NO330110B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-indol - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-indol Download PDFInfo
- Publication number
- NO330110B1 NO330110B1 NO20044424A NO20044424A NO330110B1 NO 330110 B1 NO330110 B1 NO 330110B1 NO 20044424 A NO20044424 A NO 20044424A NO 20044424 A NO20044424 A NO 20044424A NO 330110 B1 NO330110 B1 NO 330110B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mol
- indole
- chloro
- ethylenediamine
- toluene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- JYEKQDWSLSXYTJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C=C1 JYEKQDWSLSXYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical group FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 4-fluorophenyl halide Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 12
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical group [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000005045 1,10-phenanthrolines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 101100115215 Caenorhabditis elegans cul-2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000009 copper(II) carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 6
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1 RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DNWUJWKXSPBDCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(4-fluorophenyl)indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Br)C=C2C=C1 DNWUJWKXSPBDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- OVFCVRIJCCDFNQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;copper Chemical compound [Cu].OC(O)=O OVFCVRIJCCDFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011646 cupric carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019854 cupric carbonate Nutrition 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
Description
Oppfinnelsens felt
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol som angitt i krav 1.
Oppfinnelsens bakgrunn
Sertindol er et velkjent antipsykotisk legemiddel som har formelen
Forbindelsen ble brakt for dagen i US patent nr. 4 710 500 og dennes antipsykotiske aktivitet ble beskrevet i US patent nr. 5 112 838. Sertindol er en potent sentralt virkende 5-HT2-reseptorantagonist in vivo og har videre blitt beskrevet å være aktiv i modeller indikative for effekter i behandlingen av angst, hypertensjon, legemiddelmissbruk og kognitive forstyrrelser.
Flere synteser av sertindol har blitt brakt for dagen i US patent nr. 4 710 500 og WO 98/51685. 5-klor-l-(4-fluor-fenyl)-indol er et nøkkelintermediat i disse synteser. Syntesene av 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol som beskrevet i US patent nr. 4 710 500 og WO 98/51685 krever multiple trinn fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer, er dyre, legger beslag på produksjonsutstyr i langvarige perioder hvilket resulterer i lav produksjonskapasitet og resulterer i miljømessig virkning og sikkerhet. Syntesen som har blitt foretrukket så langt for industriell syntese av sertindol omfatter flertrinnssyntesen av 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol som beskrevet i WO 98/51685.
En alternativ syntesestrategi for 1-aryl-indoler er Ullmann-aryleringen av N-usubstituerte indoler med aryl-halider katalysert av store mengder kobber, typisk nesten-støkiometriske mengder eller mer, som beskrevet i f.eks. J. Med. Chem. 1992, 35 (6), 1092-1101. Ullmann-aryleringen har imidlertid hittil blitt tatt avstand fra når det gjelder syntesen av 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol på grunn av forskjellige problemer som for fagmannen er kjent å gjelde for Ullmann-aryleringen generelt som at reaksjonene typisk resulterer i moderate utbytter, rundt 50 %, tilsvarende store mengder fargede biprodukter og tungvinte opparbeidingsprosedyrer forårsaket av komplekseringen av reaksjonsproduktet med kobberkatalysatoren. Disse komplekser krever ofte overraskende hard behandling for å frigjøre det frie reaksjonsprodukt, som kjent av fagmannen.
Således er det et ønske om nye metoder for fremstilling av 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol. Slike nye metoder kan være fordelaktige ved at de er mer kostnadseffektive, krever færre reaksjonstrinn, har redusert innvirkning på miljøet, gir høyere utbytter, resulterer i økt produksjonskapasitet, renere råprodukt og lettere opparbeidingsprosedyrer.
Nylig brakte Klapars et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729 for dagen en variant av Ullmann-aryleringen hvori kobber er nærværende i katalytiske mengder sammen med den chelaterende ligand trans-1,2-cykloheksandiamin.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det har nå overraskende blitt funnet at det er mulig å fremstille 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol på en effektiv måte som gir gode utbytter ved arylering av 5-klor-indol med et 4-fluorfenylhalid i nærvær av katalytiske mengder av et kobbersalt og en chelaterende ligand. Denne reaksjon er overraskende selektiv. Beskrivende for denne høye selektivitet er det faktum at det praktisk talt ikke dannes biprodukter ved reaksjon mellom 5-klorgruppen i ett molekyl med 5-klor-indol og nitrogenet i et annet molekyl med 5-klor-indol. Denne type bireaksjon ville være forventet fra redegjørelsen i J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727- 1129, som illustrerer arylkloriders reaktivitet i denne type reaksjoner. Det har enda mer overraskende blitt funnet at den chelaterende ligand kan være så enkel som etylendiamin. Denne reaksjon gir 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol i høye utbytter og renhet på en kostnadseffektiv enkelt-trinnssyntese fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstilling av 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol omfattende å reagere 5-klor-indol med et 4-fluorfenylhalid i nærvær av en base, en chelaterende ligand og katalytiske mengder av et kobbersalt omfattende kobber(I) eller kobber(II) og et anion som ikke interfererer på en ufordelaktig måte med reaksjonen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt gjennom hele beskrivelsen og kravene, gjelder de følgende definisjoner: Begrepet "4-fluorfenylhalid" betyr enhver forbindelse valgt fra gruppen bestående av 4-fluor-klorbenzen, 4-fluor-brombenzen og 4-fluor-jodbenzen.
Begrepet "katalytiske mengder" betyr mengder som er signi-fikant lavere enn støkiometriske mengder slik som mindre enn 20 mol% relativt til 5-klor-indol.
Begrepet "chelaterende ligand" betyr enhver forbindelse omfattende minst to atomer som er i stand til å samtidig koordinere til det sammen metallatom.
Begrepet "C^-alkyl" referer til en forgrenet eller ufor-grenet alkylgruppe som har fra ett til seks karbonatomer inklusive, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl og 2-metyl-l-propyl.
Begrepet "C-^-alkyl-karboksylsyre" refererer til C-^-alkyl-grupper som er terminert av en karboksylsyre.
Begrepet "aryl" refererer til en karbocyklisk aromatisk gruppe, slik som fenyl eller naftyl, spesielt fenyl.
I ett aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol omfattende å reagere 5-klor-indol med et 4-fluorfenylhalid, ved å anvende toluen eller blandinger av toluen og vann som løsningsmidlet for reaksjonen, i nærvær av en base, en chelaterende ligand og katalytiske mengder av et kobbersalt omfattende kobber(I) eller kobber(II) og et anion valgt fra gruppen bestående av (Cl" ), (Br"), (I"), (-OCOCH3), (S04"), (C032-) og (O4-) .
I en utførelse av oppfinnelsen er den chelaterende ligand en substituert eller usubstituert 1,10-fenantrolin, slik som en usubstituert 1,10-fenantrolin. I en annen utførelse er den chelaterende ligand en forbindelse med formelen X-(CR^2-(CR5R6) n-CR3R4-Y)m, hvori X og Y uavhengig er valgt fra NR7R8 ogOR9, Rx<->R<9>er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-alkyl, C^-alkyl-karboksylsyre og aryl eller en av R<1>og R<2>sammen med en av R<5>og R<6>er C3.6-alkylen, m er 1 eller 2, og n er 0, 1, 2 eller 3. I en foretrukket utførelse er minst en av X og Y NR<7>R<8>, og mer foretrukket er både X og YNR<7>R<8>. I en annen foretrukket utførelse er R<7>ogR<8>uav-hengig valgt fra hydrogen, C-^-alkyl og C-^-alkyl-karboksylsyre, og mer foretrukket er R7 og R<8>hydrogen. I enda en annen foretrukket utførelse er R5 og R<6>hydrogen. I enda en annen foretrukket utførelse er m 1. I enda en annen foretrukket utførelse er n 0. I enda en annen foretrukket ut-førelse er R<1->R<4>hydrogen, eller R<1>og R3 er sammen C3.6- alkylen og R2 og R<4>er hydrogen. Foretrukne chelaterende ligander er de valgt fra gruppen omfattende 1,2-cykloheksandiamin, N,N,N,N-tetrametyl-etylendiamin, N,N-dietyl-etylendiamin, etylendiamin, etylendiamin-N,N,N,N-tetra-eddiksyre (EDTA), dietylentriamin-N,N,N,N,N-pentaeddiksyre (DTPA) og substituert eller usubstituert 1,10-fenantrolin; mer foretrukne chelaterende ligander er de valgt fra gruppen omfattende 1,2-cykloheksandiamin, N,N,N,N-tetrametyl-etylendiamin, N,N-dietyl-etylendiamin og etylendiamin, og den mest foretrukne chelaterende ligand er etylendiamin.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er 4-fluorfenylhalidet 4-fluor-brombenzen eller 4-fluor-jodbenzen fordi reaktiviteten til 4-fluorfenylhalidene øker i rekke-følgen klor-<brom-<jod for denne type reaksjoner. I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen tilsettes 4-fluorfenylhalidet i et molart overskudd relativt til 5-klor-indol. Fortrinnsvis er det molar forhold 4-fluorfenylhalid:5-klor-indol i området fra ca 1,1 til ca 3, mer foretrukket fra ca 1,2 til ca 2,5, og mest foretrukket fra ca 1,3 til ca 2,0.
Fremgangsmåtene for fremstilling i henhold til den foreliggende oppfinnelse er fordelaktige sammenlignet med klassisk Ullmann-arylering fordi de bare krever katalytiske mengder av et kobbersalt, dvs. mindre enn 20 mol% relativ til 5-klor-indol. Fortrinnsvis er mengden med kobbersalt mindre enn 10 mol% relativt til 5-klor-indol og enda mer foretrukket i området fra ca 1 til ca 5 mol%. Produktene laget i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan isoleres uten den harde behandling, slik som koking i saltsyre eller behandling med cyanider, som ofte er nødvendig for å bryte kompleksene mellom kobber og produktet fra de klassiske Ullmann-reaksjoner.
Ethvert kobbersalt omfattende kobber(I) eller kobber (II) og et anion som ikke interfererer på en ufordelaktig måte med reaksjonen kan anvendes. Eksempler på anioner som kan interferere på en ufordelaktig måte med reaksjonen, er cyanid, sulfid og selenid. Cyanid kan reagere som en nukleofil og konkurrere med indolen i reaksjon med 4-fluorfenylhalidet, mens derimot sulfid og selenid kan inaktivere kobberkatalysatoren. Fagmannen vil være klar over at andre anioner også kan interferere på en ufordelaktig måte med reaksjonen og lett realisere om et anion interfererer på en ufordelaktig måte med reaksjonen. Foretrukne kobbersalter for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse velges fra gruppen omfattende CuCl, CuBr, Cul, CuCl2, CuBr2, Cul2, CuOCOCH3, Cu(OCOCH3)2, vannfri eller hydratisert CuS04, CuC03, Cu20 og blandinger av kobbersaltene; mer foretrukne kobbersalter er de valgt fra gruppen omfattende CuCl, CuBr, Cul, CuCl2, CuBr2og Cul2. Disse fungerer godt som katalysatorer i reaksjonen og er lett tilgjengelige til overkommelige priser. Kobbersaltet kan tilsettes i en porsjon ved starten av reaksjonen eller i to eller flere porsjoner fordelt over reaksjonstiden.
Forskjellige baser kan anvendes i fremgangsmåten for fremstilling ifølge den foreliggende oppfinnelse. Mønstergyl-dige baser er karbonatene, hydrogenkarbonatene, fosfatene, hydrogenfosfåtene, dihydrogenfosfåtene, oksidene og hydroksidene av alkalimetallene. Foretrukne baser er kalium- og natriumkarbonater fordi disse er lett tilgjengelige til en lav pris og lette å håndtere. Basen er typisk nærværende i et molart overskudd relativt til 5-klor-indol, fortrinnsvis er basemengden i området fra ca 1,05 molare ekvivalenter til ca 2,5 molare ekvivalenter.
Fremgangsmåten for fremstilling ifølge den foreliggende
oppfinnelse kan utføres ved å varme en ufortynnet blanding av reaktantene uten noe løsningsmiddel eller i et passende løsningsmiddelsystem. Mønstergyldige slike løsningsmiddel-systemer er toluen, blandinger av toluen og vann, etere
slik som dioksan, tetrahydrofuran (THF), dietyleter, di-metyleter, monoetylenglykoldimetyleter (monoglyme) og dietylenglykoldimetyleter (diglyme), amider slik som
dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), N-metyl-pyrrolidon (NMP).
Typisk utføres fremgangsmåten for fremstilling ifølge den foreliggende oppfinnelse ved temperaturer over 80 °C, fortrinnsvis i området fra 90 °C til 200 °C, mer foretrukket i området fra 100 °C til 160 °C. Høyere utbytter kan oppnås ved forbehandling av reaksjonssystemet ved en temperatur i området fra ca 30 °C til ca 70 °C, fortrinnsvis i området fra ca 40 °C til ca 60 °C, i en tidsperiode som strekker seg fra ca 0,5 time til ca 20 timer, fortrinnsvis i området fra ca 1 time til ca 15 timer, før reaksjonen fullføres ved en høyere temperatur som spesi-fisert over. Hvis det anvendte løsningsmiddelsystem er uforenlig med reaksjonstemperaturen, slik som temperaturer over 80 °C, så kan åpenbart fremgangsmåten utføres under trykk.
Eksempler
De følgende eksempler er ment å illustrere forskjellige utførelser av oppfinnelsen og skal ikke leses som begrensende for beskyttelsesomfanget.
Kromatografiske prosedyrer
HPLC- og GC-analyser ble utført i henhold til prosedyrene beskrevet under.
Analytisk metode HPLC - 5- klorindol
Analyser mot ekstern standard
Prøvefremstilling
Vei nøyaktig ca 50 mg prøve i en 50 ml volumetrisk kolbe og tilsett acetonitril til volum. Overfør 10 ml av oppnådd løsning i en 25 volumetrisk kolbe og tilsett acetonitril til volum. Sluttkonsentrasjon 0,2 mg/ml.
Standardfremstilling
Vei nøyaktig ca 50 mg referansestandard i en 50 ml volumetrisk kolbe og tilsett acetonitril til volum. Overfør 10 ml av oppnådd løsning i en 25 volumetrisk kolbe og tilsett acetonitril til volum. Sluttkonsentrasjon 0,2 mg/ml Analytisk prosedyre
Injiser standarden tre ganger (minst), integrer de oppnådde kromatogrammer og beregn middelareal. Hvis standardavviket % er mindre enn 1,0 % injiser prøven og integrer kromatogrammet. Beregn produktanalysen med formelen: Analyse% = (prøveareal x kons. std x 100)/(standardareal x prøvekons.)
hvor:
Prøveareal = Areal oppnådd av prøveinjeksjon
Standardareal = Gjennomsnitt av arealer oppnådd ved standardinjeksjon
Prøvekons. = Konsentrasjon (mg/ml) av prøve Standardkons. = Konsentrasjon (mg/ml) av standard
Analytisk metode HPLC - 5- klor- l-( 4- fluorfenyl)- indol Instrumentkonfigurasjon som over bortsett fra gradienten.
Analyser mot ekstern standard
Prøvefremstilling
Vei nøyaktig ca 50 mg prøve i en 50 ml volumetrisk kolbe og tilsett acetonitril til volum. Overfør 10 ml av oppnådd løsning i en 25 volumetrisk kolbe og tilsett acetonitril til volum. Sluttkonsentrasjon 0,2 mg/ml.
Standardfremstilling
Vei nøyaktig ca 50 mg referansestandard i en 50 ml volumetrisk kolbe og tilsett acetonitril til volum. Overfør 10 ml av oppnådd løsning i en 25 volumetrisk kolbe og tilsett acetonitril til volum. Sluttkonsentrasjon 0,2 mg/ml.
Analytisk prosedyre
Injiser standarden tre ganger (minst), integrer de oppnådde kromatogrammer og beregn middelareal. Hvis standardavviket % er mindre enn 1,0 % injiser prøven og integrer kromatogrammet. Beregn produktanalysen med formelen: Analyse% = (prøveareal x kons. std x 100)/(standardareal x prøvekons.)
hvor:
Prøveareal = Areal oppnådd ved prøveinjeksjon
Standardareal = Gjennomsnitt av arealer oppnådd ved standardinj eksj on
Prøvekons. = Konsentrasjon (mg/ml) av prøve
Standardkons. = Konsentrasjon (mg/ml) av standard
Analytisk metode GC - 5- klorindol og 5- klor- l- ( 4-fluorfenyl)- indol
Analyser mot ekstern standard
Internstandardløsning
Fortynn ca 2 ml undekan (GC-standarder) med aceton i en 250 ml volumetrisk kolbe.
Prøvefremstilling
Vei nøyaktig ca 250 mg prøve (5-klorindol eller 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-indol) i en 25 ml volumetrisk kolbe og tilsett internstandardløsning til volum. Sluttkonsentrasjon 25 mg/ml.
Standardfremstilling
Vei nøyaktig ca 250 mg referansestandard (5-klorindol eller 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol) i en 25 ml volumetrisk kolbe og tilsett internstandardløsning til volum. Sluttkonsentrasjon 25 mg/ml.
Analytisk prosedyre
Injiser standarden tre ganger (minst), integrer de oppnådde kromatogrammer og beregn forholdet mellom areal av analytt og areal av internstandard. Hvis forholdet standardavvik % er mindre enn 1,0 % injiser prøven og integrer kromatogrammet og beregn forholdet som beskrevet over. Beregn produktanalysen med formelen:
hvor:
Prøvearealforhold = Arealforhold oppnådd ved prøveinj eksj on
Standardarealforhold = gjennomsnitt av arealforhold oppnådd ved standardinjeksjon
Prøvekons. = Konsentrasjon (mg/ml) av prøve Standardkons. = Konsentrasjon (mg/ml) av standard
Analytisk metode GC - 5- klor- l- ( 4- fluorfenyl)- indol - Konvertering i- prosess- kontroll
Instrumentkonfigurasjon som over.
Omdanning i-prosess-kontroll
Prøvefremstilling
Stopp omrøringen og ta en prøve på 0,1 ml av reaksjons-løsning. Fortynn med 5 ml toluen. Filtrer den oppnådde løsning og injiser.
Beregn omdanningen med formelen:
Omdanning% = (5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol-areal x 100)/(5-klorindol-areal + 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol-areal)
hvor:
5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol-areal = Areal detektert for 5-klor-l-(4-fluorfenyl)-indol
5-Klorindol-areal = Areal detektert for 5-klorindol Identifikasjon av produkt
NMR-spektere ble bestemt på et Bruker Avance 300-spektrometer
<X>H-NMR CDC13300MHz (5 ppm, J Hz): 7,70 (1H, d, J = 2,0); 7,49-7,39 (3H, m); 7,32 (1H, d, J = 3,2); 7,30-7,17 (3H, m) ; 6,66 (1H, d, J = 3,2) .
<13>C-NMR CDCI375MHz (5<ppm,><J>CiFHz): 161,68 (d,<J>CiF<=>245, 0); 135, 87 (d, JCfF= 2,0); 134, 96; 130, 62; 129, 75; 126, 59 (d, JCrF<=>8,3); 126, 49; 123,18; 120, 97; 117,04 (d, JCrF= 22,0); 111,71; 103, 59.
<19>F-NMR CDCI3282MHz (5 ppm): 114,94 (m) .
Disse data er i overensstemmelse med strukturen til 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-indol.
Synteseeksempler med toluen som løsningsmiddel
Eksempel 1: N, N, N, N- tetrametyl- etylendiamin som ligand
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 40 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC)
(32 g, 0,211 mol), K2C03(40, 2 g, 0, 2902 mol), 4-fluor-brombenzen (92,3 g, 0, 5277 mol), Cul (2,5 g, l,32a0"2 mol), N,N,N,N-tetrametyl-etylendiamin (3,2 g, 5,28„10~<2>mol) og 80 ml toluen. Blandingen ble varmet til refluks (ca 115 °C) under kraftig omrøring og holdt i 40 timer.
Etter avkjøling til 60 °C ble 80 ml toluen og 80 ml vann tilsatt og blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time og den organiske fase ble separert og behandlet med 80 ml vann. De residuale karbonater ble deretter løst ved langsom tilsetning av vandig HC1 32 % inntil løsning nådde pH = 2-3. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time, de vandige faser ble eliminert. Den organiske fase ble deretter konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk, og råproduktet ble oppnådd som en olje (47,2 g). Utbyttet, basert på HPLC (analyser mot ekstern std.), var ca 42 %.
Eksempel 2: N, N- dietyl- etylendiamin som ligand
Prosedyren fra eksempel 1 ble fulgt unntatt at N,N-dietyl-etylendiamin ble anvendt istedenfor N,N,N,N-tetrametyl-etylendiamin . Råproduktet ble oppnådd som en olje (84 g). Utbyttet, basert på HPLC (analyser mot ekstern std.), var ca 50 %.
Eksempel 3: Trans- 1, 2- cykloheksandiamin som ligand
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 10 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC)
(8 g, 5,2*10"<2>mol) , K2C03(12,7 g, 9,2*10"<2>mol) , 4-fluor-brombenzen (12,7 g, 7,3*10"2 mol) , Cul (1,26 g, 6, 6*10"3 mol), trans- 1,2-cykloheksandiamin (1,13 g, 9,9,IO"<3>mol) og
20 ml toluen. Blandingen ble varmet til refluks (ca 115
°C) under kraftig omrøring og holdt i 12 timer.
Omdanningen sjekket med GC var ca 79 %.
Etter avkjøling til 60 °C ble den faste rest filtrert fra og den organiske løsning ble deretter konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk, og råproduktet ble oppnådd som en olje (15,4 g)
Eksempel 4: K3P04som base
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 20 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC)
(16 g, 0,106 mol), K3P04(18,6 g, 0, 088 mol), 4-fluor-brombenzen (46,2 g, 0,263 mol), Cul (1,25 g, 1,32„10-<2>mol), etylendiamin (1,58 g, 2,62,IO"<2>mol) og 40 ml toluen. Blandingen ble varmet til refluks (ca 115 °C) under kraftig omrøring og holdt i 22 timer. En ytterligere mengde K3P04(9,3 g, 4,4,10~<2>mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 19 timer. Omdannelsen sjekket med GC var ca 42 %.
Etter avkjøling til 60 °C ble 80 ml toluen og 80 ml vann tilsatt og blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time og den organiske fase ble separert og behandlet med 80 ml vann. De residuale fosfater ble deretter løst ved langsom tilsetning av vandig HC1 32 % inntil løsning nådde pH = 2-3. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time de vandige faser ble eliminert. Den organiske fase ble deretter konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk, og råproduktet ble oppnådd som en olje (62,3 g) .
Eksempel 5: CuBr som katalysatorkilde
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 40 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC)
(32 g, 0,211 mol), K2C03(40, 2 g, 0, 2902 mol), 4-fluor-brombenzen (92,3 g, 0, 5277 mol), CuBr (1,89 g, 1,32<*>10"<2>mol), etylendiamin (3,2 g, 5,28*10"<2>mol) og 80 ml toluen. Blandingen ble varmet til refluks (ca 115 °C) under kraftig omrøring og holdt i 32 timer. Omdannelsen sjekket med GC var ca 92 %.
Etter avkjøling til 60 °C ble 80 ml toluen og 80 ml vann tilsatt og blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time og den organiske fase ble separert og behandlet med 80 ml vann. De residuale karbonater ble deretter løst ved langsom tilsetning av vandig HC1 32 % inntil løsning nådde pH = 2-3. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time de vandige faser ble eliminert. Den organiske fase ble deretter konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk, og råproduktet ble oppnådd som en olje (64,4 g) .
Eksempel 6: CuCl som katalysatorkilde
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 40 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC)
(32 g, 0,211 mol), K2C03(40, 2 g, 0, 2902 mol), 4-fluor-brombenzen (92,3 g, 0, 5277 mol), CuCl (1,31 g, 1,32<*>10"<2>mol), etylendiamin (3,2 g, 5,28*10"<2>mol, 25 %) og 80 ml toluen. Blandingen ble varmet til refluks (ca 115 °C) under kraftig omrøring og holdt i 32 timer. Omdannelsen sjekket med GC var ca 92 %.
Etter avkjøling til 60 °C ble 80 ml toluen og 80 ml vann tilsatt og blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time og den organiske fase ble separert og behandlet med 80 ml vann. De residuale karbonater ble deretter løst ved langsom tilsetning av vandig HC1 32 % inntil løsning nådde pH = 2-3. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time de vandige faser ble eliminert. Den organiske fase ble deretter konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk, og råproduktet ble oppnådd som en olje (7,81g).
Eksempel 7: CuBr2som katalysatorkilde
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 20 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC)
(16 g, 0,106 mol), K2C03(20 g, 0,144 mol), 4-fluor-brombenzen (46,1 g, 0,26 mol), CuBr2(1,46 g, 6,6,IO"<3>mol), etylendiamin (1,58 g, 2,6,IO"<2>mol) og 40 ml toluen. Blandingen ble varmet til refluks (ca 115 °C) under kraftig omrøring og hold i 28 timer. Omdannelsen sjekket med GC var ca 44 % (etter 20 timer var omdannelsen sjekket med GC ca 43 %).
Etter avkjøling til 60 °C ble 50 ml toluen og 40 ml vann tilsatt og blandingen ble avkjølt til 50 °C under omrøring. Det residuale karbonat ble deretter løst ved langsom tilsetning av vandig HC1 32 % inntil løsning nådde pH = 2-3. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time før den organiske fase ble separert. Den organiske fase ble behandlet flere ganger med mettet løsning av natriumklorid og vann under omrøring ved 50 °C og konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk. Råproduktet ble oppnådd som en olje (41 g)
Eksempler 8-18 illustrerer variasjoner i Cul-etylendiamin-K2C03-toluen-systemet. De ble utført i henhold til prosedyren i eksempel 1 bortsett fra de spesifiserte detaljer. Mengdene er gitt relativt til mengden av 5-klor-indol (beregnet som ren 5-klor-indol). % betyr mol%, ekvivalent betyr molar ekvivalent, og volum betyr ml med løsningsmiddel per g 5-klor-indol.
Eksempel 8:
10 % Cul, 15 % etylendiamin, 2,1 ekvivalenter K2C03, 1,1 ekvivalent 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen, 16 timer refluks. Omdannelsen sjekket med GC var ca 99,5 %.
Eksempel 9:
1 % Cul, 5 % etylendiamin, 1,5 ekvivalent K2C03, 1,1 ekvivalent 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen, 10 timer refluks. Omdannelsen sjekket med GC var ca 52 %.
Eksempel 10:
1 % Cul, 5 % etylendiamin, 1,5 ekvivalent K2C03, 1,3 ekvivalent 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen, 10 timer refluks. Omdannelsen sjekket med GC var ca 45 %.
Eksempel 11:
5 % Cul, 15 % etylendiamin, 1,05 ekvivalent K2C03, 1,2 ekvivalent 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen, 18 timer destillerende av vann som azeotrop og recyklisering av toluen. Omdannelsen sjekket med GC var ca 55 %.
Eksempel 12:
5 % Cul, 15 % etylendiamin, 2,1 ekvivalent K2C03, 1,1 ekvivalent 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen, 36 timer refluks. Omdannelsen sjekket med GC var ca 96 %.
Eksempel 13:
5 % Cul, 15 % etylendiamin, 1,5 ekvivalent K2C03, 1,1 ekvivalent 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen, 36 timer refluks. Omdannelsen sjekket med GC var ca 95 %.
Eksempel 14:
5 % Cul, 20 % etylendiamin, 1,1 ekvivalent K2C03, 1,1 ekvivalent 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen, 44 timer refluks. Omdannelsen sjekket med GC var ca 99 %.
Eksempel 15:
5 % Cul, 20 % etylendiamin, 1,1 ekvivalent K2C03, 2 ekvivalenter 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen, 36 timer refluks. Tilsetning av Cul i to porsjoner (2x2,5 %, andre etter 10 timer refluksering). Omdannelsen sjekket med GC var ca 98 %.
Eksempel 16:
5 % Cul, 1,14 ekvivalent etylendiamin, 1,1 ekvivalent K2C03, 2 ekvivalenter 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen, 24 timer refluks. Omdannelsen sjekket med GC var ca 86 %.
Eksempel 17:
2,5 % Cul, 40 % etylendiamin, 1,1 ekvivalent K2C03, 2 ekvivalenter 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen, 26 timer refluks. Omdannelsen sjekket med GC var ca 87 %.
Eksempel 18: Under moderate trykk
5 % Cul, 20 % etylendiamin, 1,1 ekvivalent K2C03, 2 ekvivalenter 4-fluor-brombenzen, 2 volumer toluen. Reaksjonsblandingen ble varmet til 120 °C i en lukket reaktor i 44 timer som tillater trykket å øke til et maksimum på 2 bar. Omdannelsen sjekket med GC var ca 87 %.
Toluen og vann som løsningsmiddelsystem
Eksempel 19: K3P04som base
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 40 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC)
(32 g, 0,211 mol), K3P04(56 g, 0,264 mol), 4-fluor-brombenzen (92,3 g, 0, 5277 mol), Cul (2,5 g, 1,32„10-<2>mol), etylendiamin (3,2 g, 5,28,10"<2>mol), 80 ml toluen og 20 ml vann. Blandingen ble varmet til refluks (ca 115 °C) under kraftig omrøring og holdt i 40 timer. Omdannelsen sjekket med GC var ca 89 %.
Etter avkjøling til 60 °C ble 80 ml toluen og 80 ml vann tilsatt og blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time og den organiske fase ble separert og behandlet med 80 ml vann. De residuale fosfater ble deretter løst ved langsom tilsetning av vandig HC1 32 % inntil løsning nådde pH = 2-3. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time de vandige faser ble eliminert. Den organiske fase ble deretter konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk, og råproduktet ble oppnådd som en olje (86,4 g) .
Eksempel 20: K2C03som base
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 40 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC)
(32 g, 0,211 mol), K2C03(40,2 g, 0,290 mol), 4-fluor-brombenzen (92,3 g, 0, 5277 mol), Cul (2,5 g, 1,32,10"<2>mol), etylendiamin (3,2 g, 5,28,IO"<2>mol), 80 toluen og 20 ml vann. Blandingen ble varmet til refluks (ca 110 °C) under kraftig omrøring og holdt i 36 timer. Omdannelsen sjekket med GC var ca 67 %.
Etter avkjøling til 60 °C ble 80 ml toluen og 80 ml vann tilsatt og blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time og den organiske fase ble separert og behandlet med 80 ml vann. De residuale karbonater ble deretter løst ved langsom tilsetning av vandig HC1 32 % inntil løsning nådde pH = 2-3. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time de vandige faser ble eliminert. Den organiske fase ble deretter konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk, og råproduktet ble oppnådd som en olje (68 g). Utbyttet, basert på HPLC (analyser mot ekstern std.), var ca 50 %.
Dimetylformamid ( DMF) som et løsningsmiddel
Eksempel 21:
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt, under nitrogen, med destillert 5-klor-indol (94 % ren som bestemt ved HPLC) (200 g, 1,32 mol), K2C03(200 g, 1,45 mol), 4-fluor-brombenzen (461 g, 2,63 mol), Cul (12,6 g, 0,066 mol), etylendiamin (15,9 g, 0,26 mol) og 400 ml dimetylformamid. Blandingen ble varmet til 40 °C under kraftig omrøring og holdt ved denne temperatur i 12 timer hvoretter blandingen ble refluksert (ca 130-135 °C) under kraftig omrøring ved å øke manteltemperaturen over en periode på 45 minutter til 145 °C og holdt ved refluks i 5 timer. Etter avkjøling til 60 °C ble 400 ml toluen og 400 ml vann tilsatt og blandingen ble avkjølt til 50 °C under omrøring. Den organiske fase ble separert og vasket, ved 50 °C med fortynnet saltsyre (5 ml HC1 32 % + 100 ml H20) og til sist med en løsning av fortynnet ammoniakk (5 ml NH333 % + 200 ml H20) . Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon ved redusert trykk og råproduktet ble oppnådd som en olje (469 g). Utbyttet, basert på HPLC (analyser mot ekstern std.), var ca 94 %.
Eksempel 22: CuBr som katalysatorkilde
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 20 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC)
(16 g, 0,106 mol), K2C03(20 g, 0,144 mol), 4-fluor-brombenzen (47,7 g, 0,27 mol), CuBr (0,95 g, 6,6<*>10"<3>mol),
etylendiamin (1,58 g, 2,6,IO"<2>mol) og 40 ml dimetylformamid. Blandingen ble varmet til refluks (ca 130-135 °C) under kraftig omrøring og holdt i 20 timer. Omdannelsen sjekket med GC var ca 99,5 % (etter 6 timer var omdannelsen sjekket med GC ca 81 %).
Etter avkjøling til 60 °C ble 80 ml toluen og 40 ml vann tilsatt og blandingen ble avkjølt til 50 °C under omrøring. Det residuale karbonat ble deretter løst ved langsom tilsetning av vandig HC1 32 % inntil løsning nådd pH = 2-3. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time. Den organiske fase ble separert og behandlet med 40 ml vann. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time de vandige faser ble eliminert. Den organiske fase ble behandlet flere ganger med mettet løsning av ammoniumsulfat og vann under omrøring ved 50 °C og deretter konsentrert ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk. Råproduktet ble oppnådd som en olje (38,4 g). Utbyttet, basert på HPLC (analyser mot ekstern std.), var ca 80 %.
Eksempel 23: CuCl og Kl som katalysatorkilde
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 20 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC)
(16 g, 0,106 mol), K2C03(20 g, 0,144 mol), 4-f luor-brombenzen (47,7 g, 0,27 mol), CuCl (0,595 g, 6,0<*>10"<3>mol), etylendiamin (1,58 g, 2, 6,IO"2 mol) og 40 ml dimetylformamid. Blandingen ble varmet til refluks (ca 130-135 °C), under kraftig omrøring. Etter 4 timer ble Kl (1,16 g, 6,99,IO"<3>mol) tilsatt. Blandingen ble deretter holdt ved refluks i 16 timer. Omdannelsen sjekket med GC var ca 99,5 % (etter 6 timer var omdannelsen sjekket med GC ca 53 %).
Etter avkjøling til 60 °C ble 80 ml toluen og 40 ml vann tilsatt og blandingen ble avkjølt til 50 °C under omrøring. De residuale karbonater ble deretter løst ved langsom tilsetning av vandig HC1 32 % inntil løsning nådd pH = 2-3. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time, den organiske fase ble separert og behandlet med 40 ml vann. Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i H time, de vandige faser ble eliminert. Den organiske fase ble behandlet flere ganger med mettet løsning av ammoniumsulfat og vann under omrøring ved 50 °C deretter og konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk. Råproduktet ble oppnådd som en olje (37,5 g). Utbyttet, basert på HPLC (analyser mot ekstern std.), var ca 82 %.
Eksempler 24-29 illustrerer variasjoner av Cul-etylendiamin-K2C03-dimetylformamid-systemet. De ble utført i henhold til prosedyren i eksempel 21 bortsett fra skalaen som var 40 g 5-klor-indol og de spesifiserte detaljer. Mengdene er gitt relativt til mengden av 5-klor-indol (beregnet som ren 5-klor-indol). % betyr mol%, ekvivalent betyr molar ekvivalent, og volum betyr ml løsningsmiddel per g 5-klor-indol.
Eksempel 24
5 % Cul, 20 % etylendiamin, 1,1 mol K2C03, 2 mol 4-f luor-brombenzen, 2 volumer dimetylformamid, 29 timer 120 °C. Omdannelsen sjekket med GC var ca 80 %.
Eksempel 25
5 % Cul, 20 % etylendiamin, 1,1 mol K2C03, 2 mol 4-fluor-brombenzen, 2 volumer dimetylformamid, 6 timer 135 °C. Omdannelsen sjekket med GC var ca 99 %.
Eksempel 26
5 % Cul, 20 % etylendiamin, 1,1 mol K2C03, 1,2 mol 4-f luor-brombenzen, 2 volumer dimetylformamid. Forbehandling av katalytisk system 1 time ved 50 °C. Reaksjon 5,5 timer 135 °C. Omdannelsen sjekket med GC var ca 94 %.
Eksempel 27
5 % Cul, 20 % etylendiamin, 1,1 mol K2C03, 2 mol 4-fluor-brombenzen, 2 volumer dimetylformamid og 0,5 volumer vann. Forehandling av katalytisk system 1 time ved 50 °C. Reaksjon 19 timer 118 °C (refluks). Omdannelsen sjekket med GC var ca 58 %.
Eksempel 28
5 % Cul, 20 % etylendiamin, 1,1 mol K2C03, 2 mol 4-fluor-brombenzen, 2 volumer dimetylformamid. Forbehandling av katalytisk system 14 timer ved 50 °C. Reaksjon 7 timer 135 °C. Omdannelsen sjekket med GC var ca 92,2 %.
Eksempel 29
5 % Cul, 20 % etylendiamin, 1,1 mol K2C03, 2 mol 4-f luor-brombenzen, 2 volumer dimetylformamid. "NO" forbehandling av katalytisk system 50 °C. Reaksjon 7 timer 135 °C. Omdannelsen sjekket med GC var ca 78 %.
Eksempel 30 illustrerer fjerningen av forurensningen 5-brom-1-(4-fluorfenyl)-indol, som genereres i nivåer opp til 1 % ved å utføre en halogenbytting under opparbeiding. Minskning av forurensningen ved omkrystallisasjon viste seg å være vanskelig.
Eksempel 30
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt, under nitrogen, med 5-klorindol (200 g, 1,32 mol), K2C03(200 g, 1,45 mol), 4-brom-fluorbenzen (347 g, 1,98 mol) og 400 ml dimetylformamid. Blandingen ble varmet til 50 °C og etylendiamin (16 g, 0,26 mol) og Cul (12,5 g, 0,066 mol) ble fylt i reaktoren. Blandingen ble holdt ved denne temperatur i 1,5 timer, ble deretter varmet opp til 130 °C i 1 time og ble til sist varmet til reflukstemperatur (ca 139 °C) i 4 timer. Omdannelsen sjekket med HPLC var >95 %.
Da koblingsreaksjonen var fullført (ref. eksempel.doc) ble blandingen avkjølt til 100 °C og 800 ml toluen ble tilsatt. Etter avkjøling til 60 °C ble blandingen vasket med en løsning av fortynnet ammoniakk (80 ml NH330 % + 400 ml H20). Den organiske fase ble vasket ved 40 °C med fortynnet saltsyre (50 ml HC1 32 % + 200 ml H20) og til sist med fortynnet ammoniakk (44 ml NH3 30 % + 300 ml vann). Den organiske løsning ble konsentrert ved destillasjon ved normal trykk og deretter ved redusert trykk ved stripping med l-metyl-2-pyrrolidinon (NMP). Residuet ble fortynnet med NMP. CuCl (17-35 g, 0,17-0,35 mol) og Cul (2,5g, 0,013 mol) ble fylt i reaktoren og blanding ble varmet opp til 140 °C i 6 timer. Etter fortynning med toluen (600 ml) ble blandingen filtrert og deretter vasket med ammoniakk (45 ml NH330 % + 300 ml H20). Den organiske fase ble konsentrert ved destillasjon ved normalt trykk, ble deretter fortynnet med sulfolan og konsentrert under vakuum. Det ubearbeidede ble til sist renset ved tynnfilmdestillasjon.
Dioksan som løsningsmiddel
Eksempel 31: Trans- 1, 2- cykloheksandiamin som ligand
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 5 g ubearbeidet 5-klor-indol (80 % ren som bestemt ved HPLC) (4 g, 2,6„10"<2>mol), K2C03(9,58 g, 6,9„10~<2>mol), 4-f luor-brombenzen (6,34 g, 3,6*10"<2>mol), Cul (0, 063 g, 6,6<*>10"<4>mol), trans-1,2-cykloheksandiamin (0, 377 g, 3,3*10"<3>mol) og 33 ml dioksan. Blandingen ble varmet til ca 110 °C under kraftig omrøring og holdt i 25 timer. Omdannelsen sjekket med GC var ca 4 5 %.
Etter avkjøling til 60 °C ble den faste rest filtrert fra og den organiske løsning ble deretter konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk, og råproduktet ble oppnådd som en olje (8,2 g).
Ufortynnet - uten løsningsmiddel
Eksempel 32:
En dobbeltvegget glassreaktor ble fylt med 30 g destillert 5-Cl-indol (96 % ren som bestemt ved HPLC) (28,8 g, 0,190 mol), K2C03(30,1 g, 0,218 mol), 4-fluor-brombenzen (143,4 g, 0,819 mol), Cul (1,88 g, 9,89,IO"<3>mol) og etylendiamin (2,38 g, 3,96*10"<2>mol). Blandingen ble varmet til 130-135 °C under kraftig omrøring og holdt i 5 timer.
Etter avkjøling til 50 °C ble 80 ml toluen og 80 ml vann
tilsatt og blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i 15 minutter. De residuale karbonater ble deretter løst ved langsom tilsetning av H2S0436 % inntil løsning nådde pH = 2-3 (ca 40 ml). Blandingen ble holdt under omrøring ved 50 °C i ^ time deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt natten over. Den vandige fase (øvre fase) ble eliminert. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann (2x50 ml) og deretter konsentrert, ved løsningsmiddeldestillasjon ved redusert trykk. Råproduktet ble oppnådd som en olje (115,9 g). Utbyttet, basert på HPLC (analyser mot ekstern std.), var ca 42 %.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-klor-l-(4-fluor-fenyl) -indol,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å reagere 5-klor-indol med et 4-fluorfenylhalid, ved å anvende toluen eller blandinger av toluen og vann som løsningsmidlet for reaksjonen, i nærvær av en base, en chelaterende ligand og katalytiske mengder av et kobbersalt omfattende kobber(I) eller kobber(II) og et anion valgt fra gruppen bestående av (Cl<->), (Br<->), (I<->), (-OCOCH3) , (S04<->), (C03<2->)og (04-) .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den chelaterende ligand er en substituert eller usubstituert 1,10-fenantrolin eller en forbindelse med formelen X- (CP^R2- (CR5R6) n-CR<3>R<4->Y)m, hvori X og Y uavhengig er valgt fra NR<7>R8 og OR<9>, R1-R9 uavhengig er valgt fra hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-al-kyl-karboksylsyre og aryl eller en av R<1>og R2 sammen med en av R5 og R6 er C3_6-alkylen, m er 1 eller 2 og n er 0, 1, 2 eller 3.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat den chelaterende ligand er valgt fra gruppen omfattende 1,2-cykloheksandiamin, N,N,N,N-tetrametyl-etylendiamin, N,N-dietyl-etylendiamin, etylendiamin, etylendiamin-N,N,N,N-tetra-eddiksyre (EDTA), dietylentriamin-N,N,N,N,N-pentaeddiksyre (DTPA) og substituert eller usubstituert 1,10-fenantrolin, typisk velges den chelaterende ligand fra 1,2-cykloheksandiamin, N,N,N,N-tetrametyl-etylendiamin, N,N-dietyl-etylendiamin og etylendiamin, spesielt er den chelaterende ligand etylendiamin.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,
karakterisert vedat kobbersaltet er valgt fra CuCl, CuBr, Cul, CuCl2, CuBr2, Cul2, CuOCOCH3, Cu(OCOCH3)2, vannfri eller hydratisert CuS04, CuC03, Cu20 og blandinger av kobbersaltene, typisk velges kobbersaltet fra CuCl, CuBr, Cul, CuCl2, CuBr2eller Cul2.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,
karakterisert vedat 4-fluorfenylhalidet er valgt fra 4-fluor-brombenzen eller 4-fluor-jodbenzen, slik som 4-fluor-brombenzen.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5,
karakterisert vedat 4-fluorfenylhalidet tilsettes i et molart overskudd relativt til 5-klor-indolen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat det molare overskudd er i området fra 1,1 til 3.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7,
karakterisert vedat de katalytiske mengder av kobbersaltet er mindre enn 20 mol% relativt til 5-klor-indolen, typisk mindre enn 10 mol% relativt til 5-klor-indolen, slik som i området fra ca 1 til ca 5 mol%.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8,
karakterisert vedat basen velges fra karbonatene, hydrogenkarbonatene, fosfatene, hydrogenfosfåtene, dihydrogenfosfåtene, oksidene og hydroksidene av alkalimetaller.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat basen er nærværene i et molart overskudd relativt til 5-klor-indolen, typisk er basemengden i området fra ca 1,05 molare ekvivalenter til ca 2,5 molare ekvivalenter.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10,
karakterisert vedat reaksjon fullføres ved temperaturer i området fra over 80 °C til 200 °C, typisk i området fra 100 °C til 160 °C
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36843402P | 2002-03-27 | 2002-03-27 | |
| DKPA200200480 | 2002-03-27 | ||
| PCT/DK2003/000208 WO2003080597A1 (en) | 2002-03-27 | 2003-03-26 | Method for manufacture of sertindole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20044424L NO20044424L (no) | 2004-10-19 |
| NO330110B1 true NO330110B1 (no) | 2011-02-21 |
Family
ID=28455830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20044424A NO330110B1 (no) | 2002-03-27 | 2004-10-19 | Fremgangsmate for fremstilling av 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-indol |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050101788A1 (no) |
| HK (1) | HK1080855A1 (no) |
| HR (1) | HRP20040987A2 (no) |
| IL (1) | IL163992A0 (no) |
| IS (1) | IS7450A (no) |
| MX (1) | MXPA04009365A (no) |
| NO (1) | NO330110B1 (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1863752A (zh) * | 2002-08-02 | 2006-11-15 | 罗迪亚药业公司 | 铜催化的芳基化 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3035403C2 (de) * | 1980-09-19 | 1982-08-26 | Rütgerswerke AG, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol |
| US4476307A (en) * | 1982-09-20 | 1984-10-09 | Pfizer Inc. | Heteroylidene indolone compounds |
| US4861880A (en) * | 1982-09-20 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 1-phenyl-2(1H,3H)-indolone psycho-therapeutic agents |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
| US5322851A (en) * | 1990-07-02 | 1994-06-21 | H. Lundbeck A/S | Indole derivatives |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| US5298625A (en) * | 1992-12-07 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 4-phosphinyl-3-keto-carboxylate and 4-phosphonyl-3-keto-carboxylate intermediates useful in the preparation of phosphorus containing HMG-CoA reductase inhibitors |
-
2003
- 2003-03-26 IL IL16399203A patent/IL163992A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 US US10/509,668 patent/US20050101788A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-26 MX MXPA04009365A patent/MXPA04009365A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-09-16 IS IS7450A patent/IS7450A/is unknown
- 2004-10-19 NO NO20044424A patent/NO330110B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-21 HR HR20040987A patent/HRP20040987A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-19 HK HK06100893.2A patent/HK1080855A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-27 US US12/360,338 patent/US20090264656A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090264656A1 (en) | 2009-10-22 |
| IL163992A0 (en) | 2005-12-18 |
| NO20044424L (no) | 2004-10-19 |
| MXPA04009365A (es) | 2005-01-25 |
| IS7450A (is) | 2004-09-16 |
| HK1080855A1 (en) | 2006-05-04 |
| US20050101788A1 (en) | 2005-05-12 |
| HRP20040987A2 (en) | 2005-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9765032B2 (en) | Method for producing (R)-1,1,3-trimethyl-4-aminoindane | |
| CN109651298B (zh) | 2-(2-氯苄基)-2-(1-氯甲基)环氧乙烷的制备方法 | |
| CN111018838B (zh) | 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法 | |
| CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| JP5663605B2 (ja) | アミノフェニルピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| NO330110B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-indol | |
| EP3215489B1 (en) | Method for the preparation of 1-(2-halogen-ethyl)-4 piperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
| CA2480239C (en) | Method for manufacture of sertindole | |
| CN105017219B (zh) | 一种p53‑MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法 | |
| JP4899385B2 (ja) | ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法 | |
| JP6664170B2 (ja) | アミノヒドロキシピリジン化合物の製造方法 | |
| CN104926847B (zh) | 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用 | |
| CN104693183A (zh) | 一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶及其衍生物的合成方法 | |
| JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| CN111018734B (zh) | 一种盐酸西那卡塞中间体的合成方法 | |
| CN110655491B (zh) | 一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法 | |
| JP2017043561A (ja) | イソチアゾール−５−メタノール化合物の製造方法 | |
| JP4318242B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−ジメチルフェニレンジアミン系化合物の製造方法 | |
| JP2016169192A (ja) | ７−オクテニルハライドの製造方法 | |
| JP4587139B2 (ja) | アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。 | |
| JP3787821B2 (ja) | ベンズアミドキシム化合物の製造方法 | |
| JP5247959B2 (ja) | ２，４−ジフルオロ−ｎ−イソプロピルアニリンの製造方法 | |
| JPH0440355B2 (no) | ||
| JPS58180461A (ja) | ｍ−ニトロフエニルアルキルエ−テルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |