TWI728433B - 一種吡咯并氨基嗒酮化合物的製備方法及其中間體 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及一種吡咯并氨基嗒酮化合物的製備方法及其中間體，該方法反應條件簡單可控、反應後處理方法簡單、產率高、利於工業擴大生產。

Description

一種吡咯并氨基嗒𠯤酮化合物的製備方法及其中間體
本公開涉及一種吡咯并氨基嗒𠯤酮化合物的製備方法及其中間體。
本申請要求申請日為2018年8月22日的中國專利申請CN201810958690.X的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
免疫細胞通常可以分為T細胞與B細胞兩類，其中B細胞的主要職能是分泌各種抗體幫助人體抵禦各種外來的侵入。Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是酪胺酸蛋白激酶亞家族的成員之一，屬於Tec家族激酶，主要在B細胞中表達，分佈於淋巴系統、造血及血液系統。B細胞受體(BCR)對於包括慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤的(NHL)亞型，套細胞淋巴瘤(MCL)，和瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)在內的多種淋巴瘤的增殖及生存具有至關重要的調控作用，此外，B細胞在類風濕關節炎，系統性紅斑狼瘡，多發性硬化症，以及其他免疫疾病的發病機制中的作用已被臨床證實。Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是BCR信號通路中的一個關鍵的蛋白激酶。能夠調節正常B細胞的成熟、分化，也與多種B細胞淋巴組織失調疾病密切相關。因此，靶向小分子抑制劑BTK可對B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病的治療提供效益。
WO2016007185A1涉及一種式(Ia)化合物，即(R )-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒
Figure 02_image001
-7-酮，該化合物為新型BTK激酶抑制劑，在激酶選擇性，臨床療效或適應症，及安全性等方面均有所改善，其結構如下所示：
Figure 02_image003
WO2016007185A1的實施例1、中間體2和實施例93公開了該化合物的製備方法，總計十步反應，具體反應如下所示：
Figure 02_image005
，
該方法在製備93c化合物的產率僅為22.8%、產物93的產率僅為51%，整個方法中存在多個反應步驟的產率偏低、純化困難，使得該路線的總收率較低且放大可行性較差，並且方法中用到鈀催化劑，成本較高，因此，有必要改進現有的製備方法。
本公開要解決的技術問題是提供一種與現有技術不同的製備吡咯并氨基嗒
Figure 02_image001
酮化合物的方法，改變起始原料和中間體製備目標產物，起始原料等反應物簡單易購買、反應條件簡單可控、反應後處理方法簡單等途徑優化製備方法，提高產率、利於工業擴大生產。
本公開的技術方案如下。
本公開提供一種如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
Figure 02_image007
， 其中， A選自CR0 或N； R0 選自氫原子、氰基、羧基、羥基、氨基、鹵素或烷基； Ra 選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷氧基； R3 、R4 各自獨立地選自氫原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺醯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； G選自任選取代的芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，所述取代基選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、羥基烷基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基磺醯基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基； L選自亞烷基或空缺； Y選自任選取代的環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述取代基選自鹵素、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺醯基、烷基磺醯氨基、烷基、環烷基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；Y優選任選取代的3-8元雜環基，更優選任選取代的吡咯烷基或任選取代的哌啶基； m=0、1、2或3。
在一些實施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體中，所述的A優選為CR0 。
在一些實施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體中，所述的R0 優選為氫原子。
在一些實施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體中，所述的Ra 優選為氫原子。
在一些實施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體中，所述的R3 優選為烷基或氫。
在一些實施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體中，所述的R4 優選為烷基。
在一些實施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體中，所述的G優選為取代的芳基，所述的取代基優選為鹵素。
在一些實施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體中，所述的L優選為空缺。
在一些實施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體中，所述的Y優選為取代的雜環基，所述的取代基優選為烷氧基羰基；所述的Y進一步優選取代的3-8元雜環基，更優選取代的吡咯烷基或取代的哌啶基，最優選
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
。
在一些實施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體中，所述的A為CR0 ；所述的R0 為氫原子；所述的Ra 為氫原子；所述的R3 為烷基；所述的R4 為烷基；所述的G為取代的芳基，所述的取代基為鹵素；所述的L為空缺；所述的Y為取代的雜環基，所述的取代基為烷氧基羰基；所述的Y進一步優選取代的3-8元雜環基，更優選取代的吡咯烷基或取代的哌啶基，最優選
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
。
在一些實施方式中，當L為空缺，且Y通過Y上的碳原子和分子的其他部分相連時，所述的碳原子為R構型。
在一些實施方式中，上述方案所述的如式(b)所示化合物選自
Figure 02_image013
。
本公開進一步提供一種製備式(b)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image015
， 其中， 式(c)中的R1 、R2 分別獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、苄基、烯丙基、三甲基矽基、三乙基矽基、四氫吡喃基或芴甲基，或者R1 、R2 與所連接的基團形成5-元環狀酸酐； A、Ra 、R3 、R4 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
在一些實施方式中，所述的式(c)所示的化合物中，所述的R1 、R2 分別獨立地優選為氫原子或烷基，或者R1 、R2 與所連接的基團形成5-元環狀酸酐；A、Ra 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
上述方案所述製備式(b)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image017
， 其中，A、Ra 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義；R1 和R2 如前述式(c)中所定義。
上本公開由式(e)所示化合物製備式(c)所示化合物(簡化為：式(e)→式(c))、式(c)所示化合物製備式(b)所示化合物(簡化為：式(c)→式(b))的過程雖然顯示是一步反應，但也可以是一步或多步反應步驟，這取決於取代基R1 、R2 上的基團定義： 當式(c-1)中R1 為H時，結構如式(c-1)所示，R2 和R3 同前所定義但不為H，式(d)和式(c)中R1 同前所定義但不為H，式(e)所示化合物製備式(c-1)所示化合物(簡化為：式(e)→式(c)→式(c-1))的過程包含2步反應步驟，式(c-1)所示化合物製備式(b)所示化合物(簡化為：式(c-1)→式(c-2)→式(c-3)→式(b-1)→式(b))的過程包含4步反應步驟，如下所示
Figure 02_image019
； 當式(c-2)中R1 為H、R2 為H時，結構如式(c-2)所示，式(d)、式(c-1)和式(c)中R2 同前所定義但不為H，R3 同前所定義但不為H，式(d)和式(c)中R1 同前所定義但不為H，式(e)所示化合物製備式(c-2)所示化合物(簡化為：式(e)→式(c)→式(c-1)→式(c-2))的過程包含3步反應步驟，式(c-2)所示化合物製備式(b)所示化合物(簡化為：式(c-2)→式(c-3)→式(b-1)→式(b))的過程包含3步反應步驟，如下所示
Figure 02_image021
； 當式(c-2)中R1 、R2 同時為H時通過脫水得到環狀酸酐，結構如式(c-3)所示，式(d)、式(c-1)和式(c)中R2 同前所定義但不為H，R3 同前所定義但不為H，式(d)和式(c)中R1 同前所定義但不為H，式(e)所示化合物製備式(c-3)所示化合物(簡化為：式(e)→式(c)→式(c-1)→式(c-2)→式(c-3))的過程包含4步反應步驟，式(c-3)所示化合物製備式(b)所示化合物(簡化為：式(c-3)→式(b-1)→式(b))的過程包含2步反應步驟，如下所示
Figure 02_image023
； A、Ra 、R4 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
由式(e)所示化合物製備式(c)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為70-110℃；反應的反應時間優選為1-4 h；反應的反應溶劑優選為醯胺類溶劑，進一步優選為N ,N -二甲基甲醯胺；反應中式(e)所示化合物在溶劑中的莫耳濃度優選為0.1-0.6 mol/L；式(e)所示化合物與式(d)所示化合物的莫耳比優選為1:1-1:5。
由式(c)所示化合物製備式(c-1)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為70-110℃；反應的反應時間優選為3-8 h；反應優選在鹼性溶液中進行，鹼性溶液中的鹼優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺、氨水和吡啶中的一種或多種，優選氫氧化鉀；反應的反應溶劑優選為醯胺類溶劑和水的混合溶劑，所述的醯胺類溶劑優選為N ,N -二甲基甲醯胺；反應中式(c)所示化合物在反應溶劑中的莫耳濃度優選為0.1-0.4 mol/L；式(c)所示化合物和鹼的莫耳比優選為1:10-1:20。
由式(c-1)所示化合物製備式(c-2)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為使反應的溶劑回流；反應的反應時間優選為3-8 h；反應優選在鹼性溶液中進行，所述的鹼性溶液中的鹼優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺、氨水和吡啶中的一種或多種，優選氫氧化鉀；反應的溶劑優選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、乙腈、丙腈、丁二腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、丙酮、丁酮、四氫呋喃、二甲基亞碸、環丁碸、N -甲基吡咯烷酮、甲醯胺、乙醯胺和水中的一種或多種，優選甲醇和水；式(c-1)所示化合物在溶劑中的莫耳濃度優選為0.1-0.4 mol/L；式(c-1)所示化合物和鹼的莫耳比優選為1:3-1:15。
由式(c-2)所示化合物製備式(c-3)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為室溫；反應的反應時間優選為3-7 h；反應的溶劑優選自鹵化烴類溶劑、芳香烴類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、脂肪烴類溶劑、二醇衍生物類溶劑、醯胺類溶劑、碸類溶劑和亞碸類溶劑中的一種或多種，優選醚類溶劑，更優選四氫呋喃；式(c-2)所示化合物在溶劑中的莫耳濃度優選為0.05-0.4 mol/L；優選地，式(c-2)所示化合物通過和乙酸酐反應得到(c-3)所示化合物，式(c-2)所示化合物和乙酸酐的莫耳比優選為1:5-1:30。
由式(c-3)所示化合物製備式(b-1)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為-10℃-5℃；反應的反應時間優選為1-4 h；反應的溶劑優選自鹵化烴類溶劑、芳香烴類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種，優選鹵代烴類溶劑，更優選二氯甲烷；式(c-2)所示化合物在溶劑中的莫耳濃度優選為0.05-0.4 mol/L；優選地，式(c-3)所示化合物在鹼的作用下得到式(b-1) 所示化合物，所述的鹼優選為有機鹼，進一步優選為三級丁胺；式(c-3)所示化合物和鹼的莫耳比優選為1:1.5-1:5。
由式(b-1)所示化合物製備式(b)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為使反應的溶劑回流；反應的反應時間優選為8-13 h；反應優選在鹼的作用下進行，所述鹼優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、氨水和吡啶中的一種或多種，優選碳酸鉀；反應的溶劑優選自鹵化烴類溶劑、芳香烴類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、二醇衍生物類溶劑、醯胺類溶劑、碸類溶劑、亞碸類溶劑和脂肪烴類溶劑中的一種或多種，優選醚類溶劑，更優選四氫呋喃；式(b-1)所示化合物在溶劑中的莫耳濃度優選為0.05-0.4 mol/L；式(b-1)所示化合物和鹼的莫耳比優選為1:3-1:8；優選地，式(b-1)所示化合物和硫酸二乙酯作用得到式(b)所示化合物，式(b-1)所示化合物和硫酸二乙酯的莫耳比優選為1:1-1:3。
當式(C-1’)中R1 為H、R2 為H時，結構如式(C-1’)所示，式(d)和式(C’)中R1 和R2 同前所定義但不為H，式(E’)所示化合物製備式(C-1’)所示化合物(簡化為：式(E’)→式(C’)→式(C-1’)的過程包含2步反應步驟，式(C-1’)所示化合物製備式(B’)所示化合物(簡化為：式(C-1’)→式(C-2’)→式(B’))的過程包含2步反應步驟，如下所示
Figure 02_image025
； 當式(C-1’)中R1 、R2 同時為H時通過脫水得到環狀酸酐，結構如式(C-2’)所示，式(d)和式(C’)中R1 和R2 同前所定義但不為H，式(E’)所示化合物製備式(C-1’)所示化合物(簡化為：式(E’)→式(C’)→式(C-1’))的過程包含2步反應步驟，式(C-1’)所示化合物製備式(B’)所示化合物(簡化為：式(C-1’)→式(C-2’)→式(B’))的過程包含2步反應步驟，如下所示
Figure 02_image027
； A、Ra 、R4 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
式(E’)所示化合物製備式(C’)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為使反應的溶劑回流；反應的反應時間優選為0.5-3 h（例如1.5 h）；反應的反應溶劑優選為醇類溶劑，進一步優選為甲醇；反應中式(E’)所示化合物在反應溶劑中的莫耳濃度優選為0.1-0.3 mol/L；式(E’)所示化合物與式(d)所示化合物的莫耳比優選為1:1-1:5。
式(C’)所示化合物製備式(C-1’)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為使反應的溶劑回流；反應的反應時間優選為20-35 h（例如28 h）；反應優選在鹼性溶液中進行，所述的鹼性溶液中的鹼優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺、氨水和吡啶中的一種或多種，優選氫氧化鉀；反應的溶劑優選自醇類溶劑和水的混合溶劑，醇類溶劑優選為甲醇；反應中式(C’)所示化合物在反應溶劑中的莫耳濃度優選為0.01-0.2 mol/L；式(C’)所示化合物與鹼的莫耳比優選為1:10-1:30。
式(C-1’)所示化合物製備式(C-2’)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為使反應的溶劑回流；反應的反應時間優選為0.5-3 h；反應的溶劑選自鹵化烴類溶劑、芳香烴類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、二醇衍生物類溶劑、醯胺類溶劑、碸類溶劑、亞碸類溶劑和脂肪烴類溶劑中的一種或多種，優選醚類溶劑，更優選四氫呋喃；式(C-1’)所示化合物在溶劑中的莫耳濃度優選為0.05-0.4 mol/L；優選地，式(C-1’)所示化合物通過和乙酸酐反應得到(C-2’)所示化合物，式(C-1’)所示化合物和乙酸酐的莫耳比優選為1:0.5-1:3。
式(C-2’)所示化合物製備式(B’)所示化合物的過程中，反應的反應時間優選為0.5-3 h；反應優選在鹼的作用下進行，所述鹼優選三級丁胺；反應的溶劑選自鹵化烴類溶劑、芳香烴類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、二醇衍生物類溶劑、醯胺類溶劑、碸類溶劑、亞碸類溶劑和脂肪烴類溶劑中的一種或多種，優選鹵化烴類溶劑，更優選二氯甲烷；式(C-2’)所示化合物在溶劑中的莫耳濃度優選為0.05-0.4 mol/L；式(C-2’)所示化合物和鹼的莫耳比優選為1:1-1:2。
上述方案中所述製備式(b)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image029
， 其中， A、Ra 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義；式(g)中的X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些實施方式中，所述的式(g)中，所述的X優選為溴原子。
式(g)所示化合物製備式(e)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為0~-50℃；反應的反應時間優選為1-30 h；反應的溶劑優選自腈類溶劑、醯胺類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、碸類溶劑和亞碸類溶劑中的一種或多種，優選醯胺類溶劑，更優選N,N -二甲基甲醯胺；式(g)所示化合物在溶劑中的莫耳濃度優選為0.1-0.6 mol/L；式(g)所示化合物與式(f)所示化合物的莫耳比優選為1:1-1:1.5；優選地，反應在鹼的作用下進行，所述的鹼優選為有機鹼，進一步優選為N,N -二異丙基乙胺；式(g)所示化合物與鹼的莫耳比優選為1:1-1:1.5。
上述方案中所述製備式(b)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image031
其中，A、Ra 、G和m如前述式(b)中所定義；X如前述式(g)中所定義。
式(h)所示化合物製備式(g)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為室溫；反應的反應時間優選為15-25 h；反應的溶劑溶劑優選自腈類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、醯胺類溶劑、碸類溶劑和亞碸類溶劑中的一種或多種，優選腈類溶劑，更優選乙腈；反應中式(h)所示化合物在溶劑中的莫耳濃度優選為0.1-0.6 mol/L；優選地，式(h)所示化合物在N -溴代丁二醯亞胺的作用下得到式(g)所示化合物，式(h)所示化合物與N -溴代丁二醯亞胺的莫耳比優選為1:1-1:1.5。
上述方案中所述製備式(b)所示化合物或其立體異構體的方法還包括
Figure 02_image033
， 其中， A、Ra 、G和m如前述式(b)中所定義；式(j)中的X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些實施方式中，所述的式(j)中的所述的X優選為氟原子。
式(j)所示化合物製備式(h)所示化合物的過程中，反應優選在鹼性介質中進行，所述鹼性介質優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、氨水和吡啶中的一種或多種，優選碳酸鉀；反應的反應溫度優選為120-180℃；反應的反應時間優選為20-30 h；反應的溶劑優選為醯胺類溶劑，進一步優選為二甲基乙醯胺；反應中式(j)所示化合物在溶劑中的莫耳濃度優選為0.5-3 mol/L；式(j)所示化合物與式(i)所示化合物的莫耳比優選為1:1-3:1；式(j)所示化合物與鹼性介質的莫耳比優選為1:1-1:5。
本公開還提供一種製備式(a)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image035
， 其中， Ra 、R3 、R4 、A、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義，且R3 不為氫； 或者，由式(b-1)所示化合物製備式(a)所示化合物，所述方法包括
Figure 02_image037
， 其中， Ra 、R3 、R4 、A、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
式(b)所示化合物製備式(a)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為室溫；反應的反應時間優選為2-7 h；反應的溶劑優選自鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種，優選鹵代烴類溶劑，更優選二氯甲烷；式(b)所示化合物在在溶劑中的莫耳濃度優選為0.05-0.4 mol/L；優選地，式(b)所示化合物與三氟乙酸酐作用得到式(a)所示化合物，式(b)所示化合物與三氟乙酸酐的莫耳比優選為1:1.5-1:3。
式(b-1)所示化合物製備式(a)所示化合物的過程中，反應的反應溫度優選為室溫；反應的反應時間優選為2-7 h；反應的溶劑優選自鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種，優選鹵代烴類溶劑，更優選二氯甲烷；式(b-1)所示化合物在在溶劑中的莫耳濃度優選為0.05-0.4 mol/L；優選地，式(b-1)所示化合物與三氟乙酸酐作用得到式(a)所示化合物，式(b-1)所示化合物與三氟乙酸酐的莫耳比優選為1:1-1:3。
上述方案中所述製備式(a)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image015
， 其中， R1 、R2 分別獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、苄基、烯丙基、三甲基矽基、三乙基矽基、四氫吡喃基或芴甲基，或者R1 、R2 與所連接的基團形成5元環狀酸酐； A、Ra 、R3 、R4 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
在一些實施方式中，所述的式(c)所示的化合物中，所述的R1 、R2 分別獨立地優選自氫原子或烷基，或者R1 、R2 與所連接的基團形成5元環狀酸酐。
上述方案中所述製備式(a)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image017
， 其中，A、Ra 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義；R1 和R2 如前述式(c)中所定義。
上述方案中所述製備式(a)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image029
， 其中， A、Ra 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些實施方式中，所述的式(g)中，所述的X優選為溴原子。
上述方案中所述製備式(a)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image031
， 其中，A、Ra 、G和m如前述式(b)中所定義；X如前述式(g)中所定義。
上述方案中所述製備式(a)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image033
， 其中， A、Ra 、G和m如前述式(b)中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些實施方式中，所述的式(j)中的所述的X優選為氟原子。
本公開提供一種製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image039
， 其中， A選自CR0 或N； R0 選自氫原子、氰基、羧基、羥基、氨基、鹵素或烷基； Ra 選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷氧基； R3 、R4 各自獨立地選自氫原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺醯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； G選自任選取代的芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，所述取代基選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、羥基烷基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基磺醯基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基； L選自亞烷基或空缺； Y選自任選取代的環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述取代基選自鹵素、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺醯基、烷基磺醯氨基、烷基、環烷基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基，Y優選任選取代的3-8元雜環基，更優選任選取代的吡咯烷基或任選取代的哌啶基； m=0、1、2或3。
在一些實施方式中，所述的製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的A優選為CR0 。
在一些實施方式中，所述的製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R0 優選為氫原子。
在一些實施方式中，所述的製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的Ra 優選為氫原子。
在一些實施方式中，所述的製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R3 優選為烷基或氫。
在一些實施方式中，所述的製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R4 優選為烷基。
在一些實施方式中，所述的製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的G優選為取代的芳基，所述的取代基優選為鹵素。
在一些實施方式中，所述的製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的L優選為空缺。
在一些實施方式中，所述的製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的Y優選為取代的雜環基，所述的取代基優選為烷氧基羰基、烯基羰基或炔基羰基；所述的Y進一步優選取代的3-8元雜環基，更優選取代的吡咯烷基或取代的哌啶基；在式(b)和式(a)中，所述的取代基優選為烷氧基羰基；在式(I)中，所述的取代基優選為烯基羰基或炔基羰基。
上述方案中所述製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image015
， 其中， R1 、R2 分別獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、苄基、烯丙基、三甲基矽基、三乙基矽基、四氫吡喃基或芴甲基，或者R1 、R2 與所連接的基團形成5元環狀酸酐； A、Ra 、R3 、R4 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
在一些實施方式中，所述的式(c)所示的化合物中，所述的R1 、R2 分別獨立地優選為氫原子或烷基，或者R1 、R2 與所連接的基團形成5-元環狀酸酐；A、Ra 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
上述方案中所述製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法進一步還可包括
Figure 02_image017
； 其中，A、Ra 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義；R1 和R2 如前述式(c)中所定義。
上述方案中所述製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法進一步還可包括
Figure 02_image029
， 其中， A、Ra 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些實施方式中，所述的式(g)中，所述的X優選為溴原子。
上述方案中所述製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法進一步還可包括
Figure 02_image031
； 其中，A、Ra 、G和m如前述式(b)中所定義；X如前述式(g)中所定義。
上述方案中所述製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法進一步還可包括
Figure 02_image033
， 其中， A、Ra 、G和m如前述式(b)中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些實施方式中，所述的式(j)中的所述的X優選為氟原子。
上述方案中，式(I)所示化合物中的羰基還可以發生烯醇互變，具體如下所示
Figure 02_image041
， 其中，A、Ra 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
在一些實施方式中，式(II’)所示化合物中的羰基也可以發生烯醇互變，
Figure 02_image043
， 其中，A、Ra 、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
在一些實施方式中，式(II)所示化合物中的羰基也可以發生烯醇互變，具體如下所示
Figure 02_image045
。
在一些實施方式中，式(III)所示化合物中的羰基也可以發生烯醇互變，具體如下所示
Figure 02_image047
。
上述方案中，由式(a)所示化合物製備式(I)所示化合物(簡化為：式(a)→式(I))的過程雖然顯示是一步反應，但也可以是一步或多步反應步驟，這取決於取代基L、Y及Y上取代基的基團定義。
本公開還提供一種如式(c)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
Figure 02_image049
， 其中，Ra 、R1 、R2 、A、G、L、Y和m如前述式(c)中所定義。
在一些實施方式中，上述方案中所述如式(c)所示化合物選自
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
或
Figure 02_image065
。
本公開還提供一種製備式(c)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image017
， 其中，Ra 、R1 、R2 、A、G、L、Y和m如上述式(c)中所定義。
上述方案中所述製備式(c)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image029
， 其中， Ra 、A、G、L、Y和m如上述式(c)中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些實施方式中，所述的式(g)中，所述的X優選為溴原子。
上述方案中所述製備式(c)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image031
， 其中，Ra 、A、G和m如上述式(c)中所定義；X如上述式(g)中所定義。
上述方案中所述製備式(c)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image033
， 其中， Ra 、A、G和m如上述式(c)中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本公開還提供一種如式(e)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
Figure 02_image067
， 其中，Ra 、A、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義。
在一些實施方式中，所述的Y選自任選取代的吡咯烷基或取代的哌啶基，更優選
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
。
在一些實施方式中，上述方案中所述如式(e)所示化合物或其鹽選自
Figure 02_image069
或
Figure 02_image071
。
本公開進一步提供一種製備式(e)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image029
， 其中，Ra 、A、G、L、Y和m如前述式(b)中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
上述方案中所述製備式(e)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image031
其中，Ra 、A、G和m如前述式(b)中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
上述方案中所述製備式(e)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image033
， 其中， Ra 、A、G和m如前述式(b)中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些實施方式中，所述的式(j)中的所述的X優選為氟原子。
本公開還提供一種如式(g)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
Figure 02_image073
， 其中，Ra 、A、G、X、m如前述式(b)中所定義。
在一些實施方式中，上述方案中所述如式(g)所示化合物選自
Figure 02_image075
。
本公開進一步提供一種製備式(g)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image031
, 其中，Ra 、A、G、X、m如前述式(g)中所定義。
上述方案中所述製備式(g)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure 02_image033
， 其中， Ra 、A、G和m如前述式(g)中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些實施方式中，所述的式(j)中的所述的X優選為氟原子。
本公開還涉及一種製備式(Ia)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
。
第一步、式(h1)所示化合物的製備：
將式(j1)所示化合物與式(i1)所示化合物原料在鹼性介質中進行取代反應，將反應液加入冰水中，攪拌析晶，過濾，乾燥得到式(h1)所示化合物；所述鹼性介質優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、氨水和吡啶中的一種或多種，優選碳酸鉀。
第二步、式(g1)所示化合物的製備：
將式(h1)所示化合物溶解於溶劑中，加入硫酸，加入N -溴代丁二醯亞胺，室溫下反應，將反應液加入冰水中，攪拌析晶，過濾，乾燥，得到式(g1)所示化合物；所述溶劑優選自腈類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、醯胺類溶劑、碸類溶劑和亞碸類溶劑中的一種或多種； 所述腈類溶劑優選自乙腈、丙腈和丁二腈中的一種或多種； 所述醯胺類溶劑優選自N ,N -二甲基甲醯胺和/或N ,N -二甲基乙醯胺； 所述酮類溶劑優選自丙酮、丁酮和N -甲基吡咯烷酮中的一種或多種； 所述醚類溶劑優選自四氫呋喃； 所述亞碸類溶劑優選自二甲基亞碸和/或二乙基亞碸； 所述碸類溶劑優選自環丁碸和/或苯乙碸； 所述溶劑優選腈類溶劑，更優選乙腈。
第三步、式(e1)所示化合物的製備：
將式(f1)所示化合物和N,N -二異丙基乙胺溶解於溶劑中，冷卻，滴加式(g1)所示化合物的溶液，進行取代反應，得到式(e1)所示化合物粗品，直接用於下一步；所述溶劑優選自腈類溶劑、醯胺類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、碸類溶劑和亞碸類溶劑中的一種或多種； 所述腈類溶劑優選自乙腈、丙腈和丁二腈中的一種或多種； 所述醯胺類溶劑優選自N ,N -二甲基甲醯胺和/或N ,N -二甲基乙醯胺； 所述酮類溶劑優選自丙酮、丁酮和N -甲基吡咯烷酮中的一種或多種； 所述醚類溶劑優選自四氫呋喃； 所述亞碸類溶劑優選自二甲基亞碸和/或二乙基亞碸； 所述碸類溶劑優選自環丁碸和/或苯乙碸； 所述溶劑優選醯胺類溶劑，更優選N,N -二甲基甲醯胺。
第四步、式(c1)所示化合物的製備：
將式(e1)所示化合物粗品中加入丁炔二酸二甲酯式(d1)所示化合物，加熱溶解，攪拌進行環合反應，得到式(c1)所示化合物粗品，直接用於下一步。
第五步、式(c1-1)所示化合物的製備：
冷卻式(c1)所示化合物粗品，然後向反應液中加入鹼性溶液，加熱反應，將反應液加入冰水中，加酸調pH，析晶，過濾，水洗，乾燥得式(c1-1)所示化合物粗品，直接用於下一步；所述酸優選自鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、草酸、甲磺酸和對甲苯磺酸中的一種或多種，優選鹽酸；所述鹼性溶液中的鹼優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺、氨水和吡啶中的一種或多種，優選氫氧化鉀。
第六步、式(c1-2)所示化合物的製備：
將式(c1-1)所示化合物粗品溶解於溶劑中，鹼性溶液，加熱反應，濃縮，將殘餘物加入冰水中，加酸調pH，析晶，過濾，水洗，乾燥得到式(c1-2)所示化合物，直接用於下一步；所述酸優選自鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、草酸、甲磺酸和對甲苯磺酸中的一種或多種，優選鹽酸；所述鹼性溶液中的鹼優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺、氨水和吡啶中的一種或多種，優選氫氧化鉀；所述溶劑優選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、乙腈、丙腈、丁二腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、丙酮、丁酮、四氫呋喃、二甲基亞碸、環丁碸、N -甲基吡咯烷酮、甲醯胺和乙醯胺中的一種或多種，優選甲醇。
第七步、式(c1-3)所示化合物的製備：
將式(c1-2)所示化合物溶解於溶劑中，加入乙酸酐，攪拌反應，濃縮反應液，得到式(c1-3)所示化合物，直接用於下一步；所述溶劑優選自鹵化烴類溶劑、芳香烴類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、脂肪烴類溶劑、二醇衍生物類溶劑、醯胺類溶劑、碸類溶劑和亞碸類溶劑中的一種或多種； 所述鹵代烴類溶劑優選自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一種或多種； 所述芳香烴類溶劑優選自苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種； 所述醚類溶劑優選自乙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃和1,4-二氧六環中的一種或多種； 所述酮類溶劑優選自丙酮、丁酮和N -甲基吡咯烷酮中的一種或多種； 所述脂肪烴類溶劑優選自硝基甲烷和/或硝基乙烷； 所述醯胺類溶劑優選自N ,N -二甲基甲醯胺和/或N ,N -二甲基乙醯胺； 所述亞碸類溶劑優選自二甲基亞碸和/或二乙基亞碸； 所述碸類溶劑優選自環丁碸和/或苯乙碸； 所述溶劑優選醚類溶劑，更優選四氫呋喃。
第八步、式(b1-1)所示化合物的製備：
將殘餘物溶解於溶劑中，冰水浴下滴加三級丁胺，攪拌反應，反應液用水洗滌，萃取水相，濃縮得到式(b1-1)所示化合物粗品，直接用於下一步；所述溶劑優選自鹵化烴類溶劑、芳香烴類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種； 所述鹵代烴類溶劑優選自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一種或多種； 所述芳香烴類溶劑優選自苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種； 所述醚類溶劑優選自乙醚和/或甲基三級丁基醚； 所述溶劑優選鹵代烴類溶劑，更優選二氯甲烷。
第九步、式(b1)所示化合物的製備：
將式(b1-1)所式化合物溶解於溶劑中，加入鹼、硫酸二乙酯或鹵代烴，加熱反應，冷卻，濃縮，得式(b1)所示化合物；所述溶劑優選自鹵化烴類溶劑、芳香烴類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、二醇衍生物類溶劑、醯胺類溶劑、碸類溶劑、亞碸類溶劑和脂肪烴類溶劑中的一種或多種； 所述鹵代烴類溶劑優選自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一種或多種； 所述芳香烴類溶劑優選自苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種； 所述醚類溶劑優選自乙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃和1,4-二氧六環中的一種或多種； 所述酮類溶劑優選自丙酮、丁酮和N -甲基吡咯烷酮中的一種或多種； 所述脂肪烴類溶劑優選自硝基甲烷和/或硝基乙烷； 所述醯胺類溶劑優選自N ,N -二甲基甲醯胺和/或N ,N -二甲基乙醯胺； 所述亞碸類溶劑優選自二甲基亞碸和/或二乙基亞碸； 所述碸類溶劑優選自環丁碸和/或苯乙碸； 所述溶劑優選醚類溶劑，更優選四氫呋喃； 所述鹼優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、氨水和吡啶中的一種或多種，優選碳酸鉀； 所述鹵代烴優選自碘乙烷和/或溴乙烷。
第十步、式(a1)所示化合物的製備：
將式(b1)所示化合物粗品加入溶劑，0℃緩慢加入三氟乙酸酐的溶液，室溫攪拌反應，淬滅，用水洗滌，萃取水相，濃縮，得到式(a1)所示化合物粗品，直接用於下一步；所述溶劑優選自鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種； 所述鹵代烴類溶劑優選自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一種或多種； 所述芳香烴類溶劑優選自苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種； 所述醚類溶劑優選自乙醚和/或甲基三級丁基醚； 所述溶劑優選鹵代烴類溶劑，更優選二氯甲烷。
第十一步、式(III)所示化合物的製備：
將式(a1)所示化合物加熱溶解於有機溶劑中，加入85%水合肼，加熱回流反應，冷卻，濃縮，加入純化水及二氯甲烷，萃取，合併有機相，乾燥，過濾，洗滌，濃縮得到式(III)所示化合物；所述有機溶劑優選自醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、碸類溶劑、亞碸類溶劑、醯胺類溶劑和腈類溶劑中的一種或多種； 所述醯胺類溶劑優選自N ,N -二甲基甲醯胺和/或N ,N -二甲基乙醯胺； 所述醇類溶劑優選自甲醇、乙醇、異丙醇和正戊醇中的一種或多種； 所述醚類溶劑優選自四氫呋喃和/或1,4-二氧六環； 所述酮類溶劑優選自N -甲基吡咯烷酮； 所述腈類溶劑優選自乙腈和/或丙腈； 所述有機溶劑優選丙酮、四氫呋喃、乙腈、N -甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，更優選乙醇。
第十二步、式(II)所示化合物的製備：
反應釜中加入有機溶劑，酸性體系下脫Boc保護基，攪拌下加入式(III)所示化合物，室溫下攪拌反應，濃縮，乾燥得式(II)所示化合物；所述有機溶劑優選自鹵化烴類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑和醇類溶劑中的一種或多種；所述的酸性體系中的酸優選硫酸、鹽酸、乙酸和三氟乙酸溶劑中的一種或多種； 所述鹵化烴類溶劑優選自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一種或多種； 所述酯類溶劑優選自乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和乙酸丁酯中的一種或多種； 所述醚類溶劑優選自四氫呋喃、乙醚和二氧六環中的一種或多種； 所述醇類溶劑優選自甲醇和/或乙醇； 所述有機溶劑優選二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和乙醇中的一種或多種，更優選乙酸乙酯和/或乙醇。
第十三步、式(Ia)所示化合物的製備：
式(II)所示化合物和2-丁炔酸在縮合劑條件下發生縮合反應，向反應液中加入純化水，攪拌，萃取水相，有機相用純化水洗滌，乾燥，過濾，洗滌，濾液濃縮得式(Ia)所示化合物；所述縮合劑優選自羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N' -四甲基脲六氟磷酸酯、二環己基碳二亞胺/4-N,N -二甲基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和草醯氯中的一種或多種；優選羰基二咪唑和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
在一些實施方式中，上述製備式(Ia)所示化合物或其立體異構體的方法中，還包括
Figure 02_image083
。
在一些實施方式中，當L為空缺、Y為取代的吡咯烷基、Y上取代基為三級丁氧羰基時，結構如式(III)所示，式(a1)所示化合物製備式(Ia)所示化合物(簡化為：式(a1)→式(III)→式(II)→式(Ia))的過程包含3步反應步驟，如下所示
Figure 02_image085
。
本公開進一步涉及一種製備式(a1)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image087
。
本公開進一步涉及一種製備式(c1)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image089
。
本公開還提供一種製備式(IA)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image091
。
在一些實施方式中，上述一種製備式(IA)所示化合物或其立體異構體的方法中，還包括
Figure 02_image093
。
在一些實施方式中，當L為空缺、Y為取代的哌啶基、Y上取代基為三級丁氧羰基時，結構如式(IIIA)所示，式(A1)所示化合物製備式(IA)所示化合物(簡化為：式(A1)→式(IIIA)→式(IIA)→式(IA))的過程包含3步反應步驟，如下所示
Figure 02_image095
。
本公開還提供一種製備式(A1)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image097
。
本公開還提供一種製備式(C)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image099
。
本公開還提供一種製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image101
， 其中， A選自CR0 或N； R0 選自氫原子、氰基、羧基、羥基、氨基、鹵素或烷基； Ra 、Rb 各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷氧基； R1 、R2 各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、烯丙基、三甲基矽基、三乙基矽基、四氫吡喃基或芴甲基； R3 、R4 各自獨立地選自氫原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺醯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L選自亞烷基或空缺； X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子； G1 選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧基羰基、醛基烷氧基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺醯基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基； m=0、1、2或3； n=0、1、2或3； p=1、2或3； q=0、1或2； 用*標注的碳為S構型或R構型手性碳。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的A優選為CR0 。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R0 優選為氫原子。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的Ra 優選為氫原子。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的Rb 優選為鹵素。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R3 優選為烷基。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R4 優選為烷基。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R1 、R2 各自獨立地優選為烷基。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的L優選為空缺。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的X優選為溴原子。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的G1 優選為烷氧基羰基。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的n=2。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的p=2或3。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的q=1。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的用*標注的碳為R構型手性碳。
在一些實施方式中，上述製備式(Ib)所示化合物或其立體異構體的方法中，還包括
Figure 02_image103
， 其中，A、Ra 、Rb 、R3 、L、G1 、m、n、p、q和*同前所述；優選地，式（a2）和式（Ib-1）中的G1 一致，式（a2）和式（Ib）中的G1 不一致；式（a2）和式（Ib-1）中的G1 優選為烷氧基羰基；式（Ib-1）中的G1 優選為烯基羰基或炔基羰基。
本公開進一步提供一種製備式(a2)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image105
， 其中，Ra 、Rb 、R1 、R2 、R3 、R4 、A、L、X、G1 、p、q、m、n和*如前所定義。
本公開進一步提供一種製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image107
， 其中， A選自CR0 或N； R0 選自氫原子、氰基、羧基、羥基、氨基、鹵素或烷基； Ra 、Rb 各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷氧基； R1 、R2 各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、烯丙基、三甲基矽基、三乙基矽基、四氫吡喃基或芴甲基； R3 、R4 各自獨立地選自氫原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺醯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； Ws選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、烷基或烷氧基； X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子； Z1 、Z2 、Z3 各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、氨基、羧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧基羰基、醛基烷氧基、烷基氨基羰基、醛基烷基氨基或烷基磺醯基，並且，Z1 與Z2 可連接形成鍵或與所連接的原子形成5-12元環烷基或5-12元雜環基； m=0、1、2或3； n=0、1、2或3； p=1、2或3； 用*標注的碳為S構型或R構型手性碳。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的A優選為CR0 。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R0 優選為氫原子。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的Ra 優選為氫原子。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的Rb 優選為鹵素。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R3 優選為烷基。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R4 優選為烷基。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的R1 、R2 各自獨立地優選自烷基。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的Ws優選為氫原子。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的X優選為溴原子。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的Z1 、Z2 、Z3 優選為氫原子。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的n=2。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的p=2或3。
在一些實施方式中，所述的製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，所述的用*標注的碳為R構型手性碳。
在一些實施方式中，上述製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法中，還包括
Figure 02_image109
， 其中，Ra 、Rb 、R3 、A、Ws、Z1 、Z2 、Z3 、p、m、n和*如前所定義。
本公開進一步提供一種製備式(a3)所示化合物或其立體異構體的方法，所述方法包括
Figure 02_image111
， 其中，Ra 、Rb 、R1 、R2 、R3 、R4 、A、X、Ws、Z1 、Z2 、Z3 、p、m、n和*如前所定義。
本公開進一步提供一種通過式(Ia)所示化合物與酸反應製備得到其藥學上可接受的鹽的步驟，所述酸優選自有機酸或無機酸，優選有機酸；所述有機酸優選自乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸或甲磺酸；所述無機酸優選自鹽酸、硫酸或磷酸。
發明詳述
為了更容易理解本公開，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本檔中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本公開所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本公開中，“CR0 ”中的R0 的個數補足其中的C原子的化合物價態，使C原子形成飽和價態。
本公開中，對於未定義的“N”存在不飽和價態的情況時，應視為N原子和氫相連使N原子的價態達到飽和形成穩定的結構。例如含氮雜環開環時，N原子的價態不飽和時，應視為N原子和氫相連使N原子的價態達到飽和。
本公開中，所述的“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子（例如2個）彼此獨立地被相應數目的取代基取代。
本公開所述“鹵素或鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本公開所述“烷基”是指直鏈或支鏈的含有1-20個碳原子的烷基，包括例如“C1-6 烷基”、“C1-4 烷基”等，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本公開所述“亞烷基”是指“烷基”脫去氫原子後形成的基團，包括例如“亞C1-6 烷基”、“亞C1-4 烷基”等，具體實例包括但不限於：亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞三級丁基、亞戊基、亞異戊基、亞新戊基、亞正己基、亞異己基等，所述“烷基”如前文所定義。
本公開所述“烯基”是指含有至少一個雙鍵且碳原子數為2-20的直鏈或支鏈的基團，包括例如“C2-6 烯基、C2-4 烯基”等。其實例包括但不限於：乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
本公開所述“炔基”是指含有至少一個三鍵且碳原子數為2-20的直鏈或支鏈的基團，包括例如“C2-6 炔基、C2-4 炔基”等。其實例包括但不限於：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本公開所述的“鹵代烷基”指一個或多個“鹵素原子”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“鹵素原子”和“烷基”如前文所定義。
本公開所述的“羥基烷基”指一個或多個“羥基”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“烷基”如前文所定義。
本公開所述的“烷氧基、鹵代烷氧基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、醛基烷基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺醯氨基、烷基磺醯基、烯基羰基或炔基羰基”是指以烷基-O-、鹵代烷基-O-、烷基-C(O)-、H-C(O)-烷基-、烷基-O-C(O)-、H-C(O)-烷基-O-、烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)-、H-C(O)-烷基-NH-、烷基-NH-、(烷基)2 -N-、烷基-S(O)2 -NH-、烷基-S(O)2 -、烯基-C(O)-或炔基-C(O)-方式連接的基團，其中“烷基、鹵代烷基、烯基、炔基”如前文所定義。
本公開所述的“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至14個碳原子，優選包括3至12個碳原子或5至12個碳原子，更優選環烷基環包含3至8個碳原子，最優選環烷基環包含5至6個碳原子，最佳為環丙基。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，優選環丙基、環己烯基。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
本公開所述的“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至14個環原子，其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子，其餘環原子為碳；任選地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。優選包括3至12個環原子或5至12個環原子，其中1-4個是雜原子，更優選雜環基環包含3至8個環原子，更優選雜環基環包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌
Figure 02_image001
基、嗎福林基、硫代嗎福林基、高哌
Figure 02_image001
基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
本公開所述的“環狀酸酐”或“環酸酐”指同一個有機酸分子中的二元羧酸脫水形成的含有O雜原子、且O雜原子相鄰兩個位置上的C原子被氧化的環原子個數為5-8個的環狀結構，常見的為5元、6元環酸酐，其實例包括但不限於：
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
或
Figure 02_image125
。
本公開所述的“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至8元的芳基，具體實例包括但不僅限於苯基、蒽基、菲基、茀基或茚基。
本公開所述的“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的5至15元全碳單環或稠合多環基團，進一步包含1至4個雜原子的，其中雜原子選自一個或多個氧、硫或氮。優選為5至8元的雜芳基，更優選為5元至6元的雜芳基，具體實例包括但不僅限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、
Figure 02_image127
唑基、異
Figure 02_image127
唑基、
Figure 02_image127
二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-
Figure 02_image127
二唑基、1,2,4-
Figure 02_image127
二唑基、1,2,5-
Figure 02_image127
二唑基、1,3,4-
Figure 02_image127
二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、嗒
Figure 02_image001
基、吡
Figure 02_image001
基、1,2,3-三
Figure 02_image001
基、1,3,5-三
Figure 02_image001
基、1,2,4,5-四
Figure 02_image001
基、氮雜環庚三烯基、1,3-二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等；所述雜芳基還可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上。
本公開所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C=O、N=O、S=O或SO2 的結構。
本公開所述的“醯胺類溶劑”是指羧酸分子中羧基中的羥基被氨基或烴氨基(-NHR或-NR2 )取代而成的液體化合物；也可看作是氨或胺分子中氮原子上的氫被醯基取代而成的液體化合物；具體實例包括但不限於：N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺。
本公開所述的“酯類溶劑”是指有機酸與醇或酚反應失水形成的碳原子個數小於15的化合物，或者含有官能團-C(O)O-且碳原子個數小於15的低級酯類化合物，具體實例包括但不限於：乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、乙酸丁酯或乙酸丙酯。
本公開所述的“酮類溶劑”是指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。
本公開所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、甲基三級丁基醚或1,4-二氧六環。
本公開所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“C1-6 烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“羥基”和“C1-6 烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本公開所述的“腈類溶劑”是指一個或多個“氰基”取代“C1-6 烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“氰基”和“C1-6 烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本公開所述的“鹵代烴類溶劑”是指一個或多個“鹵素原子”取代“C1-6 烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“鹵素原子”和“C1-6 烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本公開所述的“脂肪烴類溶劑”是指具有脂肪族化合物基本屬性、分子中碳原子間連結成鏈狀碳架兩端張開不成環的且碳原子個數為1-10個的碳氫化合物如飽和脂肪烴類，包括烷烴類溶劑，具體實例包括但不限於：正丁烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、硝基甲烷或硝基乙烷。
本公開所述的“芳香烴類溶劑”是指分子中具有閉合環狀的共軛體系，π電子數符合休克耳定則的碳環化合物及其衍生物的總稱，具體實例包括但不限於：苯、甲苯、異丙基苯或二甲苯。
本公開所述的“亞碸類溶劑”是指亞硫醯基(-SO-)與烴基結合而成的化合物，具體實例包括但不限於：二甲基亞碸、二乙基亞碸或苄基亞碸。
本公開所述的“碸類溶劑”是指硫醯基(-S(O)2 -)與烴基結合而成的化合物，具體實例包括但不限於：二甲碸、苯乙碸、二乙碸、二苯基碸或環丁碸。
本公開所述的“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
發明的有益效果：
與現有技術相比，本公開製備式(I)所示化合物的技術方案具有以下優點： (1)與現有技術比較，本公開的起始原料和中間體不相同，提供了一種完全不同思路的合成方法，並且起始原料和反應物均簡單、易購買。 (2)產率提高。 (3)反應的後處理簡單，粗品可直接用於下一步反應，不需要每一步產物純化後才能投入下一步反應，易於工業擴大生產。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。
本公開實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6 (ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為重水加氫氧化鈉(CDCl3 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
HPLC的測定使用Waters Alliance 2695 高效液相色譜儀、Agilent 1200系列液相色譜儀，以十八烷基矽烷鍵合矽膠為色譜柱填料。
實施例1：
(R )-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒
Figure 02_image001
-7-酮的製備
Figure 02_image130
Figure 02_image132
。
第一步、式(h1)所示化合物的合成：
將式(i1)所示化合物(550g)，式(j1)所示化合物對氟苯乙酮(700.8g)，碳酸鉀(1.75kg)和二甲基乙醯胺(6.4L)放入反應瓶中，升溫至150℃，攪拌反應24小時。將反應液倒入冰水(12.5L)中，攪拌，有固體析出，減壓過濾，乾燥得式(h1)所示化合物(960g)，產率91.5%。
第二步、式(g1)所示化合物的合成：
將式(h1)所示化合物(2kg)溶解於乙腈(20L)中，加入硫酸(80mL)，加入N -溴代丁二醯亞胺(1.68kg)，加畢於室溫下反應過夜20h，將反應液倒入冰水(80L)中，有固體析出，攪拌30分鐘後過濾，得到粗品標題產物(2.6kg)。將粗品(2.6kg)溶解于甲基三級丁基醚(2.6L)中，加熱至回流直至溶清，緩慢加入正己烷(3.4L)，自然降溫，降至40℃時有大量固體析出，在40℃保持溫度30分鐘後降至室溫。將反應瓶置於冰浴中，保持2小時，過濾，乾燥，得到式(g1)所示化合物(2.025kg)，產率76.8%。
第三步、式(e1)所示化合物的合成：
將式(f1)所示化合物(250.5g)和N,N -二異丙基乙胺(197.6g)溶解於N ,N -二甲基甲醯胺(2700mL)中，氬氣置換三次，用冰鹽浴冷卻至-5~0℃，滴加式(g1)所示化合物(400g)的N ,N -二甲基甲醯胺溶液(1300mL)，滴畢，於-5℃下反應3h，用於下一步反應。
第四步、式(c1)所示化合物的合成：
向上述反應液中加入式(d1)所示化合物丁炔二酸二甲酯(521.3g)，加熱至90℃，溶液呈棕褐色澄清液；攪拌反應2.5h，停止反應，用於下一步反應。
第五步、式(c1-1)所示化合物的合成：
體系先降溫，然後向反應液中加入氫氧化鉀(1095g)的水(2.7L)溶液，加熱至95℃，反應5h，停止反應，冷卻。向上述反應液倒入冰水(24.0L)中，攪拌下緩慢滴加濃鹽酸，調反應液pH值為4-5，有大量固體析出，攪拌30分鐘後，過濾，水洗，乾燥得固體，用於下一步反應。
第六步、式(c1-2)所示化合物的合成：
將固體溶解於甲醇(2.3L)中，加入氫氧化鉀(617.7g)的水(2.2L)溶液，加熱至回流，反應6h，停止反應；濃縮除去甲醇，將殘餘物沖入冰水(6.9L)中，濃鹽酸調pH值為3-4，有大量固體析出，過濾，水洗至中性，收集濾餅，烘乾，得到產物(586g)，產率90.7%。
MSm/z (LC-MS): 526.56[M-2]。
第七步、式(c1-3)所示化合物的合成：
將式(c1-2)所示化合物(250.0g)溶解於四氫呋喃(2.5L)中，加入乙酸酐(966g)。加畢，室溫下攪拌反應10分鐘，回流反應4小時，停止反應。減壓濃縮反應液，得到殘餘物，用於下一步反應。
MSm/z (LC-MS): 533.2[M+23]。
第八步、式(b1-1)所示化合物的合成：
將殘餘物溶解於二氯甲烷(2.4L)中，冰水浴下滴加三級丁胺(103.8g)。滴畢，攪拌反應2小時，停止反應。反應液用水洗滌，分液，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相濃縮至乾，用於下一步反應。
MSm/z (LC-MS): 606.2[M+23]。
第九步、式(b1)所示化合物的合成：
將上步所得的式(b1-1)所示化合物溶解於四氫呋喃(2.76L)中，加入碳酸鉀(130.8g)、硫酸二乙酯(109.3g)。攪拌下，加熱回流10小時，停止反應，將反應液降至室溫，濃縮至乾，經柱色譜(乙酸乙酯:石油醚=1:5)分離提純得產物式(b1)所示化合物，產率78%，純度97.96%。
MSm/z (LC-MS): 612.47[M+1]。
第十步、式(a1)所示化合物的合成：
將上步所得的式(b1)所示化合物加入二氯甲烷(1.7L)，0℃緩慢加入三氟乙酸酐(165.7g)的二氯甲烷溶液(500mL)。滴畢，緩慢升至室溫攪拌反應5小時，停止反應。向反應液中加入甲醇(200mL)淬滅反應，反應液用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物如式(a1)所示化合物，產率92%，純度96.2%。
第十一步、式(III)所示化合物的合成：
反應釜中，加入無水乙醇(12.0kg)，攪拌下加入式(a1 )所示化合物(R )-1-(1-(三級丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H -吡咯-2-甲酸乙酯(3.0kg)，加熱至60-65℃溶清，後加入85%水合肼(9.86kg)。加熱回流反應9-10h，將反應液降溫至低於30℃，濃縮去掉乙醇，降溫至低於30℃，加入純化水(10kg)及二氯甲烷(15kg)，攪拌後分液，水相再用二氯甲烷(15kg)萃取，合併收集有機相，無水硫酸鈉(1kg)乾燥，過濾，濾餅用二氯甲烷(1kg)洗滌，濾液減壓濃縮至乾，經矽膠柱純化(二氯甲烷:甲醇=200:1~80:1)，得產物(1.87kg)，產率64.0%。
第十二步、式(II)所示化合物的合成：
反應釜中加入無水乙醇(12.0kg)，降溫至0-5℃，通入氯化氫氣體(2.78kg)，攪拌下加入式(III)所示化合物(1.5kg)，控制反應液溫度15-25℃，攪拌反應3-4h。減壓濃縮至乾，殘餘物乾燥得產物(1.35kg)，產率100%。
第十三步、式(Ia)所示化合物的合成：
反應釜內加入二氯甲烷(39.75kg)，降溫至反應液溫度低於10℃，依次加入N ,N -二異丙基乙胺(1.35kg)，式(II)所示化合物(1.5kg)、2-丁炔酸(438.7g)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.25kg)，加畢，15-25℃攪拌反應3-4h。向反應液中加入純化水(20kg)，攪拌，分液後有機相用純化水(20kg)洗滌，無水硫酸鈉(750g)乾燥，過濾，濾餅用二氯甲烷(1kg)洗滌，濾液減壓濃縮至乾，經矽膠柱純化(二氯甲烷:甲醇=150:1~60:1)，得產物(1.26kg)，產率78.9%。
1 H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ 11.5(br, 1H),7.38-7.40(d, 2H), 7.16-7.24(m, 1H), 7.02-7.08(m, 5H), 6.34-6.38(m, 1H), 5.30-5.32(br, 2H), 4.19-4.24(m, 0.5H), 3.69-3.98(m, 3.5H), 2.53-2.58(m, 1H), 2.31-2.37(m, 1H), 1.96-2.02(d, 3H)。
實施例2：
(R )-1-(1-烯丙羰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒
Figure 02_image001
-7-酮的製備
Figure 02_image134
Figure 02_image136
第一步、式(E)所示化合物的合成：
將1-Boc-3-氨基哌啶(9.91g)、N ,N -二異丙基乙胺(7.25g)溶解於N ,N -二甲基甲醯胺(100mL)中，氬氣置換三次，用乾冰-乙腈冷卻至-40~-45℃，滴加原料式(g1)所示化合物(14.7g)的N ,N -二甲基甲醯胺溶液(50mL)，滴畢，於-45℃下反應27.5小時，停止反應，將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，向濾液中加入草酸(4.45g)，室溫下攪拌反應，析出固體，1小時後減壓濃縮，向殘餘物中加入異丙醇(50mL)，室溫下攪拌反應2小時後，過濾，收集濾餅，乾燥後得到標題產物(18.9g)，產率78.4%。
第二步、式(C)所示化合物的合成：
向原料式(E)所示化合物(18.7g)中加入甲醇(187 mL)，攪拌10分鐘，加入丁炔二酸二甲酯(14.9g)，回流反應，溶液逐漸變清澈，呈棕色澄清液，回流攪拌反應1.5小時，蒸餾除去甲醇，加入三級丁醇，反應6.5小時，停止反應，用於下一步反應。
第三步、式(C-1)所示化合物的合成：
將上步所得的式(C)所示化合物的反應液中緩慢加入氫氧化鉀(34.5g)的水(200mL)溶液，回流攪拌反應28小時，停止反應，將反應液倒入到冰水(2L)中，攪拌下緩慢滴加冰醋酸，用冰醋酸(60mL)調反應液pH值為4-5，固體析出，攪拌30min後，過濾，收集濾餅，真空乾燥後得到標題產物(17.9g)，產率94.7%。
第四步、式(C-2)所示化合物的合成：
將原料式(C-1)所示化合物(5.4g)溶解於四氫呋喃(54mL)中，加入乙酸酐(2.04g)，加畢，室溫下攪拌反應10分鐘，回流反應1小時，停止反應，減壓濃縮反應液，除去乙酸酐得到標題產物，用於下一步反應。
第五步、式(B)所示化合物的合成：
將原料式(C-2)所示化合物(5.22g)溶解於二氯甲烷(50mL)中，滴加三級丁胺(876mg)，滴畢，室溫下攪拌反應2小時，停止反應，反應液依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，得到標題產物，用於下一步反應。
第六步、式(A1)所示化合物的合成：
冰浴下，向原料式(B)所示化合物的二氯甲烷溶液中緩慢加入三氟乙酸酐(2.52g)的二氯甲烷溶液(5mL)，滴畢，緩慢升至室溫攪拌反應5小時，停止反應，向反應液中加入少量甲醇淬滅反應，依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(4.9g)，產率94.0%。
第七步、式(IIIA)所示化合物的合成：
冰浴下，將原料式(A1)所示化合物(1.04g)溶解於1,4-二氧六環(15mL)中，攪拌10分鐘後加入N ,N -羰基二咪唑(356.4mg)，滴畢，緩慢升至室溫攪拌反應21小時，停止反應；冰浴下，向反應液中加入水合肼(10g)，回流反應9小時，停止反應，用二氯甲烷萃取反應液，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷:甲醇=500:1~100:1)，得到標題產物(825 mg)，產率76.8%。
第八步、式(IIA)所示化合物的合成：
將原料式(IIIA)所示化合物 (15g)加入二氯甲烷(300 mL)中，加入三氟乙酸(75mL)，攪拌反應3小時，停止反應；減壓濃縮反應液，用二氯甲烷(300mL)溶解，滴加飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至8~9，分液，水相用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸餾，得到標題產物(10.5g)，產率86.3%。
第九步、式(IA)所示化合物的合成：
在0℃下將原料式(IIA)所示化合物 (10.5g)溶於二氯甲烷(250mL)中，加入N,N -二異丙基乙胺(10.8mL)，0-5℃滴加溶於二氯甲烷的丙烯醯氯(3.1g)溶液(50mL)，在0-5℃下，攪拌反應2小時，停止反應；加入甲醇(5mL)淬滅反應，加入飽和氯化銨溶液(100mL)，分液，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，減壓蒸餾，殘餘物柱層析(洗脫劑為甲醇:二氯甲烷=1:200-1:100-1:50)，得到標題產物(9.55 g)，產率80.9%。
MSm/z (LC-MS): 492.2 [M+1]。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.43 (d, 1H),7.71(d, 1H),7.47(d, 2H),7.40-7.33 (m,2H),7.05(d, 2H),6.99-6.84 (m, 1H),6.12(d, 1H),6.64-5.73(dd, 1H),5.40(d, 1H),4.75(s, 2H),4.60-4.35 (m, 1.5H),4.08(d, 0.5H),3.21-3.13 (m, 1H),2.67(t, 1H),2.25-2.13 (m, 2H),1.86(m, 1H),1.52(m, 1H)。
雖然以上描述了本公開的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本公開的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本公開的保護範圍由所附申請專利範圍限定。

Claims (31)

  1. 一種如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
    Figure 108130029-A0305-02-0063-2
     其中，A選自CR0或N；R0選自氫原子、氰基、羧基、羥基、氨基、鹵素或烷基；Ra選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷氧基；R3、R4各自獨立地選自氫原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺醯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；G選自任選取代的芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，所述取代基選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、羥基烷基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基磺醯基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；L選自亞烷基或空缺；Y選自任選取代的3-8元雜環基，所述取代基選自鹵素、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺醯基、烷基磺醯氨基、烷基、環烷基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；m=0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體，Y選自任選取代的吡咯烷基或任選取代的哌啶基。
  3. 如請求項1所述的如式(b)所示化合物、其鹽或其立體異構體，所述化合物選自
    Figure 108130029-A0305-02-0064-3
  4. 一種製備式(b)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0064-4
     其中，Ra、R3、R4、A、G、L、Y和m如請求項1中所定義；R1、R2分別獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、苄基、烯丙基、三甲基矽基、三乙基矽基、四氫吡喃基或芴甲基，或者R1、R2與所連接的基團形成5元環狀酸酐。
  5. 如請求項4所述的方法，其中所述方法還包括
    Figure 108130029-A0305-02-0065-5
  6. 如請求項5所述的方法，其中所述方法還包括
    Figure 108130029-A0305-02-0065-6
     其中，X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
  7. 如請求項6所述的方法，其中所述方法還包括
    Figure 108130029-A0305-02-0065-7
  8. 如請求項7所述的方法，其中所述方法還包括
    Figure 108130029-A0305-02-0065-8
     其中，X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
  9. 一種製備式(a)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0066-9
     任選還包括請求項3-7中任一項所述的製備式(b)所示化合物的方法步驟；其中，Ra、R3、R4、A、G、L、Y和m如請求項1中所定義。
  10. 一種製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0066-10
     任選還包括請求項3-7中任一項所述的製備式(b)所示化合物的方法步驟；其中，Ra、R3、R4、A、G、L、Y和m如請求項1中所定義。
  11. 一種如式(c)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
    Figure 108130029-A0305-02-0066-11
     其中，Ra、R1、R2、A、G、L、Y和m如請求項3中所定義。
  12. 如請求項11所述如式(c)所示化合物、其鹽或其立體異構體，所述化合物選自
    Figure 108130029-A0305-02-0067-12
  13. 一種製備式(c)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0067-13
     其中，Ra、R1、R2、A、G、L、Y和m如請求項10中所定義。
  14. 如請求項13所述的方法，其中所述方法還包括
    Figure 108130029-A0305-02-0068-14
     其中，X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
  15. 如請求項14所述的方法，其中所述方法還包括
    Figure 108130029-A0305-02-0068-15
  16. 如請求項15所述的方法，其中所述方法還包括
    Figure 108130029-A0305-02-0068-16
     其中，X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
  17. 一種如式(e)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
    Figure 108130029-A0305-02-0068-17
     其中，Ra、A、G、L、Y和m如請求項4中所定義。
  18. 如請求項17所述的如式(e)所示化合物、其鹽或其立體異構體，所述化合物選自
    Figure 108130029-A0305-02-0069-18
  19. 一種製備式(e)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0069-19
     其中，Ra、A、G、L、Y和m如請求項16中所定義；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
  20. 如請求項19所述的方法，其中所述方法還包括
    Figure 108130029-A0305-02-0069-20
  21. 如請求項20所述的方法，其中所述方法還包括
    Figure 108130029-A0305-02-0069-21
     其中， X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
  22. 一種如式(g)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
    Figure 108130029-A0305-02-0070-22
     其中，Ra、A、G、X和m如請求項5中所定義。
  23. 如請求項22所述的如式(g)所示化合物、其鹽或其立體異構體，所述化合物選自
    Figure 108130029-A0305-02-0070-23
  24. 一種製備式(g)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0070-24
     其中，Ra、A、G、X和m如請求項21中所定義。
  25. 如請求項24所述的方法，其中所述方法還包括
    Figure 108130029-A0305-02-0070-25
     其中，X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
  26. 一種製備式(Ia)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0071-26
  27. 一種製備式(a1)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0072-27
  28. 一種製備式(c1)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0072-28
  29. 一種製備式(IA)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0073-29
  30. 一種製備式(A1)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0073-30
  31. 一種製備式(C)所示化合物或其立體異構體的方法，其中所述方法包括
    Figure 108130029-A0305-02-0074-31
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