CN116332838A - 一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途 - Google Patents

一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途。该中间体的结构如式A所示，其中每一个R各自独立地为氢、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基或苯基，可以从2‑氯‑5‑硝基吡啶起始，经迈克尔加成、水解脱羧、缩合等反应制得，副产物少，生产放大稳定性和收率大大提高。基于该中间体，经分子内关环、硝基还原等反应，还可以进一步制备雄激素受体拮抗剂的多种关键起始原料，反应条件更温和，产物收率显著提高，后处理过程简便，产品纯度较高。
Figure DDA0004010786950000011

Description

一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途。
背景技术
化合物130是制备雄激素受体拮抗剂的关键起始物料，ZL201280012086.9中公开的其制备方法如反应路线1所示：以4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸为原料，经酯化、酰胺化、噁唑环化和硝基还原等反应，生成目标化合物130。
Figure BDA0004010786930000011
其中，化合物113的制备方法如反应路线2所示：以2-氯-5-硝基吡啶为原料，经亲核取代、迈克尔加成、水解和脱羧等反应，生成化合物113。
Figure BDA0004010786930000012
目前，化合物130的制备过程中主要存在以下缺陷：
(1)化合物75在进行迈克尔加成时，会生成具有如下结构的副产物：
Figure BDA0004010786930000013
反应过程中，若甲醇钠的加入量过少，则化合物75的转化率低，而后期补加甲醇钠，则反应过快，导致生成大量的副产物。由于副产物衍生自两分子丙烯酸甲酯，因此为了使化合物75反应完全，就需要加入大量丙烯酸甲酯，但是过量丙烯酸甲酯的加入，又促进了副反应的生成。
另外，申请人在前期研究中制备样品时(工艺条件：19.4kg化合物75、8.0kg丙烯酸甲酯，0.808kg碳酸钠，甲醇183.5kg，反应温度60℃左右；后处理：水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩后得粗品，重量比石油醚/乙酸乙酯3.1：1对粗品柱层析)，曾进行公斤级生产放大，但是该反应柱层析前纯度为91.83％(化合物111与化合物112的峰面积百分比之和)，纯化后也仅为92.5％，基本无纯化效果，即该反应体系下杂质难于通过常规柱层析进行纯化。
(2)化合物128在经分子间关环反应制备化合物129时收率低，且多聚磷酸(PPA)的使用量大，由于多聚磷酸物性粘稠，在160℃左右才能搅拌而具有良好的流动性，且淬灭反应时饱和碳酸氢钠的用量大，反应后处理困难；另外，在160℃的温度下，有少部分混合物发生碳化现象；而且，如果化合物128中水分含量太高，还会有水解副产物化合物113产生。
(3)目前报道的路线的整体收率偏低，不适合生产放大，无法满足工业化生产的要求。
所以，开发一种适合生产放大的方法制备化合物130具有重要意义。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是解决现有技术中的不足，提供一种收率高、副产物少、反应条件温和、适合生产方法的雄激素受体拮抗剂用药物中间体的制备方法。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种式A化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体：
Figure BDA0004010786930000021
其中，每一个R各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基。
优选地，式A中的每一个R各自独立地为C1-C6烷基。
更优选地，式A中的每一个R各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
第二方面，本发明提供了一种式A化合物的制备方法，其包括：化合物113与式B化合物进行缩合反应，得到式A化合物；
Figure BDA0004010786930000022
其中，式B中的R与式A中定义一致。
优选地，所述化合物113与式B化合物的摩尔比为1.0:1.0-1.5，优选1.0:1.0-1.2。
优选地，所述缩合反应在酰胺缩合剂的存在下进行。
更优选地，所述酰胺缩合剂为碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂或有机磷类缩合剂；其中，所述碳二亚胺类缩合剂包括DCC、DIC和EDCI；所述鎓盐类缩合剂包括HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP和PyAOP；所述有机磷类缩合剂包括DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA和BOP-Cl。
优选地，所述缩合反应的温度为0-60℃，优选10-30℃。
第三方面，本发明提供了另一种式A化合物的制备方法，其包括：由化合物113先生成羧酸-碳酸混合酸酐、羧酸-磺酸混合酸酐、羰基咪唑或酰氯中间体，再与式B化合物反应，得到式A化合物；
(1)经羧酸-碳酸混合酸酐中间体的反应路线如下所示：
Figure BDA0004010786930000031
其中，式B中的R与式A中定义一致；RX为C1-C6烷基，优选乙基或异丁基；
(2)经羧酸-磺酸混合酸酐中间体的反应路线如下所示：
Figure BDA0004010786930000032
其中，式B中的R与式A中定义一致；RY为C1-C6烷基或者被C1-C6烷基或硝基取代的C6-C10芳基，优选甲基、对甲苯基或对硝基苯基；
(3)经羰基咪唑中间体的反应路线如下所示：
Figure BDA0004010786930000033
其中，式B中的R与式A中定义一致；
(4)经酰氯中间体的反应路线如下所示：
Figure BDA0004010786930000034
其中，式B中的R与式A中定义一致；所述酰氯化合物为SOCl2、POCl3或(COCl)2。
进一步地，在第二方面和第三方面描述的制备方法中，化合物113通过如下方法制备：化合物75与式C化合物进行迈克尔加成反应，生成化合物111和化合物112，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
Figure BDA0004010786930000041
其中，式C中的Ra为C1-C6烷基。
优选地，式C中的Ra为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
更优选地，式C中的Ra为异丙基或叔丁基。
优选地，所述化合物75与式C化合物的摩尔比为1.0:1.0-2.0，优选1.0:1.0-1.5。
优选地，所述迈克尔加成反应在碱(优选无机碱)的存在下进行。
优选地，所述迈克尔加成反应的温度为20-120℃，优选50-80℃。
优选地，所述水解脱羧反应在碱或酸(优选无机酸)的存在下进行。
优选地，所述水解脱羧反应的温度为20-120℃，优选40-90℃。
更进一步地，化合物75通过如下方法制备：化合物74与丙二酸二甲酯进行亲核取代反应，得到化合物75。
Figure BDA0004010786930000042
优选地，所述亲核取代反应在碱(优选无机碱)的存在下进行。
优选地，所述化合物74、丙二酸二甲酯与碱的摩尔比为1.0:1.0-3.0:1.0-5.0，优选1.0:1.0-2.0:2.0-4.0。
优选地，所述亲核取代反应的温度为20-100℃，优选30-80℃，更优选40-60℃。
或者，进一步地，在第二方面和第三方面描述的制备方法中，化合物113通过如下方法制备：2-氯-5-硝基吡啶与式SM化合物进行取代反应，生成式111-S化合物，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
Figure BDA0004010786930000043
其中，式SM中的R1和R2各自独立地为C1-C6烷基。
优选地，式SM中的R1和R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
更优选地，式SM中的R1为甲基或乙基，R2为叔丁基
优选地，所述2-氯-5-硝基吡啶与式SM化合物的摩尔比为1.0:1.0-3.0，优选1.0:1.0-2.0，更优选1.0:1.3-1.5。
优选地，所述取代反应在碱(优选无机碱)的存在下进行。
优选地，所述2-氯-5-硝基吡啶与碱的摩尔比为1.0:1.0-5.0，优选1.0:1.5-3.0，更优选1.0:2.0-2.5。
优选地，所述取代反应的温度为30-100℃，优选40-80℃。
优选地，所述水解脱羧反应在碱(优选无机碱)或酸(优选无机酸)的存在下进行。
优选地，所述水解脱羧反应的温度为60-120℃，优选60-80℃(例如碱水解)或80-110℃(例如酸水解)。
更进一步地，式SM化合物通过如下方法制备：式SM1化合物与式SM2化合物进行迈克尔加成反应，得到式SM化合物；
Figure BDA0004010786930000051
优选地，所述式SM1化合物与式SM2化合物的摩尔比为1:0.5-5.0，优选1:0.8-3.0。
优选地，所述迈克尔加成反应在碱(优选无机碱)的存在下进行。
优选地，所述迈克尔加成反应的温度为20-120℃，优选20-60℃，更优选30-50℃。
第四方面，本发明提供了式A化合物在制备化合物129(其化学名称为2-(3-(5-硝基吡啶-2-基)丙基)噁唑)中的用途。
具体地，本发明提供了一种化合物129的制备方法，其包括：式A化合物进行分子内关环反应，得到化合物129；
Figure BDA0004010786930000052
其中，每一个R各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基。
优选地，式A中的每一个R各自独立地为C1-C6烷基。
更优选地，式A中的每一个R各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
优选地，所述分子内关环反应在环化缩合剂的存在下进行。
更优选地，所述环化缩合剂为多聚磷酸或伊顿试剂，优选多聚磷酸。
优选地，所述分子内关环反应的温度为100-160℃，优选110-140℃。
进一步地，通过上述方法制备的化合物129再进行硝基还原反应，得到化合物130(其化学名称为6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-胺)。
Figure BDA0004010786930000061
优选地，所述硝基还原反应的还原体系为酸性条件下的Fe粉还原、催化加氢还原或水合肼还原；所述催化加氢还原以钯、铂、镍、铜等过渡金属或其合金为催化剂，以氢气为还原剂。催化加氢还原时，采用载体对催化剂进行负载，例如活性炭、微孔硅胶、活性氧化铝等。
优选地，通过上述方法制备的化合物130再与酸成盐。
优选地，所述酸为甲酸、盐酸、醋酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、苯甲酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；
更优选地，所述酸为1,5-萘二磺酸。
第五方面，本发明提供了式A化合物在制备化合物130中的用途。
具体地，本发明提供了一种化合物130的制备方法，其包括：
1)化合物75与式C化合物进行迈克尔加成反应，生成化合物111和化合物112，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
2)化合物113与式B化合物进行缩合反应，得到式A化合物；
3)式A化合物进行分子内关环反应，得到化合物129；
4)化合物129进行硝基还原反应，得到化合物130；
Figure BDA0004010786930000062
其中，每一个R各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基，优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；Ra为C1-C6烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选异丙基或叔丁基；
步骤1)中迈克尔加成反应和水解脱羧反应的条件如第三方面中所述；
步骤2)中缩合反应的条件如第二方面中所述；
步骤3)中分子内关环反应的条件如第四方面中所述；
步骤4)中硝基还原反应的条件如第四方面中所述；
或者，步骤2)中化合物113通过如下方法制备：
1’)2-氯-5-硝基吡啶与式SM化合物进行取代反应，生成式111-S化合物，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
Figure BDA0004010786930000071
其中，式SM中的R1和R2各自独立地为C1-C6烷基，优选R1和R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选R1为甲基或乙基，R2为叔丁基；
步骤1’)中取代反应和水解脱羧反应的条件如第三方面中所述。
优选地，通过上述方法制备的化合物130再与酸成盐。
优选地，所述酸为甲酸、盐酸、醋酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、苯甲酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；
更优选地，所述酸为1,5-萘二磺酸。
发明的效果
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明惊奇地发现，采用分子内关环(生成噁唑环)来代替现有技术中的分子间关环，能够使反应条件更温和(反应温度降低、反应物料减少、后处理简化)，且产物收率显著提高(以由化合物113至化合物130的路线来看，由ZL201280012086.9中7.8％的三步反应总收率提高至本发明的60％以上的两步反应总收率)；
2)在化合物75进行迈克尔加成反应时，本发明采用大位阻的丙烯酸烷基酯(例如丙烯酸异丙酯或丙烯酸叔丁酯)来替代现有技术中的丙烯酸甲酯，能够降低副产物111-P和111-P-A，并且显著降低丙烯酸烷基酯的用量，后处理无需柱层析纯化，且能够在弱碱(例如碳酸钾或碳酸钠)的温和条件下反应，生产放大稳定性和收率大大提高；
3)本发明在制备化合物113时，还提供了一条基于式SM化合物的全新路线，为制备雄激素受体拮抗剂用药物中间体开拓出新思路和新方法；该方法中迈克尔加成反应时双分子丙烯酸酯加成副产物SM-IP生成比例低，即便生成少量双分子丙烯酸酯加成副产物SM-IP，其也不会进一步与2-氯-5-硝基吡啶进行反应，杂质不会传递至后续产品，更容易分离纯化；
4)本发明在制备得到化合物130后，采用酸与其成盐，能够将液态的游离碱转变为固态的酸加成盐，方便转移和存储；另外，分子内关环和硝基还原反应后无需纯化，仅需一步成盐，即可使产品纯度达到99.6％。
附图说明
图1为实施例4中合成的化合物129的HPLC谱图。
图2为实施例5中合成的化合物130的1,5-萘二磺酸盐的HPLC谱图。
图3为实施例5中合成的化合物130的1,5-萘二磺酸盐的1H-NMR谱图。
图4为实施例7中合成的式SM化合物的GC谱图。
图5为实施例8中合成的中间体化合物111-S的GC谱图。
图6为实施例8中合成的化合物113的GC谱图。
具体实施方式
<式A化合物>
本发明提供了一种作为雄激素受体拮抗剂用药物中间体的式A化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体；
Figure BDA0004010786930000081
其中，每一个R可以各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基。
在本发明的一项实施方案中，式A化合物中的每一个R可以各自独立地为C1-C6烷基。
在本发明的一项具体的实施方案中，式A化合物中的每一个R可以各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的一项更具体的实施方案中，式A化合物中的R可以为甲基。
<式A化合物的制备方法>
第一，本发明提供了一种式A化合物的制备方法(方法A)。
方法A可以包括：化合物113与式B化合物进行缩合反应，得到式A化合物；
Figure BDA0004010786930000091
其中，式B中的R与式A中定义一致。
在本发明的一项实施方案中，方法A中式B化合物的摩尔用量可以稍过量于化合物113。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法A中化合物113与式B化合物的摩尔比可以为1.0:1.0-1.5，例如1.0:1.0、1.0:1.1、1.0:1.2、1.0:1.3、1.0:1.4、1.0:1.5或其他任一比例。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法A中化合物113与式B化合物的摩尔比可以为1.0:1.0。
在本发明的一项实施方案中，方法A中缩合反应可以在酰胺缩合剂的存在下进行。
除非另有说明，术语“酰胺缩合剂”意指有助于羧酸和胺发生脱水缩合反应的化学试剂，包括(但不限于)碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂和有机磷类缩合剂。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法A中缩合反应可以在碳二亚胺类缩合剂的存在下进行。该碳二亚胺类缩合剂包括(但不限于)二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
另外，本领域普通技术人员在使用碳二亚胺类缩合剂时还可以添加任意种类的酰化催化剂或活化剂，例如4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(4-PPY)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu或NHS)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、N-羟基-1,8-萘二甲酰亚胺(NHNI)等。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法A中缩合反应可以在鎓盐类缩合剂的存在下进行。该鎓盐类缩合剂包括(但不限于)O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(6-氯苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(琥珀酰亚胺-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TNTU)、(苯并三氮唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三氮唑-1-基氧基)三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)和(7-氮杂苯并三氮唑-1-基氧基)三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸盐(PyAOP)。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法A中缩合反应可以在有机磷类缩合剂的存在下进行。该有机磷类缩合剂包括(但不限于)二苯基次磷酰氯(DPP-Cl)、氰基磷酸二乙酯(DECP)、叠氮基磷酸二苯酯(DPPA)、硫代二甲基次磷酰叠氮(MPTA)和二(2-氧代噁唑烷-3-基)次磷酰氯(BOP-Cl)。
关于缩合剂的用量，本领域普通技术人员可以根据不同缩合剂种类的选择来调节其具体用量。例如，在本发明的一项实施方案中，方法A中缩合反应可以在EDCI和HOBt的存在下进行，其中，化合物113、EDCI和HOBt的摩尔比可以为1.0:0.5-1.5:0.5-1.5。又如，在本发明的一项具体的实施方案中，化合物113、EDCI和HOBt的摩尔比可以为1.0:1.2:0.5。
在本发明的一项实施方案中，方法A中缩合反应可以在0-60℃条件下进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法A中缩合反应可以在10-30℃条件下进行。
在本发明的另一项具体的实施方案中，方法A中缩合反应可以在室温条件下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法A中缩合反应可以在有机溶液中进行。
除非另有说明，术语“有机溶剂”意指在常温常压条件下呈液态，具有较强挥发性，并且能够溶解一些水不溶性物质(如油脂、蜡、树脂、橡胶、染料等)的化学试剂，包括(但不限于)芳香烃类、杂芳烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类、酰胺类、砜类、亚砜类或其任意混合物，其中，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯和二甲苯中的至少一种；杂芳烃类溶剂选自吡啶；脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷、庚烷和辛烷中的至少一种；脂环烃类溶剂选自环戊烷和环己烷中的至少一种；卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯和二氯苯中的至少一种；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、叔己醇、苯甲醇、乙二醇和丙三醇中的至少一种；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和环氧丙烷中的至少一种；酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、邻苯二甲酸二甲酯和乙酸丙酯中的至少一种；酮类溶剂选自丙酮、甲基丁基酮和甲基异丁基酮中的至少一种；二醇衍生物类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的至少一种；酚类溶剂选自苯酚和对甲苯酚中的至少一种；腈类溶剂选自乙腈和丙腈中的至少一种；酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；砜类溶剂选自二甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜和环丁砜中的至少一种；亚砜类溶剂选自二甲基亚砜、二乙基亚砜和苄基亚砜中的至少一种。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法A中缩合反应可以在卤代烃类溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法A中缩合反应可以在二氯甲烷(DCM)中进行。
第二，本发明还提供了一种式A化合物的制备方法(方法B)。
方法B可以包括：由化合物113先生成羧酸-碳酸混合酸酐，再与式B化合物反应，得到式A化合物；
Figure BDA0004010786930000111
其中，式B中的R与式A中定义一致；RX可以为C1-C6烷基。
在本发明的一项具体的实施方案中，RX可以为乙基。
在本发明的另一项具体的实施方案中，RX可以为异丁基。
第三，本发明又提供了一种式A化合物的制备方法(方法C)。
方法C可以包括：由化合物113先生成羧酸-磺酸混合酸酐，再与式B化合物反应，得到式A化合物；
Figure BDA0004010786930000112
其中，式B中的R与式A中定义一致；RY可以为C1-C6烷基或者被C1-C6烷基或硝基取代的C6-C10芳基。
在本发明的一项具体的实施方案中，RY可以为甲基。
在本发明的另一项具体的实施方案中，RY可以为对甲苯基。
在本发明的又一项具体的实施方案中，RY可以为对硝基苯基。
第四，本发明另提供了一种式A化合物的制备方法(方法D)。
方法D可以包括：由化合物113先生成羰基咪唑，再与式B化合物反应，得到式A化合物；
Figure BDA0004010786930000113
其中，式B中的R与式A中定义一致。
第五，本发明再提供了一种式A化合物的制备方法(方法E)。
方法E可以包括：由化合物113先生成酰氯中间体，再与式B化合物反应，得到式A化合物；
Figure BDA0004010786930000121
其中，式B中的R与式A中定义一致。
在本发明的一项具体的实施方案中，酰氯化合物可以为二氯亚砜(SOCl2)。
在本发明的另一项具体的实施方案中，酰氯化合物可以为三氯氧磷(POCl3)。
在本发明的又一项具体的实施方案中，酰氯化合物可以为草酰氯((COCl)2)。
<化合物113的制备方法>
第一，本发明提供了一种化合物113的制备方法(方法F)。
方法F可以包括：化合物75与式C化合物进行迈克尔加成反应，生成化合物111和化合物112，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
Figure BDA0004010786930000122
其中，式C中的Ra可以为C1-C6烷基。
在本发明的一项实施方案中，式C中的Ra可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的一项具体的实施方案中，式C中的Ra可以为异丙基。
在本发明的另一项具体的实施方案中，式C中的Ra可以为叔丁基。
实验表明，当式C化合物中的Ra为位阻较大的异丙基或叔丁基时，则较少生成具有式111-P结构的副产物，从结构上推测，可能归因于大位阻的烷基不利于化合物112与式C化合物之间进一步发生迈克尔加成反应。另外，副产物111-P在后续的水解脱羧反应条件下可以进一步水解生成具有式111-P-A结构的酸，迈克尔加成反应和水解脱羧反应中的副产物生成路线如下所示：
Figure BDA0004010786930000123
化合物75与式C化合物在迈克尔加成反应条件下生成的大部分化合物111将原位进行脱羧而生成化合物112，化合物112会与式C化合物进一步反应，从而生成副产物111-P，其在下一步水解脱羧反应中生成副产物111-P-A。
另外，实验发现，当采用丙烯酸异丙酯或丙烯酸叔丁酯合成化合物113时，作为中间体的化合物111和化合物112更容易脱羧，反应转化率更高；而且，由于减少了副产物111-P的产生，因此可以相应减少丙烯酸异丙酯或丙烯酸叔丁酯的用量，使得由化合物75至化合物113的反应在杂质数量、纯度和收率等多方面都得到显著提升。
在本发明的一项实施方案中，方法F中化合物75与式C化合物的摩尔比可以为1.0:1.0-2.0，例如1.0:1.0、1.0:1.2、1.0:1.4、1.0:1.6、1.0:1.8、1.0:2.0或其他任一比例。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中化合物75与式C化合物的摩尔比可以为1.0:1.0-1.5，例如1.0:1.0、1.0:1.1、1.0:1.2、1.0:1.3、1.0:1.4、1.0:1.5或其他任一比例。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中化合物75与式C化合物的摩尔比可以为1.0:1.05。
在本发明的一项实施方案中，方法F中迈克尔加成反应可以在碱的存在下进行，该碱包括(但不限于)有机碱和无机碱。另外，强碱或弱碱均可以催化方法F中迈克尔加成反应。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中迈克尔加成反应可以在无机碱的存在下进行，该无机碱包括(但不限于)氨水、碱金属氢化物(例如NaH)、碱金属氢氧化物(例如LiOH、NaOH、KOH、CsOH)、碱金属碳酸盐(例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)、碱金属碳酸氢盐(例如NaHCO3)、碱土金属氢化物(例如CaH2)和碱土金属氢氧化物(Mg(OH)2、Ca(OH)2、Ba(OH)2)。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法F中迈克尔加成反应可以在碱金属碳酸盐(例如Na2CO3)的存在下进行。
关于碱的用量，本领域普通技术人员可以根据不同碱种类的选择来调节其具体用量，并且通常为催化量。例如，在本发明的一项实施方案中，化合物75与碱的摩尔比可以为1.0:0.05-1.0。又如，在本发明的一项具体的实施方案中，化合物75与碱的摩尔比可以为1.0:0.1-0.8。还如，在本发明的一项更具体的实施方案中，化合物75与碱的摩尔比可以为1.0:0.5。
在本发明的一项实施方案中，方法F中迈克尔加成反应可以在20-120℃条件下进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中迈克尔加成反应可以在50-80℃条件下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法F中迈克尔加成反应可以在60-65℃条件下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法F中迈克尔加成反应可以在有机溶液中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中迈克尔加成反应可以在醇类溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中迈克尔加成反应可以在甲醇(MeOH)中进行。
在本发明的一项实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在碱的存在下进行，该碱包括(但不限于)有机碱(例如醇的碱金属盐类、烷基金属锂化合物、氨基金属锂化合物和含有氨基的胺类化合物)和无机碱(例如NaOH和LiOH)。ZL201280012086.9中采用LiOH催化水解，但LiOH极易吸潮，而且具有腐蚀性，可以采用酸替代LiOH，不仅避免了LiOH的吸潮性和腐蚀性问题，而且可以降低成本。
在本发明的另一项实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在酸的存在下进行，该酸包括(但不限于)有机酸(例如三氟乙酸、甲酸、乙酸、水杨酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸和枸橼酸)和无机酸(例如碳酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、原碳酸、氢硫酸、亚硝酸、硅酸和亚硫酸)。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在无机酸的存在下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在硫酸的存在下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在20-120℃条件下进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在40-90℃条件下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在60-70℃条件下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在有机溶液中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在醚类溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在四氢呋喃(THF)中进行。
第二，本发明还提供了一种化合物113的制备方法(方法G)。
方法G可以包括：2-氯-5-硝基吡啶(化合物74)与式SM化合物进行取代反应，生成式111-S化合物，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
Figure BDA0004010786930000151
其中，式SM中的R1和R2各自独立地为C1-C6烷基。
在本发明的一项实施方案中，式SM中的R1和R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的一项具体的实施方案中，式SM中的R1为甲基，R2为叔丁基。
在本发明的另一项具体的实施方案中，式SM中的R1为乙基，R2为叔丁基。
在本发明的一项实施方案中，方法G中2-氯-5-硝基吡啶与式SM化合物的摩尔比可以为1.0:1.0-3.0，例如1.0:1.0、1.0:1.5、1.0:2.0、1.0:2.5、1.0:3.0或其他任一比例。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中2-氯-5-硝基吡啶与式SM化合物的摩尔比可以为1.0:1.0-2.0，例如1.0:1.0、1.0:1.2、1.0:1.4、1.0:1.6、1.0:1.8、1.0:2.0或其他任一比例。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法G中2-氯-5-硝基吡啶与式SM化合物的摩尔比可以为1.0:1.3-1.5，优选1.0:1.5。
在本发明的一项实施方案中，方法G中取代反应可以在碱的存在下进行，该碱包括(但不限于)有机碱和无机碱。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中取代反应可以在无机碱的存在下进行，该无机碱包括(但不限于)碱金属氢氧化物(例如KOH)、碱土金属氢氧化物(Ba(OH)2)、碱金属烷氧化物(例如NaOEt)、碱金属碳酸盐(例如K2CO3)和碱金属碳酸氢盐(例如KHCO3)。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法G中取代反应可以在碱金属烷氧化物(例如NaOEt)的存在下进行。
在本发明的另一项更具体的实施方案中，方法G中取代反应可以在碱金属碳酸盐(例如K2CO3)的存在下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法G中2-氯-5-硝基吡啶与碱的摩尔比可以为1.0:1.0-5.0，例如1.0:1.0、1.0:2.0、1.0:3.0、1.0:4.0、1.0:5.0或其他任一比例。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中2-氯-5-硝基吡啶与碱的摩尔比可以为1.0:1.5-3.0，例如1.0:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0或其他任一比例。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法G中2-氯-5-硝基吡啶与碱的摩尔比可以为1.0:2.0-2.5，优选1.0:2.2。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法G中2-氯-5-硝基吡啶与碱的摩尔比可以为1.0:1.0-1.5，优选为1.0:1.1。
在本发明的一项实施方案中，方法G中取代反应可以在30-100℃条件下进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中取代反应可以在40-80℃条件下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法G中取代反应可以在50-60℃条件下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法G中取代反应可以在40-45℃条件下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法G中取代反应可以在有机溶液中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中取代反应可以在酰胺类溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中取代反应可以在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中取代反应可以在醚类溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中取代反应可以在四氢呋喃中进行。
在本发明的一项实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在碱的存在下进行，该碱包括(但不限于)有机碱(例如醇的碱金属盐类、烷基金属锂化合物、氨基金属锂化合物和含有氨基的胺类化合物)和无机碱(例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属氢氧化物)。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在无机碱的存在下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在氢氧化钠的存在下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在有机溶液中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在醇类溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法F中水解脱羧反应可以在甲醇(MeOH)中进行。
在本发明的另一项实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在酸的存在下进行，该酸包括(但不限于)有机酸(例如三氟乙酸、甲酸、乙酸、水杨酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸和枸橼酸)和无机酸(例如碳酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、原碳酸、氢硫酸、亚硝酸、硅酸和亚硫酸)。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在无机酸的存在下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在硫酸的存在下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在60-120℃条件下进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在80-110℃条件下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在95-100℃条件下进行。
在本发明的另一项具体的实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在60-80℃条件下进行。
在本发明的另一项更具体的实施方案中，方法G中水解脱羧反应可以在65-70℃条件下进行。
<化合物75的制备方法>
本发明提供了一种化合物75的制备方法(方法H)。
方法H可以包括：化合物74与丙二酸二甲酯进行亲核取代反应，得到化合物75。
Figure BDA0004010786930000171
在本发明的一项实施方案中，方法H中亲核取代反应可以在碱的存在下进行，该碱包括(但不限于)有机碱(例如醇的碱金属盐类、烷基金属锂化合物、氨基金属锂化合物和含有氨基的胺类化合物)和无机碱(例如NaH、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K3PO4、K2HPO4和KH2PO4)。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法H中亲核取代反应可以在无机碱(例如NaH、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K3PO4、K2HPO4和KH2PO4)的存在下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法H中亲核取代反应可以在碱金属碳酸盐(例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3和Cs2CO3，优选Na2CO3、K2CO3和Cs2CO3，更优选K2CO3)的存在下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法H中化合物74、丙二酸二甲酯与碱的摩尔比可以为1.0:1.0-3.0:1.0-5.0。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法H中化合物74、丙二酸二甲酯与碱的摩尔比可以为1.0:1.0-2.0:2.0-4.0。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法H中化合物74、丙二酸二甲酯与碱的摩尔比可以为1.0:2.0:2.0。
在本发明的一项实施方案中，方法H中亲核取代反应可以在20-120℃条件下进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法H中亲核取代反应可以在30-80℃条件下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法H中亲核取代反应可以在40-60℃条件下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法H中亲核取代反应可以在有机溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法H中亲核取代反应可以在酰胺类溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法H中亲核取代反应可以在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
<式SM化合物的制备方法>
本发明提供了一种式SM化合物的制备方法(方法I)。
方法I可以包括：式SM1化合物与式SM2化合物进行迈克尔加成反应，得到式SM化合物；
Figure BDA0004010786930000181
/>
在本发明的一项实施方案中，方法I中式SM1化合物与式SM2化合物的摩尔比可以为1:0.5-5.0，例如1:0.5、1:1.0、1:2.0、1:3.0、1:4.0、1:5.0或其他任一比例。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法I中式SM1化合物与式SM2化合物的摩尔比可以为1:0.8-3.0，例如1:0.8、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0或其他任一比例。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法I中式SM1化合物与式SM2化合物的摩尔比可以为1:0.8。
在本发明的一项实施方案中，方法I中迈克尔加成反应可以在碱的存在下进行，该碱包括(但不限于)有机碱和无机碱。另外，强碱或弱碱均可以催化方法I中迈克尔加成反应。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法I中迈克尔加成反应可以在无机碱的存在下进行，该无机碱包括(但不限于)碱金属氢氧化物(例如KOH)、碱土金属氢氧化物(Ba(OH)2)、碱金属烷氧化物(例如NaOMe)、碱金属碳酸盐(例如K2CO3)和碱金属碳酸氢盐(例如KHCO3)。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法I中迈克尔加成反应可以在碱金属碳酸盐(例如K2CO3)的存在下进行。
关于碱的用量，本领域普通技术人员可以根据不同碱种类的选择来调节其具体用量，并且通常为催化量。例如，在本发明的一项实施方案中，式SM1化合物与碱的摩尔比可以为1.0:0.05-1.0。又如，在本发明的一项具体的实施方案中，式SM1化合物与碱的摩尔比可以为1.0:0.1-0.8。
另外，在使用无机碱时，为了加快迈克尔加成反应速率，本领域普通技术人员可以加入催化量的相转移催化剂(PTC)，该相转移催化剂包括(但不限于)季铵盐类化合物、冠醚类化合物和聚乙二醇类化合物；其中，季铵盐类化合物包括(但不限于)四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基硫酸氢铵(TBAHS)、四甲基氯化铵(TMAC)、四甲基溴化铵(TMAB)、四甲基氢氧化铵(TMAH)、四甲基甲酸胺(TMAF)、四甲基乙酸铵(TMAA)、苄基三甲基氢氧化铵(BTMAH)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)；冠醚类化合物包括(但不限于)15-冠醚-5和18-冠醚-6；聚乙二醇类化合物包括(但不限于)聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600和聚乙二醇800。
在本发明的一项实施方案中，方法I中迈克尔加成反应可以在20-120℃条件下进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法I中迈克尔加成反应可以在20-60℃条件下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法I中迈克尔加成反应可以在30-50℃条件下进行。
在本发明的一项实施方案中，方法I中迈克尔加成反应可以在有机溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法I中迈克尔加成反应可以在芳香烃类溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法I中迈克尔加成反应可以在甲苯(Tol)中进行。
在本发明的另一项实施方案中，方法I中迈克尔加成反应可以在无溶剂条件下进行。
在本发明的另一项具体的实施方案中，可以添加过量的式SM2化合物(例如丙二酸二甲酯)，同时作为原料和溶剂。
<式A化合物的制备用途>
本发明提供了一种化合物129的制备方法(方法J)。
方法J可以包括：式A化合物进行分子内关环反应，得到化合物129；
Figure BDA0004010786930000201
其中，每一个R各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基。
在本发明的一项实施方案中，式A中的每一个R各自独立地为C1-C6烷基。
在本发明的一项具体的实施方案中，式A中的每一个R各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的一项更具体的实施方案中，式A中的R为甲基。
在本发明的一项实施方案中，方法J中分子内关环反应可以在环化缩合剂的存在下进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法J中分子内关环反应可以在多聚磷酸(PPA)的存在下进行。
在本发明的另一项具体的实施方案中，方法J中分子内关环反应可以在伊顿试剂(Eaton's reagent)的存在下进行。
关于环化缩合剂的用量，本领域普通技术人员可以结合反应温度和反应体系的流动性来适当地调节环化缩合剂的用量。例如，在本发明的一项实施方案中，方法J中分子内关环反应可以在PPA的存在下进行，其中，式A化合物与PPA的摩尔比可以为1:1-12。又如，在本发明的一项具体的实施方案中，式A化合物与PPA的摩尔比可以为1:5-10。
在本发明的一项实施方案中，方法J中分子内关环反应可以在100-160℃条件下进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法J中分子内关环反应可以在110-140℃条件下进行。
在本发明的一项更具体的实施方案中，方法J中分子内关环反应可以在125-135℃条件下进行。
另外，本领域普通技术人员可以根据反应需要向反应体系中加入溶剂。
在此基础上，本发明进一步提供了一种化合物130的制备方法(方法K)。
方法K可以包括：化合物129进行硝基还原反应，得到化合物130。
Figure BDA0004010786930000202
在本发明的一项实施方案中，方法K中硝基还原反应的还原体系可以为水合肼还原。
在本发明的另一项实施方案中，方法K中硝基还原反应的还原体系可以为催化加氢还原。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法K中硝基还原反应的还原体系可以为钯碳-氢气(Pd/C-H2)还原。
在本发明的又一项实施方案中，方法K中硝基还原反应的还原剂可以为酸性(优选无机酸)条件下的Fe粉还原。
在本发明的另一项具体的实施方案中，方法K中硝基还原反应的还原体系可以为铁粉-盐酸(Fe-HCl)还原。
在本发明的一项实施方案中，方法K中硝基还原反应可以在有机溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法K中硝基还原反应可以在醇类溶剂中进行。
在本发明的一项具体的实施方案中，方法K中硝基还原反应可以在甲醇(MeOH)中进行。
通过方法K得到的化合物130可以进一步与酸成盐，从而形成固体，有利于纯化及物料转移。用于成盐的酸的选择可以参考《Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties，Selection and Use》ISBN:978-3-906-39051-2中公开的68种酸，例如本领域技术人员可以选择甲酸、盐酸、醋酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、苯甲酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等。
在本发明的一项具体的实施方案中，化合物130可以与1,5-萘二磺酸成盐，形成化合物130的1,5-萘二磺酸盐。
在本发明的一项更具体的实施方案中，化合物130的1,5-萘二磺酸盐中化合物130与1,5-萘二磺酸的摩尔比可以为2:1。
<化合物130的制备方法>
综上，本发明完整地提供了一种化合物130的制备方法(方法L)。
方法L可以包括：
1)化合物75与式C化合物进行迈克尔加成反应，生成化合物111和化合物112，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
2)化合物113与式B化合物进行缩合反应，得到式A化合物；
3)式A化合物进行分子内关环反应，得到化合物129；
4)化合物129进行硝基还原反应，得到化合物130；
Figure BDA0004010786930000221
其中，每一个R可以各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基，Ra可以为C1-C6烷基。
在本发明的一项实施方案中，每一个R可以各自独立地为C1-C6烷基，Ra可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的一项具体的实施方案中，每一个R可以各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，Ra可以为叔丁基。
在本发明的一项更具体的实施方案中，R可以为甲基，Ra可以为叔丁基。
在本发明的一项实施方案中，步骤1)中迈克尔加成反应和水解脱羧反应的条件如方法F中所述。
在本发明的一项实施方案中，步骤2)中缩合反应的条件如方法A中所述。
在本发明的一项实施方案中，步骤3)中分子内关环反应的条件如方法J中所述。
在本发明的一项实施方案中，步骤4)中硝基还原反应的条件如方法K中所述。
另外，在方法L中，步骤2)中化合物113还可以通过其他方法制备，例如可以通过如下方法制备：
1’)2-氯-5-硝基吡啶与式SM化合物进行取代反应，生成式111-S化合物，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
Figure BDA0004010786930000222
其中，式SM中的R1和R2各自独立地为C1-C6烷基。
在本发明的一项实施方案中，式SM中的R1和R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的一项具体的实施方案中，式SM中的R1为甲基或乙基，R2为叔丁基；
在本发明的一项实施方案中，步骤1’)中取代反应和水解脱羧反应的条件如方法G中所述。
通过方法L得到的化合物130也可以进一步与酸成盐。
在本发明的一项实施方案中，化合物130可以与甲酸、盐酸、醋酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、苯甲酸、苯磺酸或对甲苯磺酸成盐。
在本发明的一项具体的实施方案中，化合物130可以与1,5-萘二磺酸成盐，形成化合物130的1,5-萘二磺酸盐。
在本发明的一项更具体的实施方案中，化合物130的1,5-萘二磺酸盐中化合物130与1,5-萘二磺酸的摩尔比可以为2:1。
以下将结合附图和具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案。除非另有说明，下列实施例中所使用的仪器、耗材和试剂等均可通过常规商业手段获得。
HPLC检测条件1：
色谱柱：C18 150*4.6mm,5μm；检测波长：220nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；样品配制：取供试品适量，加乙腈溶解并稀释成约1.0mg/mL的溶液；流动相：流动相A为0.02％v/v三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈；梯度程序如表1所示。
表1梯度洗脱表
时间(min) A(％v/v) B(％v/v)
0 90 10
1.0 90 10
8.0 0 100
13.0 0 100
13.01 90 10
15.0 90 10
HPLC检测条件2：
高效液相色谱仪，Agilent1200；色谱柱：Poroshell 120EC-C18(4.6mm×50mm×2.7μm)；检测波长：220nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；流动相：流动相A为0.05％v/v三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈；梯度程序如表2所示。
表2梯度洗脱表
时间(min) A％(V/V) B％(V/V)
0 95 5
5.00 5 95
6.67 5 95
6.70 95 5
8.33 95 5
GC检测条件：
气相色谱仪：Agilent-7820A；色谱柱：DB-1701(30m×0.32mm×0.25μm)；进样器温度：260℃；检测器温度：280℃；柱箱：于50℃，保持1分钟，以每分钟上升10℃的程序升温至280℃，保留3分钟；气流模式：恒流；柱流速：1mL/min；分流比：30/1；氢气流速：30mL/min；空气流速：400mL/min；尾吹气流速(氮气)：25mL/min；停止时间：27min。
如无特殊说明，以上HPLC和GC均采用面积归一化法计算各杂质含量及主峰纯度(峰面积百分率％)。
实施例1：2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯的合成(化合物75)
Figure BDA0004010786930000241
向1000mL的反应器中加入二甲基甲酰胺(500mL)，开启搅拌，然后加入丙二酸二甲酯(220g，1.665mol，2.0eq)，再加入碳酸钾(229g，2.5mol，2.0eq)，最后向体系中加入2-氯-5-硝基吡啶(130g，0.82mol，1.0eq)，升温至55-60℃，反应至HPLC显示原料剩余0.5％以下，降至室温，准备淬灭。
向另一个反应器中加入浓盐酸(500g)和水(1kg)，搅拌均匀后形成稀盐酸，将反应液滴加入上述稀盐酸中，滴毕，搅拌2小时，抽滤，滤饼用水打浆1-2小时，抽滤，离心，干燥滤饼直至水分含量<1.0％，出料，共得到黄色固体172g，收率约82.5％，HPLC纯度约95.5％(HPLC检测条件1，化合物75的保留时间约7.5min)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.38(d,1H,J＝2.2Hz),8.51(dd,1H,J＝2.4Hz,8.6Hz),7.39(d,1H,J＝8.6Hz),5.10(s,1H),3.82(s,6H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ166.93,158.75,144.81,131.98,124.52,60.12,53.53。
LC-MS:m/z 255.0[M+H]+。
实施例2：4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的合成(化合物113)
Figure BDA0004010786930000251
向反应器中加入甲醇(1L)、丙烯酸叔丁酯(92g，0.716mol，1.05eq)、化合物75(174g，0.684mol，1.0eq)和无水碳酸钠固体(34g，0.32mol，0.5eq)，氮气置换后升温至60-65℃反应，HPLC监测化合物75面积百分比<3％后停止反应，降至室温。加入稀盐酸调节pH约为5，减压浓缩甲醇，得到化合物111和112的混合物225g，HPLC检测化合物111和化合物112的峰面积百分比分别约为12.39％和85.10％，化合物75的峰面积百分比约为2.51％(HPLC检测条件1，各化合物的保留时间如下：化合物111约10.3min，化合物112约9.1min，化合物75约6.9min；各化合物的[M+H]+如下：化合物111为383.1；化合物112为325.1)。
向反应器中加入四氢呋喃(400mL)、化合物111和112的混合物(225g)，加入由浓硫酸(200g)和水(500g)配制的稀硫酸，升温至60-70℃，反应至无原料剩余。降温至20-30℃，加入氨水调节pH约为8-9，加入甲基叔丁基醚(600mL)搅拌，静置分液，收集水相。水相中加入甲基叔丁基醚(300mL)，静置分液，收集水相。水相中加入由浓硫酸(78g)和水(186g)配制的稀硫酸，搅拌均匀后过滤，于70℃干燥滤饼，得到固体92g，两步反应总收率约64.0％。HPLC纯度约93.4％(HPLC检测条件1，化合物113的保留时间约6.4min)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.37(d,1H,J＝2.3Hz),8.41(dd,1H,J＝2.5Hz,8.6Hz),7.39(d,1H,J＝8.5Hz),3.02(t,2H,J＝7.6Hz),2.46(t,2H,J＝7.1Hz),2.14(quintet,2H,J＝7.3Hz)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ178.30,167.91,144.88,142.97,131.78,123.34,37.24,33.20,24.24。
LC-MS:m/z 211.1[M+H]+。
实施例3：N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺的合成(式A化合物，其中R为甲基)
Figure BDA0004010786930000252
向反应器中加入二氯甲烷(800mL)和化合物113(95.0g，0.452mol，1.0eq)，控温0-10℃，加入HOBT(31.0g，0.229mol，0.5eq)，再加入EDCI(102.0g，0.532mol，1.2eq)，然后滴加氨基乙醛缩二甲醇(48.0g，0.457mol，1.0eq)，最后滴加三乙胺(69.0g，0.682mol，1.5eq)，控温0-10℃。滴毕，关闭冷却循环，自然升至室温反应2小时后无原料剩余。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(475.0g)，分液，有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤(475.0g)，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到棕色固体112.0g，收率约83.3％。HPLC纯度约91.8％(HPLC检测条件1，化合物A的保留时间约6.07min)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.35(d,1H,J＝2.5Hz),8.39(dd,1H,J＝2.6Hz,8.5Hz),7.39(d,1H,J＝8.5Hz),5.94(br.s,1H),4.39(t,1H,J＝5.1Hz),3.42(t,2H,J＝5.4Hz),3.40(s,6H),2.99(t,2H,J＝7.4Hz),2.27(t,2H,J＝7.1Hz),2.13(quintet,2H,J＝7.2Hz)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ172.36,168.28,144.49,131.37,123.18,116.49,102.40,54.09,40.68,37.08,35.13,24.98。
LC-MS:m/z 298.1[M+H]+。
实施例4：2-(3-(5-硝基吡啶-2-基)丙基)噁唑的合成(化合物129)
Figure BDA0004010786930000261
向反应器中加入多聚磷酸(295.0g)，升温至125-135℃，分批加入实施例3中制备的式A化合物(30.0g，0.101mol，1.0eq)，加料完毕，反应约60min后降温，将反应液放至水(1500g)中，加入氢氧化钾调节pH约为8-9，加入乙酸乙酯(300.0g)，搅拌1h，过滤，滤液静置分层，收集有机相，控温40-50℃，浓缩有机相，得到目标产物17.2g，收率约73.1％，HPLC纯度约81.6％(HPLC检测条件1，化合物129的保留时间约6.97min，如图1所示)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.36(d,1H,J＝2.6Hz),8.39(dd,1H,J＝2.7Hz,8.6Hz),7.57(s,1H),7.37(d,1H,J＝8.5Hz),7.02(s,1H),3.02(t,2H,J＝7.4Hz),2.87(t,2H,J＝7.3Hz),2.29(quintet,2H,J＝7.4Hz)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ144.43,138.28,131.18,126.64,123.04,116.45,36.98,27.04,25.95。
LC-MS:m/z 234.0[M+H]+。
实验结果表明，采用式A化合物作为原料，并通过条件更加温和(反应温度为125-135℃)的分子内关环反应来制备化合物129，其收率可高达73.1％，取得了意料不到的技术效果，而ZL201280012086.9中分子间关环反应的收率低(仅为20.1％)、工艺条件苛刻(反应温度需达到160℃)，且容易出现碳化现象。
本发明也曾使用伊顿试剂来催化分子内关环反应，但表现出明显的放大效应，投料10g时，收率71.4％，但放大到100g时，收率降低为38％，而再放大到320g时，收率进一步降低为26％。经分析，可能归因于伊顿试剂中的甲烷磺酸与生成的醇成酯，进一步对产品中吡啶环上的N原子进行甲基化，进而形成甲磺酸季铵盐所致，而使用多聚磷酸代替P2O5/CH3SO3H即可解决此问题。
实施例5：6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-胺的合成(化合物130)
Figure BDA0004010786930000271
向反应器中加入甲醇(80.0g)和参照实施例4方法制备的化合物129(20.0g，85.6mmol，1.0eq)，搅拌溶解后再加入活性炭(2.0g)和三氯化铁(0.2g)，升温至40-50℃，滴加水合肼(16.0g)，滴加完毕，于60-70℃搅拌5小时。过滤，控温40-50℃，反应液浓缩至近干。降温至20-30℃，加入10wt％碳酸钠溶液(80g)和二氯甲烷(80mL)，搅拌0.5h。静置分液，收集有机相，水相加入二氯甲烷(60mL)，搅拌0.5h，静置分液，收集有机相，水相加入二氯甲烷(40mL)，搅拌0.5h，静置分液，收集有机相，合并有机相并浓缩，得到油状物(化合物130的粗品)19.8g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H,J＝1.6Hz),7.54(s,1H),7.00(s,1H),6.93(m,2H),3.58(br.s,2H),2.80(t,2H,J＝7.5Hz),2.75(t,2H,J＝7.7Hz),2.16(quintet,2H,J＝7.5Hz)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ140.58,138.26,136.82,134.25,126.81,122.92,122.59,116.51,36.30,27.46,27.23。
LC-MS:m/z 204.1[M+H]+。
将化合物130的粗品溶于乙醇(100mL)中，开启搅拌，室温下滴加1,5-萘二磺酸溶液(37g)(11g的1,5-萘二磺酸溶解于26g的乙醇中)，滴加完毕，室温搅拌2h。过滤，滤饼用乙醇(5mL)淋洗。滤饼置于干燥箱中，干燥至水分含量<1.0％，出料，得到固体13.6g，两步反应总收率约45.7％，HPLC纯度约99.6％(HPLC检测条件1，保留时间约5.12min，如图2所示)。
1H-NMR谱图如图3所示，结果显示，构成酸加成盐的游离型化合物130与1,5-萘二磺酸的摩尔比为2:1。
实验结果表明，只需采用1,5-萘二磺酸与化合物130一步成盐，即可将由化合物75至化合物130的整个制备过程中的工艺杂质去除，极大地方便了工业化生产。
实施例6：6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-胺的合成(化合物130)
以实施例4中的方法制备化合物129，采用硅胶柱对其进行纯化，洗脱剂为(石油醚：乙酸乙酯＝26:9～13:18，w/w)，得到浅黄色固体，HPLC纯度约99.9％。
向反应器中加入甲醇(500mL)和纯化后的化合物129(35g，150mmol，1.0eq)，搅拌溶解后再加入10wt％钯炭(3.5g)，氮气置换3次后，再用氢气置换3次，保持内温25-35℃，压力0.2MPa，反应10h，期间补氢气，维持该压力。反应完全后用氮气置换3次，将反应液垫硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩，得到棕色油状物27.5g，收率约90.2％，HPLC纯度约99.3％(HPLC检测条件1)。
实施例7：3-(叔丁基)1,1-二甲基1,1,3-丙三酸酯的合成(式SM化合物，其中R1为甲基，R2为叔丁基)
Figure BDA0004010786930000281
取丙烯酸叔丁酯(式SM1化合物，1500g，11.7mol，1.0eq)、丙二酸二甲酯(式SM2化合物，4638g，35.1mol，3.0eq，此处同时作为反应试剂和溶剂)、碳酸钾(161.7g，1.2mol，约0.1eq)和四丁基硫酸氢铵(39.8g)，于30-50℃下保温反应8h，GC检测丙烯酸叔丁酯消失，进行后处理。反应液中加入饱和氯化钠水溶液(1.5L)洗涤，搅拌分层，收集有机相，减压浓缩后再加入甲苯(4L)，搅拌均匀，甲苯用1mol/L氢氧化钠水溶液洗涤(1.2L x 2)，静置分层。收集甲苯层，脱除溶剂，得到式SM化合物的粗品3049.4g，收率约100％(含少量甲苯)，GC纯度约87.1％(对甲苯进行了积分，甲苯的峰面积百分比约为9.85％，如图4所示)。
另外，GC谱图中还显示约有2.3％的双分子加成产物SM-IP，即产物与双分子加成产物SM-IP的比例约为38:1。但即便生成双分子加成产物SM-IP，也无须纯化，可以直接进行下一步反应(例如实施例8中式SM化合物与2-氯-5-硝基吡啶的取代反应)，因为SM-IP与2-氯-5-硝基吡啶无法反应，且生成的化合物111-S与SM-IP的差异性显著，可以通过后处理自动去除。
实施例8：化合物113的合成(式SM中R1为甲基，R2为叔丁基)
Figure BDA0004010786930000282
取DMF(1416g)、式SM化合物(1231.3g，4.7mol，1.5eq)和碳酸钾(980.7g，7.1mol，2.2eq)，于25～40℃下分批加入2-氯-5-硝基吡啶(500g，3.2mol，1.0eq)，再加入四丁基溴化铵(20.3g)，升温至50～60℃，反应6h。反应液冷却后，滴加至水(1500g)、甲基叔丁基醚(1110g)和冰醋酸(662.3g)的混合溶液中，控制20～30℃，滴完搅拌15min，静置分层。有机相再用水(1000g)洗一次，合并水相，用甲基叔丁基醚(1110g)萃取一次，合并有机相。有机相滴加碳酸氢钠水溶液(1000g)，滴完后搅拌15min，静置分层。有机相再用水(1000g)洗3次。有机相脱除溶剂，得到化合物111-S(1754g)，收率超标，HPLC纯度约93.1％(HPLC检测条件2，如图5所示)。
取上述化合物111-S(1205.91g)，加入50wt％硫酸水溶液(约2kg)，升温至95～100℃，反应1-2h。加入水(5000g)，升温至70～80℃，减压蒸馏，随时补加等同于馏分体积水，反应8h。降温至0～25℃，滴加氨水调节pH＝3～4，滴加完成后，控制温度15～25℃。离心，滤饼用水洗后烘干，得到化合物113(583g)，收率约88％，HPLC纯度约97.9％(HPLC检测条件2，如图6所示)。
实施例9：3-(叔丁基)1,1-二乙基1,1,3-丙三酸酯的合成(式SM化合物，其中R1为乙基，R2为叔丁基)
Figure BDA0004010786930000291
向反应器中加入甲苯(2L)和丙二酸二乙酯(式SM2化合物，750g，4.7mol，0.8eq)，开启搅拌，通过加料口加入碳酸钾(650g，4.7mol，0.8eq)，控温在10-20℃，滴加丙烯酸叔丁酯(式SM1化合物，780.3g，6.1mol，1.0eq)到反应器中，加热到45-50℃，反应5h(GC检测，原料式SM2化合物反应完全，式SM化合物纯度约为91.07％，有5.75％双分子加成产物SM-IP)。冷却到10-15℃后，离心过滤除去盐，再用甲苯淋洗滤饼，滤液常压蒸馏回收甲苯，残余物移入蒸馏釜中，减压精馏，得到产品式SM化合物(980g，浅黄色油状物)，收率约72.5％，GC纯度约95.42％，GC谱图还显示约有1.31％的双分子加成产物SM-IP，即产物与双分子加成产物SM-IP的比例约为73:1。
实施例10：化合物113的合成(式SM中R1为乙基，R2为叔丁基)
Figure BDA0004010786930000292
向反应器中加入四氢呋喃(1L)，再加入乙醇钠(142g，2.1mol，1.1eq)，开启搅拌，冷却保持反应内温15-25℃，滴加式SM化合物(808.0g，2.8mol，1.5eq)，滴加结束后，保温20-25℃反应2h。于20-30℃下再加入2-氯-5-硝基吡啶(300g，1.9mol，1.0eq)，然后加热并保温在40-45℃反应8h(HPLC检测峰面积百分比：2-氯-5-硝基吡啶约0.45％，化合物111-S约93.74％)，升温至75-85℃，蒸馏回收四氢呋喃，得到化合物111-S粗品，加入甲醇和2M氢氧化钠水溶液，控温65-70℃，反应4h，然后常压蒸出甲醇，用2M盐酸调节pH＝5-6，加入甲苯(900kg)搅拌30min，静置1h分层。收集甲苯层，减压蒸馏，得到残余物。向残余物中加入到4M氯化氢的二氧六环溶液(1230g)，开启搅拌并升温至20-25℃，搅拌4h，离心，用二氧六环淋洗，滤饼于55-60℃下真空干燥24h，得到化合物113(291.5kg，棕黄色固体)，总收率约68％，HPLC纯度约98.63％(HPLC检测条件2)。

Claims (12)

1.一种式A化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体：
Figure FDA0004010786920000011
其中，每一个R各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基，优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
2.根据权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其包括：化合物113与式B化合物进行缩合反应，得到式A化合物；
Figure FDA0004010786920000012
其中，R如权利要求1中所定义；
优选地，所述化合物113与式B化合物的摩尔比为1.0:1.0-1.5；
优选地，所述缩合反应在酰胺缩合剂的存在下进行；
优选地，所述缩合反应的温度为0-60℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述化合物113通过如下方法制备：化合物75与式C化合物进行迈克尔加成反应，生成化合物111和化合物112，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
Figure FDA0004010786920000013
其中，式C中的Ra为C1-C6烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选异丙基或叔丁基；
优选地，所述化合物75与式C化合物的摩尔比为1.0:1.0-2.0；
优选地，所述迈克尔加成反应在碱的存在下进行；
优选地，所述迈克尔加成反应的温度为20-120℃；
优选地，所述水解脱羧反应在碱或酸的存在下进行；
优选地，所述水解脱羧反应的温度为20-120℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述化合物75通过如下方法制备：化合物74与丙二酸二甲酯进行亲核取代反应，得到化合物75；
Figure FDA0004010786920000021
优选地，所述亲核取代反应在碱的存在下进行；
优选地，所述化合物74、丙二酸二甲酯与碱的摩尔比为1.0:1.0-3.0:1.0-5.0；
优选地，所述亲核取代反应的温度为20-100℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述化合物113通过如下方法制备：2-氯-5-硝基吡啶与式SM化合物进行取代反应，生成式111-S化合物，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
Figure FDA0004010786920000022
其中，式SM中的R1和R2各自独立地为C1-C6烷基，优选R1和R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选R1为甲基或乙基，R2为叔丁基；
优选地，所述2-氯-5-硝基吡啶与式SM化合物的摩尔比为1.0:1.0-3.0；
优选地，所述取代反应在碱的存在下进行；
优选地，所述2-氯-5-硝基吡啶与碱的摩尔比为1.0:1.0-5.0；
优选地，所述取代反应的温度为30-100℃；
优选地，所述水解脱羧反应在碱或酸的存在下进行；
优选地，所述水解脱羧反应的温度为60-120℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述式SM化合物通过如下方法制备：式SM1化合物与式SM2化合物进行迈克尔加成反应，得到式SM化合物；
Figure FDA0004010786920000023
其中，R1，R2如权利要求5中所定义；
优选地，所述式SM1化合物与式SM2化合物的摩尔比为1:0.5-5.0；
优选地，所述迈克尔加成反应在碱的存在下进行；
优选地，所述迈克尔加成反应的温度为20-120℃。
7.根据权利要求1所述的式A化合物在制备2-(3-(5-硝基吡啶-2-基)丙基)噁唑中的用途。
8.一种2-(3-(5-硝基吡啶-2-基)丙基)噁唑的制备方法，其包括：式A化合物进行分子内关环反应，得到化合物129，即为2-(3-(5-硝基吡啶-2-基)丙基)噁唑；
Figure FDA0004010786920000031
其中，每一个R各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基，优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
优选地，所述分子内关环反应在环化缩合剂的存在下进行；
优选地，所述分子内关环反应的温度为100-160℃。
9.一种6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-胺的制备方法，其包括：通过根据权利要求8所述的制备方法制备的2-(3-(5-硝基吡啶-2-基)丙基)噁唑再进行硝基还原反应，得到化合物130，即为6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-胺；
Figure FDA0004010786920000032
优选地，所述硝基还原反应的还原体系为酸性条件下的Fe粉还原、催化加氢还原或水合肼还原。
10.根据权利要求1所述的式A化合物在制备6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-胺中的用途。
11.一种6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-胺的制备方法，其包括：
1)化合物75与式C化合物进行迈克尔加成反应，生成化合物111和化合物112，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
2)化合物113与式B化合物进行缩合反应，得到式A化合物；
3)式A化合物进行分子内关环反应，得到化合物129；
4)化合物129进行硝基还原反应，得到化合物130，即为6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-胺；
Figure FDA0004010786920000041
其中，每一个R各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基，优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；Ra为C1-C6烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选异丙基或叔丁基；
步骤1)中所述迈克尔加成反应和水解脱羧反应的条件如权利要求3中所定义；
步骤2)中所述缩合反应的条件如权利要求2中所定义；
步骤3)中所述分子内关环反应的条件如权利要求8中所定义；
步骤4)中所述硝基还原反应的条件如权利要求9中所定义；
或者，步骤2)中化合物113通过如下方法制备：
1’)2-氯-5-硝基吡啶与式SM化合物进行取代反应，生成式111-S化合物，再进行水解脱羧反应，得到化合物113；
Figure FDA0004010786920000042
其中，式SM中的R1和R2各自独立地为C1-C6烷基，优选R1和R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选R1为甲基或乙基，R2为叔丁基；
步骤1’)中所述取代反应和水解脱羧反应的条件如权利要求5中所定义。
12.根据权利要求9或11所述的制备方法，其特征在于，
所述制备方法还包括化合物130与酸成盐；
优选地，所述酸为甲酸、盐酸、醋酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、苯甲酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；
更优选地，所述酸为1,5-萘二磺酸。
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