RU2550694C2 - Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина - Google Patents

Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина Download PDF

Info

Publication number
RU2550694C2
RU2550694C2 RU2012136831/04A RU2012136831A RU2550694C2 RU 2550694 C2 RU2550694 C2 RU 2550694C2 RU 2012136831/04 A RU2012136831/04 A RU 2012136831/04A RU 2012136831 A RU2012136831 A RU 2012136831A RU 2550694 C2 RU2550694 C2 RU 2550694C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
formula
optionally substituted
fluorine atoms
compounds
Prior art date
Application number
RU2012136831/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012136831A (ru
Inventor
Лувезейн Арнольд Ван
Йозефус Х. М. Ланге
Геррит А. Барф
Хартог Арнольд П. Ден
Original Assignee
Эббви Бахамаз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эббви Бахамаз Лтд. filed Critical Эббви Бахамаз Лтд.
Publication of RU2012136831A publication Critical patent/RU2012136831A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2550694C2 publication Critical patent/RU2550694C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения производных пиразолин карбоксамидина формулы (I). Данные соединения известны в качестве мощных антагонистов 5-HT6. Суть заявленного способа заключается во взаимодействии соответствующего замещенного 4,5-дигидро-(1Н)-пиразола или его изомера с изотиоцианатом R6-N=C=S c получением амида замещенной 4,5-дигидро-(1Н)-пиразол-1-карботиокислоты (IIIa) или таутомерной замещенной 4,5-дигидро-(1Н)-пиразол-1-карбоксимидотиокислоты (IIIb). Полученные указанные промежуточные соединения подвергают взаимодействию с соответствующим алкилирующим агентом с получением промежуточного S-алкилированного соединения (IV). Это промежуточное соединение подвергают взаимодействию с производным сульфонамида R7SO2NH2 и целевое соединение формулы (I) выделяют из реакционной смеси. Кроме того, изобретение относится к новым промежуточным продуктам(IIIa), (IIIb) и (IV). Приведенные в формулах символы имеют значения, указанные в описании. Технический результат - разработка альтернативного способа, позволяющего улучшить атомную эффективность синтеза целевых соединений с более высоким выходом по сравнению с известными путями синтеза этих соединений. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Figure 00000080

Description

Настоящее изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения производных пиразолин карбоксамидина, известных в качестве мощных антагонистов 5-HT6. Кроме того, изобретение относится к новым промежуточным продуктам, образующимся при получении этих соединений.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Производные сульфонилпиразолин карбоксамидина были впервые раскрыты в качестве эффективных антагонистов 5-HT6 в WO 2008/034863. Родственные (гетеро)арилсульфонилпиразолин карбоксамидины с аналогичной фармакологической активностью были раскрыты в WO 2009/115515. Описанные в этих заявках пути синтеза обеспечивают приемлемые выходы, но они не очень хорошо подходят для синтеза в масштабе, необходимом для клинических исследований лекарственных средств, не говоря уже о масштабе, необходимом для выхода лекарства на рынок.
Задача настоящего изобретения заключалась в разработке новых путей синтеза производных сульфонилпиразолин карбоксамидина с улучшенной атомной эффективностью [Trost, B.M. Science 1991, 254, 1471; Sheldon, R.A. Pure Appl. Chem.2000, 72, 1233] и более высокими выходами по сравнению с известными путями синтеза, с применением удобных или легко доступных структурных блоков, в мягких условиях и с ограниченным применением и образованием вредных химических веществ.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что новый путь синтеза производных (арил)сульфонилпиразолин карбоксамидина, характеризующийся более высокой атомной эффективностью и значительно более высокими выходами, чем у известных путей, осуществляемый в более мягких условиях, в большей степени поддается масштабированию. Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I):
Figure 00000001
или таутомеров, стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей любого из этих соединений, где:
R1 выбран из атома водорода или (C1-4)алкильной группы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора или гидроксигруппой,
R2 представляет собой атом водорода или (C1-4)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами фтора, гидроксигруппой, бензилоксиметильной группой, аминогруппой, монометиламиногруппой, диметиламиногруппой или Boc-, Fmoc- или Cbz-защищенной аминогруппой, где (C1-4)алкильная группа может включать кетогруппу, сульфонильную группу или атом N, O или S,
R3 представляет собой атом водорода или (C1-4)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами фтора, гидроксигруппой, бензилоксиметильной группой, аминогруппой, монометиламиногруппой, диметиламиногруппой или Boc-, Fmoc- или Cbz-защищенной аминогруппой, где (C1-4)алкильная группа может включать кетогруппу, сульфонильную группу или атом N, O или S, или
R1 и R2 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'a' и 'b', образуют C5-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя атомами фтора, гидроксигруппой или (C1-4)алкильной группой, или
R2 и R3 совместно с атомом углерода, отмеченным символом 'b', образуют C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами фтора, одной или двумя метильными группами или гидроксигруппой, или
R2 и R3 совместно с атомом углерода, отмеченным символом 'b', образуют C5-8 гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами фтора, одной или двумя метильными группами, бензильной группой или гидроксигруппой,
R4 представляет собой атом водорода или (C1-4)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами фтора или гидроксигруппой, или же R4 означает моноциклическую арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями Q, которые могут являться одинаковыми или различаться, выбранными из галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, C1-3 алкила, C1-3 алкокси, гидрокси, амино, ацетила, ацетамидо, трифторацетамидо, -CONH2, -SO2NH2 или -CO2H, или
R3 и R4 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'b' и 'c', образуют C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами фтора, одной или двумя метильными группами или гидроксигруппой, или
R3 и R4 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'b' и 'c', образуют C5-8 гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами фтора, одной или двумя метильными группами, бензильной группой или гидроксигруппой,
R5 является атомом водорода или метилом,
R6 выбран из атома водорода или (C1-4)алкильной группы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора или гидроксигруппой,
R7 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены одним-пятью заместителями Q, которые определены выше, или
R7 представляет собой 2-арилэтенильную группу или 2-арилэтинильную группу, или
R7 представляет собой пиперидинильную группу, незамещенную или замещенную одним-четырьмя атомами фтора или группой CF3, или
R7 представляет собой 2,3-дигидроиндолильную группу или группу бензимидазол-2-она,
включающий стадии:
(i) взаимодействия замещенного 4,5-дигидро-(1H)-пиразола формулы (IIa) или изомерного замещенного 4,5-дигидро-3H-пиразола формулы (IIb):
Figure 00000002
где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения, с изотиоцианатом формулы R6-N=C=S, где R6 имеет указанное выше значение, с получением амида замещенной 4,5-дигидро-(1H)пиразол-1-карботиокислоты формулы (IIIa) или таутомерной замещенной 4,5-дигидро-(1H)пиразол-1-карбоксимидотиокислоты формулы (IIIb):
Figure 00000003
(ii) взаимодействия полученных соединений формулы (IIIa) или (IIIb) с алкилирующим реагентом общей формулы Rx-L, где Rx представляет собой линейную (C1-8)алкильную группу, и L означает уходящую группу, предпочтительно выбранную из Br, Cl или I, с получением соединения формулы (IV):
Figure 00000004
(iii) взаимодействия полученного соединения формулы (IV) с производным сульфонамида формулы R7SO2NH2, где R7 имеет указанное выше значение, с получением соединения формулы (I):
Figure 00000005
На стадии (i) реагенты в виде свободных оснований или их солей растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно, полярном растворителе, более предпочтительно спирте (C1-8) или смеси таких спиртов, необязательно содержащей воду. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре, наиболее предпочтительно, в кипящем растворителе, в течение примерно 1-16 часов, предпочтительно от примерно 2,5 до примерно 5 часов.
Аналогично, на стадии (ii) реагенты в форме свободных оснований или их солей растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно, полярном растворителе, например, ацетонитриле, метилэтилкетоне, спирте (C1-8), или смеси полярных растворителей, наиболее предпочтительно, метаноле или ацетонитриле. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре, но можно проводить реакцию и при комнатной температуре. Предпочтительной является температура от примерно 40°C до примерно 50°C. Наиболее предпочтительна температура реакционной смеси 50°C и время проведения реакции от примерно 1 до примерно 5 часов. Предпочтительными алкилирующими реагентами общей формулы RX-L, где RX означает линейную (C1-8)алкильную группу, и L означает «уходящую группу», предпочтительно выбранную из Br, Cl или I, являются метилгалогениды. Наиболее предпочтительными являются метилйодид.
На стадии (iii) реагенты в форме свободных оснований или их солей растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно, полярном растворителе, наиболее предпочтительно, ацетонитриле. Эту реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения, в течение примерно 16-72 часов, предпочтительно в течение от примерно 10 до примерно 16 часов.
Настоящее изобретение относится к рацематам, смесям диастереомеров, а также к индивидуальным диастереомерам соединений формулы (I). Кроме того, настоящее изобретение относится к E-изомерам, Z-изомерам и смесям E/Z изомеров соединений формулы (I) и их солям. Помимо этого, изобретение относится к рацематам, смесям диастереомеров, а также к индивидуальным стереоизомерам соединений формул (IIIa), (IIIb) и (IV) и к солевым формам соединений формул (IIIa), (IIIb) и (IV).
Далее, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), в котором:
R1 выбран из атома водорода или (C1-2)алкильной группы,
R2 представляет собой атом водорода или (C1-3)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами фтора или гидроксигруппой,
R3 представляет собой атом водорода или (C1-3)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами фтора или гидроксигруппой, или
R1 и R2 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'a' и 'b', образуют C5-8 циклоалкил, или R2 и R3 совместно с атомом углерода, отмеченным символом 'b', образуют C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами фтора или гидроксигруппой, или
R2 и R3 совместно с атомом углерода, отмеченным символом 'b', образуют C5-8 гетероциклоалкил, необязательно замещенный метильной или бензильной группой, или гидроксигруппой,
R4 представляет собой атом водорода или (C1-2)алкильную группу, или же R4 означает моноциклическую арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями Q, которые определены выше, или
R3 и R4 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'b' и 'c', образуют C5-8 циклоалкил, или
R3 и R4 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'b' и 'c', образуют C5-8 гетероциклоалкил, необязательно замещенный метильной или бензильной группой,
R5 является атомом водорода,
R6 выбран из атома водорода или (C1-3)алкильной группы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора,
R7 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены одним-пятью заместителями Q, которые определены выше, или
R7 представляет собой 2-арилэтенильную группу или 2-арилэтинильную группу, или
R7 представляет собой пиперидинильную группу, или
R7 представляет собой 2,3-дигидроиндолильную группу или группу бензимидазол-2-она.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу получения соединения формулы (I), в котором фрагмент :
Figure 00000006
выбран из:
Figure 00000007
R6 выбран из водорода или (C1-3)алкильной группы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора,
R7 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены одним-пятью заместителями Q, которые определены выше, или
R7 представляет собой 2-арилэтенильную группу или 2-арилэтинильную группу, или
R7 представляет собой пиперидинильную группу, или
R7 представляет собой 2,3-дигидроиндолильную группу или группу бензимидазол-2-она.
Другой вариант осуществления относится к способу получения соединения формулы (I), где фрагмент:
Figure 00000008
выбран из:
Figure 00000009
R6 выбран из водорода или (C1-2)алкильной группы, необязательно замещенной тремя атомами фтора,
R7 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из метила, метокси, фтора, хлора, брома, циано, ацетамидо, трифторацетамидо, трифторметила, амино или гидрокси.
Конкретный вариант осуществления относится к способу получения соединения, имеющего формулу:
Figure 00000010
а также его таутомерных и солевых форм,
включающему стадии:
(i) взаимодействия 2,3-диазаспиро[4.4]нон-2-ена или 2,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ена или их солей, синтезированных по способу, раскрытому в WO 2008/034863, с этилизотиоцианатом, с получением этиламида 2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карботиокислоты или его таутомера
(ii) взаимодействия продукта стадии (i) с йодметаном или метил п-толуолсульфонатом, приводящее к получению метилового эфира N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты,
Figure 00000011
(iii) взаимодействия продукта стадии (ii) в форме свободного основания или соли, с 4-ацетамидобензолсульфонамидом (CAS 121-61-9, имеется в продаже) с получением N-(4-{[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]сульфамоил}фенил)ацетамида
(iv) снятия защиты продукта стадии (iii) в кислой среде с получением 4-амино-N-[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамида
Figure 00000012
Другой конкретный вариант осуществления относится к описанному выше способу, в котором стадия (iii) заключается во взаимодействии метилового эфира N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты с сульфаниламидом (CAS 129-56-6, имеется в продаже) с получением 4-амино-N-[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамида:
Figure 00000013
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формул (IIIa), (IIIb) или (IV):
Figure 00000014
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют указанные выше значения, а также к таутомерам, стереоизомерам и солям любых из указанных соединений, где перечисленные соединения находят применение в синтезе соединений формулы (I).
Описанные в настоящей заявке соединения и промежуточные продукты, если это желательно, могут быть выделены и очищены любым подходящим способом выделения или очистки, как, например, фильтрованием, экстракцией, кристаллизацией, колоночной хроматографией, тонкослойной хроматографией, толстослойной хроматографией, препаративной жидкостной хроматографией низкого или высокого давления или комбинацией указанных способов. В описании синтезов и в примерах показано как разделять и выделять соединения по настоящему изобретению, но кроме этого можно применять и другие эквивалентные методики.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметрических центров и, вследствие этого, могут существовать в форме рацематов и рацемических смесей, чистых энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров.
В зависимости от природы имеющихся заместителей, в молекуле могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет независимо приводить к возникновению двух оптических изомеров. Все возможные оптические изомеры, энантиомеры и диастереомеры в виде смесей и чистых, а также частично очищенных соединений входят в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении рассматриваются все подобные изомерные формы соединений по настоящему изобретению. Формула (I) показывает структуру класса соединений без предпочтительной стереохимии. Независимый синтез указанных оптических изомеров или их хроматографическое разделение может быть осуществлено известными способами с соответствующими изменениями методик, раскрытых в настоящей заявке. Абсолютное пространственное строение можно установить с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, из которых, в случае необходимости, можно получать производные с реагентами, содержащими асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. Рацемические смеси соединений можно разделять на индивидуальные энантиомеры хорошо известными способами, например, взаимодействием рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, например фракционной кристаллизацией или хроматографией. Указанное взаимодействие часто заключается в образовании солей с применением энантиомерно чистой кислоты или основания, например, (-)-ди-п-толуоил-D-винной кислоты или (+)-ди-п-толуоил-L-винной кислоты. Диастереомерные производные затем можно превратить в чистые энантиомеры путем отщепления присоединенного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений можно также разделить непосредственно, с помощью хорошо известных хроматографических методик с применением хиральных неподвижных фаз. В качестве альтернативы, любой энантиомер того или иного соединения можно получить с помощью стереоселективного синтеза, используя оптически чистые исходные материалы или реагенты известной конфигурации с применением методик, хорошо известных в технике.
Цис- и трансизомеры соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также входят в настоящее изобретение, и то же самое относится и к таутомерам соединений формулы (I).
Стратегия синтеза в новом способе по настоящему изобретению существенно отличается от известных путей синтеза введением заместителей R6 и R7 на других стадиях синтеза и/или с помощью других структурных блоков. Начиная с промежуточного продукта, имеющего таутомерные формы (IIa) или (IIb), который является общим структурным блоком как для нового пути синтеза, так и для ранее раскрытых путей заместитель R6 вводят с помощью изотиоцианатного, а не аминного (способы синтеза 1 и 3, раскрытые в WO 2009/115515) или тиомочевинного (способ 2, раскрытый в WO 2009/115515) блока. В результате этого, новые таутомерные промежуточные продукты (IIIa) или (IIIb) образуются в нейтральной среде с максимальной атомной эффективностью (100%), причем реакция легко поддается масштабированию. Из промежуточных продуктов (IIIa)/(IIIb) при алкилировании в мягких условиях легко получаются новые промежуточные продукты формулы (IV), в которых имеется легко замещаемая уходящая группа S-алкил. В противоположность этому, путь 3, раскрытый в WO 2009/115515, требует значительно более жестких условий для получения in situ соединения с галогеном в качестве уходящей группы, которую на завершающей стадии предполагается заместить блоком R6 амин. Заключительная стадия нового способа синтеза представляет собой замещение уходящей группы S-алкил в промежуточном продукте (IV), но в отличие от пути 1, раскрытого в WO 2009/115515, где блок R6 амин замещает фрагмент S-алкил, новый способ синтеза по настоящему изобретению завершается введением блока R7 сульфонамид, что примечательно, в нейтральной среде и незначительном нагревании. В путях синтеза 1 и 3, раскрытых в WO 2009/115515, заместитель R7 сульфонил вводится в более жестких условиях на более ранней стадии синтеза, в то время как в способе 2, раскрытом в WO 2009/115515, заместитель R7 сульфонил также вводится именно на заключительной стадии, но с помощью более реакционноспособного блока R7 сульфонилхлорид в основной среде (что ограничивает применение незащищенных нуклеофильных фрагментов в остатке R7). Поэтому новый способ синтеза включает усовершенствование с точки зрения более широкого выбора функциональных групп в заместителе R7, что показано в настоящей заявке в нескольких примерах, например, в синтезе соединения 4, где заместители R7, содержащие аминоарильные группы, вводились селективно без необходимости применения защиты.
Не говоря об очевидной разнице в стратегии синтеза и связанными с этой разницей мягкими условиями, в которых обычно могут проводиться стадии синтеза, новый путь синтеза по настоящему изобретению обеспечивает явное преимущество в ряде других аспектов, которые приобретают особую значимость при увеличении масштабов синтеза. В способе синтеза 3, раскрытом в WO 2009/115515, задействованы коррозионно-активные галогенирующие агенты, что ограничивает возможности его применения. В способе синтеза 1, раскрытом в WO 2009/115515 применяется токсичный компонент CS2 в сильно основной среде, причем другой недостаток этого способа заключается в том, что применяется два мольных эквивалента алкилирующего агента и в способ включены две стадии, на каждой из которых выделяется один мольный эквивалент алкантиола. В новом способе синтеза не применяются сильно основные или кислотные условия, не применяется CS2, применяется только один эквивалент алкилирующего агента и включена только одна стадия, на которой выделяется мольный эквивалент алкантиола. Хотя последние аргументы также верны для пути синтеза 2, раскрытого в WO 2009/115515, лимитирующим фактором в этом способе, не только при проведении реакций, но в отдельных случаях также и с точки зрения устойчивости тех или иных функциональных групп, может стать необходимость применения реакционноспособных сульфонилхлоридных блоков. Как показано для синтеза соединения 4, введение 4-аминофенилсульфонильных фрагментов в способе синтеза 2 заявки WO 2009/115515 требует защиты аминогруппы. Удаление N-ацетильной защитной группы (введенной с помощью N-ацетилсульфанилхлорида, CAS 121-60-8, имеется в продаже) подразумевает проведение дополнительной стадии синтеза в сильно кислой (коррозионно-активной) среде, что ведет к риску сопутствующего гидролиза сульфонамида, что, как показано, приводит лишь к умеренным выходам.
В эпоху, когда доступность сырья и забота об окружающей среде приобретают возрастающее значение, в особенности для крупномасштабных производств, атомная эффективность стала общепризнанным параметром для оценки способов синтеза. Атомная эффективность [Sheldon, R.A. Pure Appl.Chem. 2000, 72, 1233] (выраженная в процентах) может быть рассчитана путем вычисления соотношения молекулярной массы конечного продукта к суммарной молекулярной массе всех использованных строительных блоков, включающих атомы, из которых состоит продукт синтеза. При сравнении синтеза соединения 4 по настоящему изобретению, исходя из необходимых для получения конечных продуктов стадий синтеза, исключая синтез промежуточных продуктов формулы (IIa)/(IIb), общих для всех способов, становится очевидным, что новый способ синтеза по настоящему изобретению превосходит способы известного уровня техники, с точки зрения как атомной эффективности, так и суммарного выхода:
Способ 1, раскрытый в WO 2009/115515:
Figure 00000015
Атомная эффективность: [349,46/(172,21+76,14+(2×141,93)+124,19+45,08)]×100%=50%;
Выход: 40%×25%×67%=7%;
Способ 2, раскрытый в WO 2009/115515:
Figure 00000016
Атомная эффективность: [349,46/(104,18+141,93+124,19+233,67+36,46)]×100%=55%;
Выход: 100%×78%×77%×55%=33% (выходы 2 заключительных стадий в этом конкретном примере не приведены в WO 2009/115515, но определены в настоящей заявке).
Новый способ синтеза:
Figure 00000017
Атомная эффективность: [349,46/(124,19+87,15+141,93+172,21)]×100%=67%;
Выход: 83%×97%×67%=54% (Первая стадия: методика синтеза с большим количеством реагентов, с использованием в качестве исходного соединения соли пиразолин·HCl).
Определения
Основные термины, используемые в описании соединений, раскрытых в настоящей заявке, имеют свои обычные значения. Термин «алкил» означает одновалентный насыщенный, разветвленный или линейный углеводородный остаток. Если не указано иное, алкильные цепи могут содержать от 1 до 18 атомов углерода. Типовыми примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил и т.д. Если алкильная группа именуется «низшим алкилом», то она должна содержать от 1 до 6 атомов углерода. Аналогичное количество атомов углерода применимо к исходному термину «алкан» и к производным терминам, например «алкокси». Количество атомов углерода в различных углеродсодержащих фрагментах показано префиксом, указывающим на минимальное и максимальное количество атомов углерода во фрагменте, т.е. префикс Cx-y определяет число имеющихся атомов углерода от целого числа “x” до целого числа “y” включительно. Например, «(C1-3)алкил» включает метил, этил, н-пропил или изопропил, и «(C1-4)алкил» включает метил, этил, н-пропил, изопропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил.
Термин «арил» охватывает моно- или полициклические ароматические группы, включая фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инденил, флуоренил, антраценил, фенантренил, нафтаценил и азуленил. Термин «гетероарил» охватывает моно- или полициклические гетероароматические группы, в том числе фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, индазолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, инданил, инденил, бензо[b]тиенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил, бензимидазолил, циннолинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензотиазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил и птеридинил.
Термин «галоген» относится к хлору, фтору, брому или йоду; термин «гетеро», например, в терминах «гетероалкил», «гетероароматический» и т.д. означает наличие одного или нескольких атомов N, O или S. Термин «гетероалкил» означает алкильную группу с гетероатомами в любом положении, включая, таким образом, алкильные группы, связанные через атомы N, O или S.
Термин «замещенный» означает, что определяемая им группа или фрагмент несет один или несколько заместителей. Если какая-либо группа может нести несколько заместителей и имеется возможность присутствия нескольких различных заместителей, эти заместители выбирают независимо и они необязательно должны быть одинаковыми. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не несет на себе заместителей. Термин «независимо», в отношении заместителей, означает, что если возможно присутствие более чем одного заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
«C3-8 циклоалкил» включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; термин «C5-8 гетероциклоалкил» относится к циклам, содержащим гетероатомы, включая пиперидинил, морфолинил, азепанил, пирролидинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил;
Термины «окси», «тио» и «карбо», применяемые в качестве части наименования другой группы, относятся, соответственно, к атому кислорода, атому серы и карбонильной группе (C=O), которые играют роль линкеров между двумя группами, например, гидроксил, оксиалкил, тиоалкил, карбоксиалкил и т.д. Термин «амино», используемый сам по себе, или в качестве части наименования другой группы, относится к атому азота, который может быть либо концевым, либо линкером между двумя другими группами, где указанная группа может быть первичной, вторичной или третичной (соответственно, с атомом азота связаны два атома водорода, один атом водорода или ни одного атома водорода) аминогруппой. Термины «сульфинил» и «сульфонил» в качестве части наименования другой группы относятся к группами -SO- и -SO2-, соответственно.
С целью более краткого описания, термины «соединение» или «соединения» включают таутомеры, стереоизомеры, N-оксиды, изотопно-меченые аналоги или фармакологически приемлемые соли, даже в том случае, когда они не упомянуты в явном виде.
Термин «уходящая группа» (L) включает заряженный или незаряженный атом или группу, покидающую молекулу во время реакции замещения или вытеснения. Этот термин относится к группам, которые способны легко замещаться при действии нуклеофилов, например аминов, тиолов или спиртов. Подобные уходящие группы хорошо известны. Их примеры включают N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, галогены (Br, Cl, I), трифлаты, мезилаты, тозилаты и т.д.
Для более лаконичного изложения, некоторые из количественных выражений, приведенных в настоящей заявке, не сопровождаются терминами «примерно» или «приблизительно». Имеется в виду, что независимо от того, используется ли любой из этих терминов в явном виде или нет, каждая приведенная в описании количественная величина может иметь приведенное значение, а также значения, приблизительно равные этой приведенной величине, о которых можно сделать разумное предположение, на основе стандартных знаний в данной области, включая приближения, связанные с экспериментальными условиями или условиями измерения данной конкретной величины. В тексте описания и формулы изобретения данной заявки не предполагается, что слово «включать» и его варианты, такие как «включающий» и «включает», исключают другие добавки, компоненты, целые числа или стадии.
Сокращения
ACN ацетонитрил
API ионизация при атмосферном давлении
Boc трет-бутоксикарбонил
Cbz бензилоксикарбонил
CUR «газовая завеса»
DCM дихлорметан
DiPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMSO (ДМСО) диметилсульфоксид
EA этилацетат
ESI ионизация электрораспылением
Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил
FP фокусирующий потенциал
MeOH метанол
m.p. (т.пл.) температура плавления (или диапазон температур плавления)
MS (МС) масс-спектрометрия
PA петролейный эфир (40-60)
Rf фактор удерживания (тонкослойная хроматография)
Rt время удерживания (ЖХ/МС)
RT (кт) комнатная температура
THF (ТГФ) тетрагидрофуран
Пример 1: аналитические методики
Спектры 1 H ЯМР регистрировали на приборе Varian UN400 (400 МГц) или приборе Bruker Avance DRX600 (600 МГц), используя в качестве растворителей ДМСО-d6, CD3CN или CDCl3 и тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги приведены в м.д. (δ шкала) в слабое поле относительно тетраметилсилана. Константы спин-спинового взаимодействия (J) выражены в Гц. Флэш-хроматографию осуществляли с применением силикагеля 60 (0,040-0,063 мм, Merck). Колоночную хроматографию проводили с применением силикагеля 60 (0,063-0,200 мм, Merck) или оксида алюминия (act III). Хроматографическое разделение на системе Sepacore осуществляли с использованием оборудования Supelco, колонок VersaFLASHTM, картриджей с оксидом кремния VersaPakTM, УФ-монитора Büchi C-630, насосного модуля Büchi C-605, коллектора фракций Büchi C-660, системы управления насосом Büchi C-615. Температуры плавления регистрировали на приборе для измерения температур плавления Büchi B-545 или определяли с помощью методики DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии).
Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия (ЖХ-МС): Система ЖХ-МС включала два микронасоса Perkin Elmer series 200. Насосы соединялись друг с другом 50 мкл Т-образным миксером, соединенным с автоматическим дозатором Gilson 215. Применялась следующая методика:
стадия общее время поток (мкл/мин) A (%) B (%)
0 0 2000 95 5
1 1,8 2000 0 100
2 2,5 2000 0 100
3 2,7 2000 95 5
4 3,0 2000 95 5
A=100% вода с 0,025% HCOOH и 10 ммоль NH4COOH pH ±3;
B=100% ACN с 0,025% HCOOH.
Автодозатор был снабжен 2 мкл инъекционной петлей и соединен с колонкой Waters Atlantis C18 30*4,6 с частицами неподвижной фазы размером 3 мкм. Колонку термостатировали при 40°C в печи для колонок Perkin Elmer series 200. Колонка была соединена с УФ-детектором Perkin Elmer series 200, снабженным 2,7 мкл проточной ячейкой. Детектор работал на длине волны 254 нм. УФ-детектор был соединен с масс-спектрометром Sciex API 150EX. Масс-спектрометр функционировал при следующих параметрах: диапазон сканирования 150-900 ат.ед.массы; полярность: положительная; режим сканирования: profile; разрешение Q1: UNIT; величина шага: 0,10 ат.ед.массы.; время одного прохождения: 0,500 сек; NEB: 10; CUR: 10IS:5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 и EP: 10. К масс-спектрометру Sciex API 150 был присоединен детектор светорассеяния. В качестве детектора светорассеяния применялся Sedere Sedex 55, работавший при 50°C и давлении N2, равном 3 бар. Вся система управлялась компьютером G3 powermac.
Пример 2: Общие аспекты синтеза
Замещенные 4,5-дигидро-(1H)-пиразолы формулы (IIa) или замещенные 4,5-дигидро-3H-пиразолы формулы (IIb) можно получать по методике, раскрытой в WO 2008/034863, и затем можно вводить в реакцию с изотиоцианатами формулы R6-N=C=S, где R6 имеет указанные выше значения, с получением замещенных амидов 4,5-дигидро-(1H)-пиразол-1-карботиокислот формулы (IIIa) или замещенных 4,5-дигидро-(1Р)-пиразол-1-карбоксимидотиокислот формулы (IIIb). Соединения формул (IIIa) или (IIIb) можно алкилировать по атому S, например, алкилгалогенидом, таким как метилйодид, с получением соединений формулы (IV). Последнее соединение можно ввести во взаимодействие с производным сульфонамида формулы R7SO2NH2, где R7 имеет указанное выше значение, с получением соединений формулы (I). Специалист в данной области заметит, что группа S-алкил в данной конкретной реакции играет роль уходящей группы. В упомянутой выше схеме, R1-R7 имеют указанные выше значения. Соединения (IIa) и (IIb), как и соединения (IIIa) и (IIIb) являются таутомерами, и поэтому все эти соединения входят в объем настоящего изобретения. Соединения формул (IIIa), (IIIb) и (IV) являются новыми.
На схеме 1 изображен синтез соединений формулы (I):
Figure 00000018
Фармацевтически приемлемые соли соединений можно получать с использованием хорошо известных стандартных методик, например, смешивая соединения по настоящему изобретению с подходящей кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как фумаровая кислота.
Выбор конкретных способов синтеза зависит от факторов, известных специалистам в данной области. Например, от совместимости функциональных групп с применяемыми реагентами, возможности использования защитных групп, катализаторов, активирующих и сшивающих реагентов и итоговых структурных особенностей получаемого конечного соединения. Например, перед взаимодействием с R6-NCS можно защитить аминогруппы в R2, R3 или R4.
Пример 3: синтез соединений по настоящему изобретению
Этиламид 2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карботиокислоты (соединение 1, синтез с небольшим количеством реагентов)
Figure 00000019
2,3-Диазаспиро[4.4]нон-2-ен (полученный по методике, описанной в WO 2008/034863) (1,05 г, 1 мольн. экв.) и этилизотиоцианат (0,95 мл, 1,3 мольн. экв.) добавляли к 10 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов, перемешивая магнитной мешалкой. Добавляли силикагель и удаляли летучие компоненты в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=1:2) и после выпаривания летучих компонентов, перемешивали с диизопропиловым эфиром и собирали фильтрованием, получая 0,57 г (32%) этиламида 2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карботиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,64-1,86 (м, 8H), 3,68 (д.кв, J=7,2, 5,5 Гц, 2H), 4,00 (с, 2H), 6,80 (с, 1H), 7,08-7,18 (ушир.с, 1H).
Этиламид 2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карботиокислоты (соединение 1, синтез с большим количеством реагентов)
Figure 00000020
Гидрохлорид 2,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ена (15,4 г, 95,9 ммоль; получен при реакции 2,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ена, синтезированного по методике, описанной в WO 2008/034863, с HCl в смеси изопропанол/толуол) добавляли к смеси 70 мл метанола и 30 мл воды. К полученной смеси с помощью капельной воронки добавляли этилизотиоцианат (10,09 г, 115,1 ммоль) и промывали воронку 40 мл метанола. При 30°C по каплям в течение 10 минут добавляли диизопропилэтиламин (14,8 г, 114,5 ммоль) и промывали капельную воронку 7 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 1 часа, затем смесь охлаждали до 10°C в течение 1 часа и затем перемешивали при этой температуре в течение еще 2 часов. Осадок отделяли фильтрованием, дважды промывали 20 мл холодной смеси метанола и воды 3:1 и высушивали при 50°C, получая 16,8 г (83%) этиламида 2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карботиокислоты в виде твердого вещества цвета от не совсем белого до белого. Спектр 1H ЯМР идентичен спектру вещества, полученного в синтезе с малым количеством реагентов (см. выше).
Метиловый эфир N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты (соединение 2)
Figure 00000021
Этиламид 2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карботиокислоты (0,55 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 15 мл MeOH, добавляли йодметан (3,4 мл, 21 мольн. экв.) и перемешивали реакционную смесь магнитной мешалкой при нагревании до 45°C в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток смешивали с дихлорметаном (DCM) и экстрагировали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха, получая 0,57 г (97%) метилового эфира N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,16 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,64-1,80 (м, 8H), 2,46 (с, 3H), 3,54 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 6,72 (с, 1H).
Метиловый эфир N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты (соединение 2)
Figure 00000022
К раствору этиламида 2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карботиокислоты (1,0 г, 4,7 ммоль) в 10 мл метанола добавляли метил п-толуолсульфонат (1,1 г, 5,7 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с 30 мл диэтилового эфира и удаляли из выделенного маслянистого продукта все летучие компоненты при пониженном давлении. Оставшееся масло смешивали с 40 мл дихлорметана и 3 раза экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, получая 0,33 г (1,5 ммоль, 31%) метилового эфира N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты в виде светло-коричневого масла. Спектр 1H ЯМР идентичен спектру вещества, полученного в синтезе с использованием йодметана в качестве метилирующего агента (см. выше).
N-(4-{[(2,3-Диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]сульфамоил}фенил)ацетамид (соединение 3, синтез новым способом)
Figure 00000023
Метиловый эфир N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты (157 мг, 1 мольн. экв.) и 4-ацетамидобензолсульфонамид (157 мг, 1,05 мольн. экв.) смешивали с 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, перемешивая магнитной мешалкой, и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат) позволяла получить 236 мг (87%) N-(4-{[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]сульфамоил}фенил)ацетамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,62-1,83 (м, 8H), 2,20 (с, 3H), 3,43-3,51 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,87 (ушир.с, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,77 (ушир.с, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 2H).
N-(4-{[(2,3-Диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]сульфамоил}фенил)ацетамид (соединение 3, синтез способом, раскрытым в WO 2009/115515)
Figure 00000024
Гидрохлорид N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксамидина (60 г, 260,08 ммоль; полученный реакцией N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксамидина, синтезированного способом, описанным в WO 2009/115515, с HCl в изопропаноле) растворяли в 1000 мл дихлорметана и добавляли 4-ацетиламинобензолсульфонилхлорид (60,7 г, 260,08 ммоль). В течение 20 минут при перемешивании механической мешалкой добавляли триэтиламин (131,6 г, 1300,4 ммоль) и затем перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали водой (250 мл) и концентрировали органическую фазу при пониженном давлении (40°C, 600 мбар). Маслянистый остаток дважды упаривали совместно с 96% этанолом (250 мл) и смешивали с 500 мл дихлорметана. Органическую фазу экстрагировали 1 н. водным раствором HCl (75 мл), затем дважды водой (200 мл) и упаривали досуха при пониженном давлении, получая 78 г (199,2 ммоль, 77%) N-(4-{[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]сульфамоил}фенил)ацетамида. Спектр 1H ЯМР идентичен спектру вещества, полученного новым способом синтеза (см. выше).
4-Амино-N-[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамид (синтез соединения 4 из соединения 3)
Figure 00000025
N-(4-{[(2,3-Диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]сульфамоил}фенил)ацетамид (179 г) растворяли в 2685 мл EtOH и добавляли 1370 мл 1М HCl (3 мольн. экв.). Полученную смесь перемешивали при 55°C в течение 45 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с 2200 мл бутилацетата и добавляли 3800 мл 5% водного раствора NaHCO3 при перемешивании в течение 55 минут. Отделяли органическую фазу и водную фазу экстрагировали 200 мл бутилацетата. Объединенные органические слои промывали 1300 мл воды и упаривали досуха, получая 133 г неочищенного продукта. Остаток перекристаллизовывали из 800 мл EtOH и высушивали в вакууме при 50°C, получая 87,8 г (55%) 4-амино-N-[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,14 (т, J=7,22 Гц, 3H), 1,47-1,89 (м, 8H), 3,35-3,57 (м, 2H), 3,79 (с, 2H), 4,02 (ушир.с, 2H), 6,65 (д, J=8,73 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,91 (ушир.с,, 1H), 7,70 (д, J=8,73 Гц, 2H).
Этиламид 4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (соединение 5)
Figure 00000026
4,4-Диметил-4,5-дигидро-3H-пиразол (синтезированный по методике, описанной в WO 2008/034863) (10 г, 1 мольн. экв.) и этилизотиоцианат (11,6 мл, 1,3 мольн. экв.) добавляли к 100 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляли силикагель и удаляли летучие вещества в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=1:2) позволила получить 15,2 г (80%) этиламида 4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,19-1,30 (м, 9H), 3,63-3,72 (м, 2H), 3,93 (с, 2H), 6,74 (с, 1H), 7,14 (ушир.с, 1H).
Метиловый эфир N-этил-4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (соединение 6)
Figure 00000027
Этиламид 4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (15 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 300 мл метанола, добавляли 50,4 мл (10 мольн. экв.) йодметана и нагревали реакционную смесь при 50°C в течение 3 часов. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток смешивали с DCM и экстрагировали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха, получая 15,5 г (96%) метилового эфира N-этил-4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,16 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,20 (с, 6H), 2,45 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 3,53 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 6,66 (с, 1H).
3-Хлор-N-[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамид (соединение 7)
Figure 00000028
Метиловый эфир N-этил-4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (0,75 г, 1 мольн. экв.) и 3-хлорбензолсульфонамид (0,76 г, 1,05 мольн. экв.) добавляли к 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и удаляли летучие компоненты в вакууме. Остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O) приводила к получению 1,26 г (98%) 3-хлор-N-[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23 (с, 6H), 3,43-3,52 (м, 2H), 3,79 (ушир.с, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,60-6,90 (ушир.с, 1H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,81-7,85 (м, 1H), 7,94 (м, 1H).
3-Хлор-N-[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 8)
Figure 00000029
Метиловый эфир N-этил-4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (0,75 г, 1 мольн. экв.) и 3-хлор-3-метоксибензолсульфонамид (0,94 г, 1,05 мольн. экв.) добавляли к 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили в течение ночи с обратным холодильником и удаляли летучие компоненты в вакууме. Остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O) позволяла получить 1,43 г (97%) 3-хлор-N-[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]-4-метоксибензолсульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,17 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,22 (с, 6H), 3,43-3,52 (м, 2H), 3,77 (ушир.с, 2H), 3,95 (с, 3H), 6,75 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,70-6,90 (ушир.с, 1H) 7,82 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,3 Гц, 1H).
Этиламид 3-этил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (соединение 9)
Figure 00000030
3-Этил-4,5-дигидро-1H-пиразол (1,25 г, 1 мольн. экв.) (синтезированный по методике, описанной в WO 2008/034863) и этилизотиоцианат (1,45 мл, 1,3 мольн. экв.) добавляли к 10 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов, добавляли силикагель и удаляли летучие компоненты в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=1:1) приводила к получению 1,54 г (65%) этиламида 3-этил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,38 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,83 (т, J=9,9 Гц, 2H), 3,63-3,72 (м, 2H), 4,19 (т, J=9,9 Гц, 2H), 7,06 (ушир.с, 1H).
Метиловый эфир 3,N-диэтил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (соединение 10)
Figure 00000031
Этиламид 3-этил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (1,51 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 30 мл метанола, добавляли йодметан (5,1 мл, 10 мольн. экв.) и нагревали реакционную смесь при 50°C в течение 1 часа. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток смешивали с DCM и экстрагировали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха, получая 1,44 г (89%) метилового эфира 3,N-диэтил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,12-1,21 (м, 6H), 2,39 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 2,48 (c, 3H), 2,70 (т, J=9,7 Гц, 2H), 3,52 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,75 (т, J=9,7 Гц, 2H).
2-Хлор-N-[этиламино-(3-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метилен]бензолсульфонамид (соединение 11)
Figure 00000032
Метиловый эфир 3,N-диэтил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (1,42 г, 1 мольн. экв.) и 2-хлорбензолсульфонамид (1,43 г, 1,05 мольн. экв.) добавляли к 20 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и удаляли в вакууме летучие компоненты. Остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток, полученный после очистки флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O), растирали с диизопропиловым эфиром, получая 2,08 г (81%) 2-хлор-N-[этиламино-(3-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метилен]бензолсульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,15 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,17 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,38 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,80 (т, J=9,8 Гц, 2H), 3,44-3,53 (м, 2H), 4,11 (т, J=9,8 Гц, 2H), 6,73 (ушир.с, 1H), 7,33 (дт, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,38 (дт, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H).
N-(2-Бромфенил)-2,2,2-трифторацетамид (соединение 12)
Figure 00000033
2-Броманилин (24,9 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 200 мл дихлорметана, добавляли триэтиламин (28 мл, 1,4 мольн. экв.), охлаждали реакционную смесь до 0°C и по каплям добавляли трифторуксусный альдегид (24 мл, 1,2 мольн. экв.) (поддерживая температуру ниже 10°C). По окончании добавления смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 часов. Полученную смесь гасили водой, отделяли органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=1:6) позволяла получить 34,6 г (89%) N-(2-бромфенил)-2,2,2-трифторацетамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,12 (дт, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 7,39 (дт, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 8,45 (ушир.с, 1H).
3-Бром-4-(2,2,2-трифторацетиламино)бензолсульфонилхлорид (соединение 13)
Figure 00000034
N-(2-Бромфенил)-2,2,2-трифторацетамид (15,0 г, 1,0 экв.) при охлаждении на ледяной бане четырьмя порциями добавляли к хлорсульфоновой кислоте (18,7 мл, 5 мольн. экв.). Убирали ледяную баню, нагревали смесь до комнатной температуры и затем до 80°C. После перемешивания в течение 1 часа смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха, получая 17,4 г, (85%) 3-бром-4-(2,2,2-трифторацетиламино)бензолсульфонилхлорида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,71 (ушир.с,1H).
N-(2-Бром-4-сульфамоилфенил)-2,2,2-трифторацетамид (соединение 14)
Figure 00000035
3-Бром-4-(2,2,2-трифторацетиламино)бензолсульфонилхлорид (16,2 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 150 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли гидроксид аммония (20,8 мл, 3 мольн. экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин, причем за это время образовался белый осадок. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, твердый остаток промывали водой и высушивали в вакууме, получая 14,3 г (94%) N-(2-бром-4-сульфамоилфенил)-2,2,2-трифторацетамида. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,59 (с, 2H), 7,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,8 Гц, 1H), 11,55 (c, 1H).
N-(2-Бром-4-{[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]сульфамоил}фенил)-2,2,2-трифторацетамид (соединение 15)
Figure 00000036
Метиловый эфир N-этил-4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (3,41 г, 1 мольн. экв.) и N-(2-бром-4-сульфамоилфенил)-2,2,2-трифторацетамид (6,24 г, 1,05 мольн. экв.) добавляли к 100 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего удаляли летучие компоненты при пониженном давлении. Остаток смешивали с этилацетатом, экстрагировали 2 н. NaOH, органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O) позволяла получить 7,1 г (83%) N-(2-бром-4-{[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]сульфамоил}фенил)-2,2,2-трифторацетамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,18 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,24 (с, 6H), 3,43-3,51 (м, 2H), 3,79 (ушир.с, 2H), 6,78 (с, 1H), 7,93 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,61 (ушир.с, 1H).
4-Амино-3-бром-N-[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамид (соединение 16)
Figure 00000037
N-(2-Бром-4-{[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]сульфамоил}фенил)-2,2,2-трифторацетамид (7,0 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 225 мл метанола, добавляли карбонат калия (10,3 г, 5 мольн. экв.) и воду (30 мл) и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Выпаривали летучие компоненты при пониженном давлении, и остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на силикагеле. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O) позволяла получить 4,1 г (73%) 4-амино-3-бром-N-[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,17 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,21 (с, 6H), 3,43-3,52 (м, 2H), 3,74 (ушир.с, 2H), 4,45 (ушир.с, 2H), 6,73 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,83-6,92 (ушир.с, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,0 Гц, 1H).
(4,4-Диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометиленамид 2-трифторметил-1H-индол-5-сульфоновой кислоты (соединение 17)
Figure 00000038
В сосуде из стекла Pyrex, продутом и заполненном азотом, растворяли 4-амино-3-бром-N-[(4,4-диметилпиразолидин-1-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамид (2,23 г, 1 мольн. экв.) в 33 мл дегазированного толуола. После этого к реакционной смеси добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (2,54 г, 0,5 мольн. экв.), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (4,61 г, 1,5 мольн. экв.), карбонат цезия (2,17 г, 1,2 мольн. экв.) и 2-бром-3,3,3-трифторпропен (1,94 г, 2 мольн. экв.). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 115°C, затем охлаждали, добавляли этилацетат и фильтровали смесь через hyflo. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O) с последующей очисткой препаративной ТСХ (Et2O) позволяли получить 254 мг (10%) (4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометиленамида 2-трифторметил-1H-индол-5-сульфоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,15 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,21 (c, 6H), 3,43-3,51 (м, 2H), 3,76 (ушир.с, 2H), 6,73 (с, 1H), 6,70-7,00 (ушир.с, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 8,31 (ушир.с, 1H), 9,39 (ушир.с, 1H).
Этиламид 5-тиофен-3-ил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (соединение 18)
Figure 00000039
5-Тиофен-3-ил-4,5-дигидро-1H-пиразол (1,82 г, 1 мольн. экв.) (синтезирован по методике, описанной в WO 2008/034863) и этилизотиоцианат (1,36 мл, 1,3 мольн. экв.) добавляли к 15 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов и затем концентрировали на силикагеле при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=1:1) позволяла получить 0,70 г (26%) этиламида 5-тиофен-3-ил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,86 (ддд, J=18,5, 3,3, 1,7 Гц, 1H), 3,39 (ддд, J=18,5, 11,4, 1,7 Гц, 1H), 3,56-3,77 (м, 2H), 6,01 (дд, J=11,4, 3,3 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=5,0, 1,0 Гц, 1H), 7,02 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,26 (м, 1H).
Метиловый эфир N-этил-5-тиофен-3-ил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (соединение 19)
Figure 00000040
Этиламид 5-тиофен-3-ил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (0,70 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 14 мл метанола, добавляли йодметан (1,82 мл, 10 мольн. экв.) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток смешивали с дихлорметаном и экстрагировали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:MeOH=9:1) позволяла получить 0,48 г (64%) метилового эфира N-этил-5-тиофен-3-ил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,03 (т, J=7,3, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,84 (ддд, J=18,1, 10,4, 1,5 Гц, 1H), 3,23-3,51 (м, 3H), 5,57 (т, J=10,4 Гц, 1H), 6,87 (ушир.с, 1H), 7,00 (д, J=4,8, 1H), 7,13 (д, J=3,0, 1H), 7,24 (дд, J=4,8, 3,0 Гц, 1H).
3-Хлор-N-[этиламино-(5-тиофен-3-ил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метилен]бензолсульфонамид (соединение 20)
Figure 00000041
Метиловый эфир N-этил-5-тиофен-3-ил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (0,47 г, 1 мольн. экв.) и 3-хлорбензолсульфонамид (0,37 г, 1,05 мольн. экв. (0,37 г, 1,05 мольн. экв.) добавляли к 7 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили в течение ночи с обратным холодильником и удаляли летучие компоненты при пониженном давлении. Остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O) позволяла получить 0,44 г (49%) 3-хлор-N-[этиламино-(5-тиофен-3-ил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метилен]бензолсульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,19 (т, J=7,2, 3H), 2,78 (ддд, J=18,6, 6,0, 1,4 Гц, 1H), 3,31 (ддд, J=18,6, 11,8, 1,4 Гц, 1H), 3,54-3,70 (м, 2H), 5,62 (дд, J=11,8, 6,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J=4,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,02 (ушир.с, 1H), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 7,54 (ушир.с, 1H).
Амид 6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфоновой кислоты (соединение 21)
Figure 00000042
6-Хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфонилхлорид (2 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 20 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли гидроксид аммония (3,7 мл, 3 мольн. экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин, причем в течение этого времени образовывался белый осадок. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, твердый остаток промывали водой и высушивали в вакууме, получая 1,62 г (88%) амида 6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,62 (д, J=4,6 1H), 7,98 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,00 (ушир.с, 2H).
Метиламид 8-окса-2,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-карботиокислоты (соединение 22)
Figure 00000043
8-Окса-2,3-диазаспиро[4.5]дец-2-ен (0,8 г, 1 мольн. экв.) (синтезированный по методике, описанной в WO 2008/034863) и метилизотиоцианат (0,54 г, 1,3 мольн. экв.) добавляли к 10 мл этанола и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавляли силикагель и удаляли летучие компоненты при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O) позволяла получить 0,52 г (35%) метиламида 8-окса-2,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-карботиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,52-1,59 (м, 3H), 1,82-1,90 (м, 2H), 3,17 (д, J=5,0, 3H), 3,56-3,64 (м, 2H), 3,86-3,92 (м, 2H), 4,11 (с, 2H), 6,80 (с, 1H), 7,21 (ушир.с, 1H).
Метиловый эфир N-метил-8-окса-2,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты (соединение 23)
Figure 00000044
Метиламид 8-окса-2,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-карботиокислоты (0,50 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 10 мл метанола, добавляли йодметан (1,2 мл, 10 мольн. экв.) и нагревали реакционную смесь при 50°C в течение 5 часов. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, остаток смешивали с DCM и экстрагировали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха, получая 0,43 г (99%) метилового эфира N-метил-8-окса-2,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,53-1,60 (м, 2H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,56-3,64 (м, 2H), 3,68 (с, 2H), 3,83-3,89 (м, 2H), 6,73 (с, 1H).
Метиламино-(8-окса-2,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-ил)метиленамид 6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфоновой кислоты (соединение 24)
Figure 00000045
Метиловый эфир N-метил-8-окса-2,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты (0,42 г, 1 мольн. экв.) и амид 6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфоновой кислоты (0,46 г, 1,05 мольн. экв.) добавляли к 7 мл ацетонитрила и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc) позволяла получить 0,56 г (69%) метиламино-(8-окса-2,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-ил)метиленамида 6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,51-1,57 (м, 2H), 1,80-1,89 (м, 2H), 3,10 (д, J=5,0 Гц, 3H), 3,51-3,59 (м, 2H), 3,83-3,90 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 6,99 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,12 (ушир.с, 1H), 8,01 (д, J=4,6 Гц, 1H).
Этиламид 4-этил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (соединение 25)
Figure 00000046
4-Этил-4,5-дигидро-1H-пиразол (2,68 г, 1 мольн. экв.) (синтезированный по методике, описанной в WO 2008/034863) и этилизотиоцианат (3,11 мл, 1,3 мольн. экв.) добавляли к 20 мл этанола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, добавляли силикагель и удаляли летучие компоненты при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=1:3) позволяла получить 1,80 г (36%) этиламида 4-этил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,47-1,71 (м, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,63-3,72 (м, 2H), 3,86 (дд, J=11,5, 7,1 Гц, 1H), 4,25 (т, J=11,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,12 (ушир.с, 1H).
Метиловый эфир 4,N-диэтил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (соединение 26)
Figure 00000047
Этиламид 4-этил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (1,80 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 36 мл метанола, добавляли йодметан (6,1 мл, 10 мольн. экв.) и нагревали реакционную смесь при 50°C в течение 4 часов. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, остаток смешивали с DCM и экстрагировали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха, получая 1,68 г (87%) метилового эфира 4,N-диэтил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,16 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,45-1,70 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,97-3,07 (м, 1H), 3,44 (дд, J=11,0, 8,3 Гц, 1H), 3,51-3,58 (м, 2H), 3,83 (т, J=11,0 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H).
Этиламино-(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метиленамид пиперидин-1-сульфоновой кислоты (соединение 27)
Figure 00000048
Метиловый эфир 4,N-диэтил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (0,70 г, 1 мольн. экв.) и амид пиперидин-1-сульфоновой кислоты (0,61 г, 1,05 мольн. экв.) добавляли к 7 мл ацетонитрила и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=2:1) позволяла получить 1,12 г (96%) этиламино-(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метиленамида пиперидин-1-сульфоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,45-1,72 (м, 8H), 3,07-3,17 (м, 5H), 3,48-3,57 (м, 2H), 3,73 (дд, J=11,0, 7,7 Гц, 1H), 4,08-4,19 (м, 1H), 6,58 (ушир.с,1H), 6,87 (д, J=1,3 Гц, 1H).
Амид транс-2-фенилэтенсульфоновой кислоты (соединение 28)
Figure 00000049
Транс-2-фенилэтенсульфонилхлорид (3,3 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 33 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли гидроксид аммония (7,7 мл, 3 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, твердый остаток промывали водой и высушивали в вакууме, получая 1,13 г (38%) амида транс-2-фенилэтенсульфоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,11 (ушир.с, 2H), 7,23 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,41-7,45 (м, 3H), 7,64-7,71 (м, 2H).
Этиламино-(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метиленамид транс-2-фенилэтенсульфоновой кислоты (соединение 29)
Figure 00000050
Метиловый эфир 4,N-диэтил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (0,70 г, 1 мольн. экв.) и амид транс-2-фенилэтенсульфоновой кислоты (0,68 г, 1,05 мольн. экв.) добавляли к 7 мл ацетонитрила и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=2:1) позволяла получить 1,00 г (81%) этиламино-(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метиленамида транс-2-фенилэтенсульфоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,46-1,70 (м, 2H), 3,06-3,16 (м, 1H), 3,51-3,59 (м, 2H), 3,74 (дд, J=11,3, 7,5 Гц, 1H), 4,13 (т, J=11,3 Гц, 1H), 6,70-6,92 (м, 1H), 6,92 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,35-7,41 (м, 3H), 7,44 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 2H).
Амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты (соединение 30)
Figure 00000051
5-Хлортиофен-2-сульфонилхлорид (3 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 30 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли гидроксид аммония (6,5 мл, 3 мольн. экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, твердый остаток промывали водой и высушивали в вакууме, получая 2,49 г (91%) амида 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,21 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,79 (ушир.с, 2H).
Амид 4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (соединение 31)
Figure 00000052
4,4-Диметил-4,5-дигидро-3H-пиразол (3,0 г, 1 мольн. экв.) (синтезирован по методике, описанной в WO 2008/034863) и триметилсилилизотиоцианат (5,6 мл, 1,3 мольн. экв.) добавляли к 30 мл этанола и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавляли силикагель и удаляли летучие компоненты при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=2:1) позволяла получить 3,91 г (81%) амида 4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,27 (с, 6H), 3,94 (с, 2H), 5,82-6,34 (ушир.с,1H), 6,50-7,00 (ушир.с,1H), 6,80 (с, 1H).
Метиловый эфир 4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (соединение 32)
Figure 00000053
Амид 4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (1,50 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 30 мл метанола, добавляли йодметан (5,9 мл, 10 мольн. экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, остаток смешивали с DCM и экстрагировали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха, получая 1,53 г (94%) метилового эфира 4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,24 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 6,63 (с, 1H), 6,66-6,85 (ушир.с, 1H).
Амино-(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метиленамид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты (соединение 33)
Figure 00000054
Метиловый эфир 4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (1,0 г, 1 мольн. экв.) и амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты (1,21 г, 1,05 мольн. экв.) добавляли к 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и удаляли летучие компоненты при пониженном давлении. Остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=2:1) приводила к получению 1,58 г (80%) амино-(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)метиленамида 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,25 (с, 6H), 3,63 (с, 2H), 6,00-6,50 (ушир.с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,85 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,10-7,35 (ушир.с, 1H), 7,37 (д, J=4,0 Гц, 1H).
(2,2,2-Трифторэтил)амид 4-этил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (соединение 34)
Figure 00000055
Раствор 2,2,2-трифторэтиламина (3,2 мл, 1 мольн. экв.) в 60 мл ацетонитрила добавляли при перемешивании и комнатной температуре к раствору 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (7,4 г, 2,1 мольн. экв.) в 100 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли к ней 4-этил-4,5-дигидро-1H-пиразол (1,96 г, 1 мольн. экв.) (синтезирован по методике, описанной в WO 2008/034863). Через 1 час удаляли летучие компоненты при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=1:3), получая 2,85 г (60%) (2,2,2-трифторэтил)амида 4-этил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,50-1,74 (м, 2H), 3,13-3,23 (м, 1H), 3,86 (дд, J=11,6, 7,1 Гц, 1H), 4,27 (т, J=11,6 Гц, 1H), 4,44 (м, 2H) 6,99 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,32-7,40 (ушир.с, 1H).
Метиловый эфир 4-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (соединение 35)
Figure 00000056
(2,2,2-Трифторэтил)амид 4-этил-4,5-дигидропиразол-1-карботиокислоты (2,80 г, 1 мольн. экв.) растворяли в 56 мл метанола, добавляли йодметан (7,3 мл, 10 мольн. экв.) и нагревали реакционную смесь при 50°C в течение 4 часов. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, остаток смешивали с DCM и экстрагировали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=1:1) позволяла получить 0,57 г (19%) метилового эфира 4-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,46-1,70 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 3,01-3,11 (м, 1H), 3,50 (дд, J=11,5, 7,8 Гц, 1H), 3,90 (т, J=11,5 Гц, 1H), 3,99-4,11 (м, 2H), 6,85 (д, J=1,5 Гц, 1H).
3-Хлор-N-[(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)-(2,2,2-трифторэтиламино)метилен]бензолсульфонамид (соединение 36)
Figure 00000057
Метиловый эфир 4-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (0,57 г, 1 мольн. экв.) и 3-хлор-бензолсульфонамид (3,0 г, 6,8 мольн. экв.) добавляли к 20 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 72 часов и удаляли летучие компоненты при пониженном давлении. Остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:PA=1:1) позволяла получить 0,36 г (38%) 3-хлор-N-[(4-этил-4,5-дигидропиразол-1-ил)-(2,2,2-трифторэтиламино)метилен]бензолсульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,51-1,74 (м, 2H), 3,16-3,27 (м, 1H), 3,87 (дд, J=11,2, 7,5 Гц, 1H), 4,03-4,14 (м, 2H), 4,28 (т, J=11,2 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,79-7,84 (м, 1H), 7,91-7,94 (м, 1H).
4-Амино-N-[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамид (соединение 37)
Figure 00000058
Метиловый эфир N-этил-4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидотиокислоты (0,75 г, 1 мольн. экв.) и сульфаниламид (0,65 г, 1,0 мольн. экв.) добавляли к 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и удаляли летучие компоненты при пониженном давлении. Остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:EtOAc=1:1) позволяла получить 1,13 г (86%) 4-амино-N-[(4,4-диметил-4,5-дигидропиразол-1-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20 (с, 6H), 3,43-3,51 (м, 2H), 3,74 (ушир.с, 2H), 3,98 (ушир.с, 2H), 6,66 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,71 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 2H).
4-Амино-N-[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамид (синтез соединения 4 из соединения 2)
Figure 00000059
В реакторе, снабженном газоочистителем, содержащем 50 мл 11% водного раствора NaOCl, 5 мл 50% водного раствора NaOH и 50 мл воды, смешивали метиловый эфир N-этил-2,3-диазаспиро[4,4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты (4,00 г, 1 мольн. экв.) и сульфаниламид (3,06 г, 1 мольн. экв.) со 175 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч и затем концентрировали примерно до половины объема отгонкой ацетонитрила при атмосферном давлении. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 30 мл 2 н. NaOH и 100 мл DCM и перемешивали смесь в течение 5 минут. Разделяли слои и органическую фазу дважды промывали водой (твердый осадок, выделившийся во время второй промывки, объединяли с органической фазой). Органическую фазу концентрировали приблизительно до 1/3 исходного объема при пониженном давлении, твердые вещества отделяли фильтрованием, дважды промывали 5 мл DCM и высушивали в вакууме при 50°C, получая 3,14 г твердого вещества белого цвета. Еще 0,99 г твердого вещества выделяли из маточного раствора после оставления на ночь, что позволило поднять суммарный выход до 67%. 1H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,04 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,58-1,83 (м, 8H), 3,36-3,44 (м, 2H), 3,68 (ушир.с, 2H), 4,63 (ушир.с, 2H), 6,64 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,95 (с, 1H), 3,96 (ушир.с, 1H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H). HR-MS [M+H]+ 350,1670; МС-МС [m/z] 257, 195, 178, 156 и 125 (идентично эталонному образцу соединения 4, полученного при снятии защиты соединения 3 действием кислоты).
(2,3-Диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометиленамид 1H-индол-5-сульфоновой кислоты (соединение 38)
Figure 00000060
Метиловый эфир N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты (100 мг, 1 мольн. экв.) и амид 1H-индол-5-сульфоновой кислоты (92,5 мг, 1,05 мольн. экв.) добавляли к 3 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятили в течение ночи с обратным холодильником и удаляли летучие компоненты при пониженном давлении. Остаток смешивали с этилацетатом и экстрагировали 2 н. NaOH. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Et2O:EtOAc=1:1) позволяла получить 152 мг (87%) (2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометиленамида 1H-индол-5-сульфоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,59-1,79 (м, 8H), 3,43-3,51 (м, 2H), 3,79 (ушир.с, 2H), 6,63-6,65 (м, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,99 (ушир.с, 1H), 7,30 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 8,27 (ушир.с, 1H), 8,54 (ушир.с, 1H).
Figure 00000061
  
Figure 00000062
  
Figure 00000063
  
Figure 00000064
  
Rf(x)=значение Rf, (x) в скобках: подвижная фаза в ТСХ: (a) диэтиловый эфир:PA=1:1; (b)=эфир; (c)=EA; (d)=диэтиловый эфир:PA=1:3; (e)=DCM:MeOH=98:4; Rt=время удерживания (в минутах) в ЖХ-МС  

Claims (8)

1. Способ получения соединения формулы (I):
Figure 00000065

или его таутомера, стереоизомера или фармакологически приемлемой соли, где:
R1 выбран из водорода или (C1-4)алкильной группы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора или гидроксигруппой,
R2 представляет собой атом водорода или (C1-4)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами фтора, гидроксигруппой, бензилоксиметильной группой, аминогруппой, монометиламиногруппой, диметиламиногруппой или Boc-, Fmoc- или Cbz-защищенной аминогруппой, где (C1-4)алкильная группа может включать кетогруппу, сульфонильную группу или атом N, O или S,
R3 представляет собой атом водорода или (C1-4)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами фтора, гидроксигруппой, бензилоксиметильной группой, аминогруппой, монометиламиногруппой, диметиламиногруппой или Boc-, Fmoc- или Cbz-защищенной аминогруппой, где (C1-4)алкильная группа может включать кетогруппу, сульфонильную группу или атом N, O или S, или
R1 и R2 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'a' и 'b', образуют C5-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя атомами фтора, гидроксигруппой или (C1-4)алкильной группой, или
R2 и R3 совместно с атомом углерода, отмеченным символом 'b', образуют C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами фтора, одной или двумя метильными группами или гидроксигруппой, или
R2 и R3 совместно с атомом углерода, отмеченным символом 'b', образуют C5-8 гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами фтора, одной или двумя метильными группами, бензильной группой или гидроксигруппой,
R4 представляет собой атом водорода или (C1-4)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами фтора или гидроксигруппой, или же R4 означает моноциклическую арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями Q, которые могут быть одинаковыми или различаться, выбранными из галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, C1-3 алкила, C1-3 алкокси, гидрокси, амино, ацетила, ацетамидо, трифторацетамидо, -CONH2, -SO2NH2 или -CO2H, или
R3 и R4 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'b' и 'c', образуют C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами фтора, одной или двумя метильными группами или гидроксигруппой, или
R3 и R4 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'b' и 'c', образуют C5-8 гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами фтора, одной или двумя метильными группами, бензильной группой или гидроксигруппой,
R5 является атомом водорода или метилом,
R6 выбран из атома водорода или (C1-4)алкильной группы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора или гидроксигруппой,
R7 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены одним-пятью заместителями Q, которые определены выше, или
R7 представляет собой 2-арилэтенильную группу или 2-арилэтинильную группу, или
R7 представляет собой пиперидинильную группу, незамещенную или замещенную одним-четырьмя атомами фтора или группой CF3, или
R7 представляет собой 2,3-дигидроиндолильную группу или группу бензимидазол-2-она,
включающий стадии:
(i) взаимодействия замещенного 4,5-дигидро-(1H)-пиразола формулы (IIa) или изомерного замещенного 4,5-дигидро-3H-пиразола формулы (IIb):
Figure 00000066

где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения, с изотиоцианатом формулы R6-N=C=S, где R6 имеет указанное выше значение, с получением амида замещенной 4,5-дигидро-(1H)-пиразол-1-карботиокислоты формулы (IIIa) или таутомерной замещенной 4,5-дигидро-(1H)-пиразол-1-карбоксимидотиокислоты формулы (IIIb):
Figure 00000067

(ii) взаимодействия полученных соединений формулы (IIIa) или (IIIb) с алкилирующим реагентом общей формулы Rx-L, где Rx представляет собой линейную (C1-8)алкильную группу, и L означает уходящую группу, с получением соединения формулы (IV):
Figure 00000068

(iii) взаимодействия полученного соединения формулы (IV) с производным сульфонамида формулы R7SO2NH2, где R7 имеет указанное выше значение, с получением соединения формулы (I):
Figure 00000069

(iv) выделения соединения формулы (I) из реакционной смеси.
2. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где:
R1 выбран из водорода или (C1-2)алкильной группы,
R2 представляет собой атом водорода или (C1-3)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами фтора или гидроксигруппой,
R3 представляет собой атом водорода или (C1-3)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами фтора или гидроксигруппой, или
R1 и R2 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'a' и 'b', образуют C5-8 циклоалкил, или
R2 и R3 совместно с атомом углерода, отмеченным символом 'b', образуют C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами фтора или гидроксигруппой, или
R2 и R3 совместно с атомом углерода, отмеченным символом 'b', образуют C5-8 гетероциклоалкил, необязательно замещенный метильной или бензильной группой, или гидроксигруппой,
R4 представляет собой атом водорода или (C1-2)алкильную группу, или же R4 означает моноциклическую арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями Q, которые определены выше, или
R3 и R4 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'b' и 'c', образуют C5-8 циклоалкил, или
R3 и R4 совместно с атомами углерода, отмеченными символами 'b' и 'c', образуют C5-8 гетероциклоалкил, необязательно замещенный метильной или бензильной группой,
R5 является водородом,
R6 выбран из атома водорода или (C1-3)алкильной группы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора,
R7 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены одним-пятью заместителями Q, которые определены выше, или
R7 представляет собой 2-арилэтенильную группу или 2-арилэтинильную группу, или
R7 представляет собой пиперидинильную группу, или
R7 представляет собой 2,3-дигидроиндолильную группу или группу бензимидазол-2-она.
3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где фрагмент:
Figure 00000070

выбран из:
Figure 00000071

R6 выбран из водорода или (C1-3)алкильной группы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора,
R7 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены одним-пятью заместителями Q, которые определены выше, или
R7 представляет собой 2-арилэтенильную группу или 2-арилэтинильную группу, или
R7 представляет собой пиперидинильную группу, или
R7 представляет собой 2,3-дигидроиндолильную группу или группу бензимидазол-2-она.
4. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где фрагмент:
Figure 00000072

выбран из:
Figure 00000073

R6 выбран из водорода или (C1-2)алкильной группы, необязательно замещенной тремя атомами фтора,
R7 представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую или гетероароматическую группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из метила, метокси, фтора, хлора, брома, циано, ацетамидо, трифторацетамидо, трифторметила, амино или гидрокси.
5. Способ получения соединения формулы
Figure 00000074

его таутомерных и солевых форм по п.1, включающий стадии:
(i) взаимодействия 2,3-диазаспиро[4.4]нон-2-ена или 2,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ена или их солей, синтезированных по способу, раскрытому в WO 2008/034863, с этилизотиоцианатом, с получением этиламида 2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карботиокислоты или его таутомера;
(ii) взаимодействия продукта стадии (i) с йодметаном или метил п-толуолсульфонатом с получением метилового эфира N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты,
Figure 00000075

(iii) взаимодействия продукта стадии (ii) в форме свободного основания или соли с 4-ацетамидобензолсульфонамидом с получением N-(4-{[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]сульфамоил}фенил)ацетамида
(iv) снятия защиты продукта стадии (iii) в кислой среде с получением 4-амино-N-[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамида
Figure 00000076
6. Способ по п.5, где стадия (iii) заключается во взаимодействии метилового эфира N-этил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-карбоксимидотиокислоты с сульфаниламидом с получением 4-амино-N-[(2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил)этиламинометилен]бензолсульфонамида:
Figure 00000077
7. Соединение формул (IIIa), (IIIb) или (IV):
Figure 00000078

где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в п.1, а также таутомеры, стереоизомеры и соли любого из указанных соединений, где перечисленные соединения находят применение в синтезе соединений формулы (I).
8. Соединение по п.7, выбранное из соединений формул:
Figure 00000079
RU2012136831/04A 2010-01-29 2011-01-27 Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина RU2550694C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29936310P 2010-01-29 2010-01-29
EP10152097 2010-01-29
US61/299,363 2010-01-29
EP10152097.1 2010-01-29
PCT/EP2011/051100 WO2011092226A1 (en) 2010-01-29 2011-01-27 Synthesis of substituted pyrazoline carboxamidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012136831A RU2012136831A (ru) 2014-03-10
RU2550694C2 true RU2550694C2 (ru) 2015-05-10

Family

ID=42244995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012136831/04A RU2550694C2 (ru) 2010-01-29 2011-01-27 Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9422244B2 (ru)
EP (1) EP2528900B1 (ru)
JP (1) JP5792195B2 (ru)
KR (1) KR20120129929A (ru)
CN (1) CN102725272B (ru)
AR (1) AR079935A1 (ru)
AU (1) AU2011209372B2 (ru)
CA (1) CA2787289A1 (ru)
DK (1) DK2528900T3 (ru)
ES (1) ES2485891T3 (ru)
HK (1) HK1174638A1 (ru)
HR (1) HRP20140655T1 (ru)
MX (1) MX2012008798A (ru)
PL (1) PL2528900T3 (ru)
PT (1) PT2528900E (ru)
RS (1) RS53498B1 (ru)
RU (1) RU2550694C2 (ru)
SG (1) SG182635A1 (ru)
SI (1) SI2528900T1 (ru)
SM (1) SMT201400119B (ru)
TW (1) TWI547485B (ru)
WO (1) WO2011092226A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105665148B (zh) * 2016-01-15 2018-05-04 中南大学 一种异硫氰酸酯衍生物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2281941C2 (ru) * 2001-03-22 2006-08-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью
RU2286988C2 (ru) * 2001-09-21 2006-11-10 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью
EA200870074A1 (ru) * 2005-12-20 2008-12-30 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 4,5-дигидро-(1н)-пиразола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора св1

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4156007A (en) 1974-07-12 1979-05-22 U.S. Philips Corporation Pyrazoline compounds
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
JPS608211A (ja) 1983-06-28 1985-01-17 Showa Denko Kk 農園芸用殺菌剤
JPH062742B2 (ja) * 1987-06-17 1994-01-12 三井東圧化学株式会社 新規２‐ピラゾリン類及びそれを有効成分とする脳血管障害治療剤
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200730500A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Solvay Pharm Bv 4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
TWI428334B (zh) 2006-09-22 2014-03-01 Abbvie Bahamas Ltd 作為５-ｈｔ6拮抗劑之磺醯基吡唑及磺醯基吡唑啉的甲脒衍生物
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
AR070898A1 (es) * 2008-03-18 2010-05-12 Solvay Pharm Bv Derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de 5-ht6
RU2374233C1 (ru) 2008-05-19 2009-11-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева" (РХТУ им. Д.И. Менделеева) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ТИОКАРБАМОИЛ-3-ФЕНИЛ-3,3а,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО-2Н-ИНДАЗОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
TW201010981A (en) 2008-08-01 2010-03-16 Solvay Pharm Bv Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamidine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2281941C2 (ru) * 2001-03-22 2006-08-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью
RU2286988C2 (ru) * 2001-09-21 2006-11-10 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью
EA200870074A1 (ru) * 2005-12-20 2008-12-30 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 4,5-дигидро-(1н)-пиразола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора св1

Also Published As

Publication number Publication date
CN102725272B (zh) 2015-07-15
WO2011092226A1 (en) 2011-08-04
SG182635A1 (en) 2012-08-30
JP2013518080A (ja) 2013-05-20
JP5792195B2 (ja) 2015-10-07
MX2012008798A (es) 2012-08-17
HRP20140655T1 (hr) 2014-10-10
ES2485891T3 (es) 2014-08-14
DK2528900T3 (da) 2014-08-25
SMT201400119B (it) 2014-11-10
RU2012136831A (ru) 2014-03-10
PL2528900T3 (pl) 2014-10-31
AU2011209372B2 (en) 2015-06-04
AU2011209372A1 (en) 2012-08-30
US9422244B2 (en) 2016-08-23
SI2528900T1 (sl) 2014-09-30
CA2787289A1 (en) 2011-08-04
US20130060041A1 (en) 2013-03-07
CN102725272A (zh) 2012-10-10
WO2011092226A8 (en) 2012-09-07
PT2528900E (pt) 2014-08-29
TW201125852A (en) 2011-08-01
RS53498B1 (en) 2015-02-27
TWI547485B (zh) 2016-09-01
EP2528900A1 (en) 2012-12-05
KR20120129929A (ko) 2012-11-28
AR079935A1 (es) 2012-02-29
EP2528900B1 (en) 2014-06-11
HK1174638A1 (en) 2013-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6850282B2 (ja) Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドならびにその酒石酸塩および多形形態ｃを調製する方法
BR112021005593A2 (pt) fabricação de compostos e composições para a inibição da atividade de shp2
EP3109251B1 (en) Method for producing inhibitor of activated blood coagulation factor x (fxa)
RU2717830C2 (ru) Способ получения азотсодержащего гетероциклического соединения и его промежуточного соединения
CN107001289A (zh) N‑酰基‑(3‑取代的)‑(8‑取代的)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪的新手性合成
BR122021004312B1 (pt) Processo para a preparação de ciclosserinas substituídas e seus compostos
RU2550694C2 (ru) Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина
SK3092003A3 (en) Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives
CN107531680A (zh) 一种新毒素及其中间体的制备方法
AU2009275838A1 (en) Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamidine derivatives
JP5977289B2 (ja) イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
US20110137040A1 (en) Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(h)-pyrazole-1-carboxamidine derivatives
WO2016199688A1 (ja) カーバメート化合物の製造方法
ES2967094T3 (es) Compuesto de pirrolidina ópticamente activo y procedimiento de producción del mismo
WO2006046595A1 (ja) 光学活性４，４－二置換オキサゾリジン誘導体とその製造方法
ES2351572B1 (es) Biblioteca de n-fenetilsulfonamidas-n-sustituidas para la identificacion de actividad biologica y farmacologica.
JP2018172309A (ja) 光学活性な環状アミン誘導体又はその塩の製造方法
Zaleska et al. Perhydropyrimidinylium and 1, 3-diazepinylium salts as potential ionic liquids
KR20020089873A (ko) 임의적으로 베타-위치가 치환된 알파-아릴알킬기의 제거를통해 3급 아미드 화합물로부터 2급 아미드 화합물을제조하는 방법
WO2010149821A1 (es) Bibliotecas de n-fenetilsulfonamidas-n-sustituidas para el descubrimiento de fármacos

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170128