TW202126640A - 一種吡咯并胺基噠嗪酮化合物的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及一種吡咯并胺基噠嗪酮化合物的製備方法。具體而言，本公開涉及一種如式III所示化合物的製備方法，包括式II所示化合物在氧化劑存在的條件下反應的步驟，其中式II和式III所示化合物的各取代基與說明書中的定義相同。該方法收率高、產物純度好、反應條件溫和。

Description

一種吡咯并胺基噠嗪酮化合物的製備方法
本公開屬於醫藥領域，涉及一種吡咯并胺基噠嗪酮化合物的製備方法。
免疫細胞通常可以分為T細胞與B細胞兩類，其中B細胞的主要職能是分泌各種抗體幫助人體抵禦各種外來的侵入。Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是酪胺酸蛋白激酶亞家族的成員之一，屬於Tec家族激酶，主要在B細胞中表達，分佈於淋巴系統、造血及血液系統。B細胞受體(BCR)對於包括慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤的(NHL)亞型，套細胞淋巴瘤(MCL)，和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)在內的多種淋巴瘤的增殖及生存具有至關重要的調控作用，此外，B細胞在類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、以及其他免疫疾病的發病機制中的作用已被臨床證實。Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是BCR信號通路中的一個關鍵的蛋白激酶。能夠調節正常B細胞的成熟、分化，也與多種B細胞淋巴組織失調疾病密切相關。因此，靶向小分子抑制劑BTK可對B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病的治療提供效益。
WO2016007185涉及一種式I所示化合物，即(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮，該化合物為新型BTK激酶抑制劑，在激酶選擇性、臨床療效或適應症、及安全性等方面均有所改善，其結構如下所示：
Figure 109133664-A0101-12-0002-4
WO2016007185記載了式I所示化合物的製備方法，具體反應如下所示：
Figure 109133664-A0101-12-0003-5
整個方法中存在多個反應步驟的產率偏低、純化困難，使得該路線的總收率較低且放大可行性較差，並且方法中用到鈀催化劑，成本較高。
本公開的目的在於提供一種新的吡咯并胺基噠嗪酮化合物的製備方法。
本公開一方面提供如式III所示化合物的製備方法，包括式II所示化合物在氧化劑存在的條件下反應的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0004-6
其中，
R1選自羥基保護基；
R2選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、
Figure 109133664-A0101-12-0004-7
、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、烷基、鹵素、-OR4、-NHR4、-NR4R4’；
R4、R4’各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、羧基、烷氧基、磺醯基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基中的一個或多個取代基所取代；或R4、R4’與N原子形成三員至八員雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
Ra各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、胺基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烷氧基或烷氧基；
A選自C-Rb和N，其中Rb選自氫原子、鹵素和烷基，該烷基任選被選自鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
B選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
L是任選被取代的烷基，或者不存在；並且，
Y選自任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基和任選被取代的雜芳基；
m為0、1、2、3或4。
在某些實施方式中，L不存在。
在某些實施方式中，R1選自(C1-10烷基或芳基)3矽烷基、C1-10烷基、烷氧基或芳基取代的烷基、(C1-10烷基或芳香基)醯基、(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基、(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，較佳三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基。
在某些實施方式中，R4、R4’各自獨立地選自氫原子或任選被鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基中的一個或多個取代基所取代的以下基團：烷基、羧基、烷氧基、磺醯基、烯基、環烷基、苯基、萘基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃 基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；或R4、R4’與N原子形成任選被鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基中的一個或多個取代基所取代的五員或六員雜環基、雜芳基。
在某些實施方式中，B選自氫、烷基、芳基，該烷基、芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。在一些實施方式中，B是被選自以下組中的至少一個基團取代的苯基：F、Cl和甲氧基。在一些實施方式中，B是被兩個F取代的苯基。在一些實施方式中，B是被兩個Cl取代的苯基。在一些實施方式中，B是被一個Cl和一個甲氧基取代的苯基。
在某些實施方式中，Y任選被以下基團中的一種或多種取代：(C1-10烷基或芳香基)醯基、(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基、(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基、
鹵素、CN、CH3-O-、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、
-C(O)CH2CH2CH3、
Figure 109133664-A0101-12-0006-8
、
Figure 109133664-A0101-12-0006-9
、
Figure 109133664-A0101-12-0006-11
、
-C(O)CH2CN、
Figure 109133664-A0101-12-0007-12
、
Figure 109133664-A0101-12-0007-13
、
Figure 109133664-A0101-12-0007-14
、
Figure 109133664-A0101-12-0007-15
、
Figure 109133664-A0101-12-0007-17
在某些實施方式中，Y選自哌啶基、苯基、二環[3.2.1]辛烷基、氮雜環丁烷基和吡咯烷基，其中哌啶基、苯基、二環[3.2.1]辛烷基、氮雜環丁烷基和吡咯烷基任選被以下基團中的一種或多種取代：
(C1-10烷基或芳香基)醯基、(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基、(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基、
鹵素、CN、CH3-O-、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、
-C(O)CH2CH2CH3、
Figure 109133664-A0101-12-0007-18
、
Figure 109133664-A0101-12-0007-19
、
Figure 109133664-A0101-12-0007-20
、
-C(O)CH2CN、
Figure 109133664-A0101-12-0008-21
、
Figure 109133664-A0101-12-0008-22
、
Figure 109133664-A0101-12-0008-23
、
Figure 109133664-A0101-12-0008-25
、
Figure 109133664-A0101-12-0008-26
本公開所述的製備方法中，通過“→”連接的反應均指一步反應即得到該產物。例如，該式III所示化合物的製備方法中，式II所示化合物經一步反應即得到式III所示化合物。
在某些實施方式中，該氧化劑選自醌類氧化劑、酸性介質氧化劑(如過氧化氫、過氧乙酸、過氧苯甲酸、重鉻酸鈉、鉻酸、硝酸、高錳酸鉀、過硫酸銨、過硫酸氫鉀、溴酸鈉)、鹼性介質氧化劑(如次氯酸鈉、過碳酸鈉、過硼酸鈉、過硼酸鉀)、中性氧化劑(如氯、溴、碘)，較佳醌類氧化劑。
該醌類氧化劑為分子結構中含醌的氧化劑，例如DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)；NQ(1,4-萘醌)；TCQ(2,3,4,5-四氯醌)；TFQ(2,3,4,5-四氟醌)；BQ(1,4苯醌)；F4-TCNQ(2,3,5,6-四氟-7,7,8,8-四氰基醌二甲烷)；TCNQ(7,7,8,8-四氰基醌二甲烷)；2,3-二溴-5,6-二氰基-1,4-苯醌；2,5-二氯-3,6-二氰基-1,4-苯醌；2,6-二氯-3,5-二氰基-1,4-苯醌；和2,3-二碘-5,6-二氰基-1,4-苯醌及其各種絡合物等，較佳DDQ。
在某些實施方式中，式II所示化合物與氧化劑的莫耳比可以是2：1~1：20，較佳1：1~1：8。
該反應使用的溶劑可以是常規溶劑，例如水、二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、二甲亞碸、乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、乙腈、丙腈、C1~C6烷基醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或多種。
該反應的反應溫度可以是-20℃~200℃，較佳0℃~100℃。
在某些實施方式中，該式II所示化合物選自式IIb所示化合物，
Figure 109133664-A0101-12-0009-27
其中，R1、R2、Ra、A、m的定義如前所述，R5選自氫原子、(C1-10烷基或芳香基)醯基、(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基、(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基、
鹵素、CN、CH3-O-、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、
-C(O)CH2CH2CH3、
Figure 109133664-A0101-12-0009-28
、
Figure 109133664-A0101-12-0009-29
、
Figure 109133664-A0101-12-0009-30
、
-C(O)CH2CN、
Figure 109133664-A0101-12-0010-33
、
Figure 109133664-A0101-12-0010-34
、
Figure 109133664-A0101-12-0010-35
、
Figure 109133664-A0101-12-0010-37
、
Figure 109133664-A0101-12-0010-32
Rc各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、胺基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基或烷氧基；
n為0、1、2、3、4或5，p為1或2。
在某些實施方式中，R5選自甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、Boc、Cbz、三苯甲基(Tr)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、對甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)。
在某些實施方式中，該式II所示化合物選自式IIc所示化合物，
Figure 109133664-A0101-12-0010-31
其中，R1、R3、R5、Rc、p、n的定義如前所述；
該式III所示化合物選自式IIIc所示化合物，
Figure 109133664-A0101-12-0011-38
其中，R3、R5、Rc、p、n的定義如前所述。
本公開另一方面提供了一種製備式VIIc所示化合物的製備方法，包括本公開所述的製備式IIIc所示化合物的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0011-39
其中，R5、Rc、p、n的定義如前所述。
在某些實施方式中，該製備方法還包括式IIIc所示化合物製備式IVc所示化合物的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0011-40
可以使用常規的氧化劑製備羧酸，例如亞氯酸鈉等。
在某些實施方式中，該製備方法還包括式IVc所示化合物製備式Vc所示化合物的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0012-41
在某些實施方式中，該製備方法還包括式Vc所示化合物製備式VIc所示化合物的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0012-42
其中，R6選自烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，較佳烷基，更佳乙基。
在某些實施方式中，該製備方法還包括式IVc所示化合物製備式Vc’所示化合物的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0013-43
其中，R6的定義如前所述。
在某些實施方式中，該製備方法還包括式Vc’所示化合物製備式VIc所示化合物的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0013-44
在某些實施方式中，該製備方法還包括式VIc所示化合物製備式VIIc所示化合物的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0013-45
本公開另一方面提供了一種製備式I所示化合物或其可藥用鹽的製備方法，包括本公開所述的製備式VIIc所示化合物的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0014-47
其中，式VIIc所示化合物選自式VIIc’所示化合物，R5選自胺基保護基。
在某些實施方式中，該製備方法還包括式VIIc’所示化合物製備式VIIIc’所示化合物的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0014-46
在某些實施方式中，該製備方法還包括式VIIIc’所示化合物製備式I所示化合物的步驟，
Figure 109133664-A0101-12-0014-48
在某些實施方式中，該製備方法包括
Figure 109133664-A0101-12-0015-49
在某些實施方式中，該製備方法還包括
Figure 109133664-A0101-12-0015-50
本公開所述的吡咯并胺基噠嗪酮化合物的製備方法，將脫除羥基保護基的步驟與羥基氧化為醛基的步驟合併為一步反應，反應條件溫和，且避免了使用昂貴的催化劑，避免了加氫反應等危險操作，更加適合工業化生產。
本公開所述的“烷基”較佳C1-C6烷基。
本公開所述的“烯基”較佳C2-C6烯基。
本公開所述的“炔基”較佳C2-C6炔基。
本公開所述的“亞烷基”較佳C1-C6亞烷基。
本公開所述的“亞鏈烯基”較佳C2-C6亞鏈烯基。
本公開所述的“亞鏈炔基”較佳C2-C6亞鏈炔基。
本公開所述的“烷氧基”較佳C1-C6烷氧基。
本公開所述的“烷硫醚基”較佳C1-C6烷硫醚基。
本公開所述的“環烷基”較佳3至12員，更佳3至6員環烷基。
本公開所述的“稠環烷基”較佳為6至14員，更佳為7至10員稠環烷基。
本公開所述的“雜環基”較佳3至12員，更佳3至6員雜環基。
本公開所述的“稠雜環基”較佳6至14員，更佳為7至10員稠雜環基。
本公開所述的“芳基”較佳為6至14員，更佳為6至10員芳基。
本公開所述的“稠環芳基”較佳8至14員，更佳為8至12員稠環芳基。
本公開所述的“雜芳基”較佳為5至12員，更佳為5至10員雜芳基。
本公開所述的“稠雜芳基”較佳為5至14員，更佳為5至12員稠雜芳基。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、 芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、 嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等，較佳哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“烯基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈烯烴或含有脂族烴基團的烯烴。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基的實例包括但不限於，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。
術語“炔基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈炔基或含有脂族烴基的烯烴，或若規定指定碳原子數，則意指該特定數目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109133664-A0101-12-0019-51
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳苯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳為吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109133664-A0101-12-0020-52
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上該。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上該。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基。烷硫基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“羧基保護基”是本領域已知的適當的用於羧基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羧基保護基團，作為示例，較佳地，該羧基保護基可以是取代或非取代的C1-10的直鏈或支鏈烷基、取代或非取代的C2-10的直鏈或支鏈烯基或炔基、取代或非取代的C3-8的環狀烷基、取代或非取代的C5-10的芳基或雜芳基、或(C1-8烷基或芳基)3矽烷基；較佳C1-6的直鏈或支鏈烷基，更佳C1-4的直鏈或支鏈烷基。例如，甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基、三甲基矽基乙基等。
“胺基保護基”是本領域已知的適當的用於胺基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的胺基保護基團，較佳地，該胺基保護基可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，例如：Boc或Cbz；還可以是取代或非取代的烷基，例如：三苯甲基(Tr)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、對甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
“羥基保護基”是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，該羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽基，第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，較佳烷氧基或芳基取代的烷基，更佳C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最佳C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基，第三丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵“/”並未指定構型，即如果化學結構中存在構型異構，鍵“/”可以為“
Figure 109133664-A0101-12-0022-92
”或“
Figure 109133664-A0101-12-0022-93
”，或者同時包含“
Figure 109133664-A0101-12-0022-94
”和“
Figure 109133664-A0101-12-0022-95
”兩種構型。
以下將結合具體實例詳細地解釋本公開，使得本專業技術人員更全面地理解本公開具體實例僅用於說明本公開的技術方案，並不以任何方式限定本公開。
[實施例1]
Figure 109133664-A0101-12-0023-53
氮氣保護下，將化合物1(20g)、第三丁基胺(9.91g)、4-二甲胺基吡啶(5.17g)加入的甲苯(400mL)中，反應液升溫至回流攪拌，反應結束後，經柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=5：1)分離得到目標化合物3(16.6g，產率74.5%)。
實施例2
Figure 109133664-A0101-12-0023-54
反應瓶中加入乙酸(2600mL)、乙酸銨(411.42g)，攪拌溶解，加入化合物2(500g)的硝基甲烷(912.2g)溶液，升溫至90℃，保溫反應。反應結束後，降溫，加入水(5.2L)，攪拌析晶，過濾得粗品662g；加入異丙醇(2.5L)重結晶，過濾，乾燥得產物4(443g，產率74.9%)。
實施例3
Figure 109133664-A0101-12-0023-55
氮氣保護下，在500mL乾燥三口瓶中加入3(11.4g，43.3mmol)，4(10g，36.1mmol)，5(9.41g，50.5mmol)，加入甲苯(150mL)和分子篩20g，硝基甲烷(22g,0.36mol.)，無水三氯化鐵(1.17g,7.2mmol)，攪拌，將反應液升溫至100℃，攪拌反應。反應結束後，降至室溫，過濾，用MTBE洗滌濾餅，合併濾液並濃縮，然後加入150mL MTBE溶解，用1M鹽酸溶液、1M NaOH溶液、10%氯化銨溶液、飽和食鹽水分別洗滌有機相。減壓濃縮有機相，得到35g化合物6粗品。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.26(m,8H),7.19-7.12(m,1H),7.05-6.94(m,4H),6.61(s,1H),5.21(s,1H),4.91-4.83(m,2H),4.58(s,2H),3.87-3.43(m,4H),2.27-2.04(m,2H),1.45(s,9H),1.19(s,9H).
實施例4
Figure 109133664-A0101-12-0024-56
將上步得到的化合物6粗品(35g)加入到500mL三口瓶中，然後加入甲苯(150mL)和水(15mL)，升溫至80℃，然後加入DDQ(20.5g)，加完保溫攪拌反應。反應結束後經柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=5：1)分離得到化合物7共12.4g(兩步收率60.8%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.12(d,1H),7.32(d,2H),7.26-7.14(m,1H),7.06-6.95(m,5H),5.82(s,1H),5.29(s,1H),3.83-3.52(m,4H),2.45-2.40(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.46(s,9H),1.19(s,9H).
實施例5
Figure 109133664-A0101-12-0025-57
第一步、化合物8的合成
反應瓶中加入化合物7(26.0g)、第三丁醇(500mL)、異戊烯(57.6mL)，攪拌溶解，將亞氯酸鈉(20.7g)和磷酸二氫鈉(12.4g)溶解於水(100mL)中，滴入到上述反應液中，於20℃下攪拌反應，反應完全後濃縮，加入水(300mL)，再用甲基第三丁基醚萃取，合併有機相，用水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得產物化合物8(28.3g，產率105.8%)。
第二步、化合物9的合成
反應瓶中加入化合物8(28.3g)和二氯甲烷(400mL)，將三氟乙酸酐(20.4g)溶解在二氯甲烷(160mL)中，滴入到上述反應體系中，滴畢後，室溫反應，反應完全後，加入200mL的水，分液，水相再用二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗至中性，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得粗品(25.0g，產率100%)。
將所得25.0g粗品產物溶解在甲基第三丁基醚(200mL)中，將第三丁胺(6.2mL)稀釋在甲基第三丁基醚(50mL)中，緩慢滴入到上述體系中，於室溫下攪拌， 抽濾，甲基第三丁基醚洗滌濾餅，真空乾燥，得到化合物9(21.5g，產率75%，純度94.1%)。
第三步、化合物10的合成
反應瓶中加入化合物9的第三丁胺鹽(21.5g)、碳酸鉀(15.3g)和N,N-二甲基甲醯胺(200mL)，冰水冷卻下，加入碘乙烷(8.8mL)，滴畢後，撤去冰浴，於30℃下反應。反應結束後，加入水(200mL)，用甲基第三丁基醚萃取，合併有機相，用水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物10(18.5g，產率91%)。
第四步、化合物11的合成
反應瓶中加入化合物10(6.0g)、水合肼(35mL)和乙醇(60mL)，氮氣保護，將反應液加熱至回流進行反應，反應完全後，冷卻至室溫，體系濃縮，加入飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用水洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，經矽膠柱層析(洗脫劑為洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=2：1)進行純化，得化合物11(4.5g，產率78.7%)。
第五步、化合物12的合成
反應瓶中加入化合物11(4.5g)和甲醇(50mL)，攪拌溶解，冰水冷卻下，加入6N鹽酸(40mL)，撤去冰浴，於25℃下反應至原料消耗完全，體系濃縮，用NaOH調節pH至10左右，再用二氯甲烷萃取，合併有機相，用水洗滌，有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮去除溶劑，得化合物12(3.2g，純度>99%，產率88.0%)。
第六步、式I所示化合物的合成
反應瓶中加入化合物12(3.2g)和二氯甲烷(33mL)，於冰水浴下加入丁炔酸(0.95g)、EDCI(2.9g)和三乙胺(3.2mL)，在20℃下攪拌反應至原料消耗完全，加 入水(100mL)淬滅反應，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，經矽膠柱層析純化(洗脫劑為洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到式I所示化合物(3.2g，產率86.0%，純度98.3%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.5(br,1H),7.38-7.40(d,2H),7.16-7.24(m,1H),7.02-7.08(m,5H),6.34-6.38(m,1H),5.30-5.32(br,2H),4.19-4.24(m,0.5H),3.69-3.98(m,3.5H),2.53-2.58(m,1H),2.31-2.37(m,1H),1.96-2.02(d,3H).
由於已根據其特殊的實施方案描述了本公開，某些修飾和等價變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本公開的範圍內。
Figure 109133664-A0101-11-0002-3

Claims (22)

  1. 一種如式III所示化合物的製備方法，包括式II所示化合物在氧化劑存在的條件下反應的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0001-58
    其中：
    R1選自羥基保護基；
    R2選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、
    Figure 109133664-A0101-13-0001-59
    、硝基、氰基、烷氧基、 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫原子、烷基、鹵素、-OR4、-NHR4、-NR4R4’；
    R4、R4’各自獨立地選自氫原子、烷基、羧基、烷氧基、磺醯基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、羧基、烷氧基、磺醯基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基中的一個或多個取代基所取代；或R4、R4’與N原子形成三員至八員雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
    Ra各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、胺基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烷氧基或烷氧基；
    A選自C-Rb和N，其中Rb選自氫原子、鹵素和烷基，該烷基任選被選自鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    B選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    L是任選被取代的烷基，或者不存在；並且，
    Y選自任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基和任選被取代的雜芳基；
    m為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述的製備方法，其中R1選自(C1-10烷基或芳基)3矽烷基、C1-10烷基、烷氧基或芳基取代的烷基、(C1-10烷基或芳香基)醯基、(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基、(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，較佳三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基。
  3. 如請求項1所述的製備方法，其中R4、R4’各自獨立地選自氫原子或任選被鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基中的一個或多個取代基所取代的以下基團：C1-C6烷基、羧基、 C1-C6烷氧基、磺醯基、C2-C6烯基、3至12員環烷基、苯基、萘基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；或R4、R4’與N原子形成任選被鹵素、羥基、胺基、氧基、羧基、硝基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基中的一個或多個取代基所取代的五員或六員雜環基、雜芳基。
  4. 如請求項1所述的製備方法，其中B是被選自以下組中的至少一個基團取代的苯基：F、Cl和甲氧基。
  5. 如請求項1所述的製備方法，其中Y任選被以下基團中的一種或多種取代：(C1-10烷基或芳香基)醯基、(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基、(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基、鹵素、CN、CH3-O-、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
    -C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、
    -C(O)CH2CH2CH3、
    Figure 109133664-A0101-13-0003-60
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0003-61
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0003-62
    、
    -C(O)CH2CN、
    Figure 109133664-A0101-13-0003-63
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0003-64
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0003-65
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0003-66
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0003-67
    Figure 109133664-A0101-13-0004-68
  6. 如請求項1所述的製備方法，其中Y選自任選被取代的以下基團：哌啶基、苯基、二環[3.2.1]辛烷基、氮雜環丁烷基和吡咯烷基。
  7. 如請求項1所述的製備方法，其中該氧化劑選自醌類氧化劑、酸性介質氧化劑、鹼性介質氧化劑、中性氧化劑，較佳醌類氧化劑，更佳DDQ。
  8. 如請求項1所述的製備方法，其中該式II所示化合物與氧化劑的莫耳比為2：1~1：20，較佳1：1~1：8。
  9. 如請求項1所述的製備方法，其中該式II所示化合物選自式IIb所示化合物，
    Figure 109133664-A0101-13-0004-69
    其中，R1、R2、Ra、A、m的定義如請求項1所述，R5選自氫原子、(C1-10烷基或芳香基)醯基、(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基、(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基、
    鹵素、CN、CH3-O-、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
    -C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、
    -C(O)CH2CH2CH3、
    Figure 109133664-A0101-13-0005-71
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0005-72
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0005-73
    、
    -C(O)CH2CN、
    Figure 109133664-A0101-13-0005-74
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0005-75
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0005-76
    、
    Figure 109133664-A0101-13-0005-77
    Rc各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、胺基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、鹵C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基；
    n為0、1、2、3、4或5，p為1或2。
  10. 如請求項9所述的製備方法，其中該式II所示化合物選自式IIc所示化合物，該式III所示化合物選自式IIIc所示化合物，
    Figure 109133664-A0101-13-0005-78
    其中，R1、R5、Rc、p、n的定義如請求項9所述，R3的定義如請求項1所述。
  11. 一種製備式VIIc所示化合物的製備方法，包括如請求項10所述的製備式IIIc所示化合物的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0006-79
    其中，R5、Rc、p、n的定義如請求項10所述。
  12. 如請求項11所述的製備方法，其中該製備方法還包括式IIIc所示化合物製備式IVc所示化合物的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0006-80
    其中，R5、Rc、p、n的定義如請求項10所述，R3的定義如請求項1所述。
  13. 如請求項12所述的製備方法，其中該製備方法還包括式IVc所示化合物製備式Vc所示化合物的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0007-81
    其中，R5、Rc、p、n的定義如請求項10所述，R3的定義如請求項1所述。
  14. 如請求項13所述的製備方法，其中該製備方法還包括式Vc所示化合物製備式VIc所示化合物的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0007-82
    其中，R6選自C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基、C1-C6烷基磺醯基、3至12員環烷基、3至12員雜環基、6至14員芳基或5至12員雜芳基，較佳C1-C6烷基，更佳乙基，
    其中，R5、Rc、p、n的定義如請求項10所述。
  15. 如請求項12所述的製備方法，其中該製備方法還包括式IVc所示化合物製備式Vc’所示化合物的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0008-83
    其中，R6選自C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基、C1-C6烷基磺醯基、3至12員環烷基、3至12員雜環基、6至14員芳基或5至12員雜芳基，較佳C1-C6烷基，更佳乙基，
    其中，R5、Rc、p、n的定義如請求項10所述，R3的定義如請求項1所述。
  16. 如請求項15所述的製備方法，其中該製備方法還包括式Vc’所示化合物製備式VIc所示化合物的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0008-85
    其中，R5、Rc、p、n的定義如請求項10所述，R3的定義如請求項1所述，R6的定義如請求項15所述。
  17. 如請求項14或16所述的製備方法，其中所述製備方法還包括式VIc所示化合物製備式VIIc所示化合物的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0009-86
    其中，R5、Rc、p、n的定義如請求項10所述，R6選自C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基羰基、C1-C6烷基磺醯基、3至12員環烷基、3至12員雜環基、6至14員芳基或5至12員雜芳基，較佳C1-C6烷基，更佳乙基。
  18. 一種式I所示化合物或其可藥用鹽的製備方法，包括如請求項11至17中任意一項所述的製備式VIIc所示化合物的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0009-87
    其中，式VIIc所示化合物選自式VIIc’所示化合物，R5選自胺基保護基。
  19. 如請求項18所述的製備方法，其中該製備方法還包括式VIIc’所示化合物製備式VIIIc’所示化合物的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0010-88
  20. 如請求項19所述的製備方法，其中該製備方法還包括式VIIIc’所示化合物製備式I所示化合物的步驟，
    Figure 109133664-A0101-13-0010-89
  21. 一種式I所示化合物或其可藥用鹽的製備方法，包括
    Figure 109133664-A0101-13-0011-90
  22. 如請求項21所述的製備方法，其中該製備方法還包括
    Figure 109133664-A0101-13-0011-91
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