BR122021004312B1 - Processo para a preparação de ciclosserinas substituídas e seus compostos - Google Patents

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Abstract

processo para a preparação de ciclosserinas substituídas e seus compostos. a presente invenção refere-se a processos para a preparação de compostos de ciclosserina substituída da fórmula (i) em que r1 é alquila c1-c8, haloalquila c1-c8, cicloalquila c3-c6, arila ou arila substituída com um a cinco r11, ou aril-alquileno(c1-c4) ou aril-alquileno(c1-c4) substituído com um a cinco r11; e cada r11 é independentemente alquila c1-c4, haloalquila c1-c4, alcoxi c1-c4, haloalcoxi c1-c4, ciano ou halogênio. a invenção também se refere a intermediários produzidos pelos processos. os compostos da fórmula (i) são intermediários úteis para a produção de compostos nas áreas agrícola e farmacêutica.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a novos métodos de produção de ciclosserinas 2-substituídas (4-amino- isoxazolidin-3-ona) e a intermediários úteis na preparação de ciclosserinas 2-substituídas.
[0002] As ciclosserinas 2-substituídas são intermediários úteis na preparação de determinados compostos ativos do ponto de vista inseticida, por exemplo, os descritos em WO2011/067272 e WO2012/163959. Algumas ciclosserinas são usadas também como antibióticos de amplo espectro.
[0003] As ciclosserinas 2-substituídas são preparadas em WO2011/067272 de acordo com o método descrito em Chem. Pharm. Bull. 2002, 50(4) 554-557, que envolve a alquilação da ciclosserina genitora ou do derivado de ciclosserina tal como uma terc-butiloxicarbonila. Procedimentos similares são descritos em Tet. Lett. 2012, 2564-2567.
[0004] As principais desvantagens dos métodos conhecidos de alquilação de ciclosserinas incluem a formação de subprodutos isoméricos que surgem da O-alquilação em vez da N-alquilação desejada, e a possível epimerização do estereocentro da ciclosserina, particularmente quando são usadas condições fortemente básicas. Existem também limitações impostas pela baixa reatividade e acessibilidade dos reagentes de alquilação correspondentes.
[0005] Descobriu-se que os inseticidas descritos em WO2011/067272 e WO2012/163959 são mais eficazes quando a fração ciclosserina está presente na molécula com a estereoconfiguração D, fazendo com que seja particularmente desejável encontrar métodos de derivatização da ciclosserina que reduzem a epimerização.
[0006] Apesar da derivatização regiosseletiva de ciclosserina ter sido descrita em Tet. Lett. 2012, 25642567, necessitou-se de equipamento especial e esse método não é apropriado para a produção em escala comercial.
[0007] Métodos de derivatização de ciclosserinas foram agora surpreendentemente descobertos que permitem a preparação de ciclosserinas 2-substituídas sem necessitar de material de partida de ciclosserina. Esses métodos fornecem também outras vantagens por evitarem a necessidade de proteção de grupos e permitirem a preparação de ciclosserinas 2-substituídas com uma estereoconfiguração definida.
[0008] Em um aspecto, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)
Figure img0001
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; compreendendo a. reagir um composto da fórmula (II) ou um sal deste em que R1 é como definido para o composto da formula (I)
Figure img0002
com um composto da fórmula (III)
Figure img0003
em que R2 é um grupo de saída, por exemplo halogênio, alquilsulfoniloxi C1-C8, haloalquilsulfoniloxi C1-C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, ou um éster de fosfonato; e cada R11 é como definido para o composto da fórmula (I) na presença de uma base.
[0009] Exemplos de bases adequadas e preferidas para a realização da etapa a. são dados abaixo.
[0010] Em um aspecto, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)
Figure img0004
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; compreendendo a-1. reagir o composto da fórmula (II) com o composto da fórmula (III) para produzir o composto da fórmula (IV) ou um sal deste
Figure img0005
em que R1 e R2 são como definidos para os compostos da fórmula (I) e da fórmula (III) na presença de um ácido apropriado; e a-2. converter o composto da fórmula (IV) no composto da fórmula (I) na presença de uma base apropriada.
[0011] Exemplos de ácidos apropriados usados na etapa a-1 e de ácidos preferidos usados na etapa a-1 são fornecidos abaixo. Exemplos de bases apropriadas usadas na etapa a-2 e de bases preferidas usadas na etapa a-2 são fornecidos abaixo.
[0012] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (IV) compreendendo a realização da etapa a-1 como definida acima. Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)
Figure img0006
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; compreendendo a etapa a-2 a-2. converter o composto da fórmula (IV)
Figure img0007
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; R2 é alquilsulfoniloxi C1-C8, haloalquilsulfoniloxi C1C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, ou um éster de fosfonato; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; no composto da fórmula (I) na presença de uma base apropriada.
[0013] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) compreendendo a realização da etapa a-2 como definida acima. Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (IV)
Figure img0008
em que R1 e R2 são como definidos para os compostos da fórmula (I) e da fórmula (III) compreendendo reagir, de acordo com a etapa a-1., o composto da fórmula (II) com o composto da fórmula (III) para produzir o composto da fórmula (IV).
[0014] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)
Figure img0009
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; compreendendo reagir um composto da fórmula (II) ou um sal deste
Figure img0010
em que R1 é como definido para o composto da fórmula (I), com um composto da fórmula (III)
Figure img0011
na presença de uma base em que R2 é um grupo de saída selecionado de halogênio, alquilsulfoniloxi C1-C8, haloalquilsulfoniloxi C1-C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, ou um éster de fosfonato; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio.
[0015] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de um composto da formula (I)
Figure img0012
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; compreendendo a-1. reagir o composto da fórmula (II)
Figure img0013
com o composto da fórmula (III)
Figure img0014
na presença de um ácido apropriado em que R2 é um grupo de saída selecionado de halogênio, alquilsulfoniloxi C1-C8, haloalquilsulfoniloxi C1-C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, ou um éster de fosfonato; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; para produzir o composto da fórmula (IV) ou um sal deste
Figure img0015
em que R1 e R2 são como definidos para os compostos da fórmula (I) e da fórmula (III) a-2. converter o composto da fórmula (IV) no composto da fórmula (I) na presença de uma base apropriada.
[0016] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de um composto da fórmula (IV)
Figure img0016
compreendendo a-1. reagir o composto da fórmula (II)
Figure img0017
com o composto da fórmula (III)
Figure img0018
na presença de um ácido apropriado em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; R é um grupo de saída selecionado de halogênio, alquilsulfoniloxi C1-C8, haloalquilsulfoniloxi C1-C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, ou um éster de fosfonato; cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio.
[0017] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de um composto da formula (I)
Figure img0019
compreendendo a etapa a-2 a-2. converter o composto da fórmula (IV)
Figure img0020
R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; R2 é alquilsulfoniloxi C1-C8, haloalquilsulfoniloxi C1C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, ou um éster de fosfonato; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio.
[0018] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um composto da fórmula (IV)
Figure img0021
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; R2 é alquilsulfoniloxi C1-C8, haloalquilsulfoniloxi C1C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, ou um éster de fosfonato; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; ou um sal ou N-óxido deste.
[0019] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)
Figure img0022
compreendendo i.reagir um composto da fórmula (II) ou um sal deste
Figure img0023
com um composto da fórmula (V)
Figure img0024
na presença de uma base apropriada para produzir um composto da fórmula (VI)
Figure img0025
ii.converter o composto da fórmula (VI) em um composto da fórmula (I) por tratamento do composto da fórmula (VI) com uma base aquosa em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, cicloalquila C3 C6, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril- alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; R7 é hidroxi, halogênio ou OM, em que M é Na, K, Li.
[0020] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um composto da fórmula (V)
Figure img0026
em que R7 é OM, em que M é Na, K, Li. Um composto da fórmula (VI)
Figure img0027
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, cicloalquila C3- C6, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril- alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; ou um sal ou N-óxido deste.
[0021] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um composto da fórmula (I)
Figure img0028
em que R1 é arila ou arila substituída com um a cinco R11; cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio. Um processo para a preparação de um composto da fórmula (V)
Figure img0029
em que R7 é OM, onde M é Na, K, Li, compreendendo a reação de um composto (XV)
Figure img0030
onde R12 é alquila C1-C4 com um sal de metal alcalino MOH em que M é Na, K, Li.
[0022] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de um composto da formula (V)
Figure img0031
em que R7 é OM, onde M é Na, K, Li, compreendendo a reação de um composto (XVI)
Figure img0032
R13 é alquila C1-C4, benzila ou fenila, com um sal de metal alcalino MOH em que M é Na, K, Li.
[0023] Nos processos acima, os compostos das fórmulas (I), (III) e (IV) são preferencialmente compostos das fórmulas (I*), (III*) e (IV*) ou misturas enriquecidas destes
Figure img0033
em que R é como definido para o composto da formula (I) e R é um grupo de saída, ou um sal ou N-óxido deste.
[0024] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (IV)
Figure img0034
em que R1 é como definido para o composto da fórmula (I) e R2 é um grupo de saída como definido abaixo, ou um sal ou N-óxido deste.
[0025] De preferência, o composto da fórmula (IV) é um composto da fórmula (IV*).
[0026] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)
Figure img0035
cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; compreendendo i. reagir um composto da fórmula (II) ou um sal deste
Figure img0036
em que R1 é como definido para o composto da formula (I) com um composto da fórmula (V)
Figure img0037
em que R7 é hidroxi, halogênio ou OM, onde M é Na, K, Li, na presença de uma base apropriada para produzir um composto da fórmula (VI)
Figure img0038
em que R1 é como definido para o composto da fórmula (I); e ii. converter o composto da fórmula (VI) em um composto da fórmula (I) por tratamento do composto da fórmula (VI) com uma base aquosa.
[0027] Exemplos de bases apropriadas usadas na etapa i e na etapa ii e de bases preferidas usadas na etapa i e na etapa ii são fornecidos abaixo.
[0028] De preferência, R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio.
[0029] De preferência, R7 é hidroxi ou halogênio.
[0030] É igualmente preferencial que R1 seja cicloalquila C3-C6 e R7 seja OM, onde M é Na, K, Li.
[0031] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (VI) como definido acima, compreendendo a realização da etapa i. como definida acima. Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como definido acima, compreendendo a realização da etapa ii. como definida acima.
[0032] Nos processos acima, os compostos das fórmulas (I), (V) e (VI) são preferencialmente compostos das fórmulas (I*), (V*) e (VI*) ou misturas enriquecidas destes:
Figure img0039
em que R1 é como definido para o composto da fórmula (I) e R7 é como definido para o composto da fórmula (V).
[0033] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (VI)
Figure img0040
é como definido para o composto da formula (I), ou um sal ou N-óxido deste. De preferência, o composto da fórmula (VI) é um composto da fórmula (VI*).
[0034] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (V)
Figure img0041
em que R7 é OLi, ONa ou OK.
[0035] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (I)
Figure img0042
em que R1 é arila ou arila substituída com um a cinco R11; cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio.
[0036] Todos os aspectos da invenção podem incluir também processamento adicional do composto da fórmula (I). Em particular, o processo pode incluir reagir o composto da fórmula (I) com um segundo composto, em que o segundo composto compreende um grupo funcional ácido carboxílico, haleto ácido, éster ou tioéster, e a reação compreende reagir o grupo funcional amina do composto da fórmula (I) com o grupo funcional ácido carboxílico, haleto ácido, éster ou tioéster do segundo composto de modo que o composto da fórmula (I) seja acoplado ao segundo composto por meio de um grupo funcional amida, ou em que o segundo composto compreende um grupo dicarbonato e a reação compreende reagir o grupo funcional amina do composto da fórmula (I) com o grupo dicarbonato do segundo composto, de modo que o composto da fórmula (I) seja acoplado ao segundo composto por meio de um grupo funcional carbamato.
[0037] Em uma modalidade, o segundo composto é um composto da fórmula (XII)
Figure img0043
em que X é um grupo de saída, ciano, formila, acetila, C(O)CH=C(R3)R4, C(O)CH2C(OH)(R3)R4 ou o grupo A
Figure img0044
-B1-B2-B3- é -C=N-O-, -C=N-CH2-, -C=CH-O- ou -N-CH2-CH2-; A1, A2, A3 e A4 são, independentemente entre si, C-H, C- R5 ou nitrogênio; R3 é haloalquila C1-C8; R4 é arila ou arila substituída com um a três R6, ou R4 é heterociclila ou heterociclila substituída com um a três R6; cada R5 é independentemente halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C8, cicloalquila C3-C8, haloalquila C1-C8, alquenila C2-C8, haloalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, haloalquinila C2-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alcoxi(C1-C8)carbonil-, ou dois R5 em átomos de carbono adjacentes formam em conjunto uma ponte -CH=CH-CH=CH- ou uma ponte -N=CH-CH=CH-; cada R6 é independentemente halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, alcoxi C1-C8 ou haloalcoxi C1-C8; R8 é hidroxi, alcoxi C1-C6 ou cloro, fluoro, bromo ou SRx em que Rx é H, alquila C1-C6, imidazol ou pirrol; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; e o processo resulta em um composto da fórmula (VIII)
Figure img0045
em que A1, A2, A3, A4 e X são como definidos para o composto da fórmula (XII) e R1 é como definido para o composto da fórmula (I).
[0038] Em outra modalidade, o segundo composto é um composto da fórmula (XIII)
Figure img0046
em que R9 é hidrogênio, alquila C1-C8 ou haloalquila C1 C8 e R8 é como definido para os compostos da fórmula (XII); e o processo resulta em um composto da fórmula (IX)
Figure img0047
em que R1 é como definido para o composto da fórmula (I) e R9 é como definido para o composto da fórmula (XIII).
[0039] Em outra modalidade, o segundo composto é um composto da fórmula (XIVa) ou (XIVb)
Figure img0048
em que cada R10 é independentemente alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, aril-alquileno(C1-C4)- ou arilalquileno(C1-C4)- substituído com um a cinco R11, em que cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; e o processo resulta em um composto da fórmula (X)
Figure img0049
em que R1 é como definido para o composto da fórmula (I) e R10 é como definido para os compostos das fórmulas (XIVa) e (XIVb).
[0040] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo em que o composto da fórmula (I) é reagido com um segundo composto, em que o segundo composto compreende um grupo funcional ácido carboxílico, haleto ácido, éster ou tioéster, e a reação compreende reagir o grupo funcional amina do composto da fórmula (I) com o grupo funcional ácido carboxílico, haleto ácido, éster ou tioéster do segundo composto de modo que o composto da fórmula (I) seja acoplado ao segundo composto por meio de um grupo funcional amida, ou em que o segundo composto compreende um grupo dicarbonato e a reação compreende reagir o grupo funcional amina do composto da fórmula (I) com o grupo dicarbonato do segundo composto, de modo que o composto da fórmula (I) seja acoplado ao segundo composto por meio de um grupo funcional carbamato. De preferência, no processo em que o composto da fórmula (I) é reagido com um segundo composto em que o segundo composto é um composto da fórmula (XII)
Figure img0050
e o processo resulta em um composto da fórmula (VIII)
Figure img0051
em que X é um grupo de saída selecionado de halogênio, alquilsulfoniloxiC1-C8,haloalquilsulfoniloxiC1-C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, ou um éster de fosfonato, ciano, formila, acetila, C(O)CH=C(R3)R4, C(O)CH2C(OH)(R3)R4 ou o grupo A
Figure img0052
-B1-B2-B3- é -C=N-O-, -C=N-CH2-, -C=CH2-O- ou -N-CH2- CH2-; A1, A2, A3 e A4 são, independentemente entre si, C-H, C- R5 ou nitrogênio; R3 é haloalquila C1-C8; R4 é arila ou arila substituída com um a três R6, ou R4 é heterociclila ou heterociclila substituída com um a três R6; cada R5 é independentemente halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C8, cicloalquila C3-C8, haloalquila C1-C8, alquenila C2-C8, haloalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, haloalquinila C2-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alcoxi(C1-C8)carbonil-, ou dois R5 em átomos de carbono adjacentes formam em conjunto uma ponte -CH=CH-CH=CH- ou uma ponte -N=CH-CH=CH-; cada R6 é independentemente halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, alcoxi C1-C8 ou haloalcoxi C1-C8; R8 é hidroxi, alcoxi C1-C6, fluoro, cloro, bromo ou SRx em que Rx é H, alquila C1-C6, imidazol ou pirrol; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; ou o segundo composto é um composto da fórmula (XIII)
Figure img0053
em que e o processo resulta em um composto da fórmula (IX)
Figure img0054
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e R9 é hidrogênio, alquila C1-C8 ou haloalquila C1-C8 e R8 é como definido para o composto da fórmula (XII); cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; ou o segundo composto é um composto da fórmula (XIVa) ou (XIVb)
Figure img0055
e o processo resulta em um composto da fórmula (X)
Figure img0056
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; cada R10 é independentemente alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, aril-alquileno(C1-C4)- ou aril-alquileno(C1-C4)- substituído com um a cinco R11; cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio.
[0041] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (VIII) ou um sal ou N-óxido deste
Figure img0057
compreendendo preparar um composto da fórmula (I)
Figure img0058
de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 6, e reagir o composto da fórmula (I) com um composto da fórmula (XII)
Figure img0059
em que X é um grupo de saída selecionado de halogênio, alquilsulfoniloxi C1-C8, haloalquilsulfoniloxi C1-C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, ou um éster de fosfonato, ciano, formila, acetila, C(O)CH=C(R3)R4, C(O)CH2C(OH)(R3)R4 ou o grupo A
Figure img0060
-B1-B2-B3- é -C=N-O-, -C=N-CH2-, -C=CH2-O- ou -N-CH2- CH2-; A1, A2, A3 e A4 são, independentemente entre si, C-H, C- R5 ou nitrogênio; R3 é haloalquila C1-C8; R4 é arila ou arila substituída com um a três R6, ou R4 é heterociclila ou heterociclila substituída com um a três R6; cada R5 é independentemente halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C8, cicloalquila C3-C8, haloalquila C1-C8, alquenila C2-C8, haloalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, haloalquinila C2-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alcoxi(C1-C8)carbonil-, ou dois R5 em átomos de carbono adjacentes formam em conjunto uma ponte -CH=CH-CH=CH- ou uma ponte -N=CH-CH=CH-; cada R6 é independentemente halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, alcoxi C1-C8 ou haloalcoxi C1-C8; R8 é hidroxi, alcoxi C1-C6, cloro, fluoro, bromo ou SRx em que Rx é H, alquila C1-C6, imidazol ou pirrol; R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio.
[0042] Os compostos da invenção podem existir em diferentes isômeros geométricos ou óticos ou formas tautoméricas. Em particular, os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir como enantiômeros (ou como pares de diastereoisômeros) ou como misturas de tais. Esta invenção abrange todos esses isômeros e tautômeros, e suas misturas em todas as proporções, bem como formas isotópicas tais como compostos deuterados. Os compostos e processos da invenção incluem N-óxidos e sais quando possíveis.
[0043] Os grupos alquila (tanto sozinhos ou como parte de um grupo maior, tal como alcoxi-, alquiltio-, alquilsulfinil-, alquilsulfonil-, alquilcarbonil- ou alcoxicarbonil-) podem estar na forma de uma cadeia linear ou ramificada e são, por exemplo, metila, etila, propila, prop-2-ila, butila, but-2-ila, 2-metil-prop-1-ila ou 2- metil-prop-2-ila. Os grupos alquila são preferencialmente grupos alquila C1-C6, mais preferencialmente C1-C4, muito preferencialmente C1-C3. Onde é dito que uma fração alquila está substituída, a fração alquila está preferencialmente substituída com um a quatro substituintes, muito preferencialmente com um a três substituintes.
[0044] Os grupos alquileno podem estar na forma de uma cadeia linear ou ramificada e são, por exemplo, -CH2-, - CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- ou - CH(CH2CH3)-. Os grupos alquileno são preferencialmente grupos alquileno C1-C3, mais preferencialmente C1-C2, muito preferencialmente C1. Onde é dito que uma fração alquileno está substituída, a fração alquileno está preferencialmente substituída com um a quatro substituintes, muito preferencialmente com um a três substituintes.
[0045] Os grupos alquenila podem estar na forma de cadeias lineares ou ramificadas, e podem ter, quando apropriado, a configuração (E) ou (Z) . Exemplos são vinila e alila. Os grupos alquenila são preferencialmente grupos alquenila C2-C6, mais preferencialmente C2-C4, muito preferencialmente C2-C3. Onde é dito que uma fração alquenila está substituída, a fração alquenila está preferencialmente substituída com um a quatro substituintes, muito preferencialmente com um a três substituintes.
[0046] Grupos alquinila podem estar na forma de cadeias lineares ou ramificadas. Exemplos são etinila e propargila. Os grupos alquinila são preferencialmente grupos alquinila C2-C6, mais preferencialmente C2-C4, muito preferencialmente C2-C3. Onde é dito que uma fração alquinila está substituída, a fração alquinila está preferencialmente substituída com um a quatro substituintes, muito preferencialmente com um a três substituintes.
[0047] Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0048] Os grupos haloalquila (ou sozinhos ou como parte de um grupo maior, tal como haloalcoxi-, haloalquiltio- , haloalquilsulfinil- ou haloalquilsulfonil-) são grupos alquila que estão substituídos com um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes e são, por exemplo, difluorometila, trifluorometila, clorodifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila.
[0049] Os grupos haloalquenila são grupos alquenila que estão substituídos com um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes e são, por exemplo, 2,2-difluoro-vinila ou 1,2-dicloro-2-fluoro-vinila.
[0050] Os grupos haloalquinila são grupos alquinila que estão substituídos com um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes e são, por exemplo, 1-cloro-prop-2- inila.
[0051] Os grupos cicloalquila ou anéis carbocíclicos podem estar na forma mono- ou bicíclica e são, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-hexila e biciclo[2.2.1]heptan-2-ila. Os grupos cicloalquila são preferencialmente grupos cicloalquila C3-C8, mais preferencialmente C3-C6. Onde é dito que uma fração cicloalquila está substituída, a fração cicloalquila está preferencialmente substituída com um a quatro substituintes, muito preferencialmente com um a três substituintes.
[0052] Os grupos arila (ou sozinhos ou como parte de um grupo maior, tal como aril-alquileno-) são sistemas de anel aromático que podem estar na forma mono-, bi- ou tricíclica. Exemplos de tais anéis incluem fenila, naftila, antracenila, indenila ou fenantrenila. Grupos arila preferenciais são fenila e naftila, sendo fenila o mais preferencial. Onde é dito que uma fração arila está substituída, a fração arila está preferencialmente substituída com um a quatro substituintes, mais preferencialmente com um a três substituintes.
[0053] Os grupos heteroarila (ou sozinhos ou como parte de um grupo maior, tal como heteroaril-alquileno-) são sistemas de anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo e consistindo em um único anel ou em dois ou mais anéis fundidos. De preferência, os anéis únicos conterão até três heteroátomos e os sistemas bicíclicos até quatro heteroátomos os quais serão preferencialmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos monocíclicos incluem piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazolila), furanila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tetrazolila e tiadiazolila. Exemplos de grupos bicíclicos incluem purinila, quinolinila, cinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzotiofenila e benzotiazolila. Os grupos heteroarila monocíclicos são preferenciais, sendo piridila o mais preferencial. Onde é dito que uma fração heteroarila está substituída, a fração heteroarila está preferencialmente substituída com um a quatro substituintes, muito preferencialmente com um a três substituintes.
[0054] Os grupos heterociclila ou anéis heterocíclicos (ou sozinhos ou como parte de um grupo maior, tal como heterociclil-alquileno-) são definidos para incluírem grupos heteroarila e adicionalmente seus análogos insaturados ou parcialmente insaturados. Exemplos de grupos monocíclicos incluem isoxazolila, tietanila, pirrolidinila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, di-hidrotiofeno, [1,3]dioxolanila, piperidinila, piperazinila, [1,4]dioxanila, morfolinila, tiofeno, oxetanila, tetra-hidropiranila, 3-oxo- isoxazolidinil-, 2,5-dioxo-1-pirrolidinil-, 2-oxo-1- pirrolidinil-, 4-oxo-1,3-oxazinanila, 1-oxa-3,4-diazolila, incluindo suas versões oxidadas tais como 1-oxo-tietanila e 1,1-dioxo-tietanila, 1-óxido de tiofeno, 1,1-dióxido de tiofeno, di-hidrotiofeno, 1-óxido de di-hidrotiofeno ou 1,1- dióxido di-hidrotiofeno. Exemplos de grupos bicíclicos incluem 2,3-di-hidro-benzofuranila, benzo[1,4]dioxolanila, benzo[1,3]dioxolanila, cromenila e 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinila. Onde é dito que uma fração heterociclila está substituída, a fração heterociclila está preferencialmente substituída com um a quatro substituintes, muito preferencialmente com um a três substituintes. Os grupos heterociclila (e os grupos heteroarila) de acordo com a presente invenção não contêm átomos de oxigênio adjacentes, átomos de enxofre adjacentes ou átomos de enxofre e oxigênio adjacentes. Os grupos heterociclila preferenciais são tiofeno, 1-óxido de tiofeno, 1,1-dióxido de tiofeno, di- hidrotiofeno, 1-óxido de di-hidrotiofeno, 1,1-dióxido de di- hidrotiofeno, piridila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
[0055] Os grupos de saída de acordo com a invenção incluem halogênio, alquilsulfoniloxi C1-C8, haloalquilsulfoniloxi C1-C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, em que cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio (arila é preferencialmente fenila), e ésteres de fosfonato (por exemplo, -OP(O)(OR)2, em que R é metila ou etila). Um grupo de saída preferencial é halogênio, em particular cloro ou bromo.
[0056] As definições preferidas são, em qualquer combinação, como estabelecidas abaixo.
[0057] De preferência, A1 é C-R5.
[0058]Depreferência, A2, A3 e A4 são, cadauma, CH.
[0059]Depreferência, -B1-B2-B3- é -C=N-O-.
[0060]Depreferência, R1 é alquilaC1-C8,haloalquila C1-C8, de maior preferência etila ou trifluoroetila, de ainda maior preferência etila ou 2,2,2- trifluoroetila.
[0061] De preferência, R2 é cloro ou bromo, de maior preferência cloro.
[0062] De preferência, R3 é trifluorometila, difluorometila ou clorodifluorometila, de máxima preferência trifluorometila.
[0063] De preferência, R4 é o grupo (B)
Figure img0061
em que X2 é C-X4 ou nitrogênio (preferencialmente C-X4); X1, X3 e X4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou tri-halometila, por exemplo, em que pelo menos dois de X1, X3 e X4 não são hidrogênio.
[0064] De preferência, R4 é 3,5-diclorofenila, 3- cloro-4-fluorofenila, 3-fluoro-4-clorofenila, 3,4- diclorofenila, 3-cloro-4-bromofenila, 3,5-dicloro-4- fluorofenila, 3,4,5-triclorofenila, 3,5-dicloro-4- iodofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 3-cloro-5-bromofenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-cloro-5-(trifluorometil)fenila, 3-bromo-5-(trifluorometil)fenila, 3,4-dicloro-5- (trifluorometil)fenila, 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 4- cloro-3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3- (trifluorometil)fenila, 2,6-dicloro-4-piridila, 2,6- bis(trifluorometil)-4-piridila, 2-cloro-4-piridil-, 2- trifluorometil-4-piridila, de maior preferência 3,5-dicloro- fenila, 3-cloro-5-bromofenila, 3-cloro-5- (trifluorometil)fenila, 3,5-dicloro-4-fluorofenila, 3,4,5- triclorofenila, 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3- (trifluorometil)fenila, 2,6-dicloro-4-piridila, 2,6- bis(trifluorometil)-4-piridila, 3,5-dicloro-4-bromofenila, 3-bromo-5-(trifluorometil)fenila, 3,5-dibromofenila ou 3,4- diclorofenila, 2-cloro-4-piridil-, 2-trifluorometil-4- piridila, de ainda maior preferência 3,5-dicloro-fenila, 3,5-dicloro-4-fluorofenila, 3,4,5-triclorofenila, 3- (trifluorometil)fenila, 3,5-bis(trifluorometil)fenila, de máxima preferência 3,5-dicloro-fenila, 3,5-dicloro-4- fluorofenila ou 3,4,5-triclorofenil-. Em um grupo de compostos, R4 é 3,5-dicloro-fenila. Em um grupo de compostos, R4 é 3,5-dicloro-4-fluorofenil-. Em um grupo de compostos, R4 é 3,4,5-triclorofenil-. Em um grupo de compostos, R4 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila.
[0065] De preferência, cada R5 é independentemente halogênio, ciano, metil, halometil, metoxi ou halometoxi, de maior preferência cloro, fluoro, ciano ou metil.
[0066] De preferência, cada R6 é independentemente halogênio, alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alquiltio C1-C8 ou haloalquiltio C1-C8, de maior preferência bromo, cloro, fluoro, trifluorometila, metoxi ou metiltio, de máxima preferência trifluorometila, fluoro ou cloro.
[0067] De preferência, R7 é hidroxi, ONa, OLi, OK, cloro ou bromo, de maior preferência, ONa, OLi ou cloro.
[0068] De preferência, R8 é hidroxi, cloro ou bromo, de maior preferência cloro.
[0069] De preferência, R9 é hidrogênio ou alquila C1-C6, de maior preferência metila.
[0070] De preferência, cada R10 é independentemente alquila C1-C6, de maior preferência alquila C1-C4, de máxima preferência t-butila.
[0071] Em uma modalidade preferencial, os compostos das fórmulas (I), (II), (III) e (IV) são compostos em que R1 é etila ou trifluoroetila (preferencialmente 2,2,2- trifluoroetila) e R2 é cloro ou bromo, preferencialmente cloro.
[0072] Em uma modalidade preferencial adicional, o composto da fórmula (IV) é um composto em que R1 é etila ou trifluoroetila (preferencialmente 2,2,2-trifluoroetila) e R2 é cloro ou bromo, preferencialmente cloro.
[0073] Em uma modalidade preferencial adicional, os compostos das fórmulas (I), (II), (V) e (VI) são compostos em que R1 é etila ou trifluoroetila (preferencialmente 2,2,2- trifluoroetila) e R7 é hidroxi, ONa, OLi ou cloro.
[0074] Em uma modalidade preferencial adicional, os compostos das fórmulas (I), (II) e (VI) são compostos em que R1 é etila, trifluoroetila ou fenila.
[0075] Em uma modalidade preferencial adicional, o composto da fórmula (VI) é um composto em que R1 é etila ou trifluoroetila (preferencialmente 2,2,2-trifluoroetila).
[0076] Em uma modalidade preferencial adicional, os compostos das fórmulas (VIII) e (XII) são compostos em que A1 é C-R5; A2, A3 e A4 são, cada um, CH; R3é trifluorometila, difluorometila ou clorodifluorometila; X é cloro, bromo, ciano, formila, acetila, C(O)CH=C(R3)R4, C(O)CH2C(OH)(R3)R4 ou o grupo (A) como definido acima; R4 é o grupo (B) como definido acima; X2 é C-X4 ou nitrogênio (preferencialmente C-X4); X1, X3 e X4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou tri- halometila; cada R5 é independentemente halogênio, ciano, metila, halometila, metoxi ou halometoxi, mais preferencialmente cloro, fluoro, ciano ou metila.
[0077] Em uma modalidade preferencial adicional, os compostos das fórmulas (VIII) e (XII) são compostos em que X é acetila, C(O)CH=C(R3)R4, C(O)CH2C(OH)(R3)R4 ou o grupo (A); A1 é C-R5; A2, A3 e A4 são, cada um, CH; X é o grupo (A)
Figure img0062
-B1-B2-B3- é -C=N-O-, -C=N-CH2-, -C=CH-O- ou -N-CH2-CH2-, preferencialmente -C=N-O-; R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; R3é trifluorometila, difluorometila ou clorodifluorometila; R4 é o grupo (B)
Figure img0063
em que X2 é C-X4 ou nitrogênio, X1, X3 e X4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou tri-halometila; R5 é halogênio, ciano, metila, halometila, metoxi ou halometoxi; cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio.
[0078] Em uma modalidade preferencial, os compostos das fórmulas (IX) e (XIII) são compostos em que R9 é alquila C1-C6.
[0079] Em uma modalidade preferencial, os compostos das fórmulas (X) e (XIV) são compostos em que cada R10 é alquila C1-C6, preferencialmente t-butila.
[0080] Em misturas enriquecidas da invenção, a proporção molar dos compostos das fórmulas (I*), (III*), (IV*), (V*), e/ou (VI*) na mistura é, por exemplo, superior a 50%, por exemplo, pelo menos 60, 70, 80, 90 ou pelo menos 95% da quantidade molar total do par de enantiômeros.
[0081] Os seguintes esquemas descrevem as reações da invenção em mais detalhe. As definições de substituintes são iguais às definidas acima. Esquema 1
Figure img0064
Etapa a
[0082] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por reação de um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (II) ou um sal deste. Os sais apropriados de compostos da fórmula (II) incluem, mas não estão limitados a, haletos, ácidos orgânicos e sais a base de enxofre, por exemplo, cloreto, oxalato, sulfato, trifluoroacetato, mesilato e brometo.
[0083] As reações dos compostos das fórmulas (III) e (II) são preferencialmente realizadas na presença de uma base apropriada. As bases apropriadas incluem, mas não estão limitadas a, bases orgânicas a base de nitrogênio, tais como aminas, piridinas e seus derivados, por exemplo, trietilamina, tri-n-propilamina, piridina e di- isopropiletilamina.
[0084] As reações dos compostos III e II são preferencialmente realizadas na presença de um solvente. Os solventes apropriados incluem, mas não estão limitados a, solventes orgânicos, por exemplo, solventes orgânicos halogenados ou álcoois, tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, triclorobenzeno, 4-fluorotolueno, metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, ciclo-hexanol, heptanol, octanol ou álcoois de cadeia maior, e dietilenoglicol, preferencialmente clorofórmio, diclorometano, álcool isopropílico e etanol. É também possível conduzir a reação em uma mistura de um solvente orgânico e água.
[0085] A reação pode ser realizada a uma temperatura de -20 °C a 100 °C, preferencialmente de 0 °C a 30 °C (por exemplo, não inferior a -20 °C, preferencialmente não inferior a 0 °C, por exemplo, não superior a 100 °C, preferencialmente não superior a 30 °C).
[0086] As reações dos compostos das fórmulas (III) e (II) são preferencialmente realizadas na presença de um catalisador. Catalisadores apropriados incluem, mas não estão limitados a, catalisadores nucleofílicos capazes de promover reações de transferência de acila tais como 4- dialquilaminopiridinas, N-alquilimidazóis, fosfinas, carbenos de imidazolilideno, 1,2-diaminas, amidinas bicíclicas, isotioureias e guanidinas, triazóis, álcoois apropriados, sais de iodeto e cianeto, preferencialmente 4- dimetilaminopiridina.
Etapa a-1
[0087] Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados por reação de um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (II) ou um sal deste como descrito na etapa a.
[0088] A reação é preferencialmente realizada na presença de um solvente. Solventes apropriados incluem, mas não estão limitados a, solventes orgânicos polares, por exemplo, ácido acético, ácido propanóico ou ácidos carboxílicos de cadeia maior, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, ciclo-hexanol, heptanol, octanol, ou álcoois de cadeia maior, trifluoroetanol, etilenoglicol, acetonitrila e propionitrila, preferencialmente ácido acético. É também possível conduzir a reação em uma mistura de solventes orgânicos ou em uma mistura de solventes orgânicos e água.
[0089] A reação é preferencialmente realizada na presença de um ácido apropriado. Ácidos apropriados incluem, mas não estão limitados a, ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido propanóico ou ácidos carboxílicos de cadeia maior, ácido trifluoroacético. Um ácido preferido é o ácido acético.
[0090] A reação pode ser realizada a uma temperatura de -20 °C a 100 °C, preferencialmente de 0 °C a 30 °C (por exemplo, não inferior a -20 °C, preferencialmente não inferior a 0 °C, por exemplo, não superior a 100 °C, preferencialmente não superior a 30 °C).
[0091] Dependendo das condições usadas, pode ser vantajoso isolar o composto IV na forma do sal correspondente. O sal pode ser formado com um ácido já presente na mistura reacional ou formado por adição de um ácido adicional à mistura reacional. Ácidos apropriados incluem ácidos minerais e ácidos orgânicos tais como HCl, HBr, H2SO4, ácido acético e ácido trifluoroacético.
Etapa a-2
[0092] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (IV) ou de um sal deste como descrito na etapa a-1 com uma base. Bases apropriadas incluem carbonatos, hidróxidos, bases orgânicas a base de nitrogênio tais como aminas, piridinas e seus derivados, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, NaOH, trietilamina, piridina e di-isopropiletilamina.
[0093] A reação é preferencialmente realizada na presença de um solvente. Os solventes apropriados incluem, mas não estão limitados a, solventes orgânicos tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dietoximetano, diglima, éter t-butil metílico, THF, 2-metil-THF, dioxano; solventes halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, triclorobenzeno, 4-fluorotolueno; ésteres e cetonas tais como acetato de etila, acetona, 2-butanona, metilisobutilcetona; éteres tais como anisol, solventes apróticos polares tais como acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida; e álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, t-BuOH, ciclo-hexanol, heptanol, octanol, ou álcoois de cadeia maior, e dietilenoglicol. Os solventes orgânicos preferidos incluem tetraidrofurano, dioxano e acetonitrila.
[0094] A reação pode ser realizada a uma temperatura de -20 °C a 100 °C, preferencialmente de 0 °C a 30 °C.
[0095] Os compostos da fórmula (I) podem ser isolados numa forma livre ou como sais formados pela adição de um ácido a compostos da fórmula (I) numa forma de base livre. Ácidos apropriados incluem ácidos minerais e ácidos orgânicos tais como HCl, HBr, H2SO4, ácido acético e ácido trifluoroacético.
[0096] Quando os compostos da fórmula (II) e da fórmula (III) são reagidos sob condições ácidas como descritas para a etapa a-1, isola-se um composto da fórmula (IV). Ao tratar o composto da fórmula (IV) em um composto sob condições básicas como descritas para a etapa a-2, forma- se um composto da fórmula (I).
[0097] Quando os compostos da fórmula (II) e da fórmula (III) são reagidos sob condições básicas como descritas para a etapa a, um composto da fórmula (IV) não pode ser isolado e um composto da fórmula (I) é diretamente formado.
Etapas 1-1, 1-2 e 1-3
[0098] São descritas sob o esquema 3 abaixo. As etapas a e 1-1, 1-2 e 1-3 podem ser conduzidas no mesmo recipiente reacional (reação em uma única etapa) sem isolamento do composto da fórmula (I), por exemplo, quando o solvente é clorofórmio. Em outras palavras, os compostos das fórmulas (VIII), (IX) e (X) podem ser preparados a partir do composto da fórmula (III) sem isolamento do composto da fórmula (I) ou (IV). Alternativamente, as etapas a-2 e 1-1, 1-2 e 1-3 podem ser conduzidas no mesmo recipiente reacional (reação em uma única etapa) sem isolamento do composto da fórmula (I).Esquema 2
Figure img0065
Etapa i-a
[0099] Os compostos da fórmula (Va) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XI) por tratamento com um fosgênio ou um derivado deste, por exemplo, difosgênio, trifosgênio, cloroformato de etila, cloroformato de benzila, na presença de uma base aquosa seguindo o procedimento similar descrito em Synthetic Comm. 1993, 23, 2839, que é aqui incorporado por referência.
Etapa i
[0100] Os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados por reação de um composto da fórmula (Va) com um composto da fórmula (II). De preferência, a reação inclui a preparação do haleto ácido correspondente (preferencialmente cloreto ácido) do composto da fórmula (Va), o composto (Vb), em que R7 é halogênio, para facilitar a conversão no composto da fórmula (VI). O haleto ácido, o composto (Vb), em que R7 é halogênio, pode ser preparado a partir do composto da fórmula (Va) sob condições bem conhecidas pelo especialista na técnica, tais como por tratamento com cloreto de tionila, cloreto de oxalila, fosgênio, difosgênio ou trifosgênio.
[0101] Alternativamente, o composto (Vb), em que R7 é halogênio, pode ser preparado a partir de um sal de metal alcalino (Li, Na, K) do composto da fórmula (Va), o composto (Vc), por tratamento com cloreto de oxalila, cloreto de tionila, fosgênio, difosgênio ou trifosgênio na presença de um catalisador de transferência de fase. Catalisadores de transferência de fase apropriados incluem, mas não estão limitados a cloreto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilamônio, cloreto de trietilbenzilamônio, Aliquat® 336 e brometo de (1-hexadecil)trimetilamônio.Esquema 2a
Figure img0066
Os sais de metais alcalinos do composto da fórmula (V) onde M é Li, Na ou K, os compostos Vc, podem ser preparados como mostrado no Esquema 2a.
Etapas iii e iv
[0102] Os compostos da fórmula (Vc) onde M é Li, Na ou K podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XV) onde R12 é alquila C1-C4 com LiOH, NaOH ou KOH ou por tratamento de compostos da fórmula (XVI) onde R13 é alquila C1-C4, benzila ou fenila com LiOH, NaOH ou KOH. Solventes apropriados incluem, mas não estão limitados a, álcoois tais como etanol, metanol e isopropanol; solventes orgânicos polares tais como acetonitrila, dioxano, THF, 2- metil-THF assim como água. Solventes preferidos são etanol e acetonitrila.
[0103] A reação do haleto ácido do composto da fórmula (V), o composto (Vb), em que R7 é halogênio, com compostos da fórmula (II) é preferencialmente realizada na presença de uma base. As bases apropriadas incluem, mas não estão limitadas a, carbonatos, hidróxidos, bases orgânicas a base de nitrogênio, tais como aminas, piridinas e seus derivados, por exemplo, trietilamina, tri-n-propilamina, piridina, di-isopropiletilamina, Na2CO3, NaHCO3, NaOH e N- metil morfolina.
[0104] A reação do haleto ácido do composto da fórmula (V), o composto (Vb), em que R7 é halogênio, com compostos da fórmula (II) é opcionalmente realizada na presença de um catalisador nucleofílico. Catalisadores apropriados incluem, mas não estão limitados a catalisadores nucleofílicos tais como 4-dimetilaminopiridina.
[0105] Os solventes apropriados incluem, mas não estão limitados a, éteres tais como éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, dietoximetano, diglima, éter t-butil metílico, THF, 2-metil-THF, dioxano; solventes halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, triclorobenzeno, 4- fluorotolueno; ésteres e cetonas tais como acetato de etila, acetona, 2-butanona, metilisobutilcetona; anisol, solventes apróticos polares tais como acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona e dimetilacetamida; ou água/sistemas bifásicos (tais como são conhecidos nas chamadas condições de Schotten-Baumann) assim como hidrocarbonetos, tais como tolueno e xilenos, ambos como isômeros puros e uma mistura de isômeros.
[0106] Os compostos da fórmula (II) podem ser usados assim ou na forma de seus sais com ácidos, por exemplo, HCl, HBr, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácidos sulfúricos e ácido metanossulfônico.
[0107] A reação pode ser realizada a uma temperatura de -20 °C a 100 °C, preferencialmente de -10 °C a 30 °C, em particular entre -5 °C e +10 °C; de maior preferência, a reação pode ser realizada a uma temperatura de 0 °C a +10 °C.
[0108] Alternativamente, é possível conduzir a reação em um sistema bifásico compreendendo um solvente orgânico, preferencialmente acetato de etila, 2- metiltetraidrofurano ou diclorometano, e um solvente aquoso, preferencialmente uma solução de hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de sódio ou amina orgânica tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina.
[0109] Alternativamente, a reação do composto da fórmula (V) com o composto da fórmula (II) pode ser realizada na presença de um reagente de acoplamento, tal como N,N'- diciclo-hexilcarbodi-imida (“DCC”), cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilamino-propil)carbodi-imida (“EDC”) ou cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfônico (“BOP-Cl”), na presença de uma base, e opcionalmente na presença de um catalisador nucleofílico, tal como hidroxibenzotriazol (“HOBT”).
[0110] Bases apropriadas incluem carbonatos, hidróxidos, bases orgânicas a base de nitrogênio tais como aminas, piridinas e seus derivados, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, NaOH, trietilamina, piridina, N-metil morfolina e di-isopropiletilamina.
[0111] Exemplos de solventes apropriados incluem éteres, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dietoximetano, diglima, éter t-butil metílico, THF, 2-metil- THF, dioxano; solventes halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, triclorobenzeno, 4-fluorotolueno; ésteres e cetonas tais como acetato de etila, acetona, 2-butanona, metilisobutilcetona; anisol, solventes apróticos polares tais como acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona e dimetilacetamida, hidrocarbonetos, tais como tolueno e xilenos, ambos como isômeros puros e como uma mistura de isômeros. Solventes preferidos são diclorometano, dicloroetano, acetato de etila, THF, 2-metil-THF ou dioxano.
[0112] A reação pode ser realizada a uma temperatura de -20 °C a 100 °C, preferencialmente de -10 °C a 30 °C, em particular de -5 °C a +5 °C, mais preferencialmente de 0 °C a +5 °C.
Etapa ii
[0113] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (VI) com uma base. Bases apropriadas incluem carbonatos, hidróxidos, bases orgânicas a base de nitrogênio tais como aminas, piridinas e seus derivados, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, NaOH, trietilamina, piridina, N-metil morfolina e di-isopropiletilamina.
[0114] É possível conduzir a reação em uma mistura de um solvente orgânico com água ou em apenas água. De preferência, a reação inclui a presença de água.
[0115] Exemplos de solventes orgânicos incluem éteres, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dietoximetano, diglima, éter t-butil metílico, THF, 2-metil- THF, dioxano; solventes halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, triclorobenzeno, 4-fluorotolueno; ésteres e cetonas tais como acetato de etila, acetona, 2-butanona, metilisobutilcetona; anisol, solventes apróticos polares tais como acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida; e álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, t-BuOH, ciclo-hexanol, heptanol, octanol, ou álcoois de cadeia maior, e dietilenoglicol; e hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e xilenos, ambos como isômeros puros e como uma mistura de isômeros. Solventes orgânicos preferidos incluem tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, dioxano, acetonitrila, DMF.
[0116] Alternativamente, é possível conduzir a reação em um sistema bifásico compreendendo um solvente orgânico como descrito acima na etapa ii que seja imiscível com água, preferencialmente acetato de etila, 2- metiltetraidrofurano ou diclorometano, e um solvente aquoso, preferencialmente uma solução de hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de sódio ou uma amina orgânica tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina. Pode ser também possível conduzir a reação em um solvente aquoso sem a adição de uma base.
[0117] A reação pode ser realizada a uma temperatura de 0 °C a 100 °C, preferencialmente de 20 °C a 70 °C, em particular a 50 °C (por exemplo, não inferior a 0 °C, preferencialmente não inferior a 20 °C, por exemplo, não superior a 100 °C, preferencialmente não superior a 70 °C). Prefere-se uma temperatura que não seja inferior a 20 °C para reduzir os tempos reacionais.
[0118] Os compostos da fórmula (I) podem ser isolados numa forma livre ou como sais formados pela adição de um ácido a compostos da fórmula (I) numa forma de base livre. Ácidos apropriados incluem ácidos minerais e ácidos orgânicos tais como HCl, HBr, H2SO4, ácido acético, ácidos metanossulfônicos, ácidos p-metilfenilsulfônicos, ácido oxálico e ácido trifluoroacético.
Etapas 1-1, 1-2 e 1-3
[0119] São descritas sob o esquema 3 abaixo. As etapas i, ii e 1-1, 1-2 e 1-3 podem ser conduzidas no mesmo recipiente reacional (reação em uma única etapa) sem isolamento do composto da fórmula (I). Em outras palavras, os compostos das fórmulas (VIII), (IX) e (X) podem ser preparados a partir do composto da fórmula (V) sem isolamento do composto da fórmula (VI) ou (I).Esquema 3
Figure img0067
Etapa 1-1
[0120] Os compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados por reação de um composto da fórmula (I) com um composto da fórmula (XII) em que os substituintes são definidos conforme revelado no presente documento. Quando R8 é hidroxi, tais reações são usualmente realizadas na presença de um reagente de acoplamento, tal como N,N'-diciclo- hexilcarbodi-imida (“DCC”), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilamino-propil)carbodi-imida (“EDC”) ou cloreto bis(2- oxo-3-oxazolidinil)fosfônico (“BOP-Cl”), na presença de uma base, e opcionalmente na presença de um catalisador nucleofílico, tal como hidroxibenzotriazol (“HOBT”).
[0121] Bases apropriadas incluem carbonatos, hidróxidos, bases orgânicas a base de nitrogênio tais como aminas, piridinas e seus derivados, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, NaOH, trietilamina, piridina, N-metil morfolina e di-isopropiletilamina.
[0122] Solventes apropriados incluem, mas não estão limitados a, solventes orgânicos polares, por exemplo, solventes orgânicos halogenados ou éteres, tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, triclorobenzeno, 4-fluorotolueno, THF, 2- metil-THF, dioxano, dimetoxietano, tolueno, acetonitrila e xilenos, preferencialmente clorofórmio, diclorometano ou THF.
[0123] Quando R8 é cloro, tais reações são usualmente realizadas na presença de uma base, e opcionalmente na presença de um catalisador nucleofílico, tal como 4- dimetilamino piridina ("DMAP").
[0124] Bases apropriadas incluem carbonatos, hidróxidos, bases orgânicas a base de nitrogênio tais como aminas, piridinas e seus derivados, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, NaOH, trietilamina, piridina, N-metil morfolina e di-isopropiletilamina.
[0125] Exemplos de solventes incluem éteres, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dietoximetano, diglima, éter t-butil metílico, THF, 2-metil-THF, dioxano; solventes halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, triclorobenzeno, 4-fluorotolueno; ésteres e cetonas tais como acetato de etila, acetona, 2-butanona, metilisobutilcetona; anisol, solventes apróticos polares tais como acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona e dimetilacetamida, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e xilenos, ambos como isômeros puros e como uma mistura de isômeros. Solventes preferidos são diclorometano, dicloroetano, acetato de etila, THF, 2- metil-tetraidrofurano ou dioxano.
[0126] Alternativamente, é possível conduzir a reação em um sistema bifásico compreendendo um solvente orgânico, preferencialmente acetato de etila, tolueno, xilenos como isômeros isolados ou como uma mistura de isômeros ou diclorometano, e um solvente aquoso, preferencialmente uma solução de hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de sódio ou amina orgânica tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina.
[0127] A reação pode ser realizada a uma temperatura de 0 °C a 100 °C, preferencialmente de 15 °C a 30 °C, em particular à temperatura ambiente (por exemplo, não inferior a 0 °C, preferencialmente não inferior a 15 °C, por exemplo, não superior a 100 °C, preferencialmente não superior a 30 °C).
Etapa 1-2
[0128] Os compostos da fórmula (IX), em que R9 é como definido acima, podem ser preparados nas condições descritas em 1-1 por reação de um composto da fórmula (I) com um composto da fórmula (XIII) em que os substituintes são definidos conforme revelado no presente documento.
Etapa 1-3
[0129] Os compostos da fórmula (X) podem ser preparados por reação de compostos da fórmula (I) com um composto de acordo com a fórmula (XIVa) ou (XIVb). Um exemplo de um composto de acordo com a fórmula (XIVa) dicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base. Bases apropriadas incluem carbonatos, hidróxidos, bases orgânicas a base de nitrogênio tais como aminas, piridinas e seus derivados, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, NaOH, trietilamina, piridina, N-metil morfolina e di-isopropiletilamina.
[0130] Exemplos de solventes incluem éteres, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dietoximetano, diglima, éter t-butil metílico, THF, 2-metil-THF, dioxano; solventes halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, triclorobenzeno, 4-fluorotolueno; ésteres e cetonas tais como acetato de etila, acetona, 2-butanona, metilisobutilcetona; anisol, solventes apróticos polares tais como acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida; e álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, t-BuOH, ciclo-hexanol, heptanol, octanol, ou álcoois de cadeia maior, e dietilenoglicol; e hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e xilenos, ambos como isômeros puros e como uma mistura de isômeros. Solventes preferidos são diclorometano, dicloroetano, acetato de etila, THF ou dioxano. Alternativamente, é possível conduzir a reação na mistura desses solventes e água.
[0131] Alternativamente, é possível conduzir a reação em um sistema bifásico compreendendo um solvente orgânico como descrito acima em 1-3, preferencialmente acetato de etila, tolueno, xileno ou diclorometano, e uma base aquosa, preferencialmente uma solução de hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de sódio.
[0132] A reação pode ser realizada a uma temperatura de -20 °C a 100 °C, preferencialmente de 0 °C a 40 °C, em particular à temperatura ambiente (por exemplo, não inferior a -20 °C, preferencialmente não inferior a 0 °C, por exemplo, não superior a 100 °C, preferencialmente não superior a 40 °C) Esquema 4
Figure img0068
[0133] O esquema 4 ilustra como compostos da formula (VIII) podem ser reagidos para produzir compostos ativos do ponto de vista inseticida conforme descrito em WO2011/067272 e WO2013/069731, com as condições reacionais ali descritas.Outros métodos de obtenção dos compostos da fórmula (VIIIc) usando a presente invenção serão aparentes ao especialista na técnica e são descritos também em WO2011/067272.
[0134] Possíveis combinações de substituintes são mostradas na Tabela 1.Tabela 1
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[0135] Em todas as reações a pressão é preferencialmente a pressão atmosférica salvo afirmado em contrário.
[0136] Quando é dito que a temperatura é de X a Y, X e Y estão incluídos na faixa de temperatura.
[0137] As condições reacionais descritas acima também se aplicam quando os compostos das fórmulas (I), (III), (IV), (V) e (VI) são os compostos das fórmulas (I*), (III*), (IV*), (V*) e (VI*).
[0138] A invenção será agora descrita por meio de Exemplos não limitadores. Exemplos Exemplo 1:preparação de(R) -4-amino-2-etilisoxazolidin-3-ona
Figure img0083
[0139] A uma solução de oxalato de N- etil(hidroxi)amônio (5,5 g, 25,7 mmol) em uma mistura de etanol (70 ml) e água (14 ml), adicionou-se gota a gota trietilamina (9,8 ml, 70,2 mmol) à temperatura ambiente e a solução foi agitada durante 15 minutos. A esta solução adicionou-se (S)-4-(clorometil)oxazolidina-2,5-diona (7,0 g, 46,8 mmol) em várias porções. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por trituração com DCM (300 ml) para dar origem a (R)-4-amino-2- etilisoxazolidin-3-ona (3,6 g) na forma de um sólido branco.1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 4,6 (t, 1H), 4,2-3,9 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 2H), 1,2 (t, 3H). Exemplo 2 :preparação de(R) -4-amino-2-etilisoxazolidin-3-ona
Figure img0084
[0140] A uma solução de oxalato de N- etil(hidroxi)amônio (0,42 g, 1,8 mmol) e trietilamina (0,7 ml, 5,0 mmol) em clorofórmio (3 ml) adicionou-se (S)-4- (clorometil)oxazolidina-2,5-diona (0,50 g, 3,34 mmol) lentamente (em várias porções) à temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois a 50 °C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e o produto desejado foi isolado por trituração com DCM para dar origem a (R)-4-amino-2-etilisoxazolidin-3-ona (196 mg) na forma de um sólido branco.1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 4,6 (t, 1H), 4,2-3,9 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 2H), 1,2 (t, 3H). Exemplo 3: 4-acetil-N -[(4R)-2-etil-3-oxo-isoxazolidin- 4-il)]-2-metil-benzamida
Figure img0085
[0141] A uma suspensão de ácido 4-acetil-2-metil- benzoico (5,0 g, 28 mmol) em diclorometano (20 ml) adicionou- se dimetilformamida (0,2 ml) seguida da adição gota a gota de cloreto de oxalila (4,6 g, 36,48 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até o final da geração de gás (cerca de 4 horas). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar origem a cloreto de 4-acetil- 2-metil-benzoíla bruto e foi diluído com acetonitrila (20 ml). A solução preparada acima foi adicionada gota a gota a uma solução de (R)-4-amino-2-etilisoxazolidin-3-ona (4,6 g, 36 mmol) e carbonato de potássio (15,0 g, 110 mmol) em acetonitrila (80 ml) a 0 °C. A mistura reacional foi permitida aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 2 horas antes de ser evaporada sob pressão reduzida. Adicionou-se mais água e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x 50 ml). A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 40% de acetato de etila em hexano) para dar origem a 4-acetil-N-[(4R)-2-etil-3-oxo-isoxazolidin-4- il)]-2-metil-benzamida (4,3 g) na forma de um sólido amarelo claro. Análise de HPLC quiral (Chiralpack IA, acetonitrila:THF:água = 58:2:40, 0,8-1 ml/min, tempo de retenção 5,29 minutos (enantiômero majoritário 98,3%) e 4,67 minutos (enantiômero minoritário 1,7%)).1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,8 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,54 (s l, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H),4,10-4,00 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 1,25 (t, 3H). LC-MS (metanol, ESI): m/z = 291 (M+H, TR=1,33).Exemplo 4: preparação de N -[(4R)-2-etil-3-oxo- isoxazolidin-4-il]carbamato de terc-butila (um único recipiente, etapas a e 1-3)
Figure img0086
[0142] Uma solução de oxalato de Netil(hidroxi)amônio (0,16 g, 0,74 mmol) na mistura de etanol (2 ml) e água (0,5 ml) foi tratada com N,N-di- isopropiletilamina (0,26 g, 2 mmol) à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se (S)-4- (clorometil)oxazolidina-2,5-diona (0,2 g, 1,34 mmol) em etanol (3 ml) a 0 oC em uma porção. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida para dar origem a 4-amino-2-etilisoxazolidin-3-ona bruta na forma de uma massa gomosa amarelo claro, diluída com água (5 ml) e THF (10 ml). Adicionaram-se trietilamina (0,18 ml, 1,34 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (0,3 g, 1,34 mmol) a 0 °C sequencialmente. A mistura reacional foi permitida aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 5 horas antes de ser evaporada sob pressão reduzida. Adicionou- se água (10 ml) e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x25 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 10% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar origem a N-[(4R)-2-etil-3- oxo-isoxazolidin-4-il]carbamato de terc-butila (0,16 g) na forma de um líquido incolor. Análise de HPLC quiral (Chiralpack IA, acetonitrila:THF:água = 58:2:40, 0,8-1 ml/min, tempo de retenção 5,43 minutos (majoritário 96,6%) e 4,89 minutos (minoritário 2,8%)).1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 5,11 (s l, 1H), 4,78-4-67 (m, 1H), 4,59-4,47 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,72-3,54 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,23 (t, 3H) Exemplo 5: preparação de cloridrato de (2S)-2-amino-3- cloro-N-hidroxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)propanamida
Figure img0087
[0143] Adicionou-se ácido acético (2 ml) a uma mistura de (S)-4-(clorometil)oxazolidina-2,5-diona (0,50 g, 3,34 mmol) e cloridrato de N-(2,2,2- trifluoroetil)hidroxilamina (0,56 g, 3,68 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e evaporado sob pressão reduzida para dar origem a 985 mg do composto do título (75% em massa de pureza por RMN quantitativa) na forma de um sólido branco.1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 4,88-4,85 (m, 1H), 4,51-4,48 (m, 2H), 4,21-4,09 (m, 2H) ppm. 19F RMN (400MHz, DMSO) δ = -71,5 ppm. Exemplo 6: preparação de(4R)-4-amino-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazolidin-3-ona
Figure img0088
[0144] Cloridrato de (2S)-2-amino-3-cloro-N- hidroxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (0,10 g, 0,27 mmol, 75% em massa de pureza), carbonato de potássio (0,11 g, 0,80 mmol) e acetonitrila (1 ml) foram agitados a 0 °C durante 1 h e à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida fornecendo 25 mg do composto do título (60% em massa de pureza por RMN quantitativa) na forma de um sólido branco.1H RMN (400MHz, CD3CN) δ 4,48 (t, 1H), 4,23-4,05 (m, 2H), 3,92-3,81 (m, 2H). 19F RMN (400MHz, DMSO) δ = -69,2 ppm. Exemplo 7:4-acetil-2-metil-N-[(4R)-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazolidin-4-il]benzamida
Figure img0089
[0145] Cloridrato de(2S)-2-amino-3-cloro-N-hidroxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (150 mg, 0,43 mmol, 75% em massa de pureza), carbonato de potássio (0,28 g, 2,0 mmol) e acetonitrila (2 ml) foram agitados a 0 °C durante 1 h. Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de 4-acetil-2-metil-benzoíla (138 mg, 0,70 mmol) em acetonitrila (2 ml) a 0 °C, e a mistura reacional foi então permitida aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada a essa temperatura durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 100% de acetato de etila em hexano) para dar origem a 4-acetil-2- metil-N-[(4R)-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazolidin-4- il]benzamida (107 mg) na forma de um sólido branco. Análise de HPLC quiral (Chiralpack IA, hexano:2-propanol = 90:10, 1 ml/min, tempo de retenção 13,2 minutos (majoritário 98%) e 15,1 minutos (minoritário 2%)). 1HRMN (CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, 8Hz), 7,52 (d, 1H, 8Hz), 6,46 (s l, 1H), 5,06-4,93 (m, 1H), 4,31-4,06 (m, 2H), 2,52 (s,3H) ppm.19F RMN (CDCl3): δ -70,28 ppm Exemplo 8: preparação de (4R)-N-etil-N-hidroxi-2-oxo- oxazolidina-4-carboxamida
Figure img0090
[0146] A uma suspensão de ácido (4R)-2-oxo- oxazolidina-4-carboxílico (0,500 g, 3,81 mmol) em 1,2- dicloroetano (5 ml) adicionaram-se 3 gotas de dimetilformamida seguida da adição gota a gota de cloreto de oxalila (0,543 g, 4,20 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até o final da geração de gás (cerca de 1 hora). A solução preparada acima foi adicionada gota a gota a uma solução de oxalato de N-etil(hidroxi)amônio (0,874 g, 4,12 mmol) e trietilamina (1,38 g, 13,5 mmol) em 1,2- dicloroetano (5 ml) a 0 °C. A mistura reacional foi permitida aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 2 horas antes de ser evaporada sob pressão reduzida. Adicionou-se tetraidrofurano (20 ml) ao resíduo e a mistura foi aquecida a 40 °C durante 15 minutos. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 5% de MeOH em DCM) para dar origem a (4R)- N-etil-N-hidroxi-2-oxo-oxazolidina-4-carboxamida (0,409 g) na forma de um sólido amarelo claro. Análise de HPLC quiral (Chiralpack IC, etanol:2-propanol = 05:95, 1 ml/min, tempo de retenção 4,54 minutos (o único enantiômero)).1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 4,84 (m, 1H), 4,67 (t, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,64 (dq, 2H), 1,19 (t, 3H) Exemplo 9: preparação de(4R)-4-amino-2-etil-isoxazolidin-3-ona
Figure img0091
[0147] A uma solução de (4R)-N-etil-N-hidroxi-2-oxo- oxazolidina-4-carboxamida (0,030 g, 0,172 mmol) em THF (0,4 ml) e água (0,13 ml) adicionou-se trietilamina (0,035 g, 0,34 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se mais água e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x). A fase aquosa foi evaporada sob pressão reduzida para dar origem a (4R)- 4-amino-2-etil-isoxazolidin-3-ona (0,0175 g) na forma de um sólido branco.1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 4,6 (t, 1H), 4,2-3,9 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 2H), 1,2 (t, 3H).Exemplo 10: preparação de N-[(4R)-2-etil-3-oxo-isoxazolidin-4-il]carbamato de terc-butila
Figure img0092
[0148] A uma solução de (4R)-N-etil-N-hidroxi-2-oxo- oxazolidina-4-carboxamida (0,100 g, 0,574 mmol) em THF (1,2 ml) e água (0,4 ml) adicionou-se trietilamina (0,117 g, 1,15 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butila (0,136 g, 0,603 mmol) e a mistura reacional foi agitada por mais 1 hora. Adicionou-se mais água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 70% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar origem a N-[(4R)-2-etil-3- oxo-isoxazolidin-4-il]carbamato de terc-butila (0,0850 g) na forma de um sólido cristalino branco. Análise de HPLC quiral (Chiralpack IC, heptano:etanol = 80:20, 1 ml/min, tempo de retenção 2,85 minutos (enantiômero minoritário 0,4%) e 4,73 minutos (enantiômero majoritário 99,6%)).1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 5,11 (s l, 1H), 4,78-4-67 (m, 1H), 4,59-4,47 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,72-3,54 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,23 (t, 3H)
[0149] Alternativamente, o composto do título pode ser obtido por realização do seguinte procedimento:
[0150] A uma solução de (4R)-N-etil-N-hidroxi-2-oxo- oxazolidina-4-carboxamida (0,100 g, 0,574 mmol) em THF (1,2 ml) e água (0,4 ml) adicionou-se K2CO3 (0,0794 g, 0,574 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se dicarbonato de di- terc-butila (0,136 g, 0,603 mmol) e a mistura reacional foi agitada por mais 1 hora. Adicionou-se mais água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 70% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar origem a N-[(4R)-2-etil-3-oxo- isoxazolidin-4-il]carbamato de terc-butila (0,070 g) na forma de um sólido cristalino branco. Análise de HPLC quiral (Chiralpack IC, heptano:etanol = 80:20, 1 ml/min, tempo de retenção 2,85 minutos (enantiômero minoritário 0,4%) e 4,73 minutos (enantiômero majoritário 99,6%)). Exemplo 11: preparação de (4R)-N-hidroxi-2-oxo-N-fenil- oxazolidina-4-carboxamida
Figure img0093
[0151] A uma suspensão de ácido (4R)-2-oxo- oxazolidina-4-carboxílico (0,150 g, 1,14 mmol) em THF anidro (1,5 ml) adicionou-se uma gota de dimetilformamida seguida da adição gota a gota de cloreto de oxalila (0,11 ml, 1,25 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução preparada acima foi adicionada gota a gota a uma suspensão de N-fenil-hidroxilamina (0,158 g, 1,37 mmol) e Na2CO3 (0,182 g, 1,72 mmol) em THF (1,5 ml) a 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. O precipitado foi removido por filtração e ao filtrado foram adicionados NaHCO3 saturado aquoso e acetato de etila. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 5% de MeOH em DCM) para dar origem a (4R)-N-hidroxi-2-oxo-N-fenil- oxazolidina-4-carboxamida (0,1802 g) na forma de um sólido bege.1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 7,71-7,61 (m, 2H), 7,45-7,34 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 1H), 5,04 (dd, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 9,2 Hz), 4,50 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1H).Exemplo 12: preparação de N-[(4R)-3-oxo-2-fenil- isoxazolidin-4-il]carbamato de terc-butila
Figure img0094
[0152] A uma solução de (4R)-N-hidroxi-2-oxo-N- fenil-oxazolidina-4-carboxamida (0,100 g, 0,450 mmol) em THF (1,0 ml) e água (0,3 ml) adicionou-se trietilamina (0,127 ml, 0,900 mmol). A solução resultante foi agitada em um frasco fechado a 70 °C durante 2,5 horas. A mistura reacional foi esfriada até à temperatura ambiente e dicarbonato de di- terc-butila (0,111 g, 0,495 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por mais 1,5 hora, diluída com água e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 23% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar origem a N- [(4R)-3-oxo-2-fenil-isoxazolidin-4-il]carbamato de terc- butila (0,0902 g) na forma de um sólido bege. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,73-7,67 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 5,23 (l, 1H), 5,00-4,89 (m, 1H), 4,85-4,74 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 8,5, 11,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H).Exemplo 13: preparação de N-hidroxi-N-metil-2-oxo- oxazolidina-4-carboxamida
Figure img0095
[0153] A uma suspensão de ácido 2-oxo-oxazolidina- 4-carboxílico (0,200 g, 1,53 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (2,0 ml) adicionou-se uma gota de dimetilformamida seguida da adição gota a gota de cloreto de oxalila (0,144 ml, 1,68 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução preparada acima foi adicionada gota a gota a uma suspensão preparada por mistura de trietilamina (0.52 ml, 3.66 mmol) e cloridrato de N-metil- hidroxilamina (0,143 g, 1,68 mmol) em 1,2-dicloroetano (2,0 ml). A mistura reacional acastanhada resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em THF (8,0 ml). Essa suspensão foi aquecida a 50 °C durante 10 minutos e o precipitado marrom remanescente foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto na forma de um óleo amarelo pegajoso. A purificação por cromatografia de sílica gel (0 a 10% de MeOH em DCM) deu origem a N-hidroxi-N-metil-2-oxo- oxazolidina-4-carboxamida (0,120 g) na forma de um óleo incolor que se solidificou ao ser deixado em repouso.1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 4,87 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H).Exemplo 14 :preparação de N- (2-metil-3-oxo- isoxazolidin-4-il)carbamato de terc-butila
Figure img0096
[0154] A uma solução de N-hidroxi-N-metil-2-oxo- oxazolidina-4-carboxamida (0,120 g, 0,749 mmol) em uma mistura de THF (1,5 ml) e água (0,50 ml) adicionou-se trietilamina (0,21 ml, 1,50 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou- se dicarbonato de di-terc-butila (0,173 g, 0,787 mmol) e a mistura reacional foi agitada por mais 2 horas. A mistura reacional foi diluída com DCM e água, a fase aquosa foi extraída com DCM (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 50% de EtOAc em ciclo-hexano) para dar origem a N- (2-metil-3-oxo-isoxazolidin-4-il)carbamato de terc-butila (0,0546 g) na forma de um pó branco.1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 5,32 (l, 1H), 4,71-4,60 (m, 1H), 4,58-4,44 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 10,3, 8,4 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).Exemplo 15: preparação de (4R)-N-etil-N-hidroxi-2-oxo- oxazolidina-4-carboxamida
Figure img0097
[0155] A uma suspensão de ácido (4R)-2-oxo- oxazolidina-4-carboxílico (10,0 g, 75,9 mmol) em THF anidro (50 ml) adicionaram-se três gotas de DMF seguida da adição gota a gota de cloreto de oxalila (7,31 ml, 83,5 mmol) a 0 °C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por mais 30 minutos à temperatura ambiente. Em um frasco separado, adicionou-se lentamente trietilamina (37,2 ml, 266 mmol) a uma solução de cloridrato de N-etil-hidroxilamina em THF (100 ml). A essa suspensão branca grossa que se formou foi adicionada uma solução de cloreto ácido preparada acima ao longo de 45 minutos a 0 °C. Uma vez terminada a adição, a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente, mais THF (50 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi levada ao refluxo. O precipitado remanescente (cloridrato de trietilamina) foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar origem ao produto bruto (15,9 g). A análise de RMN quantitativa usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou que a mistura contém(4R)-N-etil-N-hidroxi-2-oxo-oxazolidina-4- carboxamida (11,39 g) como o componente majoritário. A cristalização do produto bruto a partir de metanol deu origem a(4R)-N-etil-N-hidroxi-2-oxo-oxazolidina-4-carboxamida (8,86 g) na forma de um pó branco. 1H RMN (400MHz, D2O) δ 5,01 (dd, J = 9,9, 5,9 Hz), 4,77 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).Exemplo 16: preparação de cloridrato de (4R)-4-amino- 2 -etil-isoxazolidin-3-ona
Figure img0098
[0156] A uma suspensão de (4R)-N-etil-N-hidroxi-2- oxo-oxazolidina-4-carboxamida (13,09 g, 74,8 mmol) em água (35 ml) adicionou-se trietilamina (1,05 ml, 7,48 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2 horas (uma solução límpida a essa temperatura). A mistura reacional foi esfriada até à temperatura ambiente e HCl aquoso a 37% (7,5 ml, 89,7 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo seco sob vácuo para dar origem ao cloridrato de (4R)-4-amino- 2-etil-isoxazolidin-3-ona (13,6 g) na forma de um pó branco misturado com 10% de cloridrato de trietilamina. A integridade estereoquímica foi avaliada por conversão de uma pequena porção do produto em N-[(4R)-2-etil-3-oxo- isoxazolidin-4-il]carbamato de terc-butila (ver o exemplo 10) por tratamento do sal cloridrato com trietilamina (1,1 eq) e dicarbonato de di-terc-butila (1,2 eq) em THF. Análise de HPLC quiral (Chiralpack IA, heptano:etanol = 80:20, 1 ml/min, tempo de retenção 2,82 minutos (enantiômero minoritário 0%) e 4,10 minutos (enantiômero majoritário 100%)).1H RMN (400MHz, D2O) δ 4,58 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,104,04 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,68-3,51 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[0157] Alternativamente, o composto do título pode ser obtido por realização do seguinte procedimento:
[0158] A uma temperatura de 0 a 5 °C, uma suspensão de (4R)-2-oxo-oxazolidina-4-carboxilato de sódio (10,06 g, 85,1% de pureza, 55,9 mmol) e Aliquat® 336 (0,56 g, 1,39 mmol) em 2-metil-tetraidrofurano (70 ml) foi sucessivamente tratada com N,N-dimetilformamida (0,21 g, 2,87 mmol) e cloreto de oxalila (8,58 g, 67,6 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente e adicionada gota a gota a uma suspensão de trietilamina (13,1 g, 0,129 mol) e cloridrato de N-etil-hidroxilamina (4,99 g, 89,9% de pureza, 0,046 mol) em 2-metil-tetraidrofurano (40 ml) a -5 °C. A mistura acastanhada resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e lavada com água (2 x 75 ml). As camadas aquosas combinadas contendo o intermediário (4R)-N-etil-N-hidroxi-2-oxo-oxazolidina-4- carboxamida foram aquecidas a 45 °C, tratadas com NaOH aquoso (solução a 30% (p/p), 2,95 g, 22,1 mmol), e agitadas por mais 60 minutos. Uma parte da água (35 g) foi removida por destilação e a mistura foi tratada com HCl aquoso (a 32% (p/p), 9,3 g, 81,6 mmol) para atingir pH 1. A destilação foi continuada para finalmente obter cloridrato de (4R)-4-amino- 2-etil-isoxazolidin-3-ona (56 g, solução de cerca de 9% em água conforme analisada por análise de 1H-RMN quantitativa).
[0159] Alternativamente, o composto do título pode ser obtido por realização do seguinte procedimento:
[0160] Uma suspensão de (4R)-2-oxo-oxazolidina-4- carboxilato de sódio (10,0 g, 95,0% de pureza, 62,1 mmol) e Aliquat® 336 (0,66 g, 1,63 mmol) em acetato de etila (80 ml) foi sucessivamente tratada com HCl em dioxano (solução 4 M, 3,1 ml, 12,4 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,23 g, 3,15 mmol). A mistura resultante foi tratada com uma solução de cloreto de tionila (9,0 g, 75,6 mmol) em acetato de etila (10 ml) a uma temperatura de 10 a 15 °C dentro de 70 minutos, agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas e adicionada gota a gota a uma suspensão de trietilamina (15,4 g, 0,152 mol) e cloridrato de N-etil-hidroxilamina (6,4 g, 77,0% de pureza, 50,5 mol) em acetato de etila (65 ml) a uma temperatura de 0 a 5 °C. A mistura acastanhada resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais 60 minutos e lavada com água (2 x 50 ml). As camadas aquosas combinadas contendo o intermediário (4R)-N-etil-N-hidroxi-2-oxo- oxazolidina-4-carboxamida foram aquecidas a 40 °C, tratadas com NaOH aquoso (solução a 30% (p/p), 13,6 g, 0,102 mol), e agitadas por mais 60 minutos. Uma parte da água (25 g) foi removida por destilação e a mistura foi tratada com HCl aquoso (solução a 32% (p/p), 12,2 g, 0,107 mol) para atingir pH 1. A mistura foi completamente evaporada para obter cloridrato de (4R)-4-amino-2-etil-isoxazolidin-3-ona bruto (27,1 g, cerca de 11,8% de pureza como determinada por análise de 1H RMN quantitativa) na forma de um sólido laranja.Exemplo 17: preparação de (4R)-N-benzil-N-hidroxi-2- oxo-oxazolidina-4-carboxamida
Figure img0099
[0161] A uma solução de ácido (4R)-2-oxo- oxazolidina-4-carboxílico (0,300 g, 2,29 mmol) em tetraidrofurano anidro (3,0 ml) adicionaram-se 2 gotas de DMF seguidas de cloreto de oxalila (0,22 ml, 2,52 mmol) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos, a solução resultante foi lentamente adicionada a 0 °C a uma suspensão de carbonato de sódio (0,603 g, 7,1 mmol) e cloridrato de N-benzil-hidroxilamina (0,438 g, 2,75 mmol) em tetraidrofurano (6,0 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado remanescente foi removido por filtração e NaHCO3 saturado aquoso foi adicionado ao filtrado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 5% de MeOH em diclorometano) para dar origem a (4R)-N-benzil- N-hidroxi-2-oxo-oxazolidina-4-carboxamida (0,393 g) na forma de um pó branco. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 7,38-7,27 (m, 5H), 4,88 (dd, J = 9,7, 5,3 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,65 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H).Exemplo 18: preparação de N-[(4R)-2-benzil-3-oxo- isoxazolidin-4-il]carbamato de terc-butila
Figure img0100
[0162] A uma solução de (4R)-N-benzil-N-hidroxi-2- oxo-oxazolidina-4-carboxamida (0,200 g, 0,847 mmol) em uma mistura de THF (1,0 ml) e água (2,0 ml) adicionou-se trietilamina (0,24 ml, 1,69 mmol). A mistura reacional resultante foi aquecida em um frasco vedado a 70 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com diclorometano (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (0 a 40% de EtOAc em CyH) para dar origem a N-[(4R)-2-benzil- 3-oxo-isoxazolidin-4-il]carbamato de terc-butila (0,136 g) na forma de um óleo incolor que se solidificou ao ser deixado em repouso.1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 7,39-7,29 (m, 5H), 5,16 (l, 1H), 4,78 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 4,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,64-4,55 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 10,6, 8,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H). Exemplo 19: preparação de (4R)-2-oxo-oxazolidina-4- carboxilato de sódio
Figure img0101
[0163] Ácido (2R)-2-(etoxicarbonilamino)-3-hidroxi- propanóico (80 g, 0,452 mol) foi dissolvido em etanol (800 ml) a 35 °C e tratado em várias porções com hidróxido de sódio (24,0 g, 0,600 mol, micropéletes) a 25 °C. Após adição completa, a mistura reacional foi aquecida a 40 °C e agitada ao longo da noite. O sólido precipitado foi removido por filtração, lavado com etanol e seco sob pressão reduzida para fornecer (4R)-2-oxo-oxazolidina-4-carboxilato de sódio (50,7 g) na forma de um pó branco contendo cerca de 20% do solvente residual. 1H RMN (400MHz, D2O) δ 4,57-4,63 (m, 1H), 4,25-4,31 (m, 2H). 1H RMN (400MHz, D2O/DMSO-d6 4:1) δ 4,63 (dd, J = 9,6, 8,5 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 9,6, 5,7 Hz, 1H).
[0164] Alternativamente, o composto do título pode ser obtido por realização do seguinte procedimento:
[0165] A 21 °C, uma solução de (4R)-2-oxo- oxazolidina-4-carboxilato de metila (20,0 g, 91,0% de pureza, 0,125 mol) em acetonitrila (100 g) foi tratada com hidróxido de sódio (micropéletes) em metanol (solução a 16,2% (p/p), 37,0 g, 0,150 mol) dentro de 60 minutos e agitada à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com acetonitrila (3 x 25 g) e seco a 100 °C sob vácuo para fornecer (4R)-2-oxo-oxazolidina-4-carboxilato de sódio (20 g, 83,2% de pureza como determinada por análise de 1H RMN quantitativa) na forma de um sólido levemente amarelado. Exemplo 20: preparação de 2-oxo-oxazolidina-4- carboxilato de lítio
Figure img0102
[0166] A uma temperatura de 0 a 5 °C, uma solução de 2-oxo-oxazolidina-4-carboxilato de metila (1,0 g, 6,89 mmol) em 2-metil-tetraidrofurano (5 g) foi tratada com uma solução de hidróxido de lítio (0,167 g, 6,97 mmol) em metanol (2 ml) dentro de 15 minutos. Após adição completa, mais metanol (1 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a uma temperatura de 0 a 5 °C por mais 60 minutos. O precipitado resultante foi removido por filtração e seco sob vácuo para fornecer 2-oxo-oxazolidina-4-carboxilato de lítio (610 mg) na forma de um sólido branco contendo cerca de 3% do solvente residual. 1H RMN (400MHz, D2O) δ 4,57-4,63 (m, 1H), 4,25-4,31 (m, 2H).

Claims (7)

1. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I)
Figure img0103
caracterizado por compreender i. reagir um composto da fórmula (II) ou um sal deste
Figure img0104
com um composto da fórmula (V)
Figure img0105
na presença de uma base apropriada para produzir um composto da fórmula (VI) (VI)
Figure img0106
e ii. converter o composto da fórmula (VI) em um composto da fórmula (I) por tratamento do composto da fórmula (VI) com uma base aquosa R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, cicloalquila C3- C6, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril- alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; R7 é hidroxi, halogênio ou OM, em que M é Na, K, Li.
2. Composto da fórmula (V)
Figure img0107
caracterizado pelo fato de que R7 é OM, onde M é Na, K, Li.
3. Composto da fórmula (VI)
Figure img0108
caracterizado pelo fato de que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, cicloalquila C3-C6, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril- alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; ou um sal ou N-óxido deste.
4. Processo para a preparação de um composto da fórmula (V)
Figure img0109
em que R7 é OM, onde M é Na, K, Li, caracterizado por compreender a reação de um composto (XV
Figure img0110
) onde R12 é alquila C1-C4 com um sal de metal alcalino MOH, em que M é Na, K, Li.
5. Processo para a preparação de um composto da fórmula (V)
Figure img0111
em que R7 é OM, onde M é Na, K, Li, caracterizado por compreender a reação de um composto (XVI)
Figure img0112
R13 é alquila C1-C4, benzila ou fenila, com um sal de metal alcalino MOH, em que M é Na, K, Li.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do processo compreender ainda reagir o composto da fórmula (I) com um segundo composto, em que o segundo composto compreende um grupo funcional ácido carboxílico, haleto ácido, éster ou tioéster, e a reação compreende reagir o grupo funcional amina do composto da fórmula (I) com o grupo funcional ácido carboxílico, haleto ácido, éster ou tioéster do segundo composto de modo que o composto da fórmula (I) seja acoplado ao segundo composto por meio de um grupo funcional amida, ou em que o segundo composto compreende um grupo dicarbonato e a reação compreende reagir o grupo funcional amina do composto da fórmula (I) com o grupo dicarbonato do segundo composto, de modo que o composto da fórmula (I) seja acoplado ao segundo composto por meio de um grupo funcional carbamato.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo composto é um composto da fórmula (XII)
Figure img0113
e o processo resulta em um composto da fórmula (VIII)
Figure img0114
em que X é um grupo de saída selecionado de halogênio, alquilsulfoniloxi C1-C8, haloalquilsulfoniloxi C1-C8, arilsulfoniloxi C1-C8 ou arilsulfoniloxi C1-C8 substituído com um a cinco R11, ou um éster de fosfonato, ciano, formila, acetila, C(O)CH=C(R3)R4, C(O)CH2C(OH)(R3)R4 ou o grupo A
Figure img0115
-B1-B2-B3- é -C=N-O-, -C=N-CH2-, -C=CH2-O- ou -N-CH2-CH2- A1, A2, A3 e A4 são, independentemente entre si, C-H, C- R5 ou nitrogênio; R3 é haloalquila C1-C8; R4 é arila ou arila substituída com um a três R6, ou R4 é heterociclila ou heterociclila substituída com um a três R6; cada R5 é independentemente halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C8, cicloalquila C3-C8, haloalquila C1-C8, alquenila C2-C8, haloalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, haloalquinila C2-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alcoxi(C1-C8)carbonil-, ou dois R5 em átomos de carbono adjacentes formam em conjunto uma ponte -CH=CH-CH=CH- ou uma ponte -N=CH-CH=CH-; cada R6 é independentemente halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, alcoxi C1-C8 ou haloalcoxi C1-C8; R8 é hidroxi, alcoxi C1-C6, fluoro, cloro, bromo ou SRx, em que Rx é H, alquila C1-C6, imidazol ou pirrol; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; ou o segundo composto é um composto da fórmula (XIII)
Figure img0116
em que e o processo resulta em um composto da formula (IX)
Figure img0117
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; e R9 é hidrogênio, alquila C1-C8 ou haloalquila C1-C8 e R8 é como definido para o composto da fórmula (XII); cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio; ou o segundo composto é um composto da fórmula (XIVa) ou (XIVb)
Figure img0118
e o processo resulta em um composto da fórmula (X)
Figure img0119
em que R1 é alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, arila ou arila substituída com um a cinco R11, ou aril-alquileno(C1-C4) ou aril-alquileno(C1-C4) substituído com um a cinco R11; cada R10 é independentemente alquila C1-C8, haloalquila C1-C8,aril-alquileno(C1-C4)-ouaril-alquileno(C1-C4)- substituído com um a cinco R11; cada R11 é independentemente alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano ou halogênio.
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