethyletherem pro získání 1,4 g (24 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (500 Mhz, DMSO-d₆): δ 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,1 (bs, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).

Příklad 1.11

Syntéza mesylátu 2,3-dimethyl-8-(2-methyl-6-izopropylbenzylamino)-imidazo[l ,2-a]pyridin6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxymid, mesylát (3,0 g, 8,0 mmol), 2methyl-6-izopropylbenzylchlorid (1,47 g, 8,0 mmol), diizopropylethylamin (2,4 g, 18,6 mmol) a katalytické množství jodidu draselného v dimethylformamidu (15 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.10.

(Výtěžek: 1,3 g, 36 %).

-20CZ 292S67 B6 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,2 (d, 6H). 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (s,3H), 3,2 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 6,15 (bs, 1H). 7,15-7,3 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,85 (bs, 1H),

8,35 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).

Příklad 1.12

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid mesylát (4,0g, 10,7 mmol), 2,6—diethylbenzylchlorid (1,8 g, 9,9 mmol), diizopropylethylamin (3,0 g, 23,3 mmol) byly míchány v dimethylformamidu (20 ml) při teplotě 50 °C přes noc a při teplotě 70 °C po 3 hodiny. Byla přidána voda (60 ml) a methylenchlorid a organická vrstva byla separována, sušena a odpařena za sníženého tlaku. Residuum bylo zpracováno diethyletherem a produkt byl odfiltrován pro získání 1,7 g (45 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (q, 4H), 4,44 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (bs, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).

Příklad 1.13

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu

-21 CZ 292567 B6

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát (4,0 g, 10,7 mmol), 2ethylbenzylchlorid (1,65 g, 10,7 mmol) diizopropylethylamin (3,0 g, 23,3 mmol) vdiemethylformamidu (20 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem posle Příkladu 1.12 (Výtěžek: 1,15 g, 26%).

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,5 (d, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,02-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs. 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).

Příklad 1.14

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-5-karboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) byly přidány do methylenchloridu (15 ml) a směs byla míchána po 5 minut, byl přidán ethanolamin (0,11 g, 1,8 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografíí na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Krystalizace z diethyletheru dala 0,2 (59 %) požadovaného produktu.

‘H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,55-3,6 (m, 2H), 3,8-3,85 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,75 (s,lH).

Příklad 1.15

Syntéza N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-[ 1,2-aJpyridin-6-karboxamidu

-22CZ 292567 B6

ch₃

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroboritan (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) a 3-amino-l,2-propandiol (0,16 g, 1,81 mmol) v dimethylformamidu (10 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle Příklad 1.14 (Výtěžek: 0,2 g, 54 %).

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 1,82-1,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,5-3,65 (m, 4H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,85-3,91 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 5,04 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,78 (d, 1H).

Příklad 1.16

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethy l-6-methylbenzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

CH,

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) a 2-methoxyethylamin (0,1 lg, 1,4 mmol) v methylenchloridu (10 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle Příkladu 1.14. Krystalizace ze směsi hexan:ethylacetát.

(Výtěžek: 0,09 g, 53 %).

-23CZ 292567 B6 'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,22 (t, 3H), 2,34 (s, 3H). 2,38 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,71 (q, 2H),

3,41 (s, 3H), 3,6-3,72 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,91 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,58 (t, 1H), 7,04-7,2 (m,3H), 7,88 (s, 1H).

Příklad 1.17

Syntéza 2-methyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

8-Amino-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid (3,8 g, 20 mmol), 2-ethyl-6-methylbenzylchlorid (2,8 g, 17 mmol), uhličitan draselný (5,5 g, 40 mmol) a jodid sodný (0,1 g, 0,6 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (75 ml) a směs byla míchána při teplotě 50 °C po 4 hodiny a při teplotě okolí po 48 hodin. Reakční směs byla filtrována přes silikagel a gel byl promýván methylenchloridem. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Krystalizace ze směsi methylenchloridu a hexanu dala 0,13 g (2 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,15 (t, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,64 (q, 2H), 4,32 (d, 2H), 4,89 (bs, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,23 (s, 3H), 8,03 (s, 1H).

Příklad 1.18

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-brom-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu

i

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát (1,0 g, 5,0 mmol), 2brom-6-methylbenzylchlorid (45%) (3,0 g, 5,0 mmol) a diizopropylethylamin (2,2 g, 17 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (50 ml) a míchány při teplotě 50 °C po 48 hodin.

-24CZ 292567 B6

Methylenchlorid a voda byly přidány do reakční směsi, organická vrstva byla separována, promývána nasyceným chloridem sodným, sušena (Na₂SO₄) a odpařena za sníženého tlaku.

Čištění residua dvakrát sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (10:1) a ethylacetátu jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,18 g (1 %) požadovaného produktu.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 5,0 (bs, 1H), 6,05 (bs, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).

Příklad 1.19

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-(2-hydroxyethyl)-6-methylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin6-karboxamidu

CHs

2,3-dimethyl-8-(2-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-methylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid (0,13 g, 0,29 mmol), cyklohexen (1 ml), katalyzátor Pd(OH)₂ (25 mg) byly přidány do ethanolu (5 ml) a směs byla zahřívána na teplou zpětného toku přes noc. Byla přidána dodatečná množství cyklohexenu (1 ml) a katalytického Pd(OH)₂ (25 mg) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku aresiduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Zpracování residua chloroformem a filtrace dala 0,1 g (99 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (400 Mhz, CD₃OD): δ 2,29 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,11-7,20 (m, 3H), 8,12 (d, 1H).

Příklad 1.20

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylamidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

-25CZ 292567 B6

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) a diethanolamin (0,2 g, 1,9 mmol) v methylenchloridu (10 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle Příkladu 1.14 (Výtěžek: 0,19 g, 50 %).

'H-NMR (400 Mhz, CDClj): δ 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,65 (bs, 4H), 3,9 (bs, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,7 (s, 1H).

Příklad 1.21

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-N,2,3-trimethylimidazo[ 1,2a]pyridin-6-karboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) 0,3 g, 0,94 mmol) a 2-(methylamino)ethanol (0,2 g, 2,66 mmol) v methylenchloridu (10 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle Příkladu 1.14 (Výtěžek: 0,25 g, 71 %).

'H-NMR (600 Mhz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,15 (s, 3), 3,65 (bs, 2H), 3,9 (bs, 2H), 4,35 (d, 2H), 5,0 (bs, 1H), 6,25 (bs, 1H), 7,0-7,25 (m, 3H), 7,45 (bs, 1H).

-26CZ 292567 B6

Příklad 1.22

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methy)benzyloxy)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

6-amino-5-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)nikotinamid (0,14 g, 0,49 mmol), 3-brom-2-butanol (0,075 g, 0,49 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,1 g, 1,2 mmol) byly přidány do acetonitrilu (3 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Krystalizace z acetonitrilu dala 0,058 g (35 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (300 Mhz, DMSO-d₆): δ 1,14 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,51 (bs, 1H), 8,08 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H).

2. Příprava meziproduktů

Příklad 2.1

Syntéza methy 1-6-am ino-5-nitronikotinátu

6-Chlor-5-nitronikotinoyl chlorid (22,0 g, 0,1 mol) byl ochlazen na +5 °C. Methanol byl přidán po kapkách během 30 minut a reakční směs byla míchána po 60 minut. Teplota nebyla ponechána vzrůst nad +10 °C. Po kapkách byl do reakční směsi přidán hydroxid amonný (25%, 400 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí po 20 hodin. Produkt byl odfiltrován, promýván vodou a sušen pro získání 9,0 g (45,9%) sloučeniny z názvu.

’Η-NMR (300 Mhz, CDC1₃): δ 3,95 (s, 3H), 6,3 (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).

Příklad 2.2

Syntéza methyl-5,6-diaminonikotinátu

Methyl-6-amino-5-nitronikotinát (9,0 g, 46 mmol) a malé množství katalytického Pd/C byly přidány do methanolu (200 ml) a směs byla hydrogenována při teplotě okolí a atmosférickém tlaku, dokud neustal odběr vodíku. Po filtraci přes celit byl methanol odpařen za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu, 7,0 g (92%).

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).

-27CZ 292567 B6

Příklad 2.3

Syntéza methyl-8-amino-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylátu

Methyl-5,6-diaminonikotinát (0.9 g, 5,4 mmol) a 3-brom-2-butanon (0,9 g, 6,0 mmol) byly přidány do acetonitrilu (30 ml) a zahřívány na teplotu zpětného toku po 24 hodin. Po ochlazení byla část produktu odfiltrována jako hydrobromidová sůl, 20 ml filtrátu bylo odpařeno za sníženého tlaku a byl přidán diethylether. Další produkt byl odfiltrován jako hydrobromidová sůl. Sůl byla rozpuštěna v methylenchloridu a promývána roztokem hydrogenuhličitanu. Organická vrstva byla separována, sušena nad Na₂SO₄ a odpařena za sníženého tlaku pro získání 0,7 g (59%) požadované sloučeniny.

’Η-NMR (300 Mhz, CDCh): δ 2,4 (s, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).

Příklad 2.4

Syntéza methyl-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6karboxylátu

Methyl-8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylát (0,7 g, 3,2 mmol), 2-ethyl6-methylbenzylchlorid (0,54 g, 3,2 mmol), uhličitan draselný (0,9 g, 6,4 mmol) a katalytické množství jodidu draselného byly přidány do acetonitrilu (20 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 6 hodin. Po provedení filtrace byl acetonitril odpařen za sníženého tlaku pro získání oleje. Olejovité residuum bylo rozpuštěno v methylenchloridu a promýváno vodou. Organická vrstva byla separována, sušena nad Na₂SO₄ a odpařena za sníženého tlaku pro získání pevné látky. Čištění sloupcovou chromatografíí na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:ethylacetát (10:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,42 g (38%) sloučeninu z názvu.

’Η-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,15 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).

Příklad 2.5

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

Methyl-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylát (0,4 g, 1,1 mmol) byl přidán do směsi 1,4-dioxanu (6 ml) a 2 M NaOH (6 ml) a byl zahříván na teplotu zpětného toku po 30 minut. Dioxan byl odpařen za sníženého tlaku a vodný roztok byl okyselen adicí 2 M HC1. Kyselá vodná látka byla alkalizována adicí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu a pevná látka, která se vytvořila, byla izolována, filtrací pro získání 0,35 g (91 %) sloučeniny z názvu.

’Η-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,15 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).

-28CZ 292567 B6

Příklad 2.6

Syntéza ethyl-8-amino-2,3-dimethylimidazo[1.2-a]pyridin-6-karboxylátu

Ethyl-5,6-diaminonikotinát (1,4 g, 7,7 mmol) a 3-brom-2-butanon (1,16 g, 7,2 mmol) byly přidány do 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) a zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo rozpouštěno v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok byl promýván nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a sušen (Na₂SO4). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (10:1) jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,3 g (17 %) sloučeniny z názvu.

’Η-NMR (300 Mhz, CDC1₃): δ 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 6H). 4,35 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).

Příklad 2.7

Syntéza ethyl-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6karboxylátu

Ethyl-8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylát (0,7 g, 3,0 mmol), 2-ethyl-6methylbenzylchlorid (0,5 g, 3,0 mmol), uhličitan sodný (0,64 g, 6,0 mmol) a katalytické množství jodidu draselného byly přidány do acetonu (50 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Po provedení filtrace byl aceton odpařen za sníženého tlaku pro získání oleje. Olejovitý produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi diethylether:petroleumether (1:1) jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,12 g (9%) produktu z názvu.

’Η-NMR (500 Mhz, CDCI3): δ 1,25 (t, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,45^1,5 (m, 4H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).

Příklad 2.8

Syntéza 6-amino-5-nitronikotinamidu

Roztok 6-chlor-5-nitronikotinoylchloridu (38 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml) byl míchán při teplotě +5 °C a amonium bylo probubláváno roztokem. Po 1 hodině byla reakční směs ponechána ohřát se na teplotu okolí a amonium bylo probubláváno roztokem po další 2,5 hodiny. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 20 hodin. Pevné látky byly odstraněny filtrací, promávány důkladně vodou a byly sušeny za sníženého tlaku pro získání 18,5 g (51%) sloučeniny z názvu.

’Η-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,4 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 8,8 (s, 2H).

Příklad 2.9

Syntéza 5,6-diaminonikotinamidu

Suspenze 6-amino-5-nitronikotinamidu (18 g, 99 mmol) a katalytického množství Pd/C v methanolu (600 ml) byla hydrogenována při teplotě okolí a atmosférickém tlaku dokud neustal

-29CZ 292567 B6 příjem vodíku. Po provedení filtrace přes celit byl methanol odpařen za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu, 14,5 g (96%).

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 5,0 (bs, 2H), 6,1 (bs, 2H), 6,9 (bs, ÍH), 7,15 (s, ÍH), 7,55 (bs, ÍH), 7,9 (s, ÍH).

Příklad 2.10

Syntéza 8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu

5,6-Diaminonikotinamid (12,5 g, 82 mmol), 3-brom-2-butanon (13,6, 90 mmol) a acetonitril (150 ml) byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Byl přidán dodatečný 3-brom-2butanon (4,0 g, 26,5 mmol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 5 hodin. Po ochlazení byly pevné látky odstraněny filtrací. Pevné látky byly předány do methylenchloridu (150 ml), methanolu (150 ml) a uhličitanu draselného (22 g, 160 mmol) a byly míchány po 30 minut. Pevné látky byly odstraněny filtrací a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku dalo olejovité residuum. Čištění sloupcovou chromatografii na silikagelu s vymýváním směsí methylenchlorid:methanol (5:1) dalo 3,3 g (20%) sloučeniny z názvu.

‘H-NMR (400 Mhz, DMSO-d₆): δ 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,65 (s, ÍH), 7,15 (bs, ÍH), 7,85 (bs, ÍH), 8,5 (s, ÍH).

Příklad 2.11

Syntéza ethyl-8-amino-6-(aminokarbonyl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-karboxylátu

5,6-Diaminonikotinamid (2,0 g, 13,4 mmol), ethyl-2-chloracetoacetát (2,38 g, 14,4 mmol) a ethanol (40 ml) byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Precipítát byl izolován filtrací a promýván ethanolem a diethylether. Pevné látky byly suspendovány ve vodě, bazifikovány roztokem hydroxidu sodného a izolovány filtrací. Promývání pevných látek vodou a diethyletherem dalo 0,42 g (12%) požadovaného produktu.

‘H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,4 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 5,95 (bs, 2H), 6,9 (s, ÍH), 7,35 (bs, ÍH), 8,0 (bs, ÍH), 9,0 (s, ÍH).

Příklad 2.12

Syntéza ethyl-6-(aminokarbonyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyrid in-3-karboxylátu

Ethyl-8-amino-6-(aminokarbonyl)-2-methylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-karboxylát (0,41 g,

1,6 mmol), 2-ethyl-6-methylbenzylchlorid, uhličitan sodný (0,7 g, 6,6 mmol), jodid sodný (0,15 g, 1,0 mmol) a aceton (20 ml) byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 44 hodin. Byl přidán methylenchlorid pevné látky byly odstraněny filtrací. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a čištění residua sloupcovou chromatografii na silikagelu s vymýváním směsí methylenchlorid:methanol (100:4) dalo 0,35 g (56%) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,25 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,7 (q, 2H),

4,4-4,45 (m, 4H), 5,0 (t, ÍH), 6,95 (s, ÍH), 7,0-7,2 (m, 3H), 9,2 (s, ÍH).

-30CZ 292567 B6

Příklad 2.13

Syntéza mesylátu 8-amino-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

5,6-diaminonikotinamid (10 g, 66 mmol), chloraceton (6.1 g, 66 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (11,2 g, 132 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (200 ml) a směs byla míchána po 72 hodin při teplotě okolí. Většina rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a byla přidána kyselina methansulfonová (6 g, 63 mmol). Další rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do residua byl přidán ethanol. Po zahřátí směsi na 60 °C produkt krystalizoval jako sůl a byl odfiltrován pro získání 6 g (32 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,3 (s, 6H), 7,25 (s. 1H), 7.4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).

Příklad 2.14

Syntéza 1 -brom-2-izopropyl-6-methy lbenzenu

2-izopropyl-6-methylanilin (14,9 g, 0,1 mol) byl rozpuštěn v koncentrované kyseliny bromovodíkové (40 ml) a směs byla ochlazena na 5 °C. Byl přidán dusitan sodný (7,0 g, 0,1 mol) ve vodě (15 ml) tak, aby teplota byla pod 10 °C. Do reakční směsi byl přidán roztok bromidu měďného v koncentrované kyselině bromovodíkové (10 ml) a teplota byla ponechána vzrůst na teplotu okolí. Směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě okolí a 30 minut při teplotě 40 °C. Byl přidán hexan a organická vrstva byla separována a odpařena za sníženého tlaku. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi hexanu jako vymývacího rozpouštědla dala 6,9 g (32 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,23 (d, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,4-3,55 (m, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H).

Příklad 2.15

Syntéza 2-izopropyl-6-methylbenzaldehydu

Do roztoku l-brom-2-izopropyl-6-methylbenzenu (6,9 g, 32,4 mmol) v diethyletheru (50 ml) byly přidány hořčíkové pilin (0,9 g, 37 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou dokud reakce nezapočala a byla potom míchána přes noc při teplotě okolí. Po kapkách byl přidán dimethylformamid (4 ml) během 10 minut a směs byla míchána po 30 minut. Byl přidán nasycený roztok amoniumchloridu (30 ml) a směs byla míchána po 1 hodinu. Organická vrstva byla separována, filtrována a odpařena za sníženého tlaku. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi hexammethylenchlorid (3:2) jako vymývacího rozpouštědla dalo 1,75 g (33 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃): 1,25 (d, 6H,), 2,55 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H), 10,65 (s, 1H).

Příklad 2.16

Syntéza 2-izopropyl-6-methylbenzylalkoholu

Do roztoku 2-izopropyl-6-methylbenzaldehydu (1,75 g, 10,8 mmol) v methanolu (15 ml) byl přidán borhydrid sodný (0,35 g, 9,5 mmol) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do residua byly přidány hexan a voda.

-31 CZ 292567 B6

Organická vrstva byla separována a odpařena za sníženého tlaku pro získání 1,73 g (98%) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,25 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,05-7,2 (m, 3H).

Příklad 2.17

Syntéza 2-izopropyl-6-methylbenzylchloridu

Do roztoku 2-izopropyl-6-methylbenzylalkoholu (1,7 g, 10,4 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán thionylchlorid (1,7 g, 14 mmol) a reakční směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo filtrováno přes silikagel použitím methylenchloridu jako vymývacího rozpouštědla. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku pro získání 1,83 g (96 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

’Η-NMR (500 Mhz, CDC1₃): δ 1,25 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 7,05-7,25 (m, 3H).

Příklad 2.18

Syntéza 2-brom-6-methylbenzylbromidu

Směs 3-brom-o-xylenu (15 g, 81 mmol), N-bromsukcinimidu (15,1 g, 85,1 mmol), dibenzoylperoxidu (0,65 g) a tetrachlormethanu (150 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 5 hodin. Po filtraci byl filtrát promýván hydrogensiřičitanem sodným a vodou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Chromatografie (SiO₂) (petroleumether .ethylacetát, 100:4) dala 16,8 g frakce směsi obsahující 45 % sloučeniny z názvu. Tato směs byla používána bez dalšího čištění.

’H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,5 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,05-7,45 (m, 3H).

Příklad 2.19

Syntéza 2-(2-brom-3-methylfenyl)acetonitrilu

2-brom-l-(brommethyl)-3-methylbenzen (15 g, 0,057 mmol) a kyanid draselný (9,6 g, 0,148 mol) byly přidány do dimethylformamidu (75 ml) a míchány při teplotě 90 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo rozděleno mezi vodu (150 ml) a methylenchlorid. Vodná vrstva byla dvakrát extrahována methylenchloridem, organické extrakty byly separovány, promývány dvakrát vodou a byly odpařeny za sníženého tlaku. Čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi heptan-methylenchlorid (3:7) jako vymývacího rozpouštědla dalo 8,0 g (67 %) sloučeniny z názvu.

‘H-NMR (500 Mhz, CDC1₃): δ 2,44 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,22-7,37 (m, 3H).

Příklad 2.20

Syntéza kyseliny 2-(2-brom-3-methylfenyl)octové

-32CZ 292567 B6

2-(2-brom3-methylfenyl)acetonitril (8,0 g, 0,038 mol) byl přidán do směsi vody (60 ml) a kyseliny sírové (50 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Po ochlazení na teplotu okolí byla přidána voda (200 ml) a směs byla extrahována dvakrát methylenchloridem.

Methylenchloridové extrakty byly spojeny, promývány dvakrát vodou, sušeny a odpařeny za sníženého tlaku pro získání 7,9 g (90,8 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,42 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,09-7,18 (m, 3H).

Příklad 2.21

Syntéza ethyl-2-(2-brom-3-methylfenyl)acetátu

Kyselina 2-(2-brom-3-methylfenyl)octová (7,9 g, 0,034 mol) a kyselina sírová (0,1 ml) byly přidány do ethanolu (25 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a do residua byl přidán nasycený uhličitan sodný. Vodný roztok byl extrahován dvakrát diethyletherem, organické extrakty byly spojeny, promývány dvakrát vodou, sušeny a odpařeny za sníženého tlaku pro získání požadovaného produktu ve formě oleje. (8,5 g, 97,7%).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,24 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,06-7,14 (m, 3H).

Příklad 2.22

Syntéza 2-(2-brom-3-methylfenyl)-l-ethanolu

LiAlHj (3,1 g, 0,083 mol) byl suspendován v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) v argonové atmosféře. Byl přidán ethyl-2-(2-brom-3-methylfenyl)acetát (8,5 g, 0,033 mol) rozpuštěný v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí po 4 hodiny. Směs byla ochlazena na ledu a po kapkách bylo přidáno 3,1 ml vody, následováno 3,1 ml 15% hydroxidu sodného a potom 9,3 ml vody. Po 15 hodinách byly pevné látky odstraněny filtrací apromávány důkladně tetrahydrofuranem. Filtrát byl odstraněn za sníženého tlaku. Čištění residua filtrací přes silikagel použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 7,0 g (98,6 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,39 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 7,04-7,10 (m, 3H).

Příklad 2.23

Syntéza benzyl-2-brom-3-methylfenethyletheru

Hydrid sodný (50% voleji) (1,7g, 0,036mol) byl suspendován vbezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) v argonové atmosféře, po kapkách byl přidán 2-(2-brom-3-methylfenyl)-l-ethanol (7,0 g, 0,033 mol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (25 ml) během 30 minut při teplotě okolí. Byl přidán benzylbromid (6,2 g, 0,036 mol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Opatrně byla přidána voda (1,0 ml) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozděleno mezi vodu a diethylether a vodná vrstva byla extrahována dvakrát diethyletherem. Etherové extrakty byly spojeny, promývány dvakrát vodou a odpařeny za sníženého tlaku. Čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi heptan:methylenchlorid (7:3) jako vymývacího rozpouštědla dalo 7,5 g (74,3 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 2,38 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,04-7,08 (m,3H), 7,21-7,30 (m, 5H).

-33CZ 292567 B6

Příklad 2.24

Syntéza 2-[2-(benzyloxy)ethyl]-6-methylbenzaldehydu

Do roztoku benzyl-2-brom-3-methylfenethyletheru (3,2 g, 0,0105 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře při teplotě -65 °C bylo přidáno terc.-butyllithium (1,7 M v pentanu) (10,5 ml, 0,018 mol) a směs byla míchána při teplotě -20 °C po 30 minut. Po kapkách byl přidán dimethylformamid (1,5 g, 0,021 mol) při teplotě -65 °C a směs byla míchána při teplotě -20 °C po 30 minut a při teplotě okolí po 1 hodinu. Do roztoku byla opatrně přidána voda a 2M HC1 pro jeho okyselení a směs byla míchána po 30 minut. Do směsi byl přidán diethylether (50 ml), organická vrstva byla separována, promývána dvakrát nasyceným uhličitanem sodným a vodou. Organická vrstva byla separována, sušena a odpařena za sníženého tlaku. Čištění residua sloupcovou chromatografii na silikagelu použitím směsi heptan:methylenchlorid (2:8) jako vymývacího rozpouštědla dalo 1,0 g (38,5 %) sloučeniny z názvu.

‘H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,55 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,05-7,31 (m, 8H), 10,54 (s, 1H).

Příklad 2.25

Syntéza 8-((2-[2-(ben2yloxy)ethyl]-6-methylbenzyl)amino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu

Do roztoku mesylátu 8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu 1,4 g (0,0038 mol) v methanolu (20 ml) v dusíkové atmosféře byl přidán chlorid zinečnatý (1,0 g, 0,0039 mol) rozpuštěný v methanolu (10 ml) a směs byla míchána po 30 minut. Do směsi byly přidány 2-[2-(benzyloxy)ethyl]-6-methylbenzaldehyd (1,0g, 0,0039 mol) a borhydrid kyanatosodný (0,48 g, 0,0076 mol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, byl přidán triethylamin (4 ml), směs byla míchána po 30 minut a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografíí na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla. Residuum bylo rozpuštěno v diethyletheru, zpracován směsí diethylether/HCl a precipitovaný produkt ve formě HC1 soli byl odfiltrován. Sůl byla rozpuštěna v methylenchloridu a promávána nasyceným uhličitanem sodným. Organická vrstva byla separována, promývána vodou, sušena a odpařena za sníženého tlaku pro získání 0,13 g (7,1 g) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,02 (bs, 1H), 6,29 (bs, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,03-7,26 (m, 8H), 7,91 (s, 1H).

Příklad 2.26

Syntéza 2-ethy!-6-methylbenzyl 5-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)-6-nitronikotinátu

Kyselina 5-hydroxy-6-nitronikotinová (1 g, 5 mmol), 2-ethyl-6-methylbenzylchlorid (1,85 g, 11 mmol), N,N-diizopropylamin (1,75 g, 14 mmol) a tetrabutylamoniumjodid (0,1 g) byly přidány do acetonitrilu (10 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v methylenchloridu a promýváno vodou. Organická vrstva byla separována, sušena a odpařena za sníženého tlaku. Čištění residua sloupcovou chromatografíí na silikagelu použitím směsi n-hexan:methylenchlorid (1:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,7 g (29 %) sloučeniny z názvu.

-34CZ 292567 B6 ’Η-NMR (300 MHz, CDCIj): δ 1,2 (t, 3H). (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 2,8 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,05-7,3 (m, 6H). 8,2 (s. 1H), 8,65 (s, 1H).

Příklad 2.27

Syntéza 6-amino-5-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)nikotinamidu

2-ethyl-6-methylbenzyl 5-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)-6-nitronikotinátu (0,7 g, 2 mmol) bylo přidáno do roztoku amonia v methanolu (5-10 %) (40 ml) a směs byla míchána při teplotě 35 °C po 96 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Čištění residua dvakrát sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi ethylacetát:methylenchlorid (1:1) a methanokmethylenchlorid (1:9) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,14 g (31 %) sloučeniny z názvu.

‘H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,21 (t, 3H), 1,87 (s. 2H), 2,37 (s, 3H), 2,72 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,99 (bs, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 8,09 (d, 1H).

Biologické experimenty

1. In vitro experimenty

Inhibice sekrece kyseliny v izolovaných králičích žaludečních žlázách

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro v izolovaných králičích žaludečních žlázách byl měřen jak je popsáno v Berglindh a kol. (1976), Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.

Určení aktivity H’, K⁺-ATPázy

Membránové vehikuly (2,5 až 5 pg) byly inkubovány po 15 minut při teplotě +37 °C v 18 mM Pipes/Tris pufru pH 7,4 obsahujícím 2 mM MgCL, 10 mM K.C1 a 2 mM ATP. ATPázová aktivita byla odhadnuta z uvolňování anorganického fosforečnanu z ATP, jak popsali LeBel a kol. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.

2. In vivo experimenty

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samic krys

Byly použity samice krys kmene Sprague-Dawly. Byl vybaveny kanylovanými fistulemi v žaludku (lumen) a horní části dvanáctníku pro odebírání žaludečních šťáv a podávání testovaných látek. Na zotavení před započetím testů byla ponechána doba 14 dní po chirurgickém zákroku.

Před započetím testů sekrece nebyla zvířatům po dobu dvacet hodin podávána potrava, ale měla přístup k vodě. Žaludek byl opakovaně promýván žaludeční kanylou vodou z vodovodu (+37 °C) a byla podkožně podána 6 ml Ringerova glukóza. Sekrece kyseliny byla stimulována infuze během 2,5-4 hodin (1,2 ml/hodinu, podkožně) pentagastrinu a carbacholu (20 respektive 110 nmol/kg.hodinu) a během této doby byly žaludeční sekrece odebírány v 30 minutových frakcích. Testované látky nebo vehikulum byly podávány buď 60 min po započetí stimulace (intravenózní a intraduadenální dávkování, 1 ml/kg) nebo 2 hodiny před započetím stimulace (orální dávkování, 5 ml/kg, žaludeční kanyla uzavřena). Doba mezi dávkováním a stimulací mohla být zvýšena pro studium doby trvání působení. Vzorky žaludečních šťáv byly titrovány na pH 7,0 pomocí NaOH, 0,1 M a produkce kyseliny byla vypočítávána jako součin titrovaného objemu a koncentrace.

-35CZ 292567 B6

Další výpočty byly založeny na střední odezvě pro skupinu 4-6 krys. V případě podávání během stimulace; produkce kyseliny během doby po podání testované látky nebo vehikula byla vyjádřena jako zlomek odezvy při nastavení produkce kyseliny v 30 minutové periodě před podáním na 1,0. Procento inhibice bylo vypočteno jako poměr odezvy dosažené testovanou sloučeninou a vehikulem. V případě podávání před stimulací; procento inhibice bylo vypočteno přímo ze zaznamenané produkce kyseliny po podání testované sloučeniny a vehikula.

Biologická dostupnost u krys

Byly použity dospělé krysy kmene Sprague-Dawley. Jeden až tři dny před experimenty byly všechny krysy připraveny kanylací levé karotidy pod anestezii. Krysy použité pro intravenózní experimenty byly také kanylovány vjogulámí cévě (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Kanyly byly exterizovány na šíji.

Krevní vzorky (0,1 - 0,4 g) byly opakovaně odebírány z karotidy v intervalech až do 5,5 hodiny po podání dávky. Vzorky byly zmrazený až do provádění analýzy testovaných sloučenin.

Biologická dostupnost byla určována výpočtem poměru mezi velikostí oblasti pod křivkou koncentrace v krvi/plasmě (area under curve - AUC) po (i) intraduodenálním (i.d.) nebo orálním (p.o.) podání a (ii) intravenózním (i.v.) podání kryse respektive psu.

Oblast pod křivkou udávající závislost koncentrace v krvi na čase, AUC, je určována pomocí log/lineámí trapezoidální metody a extrapolována do nekonečna dělením naposledy zjištěné koncentrace v krvi konstantou rychlosti eliminace v terminální fázi. Systemická biologická dostupnost (F%) po intraduodenálním nebo orálním podání je vypočteno jako

F(%) = (AUC (p.o. nebo i.d.) / AUC (i.v.)) x 100.

Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psů v bdělém stavu.

Byli používáni psi Labrador nebo Harrier obojího pohlaví. Psům byla provedena duodenální fistula pro podávání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylovaná žaludeční fistula nebo Heidenhaimova výchlipka pro odebírání žaludeční sekrece.

Před testy sekrece zvířata hladověla po přibližně 18 hodin, ale měla volný přístup k vodě. Sekrece žaludeční kyseliny byla stimulována až 6,5 hodinovou infúzí dihydrochloridu histaminu (12ml/hodin) v dávce vyvolávající přibližně 80% individuální maximální sekreční odezvy a žaludeční šťávy byly odebírány v postupných 30 minutových frakcích. Testované látky nebo vehikulum byly podávány orálně, i.d. nebo i.v., 1 nebo 1,5 hodin po začátku iníuze histaminu, v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě orálního podávání je třeba uvést, že testovaná sloučenina byla podávána do hlavní části žaludku vylučující kyselinu u psa s Heidenhamovou výchlipkou.

Kyselost vzorků žaludečních šťáv byla určována titrací na pH 7,0 a byla vypočítána produkce kyseliny. Produkce kyseliny v dobách odebírání po podání testované látky nebo vehikula byla vyjádřena jako zlomek odezvy s nastavením produkce kyseliny ve frakci předcházející podávání na 1,0. Procento inhibice bylo vypočteno z poměru odezvy pro testovanou sloučeninu a vehikulum.

Krevní vzorky pro analýzu koncentrace testovaných sloučenin v plasmě byly odebírány v intervalech až do 4 hodin po podání dávky. Plasma byla oddělena a zmrazená do 30 minut po odebrání a později analyzována. Systemická biologická dostupnost (F%) po orálním nebo

i.d. podávání byla vypočtena jak bylo popsáno v případě krysího modelu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Imidazopyridiny obecného vzorce I (I), nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R¹ je (a) H, (b) CH₃, nebo (c) CH₂OH;

R² je (a) CH₃, nebo (b) CH₂CH₃;

R³ je (a) H, (b) C!-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁴ je (a) H, (b) C_t-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný C|-Cé alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁵ je (a) H, nebo (b) atom halogenu;

-37CZ 292567 B6

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé (a) H, (b) C]-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, nebo (d) Ci-C₆ alkoxy-substituovaný C]-C₆ alkyl,

X je (a) NH, nebo (b) O.
2. Imidazopyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I kde R¹ je CH3 nebo CH2OH; R², R³ a R⁴jsou nezávisle na sobě CH3 nebo CH₂CH₃; a R⁵ je H, Br, Cl nebo F.
3. Imidazopyridiny podle nároku 1 nebo 2, kterými jsou

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-propylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyI-2-methyIimidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyIamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,N,2,3-tetramethyl imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát,

2.3- dimethyl-8-(2-methylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, mesylát 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluor-benzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid mesylát 2,3-dimethyl-8-(2-methyl-6-izopropylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid mesylát 2,3-dimethyl-8-(2,6-diethyl-benzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methyl-benzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid

N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-[l,2-a]pyridin-6karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methyl-benzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2-methyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-brom-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-(2-hydroxyethyl)-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

-38CZ 292567 B6

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N.N-bis(2-hydroxyethyl)2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-h} droxyethyl)-N,2,3-trimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Imidazopyridiny podle nároku 1 nebo 2. kterými jsou

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-niethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluor-benzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid,

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-imidazo[l,2-a]pyridin6-karboxamid, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Farmaceutický prostředek pro použití pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1—4 ve formě hydrochloridové nebo mesylátové soli.
6. Farmaceutický přípravek pro použití pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a alespoň jedno antimikrobiální činidlo jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
7. Farmaceutický prostředek pro použití pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, v y z n a č u j í c í se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a alespoň jeden inhibitor protonové pumpy jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
8. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vzorce I kde X je NH, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce II

-39CZ 292567 B6 (ID, se sloučeninou obecného vzorce III (III), ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle na sloučeninu 5 obecného vzorce IV, (IV), (b) reakci sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1, s amoniem v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce V (V), io (c) redukci sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce VI

NH, (VI),

-40CZ 292567 B6 (d) reakci sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII

O

Z (VII), ve kterém R² má stejný význam jako v nároku 1, Z je odštěpitelná skupina a R⁵ představuje H,

5 CH₃ nebo esterovou skupinu, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce VIII (e) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R⁶, R⁷ a R² mají stejný význam jako v nároku 1 a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX), ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1 a Y je odštěpitelná skupina, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce X (X),

-41 CZ 292567 B6 (f) redukci sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém R⁹ je esterová skupina, v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R¹ je CH₂OH a X je NH.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vzorce I kde X je NH a R* je 5 H nebo CH₃, vyznačující se t í m , že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce II (II), s alkoholovou sloučeninou obecného vzorce R¹⁰-OH, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, na ío sloučeninu obecného vzorce XI (Xi), (b) reakci sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, s amoniem v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce XII (XII), (c) redukci sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce XIII

-42CZ 292567 B6 (XIII), (d) reakci sloučeniny obecného vzorce XIII. ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce XIV (XIV),

5 ve kterém R² má stejný význam jako v nároku 1, Z je odštěpitelná skupina a R¹¹ představuje H nebo CH3, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce XV (XV), (e) reakci sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, R² má stejný
10 význam jako v nároku 1 a R¹¹ je H nebo CH₃, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) >

ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1 a Y je odštěpitelná skupina, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce XVI

-43 CZ 292567 B6 (XVI), (f) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH₃, se sloučeninou obecného vzorce III (III),

5 ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R¹ je H nebo CH₃ a X je NH.

9. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4. vyznačující se tím, že zahrnuje o

(a) zpracování sloučeniny obecného vzorce XVII

-44CZ 292567 B6 ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v nároku 1 a R¹⁰ je alkylová skupina, kyselinou nebo bází na sloučeninu obecného vzorce XVIII (XVIII), (b) reakci sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný

5 význam jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III (III), ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku I, v přítomnosti kopulačního činidla v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce I.

10 10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro použití v terapii.
11. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 jako účinnou složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
12. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
13. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení 20 gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pyroli, přičemž uvedená sloučenina je upravena pro podávání v kombinaci s alespoň jedním

25 antimikrobiálním činidlem.
15. Farmaceutický prostředek pro použití pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4.

-45CZ 292567 B6
16. Farmaceutický prostředek pro použití pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků

1 až 4.

5
17. Sloučenina obecného vzorce VIII ve kterém R², R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1 a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle nároku 8.

10
18. Sloučenina obecného vzorce X (X), ve kterém R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1 a R⁹ je esterová skupina, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle nároku 8.

15
19. Sloučenina obecného vzorce XV (XV), ve kterém R² je má stejný význam jako v nároku 1, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH₃, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle nároku 8.

-46CZ 292567 B6
20. Sloučenina obecného vzorce XVI (XVI), ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH3, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle 5 nároku 8.
21. Sloučenina obecného vzorce XVIII (XVIII),

10 ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v nároku 1, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle nároku 8.