ES2522549T3 - Procedimiento para la preparación de 2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il-metanol y (R)-feso-deacilo - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il-metanol de fórmula (I),**Fórmula** que comprende: a. la sililación del 4-hidroximetilfenol de fórmula (A)**Fórmula** con un agente de sililación para obtener el compuesto bis-sililado de fórmula (B)**Fórmula** en la que PG es un grupo protector sililado; b. la desprotección selectiva del hidroxilo fenólico del compuesto bis-sililado de fórmula (B) para obtener el compuesto monosililado de fórmula (C)**Fórmula** c. la reacción del compuesto de fórmula (C) con trans-cinamaldehído y una amina secundaria cíclica de fórmula (F)**Fórmula** en la que - R4 y R5 iguales o diferentes entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo y n varía entre 1 y 4; - W es (CH2)m variando m entre 0 y 1, NR6 (siendo R6 >= alquilo C1-C6 o arilo), O o S; para obtener el compuesto de fórmula (D)
Description
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DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de 2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il-metanol y (R)-feso-deacilo
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado y ventajoso industrialmente para la preparación de los productos intermedios 2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il-metanol, también denominado “feso-cromenilo” y
5 (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol, también denominado “(R)-feso-deacilo”, que a su vez se usan en la síntesis de la fesoterodina y en particular del fumarato de fesoterodina. Este procedimiento utiliza reactivos que no son tóxicos y son manejables a nivel industrial y permite obtener una forma cristalina estable y no higroscópica nueva del producto intermedio clave “(R)-feso-deacilo”, denominado forma B.
Estado de la técnica
10 Fumarato de fesoterodina es la denominación común internacional (DCI) del principio activo hidrogenofumarato de isobutirato de 2-[(R)-3-diisopropilammonio-(1-fenilpropil)-4-(hidroximetil)]fenilo, cuya fórmula estructural se indica a continuación.
El fumarato de fesoterodina se aprobó en Europa y en los EE.UU. para el tratamiento del síndrome de vejiga 15 hiperactiva con el nombre comercial de TOVIAZ®.
Se describió el fumarato de fesoterodina por primera vez en el documento US6858650, que da a conocer la preparación del principio activo a través de la salificación de fesoterodina con ácido fumárico, según el esquema indicado a continuación.
20 A su vez, la preparación de fesoterodina (también denominada fesoterodina de base) se describe en el documento US6713464, donde se prepara partiendo del precursor desacetilado (R)-feso-deacilo, según el esquema indicado a continuación.
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(R)-FESO-DEACILO FESOTERODINA DE BASE
(R)-Feso-deacilo constituye un producto intermedio clave para la preparación de fumarato de fesoterodina.
La preparación del (R)-feso-deacilo se describe por primera vez en el documento US5559269. En esta patente, se prepara a partir de para-bromofenol; el procedimiento de síntesis relativo consiste en numerosas etapas. Además, utiliza reactivos que son difíciles de usar a nivel industrial tales como hidruro de aluminio y litio y reactivos de Grignard.
La preparación de (R)-feso-deacilo puede realizarse según la descripción dada a conocer en el documento US6809214. Pero también en este caso, la síntesis revela desventajas debido a las utilizaciones que son difíciles de implementar a nivel industrial tales como DIBAL, hidruro de aluminio y litio y agentes redisolventes caros tales como cinconidina. Siguiendo el ejemplo de las síntesis conocidas en la técnica, puede observarse que la síntesis breve para la preparación de (R)-feso-deacilo también podría proporcionarse partiendo de 2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2Hcromen-6-il-metanol, también denominado “feso-cromenilo”, descrito en el esquema indicado a continuación.
En la bibliografía, diversos métodos usados para obtener productos intermedios relacionados con feso-cromenilo que merece la pena mencionar incluyen el artículo de Jurd que da a conocer la reacción entre fenoles, cinamaldehído y morfolina para preparar 2-morfolinil-4-fenilbenzopiranos (Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 28 (4), páginas 983-986 (1991)).
Siguiendo tal bibliografía de referencia, el documento WO2007138440 describe la preparación de fesoterodina usando (2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metanol. Tal síntesis, con respecto a lo que se conoce en la técnica anterior, es aparentemente ventajosa porque requiere pocas etapas y el uso de reactivos comunes. Sin embargo, el rendimiento indicado en el documento WO2007138440 para (R)-feso-deacilo asciende al 12%. Tal rendimiento no es satisfactorio en lo que se refiere a la aplicación industrial, y se debe esencialmente al bajo rendimiento del paso con respecto a la preparación del derivado de feso-cromenilo, que es equivalente al 53,4%.
El documento WO2007/138440 da a conocer la conversión de 4-hidroximetil-fenol en (2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro2H-cromen-6-il)-metanol pasando a través de 3,4-dihidro-2-(4-metil-1-piperazinil)-4-fenil-(2H)-1-benzopiran-6metanol.
El documento WO2010/018484 da a conocer además la conversión de 4-hidroximetil-fenol y cinamaldehído en (2hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-metanol.
La preparación del 4-hidroximetil-fenol monoprotegido se da a conocer en Tetrahedron Letters, vol. 1. 28, n.º 37, páginas 4307-4310, 1987.
El documento US6858650 da a conocer compuestos altamente puros, cristalinos, estables de 3,3-difenilpropilaminas en forma de sus sales.
El documento EP0957073 enseña un procedimiento para la monoprotección selectiva de 2-[3-(diisopropilamino)-1
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fenilpropil]-4-(hidroximetil)-fenol.
Por tanto, todavía surge la necesidad de proporcionar un método eficaz, que pueda utilizar reactivos que pueden usarse a nivel industrial para la síntesis de (R)-feso-deacilo.
Breve descripción de los dibujos
5 Figura 1: PXRD de la forma cristalina A del (R)-feso-deacilo. Figura 2: DSC de la forma cristalina A del (R)-feso-deacilo. Figura 3: TGA de la forma cristalina A del (R)-feso-deacilo. Figura 4: FT-IR de la forma cristalina A del (R)-feso-deacilo. Figura 5: PXRD de la forma cristalina B de (R)-feso-deacilo.
10 Figura 6: DSC de la forma cristalina B de (R)-feso-deacilo. Figura 7: TGA de la forma cristalina B de (R)-feso-deacilo. Figura 8: FT-IR de la forma cristalina B de (R)-feso-deacilo. Descripción
Ahora, se ha descubierto sorprendentemente un nuevo procedimiento para la preparación de feso-cromenilo, en 15 algunas etapas y usando reactivos manejables a nivel industrial.
Con el objetivo de mejorar la síntesis descrita en el documento WO2007138440, en particular con respecto a la etapa de síntesis a partir de 4-hidroximetilfenol para dar iso-cromenilo, se descubrió sorprendentemente que proteger el grupo metileno del 4-hidroximetilfenol con un grupo sililado y someter tal producto a la reacción con cinamaldehído y morfolina permite obtener (2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metanol, es decir, feso
20 cromenilo, con rendimientos que exceden el 60%.
Se indica una descripción esquemática de este nuevo método de síntesis en el esquema a continuación.
Los grupos protectores sililados de los hidroxilos, es decir, los silil éteres, al igual que los métodos de desprotección correspondientes, se conocen bien en la bibliografía y se describen, por ejemplo, en Green et al. Protective groups in
25 organic synthesis, 3ª edición, páginas 113-148, Wiley Interscience, 1999. Con respecto a la presente invención, el término “agente de sililación” se usa por tanto para indicar cualquier reactivo que pueda formar un silil éter con las funciones hidroxilo del p-hidroximetilfenol. Ejemplos de agentes de sililación son:
• R1R2R3SiX en el que R1, R2 y R3 son grupos iguales o diferentes entre sí y representan alquilo C1-C6 lineal o
ramificado o residuos arilo sustituidos de manera diversa y X es un halógeno o un grupo sulfonato tal como 30 metanosulfonato o trifluorometanosulfonato; ejemplos preferidos son clorotrimetilsilano, clorotrietilsilano, cloruro de t
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butil-dimetil-sililo, cloruro de t-butil-difenil-sililo, triflato de trimetilsililo.
- •
- CY3CO(Me3Si)=NH(Me3Si) representa reactivos en los que Y puede ser hidrógeno o halógenos, tales como bistrimetilsililacetamida y bis-trimetilsilil-trifluoroacetamida.
- •
- (Me3SiNH)2C=O, es decir la bis-trimetilsililurea.
Los agentes de sililación particularmente preferidos con respecto a la presente invención son cloruro de trimetilsililo y cloruro de t-butildimetilsililo.
El término PG se usa para indicar un grupo protector sililado obtenido tras la reacción del p-hidroximetilfenol con un agente de sililación y, en particular, con uno de los agentes de sililación descritos anteriormente. Por ejemplo, usando un compuesto del tipo de R1R2R3SiX como agente de sililación, el grupo PG derivado del mismo es -SiR1R2R3.
La expresión “una sola etapa” se usa para indicar una serie de reacciones consecutivas en las que no se aíslan los diferentes productos intermedios.
El 4-hidroximetilfenol de fórmula (A), disponible en el mercado,
se hace reaccionar con un agente de sililación. En una realización preferida de la presente invención, el agente de sililación se hace reaccionar en presencia de una base. Dicha base es preferiblemente una base orgánica, incluso más preferiblemente una amina, tal como trietilamina, dimetilaminopiridina, imidazol y/o diisopropiletilamina. La razón molar de agente de sililación:4-hidroximetilfenol está comprendida entre 2 y 3 equivalentes, preferiblemente entre 2 y 2,5 equivalentes.
El disolvente es preferiblemente un disolvente apolar, incluso más preferiblemente diclorometano; la reacción se realiza preferiblemente a una temperatura comprendida entre 0ºC y temperatura ambiental, incluso más preferiblemente entre 0ºC y 10ºC.
Esto permite obtener el producto intermedio bis-sililado de fórmula (B),
que preferiblemente no se aísla.
El producto intermedio bis-sililado de fórmula (B) se desprotona por tanto selectivamente en el hidroxilo fenólico. Tal desprotección se produce, preferiblemente, haciendo reaccionar el producto intermedio bis-sililado de fórmula (B) con una sal de metales alcalinos, incluso más preferiblemente acetato de litio o carbonato de cesio.
El disolvente es preferiblemente un disolvente polar aprótico, opcionalmente mezclado con agua, incluso más preferiblemente dimetilformamida; la reacción se realiza preferiblemente a temperatura ambiental, incluso más preferiblemente a una temperatura comprendida entre 20 y 30ºC, incluso más preferiblemente a aproximadamente 25ºC.
Por tanto se permite obtener el derivado monosililado de fórmula (C)
El derivado monosililado de fórmula (C) así obtenido se somete a reacción con trans-cinamaldehído y una amina cíclica secundaria de fórmula (F)
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en la que -R4 y R5 iguales o diferentes entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo y n varía entre 1 y 4; -W es (CH2)m variando m entre 0 y 1, NR6 (siendo R6 = alquilo C1-C6 o arilo), O o S, para obtener el compuesto de adición-condensación de fórmula (D),
Según una realización preferida, R4 y R5 son ambos H, n es 2 y W es O.
Ejemplos de amina secundarias cíclicas preferidas son morfolina, N-metil-piperazina, N-bencil-piperazina, pirrolidina, piperazina y similares, preferiblemente es morfolina. La razón molar de amina secundaria:derivado monosililado de 10 fórmula (C) está comprendida entre 2 y 3 equivalentes, preferiblemente entre 2,5 y 3 equivalentes.
El disolvente es preferiblemente un disolvente orgánico apolar, incluso más preferiblemente tolueno; la reacción se realiza preferiblemente a una temperatura comprendida entre 70ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, incluso más preferiblemente entre 90ºC y 110ºC.
El compuesto de fórmula (D) se convierte entonces, eliminando el grupo protector sililado en el compuesto de 15 fórmula (E)
que, a su vez se transforma en el compuesto de feso-cromenilo deseado a través de hidrólisis, preferiblemente en un entorno ácido.
La eliminación del grupo protector sililado puede producirse simultáneamente con la hidrólisis de la parte de amina,
20 en el caso en el que el grupo protector sililado es lábil en condiciones acuosas de ácido diluido (por ejemplo cuando el grupo protector sililado es Me3Si) en el que se lleva a cabo la hidrólisis del compuesto (E).
Alternativamente, la eliminación del grupo protector sililado se produce mediante reacción con ión fluoruro, preferiblemente con fluoruro de tetrabutilamonio. El disolvente es preferiblemente una mezcla de hidrocarburo alifático o aromático y un éter, incluso más preferiblemente una mezcla de tolueno-THF; la reacción se realiza
25 preferiblemente a una temperatura comprendida entre temperatura ambiental y la temperatura de reflujo, incluso más preferiblemente entre 30ºC y 60ºC.
La hidrólisis del compuesto de fórmula (E) se realiza mezclando la mezcla de reacción con una disolución acuosa que tiene un pH por debajo de 1. Según un aspecto de la invención, se usan de 5 a 100 volúmenes de disolución acuosa por volumen de mezcla de reacción, preferiblemente 10 volúmenes. Según un aspecto adicional de la
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invención, tal pH se obtiene usando ácidos fuertes, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares. Según un aspecto particularmente preferido de la invención, dicha disolución acuosa es una disolución acuosa de ácido clorhídrico al 5%.
En una realización preferida de la presente invención, los productos intermedios de fórmula (B), (D) y/o (E) no se aíslan.
Un objeto adicional de la presente invención es un nuevo procedimiento para la preparación del (R)-feso-deacilo, partiendo de feso-cromenilo.
Puede usarse cualquier método conocido por un experto en la técnica para convertir feso-cromenilo en (R)-fesodeacilo, tal como por ejemplo los métodos descritos en el documento WO2007138440.
Sin embargo, se observó que en el paso de síntesis del producto intermedio de feso-cromenilo al racemato de fesodeacilo que utiliza diisopropilamina en presencia de hidrógeno y catalizador, se generan también cantidades considerables del producto de reducción del CH2OH.
En el estudio de optimización de este paso de síntesis, se descubrió inesperadamente que la transformación de feso-cromenilo en el racemato de feso-deacilo puede realizarse convenientemente a través de aminación reductora de feso-cromenilo con diisopropilamina y un hidruro de metal, preferiblemente borohidruro de sodio, sin la formación de los subproductos de reducción en exceso del hidroxilo primario, tal como se describe en el esquema indicado a continuación.
En una realización preferida de la presente invención, se disuelve feso-cromenilo en un disolvente orgánico apolar, tal como por ejemplo tolueno, diclorometano o acetato de etilo; según un aspecto particularmente preferido de la invención, se disuelve feso-cromenilo en tolueno. Se añade diisopropilamina a la disolución de feso-cromenilo. La razón molar de diisopropilamina:feso-cromenilo está comprendida preferiblemente entre 2 y 4 equivalentes, incluso más preferiblemente se hacen reaccionar 3 equivalentes de diisopropilamina con respecto a feso-cromenilo. La disolución se lleva a reflujo, eliminando el agua que se forma en la reacción a través de destilación azeotrópica.
Se enfría la mezcla de reacción hasta una temperatura comprendida preferiblemente entre 0 y 10ºC, incluso más preferiblemente entre 0 y 5ºC, y se añade un hidruro de metal, preferiblemente en disolución alcohólica, tal como por ejemplo borohidruro de sodio, hidruro de aluminio y litio o cianoborohidruro de sodio, preferiblemente borohidruro de sodio. Ejemplos de alcoholes que van a usarse para disolver los hidruros son alcoholes alifáticos C1-C6 tales como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, isobutanol y similares. Se prefiere particularmente metanol. Según un aspecto de la invención, la razón molar de hidruro de metal:feso-cromenilo está comprendida entre 1 y 2 equivalentes, preferiblemente entre 1 y 1,5 equivalentes.
La transformación de racemato de feso-deacilo en (R)-feso-deacilo puede realizarse a través de cualquiera de los métodos descritos por la bibliografía, por ejemplo tal como se da a conocer por el documento WO2007138440, usando ácido (R)-acetoximandélico como agente redisolvente.
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(R)-feso-deacilo es un producto intermedio útil para la preparación de fesoterodina, en particular fumarato de fesoterodina.
Por tanto, un aspecto adicional de la presente invención es el uso del (R)-feso-deacilo obtenido a través del procedimiento de la presente invención en la preparación de fesoterodina, en particular del fumarato de fesoterodina.
Cuando se aplica el método descrito en el documento WO2007138440, se descubrió que el (R)-feso-deacilo cristalizado mediante tolueno, en el presente documento denominado forma A, contiene sin embargo cantidades de tolueno que superan 1300 ppm, que no pueden eliminarse incluso tras secado extenso.
Además, se descubrió inesperadamente que recristalizando (R)-feso-deacilo (preferiblemente la forma A mencionada anteriormente) en ciclohexano y acetona, se obtiene un producto con una forma cristalina diferente, denominada forma B, que ya no contiene cantidades medibles de tolueno y cantidades por debajo de 800 ppm de acetona y ciclohexano.
En un aspecto preferido descrito en el presente documento, se disuelve (R)-feso-deacilo en una mezcla de al menos dos disolventes, uno de los cuales es al menos un disolvente orgánico polar aprótico, preferiblemente una cetona alifática, más preferiblemente acetona, metiletil cetona, metilisobutil cetona, incluso más preferiblemente acetona; y al menos otro disolvente es un disolvente orgánico apolar, preferiblemente un hidrocarburo alifático, más preferiblemente pentano, hexano, ciclohexano, heptano, incluso más preferiblemente ciclohexano. En un aspecto preferido descrito en el presente documento, se usa una mezcla de ciclohexano y acetona, preferiblemente se usan de 10 a 30 volúmenes de ciclohexano por volumen de acetona, incluso más preferiblemente se usan 25 volúmenes de ciclohexano por volumen de acetona. Según un aspecto descrito, se usan de 1 a 20 volúmenes de dicha mezcla de disolventes por mol de (R)-feso-deacilo, incluso más preferiblemente desde 3 hasta 8.
Según un aspecto adicional descrito en el presente documento, la mezcla de los disolventes mencionados anteriormente que contiene (R)-feso-deacilo se lleva a una temperatura comprendida entre temperatura ambiental y la temperatura de reflujo de la mezcla de los disolventes. Preferiblemente, la mezcla se lleva hasta una temperatura comprendida entre 30ºC y 70ºC, incluso más preferiblemente entre 45ºC y 65ºC.
La mezcla de reacción se enfría por tanto hasta una temperatura comprendida entre 0ºC y temperatura ambiental, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 15 y 25ºC, incluso más preferiblemente hasta aproximadamente 20ºC. El sólido así obtenido se separa de la mezcla de reacción por medio de filtración y se seca, preferiblemente a vacío.
El (R)-feso-deacilo en forma cristalina A se caracteriza por un perfil de difractograma de rayos X de polvo (PXRD) tal como se indica en la figura 1, y/o por un perfil de DSC tal como se indica en la figura 2, y/o por un perfil de TGA tal como se indica en la figura 3 y/o por un perfil de FT-IR (ATR) tal como se indica en la figura 4. Los picos característicos que distinguen los gráficos de PXRD, DSC y FT-IR (ATR) mencionados anteriormente se indican a continuación.
(R)-feso-deacilo en forma cristalina A se caracteriza por el perfil de difractograma de rayos X de polvo (PXRD) indicado en la figura 1, cuyos picos característicos se observan en las posiciones 2 theta: 8,59; 10,93; 11,45; 12,47; 13,23; 14,77; 15,33; 16,62; 17,20; 18,20; 18,53;19,14; 20,05; 20,55; 21,79; 21,43; 23,25; 24,12; 25,33; 26,12; 26,95; 28,00; 28,73; y 29,65 grados, con un margen de error de 0,1 grado sobre el valor indicado para cada pico (2 theta).
Se indican en la siguiente tabla datos adicionales que caracterizan el difractograma de PXRD de tal forma cristalina.
- Tabla 1
- Pos. [º2Th.]
- Altura [cm] FWHM [º2Th.] Espaciado d [Å] Int. rel. [%]
- 8,5869
- 6045,19 0,2342 10,29769 72,38
- 10,9321
- 261,26 0,2007 8,09332 3,13
- 11,4451
- 354,75 0,1004 7,73169 4,25
- 12,4745
- 4655,53 0,2509 7,09587 55,74
- 13,2344
- 3220,22 0,2509 6,69009 38,56
- 14,7338
- 6453,38 0,1338 6,01250 77,27
- 14,8273
- 6360,30 0,1004 5,97480 76,16
- 15,3260
- 8290,90 0,2509 5,78149 99,27
- 16,5523
- 5924,43 0,1171 5,35579 70,94
- 16,6813
- 6170,05 0,1338 5,31468 73,88
- 17,2015
- 134,28 0,1171 5,15511 1,61
- 18,1541
- 7289,87 0,1171 4,88670 87,29
- 18,2813
- 8351,53 0,1171 4,85298 100,00
- 18,5359
- 2017,70 0,0836 4,78688 24,16
- 19,1375
- 4053,13 0,2676 4,63776 48,53
- 19,9940
- 2447,12 0,1506 4,44097 29,30
- 20,1621
- 1774,12 0,0836 4,40431 21,24
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20,5004 1014,77 0,1004 4,33240 12,15 20,6585 614,07 0,0669 4,29960 7,35 21,4206 550,98 0,1338 4,14832 6,60 21,7908 1244,54 0,1673 4,07868 14,90 22,4291 2598,30 0,2342 3,96403 31,11 23,1911 719,45 0,1224 3,83230 8,61 23,2993 764,34 0,1004 3,81790 9,15 24,1224 3047,98 0,1506 3,68947 36,50 25,2421 2126,87 0,0816 3,52537 25,47 25,3306 3142,49 0,1020 3,51325 37,63 25,4266 2783,62 0,0836 3,50311 33,33 26,1288 591,79 0,0836 3,41053 7,09 26,9001 1475,75 0,1632 3,31172 17,67 27,0352 1503,64 0,1171 3,29820 18,00 27,9943 419,90 0,0836 3,18736 5,03 28,7394 231,23 0,2007 3,10639 2,77 29,5877 855,66 0,0816 3,01674 10,25 29,6861 1063,76 0,0836 3,00945 12,74 30,5418 875,58 0,0836 2,92705 10,48 31,6160 253,40 0,2007 2,83001 3,03 32,0402 178,37 0,1338 2,79351 2,14 32,4908 89,24 0,1338 2,75578 1,07 33,0380 287,60 0,1004 2,71139 3,44 33,4000 159,77 0,1673 2,68282 1,91 33,9139 525,87 0,0836 2,64333 6,30 34,2482 259,16 0,1338 2,61830 3,10 34,6296 93,97 0,1673 2,59033 1,13 35,5328 202,39 0,1673 2,52653 2,42 36,2790 504,80 0,1632 2,47421 6,04 36,3793 618,05 0,0836 2,46966 7,40 36,6830 445,64 0,1673 2,44991 5,34 37,6632 98,61 0,2342 2,38837 1,18 38,0691 81,04 0,1004 2,36383 0,97 38,9408 173,01 0,2342 2,31290 2,07 39,4481 98,19 0,2007 2,28432 1,18
(R)-feso-deacilo en forma cristalina A se caracteriza por el perfil de DSC indicado en figura 2. En tal gráfico se observa un pico exotérmico con un comienzo de pico a 100,61ºC, pico a 103,17ºC y diferencia de entalpía equivalente a 100,1 julios/g (H = -100,1 J/g).
(R)-feso-deacilo en forma cristalina A se caracteriza por un perfil de FT-IR medido a través de la técnica de ATR
5(Attenuated Total Reflection) indicada en la figura 4, cuyos picos característicos se observan a las longitudes de onda: 3024,7; 2974,8; 2868,1; 1609,9; 1508,9; 1490,7; 1475,9; 1437,5; 1365,8; 1343,5; 1288,5; 1268,5; 1241,5; 1215,4; 1192,5; 1158,5; 1131,4; 1110,4; 1065,9; 1010,8; 949,0; 925,4; 868,8; 845,9; 830,0; 764,2; 744,7 cm-1, con un margen de error de 1 cm-1 sobre el valor indicado para cada pico.
(R)-feso-deacilo en forma cristalina B se caracteriza por un perfil de difractograma de rayos X de polvo (PXRD) tal
10 como se indica en la figura 5, y/o por un perfil de DSC tal como se indica en la figura 6, y/o por un perfil de TGA tal como se indica en la figura 7 y/o por un perfil de FT-IR (ATR) tal como se indica en la figura 8. Los picos característicos que distinguen los gráficos de PXRD, DSC y FT-IR (ATR) mencionados anteriormente son los indicados a continuación.
(R)-feso-deacilo en forma cristalina B se caracteriza por el perfil de un perfil de difractograma de rayos X de polvo
15 (PXRD) indicado en la figura 5, cuyos picos característicos se observan en las posiciones 2 theta: 7,52; 8,58; 11,20; 11,54; 12,36; 12,69; 13,16; 13,65; 14,77; 15,22; 16,26; 16,86; 17,67; 18,20; 18,95; 20,31; 21,10; 22,15; 22,85; 23,25. 24,07; 25,03; 25,68; 27,50 y 29,00 grados, con un margen de error de 0,1 grados (2 theta) sobre el valor indicado para cada pico.
La siguiente tabla indica datos adicionales que caracterizan el difractograma de PXRD de tal forma cristalina.
20 Tabla 2
Pos. [º2Th.]
Altura [cm]
FWHM [º2Th.]
Espaciado d [Å] Int. rel. [%]
7,5256 2991,41 0,1171 11,74746 22,08
8,5837 829,05 0,1171 10,30154 6,12
10,0749 531,56 0,1004 8,77993 3,92
11,1504 3071,97 0,0669 7,93533 22,67
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11,2799 4071,21 0,1171 7,84454 30,05 11,5483 1976,25 0,1506 7,66284 14,58 12,3615 6574,96 0,2007 7,16052 48,52 12,6904 2439,96 0,1840 6,97566 18,01 13,1606 663,86 0,1338 6,72747 4,90 13,6524 6019,30 0,2509 6,48619 44,42 14,7729 901,21 0,2007 5,99666 6,65 15,1744 1377,60 0,1171 5,83888 10,17 15,2797 1215,08 0,0836 5,79888 8,97 16,2559 11831,64 0,2509 5,45279 87,32 16,8596 9107,75 0,2676 5,25887 67,21 17,6204 1694,42 0,1171 5,03348 12,50 17,7678 1776,67 0,0836 4,99205 13,11 18,1041 839,38 0,1171 4,90008 6,19 18,2716 1163,65 0,0669 4,85552 8,59 18,9534 13550,20 0,2676 4,68237 100,00 19,7374 274,28 0,1338 4,49813 2,02 20,3171 2415,27 0,2342 4,37107 17,82 21,0946 541,30 0,0836 4,21169 3,99 22,0518 4611,57 0,0836 4,03099 34,03 22,2174 4585,00 0,1506 4,00131 33,84 22,8084 1316,90 0,1428 3,89572 9,72 22,9192 1186,23 0,1020 3,88678 8,75 23,2147 1557,70 0,0816 3,82846 11,50 23,3277 2132,34 0,1428 3,81017 15,74 24,0683 2551,37 0,2856 3,69457 18,83 25,0288 961,46 0,1020 3,55492 7,10 25,6830 3458,75 0,3264 3,46584 25,53 26,0396 670,92 0,1020 3,41917 4,95 27,0419 206,02 0,2856 3,29469 1,52 27,5024 1805,03 0,2856 3,24055 13,32 27,9749 147,23 0,2040 3,18688 1,09 28,9534 558,46 0,1020 3,08137 4,12 29,0715 890,73 0,1020 3,06912 6,57 29,7388 621,51 0,1020 3,00175 4,59 29,8784 886,79 0,1428 2,98804 6,54 30,4401 1006,03 0,0816 2,93417 7,42 30,7267 1178,88 0,1428 2,90746 8,70 31,2587 389,43 0,2448 2,85918 2,87 32,4825 1037,63 0,1020 2,75419 7,66 32,5712 1382,88 0,1428 2,74690 10,21 32,8853 656,97 0,1020 2,72137 4,85 34,5389 190,49 0,2448 2,59477 1,41 34,9916 232,80 0,2448 2,56223 1,72 35,4084 536,90 0,0612 2,53302 3,96 36,0645 185,47 0,2040 2,48843 1,37 36,4259 386,54 0,2448 2,46457 2,85 36,8330 223,25 0,2448 2,43826 1,65 37,3093 92,77 0,2448 2,40821 0,68 37,9709 239,53 0,1224 2,36776 1,77 38,4066 349,87 0,1836 2,34189 2,58 38,7327 333,94 0,2040 2,32293 2,46 39,6616 77,38 0,2040 2,27064 0,57
(R)-feso-deacilo en forma cristalina B se caracteriza por el perfil de DSC indicado en la figura 6. En tal gráfico se observa un pico exotérmico con un comienzo de pico a 102,23ºC, pico a 105,00ºC y diferencia de entalpía equivalente a 97,7 julios/g (H = -97,7 J/g).
(R)-feso-deacilo en forma cristalina B se caracteriza por un perfil de FT-IR medido por medio de la técnica de ATR
5(Attenuated Total Reflection) indicada en la figura 8, cuyos picos característicos se observan a las longitudes de onda: 3023,8; 2974,1; 2868,3; 1613,7; 1512,1; 1494,1; 1446,2; 1389,5; 1365,6; 1336,1; 1316,4; 1277,9; 1243,9; 1215,1; 1192,9; 1160,0; 1136,6; 1110,9; 1055,1; 1026,8; 916,2; 888,8; 843,8; 820,9; 771,1; 744,5 cm-1, con un margen de error de 1 cm-1 sobre el valor indicado para cada pico.
Los siguientes ejemplos se usan para ilustrar en detalle el método objeto de la presente solicitud y no constituyen 10 una restricción de la misma en modo alguno.
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EJEMPLO 1
Preparación de 4-trimetilsililoximetil-fenol
Se añaden 300 ml de diclorometano seguido por 60 g de trietilamina a 30 g de 4-hidroximetil-fenol introducido en un matraz de 500 ml mantenido bajo una atmósfera de hidrógeno. Se lleva la temperatura de la disolución obtenida hasta 10ºC y se añaden a la misma 64 g de cloruro de trimetilsililo en aproximadamente una hora, manteniendo la temperatura a 10ºC. Por tanto, se deja que la temperatura se eleve espontáneamente hasta 25ºC, manteniendo tales condiciones durante una hora. Entonces, se controla la reacción del sustrato con CCF. Tras determinar la desaparición del producto inicial, se añaden 200 ml de una disolución acuosa saturada de NaCl y se agita vigorosamente el sistema de dos fases durante 10’ y entonces se decantan las dos fases. Se lava la fase orgánica inferior con dos porciones de 200 ml de agua desionizada y entonces se concentra hasta dar un residuo, obteniendo un aceite amarillo. Se recupera tal residuo usando 500 ml de DMF en un matraz de 2 litros y se añade una disolución constituida por 3 g de acetato de litio en 60 ml de agua a la disolución obtenida. Se mantiene la mezcla a 25ºC durante una hora, entonces se controla la eliminación del grupo trimetilsililo en el hidroxilo fenólico con CCF. Entonces, se añaden 650 ml de una disolución de NaCl saturada y 455 ml de tolueno a la mezcla de reacción y se agita vigorosamente la mezcla durante 10’, entonces se deja que las dos fases se decanten. Se lava entonces la fase orgánica superior con dos porciones de 650 ml de agua desionizada y se concentra a vacío, obteniendo 33 g del producto deseado (rendimiento del 70%).
EJEMPLO 2
Preparación de 4-t-butil-dimetilsililoximetil-fenol
Se introducen 12 g de 4-hidroximetil-fenol, 180 ml de diclorometano y 14 g de imidazol en un matraz de 250 ml. Se enfría la mezcla hasta 0ºC y se añade a la misma una disolución constituida por 32 g de cloruro de t-butil-dimetilsililo en 30 ml de diclorometano en aproximadamente una hora. Tras añadirla se deja que se recupere a temperatura ambiental y se mantienen tales condiciones durante dos horas. Por tanto, se verifica la desaparición del producto inicial con CCF; si es positiva, se añaden 200 ml de una disolución saturada de NaCl, se agita vigorosamente la mezcla durante 10’, entonces se deja que las dos fases se decanten; se lava la fase orgánica inferior usando 200 ml de la disolución saturada de NaCl y 200 ml de agua desionizada, entonces se concentra a vacío a 40ºC para obtener 34,1 g de una aceite amarillo pálido. Se añaden a tal residuo 340 ml de DMF y 34 ml de agua desionizada seguido por 15,3 g de carbonato de cesio. Se agita la mezcla durante dos horas a 25ºC, entonces se diluye con 100 ml de agua desionizada y 170 ml de disolución saturada de NaCl y se extrae la mezcla usando 205 ml de tolueno. Se lava la fase orgánica usando 100 ml de disolución saturada de NaCl y dos porciones de 135 ml de agua desionizada, entonces se evapora hasta dar un residuo obteniendo 22 g de un aceite constituido por el producto deseado (rendimiento del 94%).
EJEMPLO 3
Preparación de feso-cromenilo a partir de 4-trimetilsililoximetil-fenol
Se introducen 8,5 g de 4-trimetilsililoximetil-fenol en un matraz de 250 ml seguido por 100 ml de tolueno y 9,4 g de morfolina. Se calienta la mezcla hasta 100ºC y se añaden 7,1 g de trans-cinamaldehído a tal temperatura. Se mantiene la mezcla a 100ºC durante 13 horas, entonces se lleva hasta 110ºC y se mantiene a tales condiciones durante otras 6 horas, durante las cuales el agua formada en la reacción se elimina a través del dispositivo Dean-Stark. Al final, se enfría la mezcla hasta 60ºC y se añaden 60 ml de agua desionizada. Se agita vigorosamente durante 10’, entonces se deja que las fases se separen. Se añaden a la fase orgánica 30 ml de acetato de etilo y 50 ml de una disolución acuosa de HCl al 5%. Se agita a 50ºC durante 30’, entonces se deja que las fases orgánicas se separen una vez más y se lava la fase orgánica, llevada hasta 25ºC, usando dos porciones de 50 ml de disolución acuosa al 2,5% de bicarbonato de sodio y tres porciones de 30 ml de agua desionizada. Se concentra la fase orgánica a vacío a 40ºC hasta dar un residuo. Se añaden al residuo 25 ml de tolueno y 15 ml de acetato de etilo, calentando entonces hasta la disolución del aceite. Mediante enfriamiento, comienza la precipitación de un sólido amarillento, que tras enfriar la mezcla a 0ºC y mantener tales condiciones durante 1 hora, se filtra y se lava usando 10 ml de una mezcla de tolueno:acetato de etilo 5:3 a 0ºC y se seca a vacío a 50ºC durante 4 horas. Se obtienen por tanto 6,6 g de feso-cromenilo (rendimiento del 60%).
EJEMPLO 4
Preparación de feso-cromenilo a partir de 4-t-butil-dimetilsililoximetil-fenol
Se introducen 20 g de 4-t-butil-dimetilsililoximetil-fenol, 240 ml de tolueno y 20,7 g de N-metil-piperazina en un matraz de 500 ml. Se calienta la mezcla hasta 100ºC y se hacen gotear sobre la misma 13,6 g de transcinamaldehído. Se mantiene a 100ºC durante 16 horas, entonces se lleva la temperatura hasta 110ºC y se mantiene en tales condiciones durante otras 5 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta 40ºC y se añaden a la misma 100 ml de agua desionizada, se agita durante 30’ y se deja que las fases se separen. Se añaden a la fase orgánica 60 ml de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio bajo THF, llevando entonces la mezcla de reacción hasta 50ºC durante dos horas. Entonces se enfría hasta 30ºC y se añaden 100 ml de agua desionizada, se agita durante 30’ y
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se deja que las fases se separen. Se añaden a la fase orgánica 200 ml de una disolución acuosa de HCl al 5% y se añaden a la fase orgánica 60 ml de acetato de etilo. Se lleva la mezcla hasta 50ºC y se mantienen tales condiciones durante hora. Una vez se enfría la mezcla hasta 25ºC, se deja que las fases se separen y se lava la fase orgánica en secuencia usando 200 ml de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y dos veces con 200 ml de agua desionizada. Se concentra por tanto la fase orgánica a vacío a 40ºC hasta dar un residuo, que se recupera con 20 ml de tolueno y 10 ml de acetato de etilo, reconcentrando una vez más hasta dar un residuo. Se cristaliza el residuo obtenido mediante 30 ml de tolueno y 13 ml de acetato de etilo. Esto permite obtener 14 g de un sólido amarillo constituido por el producto esperado (rendimiento del 66%).
EJEMPLO 5 Preparación de racemato de feso-deacilo.
Se introducen 108 g de feso-cromenilo, 688 ml de tolueno y 128,2 g de diisopropilamina en un matraz de 2000 ml. Se calienta la mezcla hasta reflujo, observando la solubilización completa de los productos no disueltos a 80ºC. Durante el reflujo, el agua que se forma en la reacción se elimina mediante destilación azeotrópica a través de un dispositivo Dean-Stark. Tras determinar la desaparición del producto inicial, se enfría la mezcla hasta 25ºC.
Se introducen 418 ml de metanol y 500 mg de perlas de hidróxido de sodio en otro matraz de 3000 ml. Tras esperar durante 30’ a la disolución completa del hidróxido de sodio, se enfría la disolución hasta 0ºC y se añaden 19,4 g de borohidruro de sodio, manteniendo la temperatura de la mezcla entre 0 y 5ºC. Se añade la mezcla de tolueno preparada previamente a la mezcla obtenida a 0ºC, intentando evitar la formación de espuma. Tras añadirla se mantiene entre 0 y 5ºC durante 30’, entonces se añaden 102 ml de una disolución de bicarbonato de sodio al 5% y se agita durante 20’. Entonces, se añaden 554 ml de agua desionizada y se deja que las fases se separen tras agitar. Se lava la fase orgánica con 277 ml de agua desionizada y se evapora la fase orgánica resultante a vacío hasta dar un residuo. Se añaden al residuo 50 ml de acetonitrilo y se lleva hasta dar un residuo una vez más. Entonces, se añaden al residuo 220 ml de acetonitrilo, llevando la mezcla hasta 60ºC, con disolución completa del aceite. Mediante enfriamiento hasta 25ºC, precipita un sólido blanco que se filtra, se lava con dos porciones de 20 ml de acetonitrilo y se seca a vacío a 45ºC. Se obtienen por tanto 114 g del producto esperado. Rendimiento del 79%.
EJEMPLO 6
Preparación de (R)-2-acetoxi(fenil)acetato de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4(hidroximetil)fenol
Se introducen 6000 ml de alcohol t-amílico y 412 g de racemato de feso-deacilo en un reactor de 10 litros. Se calienta la mezcla hasta 70ºC para disolver completamente el sólido.
Se introducen 225 ml de alcohol t-amílico y 128 g de ácido (R)-acetoxifenilacético en otro reactor de 3000 ml y se agita la mezcla a temperatura ambiental para disolver completamente el sólido.
Se añade la disolución de ácido (R)-2-acetoxifenilacético en el plazo de dos horas a la disolución de racemato de feso-deacilo mantenida a 70ºC. Tras la introducción, se mantiene entre 70 y 75ºC durante 1 hora, entonces se enfría hasta 65ºC en una hora, se añaden 200 mg de simiente de cristalización constituida por (R)-2-acetoxi(fenil)acetato de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4(hidroximetil)fenol y se mantiene a 60ºC durante dos horas. Entonces se enfría adicionalmente hasta 25ºC. Se agita durante 12 horas a 25ºC, entonces se filtra el sólido obtenido y se lava con porciones de 1000 ml, 500 ml y 500 ml de alcohol t-amílico. Se seca el sólido a vacío a 45ºC durante 8 horas, obteniendo 271 g del producto esperado (rendimiento del 42%).
EJEMPLO 7
Preparación de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol [(R)-feso-deacilo]
Se introducen 260 g de (R)-2-acetoxi(fenil)acetato de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol y 2600 ml de tolueno en un reactor de 10 litros. Se añaden a la mezcla 2600 ml de una disolución de carbonato de potasio al 10%, se lleva hasta 50ºC y se agita durante dos horas. Al final, se deja que se separen las dos fases y se lava la fase orgánica con 2000 ml de agua desionizada, todavía a la temperatura de 50ºC. Entonces se concentra la fase orgánica hasta dar un residuo, obteniendo un sólido blanco que se recupera con 400 ml de tolueno y se calienta hasta 55ºC para obtener una disolución completa. Precipita un sólido blanco mediante enfriamiento hasta 25ºC. Se mantiene la suspensión a 25ºC durante dos horas, entonces se enfría adicionalmente hasta 2ºC y se mantiene en tales condiciones durante una hora. Se filtra el sólido obtenido, se lava con tres porciones de 100 ml de tolueno y se seca a vacío durante 8 horas a 45ºC, obteniendo 116 g del compuesto deseado (rendimiento del 70%).
PXRD, DSC, TGA y FT-IR del producto obtenido son idénticos a los indicados para la forma A.
El producto obtenido contiene más de 1300 ppm de tolueno. Puede recristalizarse según el método del ejemplo 8, para obtener un producto libre de tolueno.
EJEMPLO 8
Recristalización de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol en ciclohexano-acetona
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Se introducen 30 g de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol obtenido según el ejemplo 7 en un matraz de 250 ml junto con 154 ml de ciclohexano y 6,1 ml de acetona. Se calienta la mezcla hasta 60ºC, entonces se enfría lentamente hasta 20ºC. Se filtra el sólido obtenido y se lava con una mezcla de disolventes constituida por 20 ml de ciclohexano y 1 ml de acetona, entonces se seca a vacío durante 24 horas a 40ºC. Se obtienen por tanto 27 g del producto esperado (rendimiento del 90%), que no contiene cantidades detectables de tolueno.
PXRD, DSC, TGA y FT-IR del producto obtenido son idénticos a los indicados para la forma B.
Se realizó la caracterización de las formas cristalinas A y B de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4(hidroximetil)fenol a través de las siguientes técnicas espectroscópicas, en las siguientes condiciones experimentales:
PXRD (difracción de rayos X de polvo)
Condiciones experimentales
Tipo de instrumento: X’Pert PRO PANalytical Tipo de medición Un barrido Longitud de onda de medición Cu K1 Material que forma el ánodo: Cu Tensión del tubo de rayos X: 40 Corriente del tubo de rayos X (mA): 40 Tipo de movimiento de la muestra: Rotación Tiempo de rotación de la(s) muestra(s): 1,0 Grosor del filtro (mm): 0,020 Material del filtro: Ni Nombre del detector: X’Celerator Tipo de detector: Detector de RTMS Eje de barrido: Gonio Intervalo de barrido (º): 3,0000 -39,9987 Amplitud del intervalo de medición (º): 0,0167 N.º de puntos: 2214 Modo de barrido: Continuo Tiempo de recuento (s): 12,700 Software de aplicación: X’Pert Data Collector vs. 2.2d Software de control del instrumento: XPERT-PRO vs. 1.9B Temperatura Temperatura ambiental FT-IR (ATR)
Condiciones experimentales
Tipo de instrumento: Nicolet FT-IR 6700 ThermoFischer Intervalo espectral (convencional): 7800 -350 cm-1 Intervalo espectral (opción, óptica de CsI): 6400 -200 cm-1 Intervalo espectral (opción, óptica de intervalo extendido): 11000 -375 cm-1 Intervalo espectral (opción, óptica de intervalo múltiple): 27000 -15 cm-1
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Resolución óptica: 0,09 cm-1 Ruido de fondo de pico a pico (barrido de 1 minuto): < 8,68 x 10-6 AU* Ruido de fondo de RMS (barrido de 1 minuto): < 1,95 x 10-6 AU* Linealidad en el eje de ordenadas: 0,07%T
5 Precisión de la longitud de onda: 0,01 cm-1 Velocidad de barrido lineal mínima: 0,158 cm/s Velocidad de barrido lineal máxima: 6,33 cm/s Número de velocidad de barrido: 15 Barrido rápido (espectros/segundo a 16 cm-1, 32 cm-1): 65, 95
10 Número de barridos de la muestra: 32 Número de barridos del fondo: 32 Resolución: 4.000 cm-1 Ganancia de la muestra: 8,0 Velocidad óptica: 0,6329
15 Abertura: 100,00 Detector: DTGS KBr Divisor del haz: KBr Fuente: IR DSC
20 Condiciones experimentales Tipo de instrumento: DSC-7 de Perkin Elmer Precisión calorimétrica mejor que 0,1% Precisión de la temperatura 0,1% Exactitud de la temperatura 0,1%
25 Velocidad de calentamiento 10ºC/min Aumento del calentamiento de 30ºC a 250ºC Preparación de la muestra muestra de 1 mg en una cápsula de 50 l con orificios Controlador térmico TAC 7/X TGA
30 Condiciones experimentales Tipo de instrumento: STA 409 PC Luxx® Netzsch Velocidad de calentamiento y enfriamiento: 0,01 K/min; 50 K/min Resolución de TG: hasta el 0,00002% Resolución de DSC: < 1 W (sensor de K)
35 Sensibilidad de DSC 8 V/mW (sensor de K) Atmósfera: Inerte (Nitrógeno)
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- Control del flujo de gas:
- 2 gases de purga y 1 gas de protección
- Gas de purga:
- Nitrógeno
- Velocidad del gas de purga:
- 60 ml/min
- Gas de protección:
- Nitrógeno
- 5
- Velocidad del gas de protección: 20 ml/min
- Crisol:
- vasija de DSC/TG A1
- Velocidad de calentamiento:
- 10ºC/min
- Aumento del calentamiento de DSC:
- de 30ºC a 280ºC
- Aumento del calentamiento de TGA
- de 40ºC a 500ºC.
- 10
Claims (9)
- E1172477829-10-2014REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparación de 2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il-metanol de fórmula (I),
imagen1 que comprende:a. la sililación del 4-hidroximetilfenol de fórmula (A)imagen2 con un agente de sililación para obtener el compuesto bis-sililado de fórmula (B)imagen3 en la que PG es un grupo protector sililado;- b.
- la desprotección selectiva del hidroxilo fenólico del compuesto bis-sililado de fórmula (B) para obtener el compuesto monosililado de fórmula (C)
- c.
- la reacción del compuesto de fórmula (C) con trans-cinamaldehído y una amina secundaria cíclica de fórmula (F)
imagen4 imagen5 en la que -R4 y R5 iguales o diferentes entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo y n varía entre 1 y 4; -W es (CH2)m variando m entre 0 y 1, NR6 (siendo R6 = alquilo C1-C6 o arilo), O o S; para obtener el compuesto de fórmula (D)16E1172477829-10-2014imagen6 - d.
- la desprotección del compuesto de fórmula (D), para obtener el compuesto de fórmula (E)
- e.
- la hidrólisis del compuesto de fórmula (E).
imagen7 - 5 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho agente de sililación se selecciona de entre R1R2R3SiX en el que R1, R2, R3 son residuos de arilo o alquilo lineales o ramificados C1-C6 posiblemente sustituidos, X es un halógeno o un grupo sulfonato; CY3CO(Me3Si)=NH(Me3Si), en el que Y es hidrógeno o halógeno; o (Me3SiNH)2C=O; preferiblemente dicho agente de sililación es cloruro de trimetilsililo o cloruro de t-butil-dimetilsililo.
- 10 3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho agente de sililación se usa en presencia de una base, preferiblemente una base orgánica, incluso más preferiblemente una amina tal como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, imidazol o dimetilaminopiridina.
- 4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha desprotección selectiva del hidroxilofenólico del compuesto de fórmula (B) se realiza en presencia de una sal de metales alcalinos, 15 preferiblemente acetato de litio o carbonato de cesio.
-
- 5.
- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha amina secundaria cíclica se selecciona de entre morfolina, N-metil-piperazina, N-bencil-piperazina, pirrolidina, piperazina, preferiblemente morfolina.
-
- 6.
- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha desprotección del compuesto de
20 fórmula (D) se realiza en presencia de ión fluoruro, preferiblemente en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio. - 7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha hidrólisis se produce mezclando la mezcla de reacción con una disolución acuosa que tiene un pH por debajo de 1.
- 8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se usan de 5 a 100 volúmenes de disolución 25 acuosa por volumen de mezcla de reacción, preferiblemente 10 volúmenes aproximadamente.
-
- 9.
- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de fórmula (B), (D) y/o (E) no se aíslan.
-
- 10.
- Procedimiento para la preparación de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol de fórmula (III),
17E1172477829-10-2014imagen8 que comprende:- a.
- obtener 2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il-metanol de fórmula (I) según el procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9;
- b.
- la aminación reductora del 2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il-metanol de fórmula (I) así obtenido, en presencia de diisopropilamina y un hidruro de metal, para obtener el racemato de 2-[3(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol de fórmula (II),
- c.
- la resolución del compuesto de fórmula (II).
imagen9 10 11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque dicho hidruro de metal es borohidruro de sodio, hidruro de aluminio y litio, cianoborohidruro de sodio, preferiblemente es borohidruro de sodio. - 12. Procedimiento para la preparación de fesoterodina o fumarato de fesoterodina, que comprende un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.18
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