KR20160040298A - 3,3-디메틸-3,4-디히드로-1h-퀴녹살린-2-온 유도체의 제조 방법 및 그 제조 방법의 중간체 - Google Patents

3,3-디메틸-3,4-디히드로-1h-퀴녹살린-2-온 유도체의 제조 방법 및 그 제조 방법의 중간체 Download PDF

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KR20160040298A
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가즈히로 구도우
마사토 나가츠카
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온 유도체의 공업적 제조에 알맞은 새로운 제조 방법 및 그를 위한 합성 중간체를 제공하는 것. 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염과 니트로화제를 반응시켜, 식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정, 및 상기 식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 환원하여, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법을 제공한다.(상기 식 (1), 식 (2), 식 (3)에서의 각 기호는 청구항 1에서의 정의와 동일하다.)

Description

3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온 유도체의 제조 방법 및 그 제조 방법의 중간체{PRODUCTION METHOD FOR 3,3-DIMETHYL-3,4-DIHYDRO-1H-QUINOXALIN-2-ONE DERIVATIVE AND INTERMEDIATE FOR SAID PRODUCTION METHOD}
본 발명은 3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온 유도체의 제조 방법 및 그 제조 방법의 중간체에 관한 것이다.
3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온 유도체로서는, 예컨대, 7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(도 1의 화합물 (H))이 특허문헌 1에 개시되어 있으며, 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체의 합성 중간체로서 알려져 있다.
또한, 특허문헌 1의 참고예 1에는, 7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 (H))의 합성 방법이 개시되어 있다(도 1).
일본 국제공개 2007/105766호 팜플렛
그러나, 상기한 방법에는 이하의 (1)∼(3)에 기재하는 문제점을 갖고 있어, 공업적 제법으로서는 더욱 개량이 필요했다.
(1) 스텝 5의 알킬화 반응에 있어서, 화합물 (F)를 반응 용매로서 과잉량 사용할 필요가 있었다. 또한, 상기 반응의 반응 시간은 4일간이라는 장시간이 걸리고, 저수율(31%)이며, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제도 필요했다.
(2) 도 1에서의 스텝 3이나 스텝 6에서도 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하고 있었다.
(3) 전체 행정수가 6 공정으로 길었다.
따라서, 본 발명은 3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온 유도체의 공업적 제조에 알맞은 새로운 제조 방법 및 그를 위한 합성 중간체를 알아내는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는, 예의 검토한 결과, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 염(이하, 「화합물 (1)」이라고도 한다. 다른 번호의 식으로 표시되는 화합물 또는 그 염도 마찬가지이다.)을 합성하기 위한 신규 중간체 화합물 (2)를 이용함으로써, 화합물 (3) 및 화합물 (1)을 고효율로 또한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 하지 않고서 입수할 수 있다는 것을 알아냈다(도 2 참조). 또한, 화합물 (4)를 화합물 (5) 또는 화합물 (5)'과 반응시킴으로써, 화합물 (5) 또는 화합물 (5)'을 상기 선행 기술(도 1의 스텝 5)과 같이 과잉량 이용하는 일 없이, 또한 화합물 (5) 또는 화합물 (5)'을 반응 용매로서 이용하는 일 없이, 고수율로 또한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 공정을 필요로 하지 않고서 효율적으로 화합물 (2)를 얻을 수 있다는 것을 알아냈다(도 2 참조). 또한, 원료 화합물 (4)부터 목적 화합물 (1)까지 전체 3∼4 공정으로 얻을 수 있다는 것을 알아냈다.
또한, 화합물 (9)를 화합물 (5)"과 반응시켜, 화합물 (1)의 전구체인 화합물 (8)을 얻고, 이어서, 상기 전구체 화합물 (8)의 7위에 이탈기를 도입함으로써, 원하는 화합물 (1)이 전체 2 공정으로 얻어진다는 것을 알아냈다(도 3 참조).
또한, 이들 제조 방법의 신규의 중간체를 알아냈다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
[1] 식 (1)
Figure pct00001
[식 (1)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R3은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
식 (2)
Figure pct00002
[식 (2)에서, R1, R2 및 X는 식 (1)에서의 정의와 동일하고, R4는, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염과 니트로화제를 반응시켜,
식 (3)
Figure pct00003
[식 (3)에서, R1, R2, R4 및 X는 식 (1) 및 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정, 및
상기 식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 환원하여, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
[2] 식 (6)
Figure pct00004
[식 (6)에서, R1, R2 및 X는 식 (1)에서의 정의와 동일하다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
R4OH (7)
[식 (7)에서, R4는, 식 (2)에서의 정의와 동일이다.]를 산의 존재 하에서 반응시켜, 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 추가로 포함하는 [1]에 기재된 제조 방법.
[3] 상기 식 (6)에서, R1이 수소 원자인 [2]에 기재된 제조 방법.
[4] 식 (4)
Figure pct00005
[식 (4)에서, R1, R2 및 X는 식 (1)에서의 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
식 (5)
Figure pct00006
[식 (5)에서, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 추가로 포함하는 [2] 또는 [3]에 기재된 제조 방법.
[5] 식 (4)
Figure pct00007
[식 (4)에서, R1, R2 및 X는 식 (1)에서의 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
식 (5)'
Figure pct00008
[식 (5)'에서, R4는 식 (2)에서의 정의와 동일하고, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 추가로 포함하는 [1]에 기재된 제조 방법.
[6] 식 (2)
Figure pct00009
[식 (2)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R4는, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
식 (6)
Figure pct00010
[식 (6)에서, R1, R2 및 X는 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
R4OH (7)
[식 (7)에서, R4는 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]를 산의 존재 하에서 반응시켜, 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
[7] 상기 식 (6)에서, R1이 수소 원자인 [6]에 기재된 제조 방법.
[8] 식 (4)
Figure pct00011
[식 (4)에서, R1, R2 및 X는 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
식 (5)
Figure pct00012
[식 (5)에서, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜 상기 식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 추가로 포함하는 [6] 또는 [7]에 기재된 제조 방법.
[9] 식 (2)
Figure pct00013
[식 (2)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R4는, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
식 (4)
Figure pct00014
[식 (4)에서, R1, R2 및 X는 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
식 (5)'
Figure pct00015
[식 (5)'에서, R4는 식 (2)에서의 정의와 동일하고, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
[10] 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염.
Figure pct00016
[식 (2)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R4는 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
[11] 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염이, 2-브로모-5-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸인 [10]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[12] 식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그 염.
Figure pct00017
[식 (6)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
[13] 상기 식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그 염이, 2-브로모-5-(1-카르복시-1-메틸에틸)아미노안식향산 및 2-브로모-5-(1-카르복시-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [12]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[14] 식 (1)
Figure pct00018
[식 (1)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R3은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
식 (8)
Figure pct00019
[식 (8)에서, R1, R2 및 R3은 식 (1)에서의 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염에 X[X는 식 (1)에서의 정의와 동일하다.]를 도입하는 공정을 포함하는 제조 방법.
[15] 상기 X를 도입하는 공정이, 상기 식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그 염과, 염소, 브롬, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 테트라부틸암모늄트리브로마이드, 디메틸아미노피리딘트리브로마이드 및 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화제를 반응시킴으로써 행해지는 [14]에 기재된 제조 방법.
[16] 식 (9)
Figure pct00020
[식 (9)에서, R1, R2 및 R3은 식 (8)에서의 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
식 (5)"
Figure pct00021
[식 (5)"에서, R5는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 추가로 포함하는 [14] 또는 [15]에 기재된 제조 방법.
[17] 식 (8)
Figure pct00022
[식 (8)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R3은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
식 (9)
Figure pct00023
[식 (9)에서, R1, R2 및 R3은 식 (8)에서의 정의와 동일하다.]
로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
식 (5)"
Figure pct00024
[식 (5)"에서, R5는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
[18] 식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그 염.
Figure pct00025
[식 (8)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R3은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타낸다.]
[19] 상기 식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그 염이 8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온인 [18]에 기재된 화합물 또는 그 염.
본 발명의 제조 방법에 의해, 신규 중간체 화합물 (2)를 이용함으로써, 화합물 (3) 및 화합물 (1)을 고효율로 또한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 하지 않고서 입수할 수 있다. 또한, 화합물 (4)를 화합물 (5) 또는 화합물 (5)'과 반응시킴으로써, 화합물 (5) 또는 화합물 (5)'을 상기 선행 기술(도 1의 스텝 5)과 같이 과잉량 이용하는 일 없이, 또한 화합물 (5) 또는 화합물 (5)'을 반응 용매로서 이용하는 일 없이, 고수율로 또한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 공정을 필요로 하지 않고서 효율적으로 화합물 (2)를 얻을 수 있다(도 2 참조). 더욱이, 원료 화합물 (4)부터 목적 화합물 (1)까지 전체 3∼4 공정으로 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (9)를 화합물 (5)"과 반응시켜, 화합물 (1)의 전구체인 화합물 (8)을 얻고, 이어서, 이 전구체 화합물 (8)의 7위에 이탈기를 도입함으로써, 목적 화합물 (1)을 전체 2 공정으로 얻을 수 있다(도 3 참조).
또한, 이들 제조 방법의 신규의 중간체를 제공할 수 있다.
도 1은 종래 기술의 7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온의 제조 공정이다.
도 2는 화합물 (1)의 제조 방법 1의 제조 공정이다.
도 3은 화합물 (1)의 제조 방법 3의 제조 공정이다.
본 명세서에서 사용되는 원자, 기, 환 등의 정의에 관해서 이하에 자세히 설명한다. 또한, 이하의 문언의 정의가 다른 문언의 정의에 준용되는 경우, 각 정의의 바람직한 범위 및 특히 바람직한 범위에도 준용할 수 있다.
「할로겐 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
「알킬기」란 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예컨대 「C1∼12 알킬기」, 「C1∼8 알킬기」 또는 「C1∼6 알킬기」를 들 수 있다. 「C1∼12 알킬기」, 「C1∼8 알킬기」 또는 「C1∼6 알킬기」란, 각각 탄소 원자수가 1∼12개, 1∼8개 또는 1∼6개인 알킬기를 의미한다. 그 구체예로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기 등을 들 수 있다.
「시클로알킬기」란 단환식 포화 탄화수소기를 의미하며, 예컨대 「C3∼8 시클로알킬기」 또는 「C3∼6 시클로알킬기」를 들 수 있다. 「C3∼8 시클로알킬기」 또는 「C3∼6 시클로알킬기」란, 각각 탄소 원자수가 3∼8개, 바람직하게는 3∼6개인 시클로알킬기를 의미한다. 그 구체예로서, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1 원자를 제외한 잔기를 의미한다. 그 구체예로서, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「질소 원자의 보호기」란 질소 원자를 보호하는 치환기를 의미하며, 적절한 탈보호의 조건에서 질소-수소 결합이 형성되는 치환기이다. 그 구체예로서, 코시엔스키(Philip J. Kocienski) 저 Protecting Groups(1994년), 또는 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 예컨대, C1∼8 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등), 벤질옥시카르보닐기, 메톡시메틸기, 벤질기, o-메톡시벤질기, p-메톡시벤질기, 포르밀기, 트리플루오로아세틸기, 1,2-디옥소에틸기, 1,2-디옥소부틸기, 2-메톡시-1-옥소에틸기, 2-페닐-1-옥소에틸기, 2-아세틸옥시-1-옥소에틸기, 2-아미노-1-옥소에틸기, 페녹시카르보닐기, 2-아세틸옥시페닐옥시카르보닐기, 2-아세틸옥시벤질옥시카르보닐기, {[1-(아세틸옥시)에틸]옥시}카르보닐기, ({1-[(2-메틸프로파노일)옥시]에틸}옥시)카르보닐기, ({1-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]에틸}옥시)카르보닐, (메틸술포닐)카르바모일기, (페닐술포닐)카르바모일기, (4-메틸페닐술포닐)카르바모일기 등을 들 수 있다.
「이탈기」란 반응에 의해 이탈하는 치환기를 의미한다. 그 구체예로서, 할로겐 원자, 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기, 시아노기, 니트로기, 트리클로로아세트이미데이트 등을 들 수 있다.
「알킬술포닐기」란 술폰산기의 히드록시기가 알킬기로 치환된 기를 의미한다. 그 구체예로서, 메틸술포닐기, 클로로메틸술폭시기, 트리플루오로메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, n-펜틸술포닐기, n-헥실술포닐기, n-헵틸술포닐기, n-옥틸술포닐기, 이소프로필술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기 등을 들 수 있다.
「아릴술포닐기」란 술폰산기의 히드록시기가 아릴기로 치환된 기를 의미한다. 그 구체예로서, 페닐술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 나프틸술포닐기, 안트릴술포닐기, 페난트릴술포닐기 등을 들 수 있다.
「알킬술포닐옥시기」란 히드록시기의 수소 원자가 알킬술포닐기로 치환된 기를 의미한다. 그 구체예로서, 메틸술포닐옥시기, 클로로메틸술폭시옥시기, 트리플루오로메틸술포닐옥시기, 에틸술포닐옥시기, n-프로필술포닐옥시기, n-부틸술포닐옥시기, n-펜틸술포닐옥시기, n-헥실술포닐옥시기, n-헵틸술포닐옥시기, n-옥틸술포닐옥시기, 이소프로필술포닐옥시기, 이소부틸술포닐옥시기, sec-부틸술포닐옥시기, tert-부틸술포닐옥시기, 이소펜틸술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
「아릴술포닐옥시기」란 히드록시기의 수소 원자가 아릴술포닐기로 치환된 기를 의미한다. 그 구체예로서, 페닐술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 나프틸술포닐옥시기, 안트릴술포닐옥시기, 페난트릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
「치환기를 갖더라도 좋은 알킬기」, 「치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기」 또는 「치환기를 갖더라도 좋은 아릴기」란, 임의의 1 또는 복수 개의 치환기를 갖더라도 좋은 「알킬기」, 「시클로알킬기」 또는 「아릴기」를 의미한다.
「복수 개의 기」란, 각각의 기가 동일하더라도 다른 것이라도 좋으며, 그 개수는 1, 2 또는 3개인 경우가 바람직하고, 특히 2개인 경우가 바람직하다. 또한, 수소 원자나 할로겐 원자도 「기」의 개념에 포함된다.
본 발명에서 사용하는 원료, 시약, 그 밖에 본원 명세서에 기재된 화합물은 산 또는 염기와 「염」을 형성하여도 좋다. 이 염의 구체예로서, 염산, 브롬화수소산, 브롬산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 탄산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아린산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 10-캄파술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 구리, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염, 피리딘과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 원료, 시약, 그 밖에 본원 명세서에 기재된 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
본 발명에서 사용하는 원료, 시약, 그 밖에 본원 명세서에 기재된 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 그 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 사용하는 원료, 시약, 그 밖에 본원 명세서에 기재된 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우는, 그 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명에서 사용하는 원료, 시약, 그 밖에 본원 명세서에 기재된 화합물, 이들의 수화물 또는 용매화물은 결정이라도 좋고, 그 결정에 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태(한편, 본 상태에서는 제제화한 상태도 포함한다)에 의해, 결정 형태가 여러 가지로 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 결정 형태 및 그 과정 전체를 의미한다.
이하, 화합물 (1)의 제조 방법에 관해서 설명한다.
[제조 방법 1](도 2 참조)
이하, 원료 화합물 (4) 및 화합물 (5) 또는 화합물 (5)'으로부터 임의로 신규 화합물 (6) 및 신규 화합물 (2)를 거쳐 화합물 (1)을 제조하는 방법에 관해서 설명한다. 구체적으로는, 화합물 (4) 및 화합물 (5)를 원료로 하여 화합물 (6)을 제조하는 공정 1, 화합물 (6) 및 화합물 (7)로부터 화합물 (2)를 제조하는 공정 2, 화합물 (4) 및 화합물 (5)'으로부터 화합물 (2)를 제조하는 공정 3, 화합물 (2)로부터 화합물 (3)을 제조하는 공정 4, 및 화합물 (3)으로부터 화합물 (1)을 제조하는 공정 5에 관해서 각각 설명한다.
<공정 1>
Figure pct00026
공정 1은, 화합물 (4)를 용매 중에, 염기 존재 하에, 화합물 (5)와 반응시켜 화합물 (6)을 제조하는 공정이다. 한편, 화합물 (4)는 시판되고 있는 것이나 공지된 방법에 의해 제조한 것을 이용할 수 있다.
식 (4) 및 식 (6)에서, R1은, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. R2는, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 질소 원자의 보호기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 이탈기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이고, 더욱 바람직하게는 브롬 원자이다. 식 (5)에서, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 이탈기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이고, 더욱 바람직하게는 브롬 원자이다.
화합물 (5)는, 화합물 (4)에 대하여, 예컨대 1 몰당량 이상 3 당량 이하, 바람직하게는 1∼2 몰당량, 특히 바람직하게는 1.2∼1.5 몰당량으로 이용된다.
이 공정 1에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정은 없다. 바람직한 용매로서는, 예컨대, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 저급 알킬카르복실산에스테르류, 아미드류, 설폭시드류, 저급 알코올류, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 방향족 탄화수소류로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 할로겐화탄화수소류로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 저급 알킬카르복실산에스테르류로서는, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등을 들 수 있다. 아미드류로서는, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드 등을 들 수 있다. 설폭시드류로서는, 디메틸설폭시드, 설포란 등을 들 수 있다. 저급 알코올류로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등을 들 수 있다. 이 공정 1에서 사용되는 용매로서, 바람직하게는 저급 알코올류이며, 보다 바람직하게는 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올이고, 특히 바람직하게는 이소프로판올이다.
이 공정 1에서 사용되는 염기로서는, 무기 염기류, 유기 염기류 중 어느 것이라도 좋다. 무기 염기류로서는, 예컨대, 알칼리 금속 탄산염류, 알칼리 금속 탄산수소염류, 알칼리 금속 수산화물류, 알칼리 금속 수소화물류를 들 수 있다. 여기서, 알칼리 금속 탄산염류로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬 등을 들 수 있다. 알칼리 금속 탄산수소염류로서는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬 등을 들 수 있다. 알칼리 금속 수산화물류로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬 등을 들 수 있다. 알칼리 금속 수소화물류로서는, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 들 수 있다. 또한 유기 염기류로서는, 예컨대, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드류나 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), N,N,N',N',N'',N''-헥사메틸인산트리아미드(HMPA) 등을 들 수 있다. 이 공정 1에서 사용되는 염기로서, 바람직하게는 유기 염기류이며, 특히 바람직하게는 트리에틸아민이다.
이 공정 1에서 사용되는 염기는, 화합물 (4)에 대하여, 예컨대 1 몰당량 이상, 바람직하게는 1∼5 몰당량, 특히 바람직하게는 2∼4 몰당량 이용된다.
공정 1의 반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라서 다르지만, 예컨대, 0℃부터 100℃에서 행해지고, 바람직하게는 0℃부터 50℃에서 행해진다. 공정 1의 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 다르지만, 통상 1분부터 48시간이며, 바람직하게는 1시간부터 18시간이다.
얻어진 화합물 (6)은, 그 후 감압 하 등에서 용매를 제거하고, 산, 아세트산에틸, 물 등을 사용하여 추출, 세정, 분액하고, 건조하여 액체의 화합물 (6)을 얻더라도 좋다.
<공정 2>
화합물 (2)는 화합물 (6)으로부터 제조할 수 있다. 한편, 화합물 (6)은 상기 <공정 1>에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00027
식 (2) 및 식 (6)에서, R1, R2 및 X의 정의는, 상기 공정 1에서 설명한 정의와 동일하더라도 좋다. 구체적으로는, R1은, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, 바람직하게는, 수소 원자 또는 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. R2는, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 질소 원자의 보호기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 이탈기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이고, 더욱 바람직하게는 브롬 원자이다. 식 (2) 및 식 (7)에서, R4는, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타낸다. R4로서는, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 C1∼12 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C1∼8 알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
이 공정 2에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정은 없다. 바람직한 용매로서는, 예컨대, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 저급 알킬카르복실산에스테르류, 아미드류, 설폭시드류, 저급 알코올류, 물 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 방향족 탄화수소류로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 할로겐화탄화수소류로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 저급 알킬카르복실산에스테르류로서는, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등을 들 수 있다. 아미드류로서는, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드 등을 들 수 있다. 설폭시드류로서는, 디메틸설폭시드, 설포란 등을 들 수 있다. 저급 알코올류로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 또는 이들 알코올의 무수물 등을 들 수 있다. 이 공정 2에서 사용되는 용매로서, 바람직하게는 저급 알코올류이며, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이들의 무수물이고, 더욱 바람직하게는 메탄올이다. 또한, 상기 식 (7)의 화합물이 용매를 겸하고 있어도 좋다.
공정 2의 반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라서 다르지만, 예컨대, 0℃부터 100℃에서 행해지며, 바람직하게는 0℃부터 80℃에서 행해진다. 공정 2의 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 다르지만, 통상 1분부터 48시간이며, 바람직하게는 1시간부터 24시간이다.
공정 2는 산의 존재 하에서 행해지는 것이 바람직하다. 산으로서는, 예컨대, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소, 불산 등의 무기산류; 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아미노술폰산 등의 유기산류; 삼브롬화붕소, 삼염화붕소, 삼불화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산 등을 사용할 수 있다.
얻어진 화합물 (2)는, 그 후 감압 하 등에서 용매를 제거하고, 아세트산에틸, 물 및 포화식염수 등을 사용하여 추출, 세정, 분액하고, 건조하여 액체의 화합물 (2)를 얻더라도 좋다.
또한, 얻어진 화합물 (2)를 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제하여도 좋다. 컬럼 크로마토그래피의 충전제로서는, 예컨대, 실리카겔, 알루미나 등을 사용할 수 있다.
<공정 3>
공정 1에서 사용하는 식 (5)의 화합물 대신에, 식 (5)'의 화합물(화합물 (5)')을 사용하여, 공정 1과 같은 식으로 화합물 (4)와 반응시킴으로써, 화합물 (2)를 얻을 수 있다. 식 (5)'에서, R4는, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타낸다. R4로서는, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기가 바람직하며, 보다 바람직하게는 C1∼12 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1∼8 알킬기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다. 식 (5)'에서, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 이탈기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이고, 더욱 바람직하게는 브롬 원자이다. 그 밖의 치환기의 정의, 사용하는 용매, 염기, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 공정 1과 마찬가지다.
Figure pct00028
<공정 4>
Figure pct00029
공정 4는, 화합물 (2)와 니트로화제를 반응시켜, 화합물 (2)의 벤젠환의 2위를 니트로화하여, 화합물 (3)을 제조하는 공정이다.
식 (2) 및 식 (3)에서, R1, R2, R4 및 X는, 상기 <공정 1> 및 <공정 2>에서 기재한 R1, R2, R4 및 X의 정의와 동일하다.
이 공정 4에서 사용되는 니트로화제로서는, 예컨대, 60∼100% 질산, 질산 알칼리 금속염, 질산알킬에스테르, 니트로늄테트라플루오로보레이트(NO2BF4), 니트로늄트리플루오로메탄술포네이트(NO2CF3SO3) 등을 들 수 있다. 질산 알칼리 금속염으로서는, 질산나트륨, 질산칼륨 등을, 질산알킬에스테르로서는, 질산에틸, 질산아밀 등을 들 수 있다. 이 공정 4에서 바람직하게 사용되는 니트로화제로서는, 60∼100% 질산 또는 질산나트륨 혹은 질산칼륨 등의 질산 알칼리 금속염, 보다 바람직하게는 질산나트륨 혹은 질산칼륨 등의 질산 알칼리 금속염을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 질산나트륨을 들 수 있다.
니트로화제는, 화합물 (2)에 대하여, 예컨대 1 몰당량 이상, 바람직하게는 1∼10 몰당량, 특히 바람직하게는 1∼1.5 몰당량 이용된다.
본 반응은 무용매로 행하여도 좋지만, 통상은 황산, 아세트산, 무수 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 등이 용매로서 이용된다. 경우에 따라서는, 이들 용매의 혼합물을 이용하여도 좋다. 여기서 사용될 수 있는 용매로서는, 상기 공정 1 및 2에서 열거한 용매를 사용할 수 있다.
공정 4의 반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라서 다르지만, 예컨대 -50℃∼100℃이며, 바람직하게는 25℃부터 60℃이다. 공정 4의 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 다르지만, 통상 1분부터 48시간이고, 바람직하게는 5분부터 24시간이다.
얻어진 화합물 (3)은, 그 후 감압 하 등에서 용매를 제거하고, 아세트산에틸, 물, 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수를 사용하여 추출, 세정, 분액하고, 건조하여 고체의 화합물 (3)을 얻더라도 좋다.
얻어진 화합물 (3)은, 필요하면, 통상 행해지는 방법, 예컨대, 용매에 의한 세정, 재결정, 재침전 등에 의해서 정제할 수 있다. 상기 정제에서 사용될 수 있는 용매로서는, 상기 공정 1∼2에서 열거한 용매를 사용할 수 있다.
<공정 5>
Figure pct00030
공정 5는, 화합물 (3)의 니트로기를 환원제 존재 하에서 환원하고, 이어서 환화하여 목적 화합물 (1)을 제조하는 공정이다.
식 (1) 및 식 (3)에서, R1, R2 및 X는 상기 <공정 1>에서 기재한 R1, R2 및 X의 정의와 동일하다. 식 (3)에서, R4는 상기 <공정 2>에서 기재한 R4의 정의와 동일하다. 식 (1)에서, R3은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
이 공정 5에서 사용하는 환원제로서는, 예컨대, 환원성 금속, 환원성 금속염, 아디티온산나트륨 또는 황화나트륨을 들 수 있다. 환원성 금속으로서는, 철, 아연, 주석, 마그네슘, 인듐 등을, 환원성 금속염으로서는, 이염화주석, 삼염화티탄 등을 들 수 있다.
환원성 금속 또는 환원성 금속염을 이용하여 환원하는 경우에 있어서, 상기 환원성 금속 또는 환원성 금속염은, 각각 단독으로 또는 이들을 조합시켜 사용할 수 있다. 환원제로서 바람직하게는 환원성 금속이며, 보다 바람직하게는 철 분말이다. 상기 환원제의 사용량은, 화합물 (3)에 대하여, 예컨대 0.5∼5 몰당량의 범위를 들 수 있고, 바람직하게는 1∼3 몰당량의 범위이다.
또한, 첨가물로서 염산, 황산, 아세트산 등의 산, 수산화나트륨, 아황산수소나트륨, 염화암모늄, 황화암모늄, 암모니아수 등의 알칼리를 사용할 수 있다. 첨가물의 사용량은, 첨가물의 종류에 따라 다르기도 하지만, 화합물 (3)에 대하여, 예컨대 0.5∼50 몰당량의 범위를 들 수 있고, 바람직하게는 1∼40 몰당량의 범위이다.
화합물 (1)은 수소 첨가 촉매를 이용한 접촉환원법에 의해서도 제조할 수 있다. 구체적으로는, 원료로서 화합물 (3)을 사용하여, 수소 첨가 촉매의 존재 하에, 용매 중 수소 분위기 하에서 반응시킴으로써 화합물 (1)을 얻을 수 있다.
접촉환원법에 이용하는 수소 첨가 촉매의 구체예로서는, 팔라듐 촉매, 백금 촉매, 니켈 촉매, 로듐 촉매, 루테늄 촉매 및 오스뮴 촉매 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, 팔라듐-카본, 팔라듐-블랙, 팔라듐탄소-에틸렌디아민 복합체, 팔라듐-피브로인, 수산화팔라듐-카본, 수산화팔라듐, 산화팔라듐, 산화백금, 플래티나-카본, 플래티나-블랙, 라니 니켈, 로듐-카본, 로듐-알루미나, 루테늄-카본, 오스뮴-카본 및 린들라(Lindlar) 촉매 등을 들 수 있다. 이 수소 첨가 촉매의 사용량은, 화합물 (3)에 대하여, 화합물 (3)을 100 질량%로 한 경우, 통상 0.01 질량%부터 20 질량%가 이용된다. 바람직하게는 0.5 질량%부터 10 질량%이다. 이러한 수소 첨가를 행하는 경우에는, 촉매능을 억제하기 위해서, 디메틸설폭시드나 에틸렌디아민 등의 피독화제를 첨가할 수 있다. 피독화제의 사용량은, 화합물 (3)에 대하여, 예컨대 1∼5 몰당량의 범위를 들 수 있고, 바람직하게는 2∼3 몰당량의 범위이다.
공정 5의 반응은 무용매 또는 용매를 이용하여 행할 수 있다. 용매로서는, 상기 공정 1 및 2에서 열거한 용매를 사용할 수 있다. 공정 5에서 사용할 수 있는 용매의 구체예로서는, 예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 메탄올이나 이소프로판올 등의 알코올계 용매 또는 물 등을 들 수 있고, 이들 용매는 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 이용된다.
공정 5의 반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라서 다르지만, 예컨대 -78℃부터 200℃에서 행해지고, 바람직하게는 -20℃부터 100℃, 특히 바람직하게는-5℃부터 50℃이다. 공정 5의 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 다르지만, 통상, 1분부터 48시간이고, 바람직하게는 5분부터 24시간이다.
얻어진 화합물 (1)은, 그 후 감압 하 등에서 용매를 제거하고, 아세트산에틸 등을 가하여, 교반하고, 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 농축, 세정, 건조 등을 하여, 고체의 화합물 (1)을 얻더라도 좋다.
[제조 방법 2] 화합물 (1)은, 화합물 (3)으로부터, 아미노기(-NH2)를 갖는 화합물 (X)을 통해 제조할 수도 있다.
Figure pct00031
즉, 화합물 (3)의 니트로기를 환원제 존재 하에 환원함으로써 화합물 (X)를 제조하고, 이어서 환화함으로써, 목적 화합물 (1)을 제조할 수 있다.
식 (1), 식 (3) 및 식 (X)에서, R1, R2 및 X는 상기 <공정 1>에서 기재한 R1, R2 및 X의 정의와 동일하다. 식 (3) 및 식 (X)에서, R4는 상기 <공정 2>에서 기재한 R4의 정의와 동일하다. 식 (1)에서, R3은, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, 보다 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
화합물 (1)은, 추가로, 화합물 (9)를 원료로 하여, 하기 [제조 방법 3]에 의해서 제조할 수도 있다.
[제조 방법 3] (도 3 참조)
<공정 6>
Figure pct00032
원료가 되는 화합물 (9)는, 시판되고 있는 것이나 공지된 방법에 의해 제조한 것을 이용할 수 있지만, 예컨대, 상기 공정 6에 의해 제조하는 것이 가능하다.
공정 6은, 화합물 (Z)의 니트로기를 환원제 존재 하에서 환원하여 화합물 (9)를 제조하는 공정이다.
상기 식 (Z) 및 식 (9)에서, R1은, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. 식 (9)에서, R2는, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 질소 원자의 보호기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. 식 (9)에서, R3은, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, 수소 원자 또는 질소 원자의 보호기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
이 공정 6에서 사용하는 환원제로서는, 예컨대, 환원성 금속, 환원성 금속염, 아디티온산나트륨 또는 황화나트륨을 들 수 있다. 환원성 금속으로서는, 철, 아연, 주석, 마그네슘, 인듐 등을, 환원성 금속염으로서는, 이염화주석, 삼염화티탄 등을 들 수 있다.
환원성 금속 또는 환원성 금속염을 이용하여 환원하는 경우에 있어서, 상기 환원성 금속 또는 환원성 금속염은, 각각 단독으로 또는 이들을 조합하여 사용할 수 있다. 환원제로서 바람직하게는, 환원성 금속이며, 보다 바람직하게는 아연 분말이다. 상기 환원제의 사용량은, 화합물 (Z)에 대하여, 예컨대 0.5∼20 몰당량의 범위를 들 수 있고, 바람직하게는 1∼15 몰당량의 범위이다.
또한, 첨가물로서 염산, 황산, 아세트산 등의 산, 수산화나트륨, 아황산수소나트륨, 염화암모늄, 황화암모늄, 암모니아수 등의 알칼리를 사용할 수 있다. 첨가물의 사용량은, 첨가물의 종류에 따라 다르기도 하지만, 화합물 (Z)에 대하여, 예컨대 0.5∼50 몰당량의 범위를 들 수 있고, 바람직하게는 1∼40 몰당량의 범위이다.
화합물 (9)는, 수소 첨가 촉매를 이용한 접촉환원법에 의해서도 제조할 수 있다. 구체적으로는, 원료로서 화합물 (Z)를 사용하고, 수소 첨가 촉매의 존재 하에, 용매 중 수소 분위기 하에서 반응시킴으로써 화합물 (9)를 얻을 수 있다.
접촉환원법에 이용하는 수소 첨가 촉매의 구체예로서는, 팔라듐 촉매, 백금 촉매, 니켈 촉매, 로듐 촉매, 루테늄 촉매 및 오스뮴 촉매 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, 팔라듐-카본, 팔라듐-블랙, 팔라듐탄소-에틸렌디아민 복합체, 팔라듐-피브로인, 수산화팔라듐-카본, 수산화팔라듐, 산화팔라듐, 산화백금, 플래티나-카본, 플래티나-블랙, 라니 니켈, 로듐-카본, 로듐-알루미나, 루테늄-카본, 오스뮴-카본 및 린들라 촉매 등을 들 수 있다. 상기 수소 첨가 촉매의 사용량은, 화합물 (Z)에 대하여, 화합물 (Z)를 100 질량%로 한 경우, 통상 0.01 질량%부터 20 질량%가 이용된다. 바람직하게는 0.5 질량%부터 10 질량%이다. 이러한 수소 첨가를 행하는 경우에는, 촉매능을 억제하기 위해서, 디메틸설폭시드나 에틸렌디아민 등의 피독화제를 첨가할 수 있다. 피독화제의 사용량은, 화합물 (Z)에 대하여, 예컨대 1∼5 몰당량의 범위를 들 수 있고, 바람직하게는 2∼3 몰당량의 범위이다.
공정 6의 반응은, 무용매 또는 용매를 이용하여 행할 수 있다. 용매로서는, 상기 공정 1 및 2에서 열거한 용매를 사용할 수 있다. 공정 6에서 사용할 수 있는 용매의 구체예로서는, 예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 메탄올이나 이소프로판올 등의 알코올계 용매 또는 물 등을 들 수 있고, 이들 용매는 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 이용된다.
공정 6의 반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라서 다르지만, 예컨대 -78℃부터 200℃에서 행해지고, 바람직하게는 -20℃부터 100℃, 특히 바람직하게는-5℃부터 50℃이다. 공정 6의 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 다르지만, 통상 1분부터 48시간이며, 바람직하게는 5분부터 24시간이다.
얻어진 화합물 (1)은, 그 후 아연 분말 등을 여과하고, 감압 하 등에서 용매를 제거한 후, 아세트산에틸, 포화중조수, 물, 포화식염수 등을 사용하여, 추출, 세정, 분액하고, 건조하여 고체의 화합물 (1)을 얻더라도 좋다.
<공정 7>
Figure pct00033
공정 7은, 화합물 (9)를 용매 중, 염기 존재 하에, 화합물 (5)"과 반응시켜 화합물 (8)을 제조하는 공정이다.
식 (5)"에서, R5는, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R5로서는, 수소 원자 또는 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1∼12 알킬기이며, 더욱 바람직하게는, 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기이고, 보다 더 바람직하게는, 수소 원자 또는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이다. Y는, 히드록시기 또는 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 이탈기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이고, 더욱 바람직하게는 브롬 원자이다. 식 (8) 및 식 (9)에서, R1, R2 및 R3은, 상기 공정 6에서 정의한 것과 동일할 수 있다. 구체적으로는, R1은, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. R2는, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내며, 바람직하게는 수소 원자 또는 질소 원자의 보호기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. R3은, 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 질소 원자의 보호기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
화합물 (5)"은, 화합물 (9)에 대하여, 예컨대 1 몰당량 이상, 바람직하게는 1∼2 몰당량, 특히 바람직하게는 1∼1.2 몰당량 이용된다.
이 공정에서 사용되는 염기로서는, 무기 염기류, 유기 염기류 중 어느 것이라도 좋고, 무기 염기류로서는, 예컨대, 알칼리 금속 탄산염류, 알칼리 금속 탄산수소염류, 알칼리 금속 수산화물류, 알칼리 금속 수소화물류를 들 수 있고, 알칼리 금속 탄산염류로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬 등을, 알칼리 금속 탄산수소염류로서는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬 등을, 알칼리 금속 수산화물류로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬 등을, 알칼리 금속 수소화물류로서는, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 들 수 있다. 유기 염기류로서는, 예컨대, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드류나 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), N,N,N',N',N'',N''-헥사메틸인산트리아미드(HMPA) 등을 들 수 있다. 이 공정에서 사용되는 염기로서, 바람직하게는 유기 염기류이며, 특히 바람직하게는 트리에틸아민이다.
이 공정 7에서 사용되는 염기는, 화합물 (9)에 대하여 1 몰당량 이상, 바람직하게는 1∼5 몰당량, 특히 바람직하게는 2∼4 몰당량 이용된다.
이 공정 7에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정은 없고, 예컨대, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 저급 알킬카르복실산에스테르류, 아미드류, 설폭시드류, 저급 알코올류, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 방향족 탄화수소류로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을, 할로겐화탄화수소류로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등을, 에테르류로서는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을, 저급 알킬카르복실산에스테르류로서는, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등을, 아미드류로서는, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드 등을, 설폭시드류로서는, 디메틸설폭시드, 설포란 등을, 저급 알코올류로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등을 들 수 있다. 이 공정에서 사용되는 용매로서, 바람직하게는 저급 알코올류이며, 특히 바람직하게는 1-프로판올이다.
또한, 이 공정 7에서, 화합물 (5)"을 용매로서 사용하여도 좋다.
얻어진 화합물 (8)은, 그 후 감압 하 등에서 용매를 제거하고, 아세트산에틸, 물 및 포화식염수를 사용하여 추출, 세정, 분액하고, 건조하여 고체의 화합물 (8)을 얻더라도 좋다.
또한, 얻어진 화합물 (8)을 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제하여도 좋다. 컬럼 크로마토그래피의 충전제로서는, 예컨대, 실리카겔, 알루미나 등을 사용할 수 있다.
공정 7의 반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라서 다르지만, 예컨대, 0℃부터 200℃에서 행해지고, 바람직하게는 25℃부터 150℃이다. 공정 7의 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 다르지만, 통상 1분부터 48이며, 바람직하게는 1시간부터 18시간이다.
<공정 8>
Figure pct00034
공정 8은, 화합물 (8)의 7위에 X를 도입하여 화합물 (1)을 제조하는 공정이다.
여기서 X는, 히드록시기 또는 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 이탈기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자이고, 더욱 바람직하게는 브롬 원자이다. 식 (1) 및 식 (8)에서, R1, R2 및 R3은, 상기 <공정 7>에서 기재한 R1, R2 및 R3의 정의와 동일하다.
X가 히드록시기인 경우, 다양한 산화제 등을 이용하여, 화합물 (8)의 7위에 히드록시기를 도입할 수 있다. 여기서 산화제로서는, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, A Guide to Functional Group Preparations, Richard C. Larock, 1989, p 485-486에 열거된 각종 산화제를 이용할 수 있다. X가 히드록시기 또는 이탈기인 경우, 특히 할로겐 원자인 경우, 예컨대, 농황산, 염산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 염화알루미늄, 염화철(III), 사염화티탄, 티탄테트라이소프로폭시드 등의 산 존재 하 또는 비존재 하에서, 화합물 (8)을 할로겐화제와 반응시킴으로써, 목적 화합물 (1)을 제조할 수 있다.
할로겐화제로서는, 예컨대, 염소, 브롬, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 테트라부틸암모늄트리브로마이드, 디메틸아미노피리딘트리브로마이드, 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 할로겐화제로서는, N-브로모숙신이미드 및 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논이다.
할로겐화제는, 화합물 (8)에 대하여 1 몰당량 이상, 바람직하게는 1∼2 몰당량, 특히 바람직하게는 1∼1.5 당량몰 이용된다.
이 공정에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정은 없고, 예컨대, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 저급 알킬카르복실산에스테르류, 아미드류, 설폭시드류, 저급 알코올류, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 방향족 탄화수소류로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을, 할로겐화탄화수소류로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등을, 에테르류로서는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을, 저급 알킬카르복실산에스테르류로서는, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등을, 아미드류로서는, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드 등을, 설폭시드류로서는, 디메틸설폭시드, 설포란 등을, 저급 알코올류로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등을 들 수 있다. 이 공정에서 사용되는 용매로서, 바람직하게는 아미드류이며, 특히 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다. 공정 7에서 사용되는 용매로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.
얻어진 화합물 (1)은, 그 후 감압 하 등에서 용매를 제거하고, 아세트산에틸, 물 및 포화식염수를 사용하여 추출, 세정, 분액하고, 건조하여 고체의 화합물 (1)을 얻더라도 좋다.
또한, 얻어진 화합물 (1)을 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제하여도 좋다. 컬럼 크로마토그래피의 충전제로서는, 예컨대, 실리카겔, 알루미나 등을 사용할 수 있다.
공정 8의 반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라서 다르지만, 예컨대 0℃부터 100℃에서 행해지고, 바람직하게는 0℃부터 50℃이다.
공정 8의 반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라서 다르지만, 통상 1분부터 48시간이고, 바람직하게는 30분부터 18시간이다.
실시예
이하에, 본 발명의 제조예를 기재한다. 한편, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
<2-브로모-5-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸(2-1)의 제조1>
Figure pct00035
2-브로모-5-(1-카르복시-1-메틸에틸)아미노안식향산(6-1)의 제조
5-아미노-2-브로모안식향산(4-1)(10.0 g, 46.3 mmol, 시판 화합물)과 2-브로모이소부티르산(11.6 g, 69.5 mmol, 시판 화합물)의 혼합물에, 이소프로판올(100 mL), 트리에틸아민(26 mL, 0.188 mol)을 가하여, 50℃에서 20시간 교반했다. 감압 하에 용매를 유거하고, 6 M 염산(20 mL), 아세트산에틸(500 mL), 물(300 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 추가로 물(200 mL), 포화식염수(200 mL)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 용매를 유거하여 표제 화합물 (6-1)(13.7 g, 수율 98%)을 얻었다.
Figure pct00036
2-브로모-5-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸(2-1)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 2-브로모-5-(1-카르복시-1-메틸에틸)아미노안식향산(6-1)(10.8 g, 35.8 mmol)과 메탄올(7-1)(150 mL)의 혼합 용액에 농황산(15 mL)을 가하고, 외부 온도 70℃에서 21.5시간 가열 교반했다. 감압 하에 용매를 유거하고, 아세트산에틸(250 mL), 물(200 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 추가로 물(100 mL), 포화식염수(100 mL)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 용매를 유거하여, 표제 화합물 (2-1)(9.44 g, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pct00037
[실시예 2]
<2-브로모-5-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸(2-1)의 제조2>
Figure pct00038
5-아미노-2-브로모안식향산메틸(4-2)의 제조
5-아미노-2-브로모안식향산(4-1)(2.00 g, 9.26 mmol, 시판 화합물)과 무수 메탄올(40 mL)의 혼합 용액에 실온 하에, 농황산(4 mL)을 가하고, 외부 온도 70℃에서 18시간 교반했다. 감압 하에 용매를 유거하고, 4 M 수산화나트륨 수용액(12 mL)을 가한 후에, 아세트산에틸(30 mL), 물(30 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 추가로 물(30 mL), 포화식염수(30 mL)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 용매를 유거하여 표제 화합물 (4-2)(0.941 g, 수율 44%)을 얻었다.
Figure pct00039
2-브로모-5-(1-카르복시-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸(6-2)의 제조
상기에서 얻어진 5-아미노-2-브로모안식향산메틸(4-2)(0.941 g, 4.09 mmol), 2-브로모이소부티르산(1.03 g, 6.17 mmol), 이소프로판올(9 mL)의 혼합물에 트리에틸아민(2.3 mL, 16.6 mmol)을 가하여, 50℃에서 16시간 교반했다. 감압 하에 용매를 유거하고, 2 M 염산(10 mL), 아세트산에틸(50 mL), 물(50 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 추가로 물(50 mL), 포화식염수(50 mL)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 용매를 유거하여, 표제 화합물 (6-2)(1.31 g, 수율 100%)을 얻었다.
Figure pct00040
2-브로모-5-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸(2-1)의 제조 1
상기에서 얻어진 2-브로모-5-(1-카르복시-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸(6-2)(0.486 g, 1.54 mmol)과 무수 메탄올(9.7 mL)의 혼합액에 실온 하에, 농황산(0.97 mL)을 가하여, 외부 온도 75℃에서 23시간 교반했다. 감압 하에 용매를 유거하고, 아세트산에틸(30 mL), 물(30 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 추가로 물(30 mL), 포화식염수(30 mL)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 (2-1)(0.256 g, 수율 50%)을 얻었다.
2-브로모-5-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸(2-1)의 제조 2
상기에서 얻어진 5-아미노-2-브로모안식향산메틸(4-2)(1.00 g, 4.35 mmol), 2-브로모이소부티르산(1.09 g, 6.52 mmol), 이소프로판올(10 mL)의 혼합물에 트리에틸아민(2.1 mL, 15.2 mmol)을 가하여, 50℃에서 21시간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압 하에 용매를 유거하고, 메탄올(5 mL)을 가하여 감압 하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물에 무수 메탄올(20 mL), 농황산(2 mL)을 가하고, 외부 온도 70℃에서 23시간 교반했다. 감압 하에 용매를 유거하고, 아세트산에틸(20 mL), 물(20 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 추가로 0.1 M 수산화나트륨 수용액(20 mL), 물(20 mL), 포화식염수(20 mL)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 용매를 유거하여 표제 화합물 (2-1)(0.971 g, 수율 68%)을 얻었다.
Figure pct00041
[실시예 3]
<7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(1-1)의 제조>
Figure pct00042
6-브로모-3-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)아미노-2-니트로안식향산메틸(3-1)의 제조
실시예 1 또는 2에서 얻어진 2-브로모-5-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸(2-1)(2.19 g, 6.63 mmol)과 트리플루오로아세트산(17.5 mL)의 혼합 용액을 외부 온도 50℃에서 교반하고, 질산나트륨(0.567 g, 6.67 mmol)을 가하여, 17시간 가열 교반했다. 감압 하에 용매를 유거하고, 물(20 mL), 4 M 수산화나트륨 수용액(6 mL), 아세트산에틸(30 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 추가로 물(20 mL), 포화식염수(20 mL)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 용매를 유거한 후에 이소프로판올(6.6 mL)을 가했다. 정석한 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 추가로 이소프로판올(3.3 mL)로 세정하여 건조함으로써 표제 화합물 (3-1)(0.983 g, 수율 40%)을 얻었다.
Figure pct00043
7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(1-1)의 제조
상기에서 얻어진 6-브로모-3-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)아미노-2-니트로안식향산메틸(3-1)(0.702 g, 1.87 mmol), 메탄올(4.3 mL), 아세트산(4.3 mL)의 혼합 용액에 빙냉 하에 철 분말(0.319 g, 5.71 mmol)을 가하여, 실온에서 18시간 교반했다. 감압 하에 용매를 유거한 후에, 아세트산에틸(7 mL)을 가하여, 3시간 교반하고, 셀라이트를 이용하여 불용물을 여과했다. 여과액을 농축하여 석출된 고체를 헥산:아세트산에틸(5:1),(5 mL)로 세정한 후, 건조하여 표제 화합물 (1-1)(0.472 g, 수율 81%)을 얻었다.
Figure pct00044
[실시예 4]
<2,3-디아미노안식향산메틸(9-1)의 제조>
Figure pct00045
2,3-디아미노안식향산메틸(9-1)의 제조
2-아미노-3-니트로안식향산메틸(Z-1)(500 mg, 2.78 mmol, 시판 화합물)에 아세트산(10 mL)을 가하여, 50℃로 가열한 후에 아연 분말(1.67 g, 25.5 mmol)을 가하여, 30분간 교반했다. 반응액을 방냉하고, 아연 분말을 여과한 후, 감압 하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(15 mL) 및 포화중조수(15 mL)를 가하여 추출했다. 유기층을 물(15 mL) 및 포화식염수(15 mL)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 용매를 유거하여 표제 화합물 (9-1)(391 mg, 수율 94%)을 얻었다.
Figure pct00046
[실시예 5]
<8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(8-1)의 제조>
Figure pct00047
8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(8-1)의 제조 1
실시예 4에서 얻어진 2,3-디아미노안식향산메틸(9-1)(151 mg, 0.903 mmol) 및 2-브로모이소부티르산에틸(3.0 mL, 20.4 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(188 μL, 1.35 mmol)을 가하여, 100℃에서 2일간 교반했다. 반응액을 방냉하고, 아세트산에틸(15 mL) 및 물(15 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 포화식염수(15 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 (8-1)(82.5 mg, 수율 39%)을 얻었다.
Figure pct00048
Figure pct00049
8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(8-1)의 제조 2
실시예 4에서 얻어진 2,3-디아미노안식향산메틸(9-1)(100 mg, 0.602 mmol), 1-프로판올(5.0 mL) 및 2-브로모이소부티르산(111 mg, 0.662 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(126 μL, 0.903 mmol)을 가하여, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 방냉하고, 감압 하에 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(10 mL) 및 물(10 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 포화식염수(10 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 (8-1)(88.7 mg, 수율 63%)을 얻었다.
Figure pct00050
[실시예 6]
<7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(1-1)의 제조>
Figure pct00051
7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(1-1)의 제조 1
실시예 5에서 얻어진 8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(8-1)(50.2 mg, 0.213 mmol)에, 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 및 N-브로모숙신이미드(37.9 mg, 0.213 mmol)를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸(10 mL) 및 물(10 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 포화식염수(10 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 (1-1)(26.7 mg, 수율 40%)을 얻었다.
Figure pct00052
7-브로모-8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(1-1)의 제조 2
실시예 5에서 얻어진 8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(8-1)(50 mg, 0.213 mmol)에 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)를 가하여, 0℃로 냉각한 후에 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논(87.3 mg, 0.213 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸(10 mL) 및 물(10 mL)을 가하여 추출했다. 유기층을 포화식염수(10 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 (1-1)(30.7 mg, 수율 46%)을 얻었다.
Figure pct00053
본 발명에 따르면, 신규 중간체 화합물 (2)를 이용함으로써, 화합물 (3) 및 화합물 (1)을 고효율로 또한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 하지 않고서 입수할 수 있다. 또한, 화합물 (4)를 화합물 (5) 또는 화합물 (5)'과 반응시킴으로써, 화합물 (5) 또는 화합물 (5)'을 상기 선행 기술(도 1의 스텝 5)과 같이 과잉량 이용하는 일 없이, 또한 화합물 (5) 또는 화합물 (5)'을 반응 용매로서 이용하는 일 없이, 고수율로 또한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 공정을 필요로 하지 않고서, 효율적으로 화합물 (2)를 얻을 수 있다(도 2 참조). 더욱이, 원료 화합물 (4)부터 목적 화합물 (1)까지 전체 3∼4 공정으로 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (9)를 화합물 (5)"과 반응시켜, 화합물 (1)의 전구체인 화합물 (8)을 얻고, 이어서, 상기 전구체 화합물 (8)의 7위에 이탈기를 도입함으로써, 목적으로 하는 화합물 (1)을 전체 2 공정으로 얻을 수 있다(도 3 참조).
화합물 (1)은, 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 활성을 갖는 1,2,3,4,-테트라히드로퀴녹살린 유도체 또는 그 염을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다. 여기서, 글루코코르티코이드 수용체는, 핵내 리셉터 수퍼 패밀리에 속하는 94 kDa의 리간드-활성화 세포내 전사 조절 인자이며, 당뇨병, 비만 등의 대사 이상 질환, 관절염, 장염, 만성 폐색성 폐 질환 등의 염증성 질환, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 중추신경계 질환, 심혈관계 질환, 호메오스타시스 관련 질환, 녹내장 등의 치료 및 예방에 관련된다(특허문헌 1).
또한, 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 결합 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체를 제조하기 위한 신규의 중간체를 제공할 수 있다.

Claims (19)

  1. 식 (1)
    Figure pct00054

    [식 (1)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R3은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
    식 (2)
    Figure pct00055

    [식 (2)에서, R1, R2 및 X는 식 (1)에서의 정의와 동일하고, R4는 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염과 니트로화제를 반응시켜,
    식 (3)
    Figure pct00056

    [식 (3)에서, R1, R2, R4 및 X는 식 (1) 및 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]
    으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정, 및
    상기 식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 환원하여, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 식 (6)
    Figure pct00057

    [식 (6)에서, R1, R2 및 X는 식 (1)에서의 정의와 동일하다.]
    으로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
    R4OH (7)
    [식 (7)에서, R4는 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]를 산의 존재 하에서 반응시켜, 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 추가로 포함하는 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 식 (6)에서, R1이 수소 원자인 제조 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 식 (4)
    Figure pct00058

    [식 (4)에서, R1, R2 및 X는 식 (1)에서의 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
    식 (5)
    Figure pct00059

    [식 (5)에서, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 추가로 포함하는 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 식 (4)
    Figure pct00060

    [식 (4)에서, R1, R2 및 X는 식 (1)에서의 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
    식 (5)'
    Figure pct00061

    [식 (5)'에서, R4는 식 (2)에서의 정의와 동일하고, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
    으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 추가로 포함하는 제조 방법.
  6. 식 (2)
    Figure pct00062

    [식 (2)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R4는 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
    식 (6)
    Figure pct00063

    [식 (6)에서, R1, R2 및 X는 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]
    으로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
    R4OH (7)
    [식 (7)에서, R4는 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]를 산의 존재 하에서 반응시켜, 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 식 (6)에서, R1이 수소 원자인 제조 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 식 (4)
    Figure pct00064

    [식 (4)에서, R1, R2 및 X는 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
    식 (5)
    Figure pct00065

    [식 (5)에서, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 추가로 포함하는 제조 방법.
  9. 식 (2)
    Figure pct00066

    [식 (2)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R4는 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
    식 (4)
    Figure pct00067

    [식 (4)에서, R1, R2 및 X는 식 (2)에서의 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
    식 (5)'
    Figure pct00068

    [식 (5)'에서, R4는 식 (2)에서의 정의와 동일하고, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
    으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
  10. 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00069

    [식 (2)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R4는 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
  11. 제10항에 있어서, 상기 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그 염이 2-브로모-5-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸인 화합물 또는 그 염.
  12. 식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00070

    [식 (6)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
  13. 제12항에 있어서, 상기 식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 그 염이 2-브로모-5-(1-카르복시-1-메틸에틸)아미노안식향산 및 2-브로모-5-(1-카르복시-1-메틸에틸)아미노안식향산메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그 염.
  14. 식 (1)
    Figure pct00071

    [식 (1)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R3은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, X는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
    식 (8)
    Figure pct00072

    [식 (8)에서, R1, R2 및 R3은 식 (1)에서의 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염에 X[X는 식 (1)에서의 정의와 동일하다.]를 도입하는 공정을 포함하는 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 X를 도입하는 공정이, 상기 식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그 염과, 염소, 브롬, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 테트라부틸암모늄트리브로마이드, 디메틸아미노피리딘트리브로마이드 및 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화제를 반응시킴으로써 행해지는 것인 제조 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 식 (9)
    Figure pct00073

    [식 (9)에서, R1, R2 및 R3은 식 (8)에서의 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
    식 (5)"
    Figure pct00074

    [식 (5)"에서, R5는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
    으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 추가로 포함하는 제조 방법.
  17. 식 (8)
    Figure pct00075

    [식 (8)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R3은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서,
    식 (9)
    Figure pct00076

    [식 (9)에서, R1, R2 및 R3은 식 (8)에서의 정의와 동일하다.]
    로 표시되는 화합물 또는 그 염과,
    식 (5)"
    Figure pct00077

    [식 (5)"에서, R5는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, Y는 히드록시기 또는 이탈기를 나타낸다.]
    으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 상기 식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는 제조 방법.
  18. 식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00078

    [식 (8)에서, R1은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 치환기를 갖더라도 좋은 시클로알킬기 또는 치환기를 갖더라도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타내고, R3은 수소 원자, 치환기를 갖더라도 좋은 알킬기, 히드록시기 또는 질소 원자의 보호기를 나타낸다.]
  19. 제18항에 있어서, 상기 식 (8)로 표시되는 화합물 또는 그 염이 8-메톡시카르보닐-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온인 화합물 또는 그 염.
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