KR20210047320A - 피롤로-아미노-피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

피롤로-아미노-피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

피롤로-아미노-피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법이 제공된다. 이의 반응 조건은 제어하기 쉬우며, 반응 이후의 처리가 단순하고, 생산율이 높으며, 상기 방법은 산업적 생산에 유리하다.

Description

피롤로-아미노-피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법
본 발명은, 피롤로-아미노-피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
관련 출원의 상호 참조
본원은, 2018년 8월 22일자로 출원된 중국 특허 출원 제 201810958690.X 호를 우선권으로 주장한다. 상기 중국 특허 출원의 내용 전체를 본원에 참고로 인용한다.
면역 세포는 일반적으로 T 세포 및 B 세포의 2가지 유형으로 분류되며, B 세포의 주된 기능은 다양한 항체를 분비하여, 다양한 외래 침입에 대한 신체 저항을 돕는 것이다. 브루톤 타이로신 단백질 키나아제(Bruton tyrosine protein kinase, BTK)는 타이로신 단백질 키나아제 하위-계열의 일원이고, Tec 키나아제 계열에 속하며, 이는 주로 B 세포에서 발현되고, 림프계, 조혈계 및 혈액계에 분포된다. B 세포 수용체(B cell receptor, BCR)는 다양한 림프종, 예컨대 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL)의 하위유형 및 비호지킨성 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL) 및 광범위 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)의 증식 및 생존을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 또한, B 세포가 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 및 기타 면역 질환의 발병(pathogenesis)에서 역할을 하는 것이 임상적으로 확인되었다. 브루톤 타이로신 단백질 키나아제(BTK)는 BCR 신호전달 경로의 핵심 단백질 키나아제이다. 이는, 정상적인 B 세포의 성숙 및 분화를 조절할 수 있고, 또한 다양한 B 세포 림프계 조직 장애와 밀접하게 관련된다. 따라서, 표적화된 소분자 억제제 BTK는 B 세포 악성종양 및 자가면역 질환의 치료에 이점을 제공할 수 있다.
국제 특허 출원 공개 제 WO2016/007185 A1 호는, 화학식 Ia의 화합물, 즉 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-인오일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온에 관한 것이며, 이 화합물은 신규한 BTK 키나아제 억제제이고, 개선된 키나아제 선택성, 임상 효능, 지표 및 안전성을 갖고, 이의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00001
.
국제 특허 출원 공개 제 WO2016/007185 A1 호의 실시예 1, 중간체 2 및 실시예 93은, 총 10개의 반응 단계를 포함하는 화합물의 제조 방법을 개시하고 있으며, 특정 반응은 하기와 같다:
Figure pct00002
.
상기 화합물 93c의 제조 방법의 수율은 단지 22.8%였고, 생성물 93의 수율은 단지 51%였다. 전체 방법에서, 다수의 반응 단계의 수율이 낮고, 정제가 어려워서, 상기 경로의 총 수율이 낮고, 대규모화의 실행가능성이 불량하며, 상기 방법에서는 팔라듐 촉매가 사용되고, 비용이 높다. 따라서, 기존의 제조 방법을 개선할 필요가 있다.
본 발명에 의해 해결하고자 하는 기술적 과제는, 종래 기술과 상이한 피롤로-아미노-피리다지논 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이며, 상기 제조 방법은, 표적 생성물을 제조하기 위한 출발 물질 및 중간체를 변경함으로써 최적화되며, 이때 상기 출발 물질 및 다른 반응물은 간단하고 구입하기 용이하며, 반응 조건이 또한 단순하며, 단순한 후처리 방법 및 다른 방식으로 제어가능하여, 수율을 개선하고, 생산의 산업적 확장을 촉진한다.
본 발명의 기술적 해결책은 다음과 같다.
본 발명은 하기 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체를 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
A는 CR0 및 N으로부터 선택되고;
R0은 수소 원자, 시아노, 카복실, 하이드록실, 아미노, 할로겐 및 알킬로부터 선택되고;
Ra는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 카복실, 아미노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕실 및 알콕실로부터 선택되고;
R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알킬카보닐, 알콕실카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
G는, 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 치환기는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 카복실, 아미노, 알킬, 알콕실, 알킬아미노, 하이드록실알킬, 다이알킬아미노, 알킬카보닐, 알데하이드 알킬, 알콕시카보닐, 알데하이드 알콕실, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰일, 알켄일, 알켄일카보닐, 알킨일 및 알킨일카보닐로부터 선택되고;
L은 알킬렌 및 부재로부터 선택되고;
Y는, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 치환기는 할로겐, 시아노, 알킬카보닐, 알콕실카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알켄일카보닐, 알킨일 및 알킨일카보닐로부터 선택되고; Y는 바람직하게는, 임의적으로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는, 임의적으로 치환된 피롤리딘일 또는 임의적으로 치환된 피페리딘일이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체에서, A는 바람직하게는 CR0이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체에서, R0은 바람직하게는 수소 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체에서, Ra는 바람직하게는 수소 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체에서, R3은 바람직하게는 알킬 또는 수소이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체에서, R4는 바람직하게는 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체에서, G는 바람직하게는 치환된 아릴이고, 이때 치환기는 바람직하게는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체에서, L은 바람직하게는 부재한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체에서, Y는 바람직하게는 치환된 헤테로사이클릴이고, 이때 치환기는 바람직하게는 알콕실카보닐이고; Y는 더욱 바람직하게는 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 치환된 피롤리딘일 또는 치환된 피페리딘일, 가장 바람직하게는
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체에서, A는 CR0이고; R0은 수소 원자이고; Ra는 수소 원자이고; R3은 알킬이고; R4는 알킬이고; G는 치환된 아릴이고, 이때 치환기는 할로겐이고; L은 부재하고; Y는 치환된 헤테로사이클릴이고, 이때 치환기는 알콕실카보닐이고; Y는 더욱 바람직하게는 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 치환된 피롤리딘일 또는 치환된 피페리딘일, 가장 바람직하게는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이다.
몇몇 실시양태에서, L이 부재하고 Y가 Y 상의 탄소 원자를 통해 분자의 다른 부분에 연결되는 경우, 상기 탄소 원자는 R 배치 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 실시양태에서 기술된 화학식 b의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00008
.
본 발명은 또한, 화학식 b의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00009
상기 화학식 c에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 벤질, 알릴, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 테트라하이드로피란일 및 플루오렌일메틸로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 기들과 조합되어, 5원 환형 무수물을 형성하고;
A, Ra, R3, R4, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 c의 화합물에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 바람직하게는 수소 원자 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 기들과 조합되어, 5원 환형 무수물을 형성하고; A, Ra, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
상기 실시양태에서, 상기 화학식 b의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00010
상기 식에서, A, Ra, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 상기 화학식 c에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서, 화학식 c의 화합물은 화학식 e의 화합물로부터 제조되고(간략히, 화학식 e → 화학식 c), 화학식 b의 화합물은 화학식 c의 화합물로부터 제조되며(간략히, 화학식 c → 화학식 b), 이는 1단계 반응으로서 도시되지만, 치환기 R1 및 R2의 정의에 따라 1단계 또는 다단계 반응 단계일 수 있다:
화학식 c-1에서 R1이 H인 경우, 이의 구조는 화학식 c-1에 도시된 바와 같고, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같지만 H는 아니고, 화학식 d 및 화학식 c에서 R1은 상기 정의된 바와 같지만 H는 아니고, 화학식 c-1의 화합물은 화학식 e의 화합물로부터 제조되며(간략히, 화학식 e → 화학식 c → 화학식 c-1), 이는 2단계 반응이고, 화학식 b의 화합물은 화학식 c-1의 화합물로부터 제조되며(간략히, 화학식 c-1 → 화학식 c-2 → 화학식 c-3 → 화학식 b-1 → 화학식 b), 이는 4단계 반응이며 하기와 같이 도시된다:
Figure pct00011
.
화학식 c-2에서, R1이 H이고 R2가 H인 경우, 이의 구조는 화학식 c-2에 도시된 바와 같고, 화학식 d, 화학식 c-1 및 화학식 c에서 R2는 상기 정의된 바와 같지만 H는 아니고, R3은 상기 정의된 바와 같지만 H는 아니고, 화학식 d 및 화학식 c에서 R1은 상기 정의된 바와 같지만 H는 아니고, 화학식 c-2의 화합물은 화학식 e의 화합물로 제조되며(간략히, 화학식 e → 화학식 c → 화학식 c-1 → 화학식 c-2), 이는 3단계 반응이고, 화학식 b의 화합물은 화학식 c-2로부터 제조되며(간략히, 화학식 c-2 → 화학식 c-3 → 화학식 b-1 → 화학식 b), 이는 3단계 반응이고 하기와 같이 도시된다:
Figure pct00012
.
화학식 c-2에서 R1 및 R2가 동시에 H인 경우, 탈수에 의해 환형 무수물이 수득되며, 이의 구조는 화학식 c-3에 도시된 바와 같고, 화학식 d, 화학식 c-1 및 화학식 c에서 R2는 상기 정의된 바와 같지만 H는 아니고, R3은 상기 정의된 바와 같지만 H는 아니고, 화학식 d 및 화학식 c에서 R1은 상기 정의된 바와 같지만 H는 아니고, 화학식 c-3의 화합물은 화학식 e의 화합물로부터 제조되며(간략히, 화학식 e →화학식 c →화학식 c-1 → 화학식 c-2 →화학식 c-3), 이는 4단계 반응이고, 화학식 b의 화합물은 화학식 c-3의 화합물로부터 제조되며(간략히, 화학식 c-3 → 화학식 b-1 → 화학식 b), 이는 2단계 반응이고 하기와 같이 도시된다:
Figure pct00013
상기 식에서, A, Ra, R4, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
화학식 e의 화합물로부터 화학식 c의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 70℃ 내지 110℃이고; 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 4시간이고; 반응의 반응 용매는 바람직하게는 아마이드 용매, 더욱 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드이고; 용매 중 화학식 e의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.1 내지 0.6 mol/L이고; 화학식 e의 화합물 대 화학식 d의 화합물의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다.
화학식 c의 화합물로부터 화학식 c-1의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 70℃ 내지 110℃이고; 반응 시간은 바람직하게는 3 내지 8시간이고; 상기 반응은 바람직하게는 알칼리성 용액 중에서 수행되고, 상기 알칼리성 용액 중 알칼리는 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 암모니아 및 피리딘으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 수산화 칼륨이고; 상기 반응의 반응 용매는 바람직하게는 아마이드 용매와 물의 혼합 용매이고, 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드이고; 상기 반응 용매 중 화학식 c의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.1 내지 0.4 mol/L이고; 화학식 c의 화합물 대 알칼리의 몰 비는 바람직하게는 1:10 내지 1:20이다.
화학식 c-1의 화합물로부터 화학식 c-2의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 상기 반응의 용매의 환류 온도이고; 반응 시간은 바람직하게는 3 내지 8시간이고; 상기 반응은 바람직하게는 알칼리성 용액 중에서 수행되고, 상기 알칼리성 용액 중 알칼리는 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 암모니아 및 피리딘으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 수산화 칼륨이고; 반응 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴, 석시노나이트릴, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 아세톤, 부탄온, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸 설폭사이드, 설폴란, N-메틸피롤리돈, 폼아마이드, 아세트아마이드 및 물로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 물이고; 용매 중 화학식 c-1의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.1 내지 0.4 mol/L이고; 화학식 c-1의 화합물 대 알칼리의 몰비는 바람직하게는 1:3 내지 1:15이다.
화학식 c-2의 화합물로부터 화학식 c-3의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 실온이고; 반응 시간은 바람직하게는 3 내지 7시간이고; 반응 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매, 케톤 용매, 에터 용매, 지방족 탄화수소 용매, 글리콜 유도체 용매, 아마이드 용매, 설폰 용매 및 설폭사이드 용매로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 에터 용매, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이고; 용매 중 화학식 c-2의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.05 내지 0.4 mol/L이고; 바람직하게는, 화학식 c-3의 화합물은 화학식 c-2의 화합물과 아세트산 무수물과의 반응을 통해 수득되며, 화학식 c-2의 화합물 대 아세트산 무수물의 몰비는 바람직하게는 1:5 내지 1:30이다.
화학식 c-3의 화합물로부터 화학식 b-1의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 -10℃ 내지 5℃이고; 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 4시간이고; 반응 용매는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매 및 에터 용매로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 더욱 바람직하게는 다이클로로메탄이고; 용매 중 화학식 c-2의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.05 내지 0.4 mol/L이고; 바람직하게는, 화학식 b-1의 화합물은 염기의 작용 하에 화학식 c-3의 화합물로 수득되고, 상기 염기는 바람직하게는 유기 염기, 더욱 바람직하게는 3급-부틸아민이고; 화학식 c-3의 화합물 대 염기의 몰비는 바람직하게는 1:1.5 내지 1:5이다.
화학식 b-1의 화합물로부터 화학식 b의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 상기 반응의 용매의 환류 온도이고; 반응 시간은 바람직하게는 8 내지 13시간이고; 상기 반응은 바람직하게는 알칼리의 작용 하에 수행되고, 상기 알칼리는 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메탄올, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 암모니아 및 피리딘으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 탄산 칼륨이고; 반응 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매, 에터 용매, 케톤 용매, 글리콜 유도체 용매, 아마이드 용매, 설폰 용매, 설폭사이드 용매 및 지방족 탄화수소 용매로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 에터 용매, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이고; 용매 중 화학식 b-1의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.05 내지 0.4 mol/L이고; 화학식 b-1의 화합물 대 알칼리의 몰비는 바람직하게는 1:3 내지 1:8이고; 바람직하게는, 화학식 b의 화합물은 화학식 b-1의 화합물과 다이에틸 설페이트와의 반응에 의해 수득되며, 화학식 b-1의 화합물 대 다이에틸 설페이트의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:3이다.
화학식 C-1'에서, R1이 H이고 R2가 H인 경우, 이의 구조는 화학식 C-1'에 도시된 바와 같고, 화학식 d 및 화학식 C'에서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같지만 H는 아니고, 화학식 C-1'의 화합물은 화학식 E'의 화합물로부터 제조되며(간략히, 화학식 E' → 화학식 C' → 화학식 C-1'), 이는 2단계 반응이고, 화학식 B'의 화합물은 화학식 C-1'의 화합물로부터 제조되며(간략히, 화학식 C-1' → 화학식 C-2' → 화학식 B'), 이는 2단계 반응이고 하기 도시되는 바와 같다:
Figure pct00014
.
화학식 C-1'에서, R1 및 R2가 동시에 H인 경우, 탈수에 의해 환형 무수물이 수득되며, 이의 구조는 화학식 C-2'에 도시된 바와 같고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같지만 H는 아닌 경우, 화학식 C-1'의 화합물은 화학식 E'의 화합물로부터 제조되며(간략히, 화학식 E' → 화학식 C' → 화학식 C-1'), 이는 2단계 반응이고, 화학식 B'의 화합물은 화학식 C-1'의 화합물로부터 제조되며(간략히, 화학식 C-1' → 화학식 C-2' → 화학식 B'), 이는 2단계 반응이고 하기 도시되는 바와 같다:
Figure pct00015
상기 식에서, A, Ra, R4, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
화학식 E'의 화합물로부터 화학식 C'의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 상기 반응의 용매의 환류 온도이고; 반응 시간은 바람직하게는 0.5 내지 3시간(예컨대, 1.5시간)이고; 반응 용매는 바람직하게는 알코올 용매, 더욱 바람직하게는 메탄올이고; 반응 용매 중 화학식 E'의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.1 내지 0.3 mol/L이고; 화학식 E'의 화합물 대 화학식 d의 화합물의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다.
화학식 C'의 화합물로부터 화학식 C-1'의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 상기 반응의 용매의 환류 온도이고; 반응 시간은 바람직하게는 20 내지 35시간(예컨대, 28시간)이고; 상기 반응은 바람직하게는 알칼리성 용액 중에서 수행되고, 상기 알칼리성 용액 중 알칼리는 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 암모니아 및 피리딘으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 수산화 칼륨이고; 바람직하게는, 반응 용매는 알코올 용매와 물의 혼합 용매로부터 선택된 하나 이상이고, 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올이고; 반응 용매 중 화학식 C'의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.01 내지 0.2 mol/L이고; 화학식 C'의 화합물 대 알칼리의 몰비는 바람직하게는 1:10 내지 1:30이다.
화학식 C-1'의 화합물로부터 화학식 C-2'의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 상기 반응의 용매의 환류 온도이고; 반응 시간은 바람직하게는 0.5 내지 3시간이고; 반응 용매는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매, 에터 용매, 케톤 용매, 글리콜 유도체 용매, 아마이드 용매, 설폰 용매, 설폭사이드 용매 및 지방족 탄화수소 용매로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 에터 용매, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이며; 상기 용매 중 화학식 C-1'의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.05 내지 0.4 mol/L이고; 바람직하게는, 화학식 C-2'의 화합물은 화학식 C-1'의 화합물과 아세트산 무수물과의 반응에 의해 수득되며, 화학식 C-1'의 화합물 대 아세트산 무수물의 몰비는 바람직하게는 1:0.5 내지 1:3이다.
화학식 C-2'의 화합물로부터 화학식 B'의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 시간은 바람직하게는 0.5 내지 3시간이고; 상기 반응은 바람직하게는 염기의 작용 하에 수행되며, 상기 염기는 바람직하게는 3급-부틸아민이고; 반응 용매는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매, 에터 용매, 케톤 용매, 글리콜 유도체 용매, 아마이드 용매, 설폰 용매, 설폭사이드 용매 및 지방족 탄화수소 용매로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 더욱 바람직하게는 다이클로로메탄이며, 상기 용매 중 화학식 C-2'의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.05 내지 0.4 mol/L이고; 화학식 C-2'의 화합물 대 염기의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:2이다.
상기 실시양태에서, 상기 화학식 b의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00016
상기 식에서,
A, Ra, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
화학식 g에서, X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 g에서, X는 바람직하게는 브롬 원자이다.
화학식 g의 화합물로부터 화학식 e의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 -50℃이고; 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 30시간이고; 반응 용매는 바람직하게는 나이트릴 용매, 아마이드 용매, 케톤 용매, 에터 용매, 설폰 용매 및 설폭사이드 용매로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 아마이드 용매, 더욱 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드이고; 상기 용매 중 화학식 g의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.1 내지 0.6 mol/L이고; 화학식 g의 화합물 대 화학식 f의 화합물의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5이고; 상기 반응은 바람직하게는 염기의 작용 하에 수행되며, 상기 염기는 바람직하게는 유기 염기, 더욱 바람직하게는 N,N-다이이소프로필에틸아민이고; 화학식 g의 화합물 대 염기의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5이다.
상기 실시양태에서, 상기 화학식 b의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00017
상기 식에서,
A, Ra, G 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
X는 상기 화학식 g에서 정의된 바와 같다.
화학식 h의 화합물로부터 화학식 g의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 실온이고; 반응 시간은 바람직하게는 15 내지 25시간이고; 반응 용매는 바람직하게는 나이트릴 용매, 케톤 용매, 에터 용매, 아마이드 용매, 설폰 용매 및 설폭사이드 용매로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 나이트릴 용매, 더욱 바람직하게는 아세토나이트릴이고; 상기 용매 중 화학식 h의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.1 내지 0.6 mol/L이고; 바람직하게는, 화학식 g의 화합물은 N-브로모석신이미드의 작용 하에 화학식 h의 화합물의 반응에 의해 수득되며, 화학식 h의 화합물 대 N-브로모석신이미드의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5이다.
상기 실시양태에서, 상기 화학식 b의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00018
상기 식에서,
A, Ra, G 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
화학식 j에서, X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 j에서, X는 바람직하게는 불소 원자이다.
화학식 j의 화합물로부터 화학식 h의 화합물을 제조하는 공정에서, 상기 반응은 바람직하게는 알칼리성 매질 중에서 수행되며, 상기 알칼리성 매질은 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 암모니아 및 피리딘으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 탄산 칼륨이고; 반응 온도는 바람직하게는 120℃ 내지 180℃이고; 반응 시간은 바람직하게는 20 내지 30시간이고; 반응 용매는 바람직하게는 아마이드 용매, 더욱 바람직하게는 다이메틸아세트아마이드이고; 상기 용매 중 화학식 j의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.5 내지 3 mol/L이고; 화학식 j의 화합물 대 화학식 i의 화합물의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 3:1이고; 화학식 j의 화합물 대 알칼리성 매질의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 a의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법:
Figure pct00019
[상기 식에서, Ra, R3, R4, A, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고, R3은 H가 아님]; 또는
화학식 b-1의 화합물로부터의 화학식 a의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00020
[상기 식에서, Ra, R3, R4, A, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같음].
화학식 b의 화합물로부터 화학식 a의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 실온이고; 반응 시간은 바람직하게는 2 내지 7시간이고; 반응 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매 및 에터 용매로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 더욱 바람직하게는 다이클로로메탄이고; 상기 용매 중 화학식 b의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.05 내지 0.4 mol/L이고; 바람직하게는, 화학식 a의 화합물은 화학식 b의 화합물과 트라이플루오로아세트산 무수물과의 반응에 의해 수득되며, 화학식 b의 화합물 대 트라이플루오로아세트산 무수물의 몰비는 바람직하게는 1:1.5 내지 1:3이다.
화학식 b-1의 화합물로부터 화학식 a의 화합물을 제조하는 공정에서, 반응 온도는 바람직하게는 실온이고; 반응 시간은 바람직하게는 2 내지 7시간이고; 반응 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매 및 에터 용매로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 더욱 바람직하게는 다이클로로메탄이고; 상기 용매 중 화학식 b-1의 화합물의 몰 농도는 바람직하게는 0.05 내지 0.4 mol/L이고; 바람직하게는, 화학식 a의 화합물은 화학식 b-1의 화합물과 트라이플루오로아세트산 무수물과의 반응에 의해 수득되며, 화학식 b-1의 화합물 대 트라이플루오로아세트산 무수물의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:3이다.
상기 실시양태에서, 화학식 a의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00021
상기 식에서,
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 벤질, 알릴, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 테트라하이드로피란일 및 플루오렌 메틸로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 기들과 조합되어, 5원 환형 무수물을 형성하고;
A, Ra, R3, R4, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 c의 화합물에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 바람직하게는 수소 원자 및 알킬로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 기들과 조합되어, 5원 환형 무수물을 형성한다.
상기 실시양태에서, 화학식 a의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00022
상기 식에서,
A, Ra, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 상기 화학식 c에서 정의된 바와 같다.
상기 실시양태에서, 화학식 a의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00023
상기 식에서,
A, Ra, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 g에서, X는 바람직하게는 브롬 원자이다.
상기 실시양태에서, 화학식 a의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00024
상기 식에서,
A, Ra, G 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
X는 상기 화학식 g에서 정의된 바와 같다.
상기 실시양태에서, 화학식 a의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00025
상기 식에서,
A, Ra, G 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 j에서, X는 바람직하게는 불소 원자이다.
본 발명은, 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00026
상기 식에서,
A는 CR0 및 N으로부터 선택되고;
R0은 수소 원자, 시아노, 카복실, 하이드록실, 아미노, 할로겐 및 알킬로부터 선택되고;
Ra는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 카복실, 아미노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕실 및 알콕실로부터 선택되고;
R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알킬카보닐, 알콕실카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
G는, 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 치환기는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 카복실, 아미노, 알킬, 알콕실, 알킬아미노, 하이드록실알킬, 다이알킬아미노, 알킬카보닐, 알데하이드 알킬, 알콕시카보닐, 알데하이드 알콕실, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰일, 알켄일, 알켄일카보닐, 알킨일 및 알킨일카보닐로부터 선택되고;
L은 알킬렌 및 부재로부터 선택되고;
Y는, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 치환기는 할로겐, 시아노, 알킬카보닐, 알콕실카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알켄일카보닐, 알킨일 및 알킨일카보닐로부터 선택되고, Y는 바람직하게는, 임의적으로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는, 임의적으로 치환된 피롤리딘일 또는 임의적으로 치환된 피페리딘일이고
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, A는 바람직하게는 CR0이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R0은 바람직하게는 수소 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, Ra는 바람직하게는 수소 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R3은 바람직하게는 알킬 또는 H이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R4는 바람직하게는 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, G는 바람직하게는 치환된 아릴이고, 이때 치환기는 바람직하게는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, L은 바람직하게는 부재한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, Y는 바람직하게는 치환된 헤테로사이클릴이고, 이때 치환기는 바람직하게는 알콕실카보닐, 알켄일카보닐 또는 알킨일카보닐이고; Y는 더욱 바람직하게는 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 치환된 피롤리딘일 또는 치환된 피페리딘일이고; 화학식 b 및 a에서, 치환기는 바람직하게는 알콕실카보닐이고; 화학식 I에서, 치환기는 바람직하게는 알켄일카보닐 또는 알킨일카보닐이다.
상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00027
상기 식에서,
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 벤질, 알릴, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 테트라하이드로피란일 및 플루오렌 메틸로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 기들과 조합되어, 5원 환형 무수물을 형성하고;
A, Ra, R3, R4, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 c의 화합물에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 바람직하게는 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 기들과 조합되어, 5원 환형 무수물을 형성하고; A, Ra, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00028
상기 식에서,
A, Ra, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 상기 화학식 c에서 정의된 바와 같다.
상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00029
상기 식에서,
A, Ra, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 g에서, X는 바람직하게는 브롬 원자이다.
상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00030
상기 식에서,
A, Ra, G 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
X는 상기 화학식 g에서 정의된 바와 같다.
상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00031
상기 식에서,
A, Ra, G 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 j에서, X는 바람직하게는 불소 원자이다.
상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서 카보닐은 또한, 구체적으로 하기 도시되는 바와 같은 에놀 상호전환을 겪을 수 있다:
Figure pct00032
상기 식에서, A, Ra, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II'의 화합물에서, 카보닐은 또한 에놀 상호전환을 겪을 수 있다:
Figure pct00033
상기 식에서, A, Ra, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에서, 카보닐은 또한 하기 도시되는 바와 같은 에놀 상호전환을 겪을 수 있다:
Figure pct00034
.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서, 카보닐은 또한 하기 도시되는 바와 같은 에놀 상호전환을 겪을 수 있다:
Figure pct00035
.
상기 실시양태에서, 화학식 a의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정(간략히, 화학식 a → 화학식 I)은, 비록 1단계 반응으로서 도시되었지만, L, Y 및 Y 상의 치환기의 정의에 따라, 1단계 또는 다단계 반응일 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 c의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체를 제공한다:
Figure pct00036
상기 식에서, Ra, R1, R2, A, G, L, Y 및 m은 상기 화학식 c에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 상기 실시양태에서, 화학식 c의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
및
Figure pct00039
.
본 발명은 또한, 화학식 c 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00040
상기 식에서, Ra, R1, R2, A, G, L, Y 및 m은 상기 화학식 c에서 정의된 바와 같다.
상기 실시양태에서, 상기 화학식 c의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00041
상기 식에서,
Ra, A, G, L, Y 및 m은 상기 화학식 c에서 정의된 바와 같고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 g에서, X는 바람직하게는 브롬 원자이다.
상기 실시양태에서, 상기 화학식 c의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00042
상기 식에서,
Ra, A, G 및 m은 상기 화학식 c에서 정의된 바와 같고;
X는 상기 화학식 g에서 정의된 바와 같다.
상기 실시양태에서, 상기 화학식 c의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00043
상기 식에서,
Ra, A, G 및 m은 상기 화학식 c에서 정의된 바와 같고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
본 발명은, 하기 화학식 e의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체를 제공한다:
Figure pct00044
상기 식에서, Ra, A, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, Y는, 임의적으로 치환된 피롤리딘일 및 치환된 피페리딘일, 더욱 바람직하게는
Figure pct00045
및
Figure pct00046
로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 실시양태에서, 화학식 e의 화합물 또는 이의 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00047
및
Figure pct00048
.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 e의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00049
상기 식에서,
Ra, A, G, L, Y 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
상기 실시양태에서, 상기 화학식 e의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00050
상기 식에서,
Ra, A, G 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
상기 실시양태에서, 상기 화학식 e의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00051
상기 식에서,
Ra, A, G 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 j에서, X는 바람직하게는 불소 원자이다.
본 발명은, 하기 화학식 g의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체를 제공한다:
Figure pct00052
상기 식에서, Ra, A, G, X, 및 m은 화학식 b에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 상기 실시양태에서, 화학식 g의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00053
.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 g의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00054
상기 식에서, Ra, A, G, X, 및 m은 화학식 g에서 정의된 바와 같다.
상기 실시양태에서, 상기 화학식 g의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00055
상기 식에서,
Ra, A, G m은 화학식 g에서 정의된 바와 같고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 j에서, X는 바람직하게는 불소 원자이다.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00056
.
단계 1. 화학식 h1의 화합물의 제조
알칼리성 매질 중에서 화학식 j1의 화합물과 화학식 i1의 화합물의 원료 간의 치환 반응을 수행하고, 이 반응 혼합물을 빙수에 가하고, 결정화를 위해 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 화학식 h1의 화합물을 수득하였으며; 상기 알칼리성 매질은 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 암모니아 및 피리딘으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 탄산 칼륨이다.
단계 2. 화학식 g1의 화합물의 제조
화학식 h1의 화합물을 용매에 용해시키고, 황산을 가하고, N-브로모석신이미드를 가하고, 반응을 실온에서 수행하고,이 반응 혼합물을 빙수에 가하고, 결정화를 위해 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 화학식 g1의 화합물을 수득하였으며; 상기 용매는 나이트릴 용매, 케톤 용매, 에터 용매, 아마이드 용매, 설폰 용매 및 설폭사이드 용매로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 나이트릴 용매는 바람직하게는 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 및 석시노나이트릴로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드 및/또는 N,N-다이메틸아세트아마이드로부터 선택되고; 상기 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤, 부탄온 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 에터 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란으로부터 선택되고; 상기 설폭사이드 용매는 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드 및/또는 다이에틸 설폭사이드로부터 선택되고; 상기 설폰 용매는 바람직하게는 설폴란 및/또는 페닐에틸 설폰으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 나이트릴 용매, 더욱 바람직하게는 아세토나이트릴이다.
단계 3. 화학식 e1의 화합물의 제조
화학식 f1의 화합물 및 N,N-다이이소프로필에틸아민을 용매에 용해시키고, 냉각시키고, 화학식 g1의 화합물의 용액을 적가함으로써 치환 반응을 수행하여, 화학식 e1의 화합물의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였으며; 상기 용매는 바람직하게는 나이트릴 용매, 아마이드 용매, 케톤 용매, 에터 용매, 설폰 용매 및 설폭사이드 용매로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 나이트릴 용매는 바람직하게는 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 및 석시노나이트릴로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드 및/또는 N,N-다이메틸아세트아마이드로부터 선택되고; 상기 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤, 부탄온 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 에터 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란으로부터 선택되고; 상기 설폭사이드 용매는 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드 및/또는 다이에틸 설폭사이드로부터 선택되고; 상기 설폰 용매는 바람직하게는 설폴란 및/또는 페닐에틸 설폰으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 아마이드 용매, 더욱 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드이다.
단계 4. 화학식 c1의 화합물의 제조
화학식 e1의 조질 화합물을 화학식 d1의 다이메틸 부틴다이오에이트 화합물에 가하고, 이어서 이를 가열에 의해 용해시키고, 교반하고, 고리화 반응을 수행하여, 화학식 c1의 조질 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. 화학식 c1-1의 화합물의 제조
화학식 c1의 조질 화합물을 냉각시키고, 이어서 이 반응 혼합물에 알칼리성 용액을 가하고, 가열 하에 반응을 수행하고, 이어서 이 반응 혼합물을 빙수에 가하고, 산을 가하여 pH 값을 조정하고, 결정화시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 이어서 건조시켜, 화학식 c1-1의 조질 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였으며; 상기 산은 바람직하게는 염산, 불화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 폼산, 아세트산, 옥살산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 염산이고; 상기 알칼리성 용액 중 알칼리는 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 암모니아 및 피리딘으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 수산화 칼륨이다.
단계 6. 화학식 c1-2의 화합물의 제조
화학식 c1-1의 조질 화합물을 용매 및 알칼리성 용액에 용해시키고, 가열 하에 반응을 수행하고, 이어서 농축하고, 잔사를 빙수에 가하고, 산을 가하여 pH 값을 조정하고, 결정화시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 이어서 건조시켜, 화학식 c1-2의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였으며; 상기 산은 바람직하게는 염산, 불화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 폼산, 아세트산, 옥살산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 염산이고; 상기 알칼리성 용액 중 알칼리는 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 암모니아 및 피리딘으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 수산화 칼륨이고; 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴, 석시노나이트릴 N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 아세톤, 부탄온, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸 설폭사이드, 설폴란, N-메틸피롤리돈, 및 아세트아마이드로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 메탄올이다.
단계 7. 화학식 c1-3의 화합물의 제조
화학식 c1-2의 화합물을 용매에 용해시키고, 아세트산 무수물을 가하고, 교반 하에 반응을 수행하고, 이 반응 혼합물을 농축하여, 화학식 c1-3의 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였으며; 상기 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매, 케톤 용매, 에터 용매, 지방족 탄화수소 용매, 다이올 유도체 용매, 아마이드 용매, 설폰 용매 및 설폭사이드 용매로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 할로겐화된 탄화수소 용매는 바람직하게는 다이클로로메탄, 클로로폼 및 사염화탄소로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 에터 용매는 바람직하게는 에터, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-다이옥산으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤, 부탄온 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 지방족 탄화수소 용매는 바람직하게는 나이트로메탄 및/또는 나이트로에탄으로부터 선택되고; 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드 및/또는 N,N-다이메틸아세트아마이드로부터 선택되고; 상기 설폭사이드 용매는 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드 및/또는 다이에틸 설폭사이드로부터 선택되고; 상기 설폰 용매는 바람직하게는 설폴란 및/또는 페닐 에틸 설폰으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 에터 용매, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.
단계 8. 화학식 b1-1의 화합물의 제조
잔사를 용매에 용해시키고, 3급-부틸아민을 빙수욕 하에 적가하고, 교반 하에 반응을 수행하고, 이 반응 혼합물을 물로 세척하고, 수성 상을 추출하고, 농축하여, 화학식 b1-1의 조질 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였으며; 상기 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매 및 에터 용매로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 할로겐화된 탄화수소 용매는 바람직하게는 다이클로로메탄, 클로로폼 및 사염화탄소로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 에터 용매는 바람직하게는 에터 및/또는 메틸 3급-부틸 에터로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 더욱 바람직하게는 다이클로로메탄이다.
단계 9. 화학식 b1의 화합물의 제조
화학식 b1-1의 화합물을 용매에 용해시키고, 염기, 다이에틸 설페이트 또는 할로탄화수소를 가하고, 가열 하에 반응을 수행하고, 이어서 냉각시키고, 농축하여, 화학식 b1의 화합물을 수득하였으며; 상기 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매, 에터 용매, 케톤 용매, 다이올 유도체 용매, 아마이드 용매, 설폰 용매, 설폭사이드 용매 및 지방족 탄화수소 용매로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 할로겐화된 탄화수소 용매는 바람직하게는 다이클로로메탄, 클로로폼 및 사염화탄소로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 에터 용매는 바람직하게는 에터, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-다이옥산으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤, 부탄온 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 지방족 탄화수소 용매는 바람직하게는 나이트로메탄 및/또는 나이트로에탄으로부터 선택되고; 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드 및/또는 N,N-다이메틸아세트아마이드로부터 선택되고; 상기 설폭사이드 용매는 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드 및/또는 다이에틸 설폭사이드로부터 선택되고; 상기 설폰 용매는 바람직하게는 설폴란 및/또는 페닐 에틸 설폰으로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 에터 용매, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이고; 상기 염기는 바람직하게는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 암모니아 및 피리딘으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 탄산 칼륨이고;
할로탄화수소는 바람직하게는 요오도에탄 및/또는 브로모에탄으로부터 선택된다.
단계 10. 화학식 a1의 화합물의 제조
화학식 b1의 조질 화합물을 용매에 가하고, 여기에 트라이플루오로아세트산 무수물의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 교반 하에 반응을 실온에서 수행하고, 이어서 켄칭하고, 물로 세척하고, 수성 상을 추출하고, 농축하여, 화학식 a1의 조질 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였으며; 상기 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매 및 에터 용매로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 할로겐화된 탄화수소 용매는 바람직하게는 다이클로로메탄, 클로로폼 및 사염화탄소로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 방향족 탄화수소 용매는 바람직하게는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 에터 용매는 바람직하게는 에터 및/또는 메틸 3급-부틸 에터로부터 선택되고; 상기 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 더욱 바람직하게는 다이클로로메탄이다.
단계 11. 화학식 III의 화합물의 제조
화학식 a1의 화합물을 가열하고, 유기 용매에 용해시키고, 85% 하이드라진 수화물을 가하고, 가열 환류시키고, 반응시키고, 이어서 냉각시키고, 농축하고, 정제수 및 다이클로로메탄을 가하고, 이어서 이 혼합물을 추출하고, 유기 상들을 합치고, 건조시키고, 여과하고, 세척하고, 농축하여, 화학식 III의 화합물을 수득하였으며; 상기 유기 용매는 바람직하게는 알코올 용매, 에터 용매, 케톤 용매, 설폰 용매, 설폭사이드 용매, 아마이드 용매 및 나이트릴 용매로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드 및/또는 N,N-다이메틸아세트아마이드로부터 선택되고; 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-펜탄올로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 에터 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 및/또는 1,4-다이옥산으로부터 선택되고; 상기 케톤 용매는 바람직하게는 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되고; 상기 나이트릴 용매는 바람직하게는 아세토나이트릴 및/또는 프로피오나이트릴로부터 선택되고; 상기 유기 용매는 바람직하게는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 하나 이상, 더욱 바람직하게는 에탄올이다.
단계 12. 화학식 II의 화합물의 제조
반응 주전자에 유기 용매를 가하고, 산성 시스템 하에 Boc 보호기를 제거하고, 교반 하에 화학식 III의 화합물을 가하고, 교반하고, 실온에서 반응시키고, 농축하고, 건조시켜, 화학식 II의 화합물을 수득하였으며; 상기 유기 용매는 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 용매, 에스터 용매, 에터 용매 및 알코올 용매로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 산성 시스템 중 산은 바람직하게는 황산, 염산, 아세트산 및 트라이플루오로아세트산 용매로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 할로겐화된 탄화수소 용매는 바람직하게는 다이클로로메탄, 클로로폼 및 사염화탄소로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 에스터 용매는 바람직하게는 에틸 아세테이트, 다이메틸 프탈레이트 및 부틸 아세테이트로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 에터 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 에터 및 다이옥산으로부터 선택된 하나 이상이고; 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올 및/또는 에탄올로부터 선택되고; 상기 유기 용매는 바람직하게는 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란 및 에탄올로부터 선택된 하나 이상, 더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트 및/또는 에탄올이다.
단계 13. 화학식 Ia의 화합물의 제조
축합제의 조건 하에 화학식 II의 화합물과 2-부틴산 간의 축합 반응을 수행하고, 이 반응 혼합물에 정제수를 가하고, 교반하고, 수성 상을 추출하고, 유기 상을 정제수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 세척하고, 여액을 농축하여, 화학식 Ia의 화합물을 수득하였으며; 상기 축합제는 바람직하게는 카보닐 다이이미다졸, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드/1-하이드록실 벤조트라이아졸, 2-(7-벤조트라이아졸 옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트, 다이사이클로헥실카보다이이미드/4-N,N-루티딘, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 카보닐 다이이미다졸 및/또는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00057
.
몇몇 실시양태에서, L이 부재한 경우, Y는 치환된 피롤리딘일이고, 이때 Y 상의 치환기는 t-부틸옥시카보닐이고, 이의 구조는 화학식 III에 도시된 바와 같고, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 a1의 화합물으로부터 제조되며(간략히, 화학식 a1 → 화학식 III → 화학식 II → 화학식 Ia), 이는 3단계 반응이고 하기와 같이 도시된다:
Figure pct00058
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 a1 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00059
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 c1 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00060
.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 IA 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00061
몇몇 실시양태에서, 상기 화학식 IA 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00062
.
몇몇 실시양태에서, L이 부재한 경우, Y는 치환된 피페리딘일이고, Y 상의 치환기는 t-부틸옥시카보닐이고, 이의 구조는 화학식 IIIA에 도시된 바와 같고, 화학식 IA의 화합물은 화학식 A1의 화합물로부터 제조되며(간략히, 화학식 A1→ 화학식 IIIA → 화학식 IIA → 화학식 IA), 이는 3단계 반응이고 하기와 같이 도시된다:
Figure pct00063
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 A1 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00064
.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 C 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00065
.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 Ib 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00066
상기 식에서,
A는 CR0 및 N으로부터 선택되고;
R0은 수소 원자, 시아노, 카복실, 하이드록실, 아미노, 할로겐 및 알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 카복실, 아미노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕실 및 알콕실로부터 선택되고;
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 알릴, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 테트라하이드로피란일 및 플루오렌 메틸로부터 선택되고;
R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알킬카보닐, 알콕실카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
L은 알킬렌 및 부재로부터 선택되고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택되고;
G1은 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 카복실, 아미노, 알킬, 알콕실, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬카보닐, 알데하이드 알킬, 알콕실카보닐, 알데하이드 알콕실, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설폰일, 알켄일, 알켄일카보닐, 알킨일 및 알킨일카보닐로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
*로 표시된 탄소는 S 배치 또는 R 배치의 키랄 탄소이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, A는 바람직하게는 CR0이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R0은 바람직하게는 수소 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, Ra는 바람직하게는 수소 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, Rb는 바람직하게는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R3은 바람직하게는 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R4는 바람직하게는 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 바람직하게는 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, L은 바람직하게는 부재한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, X는 바람직하게는 브롬 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, G1은 바람직하게는 알콕실카보닐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, n은 2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, p는 2 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, q는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, *로 표시된 탄소는 R 배치의 키랄 탄소이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00067
상기 식에서, A, Ra, Rb, R3, L, G1, m, n, p, q 및 *는 상기 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 화학식 a2 및 화학식 Ib-1에서 G1은 동일하고, 화학식 a2 및 화학식 Ib에서 G1은 상이하며; 화학식 a2 및 화학식 Ib-1에서 G1은 바람직하게는 알콕실카보닐이고; 화학식 Ib-1에서 G1은 바람직하게는 알켄일카보닐 또는 알킨일카보닐이다.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 a2 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00068
상기 식에서, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, A, L, X, G1, p, q, m, n 및 *는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00069
상기 식에서,
A는 CR0 및 N으로부터 선택되고;
R0은 수소 원자, 시아노, 카복실, 하이드록실, 아미노, 할로겐 및 알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 카복실, 아미노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕실 및 알콕실로부터 선택되고;
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 알킬, 할로알킬, 벤질, 알릴, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 테트라하이드로피란일 및 플루오렌 메틸로부터 선택되고;
R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알킬카보닐, 알콕실카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Ws는 수소 원자, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 알킬 및 알콕실로부터 선택되고;
X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택되고;
Z1, Z2, 및 Z3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복실, 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐, 알데하이드 알킬, 알콕실카보닐, 알데하이드 알콕실, 알킬아미노카보닐, 알데하이드 알킬아미노 및 알킬설폰일로부터 선택되고, Z1 및 Z2는 결합을 형성하거나, 이들이 부착된 원자들과 조합되어 5원 내지 12원 사이클로알킬 또는 5원 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
*로 표시된 탄소는 S 배치 또는 R 배치의 키랄 탄소이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, A는 바람직하게는 CR0이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R0은 바람직하게는 수소 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, Ra는 바람직하게는 수소 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, Rb는 바람직하게는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R3은 바람직하게는 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R4는 바람직하게는 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, Ws는 바람직하게는 수소 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, X는 바람직하게는 브롬 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, Z1, Z2, 및 Z3은 바람직하게는 수소 원자이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, n은 2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, p는 2 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에서, *로 표시된 탄소는 R 배치의 키랄 탄소이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법은 또한 하기 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00070
상기 식에서, Ra, Rb, R3, A, Ws, Z1, Z2, Z3, p, m, n 및 *는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 a3의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00071
상기 식에서, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, A, X, Ws, Z1, Z2, Z3, p, m, n 및 *는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 화학식 Ia의 화합물을 산과 반응시킴으로써 화학식 Ia의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 제공하며; 상기 산은 바람직하게는 유기산 및 무기산으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기산이고; 상기 유기산은 바람직하게는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 퓨마르산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 에탄설폰산 및 메탄설폰산으로부터 선택되고; 상기 무기산은 바람직하게는 염산, 황산 및 인산으로부터 선택된다.
본 발명을 더 쉽게 이해하기 위하여, 특정 기술적 및 과학적 용어가 하기에서 구체적으로 정의된다. 본원 어디에서든 명확한 정의가 존재함이 분명하지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명의 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 일반적인 의미를 가진다.
본원 "CR0"에서 R0의 개수는, C 원자가 포화된 원자가 상태가 되도록, C 원자의 화합물 원자가를 보완한다.
본원에서, 미정의된 "N"이 불포화된 원자가를 갖는 경우, N 원자는, N 원자의 원자가를 포화된 상태로 만들도록 수소와 연결되어 안정한 구조를 형성하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 질소-함유 헤테로사이클이 개방되고 N 원자의 원자가 상태가 포화되지 않은 경우, N 원자는, N 원자의 원자가를 포화된 상태로 만들도록 수소와 연결된 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 "치환된"은, 해당 기에서 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 5개 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개(예컨대, 2개)의 수소 원자가 독립적으로 대응 개수의 치환기로 치환됨을 지칭한다.
본원에서 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 지칭한다.
본원에서 "알킬"은, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 예를 들어 "C1-6　알킬", "C1-4　알킬" 등을 지칭하며, 구체적인 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-다이메틸프로필 등을 포함한다.
본원에서 "알킬렌"은, "알킬"로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 기, 예를 들어 "C1-6 알킬렌", "C1-4 알킬렌" 등을 지칭하며, 구체적인 예는, 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소부틸렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2급-부틸렌, 3급-부틸렌, 펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오-펜틸렌, n-헥실렌, 이소헥실렌 등을 포함하며, 이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 "알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합 및 2 내지 20의 탄소수를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 예를 들어 "C2-6　알케닐", "C2-4　알케닐" 등을 지칭한다. 이의 구체적인 예는, 비제한적으로, 비닐, 알릴, 2-부텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일닐, 2-헥센일, 3-헥센일 등을 포함한다.
본원에서 "알킨일"은, 하나 이상의 삼중 결합 및 2 내지 20의 탄소수를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 예를 들어 "C2-6　알키닐", "C2-4　알키닐" 등을 지칭한다. 이의 구체적인 예는, 비제한적으로, 에틴일, 프로핀일, 2-부틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-메틸-2-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 5-메틸-2-헥신일 등을 포함한다.
본원에서 "할로알킬"은, 하나 이상의 "할로겐 원자"가 "알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자(들)를 대체함으로써 유도된 기를 지칭하며, 이때 "할로겐 원자" 및 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 "하이드록시알킬"은, 하나 이상의 "하이드록실"이 "알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자(들)를 대체함으로써 유도된 기를 지칭하며, 이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 "알콕실, 할로알콕실, 알킬카보닐, 알데하이드 알킬, 알콕시카보닐, 알데하이드 알콕실, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알데하이드 알킬아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설폰일아미노, 알킬설폰일, 알켄일카보닐 또는 알킨일카보닐"은, 알킬-O-, 할로알킬-O-, 알킬-C(O)-, H-C(O)-알킬-, 알킬-O-C(O)-, H-C(O)-알킬-O-, 알킬-C(O)-NH-, 알킬-NH-C(O)-, H-C(O)-알킬-NH-, 알킬-NH-, (알킬)2-N-, 알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-, 알켄일-C(O)- 또는 알킨일-C(O)-의 방식으로 연결된 기를 지칭하며, 이때 "알킬", "할로알킬", "알켄일", 및 "알킨일"는 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 "사이클로알킬"은, 3 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자 또는 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 또는 다환형 환형 탄화수소 치환기를 지칭하며, 더욱 바람직하게는 사이클로알킬 고리는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 가장 바람직하게는 사이클로알킬 고리는 5 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다. 일환형 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일 사이클로헥산다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로헵틸트라이엔일, 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필, 및 사이클로헥센일을 포함한다. 다환형 사이클로알킬은 스파이로-, 융합된- 및 가교된-사이클로알킬을 포함한다.
본원에서 "헤테로사이클릴"은, 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하고 이들 중하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자(예컨대, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자)이고 나머지 고리 원자가 탄소인, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 또는 다환형 환형 탄화수소 치환기를 지칭하며; 상기 고리 구조에서 고리 원자(예컨대, 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 임의적으로 산화될 수 있다. 이는 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자 또는 5 내지 12개의 고리 원자를 함유하며, 이들 중 1 내지 4개는 헤테로원자이며, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로사이클릴 고리는 3 내지 8개의 고리 원자를 함유하고, 더욱 바람직하게는 상기 헤테로사이클릴 고리는 5 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 일환형 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 페페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 호모페페라진일, 피란일, 테트라하이드로퓨란 등을 포함한다. 다환형 헤테로사이클릴은 스파이로-, 융합된- 및 가교된-헤테로사이클릴을 포함한다.
본원에서 "환형 산 무수물" 또는 "환형 무수물"은, O 헤테로원자들 및 상기 O 헤테로원자의 2개의 인접 위치에서의 C 원자를 함유하는 동일한 유기산 분자에서 다이카복실산이 탈수에 의해 산화되어 형성된 환형 구조를 지칭하며, 이때 고리 원자의 개수는 5 내지 8개이고, 산기 무수물의 통상적인 예는 5원 및 6원 환형 무수물이고, 그 예는, 비제한적으로,
Figure pct00072
를 포함한다.
본원에서 "아릴"은, 공액 π-전자 시스템을 갖는 6원 내지 14원의 완전-탄소(all-carbon) 일환형 또는 융합된 다환형 기(즉, 고리들이 탄소 원자의 인접 쌍을 공유함)를 지칭하며, 이는 바람직하게는 6원 내지 8원이며, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 페닐, 안트라센일, 페난트릴, 플루오렌일 또는 인덴일을 포함한다.
본원에서 "헤테로아릴"은, 공액 π-전자 시스템을 갖고 추가로 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 15원 완전-탄소 일환형 또는 융합된 다환형 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상이다. 이는 바람직하게는 5원 내지 8원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 퓨릴, 티엔일, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 피리딜, 2-피리돈일, 4-피리돈일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 1,2,4,5-테트라진일, 아자사이클로헵틸트라이엔일, 1,3-다이아자바이사이클로헵틸트라이엔일, 아자사이클로옥타테트라엔일 등을 포함하고; 상기 헤테로아릴은 또한 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리 상에 융합될 수 있다.
본원에서 "탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자가 산소화된(oxygenated)"은, 형성된 C=O, N=O, S=O 또는 SO2 구조를 지칭한다.
본원에서 "아마이드 용매"는, 카복실산 분자의 카복실에서 하이드록실이 아미노 또는 탄화수소 아미노(-NHR 또는 -NR2)로 치환된 액체 화합물을 지칭하며; 이는 또한, 암모니아 또는 아민 분자에서 질소 원자가 아실로 치환된 액체 화합물로서 간주될 수 있고; 이의 특정 예는, 비제한적으로, N,N-다이메틸폼아마이드, 및 N,N-다이메틸아세트아마이드를 포함한다.
본원에서 "에스터 용매"는, 유기산과 알코올 또는 페놀과의 반응에 의해 물을 잃음으로써 형성된 탄소수 15 미만의 화합물, 또는 -C(O)O- 작용기 및 15 미만의 탄소수를 갖는 저-수준 에스터 화합물을 지칭하며, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 다이메틸 프탈레이트, 부틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트를 포함한다.
본원에서 "케톤 용매"는, 카보닐(-C(O)-)이 2개의 탄화수소 기에 연결된 화합물을 지칭하며, 분자 내 상이한 탄화수소 기에 따라, 케톤은 지방족 케톤, 지환족 케톤, 방향족 케톤, 및 포화된 케톤 및 불포화된 케톤으로 나뉠 수 있으며, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 아세톤, 부탄온, 아세토페논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 메틸 피롤리돈을 포함한다.
본원에서 "에터 용매"는, 에터 결합(-O-) 및 1 내지 10의 탄소수를 함유하는 쇄 화합물 또는 환형 화합물을 지칭하며, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란, 에터, 프로필렌 글리콜 메틸 에터, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터, 메틸 3급-부틸 에터 또는 1,4-다이옥산을 포함한다.
본원에서 "알코올 용매"는, 하나 이상의 "하이드록실"이 "C1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환함으로써 유도된 기를 지칭하며, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소아밀 알코올 또는 트라이플루오로에탄올을 포함한다.
본원에서 "나이트릴 용매"는, 하나 이상의 "시아노"가 "C1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환함으로써 유도된 기를 지칭하며, 이때 "시아노" 및 "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같고, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 아세토나이트릴 또는 프로피오나이트릴을 포함한다.
본원에서 "할로겐화된 탄화수소 용매"는, 하나 이상의 "할로겐 원자"가 "C1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환함으로써 유도된 기를 지칭하며, 이때 "할로겐 원자" 및 "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같고, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 메틸 클로라이드, 다이클로로메탄, 클로로폼 또는 탄소 테트라클로라이드를 포함한다.
본원에서 "지방족 탄화수소 용매"는, 지방족 화합물의 염기성 특성을 갖고 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소를 지칭하며, 이때 상기 분자의 원자들은 연결되어 쇄-유사 탄소 골격을 형성하며, 상기 탄소 골격의 2개의 말단은 개방되어 있고 고리(예를 들면, 포화된 지방족 탄화수소, 예컨대 알칸 용매)를 형성하지 않으며, 이의 특정 예는, 비제한적으로, n-부탄, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 나이트로메탄 또는 나이트로에탄을 포함한다.
본원에서 "방향족 탄화수소 용매"는, 분자 내에 폐쇄형 고리를 갖는 공액 시스템을 지칭하며, 휘켈(Huckel's) 법칙에 부합되는 π 전자수를 갖는 탄소환형 화합물 및 이의 유도체에 대한 일반 용어이고, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 벤젠, 톨루엔, 쿠멘 또는 자일렌을 포함한다.
본원에서 "설폭사이드 용매"는, 설핀일 기(-SO-)와 탄화수소 기를 합쳐서 형성된 화합물을 지칭하며, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 다이메틸 설폭사이드, 다이에틸 설폭사이드 또는 벤질 설폭사이드를 포함한다.
본원에서 "설폰 용매"는, 설폰일 (-S(O)2-)과 탄화수소 기를 합쳐서 형성된 화합물을 지칭하며, 이의 특정 예는, 비제한적으로, 다이메틸 설폰, 페닐 에틸 설폰, 다이에틸 설폰, 다이페닐 설폰 또는 설폴란을 포함한다.
본원에서 "임의적" 또는 "임의적으로"는, 이후에 기술되는 사건 또는 환경이 존재할 수 있지만 반드시 존재할 필요는 없음을 지칭하며, 상기 설명은, 사건 또는 환경이 존재하거나 존재하지 않을 경우를 포함한다. 예를 들어, "알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은, 알킬이 존재할 수 있지만 존재해야만 하는 것은 아님을 의미하며, 상기 설명은, 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되는 경우 및 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되지 않는 경우를 포함한다.
본 발명의 이로운 효과
종래 기술에 비해, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 기술적 해결책은 하기 이점을 가진다:
(1) 종래 기술에 비해, 본 발명의 출발 물질 및 중간체가 상이하여, 완전히 상이한 합성 방법을 제공하며, 출발 물질 및 반응물이 단순하고 구입이 용이하다.
(2) 수율이 개선된다.
(3) 반응의 후처리가 단순하며, 조 생성물이 다음 단계에 직접 사용될 수 있고, 다음 단계 반응에 사용될 수 있기 전에 각각의 단계에서의 생성물을 정제할 필요가 없으며, 이는 산업적 확장에 용이하다.
특정 실시양태의 상세한 설명
하기 실시예는, 본 발명을 더 잘 기술하기 위해 사용되지만, 이들 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서 명시되는 특정 조건이 없는 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건, 또는 원료 또는 원자재 제조사에 의해 제안된 조건에 따라 수행된다. 특정 공급처가 없는 시약은 시장에서 구입한 통상적인 시약이다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광법(MS)으로 결정된다. NMR 이동(δ)은 10-6 (ppm) 단위로 제시된다. NMR은 브루커 아밴스(Bruker AVANCE)-400 핵 자기 장치로 측정되며, 이때 용매는 중수(heavy water) 및 수산화 나트륨(CDCl3)이고, 내부 표준물은 테트라메틸실란(TMS)이다.
워터스 알리언스(Waters Alliance) 2695 고성능 크로마토그래피 및 애질런트(Agilent) 1200 시리즈 액체 크로마토그래피를 HPLC 측정에 사용하였으며, 옥타데실 실란-결합된 실리카를 칼럼 충전재로서 사용하였다.
실시예 1
(R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-인오일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온의 제조
Figure pct00073
Figure pct00074
단계 1. 화학식 h1의 화합물의 제조
화학식 i1의 화합물(550 g), 화학식 j1의 화합물, p-플루오로아세토페논(700.8 g), 탄산 칼륨(1.75 kg) 및 다이메틸아세트아마이드(6.4 L)를 반응 플라스크에 가하고, 온도를 150℃로 올리고, 이 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(12.5 L)에 붓고, 교반하고, 고체를 침전시키고, 감압 하에 여과하고, 건조시켜, 화학식 h1의 화합물(960 g)을 91.5%의 수율로 수득하였다.
단계 2. 화학식 g1의 화합물의 합성
화학식 h1의 화합물(2 kg)을 아세토나이트릴(20 L)에 용해시키고, 황산(80 mL)을 가하고, N-브로모석신이미드(1.68 kg)를 가하고, 첨가 후, 반응을 실온에서 20시간 동안 밤새 수행하고, 이 반응 혼합물을 빙수(80 L)에 붓고, 고체를 침전시키고, 30분 동안 교반하고, 여과하여, 조질의 표제 생성물(2.6 kg)을 수득하였다. 조 생성물(2.6 kg)을 메틸 3급-부틸 에터(2.6 L)에 용해시키고, 용해되어 투명해질 때까지 가열 환류시키고, n-헥산(3.4 L)을 천천히 가하고, 자연적으로 40℃로 냉각되었을 때 다수의 고체가 침전되었으며, 온도를 40℃에서 30분 동안 유지하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 플라스크를 빙욕에 넣고, 2시간 동안 유지하고, 여과하고, 건조시켜, 화학식 g1의 화합물(2.025 kg)을 76.8%의 수율로 수득하였다.
단계 3. 화학식 e1의 화합물의 합성
화학식 f1의 화합물(250.5 g) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(197.6g)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2700 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤 기체로 3회 배기하고, 빙염욕 내에서 -5℃ 내지 0℃로 냉각시키고, N,N-다이메틸폼아마이드(1300 mL) 중 화학식 g1의 화합물(400 g)의 용액을 적가하고, 적하 후, 다음 단계를 위해 반응을 -5℃에서 3시간 동안 수행하였다.
단계 4. 화학식 c1의 화합물의 합성
화학식 d1의 화합물인 다이메틸 부틴다이오에이트(521.3 g)를 상기 반응 혼합물에 가했으며, 이 용액은 90℃로 가열 후 갈색이고 투명하였고, 이 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 반응을 종료시키고, 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 화학식 c1-1의 화합물의 합성
상기 시스템을 먼저 냉각시키고, 이어서 수산화 칼륨(1095 g)의 수용액(2.7 L)을 상기 반응 혼합물에 가하고, 95℃로 가열한 후 반응을 5시간 동안 수행하고, 이어서 반응을 종료시키고, 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 빙수(24.0 L)를 붓고, 진한 염산을 교반 하에 천천히 적가하여, 상기 반응 혼합물의 pH를 4 내지 5로 조정하였으며, 다수의 고체가 침적되었고, 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과하고, 세척하고, 이어서 건조시켜, 다음 단계를 위한 고체를 수득하였다.
단계 6. 화학식 c1-2의 화합물의 합성
상기 고체를 메탄올(2.3 L)에 용해시키고, 이어서 수산화 칼륨(617.7 g)의 수용액(2.2L)을 가하고, 이 혼합물을 가열 환류시키고, 반응을 6시간 동안 수행하고, 이어서 종료시키고, 이 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하고, 잔사를 빙수(6.9 L)로 세척하고, 이 혼합물의 pH를 진한 염산을 사용하여 3 내지 4로 조정하였으며, 이어서 다수의 고체가 침전되었고, 이를 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 이어서 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜, 생성물(586 g)을 90.7%의 수율로 수득하였다.
MS m/z (LC-MS): 526.56 [M-2].
단계 7. 화학식 c1-3의 화합물의 합성
화학식 c1-2의 화합물(250.0 g)을 테트라하이드로퓨란(2.5 L)에 용해시키고, 아세트산 무수물(966 g)을 가했다. 첨가 후, 교반 하에 반응을 실온에서 10분 동안 수행하고, 4시간 동안 환류시키고, 이어서 반응을 종료시키고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z (LC-MS): 533.2 [M+23].
단계 8. 화학식 b1-1의 화합물의 합성
잔사를 다이클로로메탄(2.4 L)에 용해시키고, 3급-부틸아민(103.8 g)을 빙수욕 하에 적가하였다. 첨가 후, 교반 하에 반응을 2시간 동안 수행하고, 이어서 반응을 종료시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 세척하고, 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 유기 상을 농축 건조시키고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z (LC-MS): 606.2 [M+23].
단계 9. 화학식 b1의 화합물의 합성
이전 단계에서 수득된 화학식 b1-1의 화합물을 테트라하이드로퓨란(2.76 L)에 용해시키고, 탄산 칼륨(130.8 g) 및 다이에틸 설페이트(109.3 g)를 가했다. 교반 하에 반응을 수행하고, 10시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 반응을 종료시키고, 이 반응 혼합물을 실온으로 낮추고, 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에터 = 1:5)로 정제하여, 화학식 b1의 화합물을 78%의 수율 및 97.96%의 순도로 수득하였다.
MS m/z (LC-MS): 612.47 [M+1]
단계 10. 화학식 a1의 화합물의 합성
이전 단계에서 수득된 화학식 b1의 화합물을 다이클로로메탄(1.7 L)에 가하고, 트라이플루오로아세트산 무수물(165.7 g)을 다이클로로메탄 용액(500 mL)에 0℃에서 천천히 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 천천히 실온으로 올리고, 5분 동안 교반하고, 이어서 반응을 종료시켰다. 메탄올(200 mL)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이어서 이 반응 혼합물을 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였으며, 잔사는 92%의 수율 및 96.2%의 순도를 갖는 화학식 a1의 화합물이었다.
단계 11. 화학식 III의 화합물의 합성
무수 에탄올(12.0 kg)을 반응 주전자에 가하고, 화학식 a1의 화합물인 에틸 (R)-1-(1-(t-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-시아노-4-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤-2-카복실레이트(3.0 kg)를 교반 하에 가하고, 이 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하여, 용해시켜 투명하게 만들고, 이어서 85%의 하이드라진 수화물(9.86 kg)을 가했다. 이 혼합물을 9 내지 10시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 30℃ 미만으로 냉각시키고, 농축하여 에탄올을 제거하고, 이어서 30℃ 미만으로 다시 냉각시키고, 여기에 정제수(10 kg) 및 다이클로로메탄(15 kg)을 가하고, 교반 후 이 혼합물의 상들을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메탄(15 kg)으로 추출하고, 유기 상들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트(1 kg) 상에서 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄(1 kg)으로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축 건조시키고, 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄 : 메탄올 = 200:1 - 80:1)으로 정제하여, 생성물(1.87 kg)을 64.0%의 수율로 수득하였다.
단계 12. 화학식 II의 화합물의 합성
무수 에탄올(12.0 kg)을 반응 주전자에 가하고, 온도를 0℃ 내지 5℃로 낮추고, 염화 수소 기체(2.78 kg)를 상기 반응 주전자에 도입하고, 화학식 III의 화합물(1.5 kg)을 교반 하에 가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 15℃ 내지 25℃로 제어하고, 교반 하에 반응을 3 내지 4시간 동안 수행하였다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔사를 건조시켜, 생성물(1.35 kg)을 100%의 수율로 수득하였다.
단계 13. 화학식 Ia의 화합물의 합성
다이클로로메탄(39.75 kg)을 반응 주전자에 가하고, 이 반응 혼합물의 온도가 10℃ 미만이 될 때까지 온도를 낮추고, 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.35 kg), 화학식 II의 화합물(1.5 kg), 2-부틴산(438.7 g) 및 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.25 kg)를 순차적으로 가하고, 첨가 후, 교반 하에 반응을 15℃ 내지 25℃에서 3 내지 4시간 동안 수행하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 정제수(20 kg)를 가하고, 교반하고, 상들을 분리하고, 유기 상을 정제수(20 kg)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트(750 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄(1 kg)으로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축 건조시키고, 실리카 겔 칼럼(다이클로로메탄 : 메탄올 = 150:1 - 60:1)으로 정제하여, 생성물(1.26 kg)을 78.9%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.5 (br, 1H), 7.38-7.40 (d, 2H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 5H), 6.34-6.38 (m, 1H), 5.30-5.32 (br, 2H), 4.19-4.24 (m, 0.5H), 3.69-3.98 (m, 3.5H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 1.96-2.02 (d, 3H).
실시예 2
(R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온의 제조
Figure pct00075
Figure pct00076
단계 1. 화학식 E의 화합물의 합성
1-Boc-3-아미노 피페리딘(9.91 g) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(7.25 g)을 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤 기체로 3회 배기하고, 건조된 빙-아세토나이트릴과 함께 -40℃ 내지 -45℃로 냉각시키고, N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL) 중 화학식 g1의 화합물(14.7 g)의 용액의 원료를 적가하고, 첨가 후, 반응을 -45℃에서 27.5시간 동안 수행하고, 이어서 반응을 종료시키고, 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 다이클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 유기 상들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 여액에 옥살산(4.45 g)을 가하고, 이 반응물을 실온에서 교반하고, 고체를 침전시키고, 1시간 후 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서 이소프로판올(50 mL)을 잔사에 가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜, 표제 생성물(18.9 g)을 78.4%의 수율로 수득하였다.
단계 2. 화학식 C의 화합물의 합성
메탄올(187 mL)을 화학식 E의 화합물의 원료(18.7 g)에 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 다이메틸 부틴다이오에이트(14.9 g)를 가하고, 이 반응물을 환류시켰으며, 이 용액은 점점 투명해졌고, 이는 갈색 투명 액체였으며, 이 반응 혼합물을 환류시키고, 1.5시간 동안 교반하고, 증류에 의해 메탄올을 제거하고, 이어서 3급-부탄올을 가하고, 반응을 6.5시간 동안 수행하고, 이어서 종료시키고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 화학식 C-1의 화합물의 합성
수산화 칼륨(34.5 g)의 수용액(200 mL)을, 이전 단계에서 수득된 화학식 C의 화합물의 반응 혼합물에 천천히 가하고, 28시간 동안 교반 및 환류 하에 반응을 수행하고, 이어서 종료시키고, 이 반응 혼합물을 빙수(2 L)에 붓고, 교반 하에 아세트산을 천천히 적가하고, 이 반응 혼합물의 pH를 아세트산(60 mL)으로 4 내지 5로 조정하고, 고체를 침전시키고, 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 건조 후 표제 생성물(17.9 g)을 94.7%의 수율로 수득하였다.
단계 4. 화학식 C-2의 화합물의 합성
화학식 C-1의 화합물의 원료(5.4 g)를 테트라하이드로퓨란(54 mL)에 용해시키고, 여기에 아세트산 무수물(2.04 g)을 가하고, 첨가 후, 교반 하에 반응을 실온에서 10분 동안 수행하고, 1시간 동안 환류시키고, 이어서 반응을 종료시키고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 아세트산 무수물을 제거하여, 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 화학식 B의 화합물의 합성
화학식 C-2의 화합물의 원료(5.22 g)를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 3급-부틸아민(876 mg)을 적가하고, 첨가 후, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하고, 이어서 종료시키고, 이 반응 혼합물을 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 유기 상들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하여, 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 6. 화학식 A1의 화합물의 합성
빙욕 하에, 다이클로로메탄 용액(5 mL) 중 트라이플루오로아세트산 무수물(2.52 g)의 용액을 화학식 B의 화합물의 원료의 다이클로로메탄 용액에 천천히 가했다. 적가 후, 이를 실온으로 천천히 가온한 후 반응을 5시간 동안 수행하고, 이어서 죵료시키고, 이 반응 혼합물에 소량의 메탄올을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 혼합물을 물, 포화된 중탄산 나트륨 용액 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 유기 상들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 생성물(4.9 g)을 94.0%의 수율로 수득하였다.
단계 7. 화학식 IIIA의 화합물의 합성
빙욕 하에, 화학식 A1의 화합물의 원료(1.04 g)를 1,4-다이옥산(15 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 N,N-카보닐다이이미다졸 (356.4 mg)을 가하고, 첨가 후, 온도를 실온으로 천천히 가온한 후, 교반 하에 반응을 21시간 동안 수행하고, 이어서 종료시키고, 빙욕 하에, 이 반응 혼합물에 하이드라진 수화물(10 g)을 가하고, 환류 하에 반응을 9시간 동안 수행하고, 이어서 종료시키고, 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 수집하고, 무수 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 : 메탄올 = 500:1 - 100:1)로 정제하여, 표제 생성물(825 mg)을 76.8%의 수율로 수득하였다.
단계 8. 화학식 IIA의 화합물의 합성
화학식 IIIA의 화합물의 원료(15 g)를 다이클로로메탄(300 mL)에 가하고, 여기에 트라이플루오로아세트산(75 mL)을 가하고, 반응을 3시간 동안 수행하고, 이어서 종료시키고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄(300 mL)에 용해시키고, 포화된 중탄산 나트륨 용액을 적가하여, pH 8 내지 9로 조정하고, 이어서 상들을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메탄(150 mL×3)으로 추출하고, 유기 상들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증류시켜, 표제 생성물(10.5 g)을 86.3%의 수율로 수득하였다.
단계 9. 화학식 IA의 화합물의 합성
화학식 IIA의 화합물(10.5 g)을 0℃에서 다이클로로메탄(250 mL)에 용해시키고, 여기에 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.8 mL)을 가하고, 다이클로로메탄(50 mL) 중 아크릴산 클로라이드(3.1 g)의 용액을 0℃ 내지 5℃에서 적가하고, 교반 하에 반응을 0℃ 내지 5℃에서 2시간 동안 수행하고, 이어서 종료시키고, 메탄올(5 mL)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이어서 포화된 암모늄 클로라이드 용액(100 mL)을 가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하고, 유기 상들을 합치고, 감압 하에 증류시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올 : 다이클로로메탄 = 1:200-1:100-1:50)로 정제하여, 표제 생성물(9.55 g)을 80.9%의 수율로 수득하였다.
MS m/z (LC-MS): 492.2 [M+1].
1H-NMR (400MHz,DMSO-d 6) δ 11.43 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40-7.33 (m,2H), 7.05 (d, 2H), 6.99-6.84 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.64-5.73 (dd, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.60-4.35 (m, 1.5H), 4.08 (d, 0.5H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.86(m, 1H), 1.52(m, 1H).
본 발명의 특정 실시양태가 전술되었지만, 당업자는, 이것이 단지 예이며 본 발명의 원리 및 본질로부터 벗어나지 않고 상기 실시양태에 대해 다양한 변화 또는 변형이 수행될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호의 범위는 첨부된 청구 범위에 의해 정의된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 b의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체:
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    A는 CR0 및 N으로부터 선택되고;
    R0은 수소 원자, 시아노, 카복실, 하이드록실, 아미노, 할로겐 및 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 카복실, 아미노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕실 및 알콕실로부터 선택되고;
    R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알킬카보닐, 알콕실카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    G는, 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 치환기는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 카복실, 아미노, 알킬, 알콕실, 알킬아미노, 하이드록실알킬, 다이알킬아미노, 알킬카보닐, 알데하이드 알킬, 알콕시카보닐, 알데하이드 알콕실, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰일, 알켄일, 알켄일카보닐, 알킨일 및 알킨일카보닐로부터 선택되고;
    L은 알킬렌 및 부재(absent)로부터 선택되고;
    Y는, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 치환기는 할로겐, 시아노, 알킬카보닐, 알콕실카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설폰일, 알킬설폰일아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알켄일카보닐, 알킨일 및 알킨일카보닐로부터 선택되고; Y는 바람직하게는, 임의적으로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는, 임의적으로 치환된 피롤리딘일 또는 임의적으로 치환된 피페리딘일이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00078
    .
  3. 하기 화학식 b의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    Ra, R3, R4, A, G, L, Y 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 벤질, 알릴, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 테트라하이드로피란일 및 플루오렌 메틸로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 기들과 조합되어, 5원 환형 무수물을 형성한다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 방법이 추가로 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00080
    .
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 방법이 추가로 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00081

    상기 식에서, X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 방법이 추가로 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00082
    .
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 방법이 추가로 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00083

    상기 식에서, X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
  8. 하기 화학식 a의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하고:
    Figure pct00084

    [상기 식에서, Ra, R3, R4, A, G, L, Y 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같음],
    임의적으로, 상기 방법이 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 b의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함하는, 제조 방법.
  9. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하고:
    Figure pct00085

    [상기 식에서, Ra, R3, R4, A, G, L, Y 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같음],
    임의적으로, 상기 방법이 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 b의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함하는, 제조 방법.
  10. 하기 화학식 c의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체:
    Figure pct00086

    상기 식에서, Ra, R1, R2, A, G, L, Y 및 m은 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00087

    Figure pct00088
    및
    Figure pct00089
    .
  12. 하기 화학식 c의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00090

    상기 식에서, Ra, R1, R2, A, G, L, Y 및 m은 제 10 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 방법이 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00091

    상기 식에서, X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 방법이 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00092
    .
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 방법이 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00093

    상기 식에서, X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
  16. 하기 화학식 e의 화합물, 이의 염 또는 이의 입체 이성질체:
    Figure pct00094

    상기 식에서, Ra, A, G, L, Y 및 m은 제 4 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00095
    및
    Figure pct00096
    .
  18. 하기 화학식 e의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00097

    상기 식에서,
    Ra, A, G, L, Y 및 m은 제 16 항에서 정의된 바와 같고;
    X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 방법이 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00098
    .
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 방법이 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00099

    상기 식에서, X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
  21. 하기 화학식 g의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00100

    상기 식에서, Ra, A, G, X, 및 m은 제 5 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 g1의 화합물로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00101
    .
  23. 하기 화학식 g의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00102

    상기 식에서, Ra, A, G, X, 및 m은 제 21 항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 방법이 하기 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00103

    상기 식에서, X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택된다.
  25. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00104
    .
  26. 하기 화학식 a1의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00105
  27. 하기 화학식 c1의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00106
    .
  28. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00107
  29. 하기 화학식 A1의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00108
  30. 하기 화학식 C의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00109
    .
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