TW201943711A - 一種吡咯並胺基噠嗪酮化合物的製備方法及其中間體 - Google Patents

一種吡咯並胺基噠嗪酮化合物的製備方法及其中間體

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Abstract

本發明涉及一種吡咯並胺基噠嗪酮化合物的製備方法及其中間體。具體涉及製備式(I)所示化合物的方法，藉由改變起始原料和中間體製備目標產物，該方法具備起始原料等反應物簡單易購買、反應條件簡單可控、反應後處理方法簡單、產率高、利於工業擴大生產。

Description

一種吡咯並胺基噠嗪酮化合物的製備方法及其中間體
本發明涉及一種吡咯並胺基噠嗪酮化合物的製備方法及其中間體。
免疫細胞通常可以分為T細胞與B細胞兩類，其中B細胞的主要職能是分泌各種抗體幫助人體抵禦各種外來的侵入。Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是酪胺酸蛋白激酶亞家族的成員之一，屬Tec家族激酶，主要在B細胞中表達，分佈於淋巴系統、造血及血液系統。B細胞受體(BCR)對於包括慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤的(NHL)亞型，套細胞淋巴瘤(MCL)，和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)在內的多種淋巴瘤的增殖及生存具有至關重要的調控作用，此外，B細胞在類風濕關節炎，系統性紅斑狼瘡，多發性硬化症，以及其他免疫疾病的發病機制中的作用已被臨床證實。Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是BCR信號通路中的一個關鍵的蛋白激酶。能夠調節正常B細胞的成熟、分化，也與多種B細胞淋巴組織失調疾病密切相關。因此，靶向小分子抑制劑BTK可對B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病的治療提供效益。
WO2016007185A1涉及一種式(Ia)化合物，即(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]噠 嗪-7-酮，該化合物為新型BTK激酶抑制劑，在激酶選擇性，臨床療效或適應症，及安全性等方面均有所改善，其結構如下所示：
Figure TW201943711A_D0001
WO2016007185A1的實施例1、中間體2和實施例93公開了該化合物的製備方法，總計十步反應，具體反應如下所示：
Figure TW201943711A_D0002
該方法在製備93c化合物的產率僅為22.8%、產物93的產率僅為51%，整個方法中存在多個反應步驟的產率偏低、純化困難，使得該路線的總收率較低且放大可行性較差，並且方法中用到鈀催化劑，成本較高，因此，有必要改進現有的製備方法。
本發明要解決的技術問題是提供一種與現有技術不同的製備式(I)所示化合物的方法，改變起始原料和中間體製備目標產物，起始原料等反應物簡單易購買、反應條件簡單可控、反應後處理方法簡單等途徑優化製備方法，提高產率、利於工業擴大生產。
本發明的技術方案如下：
本發明提供一種如式(E)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
Figure TW201943711A_D0003
 其中，Ra選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、胺基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基或烷氧基；R3選自氫原子、鹵素、烷基、-OR1、-NHR2、-NR2R2或烷基磺醯胺基；R1選自氫原子、烷基、烷基羰基、環烷基、環烷基羰基、雜環基、雜環基羰基、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基； R2選自氫原子、烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、環烷基、環烷基羰基、雜環基、雜環基羰基、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；G選自視需要取代的芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，該取代基選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、胺基、烷基、烷氧基、烷基胺基、羥基烷基、二烷基胺基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；G1選自氫原子或羥基保護基，該羥基保護基較佳甲基、9-芴基甲基、三異丙基矽甲基、環丙基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-氰基乙基、烯丙基、第三丁基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、三異丙基矽氧基甲基、2,6-二甲基苯基、2,6-二異丙基苯基、2,6-二第三丁基-4-甲氧基苯基、苄基、對甲基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、對硝基苄基、鄰硝基苄基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、苯基二甲基甲矽烷基或三甲基甲錫烷基；L選自亞烷基或空缺；Y選自視需要取代的環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該取代基選自鹵素、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯胺基、烷基、環烷基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基，Y較佳3-8員雜環基，更佳吡咯烷基或哌啶基；m為0、1、2或3。
較佳地，該化合物為通式(E1)或(E2)所示的化合物：
Figure TW201943711A_D0004
 其中，Ra、R1、R2、G、G1、L、Y、m如式(E)中所述。
更佳地，該化合物選自
Figure TW201943711A_D0005
本發明還提供一種製備式(E)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，所述方法包括式(SM1)所示化合物或其立體異構體、式(SM2)所示化合物或其立體異構體、式(SM3)所示化合物或其立體異構體反應後得到式(E)所示化合物或其立體異構體的步驟，
Figure TW201943711A_D0006
 其中，Ra、R3、G、G1、L、Y、m如式(E)中所述。
上述方案中，當R3不為-OR1時，該方法還可包括
Figure TW201943711A_D0007
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0008
本發明還提供一種製備式(E1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0009
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0010
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0011
本發明還提供一種製備式(E-2-1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0012
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0013
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0014
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0015
本發明還提供一種如式(SM1)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
Figure TW201943711A_D0016
 其中，R3、G1如式(E)中所述。
較佳地，該化合物選自
Figure TW201943711A_D0017
本發明還提供一種如式(SM2)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
Figure TW201943711A_D0018
 其中，Ra、G、m如式(E)中所述。
較佳地，該化合物為
Figure TW201943711A_D0019
更佳地，該化合物選自
Figure TW201943711A_D0020
本發明還提供一種製備式(SM1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(SM1-a)所示化合物反應後得到式(SM1)所示化合物或其立體異構體的步驟，
Figure TW201943711A_D0021
 其中，R1、R3、G1如式(E)中所述，R3不為-OR1。
在本發明一個較佳方案中，該方法為
Figure TW201943711A_D0022
本發明還提供一種製備式(SM2)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(SM2-a)所示化合物或其立體異構體反應得到式(SM2)所示化合物或其立體異構體的步驟，
Figure TW201943711A_D0023
 其中，Ra、G、m如式(E)中所述。
在本發明一個較佳方案中，該方法為
Figure TW201943711A_D0024
在本發明一個較佳方案中，該方法為
Figure TW201943711A_D0025
本發明還提供一種如式(B)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
Figure TW201943711A_D0026
 其中，Ra、R2、G、L、Y、m如式(E)中所述；R4選自氫原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
較佳地，該化合物選自
Figure TW201943711A_D0027
本發明還提供一種如式(C)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
Figure TW201943711A_D0028
 其中，Ra、R2、G、L、Y、m如式(E)中所述。
較佳地，該化合物選自
Figure TW201943711A_D0029
本發明還提供一種製備式(B)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0030
 其中，Ra、R2、G、L、Y、m如式(E)中所述；R4如式(B)中所述。
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0031
上述方案中，該方法還可包括
Figure TW201943711A_D0032
 其中，G1、R3如式(E)中所述，R3不為-NHR2。
在某些實施方式中，該製備式(B)所示化合物或其立體異構體的方法還可包括
Figure TW201943711A_D0033
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0034
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0035
本發明還提供一種製備式(B1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0036
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0037
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0038
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0039
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0040
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0041
本發明還提供一種製備式(A)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0042
 其中，Ra、R2、G、L、Y、m如式(E)中所述；R4如式(B)中所述。
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0043
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0044
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0045
 其中，G1、R3如式(E)中所述。
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0046
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0047
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0048
本發明還提供一種製備式(A1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0049
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0050
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0051
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0052
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0053
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0054
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0055
本發明還提供一種製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(B)所示化合物或其立體異構體反應後得到式(A)所示化合物或其立體異構體、式(A)所示化合物或其立體異構體反應後得到式(I)所示化合物或其立體異構體的步驟，
Figure TW201943711A_D0056
 其中，Ra、R2、G、L、Y、m如式(E)中所述；R4如式(B)中所述。
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0057
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0058
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0059
 其中，G1、R3如式(E)中所述。
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0060
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0061
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0062
本發明還涉及一種製備式(Ia)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(B1)所示化合物反應後得到式(A1-1)所示化合物、式(A1-1)所示化合物反應後得到式(A1)所示化合物、式(A1)所示化合物反應後得到式(III)所示化合物、式(III)所示化合物反應後得到式(II)所示化合物、式(II)所示化合物反應後得到式(Ia)所示化合物的步驟，
Figure TW201943711A_D0063
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0064
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0065
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0066
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0067
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0068
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0069
本發明還涉及一種製備式(Ia)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0070
第一步、式(SM1-1)所示化合物的製備
將化合物SM1-b、第一胺、鹼加入到溶劑中，加熱回流反應，冷卻、濃縮，乾燥得式(SM1-1)所示化合物；該鹼選自三乙胺或4-二甲胺基吡啶；該溶劑選自第三丁醇、甲苯或二甲苯。
第二步、式(SM2-2)所示化合物的製備
反應瓶中加入乙酸、鹼，攪拌溶解後，加入化合物SM2-c的硝基甲烷溶液，加熱反應，加入水，析出固體，過濾得式(SM2-2)所示化合物；該鹼選自乙酸銨或哌啶。
第三步、式(E1)所示化合物的製備
將化合物SM1-1、化合物SM3-2、化合物SM2-2、硝基甲烷加入溶劑中，室溫攪拌，攪拌下加入催化劑，反應液升溫至回流攪拌反應，冷却、濃縮，乾燥得式(E1)所示化合物；該催化劑較佳過渡金屬鹽催化劑、碘或三苯基膦，該過渡金屬鹽催化劑選自三氯化鐵、氯化亞鐵、碘化亞銅或鈀；該溶劑選自甲苯或二甲苯。
第四步、式(D1)所示化合物的製備
將化合物E1加入醇類溶劑中，攪拌，一次性加入鈀催化劑、氫氣，加熱反應液，攪拌，反應完全後，冷卻，過濾，濃縮得到式(D1)所示化合物；該醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或正戊醇。
第五步、式(C1)所示化合物的製備
將化合物D1加入溶劑中，攪拌溶解，一次性加入S-IBX，加熱反應，反應完全後，冷却，再加入甲基第三丁基醚，攪拌、過濾，濾液用甲基第三丁基醚提取，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮得式(C1)所示化合物；該溶劑選自二氯甲烷或二甲基亞碸。
第六步、式(B1)所示化合物的製備
反應瓶中加入化合物C1、醇類溶劑、異戊烯，攪拌溶解，將亞氯酸鈉、磷酸二氫鈉溶解於水中，滴入到上述反應液中，滴畢後，室溫攪拌反應，反應完全後，濃縮、加入水，再用甲基第三丁基醚萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮得式(B1)所示化合物；該醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或正戊醇。
第七步、式(A1-1)所示化合物的製備
反應瓶中加入化合物B1、鹵烴類溶劑，將三氟乙酸酐溶解在鹵烴類溶劑中，滴入到上述反應體系中，滴畢後，室溫反應，反應完全後，攪拌，加入水，充分攪拌，水相再用溶劑萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮得式(A1-1)所示化合物；該溶劑選自二氯甲烷。
第八步、式(A1)所示化合物的製備
反應瓶中加入化合物A1-1的第三丁胺鹽、碳酸鉀和醯胺類溶劑，加入鹵乙烷或乙醇的活性酯(比如甲基磺酸乙酯等)，滴畢後，30℃下反應至原料消耗完全，加入水，用甲基第三丁基醚提取，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮得式(A1)所示化合物；該醯胺類溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺。
第九步、式(III)所示化合物的製備
將式(A1)所示化合物加熱溶解於有機溶劑中，加入85%水合肼，加熱回流反應，冷却，濃縮，加入水，萃取，合併有機相，乾燥，過濾，洗滌，濃縮得到式(III)所示化合物；該有機溶劑選自醇類、醚類、酮類或腈類；該醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或正戊醇；該醚類溶劑選自四氫呋喃或1,4-二噁烷；該酮類溶劑選自N-甲基吡咯烷酮或丙酮；該腈類溶劑選自乙腈或丙腈；較佳丙酮、四氫呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇或異丙醇，更佳乙醇；
第十步、式(II)所示化合物的製備
反應釜中加入有機溶劑，酸性提交下脫Boc保護基，攪拌下加入式(III)所示化合物，室溫下攪拌反應，濃縮，乾燥得式(II)所示化合物。該有機溶劑選自鹵 化烴類、酯類、醚類或醇類；該的酸較佳鹽酸、乙酸或三氟乙酸，更佳通入氯化氫氣體；該鹵化烴類溶劑細致二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；該酯類溶劑選自乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯或乙酸丁酯；該醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚或二噁烷；該醇類溶劑選自甲醇或乙醇；較佳二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃或乙醇，更較佳乙醇；
第十一步、式(Ia)所示化合物的製備
式(II)所示化合物和2-丁炔酸在縮合劑條件下或2-丁炔醯氯發生縮合反應，向反應液中加入純化水，攪拌，萃取，有機相用純化水洗滌，乾燥，過濾，洗滌，濾液濃縮得式(Ia)所示化合物；該縮合劑選自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、二環己基碳二亞胺/4-N,N-二甲基吡啶、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或草醯氯；較佳1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
本發明還涉及一種製備式(A1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0071
Figure TW201943711A_D0072
本發明還提供一種製備式(IA)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0073
Figure TW201943711A_D0074
本發明還提供一種製備式(A2)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0075
Figure TW201943711A_D0076
本發明還涉及一種製備式(E2)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0077
本發明還涉及一種製備式(E2)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0078
Figure TW201943711A_D0079
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0080
上述方案中，該方法還包括
Figure TW201943711A_D0081
本發明進一步提供一種製備式(Ic)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0082
 其中，Ra、Rb各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、胺基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基或烷氧基；R3選自氫原子、鹵素、烷基、-OR1、-NHR2、-NR2R2或烷基磺醯胺基；R1選自氫原子、烷基、烷基羰基、環烷基、環烷基羰基、雜環基、雜環基羰基、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；R2選自氫原子、烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、環烷基、環烷基羰基、雜環基、雜環基羰基、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；G選自視需要取代的芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，該取代基選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、胺基、烷基、烷氧基、烷基胺基、羥基烷基、 二烷基胺基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；G1選自氫原子或羥基保護基；Ws選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、烷基或烷氧基；X選自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；Z1、Z2、Z3各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧基羰基、醛基烷氧基、烷基胺基羰基、醛基烷基胺基或烷基磺醯基，並且，Z1與Z2可連接形成鍵或與所連接的原子形成5-12員環烷基或5-12員雜環基；m=0、1、2或3；n=0、1、2或3；o=0、1、2或3；p=1、2或3。
較佳的，上述方案中，還包括
Figure TW201943711A_D0083
本發明進一步提供一種製備式(A3)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
Figure TW201943711A_D0084
 其中，Ra、Rb、R1、R2、R3、Ws、Z1、Z2、Z3、o、p、m、n如式(Ib)中所定義。
本發明進一步提供一種藉由式(Ia)所示化合物與酸反應製備得到其藥學上可接受的鹽的步驟，該酸選自有機酸或無機酸，較佳有機酸；該有機酸選自乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸或甲磺酸；該無機酸選自鹽酸、硫酸或磷酸。
[發明詳述]
為了更容易理解本發明，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本文件中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本發明所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本發明所述“鹵素或鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本發明所述“烷基”是指直鏈或支鏈的含有1-20個碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述“伸烷基”是指“烷基”脫去氫原子後形成的基團，包括例如“伸C1-6烷基”、“伸C1-4烷基”等，具體實例包括但不限於：亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、伸異己基等，該“烷基”如前文所定義。
本發明所述“烯基”是指含有至少一個雙鍵且碳原子數為2-20的直鏈或支鏈的基團，包括例如“C2-6烯基、C2-4烯基”等。其實例包括但不限於：乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
本發明所述“炔基”是指含有至少一個三鍵且碳原子數為2-20的直鏈或支鏈的基團，包括例如“C2-6炔基、C2-4炔基”等。其實例包括但不限於：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本發明所述的“鹵烷基”指一個或多個“鹵素原子”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“鹵素原子”和“烷基”如前文所定義。
本發明所述的“羥基烷基”指一個或多個“羥基”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“烷基”如前文所定義。
本發明所述的“烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、醛基烷基胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯胺基、烷基磺醯基、烯基羰基或炔基羰基”是指以烷基-O-、鹵烷基-O-、烷基-C(O)-、H-C(O)-烷基-、烷基-O-C(O)-、H-C(O)-烷基-O-、烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)-、H-C(O)-烷基-NH-、烷基-NH-、(烷基)2-N-、烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-、烯基-C(O)-或炔基-C(O)-方式連接的基團，其中“烷基、鹵烷基、烯基、炔基”如前文所定義。
本發明該的“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至14個碳原子，較佳包括3至12個碳原子或5至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至8個碳原子，最佳環烷基環包含5至6個碳原子，最佳為環丙基。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環已基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳環丙基、環己烯基。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
本發明所述的“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至14個環原子，其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子，其餘環原子為碳；視需要地，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。較佳包括3至12個環原子或5至12個環原子，其中1-4個是雜原子，更佳雜環基環包含3至8個環原子，更佳雜環基環包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
本發明所述的“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至8員的芳基，更佳苯基、蒽基、菲基、芴基或茚基，最佳苯基。
本發明所述的“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的5至15員全碳單環或稠合多環基團，進一步包含1至4個雜原子的，其中雜原子選自一個或多個氧、硫或氮。較佳為5至8員的雜芳基，更佳為5員至6員的雜芳基，具體實例包括但不僅限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環庚三烯基、1,3-二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等；該雜芳基還可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上。
本發明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C=O、N=O、S=O或SO2的結構。
本發明所述的“醯胺類溶劑”是指羧酸分子中羧基中的羥基被胺基或烴胺基(-NHR或-NR2)取代而成的液體化合物；也可看作是胺或胺分子中氮原子上的氫被醯基取代而成的液體化合物；具體實例包括但不限於：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺。
本發明所述的“酯類溶劑”是指有機酸與醇或酚反應失水形成的碳原子個數小於15的化合物，或者含有官能團-C(O)O-且碳原子個數小於15的低級酯類化合物，具體實例包括但不限於：乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、乙酸丁酯或乙酸丙酯。
本發明所述的“酮類溶劑”是指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。
本發明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、甲基第三丁基醚或1,4-二噁烷。
本發明所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“羥基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的“腈類溶劑”是指一個或多個“氰基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的“鹵烴類溶劑”是指一個或多個“鹵素原子”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“鹵素原子”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本發明所述的“芳香烴類溶劑”是指分子中具有閉合環狀的共軛體系，π電子數符合休克爾規則的碳環化合物及其衍生物的總稱，具體實例包括但不限於：苯、甲苯、異丙基苯或二甲苯。
本發明所述的“亞碸類溶劑”是指亞硫醯基(-SO-)與烴基結合而成的化合物，具體實例包括但不限於：二甲基亞碸、二乙基亞碸或苄基亞碸。
[發明的有益效果]
與現有技術相比，本發明製備式(I)所示化合物的技術方案具有以下優點：
(1)與現有技術比較，本發明的起始原料和中間體不相同，提供了一種完全不同思路的合成方法，並且起始原料和反應物均簡單、易購買。
(2)產率提高。
(3)反應的後處理簡單，粗品可直接用於下一步反應，不需要每一步產物純化後才能投入下一步反應，易於工業擴大生產。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
本發明實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為重水加氫氧化鈉(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
HPLC的測定使用Waters Alliance 2695高效液相色譜儀、Agilent 1200系列液相色譜儀，以十八烷基矽烷鍵合矽膠為色譜管柱填料。
實施例1、(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮的製備
Figure TW201943711A_D0085
Figure TW201943711A_D0086
第一步、式(SM1-1)所示化合物的合成
氮氣保護下，將化合物SM1-b(20g)、第三丁基胺(9.91g)、4-二甲胺基吡啶(5.17g)加入的甲苯(400mL)中，反應液升溫至回流攪拌6小時，反應結束後，停止反應、濃縮，管柱層析(沖提劑為石油醚：乙酸乙酯=5：1)分離提純得到目標化合物(16.6g，產率74.5%)。
第二步、式(SM2-2)所示化合物的合成
反應瓶中加入乙酸(2600mL)、乙酸銨(411.42g)，攪拌全溶清，加入化合物SM2-c(500g)的硝基甲烷(912.2g)溶液，油浴升溫至90℃，保溫反應5h，停止反應，撤去油浴，加入水(5.2L)，析出固體，攪拌析晶2小時，過濾得粗品662g；加入異丙醇(2.5L)，回流溶清，冷卻至室溫攪拌過夜，過濾，乾燥得產物(443g，產率74.9%)。
第三步、式(E1)所示化合物的合成
氮氣保護下，將化合物SM1-1(2.28g)、化合物SM3-2(1.88g)、化合物SM2-2(2g)、硝基甲烷(4.4g)加入甲苯(50mL)中，三氯化鐵(234mg)，反應液升溫至回流攪拌2小時，反應結束後冷却反應液到室溫，管柱層析(沖提劑為石油醚：乙酸乙酯=2：1)分離提純得到產物(3.4g，產率69.9%)。
第四步、式(D1)所示化合物的合成
在反應瓶中加入化合物E1(30g)和甲醇(300mL)，攪拌，加入氫氧化鈀(9.0g)，使用氫氣置換體系三次，最後加熱反應液至50℃加氫，攪拌，反應完全後，冷却至室溫，經矽藻土過濾，濾液濃縮得到粗品27.0g，直接用於下步氧化反應。
第五步、式(C1)所示化合物的合成
反應瓶中加入化合物D1(27.0g)二甲亞碸(270mL)，攪拌溶解，一次性加入S-IBX(56.5g，IBX含量~47%)，40℃攪拌反應1小時，反應完全後，自然冷却反應液，再加入甲基第三丁基醚(200mL)，充分攪拌各層，矽藻土過濾除去固體，濾液用甲基第三丁基醚(200mL×3)提取，合併有機相，經水(150mL×3)洗滌有機相三次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得產物(26.0g，產率96.6%)。
第六步、式(B1)所示化合物的合成
反應瓶中加入化合物C1(26.0g)、第三丁醇(500mL)、異戊烯(57.6mL)，攪拌溶解，將亞氯酸鈉(20.7g)和磷酸二氫鈉(12.4g)溶解於水(100mL)中，滴入到上述反應液中，滴畢後，於20℃下攪拌反應，反應完全後，濃縮、除去大部分 第三丁醇，加入水(300mL)，再用甲基第三丁基醚(300mL×3)萃取，合併有機相，用水(200mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得產物(28.3g，產率105.8%)。
第七步、式(A1-1)所示化合物的合成
反應瓶中加入化合物B1(28.3g)和二氯甲烷(400mL)，將三氟乙酸酐(20.4g)溶解在二氯甲烷(160mL)中，滴入到上述反應體系中，滴畢後，室溫反應，反應完全後，加入200mL的水，充分攪拌分層，水相再用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合併有機相，水洗至中性，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得產物(25.0g，產率100%)。
將所得25.0g粗品產物溶解在甲基第三丁基醚(200mL)中，將第三丁胺(6.2mL)稀釋在甲基第三丁基醚(50mL)中，緩慢滴入到上述體系中，於室溫下攪拌，緩慢析出固體，繼續攪拌5h，抽濾，甲基第三丁基醚洗滌濾餅，真空乾燥，得到產物(21.5g，產率75%，純度94.1%)。
第八步、式(A1)所示化合物的合成
反應瓶中加入化合物A1-1的第三丁胺鹽(21.5g)、碳酸鉀(15.3g)和N,N-二甲基甲醯胺(200mL)，冰水冷却下，加入碘乙烷(8.8mL)，滴畢後，撤去冰浴，於30℃下反應至原料消耗完全，加入水(200mL)，用甲基第三丁基醚(200mL×3)提取，合併有機相，用水(100mL×3)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得產物(18.5g，產率91%)。
第九步、式(III)所示化合物的合成
反應瓶中加入化合物A1(6.0g)、水合肼(35mL)和乙醇(60mL)，氮氣置換體系，將反應液加熱至回流進行反應，反應完全後，自然冷却至室溫，旋去大部分乙醇溶劑，加入飽和氯化鈉水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，用水(100mL)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮去除溶劑， 殘餘物經矽膠管柱層析(沖提劑為石油醚：乙酸乙酯=2：1)進行純化，得產物(4.5g，產率78.7%)。
第十步、式(II)所示化合物的合成
反應瓶中加入化合物III(4.5g)和甲醇(50mL)，攪拌溶解，冰水冷却下，加入6N鹽酸(40mL)，撤去冰浴，於25℃下反應至原料消耗完全，旋去大部分溶劑，用NaOH調節pH至10左右，再用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合併有機相，用水(100mL×2)洗滌，有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮去除溶劑，得產物(3.2g，純度>99%，產率88.0%)，直接用於下步縮合反應。
第十一步、式(Ia)所示化合物的合成
反應瓶中加入化合物II(3.2g)和二氯甲烷(33mL)，於冰水浴下加入丁炔酸(0.95g)、EDCI(2.9g)和三乙胺(3.2mL)，在20℃下攪拌反應至原料消耗完全，加入水(100mL)淬滅反應，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮去除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(沖提劑為石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到產物(3.2g，產率86.0%，純度98.3%)。
取2.5克上述產物，於室溫下溶解在乙腈(25mL)中，加熱反應至70℃溶解，自然冷卻至室溫，析出大量固體，繼續攪拌2h，抽濾，乙腈洗滌，得到目標產物(1.9g，產率76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.5(br,1H),7.38-7.40(d,2H),7.16-7.24(m,1H),7.02-7.08(m,5H),6.34-6.38(m,1H),5.30-5.32(br,2H),4.19-4.24(m,0.5H),3.69-3.98(m,3.5H),2.53-2.58(m,1H),2.31-2.37(m,1H),1.96-2.02(d,3H).
實施例2、(R)-1-(1-烯丙羰基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮的製備
Figure TW201943711A_D0087
Figure TW201943711A_D0088
參照實施例1中的方法，將其中的反應物SM3-2替換為化合物SM3-3，其他反應操作步驟相同，得到目標IA化合物。

Claims (37)

  1. 一種如式(E)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
    Figure TW201943711A_C0001
     其中，R a選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、胺基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基或烷氧基；R 3選自氫原子、鹵素、烷基、-OR 1、-NHR 2、-NR 2R 2或烷基磺醯胺基；R 1選自氫原子、烷基、烷基羰基、環烷基、環烷基羰基、雜環基、雜環基羰基、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；R 2選自氫原子、烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、環烷基、環烷基羰基、雜環基、雜環基羰基、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；G選自視需要取代的芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，該取代基選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、胺基、烷基、烷氧基、烷基胺基、羥基烷基、二烷基胺基、烷基羰基、醛基烷基、烷氧羰基、醛基烷氧基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；G 1選自氫原子或羥基保護基；L選自亞烷基或空缺； Y選自視需要取代的環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該取代基選自鹵素、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯胺基、烷基、環烷基、烯基、烯基羰基、炔基或炔基羰基；m為0、1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其鹽或其立體異構體，其中，Y為3-8員雜環基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物、其鹽或其立體異構體，其中，Y為吡咯烷基或哌啶基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其鹽或其立體異構體，其為通式(E1)或(E2)所示的化合物：
    Figure TW201943711A_C0002
     其中，R a、R 1、R 2、G、G 1、L、Y、m如申請專利範圍第1項中所述。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物、其鹽或其立體異構體，該化合物選自
    Figure TW201943711A_C0003
  6. 一種製備式(E)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(SM1)所示化合物或其立體異構體、式(SM2)所示化合物或其立體異構體、式(SM3)所示化合物或其立體異構體反應後得到式(E)所示化合物或其立體異構體的步驟，
    Figure TW201943711A_C0004
     其中，R a、R 3、G、G 1、L、Y、m如申請專利範圍第1項中所述。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中，R 3不為-OR 1，該方法還包括
    Figure TW201943711A_C0005
  8. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中，該方法還包括
    Figure TW201943711A_C0006
  9. 一種製備式(E1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
    Figure TW201943711A_C0007
  10. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中，該方法還包括
    Figure TW201943711A_C0008
  11. 如申請專利範圍第10項所述的方法，其中，該方法還包括
    Figure TW201943711A_C0009
  12. 一種如式(SM1)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
    Figure TW201943711A_C0010
     其中，R 3、G 1如申請專利範圍第1項中所述。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的化合物，該化合物選自
    Figure TW201943711A_C0011
  14. 一種如式(SM2)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
    Figure TW201943711A_C0012
     其中，R a、G、m如申請專利範圍第1項中所述。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物、其鹽或其立體異構體，其中，該化合物為
    Figure TW201943711A_C0013
  16. 如申請專利範圍第15項所述的化合物、其鹽或其立體異構體，其中，該化合物選自
    Figure TW201943711A_C0014
  17. 一種製備式(SM1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(SM1-a)所示化合物反應後得到式(SM1)所示化合物或其立體異構體的步驟，
    Figure TW201943711A_C0015
     其中，R 1、R 3、G 1如申請專利範圍第1項中所述，R 3不為-OR 1。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中，該方法為
    Figure TW201943711A_C0016
  19. 一種製備式(SM2)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(SM2-a)所示化合物或其立體異構體反應得到式(SM2)所示化合物或其立體異構體的步驟，
    Figure TW201943711A_C0017
     其中，R a、G、m如申請專利範圍第1項中所述。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中，該方法為
    Figure TW201943711A_C0018
  21. 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中，該方法為
    Figure TW201943711A_C0019
  22. 一種如式(B)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
    Figure TW201943711A_C0020
     其中，R a、R 2、G、L、Y、m如申請專利範圍第1項中所述；R 4選自氫原子、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的化合物、其鹽或其立體異構體，其中，該化合物選自
    Figure TW201943711A_C0021
  24. 一種製備式(B)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
    Figure TW201943711A_C0022
     其中，R a、R 2、G、L、Y、m如申請專利範圍第1項中所述；R 4如申請專利範圍第22項中所述。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的方法，其中，該方法還包括
    Figure TW201943711A_C0023
  26. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中，該方法還包括
    Figure TW201943711A_C0024
     其中，G 1、R 3如申請專利範圍第1項中所述，R 3不為-NHR 2；該式(E)所示化合物的製備方法如申請專利範圍第6、7或8項中任一項所述。
  27. 一種製備式(B1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
    Figure TW201943711A_C0025
  28. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中，該方法還包括
    Figure TW201943711A_C0026
  29. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其中，該方法還包括
    Figure TW201943711A_C0027
     其中，該式(E1)所示化合物的製備方法如申請專利範圍第9、10或11項中任一項所述。
  30. 一種製備式(A)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
    Figure TW201943711A_C0028
     其中，R a、R 2、G、L、Y、m如申請專利範圍第1項中所述；R 4如申請專利範圍第22項中所述；所述式(B)所示化合物的製備方法如申請專利範圍第24、25或26項中任一項所述。
  31. 一種製備式(A1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
    Figure TW201943711A_C0029
     其中，所述式(B1)所示化合物的製備方法如申請專利範圍第27、28或29項中任一項所述。
  32. 一種製備式(I)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(B)所示化合物或其立體異構體反應後得到式(A)所示化合物或其立體異構體、式(A)所示化合物或其立體異構體反應後得到式(I)所示化合物或其立體異構體的步驟
    Figure TW201943711A_C0030
     其中，R a、R 2、G、L、Y、m如申請專利範圍第1項中所述；R 4如申請專利範圍第22項中所述；式(B)所示化合物或其立體異構體的製備方法如申請專利範圍第24、25或26項中任一項所述。
  33. 一種製備式(Ia)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法包括式(B1)所示化合物反應後得到式(A1-1)所示化合物、式(A1-1)所示化合物反應後得到式(A1)所示化合物、式(A1)所示化合物反應後得到式(III)所示化合物、式(III)所示化合物反應後得到式(II)所示化合物、式(II)所示化合物反應後得到式(Ia)所示化合物的步驟，
    Figure TW201943711A_C0031
     其中，式(B1)所示化合物的製備方法包含申請專利範圍第27、28或29項中任一項所述的方法。
  34. 一種製備式(Ia)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
    Figure TW201943711A_C0032
    Figure TW201943711A_C0033
  35. 一種製備式(A1)所示化合物或其立體異構體的方法，其特徵在於，該方法為
    Figure TW201943711A_C0034
    Figure TW201943711A_C0035
  36. 一種如式(C)所示化合物、其鹽或其立體異構體，
    Figure TW201943711A_C0036
     其中，R a、R 2、G、L、Y、m如式(E)中所述。
  37. 如申請專利範圍第36項所述的化合物、其鹽或其立體異構體，其中，該化合物選自
    Figure TW201943711A_C0037
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