JPWO2015118793A1 - （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法 - Google Patents

Abstract

下記工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含む（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法。（Ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程（Ｂ）：工程（Ａ）又は工程（Ｃ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをラセミ化させ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程（Ｃ）：工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程

Description

本発明は、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法に関する。

特許文献１には、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンが植物病害防除効果を有する（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成中間体として有用であることが記載されている。

国際公開第２０１１／１６２３９７号

（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを収率よく製造する方法が求められていた。

本発明は、以下の発明を含む。
［１］ 下記工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含む（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法。
（Ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ｂ）：工程（Ａ）又は工程（Ｃ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをラセミ化させ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ｃ）：工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
［２］ 工程（Ｂ）と（Ｃ）とを繰り返す［１］に記載の製造方法。
［３］ 工程（Ｃ）が、工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び工程（Ｂ）とは異なる工程で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程である［１］又は［２］に記載の製造方法
［４］ 下記工程（Ａ）、（Ｂ’）、（Ｄ）及び（Ｅ）を含む［１］に記載の製造方法。
（Ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ｂ’）：工程（Ａ）又は工程（Ｅ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをラセミ化させ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ｄ）：工程（Ｂ’）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを精製する工程
（Ｅ）：工程（Ｄ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
［５］ 工程（Ｂ’）と（Ｄ）と（Ｅ）とを繰り返す［４］に記載の製造方法。
［６］ 工程（Ｂ）又は（Ｂ’）が、工程（Ａ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンと遷移金属触媒とを接触させてラセミ化させる工程である［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ 工程（Ａ）が、下記工程（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）及び（Ａ４）を含む工程である［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
（Ａ１）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩とを含む混合物を得る工程
（Ａ２）：工程（Ａ１）で得られた混合物から、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩を含む溶液と（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物とに分離する工程
（Ａ３）：工程（Ａ２）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ａ４）：工程（Ａ２）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩を含む溶液とアルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合し、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
［８］ 工程（Ａ２）より前に水を反応系に混合する［７］に記載の製造方法。
［９］ 工程（Ｄ）が、下記工程（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）及び（Ｄ４）を含む工程である［４］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
（Ｄ１）：工程（Ｂ’）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとハロゲン化水素とを、水及び水に不溶の有機溶媒存在下に反応させる工程
（Ｄ２）：工程（Ｄ１）で得られた混合物に含まれる、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩が溶解した層と他層とを分離する工程
（Ｄ３）：工程（Ｄ２）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンハロゲン化水素塩が溶解した層から、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンハロゲン化水素塩を析出させる工程
（Ｄ４）：工程（Ｄ３）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンハロゲン化水素塩を取り出し、塩基と反応させる工程
［１０］ ハロゲン化水素が塩化水素である請求項９に記載の製造方法。

［１１］ 下記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｆ）を含む式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を表わす。）
で表される化合物の製造方法。
（Ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ｂ）：工程（Ａ）又は工程（Ｃ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをラセミ化させ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ｃ）：工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ｆ）：工程（Ｃ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンと式（２）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ意味を表わす。Ｒ^３はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表す。）
で表される化合物とを反応させて式（１）で表される化合物を得る工程
［１２］ 下記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｇ）及び（Ｈ）を含む式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を表わす。）
で表される化合物の製造方法。
（Ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ｂ）：工程（Ａ）又は工程（Ｃ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをラセミ化させ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ｃ）：工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
（Ｇ）：式（３）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物から

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物を得る工程
（Ｈ）：工程（Ｇ）で得られた式（４）で表される化合物と工程（Ｃ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとを、塩基の存在下に反応させて式（１）で表される化合物を得る工程
［１３］ Ｒ^１が水素原子又はメチル基であり、Ｒ^２がメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基である［１１］または［１２］に記載の製造方法。

実施例３における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＸＲＤチャートを示す。 参考例１における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＸＲＤチャートを示す。 参考例１における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを示す。 参考例１における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＤＳＣ／ＴＧＡチャートを示す。 参考例２における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのエタノール／水和物のＸＲＤチャートを示す。 参考例２における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのエタノール／水和物のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを示す。 参考例２における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのエタノール／水和物のＤＳＣ／ＴＧＡチャートを示す。 参考例４における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＸＲＤチャートを示す。 参考例４における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを示す。 参考例４における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＤＳＣ／ＴＧＡチャートを示す。 参考例５における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの水和物のＸＲＤチャートを示す。 参考例５における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの水和物のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを示す。 参考例５における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの水和物のＤＳＣ／ＴＧＡチャートを示す。 参考例７における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの２−メトキシエタノール／水和物のＸＲＤチャートを示す。 参考例７における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの２−メトキシエタノール／水和物のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを示す。 参考例７における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの２−メトキシエタノール／水和物のＤＳＣ／ＴＧＡチャートを示す。 参考例９における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの１−プロパノール／シクロヘキサン／水和物のＸＲＤチャートを示す。 参考例９における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの１−プロパノール／シクロヘキサン／水和物のＲＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを示す。 参考例９における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの１−プロパノール／シクロヘキサン／水和物のＤＳＣ／ＴＧＡチャートを示す。 参考例１１における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのテトラヒドロフラン／水和物のＸＲＤチャートを示す。 参考例１１における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのテトラヒドロフラン／水和物のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを示す。 参考例１１における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのテトラヒドロフラン／水和物のＤＳＣ／ＴＧＡチャートを示す。 参考例１３における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのジメチルスルホキシド和物のＸＲＤチャートを示す。 参考例１３における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのジメチルスルホキシド和物のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを示す。 参考例１３における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのジメチルスルホキシド和物のＤＳＣ／ＴＧＡチャートを示す。 参考例１４における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのキシレン和物のＸＲＤチャートを示す。 参考例１４における（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのキシレン和物のＴＧ／ＤＴＡチャートを示す。

本発明は、工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含む（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法である。
＜工程（Ａ）＞
１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、下記式で表される。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとしては、通常、光学純度が０〜２５％ｅｅ程度の１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンが挙げられ、好ましくは０〜１０％ｅｅ程度であり、より好ましくは０〜５％ｅｅの光学純度のものが挙げられる。

１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），５１４（１９６６）に記載の方法によって製造することができる。

１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、式（６）で表される化合物

を水素化して、式（７）

で表される化合物を得、式（７）で表される化合物と酸とを反応させることにより、得ることができる。
１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、式（６）で表される化合物と無水酢酸等の保護試薬とを反応させて、その窒素原子が保護基で保護された式（６）で表される化合物を得、その窒素原子が保護基で保護された式（６）で表される化合物を水素化して、その窒素原子が保護基で保護された式（７）で表される化合物を得、その窒素原子が保護基で保護された式（７）で表される化合物と酸とを反応させることにより得ることもできる。
酸としては、硫酸が好ましい。硫酸濃度は、通常９０〜９８重量％であり、収率の点で、９２〜９７重量％が好ましい。
式（７）で表される化合物と酸との反応は、溶媒の非存在下で実施され、反応温度は、通常２０〜８０℃である。
反応終了後、得られた反応混合物と水とを混合し、得られた混合物をアルカリで中和し、トルエン等の水に不溶の有機溶媒で抽出することにより、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを含む溶液が得られる。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの純度は、通常６０〜９７％である。

式（６）で表される化合物は、式（６）で表される化合物のオリゴマーを解重合することにより得ることができる。
式（６）で表される化合物のオリゴマーとしては、アンチゲンＦＲ（住友化学（株）製）、アンチゲンＲＤ（住友化学（株）製）等が挙げられる。
解重合は、式（６）で表される化合物と酸触媒とを反応させることにより行われる。
酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、テトラフルオロホウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物が挙げられ、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。
酸触媒の使用量は、式（６）で表される化合物のオリゴマー１００重量部に対して、通常０．１〜３０重量部であり、好ましくは０．１〜２０重量部であり、より好ましくは１〜１０重量部である。
反応温度は、通常１００〜２５０℃であり、好ましくは１２０〜２３０℃であり、より好ましくは１４０〜２００℃である。
反応は、常圧下で行ってもよいし、減圧下で行ってもよく、減圧下で行うのが好ましい。減圧下で行う場合、圧力は通常０．１〜１０ｋＰａであり、好ましくは０．３〜７ｋＰａであり、より好ましくは０．５〜５ｋＰａである。
得られた式（６）で表される化合物を反応系から留去しながら、解重合することが好ましい。こうして得られた化合物は比較的高純度である。

工程（Ａ）は、工程（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）及び（Ａ４）を含む工程であることが好ましい。工程（Ａ２）より前に水を反応系に混合することがより好ましい。

＜工程（Ａ１）＞
Ｄ−酒石酸としては、通常、市販されているものが挙げられる。
Ｄ−酒石酸の使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、通常０．３モル〜０．７モルであり、０．４〜０．６モルが好ましく、０．４５〜０．５５モルがより好ましい。
メタノールの使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常０．５〜３重量部であり、好ましくは０．６〜２重量部であり、より好ましくは０．８〜２重量部である。

工程（Ａ１）は、メタノールに加えて、必要に応じて、水、並びにメタノール及び水以外の溶媒の存在下で実施されてもよく、メタノール及び水以外の溶媒としては、エタノール、２−プロパノール等のメタノール以外のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；および、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒が挙げられ、芳香族炭化水素溶媒が好ましい。
これら溶媒は組み合わせてもよく、メタノール及び水以外の溶媒の合計使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常１０重量部以下である。

水の使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常０．０１〜０．１５重量部であり、０．０１〜０．１重量部が好ましい。

工程（Ａ１）は、好ましくは１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールと水とを混合することにより実施される。
混合温度は、通常２０℃〜７０℃であり、好ましくは３０℃〜５０℃である。
混合順序は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを、一度に混合してもよいし、Ｄ−酒石酸とメタノールとを混合した後、得られる混合物に、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを加えてもよい。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに、Ｄ−酒石酸とメタノールとの混合物を加えてもよい。また、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールとを混合し、得られる混合物に、Ｄ−酒石酸を加えてもよい。中でも、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールとの混合物に、Ｄ−酒石酸を加えることが好ましい。

工程（Ａ１）で、水を混合する場合、混合順序は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールと水とを、一度に混合してもよいし、Ｄ−酒石酸とメタノールと水とを混合した後、得られる混合物に、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを加えてもよい。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに、Ｄ−酒石酸とメタノールと水との混合物を加えてもよいし、Ｄ−酒石酸とメタノールと１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを混合した後、得られる混合物に、水を加えてもよい。また、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールと水とを混合し、得られる混合物に、Ｄ−酒石酸を加えてもよい。中でも、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールと水との混合物に、Ｄ−酒石酸を加えることが好ましい。

添加は、一括で行ってもよいが、分割して行ってもよい。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとメタノールとの混合物に、Ｄ−酒石酸を加える場合、Ｄ−酒石酸は、一括で添加してもよいが、分割して添加することが好ましい。

１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合することにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとそのＤ−酒石酸塩とを含む混合物が得られる。メタノールの使用量や混合温度により、生成した（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の一部が混合物中に析出する場合がある。

（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、下記式で表される。

工程（Ａ１）の後に、工程（Ａ１）で得られた混合物から、メタノール及び必要に応じてメタノール以外の溶媒の一部を除去する工程を含めてもよい。除去は、通常、得られた混合物を減圧濃縮することにより行われる。メタノール及び必要に応じてメタノール以外の溶媒の一部の除去後、工程（Ａ１）で得られた混合物の残渣に、メタノール、水並びにメタノール及び水以外の溶媒を加えてもよい。

＜工程（Ａ２）＞
工程（Ａ１）で得られた混合物を冷却することにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物を析出することができ、析出したメタノール和物を、濾過することにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及びそのＤ−酒石酸塩を含む溶液とに分離することができる。

冷却後の温度は、工程（Ａ１）における混合温度よりも低い温度であり、−２０〜３０℃が好ましく、−１０℃〜２０℃がより好ましい。
冷却速度は、通常、１℃／時間〜１０℃／時間であり、かかる冷却速度で工程（Ａ１）で得られた混合物を冷却することにより、高い光学純度で（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の結晶が析出する。冷却速度は、好ましくは１℃／時間〜８℃／時間であり、より好ましくは３℃／時間〜６℃／時間である。

工程（Ａ１）で得られた混合物を冷却しながら水を混合してもよいし、冷却を一度止めて水を混合し、再度冷却してもよい。
取り出された（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物は、通常、メタノール、水並びに前記のメタノール及び水以外の溶媒からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒で洗浄し、必要に応じて乾燥させてもよい。
水を混合することにより（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の結晶を取り出す際の濾過性が改善される。

＜工程（Ａ３）＞
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられ、アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウムが挙げられる。
アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液の使用量は、工程（Ａ１）で用いたＤ−酒石酸１モルに対して、アルカリ金属換算で、通常０．５〜３モルである。混合温度は、通常１０〜８０℃である。

アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液中のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の濃度は、混合後の水層のｐＨが、９以上であることが好ましく、ｐＨ１０〜１４であることがより好ましい。

アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液の混合は、有機溶媒の存在下に実施されてもよい。有機溶媒としては、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；および、酢酸エチル等のエステル溶媒が挙げられる。
有機溶媒の使用量は、メタノール和物１重量部に対して通常１０重量部以下である。

混合順序は、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液と、必要に応じて有機溶媒とを一度に混合してもよいし、メタノール和物及び必要に応じて有機溶媒との混合物と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合してもよい。また、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液、及び必要に応じて有機溶媒との混合物に、メタノール和物を加えてもよい。中でも、有機溶媒とアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液との混合物にメタノール和物を加えることが好ましい。

混合終了後、得られた混合物を分液することにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを取り出すことができる。

＜工程（Ａ４）＞
工程（Ａ２）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとそのＤ−酒石酸塩を含む溶液は、必要に応じて濃縮してからアルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液と混合する。
工程（Ａ４）は、工程（Ａ２）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物の代わりに、工程（Ａ２）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとそのＤ−酒石酸塩とを含む溶液を用いること以外は、工程（Ａ３）と同様である。
工程（Ａ４）で得られる（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの光学純度は、通常２０〜１００％ｅｅであり、好ましくは５０〜１００％ｅｅである。

＜工程（Ｂ）＞
工程（Ｂ）は、工程（Ａ）又は工程（Ｃ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンと遷移金属触媒とを接触させてラセミ化させる工程であることが好ましい。
工程（Ｂ）で得られる１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの光学純度は、通常０〜２５％ｅｅであるが、好ましくは０〜１０％ｅｅであり、より好ましくは０〜５％ｅｅである。

遷移金属触媒としては、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金−硫酸バリウム等の白金触媒；還元ニッケル、漆原ニッケル、蟻酸ニッケル、ラネーニッケル、ニッケル−珪藻土等のニッケル触媒；パラジウム−炭素、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−アルミナ、パラジウム−白金−炭素等のパラジウム触媒；ラネーコバルト等のコバルト触媒；ラネー鉄等の鉄触媒；亜クロム酸銅等の銅触媒等が挙げられ、遷移金属触媒は２種以上用いてもよい。好ましくはパラジウム触媒であり、より好ましくはパラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ又はパラジウム−白金−炭素である。
遷移金属触媒は、担体に担持されていてもよい。担体としては、活性炭、シリカ、ゼオライト、セライト（登録商標）等が挙げられる。
遷移金属触媒は、あらかじめ、遷移金属触媒と水素とを共存させることにより、遷移金属触媒に水素を吸収させて使用してもよく、水素を吸収させた遷移金属触媒が好ましい。
遷移金属触媒の使用量は、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常は０．０００１〜１重量部であり、好ましくは０．０００５〜０．５重量部である。

遷移金属触媒と（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの接触は、溶媒の存在下で行ってもよいし、溶媒の非存在下で行ってもよい。
溶媒としては、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ピリジン等の芳香族溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等の含ハロゲン炭化水素溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒；アセトニトリル、プロピルニトリル等のニトリル溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒；ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；水、水酸化ナトリウム水溶液、アンモニア水等の水溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはアルコール溶媒であり、より好ましくは２−プロパノールである。
溶媒の使用量は、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常１００重量部以下であり、好ましくは５重量部以下である。

遷移金属触媒と（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの接触は、水素発生源となる添加剤の存在下に実施してもよい。
添加剤としては、蟻酸；蟻酸アンモニウム、蟻酸ナトリウムなどの蟻酸塩；シクロヘキセン；３−メチル−１−シクロヘキセン、４−メチル−１−シクロヘキセン等のシクロヘキセン化合物；１，３−シクロヘキサジエン；１，４−シクロヘキサジエン；１，２，３，４，４ａα，５，８，８ａβ−オクタヒドロナフタレン、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロナフタレン、１−メチルオクタリン、トランス−２−メチルオクタリン等のオクタリン化合物；テトラリン；１，６−ジメチルテトラリン；６−メチルテトラリン；リモネン；ピネン；３−カレン；フェランドレン；テルピノレン；１−ｐ−メンテン；カダレン；プレゴン；セリネン；メタノール、エタノール、２−プロパノール、シクロヘキサノール等のアルコール化合物；またはこれらの混合物等が挙げられ、好ましくはシクロヘキセン化合物が挙げられ、より好ましくはシクロヘキセンが挙げられる。
添加剤の使用量は、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、通常１０重量部以下であり、好ましくは５重量部以下であり、より好ましくは２重量部以下である。
水素発生源となる添加剤と溶媒とを兼ねる化合物を用いてもよい。水素発生源となる添加剤と溶媒とを兼ねる化合物としては、アルコール化合物が好ましく、２−プロパノールが更に好ましい。

工程（Ｂ）は、水素の存在下で、遷移金属触媒と（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとを混合し、得られる混合物を加熱することによりラセミ化させる工程であることがより好ましい。
遷移金属触媒と（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの接触は、オートクレーブ等の密封容器中で行ってもよいし、フラスコ等の開放容器中で行ってもよい。遷移金属触媒と（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの接触は、空気下、窒素雰囲気下または水素雰囲気下で行うことができ、好ましくは窒素雰囲気下または水素雰囲気下で行われる。

遷移金属触媒と（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの接触温度は、通常２０〜２５０℃であり、好ましくは８０〜２００℃であり、より好ましくは１００〜１９０℃である。
遷移金属触媒と（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの接触は、水素雰囲気下で、５０〜８０℃で混合し、１００〜２００℃、好ましくは１５０〜２００℃まで加熱することにより行うことが好ましく、水素雰囲気下で、５０〜８０℃で混合し、水素を窒素に置換した後、１００〜２００℃、好ましくは１５０〜２００℃まで加熱することにより行うことがより好ましい。

遷移金属触媒と（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの接触時間は、通常０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。
接触後に得られた混合物から、触媒を濾過等により除去することにより、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを取り出すことができる。得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、濃縮、抽出、転溶、再結晶化、クロマトグラフィー等の公知の方法によって、精製することもできる。
濾過等により除去した触媒は、回収して、再び１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造に使用することができる。回収方法としては、触媒を担体に担持させる方法等が挙げられる。
回収した触媒は、溶媒で洗浄することが好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ水溶液；水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

＜工程（Ｃ）＞
工程（Ｃ）は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに代えて、工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを用いる以外は、工程（Ａ）における（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程と同様である。
工程（Ｃ）は、工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び工程（Ｂ）とは異なる工程で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程であることが好ましい。
工程（Ｂ）と工程（Ｃ）とを繰り返すことにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをさらに収率よく製造することができる。

本発明の製造方法は、工程（Ａ）、（Ｂ’）、（Ｄ）及び（Ｅ）を含むことが好ましい。工程（Ａ）は、前述に記載したとおりである。
＜工程（Ｂ’）＞
工程（Ｂ’）は、工程（Ａ）又は工程（Ｃ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに代えて、工程（Ａ）又は工程（Ｅ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを用いる以外は、工程（Ｂ）における１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程と同様である。
＜工程（Ｄ）＞
工程（Ｄ）は、工程（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）及び（Ｄ４）を含む工程であることが好ましい。
工程（Ｄ）は、工程（Ｂ’）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び工程（Ｂ’）とは異なる工程で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを精製する工程であってもよい。
＜工程（Ｄ１）＞
水に不溶の有機溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル等の疎水性エステル溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル等の疎水性エーテル溶媒およびメチルイソブチルケトン等の疎水性ケトン溶媒が挙げられ、脂肪族炭化水素溶媒および芳香族炭化水素溶媒が好ましく、芳香族炭化水素溶媒が好ましい。
水と水に不溶の有機溶媒の使用量の比率（重量比；水／水に不溶の有機溶媒）は、通常１／９９〜９９／１であり、５／９５〜９５／５が好ましく、１０／９０〜９０／１０がより好ましい。

ハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化水素およびヨウ化水素が挙げられ、塩化水素または臭化水素が好ましく、塩化水素がより好ましい。ハロゲン化水素は、そのまま用いてもよいし、水溶液の形態で用いてもよい。
ハロゲン化水素の使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、通常１〜２モルである。

１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとハロゲン化水素との反応は、通常１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとハロゲン化水素とを混合することにより実施される。
反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは５〜９０℃であり、より好ましくは１０〜８０℃である。
反応時間は、通常０．１〜２４時間であり、好ましくは０．１〜１２時間であり、より好ましくは０．１〜６時間である。

＜工程（Ｄ２）＞
分離は、工程（Ｄ１）で得られた混合物を静置し、分液処理することにより行われることが好ましい。
分離された１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩が溶解した層が有機層である場合、有機層を、必要に応じて、水で洗浄する。分離された１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンハロゲン化水素塩が溶解した層が水層である場合、水層を、必要に応じて、上記の水に不溶の有機溶媒で洗浄する。

工程（Ｄ１）におけるハロゲン化水素の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、１．１５モル以上、好ましくは１．２モル以上であれば、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩は、通常有機層に溶解する。ハロゲン化水素の使用量が、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、１．１５モルより小さいと、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩は、通常水層に溶解する。そのため、工程（Ｄ１）において、ハロゲン化水素の使用量を調整することにより、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩の溶解する層をコントロールすることができる。

工程（Ｄ１）で得られた混合物の水層中のハロゲン化物イオン濃度が、０．８モル／Ｌ以上の場合、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩は、通常有機層に溶解する。工程（Ｄ１）で得られた混合物の水層中のハロゲン化物イオン濃度が、０．８モル／Ｌより小さい場合、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩は、通常水層に溶解する。そのため、前記混合物の水層中のハロゲン化物イオン濃度を調整することにより、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩の溶解する層をコントロールすることもできる。水層中のハロゲン化物イオン濃度を調整する方法としては、工程（Ｄ１）で得られた混合物と塩化ナトリウム等の水溶性の無機ハロゲン化物とを混合する方法が挙げられる。

１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩が溶解した層と他層とを分離する温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは５〜９０℃であり、より好ましくは１０〜８０℃である。

＜工程（Ｄ３）＞
１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩が溶解した層を、そのままもしくは濃縮した後、冷却することにより、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩を取り出すことができる。
冷却温度は、工程（Ｄ２）の分離温度よりも５℃以上低い温度であることが好ましく、−１５〜５０℃であることがより好ましく、−５〜４０℃であることがさらに好ましく、０〜３０℃であることが特に好ましい。冷却時間は、通常１分〜２４時間である。

＜工程（Ｄ４）＞
析出した１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩は、該塩が析出している混合物を濾過することにより取り出すことができる。取り出した１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩は、必要に応じて、溶媒で洗浄する。

塩基としては、アンモニア；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の有機塩基が挙げられる。中でも、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンが好ましく、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムがより好ましく、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムがさらに好ましい。これら塩基は、そのまま用いてもよいし、水溶液等の溶液の形態で用いてもよい。

１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩と塩基との反応は、通常、その両者を混合することにより実施される。反応は、水中で実施することが好ましい。
塩基の使用量は、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩１モルに対して、通常１〜２モルである。
反応温度は、通常０〜１００℃である。反応時間は、通常０．１〜５時間である。

反応終了後、反応混合物と水に不溶の有機溶媒とを混合して、有機層を得、有機層を濃縮することが好ましい。得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの純度は、通常９７．５％以上である。

＜工程（Ｅ）＞
工程（Ｅ）は、工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの代わりに、工程（Ｄ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを用いること以外は工程（Ｃ）と同様である。
工程（Ｂ’）と（Ｄ）と（Ｅ）とを繰り返すことにより、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをさらに収率よく製造することができる。

本発明は、工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｆ）を含む式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）という場合がある。）の製造方法であり、好ましくは工程（Ａ）、（Ｂ’）、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）を含む化合物（１）の製造方法である。工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｂ’）、（Ｄ）及び（Ｅ）は、前述したとおりである。
＜工程（Ｆ）＞
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ^１およびＲ^２におけるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロｎ−プロピル基、ペルフルオロイソプロピル基、ペルフルオロｎ−ブチル基、ペルフルオロｓｅｃ−ブチル基、ペルフルオロｔｅｒｔ−ブチル基、ペルフルオロｎ−ペンチル基、ペルフルオロｎ−ヘキシル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基及びトリヨードメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
Ｒ^１は、水素原子又はメチル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ^２は、メチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基が好ましく、ジフルオロメチル基がより好ましい。
Ｒ^３におけるハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ペルフルオロエトキシ基、ペルフルオロｎ−プロポキシ基、ペルフルオロイソプロポキシ基、ペルフルオロｎ−ブトキシ基、ペルフルオロｓｅｃ−ブトキシ基、ペルフルオロｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペルフルオロｎ−ペンチルオキシ基、ペルフルオロｎ−ヘキシルオキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基及びトリヨードメトキシ基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
Ｒ^３は、塩素原子、エトキシ基及びヒドロキシ基が好ましく、塩素原子がより好ましい。
式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）という場合がある。）としては、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸クロライド等が挙げられる。
式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）という場合がある。）としては、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド等が挙げられる。
工程（Ｆ）は、工程（Ｆ−１）、（Ｆ−２）、（Ｆ−３）又は（Ｆ−４）であることが好ましい。

＜工程（Ｆ−１）＞
工程（Ｆ−１）は、工程（Ｃ）又は工程（Ｅ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＲ^３がヒドロキシ基である化合物（２）（以下、化合物（２−１）という場合がある。）とを、脱水縮合剤の存在下に反応させて化合物（１）を得る工程である。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同じ意味を表す。）

脱水縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド化合物、および、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
脱水縮合剤の使用量は、化合物（２−１）１モルに対して、通常１〜５モルである。
（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの使用量は、化合物（２−１）１モルに対して、通常０．５モル〜３モルである。

化合物（２−１）と（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの反応は、通常、該反応に不活性な溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；酢酸ブチル、酢酸エチル等のエステル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒、および、ピリジン等の含窒素芳香族化合物溶媒および、これらの混合溶液が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（２−１）１重量部に対して、通常１〜２０重量部である。反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間である。

反応終了後、得られた反応混合物と、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、または、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等の酸の水溶液とを混合し、固体を析出し、得られた混合物を濾過することにより、化合物（１）を取り出すことができる。固体が析出しない場合は、得られた混合物を有機溶媒で抽出し、有機層を分離、乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（１）を取り出すことができる。有機層は、水；炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ金属炭酸水素塩の水溶液；炭酸ナトリウム水溶液等のアルカリ金属炭酸塩の水溶液；塩化アンモニウム水溶液；水酸化ナトリウム水溶液及び水酸化カリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液；または、塩酸、硫酸、リン酸及び酢酸等の酸の水溶液で洗浄してもよい。有機層の洗浄は、通常０〜７０℃、好ましくは２０〜６０℃で行われる。取り出した化合物（１）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。

＜工程（Ｆ−２）＞
工程（Ｆ−２）は、工程（Ｃ）又は工程（Ｅ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンと化合物（２−１）とを、ルイス酸の存在下に反応させて化合物（１）を得る工程である。
ルイス酸としては、四塩化チタン、四塩化ジルコニウム及び塩化アルミニウム等の金属塩化物：チタニウムエトキシド、チタニウムプロポキシド、ジルコニウムエトキシド、ジルコニウムプロポキシド、アルミニウムエトキシド、アルミニウムプロポキシド、アンチモンエトキシド及びアンチモンプロポキシド等の金属アルコキシド化合物：テトラキス（ジメチルアミノ）チタン、ジクロロビス（ジメチルアミノ）チタン及びテトラキス（ジエチルアミノ）チタン等の金属アミド化合物：ホウ酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸及びペンタフルオロフェニルボロン酸等のホウ素化合物：トリフェニルメチルテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、トリフェニルメチルテトラキス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ボレート及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリニウムテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート等のボレート化合物が挙げられる。
ルイス酸の使用量は、化合物（２−１）１モルに対して、通常０．００１〜３モルである。
（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの使用量は、化合物（２−１）１モルに対して、通常０．５モル〜３モルである。

化合物（２−１）と（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの反応は、通常、該反応に不活性な溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、工程（Ｆ−１）で挙げられた溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（２−１）１重量部に対して、通常１〜２０重量部である。反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、反応時間は通常１〜１２０時間であり、副生する水を除去しながら反応を行うことが好ましい。
反応終了後、工程（Ｆ−１）と同様の処理を行うことで化合物（１）を取り出すことができる。

＜工程（Ｆ−３）＞
工程（Ｆ−３）は、工程（Ｃ）又は工程（Ｅ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＲ^３がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物（２）（以下、化合物（２−２）という場合がある。）とを、ルイス酸またはルイス塩基の存在下に反応さて化合物（１）を得る工程である。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同じ意味を表し、Ｒ^３’はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表す。）

ルイス酸としては、四塩化チタン、四塩化ジルコニウム、塩化アルミニウム等の金属塩化物及びチタニウムエトキシド、チタニウムプロポキシド、ジルコニウムエトキシド、ジルコニウムプロポキシド、アルミニウムエトキシド、アルミニウムプロポキシド、アンチモンエトキシド及びアンチモンプロポキシド等の金属アルコキシド化合物が挙げられる。
ルイス酸の使用量は、化合物（２−２）１モルに対して、通常０．０１〜３モルである。
（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの使用量は、化合物（２−２）１モルに対して、通常０．５モル〜３モルである。

ルイス塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド化合物：水素化ナトリウム等の金属水素化物：リチウムジイソプロピルアミド及びｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のリチウム化合物：ナトリウムヘキサメチルジシラザン及びカリウムヘキサメチルジシラザン等のケイ素化合物：トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム及びトリイソブチルアルミニウム等のアルミニウム化合物が挙げられる。
ルイス塩基の使用量は、化合物（２−２）１モルに対して、通常０．０１〜３モルである。
（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの使用量は、化合物（２−２）１モルに対して、通常０．５モル〜３モルである。

化合物（２−２）と（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの反応は、通常、該反応に不活性な溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、工程（Ｆ−１）で挙げられた溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（２−２）１重量部に対して、通常１〜２０重量部である。反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、反応時間は通常１〜１１０時間であり、副生するアルコールを除去しながら反応を行うことが好ましい。
反応終了後工程（Ｆ−１）と同様の処理を行うことで化合物（１）を取り出すことができる。

＜工程（Ｆ−４）＞
工程（Ｆ−４）は、工程（Ｃ）又は工程（Ｅ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＲ^３がハロゲン原子である化合物（２）（以下、化合物（２−３）という場合がある。）とを、塩基の存在下に反応させて化合物（１）を得る工程である。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同じ意味を表し、Ｒ^３’’はハロゲン原子を表す。）

塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミンおよびピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の含窒素芳香族化合物が挙げられる。
塩基の使用量は、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、通常、触媒量〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
化合物（２−３）の使用量は、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して、通常０．５〜１．５モル、好ましくは０．８〜１．３モルであり、より好ましくは１．０〜１．２モルである。

化合物（２−３）と（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの反応は、通常溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、前記反応に不活性なものであればよく、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；およびこれらの混合溶液が挙げられ、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒およびエーテル溶媒が好ましく、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンおよびテトラヒドロフランがより好ましい。溶媒の使用量は、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１重量部に対して、１〜２０重量部が好ましく、２〜１０重量部がより好ましい。

化合物（２−３）と（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの反応温度は、通常−２０〜８０℃、好ましくは０〜７０℃、より好ましくは２０〜６０℃であり、反応時間は通常０．１〜２４時間である。
反応終了後、工程（Ｆ−１）と同様の処理を行うことで化合物（１）を取り出すことができる。

本発明は、工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｇ）及び（Ｈ）を含む化合物（１）の製造方法であり、好ましくは工程（Ａ）、（Ｂ’）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）及び（Ｈ）を含む化合物（１）の製造方法である。工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｂ’）、（Ｄ）及び（Ｅ）は、前述したとおりである。
＜工程（Ｇ）＞
工程（Ｇ）は、式（３）で示される化合物（以下、化合物（３）という場合がある。）と塩素化剤とを反応させて、式（４）で示される化合物（以下、化合物（４）という場合がある。）を得る工程であることが好ましい。
塩素化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリルおよびホスゲンが挙げられる。塩素化剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。

化合物（３）と塩素化剤との反応は、第三級アミンまたはアミドの存在下でも行うことができる。第三級アミンまたはアミドとしては、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミドが挙げられる。第三級アミンまたはアミドの使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．００１〜０．０５モル、好ましくは０．００３〜０．０３モルである。

化合物（３）と塩素化剤との反応は、通常、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては前記反応に不活性なものであればよく、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；および、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル溶媒、およびこれらの混合溶液が挙げられ、芳香族炭化水素溶媒およびハロゲン化芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエン、キシレン、エチルベンゼンおよびクロロベンゼンがより好ましい。
溶媒の使用量は、化合物（３）１重量部に対して、０．５〜２０重量部が好ましく、１〜１０重量部がより好ましい。

化合物（３）と塩素化剤との反応温度は、通常１０〜１２０℃、好ましくは４０〜１１０℃である。反応時間は通常０．１〜２４時間である。
反応終了後、得られた反応混合物を濃縮することにより、化合物（４）を取り出すことができる。得られた化合物（４）は蒸留等により精製してもよい。

＜工程（Ｈ）＞
工程（Ｈ）は、化合物（２−３）に代えて、化合物（４）を用いる以外は工程（Ｆ−４）と同様である。
＜精製工程＞
取り出した化合物（１）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもでき、精製することが好ましい。
精製方法としては、化合物（１）を溶媒に溶解させて溶液を調整し、該溶液を用いて再結晶を行う方法が好ましい。再結晶の際に種晶を用いてもよい。
溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；およびこれらの混合溶液が挙げられ、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒およびエステル溶媒が好ましく、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよび酢酸エチルがより好ましい。
本発明によれば、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを収率よく得ることができる。

実施例中の「％」及び「部」は、特にことわりがない場合、「重量％」及び「重量部」である。
実施例において、Ｒ体／Ｓ体の比率は、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（面積百分率法）を用いて分析した。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのそれぞれの含量は、液体クロマトグラフィー（内部標準法）を用いて分析した。
実施例において、ＸＲＤは下記条件で測定した。
＜実施例３、参考例１４＞
装置：ＳｍａｒｔＬａｂ（リガク）
Ｘ線出力：ＣｕＫα、４５ｋＶ、２００ｍＡ
サンプリング幅：０．０２°
走査範囲：５°〜５０°
＜参考例１〜１３＞
装置：Ｘ‘Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）
Ｘ線出力：ＣｕＫα、４５ｋＶ、４０ｍＡ
サンプリング幅：０．０２°
走査範囲：２〜４０°

実施例において、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルは下記条件で測定した。
装置：Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ９６５０及びＮＸＲ９６０ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）
励起レーザー：１０６４ｎｍ
分解能：４ｃｍ^−１
スキャン数：１２８
アポダイズ関数：Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌ
Ｚｅｒｏ ｆｉｌｌｉｎｇ：２ ｌｅｖｅｌ
実施例において、熱分析（ＤＳＣ）は下記条件で測定した。
装置：Ｑ１００ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
雰囲気：窒素
ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１５℃／ｍｉｎ
実施例において、熱分析（ＴＧＡ）は下記条件で測定した。
装置：Ｑ５００ ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
雰囲気：窒素
ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１５℃／ｍｉｎ
実施例において熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）は下記条件で測定した。
装置：ＴＧ−ＤＴＡ２０００ＳＲ（ＢＲＵＫＥＲ）
雰囲気：窒素
ガス流量：１５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：５℃／ｍｉｎ

実施例１
＜工程（Ａ）＞
［工程（Ａ１）］
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン８０．５部（純度：６２．１％）、メタノール３１．５部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１部に対して０．６３部）、水２．０部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１部に対して０．０４部）およびトルエン９．５部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸６．５部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．１５モル）を加えた。得られた混合物に少量の種晶を加えて、１時間攪拌した後、Ｄ−酒石酸１５．１部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．３５モル）を７分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で１０時間攪拌した。
［工程（Ａ２）］
得られた混合物を濾過し、結晶と濾液とをそれぞれ得た。
得られた結晶を、氷冷したメタノールとトルエンの１：９（重量比）の混合溶媒３５．０部で１回、氷冷したトルエン５０．０部で１回、順次洗浄し、洗浄液と結晶とをそれぞれ得た。
得られた結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物３９．９部を得た。該メタノール和物の１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９８．１／１．９であった。
濾液および洗浄液をすべて回収して混合し、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩を含む溶液を得た。
［工程（Ａ３）］
キシレン３９．５部、１４％水酸化ナトリウム水溶液７８．９部を混合した溶液に、得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物３９．５部を加えた。得られた混合物を攪拌、分液した。得られた有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１９．９部（含量：９３．９％）を得た。工程（Ａ１）からの収率は３７．３％であった。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９８．１／１．９であった。
［工程（Ａ４）］
２４％水酸化ナトリウム水溶液１０．８部、水４１．７部を混合した溶液を３０℃まで昇温した。得られた混合物に、得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩を含む溶液１６０．８部（（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量：１７．６％）を２時間かけて滴下した。得られた混合物を３０℃で１時間攪拌し、分液した。得られた有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮し、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン３５．４部を得た。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量は、７６．７％であった。また、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、１７．７／８２．３（光学純度６４．６％ｅｅ（Ｓ））であった。

＜工程（Ｂ）＞
オートクレーブ反応容器に、工程（Ａ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン３１．０部、Ｅ−ｔｙｐｅの５％パラジウム（Ｎ．Ｅ．ケムキャット社製、５０％含水品）−炭素３．２５部及び水１．１部を仕込み、混合物を得た。反応容器を密閉し、反応容器内の気体を窒素に置換した。混合物を撹拌しながら、反応容器中の水素の内圧が０．８ＭＰａになるまで反応容器に水素を封入し、内温８０℃で３時間撹拌した。反応容器内の気体を窒素で置換し、内温１８０℃、内圧０．８０ＭＰａで２４時間混合物を攪拌した。得られた反応混合物を冷却し、セライトを使用して濾過し、固体と濾液とをそれぞれ得た。得られた固体を、トルエン１０部で洗浄し、洗浄液を得た。得られた洗浄液と、得られた濾液とを混合し、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのトルエン溶液３７．９部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量：５４．６％）を得た。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは光学純度０．９０％ｅｅ、回収率は８７．０％であった。

＜工程（Ｃ）＞
窒素雰囲気下、室温で、工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのトルエン溶液３３．０部、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン２７．９部（純度：６２．１％）、メタノール２２．２部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１部に対して０．６３部）、水１．４部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１部に対して０．０４部）およびトルエン９．５部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸４．６部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．１５モル）を加えた。得られた溶液に少量の種晶を加えて、１時間攪拌した後、Ｄ−酒石酸１０．７部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．３５モル）を７分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに８時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶と濾液とをそれぞれ得た。
得られた結晶を、氷冷したメタノールとトルエンの１：９（重量比）の混合溶媒２４．７部で１回、氷冷したトルエン３５．３部で１回、順次洗浄し、洗浄液と結晶とをそれぞれ得た。
得られた結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物２８．７部を得た。該メタノール和物の１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．８／２．２であった。
濾液および洗浄液をすべて回収して混合し、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを含む溶液を得た。
キシレン２８．０部、１４％水酸化ナトリウム水溶液５６．０部を混合した溶液に、得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物２８．０部を加えた。得られた混合物を攪拌し、分液した。得られた有機層を水２８．０部で洗浄した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１４．９部を得た。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量は、９０．０％であった。また、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．７／２．３であった。
工程（Ａ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンと工程（Ｃ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの合計量は純分として３２．１部であり、工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の合計の収率は４７．７％である。

実施例２
＜工程（Ａ）＞
［工程（Ａ１）］
窒素雰囲気下、室温で、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１１２．７部（純度：６２．１％）、メタノール４４．１部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１部に対して０．６３部）、水２．８部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１部に対して０．０４部）およびトルエン１３．３部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸９．１部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．１５モル）を加え、溶液を得た。得られた溶液に少量の種晶を加えて、１時間攪拌した後、Ｄ−酒石酸２１．１部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．３５モル）を７分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに２時間攪拌した。
［工程（Ａ２）］
得られた混合物を濾過し、結晶と濾液とをそれぞれ得た。
得られた結晶を、氷冷したメタノールとトルエンの１：９（重量比）の混合溶媒４９．０部で１回、氷冷したトルエン７０．０部で１回、順次洗浄し、洗浄液と結晶とをそれぞれ得た。
洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物５６．７部を得た。該メタノール和物の１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９８．０／２．０であった。
濾液および洗浄液をすべて回収して混合し、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩及び及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを含む溶液を得た。
［工程（Ａ３）］
キシレン５６．０部、１４％水酸化ナトリウム水溶液１１１．９部を混合した溶液に、得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物５６．０部を加えた。得られた混合物を攪拌、分液した。得られた有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン２７．５部（含量：９７．３％）を得た。工程（Ａ１）からの収率は３８．２％であった。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９８．０／２．０であった。
［工程（Ａ４）］
２４％水酸化ナトリウム水溶液１４．４部、水５５．５部を混合した溶液を３０℃まで昇温した。得られた混合物に、得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩を含む溶液１８８．９部（（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量：２１．２％）を２時間半かけて滴下した。得られた混合物を３０℃で１時間攪拌し、分液した。得られた有機層を水５５．４部で洗浄した後、減圧濃縮し、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン５１．８部を得た。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量は、７６．５％であった。また、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、１７．４／８２．６（光学純度６５．２％ｅｅ（Ｓ））であった。

＜工程（Ｂ’）＞
オートクレーブ反応容器に、工程（Ａ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン４７．０部、Ｅ−ｔｙｐｅの５％パラジウム（Ｎ．Ｅ．ケムキャット社製、５０％含水品）−炭素４．８７部及び水１．５部を仕込み、混合物を得た。反応容器を密閉し、反応容器内の気体を窒素に置換した。混合物を撹拌しながら、反応容器中の水素の内圧が０．８ＭＰａになるまで反応容器に水素を封入し、内温８０℃で３時間撹拌した。反応容器内の気体を窒素で置換し、内温１８０℃、内圧０．８５ＭＰａで混合物を２４時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却し、セライトを使用して濾過し、固体と濾液とをそれぞれ得た。得られた固体を、トルエン８部で洗浄し、洗浄液を得た。得られた洗浄液と、得られた濾液とを混合し、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのトルエン溶液５０．８部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量：６４．９％）を得た。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンは、光学純度０．３５％ｅｅ、回収率は９１．７％であった。

＜工程（Ｄ）＞
窒素雰囲気下で、工程（Ｂ’）で得られた（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのトルエン溶液４１．８７部、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン（純度：６２．１％）４３．７７部、トルエン９５．５２部および水２４．４６部を混合した。
得られた混合物を６５℃まで加熱した後、濃塩酸４１．９８部を加えた。得られた混合物を６５℃で１時間攪拌した後、水層と１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの塩酸塩が溶解した有機層とに分離した。得られた有機層を攪拌しながら１０℃まで冷却し、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの塩酸塩の結晶が析出した。析出した結晶を濾過により取り出し、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの塩酸塩を得た。得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの塩酸塩を熱水に溶解させた。得られた溶液に、水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物に、トルエンを加えた後、有機層を分離した。有機層を水で洗浄した後、減圧下で濃縮して、薄褐色液状の１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのトルエン溶液 ７３．７４部を得た。回収率は９３．１％であり、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量は９９．４％であった。

＜工程（Ｅ）＞
窒素雰囲気下、室温で、工程（Ｄ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのトルエン溶液７２．４部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量：９９．４％）、メタノール４５．４部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１部に対して０．６３部）、水２．９部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１部に対して０．０４部）およびトルエン５７．２部を混合した。得られた混合物を４０℃まで昇温した後、Ｄ−酒石酸９．３部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．１５モル）を加え、溶液を得た。得られた溶液に少量の種晶を加えて、１時間攪拌した後、Ｄ−酒石酸２１．８部（１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１モルに対して０．３５モル）を７分割して、１０分間隔で加えた。
得られた混合物を４０℃で３時間攪拌した後、冷却速度５℃／時間で０℃まで冷却し、０℃で、さらに２４時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、結晶と濾液とをそれぞれ得た。得られた結晶を、氷冷したメタノールとトルエンの１：９（重量比）の混合溶媒５０．４部で１回、氷冷したトルエン７２．０部で１回、順次洗浄し、洗浄液と結晶とをそれぞれ得た。洗浄後の結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物６０．８部を得た。
キシレン１２１．６部、１４％水酸化ナトリウム水溶液１２１．５部を混合した溶液に、得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物６０．８部を加えた。得られた混合物を攪拌し、分液した。得られた有機層を水９１．２部で洗浄した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン３２．５部を得た。１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの含量は、９１．３％であった。また、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．３／２．７であった。収率は４１．２％であった。
工程（Ａ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンと工程（Ｅ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとの合計量は純分として５６．４部であり、工程（Ａ）、（Ｂ’）、（Ｄ）及び（Ｅ）の合計の収率は５８．０％である。

実施例３
＜工程（Ｇ）＞
窒素雰囲気下、室温で、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸１４．０部とキシレン３５．１部とを混合した。得られた混合物を１００℃に加熱した。得られた混合物に塩化チオニル１１．２部を５時間かけて滴下した。得られた混合物を１００℃で１５時間攪拌した後、４０℃まで冷却した。得られた反応混合物から、減圧条件下で、塩化チオニルおよびキシレンを留去し、褐色の１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸クロライドを得た。
＜工程（Ｈ）＞
工程（Ｃ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン１４．６部、トリエチルアミン９．２部およびキシレン３８．１部を混合し、溶液を調整した。得られた溶液に、工程（Ｇ）で得られた１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸クロライドをキシレン１３．２部に溶解させた溶液を、４５℃〜５０℃で、２時間かけて滴下した。得られた混合物を、４５℃〜５０℃で１５時間攪拌した。得られた反応混合物と２０％水酸化ナトリウム水溶液とを混合した後、有機層を分離した。得られた有機層を、水、１８％塩酸、水、１％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した後、減圧条件下で濃縮して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド２７．５部を得た。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの含量は、８９．７％であった（（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンに対する収率９８．５％）。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．７／２．３であった。
＜精製工程＞
窒素雰囲気下、室温で、得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド２７．５部、キシレン２２．０部およびヘプタン３７．１部を混合した。得られた混合物を７５℃に加熱し、均一溶液を得た。得られた均一溶液を６３℃まで冷却した後、種晶０．０２部を添加し、６３℃で１時間攪拌した。得られた混合物を冷却速度１０℃／時で−５℃まで冷却し、−５℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を濾過した。得られた固体を、氷冷したヘプタン３７．３部で洗浄した後、減圧乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの白色結晶２４．１部を得た。回収率は９７．６％、Ｒ体／Ｓ体の比率は、９８．２／１．８であった。
得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの白色結晶のＸＲＤチャートを図１に示す。

実施例４
＜工程（Ｆ−１）＞
窒素雰囲気下、室温で、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸７９．４部、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン７９．６部（Ｒ体／Ｓ体＝１００．０／０．０）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１１３．０部、ジメチルアミノピリジン１１．０部、ピリジン２０３．７部およびジメチルホルムアミド１０５９．３部を混合した。得られた混合物を１２５℃で５時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を、氷水２５００部と３６％塩酸１７０部との混合物に滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を５％塩酸、水、５％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水、および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１０９．０部を得た。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶した後、減圧乾燥し、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの白色結晶７８．３部を得た。Ｒ体／Ｓ体の比率は、１００．０／０．０、純度：９９．９％であった。

実施例５
＜工程（Ｆ−２）＞
窒素雰囲気下、室温で、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン４．３９部（純度：９０．７％、Ｒ体／Ｓ体＝９６．０／４．０）、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸２．０２部（純度：９９．０％）、キシレン６．０７部及びアンチモン（ＩＩＩ）エトキシド０．２９部（純度：９９％）を混合した。得られた混合物を、ディーン・スターク装置を用いて水を除去しながら、６０時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで冷却した。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸に対する収率は７５．９％であった。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９６．０／４．０であった。

実施例６
＜工程（Ｆ−２）＞
窒素雰囲気下、室温で、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン６．５８部（純度：９０．７％、Ｒ体／Ｓ体＝９６．０／４．０）、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸３．０３部（純度：９９．０％）、トルエン９．１０部及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸０．４４部を混合した。得られた混合物を、ディーン・スターク装置を用いて水を除去しながら、１２０時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで冷却した。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸に対する収率は７８．４％であった。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９６．０／４．０であった。

実施例７
＜工程（Ｆ−２）＞
窒素雰囲気下、室温で、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン６．５９部（純度：９０．７％、Ｒ体／Ｓ体＝９６．０／４．０）、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸３．０３部（純度：９９．０％）、トルエン９．１１部及びホウ酸０．１１部（純度：９９．５％）を混合した。得られた混合物を、ディーン・スターク装置を用いて水を除去しながら、９６時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで冷却した。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸に対する収率は７１．３％であった。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９６．０／４．０であった。

実施例８
＜工程（Ｆ−３）＞
窒素雰囲気下、室温で、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン５．９１部（純度：９５．９％、Ｒ体／Ｓ体＝９５．４／４．６）、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル６．１３部（純度：９７．８％）及びテトラヒドロフラン３０．７部を混合し、撹拌した。得られた混合物にナトリウムメトキシド１．７５部を加えた。得られた混合物を９０℃のオイルバスで加熱し、テトラヒドロフランを留去しながら１０時間攪拌した。この際、留去したテトラヒドロフランと同量のテトラヒドロフランを随時新たに追加し、反応液の濃度が一定となるようにした。得られた混合物を室温まで冷却したのち、トルエン９２．０部を加えた。得られた混合物を５％塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１２．７部を得た。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの含量は６５．７％であった（１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルに対する収率８５．０％）。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９５．７／４．３であった。

実施例９
＜工程（Ｆ−３）＞
窒素雰囲気下、室温で、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン５．９１部（純度：９５．９％、Ｒ体／Ｓ体＝９５．４／４．６）、テトラヒドロフラン２１．５部及び水素化ナトリウム１．２９部（純度：６０％）を混合した。得られた混合物を１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した。得られた溶液に、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル６．１３部（純度：９７．８％）をテトラヒドロフラン９．２部に溶解させた溶液を滴下した。得られた混合物を９０℃のオイルバスで加熱し、テトラヒドロフランを留去しながら８時間攪拌した。この際、留去したテトラヒドロフランと同量のテトラヒドロフランを随時新たに追加し、反応液の濃度が一定となるようにした。得られた混合物を室温まで冷却したのち、トルエン９２．０部を加えた。得られた混合物を５％塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１３．１部を得た。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの含量を６４．８％であった（１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルに対する収率８６．４％）。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９５．４／４．６であった。

実施例１０
＜工程Ｆ−３＞
窒素雰囲気下、室温で、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン５．９２部（純度：９５．９％、Ｒ体／Ｓ体＝９５．４／４．６）、トルエン４２．９部及び水素化ナトリウム２．５９部（純度：６０％）を混合した。得られた混合物を１時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで冷却した。得られた溶液に、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル６．１３部（純度：９７．８％）をトルエン１８．４部に溶解させた溶液を滴下した。得られた混合物を２時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで冷却したのち、トルエン３０．７部を加え、有機層を５％塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１４．７部を得た。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの含量は５４．５％であった（１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルに対する収率８１．６％）。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９５．６／４．４であった。

実施例１１
＜工程Ｆ−３＞
窒素雰囲気下、室温で、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル５．０２部（純度：９８．５％）、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン７．００部（純度：９０．７％、Ｒ体／Ｓ体＝９７．６／２．４）及びキシレン２０．３部を混合し、撹拌した。得られた混合物に、チタニウム（ＩＶ）エトキシド１．１２部を加えた。得られた混合物を１５０℃のオイルバスで加熱し、キシレンを留去しながら２３時間攪拌した。この際、留去したキシレンと同量のキシレンを随時新たに追加し、反応液の濃度が一定となるようにした。得られた混合物を室温まで冷却し、水、１０％塩酸、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１０．９８部を得た。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの含量は５８．６％であった（１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルに対する収率８０．０％）。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．８／２．２であった。

実施例１２
＜工程（Ｆ−３）＞
窒素雰囲気下、室温で、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル５．０１部（純度：９８．５％）、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン７．０１部（純度：９０．７％、Ｒ体／Ｓ体＝９７．６／２．４）及びキシレン２０．２部を混合し、撹拌した。得られた混合物にチタニウム（ＩＶ）プロポキシド１．０４部を加えた。得られた混合物を１５０℃のオイルバスで加熱し、キシレンを留去しながら２４時間攪拌した。この際、留去したキシレンと同量のキシレンを随時新たに追加し、反応液の濃度が一定となるようにした。得られた混合物を室温まで冷却し、水、１０％塩酸、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１１．３７部を得た。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの含量は５５．９％であった（１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルに対する収率７９．１％）。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．８／２．２であった。

実施例１３
＜工程（Ｆ−３）＞
窒素雰囲気下、室温で、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル３．０２部（純度：９８．５％）、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン４．２２部（純度：９０．７％、Ｒ体／Ｓ体＝９７．６／２．４）及びキシレン１２．２部を混合し、撹拌した。得られた混合物に、アンチモン（ＩＩＩ）エトキシド０．７５部を加えた。得られた混合物を１５０℃のオイルバスで加熱し、キシレンを留去しながら１１０時間攪拌した。この際、留去したキシレンと同量のキシレンを随時新たに追加し、反応液の濃度が一定となるようにした。得られた混合物を室温まで冷却した後、セライトを使用して濾過した。得られた有機層を水、１０％塩酸、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド６．０４部を得た。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの含量は、６９．１％であった（１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルに対する収率８６．３％）。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．８／２．２であった。

実施例１４
＜工程（Ｆ−３）＞
窒素雰囲気下、室温で、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル３．０１部（純度：９８．５％）、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン４．２１部（純度：９０．７％、Ｒ体／Ｓ体＝９７．６／２．４）及びクロロベンゼン２１．３部を混合し、撹拌した。得られた混合物にアルミニウム（ＩＩＩ）エトキシド２．３６部を加えた。得られた混合物を１５０℃のオイルバスで加熱し、クロロベンゼンを留去しながら８２時間攪拌した。この際、留去したクロロベンゼンと同量のクロロベンゼンを随時新たに追加し、混合物の濃度が一定となるようにした。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトを使用して濾過した。得られた有機層を水、１０％塩酸、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド６．５０部を得た。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの含量は、３５．０％であった（１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルに対する収率４７．０％）。また、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのＲ体／Ｓ体の比率は、９７．７／２．３であった。

＜参考例１＞
実施例３と同様の操作を行い合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（Ｒ体／Ｓ体の比率は、１００．０／０．０）の白色結晶のＸＲＤチャートを図２に示し、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを図３に示し、ＤＳＣ／ＴＧＡチャートを図４に示す。

＜参考例２＞
参考例１で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１８０ｍｇにエタノール／水（体積比：９５／５）２５０μＬを加えた。得られた懸濁液を３０〜５℃の間で昇温、冷却を繰り返しながら４０時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。得られたろ液を４℃で５日間冷却し、その後、−２０℃で２４時間冷却した。得られた溶液を室温まで昇温した後、６日間かけて徐々に溶媒を濃縮した。得られた混合物を濾過した。得られた固体を１時間空気中で乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのエタノール／水和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートを図５に示し、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを図６に示し、ＤＳＣ／ＴＧＡチャートを図７に示す。

＜参考例３＞
参考例１で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１５０ｍｇにエタノール／水（体積比：９５／５）２００μＬを加えた。得られた懸濁液を５０℃で３０分撹拌し均一溶液を得た。得られた溶液を参考例２で得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのエタノール／水和物１ｍｇの入った容器に濾過し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過した後、得られた固体を１時間空気中で乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのエタノール／水和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートは図５と同等であった。

＜参考例４＞
参考例２で得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのエタノール／水和物の固体２０ｍｇを減圧下、窒素流通しながら５０℃で２４時間乾燥した。得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの固体のＸＲＤチャートを図８に示し、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを図９に示し、ＤＳＣ／ＴＧＡチャートを図１０に示す。

＜参考例５＞
参考例２で得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのエタノール／水和物の固体２０ｍｇを空気中、４８時間静置した。得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの水和物の固体のＸＲＤチャートを図１１に示し、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを図１２に、ＤＳＣ／ＴＧＡチャートを図１３に示す。

＜参考例６＞
参考例１で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド６０ｍｇにヘキサン７５０μＬと２−メトキシエタノール３０μＬとを加えた。得られた懸濁液を３０〜５℃の間で昇温、冷却を繰り返しながら４０時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。得られた固体を３時間空気中で乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの２−メトキシエタノール／水和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートは図１４と同等である。

＜参考例７＞
参考例１で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド６０ｍｇにヘキサン８００μＬと２−メトキシエタノール３０μＬとを加えた。得られた懸濁液を３０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を５℃に冷却し、参考例６で得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの２−メトキシエタノール／水和物２ｍｇを添加し、２０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を３時間空気中で乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの２−メトキシエタノール／水和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートを図１４に示し、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを図１５に示し、ＤＳＣ／ＴＧＡチャートを図１６に示す。

＜参考例８＞
参考例１で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１２０ｍｇにシクロヘキサン７５０μＬと１−プロパノール６０μＬとを加えた。得られた懸濁液を３０〜５℃の間で昇温、冷却を繰り返しながら４０時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。得られたろ液を４℃で５日間冷却し、−２０℃で２４時間冷却した。得られた混合物を濾過した。得られた固体を１時間空気中で乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの１−プロパノール／シクロヘキサン／水和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートは図１７と同等である。

＜参考例９＞
参考例１で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１５１ｍｇにシクロヘキサン７５０μＬと１−プロパノール６０μＬとを加えた。得られた懸濁液を５０℃で７０分撹拌し均一溶液を得た。得られた溶液を参考例８で得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの１−プロパノール／シクロヘキサン／水和物１ｍｇの入った５℃に冷却した容器に濾過し、得られた懸濁液を５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。得られた固体を１時間空気中で乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの１−プロパノール／シクロヘキサン／水和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートを図１７に示し、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを図１８に示し、ＤＳＣ／ＴＧＡチャートを図１９に示す。

＜参考例１０＞
参考例１で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１００ｍｇにテトラヒドロフラン／水（体積比：２０／８０）７５０μＬを加えた。得られた懸濁液を３０〜５℃の間で昇温、冷却を繰り返しながら４０時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。得られた固体を１時間空気中で乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのテトラヒドロフラン／水和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートは図２０と同等である。

＜参考例１１＞
参考例１で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド３０１ｍｇにテトラヒドロフラン／水（体積比：２０／８０）１．６ｍＬを加えた。得られた懸濁液を３０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を５℃に冷却した。得られた混合物に参考例１０で得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのテトラヒドロフラン／水和物２ｍｇを添加し、２０時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。得られた固体を１時間空気中で乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのテトラヒドロフラン／水和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートを図２０に示し、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを図２１に示し、ＤＳＣ／ＴＧＡチャートを図２２に示す。

＜参考例１２＞
参考例１で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１００ｍｇにヘプタン７５０μＬとジメチルスルホキシド３０μＬとを加えた。得られた懸濁液を３０〜５℃の間で昇温、冷却を繰り返しながら４０時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。得られた固体を１時間空気中で乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのジメチルスルホキシド和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートは図２３と同等である。

＜参考例１３＞
参考例１で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド３０１ｍｇにヘプタン２．２ｍＬとジメチルスルホキシド９０μＬとを加えた。得られた懸濁液を３０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を５℃に冷却した。得られた混合物に参考例１２で得られた（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのジメチルスルホキシド和物２ｍｇを添加し、２０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を１５分間空気中で乾燥した。得られた固体にヘプタン２．０ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体をヘプタン３．０ｍＬで洗浄した。得られた固体を、減圧下、窒素流通しながら５０℃で２０時間乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのジメチルスルホキシド和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートを図２３に示し、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを図２４に示し、ＤＳＣ／ＴＧＡチャートを図２５に示す。

＜参考例１４＞
実施例３で合成した（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミド５．１ｇにキシレン６．５ｇを加えた。得られた懸濁液を７５℃で１時間撹拌し均一溶液を得た。得られた溶液を４０℃に冷却し、２２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体をキシレン４．７ｇで洗浄した。得られた固体を、減圧下、５０℃で３時間乾燥して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）−１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸アミドのキシレン和物の固体を得た。得られた固体のＸＲＤチャートを図２６に示し、ＴＧ／ＤＴＡチャートを図２７に示す。

本発明によれば、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを収率よく得ることができる。

Claims (13)

1. 下記工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含む（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法。
   （Ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
   （Ｂ）：工程（Ａ）又は工程（Ｃ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをラセミ化させ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
   （Ｃ）：工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
2. 工程（Ｂ）と（Ｃ）とを繰り返す請求項１に記載の製造方法。
3. 工程（Ｃ）が、工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び工程（Ｂ）とは異なる工程で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程である請求項１又は２に記載の製造方法
4. 下記工程（Ａ）、（Ｂ’）、（Ｄ）及び（Ｅ）を含む請求項１に記載の製造方法。
   （Ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
   （Ｂ’）：工程（Ａ）又は工程（Ｅ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをラセミ化させ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
   （Ｄ）：工程（Ｂ’）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを精製する工程
   （Ｅ）：工程（Ｄ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
5. 工程（Ｂ’）と（Ｄ）と（Ｅ）とを繰り返す請求項４に記載の製造方法。
6. 工程（Ｂ）又は（Ｂ’）が、工程（Ａ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンと遷移金属触媒とを接触させてラセミ化させる工程である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
7. 工程（Ａ）が、下記工程（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）及び（Ａ４）を含む工程である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
   （Ａ１）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとＤ−酒石酸とメタノールとを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩とを含む混合物を得る工程
   （Ａ２）：工程（Ａ１）で得られた混合物から、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩を含む溶液と（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物とに分離する工程
   （Ａ３）：工程（Ａ２）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩のメタノール和物と、アルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
   （Ａ４）：工程（Ａ２）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのＤ−酒石酸塩を含む溶液とアルカリ金属水酸化物の水溶液またはアルカリ金属炭酸塩の水溶液とを混合し、（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
8. 工程（Ａ２）より前に水を反応系に混合する請求項７に記載の製造方法。
9. 工程（Ｄ）が、下記工程（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）及び（Ｄ４）を含む工程である請求項４〜８のいずれかに記載の製造方法。
   （Ｄ１）：工程（Ｂ’）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとハロゲン化水素とを、水及び水に不溶の有機溶媒存在下に反応させる工程
   （Ｄ２）：工程（Ｄ１）で得られた混合物に含まれる、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンのハロゲン化水素塩が溶解した層と他層とを分離する工程
   （Ｄ３）：工程（Ｄ２）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンハロゲン化水素塩が溶解した層から、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンハロゲン化水素塩を析出させる工程
   （Ｄ４）：工程（Ｄ３）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンハロゲン化水素塩を取り出し、塩基と反応させる工程
10. ハロゲン化水素が塩化水素である請求項９に記載の製造方法。
11. 下記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｆ）を含む式（１）
    

    

    （式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を表わす。）
    で表される化合物の製造方法。
    （Ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
    （Ｂ）：工程（Ａ）又は工程（Ｃ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをラセミ化させ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
    （Ｃ）：工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
    （Ｆ）：工程（Ｃ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンと式（２）
    

    

    （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ意味を表わす。Ｒ^３はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表す。）
    で表される化合物とを反応させて式（１）で表される化合物を得る工程
12. 下記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｇ）及び（Ｈ）を含む式（１）
    

    

    （式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を表わす。）
    で表される化合物の製造方法。
    （Ａ）：１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
    （Ｂ）：工程（Ａ）又は工程（Ｃ）で得られた（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンをラセミ化させ、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
    （Ｃ）：工程（Ｂ）で得られた１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを光学分割し、（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン及び（Ｓ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンを得る工程
    （Ｇ）：式（３）
    

    

    （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ意味を表わす。）
    で表される化合物から
    

    

    （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ意味を表わす。）
    で表される化合物を得る工程
    （Ｈ）：工程（Ｇ）で得られた式（４）で表される化合物と工程（Ｃ）で得られた（Ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンとを、塩基の存在下に反応させて式（１）で表される化合物を得る工程
13. Ｒ^１が水素原子又はメチル基であり、Ｒ^２がメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基である請求項１１または１２に記載の製造方法。

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