KR100893977B1 - 이소티아졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

이소티아졸 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물 및 수화물의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008072304154-pct00039
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

이소티아졸 유도체의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF ISOTHIAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 포유동물에서 암과 같은 과증식성 질환의 치료에 유용한 이소티아졸 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 이소티아졸 유도체로 전환될 수 있는 중간체의 제조 방법 및 상기 제조된 중간체에 관한 것이다.
폴리펩타이드 성장 인자, 예를 들어 인간 키나제 삽입-도메인-보유 수용체(KDR) 또는 뮤린 태아 간 키나제 1(FLK-1) 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 내피 세포의 증식, 보다 구체적으로는 혈관생성 및 혈관신생과 관련된 것으로 공지되어 있다. 본 발명은 KDR/FLK-1 수용체에 결합하거나 이를 조절할 수 있는 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물을 사용하여 혈관생성 또는 혈관신생과 관련된 질환, 예를 들어 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 혈관종, 신경아교종, 흑색종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 또는 편평세포암을 치료할 수 있다.
이소티아졸 유도체 및 그의 중간체의 제조 방법은 1999년 12월 9일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 제 WO 99/62890 호, 및 각각 2001년 5월 22일, 2002년 4월 30일 및 2003년 4월 15일자로 허여된 미국 특허 제 6,235,764 호; 제 6,380,214 호; 및 제 6,548,526 호에 개시되어 있다. 제초제로서의 3-알콕시이소티아졸 유도체의 제조 방법은 1977년 11월 22일자로 허여된 미국 특허 제 4,059,433 호에 개시되어 있다. 5-아미노-3-하이드록시(알콕시, -아미노-)이소티아졸의 제조 방법은 문헌[Chemische Berichte(1964), 97(11), 3106-17]에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 용매 중에서 암모니아 공급원과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007016071051-pct00001
Figure 112007016071051-pct00002
상기 식에서,
R1은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -C(O)(C1-C10 알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R1 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; H를 제외한 R1 기는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 R1의 정의에서 나열된 치환기의 목록, -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 및 -OR5 중에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, R2 기는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R1 및 R2는 이들 각각이 결합된 질소와 함께 4 내지 10 원 포화 단환 또는 다환 고리 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이때 포화 고리 및 헤테로아릴 고리는 R1 및 R2가 결합된 질소 외에 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고, -N(R6)-은 경우에 따라 R1 및 R2가 함께 헤테로아릴 기를 형성할 때 =N- 또는 -N=이고, 포화 고리는 경우에 따라 1 또는 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함함으로써 부분적으로 불포화될 수 있고, -N(R6)-의 R6 기를 포함하는 포화 고리 및 헤테로아릴 고리는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R3은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R3 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R3 기의 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R4는 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7(이때 j는 0 내지 2의 정수임), -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), 및 -(CR6R7)mOR6 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 m은 1 내지 5의 정수이며 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R4 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R4 기의 알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6(이때 m은 1 내지 5의 정수임), -OR5, 및 R5의 정의에 나열한 치환기들 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 H, C1-C10 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R5 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; H를 제외한 R5 기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 H, C1-C10 알킬, -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(C6-C10 아릴), -C(O)(4 내지 10 원 헤테로환), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)O(C1-C10 알킬); -C(O)O(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)O(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 C6-C10 아릴 기에 융합되거나 융합되지 않고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 나이트로 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
상기 반응은 바람직하게는 약 -50 내지 약 150 ℃의 온도 및 약 대기압 내지 약 200 psi의 압력, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 70 ℃의 온도 및 약 10 내지 약 40 psi에서, 훨씬 더 바람직하게는 약 30 내지 약 50 ℃ 및 약 45 내지 약 80 psi에서 수행한다. 암모니아 공급원은 바람직하게는 무수 암모니아이지만, 암모니아 공급원은 본 발명의 성공에 중요하지 않다. 암모니아의 다른 비제한적 공급원으로는 수산화 암모늄, 액체 암모니아, 염화 암모늄, 소다마이드 및 폼아미드가 있다.
상기 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들어 C1-C4 알콜(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올), 쌍극성 비양성자성 용매(예를 들어 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸폼아미드, 다이메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논), 에테르(예를 들어 테트라하이드로퓨란, 다이이소프로필 에테르, 메틸-3급-부틸 에테르, 다이옥산, 2-메틸테트라하이드로퓨란), 물 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물의 존재 하에 수행한다. 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 또는 이들의 혼합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태는 R2가 H이고 R1이 -NR5R6, -NR5(CR6R7)tOR6 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)(이때 t는 0 내지 5의 정수임) 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬인 방법 및 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 중에서 선택되고, 다이메틸아미노, 하이드록시, 피롤리디닐, 모폴리노 및 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노로 치환되거나 치환되지 않고, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 H이고 R1은 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)(이때 t는 0 내지 5의 정수임)이고, 헤테로환 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원의 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고, R1 기의 임의의 융합 부분을 포함하는 R1 기는 C1-C4 알킬, 하이드록시 및 하이드록시메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R2는 H이고, R1 기의 4 내지 10 원 헤테로환 잔기는 R1 기의 t 변수가 2 내지 5일 경우 모폴리노, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 중 임의의 것일 수 있고, R1 기는 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 메틸로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 한 실시양태는 R3이 -(CH2)t(C6-C10 아릴)(이때 t는 1 내지 3의 정수임)이고, R3 기가 1 내지 4 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않은 방법 및 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1 내지 4 개의 할로 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 H이고, R1이 -(CH2)4-1-피롤리딘이고, R3이 2,6-다이플루오로-4-브로모벤질이고, R8이 메틸인 방법 및 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 50 내지 70 ℃ 및 10 내지 40 psi에서 메탄올 중의 무수 암모니아와 반응시킨다. 보다 바람직하게는, 이 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 30 내지 50 ℃ 및 45 내지 80 psi에서 메탄올 및 테트라하이드로퓨란 중의 무수 암모니아와 반응시킨다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물이
3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2-플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(6-다이메틸아미노-헥실)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2-플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(5-이소프로필아미노-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드의 염산염;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필] -유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-하이드록시-5-피페리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3-하이드록시-5-피페리딘-1-일)-펜틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(5-하이드록시-6-피페리딘-1-일-헥실)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-브로모-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4- 메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(3-다이메틸아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(3-하이드록시-5-이소프로필아미노-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(3-이소프로필아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(4-하이드록시-5-피페리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-이미다졸-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-(2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유 레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-다이메틸아미노-프로필)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-브로모-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-이미다졸-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(3-메틸아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(3-아미노-프로필)-3-메틸-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-[3-(4-다이에틸아미노-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-유레이도]- 이소티아졸-4-카복실산 아미드;
3-(3-클로로-2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
5-(3-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 수화물 및 용매화물
로 이루어진 군 중에서 선택된 방법에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(1) 첨가된 염기의 존재 또는 부재 하에 용매 중에서 하기 화학식 IV의 화합물을 카보닐 공급원과 반응시킨 후, 하기 화학식 III의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(2) 첨가된 염기의 존재 또는 부재 하에 용매 중에서 하기 화학식 III의 화합물을 카보닐 공급원과 반응시킨 후, 하기 화학식 IV의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112007016071051-pct00003
HNR1R2
Figure 112007016071051-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
카보닐 공급원은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 카보닐 공급원일 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 카보닐 공급원을 하기 화학식으로 나타낸다:
R'OCOX'
상기 식에서,
R'는 C1-C4 알킬 또는 C6-C10 아릴이고,
X'는 이탈기, 예를 들어 클로로 기이다.
별법으로, 적합한 카보닐 공급원의 다른 비제한적 예로는 1,1'-카보닐다이이 소티아졸졸, 4-다이메틸아미노피리딘 존재 하의 다이-3급-부틸-다이카보네이트 및 포스겐 또는 이의 등가물, 예를 들어 다이포스겐 또는 트라이포스겐이 있다.
상기 반응은 약 -78 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 15 내지 약 25 ℃의 온도에서 수행할 수 있다.
상기 반응은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 염기를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 염기의 비제한적 예로는 3급 아민(예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘), 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 수소 카보네이트가 있다.
상기 반응은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 클로로폼; 에테르, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 다이이소프로필 에테르, 메틸-3급-부틸 에테르, 및 2-메틸테트라하이드로퓨란; 쌍극성 비양성자성 용매, 예를 들어 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 및 다이메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물의 존재 하에 수행한다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 약 -78 내지 약 20 ℃의 온도에서 다이클로로메탄 중의 트라이포스겐 및 트라이에틸아민으로 처리하고, 이어서 화학식 III의 화합물, 바람직하게는 R1이 H이고 R2가 -(CH2)4-1-피롤리디노인 화학식 III의 화합물을 첨가하여 화학식 II의 화합물을 수득한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물이 3-(4-브로모- 2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터인 방법에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, R1이 H이고 R2가 -(CH2)4-1-피롤리딘인 화학식 III의 화합물을 약 -10 내지 약 10 ℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란 중의 1,1'-카보닐다이이미다졸로 처리하여 생성물을 수득하고, 이를 약 15 내지 약 25 ℃의 온도에서 다이메틸설폭사이드 및 탄산칼륨 중의 화학식 IV의 화합물에 첨가하여 화학식 II의 화합물(바람직하게는 3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터인 화학식 II의 화합물)을 수득한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 II의 화합물이
3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2-플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진- 1-일]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(6-다이메틸아미노-헥실)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2-플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(5-이소프로필아미노-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터의 염산염;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1- 일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-하이드록시-5-피페리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3-하이드록시-5-피페리딘-1-일)-펜틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(5-하이드록시-6-피페리딘-1-일-헥 실)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-브로모-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(3-다이메틸아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(3-하이드록시-5-이소프로필아미노-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(3-이소프로필아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(4-하이드록시-5-피페리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-이미다졸-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-(2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-다이메틸아미노-프로필)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-브로모-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-이미다졸-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(3-메틸아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(3-아미노-프로필)-3-메틸-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-[3-(4-다이에틸아미노-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
3-(3-클로로-2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
5-(3-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염
으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 암모니아 공급원과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 IV
Figure 112007016071051-pct00005
Figure 112007016071051-pct00006
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같고;
R9는 C1-C10 알킬, C6-C10 아릴, 또는 4 내지 10 원 헤테로환이고;
아릴 및 헤테로환 R9 기는 C6-C10 아릴 기에 융합되거나 융합되지 않고;
아릴 및 헤테로환 R9 기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 나이트로 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
n은 0, 1 또는 2이다.
상기 반응은 바람직하게는 약 -50 내지 약 150 ℃의 온도 및 약 대기압 내지 약 200 psi의 압력, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 60 ℃의 온도 및 약 대기압 내지 약 50 psi에서, 훨씬 더 바람직하게는 약 40 내지 약 50 ℃ 및 약 45 내지 약 55 psi에서 수행한다. 암모니아 공급원은 바람직하게는 무수 암모니아이지만, 암모니아 공급원은 본 발명의 성공에 중요하지 않다. 암모니아의 다른 비제한적 공급원으로는 수산화 암모늄 및 액체 암모니아가 있다.
상기 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들어 물, C1-C4 알콜(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 에테르(예를 들어 테트라하이드로퓨란, 다이이소프로필 에테르, 메틸-3급-부틸 에테르, 다이옥산, 2-메틸테트라하이드로퓨란), 및 쌍극성 비양성자성 용매(예를 들어 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 및 다이메틸아세트아미드)의 존재 하에 수행한다.
본 발명의 한 실시양태는 용매 중에서 화학식 V의 화합물을 암모니아 공급원과 반응시켜, R3이 -(CH2)t(C6-C10 아릴)(이때 t는 1 내지 3의 정수임)이고 R3 기가 1 내지 4 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 IV의 화합물을 수득하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1 내지 4 개의 할로 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이다.
바람직한 실시양태에서, 용매 중에서 본 발명은 화학식 V의 화합물을 암모니아 공급원과 반응시켜, R3이 2,6-다이플루오로-4-브로모벤질이고 R8이 메틸이며 R9 가 메틸이고 n이 2인 화학식 IV의 화합물을 수득하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 실시양태에서, 화학식 V의 화합물을 20 내지 60 ℃ 및 대기압 내지 50 psi에서 메탄올 또는 다이메틸설폭사이드 중의 무수 암모니아와 반응시킨다. 훨씬 더 바람직하게는, 상기 실시양태에서, 화학식 V의 화합물을 바람직하게는 약 40 내지 50 ℃ 및 45 내지 55 psi에서, 테트라하이드로퓨란 중의 무수 암모니아와 반응시킨다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물이 5-아미노-3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터인 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 산, 염기, 또는 미츠노부 시약 R'3P 및 R"OC(O)N=NC(O)OR"의 존재 하에 용매 중에서 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 V
Figure 112007016071051-pct00007
R3X
Figure 112007016071051-pct00008
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 할로겐, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드; 하이드록실; C1-C4 알킬 설포네이트 에스터; 아릴 설포네이트 에스터, 예를 들어 토실레이트, 노실레이트, 베실레이트 또는 브로실레이트; 또는 이미데이트, 예를 들어 트라이클로로메틸 이미데이트이고;
상기 미츠노부 시약에서,
R' 및 R"는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 C6-C10 아릴이고, R' 및 R" 알킬 및 아릴 기는 1 내지 3 개의 R10 기로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 R10은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7(이때 j는 0 내지 2의 정수임), -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), 또는 -(CR6R7)mOR6이고, 이때 m은 1 내지 5의 정수이고 t는 0 내지 5의 정수이고; C1-C10 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R10 기의 알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6(이때 m은 1 내지 5의 정수임), -OR5, 및 R5의 정의에 나열한 치환기들 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같되, R5, R6 및 R7이 모두 H일 수는 없다.
X가 할로겐 또는 설포네이트 에스터인 경우, 전형적으로 염기가 사용된다. 적합한 염기의 비제한적 예로는 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토 금속 카보네이트, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 C1-C4 알콕사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 및 3급 아민, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 1,8-다이아자-바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔("DBU") 및 1,5-다이아자-바이사이클로-[4.3.0]논-5-엔("DBN")이 있다. X가 이미데이트인 경우, 전형적으로 산이 사용된다. 비제한적 예로는 무기산, 예를 들어 염산 및 황산, 브론스테드산, 예를 들어 트라이플산, 또는 루이스산, 예를 들어 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄-설포네이트, 전이 금속 클로라이드(예를 들어 SnCl4, TiCl4), BF3 에테레이트, 및 란타나이드 트라이플레이트(예를 들어 Sc(OTf)3 및 Ln(OTf)3)가 있다. X가 하이드록실인 경우, 바람직하게는 미츠노부 시약 R'3P 및 R"OC(O)OR"이 사용된다. R'가 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 아릴이고 R"가 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 아릴인 미츠노부 시약이 바람직하다. R'가 페닐이고 R"가 에틸 또는 이소프로필인 미츠노부 시약이 보다 바람직하다.
상기 반응은 약 -20 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 15 내지 약 35 ℃의 온도에서 수행할 수 있다.
상기 반응은 또한 바람직하게는 용매의 존재 하에 수행한다. 바람직하게는, X가 할로겐, 설포네이트 또는 하이드록실인 경우, 상기 용매는 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 클로로폼, 에테르, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 다이이소프로필 에테르, 메틸-3급-부틸 에테르, 다이옥산, 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란, 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 예를 들어 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 또는 다이메틸아세트아미드이다. 바람직하게는, X가 이미데이트인 경우, 상기 용매는 극성 용매, 예를 들어 나이트로메탄, 아세토나이트릴, 또는 2,2,2-트라이플루오로에탄올 또는 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 클로로폼이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 알칼리 금속 카보네이트 염기의 존재 하에 쌍극성 비양성자성 용매 중에서 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 화합물(이때 X는 아릴 설포네이트 에스터임)과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 방법에 관한 것이다. R3이 2,6-다이플루오로-4-브로모벤질이고; X가 p-톨루엔 설포네이트 에스터이고; R8이 메틸이고; R9가 메틸이고; n이 2이고; 알칼리 금속 카보네이트 염기가 탄산칼륨이고; 용매가 다이메틸설폭사이드인 경우가 특히 바람직하다. 상기 바람직한 방법은 약 15 내지 약 35 ℃에서 수행할 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물이 3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-메탄설포닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터인 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 KDR/FLK-1 수용체와의 결합 또는 이의 조절에 유용한 화학식 I의 이소티아졸 유도체의 제조에 유용한 화학식 IIa, IVa 또는 Va의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007016071051-pct00009
상기 식에서,
R1은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -C(O)(C1-C10 알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R1 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; H를 제외한 R1 기는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 R1의 정의에서 나열된 치환기의 목록, -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 및 -OR5 중에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, R2 기는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R1 및 R2는 이들 각각이 결합된 질소와 함께 4 내지 10 원 포화 단환 또는 다환 고리 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이때 포화 고리 및 헤테로아릴 고리는 R1 및 R2가 결합된 질소 외에 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고, -N(R6)-은 경우에 따라 R1 및 R2가 함께 헤테로아릴 기를 형성할 때 =N- 또는 -N=이고, 포화 고리는 경우에 따라 1 또는 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함함으로써 부분적으로 불포화될 수 있고, -N(R6)-의 R6 기를 포함하는 포화 고리 및 헤테로아릴 고리는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R3은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R3 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R3 기의 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R4는 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7(이때 j는 0 내지 2의 정수임), -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), 및 -(CR6R7)mOR6 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 m은 1 내지 5의 정수이며 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R4 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R4 기의 알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6(이때 m은 1 내지 5의 정수임), -OR5, 및 R5의 정의에 나열한 치환기들 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 H, C1-C10 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R5 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; H를 제외한 R5 기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 H, C1-C10 알킬, -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(C6-C10 아릴), -C(O)(4 내지 10 원 헤테로환), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)O(C1-C10 알킬); -C(O)O(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)O(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 C6-C10 아릴 기에 융합되거나 융합되지 않고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 나이트로 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않되, R1이 H이고 R2가 피롤리딘-1-일-부틸이며 R3이 C1-C3 알킬인 경우 R8은 에틸이 아니다.
본 발명의 한 실시양태는 R2가 H이고 R1이 -NR5R6, -NR5(CR6R7)tOR6 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)(이때 t는 0 내지 5의 정수임) 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬인 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 중에서 선택되고, 다이메틸아미노, 하이드록시, 피롤리디닐, 모폴리노 및 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노로 치환되거나 치환되지 않고, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 R2가 H이고 R1이 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)(이때 t는 0 내지 5의 정수임)이고, 헤테로환 기가 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원의 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고, R1 기의 임의의 융합 부분을 포함하는 R1 기가 C1-C4 알킬, 하이드록시 및 하이드록시메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 바람직하게는 R1의 4 내지 10 원 헤테로환 잔기는 모폴리노, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 중에서 선택되고, R1 기는 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 메틸로 치환되거나 치환되지 않고, R1 기의 t 변수는 2 내지 5이다.
본 발명의 한 실시양태는 R3이 -(CH2)t(C6-C10 아릴)(이때 t는 1 내지 3의 정수임)이고, R3 기가 1 내지 4 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 바람직하게는 R3은 1 내지 4 개의 할로 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 H이고, R1이 -(CH2)4-1-피롤리딘이고, R3이 2,6-다이플루오로-4-브로모벤질이고, R8이 메틸인 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007016071051-pct00010
상기 식에서,
R3은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R3 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R3 기의 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R4는 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7(이때 j는 0 내지 2의 정수임), -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), 및 -(CR6R7)mOR6 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 m은 1 내지 5의 정수이며 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R4 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R4 기의 알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6(이때 m은 1 내지 5의 정수임), -OR5, 및 R5의 정의에 나열한 치환기들 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 H, C1-C10 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R5 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; H를 제외한 R5 기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 H, C1-C10 알킬, -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(C6-C10 아릴), -C(O)(4 내지 10 원 헤테로환), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)O(C1-C10 알킬); -C(O)O(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)O(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 C6-C10 아릴 기에 융합되거나 융합되지 않고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 나이트로 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않되, R3이 C1-C3 알킬인 경우 R8은 에틸이 아니다.
화학식 IVa의 바람직한 화합물에서, R3은 -(CH2)t(C6-C10 아릴)이고, 이때 t는 1 내지 3의 정수이고, R3은 1 내지 4 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고, 보다 바람직하게는 1 내지 4 개의 할로 치환기로 치환된 벤질이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 2,6-다이플루오로-4-브로모벤질이고, R8이 메틸인 화학식 IVa의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 약학적으 로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007016071051-pct00011
상기 식에서,
R3은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R3 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R3 기의 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R4는 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7(이때 j는 0 내지 2의 정수임), -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), 및 -(CR6R7)mOR6 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 m은 1 내지 5의 정수이며 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R4 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R4 기의 알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6(이때 m은 1 내지 5의 정수임), -OR5, 및 R5의 정의에 나열한 치환기들 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 H, C1-C10 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R5 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; H를 제외한 R5 기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 H, C1-C10 알킬, -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(C6-C10 아릴), -C(O)(4 내지 10 원 헤테로환), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)O(C1-C10 알킬); -C(O)O(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)O(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 C6-C10 아릴 기에 융합되거나 융합되지 않고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 나이트로 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R9는 C1-C10 알킬, C6-C10 아릴, 또는 4 내지 10 원 헤테로환이고; 아릴 및 헤테로환 R9 기는 C6-C10 아릴 기에 융합되거나 융합되지 않고; 아릴 및 헤테로환 R9 기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 나이트로 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 Va의 바람직한 화합물에서, R3은 -(CH2)t(C6-C10 아릴)이고, 이때 t는 1 내지 3의 정수이고, 상기 R3 기는 1 내지 4 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고, 보다 바람직하게는 1 내지 4 개의 할로 치환기로 치환되거나 치환되지 않은벤질이고, 훨씬 더 바람직하게는 R8 및 R9는 메틸이다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 n이 2이고, R3이 2,6-다이플루오 로-4-브로모벤질이고, R8이 메틸이고, R9가 메틸인 화학식 Va의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 정의한 바와 같이 용매 중에서 화학식 IIa의 화합물을 암모니아 공급원과 반응시켜 제조한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 상기 정의한 바와 같이 첨가된 염기의 존재 또는 부재 하에 용매 중에서 화학식 IVa의 화합물을 카보닐 공급원과 반응시킨 후, 상기 정의한 바와 같이 화학식 III의 화합물을 첨가함으로써 제조하거나, 또는 별법으로 첨가된 염기의 존재 또는 부재 하에 용매 중에서 화학식 III의 화합물을 카보닐 공급원과 반응시킨 후, 화학식 IVa의 화합물을 첨가하여 화학식 II의 화합물을 수득함으로써 제조한다.
더욱 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 상기 정의한 바와 같이 용매 중에서 화학식 Va의 화합물을 용매 중에서 암모니아 공급원과 반응시켜 제조한다.
본원에서 "할로"란 용어는 달리 명시하지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 명시하지 않는 한 직쇄형, 환형 또는 분지쇄형 잔기를 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 환형 잔기의 경우, 3 개 이상의 탄소 원자가 알킬 기에 필요한 것으로 이해된다.
본원에 사용된 "알케닐"이란 용어는 달리 명시하지 않는 한 1 개 이상의 탄 소-탄소 이중 결합 및 상기 "알킬"의 정의에서 기재된 바와 같은 직쇄형, 환형 또는 분지쇄형 잔기를 갖는 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 "알키닐"이란 용어는 달리 명시하지 않는 한 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 상기 "알킬"의 정의에서 기재된 바와 같은 직쇄형, 환형 또는 분지쇄형 잔기를 갖는 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 달리 명시하지 않는 한 O-알킬 기를 포함하며, 이때 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 명시하지 않는 한 1 개 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 달리 명시하지 않는 한 O, S 및 N 중에서 독립적으로 선택된 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 헤테로방향족 탄화수소의 고리에서 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 유기 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 기는 그의 고리 시스템 내에 5 개 이상의 원자를 가져야 하며, 0 내지 2 개의 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 나이트로 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에 사용된 "4 내지 10 원 헤테로환"이란 용어는 달리 명시하지 않는 한 각각 O, S 및 N 중에서 선택된 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로환 기를 포함하며, 이때 헤테로환 기는 각각 그의 고리 시스템 내에 4 내지 10 개의 원자를 갖는다. 비방향족 헤테로환 기는 그의 고리 시스템 내에 단지 4 개의 원자만을 갖는 기를 포함하나, 방향족 헤테로환 기는 그의 고리 시스템 내에 5 개 이상의 원자를 가져야 한다. 4 원 헤테로환 기의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5 원 헤테로환 기의 예는 티아졸릴이고 10 원 헤테로환 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로환 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨란일, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로환 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐이다. 상기 나열한 화합물들로부터 유도된 바와 같은 상기 기들은 가능한 경우 C-결합되거나 또는 N-결합될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합)일 수 있다.
본원에 사용된 "포화 탄소환 기"이란 용어는 달리 명시하지 않는 한 비방향족의 완전 포화 탄소환 잔기를 포함하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이란 어구는 달리 명시하지 않는 한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 천연 상태에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 또는 유기산과 함께 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 산성 구연산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)]을 형성하는 산이다.
천연 상태에서 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기와 같은 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 나트륨 및 칼륨 염이 있다.
본원에 사용된 "용매화물"이란 용어는 비-공유 분자 간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 포함한다. 바람직한 용매는 비휘발성이며 무독성이고/거나 인간에게 국소 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "수화물"이란 용어는 비-공유 분자 간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 몇몇 화합물들은 비대칭 중심을 가질 수 있으며 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 수득된다. 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 광학이성질체, 입체이성질체 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체로서 수득될 수도 있다. 본 발명은 상기와 같은 모든 호변이성질체 및 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동위원소-표지 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이들은 1 개 이상의 원자가 통상 천연적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자에 의해 치환된다는 점을 제외하고 화학식 I, II, IIa, IV, IVa, V 및 Va로 표시된 화합물들과 동일하다. 본 발명의 화합물에 결합시킬 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소의 동위원소들, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl이 있다. 상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자들의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 일부 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 결합된 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 특히 그의 제조 및 검출 용이성으로 인해 바람직하다. 더욱이, 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 높은 안정성으로부터 얻어지는 일부 치료학적 이점, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 제공할 수 있고, 따라서 일부 경우에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소-표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로는 비-동위원소-표지 시약 대신 쉽게 입수할 수 있는 동위원소-표지 시약을 사용하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 과정을 수행함으로써 제조할 수 있다.
유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실산 기를 갖는 화학식 I의 화합물을 전구약물로 전환시킬 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2 개 이상(예를 들어 2, 3 또는 4 개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 아미드 또는 에스터 결합을 통해 화학식 I 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기는 통상 3 문자 기호로 표시되는 20 개 천연 아미노산을 포함하나 이에 한정되지 않으며 4-하이드록시프롤 린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 또한 포함한다.
또 다른 유형의 전구약물 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카복실 기를 아미드 또는 알킬 에스터로 유도체화할 수 있다. 아미드 및 에스터 잔기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하나 이에 한정되지 않는 기를 도입시킬 수 있다. 유리 하이드록시 기는 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스터, 다이메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하나 이에 한정되지 않는 기를 사용하여 유도체화할 수 있다(D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews(1996) 19, 115). 카보네이트 전구약물 및 하이드록시 기의 설페이트 에스터와 같은, 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물 또한 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로의 하이드록시 기의 유도체화 또한 포함되며, 이때 아실 기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하나 이에 한정되지 않는 기로 치환되거나 치환되지 않는 알킬 에스터일 수 있거나, 또는 상술한 바와 같은 아미노산 에스터이다. 상기 유형의 전구약물은 문헌[R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry(1996) 39, 10]에 개시되어 있다.
본 특허 출원에서 인용된 특허, 특허 출원, 공개된 국제 출원 및 과학 간행물들은 이들의 내용 전체 각각이 본원에 참고로 도입되어 있다.
화학식 I의 화합물은 KDR/FLK-1 수용체와 결합하거나 이를 조절하기 위한 작용제로서 유용하며 따라서 포유동물의 과증식성 질환, 예를 들어 암의 치료에 유용 하다.
본 발명의 제 1 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 이소티아졸 유도체의 제조에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 및 설명에 따라 제조할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 하기 반응식 및 설명에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112007016071051-pct00012
상기 반응식 1에 대해 언급하면, 화학식 I의 화합물은, 말로네이트 다이에스터(XIII)를 염기 및 이황화 탄소로 처리한 다음(반응 a), 알킬화제로 처리하여 (알킬)설파닐-에텐티올 음이온(XI)을 수득함(반응 b)으로써 제조할 수 있다. 친전자 성 아민화제를 통한 상기 (알킬)설파닐-에텐티올 음이온의 아민화를 수행하여 5-(알킬)설파닐 이소티아졸(VIII)을 수득한다(반응 c). 이소티아졸(VIII)을 적합한 용매 중에서 산화제로 산화시켜, n=2인 경우 5-(알킬)설포닐 이소티아졸을 수득하거나, 또는 n=1인 경우 5-(알킬)설피닐 이소티아졸(VII)을 수득한다(반응 d). 별법으로, 이소티아졸(VIII)을 적합한 보호기(PG)로 보호시켜 화학식 X의 화합물을 수득하고(반응 e), 이어서 이를 적합한 용매 중에서 산화제로 처리하여 화학식 IX의 화합물을 제조할 수 있다(반응 f). 그 다음, 화학식 IX의 화합물을 탈보호시켜 5-(알킬)설포닐(또는 설피닐) 이소티아졸(VII) 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 기전은 하기 반응식 2에 예시되어 있다.
Figure 112007016071051-pct00013
반응식 1을 다시 참고하면, 전형적으로는 염기성 조건 하에 5-(알킬)설포닐/설피닐 이소티아졸(VII)을 화학식 R3X(VI)의 화합물로 처리하여 이소티아졸(V)을 수 득하는데, 이로써 알콕시 작용기가 이소티아졸의 3 번 위치에 존재하게 된다(반응 h). 이 반응은 화합물(VI)이 토실레이트인 경우에 특히 예상외로 유리하며 상기 조건은 쌍극성 비양성자성 용매 중의 염기의 사용을 포함한다. 이러한 조건 하의 반응은 알킬화가 이소티아졸 고리의 질소 원자 대신에 하이드록실 기 상에서 일어나는 경우에 예상외로 높은 O:N 선별성을 나타내면서 진행된다. 적합한 조건 하의 O:N 선별성은 35:1 O:N의 선별성의 비에 근접한다.
다양한 치환된 3-하이드록시이소티아졸의 알킬화가 문헌에 보고되어 있다. O- 및 N-알킬화된 생성물들의 혼합물이 광범위하게 다양한 친전자체(알킬 할라이드, 알킬 설페이트, 다이아조메탄), 용매(물, 아세톤, DMSO, DMF, MeCN, DME) 및 염기(NaOH, K2CO3, Li2CO3, Ag2CO3)가 사용되는 모든 경우에서 관찰되었다. 예를 들어, 3-하이드록시이소티아졸의 알킬화에 대한 철저한 연구가 문헌[Tetrahedron, 1970;(26), 2497-2506]에 보고되어 있다:
Figure 112007016071051-pct00014
Figure 112007016071051-pct00015
낮은 O:N 선별성을 갖는 3-하이드록시이소티아졸 알킬화 반응을 입증하는 추가 참고문헌들에는 하기 문헌들이 포함된다:
Figure 112007016071051-pct00016
본 발명의 방법에서 알킬화 단계(반응 h)는 하기 논의되는 실시예 7의 실험 과정에 개시된 조건의 경우에 매우 높은 O:N 선별성, 즉 대략 35:1을 나타내면서 진행되며, 이는 본원에서 인용된 참고문헌들에서 공개한 선별성 비보다 훨씬 더 높다.
다시 반응식 1을 참고하면, 적합한 용매 중에서 알콕실화된 이소티아졸(V)을 암모니아 공급원으로 처리하여 이소티아졸의 5 번 위치의 설포닐/설피닐 잔기를 1 차 아민(IV)으로 전환시킨다(반응 i). 첨가된 염기의 존재 또는 부재 하에 적합한 용매 중에서 화학식 IV의 화합물을 2 차 아민 및 카보닐 공급원과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하여 상기 이소티아졸 상의 5 번 위치에서 1 차 아민을 유레이도 작용기로 치환시킬 수 있다. 암모니아 공급원을 사용한 제 2 처리는 알킬 에스터를 아미드로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 수득하게 한다.
반응식 1에 사용된 출발 물질은 용이하게 구입할 수 있거나, 또는 당분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있다.
반응식에서 논의되거나 예시된 각각의 반응에서, 압력은 달리 명시하지 않는 한 중요하지 않다. 약 0.5 대기압 내지 약 5 대기압의 압력이 일반적으로 허용가능하며, 주변 압력, 즉 약 1 대기압이 편의상 바람직하다.
하기 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 및 본 발명의 방법을 더 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 제조예의 범위에 의해 어떠한 식으로도 한정되지 않음을 이해해야 한다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자들은 달리 명시하지 않는 한 라세미체 혼합물로서 존재한다. 2 개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자들은 달리 명시하지 않는 한 부분입체이성질체의 라세미체 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예의 특정한 세부사항에 의해 한정되지 않음을 이해할 것이다.
실시예 1
2,2- 비스 - 메톡시카보닐 -1- 메틸설파닐 - 에텐티올 음이온의 제조
Figure 112007016071051-pct00017
반응 용기를 아세토나이트릴(240 ㎖, 6 부피)에 이어서 1,8-다이아자-바이사이클로-[5.4.0]운데크-7-엔(2.1 당량, 96.8 g)으로 충전하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 5 ℃로 냉각시켰다. 다이메틸 말로네이트(1.0 당량, 40.0 g)를 10 내지 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 30 내지 45 분 동안 유지시켰다. 이황화 탄소(1.0 당량, 23.1 g)를 10 내지 15 분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 5 ℃에서 60 내지 70 분 동안 유지시켰다. 다이메틸 설페이트(1.05 당량, 40.1 g)를 10 내지 15 분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 5 ℃에서 16 시간 동안 유지시켰다. 2,2-비스-메톡시카보닐-1-메틸설파닐-에텐티올 음이온을 함유하는 혼합물을 최종적으로 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온하고, 25 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 유지시켰다.
실시예 2
3- 하이드록시 -5- 메틸설파닐 -이소티아졸-4- 카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112007016071051-pct00018
별도의 반응 용기를 물(280 ㎖, 7 부피) 및 탄산 수소 나트륨(1.5 당량, 38.2 g)으로 충전시켰다. 상기 물/탄산 수소 나트륨 혼합물을 질소 대기 하에 5 ℃로 냉각시켰다. 하이드록실아민-O-설폰산(1.2 당량, 41.1 g)을 5 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 15 내지 30 분 동안 교반하였다. 실시예 1로부터 얻은 2,2-비스-메톡시카보닐-1-메틸설파닐-에텐티올 음이온/아세토나이트릴 용액을 60 내지 70 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 25 ℃로 가온하고, 이어서 25 ℃에서 16 시간 동안 유지시켰다. 아세토나이트릴의 대부분을 진공 증류(130 토르, 50 ℃)에 의해 제거하였다. 잔류물을 실온으로 냉각시키고, 37% 염산(32 ㎖)을 첨가하여 약 pH 1까지 산성화시켰다. 고체를 25 ℃에서 16 시간 동안 과립화하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 1:3 에틸 아세테이트:헥산(v/v) 200 ㎖로 1 회, 및 1:3 에틸 아세테이트:헥산(v/v) 100 ㎖로 1 회 세척하였다. 습한 케이크(50.5 g)를 진공 오븐에서 16 시간 동안 건조시켜 3-하이드록시-5-메틸설파닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터 45.4 g(73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H); 3.74(s, 3H); 2.53(s, 3H). MS(API-ES pos): 206(M+H)+, 염기.
실시예 3
3- 메톡시카보닐옥시 -5- 메틸설파닐 - 이소티아졸 -4- 카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112007016071051-pct00019
3-하이드록시-5-메틸설파닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.00 당량, 10.0 g) 및 다이클로로메탄(100 ㎖, 10 부피)을 플라스크에 충전하고 질소 대기 하에 25 ℃로 유지시켰다. 트라이에틸아민(1.0 당량, 6.78 ㎖, 4.88 g)을 첨가하였다. 오렌지색 용액이 형성되었으며, 이를 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸 클로로포메이트(1.0 당량, 3.74 ㎖, 4.56 g)를 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(50 ㎖, 5 부피)에 이어서 염수(50 ㎖, 5 부피)로 세척하였다. 용매를 아세토나이트릴(100 ㎖, 10 부피)로 교체시켜 3-메톡시카보닐옥시-5-메틸설파닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터를 함유하는 황갈색 슬러리를 수득하였다.
실시예 4
5- 메탄설포닐 -3- 메톡시카보닐옥시 - 이소티아졸 -4- 카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112008072304154-pct00040
3-메톡시카보닐옥시-5-메틸설파닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터 슬러 리를 0 ℃로 냉각시키고, 유레아 과산화수소 부가 화합물(2.8 당량, 12.8 g)을 첨가하였다. 트라이플루오로아세트산 무수물(2.8 당량, 19.2 ㎖, 28.4 g)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 물(90 ㎖, 9 부피) 중의 황산수소나트륨(2.0 당량, 10.0 g)으로 급냉시키고 25 ℃에서 교반하였다. 아세토나이트릴의 대부분을 진공 하에 제거하고, 이어서 수성 잔류물을 다이클로로메탄 100 ㎖로 1 회 및 다시 50 ㎖로 1 회 추출하여 5-메탄설포닐-3-메톡시카보닐옥시-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
실시예 5
3- 하이드록시 -5- 메탄설포닐 -이소티아졸-4- 카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112007016071051-pct00021
5-메탄설포닐-3-메톡시카보닐옥시-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터/다이클로로메탄 추출물들을 모으고, 이어서 메탄올(150 ㎖, 15 부피)로 교체하였다. 물(100 ㎖, 10 부피) 중의 98% 황산(50 ㎖, 5 부피) 용액을 첨가하고 혼합물을 65 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 발포성 슬러리가 시간이 지남에 따라 일부 불용성 백색 고체를 갖는 투명한 용액으로 되었다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 16 시간 동안 교반하였다. 메탄올의 대부분을 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 다이클로로메탄 100 ㎖로 1 회, 이어서 다이클로로메탄 50 ㎖로 2 회 추출하였다. 모은 다이클로로메탄 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 다이클로로메탄을 헥산(100 ㎖, 10 부피)으로 교체하고 고체가 형성될 때까지 25 ℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 헥산으로 세척하고 건조시켜 3-하이드록시-5-메탄설포닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터 9.27 g(80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 13.07(s, 1H); 3.83(s, 3H); 3.55(s, 3H). MS(API-ES pos): 238(M+H)+; 206(M-MeO)+, 염기.
실시예 6
톨루엔-4- 설폰산 4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 -벤질 에스터의 제조
Figure 112007016071051-pct00022
질소 하에 플라스크에서 (4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-메탄올(1.10 당량, 19.1 g)을 다이클로로메탄(185 ㎖, 10 부피)에 용해시키고 p-톨루엔설폰산 무수물(1.1 당량, 28.9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 트라이에틸아민(1.2 당량, 13.0 ㎖, 9.47 g)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 25 ℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 1N 염산 185 ㎖로 1 회, 이어서 1N 염산 92.5 ㎖로 1 회 세척하였다. 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질 에스터를 함유하는 유기층을 약 55 내지 60 ㎖로 농축시켰다.
실시예 7
3-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 벤질옥시 )-5- 메탄설포닐 -이소티아졸-4- 카복실산 메 틸 에스터의 제조
Figure 112007016071051-pct00023
별도의 용기에서, 3-하이드록시-5-메탄설포닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.00 당량, 18.5 g)를 다이메틸설폭사이드(185 ㎖, 10 부피)에 용해시키고 탄산칼륨(1.0 당량, 10.8 g)을 첨가하였다. 실시예 6으로부터 얻은 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질 에스터/다이클로로메탄 용액을 1 시간에 걸쳐 3-하이드록시-5-메탄설포닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸/탄산칼륨/다이메틸설폭사이드 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(185 ㎖, 10 부피)에 이어서 물(185 ㎖, 10 부피)을 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 다이클로로메탄을 진공 하에 제거하여 오렌지색 페이스트를 남겼다. 오렌지색 페이스트를 10 부피의 1:1 EtOAc:헥산(v/v)으로 희석하고 25 ℃에서 16 시간 동안 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 55 내지 60 ㎖의 1:1 EtOAc:헥산(v/v)으로 세척하고 건조시켜 3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-메탄설포닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터 24.22 g(70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 7.57(m, 2H); 5.46(s, 2H); 3.80(s, 3H); 3.57(s, 3H). MS(API-ES pos): 442/444(M+H)+; 205/207(1,5-다이플루오로-3-브로모트로필륨 이온), 염기.
실시예 8
5-아미노-3-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 벤질옥시 )- 이소티아졸 -4- 카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112007016071051-pct00024
1 ℓ 오토클레이브에서, 3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-메탄설포닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.00 당량, 28.0 g)를 테트라하이드로퓨란(840 ㎖, 30 부피)에 용해시켰다. 용기를 배기시키고, 50 ℃로 가열하고, 이어서 45 psi의 무수 암모니아 기체 하에 두었다. 혼합물을 600 rpm에서 3일 동안 교반하고, 이어서 추가로 21 시간 동안 1000 rpm에서 교반하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 질소로 퍼징한 다음, 테트라하이드로퓨란을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 60:40 아세토나이트릴/물(v/v) 용액(240 ㎖, 이론적인 생성물 질량에 대해 10 부피)을 잔류물에 첨가하였다. 슬러리를 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 60:40 아세토나이트릴/물(v/v)(40 ㎖)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 5-아미노-3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터 21.55 g(90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 7.87(s, 2H); 7.52(m, 2H); 5.26(s, 2H); 3.60(s, 3H). MS (API-ES pos): 379/381(M+H)+; 205/207(1,5-다이플루오로-3-브로모트로필륨 이온), 염기.
실시예 9
이미다졸 -1- 카복실산 (4- 피롤리딘 -1-일-부틸)-아미드의 제조
Figure 112007016071051-pct00025
질소 하에 플라스크에서 4-피롤리딘-1-일-부틸아민(1.3 당량, 10.1 g)을 테트라하이드로퓨란(105 ㎖, 5 부피)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 1,1'-카보닐다이이미다졸(1.3 당량, 11.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 10 분에 걸쳐 20 ℃로 가온하고 20 ℃에서 30 분 동안 유지시켰다.
실시예 10
3-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 벤질옥시 )-5-[3-(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)- 유레이도 ]-이소티아졸-4- 카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112007016071051-pct00026
다이메틸설폭사이드(105 ㎖, 5 부피)를 이미다졸-1-카복실산(4-피롤리딘-1-일-부틸)-아미드/테트라하이드로퓨란 혼합물에 첨가하고, 테트라하이드로퓨란을 진공 하에 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고 이어서 5-아미노-3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.00 당량, 21.0 g)를 첨가한 다음, 탄산칼륨(2.0 당량, 15.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 21.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(210 ㎖, 10 부피)에 이어서 물(210 ㎖, 10 부피)을 첨가하였다. 슬러리를 20 ℃에서 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트(63.0 ㎖, 3 부피)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 17 시간 동안 건조시켜 3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터 27.36 g(90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 10.38(s, 1H); 8.11(m, 1H); 7.54(m, 2H); 5.30(s, 2H); 3.70(s, 3H); 3.12(m, 2H); 2.48(m, 6H); 1.63(m, 4H); 1.44(m, 4H). MS(API-ES pos): 547/549(M+H)+, 염기.
실시예 11
3-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로 - 벤질옥시 )-5-[3-(4- 피롤리딘 -1-일-부틸)- 유레이도 ]-이소티아졸-4- 카복실산 아미드의 제조
Figure 112007016071051-pct00027
1 ℓ 오토클레이브에서, 3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터(1.00 당량, 27.0 g)를 메탄올(270 ㎖, 10 부피) 및 테트라하이드로퓨란(270 ㎖, 10 부피)에 슬러리화하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 600 rpm에서 교반하였다. 무수 암모니아 기체를 조심스럽게 충전하고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시켰다. 일단 대략 10 psi의 정상 압력이 유지되었으면, 혼합물을 40 ℃로 가열하였다. 압력을 약 45 psi로 증가시켰다. 압력을 50 psi로 조절하고 600 rpm 및 40 ℃에서 90 시간 동안 교반하였다. 이어서, 교반 속도를 1000 rpm으로 조절하고 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 암모니아를 진공에 의해 제거하고, 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고 반응기로부터 꺼내었다. 혼합물을 여과하여 불용성 고체(관련된 생성물이 아님)를 제거하였다. 여액을 2-프로판올(270 ㎖, 10 부피)로 희석하고, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올을 대기 증류시켰다. 2-프로판올(135 ㎖, 5 부피)을 추가로 첨가하고, 이어서 혼합물을 총 부피 약 250 ㎖로 증류시켰다. 슬러리를 20 ℃로 냉각시키고 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 이어서 진공 하에 건조시켜 3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드 19.9 g(76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 10.98(s, 1H); 8.18(m, 1H); 7.55(m, 3H); 6.80(s, 1H); 5.41(s, 2H); 3.08(m, 2H); 2.47(m, 6H); 1.62(m, 4H); 1.42(m, 4H). MS(API-ES pos): 532/534(M+H)+, 염기.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 용매 중에서 암모니아 공급원과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112008072304154-pct00028
    화학식 II
    Figure 112008072304154-pct00029
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -C(O)(C1-C10 알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R1 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; H를 제외한 R1 기는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2는 R1의 정의에서 나열된 치환기의 목록, -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 및 -OR5 중에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고, R2 기는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R1 및 R2는 이들 각각이 결합된 질소와 함께 4 내지 10 원 포화 단환 또는 다환 고리 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이때 포화 고리 및 헤테로아릴 고리는 R1 및 R2가 결합된 질소 외에 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고, -N(R6)-은 경우에 따라 R1 및 R2가 함께 헤테로아릴 기를 형성할 때 =N- 또는 -N=이고, 포화 고리는 경우에 따라 1 또는 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함함으로써 부분적으로 불포화될 수 있고, -N(R6)-의 R6 기를 포함하는 포화 고리 및 헤테로아릴 고리는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R3 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R3 기의 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), 및 -(CR6R7)mOR6 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 j는 0 내지 2의 정수이고, m은 1 내지 5의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R4 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R4 기의 알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, -OR5, 및 R5의 정의에 나열한 치환기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 m은 1 내지 5의 정수이고;
    R5는 H, C1-C10 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R5 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; H를 제외한 R5 기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8은 H, C1-C10 알킬, -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(C6-C10 아릴), -C(O)(4 내지 10 원 헤테로환), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)O(C1-C10 알킬); -C(O)O(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)O(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 C6-C10 아릴 기에 융합되거나 융합되지 않고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 나이트로 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이
    3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2-플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(6-다이메틸아미노-헥실)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2-플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(5-이소프로필아미노-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드의 염산염;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-하이드록시-5-피페리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3-하이드록시-5-피페리딘-1-일)-펜틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(5-하이드록시-6-피페리딘-1-일-헥실)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-브로모-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(3-다이메틸아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(3-하이드록시-5-이소프로필아미노-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(3-이소프로필아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(4-하이드록시-5-피페리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-이미다졸-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-(2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-다이메틸아미노-프로필)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-브로모-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-이미다졸-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(3-메틸아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(3-아미노-프로필)-3-메틸-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-[3-(4-다이에틸아미노-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    3-(3-클로로-2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 아미드;
    5-(3-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 아미드; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염
    으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  3. (1) 첨가된 염기의 존재 또는 부재 하에 용매 중에서 하기 화학식 IV의 화합물을 카보닐 공급원과 반응시킨 후, 하기 화학식 III의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (2) 첨가된 염기의 존재 또는 부재 하에 용매 중에서 하기 화학식 III의 화합물을 카보닐 공급원과 반응시킨 후, 하기 화학식 IV의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112008072304154-pct00030
    화학식 III
    HNR1R2
    화학식 IV
    Figure 112008072304154-pct00031
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -C(O)(C1-C10 알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R1 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; H를 제외한 R1 기는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2는 R1의 정의에서 나열된 치환기의 목록, -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 및 -OR5 중에서 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; R2 기는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R1 및 R2는 이들 각각이 결합된 질소와 함께 4 내지 10 원 포화 단환 또는 다환 고리 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이때 포화 고리 및 헤테로아릴 고리는 R1 및 R2가 결합된 질소 외에 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고, -N(R6)-은 경우에 따라 R1 및 R2가 함께 헤테로아릴 기를 형성할 때 =N- 또는 -N=이고, 포화 고리는 경우에 따라 1 또는 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함함으로써 부분적으로 불포화될 수 있고, -N(R6)-의 R6 기를 포함하는 포화 고리 및 헤테로아릴 고리는 1 내지 3 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R3 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R3 기의 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), 및 -(CR6R7)mOR6 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 j는 0 내지 2의 정수이고, m은 1 내지 5의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R4 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R4 기의 알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, -OR5, 및 R5의 정의에 나열한 치환기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 m은 1 내지 5의 정수이고;
    R5는 H, C1-C10 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R5 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; H를 제외한 R5 기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8은 H, C1-C10 알킬, -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(C6-C10 아릴), -C(O)(4 내지 10 원 헤테로환), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)O(C1-C10 알킬); -C(O)O(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)O(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 C6-C10 아릴 기에 융합되거나 융합되지 않고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 나이트로 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이 3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘- 1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이
    3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2-플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(6-다이메틸아미노-헥실)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2-플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(5-이소프로필아미노-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터의 염산염;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-하이드록시-5-피페리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[4-(3-하이드록시-5-피페리딘-1-일)-펜틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,5-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(5-하이드록시-6-피페리딘-1-일-헥실)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-브로모-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(3-다이메틸아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(3-하이드록시-5-이소프로필아미노-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(3-이소프로필아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-유레이도}-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-(3-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸}-유레이도)-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(4-하이드록시-5-피페리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-이미다졸-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-(3-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-(2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[4-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(3-하이드록시-5-피롤리딘-1-일-펜틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-유레이도}-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-다이메틸아미노-프로필)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-브로모-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-이미다졸-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(4-클로로-2,3,6-트라이플루오로-벤질옥시)-5-(3-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-유레이도)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(3-메틸아미노-프로필)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(3-아미노-프로필)-3-메틸-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-[3-(4-다이에틸아미노-부틸)-유레이도]-3-(2,3,6-트라이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    3-(3-클로로-2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-5-[3-(4-다이메틸아미노-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    5-(3-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-유레이도)-3-(2,6-다이플루오로-4-메틸-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염
    으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  6. 하기 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 암모니아 공급원과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 112008072304154-pct00032
    화학식 V
    Figure 112008072304154-pct00033
    상기 식에서,
    R3은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R3 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R3 기의 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -S(O)jR7, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), 및 -(CR6R7)mOR6 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 j는 0 내지 2의 정수이고, m은 1 내지 5의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R4 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; 헤테로환 잔기 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고; R4 기의 알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6SO2R5, -SO2NR5R6, -NR6C(O)R5, -C(O)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6, -OR5, 및 R5의 정의에 나열한 치환기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 m은 1 내지 5의 정수이고;
    R5는 H, C1-C10 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환) 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)- 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않되, 2 개의 O 원자, 2 개의 S 원자, 또는 O 원자 및 S 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않고; 아릴 및 헤테로환 R5 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화 탄소환 기, 또는 4 내지 10 원 헤테로환 기에 융합되거나 융합되지 않고; H를 제외한 R5 기는 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8은 H, C1-C10 알킬, -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(C6-C10 아릴), -C(O)(4 내지 10 원 헤테로환), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환), -C(O)O(C1-C10 알킬); -C(O)O(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)O(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 C6-C10 아릴 기에 융합되거나 융합되지 않고; 아릴 및 헤테로환 R8 기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 나이트로 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
    R9는 C1-C10 알킬, C6-C10 아릴, 또는 4 내지 10 원 헤테로환이고; 아릴 및 헤테로환 R9 기는 C6-C10 아릴 기에 융합되거나 융합되지 않고; 아릴 및 헤테로환 R9 기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 나이트로 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물이 5-아미노-3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터인 방법.
  8. 하기 화학식 VII의 화합물을 염기의 존재 하에 쌍극성 비양자성 용매 중에서 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 V
    Figure 112008072304154-pct00034
    화학식 VI
    R3X
    화학식 VII
    Figure 112008072304154-pct00035
    상기 식에서,
    R3은 -(CH2)t(C6-C10 아릴)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 각각 독립적으로 할로이고;
    R8은 C1-C10 알킬이고;
    R9는 C1-C10 알킬이고;
    X는 아릴 설포네이트 에스터이고;
    n은 2이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-메탄설포닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터인 방법.
  10. 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IIa
    Figure 112008072304154-pct00036
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 H 또는 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로환)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고;
    R3은 -(CH2)t(C6-C10 아릴)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 각각 독립적으로 할로이고;
    R8은 C1-C10 알킬이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-유레이도]-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터인 화학식 IIa의 화합물.
  12. 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IVa
    Figure 112008072304154-pct00037
    상기 식에서,
    R3은 -(CH2)t(C6-C10 아릴)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 각각 독립적으로 할로이고;
    R8은 C1-C10 알킬이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    5-아미노-3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터인 화학식 IVa의 화합물.
  14. 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Va
    Figure 112008072304154-pct00038
    상기 식에서,
    R3은 -(CH2)t(C6-C10 아릴)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이고; R3 기는 1 내지 5 개의 R4 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 각각 독립적으로 할로이고;
    R8은 C1-C10 알킬이고;
    R9는 C1-C10 알킬이고;
    n은 2이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    3-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-메탄설포닐-이소티아졸-4-카복실산 메틸 에스터인 화학식 Va의 화합물.
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