KR20200144546A - 피롤로아미노피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

피롤로아미노피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피롤로아미노피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 출발 물질 및 중간체를 변화시킴으로써 제조되는 표적 생성물인 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고; 본 방법은 출발 물질과 같은 반응물을 쉽게 구입할 수 있고, 반응 조건이 간단하며 제어 가능하고, 반응 후 처리 방법이 간단하고, 수율이 높고, 산업적 제조에 유익하다는 장점이 있다.

Description

피롤로아미노피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법
본 발명은 피롤로아미노피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
면역 세포는 일반적으로 T 세포 및 B 세포로 분류되는데, B 세포의 주요 기능은 다양한 종류의 외래 침입에 대해 신체를 보호하기 위해 다양한 항체를 분비하는 것이다. 브루톤 티로신 단백질 키나제(Bruton tyrosine protein kinase, BTK)는 티로신 단백질 키나제 하위패밀리의 구성원으로, Tec 패밀리 키나제에 속한다. 이것은 주로 B 세포에서 발현되며, 림프계, 조혈 및 혈액계에 분포된다. B-세포 수용체(B-cell receptor, BCR)는 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL)의 하위유형 및 비호지킨성 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL) 및 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)을 포함하는 다양한 림프종의 증식 및 생존을 조절하는 데 결정적인 역할을 한다. 더불어, 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 및 기타 면역 질환의 발병(pathogenesis)에 미치는 B 세포의 영향은 임상 실무에서 입증되었다. 브루톤 티로신 단백질 키나제(BTK)는 BCR 신호전달 경로의 핵심 단백질 키나제이다. 이것은 정상적인 B 세포의 성숙 및 분화를 조절할 수 있고, 또한 B 세포 림프계 조직 장애의 다양한 질환에 밀접하게 관련이 있다. 그러므로, BTK를 표적화하는 소분자 억제제가 B-세포 악성종양 및 자가면역 질환의 치료에 유익할 수 있다.
WO2016007185A1은 식 (Ia)의 화합물, 즉 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온에 관한 것이다. 이 화합물은 신규한 BTK 키나제 억제제이고, 개선된 키나제 선택성, 임상 효능 또는 적응증, 및 안전성을 가진다. 화합물의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
.
WO2016007185A1의 실시예 1, 중간체 2 및 실시예 93은 총 10개의 단계를 포함하는 화합물의 제조 방법을 개시하였고, 반응 도식은 다음과 같이 예시된다:
Figure pct00002
Figure pct00003
.
이 방법에서, 화합물 93c의 수율은 단지 22.8%이고, 생성물 93의 수율은 단지 51%이다. 전체 방법은 방법의 몇몇 단계가 수율이 낮고 정제가 어려워 총 수율이 낮고 산업적 생산의 실행 가능성이 떨어지는 문제가 있다. 더욱이, 팔라듐 촉매가 방법에 사용되어 고비용을 유발한다. 그러므로, 기존의 제조 방법을 개선할 필요가 있다.
본 발명에 의해 해결하고자 하는 기술적 과제는 선행 기술과는 상이한 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 제조 방법은 출발 물질 및 중간체를 간단하고 구입하기 쉬운 반응물로 바꾸는 것, 반응 조건을 간단하고 제어 가능한 것으로 바꾸는 것, 및 작업 공정을 단순화하는 것과 같은 방식에 의해 최적화되고, 이는 수율을 개선시킬 수 있으며 산업적 생산에 도움이 된다.
본 발명의 기술적 해결책은 다음과 같다.
본 발명은 식 (E)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체 이성질체를 제공하며:
Figure pct00004
상기 식에서,
Ra는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, -OR1, -NHR2, -NR2R2 및 알킬설폰아미도로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카르보닐, 아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카르보닐, 아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 하이드록시알킬, 다이알킬아미노, 알킬카르보닐, 포르밀알킬, 알콕시카르보닐, 포르밀알콕시, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬설포닐, 알케닐, 알케닐카르보닐, 알키닐 및 알키닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1은 수소 및 하이드록시 보호기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 하이드록시 보호기는 바람직하게는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 트라이아이소프로필실릴메틸, 사이클로프로필메틸, 다이페닐메틸, 트라이페닐메틸, 에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-시아노에틸, 알릴, tert-부틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트라이아이소프로필실록시메틸, 2,6-다이메틸페닐, 2,6-다이아이소프로필페닐, 2,6-다이-tert-부틸-4-메톡시페닐, 벤질, p-메틸벤질, 2,4-다이메톡시벤질, 2,6-다이메톡시벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, 페닐다이메틸실릴 또는 트라이메틸스타닐이고;
L은 알킬렌이거나 없고;
Y는 할로겐, 시아노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알케닐카르보닐, 알키닐 및 알키닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Y는 바람직하게는 3 내지 8-원 헤테로사이클릴이며, 보다 바람직하게는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
바람직하게는, 화합물은 식 (E1) 또는 (E2)의 화합물이고:
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
상기 식에서 Ra, R1, R2, G, G1, L, Y 및 m은 식 (E)에서 정의된 것과 같다.
보다 바람직하게는, 화합물은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
및
Figure pct00009
.
본 발명은 또한 식 (E)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 제조하는 방법을 제공하며, 그 방법은 식 (SM1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 식 (SM2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 및 식 (SM3)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 반응시켜서 식 (E)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고:
Figure pct00010
상기 식에서, Ra, R3, G, G1, L, Y 및 m은 식 (E)에서 정의된 것과 같다.
위의 구현예에서, R3이 -OR1이 아닌 경우, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함할 수 있다:
Figure pct00011
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00012
.
본 발명은 또한 식 (E1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00013
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00014
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00015
.
본 발명은 또한 식 (E2-1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00016
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00017
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00018
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00019
.
본 발명은 또한 식 (SM1)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체를 제공하며:
Figure pct00020
상기 식에서, R3 및 G1은 식 (E)에서 정의된 것과 같다.
바람직하게는, 화합물은
Figure pct00021
이다.
본 발명은 또한 식 (SM2)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체를 제공하며:
Figure pct00022
상기 식에서 Ra, G 및 m은 식 (E)에서 정의된 것과 같다.
바람직하게는, 화합물은
Figure pct00023
이다.
보다 바람직하게는, 화합물은
Figure pct00024
이다.
본 발명은 또한 식 (SM1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 식 (SM1-a)의 화합물을 반응시켜 식 (SM1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고:
Figure pct00025
상기 식에서, R1, R3 및 G1은 식 (E)에서 정의된 것과 같고, R3은 -OR1이 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00026
.
본 발명은 또한 식 (SM2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 식 (SM2-a)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 반응시켜 식 (SM2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00027
상기 식에서, Ra, G 및 m은 식 (E)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00028
.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00029
.
본 발명은 또한 식 (B)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체를 제공하며:
Figure pct00030
상기 식에서, Ra, R2, G, L, Y 및 m은 식 (E)에서 정의된 것과 같고;
R4는 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화합물은
Figure pct00031
및
Figure pct00032
로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 식 (C)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체를 제공하며:
Figure pct00033
상기 식에서, Ra, R2, G, L, Y 및 m은 식 (E)에서 정의된 것과 같다.
바람직하게는, 화합물은
Figure pct00034
및
Figure pct00035
로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 식 (B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고:
Figure pct00036
상기 식에서, Ra, R2, G, L, Y 및 m은 식 (E)에서 정의된 것과 같고; R4는 식 (B)에서 정의된 것과 같다.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00037
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함할 수 있다:
Figure pct00038
상기 식에서, G1 및 R3은 식 (E)에서 정의된 것과 같고, R3은 -NHR2이 아니다.
일부 구현예에서, 식 (B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법은 다음의 단계를 추가로 포함할 수 있다:
Figure pct00039
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00040
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00041
.
본 발명은 또한 식 (B1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00042
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00043
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00044
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00045
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00046
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00047
.
본 발명은 또한 식 (A)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고:
Figure pct00048
상기 식에서, Ra, R2, G, L, Y 및 m은 식 (E)에서 정의된 것과 같고; R4는 식 (B)에서 정의된 것과 같다.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00049
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00050
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함하며:
Figure pct00051
상기 식에서, G1 및 R3은 식 (E)에서 정의된 것과 같다.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00052
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00053
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00054
.
본 발명은 또한 식 (A1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00055
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00056
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00057
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00058
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00059
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00060
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00061
.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 식 (B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 반응시켜 식 (A)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 얻는 단계, 및 식 (A)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 반응시켜 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고:
Figure pct00062
상기 식에서, Ra, R2, G, L, Y 및 m은 식 (E)에서 정의된 것과 같고; R4는 식 (B)에서 정의된 것과 같다.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00063
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00064
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함하며:
Figure pct00065
상기 식에서, G1 및 R3은 식 (E)에서 정의된 것과 같다.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00066
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00067
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00068
.
본 발명은 또한 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이며, 방법은 식 (B1)의 화합물을 반응시켜 식 (A1-1)의 화합물을 얻는 단계, 식 (A1-1)의 화합물을 반응시켜 식 (A1)의 화합물을 얻는 단계, 식 (A1)의 화합물을 반응시켜 식 (III)의 화합물을 얻는 단계, 식 (III)의 화합물을 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻는 단계, 및 식 (II)의 화합물을 반응시켜 식 (Ia)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00069
Figure pct00070
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00071
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00072
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00073
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위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00074
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00075
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00076
.
본 발명은 또한 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00077
Figure pct00078
.
단계 1. 식 (SM1-1)의 화합물의 제조
화합물 SM1-b, 일차 아민 및 염기를 용매에 첨가한다. 생성된 용액을 환류 하에 가열하고, 냉각하고, 농축하고 건조시켜 식 (SM1-1)의 화합물을 얻는다. 염기는 트라이에틸아민 및 4-다이메틸아미노피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
용매는 tert-부탄올, 톨루엔 및 자일렌으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
단계 2. 식 (SM2-2)의 화합물의 제조
아세트산 및 염기를 반응 플라스크에 첨가하고, 용해를 위해 교반한다. 니트로메탄 중의 화합물 SM2-c의 용액을 첨가하고, 반응 용액을 가열한다. 반응 용액에 물을 첨가하여 고체가 침전되면 여과하여 식 (SM2-2)의 화합물을 얻는다. 염기는 아세트산 암모늄 및 피페리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
단계 3. 식 (E1)의 화합물의 제조
화합물 SM1-1, 화합물 SM3-2, 화합물 SM2-2 및 니트로메탄을 용매에 첨가하고, 실온에서 교반한다. 교반 하에 촉매를 첨가하고, 반응 용액을 환류로 가열하고 교반한다. 반응 용액을 냉각하고, 농축하고 건조시켜 식 (E1)의 화합물을 얻는다.
촉매는 바람직하게는 전이 금속 염 촉매, 요오드 또는 트라이페닐포스핀이다. 전이 금속 염 촉매는 삼염화 제2 철, 염화 제1 철, 요오드화 제1 구리 및 팔라듐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
용매는 톨루엔 및 자일렌으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
단계 4. 식 (D1)의 화합물의 제조
화합물 E1을 알코올 용매에 첨가하고 교반한 후, 수소 분위기하에 팔라듐 촉매를 1회 첨가한다. 반응 용액을 가열하고 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 냉각하고, 여과하고 농축하여 식 (D1)의 화합물을 얻는다.
알코올 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 및 n-펜탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
단계 5. 식 (C1)의 화합물의 제조
화합물 D1을 용매에 첨가하고 용해를 위해 교반한 후, S-IBX를 1회 첨가한다. 반응 용액을 가열하고, 반응이 완료된 후 냉각한다. 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고 교반한다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 식 (C1)의 화합물을 얻는다.
용매는 다이클로로메탄 및 다이메틸 설폭사이드로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
단계 6. 식 (B1)의 화합물의 제조
화합물 C1, 알코올 용매 및 아이소펜텐을 반응 플라스크에 첨가하고, 용해를 위해 교반한다. 아염소산 나트륨 및 인산 이수소 나트륨을 물에 용해하고, 이를 위의 반응 용액에 한 방울씩 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축한 후, 물을 첨가하고 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 식 (B1)의 화합물을 얻는다.
알코올 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 및 n-펜탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
단계 7. 식 (A1-1)의 화합물의 제조
화합물 B1 및 할로겐화된 탄화수소 용매를 반응 플라스크에 첨가한다. 트라이플루오로아세트산 무수물을 할로겐화된 탄화수소 용매에 용해시킨 후, 이를 위의 반응 시스템에 한 방울씩 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 반응시킨다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고 잘 교반하고, 수성 상을 용매로 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 여과하고 농축하여 식 (A1-1)의 화합물을 얻는다.
용매는 다이클로로메탄으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
단계 8. 식 (A1)의 화합물의 제조
화합물 A1-1의 tert-부틸아민 염, 탄산 칼륨 및 아미드 용매를 반응 플라스크에 첨가한다. 할로겐화된 에탄 또는 에탄올의 활성 에스테르(예컨대, 에틸 메탄설포네이트 등)를 첨한된다. 첨가가 완료된 후, 원료 물질이 완전히 소모될 때까지 반응 용액을 30℃에서 반응시킨다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조하고, 여과하고 농축하여 식 (A1)의 화합물을 얻는다.
아미드 용매는 N,N-다이메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
단계 9. 식 (III)의 화합물의 제조
식 (A1)의 화합물을 가열 하에 유기 용매에 용해시키고, 85% 하이드라진 수화물을 첨가한다. 반응 용액을 환류 하에 가열한다. 반응 용액을 냉각시키고 농축한다. 잔류물에 물을 첨가한 후 추출한다. 합한 유기 상을 건조하고, 여과하고, 세척하고 농축하여 식 (III)의 화합물을 얻는다. 유기 용매는 알코올 용매, 에테르 용매, 케톤 용매 및 니트릴 용매로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
알코올 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 및 n-펜탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
에테르 용매는 테트라하이드로푸란 및 1,4-다이옥산으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
케톤 용매는 N-메틸피롤리돈 및 아세톤으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
니트릴 용매는 아세토니트릴 밑 프로피오니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
아세톤, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올이 바람직하고, 에탄올이 보다 바람직하다.
단계 10. 식 (II)의 화합물의 제조
유기 용매를 반응기에 첨가하고, Boc 보호기를 산성 조건 하에 제거한다. 식 (III)의 화합물을 교반하에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 교반한 후, 농축하고 건조시켜 식 (II)의 화합물을 얻는다. 유기 용매는 할로겐화된 탄화수소 용매, 에스테르 용매, 에테르 용매 및 알코올 용매로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 산은 바람직하게 염산, 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산이고, 보다 바람직하게 염화 수소 가스이다.
할로겐화된 탄화수소 용매는 다이클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
에스테르 용매는 에틸 아세테이트, 다이메틸 프탈레이트 및 부틸 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
에테르 용매는 테트라하이드로푸란, 다이에틸 에테르 및 다이옥산으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
알코올 용매는 메탄올 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다이클로로메탄, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 또는 에탄올이 바람직하고, 에탄올이 보다 바람직하다.
단계 11. 식 (Ia)의 화합물의 제조
식 (II)의 화합물 및 2-부티노산 또는 염화 2-부티노일에 대해 축합제의 존재 하에 축합 반응을 실시한다. 반응 용액에 정제수를 첨가한 후, 교반하고 추출한다. 유기 상을 정제수로 세척하고, 건조시키고, 여과하여 세척하고, 여과액을 농축하여 식 (Ia)의 화합물을 얻는다. 축합제는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드/1-하이드록시벤조트라이아졸, 2-(7-옥소벤조트라이아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트, 다이사이클로헥실카르보다이이미드/4-N,N-다이메틸피리딘, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드이다.
본 발명은 또한 식 (A1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00079
Figure pct00080
본 발명은 또한 식 (IA)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00081
Figure pct00082
.
본 발명은 또한 식 (A2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 제공하며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00083
Figure pct00084
.
본 발명은 또한 식 (E2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00085
Figure pct00086
.
본 발명은 또한 식 (E2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00087
Figure pct00088
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00089
.
위의 구현예에서, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00090
.
본 발명은 식 (Ic)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 추가로 제공하며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고:
Figure pct00091
Figure pct00092
상기 식에서,
Ra 및 Rb는 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, -OR1, -NHR2, -NR2R2 및 알킬설폰아미도로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R1은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카르보닐, 아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카르보닐, 아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
G는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 하이드록시알킬, 다이알킬아미노, 알킬카르보닐, 포르밀알킬, 알콕시카르보닐, 포르밀알콕시, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬설포닐, 알케닐, 알케닐카르보닐, 알키닐 및 알키닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환되는, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1은 수소 및 하이드록시 보호기로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Ws는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카르보닐, 포르밀알킬, 알콕시카르보닐, 포르밀알콕시, 알킬아미노카르보닐, 포르밀알킬아미노 및 알킬설포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Z1 및 Z2는 부착되어 결합을 형성할 수 있거나 이것들에 부착되는 원자와 함께 5 내지 12-원 사이클로알킬 또는 5 내지 12-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며;
m = 0, 1, 2 또는 3이고;
n = 0, 1, 2 또는 3이며;
o = 0, 1, 2 또는 3이고; 그리고
p = 1, 2 또는 3이다.
바람직하게는, 위의 구현예는 다음의 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00093
.
본 발명은 식 (A3)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법을 추가로 제공하며, 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고:
Figure pct00094
,
상기 식에서, Ra, Rb, R1, R2, R3, Ws, Z1, Z2, Z3, o, p, m 및 n은 식 (Ib)에서 정의된 것과 같다.
본 발명은 식 (Ia)의 화합물과 산의 반응에 의해 식 (Ia)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 산은 유기산 및 무기산으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 유기산이며; 유기산은 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 에탄설폰산 및 메탄설폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 무기산은 염산, 황산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명을 더 쉽게 이해하기 위하여, 특정 기술적 및 과학적 용어가 하기에서 구체적으로 정의된다. 달리 명확하고 분명하게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 공통적으로 이해되는 의미를 가진다.
본 발명에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 "C1-6　알킬", "C1-4　알킬" 등을 포함하는, 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 알킬의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 2-메틸부틸, neo-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 아이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-다이메틸프로필 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "알킬렌"은, 예를 들어 "C1-6 알킬렌", "C1-4 알킬렌" 등을 포함하는, "알킬"로부터 수소 원자(들)를 제거함으로써 형성된 기를 나타낸다. 알킬렌의 구체적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 아이소부틸렌, 부틸렌, 아이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 펜틸렌, 아이소펜틸렌, neo-펜틸렌, n-헥실렌, 아이소헥실렌 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "알킬"은 위에서 정의된 것과 같다.
본 발명에서 사용된 용어 "알케닐"은, 예를 들어 "C2-6　알케닐", "C2-4　알케닐" 등을 포함하는, 2 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 선형 또는 분지형 기를 나타낸다. 알케닐의 예는 비닐, 프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "알키닐"은, 예를 들어 "C2-6　알키닐", "C2-4　알키닐" 등을 포함하는, 2 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 선형 또는 분지형 기를 나타낸다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 5-메틸-2-헥시닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자(들)가 하나 이상의 "할로겐 원자(들)"에 의해 치환되어 있는 "알킬"로부터 유래된 기를 나타내고, 용어 "할로겐 원자" 및 "알킬"은 위에서 정의된 것과 같다.
본 발명에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자(들)가 하나 이상의 "하이드록시(들)"에 의해 치환되어 있는 "알킬"로부터 유래된 기를 나타내고, 용어 "알킬"은 위에서 정의된 것과 같다.
본 발명에서 사용된 용어 "알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 포르밀알킬, 알콕시카르보닐, 포르밀알콕시, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 포르밀알킬아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설폰아미도, 알킬설포닐, 알케닐카르보닐 또는 알키닐카르보닐"은 알킬-O-, 할로알킬-O-, 알킬-C(O)-, H-C(O)-알킬-, 알킬-O-C(O)-, H-C(O)-알킬-O-, 알킬-C(O)-NH-, 알킬-NH-C(O)-, H-C(O)-알킬-NH-, 알킬-NH-, (알킬)2-N-, 알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-, 알케닐-C(O)- 또는 알키닐-C(O)-의 연결 형태를 가진 기를 나타내며, 여기서 용어 "알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐"은 위에서 정의된 것과 같다.
본 발명에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자 또는 5 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 기를 나타내고, 사이클로알킬은 최적으로 사이클로프로필이다. 단환식 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이에닐, 사이클로옥틸 등을 포함하고, 바람직하게는 사이클로프로필 또는 사이클로헥세닐이다. 다환식 사이클로알킬로는 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교된 고리를 가지는 사이클로알킬을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 14-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자)이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 선택적으로, 고리형 구조의 고리 원자(예를 들어, 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 산화될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 원자 또는 5 내지 12개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 내지 4개는 헤테로원자이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 가진다. 단환식 헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함한다. 다환식 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교된 고리를 가지는 헤테로사이클릴을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "아릴"은 컨쥬게이트된 π-전자 시스템을 가지는 6 내지 14-원의 전부-탄소인 단환식 고리 또는 다환식 융합 고리(즉, 시스템 내의 각 고리는 시스템 내의 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함) 기를 나타낸다. 아릴은 바람직하게는 6 내지 8-원 아릴, 보다 바람직하게는 페닐, 안트라세닐, 페난트릴, 플루오레닐 또는 인데닐이고, 가장 바람직하게는 페닐이다.
본 발명에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 컨쥬게이트된 π-전자 시스템을 가지며, 추가로 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 5 내지 15-원의 전부-탄소인 단환식 고리 또는 융합된 다환식 고리 기를 나타낸다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 8-원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 구체적 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 피리딜, 2-피리도닐, 4-피리도닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,3-트라이아지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 아자사이클로헵타트라이에닐, 1,3-다이아자사이클로헵타트라이에닐, 아자사이클로옥타테트라에닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴은 또한 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있다.
본 발명에서 사용된 "탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자가 산화된다"는 표현은 C=O, N=O, S=O 또는 SO2　구조의 형성을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어 "아미드 용매"는 카르복실산 분자의 카르복시 기의 하이드록시 기가 아미노 또는 탄화수소 아미노 기(-NHR 또는 -NR2)로 치환된 액체 화합물을 나타낸다. 이것은 또한 암모니아 또는 아민 분자의 질소 원자 상의 수소가 아실로 치환된 액체 화합물로서 간주될 수 있다. 아미드 용매의 구체적인 예로는 N,N-다이메틸포름아미드 및 N,N-다이메틸아세트아미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "에스테르 용매"는 유기산과 알코올 또는 페놀 사이의 탈수 반응에 의해 형성된 15개 미만의 탄소 원자를 가진 화합물, 또는 작용기 -C(O)O- 및 15개 미만의 탄소 원자를 가지는 저급 에스테르 화합물을 나타낸다. 에스테르 용매의 특정 예로는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 다이메틸 프탈레이트, 부틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "케톤 용매"는 카르보닐 기(-C(O)-)가 2개의 탄화수소 기에 결합되어 있는 화합물을 나타낸다. 케톤은 분자 내의 탄화수소 기에 따라 지방족 케톤, 지환족 케톤, 방향족 케톤, 포화 케톤 및 불포화 케톤으로 분류될 수 있다. 케톤 용매의 구체적인 예로는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토페논, 메틸 아이소부틸 케톤 또는 메틸 피롤리돈을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "에테르 용매"는 에테르 결합 -O- 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 사슬 화합물 또는 고리형 화합물을 나타낸다. 에테르 용매의 구체적인 예로는 테트라하이드로푸란, 다이에틸 에테르, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 1,4-다이옥산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "알코올 용매"는 하나 이상의 수소 원자(들)가 하나 이상의 "하이드록시(들)"에 의해 치환되어 있는 "C1-6　알킬"로부터 유래된 기를 나타내고, 용어 "하이드록시" 및 "C1-6　알킬"은 위에서 정의된 것과 같다. 알코올 용매의 구체적인 예로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, 아이소펜탄올 또는 트라이플루오로에탄올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "니트릴 용매"는 하나 이상의 수소 원자(들)가 하나 이상의 "시아노(들)"에 의해 치환되어 있는 "C1-6　알킬"로부터 유래된 기를 나타내고, 용어 "시아노" 및 "C1-6　알킬"은 위에서 정의된 것과 같다. 니트릴 용매의 구체적인 예로는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "할로탄화수소 용매"는 하나 이상의 수소 원자(들)가 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 치환되어 있는 "C1-6　알킬"로부터 유래된 기를 나타내며, 용어 "할로겐" 및 "C1-6　알킬"은 위에서 정의된 것과 같다. 할로탄화수소 용매의 구체적인 예로는 클로로메탄, 다이클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화 탄소를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "아렌 용매"는 탄소 고리 화합물 및 이의 유도체에 대한 총칭을 나타내고, 여기서 분자는 폐쇄된 고리의 컨쥬게이션된 시스템을 가지며, π 전자의 수는 휘켈 규칙(Huckel rule)을 따른다. 아렌 용매의 구체적인 예로는 벤젠, 톨루엔, 쿠멘 또는 자일렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "설폭사이드 용매"는 탄화수소 기에 대한 설피닐 기(-SO-)의 결합에 의해 형성된 화합물을 나타낸다. 설폭사이드 용매의 구체적인 예로는 다이메틸 설폭사이드, 다이에틸 설폭사이드 또는 벤질 설폭사이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
선행 기술과 비교하여, 본 발명의 식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 기술적 해결책은 다음의 장점을 가진다:
(1) 본 발명의 출발 물질 및 중간체는 선행 기술과 상이하다. 본 발명은 완전히 상이한 개념의 합성 방법을 제공하며, 여기서 출발 물질과 반응물은 간단하고 구입이 용이하다.
(2) 수율이 개선된다.
(3) 작업이 간단하다. 각 단계의 미정제 생성물은 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용될 수 있다. 이 방법은 산업적 제조에 도움이 된다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이며, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
본 발명의 실시예에서, 특정 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 일반적으로 기존의 조건을 따라, 또는 물질 또는 제품 제조업체가 권장하는 조건에 따라 수행하였다. 특정 공급처가 없는 시약은 상업적으로 입수 가능한 종래 시약이다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석(MS)에 의해 확인하였다. NMR 이동(δ)은 10-6 (ppm)으로 제공된다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기계에 의해 결정하였다. 결정을 위한 용매는 수산화 나트륨을 가진 중수(CDCl3)이고, 내부 표준물질은 테트라메틸실란(TMS)이다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 옥타데실실란이 결합된 실리카 겔을 컬럼 팩킹제로서 사용하는, Waters Alliance 2695 고성능 액체 크로마토그래프 분광계 및 Agilent 1200 시리즈 액체 크로마토그래프 분광계 상에서 결정하였다.
실시예 1. (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온의 제조
Figure pct00095
Figure pct00096
단계 1. 식 (SM1-1)의 화합물의 합성
화합물 SM1-b(20 g), tert-부틸아민(9.91 g) 및 4-다이메틸아미노피리딘(5.17 g)을 질소 분위기하에서 톨루엔(400 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 환류로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 완료 후에 중단하고, 반응 용액을 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 표적 화합물(16.6 g, 수율: 74.5%)을 얻었다.
단계 2. 식 (SM2-2)의 화합물의 합성
아세트산(2600 mL) 및 아세트산 암모늄(411.42 g)을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 완전하게 용해시켰다. 니트로메탄(912.2 g) 중의 화합물 SM2-c(500 g)의 용액을 첨가하고, 반응 용액을 오일 수조에서 90℃로 가열하면서 5시간 동안 유지시켰다. 반응을 중단하고, 오일 수조를 제거하였다. 반응 용액에 물(5.2 L)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 결정화를 위해 시스템을 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 662 g의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 아이소프로판올(2.5 L)에 첨가하고, 환류로 가열하여 완전하게 용해시켰다. 생성되는 용액을 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하고, 여과하고 건조시켜서 생성물(443 g, 수율: 74.9%)을 얻었다.
단계 3. 식 (E1)의 화합물의 합성
화합물 SM1-1(2.28 g), 화합물 SM3-2(1.88 g), 화합물 SM2-2(2 g), 니트로메탄(4.4 g) 및 염화 제2 철(234 mg)을 질소 분위기하에서 톨루엔(50 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 환류로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 생성물(3.4 g, 수율: 69.9%)을 얻었다.
단계 4. 식 (D1)의 화합물의 합성
화합물 E1(30 g) 및 메탄올(300 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 교반한 후, 수산화 팔라듐(9.0 g)을 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 퍼지하고, 반응 용액을 수소 분위기하에서 50℃로 가열하고 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 27.0 g의 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 다음 산화 반응에 직접 사용하였다.
단계 5. 식 (C1)의 화합물의 합성
화합물 D1(27.0 g) 및 다이메틸 설폭사이드(270 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 교반하여 용해시킨 후, S-IBX(56.5 g, IBX 함량 ~47%)를 1회 첨가하였다. 반응 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 자연적으로 냉각시키고, 이어서 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 잘 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다(200 mL×3). 유기 상을 합하고, 물로 3회 세척하고(150 mL×3), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물(26.0 g, 수율: 96.6%)을 얻었다.
단계 6. 식 (B1)의 화합물의 합성
화합물 C1(26.0 g), tert-부탄올(500 mL) 및 아이소펜텐(57.6 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 염화 나트륨(20.7 g) 및 인산 이수소 나트륨(12.4 g)을 물(100 mL)에 용해시키고, 생성되는 용액을 위의 반응 용액에 적하방식으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 20℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하여 대부분의 tert-부탄올을 제거하였다. 잔류물에 물(300 mL)을 첨가한 후, 메틸 tert-부틸 에테르(300 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(200 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물(28.3 g, 수율: 105.8%)을 얻었다.
단계 7. 식 (A1-1)의 화합물의 합성
화합물 B1(28.3 g) 및 다이클로로메탄(400 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 트라이플루오로아세트산 무수물(20.4 g)을 다이클로로메탄(160 mL)에 용해시키고, 생성되는 용액을 위의 반응 시스템에 적하방식으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 실온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 200 mL의 물을 첨가하고, 용액을 잘 교반하였고 층이 분리되었다. 수성 상을 다이클로로메탄(200 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물(25.0 g, 수율: 100%)을 얻었다.
25.0 g의 생성된 미정제 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL)에 용해시켰다. Tert-부틸아민(6.2 mL)을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)에 희석하고, 생성되는 용액을 위의 시스템에 적하방식으로 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하여 고체를 서서히 침전시킨 후, 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜서 생성물(21.5 g, 수율: 75%, 순도: 94.1%)을 얻었다.
단계 8. 식 (A1)의 화합물의 합성
화합물 A1-1(21.5 g)의 tert-부틸아민 염, 탄산 칼륨(15.3 g) 및 N,N-다이메틸포름아미드(200 mL)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 요오도에탄(8.8 mL)을 얼음 수조 하에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 얼음 수조를 제거하고, 원료 물질이 완전히 소모될 때까지 반응 용액을 30℃에서 반응 시켰다. 반응 혼합물에 물(200 mL)을 첨가한 후, 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고(100 mL×3), 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물(18.5 g, 수율: 91%)을 얻었다.
단계 9. 식 (III)의 화합물의 합성
화합물 A1(6.0 g), 하이드라진 수화물(35 mL) 및 에탄올(60 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 퍼지하고, 반응 용액을 환류로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 자연적으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하여 대부분의 에탄올 용매를 제거하였다. 잔류물에 포화 염화 나트륨 수용액(100 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(100 mL×3). 유기 상을 합하고, 물(100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 생성물(4.5 g, 수율: 78.7%)을 얻었다.
단계 10. 식 (II)의 화합물의 합성
화합물 III(4.5 g) 및 메탄올(50 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 6 N 염산(40 mL)을 얼음 수조 하에서 첨가하였다. 얼음 수조를 제거하고, 원료 물질이 완전히 소모될 때까지 반응 용액을 25℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, pH를 NaOH를 사용하여 약 10으로 조정하였다. 용액을 다이클로로메탄(150 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고(100 mL×2), 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하여 생성물(3.2 g, 순도 >99%, 수율: 88.0%)을 얻었고, 이것을 다음 축합 반응에서 직접 사용하였다.
단계 11. 식(Ia)의 화합물의 합성
화합물 II(3.2 g) 및 다이클로로메탄(33 mL)을 반응 플라스크에 첨가한 후, 부티노산(0.95 g), EDCI(2.9 g) 및 트라이에틸아민(3.2 mL)을 얼음 수조 하에서 첨가하였다. 원료 물질이 완전히 소모될 때까지 반응 용액을 20℃에서 교반하였다. 반응을 물(100 mL)을 첨가함으로써 중단시키고, 수성 상을 다이클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 생성물(3.2 g, 수율: 86.0%, 순도: 98.3%)을 얻었다.
2.5 g의 위의 생성물을 실온에서 아세토니트릴(25 mL)에 용해시키고, 70℃로 가열하여 용해시켰다. 용액을 실온으로 자연적으로 냉각시켜 다량의 고체를 침전시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하여 표적 생성물(1.9 g, 수율: 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.5(br, 1H),7.38-7.40(d, 2H), 7.16-7.24(m, 1H), 7.02-7.08(m, 5H), 6.34-6.38(m, 1H), 5.30-5.32(br, 2H), 4.19-4.24(m, 0.5H), 3.69-3.98(m, 3.5H), 2.53-2.58(m, 1H), 2.31-2.37(m, 1H), 1.96-2.02(d, 3H).
실시예 2. (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온의 제조
Figure pct00097
Figure pct00098
.
반응물 SM3-2를 화합물 SM3-3으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 제조 방법을 따라 표적 화합물 IA를 얻었다.

Claims (35)

  1. 식 (E)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00099

    상기 식에서,
    Ra는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, -OR1, -NHR2, -NR2R2 및 알킬설폰아미도로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카르보닐, 아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카르보닐, 아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴 및 헤테로아릴카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    G는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 하이드록시알킬, 다이알킬아미노, 알킬카르보닐, 포르밀알킬, 알콕시카르보닐, 포르밀알콕시, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬설포닐, 알케닐, 알케닐카르보닐, 알키닐 및 알키닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    G1은 수소 및 하이드록시 보호기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    L은 알킬렌이거나 없고;
    Y는 할로겐, 시아노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알케닐카르보닐, 알키닐 및 알키닐카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, Y는 바람직하게는 3 내지 8-원 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3임.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (E1) 또는 (E2)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00100
    또는
    Figure pct00101

    상기 식에서 Ra, R1, R2, G, G1, L, Y 및 m은 제1항에서 정의된 것과 같음.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00102

    Figure pct00103
    및
    Figure pct00104
    .
  4. 식 (E)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 식 (SM1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 식 (SM2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 및 식 (SM3)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 반응시켜 식 (E)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00105

    상기 식에서 Ra, R3, G, G1, L, Y 및 m은 제1항에서 정의된 것과 같음.
  5. 제4항에 있어서,
    R3은 -OR1이 아니고, 방법은 다음의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00106
    .
  6. 제5항에 있어서,
    다음의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00107
    .
  7. 식 (E1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00108
    .
  8. 제7항에 있어서,
    다음의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00109
    .
  9. 제8항에 있어서,
    다음의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00110
    .
  10. 식 (SM1)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00111

    상기 식에서 R3 및 G1은 제1항에서 정의된 것과 같음.
  11. 제10항에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00112
    .
  12. 식 (SM2)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00113

    상기 식에서 Ra, G 및 m은 제1항에서 정의된 것과 같음.
  13. 제12항에 있어서,
    Figure pct00114
    인 것인 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체.
  14. 제13항에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00115
    .
  15. 식 (SM1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 식 (SM1-a)의 화합물을 반응시켜 식 (SM1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00116

    상기 식에서 R1, R3 및 G1은 제1항에서 정의된 것과 같고, R3은 -OR1이 아님.
  16. 제15항에 있어서,
    Figure pct00117
    인 것인 방법.
  17. 식 (SM2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 식 (SM2-a)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 반응시켜 식 (SM2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00118

    상기 식에서 Ra, G 및 m은 제1항에서 정의된 것과 같음.
  18. 제17항에 있어서,
    Figure pct00119
    인 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    Figure pct00120
    인 것인 방법.
  20. 식 (B)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00121

    상기 식에서 Ra, R2, G, L, Y 및 m은 제1항에서 정의된 것과 같고;
    R4는 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  21. 제20항에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00122
    .
  22. 식 (B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00123

    상기 식에서 Ra, R2, G, L, Y 및 m은 제1항에서 정의된 것과 같고; R4는 제20항에서 정의된 것과 같음.
  23. 제22항에 있어서,
    다음의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00124
    .
  24. 제23항에 있어서,
    다음의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00125

    상기 식에서 G1 및 R3은 제1항에서 정의된 것과 같고, R3은 -NHR2가 아니며; 식 (E)의 화합물의 제조 방법은 제4항, 제5항 또는 제6항에서 정의된 것과 같음.
  25. 식 (B1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00126
    .
  26. 제25항에 있어서,
    다음의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00127
    .
  27. 제26항에 있어서,
    다음의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00128

    여기서 식 (E1)의 화합물의 제조 방법은 제7항, 제8항 또는 제9항에서 정의된 것과 같음.
  28. 식 (A)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00129

    상기 식에서 Ra, R2, G, L, Y 및 m은 제1항에서 정의된 것과 같고; R4는 제20항에서 정의된 것과 같으며; 식 (B)의 화합물의 제조 방법은 제22항, 제23항 또는 제24항에서 정의된 것과 같음.
  29. 식 (A1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00130

    여기서 식 (B1)의 화합물의 제조 방법은 제25항, 제26항 또는 제27항에서 정의된 것과 같음.
  30. 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 식 (B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 반응시켜 식 (A)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 수득하는 단계, 및 식 (A)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 반응시켜 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00131

    상기 식에서 Ra, R2, G, L, Y 및 m은 제1항에서 정의된 것과 같고; R4는 제20항에서 정의된 것과 같으며; 식 (B)의 화합물의 제조 방법은 제22항, 제23항 또는 제24항에서 정의된 것과 같음.
  31. 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 식 (B1)의 화합물을 반응시켜 식 (A1-1)의 화합물을 수득하는 단계, 식 (A1-1)의 화합물을 반응시켜 식 (A1)의 화합물을 수득하는 단계, 식 (A1)의 화합물을 반응시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 단계, 식 (III)의 화합물을 반응시켜 식 (II)의 화합물을 수득하는 단계, 및 식 (II)의 화합물을 반응시켜 식 (Ia)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00132

    여기서 식 (B1)의 화합물의 제조 방법은 제25항, 제26항 또는 제27항에 따른 방법을 포함함.
  32. 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00133

    Figure pct00134
    .
  33. 식 (A1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00135

    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138
    .
  34. 식 (C)의 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00139

    상기 식에서 Ra, R2, G, L, Y 및 m은 식 (E)에서 정의된 것과 같음.
  35. 제34항에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체:
    Figure pct00140
    .
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