JP2021535113A - ピロロ−アミノ−ピリダジノン化合物およびその中間体の調製方法 - Google Patents

ピロロ−アミノ−ピリダジノン化合物およびその中間体の調製方法 Download PDF

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Abstract

ピロロ−アミノ−ピリダジノン化合物およびその中間体の調製方法を提供する。反応条件は制御が容易であり、反応後の処理が簡単であり、製造速度が速く、工業的製造に有利である。

Description

本出願は、２０１８年８月２２日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１８１０９５８６９０．Ｘの優先権を主張する。中国特許出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、ピロロ−アミノ−ピリダジノン化合物およびその中間体を調製するための方法に関する。
背景
免疫細胞は一般にＴ細胞とＢ細胞の２種類に分けることができる。Ｂ細胞の主な機能はさまざまな異物の侵入に体が抵抗するのを助けるために、さまざまな抗体を分泌することである。ブルトン型チロシンプロテインキナーゼ（ＢＴＫ）はチロシンプロテインキナーゼサブファミリーのメンバーであり、Ｔｅｃキナーゼファミリーに属し、主にＢ細胞に発現し、リンパ系、造血および血液系に分布する。Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のサブタイプを含む様々なリンパ腫の増殖および生存の調節に重要な役割を果たしている。また、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、その他の免疫疾患の病態形成にＢ細胞が関与していることが臨床的に確認されている。ブルトン型チロシンプロテインキナーゼ（ＢＴＫ）はＢＣＲシグナル伝達経路における重要なプロテインキナーゼである。正常なＢ細胞の成熟と分化を調節することができ、さまざまなＢ細胞リンパ組織障害とも密接に関係している。したがって、標的小分子阻害剤ＢＴＫは、Ｂ細胞悪性腫瘍や自己免疫疾患の治療に有益性をもたらす可能性がある。
国際公開第２０１６００７１８５Ａ１号（特許文献１）は式（Ｉａ）の化合物、すなわち（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリダジン−７−オンに関し、この化合物はキナーゼ選択性、臨床的有効性、適応症および安全性が改善された新規ＢＴＫキナーゼ阻害剤であり、その構造は以下の通りである。
Figure 2021535113
国際公開第２０１６００７１８５Ａ１号（特許文献２）の実施例１、中間体２、および、実施例９３は前記化合物の調製方法、合計１０段階の反応を開示しており、具体的な反応は以下の通りである。
Figure 2021535113
９３ｃ化合物の調製におけるこの方法の収率はわずか２２．８％であり、生成物９３の収率はわずか５１％である。方法全体において、複数の反応ステップの収率は低く、精製は困難であり、この経路の総収率を低くし、スケールアップの実現可能性を乏しくし、パラジウム触媒がこの方法において使用され、コストが高い。したがって、既存の調製方法を改善する必要がある。
国際公開第２０１６００７１８５Ａ１号 国際公開第２０１６００７１８５Ａ１号
本発明の内容
本開示によって解決されるべき技術的課題は従来技術とは異なるピロロ−アミノ−ピリダジノン化合物を調製するための方法を提供することであり、この調製方法は出発物質および中間体を変えることにより、標的生成物を調製することに最適化され、そこでは、出発物質および他の反応物が、単純かつ容易に購入され、反応条件はまた、単純な後処理方法、および、他の方法で、単純かつ制御可能であり、収率を改善し、生産の工業的拡大を容易にする。
本開示の技術的解決策は、以下の通りである。
本開示は、式（ｂ）の化合物、その塩、または、その立体異性体を提供する
Figure 2021535113
 〔式中、Ａは、ＣＲ０またはＮから選択される、
Ｒ０は、水素原子、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲンまたはアルキルから選択される、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシルまたはアルコキシルから選択される、
Ｒ３、Ｒ４の各々は、独立して、水素原子、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される、
Ｇは、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、置換基は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルデヒドアルキル、アルコキシカルボニル、アルデヒドアルコキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニル、アルキニルカルボニルから選択される、
Ｌは、アルキレンから選択されるか、または存在しない、
Ｙは、任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、置換基はハロゲン、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニルまたはアルキニルカルボニルから選択される、
Ｙは、好ましくは任意に置換された３〜８員ヘテロシクリル、より好ましくは任意に置換されたピロリジニルまたは任意に置換されたピペリジニルである、
ｍ＝０、１、２または３である〕
いくつかの実施形態において、式（ｂ）の化合物、その塩またはその立体異性体において、Ａは、好ましくはＣＲ０である。
いくつかの実施形態において、式（ｂ）の化合物、その塩またはその立体異性体において、Ｒ０は好ましくは水素原子である。
いくつかの実施形態において、式（ｂ）の化合物、その塩またはその立体異性体において、Ｒａは好ましくは水素原子である。
いくつかの実施形態において、式（ｂ）の化合物、その塩またはその立体異性体において、Ｒ３は好ましくはアルキルまたは水素である。
いくつかの実施形態において、式（ｂ）の化合物、その塩またはその立体異性体において、Ｒ４は好ましくはアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（ｂ）の化合物、その塩またはその立体異性体において、Ｇは好ましくは置換されたアリールであり、置換基は好ましくはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、式（ｂ）の化合物、その塩またはその立体異性体において、Ｌは好ましくは存在しない。
いくつかの実施形態において、式（ｂ）の化合物、その塩またはその立体異性体において、Ｙは好ましくは置換されたヘテロシクリルであり、置換基は好ましくはアルコキシルカルボニルである、Ｙはより好ましくは置換された３〜８員ヘテロシクリルであり、さらに好ましくは置換されたピロリジニルまたは置換されたピペリジニルであり、最も好ましくは以下から選択される。
Figure 2021535113
いくつかの実施形態において、式（ｂ）の化合物、その塩またはその立体異性体において、ＡはＣＲ０である、Ｒ０ は水素原子である、Ｒａは水素原子である、Ｒ３はアルキルである、Ｒ４はアルキルである、Ｇは置換されたアリールであり、置換基はハロゲンである、Ｌは不在である、Ｙは置換されたヘテロシクリルであり、置換基はアルコキシルカルボニルである、Ｙはより好ましくは置換された３〜８員ヘテロシクリルであり、さらに好ましくは置換されたピロリジニルまたは置換されたピペリジニルであり、最も好ましくは以下から選択される。
Figure 2021535113
いくつかの実施形態において、Ｌが存在せず、ＹはＹ上の炭素原子を介して分子の他の部分に結合している、そのとき、炭素原子はＲ配置にある。
いくつかの実施形態において、上記の実施形態に記載される式（ｂ）の化合物は、以下から選択される。
Figure 2021535113
本開示はさらに、式（ｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法を提供し、当該方法は、以下を含む。
Figure 2021535113
 〔式（ｃ）において、Ｒ１、Ｒ２の各々は独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはフルオレニルメチルから選択される、または、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合して５員環式無水物を形成する基と結合する〕
Ａ、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｌ、Ｙ、ｍは、式（ｂ）で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、式（ｃ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２の各々は、好ましくは独立して、水素原子またはアルキルから選択される、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合して５員環式無水物を形成する基と結合する。Ａ、Ｒａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである。
上記の実施形態において、式（ｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法は、また、以下を含むことができる。
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇ、Ｌ、Ｙ、ｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｒ１とＲ２は上記の式（ｃ）で定義される通りである〕
本発明において、式（ｃ）の化合物は式（ｅ）の化合物から調製され（式（ｅ）→式（ｃ）として簡略化される）、式（ｂ）の化合物は式（ｃ）の化合物から調製され（式（ｃ）→式（ｂ）として簡略化される）、これは一段階反応として示されるが、置換基Ｒ１およびＲ２の定義に依存して、一段階または多段階反応段階のいずれかであり得る。
式（ｃ−１）中のＲ１がＨである場合、その構造は式（ｃ−１）に示される通りであり、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りであるがＨではなく、式（ｄ）および式（ｃ）中のＲ１は上記定義の通りであるがＨではなく、式（ｃ−１）の化合物は式（ｅ）の化合物から調製され（式（ｅ）→式（ｃ）→式（ｃ−１）として簡略化される）、これは二段階反応であり、式（ｂ）の化合物は式（ｃ−１）の化合物から調製され（式（ｃ−１）→式（ｃ−２）→式（ｃ−３）→式（ｂ−１）→式（ｂ）として簡略化される）、これは四段階反応であり、以下のように示される。
Figure 2021535113
式（ｃ−２）中のＲ１がＨであり、Ｒ２がＨである場合、その構造は式（ｃ−２）に示される通りであり、式（ｄ）、式（ｃ−１）および式（ｃ）中のＲ２は上記定義の通りであるがＨではなく、Ｒ３は上記定義の通りであるがＨではなく、式（ｄ）および式（ｃ）中のＲ１は上記定義の通りであるがＨではなく、式（ｃ−２）の化合物は式（ｅ）によって調製され（式（ｅ）→式（ｃ）→式（ｃ−１）→式（ｃ−２）として簡略化される）、これは三段階反応であり、式（ｂ）の化合物は式（ｃ−２）から調製され（式（ｃ−２）→式（ｃ−３）→式（ｂ−１）として簡略化される）、これは三段階反応であり、以下のように示される。
Figure 2021535113
式（ｃ−２）のＲ１とＲ２は同時にＨである場合、脱水により環状無水物が得られ、その構造は式（ｃ−３）に示される。式（ｄ）、式（ｃ−１）および式（ｃ）中のＲ２が上記定義の通りであるがＨではなく、Ｒ３は上記定義の通りであるがＨではなく、式（ｄ）および式（ｃ）中のＲ１は上記定義の通りであるがＨではなく、式（ｃ−３）の化合物は式（ｅ）から調製され（式（ｅ）→式（ｃ）→式（ｃ−１）→式（ｃ−２）→式（ｃ−３）として簡略化される）、これは四段階反応であり、式（ｂ）の化合物は式（ｃ−３）の化合物から調製され（式（ｃ−３）→式（ｂ−１）→式（ｂ）として簡略化される）、これは二段階反応であり、以下のように示される。
Figure 2021535113
Ａ、Ｒａ、Ｒ４、Ｇ、Ｌ、Ｙ、ｍは、式（ｂ）で定義される通りである。
式（ｅ）の化合物から式（ｃ）の化合物を調製する工程において、反応温度は好ましくは７０〜１１０℃である、反応時間は好ましくは１〜４時間である、反応の反応溶媒は好ましくはアミド溶媒であり、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジエチルホルムミドである、溶媒中の式（ｅ）のモル濃度は好ましくは０．１〜０．６ｍｏｌ／Ｌである、式（ｄ）の化合物に対する式（ｅ）の化合物のモル比は好ましくは１：１〜１：５である。
式（ｃ）の化合物から式（ｃ−１）の化合物を調製する工程において、反応の温度は好ましくは７０〜１１０℃である、反応の時間は好ましくは３〜８時間である、反応はアルカリ溶液中で行われ、前記アルカリ溶液中のアルカリは好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアおよびピリジンから選択される１種以上であり、好ましくは水酸化カリウムである、反応のための反応溶媒は好ましくはアミド溶媒と水との混合溶媒であり、アミド溶媒は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｎｍｉｄｅ）である、反応溶媒中の式（ｃ）の化合物のモル濃度は好ましくは０．１〜０．４ｍｏｌ／Ｌである、式（ｃ）の化合物とアルカリのモル比が好ましくは１：１０〜１：２０である。
式（ｃ−１）の化合物から式（ｃ−２）の化合物を調製する工程において、反応の温度は好ましくは反応の溶媒を還流させる、反応の時間は好ましくは３〜８時間である、反応は好ましくはアルカリ溶液中で行われ、前記アルカリ溶液中のアルカリは好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアおよびピリジンから選択される１種以上であり、好ましくは水酸化カリウムである、反応溶媒は好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、スクシノニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ホルムアミド、アセトアミドおよび水から選択される１種以上であり、好ましくはメタノールおよび水である、前記溶媒中の（ｃ−１）の化合物のモル濃度は好ましくは０．１〜０．４ｍｏｌ／Ｌであり、アルカリに対する式（ｃ−１）の化合物のモル比は好ましくは１：３〜１：１５である。
式（ｃ−３）の化合物から式（ｃ−２）の化合物を調製する工程において、反応の温度は好ましくは室温である、反応時間は好ましくは３〜７時間である、反応溶媒は好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、グリコール誘導体溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒、スルホキシド溶媒から選択される１種以上であり、好ましくはエーテル溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランである、前記溶媒中の式（ｃ−２）の化合物のモル濃度は、好ましくは０．０５〜０．４ｍｏｌ／Ｌである、好ましくは、式（ｃ−３）の化合物は式（ｃ−２）の化合物と無水酢酸との反応を経て式（ｃ−２）の化合物が得られ、無水酢酸に対する式（ｃ−２）の化合物のモル比は好ましくは１：５〜１：３０である。
式（ｃ−３）の化合物から式（ｂ−１）の化合物を調製する工程において、反応温度は好ましくは−１０℃〜５℃である、反応時間は好ましくは１〜４時間である、反応溶媒はハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒およびエーテル溶媒から選択される１種以上であり、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、より好ましくはジクロロメタンである、前記溶媒中の式（ｃ−２）の化合物のモル濃度は好ましくは０．０５〜０．４ｍｏｌ／Ｌである、好ましくは式（ｂ−１）の化合物は塩基の作用下で式（ｃ−３）の化合物によって得られ、塩基は好ましくは有機塩基、さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミンである、前記塩基に対する式（ｃ−３）の化合物のモル比は好ましくは１：１．５〜１：５である。
式（ｂ−１）の化合物から式（ｂ）の化合物を調製する工程において、反応の温度は好ましくは反応の溶媒を還流させる、反応の時間は好ましくば８〜１３時間である、反応は好ましくはアルカリの作用下で行われる、前記アルカリは好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメタノール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアおよびピリジンから選択される１種以上であり、好ましくは炭酸カリウムである、反応溶媒は好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、グリコール誘導体溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒、スルホキシド溶媒および脂肪族炭化水素溶媒から選択される１種以上であり、好ましくはエーテル溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである、前記溶媒中の式（ｂ−１）の化合物のモル濃度は好ましくは０．０５〜０．４ｍｏｌ／Ｌである、前記アルカリに対する式（ｂ−１）の化合物のモル比は好ましくは１：３〜１：８であり、好ましくは式（ｂ）の化合物は式（ｂ−１）の化合物と硫酸ジエチルとの反応によって得られ、硫酸ジエチルに対する式（ｂ−１）のモル比は好ましくは１：１〜１：３である。
式（Ｃ−１’）中のＲ１ がＨであり、Ｒ２がＨである場合、その構造は式（Ｃ−１’）に示される通りであり、式（ｄ）および式（Ｃ’）中のＲ１およびＲ２は上記定義の通りであるがＨではなく、式（Ｃ−１’）の化合物は式（Ｅ')の化合物から調製され（式（Ｅ’）→式（Ｃ’）→式（Ｃ−１’）として簡略化される）、これは二段階反応であり、式（Ｂ’）の化合物は式（Ｃ−１'）の化合物から調製され（式（Ｃ−１’）→式（Ｃ−２’）→式（Ｂ’）として簡略化される）、これは二段階反応であり、以下のように示される。
Figure 2021535113
式（Ｃ−１’）のＲ１とＲ２が同時にＨの場合、脱水により環状無水物が得られ、その構造は式（Ｃ−２’）に示される、Ｒ１とＲ２が上記定義の通りであるがＨではない場合、式（Ｃ−１’）の化合物は式（Ｅ’）の化合物から調製され（式（Ｅ’）→式（Ｃ’）→式（Ｃ−１’）として簡略化される）、これは二段階反応であり、式（Ｂ’）の化合物は式（Ｃ−１’）の化合物から調製され（式（Ｃ−１’）→式（Ｃ−２’）→式（Ｂ’）として簡略化される）、これは二段階反応であり、以下のように示される。
Figure 2021535113
Ａ、Ｒａ、Ｒ４、Ｇ、Ｌ、Ｙ、ｍは、式（ｂ）で定義される通りである。
式（Ｅ’）の化合物から式（Ｃ’）の化合物を調製する工程において、反応の温度は好ましくは反応の溶媒を還流させる、反応の時間は好ましくは０．５〜３時間（例えば、１．５時間）である、反応溶媒は好ましくはアルコール溶媒であり、さらに好ましくはメタノールである、反応溶媒中の式（Ｅ’）の化合物のモル濃度は好ましくは０．１〜０．３ｍｏｌ／Ｌである、式（Ｅ’）の化合物と式（ｄ）の化合物とのモル比は好ましくは１：１〜１：５である。
式（Ｃ’）の化合物から式（Ｃ−１’）の化合物を調製する工程において、反応の温度は好ましくは反応の溶媒を還流させる、反応の時間は好ましくは２０〜３５時間（例えば、２８時間）である、反応は好ましくはアルカリ溶液中で行われ、アルカリ溶液中のアルカリは好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアおよびピリジンから選択される１種以上であり、好ましくは水酸化カリウムである、反応溶媒は好ましくはアルコール溶媒と水の混合溶媒から選択される１種以上であり、アルコール溶媒は好ましくはメタノールである、反応溶媒中の式（Ｃ’）の化合物のモル濃度は好ましくは０．０１〜０．２ｍｏｌ／Ｌである、アルカリに対する式（Ｃ）の化合物のモル比は好ましくは１：１０〜１：３０である。
式（Ｃ−２’）の化合物を式（Ｃ−１’）の化合物から調製する工程において、反応の温度は好ましくは反応の溶媒を還流させる、反応時間は好ましくは０．５〜３時間である、反応溶媒は、ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、グリコール誘導体溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒、スルホキシド溶媒および脂肪族炭化水素溶媒から選択される１種以上であり、好ましくはエーテル溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランである、溶媒中の式（Ｃ−１’）の化合物のモル濃度は好ましくは０．０５〜０．４ｍｏｌ／Ｌである、好ましくは式（Ｃ−２’）の化合物と無水酢酸との反応により式（Ｃ−２’）の化合物が得られ、無水酢酸に対する式（Ｃ−１’）の化合物のモル比は好ましくは１：０．５〜１：３である。
式（Ｃ−２’）の化合物から式（Ｂ’）の化合物を調製する工程において、反応時間は好ましくは０．５〜３時間である、反応は好ましくは塩基の作用下で実施され、塩基は好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミンである、反応溶媒は、ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、グリコール誘導体溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒、スルホキシド溶媒および脂肪族炭化水素溶媒から選択される１種以上であり、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒であり、より好ましくはジクロロメタンである、溶媒中の式（Ｃ−２’）の化合物のモル濃度は好ましくは０．０５〜０．４ｍｏｌ／Ｌであり、塩基に対する式（Ｃ−２’）の化合物のモル比は好ましくは１：１〜１：２である。
上記の実施形態において、式（ｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法は、また、以下を含むことができる。
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、式（ｇ）中のＸは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
いくつかの実施形態において、式（ｇ）において、Ｘは好ましくは臭素原子である。
式（ｇ）の化合物から式（ｅ）の化合物を調製する工程において、反応温度は好ましくは０〜−５０℃である、反応時間は好ましくは１〜３０時間である、反応溶媒は好ましくはニトリル溶媒、アミド溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、スルホン溶媒およびスルホキシド溶媒から選択される１種以上であり、好ましくはアミド溶媒であり、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、溶媒中の式（ｇ）の化合物のモル濃度は好ましくは０．１〜０．６ｍｏｌ／Ｌである、式（ｆ）の化合物に対する式（ｇ）の化合物のモル比は好ましくは１：１〜１：１．５である、反応は好ましくは塩基の作用下で実施され、塩基は好ましくは有機塩基であり、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、塩基に対する式（ｇ）の化合物のモル比は好ましくは１：１〜１：１．５である。
上記の実施形態において、式（ｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含むことができる。
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りであり、Ｘは、上記式（ｇ）で定義される通りである〕
式（ｈ）の化合物から式（ｇ）の化合物を調製する工程において、反応の温度は好ましくは室温である、反応の時間は好ましくは１５〜２５時間である、反応溶媒は好ましくはニトリル溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒およびスルホキシド溶媒から選択される１種以上であり、好ましくはアセトニトリル溶媒であり、より好ましくはアセトニトリルである、溶媒中の式（ｈ）の化合物のモル濃度は好ましくは０．１〜０．６ｍｏｌ／Ｌである、好ましくは式（ｇ）の化合物は式（ｈ）の化合物のＮ−ブロモスクシンイミドの作用下での反応によって得られ、Ｎ−ブロモスクシンイミドに対する式（ｈ）の化合物のモル比は好ましくは１：１〜１：１．５である。
上記の実施形態において、式（ｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含むことができる
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、式（ｊ）中のＸは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
いくつかの実施形態において、式（ｊ）中のＸは、好ましくはフッ素原子である。
式（ｊ）の化合物から式（ｈ）の化合物を調製する工程において、反応は好ましくはアルカリ媒体中で行うことが好ましく、前記アルカリ媒体は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアおよびピリジンから選択される１種以上であり、好ましくは炭酸カリウムである、反応温度は好ましくは１２０〜１８０℃である、反応の時間は好ましくは２０〜３０時間である、反応溶媒は好ましくはアミド溶媒であり、さらに好ましくはジメチルアセトアミドである、溶媒中の式（ｊ）の化合物のモル濃度は好ましくは０．５〜３ｍｏｌ／Ｌである、式（ｉ）の化合物に対する式（ｊ）の化合物のモル比は好ましくは１：１〜３：１である、アルカリ媒体に対する式（ｊ）の化合物のモル比は好ましくは１：１〜１：５である。
本開示はまた、式（ａ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法を提供する。
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙ、ｍは、式（ｂ）で定義される通りであり、Ｒ３は、Ｈではない〕
若しくは、本開示は、式（ｂ−１）の化合物から式（ａ）の化合物を調製するための方法を提供する。
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである〕
式（ｂ）の化合物から式（ａ）の化合物を調製する工程において、反応の温度は好ましくは室温である、反応の時間は好ましくは２〜７時間である、反応溶媒は好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒およびエーテル溶媒から選択される１種以上であり、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒であり、より好ましくはジクロロメタンである、溶媒中の式（ｂ）の化合物のモル濃度は好ましくは０．０５〜０．４ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは式（ａ）の化合物は式（ｂ）の化合物と無水トリフルオロ酢酸との反応によって得られ、無水トリフルオロ酢酸に対する式（ｂ）の化合物のモル比は好ましくは１：１．５〜１：３である。
式（ｂ−１）の化合物から式（ａ）の化合物を調製する工程において、反応の温度は好ましくは室温である、反応の時間は好ましくは２〜７時間である、反応溶媒は好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒およびエーテル溶媒から選択される１種以上であり、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒であり、より好ましくはジクロロメタンである、溶媒中の式（ｂ−１）の化合物のモル濃度は好ましくは０．０５〜０．４ｍｏｌ／Ｌである、好ましくは式（ａ）の化合物は式（ｂ−１）の化合物と無水トリフルオロ酢酸との反応により得られ、無水トリフルオロ酢酸に対する式（ｂ−１）の化合物のモル比は好ましくは１：１〜１：３である。
上記の実施形態において、式（ａ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る。
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２の各々は、独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはフルオレンメチル、または、Ｒ１およびＲ２が結合して５員環式無水物を形成する基から選択される、
Ａ、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｌ、Ｙ、ｍは、式（ｂ）で定義される通りである〕
いくつかの実施形態において、式（ｃ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２の各々は好ましくは独立して、水素原子またはアルキル、または、Ｒ１およびＲ２が結合して５員環式無水物を形成する基から選択される。
上記の実施形態において、式（ａ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る。
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇ、Ｌ、Ｙ、ｍは、式（ｂ）で定義される通りであり、Ｒ１とＲ２は上記式（ｃ）で定義される通りである〕
上記の実施形態において、式（ａ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る。
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
いくつかの実施形態において、式（ｇ）において、Ｘは好ましくは臭素原子である。
上記の実施形態において、式（ａ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る。
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｘは、上記式（ｇ）で定義される通りである〕
上記の実施形態において、式（ａ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る。
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
いくつかの実施形態において、式（ｊ）中のＸが好ましくはフッ素原子である。
本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法を提供する。
Figure 2021535113
 〔式中、ＡはＣＲ０またはＮから選択される、
Ｒ０は、水素原子、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲンまたはアルキルから選択される、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシルまたはアルコキシルから選択される、
Ｒ３、Ｒ４の各々は、独立して、水素原子、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される、
Ｇは、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、置換基は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルデヒドアルキル、アルコキシカルボニル、アルデヒドアルコキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニルまたはアルキニルカルボニルから選択される、
Ｌは、アルキレンから選択されるか、または存在しない、
Ｙは、任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、置換基はハロゲン、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニルまたはアルキニルカルボニルから選択され、Ｙは、好ましくは任意に置換された３〜８員ヘテロシクリル、より好ましくは任意に置換されたピロリジニルまたは任意に置換されたピペリジニルである、
ｍ＝０、１、２または３である〕
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ａは好ましくはＣＲ０である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ０は好ましくは水素原子である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒａは好ましくは水素原子である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ３は好ましくはアルキルまたはＨである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ４は好ましくはアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｇは好ましくは置換されたアリールであり、置換基は好ましくはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｌは、好ましくは存在しない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｙは好ましくは置換されたヘテロシクリルであり、置換基は好ましくはアルコキシルカルボニル、アルケニルカルボニルまたはアルキニルカルボニルである、Ｙはさらに好ましくは置換された３〜８員ヘテロシクリルであり、より好ましくは置換されたピロリジニルまたは置換されたピペリジニルである、式（ｂ）および式（ａ）において、置換基は好ましくはアルコキシルカルボニルである、式（Ｉ）において、置換基は好ましくはアルケニルカルボニルまたはアルキニルカルボニルである。
上記の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る。
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２ の各々は、独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはフルオレンメチル、または、Ｒ１およびＲ２ が結合して５員環式無水物を形成する基から選択される、
Ａ、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｌ、Ｙ、ｍは、式（ｂ）で定義される通りである〕
いくつかの実施形態において、式（ｃ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２の各々は独立して、好ましくは水素原子またはアルキル、または、または、Ｒ１およびＲ２ が結合して５員環式無水物を形成する基から選択される、
Ａ、Ｒａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである。
上記の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇ、Ｌ、Ｙ、ｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｒ１とＲ２は上記式（ｃ）で定義される通りである〕
上記の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る。
Figure 2021535113
 式中、Ａ、Ｒａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される。
いくつかの実施形態において、式（ｇ）において、Ｘは好ましくは臭素原子である。
上記の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る。
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｘは上記式（ｇ）で定義される通りである〕
上記の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒa、Ｇおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
いくつかの実施形態において、式（ｊ）中のＸが好ましくはフッ素原子である。
上記の実施形態において、式（Ｉ）の化合物中のカルボニルはまた、特に以下に示すように、エノール相互変換を受けることができる。
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである〕
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ’）の化合物中のカルボニルはまた、エノール相互変換を受けることができる。
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである〕
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物中のカルボニルはまた、特に以下に示すように、エノール相互変換を受けることができる。
Figure 2021535113
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物中のカルボニルはまた、特に以下に示すように、エノール相互変換を受けることができる
Figure 2021535113
上記の実施形態において、式（ａ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製するための工程（式（ａ）→式（Ｉ）として簡略化される）、これは一段階反応として示されるが、Ｌ、ＹおよびＹ上の置換基の定義に依存して、一段階または多段階反応のいずれかであり得る。
本開示はまた、式（ｃ）の化合物、その塩またはその立体異性体を提供する
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、上記（ｃ）式で定義される通りである〕
いくつかの実施形態において、上記の実施形態において、式（ｃ）の化合物は、以下から選択される。
Figure 2021535113
本開示はまた、式（ｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法を提供する
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、上記式（ｃ）で定義される通りである〕
上記の実施形態において、式（ｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含むことができる
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは上記式（ｃ）で定義される通りである、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
いくつかの実施形態において、式（ｇ）において、Ｘは好ましくは臭素原子である。
上記の実施形態において、式（ｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含むことができる
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇおよびｍは上記の式（ｃ）で定義される通りである、Ｘは、上記の式（ｇ）で定義される通りである〕
上記の実施形態において、式（ｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含むことができる。
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇおよびｍは上記式（ｃ）で定義される通りである、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
本開示は、式（ｅ）の化合物、その塩またはその立体異性体を提供する
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである〕
いくつかの実施形態において、Ｙは任意に置換されたピロリジニルまたは置換されたピペリジニルから選択され、より好ましくは以下の構造から選択される。
Figure 2021535113
いくつかの実施形態において、上記の実施形態において、式（ｅ）の化合物またはその塩は、以下の構造から選択される。
Figure 2021535113
本開示はさらに、式（ｅ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法を提供する。
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
上記の実施形態において、式（ｅ）の化合物または立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含むことができる
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
上記の実施形態において、式（ｅ）の化合物または立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含むことができる。
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇおよびｍは、式（ｂ）で定義される通りである、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
いくつかの実施形態において、式（ｊ）中のＸが好ましくはフッ素原子である。
本開示は、式（ｇ）の化合物、その塩またはその立体異性体を提供する
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇ、Ｘ、ｍは、式（ｂ）で定義される通りである〕
いくつかの実施形態において、上記の実施形態において式（ｇ）の化合物はから選択される。
Figure 2021535113
本開示はさらに、式（ｇ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法を提供する
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇ、Ｘ、ｍは、式（ｇ）で定義される通りである〕
上記の実施形態において、式（ｇ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含むことができる
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇおよびｍは、式（ｇ）で定義される通りである、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
いくつかの実施形態において、式（ｊ）中のＸが好ましくはフッ素原子である。
本開示はまた、式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法にも関する。
Figure 2021535113
ステップ１：式（ｈ１）の化合物の調製
式（ｊ１）の化合物の原料と式（ｉ１）の化合物との置換反応をアルカリ媒体中で実施し、反応混合物を氷水に添加し、結晶化、濾過および乾燥のために撹拌し、式（ｈ１）の化合物を得る、アルカリ媒体は、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアおよびピリジンから選択される１種以上であり、好ましくは炭酸カリウムである。
ステップ２：式（ｇ１）の化合物の調製
式（ｈ１）の化合物を溶媒に溶解し、硫酸を添加し、Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加し、室温で反応を行い、反応混合物を氷水に添加し、撹拌して結晶化させ、濾過し、乾燥させて式（ｇ１）の化合物を得る、前記溶媒は、ニトリル溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒およびスルホキシド溶媒から選択される１種以上である。
ニトリル溶媒は、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリルおよびスクシノニトリルから選択される１種以上である。
アミド溶媒は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
ケトン溶媒は、好ましくはアセトン、ブタノンおよびＮ−メチルピロリドンから選択される１種以上である。
エーテル溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランから選択される。
スルホキシド溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシドおよび／またはジエチルスルホキシドから選択される。
スルホン溶媒は、好ましくはスルホランおよび／またはフェニルエチルスルホンから選択される。
前記溶媒は、好ましくはニトリル溶媒、より好ましくはアセトニトリルである。
ステップ３：式（ｅ１）の化合物の調製
式（ｆ１）の化合物およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを溶媒に溶解し、冷却し、式（ｇ１）の化合物の溶液を滴下して置換反応を行い、次のステップで直接使用される式（ｅ１）の化合物の粗生成物を得る、前記溶媒は、好ましくはニトリル溶媒、アミド溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、スルホン溶媒およびスルホキシド溶媒から選択される１種以上である。
ニトリル溶媒は、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリルおよびスクシノニトリルから選択される１種以上である。
アミド溶媒は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
ケトン溶媒は、好ましくはアセトン、ブタノンおよびＮ−メチルピロリドンから選択される１種以上である。
エーテル溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランから選択される。
スルホキシド溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシドおよび／またはジエチルスルホキシドから選択される。
スルホン溶媒は、好ましくはスルホランおよび／またはフェニルエチルスルホンから選択される。
前記溶媒は、、好ましくはアミド溶媒、より好ましくＮ，Ｎ−ジエチルホルムミドである。
ステップ４：式（ｃ１）の化合物の調製
式（ｅ１）の粗化合物を式（ｄ１）のジメチルブチンジオエート化合物に添加し、次いでこれを加熱、撹拌および環化反応を行うことによって溶解して、式（ｃ１）の粗化合物を得て、これを次のステップで直接使用する。
ステップ５：式（ｃ１−１）の化合物の調製
式（ｃ１）の粗化合物を冷却し、次に反応混合物にアルカリ溶液を加え、加熱しながら反応を行い、次いで反応混合物を氷水に加え、酸を加えてｐＨ値を調整し、結晶化させ、濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥させて、式（ｃ１−１）の粗化合物を得て、これを次のステップで直接使用する、前記酸は、好ましくは塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される１種以上であり、好ましくは塩酸である、アルカリ溶液中のアルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアおよびピリジンから選択される１種以上であり、好ましくは水酸化カリウムである。
ステップ６：式（ｃ１−２）の化合物の調製
式（ｃ１−１）の粗化合物を溶媒およびアルカリ溶液に溶解し、加熱しながら反応を行い、次いで、濃縮し、残渣を氷水に加え、酸を加えてｐＨ値を調整し、結晶化させ、濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥させて、式（ｃ１−２）の粗化合物を得て、これを次のステップで直接使用する、前記酸は、好ましくは塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される１種以上であり、好ましくは塩酸である、アルカリ溶液中のアルカリは、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアおよびピリジンから選択される１種以上であり、好ましくは水酸化カリウムである。前記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、スクシノニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、およびアセトアミドから選択される１種以上であり、好ましくはメタノールである。
ステップ７：式（ｃ１−３）の化合物の調製
式（ｃ１−２）の化合物を溶媒に溶解し、無水酢酸を添加し、撹拌しながら反応を行い、反応混合物を濃縮して、式（ｃ１−３）の化合物を得て、これを次のステップで直接使用する、前記溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ジオール誘導体溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒およびスルホキシド溶媒から選択される１種以上である。
ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素から選択される１種以上である。
芳香族炭化水素溶媒は、好ましくはベンゼン、トルエンおよびキシレンから選択される１種以上である。
エーテル溶媒は、好ましくはエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから選択される１種以上である。
ケトン溶媒は、好ましくはアセトン、ブタノンおよびＮ−メチルピロリドンから選択される１種以上である。
脂肪族炭化水素溶媒は、好ましくはニトロメタンおよび／またはニトロエタンから選択される。
アミド溶媒は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
スルホキシド溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシドおよび／またはジエチルスルホキシドから選択される。
スルホン溶媒は、好ましくはスルホランおよび／またはフェニルエチルスルホンから選択される。
前記溶媒は好ましくはエーテル溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
ステップ８：式（ｂ１−１）の化合物の調製
残渣を溶媒に溶解し、氷水浴下でｔｅｒｔ−ブチルアミンを滴下し、撹拌しながら反応を行い、反応混合物を水で洗浄し、水相を抽出し、濃縮して、式（ｂ１−１）の粗化合物を得て、これを次のステップで直接使用する、前記溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒およびエーテル溶媒から選択される１種以上である。
ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素から選択される１種以上である。
芳香族炭化水素溶媒は、好ましくはベンゼン、トルエンおよびキシレンから選択される１種以上である。
エーテル溶媒は、好ましくはエーテルおよび／またはメチルターシャリーブチルエーテルから選択される。
前記溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、より好ましくはジクロロメタンである。
ステップ９：式（ｂ１）の化合物の調製
式（ｂ１−１）の化合物を溶媒に溶解し、塩基、硫酸ジエチルまたはハロゲン化炭化水素を添加し、加熱しながら反応を行い、次いで、冷却し、濃縮して式（ｂ１）の化合物を得る、前記溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ジオール誘導体溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒、スルホキシド溶媒および脂肪族炭化水素溶媒から選択される１種以上である。
ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素から選択される１種以上である。
芳香族炭化水素溶媒は、好ましくはベンゼン、トルエンおよびキシレンから選択される１種以上である。
エーテル溶媒は、好ましくはエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから選択される１種以上である。
ケトン溶媒は、好ましくはアセトン、ブタノンおよびＮ−メチルピロリドンから選択される１種以上である。
脂肪族炭化水素溶媒は、好ましくはニトロメタンおよび／またはニトロエタンから選択される。
アミド溶媒は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
スルホキシド溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシドおよび／またはジエチルスルホキシドから選択される。
スルホン溶媒は、好ましくはスルホランおよび／またはフェニルエチルスルホンから選択される。
前記溶媒は、好ましくはエーテル溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランである。
前記塩基は、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアおよびピリジンから選択される１種以上であり、好ましくは炭酸カリウムである。
前記ハロゲン化炭化水素は、好ましくはヨードエタンおよび／またはブロモエタンから選択される。
ステップ１０：式（ａ１）の化合物の調製
式（ｂ１）の粗化合物を溶媒に添加し、無水トリフルオロ酢酸溶液を０℃でゆっくりと添加し、室温で撹拌しながら反応を行い、次いで急冷し、水で洗浄し、水相を抽出し、濃縮して、式（ａ１）の粗化合物を得て、これを次のステップで直接使用する、前記溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒およびエーテル溶媒から選択される１種以上である。
ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素から選択される１種以上である。
芳香族炭化水素溶媒は、好ましくはベンゼン、トルエンおよびキシレンから選択される１種以上である。
エーテル溶媒は、好ましくはエーテルおよび／またはメチルターシャリーブチルエーテルから選択される。
前記溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、より好ましくはジクロロメタンである。
ステップ１１：式（ＩＩＩ）の化合物の調製
式（ａ１）の化合物を加熱し、有機溶媒に溶解し、８５％ヒドラジン水和物を添加し、還流して加熱し、反応させ、次いで、冷却および濃縮し、精製水およびジクロロメタンを添加し、次いで混合物を抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、洗浄し、濃縮して式（ＩＩＩ）の化合物を得る、前記有機溶媒は、好ましくはアルコール溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、スルホン溶媒、スルホキシド溶媒、アミド溶媒およびニトリル溶媒から選択される１種以上である。
アミド溶媒は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される。
アルコール溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ペンタノールから選択される１種以上である。
エーテル溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランおよび／または１，４−ジオキサンから選択される。
ケトン溶媒は、好ましくはＮ−メチルピロリドンから選択される。
ニトリル溶媒は、好ましくはアセトニトリルおよび／またはプロピオニトリルから選択される。
有機溶媒は、好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される１種以上であり、より好ましくはエタノールである。
ステップ１２：式（ＩＩ）の化合物の調製
有機溶媒を反応ケトルに添加し、酸性系下でＢｏｃ保護基を除去し、式（ＩＩＩ）の化合物を撹拌しながら添加し、撹拌し、室温で反応させ、濃縮し、乾燥して式（ＩＩ）の化合物を得る、前記有機溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒およびアルコール溶媒から選択される１種以上である、酸性系中の酸は好ましくは硫酸、塩酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸溶媒から選択される１種以上である。
ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素から選択される１種以上である。
エステル溶媒は、好ましくは酢酸エチル、フタル酸ジメチルおよび酢酸ブチルから選択される１種以上である。
エーテル溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン、エーテルおよびジオキサンから選択される１種以上である。
アルコール溶媒は、好ましくはメタノールおよび／またはエタノールから選択される。
有機溶媒は好ましくはジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびエタノールから選択される１種以上であり、より好ましくは、酢酸エチルおよび／またはエタノールである。
ステップ１３：式（Ｉａ）の化合物の調製
式（ＩＩ）の化合物と２−ブチン酸との縮合反応を、縮合剤の条件下で行い、精製水を反応混合物に添加し、撹拌し、水槽を抽出し、有機相を精製水で洗浄し、乾燥し、濾過し、洗浄し、そして濾液を濃縮して、式（Ｉａ）の化合物を得る、前記縮合剤は、好ましくはカルボニルジイミダゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール、２−（７−ベンゾトリアゾールオキシド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素 ヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド／４−Ｎ，Ｎ−ルチジン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および塩化オキサリルから選択される１種以上であり、好ましくはカルボニルジイミダゾールおよび／または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
いくつかの実施形態において、上記の式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る。
Figure 2021535113
いくつかの実施形態において、Ｌは存在せず、Ｙは置換されたピロリジニルであり、Ｙ上の置換基がｔ−ブチルオキシカルボリルである場合、構造は式（ＩＩＩ）に示される通りであり、式（Ｉａ）の化合物は式（ａ１）の化合物から調製され（式（ａ１）→式（ＩＩＩ）→式（Ｉａ）→式（ＩＩ）として簡略化される）から調製され、これは三段階反応であり、以下に示される。
Figure 2021535113
本開示はさらに、以下を含む式（ａ１）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法に関する。
Figure 2021535113
本開示はさらに、以下を含む式（ｃ１）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法に関する
Figure 2021535113
本開示はさらに、以下を含む式（ＩＡ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法に関する。
Figure 2021535113
いくつかの実施形態において、上記の式（ＩＡ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含むことができる。
Figure 2021535113
いくつかの実施形態において、Ｌは存在せず、Ｙは置換されたピペリジニルであり、Ｙ上の置換基がｔ−ブチルオキシカルボリルである場合、構造は式（ＩＩＩＡ）に示される通りであり、式（ＩＡ）の化合物は式（Ａ１）の化合物から調製され（式（Ａ１）→式（ＩＩＩＡ）→式（ＩＩＡ）→式（ＩＡ）として簡略化される）、これは三段階反応であり、以下の通りに示される。
Figure 2021535113
本開示はさらに、以下を含む式（Ａ１）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法に関する。
Figure 2021535113
本開示はさらに、以下を含む式（Ｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法に関する。
Figure 2021535113
本開示はさらに、以下を含む式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法に関する。
Figure 2021535113
 〔式中、ＡはＣＲ０またはＮから選択される、
Ｒ０は、水素原子、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲンまたはアルキルから選択される、
Ｒａ、Ｒｂの各々は、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシルまたはアルコキシルから選択される、
Ｒ１、Ｒ２の各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはフルオレンメチルから選択される、
Ｒ３、Ｒ４の各々は、独立して、水素原子、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される、
Ｌは、アルキレンから選択されるか、または存在しない、
Ｘ は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される、
Ｇ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルデヒドアルキル、アルコキシルカルボニル、アルデヒド、アルコキシル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニルまたはアルキニルカルボニルから選択される、
ｍ＝０、１、２または３である、
ｎ＝０、１、２または３である、
ｐ＝１、２または３である、
ｑ＝０、１または２である、
＊でマークされた炭素は、Ｓ配置またはＲ配置のキラル炭素である〕
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ａは好ましくはＣＲ０である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ0は好ましくは水素原子である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒａは好ましくは水素原子である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒｂは好ましくはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ３は好ましくはアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ４は好ましくはアルキルである。
いくつかの実施形態において式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ１、Ｒ２の各々は独立して、好ましくはアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｌは、好ましくは存在しない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｘは好ましくは臭素原子である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｇ１は好ましくはアルコキシルカルボニルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、ｎ＝２である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、ｐ＝２または３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、ｑ＝１である。
いくつかの実施形態において式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、＊でマークされた炭素はＲ配置キラル炭素である。
いくつかの実施形態において、上記の式（Ｉｂ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含み得る
Figure 2021535113
 〔式中、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｌ、Ｇ１、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよび＊は上記の通りである、好ましくは、式（ａ２）および式（Ｉｂ−１）中のＧ１は同じであり、式（ａ２）および式（Ｉｂ）中のＧ１は異なっている、式（ａ２）および式（Ｉｂ−１）中のＧ１は好ましくはアルコキシルカルボニルである、式（Ｉｂ−１）中のＧ１は好ましくはアルケニルカルボニルまたはアルキニルカルボニルである〕
本開示はさらに、以下を含む式（ａ２）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法に関する。
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｇ１、ｐ、ｑ、ｍ、ｎおよび＊は、上記で定義された通りである〕
本開示はさらに、以下を含む式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法に関する。
Figure 2021535113
 〔式中、ＡはＣＲ０またはＮから選択される、
Ｒ０は、水素原子、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲンまたはアルキルから選択される、
Ｒａ、Ｒｂの各々は、独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシルまたはアルコキシルから選択される、
Ｒ１、Ｒ２の各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはフルオレンメチルから選択される、
Ｒ３、Ｒ４の各々は、独立して、水素原子、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される、
Ｗは、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシルから選択される、
Ｘ は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３の各々は、独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アルデヒドアルキル、アルコキシルカルボニル、アルデヒドアルコキシル、アルキルアミノカルボニル、アルデヒドアルキルアミノ、または、アルキルスルホニルから選択され、Ｚ１およびＺ２は結合を形成することができ、または、それらが結合した原子と共に５〜１２員のシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクリルを形成することができる、
ｍ＝０、１、２または３である、
ｎ＝０、１、２または３である、
ｐ＝１、２または３である。
＊でマークされた炭素は、Ｓ配置またはＲ配置のキラル炭素である〕
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ａは好ましくはＣＲ０である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ０は好ましくは水素原子である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒａは好ましくは水素原子である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒｂは好ましくはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ３は好ましくはアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ４は好ましくはアルキルである。
いくつかの実施形態において式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｒ１、Ｒ２の各々は独立してアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｗｓは好ましくは水素原子である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｘは好ましくは臭素原子である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は好ましくは水素原子である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、ｎ＝２である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、ｐ＝２または３である。
いくつかの実施形態において式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法において、＊でマークされた炭素はＲ配置キラル炭素である。
いくつかの実施形態において、上記の式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法はまた、以下を含むことができる
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ａ、Ｗｓ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｐ、ｍ、ｎおよび＊は、上記で定義された通りである〕
本開示はさらに、以下を含む式（ａ３）の化合物またはその立体異性体を調製するための方法に関する
Figure 2021535113
 〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、Ｗｓ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｐ、ｍ、ｎおよび＊は、上記で定義された通りである〕
本開示は式（Ｉａ）の化合物を酸と反応させることによって式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩を調製するためのステップをさらに提供し、前記酸は好ましくは有機酸または無機酸から選択され、好ましくは有機酸である、前記有機酸は、好ましくは酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸またはメタンスルホン酸から選択される、前記無機酸は、好ましくは塩酸、硫酸またはリン酸から選択される。
本開示の詳細な説明
本開示の理解を容易にするために、特定の技術用語および科学用語を以下に具体的に定義する。本開示の他の場所に明確な定義が存在することが明らかでない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は、本開示の分野の当業者によって通常理解される一般的な意味を有する。
本発明では、「ＣＲ0」中のＲ0の数がＣ原子の化合物原子価を補完するので、Ｃ原子は飽和原子価である。
本開示において、未定義の「Ｎ」が不飽和原子価を有する場合、Ｎ原子が水素と結合してＮ原子の原子価を飽和させ、安定な構造を形成することを、考慮すべきである。例えば、窒素含有複素環が開環し、Ｎ原子の原子価状態が飽和していない場合には、Ｎ原子が水素と結合してＮ原子の原子価状態が飽和することを、考慮すべきである。
本開示において、「置換された」とは基中の１個以上の水素原子をいい、好ましくは最大５個、より好ましくは１〜３個の水素原子（例えば、２個）が対応する数の置換基によって独立して置換されている、ことを指す。
本開示における「ハロゲンまたはハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを指す。
本開示における「アルキル」は、例えば、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」などを含む、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルを指し、具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
本開示における「アルキレン」は、例えば、「Ｃ１−６アルキレン」、「Ｃ１−４アルキレン」などを含む「アルキル」から水素原子を除去することによって形成される基を指し、具体例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、イソヘキシレンなどが含まれるが、これらに限定されない、アルキルは、上記で定義した通りである。
本発明における「アルケニル」は、例えば、「Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニル」などを含む、少なくとも１の二重結合を含み、２〜２０の炭素数を含む直鎖または分岐基を指す。具体例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本発明における「アルキニル」は、例えば、「Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニル」などを含む、少なくとも１の三重結合を含み、２〜２０の炭素数を含む直鎖または分岐基を指す。具体例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル（ｐｅｎｔｎｙｌ）、３−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニルなどを含むが、これらに限定されない。
本開示における「ハロアルキル」は、「アルキル」上の１以上の水素原子を置換する１以上の「ハロゲン原子」に由来する基を指し、「ハロゲン原子」および「アルキル」は、上記で定義した通りである。
本開示における「ヒドロキシルアルキル」は、「アルキル」上の１種以上の水素原子を置換する１以上の「ヒドロキシル」に由来する基を指し、「アルキル」は上記で定義した通りである。
本開示における「アルコキシル、ハロアルコキシル、アルキルカルボニル、アルデヒドアルキル、アルコキシカルボニル、アルデヒドアルコキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルデヒドアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルカルボニルまたはアルキニルカルボニル」は、アルキル−Ｏ−、ハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−またはアルキニル−Ｃ（Ｏ）−の様式で連結される基を指し、「アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル」は上記で定義された通りである。
本開示における「シクロアルキル」は３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子または５〜１２個の炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を指し、より好ましくはシクロアルキル環は３〜８個の炭素原子を含み、最も好ましくはシクロアルキル環は５〜６個の炭素原子を含み、最も好ましくはシクロプロピルである。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサンジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプチルトリエニル、シクロオクチルなどが含まれ、好ましくはシクロプロピル、シクロヘキセニルである。多環式のシクロアルキルには、スピロ−、縮合−、および、架橋−シクロアルキルが含まれる。
本開示における「ヘテロシクリル」は、３〜１４個の環原子を含み、そのうちの少なくとも１個の環原子が窒素原子、酸素原子または硫黄原子などのヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を指し、環構造中の環原子（炭素原子、窒素原子または硫黄原子など）は、任意に酸化され得る。好ましくは、３〜１２個の環原子または５〜１２個の環原子を含み、ここで、１〜４個はヘテロ原子であり、より好ましくはヘテロシクリル環は３〜８個の環原子を含み、より好ましくはヘテロシクリル環は５〜６個の環原子を含む。単環式のヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロフランなどが含まれる。多環式のヘテロシクリルには、スピロ−、縮合−、および、架橋−ヘテロシクリルが含まれる。
本開示における「環状酸無水物」または「環状無水物」とは、Ｏヘテロ原子を含む同一の有機酸分子中のジカルボン酸の脱水によって形成され、Ｏヘテロ原子の隣接する２つの位置のＣ原子が酸化される環状構造を指し、ここで、環原子の数は５〜８であり、一般的な例は５員および６員環式の無水物であり、その例としては以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2021535113
本開示における「アリール」は、共役π電子系を有する６〜１４員の総−炭素単環式または縮合多環式の（すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環）基を指し、好ましくは６〜８員であり、具体例としては、フェニル、アントラセニル、フェナントリル、フルオレニルまたはインデニルが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子をさらに含み、共役π電子系を有する５〜１５員の総−炭素単環式または縮合多環式の基を指し、ここで、ヘテロ原子が酸素、硫黄または窒素から選択される１種以上である。好ましくは５〜８員のヘテロアリールであり、より好ましくは５〜６員のヘテロアリールである、具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、アザシクロヘプチルトリエニル、１,３−ジアザビシクロヘプチルトリエニル、アザシクロオクタテトラエニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル環上で縮合することもできる。
本開示における「炭素原子、窒素原子または硫黄原子が酸素化されている」は、形成されたＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２構造を指す。
本開示における「アミド溶媒」は、カルボン酸分子のカルボキシル中のヒドロキシルがアミノまたは炭化水素アミノ（−ＮＨＲまたは−ＮＲ２）で置換された液体化合物を指し、アンモニアまたはアミン分子中の窒素原子がアシルで置換された液体化合物とみなすこともできる、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「エステル溶媒」は、有機酸とアルコールまたはフェノールとの反応で水を失って形成される１５未満の炭素原子を有する化合物、または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の官能基および１５未満の炭素数を有する低レベルエステル化合物を指し、具体例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、フタル酸ジメチル、酢酸ブチルまたは酢酸プロピルが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「ケトン溶媒」は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）が２つの炭化水素基に連結された化合物を指し、分子中の異なる炭化水素基に応じて、ケトンは、脂肪族ケトン、脂環式ケトン、芳香族ケトン、並びに、飽和ケトンおよび不飽和ケトンに分けることができ、具体例としては、アセトン、ブタノン、アセトフェノン、メチルイソブチルケトンまたはメチルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「エーテル溶媒」は、エーテル結合−Ｏ−および１〜１０の炭素数を含む鎖状化合物または環状化合物を指し、具体例としては、テトラヒドロフラン、エーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒ−ブチルエーテルまたは１，４−ジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「アルコール溶媒」は、「Ｃ１−６アルキル」上の１以上の水素原子を置換している１以上の「ヒドロキシル」に由来する基を指し、「ヒドロキシル」および「Ｃ１−６アルキル」は上記で定義した通りであり、具体例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソアミルアルコールまたはトリフルオロエタノールが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「ニトリル溶媒」は、「Ｃ１−６アルキル」上の１以上の水素原子を置換している１以上の「シアノ」に由来する基を指し、「シアノ」および「Ｃ１−６アルキル」は上記に定義した通りであり、具体例としては、アセトニトリルまたはプロピオニトリルが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「ハロゲン化炭化水素溶媒」は、「Ｃ１−６アルキル」上の１以上の水素原子を置換している１以上の「ハロゲン原子」に由来する基を指し、「ハロゲン原子」および「Ｃ１−６アルキル」は上記で定義した通りであり、具体例としては塩化メチル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素が含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「脂肪族炭化水素溶媒」は、脂肪族化合物の基本特性を有する１〜１０個の炭素原子を含有する炭化水素を指し、アルカン溶媒を含む飽和脂肪族炭化水素などのように、分子中の原子は鎖−様の炭素フレームを形成するように連結され、炭素フレームの２つの末端は開いており、環を形成しない、具体例としては、ｎ−ブタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ニトロメタンまたはニトロエタンが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「芳香族炭化水素溶媒」は、分子中に閉環を有する共役系を指し、Ｈｕｃｋｅｌ則に従うπ電子数を有する炭素環式化合物およびそれらの誘導体の一般用語であり、具体例としては、ベンゼン、トルエン、クメンまたはキシレンが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「スルホキシド溶媒」は、スルフィニル基（−ＳＯ−）を炭化水素基と組み合わせることによって形成される化合物を指し、具体例としては、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドまたはベンジルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「スルホン溶媒」は、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）を炭化水素基と組み合わせることによって形成される化合物を指し、具体例としては、ジメチルスルホン、フェニルエチルスルホン、ジエチルスルホン、ジフェニルスルホンまたはスルホランが含まれるが、これらに限定されない。
本開示における「任意の」または「任意に」とは後述する事象または環境が起こり得るが、起こる必要はないことを指し、本明細書は事象または環境が起こる場合または起こらない場合を含む。例えば、「任意にアルキルによって置換されたヘテロシクリル」は、アルキルが存在し得るが、存在する必要がないことを意味し、本明細書は、ヘテロシクリルがアルキルで置換されている場合、および、ヘテロシクリルがアルキルで置換されていない場合を含む。
本発明の有益な効果
従来技術と比較して、式（Ｉ）の化合物を調製するための本開示の技術的解決策は、以下の利点を有する。
（１）先行技術と比較して、本開示の出発材料および中間体は異なり、完全に異なる合成方法を提供し、出発材料および反応物は、簡単であり、購入するのが容易である。
（２）収率が向上する。
（３）反応の後処理は簡単であり、粗生成物は次のステップの反応に直接使用することができ、各ステップの生成物を次のステップの反応に入れる前に精製する必要はなく、このことは工業的な拡張が容易となる。
具体的な実施形態の詳細な説明
以下の実施例は本開示をさらに記載するために使用されるが、これらの実施例は本開示の範囲を限定しない。
本開示の実施例において特定される特定の条件を伴わない実験方法は、通常、従来の条件、または原料もしくは商品製造業者によって示唆される条件にしたがって実施される。特定の供給源を有さない試薬は、市場で購入される従来の試薬である。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気共鳴装置によって測定され、溶媒は重水および水酸化ナトリウム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
カラム充填物としてオクタデシルシラン結合シリカを用いたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５高性能クロマトグラフおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ液体クロマトグラフをＨＰＬＣ測定に用いた。
実施例１
（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリダジン−７−オンの調製
Figure 2021535113
Figure 2021535113
ステップ１：式（ｈ１）の化合物の合成
式（ｉ１）の化合物（５５０ｇ）、式（ｊ１）の化合物、ｐ−フルオロアセトフェノン（７００．８ｇ）、炭酸カリウム（１．７５ｋｇ）およびジメチルアセトアミド（６．４Ｌ）を反応フラスコに加え、温度を１５０℃に上げ、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物を氷水（１２．５Ｌ）に注ぎ、撹拌し、固体が沈殿し、減圧下で濾過し、乾燥させて、式（ｈ１）の化合物（９６０ｇ）を収率９１．５％で得た。
ステップ２：式（ｇ１）の化合物の合成
式（ｈ１）（２ｋｇ）の化合物をアセトニトリル（２０ Ｌ）に溶解し、硫酸（８０ｍＬ）を加え、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６８ｋｇ）を加え、加えた後、室温で２０時間一晩反応を行い、反応混合物を氷水（８０ Ｌ）に注ぎ、固体を沈殿させ、３０分間撹拌し、濾過して粗表題生成物（２．６ｋｇ）を得た。粗生成物（２．６ｋｇ）をメチルターシャリーブチルエーテル（２．６Ｌ）に溶解し、溶解するまで加熱還流し、清澄化し、次いでｎ−ヘキサン（３．４Ｌ）をゆっくり添加し、温度を４０℃に自然に冷却したときに多数の固体が沈殿し、温度を４０℃に３０分間保持し、次いで室温に冷却した。反応フラスコを氷浴に入れ、２時間保持し、濾過し、乾燥して、式（ｇ１）の化合物（２．０２５ｋｇ）を収率７６．８％で得た。
ステップ３：式（ｅ１）の化合物の合成
式（ｆ１）の化合物（２５０．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９７．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７００ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴンガスで３回換気し、氷塩浴で−５〜０℃に冷却し、式（ｇ１）の化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１３００ｍＬ）（４００ｇ）を滴下した後、次のステップのために−５℃で３時間反応を行った。
ステップ４：式（ｃ１）の化合物の合成
上記反応混合物に式（ｄ１）の化合物ブチン二酸ジメチル（５２１．３ｇ）を加え、９０℃に加熱した後、溶液は褐色で透明であった、反応混合物を２．５時間撹拌し、次いで反応を停止し、次のステップに使用した。
ステップ５：式（ｃ１−１）の化合物の合成
系を最初に冷却し、次いで水酸化カリウム（１０９５ｇ）の水溶液（２．７Ｌ）を反応混合物に添加し、９５℃に加熱した後、反応を５時間行った後、反応を停止させ、冷却した。上記反応混合物に氷水（２４．０Ｌ）を注ぎ、撹拌しながら、濃塩酸を徐々に滴下して反応混合物のｐＨを４〜５に調整し、多数の固形物を沈殿させ、３０分撹拌後、濾過、洗浄した後、乾燥して次ステップ用の固形物を得た。
ステップ６：式（ｃ１−２）の化合物の合成
固体をメタノール（２．３Ｌ）に溶解し、次いで水酸化カリウム（６１７．７ｇ）水溶液（２．２Ｌ）を加え、混合物を加熱して還流し、反応を６時間行った後、反応を停止させた、混合物を濃縮してメタノールを除去し、残渣を氷水（６．９Ｌ）で洗浄し、濃塩酸を用いてｐＨを３〜４に調整した後、多数の固体を沈殿させ、濾過し、中性になるまで水で洗浄し、濾過ケーキを回収し、乾燥させて収率９０．７％で生成物（５８６ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：５２６．５６〔Ｍ−２〕。
ステップ７：式（ｃ１−３）の化合物の合成
式（ｃ１−２）の化合物（２５０．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）に溶解し、無水酢酸（９６６ｇ）を加えた。添加後、室温で１０分間撹拌しながら反応を行い、４時間還流した後、反応を停止し、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これを次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＬＣ−ＭＳ）：５３３．２〔Ｍ＋２３〕。
ステップ８：式（ｂ１−１）の化合物の合成
残渣をジクロロメタン（２．４Ｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１０３．８ｇ）を氷水浴下で滴下して加えた。添加後、２時間撹拌しながら反応を行った後、反応を停止した。反応混合物を水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、有機相を濃縮乾固し、次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：６０６．２〔Ｍ＋２３〕。
ステップ９：式（ｂ１）の化合物の合成
前のステップで得られた式（ｂ１−１）の化合物をテトラヒドロフラン（２．７６ Ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１３０．８ｇ）、硫酸ジエチル（１０９．３ｇ）を加えた。撹拌しながら反応を行い、１０時間加熱して還流した後、反応を停止し、反応混合物を室温までもどし、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）で精製して、式（ｂ１）の化合物の生成物を収率７８％、純度９７．９６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＬＣ−ＭＳ）：６１２．４７〔Ｍ＋１〕。
ステップ１０：式（ａ１）の化合物の合成
前のステップで得られた式（ｂ１）の化合物をジクロロメタン（１．７Ｌ）に添加し、無水トリフルオロ酢酸（１６５．７ｇ）をジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）中０℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温までゆっくりと上昇させ、５時間撹拌した後、反応を停止した。メタノール（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣は式（ａ１）の化合物であり、収率は９２％であり、純度は９６．２％であった。
ステップ１１：式（ＩＩＩ）の化合物の合成
無水エタノール（１２．０ｋｇ）を反応ケトルに添加し、式（ａ１）エチル（Ｒ）−１−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−３−シアノ−４−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２カルボキシレート（３．０ｋｇ）の化合物を撹拌しながら添加し、混合物を６０〜６５℃に加熱して溶解し、清澄化し、次いで８５％ヒドラジン水和物（９．８６ｋｇ）を添加した。混合物を９〜１０時間加熱して還流した後、３０℃未満に冷却し、濃縮してエタノールを除去した後、再び３０℃未満に冷却し、精製水（１０ｋｇ）およびジクロロメタン（１５ｋｇ）を加え、撹拌後、混合物の相を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｋｇ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１ｋｇ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮乾固し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２００：１〜８０：１）で精製して、生成物（１．８７ｋｇ）を収率６４．０％で得た。
ステップ１２：式（ＩＩ）の化合物の合成
反応ケトルに無水エタノール（１２．０ｋｇ）を加え、０〜５℃に温度を下げ、前記反応ケトルに塩化水素ガス（２．７８ｋｇ）を導入し、撹拌しながら式（ＩＩＩ）の化合物（１．５ｋｇ）を加え、反応混合物の温度を１５〜２５℃の間に制御し、撹拌しながら３〜４時間反応させた。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣を乾燥させて、生成物（１．３５ｋｇ）を収率１００％で得た。
ステップ１３：式（Ｉａ）の化合物の合成
ジクロロメタン（３９．７５ｋｇ）を反応ケトルに添加し、反応混合物の温度が１０℃未満になるまで温度を下げ、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｋｇ）、式（ＩＩ）の化合物（１．５ｋｇ）、２−ブチン酸（４３８．７ｇ）および１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２５ｋｇ）を順次添加し、添加後、撹拌しながら１５〜２５℃で３〜４時間反応を行った。次いで、反応混合物に精製水（２０ｋｇ）を加え、撹拌し、相分離し、有機相を精製水（２０ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（７５０ｇ）で乾燥後、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１ｋｇ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１５０：１〜６０：１）で精製して、生成物（１．２６ｋｇ）を収率７８．９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １１．５（ｂｒ、１Ｈ）、７．３８−７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．０８（ｍ、５Ｈ）、６．３４−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．３２（ｂｒ、２Ｈ）、４．１９−４．２４（ｍ、０．５Ｈ）、３．６９−３．９８（ｍ、３．５Ｈ）、２．５３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０２（ｄ、３Ｈ）。
実施例２
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリダジン−７−オンの調製
Figure 2021535113
Figure 2021535113
ステップ１：式（Ｅ）の化合物の合成
１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジン（９．９１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、混合物にアルゴンガスを３回通気し、ドライアイス−アセトニトリルで−４０〜−４５℃に冷却し、式（ｇ１）の化合物（１４．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液の原料を滴下して加え、滴下後、−４５℃で２７．５時間反応を行った後、反応を停止し、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液にシュウ酸（４．４５ｇ）を加え、反応物を室温で撹拌し、固体を沈殿させ、混合物を１時間後に減圧濃縮した。次いで、イソプロパノール（５０ｍＬ）を残渣に添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを回収し、乾燥させて、表題生成物（１８．９ｇ）を７８．４％の収率で得た。
ステップ２：式（Ｃ）の化合物の合成
メタノール（１８７ｍＬ）を式（Ｅ）の化合物の原料（１８．７ｇ）に添加し、１０分間撹拌した後、ブチン二酸ジメチル（１４．９ｇ）を添加し、反応物を還流させ、溶液を徐々に透明となり、褐色で透明な液体であり、反応混合物を還流し、１．５時間撹拌し、メタノールを留去した後、ｔｅｒｔ−ブタノールを添加し、反応を６．５時間行った後、反応を停止し、次のステップに使用した。
ステップ３：式（Ｃ−１）の化合物の合成
前のステップで得られた式（Ｃ）の化合物の反応混合物に、水酸化カリウム（３４．５ｇ）水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり加え、撹拌しながら２８時間還流しながら反応を行った後、反応を停止し、反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ、撹拌しながら酢酸をゆっくり滴下し、酢酸（６０ｍＬ）で反応混合物のｐＨを４〜５に調整し、固体を沈殿させ、３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを回収し、真空乾燥後に表題生成物（１７．９ｇ）を収率９４．７％で得た。
ステップ４：式（Ｃ−２）の化合物の合成
式（Ｃ−１）の化合物の原料（５．４ｇ）をテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（２．０４ｇ）を加えた後、室温で１０分間撹拌しながら反応させ、１時間還流した後、反応を停止し、反応混合物を減圧下で濃縮して無水酢酸を除去し、表題生成物を得て、次の反応に使用した。
ステップ５：式（Ｂ）の化合物の合成
式（Ｃ−２）の化合物の原料（５．２２ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（８７６ｍｇ）を滴下し、添加後、室温で２時間反応を行った後、反応を停止し、反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して標記生成物を得、これを次の反応に用いた。
ステップ６：式（Ａ１）の化合物の合成
氷浴下で、ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（２．５２ｇ）の溶液を、式（Ｂ）の化合物の原料のジクロロメタン溶液にゆっくりと添加した。滴下後、室温までゆっくり加温した後、５時間反応を行った後、反応を停止し、反応混合物に少量のメタノールを加えて反応をクエンチし、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題生成物（４．９ｇ）を収率９４．０％で得た。
ステップ７：式（ＩＩＩＡ）の化合物の合成
氷浴下で、式（Ａ１）の化合物の原料（１．０４ｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３５６．４ｍｇ）を加え、添加後、温度をゆっくりと室温まで昇温し、２１時間撹拌しながら反応を行った後、反応を停止し、氷浴下で、反応混合物にヒドラジン水和物（１０ｇ）を加え、９時間還流下で反応を行った後、反応を停止し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を回収し、無水硫酸で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝５００：１〜１００：１）で精製し、表題生成物（８２５ｍｇ）を収率７６．８％で得た。
ステップ８：式（ＩＩＡ）の化合物の合成
式（ＩＩＩＡ）の化合物の原料（１５ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）を加え、反応を３時間行った後、反応を停止し、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下してｐＨを８〜９に調整し、次いで相を分離し、水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸留して、標題生成物（１０．５ｇ）を収率８６．３％で得た。
ステップ９：式（ＩＡ）の化合物の合成
式（ＩＩＡ）の化合物（１０．５ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に０℃で溶解し、そこにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．８ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化アクリル（３．１ｇ）の溶液を０〜５℃で滴下して加え、撹拌しながら０〜５℃で２時間反応を行った後、反応を停止させ、メタノール（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて減圧下で蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール：ジクロロメタン＝１：２００〜１：１００〜１：５０）で精製し、表題生成物（９．５５ｇ）を収率８０．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）：４９２．２〔Ｍ＋１〕。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４３（ｄ、１Ｈ）、７．７１ （ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９９−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ）、６．６４−５．７３（ｄｄ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６０−４．３５（ｍ、１．５Ｈ）、４．０８（ｄ、０．５Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、１Ｈ）、２．２５−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）。
本開示の特定の実施形態が上記で記載されているが、当業者はこれらが単なる例であり、本開示の原理および本質から逸脱することなく、これらの実施形態に様々な変更または改変を行うことができることを理解すべきである。したがって、本開示の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

Claims (30)

  1. 式（ｂ）の化合物、その塩、または、その立体異性体。
    Figure 2021535113
     〔Ａは、ＣＲ０またはＮから選択される、
    Ｒ０は、水素原子、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲンまたはアルキルから選択される、
    Ｒａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシルまたはアルコキシルから選択される、
    Ｒ３、Ｒ４の各々は、独立して、水素原子、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される、
    Ｇは、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、置換基は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルデヒドアルキル、アルコキシカルボニル、アルデヒドアルコキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニルまたはアルキニルカルボキシルから選択される、
    Ｌは、アルキレンから選択されるか、または存在しない、
    Ｙは、任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、置換基はハロゲン、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニルまたはアルキニルカルボニルから選択される、
    Ｙは、好ましくは任意に置換された３〜８員ヘテロシクリル、より好ましくは任意に置換されたピロリジニルまたは任意に置換されたピペリジニルである、
    ｍ＝０、１、２または３である〕
  2. 前記化合物は、
    Figure 2021535113
     から選択される、請求項１に記載の化合物、その塩、または、その立体異性体。
  3. 式（ｂ）の化合物、または、その立体異性体の調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは請求項１に定義される通りである、
    Ｒ１、Ｒ２の各々は、独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはフルオレンメチル、または、Ｒ１およびＲ２が結合して５員環式無水物を形成する基から選択される〕
    を含む、方法。
  4. 前記方法は、さらに、
    Figure 2021535113
     を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 前記方法は、さらに、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
    を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記方法は、さらに、
    Figure 2021535113
     を含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記方法は、さらに、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
    を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 式（ａ）の化合物、または、その立体異性体を調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは請求項１に定義される通りである〕
    を含み、
    任意に、請求項３〜７のいずれか１項に定義される式（ｂ）の化合物を調製するための方法をさらに含む、方法。
  9. Figure 2021535113
     式（Ｉ）の化合物、または、その立体異性体を調製するための方法であって、
    〔式中、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、請求項１に定義される通りである〕
    を含み、
    任意に、請求項３〜７のいずれか１項に定義される式（ｂ）の化合物を調製するための方法をさらに含む、方法。
  10. 式（ｃ）の化合物、その塩、または、その立体異性体。
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、請求項３に定義される通りである〕
  11. 前記化合物は、
    Figure 2021535113
     から選択される、請求項１０に記載の化合物、その塩、または、その立体異性体。
  12. 式（ｃ）の化合物、または、立体異性体を調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、請求項１０に定義される通りである〕
    を含む、方法。
  13. 前記方法は、さらに、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
    を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記方法は、さらに、
    Figure 2021535113
     を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記方法は、さらに、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
    を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 式（ｅ）の化合物、その塩、または、その立体異性体。
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、請求項４に定義される通りである〕
  17. 前記化合物は、
    Figure 2021535113
     から選択される、請求項１６に記載の化合物、その塩、または、その立体異性体。
  18. 式（ｅ）の化合物、または、その立体異性体を調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｙおよびｍは、請求項１６に定義される通りである、
    Ｘ はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
    を含む、方法。
  19. 前記方法は、さらに、
    Figure 2021535113
     を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記方法は、さらに、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
    を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 式（ｇ）の化合物、その塩、または、その立体異性体。
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇ、Ｘ、ｍは、請求項５に定義される通りである〕
  22. 前記化合物は、
    Figure 2021535113
     から選択される、請求項２１に記載の化合物、その塩、または、その立体異性体。
  23. 式（ｇ）の化合物、または、その立体異性体を調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｒａ、Ａ、Ｇ、Ｘ、ｍは、請求項２１に定義される通りである〕
    を含む、方法。
  24. 前記方法は、さらに、
    Figure 2021535113
     〔式中、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選択される〕
    を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 式（Ｉａ）の化合物、または、その立体異性体を調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     を含む、方法。
  26. 式（ａ１）の化合物、または、その立体異性体を調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     を含む、方法。
  27. 式（ｃ１）の化合物、または、その立体異性体を調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     を含む、方法。
  28. 式（ＩＡ）の化合物、または、その立体異性体を調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     を含む、方法。
  29. 式（Ａ１）の化合物、または、その立体異性体を調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     を含む、方法。
  30. 式（Ｃ）の化合物、または、その立体異性体を調製するための方法であって、
    Figure 2021535113
     を含む、方法。
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