ES2581879T3 - Compuesto de amina y su uso farmacéutico - Google Patents

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ES2581879T3 ES08777226.5T ES08777226T ES2581879T3 ES 2581879 T3 ES2581879 T3 ES 2581879T3 ES 08777226 T ES08777226 T ES 08777226T ES 2581879 T3 ES2581879 T3 ES 2581879T3
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Masatoshi Kiuchi
Kaoru Tashiro
Maiko Hamada
Kunio Sugahara
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

Un compuesto de amina representado por la siguiente fórmula (I)**Fórmula** en donde R es un átomo de hidrógeno o P(>=O)(OH)2, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y es - CH2CH2- o -CH>=CH-, Z es alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono, alquenileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono o alquinileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono, R1 es trifluorometilo, R2 es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o átomo de halógeno, R3 y R4 son opcionalmente iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y A es arilo opcionalmente sustituido que tiene 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene 5 a 10 átomos constituyentes del anillo, que contiene, como átomos constituyentes del anillo, 1 ó 2 átomos de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, que está opcionalmente condensado con benceno opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo que tiene 5 a 7 átomos constituyentes del anillo, que contiene, como átomos constituyentes del anillo, opcionalmente sustituidos, 1 ó 2 átomos de átomo de nitrógeno y átomo de oxígeno o una de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos.

Description

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opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 5 a 7 átomos constituyentes del anillo, que contiene, como átomos constituyentes del anillo, 1 ó 2 átomos de átomo de nitrógeno y átomo de oxígeno
o una de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos.
En la presente invención, el átomo de halógeno es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo y los ejemplos preferidos incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
El alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono significa alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario (de ahora en la presente, “terciario” se indica a veces como t-o ter-), y similares.
El alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido con un átomo de halógeno y el alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido con un átomo de halógeno, significan el alquilo antes mencionado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, tales como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo, fluoro-n-propilo, trifluoro-n-propilo, pentafluoro-n-propilo, fluoroisopropilo, difluoroisopropilo, fluoro-n-butilo, trifluoro-n-butilo, pentafluoro-n-butilo, y similares, así como aquellos en los que el átomo de flúor ejemplificado como el sustituyente aquí está parcial o totalmente sustituido con otro átomo de halógeno, y similares.
El alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo hidroxilo, significa el alquilo antes mencionado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo hidroxilo, tales como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, dihidroxietilo, 1-hidroxi-n-propilo, 2-hidroxi-n-propilo, 3-hidroxi-n-propilo, hidroxiisopropilo, dihidroxiisopropilo, hidroxibutilo, dihidroxibutilo, y similares.
Los ejemplos del arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y similares.
Los ejemplos del heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos constituyentes del anillo, que contiene, como átomos constituyentes del anillo, 1 ó 2 átomos de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, y similares.
Los ejemplos del cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
Los ejemplos del cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, que está opcionalmente condensado con benceno, incluyen 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptilo, y similares.
Los ejemplos del heterocicloalquilo que tiene 5 a 7 átomos constituyentes del anillo, que contiene, como átomos constituyentes del anillo, 1 ó 2 átomos de átomo de nitrógeno y átomo de oxígeno, incluyen piperidilo, piperazinilo, morfolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, y similares.
Los ejemplos del alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, propileno, etiletileno, metiltrimetileno, dimetiltrimetileno, ciclopropilideno, ciclopropileno, (ciclopropiliden)etileno, ciclopropilen-metileno, y similares.
Los ejemplos del alquenileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono incluyen vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, metilvinileno, dimetilvinileno, etilvinileno, metilpropenileno, dimetilpropenileno, y similares.
Los ejemplos del alquinileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono incluyen etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, metilpropinileno, dimetilpropinileno, y similares.
La cantidad de sustituyentes que puede tener el “arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono”, “heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos constituyentes del anillo, que contiene, como átomos constituyentes del anillo, 1 ó 2 átomos de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre”, “cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono” y “heterocicloalquilo que tiene 5 a 7 átomos constituyentes del anillo, que contiene, como átomos constituyentes del anillo, 1 ó 2 átomos de átomo de nitrógeno y átomo de oxígeno” es 1 a 5, con preferencia, 1 a 3, con mayor preferencia, 1 ó 2. Además, el “benceno” del “cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, que está opcionalmente condensado con benceno opcionalmente sustituido” es, con preferencia, no sustituido. Cuando el “benceno” tiene un sustituyente, su cantidad es de 1 a 5, con preferencia, de 1 a 3, con mayor preferencia, de 1 ó 2. Los ejemplos del sustituyente incluyen alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con el átomo de halógeno antes mencionado; alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con el átomo de halógeno antes mencionado; alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono; alquilsulfinilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; alquilsulfonilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; alquilcarbonilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono; el átomo de halógeno antes mencionado; ciano; nitro; el cicloalquilo antes mencionado que tiene 3 a 7 átomos de carbono; el arilo antes mencionado que tiene 6 a 10 átomos de carbono; aralquiloxi que tiene 7 a 14 átomos de carbono; y ariloxi que tiene 6 a 10 átomos de carbono; y alquileno que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con oxo o un átomo de halógeno,
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alquilenoxi que tiene 2 ó 3 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con oxo o un átomo de halógeno o alquilendioxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con oxo o un átomo de halógeno, cada uno de los cuales está formado por dos sustituyentes de los anteriores en combinación.
El alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono significa alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, t-butoxi, y similares. El alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido con un átomo de halógeno, significa el alcoxi antes mencionado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido con 1 -5 átomos de halógeno, tales como fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, difluoro-n-propoxi, trifluoro-n-propoxi, fluoroisopropoxi, trifluoroisopropoxi, difluoro-n-butoxi, trifluoro-n-butoxi, y similares, así como aquellos en los que el átomo de flúor ejemplificado como el sustituyente aquí está parcial o totalmente sustituido con otro átomo de halógeno, y similares.
El alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y alquilsulfonilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono pueden tener cada uno un resto alquilo constituido con el alquilo antes mencionado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, tales como metiltio, etiltio, propiltio, metansulfinilo, metansulfonilo, y similares.
El alquilcarbonilo que tiene 2 a 5 átomos de carbono es aquel en que el resto alquilo comprende el alquilo antes mencionado que tiene 1 a 4 átomos de carbono y carbonilo ligado a él, tales como metilcarbonilo, etilcarbonilo, y similares.
El aralquiloxi que tiene 7 a 14 átomos de carbono es el alcoxi antes mencionado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido con el arilo antes mencionado que tiene 6 a 10 átomos de carbono, tales como benciloxi, fenetiloxi, naftilmetoxi, naftiletoxi, y similares.
El ariloxi que tiene 6 a 10 átomos de carbono es aquel en donde un átomo de oxígeno está ligado con el arilo antes mencionado que tiene 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenoxi, 1-naftoxi, 2-naftoxi, y similares.
Los ejemplos del alquileno que tiene 3 ó 4 átomos de carbono incluyen trimetileno, tetrametileno, metiltrimetileno, y similares. Los ejemplos del alquileno que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, que está sustituido con oxo, incluyen C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-C(=O)-CH2-, -C(=O)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(=O)-CH2-CH2-, y similares. El alquileno que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, que está sustituido con un átomo de halógeno, es el alquileno antes mencionado que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el átomo de hidrógeno está parcial o totalmente sustituido con un átomo de halógeno.
Los ejemplos del alquilenoxi que tiene 2 ó 3 átomos de carbono incluyen etilenoxi, trimetilenoxi, propilenoxi, y similares. Los ejemplos del alquilenoxi que tiene 2 ó 3 átomos de carbono, que está sustituido con oxo, incluyen -OC(=O)-CH2-, -C(=O)-CH2-O-,-O-C(=O)-CH2-CH2-, -C(=O)-CH2-CH2-O-, -O-CH2-C(=O)-CH2-, -CH2-C(=O)-CH2-O-, y similares. El alquilenoxi que tiene 2 ó 3 átomos de carbono, que está sustituido con un átomo de halógeno, es el alquilenoxi antes mencionado que tiene 2 ó 3 átomos de carbono, en donde el átomo de hidrógeno está parcial o totalmente sustituido con un átomo de halógeno.
Los ejemplos del alquilendioxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono incluyen metilendioxi, etilendioxi, y similares. Los ejemplos del alquilendioxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, que está sustituido con oxo, incluyen -O-C(=O)-O-, -OCH2-C(=O)-O-, y similares. El alquilendioxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, que está sustituido con un átomo de halógeno, es el alquilendioxi antes mencionado que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, en donde el átomo de hidrógeno está parcial o totalmente sustituido con un átomo de halógeno, tales como -O-CF2-O-, y similares.
Un ejemplo preferible de R en la fórmula (I) antes mencionada es un átomo de hidrógeno.
Un ejemplo preferible de X es un átomo de oxígeno.
Un ejemplo preferible de Y es -CH2CH2-.
Los ejemplos preferibles de Z incluyen trimetileno, metiltrimetileno, propenileno y propinileno. Sus ejemplos más preferibles son trimetileno, metiltrimetileno ligado con X y A en la fórmula (I) como se muestra con X-CH2-CH2CH(CH3)-A, propenileno ligado como se muestra con X-CH2-CH=CH-A y propinileno ligado como se muestra con X-CH2-C≡C-A y el ejemplo más preferible es trimetileno.
R1 es trifluorometilo.
Los ejemplos preferibles de R2 incluyen metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fluorometilo, fluoroetilo, 2,2difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, los ejemplos más preferidos incluyen metilo, etilo e hidroximetilo y el ejemplo más preferible es hidroximetilo.
Los ejemplos preferibles de R3 y R4 son iguales o diferentes e incluyen un átomo de hidrógeno, metilo y etilo y el ejemplo más preferible es un átomo de hidrógeno.
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Los ejemplos preferibles de A incluyen arilo opcionalmente sustituido que tiene 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene una cantidad de átomos constituyentes del anillo de 5 -9, que contiene, como átomos constituyentes del anillo, 1 ó 2 átomos de átomo de azufre y átomo de oxígeno. Además, desde los otros aspectos, los ejemplos preferibles de A incluyen sustituido opcionalmente sustituido fenilo, naftilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente condensado con benceno opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidilo opcionalmente sustituido, con mayor preferencia, fenilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos preferibles del sustituyente, cuyo A tiene un sustituyente, incluyen metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metiltio, metansulfinilo, metansulfonilo, metilcarbonilo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, nitro, ciclopropilo, fenilo, benciloxi, fenoxi, trimetileno, -C(=O)-CH2-CH2-, etilenoxi, metilendioxi, difluorometilendioxi, con mayor preferencia, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciclopropilo, fenilo, trimetileno, etilenoxi, metilendioxi, difluorometilendioxi, con mayor preferencia aún, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro.
Los ejemplos preferibles específicos de A incluyen metilfenilo, (trifluorometil)fenilo, (trifluorometoxi)fenilo, clorofenilo, diclorofenilo y fluoro(trifluorometil)fenilo.
Los ejemplos de la sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables en el compuesto de la presente invención incluyen sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, etc.) o sal de ácido orgánico, y similares. Además, el compuesto de la presente invención está comprendido, además del compuesto de la fórmula (I) antes mencionado y una de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, en uno de sus hidratos y un solvato.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene un isómero tales como isómero óptico, isómero cis-trans, y similares, cualquier isómero y una mezcla también están comprendidos en el compuesto de la fórmula (I) antes mencionado, y similares.
Como los métodos de síntesis del compuesto de la presente invención, se pueden ejemplificar los siguientes métodos. 1) De los compuestos de la presente invención, se sintetiza un compuesto (I-1), que es un compuesto de la fórmula (I), en donde R, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, X es un átomo de oxígeno e Y es -CH2CH2-, de acuerdo con el siguiente esquema (II).
Esquema (II)
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en donde Z, R1, R2 y A son como se definen para estos símbolos en la fórmula (I), Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo protector, Rb, Rc y Rd son grupos protectores, Xa y Xb son grupos salientes, Xc es un grupo saliente o un grupo hidroxilo y PB es un grupo saliente con contenido de fósforo.
Ra en la fórmula no está limitado en particular siempre que sea un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, tales como alquilo (específicamente, metilo, etilo, etc.), aralquilo (bencilo, etc.), los mismos sustituyentes
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tetrahidrofurano, y similares bajo enfriamiento con hielo -80 °C durante aproximadamente 30 min -12 h. Cuando Xc es un grupo hidroxilo, también se puede usar reacción de Mitsunobu empleando un compuesto de fosfina tales como una trifenilfosfina, y similares y un derivado de ácido azodicarboxílico tales como éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico, y similares para la alquilación de un grupo hidroxilo fenólico que tiene el intermediario (II-7). Las condiciones de reacción para ello son, por ejemplo, un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares bajo enfriamiento con hielo -50 °C durante aproximadamente 10 min -6 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto. Para realizar la desprotección sucesivamente, se pueden emplear aquellas generalmente usadas para la remoción de grupos protectores sin limitación particular y todos los grupos protectores se pueden remover de una vez o en una manera gradual. Por ejemplo, cuando Rc y Re se ligan para formar un acetal cíclico y Rd es t-butiloxicarbonilo, se pueden remover simultáneamente con un ácido. Los ejemplos del ácido incluyen un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, y similares, ácido trifluoroacético, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, un disolvente de alcohol tales como etanol, y similares, un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares, agua o uno de sus disolventes mixtos bajo enfriamiento con hielo -80 °C durante aproximadamente 10 min -12 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
2) De los compuestos de la presente invención, también se sintetiza un compuesto (I-1), que es un compuesto de la fórmula (I), en donde R, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, X es un átomo de oxígeno e Y es -CH2CH2-, usando el intermediario (III-1) sintetizado a partir del intermediario (II-2', Ra es H) contenido en el esquema (II) o un compuesto representado por la fórmula (III-2) de acuerdo con el siguiente esquema (III).
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en donde R1 es como se define para la fórmula (I), Rb es un grupo protector y Rg-OH es alcohol usado para la reacción de solvólisis.
Rb en la fórmula es como se define para el esquema (II). Como Rg, se pueden mencionar metilo, etilo, bencilo, y similares. En el esquema, se usan las condiciones de reacción generales para la reacción de Arndt-Eistert para la síntesis del compuesto (II-2'). Para la reducción del grupo éster obtenido, se pueden emplear el reactivo y las condiciones usadas para la segunda etapa del esquema (II). En el esquema, las condiciones para la reacción general de Wittig se usan para la síntesis del compuesto (III-2). Para el tratamiento ácido posterior, se usa un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, y similares en agua o un disolvente mixto de un disolvente orgánico tales como tetrahidrofurano, y similares y agua. Para la reducción posterior, se puede mencionar una hidrogenación catalítica usando un compuesto complejo de hidruro de metal tales como hidruro de litio y aluminio, borhidruro de sodio, y similares, un catalizador heterogéneo tales como paladio sobre carbón, níquel Raney, y similares o un catalizador homogéneo tales como un complejo de rodio (clorotris(trifenilfosfina)rodio (I), y similares), y similares o su operación continua y sucesiva. El intermediario alcohólico (III-1) obtenido por este esquema se puede llevar al compuesto de la presente invención por un método conocido (por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43 (2000) páginas 2946-2961).
3) De los compuestos de la presente invención, también se sintetiza un compuesto (I-3), que es un compuesto de la fórmula (I), en donde R, R3 y R4 son átomos de hidrógeno y R2 es un ω-fluoroalquilo de acuerdo con el siguiente esquema (IV).
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Esquema (IV)
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en donde n es un número entero de 1 -4 y X, Y, Z, R1 y A son como se definen para cada símbolo en la fórmula (I).
En la primera etapa, se protege el compuesto (I-2) de la fórmula (I), en donde R es un átomo de hidrógeno y R2 es ω-hidroxialquilo, donde se sintetiza el compuesto de oxazolina (IV-1). En esta etapa, una reacción se puede llevar a cabo en un disolvente polar tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y similares, un disolvente halogenado tales como cloruro de metileno, y similares o un disolvente hidrocarbonado tales como tolueno, y similares y usando éster de ácido ortoacético como un reactivo. Además, una base tales como N,N-diisopropiletilamina, y similares o un ácido tales como ácido p-toluensulfónico, y similares se pueden añadir para promover la reacción. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, a temperatura ambiente -a reflujo durante aproximadamente 30 min -12 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la segunda etapa, se fluora el grupo hidroxilo del compuesto (IV-1), donde se sintetiza el fluoruro (IV-2). Como un agente fluorante, se pueden mencionar trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), 2,2-difluoro-1,3-dimetilimidazolidina (DFI), y similares. En esta etapa, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente halogenado tales como cloruro de metileno, y similares o un disolvente hidrocarbonado tales como hexano, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, a -78 °C -a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min -12 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto. Esta etapa también se puede llevar a cabo por un método que incluye convertir el grupo hidroxilo del compuesto (IV-1) en el correspondiente sulfonato y hacer reaccionar el compuesto con ion fluoruro. Por ejemplo, cuando se usan fluoruro de p-toluensulfonilo y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), la reacción se lleva a cabo en un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares a temperatura ambiente -80 °C durante aproximadamente 1 h -24 h. Un agente deshidratante tales como tamices moleculares, y similares se puede añadir a esta reacción. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la tercera etapa, el compuesto (IV-2) se desprotege para dar el compuesto (I-3) de la presente invención. Esta etapa se puede llevar a cabo por desprotección general. Para ser específicos, se puede usar un ácido tales como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, disolventes de alcohol tales como etanol, y similares o uno de sus disolventes mixtos con agua a temperatura ambiente -100 °C durante aproximadamente 30 min -12 h. La mezcla de reacción se somete a purificación, y similares de acuerdo con un método convencional para dar el producto objeto.
4) Un compuesto (I-4), que es un compuesto de la fórmula (I), en donde R, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, Z es alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono o alquenileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono y R1 es trifluorometilo, se sintetiza de acuerdo con el siguiente esquema (V).
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Esquema (V)
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en donde R1' es trifluorometilo, Z” es alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono o alquenileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono, Rc y Rd son grupos protectores, Xd y Xe son grupos salientes y R2, X, Y y A son como se definen para cada símbolo en la fórmula (I).
Rc y Rd en la fórmula son como se definieron con anterioridad. El grupo saliente para Xd no está limitado en particular siempre que se pueda activar y liberar por un catalizador durante la reacción de Sonogashira. Por ejemplo, se pueden mencionar átomo de halógeno (con preferencia, átomo de yodo, átomo de bromo, y similares), trifluorometansulfoniloxi, y similares. El grupo saliente para Xe no está limitado en particular siempre que se pueda liberar durante la reacción de sustitución con anión alcóxido o tiol. Por ejemplo, se pueden mencionar átomo de halógeno (específicamente, átomo de flúor, y similares), toluensulfoniloxi, y similares.
En la primera etapa, se condensa el compuesto (V-1) que tiene un grupo saliente Xe con el compuesto (V-2), donde se obtiene el intermediario (V-3). Esta etapa se puede llevar a cabo en un disolvente polar tales como N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, y similares y un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares en presencia de una base. Como la base, se pueden usar una base inorgánica tales como hidruro de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, y similares, alcóxido tales como t-butóxido de potasio, y similares, una base orgánica tales como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, enfriamiento con hielo -aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 10 min -10 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la segunda etapa, se condensan el intermediario (V-4) sintetizado a partir del intermediario (V-3) y el intermediario (II-6) por un método conocido (por ejemplo, Tetrahedron vol. 57 (2001) páginas 6531-6538, Chemical and Pharmaceutical Bulletin vol. 53 (2005) páginas 100-102) por reacción de Sonogashira para dar el intermediario (V-5) con contenido de un enlace triple. Como el catalizador por usar, se pueden mencionar compuestos de paladio tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), diclorobis(acetonitrilo)paladio (II), y similares. Para promover la reacción, también se pueden añadir un aditivo, por ejemplo, una base orgánica tales como trietilamina, y similares, una base inorgánica tales como amoníaco, y similares, un compuesto de cobre tales como yoduro de cobre, bromuro de cobre, y similares, un compuesto de fosfina tales como 2-diciclohexilfosfino2',4',6'-triisopropilbifenilo, y similares, y otros. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, un disolvente tales como disolventes de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano etc.), disolventes polares (por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida etc.) o hidrocarburo (por ejemplo, benceno etc.) bajo enfriamiento con hielo -reflujo durante aproximadamente 30 min -24 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la tercera etapa, se reduce un enlace triple del intermediario (V-5) para dar el intermediario (V-6). El reactivo por usar cuando Y es -CH2CH2-y Z” es alquenileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono no está limitado siempre que sea un reactivo por usar para la reducción convencional de enlace de carbono insaturado. Por ejemplo, se pueden mencionar hidrogenación catalítica usando un catalizador heterogéneo tales como paladio sobre carbón, níquel Raney, un complejo de paladio sobre carbón-etilendiamina, y similares o un catalizador homogéneo tales como
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Ra, Rc, Rd, Xb, PB en la fórmula son como se definieron con anterioridad. El grupo saliente para Xf no está limitado en particular siempre que se disocie durante una reacción de sustitución con ion alquiltio A(CH2)mS-. Por ejemplo, se pueden mencionar un átomo de halógeno (específicamente, átomo de flúor etc.), toluensulfoniloxi, y similares.
En la primera etapa, se introduce un grupo alquiltio en la posición 4 condensando el derivado de ácido benzoico (VI1) que tiene un grupo saliente Xf en la posición 4 y tiol (VI-2), donde se obtiene el intermediario (VI-3). Esta etapa se puede llevar a cabo en un disolvente polar tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y similares y un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares en presencia de una base. Como la base, se pueden usar una base inorgánica tales como carbonato de potasio, hidruro de sodio, y similares, una base orgánica tales como trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, aproximadamente -30 -80 °C durante aproximadamente 10 min -10 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la segunda etapa, un grupo carboxilo del intermediario (VI-3) se reduce para dar el intermediario (VI-4) que tiene un grupo hidroxilo. El reactivo por usar para la reducción no está limitado en particular siempre que se use en general y se pueden mencionar un metal alcalino (por ejemplo, sodio, y similares), un metal alcalinotérreo, un hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio, y similares), un compuesto complejo de hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borhidruro de sodio, y similares), un compuesto de boro (por ejemplo, diborano, y similares), hidrogenación catalítica usando un catalizador homogéneo o heterogéneo, y similares. Para las condiciones de reacción, se seleccionan temperatura y tiempo apropiados para el reactivo de reducción por usar. Los ejemplos específicos incluyen reducción con diborano, hidruro de litio y aluminio o borhidruro de litio en un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares a -30 °C -a reflujo durante aproximadamente 10 min -12 h, reducción con borhidruro de sodio o borhidruro de calcio en un disolvente de alcohol tales como etanol, y similares
o un disolvente mixto de un disolvente de alcohol y un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares bajo enfriamiento con hielo -reflujo durante aproximadamente 30 min -24 h, y similares. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la tercera etapa, un grupo hidroxilo del intermediario (VI-4) se convierte en un grupo saliente Xb. El reactivo no está limitado en particular siempre que pueda convertir un grupo hidroxilo alcohólico en Xb. Los ejemplos del reactivo por usar cuando Xb es halógeno incluyen N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, tetracloruro de carbono, una de sus combinaciones con un asistente de reacción tales como trifenilfosfina, base, y similares, un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico, tribromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, yodo, bromo, cloro, haluro de tionilo, α-haloenamina, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, un disolvente orgánico tales como disolventes halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno etc.), disolventes de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano etc.), y similares a -30 °C -130 °C durante aproximadamente 10 min -6 h. Cuando se usa el ácido inorgánico, la reacción también se puede llevar a cabo en una solución acuosa o un sistema bicapa de un disolvente orgánico tales como tolueno, y similares y agua. Cuando el reactivo por usar cuando Xb es un grupo sulfoniloxi, se puede usar una combinación con cloruro de sulfonilo tales como cloruro de metansulfonilo, cloruro de toluensulfonilo, y similares y base orgánica tales como trietilamina, piridina, y similares. Los ejemplos de las condiciones de reacción incluyen un disolvente orgánico tales como disolventes halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno etc.), disolventes de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano etc.), y similares a -30 °C-50 °C durante aproximadamente 5 min -3 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la cuarta etapa, el intermediario (VI-5) que tiene un grupo saliente Xb y un compuesto de fósforo se hacen reaccionar para dar el intermediario (VI-6) que tiene un grupo saliente PB con contenido del fósforo. Cuando PB es triarilfosfonio, el intermediario (VI-6) se puede obtener por reacción del intermediario (VI-5) con triarilfosfina. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, un disolvente inerte tales como éter dietílico, benceno, tolueno, y similares a temperatura ambiente -a reflujo durante aproximadamente 30 min -12 h. Después de la reacción, el disolvente se evapora, se enfría y se añade un disolvente poco soluble tales como éter diisopropílico, hexano, y similares, de ser necesario y el sólido precipitado se recolecta por filtración para dar el producto objeto. Cuando PB es P(O)(ORf)2, el intermediario (VI-6) se puede obtener por reacción de Arbuzov del intermediario (VI-5) con triéster de ácido fosforoso. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, ningún disolvente o un disolvente inerte tales como xileno, y similares a 50 °C -170 °C durante aproximadamente 30 min -12 h. Después de la reacción, se evapora el exceso de triéster de ácido fosforoso o se destila para dar el producto objeto. Además, cuando PB es P(O)(ORf)2, el intermediario (VI-6) también se puede obtener por reacción de diéster fosfónico con el intermediario (VI-5) en presencia de un aditivo tales como tetraalquilamonio, carbonato de cesio, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, un disolvente inerte tales como tetrahidrofurano, xileno, y similares o un disolvente polar tales como N,N-dimetilformamida, y similares bajo enfriamiento con hielo -50 °C durante aproximadamente 30 min -6 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la quinta etapa, el intermediario (VI-6) con contenido del fósforo se condensa con aldehído (II-6) se sintetiza por separado y luego el compuesto de olefina obtenido se reduce para dar el intermediario (II-7). Cuando PB es triarilfosfonio, se usan las condiciones de reacción convencional de Wittig. Las condiciones son, por ejemplo, un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares, una base tales como hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, y similares a -30 °C -a reflujo durante aproximadamente 30 min -12 h. Una configuración Z se puede
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pueden mencionar la reacción de oxidación con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), y similares, cuando Ri es sililo tales como trialquilsililo, y similares, desproteccoçpm con un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, y similares o un compuesto fluorado tales como fluoruro de tetrabutilamonio, y similares. Cuando se usa una estructura parcial -Z'-A del compuesto (I-9) de la presente invención como Ri, la remoción de Ri no es necesaria y la alquilación de fenol o tiol en la siguiente etapa también se puede omitar.
En la sexta etapa, un grupo hidroxilo fenólico o grupo tiol del intermediario (X-7) se alquila y luego, Rc, Rd y Re (Re es un grupo protector de hidroxilo cuando R2 tiene un grupo hidroxilo y Re a veces está ausente) se remueven para dar el compuesto (I-9) de la presente invención. Cuando Xh es un grupo saliente, el reactivo por usar para la alquilación de un grupo hidroxilo fenólico o tiol que tiene el intermediario (X-7), por ejemplo, se puede usar una combinación del intermediario (X-8) y una base inorgánica tales como carbonato de potasio, hidruro de sodio, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, un disolvente polar tales como N,N-dimetilformamida, y similares o un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares bajo enfriamiento con hielo hasta -80 °C durante aproximadamente 30 min -12 h. Cuando Xh es un grupo hidroxilo y el intermediario (X-7) tiene un grupo hidroxilo fenólico, también se pueden usar para la alquilación la reacción de Mitsunobu empleando un compuesto de fosfina tales como una trifenilfosfina, y similares y un derivado de ácido azodicarboxílico tales como éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico, y similares. Las condiciones de reacción para ello son, por ejemplo, un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares bajo enfriamiento con hielo -50 °C durante aproximadamente 10 min -6 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto. Para realizar la desprotección sucesivamente, se pueden emplear aquellas generalmente usadas para la remoción de grupos protectores sin limitación particular y todos los grupos protectores se pueden remover de una vez o en una manera gradual. Por ejemplo, cuando Rc y Re se ligan para formar un acetal cíclico y Rd es t-butiloxicarbonilo, se pueden remover simultáneamente con un ácido. Los ejemplos del ácido incluyen un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, y similares, ácido trifluoroacético, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, un disolvente de alcohol tales como etanol, y similares, un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares, agua o uno de sus disolventes mixtos bajo enfriamiento con hielo -80 °C durante aproximadamente 10 min -12 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
10) Un compuesto (I-10), que es un compuesto de la fórmula (I), en donde R, R3 y R4 son átomos de hidrógeno y R1 es difluorometilotam se sintetiza de acuerdo con el siguiente esquema (XI).
Esquema (XI)
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en donde Rc y Rd son grupos protectores, Rh es un grupo protector o -(CH2)m-A, m es un número entero de 1 -5, Xd y Xe son grupos salientes y X, Y, R2, A son como se definen para cada símbolo en la fórmula (I). Los ejemplos específicos de Rc, Rd, Rh, Xd y Xe en la fórmula son como se definieron con anterioridad. 22
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En la primera etapa, el material de partida (XI-1) que tiene un grupo saliente Xe en la posición 4 y alcohol o tiol (VIII2) se condensan, obteniendo el intermediario (XI-2). Esta etapa se puede llevar a cabo en un disolvente polar tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y similares y un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares en presencia de una base. Como la base, se pueden usar una base inorgánica tales como hidruro de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, y similares, alcóxido tales como t-butóxido de potasio, y similares, una base orgánica tales como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, enfriamiento con hielo -aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 30 min -24 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto. Además, el compuesto (XI-1), en donde grupo saliente Xe es un grupo hidroxilo fenólico o tiol también se puede usar como un material de partida, en cuyo caso la primera etapa es la alquilación del grupo hidroxilo fenólico
o tiol. Como reactivo por usar para la alquilación, se puede usar una combinación de un agente alquilante tales como haluro de alquilo, y similares y se puede mencionar una base inorgánica tales como carbonato de potasio, hidruro de sodio, y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, un disolvente polar tales como N,Ndimetilformamida, y similares o un disolvente de éter tales como tetrahidrofurano, y similares bajo enfriamiento con hielo -80 °C durante aproximadamente 10 min -12 h. Además, se puede usar también la reacción de Mitsunobu para la alquilación de un grupo hidroxilo fenólico.
En la segunda etapa, el grupo formilo del intermediario (XI-2) se fluora para dar el intermediario (XI-3) que tiene difluorometilo. Esta etapa se puede llevar a cabo en un disolvente halogenado tales como cloruro de metileno, y similares usando un agente fluorante tales como trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), difluoruro de xenón, y similares. La reacción de fluoración también se puede llevar a cabo por reacción de un oxidante tales como Nyodosuccinimida, y similares en presencia de ion fluoruro tales como fluoruro de tetrabutilamonio, y similares, en vez de un agente fluorante simple. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, bajo enfriamiento con hielo -50 °C durante aproximadamente 1 -24 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la tercera etapa, el intermediario (XI-3) y el intermediario (V-4) se condensan por reacción de Sonogashira para dar el intermediario (XI-4) con contenido de un enlace triple. Como el catalizador por usar, se pueden mencionar compuestos de paladio tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), diclorobis(acetonitrilo)paladio (II), y similares. Para promover la reacción, también se pueden añadir un aditivo, por ejemplo, una base orgánica tales como trietilamina, y similares, una base inorgánica tales como amoníaco, y similares, un compuesto de cobre tales como yoduro de cobre, bromuro de cobre, y similares, un compuesto de fosfina tales como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, y similares, y otros. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, un disolvente tales como disolventes de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano etc.), disolventes polares (por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida etc.) o hidrocarburo (por ejemplo, benceno etc.) bajo enfriamiento con hielo -reflujo durante aproximadamente 30 min -24 h. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la cuarta etapa, un enlace triple del intermediario (XI-4) se reduce para dar el intermediario (XI-5). El reactivo por usar cuando Y es -CH2CH2-no está limitado siempre que sea un reactivo por usar para la reducción convencional de enlace de carbono insaturado. Por ejemplo, se pueden mencionar hidrogenación catalítica usando un catalizador heterogéneo tales como paladio sobre carbón, níquel Raney, un complejo de paladio sobre carbón-etilendiamina, y similares o un catalizador homogéneo tales como complejo de rodio (clorotris(trifenilfosfina)rodio (I) etc.), y similares. Las condiciones de reacción son, por ejemplo, un disolvente tales como disolventes de alcohol (por ejemplo, etanol etc.), disolventes de éter (por ejemplo, dioxano, etc.) o disolventes hidrocarbonados (por ejemplo, tolueno, etc.) bajo una presión de hidrógeno de 1 -20 atm bajo enfriamiento con hielo -reflujo durante 30 min -1 semana. Según la tasa de reacción, la estabilidad del compuesto, y similares, también se pueden añadir un ácido tales como ácido acético, y similares o una base tales como trietilamina, y similares a la mezcla de reacción. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto. La reacción usada cuando Y es -CH=CH-incluye la hidrogenación catalítica llevada a cabo en presencia de un catalizador que tiene actividad controlada tales como catalizador de Lindlar, complejo de níquel-grafito-etilendiamina, varios complejos de compuesto dieno, compuesto de fosfina y rodio, y similares. Además, también se pueden emplear una reacción de reducción usando hidruro metálico tales como hidruro de diisobutilaluminio, y similares. Después de la reacción, la purificación, y similares se llevan a cabo de acuerdo con métodos convencionales para dar el producto objeto.
En la quinta etapa, el intermediario (XII-5) se desprotege para dar el compuesto (I-10) de la presente invención. Para la remoción de Rc, Rd y Re (Re es un grupo protector de hidroxilo cuando R2 tiene un grupo hidroxilo y Re a veces está ausente), se pueden emplear aquellas generalmente usadas para la remoción de grupos protectores sin limitación particular y todos los grupos protectores se pueden remover de una vez o en una manera gradual. Por ejemplo, cuando Rc y Re se ligan para formar un acetal cíclico y Rd es t-butiloxicarbonilo, acetal cíclico se desprotege con una cantidad catalítica de un ácido y se emplean condiciones ácidas más fuertes para la desprotección de Rd. Las condiciones para la desprotección de acetal son, por ejemplo, un disolvente de alcohol tales como etanol, y similares o una solución mixta de disolvente de alcohol y otro disolvente orgánico usando una cantidad catalítica de ácido clorhídrico o ácido toluensulfónico bajo enfriamiento con hielo-80 °C durante aproximadamente 30 min -12 h. Las condiciones de reacción para la desprotección de Rd después de la desprotección del acetal son, por ejemplo, un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, y similares, ácido trifluoroacético, y similares en una cantidad
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una mezcla de éster t-butílico de ácido [2,2-dimetil-5-(2-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propiltio]-3-trifluorometilfenil}etil)1,3-dioxan-5-il]carbámico y un material de partida (compuesto 227-1). Nuevamente, se preparó 3-(4trifluorometoxifenil)propanotiol en la misma cantidad que antes y la operación antes mencionada se repitió usando la mezcla de éster t-butílico de ácido [2,2-dimetil-5-(2-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propiltio]-3-trifluorometilfenil}etil)-1,3dioxan-5-il]carbámico y el material de partida obtenido con anterioridad en vez del compuesto 227-1 para dar éster tbutílico de ácido [2,2-dimetil-5-(2-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propiltio]-3-trifluorometilfenil}etil)-1,3-dioxan-5il]carbámico en forma de un aceite amarillo. El aceite amarillo se disolvió en etanol (15 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se lavó con éter dietílico para dar un sólido amarillo pálido. El sólido amarillo pálido se purificó por HPLC, el residuo obtenido se convirtió en clorhidrato por adición de éter con contenido de cloruro de hidrógeno (1 mol/l, 15 ml) y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el producto objeto (100 mg) en forma de un polvo blanco.
MS (ESI) m/z: 498 [M+H]
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 1,76-1,81 (2H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 2,65-2,69 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (4H, d, J = 5,2 Hz), 5,41 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,25-7,32 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,86 (3H, brs).
Ejemplo experimental 1: Evaluación de la acción reductora en ratones de la cantidad de linfocitos de sangre periférica
El compuesto de la presente invención se disolvió o se suspendió en el 20% de ciclodextrina (fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) y se administró por vía intraperitoneal a ratones machos BALB/cAnNCrj de 7 a 10 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.) en una dosis de 0,001 -10 mg/kg de peso corporal. Después de 24 h de la administración del compuesto de la presente invención, se extrajo sangre periférica (aproximadamente 0,3 ml) de la poscava de los ratones usando una jeringa de tuberculina (fabricada por TERUMO CORPORATION) tratados con heparina sódica (fabricada por Novo Nordisk Pharma Led.) bajo anestesia de éter, se hemolizaron 0,1 ml de la sangre usando un aparato de tratamiento automático de hemólisis (TQ-Prep, fabricado por Beckman Coulter Inc.) y se contó la cantidad de linfocitos usando un citómetro de flujo (CYTOMICS FC 500, fabricado por Beckman Coulter Inc.) y de acuerdo con un método de compuertas usando Flow-Count™Fluorospheres (fabricadas por Beckman Coulter Inc.), que son partículas estándar en cantidades conocidas, como un estándar interno y la dispersión hacia adelante y lateral del rayo láser como un índice. La dosis necesaria para reducir el recuento de linfocitos del grupo de vehículo (100%) en un 50% se calculó y se usó como valor de ED50 (mg/kg de peso corporal). Los resultados se muestran más abajo.
Tabla 1
Compuesto de ensayo
ED50 (mg/kg de peso corporal)
Compuesto 11-4
0,06
Compuesto 12-4
0,04
Compuesto 15-4
0,03
Compuesto 38-5
0,07
Compuesto 52-5
0,08
Compuesto 58-5
0,06
Compuesto 68-4
0,04
Compuesto 89-2
0,04
Compuesto 100-2
0,07
Compuesto 101-2
0,10
Compuesto 204-1
0,005
Compuesto 206-3
0,02
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Ejemplo experimental 2: Evaluación de la acción reductora en ratas de la cantidad de linfocitos de sangre periférica
El compuesto de la presente invención se disolvió o se suspendió en solución al 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y se administró por vía oral a ratas hembras F344 de 6 a 10 semanas 5 de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.) en una dosis de 0,001 -10 mg/kg de peso corporal. Después de 24 h de la administración del compuesto de la presente invención, se extrajo la sangre periférica (aproximadamente 0,5 ml) de la poscava de las ratas usando una jeringa de tuberculina (fabricada por TERUMO CORPORATION) tratadas con heparina sódica (fabricada por Novo Nordisk Pharma Led.) bajo anestesia de éter. Se hemolizaron 0,1 ml de la sangre usando un aparato de tratamiento automático de hemólisis (TQ-Prep, fabricado por Beckman Coulter Inc.) y 10 se contó la cantidad de linfocitos usando un citómetro de flujo (CYTOMICS FC 500, fabricado por Beckman Coulter Inc.) y de acuerdo con un método de compuertas usando Flow-Count™Fluorospheres (fabricadas por Beckman Coulter Inc.), que son partículas estándar en cantidades conocidas, como un estándar interno y la dispersión hacia adelante y lateral del rayo láser como un índice. La dosis necesaria para reducir el recuento de linfocitos del grupo de vehículo (100%) en un 50% se calculó y se usó como valor de ED50 (mg/kg de peso corporal). Los resultados se
15 muestran más abajo.
Tabla 2
Compuesto de ensayo
ED50 (mg/kg de peso corporal)
Compuesto 11-4
0,09
Compuesto 12-4
0,11
Compuesto 15-4
0,05
Compuesto 29-1
0,03
Compuesto 32-1
0,02
Compuesto 38-5
0,07
Compuesto 52-5
0,05
Compuesto 58-5
0,07
Compuesto 68-4
0,09
Compuesto 89-2
0,06
Compuesto 100-2
0,07
Compuesto 204-1
0,03
Compuesto 206-3
0,05
Compuesto 218-2
0,03
Compuesto 220-2
0,03
Ejemplo experimental 3: Acción sobre la frecuencia cardíaca en ratas
Se anestesiaron ratas machos Crl:CD(SD) por administración intraperitoneal de Nembutal (fabricado por Dainippon
20 Sumitomo Pharma Co., Ltd.) y un sensor de presión conectado con un transmisor telemétrico (TL11M2-C50-PTX, fabricado por Data Sciences International) se insertó en la aorta abdominal y se colocó un transmisor por vía subcutánea en el abdomen. Se registraron los datos de presión sanguínea y la frecuencia cardíaca data por medio de un software analítico (Dataquest A.R.T., fabricado por Data Sciences International) a través de un receptor (RPC
277
imagen271

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