CN112262136B - 一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

提供一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体，该方法反应条件简单可控、反应后处理方法简单、产率高、利于工业扩大生产。

Description

一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体
本申请要求申请日为2018年8月22日的中国专利申请CN201810958690.X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开涉及一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体。
背景技术
免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是酪氨酸蛋白激酶亚家族的成员之一，属于Tec家族激酶，主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。B细胞受体(BCR)对于包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤的(NHL)亚型，套细胞淋巴瘤(MCL)，和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在内的多种淋巴瘤的增殖及生存具有至关重要的调控作用，此外，B细胞在类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，以及其他免疫疾病的发病机制中的作用已被临床证实。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是BCR信号通路中的一个关键的蛋白激酶。能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。因此，靶向小分子抑制剂BTK可对B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗提供效益。
WO2016007185A1涉及一种式(Ia)化合物，即(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症，及安全性等方面均有所改善，其结构如下所示：
Figure GPA0000297534410000021
WO2016007185A1的实施例1、中间体2和实施例93公开了该化合物的制备方法，总计十步反应，具体反应如下所示：
Figure GPA0000297534410000031
该方法在制备93c化合物的产率仅为22.8％、产物93的产率仅为51％，整个方法中存在多个反应步骤的产率偏低、纯化困难，使得该路线的总收率较低且放大可行性较差，并且方法中用到钯催化剂，成本较高，因此，有必要改进现有的制备方法。
发明内容
本公开要解决的技术问题是提供一种与现有技术不同的制备吡咯并氨基哒嗪酮化合物的方法，改变起始原料和中间体制备目标产物，起始原料等反应物简单易购买、反应条件简单可控、反应后处理方法简单等途径优化制备方法，提高产率、利于工业扩大生产。
本公开的技术方案如下。
本公开提供一种如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体，
Figure GPA0000297534410000041
其中，
A选自CR0或N；
R0选自氢原子、氰基、羧基、羟基、氨基、卤素或烷基；
Ra选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；
R3、R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
G选自任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述取代基选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、羟基烷基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；
L选自亚烷基或空缺；
Y选自任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基、环烷基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；Y优选任选取代的3-8元杂环基，更优选任选取代的吡咯烷基或任选取代的哌啶基；
m＝0、1、2或3。
在一些实施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体中，所述的A优选为CR0。
在一些实施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体中，所述的R0优选为氢原子。
在一些实施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体中，所述的Ra优选为氢原子。
在一些实施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体中，所述的R3优选为烷基或氢。
在一些实施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体中，所述的R4优选为烷基。
在一些实施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体中，所述的G优选为取代的芳基，所述的取代基优选为卤素。
在一些实施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体中，所述的L优选为空缺。
在一些实施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体中，所述的Y优选为取代的杂环基，所述的取代基优选为烷氧基羰基；所述的Y进一步优选取代的3-8元杂环基，更优选取代的吡咯烷基或取代的哌啶基，最优选
Figure GPA0000297534410000051
Figure GPA0000297534410000052
在一些实施方式中，所述的如式(b)所示化合物、其盐或其立体异构体中，所述的A为CR0；所述的R0为氢原子；所述的Ra为氢原子；所述的R3为烷基；所述的R4为烷基；所述的G为取代的芳基，所述的取代基为卤素；所述的L为空缺；所述的Y为取代的杂环基，所述的取代基为烷氧基羰基；所述的Y进一步优选取代的3-8元杂环基，更优选取代的吡咯烷基或取代的哌啶基，最优选
Figure GPA0000297534410000053
在一些实施方式中，当L为空缺，且Y通过Y上的碳原子和分子的其他部分相连时，所述的碳原子为R构型。
在一些实施方式中，上述方案所述的如式(b)所示化合物选自
Figure GPA0000297534410000061
本公开进一步提供一种制备式(b)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000062
其中，
式(c)中的R1、R2分别独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、苄基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、四氢吡喃基或芴甲基，或者R1、R2与所连接的基团形成5-元环状酸酐；
A、Ra、R3、R4、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
在一些实施方式中，所述的式(c)所示的化合物中，所述的R1、R2分别独立地优选为氢原子或烷基，或者R1、R2与所连接的基团形成5-元环状酸酐；A、Ra、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
上述方案所述制备式(b)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000063
其中，A、Ra、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义；R1和R2如前述式(c)中所定义。
本公开由式(e)所示化合物制备式(c)所示化合物(简化为：式(e)→式(c))、式(c)所示化合物制备式(b)所示化合物(简化为：式(c)→式(b))的过程虽然显示是一步反应，但也可以是一步或多步反应步骤，这取决于取代基R1、R2上的基团定义：
当式(c-1)中R1为H时，结构如式(c-1)所示，R2和R3同前所定义但不为H，式(d)和式(c)中R1同前所定义但不为H，式(e)所示化合物制备式(c-1)所示化合物(简化为：式(e)→式(c)→式(c-1))的过程包含2步反应步骤，式(c-1)所示化合物制备式(b)所示化合物(简化为：式(c-1)→式(c-2)→式(c-3)→式(b-1)→式(b))的过程包含4步反应步骤，如下所示
Figure GPA0000297534410000071
当式(c-2)中R1为H、R2为H时，结构如式(c-2)所示，式(d)、式(c-1)和式(c)中R2同前所定义但不为H，R3同前所定义但不为H，式(d)和式(c)中R1同前所定义但不为H，式(e)所示化合物制备式(c-2)所示化合物(简化为：式(e)→式(c)→式(c-1)→式(c-2))的过程包含3步反应步骤，式(c-2)所示化合物制备式(b)所示化合物(简化为：式(c-2)→式(c-3)→式(b-1)→式(b))的过程包含3步反应步骤，如下所示
Figure GPA0000297534410000072
当式(c-2)中R1、R2同时为H时通过脱水得到环状酸酐，结构如式(c-3)所示，式(d)、式(c-1)和式(c)中R2同前所定义但不为H，R3同前所定义但不为H，式(d)和式(c)中R1同前所定义但不为H，式(e)所示化合物制备式(c-3)所示化合物(简化为：式(e)→式(c)→式(c-1)→式(c-2)→式(c-3))的过程包含4步反应步骤，式(c-3)所示化合物制备式(b)所示化合物(简化为：式(c-3)→式(b-1)→式(b))的过程包含2步反应步骤，如下所示
Figure GPA0000297534410000081
A、Ra、R4、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
由式(e)所示化合物制备式(c)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为70-110℃；反应的反应时间优选为1-4h；反应的反应溶剂优选为酰胺类溶剂，进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺；反应中式(e)所示化合物在溶剂中的摩尔浓度优选为0.1-0.6mol/L；式(e)所示化合物与式(d)所示化合物的摩尔比优选为1∶1-1∶5。
由式(c)所示化合物制备式(c-1)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为70-110℃；反应的反应时间优选为3-8h；反应优选在碱性溶液中进行，碱性溶液中的碱优选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水和吡啶中的一种或多种，优选氢氧化钾；反应的反应溶剂优选为酰胺类溶剂和水的混合溶剂，所述的酰胺类溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺；反应中式(c)所示化合物在反应溶剂中的摩尔浓度优选为0.1-0.4mol/L；式(c)所示化合物和碱的摩尔比优选为1∶10-1∶20。
由式(c-1)所示化合物制备式(c-2)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为使反应的溶剂回流；反应的反应时间优选为3-8h；反应优选在碱性溶液中进行，所述的碱性溶液中的碱优选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水和吡啶中的一种或多种，优选氢氧化钾；反应的溶剂优选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、乙腈、丙腈、丁二腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙酰胺和水中的一种或多种，优选甲醇和水；式(c-1)所示化合物在溶剂中的摩尔浓度优选为0.1-0.4mol/L；式(c-1)所示化合物和碱的摩尔比优选为1∶3-1∶15。
由式(c-2)所示化合物制备式(c-3)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为室温；反应的反应时间优选为3-7h；反应的溶剂优选自卤化烃类溶剂、芳香烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、二醇衍生物类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃；式(c-2)所示化合物在溶剂中的摩尔浓度优选为0.05-0.4mol/L；优选地，式(c-2)所示化合物通过和乙酸酐反应得到(c-3)所示化合物，式(c-2)所示化合物和乙酸酐的摩尔比优选为1∶5-1∶30。
由式(c-3)所示化合物制备式(b-1)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为-10℃-5℃；反应的反应时间优选为1-4h；反应的溶剂优选自卤化烃类溶剂、芳香烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，优选卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷；式(c-2)所示化合物在溶剂中的摩尔浓度优选为0.05-0.4mol/L；优选地，式(c-3)所示化合物在碱的作用下得到式(b-1)所示化合物，所述的碱优选为有机碱，进一步优选为叔丁胺；式(c-3)所示化合物和碱的摩尔比优选为1∶1.5-1∶5。
由式(b-1)所示化合物制备式(b)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为使反应的溶剂回流；反应的反应时间优选为8-13h；反应优选在碱的作用下进行，所述碱优选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水和吡啶中的一种或多种，优选碳酸钾；反应的溶剂优选自卤化烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、二醇衍生物类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂、亚砜类溶剂和脂肪烃类溶剂中的一种或多种，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃；式(b-1)所示化合物在溶剂中的摩尔浓度优选为0.05-0.4mol/L；式(b-1)所示化合物和碱的摩尔比优选为1∶3-1∶8；优选地，式(b-1)所示化合物和硫酸二乙酯作用得到式(b)所示化合物，式(b-1)所示化合物和硫酸二乙酯的摩尔比优选为1∶1-1∶3。
当式(C-1’)中R1为H、R2为H时，结构如式(C-1’)所示，式(d)和式(C’)中R1和R2同前所定义但不为H，式(E’)所示化合物制备式(C-1’)所示化合物(简化为：式(E’)→式(C’)→式(C-1’)的过程包含2步反应步骤，式(C-1’)所示化合物制备式(B’)所示化合物(简化为：式(C-1’)→式(C-2’)→式(B’))的过程包含2步反应步骤，如下所示
Figure GPA0000297534410000101
当式(C-1’)中R1、R2同时为H时通过脱水得到环状酸酐，结构如式(C-2’)所示，式(d)和式(C’)中R1和R2同前所定义但不为H，式(E’)所示化合物制备式(C-1’)所示化合物(简化为：式(E’)→式(C’)→式(C-1’))的过程包含2步反应步骤，式(C-1’)所示化合物制备式(B’)所示化合物(简化为：式(C-1’)→式(C-2’)→式(B’))的过程包含2步反应步骤，如下所示
Figure GPA0000297534410000102
A、Ra、R4、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
式(E’)所示化合物制备式(C’)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为使反应的溶剂回流；反应的反应时间优选为0.5-3h(例如1.5h)；反应的反应溶剂优选为醇类溶剂，进一步优选为甲醇；反应中式(E’)所示化合物在反应溶剂中的摩尔浓度优选为0.1-0.3mol/L；式(E’)所示化合物与式(d)所示化合物的摩尔比优选为1∶1-1∶5。
式(C’)所示化合物制备式(C-1’)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为使反应的溶剂回流；反应的反应时间优选为20-35h(例如28h)；反应优选在碱性溶液中进行，所述的碱性溶液中的碱优选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水和吡啶中的一种或多种，优选氢氧化钾；反应的溶剂优选自醇类溶剂和水的混合溶剂，醇类溶剂优选为甲醇；反应中式(C’)所示化合物在反应溶剂中的摩尔浓度优选为0.01-0.2mol/L；式(C’)所示化合物与碱的摩尔比优选为1∶10-1∶30。
式(C-1’)所示化合物制备式(C-2’)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为使反应的溶剂回流；反应的反应时间优选为0.5-3h；反应的溶剂选自卤化烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、二醇衍生物类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂、亚砜类溶剂和脂肪烃类溶剂中的一种或多种，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃；式(C-1’)所示化合物在溶剂中的摩尔浓度优选为0.05-0.4mol/L；优选地，式(C-1’)所示化合物通过和乙酸酐反应得到(C-2’)所示化合物，式(C-1’)所示化合物和乙酸酐的摩尔比优选为1∶0.5-1∶3。
式(C-2’)所示化合物制备式(B’)所示化合物的过程中，反应的反应时间优选为0.5-3h；反应优选在碱的作用下进行，所述碱优选叔丁胺；反应的溶剂选自卤化烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、二醇衍生物类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂、亚砜类溶剂和脂肪烃类溶剂中的一种或多种，优选卤化烃类溶剂，更优选二氯甲烷；式(C-2’)所示化合物在溶剂中的摩尔浓度优选为0.05-0.4mol/L；式(C-2’)所示化合物和碱的摩尔比优选为1∶1-1∶2。
上述方案中所述制备式(b)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000111
其中，
A、Ra、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义；式(g)中的X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些实施方式中，所述的式(g)中，所述的X优选为溴原子。
式(g)所示化合物制备式(e)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为0～-50℃；反应的反应时间优选为1-30h；反应的溶剂优选自腈类溶剂、酰胺类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、砜类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，优选酰胺类溶剂，更优选N，N-二甲基甲酰胺；式(g)所示化合物在溶剂中的摩尔浓度优选为0.1-0.6mol/L；式(g)所示化合物与式(f)所示化合物的摩尔比优选为1∶1-1∶1.5；优选地，反应在碱的作用下进行，所述的碱优选为有机碱，进一步优选为N，N-二异丙基乙胺；式(g)所示化合物与碱的摩尔比优选为1∶1-1∶1.5。
上述方案中所述制备式(b)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000121
其中，A、Ra、G和m如前述式(b)中所定义；X如前述式(g)中所定义。
式(h)所示化合物制备式(g)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为室温；反应的反应时间优选为15-25h；反应的溶剂溶剂优选自腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，优选腈类溶剂，更优选乙腈；反应中式(h)所示化合物在溶剂中的摩尔浓度优选为0.1-0.6mol/L；优选地，式(h)所示化合物在N-溴代丁二酰亚胺的作用下得到式(g)所示化合物，式(h)所示化合物与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比优选为1∶1-1∶1.5。
上述方案中所述制备式(b)所示化合物或其立体异构体的方法还包括
Figure GPA0000297534410000122
其中，
A、Ra、G和m如前述式(b)中所定义；式(j)中的X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些实施方式中，所述的式(j)中的所述的X优选为氟原子。
式(j)所示化合物制备式(h)所示化合物的过程中，反应优选在碱性介质中进行，所述碱性介质优选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水和吡啶中的一种或多种，优选碳酸钾；反应的反应温度优选为120-180℃；反应的反应时间优选为20-30h；反应的溶剂优选为酰胺类溶剂，进一步优选为二甲基乙酰胺；反应中式(j)所示化合物在溶剂中的摩尔浓度优选为0.5-3mol/L；式(j)所示化合物与式(i)所示化合物的摩尔比优选为1∶1-3∶1；式(j)所示化合物与碱性介质的摩尔比优选为1∶1-1∶5。
本公开还提供一种制备式(a)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000131
其中，
Ra、R3、R4、A、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义，且R3不为氢；
或者，由式(b-1)所示化合物制备式(a)所示化合物，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000132
其中，
Ra、R3、R4、A、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
式(b)所示化合物制备式(a)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为室温；反应的反应时间优选为2-7h；反应的溶剂优选自卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，优选卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷；式(b)所示化合物在在溶剂中的摩尔浓度优选为0.05-0.4mol/L；优选地，式(b)所示化合物与三氟乙酸酐作用得到式(a)所示化合物，式(b)所示化合物与三氟乙酸酐的摩尔比优选为1∶1.5-1∶3。
式(b-1)所示化合物制备式(a)所示化合物的过程中，反应的反应温度优选为室温；反应的反应时间优选为2-7h；反应的溶剂优选自卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，优选卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷；式(b-1)所示化合物在在溶剂中的摩尔浓度优选为0.05-0.4mol/L；优选地，式(b-1)所示化合物与三氟乙酸酐作用得到式(a)所示化合物，式(b-1)所示化合物与三氟乙酸酐的摩尔比优选为1∶1-1∶3。
上述方案中所述制备式(a)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000133
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、苄基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、四氢吡喃基或芴甲基，或者R1、R2与所连接的基团形成5元环状酸酐；
A、Ra、R3、R4、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
在一些实施方式中，所述的式(c)所示的化合物中，所述的R1、R2分别独立地优选自氢原子或烷基，或者R1、R2与所连接的基团形成5元环状酸酐。
上述方案中所述制备式(a)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000141
其中，A、Ra、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义；R1和R2如前述式(c)中所定义。
上述方案中所述制备式(a)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000142
其中，
A、Ra、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义；X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些实施方式中，所述的式(g)中，所述的X优选为溴原子。
上述方案中所述制备式(a)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000143
其中，A、Ra、G和m如前述式(b)中所定义；X如前述式(g)中所定义。
上述方案中所述制备式(a)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000151
其中，
A、Ra、G和m如前述式(b)中所定义；X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些实施方式中，所述的式(j)中的所述的X优选为氟原子。
本公开提供一种制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000152
其中，
A选自CR0或N；
R0选自氢原子、氰基、羧基、羟基、氨基、卤素或烷基；
Ra选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；
R3、R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
G选自任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述取代基选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、羟基烷基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；
L选自亚烷基或空缺；
Y选自任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基、环烷基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基，Y优选任选取代的3-8元杂环基，更优选任选取代的吡咯烷基或任选取代的哌啶基；
m＝0、1、2或3。
在一些实施方式中，所述的制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的A优选为CR0。
在一些实施方式中，所述的制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R0优选为氢原子。
在一些实施方式中，所述的制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的Ra优选为氢原子。
在一些实施方式中，所述的制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R3优选为烷基或氢。
在一些实施方式中，所述的制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R4优选为烷基。
在一些实施方式中，所述的制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的G优选为取代的芳基，所述的取代基优选为卤素。
在一些实施方式中，所述的制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的L优选为空缺。
在一些实施方式中，所述的制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的Y优选为取代的杂环基，所述的取代基优选为烷氧基羰基、烯基羰基或炔基羰基；所述的Y进一步优选取代的3-8元杂环基，更优选取代的吡咯烷基或取代的哌啶基；在式(b)和式(a)中，所述的取代基优选为烷氧基羰基；在式(I)中，所述的取代基优选为烯基羰基或炔基羰基。
上述方案中所述制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000161
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、苄基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、四氢吡喃基或芴甲基，或者R1、R2与所连接的基团形成5元环状酸酐；
A、Ra、R3、R4、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
在一些实施方式中，所述的式(c)所示的化合物中，所述的R1、R2分别独立地优选为氢原子或烷基，或者R1、R2与所连接的基团形成5-元环状酸酐；A、Ra、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
上述方案中所述制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法进一步还可包括
Figure GPA0000297534410000171
其中，A、Ra、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义；R1和R2如前述式(c)中所定义。
上述方案中所述制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法进一步还可包括
Figure GPA0000297534410000172
其中，
A、Ra、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义；X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些实施方式中，所述的式(g)中，所述的X优选为溴原子。
上述方案中所述制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法进一步还可包括
Figure GPA0000297534410000173
其中，A、Ra、G和m如前述式(b)中所定义；X如前述式(g)中所定义。
上述方案中所述制备式(I)所示化合物或其立体异构体的方法进一步还可包括
Figure GPA0000297534410000174
其中，
A、Ra、G和m如前述式(b)中所定义；X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些实施方式中，所述的式(j)中的所述的X优选为氟原子。
上述方案中，式(I)所示化合物中的羰基还可以发生烯醇互变，具体如下所示
Figure GPA0000297534410000181
其中，A、Ra、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
在一些实施方式中，式(II’)所示化合物中的羰基也可以发生烯醇互变，
Figure GPA0000297534410000182
其中，A、Ra、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
在一些实施方式中，式(II)所示化合物中的羰基也可以发生烯醇互变，具体如下所示
Figure GPA0000297534410000183
在一些实施方式中，式(III)所示化合物中的羰基也可以发生烯醇互变，具体如下所示
Figure GPA0000297534410000184
上述方案中，由式(a)所示化合物制备式(I)所示化合物(简化为：式(a)→式(I))的过程虽然显示是一步反应，但也可以是一步或多步反应步骤，这取决于取代基L、Y及Y上取代基的基团定义。
本公开还提供一种如式(c)所示化合物、其盐或其立体异构体，
Figure GPA0000297534410000191
其中，Ra、R1、R2、A、G、L、Y和m如前述式(c)中所定义。
在一些实施方式中，上述方案中所述如式(c)所示化合物选自
Figure GPA0000297534410000192
本公开还提供一种制备式(c)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000193
其中，Ra、R1、R2、A、G、L、Y和m如上述式(c)中所定义。
上述方案中所述制备式(c)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000201
其中，
Ra、A、G、L、Y和m如上述式(c)中所定义；X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些实施方式中，所述的式(g)中，所述的X优选为溴原子。
上述方案中所述制备式(c)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000202
其中，Ra、A、G和m如上述式(c)中所定义；X如上述式(g)中所定义。
上述方案中所述制备式(c)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000203
其中，
Ra、A、G和m如上述式(c)中所定义；X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本公开还提供一种如式(e)所示化合物、其盐或其立体异构体，
Figure GPA0000297534410000204
其中，Ra、A、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义。
在一些实施方式中，所述的Y选自任选取代的吡咯烷基或取代的哌啶基，更优选
Figure GPA0000297534410000211
在一些实施方式中，上述方案中所述如式(e)所示化合物或其盐选自
Figure GPA0000297534410000212
本公开进一步提供一种制备式(e)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000213
其中，Ra、A、G、L、Y和m如前述式(b)中所定义；X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
上述方案中所述制备式(e)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000214
其中，Ra、A、G和m如前述式(b)中所定义；X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
上述方案中所述制备式(e)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000221
其中，
Ra、A、G和m如前述式(b)中所定义；X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些实施方式中，所述的式(j)中的所述的X优选为氟原子。
本公开还提供一种如式(g)所示化合物、其盐或其立体异构体，
Figure GPA0000297534410000222
其中，Ra、A、G、X、m如前述式(b)中所定义。
在一些实施方式中，上述方案中所述如式(g)所示化合物选自
Figure GPA0000297534410000223
本公开进一步提供一种制备式(g)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000224
其中，Ra、A、G、X、m如前述式(g)中所定义。
上述方案中所述制备式(g)所示化合物或其立体异构体的方法还可包括
Figure GPA0000297534410000231
其中，
Ra、A、G和m如前述式(g)中所定义；X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在一些实施方式中，所述的式(j)中的所述的X优选为氟原子。
本公开还涉及一种制备式(Ia)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000232
第一步、式(h1)所示化合物的制备
将式(j1)所示化合物与式(i1)所示化合物原料在碱性介质中进行取代反应，将反应液加入冰水中，搅拌析晶，过滤，干燥得到式(h1)所示化合物；所述碱性介质优选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水和吡啶中的一种或多种，优选碳酸钾。
第二步、式(g1)所示化合物的制备
将式(h1)所示化合物溶解于溶剂中，加入硫酸，加入N-溴代丁二酰亚胺，室温下反应，将反应液加入冰水中，搅拌析晶，过滤，干燥，得到式(g1)所示化合物；所述溶剂优选自腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；
所述腈类溶剂优选自乙腈、丙腈和丁二腈中的一种或多种；
所述酰胺类溶剂优选自N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；
所述酮类溶剂优选自丙酮、丁酮和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
所述醚类溶剂优选自四氢呋喃；
所述亚砜类溶剂优选自二甲基亚砜和/或二乙基亚砜；
所述砜类溶剂优选自环丁砜和/或苯乙砜；
所述溶剂优选腈类溶剂，更优选乙腈。
第三步、式(e1)所示化合物的制备
将式(f1)所示化合物和N，N-二异丙基乙胺溶解于溶剂中，冷却，滴加式(g1)所示化合物的溶液，进行取代反应，得到式(e1)所示化合物粗品，直接用于下一步；所述溶剂优选自腈类溶剂、酰胺类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、砜类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；
所述腈类溶剂优选自乙腈、丙腈和丁二腈中的一种或多种；
所述酰胺类溶剂优选自N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；
所述酮类溶剂优选自丙酮、丁酮和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
所述醚类溶剂优选自四氢呋喃；
所述亚砜类溶剂优选自二甲基亚砜和/或二乙基亚砜；
所述砜类溶剂优选自环丁砜和/或苯乙砜；
所述溶剂优选酰胺类溶剂，更优选N，N-二甲基甲酰胺。
第四步、式(c1)所示化合物的制备
将式(e1)所示化合物粗品中加入丁炔二酸二甲酯式(d1)所示化合物，加热溶解，搅拌进行环合反应，得到式(c1)所示化合物粗品，直接用于下一步。
第五步、式(c1-1)所示化合物的制备
冷却式(c1)所示化合物粗品，然后向反应液中加入碱性溶液，加热反应，将反应液加入冰水中，加酸调pH，析晶，过滤，水洗，干燥得式(c1-1)所示化合物粗品，直接用于下一步；所述酸优选自盐酸、氢氟酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、草酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种，优选盐酸；所述碱性溶液中的碱优选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水和吡啶中的一种或多种，优选氢氧化钾。
第六步、式(c1-2)所示化合物的制备
将式(c1-1)所示化合物粗品溶解于溶剂中，碱性溶液，加热反应，浓缩，将残余物加入冰水中，加酸调pH，析晶，过滤，水洗，干燥得到式(c1-2)所示化合物，直接用于下一步；所述酸优选自盐酸、氢氟酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、草酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种，优选盐酸；所述碱性溶液中的碱优选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水和吡啶中的一种或多种，优选氢氧化钾；所述溶剂优选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、乙腈、丙腈、丁二腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺和乙酰胺中的一种或多种，优选甲醇。
第七步、式(c1-3)所示化合物的制备
将式(c1-2)所示化合物溶解于溶剂中，加入乙酸酐，搅拌反应，浓缩反应液，得到式(c1-3)所示化合物，直接用于下一步；所述溶剂优选自卤化烃类溶剂、芳香烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、二醇衍生物类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；
所述卤代烃类溶剂优选自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种；
所述芳香烃类溶剂优选自苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
所述醚类溶剂优选自乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或多种；
所述酮类溶剂优选自丙酮、丁酮和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
所述脂肪烃类溶剂优选自硝基甲烷和/或硝基乙烷；
所述酰胺类溶剂优选自N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；
所述亚砜类溶剂优选自二甲基亚砜和/或二乙基亚砜；
所述砜类溶剂优选自环丁砜和/或苯乙砜；
所述溶剂优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。
第八步、式(b1-1)所示化合物的制备
将残余物溶解于溶剂中，冰水浴下滴加叔丁胺，搅拌反应，反应液用水洗涤，萃取水相，浓缩得到式(b1-1)所示化合物粗品，直接用于下一步；所述溶剂优选自卤化烃类溶剂、芳香烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
所述卤代烃类溶剂优选自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种；
所述芳香烃类溶剂优选自苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
所述醚类溶剂优选自乙醚和/或甲基叔丁基醚；
所述溶剂优选卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷。
第九步、式(b1)所示化合物的制备
将式(b1-1)所式化合物溶解于溶剂中，加入碱、硫酸二乙酯或卤代烃，加热反应，冷却，浓缩，得式(b1)所示化合物；所述溶剂优选自卤化烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、二醇衍生物类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂、亚砜类溶剂和脂肪烃类溶剂中的一种或多种；
所述卤代烃类溶剂优选自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种；
所述芳香烃类溶剂优选自苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
所述醚类溶剂优选自乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或多种；
所述酮类溶剂优选自丙酮、丁酮和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
所述脂肪烃类溶剂优选自硝基甲烷和/或硝基乙烷；
所述酰胺类溶剂优选自N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；
所述亚砜类溶剂优选自二甲基亚砜和/或二乙基亚砜；
所述砜类溶剂优选自环丁砜和/或苯乙砜；
所述溶剂优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃；
所述碱优选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水和吡啶中的一种或多种，优选碳酸钾；
所述卤代烃优选自碘乙烷和/或溴乙烷。
第十步、式(a1)所示化合物的制备
将式(b1)所示化合物粗品加入溶剂，0℃缓慢加入三氟乙酸酐的溶液，室温搅拌反应，淬灭，用水洗涤，萃取水相，浓缩，得到式(a1)所示化合物粗品，直接用于下一步；所述溶剂优选自卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
所述卤代烃类溶剂优选自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种；
所述芳香烃类溶剂优选自苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
所述醚类溶剂优选自乙醚和/或甲基叔丁基醚；
所述溶剂优选卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷。
第十一步、式(III)所示化合物的制备
将式(a1)所示化合物加热溶解于有机溶剂中，加入85％水合肼，加热回流反应，冷却，浓缩，加入纯化水及二氯甲烷，萃取，合并有机相，干燥，过滤，洗涤，浓缩得到式(III)所示化合物；所述有机溶剂优选自醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、砜类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；
所述酰胺类溶剂优选自N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；
所述醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇和正戊醇中的一种或多种；
所述醚类溶剂优选自四氢呋喃和/或1，4-二氧六环；
所述酮类溶剂优选自N-甲基吡咯烷酮；
所述腈类溶剂优选自乙腈和/或丙腈；
所述有机溶剂优选丙酮、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选乙醇。
第十二步、式(II)所示化合物的制备
反应釜中加入有机溶剂，酸性体系下脱Boc保护基，搅拌下加入式(III)所示化合物，室温下搅拌反应，浓缩，干燥得式(II)所示化合物；所述有机溶剂优选自卤化烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；所述的酸性体系中的酸优选硫酸、盐酸、乙酸和三氟乙酸溶剂中的一种或多种；
所述卤化烃类溶剂优选自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种；
所述酯类溶剂优选自乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和乙酸丁酯中的一种或多种；
所述醚类溶剂优选自四氢呋喃、乙醚和二氧六环中的一种或多种；
所述醇类溶剂优选自甲醇和/或乙醇；
所述有机溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙醇中的一种或多种，更优选乙酸乙酯和/或乙醇。
第十三步、式(Ia)所示化合物的制备
式(II)所示化合物和2-丁炔酸在缩合剂条件下发生缩合反应，向反应液中加入纯化水，搅拌，萃取水相，有机相用纯化水洗涤，干燥，过滤，洗涤，滤液浓缩得式(Ia)所示化合物；所述缩合剂优选自羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺/4-N，N-二甲基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和草酰氯中的一种或多种；优选羰基二咪唑和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
在一些实施方式中，上述制备式(Ia)所示化合物或其立体异构体的方法中，还包括
Figure GPA0000297534410000281
在一些实施方式中，当L为空缺、Y为取代的吡咯烷基、Y上取代基为叔丁氧羰基时，结构如式(III)所示，式(a1)所示化合物制备式(Ia)所示化合物(简化为：式(a1)→式(III)→式(II)→式(Ia))的过程包含3步反应步骤，如下所示
Figure GPA0000297534410000282
本公开进一步涉及一种制备式(a1)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000291
本公开进一步涉及一种制备式(c1)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000292
本公开还提供一种制备式(IA)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000301
在一些实施方式中，上述一种制备式(IA)所示化合物或其立体异构体的方法中，还包括
Figure GPA0000297534410000302
在一些实施方式中，当L为空缺、Y为取代的哌啶基、Y上取代基为叔丁氧羰基时，结构如式(IIIA)所示，式(A1)所示化合物制备式(IA)所示化合物(简化为：式(A1)→式(IIIA)→式(IIA)→式(IA))的过程包含3步反应步骤，如下所示
Figure GPA0000297534410000303
本公开还提供一种制备式(A1)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000311
本公开还提供一种制备式(C)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000312
本公开还提供一种制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000321
其中，
A选自CR0或N；
R0选自氢原子、氰基、羧基、羟基、氨基、卤素或烷基；
Ra、Rb各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；
R1、R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、四氢吡喃基或芴甲基；
R3、R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L选自亚烷基或空缺；
X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
G1选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧基羰基、醛基烷氧基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；
m＝0、1、2或3；
n＝0、1、2或3；
p＝1、2或3；
q＝0、1或2；
用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的A优选为CR0。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R0优选为氢原子。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的Ra优选为氢原子。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的Rb优选为卤素。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R3优选为烷基。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R4优选为烷基。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R1、R2各自独立地优选为烷基。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的L优选为空缺。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的X优选为溴原子。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的G1优选为烷氧基羰基。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的n＝2。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的p＝2或3。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的q＝1。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的用*标注的碳为R构型手性碳。
在一些实施方式中，上述制备式(Ib)所示化合物或其立体异构体的方法中，还包括
Figure GPA0000297534410000341
其中，A、Ra、Rb、R3、L、G1、m、n、p、q和*同前所述；优选地，式(a2)和式(Ib-1)中的G1一致，式(a2)和式(Ib)中的G1不一致；式(a2)和式(Ib-1)中的G1优选为烷氧基羰基；式(Ib-1)中的G1优选为烯基羰基或炔基羰基。
本公开进一步提供一种制备式(a2)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000342
其中，Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、A、L、X、G1、p、q、m、n和*如前所定义。
本公开进一步提供一种制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000351
其中，
A选自CR0或N；
R0选自氢原子、氰基、羧基、羟基、氨基、卤素或烷基；
Ra、Rb各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；
R1、R2各自独立地选自烷基、卤代烷基、苄基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、四氢吡喃基或芴甲基；
R3、R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Ws选自氢原子、卤素、氰基、羟基、烷基或烷氧基；
X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
Z1、Z2、Z3各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧基羰基、醛基烷氧基、烷基氨基羰基、醛基烷基氨基或烷基磺酰基，并且，Z1与Z2可连接形成键或与所连接的原子形成5-12元环烷基或5-12元杂环基；
m＝0、1、2或3；
n＝0、1、2或3；
p＝1、2或3；
用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的A优选为CR0。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R0优选为氢原子。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的Ra优选为氢原子。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的Rb优选为卤素。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R3优选为烷基。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R4优选为烷基。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的R1、R2各自独立地优选自烷基。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的Ws优选为氢原子。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的X优选为溴原子。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的Z1、Z2、Z3优选为氢原子。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的n＝2。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的p＝2或3。
在一些实施方式中，所述的制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，所述的用*标注的碳为R构型手性碳。
在一些实施方式中，上述制备式(Ic)所示化合物或其立体异构体的方法中，还包括
Figure GPA0000297534410000371
其中，Ra、Rb、R3、A、Ws、Z1、Z2、Z3、p、m、n和*如前所定义。
本公开进一步提供一种制备式(a3)所示化合物或其立体异构体的方法，所述方法包括
Figure GPA0000297534410000372
其中，Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、A、X、Ws、Z1、Z2、Z3、p、m、n和*如前所定义。
本公开进一步提供一种通过式(Ia)所示化合物与酸反应制备得到其药学上可接受的盐的步骤，所述酸优选自有机酸或无机酸，优选有机酸；所述有机酸优选自乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸或甲磺酸；所述无机酸优选自盐酸、硫酸或磷酸。
发明详述
为了更容易理解本公开，以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本文件中的它处另有明确定义，否则本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本公开所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
本公开中，“CR0”中的R0的个数补足其中的C原子的化合物价态，使C原子形成饱和价态。
本公开中，对于未定义的“N”存在不饱和价态的情况时，应视为N原子和氢相连使N原子的价态达到饱和形成稳定的结构。例如含氮杂环开环时，N原子的价态不饱和时，应视为N原子和氢相连使N原子的价态达到饱和。
本公开中，所述的“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子(例如2个)彼此独立地被相应数目的取代基取代。
本公开所述“卤素或卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本公开所述“烷基”是指直链或支链的含有1-20个碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
本公开所述“亚烷基”是指“烷基”脱去氢原子后形成的基团，包括例如“亚C1-6烷基”、“亚C1-4烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、亚异己基等，所述“烷基”如前文所定义。
本公开所述“烯基”是指含有至少一个双键且碳原子数为2-20的直链或支链的基团，包括例如“C2-6烯基、C2-4烯基”等。其实例包括但不限于：乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
本公开所述“炔基”是指含有至少一个三键且碳原子数为2-20的直链或支链的基团，包括例如“C2-6炔基、C2-4炔基”等。其实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本公开所述的“卤代烷基”指一个或多个“卤素原子”取代“烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“烷基”如前文所定义。
本公开所述的“羟基烷基”指一个或多个“羟基”取代“烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“烷基”如前文所定义。
本公开所述的“烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、醛基烷基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰基、烯基羰基或炔基羰基”是指以烷基-O-、卤代烷基-O-、烷基-C(O)-、H-C(O)-烷基-、烷基-O-C(O)-、H-C(O)-烷基-O-、烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)-、H-C(O)-烷基-NH-、烷基-NH-、(烷基)2-N-、烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-、烯基-C(O)-或炔基-C(O)-方式连接的基团，其中“烷基、卤代烷基、烯基、炔基”如前文所定义。
本公开所述的“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至14个碳原子，优选包括3至12个碳原子或5至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至8个碳原子，最优选环烷基环包含5至6个碳原子，最佳为环丙基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
本公开所述的“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至14个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子，其余环原子为碳；任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。优选包括3至12个环原子或5至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至8个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
本公开所述的“环状酸酐”或“环酸酐”指同一个有机酸分子中的二元羧酸脱水形成的含有O杂原子、且O杂原子相邻两个位置上的C原子被氧化的环原子个数为5-8个的环状结构，常见的为5元、6元环酸酐，其实例包括但不限于：
Figure GPA0000297534410000391
Figure GPA0000297534410000392
本公开所述的“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至8元的芳基，具体实例包括但不仅限于苯基、蒽基、菲基、芴基或茚基。
本公开所述的“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的5至15元全碳单环或稠合多环基团，进一步包含1至4个杂原子的，其中杂原子选自一个或多个氧、硫或氮。优选为5至8元的杂芳基，更优选为5元至6元的杂芳基，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等；所述杂芳基还可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上。
本公开所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本公开所述的“酰胺类溶剂”是指羧酸分子中羧基中的羟基被氨基或烃氨基(-NHR或-NR2)取代而成的液体化合物；也可看作是氨或胺分子中氮原子上的氢被酰基取代而成的液体化合物；具体实例包括但不限于：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
本公开所述的“酯类溶剂”是指有机酸与醇或酚反应失水形成的碳原子个数小于15的化合物，或者含有官能团-C(O)O-且碳原子个数小于15的低级酯类化合物，具体实例包括但不限于：乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙酸丁酯或乙酸丙酯。
本公开所述的“酮类溶剂”是指羰基(-C(O)-)与两个烃基相连的化合物，根据分子中烃基的不同，酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮，具体实例包括但不限于：丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。
本公开所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环。
本公开所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“羟基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇。
本公开所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。
本公开所述的“卤代烃类溶剂”是指一个或多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本公开所述的“脂肪烃类溶剂”是指具有脂肪族化合物基本属性、分子中碳原子间连结成链状碳架两端张开不成环的且碳原子个数为1-10个的碳氢化合物如饱和脂肪烃类，包括烷烃类溶剂，具体实例包括但不限于：正丁烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、硝基甲烷或硝基乙烷。
本公开所述的“芳香烃类溶剂”是指分子中具有闭合环状的共轭体系，π电子数符合休克尔规则的碳环化合物及其衍生物的总称，具体实例包括但不限于：苯、甲苯、异丙基苯或二甲苯。
本公开所述的“亚砜类溶剂”是指亚硫酰基(-SO-)与烃基结合而成的化合物，具体实例包括但不限于：二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄基亚砜。
本公开所述的“砜类溶剂”是指硫酰基(-S(O)2-)与烃基结合而成的化合物，具体实例包括但不限于：二甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜或环丁砜。
本公开所述的“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
发明的有益效果
与现有技术相比，本公开制备式(I)所示化合物的技术方案具有以下优点：
(1)与现有技术比较，本公开的起始原料和中间体不相同，提供了一种完全不同思路的合成方法，并且起始原料和反应物均简单、易购买。
(2)产率提高。
(3)反应的后处理简单，粗品可直接用于下一步反应，不需要每一步产物纯化后才能投入下一步反应，易于工业扩大生产。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为重水加氢氧化钠(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
HPLC的测定使用Waters Alliance 2695高效液相色谱仪、Agilent 1200系列液相色谱仪，以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料。
实施例1
(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-酮的制备
Figure GPA0000297534410000421
第一步、式(h1)所示化合物的合成
将式(i1)所示化合物(550g)，式(j1)所示化合物对氟苯乙酮(700.8g)，碳酸钾(1.75kg)和二甲基乙酰胺(6.4L)放入反应瓶中，升温至150℃，搅拌反应24小时。将反应液倒入冰水(12.5L)中，搅拌，有固体析出，减压过滤，干燥得式(h1)所示化合物(960g)，产率91.5％。
第二步、式(g1)所示化合物的合成
将式(h1)所示化合物(2kg)溶解于乙腈(20L)中，加入硫酸(80mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.68kg)，加毕于室温下反应过夜20h，将反应液倒入冰水(80L)中，有固体析出，搅拌30分钟后过滤，得到粗品标题产物(2.6kg)。将粗品(2.6kg)溶解于甲基叔丁基醚(2.6L)中，加热至回流直至溶清，缓慢加入正己烷(3.4L)，自然降温，降至40℃时有大量固体析出，在40℃保持温度30分钟后降至室温。将反应瓶置于冰浴中，保持2小时，过滤，干燥，得到式(g1)所示化合物(2.025kg)，产率76.8％。
第三步、式(e1)所示化合物的合成
将式(f1)所示化合物(250.5g)和N，N-二异丙基乙胺(197.6g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2700mL)中，氩气置换三次，用冰盐浴冷却至-5～0℃，滴加式(g1)所示化合物(400g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1300mL)，滴毕，于-5℃下反应3h，用于下一步反应。
第四步、式(c1)所示化合物的合成
向上述反应液中加入式(d1)所示化合物丁炔二酸二甲酯(521.3g)，加热至90℃，溶液呈棕褐色澄清液；搅拌反应2.5h，停止反应，用于下一步反应。
第五步、式(c1-1)所示化合物的合成
体系先降温，然后向反应液中加入氢氧化钾(1095g)的水(2.7L)溶液，加热至95℃，反应5h，停止反应，冷却。向上述反应液倒入冰水(24.0L)中，搅拌下缓慢滴加浓盐酸，调反应液pH值为4-5，有大量固体析出，搅拌30分钟后，过滤，水洗，干燥得固体，用于下一步反应。
第六步、式(c1-2)所示化合物的合成
将固体溶解于甲醇(2.3L)中，加入氢氧化钾(617.7g)的水(2.2L)溶液，加热至回流，反应6h，停止反应；浓缩除去甲醇，将残余物冲入冰水(6.9L)中，浓盐酸调pH值为3-4，有大量固体析出，过滤，水洗至中性，收集滤饼，烘干，得到产物(586g)，产率90.7％。
MS m/z(LC-MS)：526.56[M-2]。
第七步、式(c1-3)所示化合物的合成
将式(c1-2)所示化合物(250.0g)溶解于四氢呋喃(2.5L)中，加入乙酸酐(966g)。加毕，室温下搅拌反应10分钟，回流反应4小时，停止反应。减压浓缩反应液，得到残余物，用于下一步反应。
MS m/z(LC-MS)：533.2[M+23]。
第八步、式(b1-1)所示化合物的合成
将残余物溶解于二氯甲烷(2.4L)中，冰水浴下滴加叔丁胺(103.8g)。滴毕，搅拌反应2小时，停止反应。反应液用水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，用于下一步反应。
MS m/z(LC-MS)：606.2[M+23]。
第九步、式(b1)所示化合物的合成
将上步所得的式(b1-1)所示化合物溶解于四氢呋喃(2.76L)中，加入碳酸钾(130.8g)、硫酸二乙酯(109.3g)。搅拌下，加热回流10小时，停止反应，将反应液降至室温，浓缩至干，经柱色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)分离提纯得产物式(b1)所示化合物，产率78％，纯度97.96％。
MS m/z(LC-MS)：612.47[M+1]
第十步、式(a1)所示化合物的合成
将上步所得的式(b1)所示化合物加入二氯甲烷(1.7L)，0℃缓慢加入三氟乙酸酐(165.7g)的二氯甲烷溶液(500mL)。滴毕，缓慢升至室温搅拌反应5小时，停止反应。向反应液中加入甲醇(200mL)淬灭反应，反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物如式(a1)所示化合物，产率92％，纯度96.2％。
第十一步、式(III)所示化合物的合成
反应釜中，加入无水乙醇(12.0kg)，搅拌下加入式(a1)所示化合物(R)-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.0kg)，加热至60-65℃溶清，后加入85％水合肼(9.86kg)。加热回流反应9-10h，将反应液降温至低于30℃，浓缩去掉乙醇，降温至低于30℃，加入纯化水(10kg)及二氯甲烷(15kg)，搅拌后分液，水相再用二氯甲烷(15kg)萃取，合并收集有机相，无水硫酸钠(1kg)干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷(1kg)洗涤，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1～80∶1)，得产物(1.87kg)，产率64.0％。
第十二步、式(II)所示化合物的合成
反应釜中加入无水乙醇(12.0kg)，降温至0-5℃，通入氯化氢气体(2.78kg)，搅拌下加入式(III)所示化合物(1.5kg)，控制反应液温度15-25℃，搅拌反应3-4h。减压浓缩至干，残余物干燥得产物(1.35kg)，产率100％。
第十三步、式(Ia)所示化合物的合成
反应釜内加入二氯甲烷(39.75kg)，降温至反应液温度低于10℃，依次加入N，N-二异丙基乙胺(1.35kg)，式(II)所示化合物(1.5kg)、2-丁炔酸(438.7g)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.25kg)，加毕，15-25℃搅拌反应3-4h。向反应液中加入纯化水(20kg)，搅拌，分液后有机相用纯化水(20kg)洗涤，无水硫酸钠(750g)干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷(1kg)洗涤，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝150∶1～60∶1)，得产物(1.26kg)，产率78.9％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.5(br，1H)，7.38-7.40(d，2H)，7.16-7.24(m，1H)，7.02-7.08(m，5H)，6.34-6.38(m，1H)，5.30-5.32(br，2H)，4.19-4.24(m，0.5H)，3.69-3.98(m，3.5H)，2.53-2.58(m，1H)，2.31-2.37(m，1H)，1.96-2.02(d，3H).
实施例2
(R)-1-(1-烯丙羰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-酮的制备
Figure GPA0000297534410000451
第一步、式(E)所示化合物的合成
将1-Boc-3-氨基哌啶(9.91g)、N，N-二异丙基乙胺(7.25g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，氩气置换三次，用干冰-乙腈冷却至-40～-45℃，滴加原料式(g1)所示化合物(14.7g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)，滴毕，于-45℃下反应27.5小时，停止反应，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中加入草酸(4.45g)，室温下搅拌反应，析出固体，1小时后减压浓缩，向残余物中加入异丙醇(50mL)，室温下搅拌反应2小时后，过滤，收集滤饼，干燥后得到标题产物(18.9g)，产率78.4％。
第二步、式(C)所示化合物的合成
向原料式(E)所示化合物(18.7g)中加入甲醇(187mL)，搅拌10分钟，加入丁炔二酸二甲酯(14.9g)，回流反应，溶液逐渐变清澈，呈棕色澄清液，回流搅拌反应1.5小时，蒸馏除去甲醇，加入叔丁醇，反应6.5小时，停止反应，用于下一步反应。
第三步、式(C-1)所示化合物的合成
将上步所得的式(C)所示化合物的反应液中缓慢加入氢氧化钾(34.5g)的水(200mL)溶液，回流搅拌反应28小时，停止反应，将反应液倒入到冰水(2L)中，搅拌下缓慢滴加冰醋酸，用冰醋酸(60mL)调反应液pH值为4-5，固体析出，搅拌30min后，过滤，收集滤饼，真空干燥后得到标题产物(17.9g)，产率94.7％。
第四步、式(C-2)所示化合物的合成
将原料式(C-1)所示化合物(5.4g)溶解于四氢呋喃(54mL)中，加入乙酸酐(2.04g)，加毕，室温下搅拌反应10分钟，回流反应1小时，停止反应，减压浓缩反应液，除去乙酸酐得到标题产物，用于下一步反应。
第五步、式(B)所示化合物的合成
将原料式(C-2)所示化合物(5.22g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，滴加叔丁胺(876mg)，滴毕，室温下搅拌反应2小时，停止反应，反应液依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，得到标题产物，用于下一步反应。
第六步、式(A1)所示化合物的合成
冰浴下，向原料式(B)所示化合物的二氯甲烷溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(2.52g)的二氯甲烷溶液(5mL)，滴毕，缓慢升至室温搅拌反应5小时，停止反应，向反应液中加入少量甲醇淬灭反应，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(4.9g)，产率94.0％。
第七步、式(IIIA)所示化合物的合成
冰浴下，将原料式(A1)所示化合物(1.04g)溶解于1，4-二氧六环(15mL)中，搅拌10分钟后加入N，N-羰基二咪唑(356.4mg)，滴毕，缓慢升至室温搅拌反应21小时，停止反应；冰浴下，向反应液中加入水合肼(10g)，回流反应9小时，停止反应，用二氯甲烷萃取反应液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝500∶1～100∶1)，得到标题产物(825mg)，产率76.8％。
第八步、式(IIA)所示化合物的合成
将原料式(IIIA)所示化合物(15g)加入二氯甲烷(300mL)中，加入三氟乙酸(75mL)，搅拌反应3小时，停止反应；减压浓缩反应液，用二氯甲烷(300mL)溶解，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8～9，分液，水相用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得到标题产物(10.5g)，产率86.3％。
第九步、式(IA)所示化合物的合成
在0℃下将原料式(IIA)所示化合物(10.5g)溶于二氯甲烷(250mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(10.8mL)，0-5℃滴加溶于二氯甲烷的丙烯酰氯(3.1g)溶液(50mL)，在0-5℃下，搅拌反应2小时，停止反应；加入甲醇(5mL)淬灭反应，加入饱和氯化铵溶液(100mL)，分液，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，减压蒸馏，残余物柱层析(洗脱剂为甲醇∶二氯甲烷＝1∶200-1∶100-1∶50)，得到标题产物(9.55g)，产率80.9％。
MS m/z(LC-MS)：492.2[M+1]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(d，1H)，7.71(d，1H)，7.47(d，2H)，7.40-7.33(m，2H)，7.05(d，2H)，6.99-6.84(m，1H)，6.12(d，1H)，6.64-5.73(dd，1H)，5.40(d，1H)，4.75(s，2H)，4.60-4.35(m，1.5H)，4.08(d，0.5H)，3.21-3.13(m，1H)，2.67(t，1H)，2.25-2.13(m，2H)，1.86(m，1H)，1.52(m，1H).
虽然以上描述了本公开的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本公开的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本公开的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (23)

1.一种如式(b)所示化合物或其盐，
Figure FDA0003466982600000011
其中，
A选自CR0或N；
R0选自氢原子、氰基、羧基、羟基、氨基、卤素或烷基；
Ra选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；
R3、R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
G选自任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述取代基选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、羟基烷基、二烷基氨基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；
L选自亚烷基或空缺；
Y选自任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基、环烷基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；
m＝0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Y为任选取代的3-8元杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Y为任选取代的吡咯烷基或任选取代的哌啶基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物选自
Figure FDA0003466982600000021
5.一种制备式(b)所示化合物的方法，其中所述方法包括
Figure FDA0003466982600000022
其中，Ra、R3、R4、A、G、L、Y和m如权利要求1中所定义；
R1、R2分别独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、苄基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、四氢吡喃基或芴甲基，或者R1、R2与所连接的基团形成5元环状酸酐。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述方法还包括
Figure FDA0003466982600000023
7.如权利要求6所述的方法，其中所述方法还包括
Figure FDA0003466982600000024
其中，
X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述方法还包括
Figure FDA0003466982600000031
9.如权利要求8所述的方法，其中所述方法还包括
Figure FDA0003466982600000032
其中，
X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
10.一种制备式(a)所示化合物的方法，其中所述方法包括
Figure FDA0003466982600000033
任选还包括权利要求5-9中任一项所述的制备式(b)所示化合物的方法步骤；
其中，Ra、R3、R4、A、G、L、Y和m如权利要求1中所定义。
11.一种制备式(I)所示化合物或的方法，其中所述方法包括
Figure FDA0003466982600000034
任选还包括权利要求5-9中任一项所述的制备式(b)所示化合物的方法步骤；
其中，Ra、R3、R4、A、G、L、Y和m如权利要求1中所定义。
12.一种如式(c)所示化合物或其盐，
Figure FDA0003466982600000041
其中，Ra、R1、R2、A、G、L、Y和m如权利要求5中所定义。
13.如权利要求12所述化合物，所述化合物选自
Figure FDA0003466982600000042
14.一种制备式(c)所示化合物的方法，其中所述方法包括
Figure FDA0003466982600000043
其中，Ra、R1、R2、A、G、L、Y和m如权利要求12中所定义。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述方法还包括
Figure FDA0003466982600000051
其中，
X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述方法还包括
Figure FDA0003466982600000052
17.如权利要求16所述的方法，其中所述方法还包括
Figure FDA0003466982600000053
其中，
X选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
18.一种制备式(Ia)所示化合物的方法，其中所述方法包括
Figure FDA0003466982600000054
Figure FDA0003466982600000061
19.一种制备式(a1)所示化合物的方法，其中所述方法包括
Figure FDA0003466982600000062
20.一种制备式(c1)所示化合物的方法，其中所述方法包括
Figure FDA0003466982600000063
21.一种制备式(IA)所示化合物的方法，其中所述方法包括
Figure FDA0003466982600000071
22.一种制备式(A1)所示化合物的方法，其中所述方法包括
Figure FDA0003466982600000072
23.一种制备式(C)所示化合物的方法，其中所述方法包括
Figure FDA0003466982600000073
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