TWI250159B

TWI250159B - Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion

Info

Publication number: TWI250159B
Application number: TW088106128A
Authority: TW
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlstrom; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2006-03-01
Also published as: RU2235725C2; SA99200065A; NO20005451L; DE69927803D1; EP1073656A1; EE04676B1; HK1036981A1; CN1306533A; ATE307130T1; KR20010043133A; AU769190B2; NZ507638A; CZ20003982A3; KR100650472B1; IL139200A0; TR200003149T2; DE69937077D1; ATE372340T1; AR015769A1; DE69928792D1

Description

1250159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1 ) 技術領域本發明係有關新穎化合物，及其醫藥可接受鹽，其可抑制經外源或内源刺激的胃酸分泌且因而可用來預防和治療胃腸炎性疾病。於其它方面中，本發明係有關本發明化合物在治療中的用途；有關彼等新穎化合物的製法；含有至少一種本發明化合物或其醫藥可接受鹽作爲活性成分之醫藥組合物；及有關該等活性化合物在製造上述醫療用途所用醫藥品中之用途。本發明也有關製備彼等新穎化合物所用之新穎中間體。背景技藝可用來治療胃潰瘍疾病的經取代咪峻幷[l，2-ap比淀係技藝中已知者，例如，可參看EP-B-0033094和US 4,450,164 (Schering Corporation) ; EP-B-0204285 和 US 4,725,601 (Fujisawa Pharmaceutical Co·);及下列文章：J.J· Kaminski et al. in the Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32 1686-1700, 1989; and vol· 34, 533-541, 1991). 有關胃酸泵（H+，K'ATPase)藥物學的評論可參看Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305。發明揭示令人訏異地發現式I化合物其爲咪峻幷p比淀衍生物其中該苯基部份體係經取代者，且其中該咪唑幷吡啶部份體在 6-位中經羧酸胺基所取代，可特別有效地作爲胃腸h+， K+-ATPase的抑制劑且由是爲胃腸分泌抑制劑。在6-位上 -4- (請先閱讀背面之注意事項再一^本頁)

訂· --線· J, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1250159 A7 B7 五、發明說明（2 ) 的羧醯胺基係經視需要選擇以使式1化合物具有S600之分子量。於一部份中，本發明因而有關通式I化合物

(請先閱讀背面之注意事項 |> · 1_1 _ f: 訂· R1爲 ⑷Η， (b) CH3，或 (c) CH2OH ； R2爲 (a) CH3，或 (b) CH2CH3 ； R3爲 (a)H， (bKrCe 烷基， (c) 羥基化CrC6烷基，或 (d) 鹵素；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250159 A7 B7 五、發明說明（ R4爲 ⑷Η， (b) C「C6 烷基， (c) #k基化CVC6烷基，或 (d) 函素； R5爲 (a) H，或 (b) 鹵素，· R6與R7爲經獨立地選出之取代基，包括C，Η，N， Ρ與鹵素原子，其使式I化合物有S600之分子量，但其限制條、仵馬R鉍R中至少有一者不能爲 Η ’ Cl-C6燒基，經超基化Ci_C0烷基，或經ci_c6烷氧基取代的Ci-C6烷基，且 X爲 (a) NH，或 (b) Ο 〇如本文所用者，” Ci-C6烷基"一詞表具有1至6個碳原子之直鏈或分枝烷基。該CVC6烷基的例子包括甲基，乙基’正丙基’異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基及直鏈與支鏈戊基和己基。 M鹵素·•一詞包括氟，氣，溴和破。取代基R6和R7係經定義爲經獨三地選擇之取代基，其包括C，Η，Ν，Ο，S，Se，P與鹵素原子，其可使式I化合物具有從〇〇之分子量，且其爲請於此技者所容易 -6 - ‘纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士 -------訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250159 A7 B7 五、發明說明（4 ) 了解之定義。在此定義範圍内的取代基例子包括，但不限於 (a) H，· (b) CVC6 烷基， (c) 羥基化CVC6烷基， (d) 經CVQ烷氧基取代C「C6烷基， (e) C2-C6 烯基， (f) C2-C6 炔基， (g) 鹵素化CrC6烷基， (h) C3-C8環烷基， (i) 經環烷基取代CrC6烷基， ⑴芳基，其中芳基表苯基’ p比淀基，喧吩基，味峻基，丨噪基’茶基或p夫喃基’視情況經一或多個選自卣素， CVC6 $充基，CVC6規氧基，CF3，OH ，硝基，胺基， Ci_C(5 燒基-NH- ’ ( Ci_C6 基)2·Ν-，或 CN 或 NH2SO2 之中的取代基所取代， (k) 芳基取代C「C6祝基’其中芳基表苯基，I?比症基，ρ塞吩基，咪唑基，峭哚基，^:基或呋喃基，其視情況經一或多個選自下列之中的取代基所取代：鹵素，燒基， Ci-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，胺基，CVC6烷基-NH- ，（CVC6 烷基）2-N-，CN 或 NH2S02， (l) R8-(C「C6)烷基-，其 R8 爲 NH2C=0-， Ci-Cs 烷基 -NHC=0-，（（VC6 烷基）2NC=0-，烷基-OOC-， NH2S02-，CVQ 燒基-S02NH-，ArS02NH-，氰基，Ci-C^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 I - 線：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5 ) 燒基-CO_NH-，CVC6 烷基-OOCNH_，CVC6 烷基-0-， C7-C12 坑基-Ο- ’ Ci-Cg 抗基-SO- ’ Ci_C6 坑基-S-，Ci-C6 坑基-S02-，.CVC6 烷基-〇0-，NH2-，Ci,C6 烷基-NH-， (Ci-C6 烷基）2N-，ArCONH-，烷基）CONH ， ArNHS02-，（A〇2-N-S02-，CrC6 烷基-NHS02-，ArS-， ArSO-，ArS02-，Ar*C=0-，NH2CONH-，CrC6 烷基 -NHCONH-，（CrC6 烷 Sh-NCONH-，ArNHCONH-，Ar-O-’ Ar-NH-，Ar(C「C6 烷基）N_，（CrC6 烷基）2NS02-，羥基化CrC6燒基-〇-或嗎淋基；其中Ar表苯基，吡啶基，p塞吩基’咪峻基，啕哚基，莕基或吱喃基，其視情況經一或多個選自下列芝中的取代基所取代：鹵素，Cl-C6烷基， Ci-Ce烷氧基，CF3，OH，CN，硝基，胺基，CVC6燒基-NH-，或（CVC6 烷基）2-N-， (m) C7-Ci2， (n) 0H， R—Η 0) 、一其中R9與RlG獨立地爲Η或CVC6烷基， R10—Ν p)Rn-(Ci-C6)烷基-CO〇-(CrC6)烷基 _，其中 R11 爲 HOOC- ’ CrC6烷基-OOC-或有下式之胺羰基 (請先閱讀背面之注咅？事項 --- 本頁 · •線· 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250159 A7 B7 五、發明說明（6 ) 其中R12，R13係相同或相異的Η，或CrG烷基R6與 R7與彼等所接的氮原子一起形成視情況含一或多個其它雜原子之飽和或不飽和環（例如嗎琳，六氫p比畊，p比嘻咬，穴氫峨淀），其視情況含有一或多個選自下列之中的取代基：卣素’ CVC6烷基，Ci-Q烷氧基，CF3，OH ，硝基’胺基 CVC6 烷基-NH_，（CVC6 烷基）2-N-，CN ， 2S02，苯基，NH2c〇-，Ci_c6烷基c〇-;該環可與一芳環（例如四氫喹啉）稠合；兩種純鏡像異構物，外消旋混合物及兩種鏡像異構物的不等混合物皆在本發明範圍之内。必須了解者所有可能的非鏡像異構形式（純鏡像異構物，外消旋混合物和兩種鏡像異構物的不等混合物）皆在本發明範圍之内。也包括在本發明之内者爲具有式〗化合物所具生物功能之式〗化合物付生物，例如前體藥物。此外也爲諳於此技者所了解者，雖則式〗化合物衍生物本身可能不具藥學活性，不過彼等可非經腸地或經口地給用且其後在體内代謝形成具藥學活性之本發明化合物。4 :衍生物因而可稱爲·，前體藥物”。所有式1化合物的前二藥物皆包括在本發明範圍之内。 ^程序條件^，以終端產物係以中性或㈣知。彼等終端產物的自由鹼和鹽兩者 ^ 内。 I自在本發明範園之彼等新穎化合物的酸加成鹽可用本身 —1 ,,，万式以鹼性鏟劑例如鹼或以離子交換而轉換成自由头 r/r侍自由鹼也可 L_ ·9· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐

I 頁訂 1250159 A7 ---— — B7 五、發明說明（7 ) 以與有機酸或無機酸形成鹽。於酸加成鹽的製備中，較佳者爲使用可形成適當的醫藥可接文鹽足彼等酸。彼等酸的例子有氫鹵酸例如鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，脂族，脂環族，芳族或雜環族羧酸或磺酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，順丁晞二酸，羥基順丁烯二酸，丙酮酸，對-羥基苯甲酸，雙羥莕酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，羥基乙烷磺酸，卣素苯磺酸，甲苯磺酸或莕續酸。較佳的本發明化合物爲式1係下述者：R1爲CH3或 CH2OH ; R2 ^ ch3 iL CH2CH3 ; R3 ^ CHa ^ ch2ch3 ; R4 爲 CH3 或 CH2CH3 ’· R5 爲 H，Br，C1，或 F ; r6 與 r7 獨立地爲（但其限制條件爲R6與R7中至少有一者不能爲 Η ’ CVC：6燒基，輕基化Ci_C6垸基或經燒氧基取代 Ci-C6 燒基）： (a) Η， (b) CVC6 烷基， (c) 羥基化CVQ烷基， (d) 經CrC6烷氧基取代CrC6烷基， (e) C2-C6 缔基， (f) C2-C(5 块基， (g) 鹵素化CVC6烷基， (h) C3-C8環燒基， ⑴經環烷基取代（^-(：6烷基，

訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10-

1250159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（8 ) ⑴芳基，其中芳基表苯基，吡啶基，P塞吩基，咪唑基， 4丨嗓基’各基或吱喃基，視情況經一或多個選自_素， CrC6燒基^，CVC6燒氧基，cf3，oh ，硝基，胺基， CrC6 坑基-NH-，（CrC6 燒基）2-N-，或 CN 或 NH2S〇2 之中的取代基所取代， (k) 苯基取代crC6烷基，其中芳基表苯基，吡啶基，p塞吩基，咪唑基，啕哚基，莕基或呋喃基，其視情況經一或多個選自下列之中的取代基所取代：鹵素，燒基， (VC6烷氧基，CF3，0H，硝基，胺基，CVC6烷基-NH- ，（CVC6 烷基）2-N-，CN 或 NH2S02， (l) R8-(CVC6)烷基-，其中 R8 爲 NH2O0-，CVC6 境基 -NHC=0-，（CVC6 烷基）2NC=0-， CVC6 烷基-00C-， NH2S02-，CrQ 垸基-S02NH-，Ai*S02NH-，氰基，CVC6 烷基-CO-NH-，Ci-Cs 烷基-OOCNH-，CVC6 烷基 _0-， C7-C12 烷基-ο-，Ci-Cs 烷基-so_，crc6 烷基 _S-，（^(：6烷基-S02-，CVC6 烷基-C=0-，NH2-，CVC6 燒基-NH-， (Crc6 烷基）2N-， ArCONH-， Ar(CrC6 烷基）CONH ， ArNHS02-，（Ar)2-N-S02-，CrCe 烷基-NHS02-，ArS-， ArSO-， ArS02-， ArC=0-， NH2C〇NH- ’ CVC6 垸基 -NHCONH-，（CVC6 烷基）2-NCONH_，ArNHCONH-，（CVC6 基）2-N-S〇2-， Ar-O-， Ar-NH-， Ar(Ci-C6 基）N-， (crc6烷基）2NS02-，羥基化CVC6烷基-〇-或嗎啉基；其中 Ar表苯基，p比咬基，p塞吩基，味咬基’ p5| p木基’奈基或吱喃基，其視情沉經一或多個選自下列之中的取代基所取 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項

本頁} · -丨線」 A7 1250159 _B7 五、發明說明（9 ) 代♦•鹵素，CrCs烷基，CrC6烷氧基，CF3 ， OH ， CN，硝基，胺基，CrCe 烷基-NH-，（CVC6 烷基）2_N-， (m) C7-C12， (n) OH，

R9-H °) ))一其中R9與R1G獨立地爲H或CVQ烷基， R10—Ν 烷基-COCKCVC6)烷基-，其中R"爲 HOOC- ^ CVC6能基-OOC-或有下式之胺談基 (請先閱讀背面之注音？事項 --- 本頁) 訂. -•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R12，R13係相同或相異的Η，或CrC6烷基R6與 R7與彼等所接的氮原子一起形成視情況含一或多個其它雜原子之飽和或不飽和環（例如嗎琳，六氫批p井，p比洛咬，六氫吡啶），其視情況含有一或多個選自下列之中的取代基：鹵素，CrC6烷基，CrQ烷氧基，CF3，〇H ，硝基，胺基 CrC6 烷基-NH_，（CrC6 烷基）2-N-，CN ， NH2S02，苯基，NH2CO-，CVC6 烷基-co-;該環可與一芳環（例如四氫α奎淋）稠合；更佳的本發明化合物爲式I係下述者：R1爲CH3或 CH20H ; R2 爲 ch3 ； r3 爲 ch3 或 CH2CH3 ; R4 爲 CH3 或 CH2CH3 ; R5 爲 Η，Br，Cl，或 F ; R6 與 R7 獨立地爲 -12- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250159 A7 B7 五、發明說明（10 ) 下列者（但其限制條件爲R6與R7中至少有一者不能爲 Η ’ CrC6燒基，羥基化Cl_C6烷基或經Cl_c6烷氧基取代

Ci-C6 坑基）： (a) H， (b) CVC6 烷基， (c) 羥基化烷基， (d) 經C「C6烷氧基取代Cl—c6烷基， (e) 鹵素化CVC6燒基， (f) ^'基’其中该务基表苯基，p比咬基，味吐基，y丨嗓基，或萘基，其視情況經一或多個選自鹵素，Cl-C6烷基， <^-0：6烷氧基，CF3，OH，CVC6 烷基-NH-，（CVC6 嫁基）2_N-，或CN之中的取代基所取代， (g) 經芳基取代G-C6烷基，其中該芳基表苯基，吡啶基，咪唑基，啕哚基，或萘基，其視情況經一或多個選自鹵素，CVC6烷基，CVC6烷氧基，CF3或OH之中的取代基所取代， (h) R8-(CrC6)烷基-，其中 R8 爲 NH2C=0-， CVQ 烷基 _NHC=0_ , (CrC6 烷基）2NC=0_，CVC6 烷基 _OOC_，氰基，C「C6 烷基-CO-NH-，CVCJ^S-OOCNH-，CVC6 烷基 ’ C 7 C 12 & - Ο - ? C1 - C 6 坑基-SO- ’ Ci-C^ 基-S _ ，Q-C6 烷基-C=0-，-ArCONH-，Ar(CrC6 烷基）CONH ，ArOO-，NH2CONH-CVC6 烷基-NHCONH-，（CrC6 烷基）2-NCONH-，ArNHCONH-，經基化 CVC6 燒基-O-或嗎 ρ林基；其中Ar表苯基，ρ比淀基，咪峻基，4丨嗓基，或 -13- 表紙張尺度用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^! 以本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（11 ) 莕基其視情況經一或多個選自鹵素，烷基，（^-(：6 烷氧基，CF3，OH，CN之中的取代基所取代， ⑴C7-Ci2姨》基’⑴0H，烷基-C0CKCVC6)烷基-，其中 R"爲 H〇〇c_ ，或 C「C6 坑基-OOC- R6與R7與彼等所接的氮原子一起形成視情況含一或多個其它雜原子之飽和或不飽和環（例如嗎淋，六氫叶匕畊，说咯淀，六氫p比淀），其視情況含有一或多個選自下列之中的取代基：鹵素，Ci-C6烷基，烷氧基， CF3，OH ，硝基，胺基，CN ，NH2S02，苯基， NH2CO-，CVC6烷基·CO-;該環可與一芳環（例如四氫峻p林）稠合。本發明最佳化合物爲·· • 2,3-二甲基-8- ( 2•乙基-6-甲基爷胺基）_6-(嗎淋幾基）_味峻幷[l，2-a] p比淀 • Ν·(4-乙氧基苯基）-8· ( 2-乙基-6-甲基爷胺基）·2,3-二甲基咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺 • N- [ 2-(二甲胺基）-2-乙氧基乙基]-8- ( 2·乙基-6-甲基苄胺基卜N，2,3-三甲基咪唑幷[l，2_a]吡啶-6-羧醯胺 • (8- ( 2-乙基-6-甲基节胺基）-2,3-二甲基味吐幷[1，2-a] ρ比淀基）（4-甲基六氫吡畊基）甲酮 • 1- ( ( 8- ( 2-乙基-6-甲基罕胺基）-2,3·二甲基味咬幷[i，2-a] 吡啶-6-基）羰基）-2-(S)-吡咯啶羧醯胺 -14- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '" 一 (請先閱讀背面之注意事項裝--- 本頁) - J. · 1250159 A7 R7 五、發明說明（12) • 8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-N-羥基-2,3-二甲基咪攻幷 [l，2-a] π比淀-6-幾酿月安 • ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-N- ( 2- ( 2-羥基乙氧基）乙基） -2,3-二甲基咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺 • (8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-2,3·二甲基咪唑幷[l>a]此# -6_基）（3 •經基-1- p比嘻咬基）甲酮 • N- ( 3，4·二蠢基苯乙基）-8- ( 2-乙基-6-甲基爷胺基）二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-瘦醯胺 • 8- ( 2-乙基-6-甲基苄胺基-3-(羥基曱基）-2-甲基-6-(嗎琳羰基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶 • N- ( ( 8- ( 2-乙基-6-曱基芊胺）胺基）-2,3-二甲基咪唑并 [l，2-a]吡啶-6-基）羰基）胍 • 4- ( 2- ( ( ( 8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-2,3-二甲基咪峻幷 [1,2-a] 0比症-6-基）碳基）胺基）乙氧基）-4-氧基丁酸製備本發明也提出下列用以製造通式I化合物之方法。一種製備通式I化合物之方法其包括下列諸步驟： a)將式II化合物 ^ (請先閱讀背面之注意事 I 項 ------訂---------I --- 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —0 1250159 A7 五、發明說明（14) a)用通式V化合物

V 與通式IV胺基化合物 r6\

NH

IV (請先閱讀背面之注意事項

N本頁) 其中R與R7兩者皆爲氫反岸成爲對 L反應风馬對應的式VI醯胺。該反應可在標準條件下於惰性溶劑内進行。訂-

N Ο R\

N

Cl ,Ν 〇 O'

VI 丨線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0

NH， b)用通式VI化合物與氨反應成爲通式VII化合物 ΥΠ 其中R6與R7兩者皆爲氫。該反應可在標準條件下於情性 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250159 A7 B7 五、發明說明（15) 溶劑内進行。 C)將式VII化合物以，例如氫和觸媒如Pd/C予以還原成爲式VIII化合物 6/

Η Ν 其中R6與R7兩者皆爲凰。該反應可在標準條件下於惰性溶劑内進行。 d)用通式VIII化合物與通式IX化合物反應製備式X味唾幷[l，2-a] 0比淀化合物

ί請先閱讀背面之注意事項

本頁) 訂.

2 IX 其中R2爲式1中所定義者且z爲脱離基例如由素，甲燒磺醯基，甲苯磺醯基且R9表H ， CH3或一酯基例如 COOCH3 ’ COOC^H5等。该反應係在標準條件下於惰性溶劑例如丙酮，乙腈，醇，二甲基甲醯胺，等之内，在有气無鹼之下進行的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2扣X 297公釐） •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇9

R2 -18-

X 1250159 A7 五、發明說明（l7 惰性溶劑’例如四氫吱喃或乙趟之内還原成通式η “ CH2〇H且R6與R7兩者皆爲氫之化合物。醫學用途. I-----裝--- (請先閱讀背面坌意事項本頁) 万、另刀中’本發明係有關式j化合物在治療中的用途，特別是用以對抗胃腸炎性疾病者。本發明也提出式！化合物對於製造抑制胃酸分泌，或治療胃腸炎性疾病所用醫樂品之用途。本發明化合物因而可用來預防和治療哺乳動物包括人類的胃腸炎性疾病，肖胃酸相關聯疾病例如胃炎，胃潰瘍，十二指腸㈣，回流性食道炎和z。㈣職。η徵候群。再者’該等化合物可用來治療需要抗胃分泌作用的其它胃腸疾病，如患gastdno職者’及急性上胃腸道出血者。彼等也可以㈣處在加強看護情況，及在手術前和手術後的患者以預防抽酸和壓力性潰癌。線· 活性物質的典型每日劑量係在廣範圍内變異且決定於多㈣素例如每-患者的個別需求，給藥途徑與疾病。—般而言，口服與非經腸劑量係在5 i麵毫克活性物質每天的範圍内。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醫藥調配物於又另-方面中，本發明係有關醫藥组合物a本有至少 -種本發明化合物，或其醫藥可接受鹽，作爲活：成分。本發明化合物也可以與其它活性成分，例如抗生素如經氨芊青黴素。用於臨床用途時，本發明化合物係經調配成供經口，經

1250159 A7 B7 五、發明說明（is 員直腸’非經腸或其它給藥方式所用之醫藥調配物。該醫藥周；物口有至夕—種本發明化合物組合著一或多種醫藥可接受成分。該載劑可呈固體，半固體或液體稀釋劑，或膠囊（形式。彼等醫藥製劑爲本發明的另一目的。通常活性化口物的用量於非經腸用途中爲製劑重量W G卜95%，較佳者0.1 20/❶之間而對於口服者爲製劑重量的與胃〇之於t、、纟k 口給藥用呈單位劑形的含有本發明化合物之醫藥調配物的製備中，可將所選化合物與固體粉末狀成分，例如礼糖，庶糖，山梨糖醇，甘露糖醇，澱粉，支鏈澱粉，纖維素衍生物m另—適當成分，以及與崩解劑和潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸舞，硬脂基反丁烯二酸醋鋼及聚乙二醇蠟混合。然後將該混合物加工成粒劑或壓製成錠劑。軟質明膠膠囊劑可用裝有本發明活性化合物或諸化合物，植物油，脂肪，或其它供軟質明膠膠囊劑所用的適當使藥之混合物的膠囊予以製成。硬質明膠膠囊劑可含活性化合物粒。硬質明膠膠囊劑也可以含有活性化合物與固體粉末成分例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，馬鈴著殿粕，玉米殿粉，支鏈澱粉，纖維素衍生物或明膠之組合0 供經直腸給藥的劑量單位可製備成⑴栓藥形式其含有活性物質與中性脂肪基質之混合物，·（ii)明膠經直腸膠囊劑形式其含有活性物質與植物油，石墙油或其它供明勝直腸 (請先閱讀背面之注意事項

本頁) -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 -F________ 1250159 A7 B7 I、發明說明（19 ) 膠囊劑所用的適當使藥之混合物；（iii)做好的微灌腸劑形式；或（iv)要在給藥前刻重調於適當溶劑内的乾微灌腸劑調配物形式。供口服的液體製劑可製備成糖漿或懸浮液形式，如溶液或懸浮液其含有0.1至20重量％的活性成分且其餘爲糖或糖醇及含乙醇，水，甘油，丙二醇與聚乙二醇的混合物。需要時，彼等液體製劑可含著色劑，調味劑，糖精與羧甲基纖維素或其它增稠劑。供口服的液體製劑也可以製備成乾粉形式供使用之前用適當溶劑予以重調。供非經腸給藥的溶液可製備成本發明化合物在醫藥可接受溶劑内之溶液，較佳者呈0 1至10重量％之濃度。彼等溶液也可含安定化成分及/或緩衝性成分且經分配成針藥瓶或管瓶形式之單位劑形。供非經腸給藥所用的溶液也可製成乾製劑以在使用時用適當溶劑臨時重調。本發明化合物也可以與其它活性成分一起或組合地用於凋配物中以供同時，分開或依次用來治療或預防例如涉及人㉟円黏膜受幽門螺旋桿菌(Helicobacter Pylori)感染之病況。彼等其它活性成分可爲抗微生物劑，特別者： .内酿胺抗生素類例如羥基氨苄青黴素，氨苄青黴素， >員&每素I ’氟頭孢菌素或cefixime ; •大環内醋族例如紅黴素，或clarithr〇mydn ; •四壤素類例如四環素或強加黴素； •胺基糖甞類例如慶大黴素，康那黴素或丁胺卡那黴素； •喹喏酮類例如norfloxacin，cipr〇fl〇xacin，或⑽獄化； (請先閱讀背面之注咅？事項 n » I I 本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 1250159 A7 B7 五、發明說明（22) 幷[l，2-a]吡啶之合成 Ο

CH,

訂將2,3-二甲基冬（2-乙基各甲基苄胺基）-咪唑幷[l，2-a] 吡啶-6-羧酸（0.15克，〇·44毫莫耳）和鄰-苯并三唑-1-基 -Ν，Ν，Ν·，Ν’-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU) (0.14克，〇·44毫莫耳）加到二氣甲烷（1〇毫升）之中。加入嗎啉（0.12克，1.4 毫莫耳）並在周溫下攪拌反應混合物丨.5小時。將反應混合物加到氧化矽凝膠管柱並用乙酸乙酯：—a 一軋甲烷（1:1)作爲洗提劑以層析術純化而得〇.丨2克（66%)所於產物 ^-NMR (300 MHz, CDC13)： 1.2 (t5 3m ^

Λ 2·32 (s，3H)，2 35 fs 3H)，2.37 (s，3H)，2·7 (q，2H)，3·7 (s，8H) 、，經濟部智慧財產局 Λ (35 (d，2H)，4 95(bs 1H)，6.15 (s，1H)，7.0-7.2 (m，3H)，7.4 (s，1H) ’ 實施例1.2 N-(4-乙氧基苯基）·8- ( 2-乙基-6-甲基> T I下胺基）·2,3-二甲基咪唑幷[l，2_a]吡啶-6-羧醯胺之合成消費合作社印製 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250159 A7

五、發明說明（23 )

將2,3-二甲基-8_(2-乙基-6_甲基苄胺基）_咪唑幷[iAa] 吡啶-6-叛酸（0· 15克，0.44毫莫耳）和鄰-苯幷三唑小基 -Ν，Ν，Ν·，Ν’-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(〇14克，〇·44毫莫耳）加到二氣曱烷（10毫升）之中。加入4-乙氧基苯胺（〇19 克，1.4毫莫耳）並在周溫下攪拌反應混合物72小時。減壓蒸掉溶劑再將剩餘物加到氧化矽凝膠管柱並用二氣甲烷：甲醇（2:1)作爲洗提劑以層析術純化。用熱的己烷··乙酸乙酯（2·· 1)混合物處理剩餘物並將產物濾出與乾燥而得 0.14克（74%)白巴晶體所欲化合物。 W-NMR (300 MHz，CDC13): d 1.2 (t，3Η)，1.4 (t，3Η) 2.35 (s 9H)，2.65 (q，2H), 4.0 (q，2H)，4.35 (d，2H)，4·9 (t，1H)，6.55 (s， 1H)，6.85 (d，2H)，7.0-7.2 (m，3H)，7.5 (d，2H)，7.9 (s，1H)，8.15 (s; 1H) 實施例1.3 ' N- [ 2-(二甲胺基）-2·乙氧基乙基]-8- ( 2-乙基-6-甲基；胺基）-N,2,3-三甲基咪峻幷[1,2-a] p比淀-6-叛Si：胺之合成 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事 — 裂--- 項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250159 A7 B7 五、發明說明（24)

(請先閱讀背面之注意事項經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將2,3·二甲基-8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-咪唑幷[l，2-a] 吡啶-6-羧酸（0.13克，0.38毫莫耳）和鄰-苯并三唑-1-基 _Ν，Ν，Ν·，>Γ·四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(0.12克，0.38毫莫耳）加到二氣甲烷（10毫升）之中。加入Ν，Ν-二甲基-2-甲胺基-乙醯胺（ 0.088克，0.38毫莫耳）並在周溫下攪拌反應混合物1小時。減壓蒸掉溶劑再將剩餘物用二氯甲烷：甲醇 (95:5)作爲洗提劑以管柱層析術純化而得80毫克（48%)標題產物。 ^-NMR (500 MHz，CDC13): d 1.2 (t，3Η)，2.3 (s，6Η)，2.35 (s， 3H)，2.65 (q，2H)，2·75 (s，6H)，2.95 (s，3H)，3.15 (s，2H)，4.35 (bs， 2H)，4·85 (bs，1H), 6.25 (s，1H)，7.0-7.2 (m，3H)，7.45 (s，1H) 實施例1.4 (8-( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-2,3-二甲基咪唑幷[l，2-a]吡啶基）（4-甲基六氫吡畊基）甲酮之合成 -27· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

本頁) .' -丨線』

T 1250^59

,ΝΗ H3C' (請先閱讀背面之注咅？事項經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农將2,3_二甲基-8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-咪唑幷[u-a 吡啶-6_羧酸（0·5克，1.48毫莫耳）和鄰-苯幷三唑· -Ν，Ν，Ν·，Ν’_四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(〇 48克，15亳拿耳）加到二氣甲烷（20毫升）之中並攪拌混合物5分鐘。办入队曱基六氫吡畊（0.16克，！ 6毫莫耳）並在周溫下攪兩反應混合物整個晚上。減壓蒸掉溶劑再於氧化矽凝膠上片二氣甲烷：甲醇(9:1)作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘啦而得0.46克（74%)標題化合物。 ]H-NMR (500 MHz, CDC13): 1.22 (t, 3H)5 2.34 (s, 3H)? 2.36 (s 3H)，2.38 (s，3H)，2·47 (bs, 4H)，2.71 (q，2H)，2.80 (s，3H)，3.6 (bs, 4H), 4.36 (d, 2H), 4.94 (t, 1H), 6.19 (s, 1H)? 7.04-7.18 (m 3H)，7.42 (s，1H) 實施例1.5 卜（（8- (2-乙基-6·甲基芊胺基）-2,3-二甲基咪唑幷[^24]咐咬-6-基）羰基）-2-(S)-吡咯啶羧醯胺之合成 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · I I 本頁} · 1250159 A7 B7 五、發明說明（26 )

(請先閱讀背面之注音？事經濟部智慧財產局員工消費合作社印將2,3-二甲基( 2·乙基-6-甲基芊胺基）-咪唑幷[l，2_a] 吡啶冬羧酸（0·15克，0.44毫莫耳），鄰-苯幷三唑+基 -Ν，Ν，Ν·，Ν’·四甲基脲四氟硼酸鹽（ΤΒΤϋ)(0·14克，0.45毫莫耳）和一乙胺（〇.〇5克，〇 5毫莫耳）加到二氣甲烷（1〇毫升）之中並攪拌混合物1〇分鐘。加入（s)_脯胺醯胺（〇〇16克， 0.45毫莫耳）並在周溫下攪拌反應混合物1小時。減壓蒸掉溶劑再於氧化矽凝膠上用二氣甲烷··甲醇（9:1)作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物後用乙醚結晶而得〇〇7克（36%) 標題產物。 WNMR (500 MHz，CDCl3)j 1.21 (t，3H)，2.1-2.2 (m，4H)，2.33 (s，3H)，2·35 (s，3H)，2·37 (s，3H)，2.70 (q，2H)，3·65-3·75 (m，2H)， 4.36 (d，2H)，4.80 (bs，1H)，4.94 (bs, 1H)，5.88 (s，1H)，6·33 (s， 1H)，6.98 (s，1H)，7.04-7.19 (m，3H)，7.54 (s，ih) 實施例1.6 8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-N-輕基-2,3-二甲基咪峻幷[i 2_a] 口比淀-6-幾醯胺之合成 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I n I m A— I 項^11^本頁) 訂. 1250159 7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（27 )

將2,3-二甲基-8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-咪唑幷[l，2-a] 口比淀-6-叛酸（0· 15克，0.45毫莫耳），鄰-苯幷三峻-1-基 -Ν，Ν，Ν·，>Τ·四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(0.14克，〇·45毫莫耳），三乙胺（0.1克，0·99毫莫耳）和羥胺鹽酸鹽（0.031 克，0.46毫莫耳）於二甲基甲醯胺（5毫升）之中。根據實施例1.5製備標題化合物（產率：0.016克， 10%)。 ]H-NMR (500 MHz, CDC13)： (ί 1.15 (bs, 3Η), 2?25 (bs, 9Η)? 2.6 (bs，2Η)，4.25 (bs, 2Η)，4.95 (bs，1Η)，6·45 (bs，1Η)，6.9-7.1 (m， 3H)，7·75 (bs，1H) 實施例1.7 (2-乙基-6-甲基芊胺基）-N- ( 2- ( 2-羥基乙氧基）乙基）-2,3-二甲基咪峻幷[1,2-a] p比淀-6-叛胺之合成 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事

本頁) -丨線· 1250159 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（28 )

將2,3-二甲基-8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-咪唑幷[l，2-a] p比淀-6-叛酸（0.3克，0.88毫莫耳），鄰-苯幷三0坐-1-基 -N，N，N，，N'-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU) ( 0.29克，0.90毫莫耳）和2-(2-胺基乙氧基）乙醇（0.2克，1.9毫莫耳）於二氣甲烷（10毫升）之中。根據實施例’1.5製備標題化合物（產率·· 〇·24克， 80%) 〇 !H-NMR (500 MHz, CDC13)： ^ 1.25 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.3 (s? 3H)，2.35 (s，3H)，2.75 (q，2H)，3.4-3.45 (m，2H)，3.55-3.7 (m，6H)， 4.35 (d，2H)，5.05 (t，1H)，6.45(s, 1H)，7.0-7.2 (m, 4H)，7·5 (s，1H) 實施例1.8 (8-(2-乙基-6-甲基芊胺基）-2,3-二甲基咪唑幷[l，2-a]吡啶 -6-基）（3-羥基-1-吡咯啶基）甲酮之合成 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項

本頁) 訂. -丨線」 1250159 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（29)

將2,3-二甲基-8- ( 2-乙基-6-甲基苄胺基）-咪唑幷[l，2-a] p比淀-6-羧酸（0· 15克，0.44毫莫耳）’鄰-苯幷三咬-1-基 -Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(0.14克，0.44毫莫耳）和3-吡咯啶醇（0.12克，1.4毫莫耳）於二氣甲烷（10毫升）之中。根據實施例I.4製備標題化合物。用乙酸乙酯：己烷 (2·· 1)結晶（產率：0.24 克，80%)。 ]H-NMR (300 MHz, CDC13)： ^ 1.23 (t, 3H), 1.93 (bs, 2H)? 2.33 (s? 3H), 2.34 (s，3H)，2.41 (s, 3H)，2.70 (q，2H)，3.51-3.89 (m，4H)， 4.35(d,2H)，4.38-4.55 (m，lH)，5.04(bs，lH)，6.35(s，lH)，7.01-7.16 (m，3H)，7.51 (s，1H) 實施例1.9 N- ( 3,4-二羥基苯乙基）-8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-2,3-二甲基咪唑幷[1,2-a]吡啶-6-羧醯胺之合成 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事丨裝--- 項本頁) · 1250159 五、發明說明（30)

將2,3-二甲基-8- ( 乙基+甲基爷胺基）“米。坐幷⑴ 吡啶-6-羧酸（0·15克，〇44毫莫耳）和鄰-苯幷三唑+基 -Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(〇i4克，ο#5亳莫耳）加到二甲基甲醯胺（10毫升）之中並攪拌混合物f分鐘。加入3,4-二羥基苯乙胺（〇 27克，1 4毫莫耳）和三乙胺（0.28克，1.4笔莫耳）並在周溫下攪拌反應混合物72小時。減壓蒸掉溶劑再於氧化矽凝膠上用二氣甲烷：甲醇 (9:1)作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物後用乙腈結晶而得0.059克（28%)標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6)j 1.15 (t，1H)，2.22 (s，3H)，2.33 (s，3H)，2·37 (s，3H)，2.65-2.74 (m，4H)，3.41 (q，2H)，4.37 (d，2H)， 4.85(t，lH)，6.48(dd，lH)，6.63-6.66 (m，2H)，6.70(d，lH)，7.07-7.21 (m，3H)，8.04 (d，1H)，8.49 (t，1H)，8.63 (s，1H)，8.75 (s，1H) 實施例1.10 8- ( 2-乙基-6-甲基苄胺基）-3-(羥基甲基）-2-甲基-6-(嗎啉羰基）-咪唑并[l，2-a]吡啶之合成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- _ 1250159 A7

(請先閱讀背面之注意事項經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-3-經基甲基_2_甲基咪唑幷 [l，2-a]卩比唯:冬羧酸（〇 012克，0.034毫莫耳），鄰-苯幷三唑-1-基-Ν，Ν，Ν·，Ν、四曱基脲四氟硼酸鹽（TBTU) (0.011克， 0.034毫莫耳）和嗎啉（0 009克，〇丨毫莫耳）於二氣甲烷（i 毫升）之中。根據實施例1.1製備標題化合物（產率：0.008克， 56%) 〇 lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (t, 3Η), 2.33 (s, 3H), 2.39 (s，3H)，2.72 (q，2H)，3·74 (bs，8H)，4.37 (d，2H)，4·85 (s，2H)， 5.02 (t，1H)，6.27 (d，1H)，7.06-7.22 (m，3H)，7.75 (d，1H) 實施例1.86 N- ((8-(2-乙基-6-甲基罕胺）胺基）-2，3 - 一甲基味峻幷[l，2-a] 口比咬-6-基）談基）胍之合成 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

本頁) ·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250159 A7 B7 五、發明說明（32 )

將2,3-二曱基-8- ( 2-乙基-6-甲基苄胺基）-咪唑幷[l，2-a] 吡啶-6-羧酸（0.5克，1.5毫莫耳），二異丙基乙胺（0.57 克，1.5毫莫耳）和碳酸胍（0.53克，2.9毫莫耳）加到二甲基甲醯胺（10毫升）之中。加入鄰-苯幷三唑-1-基 -Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)(0.48克，1.5毫莫耳）並在50 °C攪拌反應混合物3小時。減壓蒸掉溶劑再於氧化矽凝膠上用二氣甲烷：甲醇（100:15)作爲洗提劑以管柱層析術純化剩餘物後用乙醚結晶而得0.12克（21%)標題化合物。 ^-NMR (500 MHz, CDC13): d 1.1 (t，3H)，2.25 (s，3H)，2.3 (s， 3H)，2.35 (s，3H)，2·7 (q，2H)，4·35 (d，2H)，4.8 (bs，1H)，6.9 (s， 1H)? 7.05-7.2 (m, 3H), 8.25 (s, 1H) 實施例1.87 4-(2-(((8-(2-乙基-6-甲基苄胺基）-2,3-二甲基咪唑幷[l，2-a] 吡啶-6-基）羰基）胺基）乙氧基）-4-氧基丁酸之合成 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨！ ΙΓ------€------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250159

五、發明說明（33

〇

將2,3-二甲基_8_(2_乙基_6_甲基苄胺基从u丞唑并[l，2-a]吡啶冬羧酸（25〇毫克，ο%〕毫 : 奸（1〇〇毫克，⑽毫莫耳）加到7毫升丙酮之中 ^回流48小時。濾、出沉搬產物並用丙酮和乙鍵洗而得^ 亳克（91%)標題化合物。 lH-NMR (500 MHz, DMSO): d 1.16 (t? 3H)? 2.24 (s, 3H)? 2.35 (s, 3H)，2.39 (s，3H), 2.48-2.58 (m，4H)，2.70 (q，2H)，3.54 (q，2H)， 4.19 (t，2H)，4.39 (d，2H)，4.90 (t，1H)，6.72 (s，1H)，7.09-7.22 (m， 3H)，8.08 (s，1H)，8.59 (t，1H)，12.25 (s，1H) 實施例11-85皆爲用下述方法經由併行合成（Parallell_ synthesis)而製得者：幾基乙基咪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250159 B7 五、發明說明（34)

•R 胺乙三

B

C

鎌 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶液A : 0.149毫莫耳/1毫升二甲基甲醯胺溶液B (TBTU) : 0.297亳莫耳/丨毫升二甲基甲醯胺 N 1 溶液C+D :胺（C)(0·297毫莫耳Π毫升二甲基甲醯胺）+ TEA(D)( 0.594毫莫耳/1毫升二甲胺）於溶液A ( 300微开）中加入溶液B (150微升）和溶液 C+D ( 15〇微升。在室溫下搖動揽抨反應整個晚上。減壓蒸掉溶劑、。將剩餘物溶於二氣甲燒/甲醇（9/1) ( 600微升）中並濾經一氧化矽凝膠管柱（100毫冬）再用二氣甲能/甲醇 (9/1)(0.5-1.0毫升）洗該凝膠。減壓蒸掉濾液而得所欲化合物（需要時以製備型HPLC純牝該化合物）。實施例的分析係以HPLC進行並用LC-質譜術鑑定化合 •37. 1250159 A7 B7 五、發明說明（35) 物。；^實施例11-85中製得之所有化合物皆顯示出確定所提構造之質譜。使用下列化合物作爲反應中的起始化合物A。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

•38· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250159 A7 B7 五、發明說明（36) 使用下列化合物作爲反應中的起始化合物c。

Re

HN r7

C

〇一 C1 C2 η2ν·

H2 C3

h2 C4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o

XT C5

Q

C6 C7 〇γΟΗ CH3 C8 άΗ

s〇^S^SvN! n 1_| ·ϋ i_i m m I 一 ον ϋ« ϋ ί C9 C10 H2 C11 C12 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CT

h2 o C13 n-xNih2 C14

h2 C15

C17 C18 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐）

h3c

實施例27 1250159 A7 B7 五、發明說明（37 實施例11-85係根據流程1製得者。第一或第二胺基氮爲參與在反應中的氮如A1+C5 ->實施例27 h3c〆 C5 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

An+Cn —實施例 11-85 A1 A2 A3 A4 A5 C1 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15 C2 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 C3 — — — — 實施例21 C4 實施例22 實施例23 實施例24 實施例25 實施例26 C5 實施例27 實施例28 實施例29 實施例30 實施例31 C6 實施例32 實施例33 實施例34 實施例35 實施例36 C8 實施例37 實施例38 實施例39 實施例40 實施例41 C9 實施例42 實施例43 實施例44 實施例45 實施例46 C10 實施例47 實施例48 實施例49 實施例50 實施例51 C11 — 實施例52 實施例53 實施例54 實施例55 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250159 A7 """' ----—B7 五、發明說明（38 ) _C12 — 實施例56 實施例57 實施例58 實施例59 C13 一實施例60 實施例61 實施例62 實施例63 C14 — — 實施例64 實施例65 實施例66 C15 實施例67 實施例68 實施例69 實施例70 實施例71 C16 — 實施例72 實施例73 實施例74 實施例75 C17 實施例76 實施例77 實施例78 實施例79 實施例80 C18 實施例81 實施例82 _實施例83 實施例84 實施例85 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·中間體之製備 8-(2-乙基苄胺基）-2,3-二甲基咪唑幷[y-a]吡啶-6-羧酸之合成將8- ( 2-乙基字胺基）-2,3-二甲基咪峻幷[i，2-a] p比咬·6_羧醯胺（1.0克，0.0031莫耳）和氫氧化鈉（i，2克，0.031莫耳）溶於乙醇（95%) ( 30毫升）之中並回流整個晚上。減壓蒸掉溶劑並於剩餘物中加入水。添加濃HC1 (2.6毫升）將pH 調到7並過濾分離出沉澱所得固體，用水洗及乾燥而得 1.0克（99%)標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： 1.2 (t, 3H)? 2.25 (s? 3H)? 2.35 (S，3H),2.7(q，2H)，4.45(d，2H)，6.3(S，lH)，6.45(t,lH)，7.05-7.25 (m，4H)，7.95 (s，1H) 實施例2·2 8- ( 2,6-二乙基罕胺基）-2,3-二甲基咪峻幷[1，2-a]批淀-6-叛酸之合成將8-(2,6-二乙基羊胺基）-2,3-二甲基咪峻并[l，2-a]峨淀 •41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250159 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（39 ) -6-羧醯胺（1·5克，0.0043莫耳）和氫氧化鈉（1 7克，〇〇43 莫耳）溶於乙醇（95%) ( 30毫升）之中。根據實施例1.4製備標題化合物（產率：1.5克， 99%) 〇 WNMR (400 MHz，DMSO-d6) j 1.14 (t，6Η)，2.22 (s，3Η)，2.37 (s，3H)，2.67 (q，4H)，4.37 (d，2H)，4.89 (t，1H)，6.68 (s，1H)，7.11 (d，2H)，7.23 (t，1H)，8.09 (s，1H) 實施例2.3 8-( 2,6-二甲基-4-氟苄胺基）·2,3·二甲基咪唑幷[i，2-a]吡啶 •6-複酸之合成將8- ( 2,6-二甲基-4-氟苄胺基）_2,3·二甲基咪唑幷[l，2-a] 吡啶-6-羧醯胺甲烷績醯鹽（ι·47克，0.0034莫耳）和氫氧化鈉（1.7克，0.034莫耳）溶於乙醇（95%) ( 30毫升）之中。根據實施例2.1製備標題化合物（產率：1.1克， 95%) 〇 h-NMR (400 MHz，DMSO_d6) : d 2.23 (s，3Η)，2·34 (s，6Η)，2·36 (s，3Η)，4·31 (d，2Η)，5.04 (bs，1Η)，6·70 (s，1Η)，6·90 (d，2Η)， 8.02 (s，1Η) 實施例2.4 8- (2_異丙基-6-甲基芊胺基）-2,3-二甲基咪唑幷[i，2_a]吡唉 -6·瘦酸之合成將8- ( 2-異丙基-6·曱基爷胺基）-2,3-二甲基味峻幷[i，2-a] 吡啶-6-羧醯胺甲烷磺酸鹽（1.2克，〇·〇〇27莫耳）和氮氧化鈉（1· 1克，0.027莫耳）溶於乙醇（95%) ( 25毫升）之中。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -------訂--------- -42- 125〇159 A7 B7 五、發明說明（4〇經濟部智慧財產局員工消費合社印制根據實施例2.1製備標題化合物（產率：1.1克， 95%) 〇 i-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : β 1.69 (d，6Η)，2.74 (s，3Η)，2.85 (s，3H)，2·89 (s，3H)，3.73 (m，1H)，4.90 (d，2H)，5.48 (t，1H)，7.19 (s，1H)，7.55-7.61 (m，1H)，7.70-7.76 (m，2H)，8.60 (s，1H)實施例2.5 8- ( 2*乙基-6-甲基爷胺基）-2,3-二甲基-味峻幷[1，2-a] ϊ7比淀 -6-幾酸之合成將8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）-2,3-二甲基咪峻幷[i，2-a] p比啶士羧醯胺（11.0克，0.025莫耳）和氫氧化鈉（7.0克， 0.17莫耳）溶於乙醇（95%)( 120毫升）之中並回流20小時。減壓蒸掉溶劑並於剩餘物中加入水（150毫升）。添加渡 HC1和乙酸將pH調到5並過濾分離出沉澱所得固體，用水和丙酮洗及乾燥而得7.6克（88%)標題化合物。1H-NMR (500 MHz，DMSO_d6) : 1.15 (t，3H)，2.26 (s，3H)，2.34(s，3H)，2.39 (s，3H)，2.69 (q，2H)，4·38 (d，2H)，5·2 (bs，1H)，6.73 (s，1H)，7.07-7.2 (m，3H)，8.12 (s，1H) 實施例2.68- ( 2-乙基-6-甲基+胺基）無基甲基_2-甲基味嗅并[i，2_a] 吡啶-6-羧酸之合成將8- ( 2-乙基-6-甲基苄胺基）-3-羥基甲基_2_甲基咪唑弁 [l，2-ap比淀-6-羧醯胺（0·02克，0.057毫莫耳）和氫氧化納 (〇·〇2克，0.29毫莫耳）溶於乙醇（95%)(1毫升）之中並回流 20小時。減壓蒸掉溶劑並於剩餘物中加入水（丨毫升）。添

(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) f 訂---------線赢 A7 1250159 B7____ 五、發明說明（41 ) 加乙酸將pH調到5並過濾分離出沉澱所得固體，用水洗及乾燥而得0.012克（60%)標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.14 (t, 3Η), 2.22 (s9 3H), 2.33 (s，3H)，2.67 (q，2H)，4.33 (d，2H)，4.55 (bs，1H)，4.67 (s，2H)， 6.83 (s，1H)，7.06-7.24 (m，3H)，8·15 (s，1H) 生物學檢驗 1. 活體外（in vitro)實驗於分離出的兔子胃腺體中之酸分泌抑制依 Berglindh et al. (1976) Acta physiol. Scand· 97，401-414 所述測量在分離出的兔子胃腺體内對酸分泌之抑制作用。 H+，K+-ATPase活性之測定將膜囊（2.5至5微克）溫浸於+37。(：含2mM MgCl2 10 mMKCl 與 2mM ATP 的 18mM Pipes/Tds 緩衝液 pH 7.4 中 15 分鐘。以無機磷酸根從ATP之釋出估測ATPase活性，如 LeBel et al. (1978) Anal. Biochem, 85，86-89 所述者。 2. 活體内（in vivo)實驗在雌老鼠體内對酸分泌的抑制作用使用Sprague-Dawly系的雌老鼠。於彼等的胃部（胃腔）與十二指腸上部之内裝上導引屢管分別用以收集胃分泌物及給用試驗物質。在試驗開始之前給予手術後14天之恢復期。在分泌試驗之前，使動物禁食而不禁水20小時。用自來水（+3 7 °C )透過胃導管重複地洗胃，且經皮下給以6毫升的Ringer-葡萄糖。經由在2.5-4小時期間注輸（1.2毫升/ -44· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .f

ϋ ϋ ϋ i I n 一-ov _ ϋ ϋ I ·1 ·ϋ I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250159

五、發明說明（42 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J時，皮下）五肽胃泌素和氨甲醯膽鹼㈣献㈣（分別爲 20和110笔微莫耳/公斤·小時）以刺激酸分泌，於該段期間以30-分邵份收集胃分泌物。於起始刺激⑼分後（靜脈 :和十二指腸内投藥，1亳升/公斤），或在刺激的2小時則(經口投藥，5毫升/公斤，胃導管封閉)給予試驗物質或’合媒。投藥與刺激之間的時間間隔可以增長以研究作用持續期。用0.1MNaOH滴定胃液樣品到阳7〇，並從滴定劑體積和濃度的乘積計算酸輸出値。以4-6老鼠的組平均回應爲基礎進一步計算。於刺激期門、七C的^況中，在給用試驗物質或溶媒後的期間所得酸輸出値係經由將給藥前30分期間的酸輸出値定爲ι 〇而表成其分數回應値。從試驗化合物和溶媒謗導出的分數回應値計算百分抑制率。於刺激前給藥的情況中，係從給用試驗化合物和溶媒後所記錄到的酸輸出値直接計算百分抑制率〇老鼠體内的生物利用率使用Sprague-Dawley系成鼠。實驗前的一至三天經由在麻醉下從左頸動脈安置導管而準備所有老鼠。供靜脈内實驗所用的老鼠也在頸靜脈加導管（p〇p〇vic 〇96〇) 了 A卯l Physiol· 15, 727-728)。導管係在頸背伸出。以投藥後長達5.5小時的間隔定期地從頸動脈抽取血液樣品（〇· 1-0.4克）。樣品皆經冷凍直到試驗化合物的分析爲止。生物利用率係經由計算分別從老鼠或狗在⑴十二指腸内 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -45· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250159 A7 ..... B7 五、發明說明（43 ) ㈣）或經吵0.)給藥後與⑻靜脈内（l v )给藥後所得在血液/血漿濃度（AUC)曲線下的面積之間的商數予以評估。血液濃度相對於時間曲線下的面積，Auc ，係經由對數/線型梯形法則予以測定且經由將最後—次測得2血液濃度除最後期間的排泄速率常數外插到無限。在十二指腸内或經口給藥之後的系統生物利用率（F%)係依下式計算的·· F(%)=(AUC (ρ·ο·或 i.d.)/AUC(i.v.)x 100 在有知覺的狗體内之胃酸分泌抑制及生物利用率使用任一性別的拉布拉多獵犬或獵兔狗。彼等皆裝有一十一彳曰細瘻管供試驗化合物或溶媒給藥之用及胃導屢管或 Heidenhaim-囊供收集胃分泌物所用。在分泌試驗之前將動物禁食約18小時但自由飲水。用組織胺二鹽酸鹽以可產生個別最大分泌回應値約8〇%的劑量注輸（12毫升/小時）長達6.5小時以刺激胃酸分泌，且以連續30-分鐘的分量收集胃液。試驗物質或溶媒係在起始組織胺注輸後的一小時或15小時以〇·5毫升/公斤體重之體積經口， i.d.或i.v·給用。於經口給用的情況中，必須和出者的試驗化合物係經給用到Heidenham-囊狗的酸分泌性主胃。胃液樣品的酸度係經由滴定到pH 7.0予以測定，並計算其酸輸出値。在給用試驗物質或溶媒後的收集期間所得酸輸出値係經由將給藥前所得分液中的酸輸出値定爲1 .〇而成其分數回應値。百分抑制率係從試驗化合物與溶媒所謗 -46- --------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐）

1250159 五、發明說明（44 ) 發的分數回應値計算得者。 a刀析血聚中的試驗化合物濃度所用之血液樣品係在投藥，長達4小時的間隔採取。在收集後30分内分出血漿、' 、、東ί、以後刀析所用。口服或i d給藥後的系統生物利用率（F%)係依上文在老鼠模型中所説明者予以計算。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- ---訂·----I--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐）

Claims

12501多鉍8106128號專利申請案轉^ 中文申請專利範圍修正本(94年3月) 8 8 8 8 A B c D r·'1'-1' ae- 公六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物，

或其醫藥可接受鹽，其中 R1為 (a) H， (b) CH3，或 (c) CH2OH ； R2為 (a) CH3，或 (b) CH2CH3 ; R3為 (a) H，或 (b) CVC6 烷基； R4為 (a) H，或 (b) CrC6 烷基；

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1250159 as B8 C8 D8 六、申請專^~-- R5為 (a) Η ，或 (b) 鹵素； R0與R7獨立地為下列者（但其限制條件為R6與R7中至少有一者不能為H，CrC6烷基，羥基化烷基或經Ci-C6燒氧基取代Ci-C6燒基）： (a) Η， (b) cKc6 烷基， (C)羥基化（VC6烷基， ⑷經cKc6燒氧基取代Crc6烷基， (e) 鹵素化CKC6烷基， (f) 芳基，其中該芳基表苯基，其視情況經一或多個選自cvc6燒基，Cl-c6燒氧基，（Ckc6燒基）2善，或2 Η N · s Ο 2 -之中的取代基所取代； (g) 經芳基取代CrC6烷基，其中該芳基表苯基或咪峻基，其視情況經一或多個選自Cl-C：6烷氧基或0H 之中的取代基所取代， (h) R8-(CKC6)烷基-，其中 R8 為 NH2C=〇-，CKC6 烷基-NHOO-，（CrC6 烷基）2Ν〇0-，CrC6 烷基-OOC- ’ ci_c6 垸基-CO-NH-，CrQ 燒基-OOCNH-， CKC6 垸基-O-，C7-C12 烷基-〇-，CVC6 烷基-SO-， CKC6 烷基-S-，CkQ 烷基 _c=0_，ArCONH-，Ar(CKC6 烷基）CONH，ArC=0-，NH2C0NH-，CrC6 烷基 •NHCONH-，（CrC6 烷基）2-NC0NH·，ArNHCONH-，羥 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公董) 8 8 8 8 A B c D 1250159 六、申請專利範圍基化C「C6 fe基-0-或嗎p林基；其中Ar表苯基，ρ比淀基，或荅基， (i) C7-C12 烷基， (j) OH， R6與R7與彼等所接的氮原子一起形成嗎啉，六氫吡 p井，P比洛淀或六氫P比淀，其視情況含有一或多個選自下列之中的取代基：鹵素，CKC6烷基，CKC6烷氧基，CF3，OH，苯基，NH2CO·，CrC6 烷基-CO-;且 X為 (a) NH，或 (b) Ο 〇 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R1為 CH3 或 CH2OH ; R2 為 CH3 或 CH2CH3 ; R3 為 CH3 或 CH2CH3 ; R4 為 CH3 或 CH2CH3 ; R5 為 Η，Br，C1，或 F;或其醫藥可接受鹽。 3.根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中R1 為 CH3 或 CH2OH ; R2 為 CH3 ; R3 為 CH3 或 CH2CH3 ; R4 為 CH3 或 CH2CH3 ; R5 為 Η，Br，Cl，或 F。 4·根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其為 2,3·二甲基-8-(2-乙基-6-甲基爷胺基）-6-(嗎琳談基）-咪唑并[l，2-a]吡啶， N- (4-乙氧基苯基）-8- ( 2-乙基-6-甲基爷胺基）-2,3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧醯胺3 N- [ 2-(二甲胺基）-2-乙氧基乙基]-8- ( 2-乙基-6-甲基本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ABCD 1250159 六、申請專利範園 +月i：基）-N，2,3 -二甲基咪峻并[i，2_a] p比咬-6-竣醯胺， (8- ( 2-乙基-6-甲基芊胺基）·2,3_二甲基咪唑并[u-a] 吡啶）（4-甲基六氫吡畊基）甲酮， 1- (( 8- ( 2-乙基-6-甲基苄胺基）·2,3·二甲基咪唑并 [l，2-a] ρ比淀-6-基）羧基）〇2-(S)- ρ比ρ各咬羧酸胺， 8· (2-乙基-6-甲基芊胺基）·ν·羥基_2,3_二甲基咪唑并 [l，2-a]p比咬-6-幾醯胺， (2-乙基-6-甲基芊胺基）( 2- ( 2-羥基乙氧基）乙基）· 2,3-二甲基咪唑并[i，2-a]吡啶·6_羧醯胺， (8- ( 2-乙基-6-甲基苄胺基）'3-二甲基咪唑并[i，2-a] 说淀-6·基）（3-經基-1 - p比哈咬基）甲酮， N- ( 3,4-二羥基苯乙基）_8_ ( 2·乙基_6•甲基苄胺基 2,3· —甲基咪口全并[l，2-a] p比淀-6-複醯胺， 8-(2-乙基-6-甲基芊胺基_3·(羥基甲基）_2_甲基_6一 (嗎啉羰基）-咪唑并[l52-a]吡碇， N- ( ( 8- ( 2-乙基-6-甲基苄胺）胺基^2,3·二甲基咪唑并 [l，2-a]吡啶-6-基）羰基）胍， 4-(2_(((8气2·乙基冬甲基苄胺基）·2,3_二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶基）羰基）胺基）乙氧基）_4•氧基丁酸。或其醫藥可接受鹽。 5·根據申請專利範圍第丨或2項之式丨化合物，其為鹽酸鹽或甲烷磺酸鹽。 1 6· -種製備根據申請專利範圍"或2項之式！化合物的方法，其中該化合物中乂為]^11，該方法包 -4- 8 8 8 8 A BCD 1250159 申請專利範圍 (a)用式II化合物〇

CI Π 與式III化合物 NH Re\ m 其中R6與R7皆為根據申請奉利範圍第1項所定義者，在惰性溶劑内反應成為式IV化合物 0

CI IV ⑻用式IV中R6與R7皆為根據申請專利範圍第1項所定義者之化合物與氨在惰性溶劑内反應成為式V化物合 Rv

2 Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1250159 六、申請專利範園 8 8 8 8 A BCD 曰4甲請專利範圍第！，中義者之化合物在_彳太抽、、六W 疋 Μ丨+浏内於標準條件下還 VI化合物碾屌成式〇

Λ .R9 CHI、 Ζ νπ 其中R:為申請專利範圍第1項中所定義者，Ζ為脫離基JL R纟ti ’ cH3或n在惰性溶劑中於有或無鹼之下反應成為式VIII化合物 0

R2 ⑷用式vm巾r6，r7，與r2皆為申請專利範圍第ι 項中所定義者且R9為H，CH3或一酯基之化合物與式 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)

1250159

8 8 8 8 A B c D IX化合物

IX A八其中R3 ’ R4@ R5皆為中請專利範圍帛1项中所定義者且Y為一脫離基；在惰性溶劑 —上、、丨』甲於有或無鹼之下反應成為式X化合物〇

R2 X f)將式X中R為酯基之化合物置於惰性溶劑内還原成式I中R1為CH2OH且X為NH之化合物。 7. —種製備根據申請專利範圍第丨或2項之式〗化合物之方法，其中該化合物中X為NH且r】為H或 CH3 ’该方法包括 (a)用式II化合物本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250159 申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD

CI Π 與通式R'OH醇化合物，其中R1G為烷基；在標準條件下反應成為式XI化合物 Ο

CI XI (b)用式XI中RIG為烷基之化合物與氨在惰性溶劑内於標準條件下反應而得式XII化合物〇

NH0 ΧΠ (c)將式XII中R1G為烷基的化合物在惰性溶劑内於標本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1250159 申請專利範圍準條件下還原成式XIII化合物〇

NH， ⑷用式XIII中R1()為烷基的化合物與式XIV化合物〇 R11 CH 1 2 其中R2為申請專利範圍第1項中所定義者，Z為脫離基且R11表Η或CH3 ;在惰性溶劑内於有或無鹼之下反應成為式XV化合物〇 D1

R2 (e)用式XV中R1G為烷基，R2為申請專利範圍第1項中所定義者且R11為Η或CH3之化合物與式IX化合物 9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250159 申請專利範圍 8 8 8 8 A B CD V

R3 IX 其中R3，R4與R5皆為申請專利範圍第1項中所定義且Y為一脫離基；在惰性溶劑内於有或無鹼之下反應成為式XVI化合物〇 ο”

R2 XVI f)用式XVI中R2，R3，R4與R5皆為申請專利範圍第 1項中所定義者，R1G為烷基且R11為Η或CH3之化合物與式III化合物 NH m 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1250159 、申請專利範圍其中R6與R7皆為申請專利範圍第1項中所定義者；在標準條件下反應成為式I中R1為Η或CH3且X為 NH之化合物。 8. —種製備根據申請專利範圍第1或2項式I化合物之方法，其包括 (a)用酸或鹼在標準條件下處理式XVII化合物 Ο D1

其中R1，R2，R3，R4，R5和X皆為申請專利範圍第 1項中所定義者且R1G為烷基；而得式XVIII化合物

-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1250159 申清專利範園 ABCD ⑻用式XVIII中r1’r2，r3，r4，r5* χ皆為申請專利範園第i項所定義者之化合物與式m化合物 NH ΙΠ :、中R與R7皆為申請專利範圍第i項中所定義者，、偶η剑存在中在惰性溶劑内於標準條件下反應而得式I化合物。 9·根據申請專利範圍第…項之式ι化合物，用於製造抑制胃酸分泌所用醫藥品。 10:據申請專利範圍第…項之式1化合物，用於製 k治療胃腸炎性疾病所用醫藥品。 Μ據申請專利範圍第…項之式工化合物，用於製 :;台：或預防涉及人類胃黏膜受幽門螺旋捍菌 (ellcobacter pyl〇d)感染的病況所用之醫藥。口，將該鹽適合併與至少一種抗微生物劑給藥。/、係 12· -種用於抑制胃酸分泌之醫藥組合物，專利範圍第1或2項之，j化八據申請受稀釋劑或載:合物，合併醫藥上可接 13· -種用於治療胃腸炎性疾病之醫藥組合物申請專利範圍第1 4 2項之式I化合物=括根據可接受稀釋劑或載劑。 ”醫藥上 14· -種用於治療或預防涉及人類胃黏膜受幽門螺旋捍菌 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準^^^(210X 297ϋΤ 8 8 8 8 A B c D 1250159 、申請專利範圍感染的病況之醫藥組合物，包括根據申請專利範圍第 1或2項之式I化合物，合併醫藥上可接受稀釋劑或載劑。 15. —種式XVIII化合物，

1項中所定義者 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)