ES2692243T3 - Proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina - Google Patents
Proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina, que comprende la etapa de Etapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldehído en la presencia de un oxidante y un ácido en un solvente prótico polar para formar (1-(4-(2-(2- aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad para, y el beneficio de, U.S.S.N. 61/969,546, presentada en marzo 24 de 2014. Campo de la invencion
La presente invencion se dirige a procesos para la smtesis de 3-(3-(4-(1 -aminociclobutil)fenil)-5-fenil- 3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina.
Antecedentes de la invencion
El cancer es la segunda causa de muerte en los Estados Unidos, superada solo por enfermedades del corazon (Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.). A pesar de los avances recientes en el diagnostico y tratamiento del cancer, la cirugfa y la radioterapia pueden ser curativas si se detecta temprano el cancer, pero las terapias farmacologicas actuales para la enfermedad metastasica son principalmente paliativas y rara vez ofrecen una cura a largo plazo.
La familia AKT regula la supervivencia y metabolismo celular al unir y regular muchos efectores corriente abajo, por ejemplo, Factor Nuclear-KB, protemas de la familia Bcl-2 y 2 murino de doble minuto (MDM2). Se sabe que Aktl desempena una funcion en el ciclo celular. Mas aun, el Aktl activado puede permitir la proliferacion y la supervivencia de las celulas que han sufrido un impacto potencialmente mutagenico y, por lo tanto, pueden contribuir a la adquisicion de mutaciones en otros genes. El Aktl tambien ha estado implicado en la angiogenesis y el desarrollo tumoral. Los estudios han demostrado que la deficiencia de Aktl mejora la angiogenesis patologica y el crecimiento tumoral asociados con anomalfas de la matriz en la piel y los vasos sangumeos. Dado que puede bloquear la apoptosis y, por lo tanto, promover la supervivencia celular, el Aktl es un factor importante en muchos tipos de cancer.
Se ha mostrado que el compuesto -(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (tambien conocido como compuesto 7) modula los genes AKT y trata los trastornos de proliferacion, que incluye el cancer (documento US 2011/0172203 A1, en adelante referido como la solicitud '203). Una smtesis a pequena escala de 3-(3-(4-(1 -aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7) ha sido publicada recientemente en la solicitud '203. La smtesis de la solicitud '203 no es practica para producir grandes cantidades del compuesto y tiene diversos inconvenientes.
De acuerdo con lo anterior, subsiste la necesidad de una ruta sintetica mejorada para 3-(3-(4-(1- aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7) que es susceptible de produccion comercial que es segura y simple.
Resumen de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)piridin-2-amina:
(compuesto 7).
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para preparar el compuesto 7 que comprende una smtesis de cuatro etapas. En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para preparar el compuesto 7 que comprende una smtesis de tres etapas.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se dirige a un proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminocidobutN)fenN)-5-fenN-3H-iiriidazo[4,5- b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7). El proceso de la invencion se representa en los Esquemas representativos adelante.
Esquema 1
5
MiBoe
Etapals
NHRrc
NHBoc
NHBqc
Ml 1H«
N-IBoc
Eta pa 2
Eta pa 1
Eta pa J
Etapa 4
oxidation
Esquema 1'
Los procesos de la invencion nunca se han reportado en la tecnica.
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En una realizacion, el proceso de la invencion implica cuatro etapas (Esquema 1). La primera etapa es una reaccion de desplazamiento de 1' y 2' para proporcionar el compuesto 3 (Etapa 1) o alternativamente, una reaccion de acoplamiento cruzada de 1 y 2 para generar el compuesto 3 (Etapa 1a). La segunda etapa es la reduccion del compuesto 3 para formar el compuesto de anilina 4. La tercera etapa es la ciclacion de los compuestos 4 y el compuesto 5 (2-amino nicotinaldehndo) para proporcionar el compuesto intermedio ciclado 6', que se oxida in situ para formar el compuesto 6. La cuarta etapa es la desproteccion del compuesto 6 para proporcionar 3-(3-(4-(1- aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7).
En una realizacion, el proceso de la invencion implica tres etapas (Esquema 1'). En una realizacion, la segunda y tercera etapas descritas en el Esquema 1 se combinan en un proceso simplificado (Etapa 2'). La primera etapa es una reaccion de desplazamiento de 1' y 2' para proporcionar el compuesto 3 (Etapa 1) o alternativamente, una reaccion de acoplamiento cruzada de 1 y 2 para generar el compuesto 3 (Etapa 1a). La segunda etapa incluye la reduccion del compuesto 3 para formar el compuesto de anilina intermedio 4, que, despues de reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, se hacen reaccionar con el compuesto 5 para formar el compuesto 6', que se oxida in situ para proporcionar el compuesto 6 (Etapa 2'). La tercera etapa es la desproteccion del compuesto 6 para proporcionar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H -imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2- amina (compuesto 7) (Etapa 3').
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5- fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7) que comprende la etapa de
Etapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldehndo (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7) que comprende las etapas de
Etapa 2, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4); y
Etapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldehndo (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7) que comprende las etapas de
Etapa 1, hacer reaccionar 2-cloro-3-nitro-6-fenilpiridina (compuesto 1') con (1-(4-aminofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 2') en la presencia de una base en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6- fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3);
Etapa 2, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4); y
Etapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldehndo (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7) que comprende las etapas de
Etapa 1a, acoplar 3-nitro-6-fenilpiridin-2-amina (compuesto 1) con (1-(4-bromofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 2) en la presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosforo en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3);
Etapa 2, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4); y
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Etapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldehndo (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)- 5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina que comprende las etapas de
Etapa 1, hacer reaccionar 2-cloro-3-nitro-6-fenilpiridina (compuesto 1') con (1-(4-aminofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 2') en la presencia de una base en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6- fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3);
Etapa 2, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4);
Etapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldehndo (5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6); y
Etapa 4, tratar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6) con un acido en un solvente aprotico polar para formar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina que comprende las etapas de
Etapa 1a, acoplar 3-nitro-6-fenilpiridin-2-amina (compuesto 1) con (1-(4-bromofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 2) en la presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosforo en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3);
Etapa 2, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4);
Etapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldehndo (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6); y
Etapa 4, tratar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6) con un acido en un solvente aprotico polar para formar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7) que comprende la etapa de
Etapa 2', tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4), reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, y hacer reaccionar (l-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldehndo (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin- 3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7) que comprende las etapas de
Etapa 1, hacer reaccionar 2-cloro-3-nitro-6-fenilpiridina (compuesto 1') con (1-(4-aminofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 2') en la presencia de una base en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6- fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3); y
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Etapa 2', tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)cidobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4), reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, y hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldehndo (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin- 3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7) que comprende las etapas de
Etapa 1a, acoplar 3-nitro-6-fenilpiridin-2-amina (compuesto 1) con (1-(4-bromofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 2) en la presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosforo en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3); y
Etapa 2', tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-
il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4), reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, y hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldetndo (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)- 5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina que comprende las etapas de
Etapa 2', tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-
il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4), reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, y hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldetndo (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin- 3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6); y
Etapa 3', tratar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6) con un acido en un solvente aprotico polar para formar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)- 5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina que comprende las etapas de
Etapa 1, hacer reaccionar 2-cloro-3-nitro-6-fenilpiridina (compuesto 1') con (1-(4-aminofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 2') en la presencia de una base en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6- fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3);
Etapa 2', tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4), reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, y hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldehndo (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin- 3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6); y
Etapa 3', tratar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6) con un acido en un solvente aprotico polar para formar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7).
En una realizacion, el proceso de la invencion se refiere a la preparacion de 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina que comprende las etapas de
Etapa 1a, acoplar 3-nitro-6-fenilpiridin-2-amina (compuesto 1) con (1-(4-bromofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 2) en la presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosforo en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3);
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Etapa 2’, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)cidobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 3) con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4), reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, y hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 4) con 2-amino nicotinaldehido (compuesto 5) en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin- 3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6); y
Etapa 3’, tratar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (compuesto 6) con un acido en un solvente aprotico polar para formar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina (compuesto 7).
En una realizacion, el proceso de la invencion comprende de la etapa 3. La etapa 3 es la ciclacion del compuesto 4 y el compuesto 5 (2-amino nicotinaldehido) para proporcionar el compuesto intermedio 6’, que se oxida para formar el compuesto 6:
En una realizacion, el solvente protico polar es un alcohol C1-4. En una realizacion adicional, el solvente protico polar se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, s-butanol, y t-butanol. En una realizacion adicional, el solvente protico polar es metanol.
En una realizacion, el acido es un acido organico. En una realizacion adicional, el acido se selecciona del grupo que consiste de acido formico, acido acetico, y acido propanoico. En una realizacion adicional, el acido es acido acetico. En una realizacion, la relacion del acido con el solvente esta en el rango de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 25:1, aproximadamente 1:20 a aproximadamente 20:1, aproximadamente 1:15 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 12:1, o aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1. En una realizacion adicional, la relacion del acido con el solvente es aproximadamente 9:1. En una realizacion adicional, la relacion de acido acetico con metanol es aproximadamente 9:1.
En una realizacion, el oxidante es aire. En otra realizacion el oxidante es una sal o catalizador a base de metal o no metal. En una realizacion adicional, el oxidante se selecciona del grupo que consiste de acetato de metal, perborato de metal, cloruro de metal, catalizador a base de paladio, e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el oxidante se selecciona del grupo que consiste de perborato de metal alcalino e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el oxidante se selecciona del grupo que consiste de acetato de cobre, perborato de sodio, cloruro ferrico, paladio sobre carbono, e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el oxidante se selecciona del grupo que consiste de Cu(OAc)2^O, NaBO3^4H2O, FeC^6H2O, y Pd/C al 10%. En una realizacion adicional, el oxidante es NaBO3^4H2O.
En una realizacion, la temperatura de la mezcla de reaccion es aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. En una realizacion adicional, la temperatura es aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C. En una realizacion adicional, la temperatura es aproximadamente 20°C. En otra realizacion, la temperatura de la mezcla de reaccion es aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C. En una realizacion adicional, la temperatura es aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C. En una realizacion adicional, la temperatura es aproximadamente 40°C.
En una realizacion, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 40 horas a aproximadamente 50 horas. En una realizacion adicional, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 43 horas a aproximadamente 46 horas. En una realizacion adicional, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 45 horas. En otra realizacion, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 18 horas. En una realizacion adicional, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 16 horas. En una realizacion, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas, o aproximadamente 15 horas.
En una realizacion, la oxidacion se completa en aproximadamente 40 horas a aproximadamente 50 horas. En una realizacion adicional, la oxidacion se completa en aproximadamente 43 horas a aproximadamente 46 horas. En una realizacion adicional, la oxidacion se completa en aproximadamente 45 horas. En otra realizacion, la oxidacion se completa en durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 18 horas. En una realizacion adicional, la 5 oxidacion se completa en aproximadamente 12 horas a aproximadamente 16 horas. En una realizacion, la oxidacion se completa en aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas, o aproximadamente 15 horas.
En una realizacion, la oxidacion se completa antes de que se produzca una cantidad significativa de la impureza sobre-oxidada (M+16) N-oxido del compuesto 6. En una realizacion adicional, la cantidad de la impureza sobre- 10 oxidada (M+16) N-oxido esta por debajo de 10% de AUC, 9% de AUC, 8% de AUC, 7% de AUC, 6% de AUC, 5% de AUC, 4% de AUC, 3% de AUC, 2% de AUC, 1% de AUC, 0.9% de AUC, 0.8% de AUC, 0.7% de AUC, 0.6% de AUC, 0.5% de AUC, 0.4% de AUC, 0.3% de AUC, 0.2% de AUC, 0.1% de AUC, 0.09% de AUC, 0.08% de AUC, 0.07% de AUC, 0.06% de AUC, 0.05% de AUC, 0.04% de AUC, 0.03% de AUC, 0.02% de AUC, o 0.01% de AUC cuando se completa la oxidacion. En una realizacion adicional, la cantidad de la impureza sobre-oxidada (M+16) N-oxido esta 15 por debajo de 3% de AUC, 2% de AUC, 1% de AUC, 0.9% de AUC, 0.8% de AUC, 0.7% de AUC, 0.6% de AUC, 0.5% de AUC, 0.4% de AUC, 0.3% de AUC, 0.2% de AUC, 0.1% de AUC, 0.09% de AUC, 0.08% de AUC, 0.07% de AUC, 0.06% de AUC, 0.05% de AUC, 0.04% de AUC, 0.03% de AUC, 0.02% de AUC, o 0.01% de AUC cuando se completa la oxidacion.
En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende concentrar la mezcla de reaccion que contiene el 20 compuesto 6. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende agregar una base. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende agregar una base despues de la concentracion del compuesto 6. En una realizacion, la base es hidroxido (por ejemplo, NaOH, KOH). En una realizacion, el hidroxido es KOH. En una realizacion, el compuesto 6 se afsla de 2-metil tetrahidrofurano e isopropilacetato. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende lavar la mezcla que contiene el compuesto 6 con 2-MeTHF. En una realizacion, el 25 aislamiento del compuesto 6 comprende eliminar la capa acuosa despues del lavado para obtener una capa organica. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende lavar la capa organica con solucion salina y eliminar la capa acuosa resultante. En una realizacion, las etapas de lavar con solucion salina y eliminar la capa acuosa resultante se repite una vez, dos veces o tres veces. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende agregar IPAc a la capa organica despues del lavado etapa. En una realizacion, el IPAc se mezcla con 230 MeTHF. En una realizacion, agregar IPAc a la capa organica resulta en la formacion de una suspension. En una
realizacion, el compuesto 6 se lava con isopropilacetato, mezcla de isopropilacetato/heptano, y heptano. En una
realizacion, la mezcla de isopropil/heptano esta en una relacion de 1:1.
En una realizacion, el compuesto 6 se purifica, lo que comprende disolver el compuesto 6 en DCM y eluir el compuesto disuelto 6 a traves de gel de sfiice DCM. En una realizacion, el gel se enjuaga con EtOAc.
35 En una realizacion, el proceso de la invencion comprende la Etapa 2. La etapa 2 es la reduccion del compuesto 3
para formar el compuesto de anilina 4:
En una realizacion, el proceso de la invencion comprende las Etapas 2 y 3. En una realizacion, el agente de reduccion de la etapa 2 es gas de hidrogeno sobre Pd/C catalttico. En una realizacion, el solvente aprotico polar de 40 la etapa 2 es, EtOAc, tetrahidrofurano, o 2-metiltetrahidrofurano. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 4 de la etapa 2 comprende filtrar la mezcla de reaccion a traves de Celite®. En una realizacion, el aislamiento comprende adicionalmente agregar metanol y concentrar la reaccion hasta secado.
En una realizacion, el proceso de la invencion comprende la Etapa 1. La etapa 1 es una reaccion de desplazamiento de 1' y 2' para proporcionar el compuesto 3:
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En una realizacion, el proceso de la invencion comprende las Etapas 1, 2 y 3. En una realizacion, el solvente aprotico polar de la etapa 1 es dimetilacetamida. En una realizacion, la base de la etapa 1 es Na2CO3. En una realizacion, la temperatura de la mezcla de reaccion de la etapa 1 es aproximadamente 90°C a aproximadamente 110°C. En una realizacion, la temperatura es aproximadamente 95°C a aproximadamente 105°C. En una realizacion, la temperatura es aproximadamente 100°C. En una realizacion, 1' se purifica al mezclar con alcohol para formar una suspension. En una realizacion, el alcohol es metanol.
En una realizacion, el proceso de la invencion comprende la Etapa 1a. La etapa 1a es una reaccion de acoplamiento cruzada de 1 y 2 para generar el compuesto 3:
En una realizacion, el proceso de la invencion comprende las Etapas 1a, 2 y 3. En una realizacion, el catalizador de paladio de la etapa 1a es un catalizador de Pd(II). En una realizacion, el catalizador de Pd(II) es Pd2(dba)3. En una realizacion, el ligando de fosforo de la etapa 1a es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. En una realizacion, el solvente aprotico polar de la etapa 1a es tetrahidrofurano. En una realizacion, la temperatura de la mezcla de reaccion de la etapa 1a es aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C. En una realizacion, la temperatura de la mezcla de reaccion es aproximadamente 65°C a aproximadamente 75°C. En una realizacion, la temperatura de la mezcla de reaccion es aproximadamente 70°C.
En una realizacion, el proceso de la invencion comprende la Etapa 4. La etapa 4 es la desproteccion del compuesto 6 para proporcionar el compuesto 7:
En una realizacion, el proceso de la invencion comprende las Etapas 1, 2, 3 y 4. En una realizacion, el proceso de la invencion comprende las Etapas 1a, 2, 3 y 4. En una realizacion, el solvente aprotico polar de la etapa 4 es diclorometano. En una realizacion, el acido de la etapa 4 es acido metanosulfonico. En una realizacion, la relacion de acido con el compuesto 6 de la etapa 4 es aproximadamente 5:1. En una realizacion, la mezcla de reaccion de la etapa 4 se completa en aproximadamente 1.5 h a aproximadamente 3 h. En una realizacion, la mezcla de reaccion
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20
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30
se completa en aproximadamente 2 h a aproximadamente 2.5 h. En una realizacion, la mezcla de reaccion se completa en aproximadamente 2 h.
En una realizacion, se forma una suspension en la Etapa 4. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende agregar agua a la suspension y eliminar la capa acuosa resultante y retener la capa de DCM. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende agregar agua a la capa de DCM y eliminar la capa acuosa. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende combinar la capa acuosa y lavar la capa con DCM. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende agregar una base. En una realizacion, la base es hidroxido (por ejemplo, NaOH, KOH). En una realizacion, el hidroxido es NaOH. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende secar la capa organica despues de la adicion de una base para obtener el compuesto solido 7. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende concentrar la solucion despues de la adicion de una base y agregar IPAc.
En una realizacion, el proceso de la invencion comprende la Etapa 2'. La etapa 2' es la reduccion del compuesto 3 para formar el compuesto de anilina intermedio 4, que, despues de reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, se hacen reaccionar con el compuesto 5 para formar el compuesto 6', que se oxida in situ para proporcionar el compuesto 6:
En una realizacion, el proceso de la invencion comprende las Etapas 1 y 2'. En una realizacion, la Etapa 2' comprende reemplazar el solvente aprotico polar tal como THF con un solvente protico polar tal como MeOH. En una realizacion, el solvente aprotico polar se utiliza en la reduccion del compuesto 3 para formar la anilina, el compuesto 4 en la Etapa 2' es acetato de etilo, THF, o 2-MeTHF. En una realizacion, el solvente es THF. En una realizacion, el agente de reduccion de la etapa 2' es gas de hidrogeno sobre Pd/C catalttico. En una realizacion, el gas de hidrogeno esta a presiones moderadas de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 psi. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 4 comprende filtrar la mezcla de reaccion a traves de Celite®. En una realizacion, el aislamiento comprende adicionalmente agregar metanol y concentrar la reaccion hasta secado.
En una realizacion, el solvente protico polar se utiliza en la reaccion del compuesto 4 y el compuesto 5 en la Etapa 2' es un alcohol C1-4. En una realizacion adicional, el solvente protico polar se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, s-butanol, y t-butanol. En otra realizacion, el solvente protico polar es metanol. En otra realizacion, el acido se utiliza en la reaccion del compuesto 4 y el compuesto 5 en la Etapa 2' es un acido organico. En una realizacion adicional, el acido se selecciona del grupo que consiste de acido formico, acido acetico, y acido propanoico. En otra realizacion, el acido es acido acetico. En una realizacion, la relacion de acido a solvente utilizados en la Etapa 2' esta en el rango de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 25:1, 1:20 a aproximadamente 20:1, 1:15 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 12:1, o aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1. En una
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realizacion adicional, la relacion de acido a solvente es aproximadamente 9:1. En una realizacion adicional, la relacion de acido acetico con metanol es aproximadamente 9:1.
En una realizacion, el oxidante empleado en la Etapa 2' es una sal o catalizador a base de metal o no metal. En una realizacion adicional, el oxidante se selecciona del grupo que consiste de acetato de metal, perborato de metal, cloruro de metal, catalizador a base de paladio, e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el oxidante se selecciona del grupo que consiste de perborato de metal alcalino e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el oxidante se selecciona del grupo que consiste de acetato de cobre, perborato de sodio, cloruro ferrico, paladio sobre carbono, e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el oxidante se selecciona del grupo que consiste de Cu(OAc)2^O, NaBO3^4H2O, FeC^6H2O, y Pd/C al 10%. En una realizacion adicional, el oxidante es NaBO3^4H2O.
En una realizacion, la temperatura de la mezcla de reaccion en la reaccion del compuesto 4 y el compuesto 5 en la Etapa 2' es aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. En una realizacion adicional, la temperatura es aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C. En una realizacion adicional, la temperatura es aproximadamente 20°C. En otra realizacion, la temperatura de la mezcla de reaccion es aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C. En una realizacion adicional, la temperatura es aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C. En una realizacion adicional, la temperatura es aproximadamente 40°C. En una realizacion, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 40 horas a aproximadamente 50 horas. En una realizacion adicional, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 43 horas a aproximadamente 46 horas. En una realizacion adicional, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 45 horas. En otra realizacion, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 18 horas. En una realizacion adicional, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 16 horas. En una realizacion, la mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas, o aproximadamente 15 horas.
En una realizacion, la oxidacion se completa en aproximadamente 40 horas a aproximadamente 50 horas. En una realizacion adicional, la oxidacion se completa en aproximadamente 43 horas a aproximadamente 46 horas. En una realizacion adicional, la oxidacion se completa en aproximadamente 45 horas. En otra realizacion, la oxidacion se completa en durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 18 horas. En una realizacion adicional, la oxidacion se completa en aproximadamente 12 horas a aproximadamente 16 horas. En una realizacion, la oxidacion se completa en aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas, o aproximadamente 15 horas. En una realizacion, la oxidacion se completa antes de que se produzca una cantidad significativa de la impureza sobre-oxidada (M+16) N-oxido del compuesto 6. En una realizacion adicional, la cantidad de la impureza sobre-oxidada (M+16) N-oxido esta por debajo de 10% de AUC, 9% de AUC, 8% de AUC, 7% de AUC, 6% de AUC, 5% de AUC, 4% de AUC, 3% de AUC, 2% de AUC, 1% de AUC, 0.9% de AUC, 0.8% de AUC,
0.7% de AUC, 0.6% de AUC, 0.5% de AUC, 0.4% de AUC, 0.3% de AUC, 0.2% de AUC, 0.1% de AUC, 0.09% de AUC, 0.08% de AUC, 0.07% de AUC, 0.06% de AUC, 0.05% de AUC, 0.04% de AUC, 0.03% de AUC, 0.02% de AUC, o 0.01% de AUC cuando se completa la oxidacion. En una realizacion adicional, la cantidad de la impureza sobre-oxidada (M+16) N-oxido esta por debajo de 3% de AUC, 2% de AUC, 1% de AUC, 0.9% de AUC, 0.8% de AUC, 0.7% de AUC, 0.6% de AUC, 0.5% de AUC, 0.4% de AUC, 0.3% de AUC, 0.2% de AUC, 0.1% de AUC, 0.09% de AUC, 0.08% de AUC, 0.07% de AUC, 0.06% de AUC, 0.05% de AUC, 0.04% de AUC, 0.03% de AUC, 0.02% de AUC, o 0.01% de AUC cuando se completa la oxidacion.
En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende concentrar la mezcla de reaccion que contiene el compuesto 6. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende agregar una base. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende agregar una base despues de la concentracion del compuesto 6. En una realizacion, la base es hidroxido (por ejemplo, NaOH, KOH). En una realizacion, el hidroxido es KOH. En una realizacion, el compuesto 6 se afsla de 2-metil tetrahidrofurano y isopropilacetato. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende lavar la mezcla que contiene el compuesto 6 con 2-MeTHF. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende eliminar la capa acuosa despues del lavado para obtener una capa organica. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende lavar la capa organica con solucion salina y eliminar la capa acuosa resultante. En una realizacion, las etapas de lavar con solucion salina y eliminar la capa acuosa resultante se repite una vez, dos veces o tres veces. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 6 comprende agregar IPAc a la capa organica despues del lavado etapa. En una realizacion, el IPAc se mezcla con 2- MeTHF. En una realizacion, agregar IPAc a la capa organica resulta en la formacion de una suspension. En una realizacion, el compuesto 6 se lava con isopropilacetato, mezcla de isopropilacetato/heptano, y heptano. En una realizacion, la mezcla de isopropil/heptano esta en una relacion de 1:1.
En una realizacion, el compuesto 6 se purifica, que comprende disolver el compuesto 6 en DCM y eluir el compuesto disuelto 6 a traves de gel de sflice DCM. En una realizacion, el gel se enjuaga con EtOAc.
En una realizacion, el proceso de la invencion comprende de la etapa 3'. La etapa 3' es la desproteccion del compuesto 6 para proporcionar el compuesto 7:
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En una realizacion, el proceso de la invencion comprende las Etapas 1, 2' y 3'. En una realizacion, el solvente aprotico polar de la etapa 3' es diclorometano. En una realizacion, el acido de la etapa 3' es acido metanosulfonico. En una realizacion, la relacion de acido con el compuesto 6 es aproximadamente 5:1. En una realizacion, la mezcla de reaccion de la etapa 3' se completa en aproximadamente 1.5 h a aproximadamente 3 h. En una realizacion, la mezcla de reaccion de la etapa 3' se completa en aproximadamente 2 h a aproximadamente 2.5 h. En una realizacion, la mezcla de reaccion de la etapa 3' se completa en aproximadamente 2 h.
En una realizacion, se forma una suspension en la Etapa 3'. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende agregar agua a la suspension y eliminar la capa acuosa resultante y retener la capa de DCM. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende agregar agua a la capa de DCM y eliminar la capa acuosa. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende combinar la capa acuosa y lavar la capa con DCM. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende agregar una base. En una realizacion, la base es hidroxido (por ejemplo, NaOH, KOH). En una realizacion, el hidroxido es NaOH. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende secar la capa organica despues de la adicion de una base para obtener el compuesto solido 7. En una realizacion, el aislamiento del compuesto 7 comprende concentrar la solucion despues de la adicion de una base y agregar IPAc.
Inconvenientes del proceso previo
El proceso de la presente solicitud es una mejora sobre el proceso divulgado en la solicitud '203 anterior. El proceso para preparar el compuesto 7 clorhidrato en la patente '203 se representa en el Esquema 2:
Esquema 2
El proceso de la solicitud '203 como en el Esquema 2 inicia con acido carboxflico AA que se somete a una redisposicion de Curtius utilizando difenilfosforil azida (DPPA) seguido al capturar el isocianato con alcohol bendlico, que genera el intermedio protegido de Cbz BB. La desproteccion bajo condiciones de hidrogenolisis proporciona la anilina 2'. La adicion de anilina 2' a 2,6-dicloro-3-nitropiridina procede para dar CC crudo. Despues de la purificacion
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por cromatograffa en columna, el CC se somete a condiciones reductoras y se cicla con 2-amino nicotinaaldetffdo (5) para proporcionar el compuesto DD ciclado. El acoplamiento Suzuki del producto ciclado al acido benceno boronico produce el compuesto 6. Despues de la desproteccion de 6 con HCl en dioxano, la sal de clorhidrato del compuesto 7 deseado se afsla como un solido no cristalino.
El proceso de la solicitud '203 es diffcil de ampliar, costoso de llevar a cabo y no es adecuado para la produccion a escala comercial. Los inconvenientes del proceso de la solicitud '203 son, por lo menos, los siguientes:
1. sigue una ruta lineal con un rendimiento global del 5%,
2. emplea qmmica azida potencialmente explosiva,
3. requiere una costosa purificacion por cromatograffa en columna,
4. utiliza la qmmica del paladio para preparar el penultimo intermedio 6, lo que conduce a un nivel inaceptable de impureza del paladio en 7,
5. introduce materiales costosos al comienzo de la smtesis, y
6. utiliza la qmmica redox complicada utilizando Na2S2O4.
El proceso de la presente invencion es una ruta superior para la produccion de 7 y supera los inconvenientes enumerados anteriormente. Por ejemplo, el proceso de la invencion coloca las etapas que emplean paladio antes en la ruta, lo que disminuye la cantidad de impureza de paladio, si corresponde, en el producto final, compuesto 7. Por ejemplo, la reaccion para generar el compuesto 1 (Esquema 1 o el Esquema 1') y la reaccion de acoplamiento cruzado para generar 3 (Esquema 1 o Esquema 1') que involucra paladio se colocan anteriormente en el proceso de la invencion. Por el contrario, el proceso '203 emplea la qmmica del paladio para preparar el penultimo intermedio 6, lo que conduce a problemas de impureza en el producto final, compuesto 7.
El proceso de la invencion tambien es convergente con un numero reducido de etapas y elimina la necesidad de la qmmica de azida y Na2S2O4 (vease el Esquema 2, preparacion del compuesto DD). Las azidas son conocidas por ser peligrosas y toxicas. La Na2S2O4 es un solido inflamable y puede encenderse en presencia de humedad y aire. Por lo tanto, eliminar la necesidad de la qmmica azida y el Na2S2O4 hace que el proceso de la invencion sea mas seguro y mas practico.
El proceso de la invencion se puede llevar a cabo a gran escala, mientras que el proceso de la solicitud '203 es costoso y diffcil de escalar. Por ejemplo, la preparacion del compuesto 2' utilizando el proceso del proceso '203 implica someter el compuesto BB a un reordenamiento de Curtius utilizando DPPA seguido de la captura del isocianato con exceso de alcohol bendlico (vease Esquema 2, preparacion del compuesto BB). Aunque esta qmmica es susceptible a pequena escala, es diffcil y desafiante de llevarla a cabo a gran escala. A pequena escala, el compuesto protegido con Cbz BB se prepara solo con un rendimiento modesto del 62% en dos cultivos tanto con precipitacion como con purificacion en columna, que requiere mucha mano de obra y es prohibitivamente costoso de llevar a cabo a gran escala.
El proceso de la invencion utiliza el compuesto 3 como un intermedio sintetico (Esquema 1 o Esquema 1'), que es analogo a la preparacion del compuesto CC (Esquema 2) en la smtesis '203. La preparacion del compuesto Cc del proceso '203 normalmente produce solo un rendimiento del 50%, mientras que el compuesto 3 que utiliza el proceso de la invencion proporciona 86% de rendimiento. Espedficamente, el compuesto 3 se obtiene en la reaccion de 1' y 2' en DMA en la presencia de Na2CO3.
Otro ejemplo del inconveniente del proceso '203 implica la desproteccion de 6 por tratamiento con HCl anhidro en dioxano directamente para dar la sal de clorhidrato 7 como un solido no cristalino (Esquema 2). Se requiere un gran exceso de HCl (10 equiv.) en dioxano. Durante la desproteccion, la sal de 6 se precipita inmediatamente de la solucion, lo que hace que la reaccion sea lenta y un desaffo para monitorizar debido a la naturaleza heterogenea. El producto, como aislado, es probablemente una mezcla de sales bis y tris (HCl) ya que el analisis cromatografico de iones informo un valor que estaba entre los valores teoricos de las sales bis y tris.
Tambien fracasaron los intentos de aplicar algunos de los reactivos y las condiciones del proceso '203 a la ruta actual. Por ejemplo, de la metodologfa de la solicitud '203 para preparar el compuesto 6 a partir del compuesto 3 tiene muchas complicaciones. Espedficamente, la utilizacion de las condiciones para generar el compuesto DD a partir del CC del Esquema 2 para convertir 3 a 6 de la presente invencion tiene muchos inconvenientes (Esquema 3).
El proceso '203 para convertir CC a DD es complicado y se lleva a cabo como una reaccion en un solo recipiente (Esquema 2). Aplicando las condiciones del proceso '203, la fraccion nitro de 3 (de la presente invencion) se reduce al derivado de anilina que luego reacciona con el aldetndo 5 para formar el presunto intermedio de imina. Una 5 adicion intramolecular proporciona el intermedio ciclado 6' que es sorprendentemente estable y se puede observar mediante analisis LCMS a lo largo del progreso de la reaccion. La oxidacion de 6' proporciona 6. Se realizan diversos problemas para la reaccion tal como se realiza. El problema mas dificil es una cantidad significativa del 6 desprotegido bajo estas condiciones. Durante el tratamiento final, se determina que el pH de las fases acuosas inactivadas es bastante acido (por ejemplo, pH=3), lo que probablemente contribuya a la gran cantidad de producto 10 desprotegido. La precipitacion de 6 complica la manipulacion del tratamiento final y hace que la ampliacion sea menos plausible. Estas condiciones que se emplean no son favorables para futuras oportunidades de desarrollo. Debido a las complicaciones en la aplicacion de las condiciones del proceso '203 a la ruta sintetica actual, se desarrollaron nuevas condiciones para superar la complicacion descrita anteriormente.
Alternativamente, en lugar de aplicar la metodologfa de '203 para convertir de 3 a 6, lo que resulto en la 15 desproteccion de 6 y las complicaciones con el tratamiento final, el proceso reivindicado es un nuevo enfoque que emplea un metodo de dos etapas para sintetizar 6 a partir de 4 (Esquema 4).
Esquema 4
Nl IBoo
NHBoc
reduction
NHHno
oxidation
N Dot
La primera etapa es una reduccion discreta de 3 a la anilina 4 seguida de formacion de imina, ciclacion y luego 20 oxidacion. La hidrogenolisis de 3 con Pd/C (por ejemplo, 10%) proporciona el compuesto 4 con alto rendimiento (por ejemplo, rendimiento cuantitativo). Luego se realizo una serie de reacciones utilizando una variedad de condiciones de reaccion para determinar la viabilidad de la ciclacion (vease Tabla 4) del Ejemplo 2. El compuesto 4 se convierte facilmente en el compuesto 6; y en gran escala, el compuesto 6 se afsla con un rendimiento de aproximadamente el 86%.
El proceso de la invencion supera los inconvenientes del proceso '203 para producir un metodo sintetico que sea seguro para preparacion a gran escala.
Desarrollo y optimizacion del proceso de la invencion.
El desarrollo y optimizacion del proceso de la invencion comprende la smtesis de los compuestos 1, 1', 2, 2', 3, 4, 6 y 5 7. Las etapas se discuten en el orden de la etapa 1 (smtesis del compuesto 3), la Etapa 2 en el Esquema 1 (smtesis
del compuesto 4), la Etapa 3 en el Esquema 1 (smtesis del compuesto 6), la Etapa 2' en el Esquema 1' (smtesis del compuesto intermedio 4 y luego el compuesto 6), la Etapa 4 en el Esquema 1 o Etapa 3' en el Esquema 1' (smtesis del compuesto 7) y luego la smtesis de los compuestos de partida, 1, 1', 2, y 2'. Por ultimo, se discute la purificacion de 6 y 7 con alto nivel de Pd.
10 Etapa 1: Smtesis del compuesto 3
En una realizacion, el compuesto 3 se puede sintetizar al utilizar una reaccion de desplazamiento y/o reaccion de acoplamiento cruzado (Esquema 5).
Esquema 5
15 En una realizacion, utilizando una reaccion de desplazamiento, la preparacion del compuesto 3 se lleva a cabo al calentar el compuesto 1' y el compuesto 2' en un solvente aprotico polar (por ejemplo, DMA) con una base (por ejemplo, Na2CO3, 2 equiv.) a aproximadamente 100°C durante la noche. Una vez se completa la reaccion, la mezcla de reaccion en general se enfrio hasta temperatura ambiente y se agregan aproximadamente 3% de solucion de NACl acuosa y EtOAc. En una realizacion, la capa de EtOAc se seca con Na2SO4 y se concentra a un aceite. El 20 compuesto crudo 3 se puede volver a disolver en EtOAc y se lava con agua adicional para eliminar el DMA residual.
En una realizacion, la reaccion se realiza a gran escala (por ejemplo, 30 g), y el compuesto 3 normalmente se precipita de la solucion durante el tratamiento final. El compuesto 3 se puede aislar en aproximadamente 64% de rendimiento. En una realizacion, el solvente de extraccion es 2-MeTHF. En una realizacion, heptano se puede agregar como un antisolvente para aumentar el rendimiento aislado sin reduccion en la pureza. En una realizacion, 25 el compuesto 3 se cristaliza a partir de una solucion de 2-MeTHF/heptano (por ejemplo, 50/50 2-MeTHF/heptano (18 vol.)) en aproximadamente 85% de rendimiento. La Tabla 6 en el Ejemplo 3 proporciona una discusion detallada del analisis de solubilidad del compuesto 3 en 2-MeTHF y heptano.
En otra realizacion, una reaccion de acoplamiento cruzada de compuesto 1 y el compuesto 2 se lleva a cabo para formar el compuesto 3. En una realizacion, la cantidad de catalizador utilizada es aproximadamente 5% mol y la 30 cantidad de ligando de fosforo utilizado es aproximadamente 5% mol. En una realizacion, el compuesto 3
normalmente se obtiene como un solido cristalino en aproximadamente 81% de rendimiento en pureza excelente (>99% de AUC). En una realizacion, cuando la cantidad de catalizador utilizado es menor de aproximadamente 2.5% mol y la cantidad de ligando de fosforo utilizado es menor de aproximadamente 2.5% mol, la reaccion se puede detener con 73% de (AUC) despues de aproximadamente 23 horas. En una realizacion, la adicion de 35 aproximadamente 1% de mol de Pd2(dba)3 y aproximadamente 2% mol de Xantfos resulta en conversion completa al compuesto 3 despues de aproximadamente 47 horas, que lleva a aproximadamente 75% de rendimiento del compuesto 3 (98.98% de AUC) como un solido cristalino de color rojo oscuro. El Ejemplo 4 proporciona una discusion detallada de los experimentos iniciales dirigidos a la reaccion de acoplamiento cruzado.
La reaccion de desplazamiento y la reaccion de acoplamiento cruzado ambas producen el compuesto 3 (los detalles completos estan en el Ejemplo 1). Sin embargo, se identificaron unos pocos inconvenientes con la reaccion de acoplamiento cruzado. Estos inconvenientes son
(1) las cineticas de reaccion son lentas en THF;
5 (2) a menudo se requiere recargar el catalizador y el ligando para completar la reaccion;
(3) se requiere un intercambio de solvente desde THF hasta EtOAc durante el tratamiento final y el aislamiento;
(4) es necesario un tratamiento con carbon para eliminar las impurezas;
(5) el compuesto de material de partida 2 se utiliza como exceso y, sin embargo, existe una cantidad significativa del compuesto 2 restante despues de que se completo la reaccion.
10 En una realizacion, el solvente de reaccion se cambia de THF a 2-MeTHF para intentar resolver los problemas enumerados anteriormente. Esto permite que la reaccion se lleve a cabo a una temperatura mas alta y tambien simplifica el tratamiento final ya que 2-MeTHF es inmiscible en agua, y no se necesita un intercambio de solvente para EtOAc. Sin embargo, esta modificacion no resolvio todos los problemas enumerados anteriormente. El ejemplo 5 proporciona detalles completos de la optimizacion de la reaccion de acoplamiento cruzado.
15 En general, la reaccion de acoplamiento cruzado es lenta y se necesita recargar el catalizador y el ligando para completar la reaccion; el procedimiento de aislamiento es laborioso; la eliminacion de las impurezas relacionadas con 2A es un desafm (vease Ejemplo 9); y niveles elevados de paladio residual estan presentes en el compuesto 3 cuando se preparan usando el metodo de acoplamiento cruzado. Se requirio una purificacion de 7 usando un depurador de Pd para alcanzar niveles aceptables de Pd en el ingrediente farmaceutico activo final (vease Ejemplo 20 10). Por lo tanto, en el proceso de la invencion, se persigue la reaccion de desplazamiento de 1'y 2' para generar el
compuesto 3.
Etapa 2: Smtesis del compuesto 4
En una realizacion, la smtesis del compuesto 4 es a traves de hidrogenacion catalftica del compuesto 3 con gas de 25 hidrogeno una presion moderada. La hidrogenacion catalftica del compuesto 3 se puede llevar a cabo en un solvente aprotico polar (por ejemplo, EtOAc, THF, 2-MeTHF) con Pd/C (por ejemplo, 10%, 10% en peso) bajo normalmente 40 psi de gas de hidrogeno. Normalmente, despues de aproximadamente 3 horas, se completa la reaccion mediante analisis HPLC. En una realizacion, el compuesto 4 se puede aislar en rendimiento cuantitativo como una espuma al concentrar el filtrado hasta secado despues el catalizador se elimina mediante filtracion a traves de Celite®. La 30 reaccion utilizando gas de hidrogeno bajo una presion moderada esta normalmente a alto rendimiento. El Ejemplo 6 proporciona otras condiciones de reaccion que se exploraron.
Etapa 3: Smtesis del compuesto 6
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En una realizacion, la smtesis del compuesto 6 se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto 4 con el compuesto 5 (2- amino nicotinaldehndo) en la presencia de un oxidante y un acido (por ejemplo, acido acetico) en un solvente protico polar (por ejemplo, metanol). Muchas reacciones de optimizacion se investigaron para llegar a las condiciones utilizadas en el proceso de la invencion. Vease Ejemplo 7. Por ejemplo, el solvente tal como EtOH, PrOH, tolueno y DMSO se investigaron, pero las reacciones fueron lentas. Las mezclas de HOAc/MeOH en relaciones variables y temperaturas se exploraron para determinar una condicion de reaccion adecuada. En una realizacion, la relacion de acido con solvente de aproximadamente 9:1 (v/v) proporciona el compuesto 6 en buen rendimiento. En una realizacion, la relacion de acido acetico a metanol es aproximadamente 9:1 (v/v). Si la temperatura de la reaccion se eleva a aproximadamente 50°C, se puede observar la impureza 7:
Impureza 7
NHGcc
En una realizacion, se emplean 10 volumenes de AcOH/MeOH (aproximadamente 9:1) a temperatura ambiente. En otra realizacion, la agitacion del compuesto 4 (1.0 equiv.) y el compuesto 5 (1.05 equiv.) en AcOH/MeOH (10 vol.) durante la noche a temperatura ambiente abierto a una atmosfera de aire proporciona conversion casi completa al compuesto 6. En una realizacion, el compuesto 4 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia del oxidante seleccionado del grupo que consiste de acetato de metal, perborato de metal, cloruro de metal, catalizador a base de paladio, e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el compuesto 4 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de perborato de metal alcalino e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el compuesto 4 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de oxidante seleccionado del grupo que consiste de acetato de cobre, perborato de sodio, cloruro ferrico, paladio sobre carbono, e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el compuesto 4 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de oxidante seleccionado del grupo que consiste de Cu(OAc)2^O, NaBO3^4H2O, FeC^6H2O, y Pd/C al 10%. En una realizacion adicional, el compuesto 4 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de NaBO3^4H2O.
El aislamiento del compuesto 6 no es trivial y requiere amplios estudios para determinar la condicion aislada para aislar 6. Vease Ejemplo 7. En una realizacion, una vez se completa la mezcla de reaccion, luego se concentra la mezcla de reaccion (55°C) hasta que se detiene la destilacion. En una realizacion, se agrega 2-MeTHF seguido por adicion de 20% de KOH a pH >13. En una realizacion, la capa acuosa se elimina y la capa organica se lava con una solucion salina al 5%. En una realizacion, se elimina la capa acuosa despues del primer lavado y se realiza un segundo lavado con solucion salina al 5%. En una realizacion, se elimina la capa acuosa despues del segundo lavado. En una realizacion, se agrega IPAc (0.5% en peso de 2-MeTHF) a la solucion organica que resulta en una formacion de suspension. En una realizacion, el compuesto crudo 6 luego se filtra y se lava con IPAc, IPAc/n- heptano (1/1), y luego n-heptano. En una realizacion, despues de que el compuesto 6 se seco sobre el filtro durante 2 horas, el compuesto 6 se transfiere a un horno de vacfo y se seca durante la noche a aproximadamente 40°C. En una realizacion, el compuesto 6 se afsla en aproximadamente 86% de rendimiento (que representa el contenido del
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solvente), 97.3% (AUC) como un solido amarillo claro. En una realizacion, la 1H RMN (CDCI3) muestra que el compuesto aislado 6 contiene 0.8% en peso de IPAc, 0.7% en peso de 2-MeTHF, y sin heptano. En otra realizacion, la impureza principal es el N-oxido (M+16) que esta presente a 2.3%.
En una realizacion, la purificacion del compuesto 6 se logra al disolver 6 en DCM y eluir el 6 disuelto a traves de un tapon de gel de silice pre-empacado (DCM). En una realizacion, la columna luego se enjuaga con EtOAc. En general se recolectan dos fracciones y se analizan mediante HPLC. En una realizacion, no se observa impureza de N-oxido. En una realizacion, las fracciones se combinan y parcialmente se concentran lo que resulta en una suspension espesa. En una realizacion, se agrega n-Heptano y la mezcla se agita durante aproximadamente 15 minutos. El compuesto purificado 6 se filtra y se lava con heptano y se seca en un horno de vado a aproximadamente 45°C. En una realizacion, el compuesto 6 [aproximadamente 89% de recuperacion, aproximadamente se obtiene 100% (AUC)] como un solido blancuzco despues de aproximadamente 15 horas de secado. Normalmente, la 1H RMN solo muestra una traza de EtOAc y no esta presente n-heptano.
Etapa 2' en el Esquema 1': Smtesis del compuesto intermedio 4 y luego el compuesto 6
NHBoc
NHBoe
NHBoc
NHBoc
y Etapa 2*
ntercambio
de so ventes
oxidacion
En una realizacion, la smtesis del compuesto intermedio 4 es a traves de hidrogenacion catalttica del compuesto 3 con gas de hidrogeno una presion moderada. La hidrogenacion catalftica del compuesto 3 se puede llevar a cabo en un solvente aprotico polar (por ejemplo, EtOAc, THF, 2-MeTHF) con Pd/C (por ejemplo, 10%, 10% en peso) bajo normalmente 40 psi de gas de hidrogeno. Normalmente, despues de aproximadamente 3 horas, se completa la reaccion mediante analisis HPLC. En una realizacion, el compuesto intermedio 4 no se afsla antes de reaccion con el compuesto 5. La reaccion que utiliza gas de hidrogeno bajo una presion moderada normalmente esta en alto rendimiento. En una realizacion, el solvente aprotico polar se reemplaza con un solvente protico polar.
En una realizacion, la smtesis del compuesto 6 se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto 4 con el compuesto 5 (2- amino nicotinaldelmdo) en la presencia de un oxidante y un acido (por ejemplo, acido acetico) en un solvente protico polar (por ejemplo, metanol). Muchas reacciones de optimizacion se investigaron para llegar a las condiciones utilizadas en el proceso de la invencion. Vease Ejemplo 7. Por ejemplo, solventes tales como EtOH, PrOH, tolueno y DMSO se investigaron, pero las reacciones fueron lentas. Las mezclas de HOAc/MeOH en relaciones variables y temperaturas se exploraron para determinar una condicion de reaccion adecuada. En una realizacion, la relacion de acido con solvente de aproximadamente 9:1 (v/v) proporciona el compuesto 6 en buen rendimiento. En una realizacion, la relacion de acido acetico a metanol es aproximadamente 9:1 (v/v). Si la temperatura de la reaccion se eleva a aproximadamente 50°C, se puede observar la impureza 7:
5
10
15
20
25
30
35
En una realizacion, se empleo 10 volumenes de AcOH/MeOH (aproximadamente 9:1) a temperatura ambiente. En otra realizacion, la agitacion del compuesto 4 (1.0 equiv.) y el compuesto 5 (1.05 equiv.) en AcOH/MeOH (10 vol.) durante la noche a temperatura ambiente abierto a una atmosfera de aire proporciona conversion casi completa al compuesto 6. En una realizacion, el compuesto 4 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de oxidante seleccionado del grupo que consiste de acetato de metal, perborato de metal, cloruro de metal, catalizador a base de paladio, e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el compuesto 4 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de perborato de metal alcalino e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el compuesto 4 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de oxidante seleccionado del grupo que consiste de acetato de cobre, perborato de sodio, cloruro ferrico, paladio sobre carbono, e hidratos de los mismos. En una realizacion adicional, el compuesto 4 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de oxidante seleccionado del grupo que consiste de Cu(OAc)2^O, NaBO3^4H2O, FeC^6H2O, y Pd/C al 10%. En una realizacion adicional, el compuesto 4 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de NaBO3^4H2O.
El aislamiento del compuesto 6 no es trivial y requiere amplios estudios para determinar la condicion aislada para aislar 6. Vease Ejemplo 7. En una realizacion, una vez se completa la mezcla de reaccion, luego se concentra la mezcla de reaccion (55°C) hasta que se detiene la destilacion. En una realizacion, se agrega 2-MeTHF seguido por adicion de 20% de KOH a pH >13. En una realizacion, la capa acuosa se elimina y la capa organica se lava con una solucion salina al 5%. En una realizacion, la capa acuosa despues del primer lavado se elimina y se realiza su segundo lavado con solucion salina al 5%. En una realizacion, la capa acuosa despues del segundo lavado se elimina. En una realizacion, se agrega IPAc (0.5% en peso de 2-MeTHF) a la solucion organica que resulta en una formacion de suspension. En una realizacion, el compuesto crudo 6 luego se filtra y se lava con IPAc, IPAc/n- heptano (1/1), y luego n-heptano. En una realizacion, despues que el compuesto 6 se seco sobre el filtro durante 2 horas, el compuesto 6 se transfiere a un horno de vacfo y se seca durante la noche a aproximadamente 40°C. En una realizacion, el compuesto 6 se afsla en aproximadamente 86% de rendimiento (que representa contenido del solvente), 97.3% (AUC) como un solido amarillo claro. En una realizacion, la 1H RMN (CDCh) muestra que el compuesto aislado 6 contiene 0.8% en peso de IPAc, 0.7% en peso de 2-MeTHF, y sin heptano. En otra realizacion, la impureza principal es el N-oxido (M+16) que esta presente a 2.3%.
En una realizacion, la purificacion del compuesto 6 se logra al disolver 6 en DCM y eluir el 6 disuelto a traves de un tapon de gel de silice pre-empacado (DCM). En una realizacion, la columna luego se enjuaga con EtOAc. En general se recolectan dos fracciones y se analizan mediante HPLC. En una realizacion, no se observa impureza de N-oxido. En una realizacion, las fracciones se combinan y parcialmente se concentran lo que resulta en una suspension espesa. En una realizacion, se agrega n-Heptano y la mezcla se agita durante aproximadamente 15 minutos. El compuesto purificado 6 se filtra y se lava con heptano y se seca en un horno de vacfo a aproximadamente 45°C. En una realizacion, el compuesto 6 [aproximadamente 89% de recuperacion, aproximadamente 100% (AUC)] se obtiene como un solido blancuzco despues de aproximadamente 15 horas de secado. Normalmente, la 1H RMN solo muestra una traza de EtOAc y no esta presente n-heptano.
Etapa 4 en el Esquema 1 o Etapa 3' en el Esquema 1': Smtesis del compuesto 7
La conversion del compuesto 6 al compuesto 7 se investigo utilizando diferentes acidos tales como TFA y en diferentes solventes tales como DCE, anisol, y IPA. (Vease Ejemplo 8). Los estudios de optimizacion en el Ejemplo 8 indican que el diclorometano (DCM) y el acido metanosulfonico (MSA) son adecuados para conversion del 5 compuesto 6 al compuesto 7.
En una realizacion, la smtesis del compuesto 7 se lleva a cabo al disolver el compuesto 6 en DCM y se agrego MSA durante aproximadamente 15 minutos (por ejemplo, Tmax = 29°C). En otra realizacion, la relacion de MSA con el compuesto 6 es aproximadamente 5:1. En una realizacion, despues de aproximadamente 2 horas, una suspension espesa esta presente y se agrega agua y la mezcla se agita durante aproximadamente 40 minutos. La capa acuosa 10 se elimina y se agrega agua para extraer la capa de DCM. Las capas acuosas se combinan y luego se lavan con DCM. En una realizacion, se agrega DCM a la capa acuosa y la mezcla se hace basica (por ejemplo, con NaOH 6 N) a pH = 13. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvio a extraer con DCM. La capa organica normalmente se seco sobre Na2SO4 y luego se concentra, lo que resulta en la precipitacion de solidos. En una realizacion, la mezcla adicionalmente se concentra y se agrega IPAc. En una realizacion, la mezcla se reduce de nuevo y se agrega IPAc. 15 Se agrega IPAc adicional y la suspension se agita durante la noche. En una realizacion, el compuesto 7 se filtra, se lava con IPAc, y se seca en un horno de vacfo (por ejemplo, >28 en Hg) a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 2 dfas. El compuesto 7 (aproximadamente 87% de rendimiento, aproximadamente 99.8% de AUC) se obtiene como un solido amarillo claro. En una realizacion, la 1H RMN (CDCh) muestra que el 7 aislado contiene IPAc (0.5% en peso) y DCM (<0.1% en peso).
20 Smtesis de los compuestos de partida 1, 1', 2 y 2'
Las preparaciones de los compuestos 1, 1', 2 y 2' requiere cribado exhaustivo y optimizacion para llegar a un procedimiento seguro de alto rendimiento. Los detalles de los estudios para preparar estos compuestos de partida se proporcionan en el Ejemplo 9.
Purificacion de 6 y 7 con alto nivel de Pd
25 En una realizacion, el compuesto 3 se prepara a traves de la ruta de acoplamiento cruzado que tiene un alto nivel de paladio residual (por ejemplo, 1888 ppm). Si esta tanda del compuesto 3 se lleva a traves de las etapas subsiguientes al compuesto 6, el nivel de paladio residual para el compuesto 6 en esta tanda todavfa es normalmente alto (por ejemplo, 281 ppm). Por lo tanto, para proporcionar el compuesto 7 que tiene menos de 20 ppm de paladio residual, se iniciaron experimentos de purificacion del paladio a partir de los compuestos 6 y 7 de 30 base libre para identificar un metodo para eliminar el paladio residual. Vease Ejemplo 10.
En una realizacion, los depuradores son mas eficientes en el caso de la base libre del compuesto 7 sobre el compuesto 6. En otra realizacion, el depurador es QuadraSil MP. En otra realizacion, se utiliza QuadraSil MP como depurador para eliminar paladio de una muestra del compuesto 7.
DEFINICIONES
35 Para mayor comodidad, aqrn se recogen ciertos terminos utilizados en la especificacion, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
El proceso de la invencion se refiere a cualquiera de los procesos descritos en esta solicitud.
HPLC es cromatograffa lfquida de alto rendimiento.
ACN o MeCN es acetonitrilo.
40 DMA es dimetilacetamida.
5
10
15
20
25
30
MTBE es eter de metil tert-butilo.
EtOH es etanol.
DMSO es metilsulfoxido.
DPPA es difenilfosforil azida
RMN es Resonancia Magnetica Nuclear
MS es Espectrometna de masa.
RB es fondo redondo.
DI es agua desionizada.
DCM es diclorometano.
DCE es 1,2-dicloroetano.
TFA acido trifluoroacetico.
MSA es acido metanosulfonico.
THF es tetrahidrofurano.
2-MeTHF es 2-metiltetrahidrofurano.
EtOAc es acetato de etilo.
IPAc acetato de isopropilo.
IPA es alcohol isopropflico
Xantfos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.
En la especificacion, las formas singulares tambien incluyen el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en este documento tienen el mismo significado que entiende comunmente un experto en la tecnica a la que pertenece esta invencion. En caso de conflicto, prevalecera la presente especificacion.
Todos los porcentajes y relaciones utilizados en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, son en peso. La cita de publicaciones y documentos de patente no pretenden ser una admision de ninguna tecnica anterior pertinente, ni constituye una admision en cuanto al contenido o la fecha de la misma. Habiendose descrito la invencion a modo de descripcion escrita, aquellos expertos en la tecnica reconoceran que la invencion se puede poner en practica en una variedad de realizaciones y que la descripcion y los ejemplos anteriores a continuacion son para propositos ilustrativos y no limitativos de las reivindicaciones, que siguen.
EJEMPLOS
Ejemplo 1:
Preparacion de los compuestos 1, 1', 2, 2', 3, 4, 6 y 7 Preparacion de 1
5
10
15
20
25
30
Pd{PPh3)^ K?CQ^
“olueno/EtOH. HjO 80-85 °C 12h
Un reactor con camisa de 100 L equipado con sonda de temperatura, entrada de argon y condensador de reflujo se cargo con tolueno (30 L, 30 vol.), EtOH (6 L, 6 vol.), 2-amino-3-nitro-6-cloro-piridina (1.0 kg, 5.76 mol.), acido fenilboronico (772 g, 6.34 mol.) seguido por una solucion de K2CO3 (1.75 kg, 12.67 mol) en agua DI (6.0 L, 6 vol.). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se desgasifico con argon durante 30 minutos antes se agrego Pd(PPh3)4 (67.1 g, 1 mol) a la mezcla de reaccion y liego la mezcla resultante se desgasifico durante 10 minutos adicionales. La reaccion luego se calento a 80-85°C. La reaccion se considero completa mediante HPLC en 12 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua (10 L, 10 vol.). La capa organica se retiro y la capa acuosa se extrajo con MTBE (2 x 10 L, 20 vol.). Las capas organicas combinadas se trataron con carbon y se calentaron a 50 C durante 1 hora. La solucion caliente se filtro a traves de una almohadilla de Celite® y se lavo la almohadilla con MTBE caliente (~ 50°C) (2 L, 2 vol.) y se seco el filtrado sobre sulfato de sodio. La capa organica se concentro bajo presion reducida por debajo de 50°C para dar un solido marron oscuro (1.094 kg, 88.9%). El compuesto crudo se trituro en heptanos (3.5 L, 3.5 vol.) durante 3 horas, se filtraron los solidos, se lavaron con heptanos (1.5 L, 1.5 vol.) y se secaron para proporcionar 1 (980.0 g, 79.6%, 89.6% de pureza) y el compuesto se caracterizo por 1H RMN (CDCl3) y MS.
Preparacion de 1'
Un matraz RB con tres cuellos de 3 L equipado con un agitador, entrada de argon, condensador de reflujo y termometro se cargo con acetonitrilo (1500 mL), Cu(I)Cl (59.7 g, 604.0 mmol) y nitrito de tert-butilo (112.2 mL, 929 mmol). La mezcla se calento a 40-50°C y luego se agrego 1 (100.0 g, 467.3 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agito a 40-50°C durante una hora y la reaccion se considero completa mediante HPLC. La reaccion se detuvo con solucion de cloruro de amonio acuosa (2.0 L, 20 vol.) y se diluyo con MTBE (2.0 L, 20 vol.). La capa organica se retiro y la capa acuosa se extrajo con MTBE (2x1 L, 20 vol.). Las capas organicas combinadas se trataron con carbon y se calentaron a 50°C. La solucion caliente se filtro a traves de una almohadilla de Celite® y la almohadilla de Celite® se lavo con MTBE caliente (1 L, 1 vol.), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para dar 1' crudo (61.1 g, 60.7%). El compuesto crudo se trituro en metanol (183 mL, 3 vol. con respecto al peso crudo) durante 15 minutos. Los solidos se filtraron, se lavaron con metanol (30 mL) y se secaron para obtener 1' (48.0 g, 43.4%). Este se trituro con heptanos (100 mL, 1 vol.) a temperatura ambiente durante una hora, se filtro y se lavo con heptanos (25 mL) y se seco para dar 1' como solido amarillo (42.02 g, 38.5%, 97.6% de pureza). El compuesto se caracterizo por 1H RMN (CDCh) y MS. Se prepararon lotes adicionales utilizando este procedimiento y los resultados se pueden ver en la Tabla 1.
Tabla 1. Preparacion de 1' a partir de 1
- ingreso
- Entrada Salida Pureza mediante HPLC (AUC) Condiciones
- 1
- 40.0 g 14.8 g (33.0%) 98.9% ACN (25 vol.), nitrito de tert-butilo (1.5 equiv), Cu(I)Cl (1.2 equiv) (55-60°C).
- 2
- 100.0 g 42.02 g (38.5%) 97.6% ACN (15 vol.), nitrito de tert-butilo (2.0 equiv), Cu(I)Cl (1.3 equiv) (55-60 C).
- 3
- 200.0 g 61.5 g (28.2%) 98.0% ACN (15 vol.), nitrito de tert-butilo (2.0 equiv), Cu(I)Cl
5
10
15
20
25
30
35
- ingreso
- Entrada Salida Pureza mediante HPLC (AUC) Condiciones
- (1.3 equiv) (55-60°C).
Preparacion de 1a a partir de 1
Un matraz de fondo redondo con tres cuellos de 3 L equipado con un agitador, entrada de argon, condensador de reflujo y termometro se cargo con 1 (200.0 g, 929.3 mmol), THF (1600 mL, 8 vol.) y agua DI (400 mL, 2 vol.). La mezcla resultante se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se agrego nitrito de tert-butilo (110.3 mL, 929.3 mmol, 1.0 equiv.) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reaccion se calento a 55-60°C y se agito durante 14 horas (se encontro que el compuesto 1a se sale de la solucion como un solido durante el curso de la reaccion). Despues de 14 horas, el analisis de HPLC mostro la presencia de -18.7% de 1, luego la mezcla de reaccion se enfrio a 40°C y se agrego nitrito de tert-butilo (110.3 mL, 929.3 mmol, 1.0 equiv.), luego se calento a 60°C y se agito durante 20 horas. Despues de 34 horas la HPLC mostro 5% de 1. Luego se agrego a la mezcla de reaccion 0.1 equiv de nitrito de tert-butilo (11.1 mL, 92.6 mmol, 0.1 equiv.) y se agito a 60°C durante 6 horas. Despues de 40 horas, la HPLC mostro todavfa 5% del material de partida, luego la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y los solidos se filtraron, se lavaron los solidos con EtOAc (400 mL, 2 vol.) y se secaron para proporcionar el compuesto 1a (148.1 g; 73.8%, 95.7% de pureza) y se caracterizo por 1H RMN (DMSO-d6) y MS.
Preparacion de 1a a partir de 1b y acido fenilboronico
Un reactor con camisa de 100 L equipado con una sonda de temperatura, entrada de nitrogeno y condensador de reflujo se cargo con tolueno (27.0 L, 30 vol.) y EtOH (5.4 L, 6 vol.) seguido por 6-cloro-3-nitropiridin-2(1H)-ona (900.0 g, 5.15 mol) y acido fenil boronico (640.4 g, 5.253 mol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos antes se agrego una solucion de K2CO3 (173.9 g, 11.33 mol) en agua DI (5.4 L, 6 vol.). La mezcla de reaccion se desgasifico con argon durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agrego tetrakis trifenilfosfina paladio (178.2 g, 3% de mol) y la solucion se calento a 95-100°C (la temperatura interna fue 77-79°C) y se agito durante 3 horas. Despues de 3 horas la HPLC mostro 2.8% de material de partida y otra impureza unica (15.3%, 1.17 RRT). La reaccion se mantuvo durante 3 horas a la misma temperatura. Despues de 6 horas, no hubo progreso en la reaccion y la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se desgasifico durante 30 minutos, y se agregaron otros 5.0 g de tetrakis trifenilfosfina paladio y la solucion se calento a 95-100°C. La reaccion se considero completa despues de una hora mediante HPLC. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, la reaccion se diluyo con agua DI (11.7 L, 13 vol.) seguido por EtOAc (18.0 L, 20 vol.) y se agito durante 1 hora. Las dos capas se separaron, dejando los solidos en capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (13.5 L, 15 vol.). Las capas acuosas combinadas se neutralizaron a pH de 6.2-6.8 con HCl 3N, cuando mas solidos se precipitaron, los solidos se filtraron, se lavaron con agua (2 x 2.5 L, 5 vol.) y se seca bajo vacfo a 45-50°C durante 48 horas, para proporcionar 1a (761.1 g, 68.9% de rendimiento, 78.0% de pureza) como solido amarillo. El compuesto se caracterizo por 1H RMN (DMSO-d6) y MS.
Las capas organicas combinadas (acetato de etilo) se extrajeron con NaOH 3N (15 L), cuando se formaron los solidos. La capa organica se separo. La capa acuosa luego se acidifico a pH de 5-6 con HCl 3N, cuando mas solidos se precipitaron, los cuales se filtraron y se lavaron con agua DI (2.0 L) y se secaron para obtener compuesto 1a (140.0 g, 12.7%, 93.8% de pureza, 2do cultivo).
5 Preparacion de 1'a partir de 1a
Un reactor con camisa de 20 L equipado con sonda de temperatura, entrada de nitrogeno y condensador de reflujo se cargo con acetonitrilo (6.0 L, 5 vol.) seguido por 1a (1.2 kg, 5.5 mol.) y luego se agrego POCl3 (1.2 L, 1 vol.)
10 durante un periodo de 5 minutos. La mezcla de reaccion se calento lentamente a 70-80°C durante 12-15 horas antes la reaccion se considero completa mediante HPLC. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se detuvo en agua helada (24 L) por debajo de 10°C y se basifico a pH: 8-9 con solucion de NaOH 6 N (~7.2 L) por debajo de 15°C. Los solidos precipitados se filtraron y se lavaron con agua DI (3.6 L, 3 vol.) y se secaron para obtener 1' como un solido marron oscuro (786 g, 60.8%). El 1' crudo se disolvio en EtOAc (12 L, 10 vol.) [Nota: se
15 observaron algunos solidos insolubles] y se agito durante 30 minutos. La solucion se filtro a traves de almohadilla de Celite® y se lavo con EtOAc (3 L, 3 vol.). La solucion organica se trato con carbon, se filtro a traves de una almohadilla de Celite® y la almohadilla de Celite® se lavo con acetato de etilo (3 L, 3 vol.). El filtrado resultante se concentro hasta secado para proporcionar 1' (688.3 g, 52.9%, 98.07% de pureza). El compuesto se caracterizo por 1H RMN (CDCh) y MS. El resumen de tandas para la preparacion de 1' a partir de 1a se puede ver en la Tabla 2 y 3.
20 Tabla 2. 1' producido utilizando 1a y POCl3
- Tanda #
- Entrada Salida Pureza (AUC) Condiciones
- 1
- 78.0 g 51.3 g (60.4%) 99.1% a) Acetonitrilo (5 vol.)/POCl3 (1 vol.) b) Durante la reaccion la impureza a 1.17 No se observo RRT.
- 2
- 900.0 g 475.1 g (48.1%) 98.7% a) Acetonitrilo (5 vol.)/POCl3 (1 vol.)
- 3
- 1.2 kg 688.3 g (52.9%) 98.07% a) Acetonitrilo (5 vol.)/POCl3 (1 vol.)
- 4
- 1.2 kg 618.0 g (47.3%) 98.5% a) Acetonitrilo (5 vol.)/POCl3 (1 vol.)
Mezcla de suspension de 1' en Metanol
El Compuesto 1' [1.78 kg (475.0 g, Tanda 2; 688.0 g, Tanda 3; 617.0 g, Tanda 4)] se mezclo con metanol (1.8 L, 1 vol.) suspension a 20°C. La suspension se agito durante 30 minutos a 20°C antes de que se filtrara. Los solidos 25 filtrados se lavaron con metanol para proporcionar 1' (1.71 kg, 96% de rendimiento, 99.5% de AUC)
Tabla 3. Resultados de la mezcla de suspension de 1'
- Entrada
- Salida Pureza mediante Observaciones
- (HPLC%AUC)
5
10
15
20
25
- Entrada
- Salida Pureza mediante (HPLC%AUC) Observaciones
- 1.78 kg (475 g, Tanda 2) (688 g, Tanda 3) (617 g, Tanda 4)
- 1.71 kg (Recuperacion 96%) 99.5% a) La pureza del compuesto se incremento a 99.5% (AUC) de ~ 98.0%.
Preparacion de B
Una suspension de hidroxido de potasio en polvo (536 g, 9.56 mol, 5.6 equiv.) en tolueno (1.54 L) y agua (154 mL) se calento a 45°C. Luego se agregaron bromuro de tetrabutilamonio (28 g, 0.85 mol, 0.05 equiv.), y 1,3- dibromopropano (379 g, 1.88 mol, 1.1 equiv.), seguido por la adicion en forma de gotas de una solucion de A (200 g, 1.7 mol, 1.0 equiv.) en tolueno (500 mL) durante 42 minutos. Durante la adicion la temperatura se elevo a 95°C y la mezcla luego se calento a reflujo cuando se completo la adicion de A. La suspension rosa resultante se agito a esta temperatura durante 1 hora en cuyo tiempo la reaccion se considero completa mediante analisis HPLC. La mezcla luego se enfrio a 20-25°C y se filtro sobre una almohadilla de Celite®. Los solidos se lavaron con tolueno (1.0 L) y el filtrado resultante se lavo con agua (2 x 300 mL), solucion salina (150 mL), se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para proporcionar B crudo (263 g) como un aceite naranja. El producto luego se purifico mediante destilacion al vado (b.p. 105°C/750 militorr) para proporcionar B [140 g, 52%, 97.7% (AUC)] como un lfquido incoloro. La impureza principal presente se identifico como B2 (2.3% de AUC) (Vease Ejemplo 9, smtesis de B para detalles).
Preparacion de C
Se agrego KNO3 solido (17.0 g, 0.17 mol, 1.06 equiv.) en porciones a H2SO4 (100 mL) manteniendo la temperatura <15°C. Despues de agitacion durante 15 minutos, se agrego B (25.0 g, 0.16 mol, 1.0 equiv.) manteniendo la temperatura <15°C. Despues una hora, la mezcla se muestreo y analizo mediante HPLC que muestra que la reaccion se completa. La mezcla luego se vertio sobre hielo y se extrajo con DCM (200 mL). La capa organica se lavo con NaOH 1 M, solucion salina, y luego se seco sobre MgSO4. Despues de concentracion, C[32.1 g, 99%, 95.5% (AUC)] se afslo como un solido naranja/marron. La 1H RMN (CDCh) sugiere que el material fue ligeramente menos puro de lo que se determino mediante HPLC.
Preparacion de D
Se agrego KNO3 solido (318.1 g, 3.18 mol, 1.06 equiv.) en porciones a H2SO4 (1.9 L) manteniendo la temperatura <15°C. Despues de agitacion durante 15 minutos, el compuesto B (471.3 g, 3.0 mol, 1.0 equiv.) se agrego durante 75 minutos manteniendo la temperatura <20°C. Despues de 2 horas, la mezcla se analizo mediante HPLC 5 mostrando que la reaccion se completa (70% de C, 30% de D). Esta reaccion luego se agito a temperatura ambiente durante la noche en cuyo punto no quedo C mediante analisis HPLC. La mezcla luego se vertio sobre hielo (3 kg) con DCM (3 L) presente. La capa organica se lavo con NaOH 1 M (1.0 L), solucion salina (500 mL), y luego se seco sobre MgSO4. Despues de concentracion, se agregaron heptano (1.5 L) y EtOAc (500 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Los solidos luego se filtraron y se secaron para proporcionar D [365.5 g, 55% 10 durante dos etapas, -99% (AUC)] como un solido amarillo claro.
Preparacion de Da partir de C
A una solucion de C (40 g, 0.19 mol, 1.0 equiv.) en AcOH (520 mL) se agrego lentamente H2SO4 (280 mL) que 15 resulto en una exotermia significativa (25^65°C). Esta mezcla luego se calento a 90°C durante la noche en cuyo tiempo la reaccion se considero completa mediante analisis HPLC. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se vertio sobre hielo y se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con NaHCO3 acuoso saturado, agua, y luego solucion salina. Despues de secar con MgSO4, la solucion se concentro parcialmente y se agrego heptano. La concentracion adicional condujo a la precipitacion de D. La filtracion y lavado con heptano produjo D [30.0 g, 69%, 20 99% (AUC)] como un solido marron claro.
Preparacion de E
D (10.0 g, 45.4 mmol, 1.0 equiv.) se agito en EtOH (50 mL) y NaOH 6 M (60.6 mL, 363.3 mmol, 8.0 equiv.) durante la 25 noche a 60°C. Despues de 17 horas, el analisis de HPLC mostro que se completo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua (60 mL), y parcialmente se concentro para eliminar EtOH. Despues de concentracion, la mezcla se lavo con DCM (2 x 100 mL) y la capa acuosa luego se acidifico con HCl 6 M acuoso. La capa acuosa acida se extrajo con DCM (3 x 100 mL) y los organicos combinados se lavaron con solucion salina y se secaron sobre MgSO4. Despues de concentracion, se afslo E [10.2 g, 100%, 95% (AUC)] como un solido marron.
30 Preparacion de H
Una suspension de hidroxido de potasio en polvo (801 g, 14.3 mol, 5.6 equiv.) en tolueno (3.85 L, 7.7 vol.) y agua (385 mL, 0.77 vol.) se calento a 50°C. Luego se agregaron bromuro de tetrabutilamonio (41.1 g, 2.81 mol, 0.05 equiv.) y 1,3- dibromopropano (566 g, 2.81 mol, 1.1 equiv.). Luego, una solucion de G (500 g, 2.6 mol, 1.0 equiv.) en 5 tolueno (1.25 L, 2.2 vol.) se agrego lentamente durante 30 minutos mientras que se mantiene la temperatura a 50- 85°C. La suspension purpura resultante se calento a reflujo (100°C) y se agito a esta temperatura durante 1 hora, en cuyo tiempo el analisis por HPLC indico desaparicion completa de G. La mezcla se enfrio a 70°C y se agrego heptano (5.2 L). La suspension resultante luego se enfrio a temperatura ambiente y se filtro sobre una almohadilla de Celite®. Los solidos (una cantidad significativa) se lavaron con tolueno (2.0 L) y el filtrado resultante se lavo con 10 agua (3 x 500 mL), solucion salina (500 mL), se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. Se proporciono este producto crudo H [519 g, 86%, 86% (AUC)] como un aceite rojo.
Preparacion de I
15 A una solucion de H (200 g, 0.85 mol, 1.0 equiv.) en AcOH (800 mL) se agrego lentamente H2SO4 (400 mL) que resulto en una exotermia significativa (25 ^ 40°C). Esta mezcla se calento a 90°C durante la noche en cuyo tiempo el analisis de HPLC indico que se completo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y luego lentamente se agrego en una mezcla de agua helada (3.0 L) y diclorometano (2.0 L). La mezcla bifasica se diluyo con diclorometano adicional (3.0 L) y la capa acuosa acida se separo. La capa organica se lavo con agua (2 x 2.5 L), 20 NaOH 0.5 M acuoso (2 x 2.0 L), y luego con solucion salina (500 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para proporcionar I crudo (195 g) como un aceite marron. El I crudo se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de silice utilizando 80% de EtOAc/heptano para proporcionar I [159 g, 74% a partir de G, > 99% (AUC)] como un solido blanco.
Preparacion de 2
25
A un matraz con tres cuellos de 3 L se agrego I (250 g, 0.98 mol, 1.0 equiv.) y t-BuOH (1250 mL, 5.0 vol.). La suspension se calento a 65°C y se agito hasta que todos solidos se han disuelto (aproximadamente 10 minutos). Se agrego Pb(OAc)4 (40.1 g, 1.13 mol, 1.15 equiv.) cuidadosamente en porciones durante 35 minutos mientras que se 30 mantiene la temperatura <75°C. Cuando se completo la adicion de Pb(OAc)4, la suspension se agito a 80°C durante 80 minutos, en este punto se completo la reaccion mediante analisis HPLC. La suspension luego se enfrio a 25°C y se agrego Na2CO3 (250 g, 1.0 equiv. en peso) seguido por MTBE (1.9 L). La suspension se agito durante 30 minutos y luego se eliminaron los solidos mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite®. El filtrado se lavo con 10% de NaHCO3 acuoso (3 x 2.0 L), 10% de solucion salina (500 mL), se seco sobre MgSO4, se filtro, y se 35 concentro para dar 2 crudo [301 g, 94%, 89% (AUC)] como un solido lavanda. El 2 crudo se purifico mediante resuspension en 10/90 MTBE/heptano (5.0 vol.) para proporcionar 2 [270 g, 84%, 94% (AUC)] como un solido blancuzco. Luego se resuspendio 2 [270 g, 0.83 mol, 94% (AUC)] en 1/1 acetonitrilo/agua (5.0 vol.) a temperatura
ambiente durante 22 horas. Los solidos se filtraron y se secaron para producir el compuesto 2 [240 g, 89% de recuperacion, 95.2% (AUC)] como un solido blanco.
Este material luego se combino con otros lotes de 2 y se purifico al eluir a traves del tapon de s^lice (empacado y eluido utilizando 1/99 MeOH/DCM). Las fracciones ricas luego se concentraron hasta secado (525 g de 2) y se 5 mezclo al suspender en MTBE (2.0 vol.) y heptano (6.0 vol.) a temperatura ambiente para obtener un lote uniforme. Esto proporciona 2 [513 g, 97.2% (AUC)] como un solido blanco.
Preparacion de D
10 Un reactor con camisa de 20 L equipado con sonda de temperatura, entrada de nitrogeno, condensador de reflujo y embudo de adicion se cargo con H2SO4 concentrado (14 L, 4 vol.) y la mezcla se enfrio a 5-6°C y se agrego KNO3 (3.183 kg, 23.6 mol) en porciones que mantienen una temperatura entre 10-15°C. Despues de agitar la suspension resultante durante 15 minutos, se agrego B (3.5 kg, 22.27 mol) durante un periodo de 90 minutos manteniendo la temperatura interna entre 10-20°C. La mezcla de reaccion luego se calento a temperatura ambiente y se agito 15 durante 16 horas cuando se considero completa mediante analisis HPLC. La mezcla de reaccion luego se vertio en una mezcla de agua congelada (~5°C) (35 L, 10 vol.) y DCM (35 L, 10 vol.) que mantiene una temperatura <15°C. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM [21 L (6 vol.) y 14 L (4 vol.)] Las capas organicas combinadas se lavaron con NaOH 1N (35 L, 10 vol.), solucion salina (1.75 L, 0.5 vol.) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se concentro para dar D como un solido blancuzco (3.61 kg, 72.7% de 20 rendimiento, 83.1% de AUC).
Purificacion de D
El crudo D (3.6 kg) se suspendio en MTBE (7 L, 2 vol.) y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solidos luego se filtraron, se lavaron con MTBE (700 mL, 0.2 vol.) y se secaron bajo vacfo para proporcionar D (2.65 kg, 54.2%, 98.3% de pureza) como un solido blancuzco.
25 Preparacion de Fa partir de D
A una suspension de D (30 g, 136.2 mmol, 1.0 equiv.) en t-BuOH (230 mL, 6.0 vol.) a 75°C se agrego Pb(OAc)4 (69.5 g, 156.7 mmol, 1.15 equiv.) en cuatro porciones durante 5 minutos. La suspension luego se calento a 80°C 30 durante 90 minutos, en cuyo tiempo el analisis de HPLC indico que se completo la reaccion (no quedo D). La suspension luego se enfrio a 25°C y se agrego Na2CO3 (30 g, 1.0 equivalente en peso) seguido por MTBE (200 mL). La suspension se agito durante 30 minutos y luego los solidos se eliminaron mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite®. El filtrado se lavo con 10% de NaHCO3 acuoso (3 x 200 mL), solucion salina, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para dar F crudo [34.0 g, 86%, 92.5% (AUC)] como un solido blancuzco. 1H RMN 35 (CDCh) fue consistente con el producto deseado. Este material luego se utilizo "como esta" en la siguiente etapa sin
purificacion adicional.
Preparacion de Fa partir de E
A una solucion de E (2.0 g, 9.0 mmol, 1.0 equiv.) en t-BuOH (40 mL, 20 vol.) se agrego Et3N (1.10 g, 10.9 mmol, 1.2 equiv.). Esta solucion se calento a 75°C en cuyo tiempo se agrego DPPA (2.71 g, 9.9 mmol, 1.09 equiv.) en forma de gotas durante 5 minutos. Despues de agitar durante la noche a 81°C, se completo la reaccion mediante analisis 5 HPLC (no quedo E) y luego se enfrio a temperatura ambiente. La reaccion se concentro hasta secado y se analizo mediante 1H RMN utilizando un estandar interno (fumarato de dimetilo en CDCl3). Con base en este analisis, se encontro que el rendimiento general de F es 78%.
Preparacion de F
10
En un reactor con camisa limpio y seco de 20-L equipado con condensador de reflujo, sonda de temperatura y entrada de nitrogeno se cargaron con D (1.85 kg, 8.174 mol, 98.3% puro) en t-BuOH (9.25 L, 5 vol.) y la mezcla resultante se calento a 50-55°C y se agito durante 45 minutos. A esta mezcla se agrego Pb(OAc)4 (4.2 kg, 9.400 mol) en cuatro porciones iguales y la suspension resultante se calento a 80°C durante dos horas. Despues de dos 15 horas la reaccion se considero completa mediante analisis HPLC. La mezcla de reaccion se enfrio a ~25°C y agrego Na2CO3 (1.85 kg, 17.002 mol) se, seguido por MTBE (10 L, 5.5 vol.). La mezcla se agito durante 30 minutos, y luego se eliminaron los solidos mediante filtracion a traves de una almohadilla de Celite®. La almohadilla de Celite® se lavo con MTBE (5 L, 2.5 vol.). El filtrado luego se lavo con 10% de solucion de NaHCO3 acuosa (20.0 L, 10 vol.), solucion salina (5 L, 2.5 vol.), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro bajo presion reducida para dar F crudo 20 (1.9 kg, 75.8% de rendimiento, 96.1% de AUC) como un solido blancuzco.
Purificacion de F
El F crudo (1.9 kg) se disolvio en EtOH (15.4 L, 8 vol.) a 45°C y se agito durante 15 minutos. Se agrego agua DI (11.2 L, 6 vol.) lentamente en porciones a una velocidad para mantener una temperatura interna de 45°C. La suspension blanca resultante se agito durante dos horas a temperatura ambiente. La suspension luego se filtro, el 25 solido se lavo con mezcla 4:3 etanol/agua (2 vol.) y se seco bajo vacfo a 40°C para proporcionar F (1.61 kg, 65.6% de rendimiento, 99.4% de AUC) como un solido blancuzco.
Preparacion de 2'
30 Una solucion de F (29 g, 99.2 mmol, 1.0 equiv.) en 20/80 MeOH/EtOH (290 mL, 10 vol.) se agrego a un recipiente de presion de vidrio que contiene 5% de Pd/C (1.45 g, 5% en carga de peso, 50% de catalizador humedo). Esta suspension se coloco bajo H2 (45 psi) y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues de 16 horas, se completo la reaccion mediante analisis HPLC y la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentro para dar 2' crudo (34 g) como un aceite marron. El 2' crudo luego se purifico mediante cromatograffa 35 de columna (1:1 EtOAc/heptano sobre gel de silice) para proporcionar 2' [30.4 g, 100%, 97.7% (AUC)] como un
aceite amarillo viscoso. La unica impureza en este lote de compuesto 2' fue el derivado de isopropilcarbamato de 2' (2.3% de AUC).
Preparacion de 2'
5
Un reactor autoclave de acero inoxidable de 2 L equipado con sonda de temperatura se cargo con EtOH (5.0 L, 10 vol.) seguido por F [500.0 g, 1.71 mol, 99.4% de pureza] y 10% de Pd/C (25.0 g, 5% en peso). El reactor se enjuago con nitrogeno antes con hidrogeno se lleno a 45-50 psi y se agito a temperatura ambiente. Despues de 4 horas la reaccion se considero completa mediante HPLC. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de 10 Celite® y la almohadilla de Celite® se lavo con EtOH (2 L, 4 vol.). El filtrado se concentro bajo presion reducida para proporcionar 2' (456.5 g, >100%) como un semisolido blancuzco.
Purificacion de 2'
El 2' crudo se suspendio en heptanos (1 L, 2 vol.) y se agito durante dos horas a temperatura ambiente. La suspension se filtro, los solidos se lavaron con heptanos (250 mL, 0.5 vol.) y luego se secaron bajo vado a 35-40°C 15 para proporcionar 2' (405.0 g, 91.6% de rendimiento, 99.16% de AUC) como un solido blancuzco.
Preparacion de 3 a traves de reaccion de acoplamiento cruzado catalizada con Pd
A un reactor con camisa de 1 L bajo una corriente positiva de N2 se agrego 1 (30.0 g, 139.4 mmol, 1.0 equiv.), 2 20 (47.75 g, 146.37 mmol, 1.05 equiv.), Cs2CO3 (99.92 g, 306.7 mmol, 2.2 equiv) seguido por THF grado reactivo (300
mL, 10 vol., KF= 0.024% H2O). La suspension resultante se agito y se purgo con N2 durante 15 minutos. Luego se agregaron Pd2(dba)3 (1.60 g, 1.74 mmol, 1.25% de mol) y Xantfos (2.02 g, 3.49 mmol, 2.5% mol) y la reaccion se calento con una temperatura interna de 60°C bajo una presion positiva de N2. A 3 horas la reaccion se muestreo y se encontro que solo se observo 3% del producto. Se agregaron una cantidad adicional de Pd2(dba)3 (1.60 g, 1.74 25 mmol, 1.25% de mol) y Xantfos (2.02 g, 3.49 mmol, 2.5% de mol) y la reaccion se cambio desde un N2 positivo hasta una manta de N2. Despues de 23.5 horas se observo 73% de producto mediante HPLC. Se agregaron Pd2(dba)3 adicional (1.40 g, 1.52 mmol, 1.0% de mol), Xantfos (1.80 g, 3.12 mmol, 2.0% de mol) y Cs2CO3 (50.0 g, 153.0 mmol, 1.1 equiv.). La HPLC a 30.5 horas muestra 96% de producto y 3.1% de 1 restante. La reaccion se agito durante unas 17 horas adicionales y despues de un tiempo de reaccion total de 47 horas no quedo 1. La reaccion se 30 enfrio a 20°C. Se agrego 500 mL de EtOAc seguido por 250 mL de H2O. Despues de agitar la mezcla bifasica durante 15 minutos la capa organica se retiro. La capa acuosa se extrajo con 500 mL de EtOAc y los organicos combinados se lavaron con solucion salina (500 mL) y se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La solucion filtrada se mantuvo a 4°C durante 45 horas hasta que el tratamiento final pudo continuar. A la solucion seca se agrego 30.0 g de carbono activado con DARCO (100 de malla) y la mezcla se agito a 45°C durante 1 hora. La mezcla se filtro a 35 traves de una almohadilla de Celite® y la Celite® se lavo con 2 x 300 mL de EtOAc y luego se concentro en vacfo. La espuma roja resultante se disolvio en 275 mL de DCM y 1.0 L de heptanos se agrego a traves del embudo de adicion durante un periodo de 10 minutos. La solucion roja resultante se sembro con 3 (100 mg) y luego se agito a 20°C durante 1 hora. Se agregaron heptanos (500 mL) durante un periodo de 15 minutos y la suspension resultante se agito a 20° C durante 18 horas. La concentracion de 3 en solucion se midio para ser 5 mg/mL y la suspension 40 luego se filtro. El solido se lavo con 200 mL de 5% de DCM/heptanos seguido por 2 x 400 mL heptanos. El solido se seco bajo vacfo a 20°C durante 16 horas para proporcionar 38.34 g (60%, 96.5% de AUC, SLI 1.1% - "M -14") de 3 como una mezcla de solidos color naranja cristalinos finos y gruesos. Durante la cristalizacion ~6 g de solido cubrio el matraz. Este aislamiento no salio como se esperaba en base al experimento de prueba de 5 g. El solido sobre las
paredes del matraz se disolvio en DCM, as^ como tambien los 38 g que se aislaron y este se combino con los licores madre y se concentro para recuperar la cantidad completa de 3. Durante este intento fallido de cristalizacion, se descubrio un nuevo polimorfo de 3 y se permitio una segunda recristalizacion en EtOAc.
Recristalizacion de 3 a partir de la reaccion de acoplamiento cruzado:
5 El solido crudo (66.1 g) se transfirio a un matraz de 500 mL y 250 mL (4 vol.). Se agrego EtOAc y la mezcla se calento a reflujo durante 30 minutos. La solucion luego se enfrio a 50°C y se sembro con 3 y se mantuvo a 50°C durante 15 minutos. La suspension luego se enfrio a 20°C y se agito durante 16 horas. La concentracion de 3 se verifico despues de 16 horas y se encontro 15 mg/mL. La suspension se filtro, el filtrado se utilizo para enjuagar el matraz y el enjuague se agrego al embudo de filtro. Los solidos luego se lavaron con 50 mL de EtOAc, 50 mL de 10 50% de EtOAc/hexanos y finalmente con 100 mL de hexanos. El solido rojo oscuro resultante se seco bajo vado a
60°C durante 3 horas. Esto proporciona 48.4 g de 3 (75%, 98.9% de AUC, SLI 1.0% - "M - 14") como un solido cristalino rojo oscuro.
Preparacion de 3 a traves de la reaccion de desplazamiento
1' (48.0 g, 1.0 equiv.), 2' (59.0 g, 1.1 equiv.), y Na2CO3 (43.4 g, 2.0 equiv.) se cargaron a un matraz con 3 cuellos de 15 2 L. Se agrego DMA (310 mL, 6.5 vol.) y la reaccion se calento a 100°C. Despues de 18.5 horas, el analisis de HPLC
mostro que la reaccion se completo. La reaccion se enfrio a 9°C y se agrego 2-MeTHF (960 mL, 20 vol.). Se agrego 10% de solucion acuosa de NaCl (720 mL, 15 vol.) lo que resulta en algo de formacion de solido. La mezcla se agito durante una hora y luego se transfirio a un embudo de separacion (se enjuagan los solidos anteriores con 100 mL de agua). Las capas se separaron y la capa acuosa (Vaq -1200 mL) se extrajo de nuevo con 2-MeTHF (2 x 200 mL). 20 Los organicos combinados luego se lavaron con 10% de solucion acuosa de NaCl (2 x 250 mL) y luego se analizaron mediante 1H RMN para DMA (0.3% en peso). Despues de mantener la solucion durante la noche, se tomo un alfcuota (6 mL) y se lavo (3 mL) con agua lo que resulto en una buena fase de division (tomada >30 minutos). Se agrego agua (650 mL, A de tamano de tanda) y se agito durante 10 minutos y luego se transfirio a un embudo de separacion y se dejo reposar. Despues de 90 minutos, se realizo una division de fase parcial (Vaq = 250 25 mL). Se agrego solucion salina (250 mL) lo que resulta en una division de fase. La capa organica (1300 mL, 27 vol., Kf= 3.45%) se dividio y se cargo a un matraz RB de 3 L. El matraz se calento (atmosferica) para destilar algo del 2- MeTHF. Una vez quedaron 15 volumenes de 2-MeTHF (720 mL) (30 minutos), la solucion se volvio a analizar para contenido de agua (Kf= 0.24%). La reaccion luego se enfrio a 50-55°C y se pulio filtro a traves de papel filtro (muy pocos solidos presentes). La solucion liego se volvio a cargar en el matraz de 3 L (despues de que se limpio el 30 matraz) y la solucion se destilo a 9 volumenes (430 mL). La solucion luego se calento a 70°C y se agrego heptano en porciones durante una hora. El calor luego se apago y la solucion de dejo enfriar lentamente a temperatura ambiente (despues de una hora la temperatura fue 48°C). Despues de agitacion durante 70 horas, el licor madre se verifico mediante analisis HPLC para 3 (2.7 mg/mL) y luego se filtro. Los solidos se lavaron con una solucion de 25% de 2-MeTHF/heptano (75 mL, suspension) seguido por 2 x 240 mL de lavado de desplazamiento con la misma 35 solucion. La torta se lavo una vez mas con heptano (240 mL) y liego se seco en un horno de vacfo durante 20 horas a temperatura ambiente. Se afslo 3(81.1 g, 86% de rendimiento, 99.2% de AUC) como solido rojo oscuro. El analisis de 1H RMN (CDCh) no mostro solvente residual presente.
Preparacion de 4
El compuesto 3 (80.0 g, 1.0 equiv.) y Pd/C al 10% (4.0 g, 5% en peso, 50% de humedad de agua) se cargaron a un 40 reactor de vidrio de 1 L. Se agrego THF (400 mL, 5 vol.) y el reactor se purgo con argon. La mezcla de reaccion luego se coloco bajo H2 (30 psi) a temperatura ambiente y se agito. Despues de 2 horas, la mezcla de reaccion se calento a 30°C y se agito. Despues de unas 4 horas adicionales, la presion se incremento a 40 psi y se agito durante la noche. Despues de 16 horas, la reaccion se considero completa mediante analisis HPLC (3 no detectado). La mezcla de reaccion luego se filtro a traves de Celite® y la almohadilla se enjuago con THF (3 x 160 mL). La solucion 45 organica luego se concentro (Vf = 90 mL) y se agrego MeOH (400 mL, 5 vol.). La mezcla se concentro hasta secado dando un semisolido/espuma. Se agrego MeOH adicional (400 mL, 5 vol.) (no se disolvieron todos los solidos) y la mezcla se concentro hasta secado produciendo 4 [77.0 g, 98% de rendimiento (que representa solventes), 98.9% (AUC)] como un solido gris. La 1H rMn (CDCh) muestra 4.3% en peso de MeOH y 0.1% en peso de THF.
Preparacion de 6
50 El compuesto 4 (75.1 g, 1.0 equiv.) se cargo a un matraz RB de 2 L equipado con un tubo de descarga y termocupla. Se agrego AcOH (675 mL, 9 vol.) seguido por 5 (22.4 g, 1.05 equiv.) y MeOH (75 mL, 1 vol.). Luego se introdujo a la reaccion a traves del tubo de descarga. Despues de agitar durante 21 horas a temperatura ambiente, la reaccion se analizo mediante HPLC que muestra 1.7% de 4, 79.7% de 6, y 18.6% de 6' presente. La reaccion se agito durante unas 24 horas adicionales en cuyo tiempo la reaccion se considero completa (0.3% de 4, 1.9% de 6'). La mezcla de 55 reaccion luego se concentro (55°C) hasta que la destilacion se detuvo (AcOH residual calculado = 86.3 g). Se agrego 2-MeTHF (960 mL, 12.8 vol.) seguido por 20% de KOH (392 g). Unos 210 mL adicionales de 20% de KOH se
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necesitan para llevar el pH >13. La mezcla se agito durante 10 minutos y luego se dejo sedimentar. La capa acuosa (650 mL) se retiro y los organicos se lavaron con una solucion salina al 5% (375 mL, 5 vol.). La capa acuosa se retiro (390 mL, pH = 10) y se realizo un segundo lavado con 5% de solucion salina (375 mL, 5 vol.). La acuosa se retiro (380 mL, pH = 7). El tercer lavado con solucion salina se omitio debido a que se obtiene pH neutro despues de 2 lavados. El 2-MeTHF luego se intercambio con el solvente en IPAc (7 vol., 0.5% en peso de 2-MeTHF) que resulta en una formacion de suspension. El licor madre se muestreo despues de agitacion durante 65 horas mostrando la concentracion de 6 como 6.3 mg/mL. Los solidos luego se filtraron y se lavaron con IPAc (90 mL, 1.2 vol.), IPAc/n- heptano (1/1, 180 mL, 2.4 vol.), y luego n-heptano (90 mL, 1.2 vol.). Despues de secar sobre el filtro durante 2 horas, los solidos se transfirieron a un horno de vacfo y se secaron durante la noche a 40°C proporcionando 6 [80.9 g, 86% de rendimiento (que representa contenido del solvente), 97.3% (AUC)] como un solido amarillo claro. La 1H RMN (CDCh) mostro 0.8% en peso de IPAc, 0.7% en peso de 2-MeTHF, y no se presento heptano. La principal impureza fue el N-oxido (M+16) que estuvo presente a 2.3%.
Purificacion de 6
El compuesto 6 (74.2 g) se disolvio (finos presentes) en DCM (560 mL) y se eluyo a traves de un tapon de gel de sflice preempacado (DCM) (330 g). La columna luego se enjuago con EtOAc (3.0 L). Se recolectaron dos fracciones (2.5 L, 1.0 L) y se analizaron mediante HPLC. En ambas fracciones, no se observo impureza de N-oxido. Las fracciones se combinaron y parcialmente se concentraron (Vf = 620 mL, 8.3 vol.) lo que resulta en una suspension espesa. Se agrego n-Heptano (620 mL, 8.3 vol.) y la mezcla se agito durante 15 minutos. Una muestra del licor madre mostro que la concentracion de 6 fue 2.7 mg/mL. Los solidos se filtraron y se lavaron con heptano (150 mL, 2 vol.) y se secaron en un horno de vacfo a 45°C. Despues de 15 horas, se obtuvo 6 [65.9 g, 89% de recuperacion, -100% (AUC)] como un solido blancuzco. La 1H RMN solo mostro una traza de EtOAc y no esta presente n-heptano.
Preparacion de 7
El compuesto 6 (65.4 g) se disolvio en DCM (650 mL, 10 vol.) y se agrego MSA (60.0 g, 5.0 equiv.) durante 15 minutos (Tmax = 29°C). Despues de 2 horas, estuvo presente una suspension espesa y la reaccion se muestreo (licor madre) que muestra que no esta presente 6 mediante analisis HPLC. Se agrego agua (460 mL, 7 vol.) y la mezcla se agito durante 40 minutos. La capa acuosa se retiro y se agrego agua (200 mL, 3 vol.) para extraer la capa de DCM. Las capas acuosas se combinaron y luego se lavaron con DCM (170 mL, 2.5 vol.). Se agrego DCM (650 mL, 10 vol.) a la capa acuosa y la mezcla se basifico con NaOH 6 N (120 mL) a pH = 13. Durante la adicion, los solidos empezaron a quedar fuera de la solucion y a pegarse de las paredes del matraz. En ese tiempo, la tasa de adicion de base se aumento significativamente, lo que provoca que los solidos se disuelvan facilmente (Tmax= 25°C). Esto se debio probablemente al hecho de que 7 se precipito de la solucion antes de que la mezcla fue lo suficientemente basica para que los solidos se vuelvan solubles en el DCM. Debido a la falta de una exotermia en este punto, parecfa prudente agregar la base mas rapido una vez que los solidos estaban presentes. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvio a extraer con dCm (325 mL, 5 vol.). La capa organica se seco sobre Na2SO4 (Kf= 0.17%) y luego se concentro a 360 mL (5.5 vol.) lo que resulta en precipitacion de solidos. La mezcla se concentro adicionalmente (150 mL, 2.3 vol.) y se agrego IPAc (900 mL, 13.8 vol.). El volumen de solvente se redujo de nuevo (Vf=245 mL, 4 vol.) y se agrego IPAc (325 mL, 5 vol.). El analisis para la relacion del solvente indica que los niveles de DCM estan por debajo del nivel objetivado (1.6% en peso). Se agrego IPAc adicional (65 mL, 1 vol.) y la suspension se agito durante la noche. La cuantificacion del licor madre mostro que la concentracion de 7 estaba por debajo del nivel objetivado (2.0 mg/mL). Los solidos se filtraron, se lavaron con IPAc (2 3 130 mL, 2 x 2 vol.), y se secaron en un horno de vacfo (>28 en Hg) a 45°C durante 2 dfas. Se obtuvo 7 (46.9 g, 87% de rendimiento, 99.8% de AUC) como un solido amarillo claro. La 1H RMN (CDCh) mostro que estaban presentes IPAc (0.5% en peso) y DCM (<0.1% en peso).
Ejemplo 2: Optimizacion inicial para la formacion de compuesto 6 Una lista de los experimentos realizados se proporciona en la Tabla 4.
Tabla 4. Optimizacion para la formacion del compuesto 6*
- Ingreso
- Temperatura OQ** Tiempo (h) AcOH (equiv.) Solvente (vol.) 4 6' 6 7
- 1
- 100 2 0 52 (DMSO) 1.67 0 94.25
- 2
- 100 16 0 38 (DMF) 25.06 0.62 70.89
- 3
- 100 16 0 51 (MeOEtOH) 17.55 10.97 68.31
- 4
- 100 1.5 5.5 38 (DMSO) 1.03 0.27 87.40
- 5
- 100 5 1.37 10 (DMSO) 10.08 7.55 70.81
- 6
- 100 2 2.74 10 (DMSO) 4.04 2.94 83.64
- 7
- 100 1 0 10 (DMSO) 92.80 4.14 2.61
- 8
- 100 1 2.75 19 (DMSO) 22.57 26.27 49.71
- 9
- 100 1.5 5.5 19 (DMSO) 0.85 0.21 77.30 9.4
- 10
- 100 2 3.8 5 (DMSO) 1.12 0.60 80.55 7.48
- 11
- 100 2 4.25 10 (DMSO) 0.84 0.94 83.38 6.48
- * Todas las reacciones se realizaron en frascos abiertos en una escala de 30 mg. ** Una temperatura del frasco representativa.
Como se puede suponer por los datos en la Tabla 4, el DMSO fue el mejor solvente (vease ingresos 1-3) y el uso de acido acetico acelerado la reaccion (vease ingresos 4-11). La adicion de 3 a 4 equivalentes del acido mostro el mejor perfil de reaccion. Esta estrategia de dos etapas tambien evito la naturaleza heterogenea de la reaccion observada 5 en el metodo de un solo recipiente. La oxidacion facil en presencia de aire se requirio para generar 6 una vez que se completo la ciclacion para obtener 6'. Inicialmente, se llevaron a cabo dos reacciones separadas utilizando las condiciones determinadas en la Tabla 4, pero desafortunadamente se realizo un rendimiento menor que el esperado y tambien se requirio la purificacion de la columna (Tabla 5).
Tabla 5. Smtesis de 6 usando la estrategia de dos etapas
- Temperatura °C
- Tiempo (h) AcOH (equiv.) DMSO (vol.) Rendimiento,% Pureza (% AUC)
- 100-110
- 4.5 3.5 5 66 99.21
- 100-125
- 20.5 4.0 10 49 93.20
10
Ejemplo 3: Analisis de solubilidad de 3 en 2-MeTHF y heptano
Se realizaron una serie de experimentos para probar la solubilidad de 3 en una mezcla de 2-MeTHF y heptano. Tabla 6. Solubilidad de 3 en 2-MeTHF/hetano a 25°C
- 2-MeTHF/heptano (v/v)
- 1/0 9/1 8/2 7/3 6/4 5/5 4/6 3/7 2/8
- Solubilidad (mg/mL)
- 100 32 23 13 8.0 4.5 3.8 1.2 0.3
15 Ejemplo 4: Reacciones de cribado y optimizacion utilizando 1 y 2s en una a reaccion de acoplamiento cruzado para generar 3
Un compuesto subrogado (2s) se utilizo en lugar de 2 para cribar las condiciones (que emplea Pd2(dba)3 y Xantfos) y para optimizar la reaccion de acoplamiento cruzado. Los experimentos iniciales que prueban esta reaccion se resumen en la Tabla 7. Se puede ver que la combinacion de 5% mol Pd2(dba)3 y Xantfos con Cs2CO3 en THF resulta 20 en un rendimiento aislado de 90%. Un 90% de rendimiento inicialmente indica este metodo una opcion viable para tener acceso a 3.
Tabla 7. Resultados iniciales para la viabilidad del acoplamiento cruzado 1 y 2s
- Ingreso
- Entrada Salida Pureza Condiciones
- 1
- 5 g 7.60 g (77%) N.D. Pd2(dba)3 (5% de mol)/Xantfos (5% de mol)/dioxano/Cs2CO3
- 1.20 g 84% Pd2(dba)3 (5% de mol)/Xantfos (5% de mol)/
- 2
- 1 g (62%) THF/Cs2CO3
- 3
- 10 g 17.70 g (90%) 91% Pd2(dba)3 (5% de mol)/Xantfos (5% de mol)/THF/Cs2CO3
Se exploro la carga catalttica de reaccion de acoplamiento cruzado. Como se ve en la Tabla 8, la cantidad de 5 Pd2(dba)3 se puede reducir a 1.25% mol y Xantfos a 2.5% de mol sin reduccion observada un rendimiento aislado.
Un poco de las reacciones enumeradas en la Tabla 7 tambien se examino la robustez de la reaccion con respecto a la tolerancia de aire. Se descubrio que no era necesario desgasificar el THF al burbujear argon a traves de la mezcla de reaccion antes de la adicion del catalizador y que era suficiente una capa de argon para evitar la oxidacion del catalizador.
10 Tabla 8. Optimizacion de la reaccion de acoplamiento cruzado de 1 y 2s
- Ingreso
- Entrada (1) Salida Tiempo (h) Pureza (AUC) Condiciones
- 1
- 5 g 9.0 g (92%) 17 98% Pd2(dba)3 (2.5% mol), Xantfos (5% mol), con burbujeo de argon/THF/Cs2CO3.
- 2
- 5 g 9.0 g (92%) 19 98% Pd2(dba)3 (1.25% mol), Xantfos (2.5% mol), con burbujeo de argon/THF/Cs2CO3.
- 3
- 5 g 8.30 g (85%) 16 97% Pd2(dba)3 (1.25% mol), Xantfos (2.5% mol), sin burbujeo de argon, con manta de argon/THF/Cs2CO3.
- 4
- 5 g 8.50 g (87%) 16 97% Pd2(dba)3 (2.5% mol), Xantfos (1.25% mol), sin burbujeo de argon, con manta de argon/ THF/Cs2CO3
- 5
- 5 g N.R. 19 Pd2(dba)3 (1.25% mol), Trifenil fosfina (2.5% mol), sin burbujeo de Ar, con manta de Ar /THF/Cs2CO3
Ejemplo 5: Experimento en la reaccion de acoplamiento cruzado en 100 g de compuesto 2 utilizando 2-MeTHF como solvente
Se llevo a cabo el experimento sobre la reaccion de acoplamiento cruzado sobre 100 g de compuesto 2 utilizando 215 MeTHF como el solvente. El progreso de la reaccion fue lento luego de la adicion de 1.25% de Pd2(dba)3 y 2.5% de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Xantfos. Se emplearon segundas cargas de Pd2(dba)3 (1.25%) y Xantfos (2.5%) y CS2CO3 (1.1 equiv.) para empujar la reaccion hasta terminacion (45 horas total). Las divisiones de fase fueron problematicas durante el tratamiento final. Los polvos finos insolubles que flotaban en la solucion y las paredes del reactor que estaban recubiertas con un residuo negro provocaron dificultades durante el tratamiento final de extraccion. La adicion de solucion salina o el calentamiento de la mezcla de reaccion no mejoro el problema. La filtracion de la tanda (bifasica) para eliminar cualquier partfcula permitio una division de fase satisfactoria y el resto del tratamiento final de extraccion se realizo sin incidentes. El producto final se aislo de 2-MeTHF con heptanos como antisolvente (rendimiento: 72%, pureza: 96.98%).
Ejemplo 6: Experimentos en la reaccion de hidrogenacion para producir el compuesto 4
Se llevo a cabo inicialmente la hidrogenacion catalftica de 3 en EtOAc (15 vol.) con Pd/C al 10% (10% en peso) bajo 40 psi de gas de hidrogeno. Despues de 3 horas, se completo la reaccion mediante analisis HPLC. El compuesto 4 se afslo en rendimiento cuantitativo como una espuma al concentrar el filtrado hasta secado despues el catalizador se elimina mediante filtracion a traves de Celite®.
Aunque la reaccion fue de alto rendimiento, la cantidad de solvente requerido para realizar la reaccion limito el rendimiento debido a la escasa solubilidad de 3 en EtOAc. Por lo tanto, era deseable encontrar un solvente alternativo para esta reaccion para prevenir el riesgo de una conversion pobre mientras se incrementa la eficiencia de volumen. Para abordar este problema, la solubilidad de 3 se evaluo en HOAc y THF ademas de 2-MeTHF. Estos solventes se eligieron ya que 6 y 7 de base libre mostraron una buena solubilidad para estos candidatos y se utilizan en otras etapas del proceso. La solubilidad de 3 es de 24.8 mg/mL en HOAc, 100 mg/mL en 2-MeTHF y 155 mg/mL en THF. Estos resultados sugieren que debena ser posible realizar la hidrogenacion en menos de 10 volumenes de THF. En una realizacion, se utiliza THF para la reaccion de hidrogenacion. En otra realizacion, se utiliza 2-MeTHF para la reaccion de hidrogenacion. Cuando se utilizo THF, se observo una disolucion completa de 3 con 6 volumenes de solvente y 2-MeTHF requirio 8 volumenes. En una realizacion, cuando la reaccion de hidrogenacion se llevo a cabo a una presion de hidrogeno de 40 psi a 40°C, la reaccion se completo normalmente en 2 a 3 horas. La variable final que se investigo fue la carga de catalizador. La carga inicial del 10% en peso se redujo al 5% en peso sin ninguna disminucion en el tiempo de reaccion, rendimiento o pureza.
Se desarrollo un procedimiento de aislamiento para 4 como un enfoque alternativo a la concentracion hasta la sequedad. Cuando se utilizo THF o 2-MeTHF, la concentracion parcial seguida por el intercambio de solvente en 2- PrOH (3-5 vol.) y la adicion de heptano (10-15 vol.) como un antisolvente dio una suspension razonable que, cuando se filtro, dio 4 (95% de rendimiento) como un solido gris claro con una alta pureza (>99% AUC).
Alternativamente, dado que el compuesto 4 era soluble en HOAc, la reaccion de hidrogenacion se puede realizar en HOAc (10 vol.) y transferirse directamente a la etapa de ciclacion/oxidacion para proporcionar 6 directamente. La reaccion de hidrogenacion se completo en 4 horas cuando se sometio a una presion de hidrogeno de 40 psi a temperatura ambiente. La filtracion del catalizador proporciono una solucion limpia de 4 que se podna utilizar directamente para la conversion al compuesto 6.
Tambien se exploro la smtesis del compuesto 4 mediante hidrogenacion catalftica de 3 sin gas hidrogeno. El Compuesto 3, aldehfdo 5 (1.05 equiv.), NH4COOH (5 equiv.) y 10% de Pd/C (50% en peso) se combinaron en un solvente de alcohol (MeOH o EtOH) y se calentaron a 65°C. El analisis mediante HPLC indico la conversion al compuesto 6, pero los tiempos de reaccion fueron bastante largos en comparacion con las condiciones estandar de hidrogenolisis a 40 psi. La reaccion de hidrogenacion sin gas hidrogeno se investigo en AcOH y AcOH/dioxano con una conversion incompleta a 6. La reaccion de hidrogenacion sin gas hidrogeno tambien se exploro de manera gradual, omitiendo el aldehfdo 5. Bajo estas condiciones, 3 se convirtio facilmente en 4 en MeOH en menos de 4 horas a temperatura ambiente. La reaccion de hidrogenacion fue exitosa utilizando una solucion de MeOH/AcOH al 10%. Empleando AcOH como solvente tambien proporciono 4, sin embargo, la reaccion se detuvo, fue el solvente que se demostro anteriormente para tener exito en la conversion de 4 a 6. En un intento de optimizar las condiciones de reaccion, se encontro que la reaccion podfa realizarse utilizando MeOH/AcOH al 10% (10 vol.) con NH4COOH (5 equiv.) y una carga del 30% en peso de catalizador para proporcionar 4. El catalizador luego se filtro y el aldehfdo 5 condujo directamente a 6. Desafortunadamente, si la reaccion fue mantenida por periodos prolongados (>24 horas) se generaron impurezas adicionales. Dado que realizar la conversion de 3 a 4 a 40 psi de hidrogeno no fue un problema, los esfuerzos para optimizar la hidrogenolisis sin el uso de gas de hidrogeno no continuaron.
Ejemplo 7: Cribado y optimizacion para la conversion de 4 a 6
Se realizo un conjunto de reacciones de cribado para investigar la conversion de 4 a 6' que luego podna oxidarse a 6. La optimizacion comenzo al evaluar los solventes EtOH, PrOH, tolueno y DMSO con 1.1 y 3.0 equivalentes de aldehfdo 5 Estas reacciones se realizaron en 100 mg de 4. Los resultados se resumen en la Tabla 9.
Tabla 9. Cribado de solvente para la conversion de 4 a 6'
- Ingreso
- Solvente 5 (equiv.) 6.5 horas 22.5 horas
- %4
- %6 %6' %7 %4 %6 %6' %7
- 1A
- EtOH 1.0 12.5 10 72 2.5 4.0 21 63 10
- 1C
- EtOH 3.0 4.5 10 78 6.0 2.0 21 47 28
- 2A
- PrOH 1.0 8.0 10 75 3.0 7.0 23 59 6.0
- 2C
- PrOH 3.0 3.0 10 74 10 2.0 25 47 23
- 3A
- Tolueno 1.0 4.5 17 76 0.5 2.0 31 63 3.0
- 3C
- Tolueno 3.0 2.0 15 79 1.4 1.0 33 54 11
- 4A
- DMSO 1.0 12.0 26 41 20 12.0 39 30 18.5
- 4C
- DMSO 3.0 4.0 21 42 32 3.0 35 25 37
El compuesto 4 y 5 tambien se sometieron a reflujo en tolueno bajo nitrogeno en la presencia de acido fumarico con trampa Dean-Stark para eliminar agua. La reaccion fue muy lenta y no fue promisorio el perfil de pureza de reaccion (Tabla 10).
5 Tabla 10. Estudios sobre la Smtesis del Compuesto 6'
- Tiempo (h)
- Temp °C 4(%) 6'(%) 6(%) (Vol.)
- 19.5
- Reflujo 13.53 81.21 2.09 47
- 26
- Reflujo 9.72 75.63 1.59 47
- 44
- Reflujo 7.46 77.62 1.80 47
En base a los resultados de la Tabla 9, fue difmil evitar la oxidacion de 6' a 6. Fue posible convertir 4 a 6 directamente en condiciones suaves. La reaccion se realizo en un HOAc/MeOH (9/1, 47 vol.). Como se puede ver en los datos de la Tabla 11, el perfil de pureza se mejoro al utilizar este sistema de solvente en comparacion con lo que 10 se observo con otros sistemas.
Tabla 11. Smtesis de 6 directamente de 4 en AcOH/MeOH
- Tiempo (h)
- Temp °C 4 (%) 6' 6 7 Nota
- 1
- 50 7.37% 2.15% 88.58% 0.74% 1.1 equiv. 5
- 2
- 50 4.23% 0.42% 92.53% 0.88% 1.1 equiv. 5
- 15.5
- 20 1.13% 0.49% 92.73% 0.93% 1.1 equiv. 5
Se investigaron reacciones de optimizacion adicionales con un volumen de reaccion reducido y solo un ligero exceso (1.05 - 1.1 equiv.) del compuesto 5. A temperatura elevada, las reacciones se completaron (o casi se completaron) 15 en 4 horas (Tablas 12-14). Sin embargo, se genero una nueva impureza, Impureza 7, que fue mas significativa en las reacciones mas concentradas. A temperatura ambiente, la reaccion fue lenta, pero dio un perfil de pureza mas favorable que evito la formacion de impurezas 7.
Impureza 7
De todos los datos recogidos, el volumen de solvente seleccionado para un estudio adicional fue de 10 volumenes 5 de AcOH/MeOH (9:1) a temperatura ambiente. Agitar el compuesto 4 (1.0 equiv.) y el compuesto 5 (1.05 equiv.) en AcOH/MeOH (10 vol.) durante la noche a temperatura ambiente abierto a una atmosfera de aire proporciono conversion casi completa al compuesto 6.
Tabla 12. Conversion de 4 a 6 en AcOH/MeOH (9:1,20 volumenes)
- Tiempo total (h)
- Temp °C 4 (%) 6' (%) 6 (%) 7 (%)
- 1
- 50 2.36 30.52 63.81 0.81
- 4
- 50 2.47 0.39 93.08 0.83
- 20
- ambiente 0.34 0.40 92.82 0.74
10 Tabla 13. Conversion de 4 a 6 en AcOH/MeOH (9:1, 10 volumenes)
- Tiempo total (h)
- Temp °C 4 (%) 6' (%) 6 (%) 7 (%)
- 1
- 50 1.71 39.75 55.24 1.34
- 4
- 50 0.92 0.32 92.38 2.93
- 20
- ambiente 0.35 0.15 93.14 1.76
Tabla 14. Conversion de 4 a 6 en AcOH/MeOH (9:1, 5 volumenes)
- Tiempo total (h)
- Temp °C 4(%) 6' (%) 6(%) 7 (%)
- 1
- 50 0.98 38.67 57.24 1.92
- 4
- 50 0.34 0.74 91.03 4.47
- 20
- Ambiente 0.40 0.18 88.73 4.91
Mas espedficamente, cuando la reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que se consumieron 4, 15 aumentando la temperatura de reaccion a 50°C durante 2 horas adicionales promovio los 6' restantes convertidos a
6 (Tabla 15). Alternativamente, agitar la reaccion durante un penodo de tiempo mas largo (24 horas) a temperatura ambiente finalmente llevo a una conversion completa a 6. Por lo tanto, estos datos sugieren que una vez que se completa la reaccion de 4 a 6', la pureza general de la mezcla de reaccion no se ve afectada por el calor si se aplica para impulsar la reaccion hasta completar a 6.
5 Tabla 15. Efecto de la temperatura de reaccion (50 C) en etapas posteriores de la reaccion
- Tiempo Total (h)
- Temp °C 4 (%) 6' (%) 6 (%) 7 (%)* Vol.*
- 1
- Ambiente 2.68 83.24 10.09 0.15 10
- 4
- Ambiente 1.81 66.28 30.78 0.43 10
- 21
- Ambiente 0.29 3.78 92.86 1.29 10
- 23
- 50 0.27 0.09 95.53 1.08 10
- * Se utilizo HOAc/MeOH (9:1) como la mezcla de solvente
Se exploraron investigaciones adicionales para evaluar el efecto que aumenta la carga de 5 (1.2 equiv. vs. 1.05). Se demostro que aumentar los equivalentes de 5 tema un efecto perjudicial sobre la reaccion. No se observo un aumento en la velocidad de reaccion y se formo una cantidad significativa de impureza 7.
10 Se completaron investigaciones para evaluar el efecto de alterar la proporcion de solvente de HOAc/MeOH, asf como el efecto de la temperatura (50°C frente a 20°C) sobre la reaccion. Como se ve en la Tabla 16, la velocidad de consumo de 4 a 6' o 6 es similar a las 6 horas a ambas temperaturas, independientemente de la relacion del solvente, pero la velocidad de oxidacion de 6' a 6 es mas dependiente de la temperatura que las cantidades de acido acetico. El perfil de impurezas fue mas favorable cuando la reaccion se realizo a 20°C con <1% de impurezas
15 desconocidas por analisis de HPLC (AUC).
Tabla 16. Optimizacion de las condiciones MeOH/HOAc para la conversion de 4 a 6
- 1h 6h 22h
- Ingreso
- MeOH: HOAc* Temp (°C) %4 %6 %6' %7 %4 %6 %6' % 7 %4 %6 %6' %7
- 31A
- 1:5 50 3 25 72 0.4 2.6 69 22 2.2 2.7 76.5 11.9 3.7
- 31B
- 1:2 50 5 22 69 0.6 2.8 70 21.5 1.8 1.3 91.2 0.2 2.6
- 31C
- 1:1 50 4 19 74 0.8 3.2 62 26 2.8 3.7 71.0 14.7 3.9
- 31D
- 1:1 20 11 4 84 0 3.3 32 63.5 0.4 1.7 71.4 25.6 0.6
- * todas las reacciones se realizaron con 10 volumenes de solvente con 1.1 equivalentes de 5
El foco del desarrollo de esta etapa luego se cambia al tratamiento final. Se realizo una reaccion de prueba con 1:9 Me- OH/HOAc (10 vol.) a 50°C con 1.05 equivalentes de aldehfdo 5 sobre una escala de 5.0 g (4). El punto final de 20 la reaccion proporciono una mezcla de reaccion cruda que se analizo mediante HPLC para tener 1.0% de 4, 93% de 6, 0.2% de 6' y 0.9% de 7. Despues de concentracion para eliminar el volumen de acido acetico, el residuo se disolvio en EtoAc y un lavado acuoso basico se empleo para eliminar HOAc residual. La solucion de EtOAc luego se concentro a 5 volumenes y ha ocurrido cristalizacion. Despues de agitacion durante la suspension durante 4 horas a temperatura ambiente, los solidos se aislaron mediante filtracion y se secaron bajo vacfo. Este metodo proporciono 6 25 como un solido blancuzco en 67% de rendimiento (98.4% de AUC).
5
10
15
20
25
30
35
Si bien este ensayo inicial fue muy prometedor, en experimented posteriores a gran escala, se encontraron complicaciones. Un problema fue que, durante la neutralizacion del acido acetico, a menudo se obteman emulsiones. Se investigaron multiples sistemas de solventes y se evaluo la solubilidad de 6 para estimar la eficiencia de la extraccion (Tabla 17).
Tabla 17. Solubilidad de 6
- Solvente
- EtOAc IPAc DCM Tolueno MTBE THF 2-MeTHF
- Solubilidad (mg/mL)
- 6.6 2.9 126 4.5 0.69 110 25
Cuando se agregaron IPAc y agua a la mezcla de reaccion se observo una division de fase adecuada. Sin embargo, una vez la capa de IPAc se separo y se trato con base para neutralizar el acido acetico residual, se formana una emulsion. Debido a la baja solubilidad de 6 en EtOAc e IPAc, tambien hubo un problema con la cristalizacion de 6 de la solucion antes de que se completara el tratamiento.
Tambien se exploro un sistema de DCM/agua y, aunque no hubo problemas con la cristalizacion prematura de 6, los problemas de emulsion persistieron durante la neutralizacion de HOAc. Se hicieron intentos para neutralizar la reaccion a un pH de ~5-6 para evitar una capa acuosa basica. Este procedimiento evito las emulsiones, pero no fue completamente suficiente para neutralizar el AcOH. Agregar mas lavados con agua tambien causo problemas de emulsion. Se planteo la hipotesis de que la base utilizada para apagar el AcOH tambien podna hacer una diferencia debido a la solubilidad de las sales formadas en el agua. Se utilizo NaOH acuoso en los experimentos iniciales. El uso de KOH no tuvo ningun efecto sustancial cuando se utilizo DCM como solvente organico.
El tercer sistema de solvente investigado fue 2-MeTHF/agua. Inicialmente, se realizaron divisiones de fase favorables, aunque se necesitaba mas solvente organico (15 vol.) que cuando se utilizo DCM (10 vol.). Este sistema sufrio los mismos problemas de la emulsion cuando se basifico. Tambien se seleccionaron diferentes bases con este sistema que inclrna KOH y NH4OH. Cuando se utilizo NH4OH, se produjo una cantidad significativa de desgasificacion. Cuando se utilizo KOH, se mejoro la formacion de emulsion. Como resultado, se selecciono KOH como la base de eleccion en el tratamiento final. El problema de cristalizacion prematura tambien fue un riesgo en 2- MeTHF. Sin embargo, se determino que esto era solo un riesgo si la mezcla se enfriaba durante el tratamiento final. Si la mezcla se calento durante el enfriamiento (D40-50°C), todos los solidos permanecieron en solucion. Una vez que se complete la neutralizacion de HOAc, un simple intercambio de solvente de 2-MeTHF a IPAc produjo 6 con buen rendimiento y pureza [>80%, D99% (AUC)].
Para reducir la cantidad de AcOH que requirio neutralizacion, se evaluo la destilacion de una porcion del AcOH antes del tratamiento final acuoso. Un estudio de estabilidad mostro que la mezcla de reaccion era estable a la concentracion (15 vol. A 4 vol.), Asf como a tiempos de retencion prolongados (>1 dfa). Con base en esta informacion, se llevaron a cabo una serie de experimentos en los que el AcOH se elimino parcialmente (a 4 volumenes) antes de neutralizacion. Un resumen de los experimentos se puede encontrar en la Tabla 18 a continuacion. Se determino que la destilacion de AcOH redujo significativamente el volumen deL tratamiento final y se implemento en experimentos futuros.
Tabla 18. Optimizacion de solventes y bases para el aislamiento de 6
- Exp
- Solvente de extraccion (vol.) Contenido de AcOH (vol.) Base utilizada 1er lavado (pH) 2do lavado (pH) 3er lavado Rendimientos (AUC)
- 1
- MeTHF (10) 4 NaOH 6 14 N/A 85% (97.5%)
- 2
- DCM(10) 4 NaOH 6 14 N/A N/A
- 3
- DCM(10) 4 NaOH 10 Agua N/A 75% (97.5%)
- 4
- DCM(10) 4 KOH 12 N/A N/A N/A
- 5
- MeTHF (15) 9 KOH 5 7 13.5 85% (98.8%)
- 6
- MeTHF (15) 9 NH4OH 5 11 11 85% (99.0%)
- Exp
- Solvente de extraccion (vol.) Contenido de AcOH (vol.) Base utilizada 1er lavado (pH) 2do lavado (pH) 3er lavado Rendimientos (AUC)
- 7
- DCM (10) 9 KOH 5 5 N/A N/A
- 8
- MeTHF (15) 9 KOH 5 7 14 82% (98.9%)
- 9
- MeTHF (15) 4 KOH 8.6 Agua Agua 84% (99.1%)
Aunque se ha^a establecido un procedimiento de aislamiento para 6, ocasionalmente se detecto una impureza con una masa de M+16 mediante analisis LCMS en algunas tandas de 6 sintetizadas y se a^slan utilizando este procedimiento (<4% AUC). Todav^a no se entiende por que y donde se formo esta impureza. Una vez que se forma 5 esta impureza, es diffcil purgarla por recristalizacion. Llevar la impureza a la etapa de desproteccion y purgarla durante el aislamiento de 7 tampoco fue exitoso. Se descubrio que emplear una filtracion en gel de sflice de 6 eluyendo con EtOAc elimino con exito la impureza.
Ejemplo 8: Optimizacion para la smtesis de 7
Los intentos iniciales para sintetizar 7 a partir de 6 implicaron la adicion de TFA (10 equiv.) a una solucion de DCM 10 (10 vol.) de 6. La conversion global se completo a temperatura ambiente despues de 15 horas. El aumento de la
temperatura a 40°C redujo el tiempo de conversion a 4 horas. Otros solventes que fueron evaluados fueron DCE, anisol e IPA. En los dos ultimos casos, una mezcla de los compuestos 6 y 7 se precipito de la solucion (presumiblemente como la sal TFA). El DCE proporciono una conversion completa despues de una hora a 80°C. Aunque la conversion a 7 fue relativamente facil, el procesamiento fue problematico, lo que resulto en solidos 15 pegajosos que precipitaron la solucion utilizando multiples condiciones.
Una vez que se establecieron las condiciones de la reaccion, se realizaron diversos experimentos para el aislamiento de 7. La extraccion con HCl acuoso dio como resultado una precipitacion solida en la capa acuosa. Se investigaron otros experimentos con diferentes acidos para evitar la precipitacion, incluido el acido cftrico y el acido metanosulfonico (MSA). Se encontro que el MSA no causo la precipitacion de solidos durante el tratamiento final. 20 Esto permitio que la capa acuosa se lavara con DCM para eliminar las impurezas, incluido el residuo 6.
El aislamiento de 7 a partir de la capa acuosa de MSA se completo mediante la adicion de DCM seguido de una basificacion con NaOH acuoso para extraer la base libre 7 en la capa de DCM. Este procedimiento no precipito solidos durante el proceso de extraccion, minimizando los problemas encontrados anteriormente. El aislamiento de la solucion de DCM se desarrollo al concentrar el volumen de DCM para inducir la cristalizacion, seguido de la 25 adicion de heptano como un antisolvente. Experimentos posteriores demostraron que mediante el intercambio de solventes de DCM en 2-PrOH se obtuvo una suspension bien filtrada. Los posibles candidatos a solventes que se podnan utilizar para extraer de manera eficiente 7 se limitaron a DCM debido a la escasa solubilidad de 7 en una variedad de solventes comunes (Tabla 19).
Tabla 19. Solubilidad de 7 en una seleccion de solventes.
- Solvente
- EtOAc IPAc DCM Tolueno MTBE THF 2-MeTHF
- Solubilidad (mg/mL)
- 5.6 2.9 73 9.3 0.76 24 4.8
30
Con base en el exito de utilizar MSA durante el tratamiento final y el aislamiento de 7, se intento realizar desproteccion de 6 utilizando MSA (5 equiv.) en lugar de TFA. La reaccion mediada por MSA fue mas facil (una hora) que el TFA a temperatura ambiente. El tratamiento final se empleo como se describio anteriormente a traves del proceso de extraccion de DCM.
35 Ejemplo 9: Estudios sobre la smtesis de los compuestos 1, 1', 2 y 2'
9a). Estudios sobre la smtesis de los compuestos 1 y 1'.
Uno de los enfoques (Esquema 6) se basa en una reaccion de Suzuki entre 6-cloro-2-amino-3-nitropiridina disponible comercialmente y el acido fenilboronico para proporcionar 1. Afortunadamente, 1 no es solo un material de partida deseado para la smtesis de 3, pero tambien es un intermedio para la smtesis de 1'.
Esquema 6
5
La reaccion de Suzuki contiene dos problemas principales para escalar la reaccion y maximizar el rendimiento. El procedimiento requirio grandes volumenes de solvente (85 vol.) y tambien empleo aproximadamente 2 por ciento en moles de catalizador Pd (PPh3)4.
Con el fin de reducir la cantidad de solvente y disminuir la carga catalftica de Pd(PPh3)4, se realizo una breve serie 10 de optimizacion. Se descubrio que la cantidad de solvente se podfa reducir a 36 volumenes totales y la carga catalftica de Pd(PPh3)4 se podna reducir a 1% en moles sin disminuir el rendimiento o la pureza de 1. Los resultados se resumen en la Tabla 20 y un procedimiento representativo de las condiciones optimizadas se puede encontrar en la seccion de Ejemplos.
Tabla 20. Investigacion del volumen de reaccion y carga catalftica para la smtesis de 1 15
- Ingreso
- Escala (g) Salida (rendimiento) Pureza (AUC) Condiciones
- 1
- 10 5.4 g (43.5%) 98.4%. Tolueno (75 vol.), EtOH (10 vol.), Pd(PPh3)4 (2% de mol) Purificado mediante cromatograffa de columna
- 2
- 5 3.8 g (61.3%) 98.1% Tolueno (75 vol.), EtOH (10 vol.), Pd(PPh3)4 (1% de mol) Purificado mediante cromatograffa de columna
- 3
- 500 420.1 g (67.8%) 96.6% Tolueno (36 vol.), EtOH (6 vol.), Pd(PPh3)4 (1% de mol) Purificado mediante trituracion en heptanos
- 4
- 950 810 g (68.7%) 89.4% Tolueno (30 vol.), EtOH (6 vol.), Pd(PPh3)4 (1% de mol) Purificado mediante trituracion en heptanos
- 5
- 1000 980.0 g (79.0%) 89.4% Tolueno (30 vol.), EtOH (6 vol.), Pd(PPh3)4 (1% de mol) Purificado mediante trituracion en heptanos
El Compuesto 1' se podna sintetizar a traves de los procedimientos de la reaccion de Sandmeyer (Etapa 2 del Esquema 6). Aunque se pudo sintetizar 1', la reaccion fue de bajo rendimiento (30-40% de rendimiento aislado). Los dos productos secundarios principales se identificaron como deshalogenacion e hidrolisis de 1. Se realizo un breve 20 analisis de las condiciones alternativas y los resultados se resumen en la Tabla 21. Como se muestra en la Tabla 21, el acetonitrilo anhidro (MeCN) tampoco afecto el rendimiento aislado como uso de una fuente de cloruro alternativa (TMSCI), CuCl fresco o dioxano en lugar de MeCN.
Tabla 21. Condiciones utilizadas para probar y mejorar la conversion de 1 a 1' (qmmica de Sandmeyer)
- Ingreso
- Entrada (g) Salida (Rendimiento) Pureza (% de AUC) Condiciones Observaciones
- 1
- 200 61.5 g 97.9% MeCN, nitrito de t-butilo, CuCl, 40°C - 50°C Materiales de partida agregados a 50°C
- 2
- 3 11.5 g ((28.2%) (35.9%) 93.1% MeCN, nitrito de t-butilo, CuCl, 40°C- 50°C Ex^do con EtOAc, en lugar de MTBE
- 3
- 5 IPC: 14.1% Dioxano, nitrito de t-butilo, CuCl, 60°C Materiales de partida agregados a temperatura ambiente luego se calento a 60°C
- 4
- 30 24.01 g (crudo, 59.2%) IPC: 47.7% Aislado: 54.8% MeCN, nitrito de t-butilo, CuCl, 55°C - 60°C Cu(I)Cl fresco
- 5
- 5
- N.R. ACN, NaNO2, TMSCl rt-60°C (5 h) Materiales de partida recuperados
- 6
- 5 N.R. CCl4, NaNO2, TMSCl 25 - 60°C (6 h) Se recupero el material de partida
- 7
- 10 8.5 g (Crudo) IPC: 19.2%, Aislado: 43.1% MeCN,CuCl, nitrito de t- butilo agregado a 50°C 45°C - 50°C se utilizo BFa^O
- 8
- 15 5.7 g (34.7%) 93.7% MeCN (KF- 0.04%), nitrito de t-butilo, CuCl, 55°C - 60°C Cu(I)Cl utilizado fresco
- 9
- 10 3.5 g (32.2%) 91.4% MeCN (KF- 0.04%), nitrito de t-butilo, CuCl, 55°C - 60°C nitrito de t-butilo agregado a 55°C - 60°C
- IPC (en analisis de verificacion proceso); NR (sin reaccion)
La dificultad encontrada en la mejora de los rendimientos de la reaccion de Sandmeyer resulto en una busqueda de condiciones alternativas para obtener 1'. Se observo que una de las principales impurezas en la reaccion de Sandmeyer era el derivado hidroxi 1a. Cuando 1a se trato con POCl3, se obtuvo 1' con buen rendimiento (80%).
5 Inicialmente, se desarrollo un proceso para convertir 1 a 1a antes de realizar la reaccion de POCh para obtener 1' (Esquema 7). Al realizar la reaccion de Sandmeyer en THF acuoso, se obtuvo 1a con un rendimiento y pureza moderados (Tabla 22). Inicialmente, la reaccion de POCh se realizo sola (5 vol.) Pero se encontro que el uso de acetonitrilo como solvente tambien funcionaba bien y la carga de POCh se podfa reducir a 1 volumen (Tabla 23).
Tabla 22. Preparacion de 1a utilizando qmmica de Sandmeyer con 1 en THF acuoso
- Ingreso
- Entrada (g) Salida (rendimiento) Pureza (%AUC) Condiciones
- 1
- 50 32.0 g (66.1%) 92.3% THF (10 vol.), agua (2 vol.), nitrito de t-butilo (2.0 equiv.), 55 - 60°C, 14 h
- 2
- 200 148.1 g (73.8%) 95.07% THF (8 vol.), agua (2 vol.), nitrito de t-butilo (2.1 equiv.) agregado en porciones (1 equiv. + 1 equiv. + 0.1 equiv.), 55 - 60°C
Tabla 23. Comparacion de POCh meto vs. MeCN/POCl3 para la conversion de 1a a 1'
- Ingreso
- Entrada (g) Salida (Rendimiento) Pureza mediante HPLC (%AUC) Condiciones
- 1
- 8 8.5 g (97.2%) 94.0% POCla neto (5 vol.), 70-80°C, 8 horas
- 2
- 30 27.1 (81.6%) 97.7% Acetonitrilo (5 vol.), y POCl3 (1 vol.), 70-80°C, 12 horas
5
La capacidad de convertir 1a en 1' utilizando POCh no solo incremento el rendimiento aislado de 1', sino que el hecho de que 1b este disponible comercialmente, posiblemente este permitido para la preparacion de 1a sin la necesidad de qmmica del diazonio. El empleo de una reaccion de Suzuki con acido fenilboronico y 1b proporciono 1a en una etapa (Esquema 8). Los intentos iniciales realizados para familiarizar la reaccion de Suzuki en 6-cloro-3- 10 nitropiridin-2(1H)-ona con acido fenilboronico y Pd(PPh3)4 para preparar 1a se presentan en la Tabla 24. En general, la reaccion de Suzuki fue exitosa, pero se observo una impureza no identificada en todos los casos. Esta impureza fue un desaffo para purgar, pero mas tarde se descubrio que la impureza se podfa purgar durante el aislamiento de 1' despues de la reaccion de POCl3
Esquema 8
Tabla 24. Optimizacion y Ejecucion de la reaccion de Suzuki de 1b y acido fenilboronico
- Ingreso
- Entrada (g) Salida (Rendimiento) Pureza (% de AUC) Condiciones
- 1
- 400 316.2 g (63.8%) 83.3% a) (catalizador de Pd) 5% de mol b) acido fenil boronico 1.1 equiv c) 9.8% de Impureza esta presente (a 1.17 RRT) d) 60 vol. EtOAc utilizado para lavado
- e) Reaccion completa en 6 horas
- 2
- 900 761.1 g (68.9%) 140.0 g 2do cultivo (12.7%) 78.0% 93% (2do cultivo) a) (catalizador de Pd) 3% de mol. b) acido fenil boronico (1.02 equiv.) c) Despues de 6 horas, se agregaron 5.0 g adicionales de catalizador de Pd. d) Reaccion completa en 7 horas e) 35 vol. De EtOAc utilizado (12.7%) f)) 16.3% impureza a 1.17 de RRT
- 3
- 1200 1.12 Kg (77.5%) 2do cultivo 180.0 g (12.6%) 71.0% 86.3% (2do cultivo) a) (catalizador de Pd) 3% de mol b) acido fenil boronico (1.02 equiv.) c) Reaccion completa en 7 horas d)) 19.1% impureza a 1.17 de RRT
- 4
- 1150 1.05 Kg (72.7%) 2do cultivo 203.9 g (14.3 %) 81.8% 83.8% (2do cultivo) a) (catalizador de Pd) 3% de mol b) acido fenil boronico (1.02 equiv.) c) Reaccion completa en 5 horas d) 16.1% de impureza a 1.17 RRT
9b). Desarrollo de los compuestos 2 y 2'
Los Esquemas 9 y 10 ilustran las etapas sinteticas para generar compuestos 2 y 2'. Esquema 9
Esquema 10
9bi). Srntesis de B
5 Se evaluo la srntesis de B como sigue. Una mezcla de KOH en polvo (5.6 equiv.), agua (0.77 vol.), tolueno (7.7 vol.), y una cantidad catalttica de bromuro de tetrabutilamonio (0.05 equiv.) se calentaron a 45°C. Luego se agrego 1,3- Dibromopropano (1.10 equiv) en una unica porcion seguida por la adicion lenta de una solucion de fenilacetonitrilo A (1.0 equiv.) en tolueno (5.0 vol.). Esta solucion se agrego durante 45 minutos mientras que se mantiene la temperature de reaccion a 55-85°C. Durante la adicion del compuesto A, se precipito una cantidad significativa de 10 solidos blancos. La mezcla luego se calento a reflujo (98-102°C) durante una hora y se analizo mediante HPLC. Despues de una hora, se ha consumido el compuesto A y la reaccion se considero completa. En esta etapa, la mezcla de reaccion se enfrio a 70°C y luego se diluyo con n-heptano (10.4 vol.) para precipitar sales inorganicas adicionales. Despues de enfriar la mezcla a 20-30°C, los solidos se eliminaron mediante filtracion y el filtrado se lavo con agua y solucion salina. Despues de secar sobre MgSO4, el filtrado se concentro para proporcionar B crudo como 15 un aceite amarillo (normalmente >90% de recuperacion de masa cruda). Este aceite crudo luego se purifico mediante destilacion al vacfo (750 militorr, bp = 105-110°C) para proporcionar B (normalmente 50-60% de rendimiento). El B destilado normalmente conterna una impureza B2 unica en niveles que vanan desde 2-4% (HPLC, AUC). Se prepararon cuatro tandas del compuesto B en escalas que vanan desde 50 g hasta 500 g sin encontrar ninguna dificultad de escalado.
20 Impureza B2
Como una ruta alternativa a C, se investigo el metodo anterior utilizando 4-nitrofenilacetonitrilo. En multiples experiments las mezclas de reaccion se tornaron en alquitran negro luego de la adicion de 4-nitrofenilacetonitrilo a KOH en tolueno y agua.
9bii). Smtesis de C y D
5 La conversion de B a C se alcanzo al agregar lentamente una solucion de B a una mezcla de KNO3 en H2SO4 mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 15°C. A escala pequena (25 g) se completo la reaccion en menos de una hora y se detuvo al verter la solucion sobre hielo. Despues del tratamiento final de extraccion, este enfoque proporciono C [99% de rendimiento, 95% (AUC)] como un solido de color canela que fluye libremente. Sin embargo, al aumentar la escala (500 g) fue diffcil detener la reaccion a C. En lugar de eso, C se hidrolizo 10 fortuitamente a D. Despues de dos horas, no quedaba B detectable en la mezcla de reaccion, sin embargo, se observaron el 70% de C y 30% D por HPLC (AUC). Despues de agitar la mezcla de reaccion durante la noche, se completo la conversion de C a D. La mezcla se vertio sobre hielo y se extrajo con DCM. Despues de concentracion de la solucion de DCM, el residuo se disolvio en EtOAc caliente (500 mL) y heptano (1.5 L) y se enfrio lentamente a temperatura ambiente para inducir cristalizacion. Esto proporciono D puro [55% de rendimiento durante dos etapas a 15 partir de B, 99% (HPLC, AUC)] como un solido amarillo claro. Es probable que con optimizacion adicional el rendimiento de esta cristalizacion se puede mejorar ya que el analisis del licor madre mostro un D razonablemente pura aun presente (92% AUC). Sin embargo, los intentos superficiales para aislar una segunda cosecha de este licor madre no tuvieron exito, lo que llevo a la lubricacion y no a la cristalizacion.
9biii). Smtesis de D a partir de C
20 Dado que B se podfa convertir facilmente a D en un recipiente, la conversion de C a D solo se examino brevemente. Existen dos rutas posibles para la conversion de H en I. Un metodo utilizo H2O2 acuoso al 30% y K2CO3 en DMSO. Con el fin de evitar la posibilidad de problemas de peroxido a gran escala, estas condiciones no fueron probadas. En su lugar, se siguieron las condiciones que utilizan HOAc (o TFA) en H2SO4. Dado que se encontro que estas condiciones funcionaban bien para H, parecfa razonable esperar un exito similar cuando se aplica a la conversion de 25 C a D. Al calentar C a 90°C en presencia de HOAc (13.0 vol.) y H2SO4 (7.0 vol.) durante 19 horas, la conversion a D se completo por HPLC. La mezcla se vertio luego en hielo y, despues del tratamiento final de extraccion, se purifico D por precipitacion a partir de DCM y heptano. Esto proporciono D [69% de rendimiento, 99% (AUC) por HPLC)] como un solido color canela. Las condiciones de TFA tambien fueron exploradas. Aunque la reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente en lugar de a 90°C, la reaccion no se completo en 19 horas. Despues del 30 tratamiento final, el rendimiento aislado fue bueno (82%) pero la pureza general fue menor (92% AUC por HpLC).
9biv). Smtesis de E
La smtesis de E se investigo para generar el derivado de acido carboxflico de D. Se especulo que las condiciones de reordenamiento de Curtius utilizando E y DPPA en t-butanol podnan ser una alternativa adecuada al uso de Pb(OAc)4 para la smtesis de F Se encontro que D se podfa convertir facilmente en E en presencia de EtOH y NaOH 35 6 M a 60°C. Despues del tratamiento final acuoso, se aislo E cuantitativamente como un solido de color canela (99%
de AUC). Este material se puede utilizar directamente sin mas purificacion.
9bv). Smtesis de F via Pb (OAc)
40 La smtesis de F se completo al adaptar el procedimiento para la preparacion de 2 a partir de I. El proceso para preparar 2 implica la adicion por porciones de Pb(OAc)4 a una solucion de I en t-butanol (5.0 vol.) a 75°C. Sin embargo, D no era tan soluble en t-butanol (5.0-6.0 vol.) A 75° C como I es soluble en t-butanol. Cuando la conversion de D a F se realizo a pequena escala (30 g), la adicion de Pb(OAc)4 se realizo sin incidentes y la reaccion se considero completa despues de una hora a 75°C (la solubilidad mas baja de D no altero el resultado de 45 la reaccion). Despues del tratamiento final y el aislamiento, se obtuvo F con un rendimiento del 85%, sin embargo, la pureza fue pobre (92.5%) con dos impurezas significativas. Se identifico una impureza como el derivado de isopropilcarbamato F2 (5%) que se hipotetizo como resultado del rastro de isopropanol en t-butanol. La otra
5
10
15
20
25
30
35
impureza (2.5%) no fue identificada. Este material se convirtio luego directamente en 2' y el producto resultante se purifico por cromatograffa en gel de silice para purgar las dos impurezas presentes en F.
Compuesto de impureza de isopropilcarbamato F2
La conversion de D a F se ajusto a 200 g y no se encontraron complicaciones. La reaccion de 200 g proporciono el compuesto F [178 g, 67%, 92.0% (AUC)] en forma de un solido blanco despues de la purificacion por resuspension en MTBE (1.5 vol.) y heptano (3.0 vol.). La mayor impureza individual fue el derivado de isopropilcarbamato F2 [6.5% (AUC)]. El filtrado se concentro luego a sequedad para proporcionar F adicional como un solido marron [48 g, 18%, 72% (AUC)].
En un intento de minimizar la formacion de la impureza F2, se utilizo t-butanol de grado HPLC (pureza del 99.8%) en lugar de t-butanol de grado reactivo. D (50 g) se convirtio a F [38 g, 57%, 96% (AUC)] y se encontro que contema solo el 3.1% de impureza F2. Luego se evaluo otra reaccion a una temperatura mas baja (45°C vs. 75°C) en un intento de suprimir la formacion de impurezas; sin embargo, no se observo conversion de D a F a 45°C.
Se realizaron intentos en paralelo para desarrollar un metodo para eliminar la impureza F2 del carbamato de isopropilo. La recristalizacion en MeOH o EtOH y el agua proporcionaron mejoras de pureza moderadas (la impureza disminuyo desde 2% hasta 1%). Tambien se intento someter el material a una segunda recristalizacion, pero esta estrategia no elimino el F2 residual (quedo un D0.6%). Luego se identifico una solucion a corto plazo para eliminar esta impureza problematica mediante el aprovechamiento de las diferencias de reactividad de los grupos Boc y carbamato de isopropilo. Cuando se trata con HCl, el grupo Boc de F se divide facilmente y forma una sal de HCl soluble en agua. El derivado de isopropilcarbamato F2 no reacciona con el HCl y, por lo tanto, se puede lavar durante el tratamiento acuoso y se puede recuperar la Base F libre del compuesto mediante un proceso de extraccion a pH = 11. En una escala de 5 g, se aislo la Base F libre del compuesto en rendimiento cuantitativo, libre de la impureza del compuesto F2.
La reproteccion de la base F libre se examino luego utilizando condiciones estandar (DCM, Boc2O y Et3N) y se encontro que era bastante problematica. Durante el curso de la reaccion, el derivado de urea simetrico no deseado se formo en cantidades apreciables (20%, Figura 3) junto con el F deseado (80%). Luego se realizo otra reaccion al agregar lentamente la Base F libre del compuesto al exceso de Boc2O y Et3N en DCM; sin embargo, esto inesperadamente dio aun mas del subproducto de urea simetrica (45%). En ultima instancia, se identificaron las condiciones que suprimieron completamente la formacion de la urea simetrica. En condiciones bifasicas, NaOH 1 M acuoso, THF y Boc2O (1.5 equiv.) dieron el producto deseado F con buen rendimiento y alta pureza [81%, >99% (AUC)].
Compuestos de Base F Libre, F-OMe y Urea Simetrica
9bvi). Smtesis de F a traves de NaOH/Bromo
La srntesis de F tambien se exploro utilizando condiciones de reordenamiento de Hofmann. D se disolvio en MeOH, se trato con NaOMe al 25% en peso en MeOH (4.3 equiv.) y, a continuacion, se enfrio a 5°C. La adicion gota a gota de Br2 (1.0 equiv.) a la mezcla de reaccion indujo una exotermia suave. La mezcla de reaccion se calento luego a temperature ambiente y se agito durante una hora. Despues de ese tiempo, la reaccion se completo mediante 5 analisis de HPLC y luego se detuvo mediante la adicion lenta de una solucion acuosa saturada de NH4Cl (40 vol.). Durante la detencion, el producto (F-OMe) se cristalizo a partir de la mezcla de reaccion en forma de solidos blancos grandes y escamosos. Estos solidos se aislaron y se secaron para proporcionar el compuesto derivado de metilcarbamato F-OMe [81%, >99% (AUC)] como un solido blanco.
Tambien se exploro un segundo conjunto de condiciones en las que se genero yodosobenceno in situ por la accion 10 de Oxone® sobre yodobenceno en agua y acetonitrilo (genera el compuesto Base F libre) o en MeOH (genera el compuesto F-OMe). Aunque son algo efectivas, estas dos reacciones requirieron largos tiempos de reaccion (>41 horas) para lograr conversiones moderadas. En agua y acetonitrilo, hubo una conversion del 31% (HPLC) en una base F libre del compuesto despues de 41 horas. En MeOH hubo un 73% de conversion (HPLC) en el compuesto F- OMe despues de 46 horas. Estas dos reacciones se consideraron demasiado lentas para ser utiles en este punto y 15 no se realizaron mas trabajos con este sistema de reactivos.
Aunque habfa una excelente ruta para preparar el compuesto F-OMe, el metodo para la conversion de F-OMe de nuevo en el compuesto F no se establecio previamente. Se exploraron multiples condiciones (Tabla 25), sin embargo, solo un conjunto de condiciones (HBr en HOAc) fue efectivo. El principal inconveniente de utilizar HBr en HOAc fue la formacion de multiples subproductos durante la desproteccion. Despues de estos experimentos, se 20 abandono la ruta del metilcarbamato para obtener pistas mas prometedoras.
Tabla 25. Desproteccion del carbamato de metilo F (F-OMe)
- Serie
- Solvente Aditivo Temp Tiempo F-OMe (AUC) F (AUC)
- A
- HOAc 33% HBr Ambiente 28 h 6.7% 53.7%
- B
- MeOH NaOH 1 M Ambiente 22 h 94.0% 0%
- C
- Glicol NaOH 6 M 55°C 19 h 91.3% 3.6%
- D
- MeOH NaOH 6 M 55°C 19 h 77.8% 4.8%
- E
- MeOH HCl 6M Ambiente 19 h 97.6% 0.3%
- F
- MeOH HCl 6M cn cn o O 19 h 96.8% 0.3%
9bvii). Srntesis de F a traves de DPPA
25 Se evaluo la srntesis de F a partir de E y difenilfosforilazida (DPPA) en t-butanol. El uso de DPPA potencialmente evitaffa dos inconvenientes principales asociados con el uso de Pb(OAc)4. La primera es que Pb(OAc)4 es diffcil de manejar y se carga en forma de porciones a la reaccion. Este solido pegajoso se delicuece gradualmente y se vuelve negro cuando se expone al aire y/o la humedad. La segunda razon para evitar el Pb(OAc)4 es la gran cantidad de desechos de PbCO3 que se generan y que luego se deben eliminar. El uso de DPPA eliminaffa ambas 30 preocupaciones, ya que es un lfquido que se maneja facilmente y produce difenilfosfato como subproducto. Los intentos iniciales para convertir E en F se realizaron al agregar DPPA (1.1 equiv.) Lentamente a una solucion de E (1.0 equiv.) y Et3N (1.1 equiv.) en t-butanol (20.0 vol.) a 75°C. Despues de 16 horas a 75°C, la reaccion se completo mediante analisis de HPLC. Sin embargo, durante un intento para purificar F por cromatograffa en columna (5-20% de EtOAc en heptano sobre gel de sflice), solo se aislo una cantidad menor de F [26% de rendimiento, 99% (AUC)]. 35 El bajo rendimiento se atribuyo a la posible cristalizacion de F durante la cromatograffa en columna. Esta explicacion es plausible, ya que mas tarde se determino que F tiene baja solubilidad en EtOAc y n-heptano.
Por lo tanto, la reaccion se repitio y, una vez completada, la mezcla se inactivo con NaOH 1 M acuoso y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues del tratamiento final, el producto se aislo por cristalizacion de EtOH (8.0 vol.) y agua (6.0 vol.). Este metodo proporciono F [55%, 88.3% (AUC)] como un solido color canela que contiene 40 solo una impureza [derivado de isopropilcarbamato F2, 11.7% (AUC)]. Curiosamente, los subproductos de DPPA se eliminaron completamente por la cristalizacion. Luego se realizo un experimento final para cuantificar la cantidad de
5
10
15
20
25
30
35
40
F presente en la mezcla de reaccion bruta. Despues del tratamiento acuoso, la RMN cuantitativa (CDCI3 utilizando dimetilfumarato) mostro una potencia del 78% de F presente en la mezcla cruda. La impureza de isopropilcarbamato F2 tambien estuvo presente [6.8% (AUC)]. Aunque esta reaccion se realizo bien, no se pudo evitar la formacion del molesto subproducto de isopropilcarbamato F2.
Se llevaron a cabo diversos experimentos adicionales utilizando diferentes nucleofilos para atrapar el isocianato intermedio generado por DPPA. El objetivo principal de estos experimentos fue prevenir la formacion de la impureza isopropilcarbamato f2 al evitar el uso de t-butanol comercial. Cada reaccion (Tabla 26) se realizo al someter E (5 g, 1.0 equiv.) a DPPA (1.1 equiv.) en tolueno o THF (20 vol.) en presencia de Et3N (1.1 equiv.).
Tabla 26. Experimentos de detencion de isocianato para la preparacion de Fa traves de DPPA
- Ingreso
- Solvente Nucleofilo Detencion Potencia (RMN)
- 1
- Tolueno 20% en peso de KOfBu en THF NaOH 0.1 M 33%
- 2
- THF 20% en peso de KOfBu en THF NaOH 0.1 M 35%
- 3
- Tolueno NaOTMS 1.0 M en THF Acido cftrico 39%
- 4
- Tolueno 6 M HCl 6 M HCl * 70%
- * La reaccion se calento a 75°C durante 14 horas despues de detencion con HCl.
Con base en el exito del experimento de detencion con HCl 6 M acuoso (Tabla 26), esta reaccion se repitio a mayor escala. E (11.9 g) se convirtio en el isocianato utilizando DPPA en tolueno con Et3N y se detuvo con HCl 6 M acuoso. Sin embargo, esta vez, la conversion del intermedio de isocianato en sal de F-HCl se monitorizo periodicamente mediante analisis de HPLC en lugar de agitar durante la noche a temperaturas elevadas. Despues de calentar en presencia de HCl 6 M acuoso a 75°C durante 2.5 horas, el analisis de HPLC mostro que no quedaba ningun intermedio de isocianato y la reaccion se considero completa. Luego surgio un problema durante el tratamiento acuoso y se formo una emulsion severa. En retrospectiva, la emulsion se puede deber a que no se agito la mezcla de reaccion inactivada con HCl 6 M durante la noche a 75°C (como se hizo en el experimento a pequena escala). Es posible que al solo agitar durante 2.5 horas, el subproducto de DPPA (difenilfosfato) no se hidrolizara completamente hasta el punto de la reaccion, que se calento durante la noche a 75°C. La decision de monitorizar el consumo del intermedio de isocianato mediante analisis de HPLC puede haber conducido a la hidrolisis parcial inadvertida del subproducto de DPPA. En el futuro, la reaccion tambien se debe monitorizar para el consumo de los subproductos de la DPPA. Luego, el problema de la emulsion llevo a una pureza inferior a la normal de la Base F libre que se traslado a F. Esto dio como resultado un rendimiento y una pureza bajos para la F aislada de esta ruta [80%, 79% (AUC)]. Este proceso es digno de una nueva investigacion para abordar estas hipotesis.
9bviii) Smtesis de 2'
La conversion de F a 2' se realizo inicialmente al someter F (5 g) en MeOH (10 vol.) a paladio al 5% sobre carbono (50% en peso de catalizador humedo con agua) a 45 psi de hidrogeno. Despues de agitar durante 17 horas, la reaccion se completo mediante analisis de HPLC y la mezcla se filtro a traves de una capa de Celite®. El filtrado se concentro luego para proporcionar 2' con un rendimiento cuantitativo (4.6 g) como un aceite amarillo. Luego, la reaccion se escalo a 29 g de F. Se hicieron intentos para ejecutar la reaccion en EtOH en lugar de MeOH debido a los problemas de inflamabilidad debidos a una escala mayor; sin embargo, la solubilidad de F en EtOH fue pobre. Como compromiso, se investigo un sistema de solventes mixto de MeOH al 20% en EtOH (10 vol.). Despues de agitar durante 16 horas, se completo la reaccion. El filtrado se concentro hasta obtener un aceite amarillo (34 g) y luego se combino con el experimento de 5 g para la purificacion cromatografica (40/60 de EtOAc/heptano, gel de sflice). Se obtuvo 2' [30.4 g, 99% de rendimiento, 97.7% (AUC)] como un aceite amarillo. Se llevo a cabo una reaccion a escala final de 170 g utilizando MeOH (10 vol.) y la reaccion se realizo de manera similar a los dos experimentos anteriores. Despues de la filtracion a traves de Celite®, el filtrado se concentro a un aceite amarillo que se solidifico al dejarlo en reposo durante la noche a temperatura ambiente. Esto proporciono 2' [154 g, 100%, 98.3% (AUC)] que contema solo una impureza unica [derivada de isopropilcarbamato de 2' (1.7%)].
9bix). Smtesis de H
El procedimiento implico la adicion lenta de una solucion de G (1 equiv.) en tolueno (3 vol.) a una mezcla bifasica de KOH (5.6 equiv.), agua (0.77 vol.), tolueno (7.2 vol.), 1,3-dibromopropano (1.1 equiv.) y bromuro de tetrabutilamonio (0.1 equiv.) a 50-85°C. Durante la adicion, la mezcla de reaccion se volvio bastante espesa y hubo una cantidad significativa de solidos blancos (probablemente KBr). Una vez completada la reaccion, la mezcla se enfrio a 5 temperatura ambiente y se diluyo con heptano (10.4 vol.) para precipitar solidos adicionales. La tanda luego se filtro y el filtrado se lavo con agua (3 vol., dos veces), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Esto proporciono un H crudo [>90% de rendimiento, 82-91% (AUC) de pureza tipica] como un aceite purpura. Este material se utilizo de manera rutinaria sin purificacion adicional en la siguiente etapa. Las principales impurezas presentes son probablemente subproductos oligomericos y la correspondiente olefina del intermedio no ciclado que se sometio a la 10 eliminacion de HBr (H2).
Impureza H2
La primera modificacion introducida fue reemplazar el KOH en polvo con NaOH acuoso al 50%. Esto evito la 15 disolucion exotermica de KOH y es operativamente mas simple a gran escala. Desafortunadamente, el 50% de NaOH no fue efectivo y solo se logro una conversion del 16% a H junto con la formacion de numerosas impurezas nuevas. La segunda modificacion investigada fue aumentar la dilucion de la reaccion en un intento por diluir la suspension espesa. Cuando los volumenes de tolueno y agua se duplicaron, solo se observo una diferencia marginal en el espesor de la suspension. Un resultado no deseado de duplicar la cantidad de agua tambien hizo que 20 la temperatura de reflujo se suprimiera a 95°C (normalmente 100-105°C) y no se produjo conversion de G a H. Para alcanzar los 100°C, el agua se destilo a presion atmosferica (trampa Dean-Stark) hasta que la temperatura de reflujo alcanzo los 100°C. A 100°C, la reaccion se completo en una hora y proporciono H en rendimiento y pureza promedio. Sobre la base de este resultado, las condiciones de procedimiento se utilizaron para ampliacion. Los resultados de las tres tandas a gran escala se resumen en la Tabla 27
25 Tabla 27. Conversion a gran escala de G a H
- Ingreso
- Entrada H crudo (rendimiento de crudo) Pureza (AUC)
- 1
- 200 g 201 g (83%) 91%
- 2
- 225 g 264 g (97%) 87%
- 3
- 500 g 519 g (86%) 86%
9bx). Smtesis de I
Las condiciones utilizadas para preparar I eran identicas a las utilizadas para preparar D. Aunque las condiciones 30 HOAc y H2SO4 funcionaron bien, estas condiciones contienen preocupaciones de seguridad al calentar la mezcla a una escala mayor de 90°C. En un intento por evitar el calentamiento a 90°C, se evaluaron las condiciones complementarias al utilizar TFA y H2SO4 a temperatura ambiente. El tratamiento de H (escala de 10 g) con TFA (4 vol.) y H2SO4 (1 vol.) a temperatura ambiente dio como resultado una conversion del 95% (por HPLC) a 1 despues de 26 horas. La mezcla de reaccion se vertio luego en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa organica se 35 lavo con NaHCO3 saturado, se seco y se concentro para proporcionar un crudo que contema una cantidad significativa de TFA residual. Dado que el tratamiento final acuoso no elimino el TFA de manera efectiva; estas condiciones no fueron seguidas.
Se completaron cuatro tandas de escala intermedia utilizando las condiciones HOAc y H2SO4. Siguiendo el procedimiento general, se calento H a 90°C en presencia de HOAc (4 vol.) y H2SO4 (2 vol.) hasta que se consumio H 40 (<1% AUC por HPLC). La reaccion se enfrio luego a temperatura ambiente y se detuvo lentamente al verter sobre
hielo y agua. Despues del tratamiento de extraccion con DCM, el producto en bruto I se purifico mediante cromatograffa en gel de s^lice purificada. Los resultados se resumen en la Tabla 28.
Tabla 28. Produccion a gran escala de I
- Ingreso
- Entrada (H) Rendimiento Pureza (AUC) Metodo
- 1
- 200 g 74% >99.9% 80/20 de columna de EtOAc/o SiO2
- 2
- 142 g 62% >99.9% Recristalizacion de EtOAc
- 3
- 200 g 51% 99.4% Colina de tapon de MTBE SiO2
- 4
- 604 g 80% >99.9% 80/20 de columna de EtOAc/heptano SiO2
5 En un caso (2do ingreso, Tabla 28), el crudo I se solidifico al reposar a temperatura ambiente. Este material se recristalizo entonces en EtOAc. Esta estrategia de recristalizacion tambien se intento con el crudo I aislado como un aceite, pero no tuvo exito. Tambien se cristalizo I parcialmente mientras se cargaba en una columna de gel de silice con EtOAc/heptano. Para evitar este problema, fue ventajoso preabsorber el crudo I sobre gel de silice utilizando DCM y luego concentrar la suspension de gel de silice a sequedad antes de cargarla en una columna. Como 10 alternativa a la cromatograffa de EtOAc y heptano, tambien se evaluo una columna de tapon de MTBE (3er ingreso, Tabla 28). Desafortunadamente, la columna de tapon MTBE solo se evaluo una vez y dio una recuperacion baja (51%). Es probable que se cristalice en el gel de silice y luego no se vuelva a disolver facilmente.
9bxi). Smtesis de 2
Se logro la smtesis de 2 al utilizar Pb(OAc)4. Normalmente, las reacciones se completaron despues de 90 minutos a 15 80 - 85°C. Cuando se completo la conversion de I a 2, las suspensiones de reaccion se enfriaron a temperatura
ambiente y se trataron con Na2CO3 solido (1 equivalente en peso) seguido por MTBE (7.5 vol.). Despues de agitar durante 30 minutos, los solidos (PbCO3) se eliminaron mediante filtracion y el filtrado se lavo con NaHCO3 acuoso. Despues de tratamiento final acuoso, secado, y concentracion, 2 crudo se purifico al resuspender en 10/90 de MTBE/heptano (5 vol.) a temperatura ambiente. Este metodo normalmente proporciono 2 [64-86% de rendimiento, 20 94-97% (AUC)] como un solido blancuzco. La unica impureza significativa presente en esta etapa fue el derivado de
isopropilcarbamato de 2 (2A).
Impureza 2A
25 Este subproducto no deseado fue analogo a la qrnmica de 2' y se presume que es el resultado del intermedio de isocianato que reacciona con el isopropanol traza presente en el t-butanol comercial. La impureza 2A estuvo normalmente presente en 3-4% (AUC) en 2 despues de la resuspension de 10/90 de MTBE/heptano. La Tabla 29 resume los resultados de las preparaciones a gran escala del compuesto 2.
Tabla 29. Produccion a gran escala de 2.
- Experimento
- Entrada % de Pureza Impureza 2A Impureza
- (I)
- rendimiento (AUC) (AUC) RRT=0.75
5
10
15
20
25
- 1
- 165 g 64% 95% 4% --
- 2
- 118 g 86% 97% 3% --
- 3
- 250 g 84% 94% 3% --
- 4
- 217 g 69% 80% 5% 20%
Durante el experimento final (Tabla 29, experimento 4) aparecio una nueva impureza importante (RRT = 0.75). La fuente de esta nueva impureza no estaba clara, ya que en cada experimento se utilizaron los mismos lotes de t- butanol y Pb(OAc)4. El examen de las reacciones previas confirmo que esta impureza habfa estado presente normalmente, pero no en niveles superiores al 3-5%. Afortunadamente, esta nueva impureza (RRT = 0.75) se pudo eliminar mediante cromatograffa en columna (1/99 MeOH/DCM en gel de sflice) para proporcionar 2 que contema 2A (2.8% AUC) como la unica impureza.
Como alternativa a las condiciones de Pb(OAc)4, se exploraron las condiciones de reorganizacion de Hofmann y las condiciones de yodosobenceno in situ. Utilizando condiciones estandar de reordenamiento de Hofmann, I (1 equiv.) se suspendio en NaOH acuoso y se trato gota a gota con bromo (1 equiv.). Despues de la adicion de bromo, la mezcla de reaccion se calento a 60°C y la suspension fina inicial se convirtio en una bola de solidos aceitosos que era diffcil de agitar. Despues de 2 horas, la reaccion se ensayo por HPLC (despues de inactivar la muestra con HCl) y mostro una mezcla compleja de multiples picos. Tambien hubo una cantidad significativa (25%) de I sin reaccionar y la reaccion se abandono. Tambien se evaluo un segundo conjunto de condiciones que utilizan yodosobenceno, generado in situ por la accion de Oxone® sobre yodobenceno. La cinetica de esta reaccion resulto ser bastante lenta y produjo multiples especies por HPLC. Como resultado, estas condiciones no se siguieron aplicando.
9bxii). Purificacion de 2
Se investigaron varias estrategias para la purificacion de 2 con el fin de eliminar la impureza de isopropilcarbamato (2A). El primer grupo de experimentos fue volver a suspender el crudo 2 [pureza del 95% que contema el 4% de 2A (AUC)] en mezclas de acetonitrilo y agua a temperatura ambiente (Tabla 30). Segun los resultados de la Tabla 13, una mezcla de 25-50% de agua en acetonitrilo proporciona el mejor equilibrio entre recuperacion y pureza.
Tabla 30. Resultados de la resuspension del Compuesto 2
- Solvente
- % de Recuperacion Pureza HPLC Impureza 2a
- 5% de Agua en acetonitrilo
- Solidos disueltos - -
- 10% de Agua en acetonitrilo
- 35% 99.2% 0.8%
- 15% de Agua en acetonitrilo
- 50% 98.8% 1.2%
- 25% de Agua en acetonitrilo
- 75% 98.6% 1.4%
- 50% de Agua en acetonitrilo
- 99% 97.7% 2.3%
El siguiente experimento fue evaluar la recristalizacion de 2 en acetonitrilo y agua (Tabla 30). En este estudio, se utilizaron 2 (97.3% de pureza, 2.7% de impureza 2A). No hubo una mejora significativa de la pureza de estas recristalizaciones en comparacion con los resultados de la nueva suspension en la Tabla 31.
Tabla 31. Resultados de la recristalizacion del Compuesto 2
- Solvente
- % de Recuperacion Pureza HPLC Impureza 2a
- 100% de Acetonitrilo
- 52% 98.8% 1.2%
5
10
15
20
25
30
35
- 33% de Agua en acetonitrilo
- 71% 98.1% 1.9%
- 40% de Agua en acetonitrilo
- 86% 97.9% 2.1%
Luego se evaluo un segundo sistema de solvente de resuspension utilizando 2-PrOH y heptano. Aunque se observo una mejora de la pureza moderada (Tabla 31), las recuperaciones fueron mas bajas que los experimented de agua y acetonitrilo correspondientes en las Tablas 30 y 31.
Tabla 32. Intentos de resuspension adicionales en el compuesto 2
- Solvente
- % de Recuperacion Pureza HPLC Impureza 2A
- 10% de 2-PrOH en heptano
- 50% 98.1% 1.9%
- 25% de 2-PrOH en heptano
- 63% 98.4% 1.6%
- 50% de 2-PrOH en heptano
- 38% 98.9% 1.1%
Dado que muchas de las impurezas (excepto la impureza 2A) son mas polares que el compuesto 2, se podna utilizar una columna de tapon de gel de sflice como metodo de purificacion preliminar. Para realizar esta columna de tapon, se disolvio el crudo 2 en 1/99 de MeOH/DCM y luego se cargo en una columna de gel de sflice empaquetada con el mismo sistema de solvente. El compuesto 2 se eluyo rapidamente (Rf = 0.9-1.0), dejando atras las impurezas polares. Las fracciones ricas se concentraron luego a sequedad y se mezclaron con una nueva suspension en MTBE (2 vol.) y heptano (6 vol.) a temperatura ambiente para obtener un lote uniforme. Se puede preparar un lote de 500 g de 2 utilizando este metodo. Esto proporciono 2 [97.2% (AUC)] que contema el compuesto 2A (2.8% AUC) como la unica impureza presente.
9c). Transferencia del proceso de 2' a la
Con base en el desarrollo de un proceso para fabricar 2', se realizo una preparacion de un total de 2 kg de 2'. Hubo cierta preocupacion con respecto a la escalabilidad de la preparacion de B a escala debido al procesamiento y la destilacion para obtener B. puro. Se realizo un cambio de tolueno a DMSO y, aunque la reaccion fue mas homogenea, todavfa se observo la formacion de B2 y se necesitaba cromatograffa de columna. Este procedimiento se utilizo para preparar 900 g de B, que se adelanto para proporcionar material de familiarizacion y preparar los □ 500 g iniciales de API para suministrar estudios de toxicidad de GLP. La familiarizacion con las etapas restantes fue buena y, sorprendentemente, no hubo problemas con la impureza del carbamato de isopropilo (F2) que afecto el desarrollo y se observo en la smtesis de 500 g de 2. Es posible que el fabricante a gran escala haya obtenido su t- butanol a partir de una fuente diferente que no contema ningun 2-PrOH que pudiera reaccionar para formar F2. Los 900 g de B sintetizados entregaron 477 g de 2' con una pureza del 99.5% por HPLC.
Se identifico una fuente comercial de B y el B comprado se utilizo para preparar 1.61 kg de 2'. Los procedimientos experimentales para la smtesis a gran escala de 2' se pueden encontrar en la seccion de Ejemplos.
Ejemplo 10: Experimentos en purificacion de 6 y 7 con alto nivel de Pd
Se preparo una pequena cantidad de base libre 7 a partir de una alteuota del lote de 6 generado a partir de 3 preparado mediante la reaccion de acoplamiento cruzado. El nivel de paladio se redujo de 206 ppm desde 281 ppm despues de que se aislo la base libre.
Se evaluaron cinco depuradores y carbon vegetal economicos disponibles comercialmente. Para acelerar el proceso de seleccion, se empleo por lo menos 4 veces la cantidad calculada de los recolectores seleccionados para aumentar la probabilidad de exito en un corto pertedo de tiempo. Para comparacion, tambien se probaron dos experimentos de carga escalada (20 veces y 40 veces).
Tabla 33. Resultado de tratamiento de 6 con depuradores
- Ingreso
- Depurador Peso de depurador (mg) 6 Recuperado (mg) Pd (ppm)
- Ingreso
- Depurador Peso de depurador (mg) 6 Recuperado (mg) Pd (ppm)
- —
- —
- —
- —
- 281
- 1
- QuadraSil TA 36 490.3 195
- 2
- QuadraSil MTU 41 488.8 131
- 3
- QuadraSil AP 29 493.5 204
- 4
- QuadraSil MP 32 500.9 207
- 5
- Smopex 111 30 503.1 224
- 6
- Carbon 101 458.9 123
- 7
- QuadraSil TA 146 441.5 53
- 8
- QuadraSil TA 286 369.5 32
- 9
- QuadraSil MTU 143 451.8 19
- 10
- QuadraSil MTU 288 411.9 26
En un experimento tfpico, se agrego un depurador (>28 mg, >4 veces de necesidades mediante calculo) a una solucion de 6 (o 7, 500 mg) en DCM (5 ml). La mezcla se agito a 35°C durante 2.5 horas, se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un disco de 0.45 uM a un frasco previamente pesado. Luego se concentro el filtrado, 5 se registro la recuperacion y se analizo el nivel de paladio (Tablas 33 y 34).
Tabla 34. Resultado del tratamiento de 7 (base libre) con depuradores
- Ingreso
- Depurador Peso de depurador (mg) Compuesto 7 recuperado (mg) Pd (ppm)
- —
- —
- —
- —
- 206
- 1
- QuadraSil TA 36 513 76
- 2
- QuadraSil MTU 41 510.6 39
- 3
- QuadraSil AP 29 505.4 97
- 4
- QuadraSil MP 36 502.1 19
- 5
- Smopex 111 30 507.7 95
- 6
- Carbono 102 487.5 49
- 7
- QuadraSil TA 142 474.8 17
- 8
- QuadraSil TA 286 463.1
- 8
- 9
- QuadraSil MTU 140 491.8 11
- 10
- QuadraSil MTU 282 457.8 4
Estos datos sugieren que los depuradores son mas eficientes en el caso de la base libre 7 sobre 6. Como se esperaba, cuanto mayor sea la cantidad de depurador utilizado, menor sera la recuperacion del sustrato. El mejor depurador fue QuadraSil MP, que tambien es el depurador mas economico para el tratamiento de base libre 7.
Ejemplo 11: Cribado de oxidantes alternativos para la preparacion de 6
5 En el proceso original, se empleo aire como oxidante para la preparacion de 6. Mientras que se necesitaba aire como oxidante para la aromatizacion del intermedio 6' a 6, la oxidacion del producto final 6 a (M+16) N-oxido fue lenta, tambien se observo debido a la etapa de aromatizacion lenta. En el proceso de lograr la terminacion de la reaccion, se observo que se formaba y aumentaba el (M+16) N-oxido en la reaccion. Esta impureza espedfica no se pudo purgar ni en esta etapa ni mas adelante y esto plantea un problema importante en este proceso mediante 10 procedimientos de cristalizacion/recristalizacion amigables con el proceso. Para obtener mas control sobre la etapa de oxidacion de esta etapa, se consideraron alternativas a la oxidacion del aire. El objetivo era aromatizar selectivamente el intermedio dclico 6' a 6, pero no sobreoxidar 6 a (M+16) N-oxido. Se emplearon diferentes oxidantes a base de metales y no metalicos para catalizar/promover la oxidacion de 6' a 6, incluyendo acetato de cobre (Cu(OAc)2^O), perborato de sodio (NaBO3^4H2O), cloruro ferrico (FeC^6H2O), paladio sobre carbono (10% 15 de Pd/C). Las reacciones se realizaron en 4 frascos con tapones cerrados a temperatura ambiente. Se utilizaron barras de agitacion magneticas para mezclar la reaccion. No se aplicaron burbujas de aire externo o atmosfera de nitrogeno. La escala de reaccion se eligio a 100 mg en relacion con 4. Los resultados de este estudio se detallan en la Tabla 1.
Tabla 35. Preparacion de 6 utilizando oxidantes externos
20
- Ingreso
- Tiempo (h) 4 (% AUC) 6 (% AUC) 6' (% AUC) (M+16) (% AUC)
- A-1
- 1.5 12.3 9.3 77.9 -
- A-2
- 3.5 8 36 56 -
- A-3
- 5.5 6.6 47 46.4 -
- A-4
- 22 3.4 74 22.6 -
- Experimento B (Cu(OAc)2^O)
- B-1
- 1.5 17.7 8.8 73.5 -
- B-2
- 3.5 11.6 17.4 71 -
- B-3
- 5.5 10.3 16.3 73.4 -
- B-4
- 22 9 15.3 75.7 -
- Experimento C (NaBO3^4H2O)
- C-1
- 1.5 13.4 30.1 56.5 -
- C-2
- 3.5 7.4 60.9 31.7 -
- C-3
- 5.5 5.3 73.3 21.4 -
- C-4
- 22 0.6 97.3 2.1 -
- Experimento D (FeC^6H2O)
- D-1
- 1.5 24.9 71.7 3.4 -
- Ingreso
- Tiempo (h) 4 (% AUC) 6 (% AUC) 6' (% AUC) (M+16) (% AUC)
- D-2
- 3.5 15.6 83.9 0.5 -
- D-3
- 5.5 11.4 88.4 - -
- D-4
- 22 4.8 95 0.2 -
- Experimento E (10% de Pd/C)
- E-1
- 1.5 17 26.3 56.7 -
- E-2
- 22 6.4 70.2 23.4 -
- Condiciones de reaccion: 1 equiv., De 4, 1.05 equiv., o 5, 10 vol., de solucion de AcOH/MeOH (relacion 9:1), agitar a temperatura ambiente con diferentes oxidantes (1 equiv.).
Las reacciones generalmente se completaron en 12-15 h (en comparacion con las 35-40 h bajo condiciones de oxidacion con aire). El producto 6 (97-98% de pureza AUC) se precipito de la mezcla de reaccion mediante la adicion de agua (10 vol.). El M+16 N-oxido se observo en un 0.1 -0.5% de AUC en el producto aislado. Para 5 simplificar aun mas el proceso, la Etapa 2 y la Etapa 3 del proceso ahora se combinan (Etapa 2'). Una vez que se completa la conversion de 3 a 4, la solucion de THF obtenida de 4 se intercambia con solvente a MeOH para acomodar las condiciones optimizadas para convertir 4 a 6 con perborato de sodio como oxidante. El proceso detallado actual se describe a continuacion:
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Etapa 1, Smtesis de 3
Se coloco un matraz de reaccion de 22 L en una manta de calentamiento y se purgo con nitrogeno antes de cargar 1' (1.20 kg), 2' (1.48 kg), carbonato de sodio (1.09 kg) y dimetilacetamida (7.3 kg). La mezcla de reaccion se calento 15 a aproximadamente 91°C y se dejo agitar a esta temperatura bajo nitrogeno. Se tomaron muestras de la mezcla para su analisis por HPLC despues de 20 horas, con el resultado mostrando aproximadamente un 2% de AUC (relativo al
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producto) de 1' restante. El analisis de una muestra despues de 24 horas indico aproximadamente 1.5% de AUC 1' restante en relacion con el producto. El calentamiento se apago despues de aproximadamente 26 horas de calentamiento y la mezcla de reaccion se dejo enfriar durante la noche (analisis por HPLC: 1.1% de AUC de 1'). Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se transfirio al reactor de 100 L. El matraz de reaccion se enjuago con 20.6 kg de 2-MeTHF en el reactor de 100 L y la tanda se lavo con cloruro de sodio acuoso al 5% (22.1 kg). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con 14.7 kg de 2-MeTHF. Despues de separar las capas, quedaba una cantidad significativa de sal/carbonato de sodio en el reactor. La capa acuosa se cargo en el reactor y se calento a 30°C. Se cargaron 5.0 kg adicionales de agua para disolver la mayor parte de la sal (solucion turbia) y la capa acuosa se extrajo con 15.0 kg de 2-MeTHF. Una cantidad significativa de producto se hada cristalizado en la primera y segunda capas organicas despues de ser almacenadas durante el fin de semana. Las capas organicas se cargaron en el reactor y el solido restante se disolvio en 5.0 kg de 2-MeTHF y se combino con la capa organica en el reactor. Los extractos organicos combinados se lavaron dos veces con cloruro de sodio acuoso al 5% (12.0 kg cada lavado). El analisis de la capa organica por 1H-RMN indico que quedaba 0.1 por ciento en moles de dimetilacetamida. Despues de la destilacion de la capa organica a 18 L, el analisis de una muestra indico que el nivel de humedad era del 0.15%. La tanda se diluyo con 2-MeTHF (25.5 kg) y se enfrio a 28°C antes de filtrar el pulido a traves de un filtro de 0.22 micrones. El reactor de 100 L se enjuago con 2-MeTHF filtrado con pulimento antes de volver a cargar la tanda filtrada. La tanda se destilo luego a vado a 10.8 L y se calento a 72°C. Se cargo heptano (7.4 kg) durante 75 minutos, manteniendo la temperatura entre 66 y 72°C. Despues de agitar a 66°C durante 16 minutos, la tanda se enfrio a 25°C durante 2 h, 45 min. La tanda se agito a esta temperatura durante 15.5 horas antes del muestreo. La muestra se filtro y el filtrado se analizo por HPLC indicando 4 mg/mL de producto en el filtrado. La tanda se filtro, se lavo dos veces con una mezcla 1:3 (v/v) de 2-MeTHF en heptano (4.4 kg cada lavado) y se lavo una vez con 4.1 kg de heptano. El producto se seco en el filtro bajo nitrogeno durante 1 h, 18 min y se transfirio a bandejas de secado (2.31 kg en humedo). Despues de secar durante la noche a 25 - 30°C, el peso fue constante y el producto se empaqueto para dar 2.17 kg de 3 (92% de rendimiento, 99.8% de AUC).
Etapa 2', Smtesis de 6:
Despues de realizar una comprobacion de la presion e inertizar con nitrogeno, el reactor de 10 galones se cargo con 1.89 kg de 3 seguido de 95 g de Pd/C al 10% (50% humedo). El reactor se purgo tres veces con nitrogeno antes de cargar 10.3 kg de tetrahidrofurano (THF). El reactor se sello y se evacuo a -20 pulgadas-Hg antes de presurizar a 30 psi con hidrogeno. La temperatura de reaccion inicial fue de 15°C y la tanda se calento a 30°C a medida que avanzaba la reaccion. Despues de 3.75 horas de reaccion, se tomaron muestras de la tanda para el analisis de HPLC (la hidrogenacion continuo a 30 psi durante el analisis). El analisis en este momento indico que quedaba un 0.43% de material de partida de AUC (3) y, despues de 5 horas de reaccion, el reactor se ventilo y se purgo con nitrogeno. El analisis despues de filtrar el catalizador indico que quedaba un 0.23% de material de partida de AUC (3). El reactor se enjuago con 8.0 kg de THF y este enjuague tambien se utilizo para enjuagar el filtro en la tanda. La tanda se cargo en un reactor con camisa de 100 L y se utilizaron 1.6 kg de THF para enjuagar las bombas en el reactor con camisa de 100 L. La tanda (D34 L) se destilo al vado a 25°C a 9 L antes de cargar 6.4 kg de metanol. La destilacion al vado se continuo a 8 L, se cargaron 6.6 kg de metanol y la destilacion continuo a 8 L. El analisis por 1H- RMN indico que el 4.5% en moles de THF permaneda en relacion con el metanol, por lo que se realizaron dos busquedas adicionales (6.6 kg y 6.4 kg) con metanol, despues de lo cual el % en moles de THF respecto al metanol fue de 0.1 por ciento en moles. En la tanda se cargaron 527 g de 5 y 632 g de perborato de sodio tetrahidratado. La tanda se calento a 40°C y se agito durante 2 horas antes del muestreo para el primer IPC. El analisis por HPLC indico que el 5.6% de AUC de 4 no habfa reaccionado, la agitacion se continuo a 40°C durante la noche. El analisis
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de las muestras tomadas despues de 19 horas y 22 horas no mostro cambios en un pico (1.6% AUC de 6') con un tiempo de retencion similar al intermedio 6'. La reaccion se detuvo con agua (29.8 kg) y se agito a 35 - 40°C durante 1 hora. La tanda se enfrio durante 2 horas a 24°C y se agito durante la noche (17 horas) a 15 - 25°C. El producto se filtro, se lavo dos veces con agua (13.6 kg cada lavado) seguido de heptano (9.3 kg). El secado del producto intermedio crudo a peso constante a 45°C requirio 47 horas. El analisis del intermedio indico que la pureza fue de 97.2% AUC. Este material (1.84 kg) se cargo en el reactor con camisa de 100 L con acetato de isopropilo (IPAc, 12.8 kg) bajo nitrogeno. La mezcla se calento a 70°C (requiriendo 1 h 12 min), se agito durante 1 hora y luego se enfrio durante 10 horas a 20°C. La suspension se agito a 2o°C durante 54 horas antes de filtrar. El producto se lavo con 1.6 kg de IPAc seguido de un 50% (v/v) de IPAc/heptano (1.8 L). El producto se seco a 40 - 45°C durante 18 horas para dar 1.33 kg de 6 (61% de rendimiento, 99.3% de AUC)
Etapa 3', smtesis de 7:
El compuesto intermedio de la etapa anterior (6, 1.33 kg) se cargo en un reactor con camisa de 100 L bajo nitrogeno seguido de la adicion de diclorometano (18.6 kg). A esta solucion a 20°C, se agrego acido metanosulfonico (1.27 kg) durante 34 minutos, con un aumento de temperatura resultante a 24°C. La mezcla se agito a 20 - 23°C y se controlo por HPLC. El analisis de una muestra despues de 4.5 horas mostro un 0.3% de material de partida de AUC. Se cargo agua (1.4 kg) a la reaccion que se agito a 20°C durante la noche. Se cargo diclorometano adicional (9.1 kg) debido a la precipitacion del producto antes de cargar hidroxido de sodio 6N (3.0 kg) para ajustar el pH a 13. Despues de agitar durante 15 minutos, la mezcla se sedimento y la capa organica inferior se dreno. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15.0 kg). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (8.0 kg). El analisis de Karl Fisher de la capa organica indico que el contenido de agua era de un 0.2% de humedad, por lo que no fue necesario un secado adicional con sulfato de sodio. Se cargo Quadrasil MP (191 g) a la capa organica en el reactor con camisa de 100 L, que se calento a 30°C y se agito a esta temperatura durante 15.5 horas. El depurador se filtro, se lavo dos veces con diclorometano (2 x 1.9 kg) y se devolvio al reactor de 100 L limpio. La tanda se destilo al vado a aproximadamente 4 L antes de cargar acetato de isopropilo (8.6 kg) y la destilacion al vado continuo a aproximadamente 5 L. Despues de ajustar el volumen al nivel deseado (D10 L) con acetato de isopropilo, se tomaron muestras de la mezcla para 1H-RMN. El nivel de diclorometano determinado por 1H-RMN fue de 2.3 por ciento en moles. Se cargo acetato de isopropilo (4.7 kg) y la destilacion al vado continuo hasta un volumen final de 9 L. El analisis por 1H RMN indico que quedaban 0.5 moles por ciento de diclorometano (especificacion <1%). Se cargo acetato de isopropilo (1.6 kg) y la mezcla se agito a 20 - 25°C durante 16 horas. La mezcla se filtro luego y el solido se lavo en el filtro dos veces con acetato de isopropilo (2.3 kg y 2.5 kg). El solido se seco a 42°C durante 1 dfa para dar 805 g de 7 (70% de rendimiento, 99.5% de AUC).
Claims (15)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina, que comprende la etapa deEtapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldehndo en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2- aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo.
- 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende las etapas deEtapa 2, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo; yEtapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldehndo en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2- aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo, opcionalmente en el que en la Etapa 2, el solvente aprotico polar es tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano.
- 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende las etapas deEtapa 1, hacer reaccionar 2-cloro-3-nitro-6-fenilpiridina con (1-(4-aminofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo en la presencia de una base en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo;Etapa 2, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo; yEtapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldehndo en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2- aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo.
- 4. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende las etapas deEtapa 1a, acoplar 3-nitro-6-fenilpiridin-2-amina con (1-(4-bromofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo en la presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosforo en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3- nitro-6- fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo;Etapa 2, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo; yEtapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldehndo en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2- aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo.
- 5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 3, que comprende las etapas deEtapa 1, hacer reaccionar 2-cloro-3-nitro-6-fenilpiridina con (1-(4-aminofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo en la presencia de una base en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo;Etapa 2, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo;Etapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldehndo en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2- aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo; y51015202530354045Etapa 4, tratar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un acido en un solvente aprotico polar para formar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)piridin-2-amina, opcionalmente en la que en la Etapa 4,el solvente aprotico polar es diclorometano, oel acido es acido metanosulfonico, ola relacion del acido con (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo es aproximadamente 5:1.
- 6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, que comprende las etapas deEtapa 1a, acoplar 3-nitro-6-fenilpiridin-2-amina con (1-(4-bromofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo en la presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosforo en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3- nitro- 6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo;Etapa 2, tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo;Etapa 3, hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldehndo en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2- aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo; yEtapa 4, tratar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un acido en un solvente aprotico polar para formar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)piridin-2-amina.
- 7. Un proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina, que comprende la etapa deEtapa 2', tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo, reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, y hacer reaccionar (1-(4-((3-amino- 6- fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldehndo en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo.
- 8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, que comprende las etapas deEtapa 2', tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo, reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, y hacer reaccionar (1-(4-((3-amino- 6- fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldehndo en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo; yEtapa 3', tratar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un acido en un solvente aprotico polar para formar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)piridin-2-amina,opcionalmente en la que en la Etapa 2', el solvente aprotico polar es tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano.
- 9. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, que comprende las etapas deEtapa 1, hacer reaccionar 2-cloro-3-nitro-6-fenilpiridina con (1-(4-aminofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo en la presencia de una base en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2- il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo;Etapa 2', tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo, reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, y hacer reaccionar (1-(4-((3-amino-51015202530356- fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldetndo en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo; yEtapa 3', tratar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un acido en un solvente aprotico polar para formar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)piridin-2-amina, opcionalmente en el que en la Etapa 3',el solvente aprotico polar es diclorometano, oel acido es acido metanosulfonico, ola relacion del acido con (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo es aproximadamente 5:1.
- 10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, que comprende las etapas deEtapa 1a, acoplar 3-nitro-6-fenilpiridin-2-amina con (1-(4-bromofenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo en la presencia de un catalizador de paladio y un ligando de fosforo en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3- nitro- 6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo;Etapa 2', tratar (1-(4-((3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un agente de reduccion en un solvente aprotico polar para formar (1-(4-((3-amino-6-fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo, reemplazar el solvente aprotico polar con un solvente protico polar, y hacer reaccionar (1-(4-((3-amino- 6- fenilpiridin-2-il)amino)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con 2-amino nicotinaldetndo en la presencia de un oxidante y un acido en un solvente protico polar para formar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5- b]piridin- 3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo; yEtapa 3', tratar (1-(4-(2-(2-aminopiridin-3-il)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tert-butilo con un acido en un solvente aprotico polar para formar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)piridin-2-amina.
- 11. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 7, en el que el solvente protico polar es metanol, oel acido es acido acetico, ola relacion del acido con el solvente es aproximadamente 9:1.
- 12. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 7, en el que el oxidante es aire.
- 13. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 7, en el que el oxidante es una sal o catalizador a base de metal o no metal,opcionalmente en el que el oxidante se selecciona del grupo que consiste de acetato de metal, perborato de metal, cloruro de metal, catalizador a base de paladio, e hidratos de los mismos,adicional y opcionalmente en el que el oxidante se selecciona del grupo que consiste de Cu(OAc)2^O, NaBO3^4H2O, FeC^6H2O, y Pd/C al 10%, e hidratos de los mismos; opcionalmente en el que el oxidante es NaBO3^4H2O.
- 14. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 3 o 9, en el que en la Etapa 1, el solvente aprotico polar es dimetilacetamida, o la base es Na2CO3.
- 15. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4 o 10, en el que en la Etapa 1a, el ligando de fosforo es 4,5- Bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno, o el solvente aprotico polar es tetrahidrofurano.
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