MXPA04009365A - Metodo para la manufactura de sertindol. - Google Patents
Metodo para la manufactura de sertindol.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un nuevo metodo para la manufactura de sertindol que comprende manufacturar 5-cloro-1-(4-fluorfenil)-indol y convertirlo a sertindol caracterizado porque el metodo para la manufactura de 5-cloro-1-(4-fluorfenil)-indol comprende hacer reaccionar 5-cloro-indol con un haluro de 4-fluorfenilo en presencia de una base, un ligando quelante y cantidades cataliticas de una sal de cobre, que comprende cobre (I) o cobre (II) y un anion que no interfiere de manera desfavorable con la reaccion.
Description
MÉTODO PARA LA MANUFACTURA DE SERTINDOL
Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo método de manufactura del compuesto 1- [2- [4- [5-cloro-l- (4- fluorfenil) -l-H-indol-3-il] -1-piperidinil] etil] -2-imidazolidinona que tiene la denominación INN sertindol y a un nuevo método de manufactura del intermediario, 5-cloro-l- ( 4 - fuor fenil ) - indol usado en el método. Antecedentes de la invención El sertindol es una droga antipsicótica bien conocida que tiene la fórmula
El compuesto fue descrito en la Patente Norteamericana N° 4,710,500, y la actividad antipsicótica del mismo fue descrita en la Patente Norteamericana N° 5,112,838. El sertindol es un potente antagonista receptor de 5-HT2 que tiene una potente acción central in vivo y que ha sido adicionalmente descrito como activo en modelos indicativos de los efectos en el tratamiento de la ansiedad, hipertensión, abuso de drogas y desórdenes cognitivos. Se han descrito una variedad de síntesis de sertindol en la Patente Nor eamericana N° 4,710,500 y en la WO 98/51685. El 5-cloro-l - (4-f luorf enil) -indol es un intermediario primordial en estas síntesis. Las síntesis de 5 -cloro- 1 -( 4 - f luorf enil ) -indol tal como se han descrito en la Patente Norteamericana N° 4,710,500 y la WO 98/51685, requieren múltiples etapas a partir de materiales de partida comercialmente obtenibles, son costosas, ocupan los equipos de producción por períodos de tiempo prolongados, lo cual da como resultado una baja capacidad de producción, y afectan la seguridad y producen un impacto ambiental. La síntesis que ha sido favorecida hasta el presente para las síntesis industriales de sertindol comprende la síntesis de etapas múltiples de 5 - el oro- 1 - ( 4 - f luorfeni 1 ) - indol descritas en la WO 98/51685. Una estrategia de síntesis alternativa para los 1 - ari 1 - indol es es la arilación de Ullmann de índoles N-no substituidos con haluros de arilo catalizados por grandes cantidades de cobre, típicamente cantidades casi estequiométricas o más, descritas en por ejemplo J". Med. Chem . 1992, 35 (6) , 1092-1101. La arilación de Ullmann se ha visto sin embargo, hasta el presente desfavorecida con respecto a la síntesis de 5 - el oro - 1 - ( - f luor feni 1 ) - i ndol debido a varios problemas que tal como es conocido por los expertos en la materia se aplican a la arilación de Ullmann en general, debido a que las reacciones producen típicamente rendimientos moderados, de alrededor del 50%, y correspondientemente grandes cantidades de subproductos coloreados y necesitan engorrosos procedimientos de elaboración, debidos a la complejidad del producto de reacción con el catalizador de cobre. Estos complejos a menudo requieren un tratamiento sorprendentemente severo para liberar el producto de reacción libre, tal como es conocido por los expertos en la materia. Por lo tanto, es deseable disponer de nuevos métodos para la manufactura de 5 - c loro- 1 - ( 4 - fluor f eni 1 ) - indol . Dichos nuevos métodos pueden ser ventajosos por su eficacia con respecto al costo, porque requieren menos etapas de reacción, tienen un impacto reducido sobre el ambiente, proveen rendimientos superiores, y dan como resultado una capacidad de producción incrementada, un producto crudo más puro y procedimientos de elaboración más fáciles.
Recientemente , Klapars et al., J". A . Chem . Soc. 2001, 123, 7727-7729, describió una variante de la arilación de Ullmann en la cual el cobre está presente en cantidades catalíticas conjuntamen e con el ligando quelante t ans - 1 , 2 - c i c lohexanodi amina . La invención Se ha descubierto ahora sorprendentemente que es posible manufacturar 5-cloro-l- (4 - fluorfenil ) -indol en una forma eficaz y obteniendo buenos rendimientos, mediante la arilación de 5 - el oro - indol con un haluro de 4 - f luorfenilo en presencia de una cantidad catalítica de una sal de cobre y un ligando quelante. Esta reacción es sorprendentemente selectiva. Es ilustrativo de esta elevada selectividad el hecho de que virtualmente no existen sub-productos formados por la reacción entre el grupo 5-cloro de una molécula de 5 - cloro- indol y el nitrógeno de otra molécula de 5 - cloro- indol . Este tipo de reacción secundaria podría esperarse por la descripción en J. Am . Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729, la cual ilustra la reactividad de los cloruros de arilo en este tipo de reacciones. Se ha hallado en forma todavía más sorprendente que el ligando quelante puede ser tan simple como la etilendiamina . Esta reacción provee 5 - c loro - 1 -( 4 - f luorfeni 1 )- indol con elevado rendimiento y pureza en una síntesis de una sola etapa eficaz en cuanto al costo a partir de materiales de partida comercialmente obtenibles. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un nuevo método para la manufactura de sertindol que comprende la manufactura de 5 - cloro - 1 - ( 4 -f luor f enil ) - indol y la conversión del mismo a sertindol donde dicho método para la manufactura de 5 - c loro- 1 - ( - f luor f eni 1 ) - indol comprende la reacción de 5 -cloro- indol con un haluro de - f luorf enilo en presencia de una base, un ligando quelante y cantidades catalíticas de una sal de cobre que comprenden cobre (I) o cobre (II) y un anión que no interfiere en una forma desfavorable con la reacción . Además, la "presente invención se refiere a un método para la manufactura de 5-cloro- 1- (4-f luor feni 1 ) - indol que comprende hacer reaccionar 5-cloro-indol con un haluro de -f luorf enilo en presencia de una base, un ligando quelante y una cantidad catalítica de una sal de cobre que comprende cobre (I) o cobre (II) y un anión que no interfiere de manera desfavorable con la reacción. Descripción detallada de la invención Tal como se usó a través de la descripción y en las reivindicaciones, se aplican las siguientes definiciones : El término "haluro de 4 - f luorfenilo" se refiere a cualquier compuesto seleccionado del grupo que . consiste en 4 - f lúor - c lorobenceno , o 4-flúor-bromobenceno y 4 - f lúor- iodobenceno . El término "cantidades catalíticas" se refiere a las cantidades que son significativamente inferiores a las cantidades estequiométricas tales como menos de 20 mol % en relación al 5 - c loro - indol . El término "ligando quelante" se refiere a cualquier compuesto que comprende por lo menos dos átomos que son capaces de coordinarse simul áneamente con el mismo átomo de metal. El término "alquiló Ci-6" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono inclusive tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-met i 1 - 2 -propi 1 o , y 2 -me i 1 - 1 -propi lo . El término "ácido alqui 1 carboxí 1 i co Cx-s " se refiere a grupos alquilo Ci-6 que están terminados con un ácido carboxílico.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico tal como fenilo o naftilo, en particular fenilo. En un aspecto la presente invención se refiere a un método para la manufactura de sertindol que comprende manufacturar 5 - cloro- 1 - ( 4 - f luor f eni 1 ) -indol y convertirlo a sertindol donde dicho método para la manufactura de 5 - c loro - 1 - ( 4 - f luor f eni 1 ) -indol comprende hacer reaccionar 5 - cloro- indol con un haluro de 4 - f luorfenilo en presencia de una base, un ligando quelante y cantidades catalíticas de una sal de cobre que comprenden cobre (I) o cobre (II), y un anión que no interfiere de manera desfavorable con la reacción. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para la manufactura de 5 - cloro - 1 - ( 4 -f luorfenil )- indol que comprende hacer reaccionar 5-cloro-indol con un haluro de 4 - f luorfenilo en presencia de una base, un ligando quelante y una cantidad catalítica de una sal de cobre que comprende cobre (I) o cobre (II) y un anión que no interfiere de manera desfavorable con la reacción. Las realizaciones descritas a continuación se aplican a todos los aspectos de la invención.
En una realización de la invención el ligando quelante es 1 , 10 - f enantrol ina substituida o no substituida tal como 1 , 10 - fenantrol ina no substituida. En otra realización el ligando quelante es un compuesto que tiene la fórmula X- (CR1R2- . (CR5R6) n-CR3R -Y)m, en la cual X e Y independientemente están seleccionados entre NR7R8 y OR9, R1-R9 independientemente están seleccionados entre hidrógeno, alquilo Ci-6, ácido alqui 1 carboxí 1 ico Ci-6 y arilo o uno de R1 y R2 conjuntamente con uno de Rs y R6 son alquileno C3-6 , m es 1 ó 2 , y n es 0, 1, 2 ó 3. En una realización preferida, por lo menos uno de X e Y es NR7R8 y más preferiblemente ambos X e Y son NR7R8. En otra realización preferida, R7 y R8 están independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo Ci-6 y ácido alqui lcarboxíl ico Ci-6, y los R7 y R8 más preferidos son hidrógeno. En otra realización preferida R5 y R6 son hidrógeno. En otra realización preferida m es 1. En otra realización preferida n es 0. En otra realización preferida R1-R4 son hidrógeno o R1 y R3 conjuntamente son alquileno C3-6 y R2 y R4 son hidrógeno. Los ligandos quelantes preferidos son los que están seleccionados del grupo que comprende 1 , 2 - c i c 1 ohexanodiamina , ?,?,?,?- e t ramet il et i 1 endiamina , ?,?-dietil et i 1 endi amina , et ilendiamina , ácido et ilendiamina ?,?,?,?-tetraacetico (EDTA) , ácido dietilenotriamina
N, N, N, N, N-pentaacético (DTPA) y 1 , 10 - fenantrol ina substituida o no substituida, los ligandos quelantes-más preferidos son los que están seleccionados del grupo que comprende 1 , 2 - c i clohexanodi amina , ?,?,?,?-tetrametil e t i 1 endiamin , ?,?-dietil et ilendiamina y etilendiamina , y el ligando quelante más preferido es etilendiamina. En una realización preferida de la invención, el haluro de 4 - f luorfeni lo es 4 - f lúor- bromobenceno o 4-f lúor- iodobenceno debido a que la reactividad de los haluros de 4 - f luorfeni lo se incrementa en el orden cloro<bromo< iodo para este tipo de reacciones. En una realización preferida de la invención, el haluro de 4 - f luorf eni lo se agrega en un exceso molar relativo al 5 - cloro - indol . Preferiblemente la relación molar de haluro de 4 - f luorfenil : 5-cloro-indol está en el rango de desde aproximadamente 1,1 hasta aproximadamente 3, más preferiblemente desde aproximadamente 1,2 hasta aproximadamente 2,5, y aún más preferiblemente desde aproximadamente 1,3 hasta aproximadamente 2,0.
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Los métodos de manufactura de acuerdo con la presente invención son ventajosos en comparación con la arilación clásica ya que requieren únicamente cantidades catalíticas de una sal de cobre, es decir, menos de 20 molí en relación a 5 -cloro- indol . Preferiblemente, la cantidad de sal de cobre es inferior a 10 mol % en relación al 5 - cloro- indol e incluso más preferido en el rango de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mol % . Los productos preparados de acuerdo con la presente invención pueden aislarse sin el severo tratamiento severo de ebullición en' ácido clorhídrido o el tratamiento con cianuros, que a menudo son necesarios para descomponer los complejos entre el cobre y el producto de las reacciones clásicas Ullmann. Puede aplicarse cualquier sal de cobre que comprenda cobre (I) o cobre (II) y un anión que no interfiera de manera desfavorable con la reacción. Ejemplos de aniones, que pueden interferir de manera desfavorable con la reacción son cianuro, sulfuro y seleniuro. El cianuro puede reaccionar como nucleófilo y competir con el indol para la reacción con el haluro de - f1uo feni 1o , mientras que el sulfuro y el seleniuro pueden inactivar el catalizador de cobre. Los expertos en la materia comprenderán que otros aniones pueden interferir también de manera desfavorable con la reacción y percibirán fácilmente si un anión interfiere de manera desfavorable con la reacción. Las sales de cobre preferidas para ser usadas en la presente invención están seleccionadas del grupo que comprende CuCl, CuBr, Cul, CuCl2, CuBr2, Cul2, CuOCOCH3, Cu (OCOCH3 ) 2 , CuS04, CuC03í Cu20 anhidros o hidratados y mezclas de dichas sales de cobre; las sales de cobre más preferidas son las seleccionadas del grupo que comprende: CuCl , CuBr, Cul, CuCl2, CuBr2, y Cul2- Estas funcionan bien como catalizadores en la reacción y son fácilmente obtenibles a precios razonables. La sal de cobre puede agregarse en una sola porción al comienzo de la reacción o en dos o más porciones distribuidas a lo largo del tiempo. Pueden emplearse varias bases en los métodos de manufactura de la presente invención. Ejemplos de bases son los carbonatos, los carbonatos de hidrógeno, los fosfatos, los fosfatos de hidrógeno, los fosfatos de di -hidrógeno , los óxidos y los hidróxidos de metales alcalinos. Las bases preferidas son carbonatos de potasio y sodio, las cuales son fácilmente obtenibles a bajo precio y son fáciles de manipular. La base está típicamente presente en un exceso molar en relación al 5-cloro-indol, preferiblemente la cantidad de base está en el rango de desde aproximadamente 1,05 equivalentes molares hasta aproximadamente 2,5 equivalentes, molares . Los métodos de manufactura de la presente invención pueden llevarse a cabo por calentamiento de una mezcla neta de los reactivos sin ningún solvente o en un sistema solvente apropiado. Ejemplos de dichos sistemas solventes son tolueno, mezclas de tolueno y agua, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano (THF) , éter dietílico, éter dimetílico, éter dimetílico de monoet i 1 engl i col (monoglima) y éter dimetílico de dietilenglicol (diglima) , amidas tales como dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , - met i 1 - p i rrol idona (NMP) . Los solventes preferidos son DMF y tolueno y el más preferido es DMF. Típicamente los métodos de manufactura de la presente invención se llevan a cabo a temperaturas superiores a 80 °C, preferiblemente en el rango de desde 90° C hasta 200° C, más preferiblemente en el rango de desde 100° C hasta 160° C. Pueden obtenerse rendimientos superiores mediante pre - ratamiento del sistema de reacción a una temperatura en el rango de desde aproximadamente 30° C hasta aproximadamente 70° C, preferiblemente en el rango de desde aproximadamente 40° C hasta aproximadamente 60° C por un período de tiempo que está comprendido entre desde aproximadamente 0.5 horas hasta aproximadamente 20 horas, preferiblemente en el rango de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 15 horas antes de completar la reacción a una temperatura más elevada según se especifica en lo que antecede. Evidentemente, si el sistema solvente usado es incompatible con la temperatura de reacción, tal como temperaturas superiores a los 80° C, entonces el método puede llevarse a cabo bajo presión. Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran varias realizaciones de la invención y no deben considerarse limitativos del alcance de protección. Procedimientos cromatográf icos Se efectuaron análisis HPLC y GC de acuerdo con los procedimientos que se describen a continuación. Método analítico HPLC - 5 - Cloroindol .
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Ensayo contra Standard externo Preparación de la muestra - -
Pesar con cuidado aproximadamente 50 mg de muestra en un frasco volumétrico de 50 mL y agregar acetonitrilo hasta completar el volumen. Transferir 10 mL de la solución obtenida en un frasco volumétrico de 25 mL y agregar acetonitrilo hasta completar el volumen. La concentración final es de 0.2 mg/mL. Preparación Standard Pesar con cuidado aproximadamente 50 mg del Standard de Referencia en un frasco volumétrico de 50 mL y agregar acetonitrilo hasta completar el volumen. Transferir 10 mL de la solución obtenida en un frasco volumétrico de 25 mL y agregarle acetonitrilo para completar el volumen. La concentración final es de 0.2 mg/mL. Procedimiento Analítico Inyectar la preparación Standard tres veces (por lo menos), integrar los cromatogramas obtenidos y calcular el Área Media. Si el % de Desviación Standard es inferior a 1.0%, inyectar la Muestra e integrar el cromatograma . Calcular el ensayo del producto con la fórmula:
% de Ensayo = (Área de muestra x Conc . Standard x 100) / (Área Standard x Conc. de Muestra) .
- -
donde : Área de Muestra = Área obtenida por inyección de la muestra . Área Standard = Porcentaje de áreas obtenidas por inyección de Standard. Concentración de Muestra = Concentración (mg/ml) de la Muestra Concentración Standard = Concentración (mg/ml) del St andard . Método Analítico HPLC - 5 - cloro - 1 - ( 4 - fluorfenil ) -indol . Instrumentar configuración tal como anteriormente excepto por el gradiente.
Fase Móvil A Agua/Acetonitrilo 65:35 Fase Móvil B Agua/Acetonitrilo 15:85 Tiempo de 45 min . ensayo Gradiente Tiempo %A %A 0 60 40 30 0 100 40 0 100 Acondi ci onami ento Tiempo de 40 min. ensayo - -
Ensayo contra Standard externo Preparación de la muestra Pesar cuidadosamente aproximadamente 50 mg de la muestra en un frasco volumétrico de 50 mi y agregarle acetonitrilo hasta completar el volumen. Transferir 10 mi de la solución obtenida a un frasco volumétrico de 25 mi y agregarle acetonitrilo hasta completar el volumen. Concentración final 0.2 mg/mL. Preparación Standard Pesar cuidadosamente aproximadamente 50 mg del
Standard de Referencia en un frasco volumétrico de 50 mi y agregarle acetonitrilo hasta completar el volumen. Transferir 10 mi de la solución obtenida a un frasco volumétrico de 25 mi y agregarle acetonitrilo hasta completar el volumen.
Concentración final 0.2 mg/mL. Procedimiento analítico Inyectar la preparación Standard tres veces (por lo menos) , integrar los cromatogramas obtenidos y calcular el Área Media. Si el % de Desviación Standard es inferior a 1.0%, inyectar la Muestra e integrar el cromatograma . Calcular el producto de ensayo con la fórmula : % de Ensayo = (Área de Muestra x Conc . Standard x 100) / (Área Standard x Conc. de Muestra) . donde : Área de Muestra = Área obtenida por inyección de la muestra . Área Standard = Promedio de áreas obtenidas por inyección Standard. Concentración de Muestra = Concentración (mg/ml) de la Muestra Concentración Standard = Concentración (mg/ml) del S tandard . Método Analítico GC - 5 -cloroindol y 5 -cloro-lié - fl uorfenil ) - indol .
- -
Instrumento GC Ge Top 8000 CE Instruments
Detector FID Columna Zebron (ZB-1) 30 m x 0.25 mm 0.25 µ?t? Flujo Portador (He) 1.5 mL/min Flujo Dividido 50 mL/ml Flujo H2 30 mL/min Flujo de Aire 300 mL/min Volumen Inyectado 1 µ?. Tiempo de Ensayo 25 min Etapa Temp. (°C)Duración 1 120 °C 3 min. 1?2 120°-220° C 5 min. 2 220 °C 20 min. ?? 20 °C/min. T inj 220 °C T det 250 °C Ensayo contra Standard Externo Solución Standard Interna Diluir aproximadamente 2 mi de Undecano (GC Standards) con Acetona en un frasco volumétrico de 250 mL . , Preparación de la Muestra.
Pesar cuidadosamente aproximadamente 250 mg de la muestra ( 5 - c 1 oro indo 1 o 5 - c 1 oro - 1 - ( 4 - f luorfeni 1 ) -indol en un frasco volumétrico de 25 mL y agregar solución Standard interna hasta completar volumen. La concentración final es de 25 mg/mL. Preparación Standard Pesar exactamente aproximadamente 250 mg del Standard de Referencia ( 5 - cloroindol o 5-cloro-l- (4-f luorfenil )- indol ) en un frasco volumétrico de 25 mi y agregar la Solución Standard Interna hasta completar volumen. Concentración final 25 mg/mL. Procedimiento analítico Inyectar la preparación Standard tres veces (por lo menos) , integrar los c omatogramas obtenidos y calcular la relación entre el Área del Analito y el Área del Standard Interno. Si la relación del % de Desviación Standard es inferior a 1,0%, inyectar la Muestra e integrar el croroatograraa y calcular la relación tal como se describió anteriormente. Calcular el producto de ensayo con la fórmula: % de Ensayo = (Relación de Área de Muestra x Standard Conc . x 100) / (Relación de Área Standard x Conc . de Muestra) . donde :
Relación de Área de la Muestra = Relación del Área obtenida por inyección de la muestra. Relación de Área Standard = Promedio de relaciones de áreas obtenidas por inyección Standard. Concentración de Muestra = Concent ación (mg/ml) de. Muestra Concentración Standard = Concentración (mg/ml) de Standard . Método Analítico GC- 5 - cloro - 1 - (4 - fluorfeni 1 ) - indol -Conversión en Proceso-Control . Instrumentar configuración tal como anteriormente.
Conversión En Proceso-Control Preparación de la muestra Interrumpir la agitación y tomar una muestra de 0.1 mL de la solución de reacción. Diluir con 5 mi de tolueno. Filtrar la solución obtenida e inyectar.
Calcular la conversión con la fórmula: % de Conversión = (Área de 5 -cloro- 1 - (4 - f luorf enil ) -indol x 100) /(Área de 5-Cloroindol + Área de 5-cloro-l- (4 - f luorf enil ) -indol) . Donde : Área de 5 -cloro- 1 - ( - f luorfenil )- indol = Área detectada para 5 - cloro- 1 -( 4 - f luorf eni 1 )- indol . Área de 5-cloroindol = Área detectada para 5-Cloroindol .
- -
Identif icación del Producto Se determinaron los espectros de RMN en un espectrómetro Bruker Avance 300 1H-RMN CDC13 300MHz (d ppm, J Hz) : 7.70 (1H, d , J = 2.0); 7.49-7.39 (3H, m) ; 7.32 (1H, d, J = 3.2);
7.30-7.17 (3H, m) ; 6.66 (1H, d, J = 3.2) . 13C-RMN CDC13 75MHz (d ppm, J"c,F Hz) : 161.68 (d, JC,F =
245.0); 135.87 (d, JC,F = 2.0); 134.96; 130.62;
129.75; 126.59 (d, JC,F = 8.3); 126.49; 123.18; 120.97; 117.04 (d, J"C,F = 22.0) ; 111.71; 103.59. 19F - RMN CDCl 3 282MHz (5 ppm) : 114.94 (m) . Estos datos están de acuerdo con la estructura de 5-cloro-l- (4- fluorfeni 1 ) - indo1. Ejemplos de Síntesis con tolueno como solvente Ejemplo 1: N, N, N, N- tetrametil etilendiamina como ligando Se cargó un reactor forrado con vidrio con 40 g de 5 -cloro- indol crudo (80 % puro determinado por HPLC) (32 g, 0.211 mol), K2C03 (40.2 g, 0.2902 mol), 4 - flúor-bromobenceno (92.3 g, 0.5277 mol), Cul (2.5 g, 1.32*10~2 mol), , N , N , - te ramet i 1 etilendiamina (3.2 g, 5.28*10"2 mol) y 80 mL de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 115 °C) , bajo agitación vigorosa, y se mantuvo durante 40 horas.
Después de enfriar a 60 °C, se agregaron 80 mL de Tolueno y 80 mL de agua y la mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y la capa orgánica se separó y se trató con 80 mL de agua. Los carbonatos residuales se disolvieron luego mediante, adición lenta de HC1 acuoso al 32 % hasta que la solución alcanzó pH = 2-3. La mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 "C durante media hora y se eliminaron las capas acuosas. Luego se concentró la capa orgánica mediante destilación de solvente a presión reducida, y se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (47.2 g) . El rendimiento, basado en HPLC (ensayo contra ext. Std.) , fue de aproximadamente 42 % . Ejemplo 2: N, N-dietil etilendiamina co o ligando Siguiendo él procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usó N, N-dietil etilendiamina en lugar de ?,?,?, N-tetrametil etilendiamina se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (84 ¾) . El rendimiento, basado en HPLC (ensayo contra ext. Std.) fue de aproximadamente 50 %. Ejemplo 3: Trans - 1 , 2 -ciclohexanodiamina como ligando Se cargó un reactor forrado con vidrio con 10 g de 5 - cloro - indol crudo (80 % puro determinado por HPLC) (8 g, 5.2*10"2 mol) , K2C03 (12.7 g, 9.2.10"2 mol) , 4 - f lúor- bromobenceno (12.7 g, 7.3.10"2 mol), Cul (1.26 g, 6.6.10"3 mol) , trans-1,2-ciclohexanodiamina (1.13 g, 9.9*10~3 mol) y 20 mL de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 115 °C) , bajo agitación vigorosa, y se mantuvo durante 12 horas. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 79 %. Después de enfriar a 60 °C, se separó por filtración el sólido residual y luego se concentró la solución orgánica, mediante destilación del solvente a presión reducida, y se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (15.4 g) . Ejemplo 4: K3P04 como base Se cargó un reactor forrado con vidrio con 20 g de 5 -cloro- indo! crudo (80 % puro determinado por HPLC) (16 g, 0.106 mol) , K3P04 (18.6 g, 0.088 mol), 4 - f lúor-bromobenceno (46.2 g, 0.263 mol), Cul (1.25 g, 1.32*10"2 mol) , e t i 1 endi amina (1.58 g, 2.62*10~2 mol) y 40 mL de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 115 °C) , bajo agitación vigorosa, y se mantuvo durante 22 horas. Se agregó una cantidad adicional de K3P0 (9.3 g, 4.4.10"2 mol) y la mezcla se agitó durante 19 horas. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 42 % .
Después de enfriar a 60 °C, se agregaron 80 mL de tolueno y 80 mL de agua y la mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y la capa orgánica se separó y se trató con 80 mL de agua. Los fosfatos residuales se disolvieron luego mediante adición lenta de HCl acuoso al 32 % hasta que la solución alcanzó pH = 2-3. La mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y se eliminaron las capas acuosas. Luego se concentró la capa acuosa mediante destilación de solvente a presión reducida, y se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (62.3 g) . Ejemplo 5: CuBr como fuente catalítica Se cargó un reactor forrado con vidrio con 40 g de 5 -cloro- indol crudo (80 % puro determinado por HPLC) (32 g, 0.211 mol) , K2C03 (40.2 g, 0.2902 mol), 4 - f lúor -bromobenceno (92.3 g, 0.5277 mol), CuBr (1.89 g, 1.32.10"2 mol) , etilendiamina (3.2 g,
.28*10"2 mol) y 80 mL de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 115 °C) , bajo agitación vigorosa, y se mantuvo durante 32 horas. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 92 % . Después de enfriar a 60 °C, se agregaron 80 mL de tolueno y 80 mL de agua y la mezcla se mantuvo - -
bajo agitación a 50 °C durante media hora y la capa orgánica se separó y se trató con 80 mL de agua. Los carbonatos residuales se disolvieron luego mediante adición lenta de HC1 acuoso al 32 % hasta que la solución alcanzó pH = 2-3. La mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y se eliminaron las capas acuosas. Luego se concentró la capa orgánica mediante destilación de solvente bajo presión reducida, y se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (64.4 g) . Ejemplo 6: CuCl como fuente catalítica Se cargó un reactor forrado con vidrio con 40 g de 5 -cloro- indol crudo (80 % puro determinado por HPLC) (32 g, 0.211 mol), K2C03 (40.2 g, 0.2902 mol), 4 - f lúor-bromobenceno (92,3 g, 0,5277 mol) , CuClr (1.31 g, 1.32.10"2 mol) , et i lendiamina (3.2 g,
.28.10"2 mol, 25%) y 80 mL de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 115 °C) , bajo agitación vigorosa, y se mantuvo durante 32 horas. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 92 %. Después de enfriar a 60 °C, se agregaron 80 mL de tolueno y 80 mL de agua y la mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y la capa orgánica se separó y se trató con 80 mL de agua. Los - -
carbonatos residuales se disolvieron luego mediante adición lenta de HC1 acuoso al 32 % hasta que la solución alcanzó pH = 2-3. La mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y se eliminaron las capas acuosas. Luego se concentró la capa orgánica mediante destilación con solvente bajo presión reducida, y se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (7.81 g) . Ejemplo 7: CuBr2 como fuente catalítica Se cargó un reactor forrado con vidrio con 20 g de 5 - cloro - indol crudo (80 % puro determinado por HPLC) (16 g, 0.106 mol), K2C03 (20 g, 0.144 mol), 4-f lúor-bromobenceno (46.1 g, 0.26 mol) , CuBr2 (1.46 g, 6.6.10"3 mol), et i lendiamina (1.58g, 2.6*10~2 mol) y 40 mL de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 115 °C), bajo agitación vigorosa, y se mantuvo durante 28 horas. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 44 % (después de 20 horas la conversión controlada por GC fue de aproximadamente 43%) . Después de enfriar a 60 °C, se agregaron 50 mL de Tolueno y 40 mL de agua y la mezcla se enfrió a 50 °C bajo agitación. El carbonato residual se disolvió luego mediante adición lenta de HC1 acuoso al 32 % hasta que la solución alcanzó pH = 2-3. La - -
mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora antes de separar la capa orgánica. La capa orgánica se trató varias veces con Solución
Saturada de cloruro de sodio y agua bajo agitación a 50 °C y se concentró mediante destilación de solvente a presión reducida, y se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (41 g) . Los Ejemplos 8-18 ilustran las variaciones del sistema de Cul -Et ilenodiamina-K2C03-tolueno . Estas se efectuaron de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, excepto por los detalles especificados.
Las cantidades se dan en relación a la cantidad de
- cloro - indol (calculado como 5 - c 1 oro - indol puro) .
El % significa % molar, equivalente significa equivalente molar, y volumen significa mi de solvente por g de 5 -cloro- indol . Ejemplo 8 10% de Cul, 15% de etilenodiamina , 2.1 equivalentes de K2C03, 1,1 equivalentes de 4-flúor-bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno, 16 horas a reflujo. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 99.5%. Ejemplo 9 1% de Cul, 5% de etilenodiamina, 1.5 equivalentes de K2C03, 1.1 equivalentes de 4-flúor- - -
bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno, 10 horas a reflujo. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 52%. Ejemplo 10 1% de Cul, 5% de et i 1enodiamina , 1.5 equivalentes de K2C03, 1.3 equivalentes de 4-flúor-bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno, 10 horas a reflujo. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 45%. Ejemplo 11 5% de Cul, 15% de et ilenodiamina , 1.05 equivalentes de K2C03, 1.2 equivalentes de 4-flúor-bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno, 18 horas de destilación de agua como azeotropo y reciclaje de tolueno. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 55%. Ej emplo!2 5% de Cul, 15% de etilenodiamina , 2.1 equivalentes de K2C03, 1.1 equivalentes de 4-flúor-bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno, 36 horas a reflujo. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 96%. Ejemplo 13 5% de Cul, 15% de etilenodiamina, 1.5 equivalentes de K2C03 , 1.1 equivalentes de 4-flúor- - -
bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno, 36 horas a reflujo. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 95%. Ejemplo 14 5% de Cul, 20% de etilenodiamina , 1.1 equivalentes de K2C03, 1.1 equivalentes de 4-flúor-bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno, 44 horas a reflujo. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 99%. Ejemplo 15 5% de Cul, 20% de etilenodiamina, 1.1 equivalentes de K2C03, 2 equivalentes de 4-flúor-bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno, 36 horas a reflujo. Adición de Cul en dos porciones (2x2.5%, 2o después de 10 horas a reflujo) . La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 98%. Ejemplo 16 5% de Cul, 1,14% de etilenodiamina, 1.1 equivalentes de K2C03, 2 equivalentes de 4-flúor-bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno, 24 horas a reflujo. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 86%. Ejemplo 17 2.5% de Cul, 40% de etilenodiamina, 1.1 equivalentes de K2C03, 2 equivalentes de 4-flúor- - -
bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno, 26 horas a reflujo. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 87%. Ejemplo 18 Bajo presión moderada 5% de Cul , 20% de etilenodiamina , 1.1· equivalentes de K2C03, 2 equivalentes de 4-flúor-bromobenceno , 2 volúmenes de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un reactor cerrado durante 44 horas permitiéndo que la presión se incrementara hasta un máximo de 2 bares . La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 87% . Tolueno y agua como sistema solvente Ejemplo 19: K3P04 como base Se cargó un reactor forrado con vidrio con 40 g de 5 -cloro- indol crudo (80 % puro determinado por HPLC) (32 g, 0.211 mol), K3P04 (56 g, 0.264 mol), 4-f lúor-bromobenceno (92.3 g, 0.5277 mol), Cul (2.5 g, 1.32.10"2 mol), et i 1 endi amina (3.2 g, 5.28*10"2 mol), 80 mL de tolueno y 20 mi de agua. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 115 °C), bajo agitación vigorosa, y se mantuvo durante 40 horas. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 89 %.
- -
Después de enfriar a 60 °C, se agregaron 80 mL de Tolueno y 80 mL de agua y la mezcla se mantuvo a 50 °C bajo agitación durante media hora y luego se separó la capa orgánica y se trató con 80 mL de agua. Los fosfatos residuales se disolvieron luego mediante adición lenta de HC1 acuoso al 32 % hasta que la solución alcanzó pH = 2-3. La mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y se eliminaron las capas acuosas. Luego se concentró la capa orgánica mediante destilación con solvente a presión reducida, y se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (86.4 g) . Ejemplo 20: K2CO3 como base Se cargó un reactor forrado con vidrio con 40 g de 5 - cloro- indol crudo (80 % puro determinado por HPLC) (32 g, 0.211 mol), K2C03 (40.2 g, 0.290 mol), - f lúor-bromobenceno (92.3 g, 0.5277 mol), Cul (2.5 g, 1.32.10"2 mol), et i 1 endiamina (3.2 g, 5.28*10"2 mol) , 80 mL de tolueno y 20 mi de agua. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 110 °C) , bajo agitación vigorosa, y se mantuvo durante 36 horas. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 67 %. Después de enfriar a 60 °C, se agregaron 80 mL de tolueno y 80 mL de agua y la mezcla se mantuvo a - -
50 °C bajo agitación durante media hora y luego se separó la capa orgánica y se trató con 80 mL de agua. Los carbonatos residuales se disolvieron luego mediante * adición lenta de HCl acuoso al 32 % hasta que la solución alcanzó pH = 2-3. La mezcla se ¦ mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y se eliminaron las capas acuosas. Luego se concentró la capa orgánica mediante destilación con solvente a presión reducida, y se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (68 g) . El rendimiento basado en HPLC (ensayo contra ext . Std) , fue de aproximadamente 50 %. Dimet i 1 formamida (DMF) como solvente Ejemplo 21 Se cargó un reactor forrado con vidrio, bajo nitrógeno, con 5 - cloro - indol destilado (94 % puro determinado por HPLC) (200 g, 1.32 mol), K2C03 (200 g, 1.45 mol), 4 - f lúor-bromobenceno (461 g, 2.63 mol), Cul (12.6 g, 0.066 mol), et ilenodiamina (15.9 g, 0.26 mol) , y 400 mL de dimetilformamida . La mezcla se calentó a 40 °C bajo agitación vigorosa, y se mantuvo a esta temperatura durante 12 horas, después de lo cual la mezcla se reflujo (aproximadamente 130-135 °C), bajo agitación vigorosa, aumentando la temperatura de la camisa en - -
un período de 45 minutos hasta 145 °C y manteniéndola a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a 60 °C, se agregaron 400 mL de tolueno y 400 mL de agua y la mezcla se enfrió a 50 °C bajo agitación. La fase orgánica se separó y-se lavó a 50 °C con ácido clorhídrico diluido (5 mi HC1 32% + 100 mi de H20) y finalmente con una solución de amoníaco diluido (5 mL de NH3 , 33% + 200 mL de H20) . El solvente se extrajo luego por destilación bajo presión reducida y se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (469 g) . El rendimiento basado en HPLC (ensayo contra ext. Std) , fue de aproximadamente 94 % . Ejemplo 22: CuBr como fuente catalítica Se cargó un reactor forrado con vidrio con 20 g de 5 - cloro - indol crudo (80 % puro determinado por HPLC) (16 g, 0.106 mol), K2C03 (20 g, 0.144 mol), 4-flúor-bromobenceno (47.7 g, 0.27 mol), CuBr (0.95 g, 6.6*10"3 mol), etilenodiamina (1.58 g, 2.6*10"2 mol) y 40 mL de dimet i 1 formamida . La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 130-135 °C), bajo agitación vigorosa, y se mantuvo durante 20 horas. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 99,5% (después de 6 horas la conversión controlada por GC fue de aproximadamente 81%) .
- -
Después de enfriar a 60 °C, se agregaron 80 mL de tolueno y 40 mL de agua y la mezcla se enfrió bajo agitación a 50 °C. Luego se disolvió el carbonato residual mediante adición lenta de HCl acuoso al 32 % hasta que la solución alcanzó pH = 2-3. La mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora. Se separó la capa orgánica y se trató con 40 mL de agua. La mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y se eliminaron las capas acuosas. La capa orgánica se trató varias veces con una solución saturada de sulfato de amonio y agua bajo agitación a 50 °C y luego se concentró por destilación con solvente a presión reducida. El producto crudo se obtuvo en forma de un aceite (38,4 g) . El rendimiento basado en HPLC (ensayo contra ext. Std) fue de aproximadamente 80 %. Ejemplo 23: CuCl y KI como fuente catalítica Se cargó un reactor forrado con vidrio con 20 g de 5 - el oro - indol crudo (80 % puro determinado por HPLC) (16 g, 0.106 mol), K2C03 (20 g, 0.144 mol), 4-f lúor-bromobenceno (47.7 g, 0.27 mol) , CuCl (0.595 g, 6.0*10"3 mol), et ilenodiamina (1.58 g, 2.6.10"2 mol) y 40 mL de dimetilformamida . La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 130 - 135 °C) , bajo agitación vigorosa. Después de cuatro horas se le - -
agregó KI (1.16 g, 6.99*10~3 mol) . La mezcla se mantuvo luego a reflujo durante 16 horas. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 99,5% (después de 6 horas la conversión controlada por GC fue de aproximadamente 53%) . Después de enfriar a 60 °C, se agregaron 80 mL de tolueno y 40 mL de agua y la mezcla se enfrió bajo agitación a 50 °C. Luego se disolvieron los carbonatos residuales mediante adición lenta de HCl acuoso al 32 % hasta que la solución alcanzó pH = 2-3. La mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y se separó la capa orgánica y se trató con 40 mL de agua. La mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y se eliminaron las capas acuosas. La capa orgánica se trató varias veces con una solución saturada de sulfato de amonio y agua bajo agitación a 50 °C y luego se concentró por destilación con solvente a presión reducida. El producto crudo se obtuvo en forma de un aceite (37.5 g) . El rendimiento basado en HPLC (ensayo contra ext. Std) fue de aproximadamente 82 %. Los Ejemplos 24-29 ilustran las variaciones del sistema de Cul - Et i 1 enodiamina - K2C03 -Dimet i 1 formamida . Estos se efectuaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21 excepto por la escala que fue de 40 g - -
de 5 - cloro- indol y los detalles especificados. Las cantidades se dan en relación a la cantidad de 5-cloro-indol (calculado como 5 -cloro- indol puro) . % significa mol por ciento, equivalente significa equivalente molar, ? volumen significa mi de solvente por g de 5 - cloro - indol . Ejemplo24 5% de Cul , 20% de etilenodiamina , 1.1 mol de K2C03, 2 moles de 4 - f lúor-bromobenceno , 2 volúmenes de dimet il formamida , 29 horas a 120 °C. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 80% . Ejemplo25 5% de Cul, 20% de etilenodiamina, 1.1 mol de K2C03, 2 moles de 4 - f lúor-bromobenceno , 2 volúmenes de dimet il formamida , 6 horas a 135 °C. La conversión controlada por GC fue de aproximadamen e 99%. Ej emplo26 5% de Cul, 20% de etilenodiamina, 1.1 mol de K2C03, 1,2 moles de 4 - f lúor-bromobenceno , 2 volúmenes de dimet i 1 f ormamida . El pre - 1 ratamiento del sistema catalítico 1 hora a 50 °C. La reacción de 5,5 horas 135 °C. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 94%. Ej e plo27 - -
% de Cul, 20% de e t i 1 enodi amina , 1.1 mol de K2C03, 2 moles de 4 - f lúor-bromobenceno , 2 volúmenes de dimet il formamida y 0,5 volúmenes de agua. El pre- tratamiento del sistema catalítico 1 hora a 50 °C. La reacción de 19 horas a 118 °C (reflujo) . La - conversión controlada por GC fue de aproximadamente 58% . Ej emplo28 5% de Cul, 20% de et ilenodiamin , 1.1 mol de K2C03, 2 moles de 4 - f lúor- bromobenceno , 2 volúmenes de dimet i 1 formamida . El pre - 1 rat ami ento del sistema catalítico 14 horas a 50 °C. La reacción de 7 horas a " 135 °C. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 92.2%. s Ej emplo29 5% de Cul, 20% de et i 1 enodi amina , 1.1 mol de K2CO3, 2 moles de 4 - flúor - bromobenceno , 2 volúmenes de dime il formamida . Sin pre- tratamiento del sistema catalítico a 50 °C. La reacción de 7 horas 135 °C. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 78%. El ejemplo 30 ilustra la remoción de la impureza 5 - bromo - 1 - ( 4 - f luor f eni 1 ) - indol , que se genera a niveles superiores al 1 %, mediante un intercambio - -
de halógeno durante la elaboración. Disminuir las impurezas por recristalización se tornó muy difícil. Ejemplo 30 Se cargó un reactor forrado con vidrio, bajo nitrógeno, con 5 -cloro- indol (200 g, 1.32 moles), K2C03 (200 g, 1.45 mol) , 4 -bromo- f lúorbenceno (347 g, 1.98 mol), y 400 raL de dimet i 1 formamida . La mezcla se calentó a 50 °C y se cargaron etilenodiamina (16 g, 0.26 moles) y Cul (12.5 g, 0.066 moles) al reactor. La mezcla se mantuvo a esa temperatura durante 1,5 horas y luego se calentó a 130 °C durante una hora y finalmente se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 139 °C) durante 4 horas. La conversión controlada por HPLC fue de> 95%. Una vez completada la reacción de acoplamiento (ref. Ejemplo doc . ) la mezcla se enfrió a 100 °C y se le agregaron 800 mL de tolueno. Después de enfriar a 60 °C, la mezcla se lavó con una solución de amoníaco diluido (80 mL de NH3 al 30 % + 400 mL de H20) . La fase orgánica se lavó a 40 °C con ácido clorhídrico diluido (50 mL de HCl al 32 % + 200 mL de H20) y finalmente con amoníaco diluido (44 mL de NH3 al 30 % + 300 mL de agua) . La solución orgánica se concentró por destilación bajo presión normal y - -
luego bajo presión reducida, extrayendo con 1-metil-2 -pirrol idinona (NMP) . Luego se diluyó el residuo con NMP. Se cargaron al reactor CuCI (17-35 g, 0.17-0.35 mol) y Cul (2.5 g, 0.013 moles), y la mezcla se calentó a 140 °C durante 6 horas. Después de diluir · con tolueno (600 mL) , la mezcla se filtró y luego se lavó con amoníaco (45 mi de NH3 , 30 % + 300 mi de H20) . La fase orgánica se concentró por destilación a presión reducida y luego se diluyó con sulfolano y se concentró al vacío. Finalmente el producto crudo se purificó por destilación en película delgada. Dioxano como solvente Ejemplo 31. Trans - 1 , 2 -ciclohexanodiamina como ligando Se cargó un reactor forrado con vidrio con 5 g de 5 - cloro - indol crudo (80 % puro determinado por HPLC) (28.8 g, 0.190 moles), K2C03 (30.1 g, 0.218 mol) , - f lúor-bromobenceno (143.4 g, 0.819 mol) , Cul (1.88 g, 9.89*10~3 mol), y etileriodiamina (2.38 g, 3.96*10~2 mol) . La mezcla se calentó a aproximadamente 110 °C bajo agitación vigorosa y se mantuvo durante 25 horas. La conversión controlada por GC fue de aproximadamente 45 %. Después de enfriar a 60 °C, el sólido residual se separó por filtración y luego se concentró la - -
solución orgánica mediante destilación con solvente a presión reducida y se obtuvo el producto crudo en forma de un aceite (8.2 g) . Neto - Sin solvente Ejemplo 32 Un reactor forrado con vidrio, se cargó con 30 g de 5-Cl-indol destilado (96 % puro determinado por HPLC) (28.8 g, 0.190 mol), K2C03 (30.1 g, 0.218 mol), 4 -flúor-bromobenceno (143.4 g, 0.819 mol), Cul (1.88 g, 9.89*10~3 mol), y etilenodiamina (2.38 g, 3.96*10~2 mol) . La mezcla se calentó a 130-135 °C bajo agitación vigorosa, y se mantuvo durante 5 horas. Después de enfriar a 50 °C se agregaron 80 mL de tolueno y 80 mL de agua y la mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante 15 minutos. Los carbonatos residuales se disolvieron luego mediante adición lenta de H2SO al 36 % hasta que la solución alcanzó un pH = 2-3 (aproximadamente 40 mi) . La mezcla se mantuvo bajo agitación a 50 °C durante media hora y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La capa acuosa (fase superior) se eliminó. La fase orgánica se lavó dos veces con agua (2 x 50 mi) y luego se concentró por destilación con solvente a presión reducida. El producto crudo se obtuvo en forma de un aceite (115.9 g) . El - -
rendimiento basado en HPLC (ensayo contra ext. Std) fue de aproximadamente 42 %.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES 1. Método para la manufactura de sertindol que comprende manufacturar 5-cloro-l- (4-fluorfenil) -indol y convertirlo a sertindol caracterizado porque el método para la manufactura de 5-cloro-l- (4- ¦ f luorfenil )- indol comprende hacer reaccionar 5-cloro-indol con un haluro de 4 - fluorfenilo en presencia de una base, un ligando quelante y cantidades catalíticas de una sal de cobre, que comprende cobre (I) o cobre (II) y un anión que no interfiere de manera desfavorable con la reacción.
- 2. Método para la manufactura de 5-cloro-l - (4-f luorfenil )- indol que comprende hacer reaccionar 5-cloro-indol con un haluro de 4 - fluorfenilo en presencia de una base, un ligando quelante y cantidades catalíticas de una sal de cobre, que comprende cobre (I) o cobre (II) y un anión que no interfiere de manera desfavorable con la reacción. 3. Método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque el ligando quelante es una 1 , 10 - fenant rol i na sustituida o no sustituida o un compuesto que tiene la fórmula X - ( CRXR2 - ( CR5R5 ) n-CR3R4-Y)m, en la cual X e Y independientemente están seleccionados entre NR7R8 y OR9 , R1-R9 independientemente están seleccionados entre hidrógeno, alquilo Ci-6, ácido alquilo C1-6 carboxílico y arilo o uno de R1 y R2 conjuntamente con uno de R5 y R6 son alquileno C3-6, m es 1 o 2, y n es O, 1, 2 o
- 3.
- 4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3 caracterizada porque el ligando quelante está seleccionado del grupo que . comprende 1,2-c i el ohexanod i ami na , , , N , - t et ramet i 1 et ilenodiamina , ?,?-dietil et i lenodiamina , et ilenodiamina , ácido etilendiamina ?,?,?,?-tetraacetico (EDTA) , ácido di e t i 1 enot r i amina N, N, N, N, N-pentaacét ico (DTPA) y 1 , 10 - f enant rol ina substituida o no substituida, típicamente el ligando quelante está seleccionado entre 1/2-ciclohexanodiamina , N, N, N, - tetrametil etilendiamina, ?,?-dietil etilendiamina y etilendiamina, en particular el ligando quelante es etilendiamina .
- 5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizada porque la sal de cobre está seleccionada entre: CuCl, CuBr, Cul , CuCl2, CuBr2, Cul2, CuOCOCH3 , Cu(OCOCH3)2, CuS04 , CúC03 , Cu20 anhidros o hidratados y mezclas de dichas sales de cobre; típicamente las sales de cobre están seleccionadas del grupo que comprende: CuCl , CuBr, Cul, CuCl2, CuBr2, y Cul2.
- 6. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 caracterizado porque el haluro de 4 - f luorfenilo está seleccionado de 4-flúor-bromobenceno o 4 - f lúor- iodobenceno , tal como 4-flúor - bromobenceno .
- 7. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 caracterizado porque el haluro de - f luorfenilo se agrega en un exceso molar relativo al 5 - cloro - indol .
- 8. Método de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el exceso molar está en el rango de 1.1 a 3.
- 9. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 caracterizado porque la cantidad catalítica de la sal de cobre es inferior a 20 mol % en 'relación al 5 - cloro - indol típicamente inferior a 10 mol % en relación al 5 - el oro - indol tal como en el rango de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mol %.
- 10. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 caracterizado porque la base está seleccionada entre carbonatos, carbonatos de hidrógeno, fosfatos, fosfatos de hidrógeno, fosfatos de di - hidrógeno , óxidos e hidróxidos de metales álcalinos .
- 11. Método de acuerdo con la reivindicación 10 caracterizada porque la base está presente en un exceso molar relativo al 5 -cloro- indol , típicamente la cantidad de base está en el rango de aproximadamente 1.05 equivalentes molares hasta aproximadamente 2.5 equivalentes molares.
- 12. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 caracterizada porque la reacción se completa a temperaturas en el rango que está por arriba de los 80 °C hasta los 200 °C, típicamente en el rango de 100 °C hasta 160 °C.
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