ES2352536T3 - Procedimiento para la preparación de alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas por reacción de alquiltrimetilsilanilmetilaminas con paraformaldehído y metanol en presencia de una base, caracterizado porque el paraformaldehído y la correspondiente alquil-trimetil-silanilmetilamina se emplean en una relación molar de 0,8:1,0 a 1,0:0,8.
Description
El presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas. 5
En la bibliografía se describen las síntesis de diversas alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas de la fórmula general (A).
Fórmula (A)
El radical R puede tener por ejemplo el significado de bencilo, terc.-butilo, 2-vinil-bencilo, iso-propilo, 2-hidroxi-2-fenil-10 etanoílo, 4-nonil-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 4-cloro-bencilo, 4-bromo-bencilo, alilo, 3-piridinilmetilo, (R)- y (S)-1-fenil-etilo, (S)-1-naftil-etilo o ciclohexilo.
Las alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas se emplean como eslabones de síntesis para la preparación de pirrolidinas. En este caso, los compuestos arriba mostrados se transforman, en presencia de ácidos fuertes, por ejemplo ácido trifluoroacético, o de ácidos de Lewis, tales como fluoruro de litio, en azometilinuros, que luego pueden reaccionar 15 de manera estereoselectiva con alquenos mediante una reacción de 3+2-cicloadición. Ecuación de reacciones (I)) (artículo de compendio: Lit.I/20; A. Padwa, W. Dent, J. Org. Chem. 1987, 52, 235 – 244.)
Ecuación de reacciones (I)
En la bibliografía se describen dos modos de acceso, fundamentalmente diferentes, a las alquil-metoximetil-20 trimetilsilanilmetilaminas.
El documento de solicitud de patente internacional WO2000015611 describe un procedimiento para la preparación de éstas partiendo de alquil-trimetilsilanilmetilaminas. Por desprotonación con una base fuerte, tal como por ejemplo n-butil-litio, el compuesto se transforma en la correspondiente amida (Ecuación de reacciones (II)). Ésta es hecha reaccionar por completo con el éter clorometílico y metílico en una reacción de sustitución, para dar el deseado compuesto diana. 25 Esta síntesis tiene la decisiva desventaja de que los éteres clorometílicos son altamente cancerígenos.
Ecuación de reacciones (II)
Otra posibilidad, descrita muchas veces en la bibliografía para la preparación de alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas, es la conversión química de alquil-trimetilsilanilmetilaminas con una solución acuosa de 30 formaldehído y con metanol en presencia de una base, de acuerdo con la siguiente ecuación general de reacción (III).
Ecuación de reacción (III)
Los rendimientos aislados para los diferentes compuestos están situados en un orden de magnitud comprendido entre 49 y 88 %. Con frecuencia, el compuesto diana es también aislado solamente como compuesto en bruto y transformado ulteriormente in situ. En los casos de las síntesis se emplean entre 1,8 y 56 equivalentes de metanol (referidos a la 5 correspondiente alquil-trimetilsilanilmetilamina) y entre 1,0 y 2,9 equivalentes de formaldehído (referidos a la correspondiente alquil-trimetilsilanilmetilamina). El formaldehído se emplea como una solución acuosa en unas concentraciones comprendidas entre 30 y 38 % en peso. Como base encuentra utilización predominantemente K2CO3 (de 0,04 a 1,2 equivalentes), en algunos casos se utiliza también NaOH (de 0,17 a 1,36 equivalentes). Las reacciones se realizan a unas temperaturas situadas en torno a 0ºC. 10
P. Kotian y colaboradores LitI/1 (Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 193 – 197) describen la preparación de bencil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas mediante la síntesis arriba descrita. En el caso de la destilación y purificación de bencil-metoximetil-trimetilsilanilmetil-aminas a una mayor escala (magnitud de la tanda 9,14 moles de bencil-trimetilsilanilmetilaminas) se llega sin embargo a la descomposición del producto.
Los documentos WO-2003062252 y WO-2003061567 describen ambos en los Ejemplos unos procedimientos idénticos 15 para la preparación de la nonil-bencil-metoximetil-trimetilsilanilmetilamina. En vez de una solución acuosa de formaldehído se emplea en ambos casos paraformaldehído (2,13 equivalentes) como la fuente de formaldehído. Como base se emplea NaOH sólido (0,17 equivalentes). En las prescripciones no se aísla adicionalmente el compuesto diana, sino que se transforma ulteriormente de modo directo como producto en bruto. Al contrario que en el procedimiento conforme al invento se trata ulteriormente aquí explícitamente el producto en bruto y no se hace seguir ninguna 20 destilación, que traería consigo los problemas conocidos. Además, el procedimiento descrito se diferencia del presentado en esta solicitud en el hecho de que la adición del paraformaldehído no se efectúa en una cantidad equimolar.
Los procedimientos conocidos a partir de la bibliografía, que como fuente de formaldehído utilizan una solución acuosa de formaldehído, tienen todos ellos la desventaja de que éstos, a causa de las inestabilidades térmicas, solamente con 25 grandes problemas se pueden transferir a una mayor escala. En el caso de los procedimientos con paraformaldehído, el estado de la técnica no da ninguna información acerca de cómo se pueden eliminar los problemas al realizar el tratamiento.
Existía por lo tanto la misión de poner a disposición un procedimiento para la preparación de alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas, 30
que proporcione altos rendimientos y elevadas purezas y en el que el producto se pueda aislar por destilación. En tal caso era importante poner a disposición un procedimiento, que posea unos mejorados datos técnicos de seguridad en la reacción en lo que se refiere a la reacción y al aislamiento.
Es objeto del invento un procedimiento para la preparación de alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetil-aminas por reacción de alquil-trimetilsilanilmetilaminas con paraformaldehído y metanol en presencia de una base, que está caracterizado 35 porque el paraformaldehído y la correspondiente alquil-trimetilsilanilmetilamina se emplean en una relación molar de 0,8:1,0 a 1,0:0,8.
En el caso del procedimiento conforme al invento se disponen previamente en general el paraformaldehído, el metanol y la base utilizada. A esto se le añade dosificadamente a continuación una alquil-trimetilsilanilmetilamina. Las alquil-trimetilsilanil-metilaminas se pueden preparar en tal caso de acuerdo con procedimientos clásicos generalmente 40 conocidos a partir de la bibliografía, tal como por ejemplo el de A. Pawda, W. Dent Org. Syntheses 1989, 67, 133 – 140. Después de un período de tiempo de reacción posterior se añade dosificadamente un disolvente, por ejemplo pentano, y las dos fases resultantes se separan. Después de una desecación azeotrópica se aumenta la concentración y se aísla.
Como base se emplea de manera preferida K2CO3, pero son posibles también Na2CO3, NaOH, NaOMe, etc. La cantidad de la base no es decisiva. 45
El aislamiento del producto se puede efectuar mediante todos los métodos que son conocidos en el estado de la técnica, de manera preferida el aislamiento se realiza por destilación, de manera especialmente preferida por destilación fraccionada.
La temperatura de reacción está situada en el intervalo comprendido entre -20ºC y 40ºC, se prefiere una
temperatura de reacción de -10ºC a 10ºC, y se prefiere especialmente la de 0ºC.
La relación entre la alquil-trimetilsilanilmetil-amina y el metanol no es decisiva en el caso del procedimiento conforme al invento. La relación está situada de manera preferida entre 1,0 y 2,5 equivalentes molares, de manera especialmente preferida en 1,7 a 2,2 equivalentes molares y de manera muy especialmente preferida en 1,9 equivalentes molares.
Para el procedimiento es decisiva la utilización de paraformaldehído como fuente de formaldehído. En este caso carece 5 de importancia la longitud de la cadena. De manera preferida, se utiliza un paraformaldehído obtenible comercialmente sin una longitud definida de la cadena.
Otras fuentes de formaldehído, tales como por ejemplo trioxano, se han mostrado, en el procedimiento conforme al invento, como no reactivos en comparación con el paraformaldehído.
El paraformaldehídoy la correspondiente alquil-trimetilsilanilmetilamina se emplean conforme al invento en una relación 10 molar de 0,8:1,0 a 1,0:0,8. Se prefiere una relación de 0,9:1,0 a 1,0:0,9 y se prefiere especialmente una relación equimolar de 1:1.
El procedimiento es apropiado para la preparación de todas las alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas. De manera especialmente preferida, es apropiado para la preparación de compuestos de la fórmula general (1)
15
Fórmula (1)
teniendo los radicales, iguales o diferentes, los significados R1 = metilo o etilo, R2 = metilo o hidrógeno, R3 = metilo o hidrógeno, R4 = alquilo de C1-C4, R5 = alquilo de C1-C4, bencilo, terc.-butilo, 2-vinil-bencilo, iso-propilo, 2-hidroxi-2-fenil-etanoílo, 4-nonil-bencilo, 4-cloro-bencilo, 4-bromo-bencilo, alilo, 3-piridil-metilo, (R)-1-fenil-etilo, (S)-1-fenil-etilo, (S)-1-naftil-etilo y ciclohexilo. 20
El procedimiento es especialmente preferido para la preparación de compuestos de la fórmula general (1), teniendo R1 y R4 el significado de metilo, presentando R2 y R3 el significado de hidrógeno y escogiéndose R5 entre el conjunto que contiene etilo, bencilo y terc.-butilo.
En el caso de la consideración cinética de las reacciones, conocidas a partir del estado de la técnica, con una solución acuosa de formaldehído mediante la “calorimetría diferencial dinámica” (DSC = acrónimo de Differential Scanning 25 Calorimetry = calorimetría de barrido diferencial) las mediciones por DSC mostraron unas temperaturas de ajuste de comienzo (en inglés “on-set”) críticas con unas altas entalpías de descomposición. Es particularmente crítica la mezcla bifásica de reacción después de la adición dosificada de una alquil-trimetilsilanilmetilamina y de la fracción de colas de destilación después del aislamiento por destilación. De modo sorprendente, estos problemas se pudieron resolver mediante el empleo de una cantidad equimolar de paraformaldehído, en vez de la solución acuosa de formaldehído 30 como fuente de formaldehído, a la alquil-trimetilsilanilmetilamina.
El procedimiento conforme al invento conduce, en comparación con los procedimientos que usan una solución acuosa de formaldehído, a unos rendimientos significativamente más altos y abrieron la posibilidad de aislar por destilación el respectivo compuesto diana.
Los rendimientos más altos se establecen principalmente por el hecho de que en el caso de la reacción del 35 paraformaldehído se forman menos productos secundarios. Así, el producto secundario alquil-metoxi-metoximetil-trimetilsilanilmetilamina se observa solamente en unas cantidades trazas en el caso de la utilización de paraformaldehído. En el caso de la utilización de una solución acuosa de formaldehído resultaron, por el contrario, aproximadamente 10 % en moles de este compuesto. La causa original de esta reacción secundaria se encuentra situada en la estabilización de la solución acuosa de formaldehído con metanol. El semiacetal formado a partir de 40 metanol y formaldehído puede atacar, en el caso de la síntesis del compuesto diana, de una manera análoga al semiaminal que se forma de manera intermedia. Además, en el caso de la utilización de paraformaldehído, la reacción de dimerización está reprimida (esquema de reacciones IV).
Esquema de reacciones IV
En los siguientes Ejemplos se debe de explicar el invento con más detalle:
Ejemplos
5
Ejemplo 1 (Ejemplo de comparación):
Síntesis de etil-metoximetil-trimetilsilanilmetilamina
(tanda con una solución acuosa de formaldehído):
18,5 g (0,228 moles) de una solución acuosa de formaldehído al 37 % se disponen previamente y se enfrían a 0ºC. A esta temperatura se añaden dosificadamente, en el transcurso de 15 min., 30,0 g (0,175 moles) de etil- 10 trimetilsilanilmetilamina. A continuación, se añaden dosificadamente a esta temperatura, en el transcurso de 5 min., 11,1 g (0,346 moles) de metanol y 12,0 g (0,087 moles) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 1 h y a continuación se calienta a la temperatura ambiente. Las fases se separan, la fase orgánica superior se reúne con 2,0 g (0,014 moles) de carbonato de potasio y se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. El material sólido se separa por filtración y el material filtrado se destila fraccionadamente. Rendimiento 6,30 g (22 %) de un líquido 15 incoloro. – P. de eb. (punto de ebullición) 67ºC/50 mbar. – 1H-RMN (acrónimo de resonancia magnética nuclear) (C6D6): δ = 0,10 (s, 9 H), 1,70 (t, 3 H), 2,12 (s, 2 H), 2,40 (q, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 3,89 (s, 2H).
Mediciones por DSC:
- - Mezcla bifásica de reacción después del período de tiempo de reacción posterior (temperatura de ajuste de comienzo: 62ºC, entalpía de descomposición 148 J/g). 20
- - Fracción de colas de destilación (temperatura de ajuste de comienzo: 107ºC, entalpía de descomposición 754 J/g).
Ejemplo de un espectro de una medición por DSC:
Ejemplo 2:
Síntesis de etil-metoximetil-trimetilsilanilmetilamina
(tanda equimolar):
18,0 mg (0,13 moles) de carbonato de potasio, 121,8 g (3,80 moles) de metanol y 60,0 g (2,00 mmol) de 5 paraformaldehído se disponen previamente y se enfrían hasta -5ºC. A esta temperatura se añaden dosificadamente, en el transcurso de 30 min., 262,6 g (2,00 moles) de etil-trimetilsilanilmetilamina. La mezcla bifásica de reacción se sigue agitando durante 1 h a -5ºC y a continuación se calienta hasta la temperatura ambiente en el transcurso de 20 min. En el transcurso de 1 min., se añaden dosificadamente 382 g de pentano. La mezcla bifásica de reacción se separa y la fase orgánica superior se seca azeotrópicamente durante 2 h. La fase orgánica se aumenta de concentración y a 10 continuación se destila fraccionadamente. Rendimiento 228,5 g (71 %) de un líquido incoloro.
Mediciones por DSC:
- - Mezcla bifásica de reacción después del período de tiempo de reacción posterior (temperatura de ajuste de comienzo: 121ºC, entalpía de descomposición 360 J/g) (la exotermia es ciertamente más alta en comparación con el procedimiento antiguo, pero la temperatura de ajuste de comienzo es tan alta que se respeta la regla de 15 100K).
- - Fracción de colas de destilación (temperatura de ajuste de comienzo: 121ºC, entalpía de descomposición 80 J/g)
Ejemplo 3 (ejemplo de comparación):
Síntesis de bencil-metoximetil-trimetilsilanilmetilamina 20
(tanda con 1,3 eq. (equivalentes)de paraformaldehído):
2,00 g (0,014 moles) de carbonato de potasio, 24,4 g (0,76 moles) de metanol y 15,6 g (0,52 moles) de paraformaldehído se disponen previamente y se enfrían hasta 0ºC. A esta temperatura se añaden dosificadamente, en el transcurso de 30 min., 77,4 g (0,40 moles) de bencil-trimetilsilanilmetilamina. La mezcla bifásica de reacción se sigue agitando durante 1 h a 0ºC y a continuación se calienta hasta la temperatura ambiente en el transcurso de 20 min. En el 25 transcurso de 1 min., se añaden dosificadamente 190,9 g de pentano. La mezcla bifásica de reacción se separa y la fase orgánica superior se seca azeotrópicamente durante 2 h. La fase orgánica se aumenta de concentración y a continuación se destila fraccionadamente. Rendimiento 74,9 g (79 %) de un líquido incoloro.
Mediciones por DSC:
- - Capa superior de la mezcla bifásica de reacción después del período de tiempo de reacción posterior 30 (temperatura de ajuste de comienzo: 154ºC, entalpía de descomposición 414 J/g).
- - Capa inferior de la mezcla bifásica de reacción después del período de tiempo de reacción posterior (temperatura de ajuste de comienzo: 72ºC, entalpía de descomposición 123 J/g)
- - Fracción de colas de destilación (temperatura de ajuste de comienzo: 134ºC, entalpía de descomposición 461 J/g). 35
Ejemplo 4:
Síntesis de bencil-metoximetil-trimetilsilanilmetilamina
(tanda equimolar):
2,50 g (0,018 moles) de carbonato de potasio, 30,4 g (0,95 moles) de metanol y 15,0 g (0,50 moles) de paraformaldehído se disponen previamente y se enfrían hasta 0ºC. A esta temperatura, en el transcurso de 30 min., se añaden dosificadamente 96,7 g (0,50 moles) de bencil-trimetilsilanilmetilamina. La mezcla bifásica de reacción se sigue 5 agitando durante 1 h a 0ºC y a continuación se calienta hasta la temperatura ambiente en el transcurso de 20 min. En el transcurso de 1 min., se añaden dosificadamente 190,9 g de pentano. La mezcla bifásica de reacción se separa y la fase orgánica superior se seca azeotrópicamente durante 2 h. La fase orgánica se aumenta de concentración y a continuación se destila fraccionadamente. Rendimiento 105,9 g (89 %) de un líquido incoloro. – P. de eb. 94ºC/1 mbar. – 1H-RMN (C6D6): δ = 0,09 (s, 9 H), 2,21 (s, 2H), 3,00 (s, 3 H). 3,75 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,10 - 7,45 (m, 5 H). 10
Mediciones por DSC:
- - Capa superior de la mezcla bifásica de reacción después del período de tiempo de reacción posterior (temperatura de ajuste de comienzo: 225ºC, entalpía de descomposición 163 J/g).
- - Capa inferior de la mezcla bifásica de reacción después del período de tiempo de reacción posterior (temperatura de ajuste de comienzo: 80ºC, entalpía de descomposición 14 J/g) 15
- - Fracción de colas de destilación (temperatura de ajuste de comienzo: 210ºC, entalpía de descomposición 646 J/g).
Ejemplo 5:
Síntesis de bencil-metoximetil-trimetilsilanilmetilamina
(tandas con diferentes estequiometrias): 20
Las tandas se trataron – tomando en consideración la estequiometria – de una manera análoga a la del Ejemplo 4.
En el caso del procedimiento conforme al invento, la estequiometria es decisiva paras el rendimiento y la temperatura de ajuste de comienzo = On-Set (las entalpías de descomposición indicadas se refieren a la fracción de colas de destilación):
25
- Ensayo
- Rendimiento Eq. de PFA On-Set 1 Entalpía de descomposición 1 On-Set 2 Entalpía de descomposición 2
- MF 524
- 43,8 0,90 260ºC 69 J/g
- MF 525
- 66,0 0,95 256ºC 400 J/g
- MF 522
- 81,3 1,00 245ºC 91 J/g --- ---
- MF 528
- 81,2 1,05 158ºC 291 J/g 361ºC 12 J/g
En el caso de un empleo de una cantidad inferior a la estequiométrica de paraformaldehído = PFA, disminuye el rendimiento (desde 81,3 % en el caso de 1,0 equivalentes hasta 43,8 % en el caso de 0,90 equivalentes). En el caso de un empleo de una cantidad superior a la estequiométrica de paraformaldehído (1,05 eq.), el rendimiento permanece ciertamente casi inalterado, pero la temperatura de ajuste de comienzo disminuye desde aproximadamente 250ºC hasta 30 158ºC.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1.Procedimiento para la preparación de alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas por reacción de alquil-trimetilsilanilmetilaminas con paraformaldehído y metanol en presencia de una base, caracterizado porque el paraformaldehído y la correspondiente alquil-trimetil-silanilmetilamina se emplean en una relación molar de 0,8:1,0 a 5 1,0:0,8.
- 2.Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el paraformaldehído, el metanol y la base utilizada se disponen previamente al comienzo de la reacción.
- 3.Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 2, caracterizado porque como base se emplean uno o varios compuestos tomados del conjunto que contiene K2CO3, Na2CO3, NaOH o NaOMe. 10
- 4.Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque el aislamiento del producto obtenido se efectúa por destilación.
- 5.Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque la temperatura de reacción está situada en el intervalo comprendido entre -20ºC y 40ºC.
- 6.Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque la relación entre la alquil-15 trimetilsilanilmetilamina y el metanol está situada entre 1,0 y 2,5 equivalentes molares.
- 7.Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque las alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas tienen la fórmula general (1)Fórmula (1) 20teniendo los radicales, iguales o diferentes, los significados R1 = metilo o etilo, R2 = metilo o hidrógeno, R3 = metilo o hidrógeno, R4 = alquilo de C1-C4, R5 = alquilo de C1-C12, bencilo, terc.-butilo, 2-vinil-bencilo, iso-propilo, 2-hidroxi-2-fenil-etanoílo, 4-nonil-bencilo, 4-cloro-bencilo, 4-bromo-bencilo, alilo, 3-piridil-metilo, (R)-1-fenil-etilo, (S)-1-fenil-etilo, (S)-1-naftil-etilo y ciclohexilo.
- 8.Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 y R4 tienen el significado de metilo, R2 y R3 25 tienen el significado de hidrógeno y R5 se escoge entre el conjunto que contiene etilo, bencilo y terc.-butilo.
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