BR112021007784A2

BR112021007784A2 - processo para preparar compostos de isoxazolina opticamente enriquecidos

Info

Publication number: BR112021007784A2
Application number: BR112021007784-7A
Authority: BR
Inventors: Roland Goetz; Michael Rack; Martin John MCLAUGHLIN; Harish Shinde; Ritesh Karalkar; Kailaskumar Borate; Karsten Koerber; Arun Narine; Nikolas HUWYLER
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2018-11-06
Filing date: 2019-10-28
Publication date: 2021-07-27
Also published as: AU2019376282A1; IL282845A; CA3118033A1; CN112969690A; US20210380569A1; WO2020094434A1; MX2021005343A

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS DE ISOXAZOLINA OPTICAMENTE ENRIQUECIDOS. A invenção se refere a um processo para preparar compostos de isoxazolina opticamente enriquecidos de fórmula I, em que as variáveis são conforme definidas no relatório descritivo e o enantiômero mostrado tem pelo menos 80% ee; por adição de oxo-Michael de hidroxilamina ou seu sal a uma enona de fórmula II, em que as variáveis têm os significados dados para a fórmula I, na presença de um catalisador de fórmula III e uma base.

Description

“PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS DE ISOXAZOLINA OPTICAMENTE ENRIQUECIDOS” DESCRIÇÃO

[001] A invenção se refere a um processo para a preparação de compostos de isoxazolina opticamente enriquecidos de fórmula I

I em que R1 é halometila; cada R2 é independentemente H, halogênio, CN, N3, NO2, SCN, SF5, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados e/ou substituídos por um ou mais iguais ou diferentes de R8, Si(R12)3, OR9, S(O)nR9, NR10aR10b, fenila que é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído por R11, e um anel heteromonocíclico ou heterobicíclico com 3 a 10 membros saturado, parcialmente ou totalmente insaturado, contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou substituído por um ou mais iguais ou diferentes de R11, de preferência o heterociclo não substituído ou substituído; n é 0, 1 ou 2; G1, G2 são cada um CR3, ou juntos formam um átomo de enxofre; cada R3 é independentemente selecionado a partir dos significados mencionados para R2, ou dois R3 ligados a átomos de carbono adjacentes podem formar um anel carbocíclico saturado, parcialmente ou totalmente insaturado de cinco ou seis membros, ou um dihidrofurano, ou

R3 ligado ao átomo de carbono na posição G1 forma uma ligação à cadeia *-QZ- no grupo A2;

A é um grupo A1, A2, A3 ou A4; em que

A1 é C(=W)Y;

W é O ou S;

Y é N(R5)R6 ou OR9;

A2 é em que # denota a ligação do grupo A, e % denota a ligação ao G1;

QZ é %-CH2-O-*, ‘%-CH2-S(O)n-*, ou %-C(=O)-O-*, em que %

marca a ligação de Q à fenila, e * a ligação de Z à azetidina; e

RA4 é H ou C(=O)R4A, em que

R4A é H, alquila C1-C6, C1-C6 haloalquila, alquenila C2-C6,

haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, alquilcarbonila C1-C4,

que são grupos alifáticos não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais R41; cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6 tais grupos cíclicos são não substituídos ou substituídos por um ou mais de R42; C(=O)N(R43)R44,

N(R43)R45, CH=NOR46; fenila, heterociclo, ou hetarila nos quais os anéis não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos por RA;

R41 é, independentemente, OH, CN, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6,

S(O)n-alquil C1-C6, S(O)n-haloalquila C1-C6, C(=O)N(R43)R44, cicloalquila C3-C6 ou halocicloalquila C3-C6, tais ciclos são não substituídos ou substituídos por um ou mais de R411; ou fenila, heterociclo ou heteroarila nos quais os anéis são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos por RA;

R411 é independentemente OH, CN, alquila C1-C2 ou haloalquila C1- C2;

R43 é H, ou alquila C1-C6,

R44 é H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6,

haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, ou cicloalquila C3-C6,

halocicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, ou halocicloalquilmetila C3-C6 nos quais os anéis são não substituídos ou substituídos por um ciano;

R45 é H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C4, alquinila

C2-C4, CH2-CN, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6,

halocicloalquilmetila C3-C6, fenila e heteroarila nos quais os anéis aromáticos são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos por RA;

R42 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, ou um grupo como definido para R41;

R46 é independentemente H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6;

RA é independentemente selecionado a partir de halogêneo, CN,

NO2, alquila C1-C4, C1-C4 haloalquila, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4,

alquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6,

alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, S(O)n-alquila C1-C4, S(O)n-haloalquila C1-C4,

alquilcarbonila C1-C4, haloalquilcarbonila C1-C4, C(=O)N(R43)R44; ou dois de RA presentes no mesmo átomo de carbono de um anel saturado ou parcialmente saturado podem formar, em conjunto =O ou =S; ou dois de RA presentes no mesmo membro de anel S ou SO de um anel heterocíclico podem em conjunto formar um grupo =N(alquila C1-C6),

=N(alquila C1-C6), =NN(H)(alquila C1-C6) ou =NN(alquila C1-C6)2;

A3 é CH2-NR5C(= W)R6;

A4 é halogêneo, ou ciano;

R5 é independentemente selecionado a partir dos significados mencionados para R2;

R6 é H, CN, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, nos quais os grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados e/ou substituídos por um ou mais iguais ou diferentes de R8; ou S(O)nR9, ou C(=O)R8; ou um anel heterocíclico com 3 a 8 membros,

saturado, parcialmente ou totalmente insaturado, cujo anel pode conter 1, 2, 3,

ou 4 heteroátomos O, S, N, C=O e/ou C=S como membros de anel, cujo anel heterocíclico é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído por iguais ou diferentes de halogêneo, CN, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi

C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, cicloalquila C3-C8,

halocicloalquila C3-C8, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6,

haloalquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, ou parcialmente ou totalmente substituídos pelo mesmo ou diferente de R8, ou fenila o qual pode ser parcialmente ou totalmente substituído por R11;

ou R5 e R6 juntos formam um grupo =C(R8)2, =S(O)m(R9)2, =NR10a,

ou =NOR9;

R7a, R7b são cada um independentemente H, halogênio, CN, alquila

C1-C6, cicloalquila C3-C8, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídoa, parcial ou totalmente halogenadoa e/ou substituídos pelo mesmo ou diferente de R8;

cada R8 é, independentemente, CN, N3, NO2, SCN, SF5,

cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8, em que as cadeias de carbono podem ser substituídas por um ou mais R13; Si(R12)3, OR9, OSO2R9, S(O)nR9,

N(R10a)R10b, C(=O)N(R10a)R10b, C(=S)N(R10a)R10b, C(=O)OR9, CH=NOR9,

fenila, que é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16, ou um anel heterocíclico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros saturado,

parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16, ou dois R8 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila em conjunto formam um grupo =O,

=C(R13)2; =S; =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR10a, =NOR9; ou

=NN(R10a)R10b; ou dois radicais R8, em conjunto com os átomos de carbono do grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila, o qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico ou carbocíclico com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros saturado ou parcialmente insaturado ou, cujo anel heterocíclico compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, e cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16;

e

R8 como um substituinte em um anel de cicloalquila podem,

adicionalmente, ser alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6,

haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, e haloalquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, ou parcialmente ou totalmente substituídos pelo mesmo ou diferente de R13; e

R8 nos grupos C(=O)R8, e =C(R8)2 pode ser adicionalmente H,

halogêneo, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-

C6, alquinila C2-C6, ou haloalquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, ou parcialmente ou totalmente substituídos pelo mesmo ou diferente de R13;

cada R9 é independentemente H, CN, alquila C1-C6, haloalquila C1-

C6, cicloalquila C3-C8, cicloalquila C3-C8-alquila C1-C4, halocicloalquila C3-C8,

alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, ou haloalquinila C2-C6,

cujos grupos são não substituídos, ou parcialmente ou totalmente substituídos pelo mesmo ou diferente de R13, ou alquila C1-C6-C(=O)OR15, alquila C1-C6-C(=O)N(R14a)R14b, alquila

C1-C6-C(=S)N(R14a)R14b,

alquila C1-C6-C(= NR14)N(R14a)R14b, Si(R12)3, S(O)nR15, S(O)nN(R14a)R14b, N(R10a)R10b, N=C(R13)2, C(=O)R13, C(=O)N(R14a)R14b,

C(=S)N(R14a)R14b, C(=O)OR15, ou fenila, que é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído por R16; e um anel heterocíclico com 3 a 7 membros, saturado, parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou

S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16; e

R9 nos grupos S(O)nR9 e OSO2R9 podem, adicionalmente, ser alcoxi C1-C6, ou haloalcoxi C1-C6;

R10a, R10b são independentemente um do outro H, alquila C1-C6,

haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8, alquenila C2-C6,

haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, ou parcialmente ou totalmente substituídos pelo mesmo ou diferente de R13; alquila C1-C6-C(=O)OR15, alquila C1-C6-C(=O)N(R14a)R14b,

alquila C1-C6-C(=S)N(R14a)R14b, alquila C1-C6-C(=NR14)-N(R14a)R14b, alcoxi C1-

C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, S(O)nR15,

S(O)nN(R14a)R14b, C(=O)R13, C(=O)OR15, C(=O)N(R14a)R14b, C(=S)R13,

C(=S)SR15, C(=S)N(R14a)R14b, C(=NR14)R13;

fenila, que é não substituído, ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16; e um anel heterocíclico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros saturado,

parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16, de preferência hetarila não substituído ou substituído; ou

R10a e R10b juntamente com o átomo de nitrogênio que eles estão ligados para formar um anel heterocíclico com 3 a 8 membros saturado, parcialmente ou totalmente insaturado, cujo anel pode conter adicionalmente um ou dois heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituídos por iguais ou diferentes de halogêneo, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6,

alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8,

alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, fenila que pode estar parcialmente ou totalmente substituído por R16, e um um anel heterocíclico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, saturado, parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituídos pelo mesmo ou diferente de R16; ou

R10a e R10b juntos formam um grupo =C(R13)2, =S(O)m(R15)2, =S(O)m

R15N(R14a)R14b, =NR14, ou =NOR15;

R11 é halogênio, CN, N3, NO2, SCN, SF5, alquila C1-C10, cicloalquila

C3-C8, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cujos grupos são não substituídos,

parcialmente ou totalmente halogenados e/ou podem ser substituídos pelo mesmo ou diferente de R8, ou

OR9, NR10aR10b, S(O)nR9, Si(R12)3;

fenila, que é não substituído, ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16; e um anel heterocíclico aromático com 3 a 7 membros saturado,

parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16; ou dois R11 presentes no mesmo átomo de carbono do anel de um anel heterocíclico insaturado ou parcialmente insaturado, podem em conjunto formar um grupo =O, =C(R13 2, =S, =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15, N(R14a)R14b, =NR14, =NOR15, ou =NN(R14a)R14b;

ou dois R11 ligados a átomos de anel adjacentes formam em conjunto com os átomos de anel aos quais estão ligados um anel com 3 a 9 membros saturado, cujo anel pode conter 1 ou 2 heteroátomos de O, S, N e/ou

NR14, e/ou 1 ou 2 grupos C=O, C=S, C=NR14, como membros de anel, e cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituído por iguais ou diferentes de halogêneo, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi

C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-

C8, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6,

fenila, o qual pode ser parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16, e anel heterocíclico com 3 a 7 membros, saturado, parcialmente ou totalmente insaturado contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituídos por igual ou diferente de R16;

cada R12 é independentemente alquila C1-C4 e fenila, que é não substituído, ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de alquila C1-C4;

cada R13 é, independentemente, CN, NO2, OH, SH, SCN, SF5,

alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, , SOn-alquila C1-C6, SOn-haloalquila C1-C6,

Si(R12)3, -C(=O)N(R14a)R14b,

cicloalquila C3-C8 que é não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituído por 1 ou 2 iguais ou diferentes de alquila

C1-C4, cicloalquila C3-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 e/ou oxo; fenila, benzila,

fenoxi, em que a porção fenila pode ser substituída por um ou mais iguais ou diferentes de R16; e um anel heterocíclico com 3 a 7 membros, saturado,

parcialmente ou totalmente insaturado contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos de N,

O e/ou S, como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituídos por igual ou diferente de R16; ou dois R13 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila podem ser em conjunto =O,

=CH(alquila C1-C4), =C(alquila C1-C4)alquila C1-C4, =N(alquila C1-C6) ou

=N(alquila C1-C6); e

R13 como um substituinte de um anel cicloalquila pode,

adicionalmente, ser alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, parcial ou totalmente halogenados, ou substituídos por 1 ou 2 CN, cicloalquila C3-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 e oxo; e

R13 nos grupos =C(R13)2, N=C(R13)2, C(=O)R13, C(=S)R13, e

C(=NR14)R13 pode ser adicionalmente H, halogêneo, alquila C1-C6, alquenila C2-

C6 ou alquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, parcial ou totalmente halogenados, ou substituídos por 1 ou 2 CN, cicloalquila C3-C4, alcoxi C1-C4,

haloalcoxi C1-C4, e oxo;

cada R14 é independentemente H, CN, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-

C6, SOn-alquila C1-C6, SOn- haloalqui C1-C6, Si(R12)3;

alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, parcial ou totalmente halogenados, ou substituídos por 1 ou 2

CN, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, SOn-alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, o qual é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes de halogêneo e CN;

e oxo;

cicloalquila C3-C8 que é não substituído, ou parcialmente ou totalmente halogenado ou substituído por 1 ou 2 CN, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4,

haloalcoxi C1-C4, SOn-alquila C1-C6, cicloalquila C3-C4, cicloalquil C3-C4-alquila

C1-C4, cujos grupos são não substituídos, ou substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio e CN;

fenila, benzila, piridila, fenoxi, cujas porções cíclicas são não substituídas, ou substituídas por um ou mais iguais ou diferentes de halogêneo,

CN, NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4,

haloalquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, e alcoxicarbonila

C1-C6; e um anel heterocíclico com 3, 4, 5 ou 6 membros saturado, parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou

S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituído por igual ou diferente de R16;

R14a e R14b independentemente um do outro, têm um dos significados dados para R14; ou

R14a e R14b, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico com 3 a 7 membros saturado,

parcialmente ou totalmente insaturado, caracterizado pelo anel pode conter adicionalmente 1 ou 2 heteroátomos de N, O, e/ou S como membros de anel,

cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituído por iguais ou diferentes de halogêneo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4 ou haloalcoxi C1-C4; ou

R14a e R14 ou R14b e R14, juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais eles estão ligados no grupo C(=NR14)N(R14a)R14b, formam um anel heterocíclico com 3 a 7 membros parcialmente ou totalmente insaturado,

caracterizado pelo anel pode adicionalmente conter 1 ou 2 heteroátomos de N,

O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituído por iguais ou diferentes de halogêneo, haloalquila C1-C4,

alcoxi C1-C4 ou haloalcoxi C1-C4;

cada R15 é independentemente H, CN, Si(R12)3 alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados, ou substituídos por

1 ou 2 radicais cicloalquila C3-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, SOn-alquila C1-

C6, ou oxo;

cicloalquila C3-C8 que é não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituído por 1 ou 2 radicais alquila C1-C4,

cicloalquila C3-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, SOn-alquila C1-C6, ou oxo;

fenila, benzila, piridila, e fenoxi, caracterizado pelos anéis são não substituídos, parcial ou totalmente halogenados, ou substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 ou

(alcoxi C1-C6) carbonila;

cada R16 é, independentemente, halogêneo, NO2, CN, OH, SH,

alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, SOn-alquila C1-C6, SOn-haloalquila C1-C6,

alquilcarbonila C1-C4, haloalquil carbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4,

haloalcoxicarbonila C1-C4, aminocarbonila, alquil-aminocarbonila C1-C4, di-

(alquil C1-C4)-aminocarbonila, Si(R12)3;

alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, que são não substituídos, parcial ou totalmente halogenados, ou substituídos por 1 ou 2 radicais CN, cicloalquila C3-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ou oxo;

cicloalquila C3-C8 que é não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituído por 1 ou 2 radicais CN, alquila C1-C4,

cicloalquila C3-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ou oxo;

fenila, benzila, piridila e fenoxi, caracterizado pelos anéis são não substituídos, parcial ou totalmente halogenados, ou substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ou

(alcoxi C1-C6)carbonila; ou dois R16 presentes em conjunto no mesmo átomo de um anel insaturado ou parcialmente insaturado, pode ser =O, =S, =N(alquila C1-C6), =NO-

alquila C1-C6, =CH(alquila C1-C4), ou =C(alquila C1-C4)2; ou dois R16 em dois átomos de carbono adjacentes formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados um anel com 4 a 8 membros saturado, parcialmente ou totalmente insaturado, caracterizado pelo anel pode conter 1 ou 2 heteroátomos de N, O, e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituído por iguais ou diferentes de halogêneo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4 ou haloalcoxi C1-C4; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; e cada m é independentemente 0 ou 1; caracterizado pelo enantiômero mostrado tem pelo menos 80% ee; por adição de oxo-Michael de hidroxil amina ou seu sal a uma enona de fórmula II, NH2OH

I

II em que as variáveis têm os significados dados para a fórmula I, na presença de um catalisador de fórmula III

III 2 X- em que X é um contra-íon; e uma base.

[002] Os compostos ativos de isoxazolina I caracterizado pelo grupo A é A1, A2 ou A3, e sua atividade pesticida são geralmente conhecidos a partir de WO 2005/085216, WO 2007/026965, WO 2009/00289, WO 2011/067272, WO 2012/120399, WO 2014/090918, WO 2016/102482 e WO 2018/197466. Os compostos de fórmula I com um grupo A4 são intermediários valiosos para a síntese de compostos de fórmula I ativos.

[003] Os documentos WO 2009/063910, WO 2012/156400, WO 2013/069731, WO 2014/79937, e WO 2014/79941 descrevem a síntese assimétrica de alguns compostos de isooxazolina de fórmula I por utilização de catalisador de transferência de fase à base de alcalóide cincona. Os processos requerem cargas de catalisador relativamente altas e produzem excessos enantioméricos de compostos de fórmula I que ainda deixam espaço para melhorias.

[004] A tarefa objetivo da invenção, portanto, é proporcionar um processo de fabricação econômica e industrialmente aplicável para os compostos opticamente enriquecidos de fórmula I. Essa tarefa é alcançada pelo processo definido no início. A presença de um catalisador III como aqui definido na reação do composto II garante uma transformação rápida e completa a temperaturas moderadas.

[005] A fórmula III de catalisador é descrita na arte para as reações de adição de Michael enantiosseletivas de ésteres cíclicos com aceitador de Michael para formar ligações C-C (ver Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 2651-2654; Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2872-2878; Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 176-180).

[006] Na invenção, este catalisador é usado na adição assimétrica de Oxa-Michael de hidroxil amina com uma enona para formar uma ligação C O enantiosseletiva. O processo produz compostos de fórmula I com bom rendimento com pelo menos 80% ee usando cargas de catalisador baixas.

[007] A reação de uma enona de fórmula II, em que as variáveis têm os significados dados no início, com hidroxilamina ou seu sal é geralmente realizada a temperaturas de -30 °C a 35 °C, de preferência de -10 °C a 0 °C, em um solvente inerte, na presença de um catalisador de fórmula III. O catalisador de fórmula III é conhecido em Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 2651–2654.

[008] Os solventes adequados são de preferência solventes imiscíveis em água, tais como hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, o-, m- e p-xileno, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, dicloroetano, e clorofórmio, éteres tais como éter dietílico, diisopropiléter, terc-butil-metiléter, anisol, e cetonas tais como metil etil cetona, dietil cetona, terc-butil metil cetona, álcoois, tais como, n-propanol, n-butanol, preferencialmente hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio. Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.

[009] Bases adequadas são, em geral, compostos inorgânicos, tais como hidróxidos de metal alcalino e alcalino-terrosos, tais como LiOH, NaOH, KOH e Ca(OH)2, óxidos de metal alcalino e metal alcalino-terroso, tais como Li2O, Na2O, CaO e MgO, e carbonatos de metal alcalino-terroso, tais como Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 e CaCO3, e também bicarbonatos de metal alcalino, tal como NaHCO3, além de bases orgânicas, por exemplo aminas terciárias, tais como trimetilamina, trietilamina (NEt3), diisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas, tais como colidina, lutidina e 4- dimetilaminopiridina, e também aminas bicíclicas, tais como DBU (1,8- diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno) e DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno). É dada particular preferência ao metal alcalino e hidróxidos de metal alcalino- terroso, tais como LiOH, NaOH, KOH, e Ca(OH)2, tal como de NaOH, e KOH.

[0010] As bases são geralmente utilizadas em quantidades catalíticas; entretanto, eles também podem ser usados em quantidades equimolares ou em excesso. Sob certas condições, um excesso de até 10 equivalentes molares do composto II pode ser vantajoso.

[0011] Por razões práticas, hidroxilamina é de preferência usado na forma de uma solução aquosa, em alternativa, como sal de adição de ácido, tais como halogeneto ou sulfato, de preferência halogeneto, em particular como sal de adição de HCl.

[0012] A hidroxilamina é geralmente utilizada em quantidades equimolares; no entanto, ela também pode ser usada em excesso. Sob certas condições, um excesso de até 10 equivalentes molares do composto II pode ser vantajoso.

[0013] O catalisador III é usado em 0,01 a 0,5, de preferência 0,01 a 0,2, particularmente cerca de 0,02 a 0,1 equivalentes em mol do composto II.

Os materiais de partida geralmente reagem uns com os outros em quantidades equimolares. Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso de hidroxilamina, com base em II.

[0014] Os materiais de partida de fórmula II necessários para a preparação dos compostos I estão disponíveis comercialmente ou são conhecidos da literatura ou podem ser preparados como descrito acima, ou de acordo com a literatura citada.

[0015] No caso do grupo A na fórmula I ser diferente do grupo A no composto ativo de isooxazolina final previsto, a ciclização conforme descrita no início produz um composto intermediário de fórmula Ia, que corresponde à fórmula I. O intermediário Ia é transformado no composto ativo em uma etapa de reação subsequente.

[0016] Se nos compostos Ia o grupo A for A1 ou A3 diferente do grupo A nos compostos I ativos finais previstos, o processo também compreende a amidação de Ia com uma amina apropriada IV, sob condições conhecidas na arte, por exemplo, o documento WO 2004/22536.

[0017] No caso em que a fórmula II, o grupo A é A1 que é CHCOOR9 ou CON(R5)R6, em que R5 e R6 são conforme definidos para a fórmula I, e de preferência, são H ou alquila C1-C6, e R9 seja H ou um grupo de saída, a reação produz compostos intermédios Ia’. Os compostos de fórmula I podem ser preparados fazendo reagir ácidos carboxílicos ou derivados de ácido de fórmula Ia’ com uma amina de fórmula IV em uma reação de amidação.

[0018] Na fórmula Ia’, as variáveis são conforme definidas para a fórmula I, e A é A1 C(O)Y, em que

Y é OR9, em que R9 é H ou, preferivelmente alquila C1-C6, tal como CH3 ou C2H5, ou Y é N(R5)R6, em que R5 e R6 são de preferência H ou alquila C1- C6.

IV I com I with A = A1 Ia'

[0019] A reação de amidação é preferencialmente realizada por reação direta com a amina IV, ou por transformação prévia de ácidos carboxílicos de fórmula Ia’ (compostos de fórmula Ia com Y sendo OH) com cloreto de oxalila [(COCl)2 ] ou cloreto de tionila (SOCl2) para os cloretos de ácido correspondentes de fórmula Ib, seguido por reação com uma amina de fórmula IV. A reação é preferencialmente realizada na presença de uma base orgânica tal como, NEt 3, N-etil-N,N-diisopropilamina, piridina ou piridinas substituídas tais como colidina ou lutidina. Opcionalmente , um catalisador nucleofílico tal como 4-(N,N-dimetilamino)piridina (“DMAP”) pode ser empregue na reação. Os solventes adequados são hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio e clorobenzeno, ou solventes apróticos polares, como THF, 1,4-dioxano e N,N-dimetilformamida (DMF), ou hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, o-, m-, e p- xileno, ou misturas dos mesmos. A transformação é geralmente realizada a temperaturas de -40 °C a 100 °C, preferencialmente de 0 °C a 30 °C. Os materiais de partida geralmente reagem uns com os outros em quantidades equimolares. Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso de IV, com base em Ia.

[0020] Os compostos de fórmula Ia’, ou compostos de fórmula I com A sendo A 1 podem ser obtidos a partir do composto em que A é A 4 sendo halogêneo, tal como bromo ou iodo (fórmula Id).

I com I with A = A1 Id

[0021] Esta transformação é normalmente realizada a temperaturas de 50 °C a 115 °C, preferencialmente de 75 °C a 110 °C, em um solvente inerte, na presença de uma base e um catalisador [ver O documento WO 2012/059441].

[0022] Os compostos de fórmula I com A sendo A3 podem preferencialmente ser preparados por redução de nitrilas de fórmula Ia em que A é A4 sendo ciano (fórmula Ia”) para a amina correspondente de fórmula Ic, e subsequente acilação de Ic com um derivado de ácido carboxílico de fórmula V. Na fórmula Ia” as variáveis são como definidas para a fórmula I.

Ia'' Ic

V 3 Ic I com A = A 3 I with A=A

[0023] A redução de Ia” a Ic é normalmente realizada a temperaturas de -10 °C a +110 °C, de preferência de 0 °C a +60 °C, em um solvente inerte, na presença de uma base, um agente redutor e um catalisador [ver JP 2010/235590].

[0024] Os solventes adequados são hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo, hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno, o-, m- e p-xileno, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno, éteres tais como éter dietílico, diisopropiléter, TBME, dioxano, anisol e THF, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, além de água; preferivelmente álcoois, éteres, e água. Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.

[0025] As bases adequadas são, em geral compostos, inorgânicos, tais como metal alcalino e hidróxidos de metal alcalino-terroso, tais como LiOH, NaOH, KOH, e Ca(OH) 2, óxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, tais como Li2O, Na2O, CaO, e MgO, hidróxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, tais como LiH, NaH, KH, e CaH 2, carbonatos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, tais como Li2CO 3, Na2CO 3, K2CO 3 e CaCO 3, e também bicarbonatos de metal alcalino, tal como NaHCO3, além de bases orgânicas, por exemplo aminas terciária, tais como trimetilamina, NEt 3, diisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas, tais como colidina, lutidina e 4-dimetilaminopiridina, e também aminas bicíclicas, tais como DBU e DBN. É dada particular preferência ao carbonatos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso e de bicarbonatos de metal alcalino, tal como NaHCO 3.

[0026] As bases são geralmente utilizadas em quantidades catalíticas; no entanto, elas também podem ser usadas em quantidades equimolares ou em excesso.

[0027] Os catalisadores adequados são níquel carbonil, níquel Raney ou dicloreto de níquel.

[0028] Agentes redutores adequados são hidrogênio gasoso, ou hidretos de metal alcalino tais como borohidreto de sódio ou borohidreto de lítio.

[0029] Os materiais de partida geralmente reagem uns com os outros em quantidades equimolares. Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso de V, com base em Ic.

[0030] A acilação é normalmente realizada a temperaturas de - 10 °C a 110 °C, preferencialmente de 0 °C a 60 °C, em um solvente inerte, na presença de uma base e um catalisador [ver Organic Letters, 18 (23), 5998-6001, 2016].

[0031] Os solventes adequados são hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo, hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno, o-, m- e p-xileno, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno, éteres como éter dietílico, diisopropiléter, TBME, dioxano, anisol e THF, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, além de água; preferencialmente hidrocarbonetos halogenados e hidrocarbonetos aromáticos. Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.

[0032] Bases adequadas são, em geral, compostos inorgânicos, tais como hidróxidos de metal alcalino e metal alcalino-terroso, tais como LiOH, NaOH, KOH e Ca(OH)2, óxidos de metal alcalino e metal alcalino- terroso, tais como Li2O, Na2O, CaO, e MgO, hidretos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, tais como LiH, NaH, KH, e CaH 2, carbonatos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, tais como Li2CO 3, Na2CO3, K 2CO3 e CaCO3, e também bicarbonatos de metal alcalino, tal como NaHCO 3, além de bases orgânicas, por exemplo, aminas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas como colidina, lutidina e 4-dimetilaminopiridina, e também aminas bicíclicas. É dada particular preferência ao carbonatos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso e de bicarbonatos de metal alcalino, tal como NaHCO 3. As bases são geralmente utilizadas em quantidades catalíticas; no entanto, também podem ser usadas em quantidades equimolares, em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[0033] Os catalisadores adequados são, por exemplo, 4-N,N- dimetil aminopiridina, DBU (1,8-Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno), piridina, DBN; NaI, KI, LI catalítico para ativar o cloreto de ácido em iodeto de ácido.

[0034] Os materiais de partida geralmente reagem uns com os outros em quantidades equimolares. Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso de V, com base em Ic.

[0035] As misturas de reação são processadas de forma habitual, por exemplo por mistura com água, separação das fases e, se apropriado, purificação cromatográfica dos produtos brutos. Alguns dos intermediários e produtos finais são obtidos na forma de óleos viscosos incolores ou ligeiramente acastanhados que são purificados ou libertados de componentes voláteis sob pressão reduzida e a temperatura moderadamente elevada. Se os produtos intermediários e finais forem obtidos como sólidos, a purificação também pode ser realizada por recristalização ou digestão.

[0036] No entanto, se a síntese produz misturas de isômeros, geralmente não é necessária uma separação, uma vez que em alguns casos os isômeros individuais podem ser interconvertidos durante o processamento para uso ou durante a aplicação (por exemplo, sob a ação da luz, ácidos ou bases). Essas conversões também podem ocorrer após o uso, por exemplo, no tratamento de plantas na planta tratada, ou no fungo prejudicial a ser controlado.

[0037] Além disso, em uma forma de realização a invenção refere-se a um processo para a fabricação de compostos de fórmula I compreendendo as etapas de reação de fórmula II com hidroxi amina ou o seu sal, e amidação de Ia’ para os compostos ativos finais I.

[0038] As porções orgânicas mencionadas nas definições das variáveis acima são – como o termo halogênio – termos coletivos para listagens individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo C n-Cm indica em cada caso o número possível de átomos de carbono no grupo.

[0039] O termo “halogênio” denota em cada caso flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular flúor, cloro ou bromo.

[0040] O termo “alquila” tal como utilizado aqui e nas porções alquila de alquilamino, alquilcarbonila, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila e alcoxialquila designa, em cada caso, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo geralmente de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila são metila (“Me”), etila (“Et”), n-propila, iso-propila, n-butila, 2-butila, iso-butila, terc-butila (“tBu”), n-pentila e n-hexila.

[0041] O termo “haloalquila” como aqui utilizado e nas porções haloalquila de haloalquilcarbonila, haloalcoxicarbonila, haloalquiltio, haloalquilsulfonila, haloalquilsulfinila, haloalcoxi e haloalcoxialquila, significa em cada caso um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada possuindo geralmente de 1 a 10 carbono átomos, frequentemente de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência de 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado pelos átomos de hidrogênio neste grupo são parcialmente ou totalmente substituídos por átomos de halogênio.

[0042] O termo “alcoxi” conforme aqui usado indica, em cada caso um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que está ligado via um átomo de oxigênio e tem geralmente de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono.

[0043] O termo “alcoxialquila”, tal como aqui utilizado, refere-se a alquila geralmente compreendendo 1 a 10, frequentemente 1 a 4, de preferência 1 a 2 átomos de carbono, em que 1 átomo de carbono carrega um radical alcoxi geralmente compreendendo 1 a 4, de preferência 1 ou 2 átomos de carbono como definido acima.

[0044] O termo “haloalcoxi”, tal como aqui utilizado indica, em cada caso um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado pelos átomos de hidrogênio deste grupo são parcial ou totalmente substituídos por átomos de halogênio, em particular átomos de flúor.

[0045] O termo “carbociclo” ou “carbociclila” inclui, em geral, um anel monocíclico não aromático com 3 a 12 membros, de preferência com 3 a 8 membros ou com 5 a 8 membros, mais preferencialmente com 5 ou 6 membros, compreendendo 3 a 12, preferencialmente 3 a 8 ou 5 a 8, mais preferencialmente 5 ou 6 átomos de carbono. De preferência, o termo “carbociclo” cobre grupos cicloalquila e cicloalquenila conforme definidos acima.

[0046] O termo “heterociclo” ou “heterociclila” inclui, em geral, radicais não aromáticos heterocíclicos monocíclicos com 3 a 12 membros, de preferência com 5 ou 6 membros, em particular com 6 membros. Os radicais não aromáticos heterocíclicos compreendem usualmente 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, tais como membros de anel, caracterizado pelo S-átomos como membros de anel podem estar presentes como S, SO ou SO 2.

[0047] O termo “hetarila” inclui radicais heteroaromáticos monocíclicos com 5 ou 6 membros compreendendo como membros de anel 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S.

[0048] No que diz respeito às variáveis, as formas de realização particularmente preferidas dos intermediários correspondem àquelas dos compostos da fórmula I.

[0049] Em uma forma de realização particular, as variáveis dos compostos da fórmula I têm os seguintes significados, esses significados, tanto por si próprios quanto em combinação uns com os outros, sendo formas de realização particulares dos compostos da fórmula I.

[0050] O processo é particularmente adequado para compostos II em que A é selecionado a partir de A 1, A2 e A 3.

[0051] Nos compostos do processo da invenção, R1 é de preferência fluorometila, em particular CF3.

[0052] O anel fenila na fórmula I e suas sub-fórmulas, carregando a substituição R 2n é preferencialmente um grupo P

P R2a é preferencialmente selecionado a partir de F, Cl, Br, CF3 e OCF3.

R2b e R2c são independentemente selecionados a partir de preferência de H, F, Cl, Br, CF3 e OCF3.

[0053] Particularmente preferida é cada uma das seguintes combinações de R2a, R2b e R2c em que cada linha da Tabela A denota um padrão de substituição do anel fenila P tendo as porções R2a, R2b e R2c.

TABELA A No. R2a R2b R2c A-1 F F H A-2 F H F A-3 F F F A-4 F Cl F A-5 F Br F

No.

R2a R2b R2c

A-6 F H Cl

A-7 F H Br

A-8 Cl F H

A-9 Cl H Cl

A-10 Cl Cl Cl

A-11 Cl F Cl

A-12 Cl Br Cl

A-13 Cl H Br

A-14 Br F H

A-15 Br H Br

A-16 Br F Br

A-17 Br Cl Br

A-18 CF3 H H

A-19 CF3 H F

A-20 CF3 H Cl

A-21 CF3 H Br

A-22 CF3 H CF3

A-23 CF3 F F

A-24 CF3 F Cl

A-25 CF3 Cl Cl

A-26 CF3 F H

A-27 OCF3 H F

A-28 OCF3 H Cl

A-29 OCF3 F H

A-30 OCF3 H CF3

A-31 OCF3 H H

[0054] Os grupos A-8, A-9 e A-11 são padrões mais preferidos na fórmula I e seus compostos de sub-fórmulas. A-11 é particularmente preferido.

[0055] R3 é de preferência H, halogênio, ou CH3.

[0056] Em uma forma de realização preferida, G1 e G2 representam cada um CR3, particularmente G1 é CH e G2 é C-Cl ou C-CH3.

[0057] Em outra forma de realização, G1 e G2 representam cada um CR3, caracterizado pelos dois R3 formam um anel carbocíclico saturado com cinco ou seis membros, ou um dihidrofurano.

[0058] Em outra forma de realização, G1 e G2 juntos formam um átomo de enxofre.

[0059] Uma forma de realização preferida refere-se ao processo de obtenção dos compostos I em que A é A1.

[0060] O catalisador III é utilizado preferencialmente em uma quantidade de 0,1 a 100% em mol, mais preferido de 0,5 a 50% em mol, particularmente de 1 a 20% em mol em relação aos compostos de fórmula II.

[0061] A natureza do contra-ânion X- na fórmula III do catalisador é de menor importância. Por razões práticas, é normalmente selecionado a partir de halogênio (preferencialmente Cl, Br), BF4, PF6, alquilsulfonato C1-C10, benzenossulfonato ou metilbenzenossulfonato. Particularmente preferido III é usado como dibrometo.

[0062] Os processos para a obtenção de compostos I em que A é A1 começam de preferência a partir de compostos de fórmula II em que A é C(=O)Y, e Y é OR9, de preferência OH, ou alcoxi C1-C4, ou NR5R6, em que R5 e R6 são H ou alquila C1-C4, preferencialmente Y é NH2 ou NHCH3.

Particularmente preferido o grupo A nos compostos I e seus intermediários é um alquiléster C1-C4, tais como C(=O)OCH3.

[0063] Em A1, as variáveis R5 e R6 têm preferencialmente os seguintes significados:

R5 é preferencialmente H, alquila C1-C4;

R6 é preferencialmente H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, cujos grupos são substituídos por um ou mais iguais ou diferentes de R8, em que

R8 é de preferência cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8, em que as cadeias de carbono podem ser substituídos por um ou mais R13;

S(O)nR9, N(R10a)R10b, C(=O)N(R10a)R10b, C(=S)N(R10a)R10b,

C(=O)OR9, CH=NOR9,

parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16, ou um anel heteromonocíclico saturado com 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou substituído por um ou mais iguais ou diferentes de R11, de um modo preferido HET não substituído ou substituído;

dois R8 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila em conjunto formam um grupo =O,

=C(R13)2; =S; =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR10a, =NOR9; ou

=NN(R10a)R10b;

R9 é preferencialmente H, CN, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6;

R11 é alquila C1-C10, que é não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado e/ou pode ser substituído pelo mesmo ou diferente de

R8, ou

OR9, NR10aR10b, S(O)nR9; dois R11 presentes no mesmo átomo de carbono do anel de um anel heterocíclico insaturado ou parcialmente insaturado, podem em conjunto formar um grupo =O, =C(R13)2, =S, =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR14, =NOR15, ou =NN(R14a)R14b.

[0064] Outra forma de realização se refere ao processo de obtenção dos compostos I em que A é A2, de preferência em que Q-Z é %-CH2- O-*, e R4 é alquilcarbonila C1-C4 caracterizado pelo átomo C-terminal da alquila é substituído por S(O)n-alquila C1-C4.

[0065] Outra forma de realização se refere ao processo de obtenção de compostos I em que A é A3, de preferência CH2-NR5C(=O)R6, em que R5 é H ou CH3, e R6 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, cujos grupos são substituídos por um ou mais iguais ou diferentes de R8, em que R8 é como anteriormente definido e preferido.

[0066] Os compostos I e os suas sub fórmulas em que A é A4 são intermediários no processo inventivo.

[0067] Compostos em que A é A4 são intermediários preferidos. Em uma forma de realização, A4 é ciano. Em outra forma de realização, A4 é halogêneo, preferivelmente Br, ou I.

[0068] O processo é particularmente adequado para a síntese dos seguintes compostos ativos de fórmula I, que correspondem às fórmulas I.A e I.B, respectivamente, em que as variáveis são conforme definidas e preferidas acima: I.A em que W é CH ou O; e p I.B em que p é 1 ou 2; RX5 é H ou CH3, e RX6 é alquila C1-C6, haloalquila

C1-C4, alquenila C3-C6, alquinila C3-C6, grupos esses que podem ser substituídos por C(=O)ORa1, C(=O)N(Ra2)Ra3, CH=NORa1, e fenila, benzila, cujos anéis são não substituídos ou substituídos por halogênio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1- C4; em que Ra1 é alquila C1-C6, Ra2 e Ra3 são, cada um, H ou alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4; preferivelmente RX6 é CH3, C2H5, CH2(CH3)2, CH2CH=CH2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2C6H5, ou CH2C(=O)OCH3.

[0069] O processo é, além disso, particularmente adequado para a síntese dos seguintes compostos ativos I.1, I.2, I.3, I.4, I.5 e I.6 de fórmula I que são conhecidos na técnica (ver: WO 2011/067272; WO 2005/085216; WO 2009/00289; WO 2014/090918; WO 2007/026965; WO 2012/120399): I.1 I.2 Isocycloseram Fluralaner Isocicloseram I.4 I.3 Lotilaner Afoxolaner I.6 I.5 Sarolaner Fluxam etam ide Fluzametamida

[0070] Consequentemente, o processo é, além disso, particularmente adequado para a síntese de compostos de fórmula I, em que R1 é CF3; R2a é F, Cl, Br, CF3 ou OCF3;

R2b e R2c são independentemente um do outro H, F, Cl, Br, CF3 ou

OCF3;

A é A1, A2 ou A3; em que

A1 é C(=O)N(R5)R6, C(=O)OR9, em que

A2 é em que # denota a ligação do grupo A, e % denota a ligação ao G1;

Q-Z é %-CH2-O-*, em que % marca a ligação de Q com fenila, e * a ligação de Z com azetidina; e

RA4 é H, ou C(=O)R4A, em que

R4A é H, alquilcarbonila C1-C4, que é não substituído ou substituído por S(O)n-alquila C1-C6;

A3 é CH2-NR5C(=O)R6;

G1 e G2 são cada um CR3, ou juntos formam um átomo de enxofre;

R3 é H ou alquila C1-C4, ou dois R3 ligados a átomos de carbono adjacentes podem formar um anel carbocíclico saturado ou aromático com cinco ou seis membros, ou um dihidrofurano, ou

R3 ligado a um átomo de carbono na posição G1 forma uma ligação à cadeia *-Q-Z- no grupo A2;

R5 é H;

R6 é H, ou alquila C1-C6 que é substituído ou substituído por um ou dois R8;

ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros saturado, ,

anel esse que contém 1 ou 2 grupos selecionados a partir de O, S, N, e C=O como membros de anel, tal anel heterocíclico é não substituído ou parcialmente substituído por iguais ou diferentes de alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-

C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6; cada R8 é C(=O)N(R10a)R10b, ou dois R8 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila juntos formam =NOR9; R9 sendo alquila C1-C4; R10a, R10b são independentemente um do outro H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6.

[0071] Esses compostos representam a fórmula Ia.

[0072] Particularmente preferidos são compostos intermédios de fórmula Ia, que representa a fórmula I em que R1 é CF3, e as variáveis têm os significados como se mostra na Tabela I.1, em que cada composto corresponde a uma linha.

TABELA I.1 No. R2a, R2b, R2c A Ia-1 Cl, F, Cl COOH Ia-2 Cl, F, Cl COCH3 Ia-3 Cl, F, Cl COC2H5

No.

R2a, R2b, R2c A

Ia-4 Cl, F, Cl CONH2

Ia-5 Cl, F, Cl Br

Ia-6 Cl, F, Cl I

Ia-7 Cl, H, Cl COOH

Ia-8 Cl, H, Cl COCH3

Ia-9 Cl, H, Cl COC2H5

Ia-10 Cl, H, Cl CONH2

Ia-11 Cl, H, Cl Br

No.

R2a, R2b, R2c A

Ia-12 Cl, H, Cl I

Ia-13 CF3, H, Cl COOH

Ia-14 CF3, H, Cl COCH3

Ia-15 CF3, H, Cl COC2H5

Ia-16 CF3, H, Cl CONH2

Ia-17 CF3, H, Cl Br

Ia-18 CF3, H, Cl I

No.

R2a, R2b, R2c A

Ia-19 Cl, Cl, Cl COOH

Ia-20 Cl, Cl, Cl COCH3

Ia-21 Cl, Cl, Cl COC2H5

Ia-22 Cl, Cl, Cl CONH2

Ia-23 Cl, Cl, Cl Br

Ia-24 Cl, Cl, Cl I

[0073] No anel contendo G1-G2: # marca a ligação ao grupo isoxazolina.

[0074] Os exemplos seguintes ilustram a invenção.

EXEMPLOS A. EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO

[0075] Com a modificação apropriada dos materiais de partida, os procedimentos dados na descrição da síntese foram usados para obter outros compostos I. Os compostos obtidos desta maneira estão listados na tabela que se segue, juntamente com os dados físicos.

[0076] Os produtos apresentados a seguir foram caracterizados pela determinação do ponto de fusão, por espectroscopia de RMN ou pelas massas ([m/z]) ou tempo de retenção (RT; [min.]) determinado por HPLC- MS ou espectrometria de HPLC.

[0077] HPLC-MS = espectrometria de massa acoplada a cromatografia líquida de alta eficiência.

[0078] Método de HPLC A: Shimadzu LC2010, Coluna: Waters XBridge C18, 150 mm * 4,6 mm ID * 5μ; Fase móvel: A: água + 0,1% TFA; B: acetonitrila + 0,1% TFA; Temperatura: 400 °C; Gradiente: 10 % de B a 100% de B por 5 minutos; 100% de B por 2 minutos; 10% de B por 3 minutos; Fluxo: 1,4ml/min; Tempo de execução: 10 min; Detector PDA.

[0079] Método de HPLC B: Shimadzu LC2010, Coluna: CHIRALPAK AD-RH, 150 mm * 4,6 mm * 5 μ; Fase móvel: A: água + 0,1% de TFA; B: acetonitrila + 0,1% de TFA; Temperatura: 400 °C; Gradiente: 65% de B a 100% de B em 12 minutos; 100% de B por 1 minuto; 35% de B por 7 minutos; Fluxo: 1,4 ml/min; Tempo de execução: 20 min; Detector PDA.

E XEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE N-[[4-[(5S)-5-(3,5-DICLORO-4-FLUORO-FENIL)-5- (TRIFLUOROMETIL )-4H-ISOXAZOL-3-IL]-2,3-DIHIDROBENZOFURAN -7- IL ] METIL ]PROPENAMIDA a) De acordo com a invenção com catalisador dibrometo de (R)-[1-[[10-[[2-[(R)-hidroxi-(6-metoxi-4-quinolil)metil]-5-vinil-quinuclidin-1- ium-1-il]metil]-9-antril]metil]-5-vinil-quinuclidin-1-io-2-il]-(6-metoxi-4- quinolil)metanol (III-Br2) ( III-Br2 )

[0080] Um frasco de vidro de fundo redondo foi carregado com 1g (1 eq) de N-[[4-[(E)-3-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil]-2,3- dihidrobenzofuran-7-il]metil]propenamida em 20 ml de DCE, a massa de reação foi resfriada a 0 °C e 0,103 g de III-Br2 (0,05 eq) foi adicionado. A massa de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Uma solução pré-misturada de 0,7 ml (5 eq) a 50% de solução de NH2OH em 2,5 ml (6 eq) de NaOH a 20% foi adicionado gota a gota em 90 minutos e a massa de reação foi agitada a 0 °C durante 5 a 6 horas. Após o consumo completo de edutos, foi adicionada água e a fase orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com HCl a 6 M e água e a evaporação da camada orgânica rendeu 0,98 g (95,1% de rendimento) do composto do título (99% de pureza por HPLC, 92:8 S:R).

[0081] 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 1,12-1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,19-2,26 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,67-3,73 (dd, 1H, J = 17 Hz), 4,06-4,12 (dd, 1H, J = 17,1 Hz), 4,41-4,43 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4,63-4,69 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,03 (bs, 1H), 6,67-6,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,13-7,16 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57-7,59 (d, 2H, 6 Hz)

b) Comparação com cloreto de (R)-[1-(9-antrilmetil)-5-vinil- quinuclidin-1-io-2-il]-(6-metoxi-4-quinolil)metanol (PTC-1) ( PTC-1 )

[0082] Analogamente ao Exemplo 1, exceto a substituição do catalisador por 0,061 g (0,05 eq) de PTC-1, foram obtidos 0,75 g (72,8% de rendimento) do composto do título (99,8% de pureza por HPLC & 84:16 S: R).

EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE 4-[(5S)-5-(3,5-DICLORO-4-FLUORO-FENIL)-5- (TRIFLUOROMETIL)-4H-ISOXAZOL-3-IL]-N-[(4R)-2-ETIL-3-OXO-ISOXAZOLIDIN-4-IL]-2- METIL-BENZAMIDA (ISOCICLOSERAM, I.1)

[0083] Análogamente com o protocolo descrito no Exemplo 1, isocicloseram foi obtido.

[0084] Com III-Br2: proporção enantiomérica em isoxazolina = 95:5 (S : R), rendimento de 82%.

[0085] Com PTC-1: Razão enantiomérica em isoxazolina = 81:19 (S : R), rendimento de 81%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS DE ISOXAZOLINA OPTICAMENTE ENRIQUECIDOS, caracterizado por ser de fórmula I

I em que R1 é halometila; cada R2 é independentemente H, halogênio, CN, N3, NO2, SCN, SF5, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados e/ou substituídos por um ou mais iguais ou diferentes de R8, Si(R12)3, OR9, S(O)nR9, NR10aR10b, fenila que é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído por R11, e um anel heteromonocíclico ou heterobicíclico com 3 a 10 membros saturado, parcialmente ou totalmente insaturado, contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou substituído por um ou mais iguais ou diferentes de R11, de preferência hetarila não substituída ou substituída; n é 0, 1 ou 2; G1, G2 são cada um CR3, ou juntos formam um átomo de enxofre; cada R3 é independentemente selecionado a partir dos significados mencionados para R2, ou dois R3 ligados a átomos de carbono adjacentes podem formar um anel carbocíclico saturado, parcialmente ou totalmente insaturado de cinco ou seis membros, ou um dihidrofurano, ou R3 ligado ao átomo de carbono na posição G1 forma uma ligação à cadeia *-QZ- no grupo A2;

A é um grupo A1, A2, A3 ou A4; em que

A1 é C(=W)Y;

W é O ou S;

Y é N(R5)R6 ou OR9;

A2 é em que # denota a ligação do grupo A, e % denota a ligação ao G 1; QZ é %-CH2-O-*, ‘%-CH2-S(O)n-*, ou %-C(=O)-O-*, em que %

marca a ligação de Q à fenila, e * a ligação de Z à azetidina; e

RA4 é H ou C(=O)R4A, em que

R4A é H, alquila C1-C6, C1-C6 haloalquila, alquenila C2-C6,

que são grupos alifáticos não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais R41; cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6 tais grupos cíclicos são não substituídos ou substituídos por um ou mais de R 42; C(=O)N(R43)R44,

R41 é, independentemente, OH, CN, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6,

R411 é independentemente OH, CN, alquila C1-C2 ou haloalquila C1-

C2; R43 é H, ou alquila C1-C6,

R44 é H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6,

R45 é H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C4, alquinila

halocicloalquilmetila C3-C6, fenila e heteroarila nos quais os anéis aromáticos são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos por R A;

R42 é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, ou um grupo como definido para R41;

R46 é independentemente H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6;

RA é independentemente selecionado a partir de halogêneo, CN,

NO2, alquila C1-C4, C1-C4 haloalquila, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4,

alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, S(O)n-alquila C1-C4, S(O)n-haloalquila C1-C4,

alquilcarbonila C1-C4, haloalquilcarbonila C1-C4, C(=O)N(R43)R44; ou dois de RA presentes no mesmo átomo de carbono de um anel saturado ou parcialmente saturado podem formar, em conjunto =O ou =S; ou dois de RA presentes no mesmo membro de anel S ou SO de um anel heterocíclico podem em conjunto formar um grupo =N(alquila C 1-C6),

=N(alquila C1-C6), =NN(H)(alquila C1-C6) ou =NN(alquila C1-C6)2;

A3 é CH2-NR5C(= W)R6;

A4 é halogêneo, ou ciano;

R6 é H, CN, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, alquenila C2-C10,

alquinila C2-C10, nos quais os grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados e/ou substituídos por um ou mais iguais ou diferentes de R8; ou S(O)nR9, ou C(=O)R8; ou um anel heterocíclico com 3 a 8 membros,

saturado, parcialmente ou totalmente insaturado, cujo anel pode conter 1, 2, 3,

halocicloalquila C3-C8, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6,

ou R5 e R6 juntos formam um grupo =C(R8)2, =S(O)m(R9)2, =NR10a,

ou =NOR9;

R7a, R7b são cada um independentemente H, halogênio, CN, alquila

cada R8 é, independentemente, CN, N3, NO2, SCN, SF5,

N(R10a)R10b, C(=O)N(R10a)R10b, C(=S)N(R10a)R10b, C(=O)OR9, CH=NOR9,

parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R 16, ou dois R8 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila em conjunto formam um grupo =O,

=C(R13)2; =S; =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR10a, =NOR9; ou

=NN(R10a)R10b; ou dois radicais R8, em conjunto com os átomos de carbono do grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila, o qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico ou carbocíclico com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros saturado ou parcialmente insaturado ou, cujo anel heterocíclico compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, e cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R 16;

e

R8 como um substituinte em um anel de cicloalquila podem,

adicionalmente, ser alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6,

R8 nos grupos C(=O)R8 e =C(R8)2 pode ser adicionalmente H,

C6, alquinila C2-C6, ou haloalquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, ou parcialmente ou totalmente substituídos pelo mesmo ou diferente de R 13;

cada R9 é independentemente H, CN, alquila C1-C6, haloalquila C1-

alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, ou haloalquinila C2-C6,

C1-C6-C(=S)N(R14a)R14b,

alquila C1-C6-C(=NR14)N(R14a)R14b, Si(R12)3, S(O)nR15,

S(O)nN(R14a)R14b, N(R10a)R10b, N=C(R13)2, C(=O)R13, C(=O)N(R14a)R14b, C(=S)N(R14a)R14b, C(=O)OR15, ou fenila, que é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído por R16; e um anel heterocíclico com 3 a 7 membros, saturado, parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou

R10a, R10b são independentemente um do outro H, alquila C1-C6,

haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8, alquenila C2-C6,

alquila C1-C6-C(=S)N(R14a)R14b, alquila C1-C6-C(=NR14)-N(R14a)R14b, alcoxi C1-

C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, S(O)nR15,

S(O)nN(R14a)R14b, C(=O)R13, C(=O)OR15, C(=O)N(R14a)R14b, C(=S)R13,

C(=S)SR15, C(=S)N(R14a)R14b, C(=NR14)R13;

R10a e R10b juntamente com o átomo de nitrogênio que eles estão ligados para formar um anel heterocíclico com 3 a 8 membros saturado,

parcialmente ou totalmente insaturado, cujo anel pode conter adicionalmente um ou dois heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituídos por iguais ou diferentes de halogêneo, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6,

alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, fenila que pode estar parcialmente ou totalmente substituído por R 16, e um um anel heterocíclico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, saturado, parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituídos pelo mesmo ou diferente de R16; ou

R10a e R10b juntos formam um grupo =C(R13)2, =S(O)m(R15)2, =S(O)m

R15N(R14a)R14b, =NR14, ou =NOR15;

R11 é halogênio, CN, N3, NO2, SCN, SF5, alquila C1-C10, cicloalquila

OR9, NR10aR10b, S(O)nR9, Si(R12)3;

parcialmente ou totalmente insaturado compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcialmente ou totalmente substituído pelo mesmo ou diferente de R16; ou dois R11 presentes no mesmo átomo de carbono do anel de um anel heterocíclico insaturado ou parcialmente insaturado, podem em conjunto formar um grupo =O, =C(R13 2, =S, =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15, N(R14a)R14b, =NR14,

=NOR15, ou =NN(R14a)R14b; ou dois R11 ligados a átomos de anel adjacentes formam em conjunto com os átomos de anel aos quais estão ligados um anel com 3 a 9 membros saturado, cujo anel pode conter 1 ou 2 heteroátomos de O, S, N e/ou

NR14, e/ou 1 ou 2 grupos C=O, C=S, C=NR 14, como membros de anel, e cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituído por iguais ou diferentes de halogêneo, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi

C8, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6,

cada R13 é, independentemente, CN, NO2, OH, SH, SCN, SF5,

alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, , SOn-alquila C1-C6, SOn-haloalquila C1-C6,

Si(R12)3, -C(=O)N(R14a)R14b,

parcialmente ou totalmente insaturado contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos de N,

=CH(alquila C1-C4), =C(alquila C1-C4)alquila C1-C4, =N(alquila C1-C6) ou

=N(alquila C1-C6); e

R13 como um substituinte de um anel cicloalquila pode,

R13 nos grupos =C(R13)2, N=C(R13)2, C(=O)R13, C(=S)R13, e

C(=NR14)R13 pode ser adicionalmente H, halogêneo, alquila C1-C6, alquenila C2-

C6 ou alquinila C2-C6, cujos grupos são não substituídos, parcial ou totalmente halogenados, ou substituídos por 1 ou 2 CN, cicloalquila C 3-C4, alcoxi C1-C4,

haloalcoxi C1-C4, e oxo;

cada R14 é independentemente H, CN, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-

C6, SOn-alquila C1-C6, SOn- haloalqui C1-C6, Si(R12)3;

e oxo;

CN, NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio

C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, e alcoxicarbonila

parcialmente ou totalmente insaturado, determinado pelo anel pode conter adicionalmente 1 ou 2 heteroátomos de N, O, e/ou S como membros de anel,

determinado pelo anel pode adicionalmente conter 1 ou 2 heteroátomos de N, O e/ou S como membros de anel, cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituído por iguais ou diferentes de halogêneo, haloalquila C 1-C4,

alcoxi C1-C4 ou haloalcoxi C1-C4;

C6, ou oxo;

cicloalquila C3-C8 que é não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituído por 1 ou 2 radicais alquila C 1-C4, cicloalquila C3-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, SOn-alquila C1-C6, ou oxo;

fenila, benzila, piridila, e fenoxi, determinado pelos anéis são não substituídos, parcial ou totalmente halogenados, ou substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 ou

(alcoxi C1-C6) carbonila;

cada R16 é, independentemente, halogêneo, NO2, CN, OH, SH,

alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, SOn-alquila C1-C6, SOn-haloalquila C1-C6,

alquilcarbonila C1-C4, haloalquil carbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4,

haloalcoxicarbonila C1-C4, aminocarbonila, alquil-aminocarbonila C1-C4, di-

(alquil C1-C4)-aminocarbonila, Si(R12)3;

cicloalquila C3-C8 que é não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituído por 1 ou 2 radicais CN, alquila C 1-C4,

cicloalquila C3-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ou oxo;

fenila, benzila, piridila e fenoxi, determinado pelos anéis são não substituídos, parcial ou totalmente halogenados, ou substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ou

alquila C1-C6, =CH(alquila C1-C4), ou =C(alquila C1-C4)2; ou dois R16 em dois átomos de carbono adjacentes formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados um anel com 4 a 8 membros saturado, parcialmente ou totalmente insaturado, determinado pelo anel pode conter 1 ou 2 heteroátomos de N, O, e/ou S como membros de anel,

cujo anel é não substituído, ou parcial ou totalmente substituído por iguais ou diferentes de halogêneo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4 ou haloalcoxi C1-C4;

cada n é independentemente 0, 1 ou 2; e cada m é independentemente 0 ou 1; determinado pelo enantiômero mostrado tem pelo menos 80% ee; por adição de oxo-Michael de hidroxil amina ou seu sal a uma enona de fórmula II,

III 2 X- em que X é um contra-íon; e uma base.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo grupo A na fórmula I ser A1.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo grupo A na fórmula I ser A2.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo grupo A na fórmula I ser A3.

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo grupo A na fórmula I ser A4.

6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por compreender ainda a redução de I a um composto de fórmula

Ic Ic e acilação com um derivado de ácido carboxílico de fórmula V

V em que as variáveis são conforme definidas para a fórmula I, 3 II com with AA==AA3 para se obter um composto de fórmula I em que A é A3.

7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo anel fenila na fórmula I carregando a substituição R2n ser um grupo P

P em que R2a é F, Cl, Br, CF3 ou OCF3, e R2b e R2c são H, ou conforme definido para R2a.

8. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R1 ser CF3.

9. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por G1 ser C-CH3 ou C-Cl e G2 ser CH.

10. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por na fórmula I, o grupo A ser COOR9, em que R9 ser alquila C1-C4.

11. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por na fórmula I, as variáveis terem os seguintes significados:

R1 é CF3;

R2a é F, Cl, Br, CF3 ou OCF3;

R2b e R2c são independentemente um do outro H, F, Cl, Br, CF3 ou

OCF3;

A é A1, A2 ou A3; em que

A1 é C(=O)N(R5)R6, C(=O)OR9, em que

A2 é em que # denota a ligação do grupo A, e % denota a ligação ao G1;

Q-Z é %-CH2-O-*, em que % marca a ligação de Q com fenila, e *

a ligação de Z com azetidina; e

RA4 é H, ou C(=O)R4A, em que

A3 é CH2-NR5C(=O)R6;

G1 e G2 são cada um CR3, ou juntos formam um átomo de enxofre;

R3 ligado a um átomo de carbono na posição G1 forma uma ligação à cadeia *-QZ- no grupo A2;

R5 é H;

R6 H, ou alquila C1-C6 que é não substituído ou substituído por um ou dois R8;

ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, saturado, anel esse contém 1 ou 2 grupos selecionados a partir de O, S, N, e C=O como membros de anel, cujo anel heterocíclico é não substituído ou parcialmente substituído por iguais ou diferentes de alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1- C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6; cada R8 é C(=O)N(R10a)R10b, ou dois R8 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila juntos formam =NOR9; R9 sendo alquila C1-C4; R10a, R10b são independentemente um do outro H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6.

12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pela fórmula I representar isocicloseram.

13. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pela fórmula I ser a fórmula IA, I.A em que R5 é H ou CH3, e R6 é H, alquila C1-C6 ou alquenila C2-C6.

14. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pela fórmula I ser a fórmula IB, p I.B em que p é 1 ou 2, Rx5 é H ou CH3, e Rx6 é CH3, C2H5, CH2(CH3)2, CH2CH=CH2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2C6H5 ou CH2C(=O)OCH3.

15. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo catalisador de fórmula III ser aplicado em 0,01 a 0,5 equivalentes em mol de composto II.

16. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso ser usado como base de 0,05 a 6 equivalentes molares.

17. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pela quantidade de hidroxil amina ser de 1 a 10 equivalentes molares.