CN115626922A - 5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇衍生物及其应用 - Google Patents
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇衍生物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115626922A CN115626922A CN202210423392.7A CN202210423392A CN115626922A CN 115626922 A CN115626922 A CN 115626922A CN 202210423392 A CN202210423392 A CN 202210423392A CN 115626922 A CN115626922 A CN 115626922A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- tetrahydropyrido
- halogen
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XYYZKOFIMYHHAG-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical class C1CNCC2=C1NC=NC2=O XYYZKOFIMYHHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 6- (cyclobutylmethyl) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) ethoxy) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d ] pyrimidine Chemical compound 0.000 claims description 129
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 51
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 abstract description 8
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 4
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVSWWUWQVAQPJR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CCN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 UVSWWUWQVAQPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(11-benzo[b][1]benzazepinyl)propyl]-1-piperazinyl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122818 Sigma 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960005290 opipramol Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEQOLYDPQKHFTD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diphenyloxolan-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1CCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FEQOLYDPQKHFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127531 Sigma-1 Receptor Agonists Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- VCZSWYIFCKGTJI-JLHYYAGUSA-N igmesine Chemical compound C1CC1CN(C)C(C=1C=CC=CC=1)(CC)C\C=C\C1=CC=CC=C1 VCZSWYIFCKGTJI-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- 229950004066 igmesine Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AMVCMSPVJGQNFF-UHFFFAOYSA-N 1-(5,5-diphenyloxolan-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1C(CN(C)C)COC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMVCMSPVJGQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZGTNZBLPCBIS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-methoxy-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound O=C1CCC=2C(OC)=CC=CC=2N1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 TZZGTNZBLPCBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQHKZUBCUZVZEF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclohexanecarboxylic acid 2-(4-morpholinyl)ethyl ester Chemical compound C1CCCCC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCCN1CCOCC1 RQHKZUBCUZVZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNTUPELUDLYWRD-UHFFFAOYSA-N 5-(1-chloroethyl)-2-methylpyridine Chemical compound CC(Cl)C1=CC=C(C)N=C1 VNTUPELUDLYWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229950005050 cutamesine Drugs 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- LGQCVMYAEFTEFN-VUCTXSBTSA-N skf 10047 Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C)CC2 LGQCVMYAEFTEFN-VUCTXSBTSA-N 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及化学医药领域，尤其涉及5,6,7,8‑四氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑4‑醇衍生物及其应用，具体结构如式I所示，该系列其具有良好的σ1受体亲和力和选择性，是σ1受体的强选择性激动剂，
Description
本申请要求2021年04月29日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为CN202110473156.1，发明名称为“5，6,7,8-四氢吡啶并【4,3-d】嘧啶-4-醇衍生物及其应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别涉及5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇衍生物及其应用，本发明还涉及所述化合物的制备方法和药物组合物。
背景技术
在精神病学上，抑郁被定义为情感障碍。抑郁症是一种慢性、高复发、高致残的精神性疾病，是导致人们丧失工作与生活能力的第一疾病。传统抗抑郁药物具有延迟作用，起效时间慢，通常需要2-3周以上时间起效；此外传统的抗抑郁药物其应答率不高，其中对30％的抑郁患者无反应，30％只有部分应答；另外传统的抗抑郁药物容易产生抗药性，一旦产生抗药性以后，其治疗效果大打折扣。
抑郁导致的认知障碍是目前未被满足的临床需求，发病率高，严重影响人们的工作与生活。目前可选择的治疗药物有限，主要为乙酰胆碱酶药物多奈哌齐，但此类药物有明显的导致抽搐、僵直等副作用。
焦虑障碍又称焦虑症，是一种以焦虑症状为主要临床相的精神障碍，包括惊恐障碍、广泛性焦虑障碍和社交焦虑障碍。其临床症状常表现为紧张不安、恐惧忧虑的精神症状，伴随伴发的自主神经功能亢进的躯体症状。焦虑症的共病率较高，可以同时共一种或一种以上的精神障碍，其治疗药物包括常见的抗抑郁药、苯二氮卓类及以丁螺环酮为代表的5-HT1A激动剂。苯二氮卓类副作用较大，其他药物对焦虑改善程度较小，疗效有待提高。
Sigma-1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，是多种特异性精神类药物的结合蛋白。Sigma-1受体是一种配体调节型蛋白分子伴侣，通过与NMDA等受体相互作用来发挥其分子伴侣的作用：调节NMDA,APMA等离子通道和下游受体，从而调节线粒体功能以及5-羟色胺，多巴胺等神经递质的释放等。
已知的sigma-1受体激动剂如奥匹哌醇、伊格美辛、SA-4503、ANAVEX2-73等在临床上显示了抗抑郁、抗焦虑方面的效果。诸如苯并吗啡烷类化合物(SKF10047,右美沙芬)、SSRI抗抑郁剂(氟伏沙明、舍曲林、氟西汀等)等对Sigma-1结合位点均具有高亲和力。
当前，现有技术公开了不同的Sigma-1受体激动剂，如：Igmesine、Cutamesine、OPC-14523、Opipramol、PRE-084、SA-4503、ANAVEX2-73、ANAVEX1-41、ANAVEX3-71d等具有明显抗抑郁作用的配体分子；专利WO2017190109公开部分sigma受体激动剂的结构及CNS相关疾病用途。
然而临床进展最靠前的Igmesine已在临床3期实验中宣告失败，已上市的Opipramol除了针对sigma-1靶点，同时还是多巴胺D2拮抗剂及组胺H1拮抗剂，这种多靶点作用同时带来了一定的副作用。
考虑到Sigma-1受体激动剂在抑郁、焦虑等神经精神疾病领域的潜在应用，且尚无单一有效的sigma-1受体激动剂作为抗抑郁药上市。因此，寻找对Sigma-1受体具有有效的和选择性的药理活性并具有良好“可药用性”的化合物对临床应用具有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个目的在于提供一系列结构独特的5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇化合物，这些化合物均具有很高的sigma-1受体亲和力和选择性，是S1R受体的强选择性激动剂，可用于抗抑郁、焦虑、神经退行性等精神神经疾病的治疗。
本发明第一方面提供了一种式IA所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中W为CH或N；
R1a选自取代或未取代的直链或支链烷基、环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基，C3-7的环烷基；
R2a选自氢、卤素、烷基、卤代的烷基或烷氧基；
R3a选自氢或烷基；
R4a选自六元芳环、六元芳杂环、五元芳杂环，所述六元芳环、六元芳杂环、五元芳杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
优选R4a为任选地被一个或多个取代基取代的苯基、吡啶、哒嗪、呋喃、吡咯、吡唑或异噁唑，所述取代基独立地选自卤素、C1-5的烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5的烷氧基。
在一个优选实施方案中，所述式IA所示的化合物中，W为N，并且R4a选自基团Ia，Ib，Ic，Id或Ie；
或者，W为CH，并且R4a选自：基团Ib或Ic:
其中
表示连接键位置；
R5a独立地选自C1-5烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5的烷氧基；
R6a独立地选自C1-5烷基。
在一个优选实施方案中，上述式IA所示的化合物或其药学可接受的盐，其中，所述R1a独立地选自C1-8烷基、C3-7环烷基取代的C1-8烷基、C1-5的卤代烷基或C3-7环烷基；
所述R2a独立地选自氢、卤素、C1-5烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5烷氧基；
所述R3a独立地选自氢或C1-5烷基。
进一步优选的，所述R1a独立地选自C3-7环烷基取代的C1-8烷基，更优选的，所述R1a独立地选自环丙基甲基或环丁基甲基。
优选的，所述R2a、R3a独立地选自氢或C1-5烷基，更优选的，所述R2a、R3a独立地选自氢、甲基、乙基或异丙基。
优选的，所述R5a独立地选自甲基、三氟甲基或甲氧基；
优选的，所述R6a独立地选自甲基、乙基或异丙基，更优选为甲基。
另一方面，本发明提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自取代或未取代的直链或支链烷基、环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基，C3-7的环烷基；
R2选自氢、卤素、取代或未取代的直链或支链烷基、烷氧基，所述取代基选自卤素；
R3选自氢、直链或支链烷基中的任意一种；
R4选自六元芳环、六元芳杂环、五元杂环，所述六元芳环、六元芳杂环、五元杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基的任意一种。
在优选的实施方案中，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自取代或未取代的直链或支链C1-8的烷基、C3-7的环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基，C3-7的环烷基；
R2选自氢、卤素、直链或支链C1-5的烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5的烷氧基，所述取代基选自卤素；
R3选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
R4选自苯基、吡啶、哒嗪、呋喃、吡咯、吡唑或异噁唑，所述苯基、吡啶、哒嗪、呋喃、吡咯、吡唑或异噁唑任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、C1-5的烷基、C1-5的卤代烷基、C1-5的烷氧基中的任意一种。
在一个优选实施方案中，所述式I化合物为式I-1化合物：
其中，R1’选自取代或未取代的直链或支链C1-8的烷基、C3-7的环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基，C3-7的环烷基；
R2’选自氢、卤素、C1-5的烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5的烷氧基；
R3’选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
R5’选自卤素、C1-8的烷基、被一个或多个卤素取代的C1-8的烷基或C1-5的烷氧基；
A1、A2独立地选自N、C或CH中的任意一种。
在一个优选实施方案中，所述式I化合物为式I-2化合物：
其中，R1’选自取代或未取代的直链或支链C1-8的烷基、C3-7的环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基，C3-7的环烷基；
R2’选自氢、卤素、C1-5的烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5的烷氧基；
R3’选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
R6’不存在或选自C1-8的烷基或被一个或多个卤素取代的C1-8的烷基。
R7’选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
R8’选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
A3选自N、C、CH或者O中的任意一种；
A4选自N、CH中的任意一种；且A3、A4不同时为C。
进一步优选的，式I-1或式I-2化合物中，所述R1’独立地选自直链或支链C1-5的烷基或
其中，n1、n2独立地选自1-5的整数；更优选的，所述R1’独立地选自
其中，n1为1，n2为1或2。
进一步优选的，式I-1或式I-2化合物中，所述R2’独立地选自氢或C1-5烷基，更优选为氢、甲基或乙基；
进一步优选的，式I-1或式I-2化合物中，所述R3’独立地选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；更优选为氢、甲基、乙基或异丙基；
进一步优选的，式I-1或式I-2化合物中，所述R5’独立地选自甲基、三氟甲基或甲氧基。
更进一步的，所述式IA或式I所示化合物或其药学可接受的盐，选自如下所示任意一个化合物：
6-(环丁甲基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-乙基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-(2-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁氧基)-4-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-(1-(对甲苯基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-(1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(1-((6-(环丁甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基异噁唑；
2-(环丁甲基)-8-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶；
2-(环丁甲基)-8-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶；
6-(环丁甲基)-4-((6-三氟甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]-嘧啶。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于，包含通式IA或I所述的化合物或其可药用的盐和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了一种通式IA或I所述的化合物或其可药用的盐或本发明所述的药物组合物在制备治疗和/或预防sigma受体相关疾病或疾病状态的药物中的用途；优选，所述sigma受体相关疾病为中枢神经疾病；更优选，所述的中枢神经疾病为抑郁，焦虑或双相情感障碍。
本发明另一方面还提供了一种通式IA所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
方案1：使化合物II或其盐与R1a-X1经取代反应得到中间体III’，中间体III’再与
或其盐关环反应，转化成中间体IV’，中间体IV’通过卤化反应得到中间体V’，中间体V’与
经取代反应转化成通式IA所示化合物：
其中，W为N，X1、X2独立地选自Cl，Br或I，R1a、R2a、R3a、R4a如前述所定义。
方案2：将化合物IAa与
反应，转化成化合物IAb，然后再经过还原反应，得到化合物IAc，化合物IAc通过取代反应或氨化还原反应，转化成化合物IA:
其中，W为CH，X1为卤素，R1a、R2a、R3a、R4a如前述所定义。
进一步的，所述方案1：优选化合物II在合适的溶剂(如乙腈、乙酸乙酯等)中在碱性条件下(如三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠等)与卤代的R1a(优选R1-Br)反应，转化成中间体III，中间体III在合适的溶剂(如甲醇、乙醇等)中与烷基脒醋酸盐关环反应，然后再通过三苯基膦催化下在DCE溶剂中与四氯化碳反应，得到化合物V，化合物V与
在强碱(如NaH)条件下通过取代反应转化成化合物I，反应路线如下：
进一步的，所述方案2，优选化合物IAa与
在合适的溶剂(如DMF)中在强碱(如NaH)条件下反应，转化成化合物IAb，然后在硼氢化钠、醋酸条件下反应，得到化合物IAc；化合物IAc与卤代的R1a(如Cl-R1a)通过取代反应转化成化合物IA，或者化合物IAc先与相应的醛进行氨化反应，然后通过还原剂(优选三醋酸硼氢化钠)还原，得到化合物IA。
另一方面，提供了一种中间体化合物，具有如下结构：
另一方面，本发明还提供了上述中间体化合物IVb、IVc、IVd、IVe在制备式I或IA化合物中的应用。
具体实施方式
术语“任选”、“任选地”或“任选存在”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况和不出现的情况。例如，“任选存在的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键等。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由…组成”。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，如上面的通式化合物或者像实施例中特定的实例、子类。应了解术语“任选地被一个或多个取代基取代”与术语“取代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被特定取代基所取代。除非其他方面表明，任选取代的基团可以在该基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自特定基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“独立地”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。
本发明所述的直链或支链烷基选自C1-8的直链或支链烷基，所述“C1-8烷基”包括含1～8个碳原子的直链烷基或支链烷基，特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基。
“C1-5烷基”定义具有1至5个碳原子的直链与支链饱和烃基，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基乙基等。
C1-8烷基定义具有1至8个碳原子的直链与支链饱和烃基，且包括C1-7烷基及其具有8个碳原子的较高同系物，例如：2，3-二甲基己基、2，3，4-三甲基戊基等；
所述“环烷基”为脂环烃。典型的环烷基基团含有1至4个单环和/或稠环，并且含有3至约18个碳原子，优选3至7个碳原子，所述C3-7环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基及环己基等；
所述“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的烷基，优选所述卤代烷基为C1-5的卤代烷基，所述“C1-5的卤代烷基”是指C1-5烷基中的一个或多个氢被卤素取代后的烷基，例如三氟甲基(-CF3)、三氟乙基(-CH2CF3)、二氟甲基(-CHF2)、氟甲基(-CH2F)、氯甲基(-CH2Cl)、氯乙基(-CH2CH2Cl)等。
所述“烷氧基”优选为C1-5的烷氧基，实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等。
所述六元芳环是指具有6个环原子的芳香性环，具体的为苯环。所述六元芳杂环指苯环上一个或多个CH被N、O或S取代的六元芳环，例如吡啶、哒嗪等，所述五元芳杂环是指含有一个或多个杂原子如N、O或S的五元芳香环，例如呋喃基、吡咯基、吡唑基或异噁唑唑基等。所述的五元芳杂环或六元芳杂环包括其所有可能的异构体形式。例如：吡咯基亦包括2H-吡咯基。所述苯基、吡啶、哒嗪、呋喃、吡咯、吡唑或异噁唑可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，戊基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，二氟乙基，单氟乙基，氟，氯，溴等。
卤素是指氟、氯、溴与碘。
表示取代基连接位置。
本发明提及的药学上可接受的盐指包括式IA或I化合物所能够形成的治疗活性的、无毒性酸加成盐形式。后者可方便地通过采用合适的酸处理碱性形式而获得。适当酸包含例如，无机酸类，如氢卤酸如盐酸或氢溴酸；硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；有机酸类，例如，醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸(即丁烷-二酸)、顺丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷基胺磺酸(cyclamicacid)、水杨酸、对-氨基水杨酸酸等类似酸。
如上文所用的术语加成盐也包含式IA或I化合物及其药学上可接受的盐类所能形成的溶剂化物。例如水合物、醇化物等此类溶剂化物。
式IA或I化合物及其药学上可接受的盐还包括其可能拥有不同的异构及构象形式。除非另有说明或指出，化合物的化学命名代表所有可能的立体及构象异构形式的混合物，所述的混合物包含基本分子结构其所有的非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。以纯形式或互相混合物的式IA或I化合物的所有立体异构形式意旨包括在本发明范畴内。
一些式IA或I化合物也可存在互变异构形式。此类形式虽然不是明确在上述形式中指出，但仍旨在包括在本发明范畴内。
根据本发明所述的式I或式IA所示化合物或其药学可接受的盐，其中加以一或多个如下限制：具有如下式I-1或I-2所示的结构：
R1’独立地选自取代或未取代的直链或支链C1-8的烷基、C3-7的环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基，C3-7的环烷基；
R2’独立地选自氢、卤素、取代或未取代的直链或支链C1-5的烷基、C1-5的烷氧基，所述取代基选自卤素；
R3’独立地选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
R5’独立地选自卤素、任选取代的直链或支链C1-8的烷基、C1-5的烷氧基，所述取代基选自卤素，其中任选取代可为单取代，双取代，多取代或不取代。
R6’不存在或独立地选自任选取代的直链或支链C1-8的烷基、C1-5的烷氧基，所述取代基选自卤素，任选取代可为单取代，双取代，多取代或不取代。
R7’独立地选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
R8’独立地选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
A1、A2、A4独立地选自N、C中的任意一种；
A3独立地选自N、C或者O中的任意一种；且A3、A4不同时为C。
进一步的，
R1’独立地选自直链或支链C1-5的烷基，
其中，n1、n2为1-5的整数。
进一步的，
R1’独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、
其中，n1、n2独立地为1-5的整数；
R2’独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、单氟甲基、单氟乙基；
R3’独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基中的任意一种；
R5’独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、单氟甲基、单氟乙基；
R6’不存在或独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、单氟甲基、单氟乙基；
R7’独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基；
R8’独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基；
A1、A2、A4独立地选自N、C中的任意一种；
A3独立地选自N、C或者O中的任意一种；且A3、A4不同时为C。
进一步的，上述式I、I-1、I-2结构中直链或支链烷基选自C1-5的直链或支链烷基；所述环烷基选自C3-7的环烷基；所述被至少一个卤素取代的烷基选自被至少一个卤素取代的C1-5的烷基。
进一步的，上述式I、I-1、I-2结构中，所述卤素选自氟、氯、溴或碘中的任意一种。
进一步的，上述式I、I-1、I-2结构中，所述C1-5的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基中任意一种；所述C3-7的环烷基为环丙基，环丁基，环戊基或环己基中任意一种；所述被至少一个卤素取代的C1-5的烷基为三氟甲基或二氟甲基中任意一种。本发明的一个实施例方案中，所述丙基包括但不限于正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)；所述丁基包括但不限于正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)或叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)；所述戊基包括但不限于正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)或2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
本发明的直链或支链C1-8的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异戊基、异丁基；
中，n1为1、2、3、4、5的整数，n2为1、2、3、4、5的整数；
具体的为环丙甲基、环丁甲基、环戊甲基、环己甲基；环丙乙基、环丁乙基、环戊乙基、环己乙基；环丙丙基、环丁丙基、环戊丙基、环己丙基。
C1-5烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
本发明有益的技术效果：
本发明提供的5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇衍生物是一类结构全新的sigma-1受体激动剂；对sigma-1受体具有显著的结合力，在中枢神经疾病治疗、预防领域具有良好的应用前景。
表1通式IA、I、I-1、I-2所示化合物的示例化合物
实施例
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明的化合物和组合物可与其它药物一起使用以提供联合治疗。所述其它药物可以形成同一组合物的一部分，或作为同时或不同时给药的单独的组合物。给出以下实施例仅仅是为了进一步解释本发明，它们不应被视为限制本发明的范围。采用前述方案1所述的通式IA的合成方法，制备以下实施例的化合物。
实施例1:6-(环丁甲基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备。
1.1 1-(环丁甲基)-4-氧哌啶-3-碳酸乙酯的制备
将4-氧哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(2.08g,10mmol)，溴甲基环丁烷(1.79g，12mmol)，三乙胺(1.21g,12mmol)溶于乙腈(40mL)中，0-20℃下搅拌反应过夜，反应液经TLC监测原料反应完全，过滤、浓缩得粗品，粗品经柱层析(DCM/MeOH＝10/1)纯化得1-(环丁甲基)-4-氧哌啶-3-羧酸乙酯(1.70g，收率71.2％)。
1.2 6-(环丁甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇的制备
将1-(环丁甲基)-4-氧哌啶-3-羧酸乙酯(1.50g,6.27mmol)，甲脒醋酸盐(0.78g,7.52mmol)和乙醇钠(0.94g,13.79mmol)溶于乙醇(30mL)，反应液油浴加热至75℃搅拌反应过夜，反应液经TLC监测原料反应完全，反应液浓缩除去有机溶剂后加入30ml氢氧化钠水溶液(0.5mol/L)溶解澄清后加入30ml甲基叔丁基醚萃取，分出水相用冰醋酸水溶液(50％)调pH＝6-7，用二氯甲烷(40ml*3)萃取，合并有机层，饱和NaCl(3*20mL)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗品6-(环丁甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(0.89g，收率64.5％)。
1.3 4-氯-6-(环丁甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-(环丁甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(0.87g,3.97mmol)，三苯基膦(2.08g,7.94mmol)，四氯化碳(1.22g,7.94mmol)溶于1,2-二氯乙烷(40mL)，油浴加热至回流搅拌反应过夜。反应液经TLC监测原料反应完全，加水(50mL)淬灭后，二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机层，饱和NaCl(20mL*3)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗品，经柱层析(PE：EA＝0％-50％)获得4-氯-6-(环丁甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶纯品(0.65g，收率：65.2％)。
1.4：6-(环丁甲基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基-1-醇(0.19g,1mmol)和四氢呋喃(10ml)，控温-10℃搅拌10分钟，加入NaH(44mg,1,1mmol)后控温-10℃搅拌反应60分钟后加入4-氯-6-(环丁甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.24g,1mmol)，控温20℃搅拌反应6h。反应液经TLC监测原料反应完全，加水(50mL)淬灭后，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机层,饱和NaCl(3*20mL)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗品，经制备-TLC(DCM:MeOH:NH3.H2O＝20：1：0.1)分离提取得6-(环丁甲基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶纯品(0.21g，收率：54.2％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.89–8.73(m,2H),8.22–8.09(m,1H),7.78(m,1H),6.51(m,1H),4.69-4.10(m,2H),3.96-3.65(m,1H),3.55–3.35(m,3H),3.25–3.07(m,2H),2.92(m,1H),2.21(m,2H),2.01(m,1H),1.94–1.84(m,3H),1.75(m,3H).MS(ESI)m/z:393[M+1]。
实施例2:6-(环丙甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备。
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.78–7.69(m,4H),6.59(q,J＝6.5Hz,1H),4.79–4.30(m,2H),4.19-3.88(m,1H),3.78–3.45(m,2H),3.45-3.34(m,3H),2.71(s,,3H),1.80(d,J＝6.6Hz,3H),1.40-1.32(m,1H),0.91–0.82(m,2H),0.63–0.53(m,2H).MS(ESI)m/z:392[M+1]。
实施例3:6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68-7.60(m,4H),5.67(s,2H),4.64–4.25(m,2H),4.12-3.86(m,2H),3.48-3.38(m,3H),2.67(s,3H),2.52-2.46(m,1H),1.19–1.16(m,1H),0.78-0.66(m,2H),0.43(d,J＝5.7Hz,2H).MS(ESI)m/z:378[M+1]。
实施例4:6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备。
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.90(s,1H),8.24-8.22(m,1H),7.87-7.85(m,1H),5.68(s,2H),4.86-4.38(m,2H),4.04-3.34(m,2H),3.32-3.30(m,4H),2.70(s,3H),1.30(m,1H),0.87-0.85(m,2H),0.57-0.56(m,2H).MS(ESI)m/z:379[M+1]。
实施例5:6-(环丙甲基)-2-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.90(s,1H),8.24-8.22(m,1H),7.87-7.85(m,1H),6.66-6.61(m,1H),4.86-4.38(m,2H),4.04-3.34(m,2H),3.32-3.30(m,4H),2.70(s,3H),1.84-1.83(m,3H),1.30(m,1H),0.87-0.85(m,2H),0.57-0.56(m,2H).MS(ESI)m/z:393[M+1]。
实施例6:6-(环丙甲基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备。
6-(环丙甲基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.50(m,1H),8.42(m,1H),7.37(m,1H),5.71(s,2H),4.62-4.56(m,1H),4.36(m,1H),4.10(s,3H),4.02(m,1H),3.61–3.40(m,2H),3.26(m,3H),2.76(s,3H),1.16(m,1H),0.75(m,2H),0.48(m,2H).MS(ESI)m/z:340[M+1]。
实施例7:6-(环丙甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备。
6-(环丙甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，参考实施例1。LCMS：[M+1]＝354。
实施例8:6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备。
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，参考实施例1。LCMS：[M+1]＝325。
实施例9:6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备。
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备，参考实施例1。LCMS：[M+1]＝379。
实施例10:6-(环丙甲基)-2-乙基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
6-(环丙甲基)-2-乙基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备方法，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.93–8.78(m,1H),8.24–8.10(m,1H),7.85(m,1H),5.68(s,2H),3.74(s,2H),3.03(m,2H),2.94(m,2H),2.81(m,2H),2.59(m,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.03(m,1H),0.71–0.55(m,2H),0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:393[M+1]。
实施例11:6-(环丁甲基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
6-(环丁甲基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝6.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.36(s,2H),3.30(s,2H),2.82-2.66(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.47-2.44(m,J＝5.3Hz,3H),2.40(s,3H),2.04-1.89(m,2H),1.86–1.67(m,2H),1.65-1.51(m,2H).MS(ESI)m/z:325[M+1]。
实施例12：6-(环丁甲基)-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备。
6-(环丁甲基)-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(s,1H),7.78-7.68(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(q,J＝6.5Hz,1H),3.48-3.34(m,2H),2.74-2.68(m,2H),2.65-2.62(m,2H),2.54-2.50(m,3H),2.43(s,3H),2.08-1.94(m,2H),1.91–1.74(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.58(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:339[M+1]。
实施例13：6-(环丁甲基)-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
6-(环丁甲基)-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(q,J＝6.5Hz,1H),3.38(d,J＝9.6Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.65-2.62(m,2H),2.54-2.50(m,3H),2.39(s,3H),2.06-1.92(m,2H),1.89–1.72(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H),0.92-0.81(m,3H).MS(ESI)m/z:353[M+1]。
实施例14：6-(环丁甲基)-4-(2-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
6-(环丁甲基)-4-(2-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.62(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.90(d,J＝6.6Hz,1H),3.50(s,2H),2.78-2.66(m,4H),2.64–2.56(m,3H),2.42(s,3H),2.54-2.14(m,1H),2.11-2.01(m,2H),1.95–1.78(m,2H),1.76-1.64(m,2H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI)m/z:367[M+1]。
实施例15：6-(环丁氧基)-4-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
6-(环丁氧基)-4-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备，参考实施例1。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝5.7Hz,1H),8.60(s,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(dd,J＝15.4,8.2Hz,1H),6.45(t,J＝6.8Hz,1H),4.40-4.38(m,2H),3.69-3.59(m,1H),3.40-3.30(m,4H),3.00-2.94(m,2H),2.43(s,3H),2.21-2.09(m,2H),1.92–1.79(m,4H),1.73(dd,J＝6.7,3.8Hz,3H).MS(ESI)m/z:339[M+1]。
实施例16：6-(环丁甲基)-4-(1-(对甲苯基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
6-(环丁甲基)-4-(1-(对甲苯基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备，参考实施例1。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),6.28–6.20(m,1H),3.82-3.86(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.99(d,J＝7.1Hz,2H),2.95-2.87(m,2H),2.76–2.68(m,1H),2.27(s,3H),2.08(q,J＝9.3,8.1Hz,2H),1.93-1.86(m,1H),1.80(q,J＝8.5,7.4Hz,3H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:338[M+1]。
实施例18：4-(1-((6-(环丁甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基异噁唑的制备
4-(1-((6-(环丁甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基异恶唑的制备，参考实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),6.14(q,J＝6.7Hz,1H),3.46–3.34(m,2H),2.77–2.71(m,2H),2.70-2.62(m,2H),2.57-2.53(m,3H),2.44(s,3H),2.30(s,3H),2.07-2.00(m,2H),1.92–1.76(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI)m/z:343[M+1]。
实施例21：6-(环丁甲基)-4-((6-三氟甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]-嘧啶的制备
6-(环丁甲基)-4-((6-三氟甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]-嘧啶的制备，参考实施例1。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.55(s,1H),7.92(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),5.54(s,2H),3.50(s,2H),2.94-2.91(m,2H),2.78-2.75(m,2H),2.63-2.61(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.13-2.09(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.76-1.71(m,2H)；MS(ESI)m/z:378[M+1]。
采用前述方案2所述的通式IA的合成方法，制备实施例19,20的化合物
实施例19：2-(环丁甲基)-8-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶的制备
(1)、1-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-2,7-奈啶的制备
依次将2,7-萘啶-1-羟基(292mg,2.0mmol)和DMF(10ml)加入反应瓶，氮气保护下于-10℃搅拌反应10min；接着缓慢加入NaH(96mg,1.2mmol)，于-10℃搅拌反应1h，然后加入5-(1-氯乙基)-2-甲基吡啶(313mg,2.0mmol),加料完毕，缓慢升温至20℃，此温度下搅拌反应2h；TLC监测反应完毕，反应液加入水(40ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3*40ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得无色油状粗品。
(2)8-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-奈啶的制备
将上一步得到的粗品1-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-2,7-奈啶溶于冰醋酸(10ml)中，氮气保护下于-10℃搅拌反应10min，缓慢加入硼氢化钠(76mg,2.0mmol)，于-10℃搅拌反应1h；TLC监测反应完毕后，反应液加入水(40ml)淬灭,二氯甲烷(2*40ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状状粗品；经柱层析，洗脱剂：MeOH：DCM＝0％-8％，获得淡黄色油状物状物130mg。
(3)2-(环丁甲基)-8-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶的制备
将上一步得到的粗品8-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-奈啶、环丁甲醛(84mg,1.01mmol)、冰醋酸(2滴)溶于二氯甲烷(20ml)中，于20℃搅拌反应1h，反应液降温至0℃搅拌10min，然后加入醋酸硼氢化钠(212mg,1.01mmol)，升温至20℃搅拌反应6h；TLC监测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)淬灭反应，二氯甲烷(3*40ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状粗品；粗品经柱层析，洗脱剂：MeOH：DCM＝0％-6％，获得淡黄色油状物状物2-(环丁甲基)-8-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(150mg)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),6.19(q,J＝6.5Hz,1H),3.47–3.37(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.61-2.51(m,5H),2.42(s,3H),2.08–1.98(m,2H),1.93–1.77(m,2H),1.68(p,J＝8.7Hz,2H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:338[M+1]。
实施例20：2-(环丁甲基)-8-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶的制备
2-(环丁甲基)-8-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶的制备，参考实施例19。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.70(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),6.14(q,J＝6.5Hz,1H),3.48-3.41(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.69–2.48(m,5H),2.25(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.94–1.77(m,2H),1.76-1.62(m,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:338[M+1]。
药理实施例：
测试了本发明代表性化合物作为sigma-1激动剂的活性，具体试验方案如下：
受试化合物配制：试供品全部使用终浓度为1％DMSO溶解，如溶解不好或混悬不均匀，适当加入HCl(10％，10μL)，起始浓度为1.0×10-5M(即10μM)，然后依次为1μM、333nM、100nM、33nM、10nM、3.3nM、1nM、0.33nM、0.1nM、0.01nM。
σ-1结合活性测试：
受体膜制备：使用含320mM蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HCl缓冲液将豚鼠全脑匀浆，调整重量，1000g离心10min，取上层液加入含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HCl缓冲液匀浆，然后1000g、4℃离心10min，取上清液，50000g、4℃再离心25min，取沉淀加入不含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HC缓冲液匀浆，50000g、4℃离心25min、取沉淀重复上一操作，最后将沉淀于-80℃储存备用。
结合试验：将制备好的受体膜用不含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HCl缓冲液制成220mg/ml膜的混悬液，备用。各反应管分别加入膜制备物100μL。总结合管总结合管(TB)加入100μL不含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HC缓冲液，非特异性结合管(NB)加入氟哌啶醇100μL(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(CB)加入100μL受试化合物。所有反应管分别加入放射性配体4nM[3H]-Pentazocine 10μL。将各反应管25℃温孵135min，反应完毕后，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman GF/C试纸提前用0.5％PEI浸泡1h以上，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀，最后，将闪烁瓶放入HIDEX液闪计数仪计数。
实验结果见下表2
表2化合物1-8对sigma受体Ki值
| 化合物编号 | Kiσ1nM | 化合物编号 | Kiσ1nM |
| 1 | 1.78 | 12 | 14.21 |
| 2 | 262.87 | 13 | 3.39 |
| 3 | 51.52 | 14 | 12.22 |
| 4 | / | 15 | 32.63 |
| 5 | 288.52 | 16 | 15.22 |
| 6 | >1000 | 17 | / |
| 7 | / | 18 | 164.1 |
| 8 | / | 19 | 21.54 |
| 9 | / | 20 | 16.8 |
| 10 | 26.75 | 21 | 10.09 |
| 11 | 9.86 |
注释：“/”表示没有进行活性测试。
Claims (17)
1.一种式IA所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中W为CH或N；
R1a选自取代或未取代的直链或支链烷基、环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基，C3-7的环烷基；；
R2a选自氢、卤素、烷基、卤代的烷基或烷氧基；
R3a选自氢或烷基；
R4a选自六元芳环、六元芳杂环、五元芳杂环，所述六元芳环、六元芳杂环、五元芳杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
优选R4a为任选地被一个或多个取代基取代的苯基、吡啶基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或异噁唑基，所述取代基独立地选自卤素、C1-5的烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，式IA所示的化合物中，W为N，并且R4a选自基团Ia，Ib，Ic，Id或Ie；
或者，W为CH，并且R4a选自：基团Ib或Ic:
其中
表示取代基连接位置；
R5a独立地选自C1-5烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5的烷氧基；
R6a独立地选自C1-5烷基。
3.根据权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学可接受盐，其特征在于，所述R1a独立地选自C1-8烷基、C3-7环烷基取代的C1-8烷基、C1-5的卤代烷基或C3-7环烷基；
所述R2a独立地选自氢、卤素、C1-5烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5烷氧基；
所述R3a独立地选自氢或C1-5烷基。
4.根据权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R1a独立地选自环丙基甲基或环丁基甲基。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R2a、R3a独立地选自氢、甲基、乙基或异丙基。
6.根据权利要求2～5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R5a独立地选自甲基、三氟甲基或甲氧基；R6a独立地选自甲基、乙基或异丙基。
7.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自取代或未取代的直链或支链烷基、环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基，C3-7的环烷基；
R2选自氢、卤素、取代或未取代的直链或支链烷基、烷氧基，所述取代基选自卤素；
R3选自氢、直链或支链烷基中的任意一种；
R4选自六元芳环、六元芳杂环、五元杂环，所述六元芳环、六元芳杂环、五元杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基的任意一种。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐：其特征在于，所述R1选自取代或未取代的直链或支链C1-8的烷基、C3-7的环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基或C3-7的环烷基；
R2选自氢、卤素、直链或支链C1-5的烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5的烷氧基；
R3选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
R4选自苯基、吡啶、哒嗪、呋喃、吡咯、吡唑或异噁唑，所述苯基、吡啶、哒嗪、呋喃、吡咯、吡唑或异噁唑任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-5的烷基、C1-5的卤代烷基、C1-5的烷氧基中的任意一种。
9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐：其特征在于，所述式I化合物为式I-1化合物：
其中，R1’选自取代或未取代的直链或支链C1-8的烷基、C3-7的环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基，C3-7的环烷基；
R2’选自氢、卤素、C1-5的烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5的烷氧基；
R3’选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
R5’选自卤素、C1-8的烷基、被一个或多个卤素取代的C1-8的烷基或C1-5的烷氧基；
A1、A2独立地选自N、C或CH中的任意一种。
10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐：其特征在于，所述式I化合物为式I-2化合物：
R1’选自取代或未取代的直链或支链C1-8的烷基、C3-7的环烷基，所述取代基选自卤素，C1-5的烷基，C3-7的环烷基；
R2’选自氢、卤素、C1-5的烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5的烷氧基；
R3’选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
R6’不存在或选自C1-8的烷基或被一个或多个卤素取代的C1-8的烷基；
R7’选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
R8’选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；
A3选自N、C、CH或者O中的任意一种；
A4选自N、CH中的任意一种；
且A3、A4不同时为C。
11.根据权利要求9或10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1’独立地选自直链或支链C1-5的烷基或
其中，n1、n2独立地选自1-5的整数，更优选的，所述R1’独立地选自
其中，n1为1，n2为1或2。
12.根据权利要求9或10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2’独立地选自氢或C1-5烷基，更优选为氢、甲基或乙基；
所述R3’独立地选自氢、直链或支链C1-5的烷基中的任意一种；更优选为氢、甲基、乙基或异丙基；
所述R5’独立地选自甲基、三氟甲基或甲氧基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，选自如下任意一个化合物：
6-(环丁甲基)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-甲基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丙甲基)-2-乙基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-(2-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁氧基)-4-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-(1-(对甲苯基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(环丁甲基)-4-(1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(1-((6-(环丁甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基异噁唑；
2-(环丁甲基)-8-(1-(6-甲基吡啶-3-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶；
2-(环丁甲基)-8-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶；
6-(环丁甲基)-4-((6-三氟甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]-嘧啶。
14.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
15.如权利要求1～13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求14所述的药物组合物在制备治疗和/或预防sigma受体相关疾病或疾病状态的药物中的用途；优选，所述sigma受体相关疾病为中枢神经疾病；更优选，所述的中枢神经疾病为抑郁，焦虑或双相情感障碍。
16.通式IA所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
方案1：使化合物II或其盐与R1a-X1经取代反应得到中间体III’，中间体III’再与
或其盐关环反应，转化成中间体IV’，中间体IV’通过卤化反应得到中间体V’，中间体V’与
经取代反应转化成通式IA所示化合物：
其中，W为N，X1、X2独立地选自Cl，Br或I，R1a、R2a、R3a、R4a如权利要求1～2任一项所述定义；
方案2：将化合物IAa与
反应，转化成化合物IAb，然后再经过还原反应，得到化合物IAc，化合物IAc通过取代反应或氨化还原反应，转化成化合物IA:
其中，W为CH，X1为卤素，R1a、R2a、R3a、R4a如权利要求1～2任一项所述定义。
17.化合物，其特征在于，具有如下结构：
其中R9为卤素或羟基，R2c为H，卤素、C1-5烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5烷氧基；优选R2c为H，R9为Cl，Br或羟基；
其中R2d为氢、卤素、C1-5烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5烷氧基，优选H、甲基或乙基；
其中R2e为卤素、C1-5烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5烷氧基，优选为甲基或乙基；
其中R2f为氢、卤素、C1-5烷基、C1-5的卤代烷基或C1-5烷氧基，优选H、甲基或乙基。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021104731561 | 2021-04-29 | ||
| CN202110473156 | 2021-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115626922A true CN115626922A (zh) | 2023-01-20 |
Family
ID=84902224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210423392.7A Pending CN115626922A (zh) | 2021-04-29 | 2022-04-21 | 5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇衍生物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115626922A (zh) |
-
2022
- 2022-04-21 CN CN202210423392.7A patent/CN115626922A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102394518B1 (ko) | 브로모도메인 억제제로서의 비사이클릭 헤테로사이클릭 유도체 | |
| AU2011223969B2 (en) | Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders | |
| AU2017287553B2 (en) | Imidazopyrazinamine phenyl derivative and use thereof | |
| TW593280B (en) | CRF antagonistic quino- and quinazolines | |
| EP3719017A2 (en) | Compound functioning as bromodomain protein inhibitor, and composition | |
| US6541484B2 (en) | Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| MXPA06013593A (es) | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. | |
| DE102008022221A1 (de) | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 | |
| MX2015005506A (es) | Compuestos heteroaromaticos como ligandos d1 de dopamina. | |
| MX2008001020A (es) | Un monohidrato de pirrolo[1-2-b]pirazol piridin quinolin substituido como inhibidor de factor de crecimiento de transformacion-beta (tgf-beta). | |
| AU2014300673A1 (en) | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands | |
| WO2016173557A1 (zh) | 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途 | |
| CA2979222A1 (en) | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors | |
| CA2922044A1 (en) | Pyrazolo-, imidazolo- and pyrrolo-pyridine or -pyrimidine derivatives as inhibitors o brutons kinase (btk) | |
| JP2017508777A5 (zh) | ||
| JP2019515932A (ja) | チロシンキナーゼｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤としての新規複素環化合物 | |
| AU2020386189B2 (en) | Adenosine receptor antagonist compounds | |
| CA2946475A1 (en) | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands | |
| EP0217142A2 (en) | A polyazaheterocyclic compound | |
| WO2021164793A1 (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN108148060A (zh) | 取代的杂环化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途 | |
| WO2018133875A1 (zh) | Jak酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN115626922A (zh) | 5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇衍生物及其应用 | |
| CA2946990A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands | |
| Fesenko et al. | 2, 3-Dihydro-1H-1, 3-diazepin-2-ones: synthesis and novel rearrangements into pyrrole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |